WO2004033437A1 - Dibenzoxazepine - Google Patents

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WO2004033437A1
WO2004033437A1 PCT/EP2003/009666 EP0309666W WO2004033437A1 WO 2004033437 A1 WO2004033437 A1 WO 2004033437A1 EP 0309666 W EP0309666 W EP 0309666W WO 2004033437 A1 WO2004033437 A1 WO 2004033437A1
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hydroxy
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oxo
tert
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PCT/EP2003/009666
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Claudia Hirth-Dietrich
Jacques Dumas
Elisabeth Woltering
Beatrix Stelte-Ludwig
Dmitry Zubov
Michael Brands
Peter Ellinghaus
Dirk Heimbach
Johannes KÖBBERLING
Karl-Heinz Schlemmer
Siegfried Zaiss
Franz Zumpe
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D267/20—[b, f]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans or animals, in particular cardiovascular diseases, e.g. B. of atherosclerosis.
  • cardiovascular diseases e.g. B. of atherosclerosis.
  • Dibenzoxazepines are described in WO 00/48603 as ⁇ vß 3 , ⁇ vßs and / or ⁇ ß 6 integrin receptor antagonists, inter alia for the treatment of atherosclerosis.
  • WO 99/11626 describes dibenzoxazepines as fibrinogen and / or vitronectin receptor antagonists, inter alia for the treatment of atherosclerosis.
  • EP-A 419 861 describes the use of dibenzoxazepines for the treatment and / or prophylaxis of AID S.
  • the inflammatory component in the pathophysiology of atherosclerosis is widely recognized today. These inflammatory vascular changes are characterized, among other things, by the immigration of monocytes and the increased release of pro-inflammatory cytokines. In particular, the formation of foam cells from the immigrated monocytes and the changed metabolism of these foam cells play a central role with regard to plaque development and stability. It could be shown that macrophages change their gene expression under lipid loading. The increased expression of aminopeptidase N is particularly prominent. Aminopeptidase-N is a transmembrane ectoenzyme (EC 3.4.11.12) that is identical to the CD13 antigen.
  • Aminopeptidase-N catalyzes the N-terminal cleavage of amino acids, with neutral amino acid residues being preferred. In synaptic membranes, aminopeptidase N inactivates neuropeptide hormones such as endorphins and enkephalins. Other substrates include kinins, chemotactic peptides (MCP-1) and components of the extracellular matrix. Many publications indicate that aminopeptidase-N is involved in the vascularization and spread of tumors. Membrane proteases can have their biological effect not only through the cleavage of proteins, but also via
  • aminopeptidase N Similar to foam cell formation, and the involvement of aminopeptidase N in inflammatory processes of lymphocytes and monocytes indicate that the inhibition of aminopeptidase N leads to protective effects on the vessel wall, as well as positively influences plaque development and plaque stability.
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula
  • Y is a Ci-Cö-alkylene chain which optionally contains one or more double or triple bonds, in which one or several oxo carbon atoms are substituted and in which one or more carbon atoms are optionally replaced independently of one another by a nitrogen, oxygen or sulfur atom, where there must be at least 1 carbon atom between the heteroatom in Y and R 3 and where there are between two heteroatoms in Y must have at least 1 carbon atom,
  • R 1 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • alkoxycarbonyl and alkylaminocarbonyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of alkoxy, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and trimethylsilyl,
  • n a number 0, 1, 2 or 3
  • radicals R 1 may be the same or different
  • R 2 represents alkyl
  • alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl,
  • aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoro methyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 3 denotes hydroxy or amino
  • R 4 denotes halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • n a number 0, 1 or 2
  • radicals R 4 can be the same or different
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, and also the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiment (s), and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as it is possible the compounds mentioned below by formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and or diastereomers.
  • the invention also relates to
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, for example and preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 Carbon atoms, such as, for example and preferably, ylarnin, dimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine; Dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietyl-a in, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylarynocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 Carbon atoms, for example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkylene stands for a straight-chain or branched alkylene radical, which optionally contains one or more double or triple bonds, in which one or more carbon atoms are optionally substituted oxo and in which one or more carbon atoms optionally independently of one another by a nitrogen, oxygen or Sulfur atom are replaced.
  • Examples include methylene, ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl and pentane-2,4-diyl , 2-methylpentane-2,4-diyl,
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dime ylamino, NN -Diethylamino, N-ethyl-N-me ylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-memylamino, N-emyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N- memylamino.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two
  • alkyl substituents by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylarninocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, - methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propyl- aminocarbonyl, Nt-butyl-N-memylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-me ylaminocarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for aryl are phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, irnidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, rndolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl,
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Heterocyclylcarbonyl stands for a heterocyclyl radical which is bonded via a cabonyl group, such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, pyrrolinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, mopholinylcarbonylyl, perhydrorophenylcarbonyl.
  • a cabonyl group such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, pyrrolinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, mopholinylcarbonylyl, perhydrorophenylcarbonyl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • Y represents a C 1 -C 6 alkylene chain which optionally contains one or more double or triple bonds in which one or more carbon atoms are optionally substituted oxo and in which one or more carbon atoms are optionally replaced independently of one another by a nitrogen, oxygen or sulfur atom where at least 1 carbon atom must be between the heteroatom in Y and R 3 and where there must be at least 1 carbon atom between two heteroatoms in Y,
  • R 1 denotes halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl, n represents a number 0, 1, 2 or 3,
  • radicals R 1 may be the same or different
  • R 2 represents alkyl
  • alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and
  • aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino , Hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 3 denotes hydroxy or amino
  • R 4 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • n a number 0, 1 or 2
  • the radicals R 4 may be the same or different.
  • the invention relates to compounds of the formula (I),
  • R 1 halogen, trifluoromethyl, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, carboxyl,
  • alkoxycarbonyl can be substituted with 0 or 1 substituents, the substituent being selected from the group consisting of alkoxy, aryl, cycloalkyl and trimethylsilyl,
  • n a number 1 or 2
  • radicals R 1 may be the same or different
  • alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents, the substituent being selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryl and heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and
  • alkylaminocarbonyl R »3 means hydroxy
  • n a number 0.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 denotes halogen, amino, hydroxy, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • n a number 0, 1 or 2
  • radicals R 1 may be the same or different
  • R 2 represents alkyl
  • alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents, the substituent being selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryl and heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3
  • Substituents are selected from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, hydroxy, alkyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, arninocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 3 means hydroxy
  • n a number 0.
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, carboxyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,
  • methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl can be substituted with 0 or 1 substituents, the substituent being selected from the group consisting of methoxy, phenyl, cyclopentyl and trimethylsilyl,
  • n a number 1
  • R 2 represents alkyl, where alkyl is substituted by 1 substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, tert-butyloxy, tert-butyloxycarbonyl and 2,2-dimethylprop-l-yloxycarbonyl,
  • R 3 means hydroxy
  • n a number 0.
  • R 1 is alkoxycarbonyl and R 2 to R 4 , Y, m and n are as defined above.
  • R 1 is trifluoromethyl, cyano, carboxyl or methoxycarbonyl
  • R 2 to R 4 , Y, m and n are as defined above.
  • R 1 represents trifluoromethyl or cyano
  • R 2 to R 4 , Y, m and n are as defined above.
  • n denotes a number 1 and R 1 to R 4 , Y and m are as defined above.
  • R 2 means alkyl, where alkyl can be substituted with 1 substituent, the substituent being selected from the group consisting of carboxyl and alkoxycarbonyl, and R 1 , R 3 , R 4 , Y, m and n are as defined above.
  • R 2 is tert-butyloxycarbonylmethyl, and R 1 , R 3 , R 4 , Y, m and n are as defined above.
  • R 2 has the meaning given above
  • X 1 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • X 2 is halogen, preferably chlorine or bromine
  • A is the C 1 -C 8 alkylene chain of Y shortened by one heavy atom, which optionally contains one or more double or triple bonds in which one or more carbon atoms are optionally substituted oxo and in which one or more carbon atoms optionally independently of one another by a nitrogen , Oxygen or sulfur atom are replaced, where at least 1 carbon atom must be between the heteroatom in A and R and where there must be at least 1 carbon atom between two heteroatoms in A,
  • R 1 to R 4 , A, m and n have the meaning given above,
  • the compounds of the formula (Ia) are compounds of the formula (I) in which Y is -OA-.
  • the reaction according to process [A] and process [B] is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, optionally in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, optionally in aqueous solution, preferably potassium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or dimethylformamide, or mixtures of solvents dimethylformamide or dioxane is preferred.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or dimethylformamide, or mixtures of solvents dimethylformamide or dioxane is preferred.
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 of the compounds of the formula (I) can, if appropriate, contain protective groups which are eliminated by a deprotection reaction after the reaction. This is done according to standard methods of protecting group chemistry.
  • R 1 , R 3 , R 4 , Y, m and n have the meaning given above, and R 5 is alkyl, preferably methyl or ethyl, are reacted with acidic organic catalysts.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Acidic organic catalysts are, for example, para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or champhorsulfonic acid; p-toluenesulfonic acid is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene or petroleum fractions; xylene or toluene is preferred.
  • ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene or petroleum fractions
  • xylene or toluene is preferred.
  • the compounds of formula (VI) are known or can be prepared by compounds of the formula
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, m and n have the meaning given above, are reacted with a reducing agent.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure up to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on carbon in a hydrogen atmosphere, palladium on carbon in the presence of ammonium formate, iron in concentrated acetic acid, iron / iron (HI) chloride, tin (II) chloride or tin in hydrochloric acid, tin (II) chloride is preferred ,
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethyl glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or mixtures of alcohols with water, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofur
  • ethanol In the case of palladium on carbon, ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran or a mixture of ethyl acetate and ethanol are preferred in the case of iron / iron (i ⁇ ) chloride a mixture of water and ethanol and in the case of tin (II) chloride dimethylformamide, dioxane or methanol.
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • X is halogen, preferably chlorine or bromine, are reacted with one equivalent of the compounds of the formula (IX).
  • the reaction is carried out according to the reaction conditions described for processes [A] and [B].
  • the compounds of the formula (IX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of the formula (VE!) are known or can be prepared by using compounds of the formula
  • the reaction is carried out according to the reaction conditions described for compounds of the formula (U).
  • R 1 , R 4 , m and n have the meaning given above, are reacted with a reducing agent.
  • R 1 , R 2 , R 4 , m and n have the meaning given above, are reacted with reducing agents, the reaction with palladium on carbon in a hydrogen atmosphere in ethanol, methanol, isopropanol or tetrahydrofuran in a temperature range from room temperature is preferred until the solvents reflux at normal pressure up to 3 bar.
  • R 1 , R 4 , m and n have the meaning given above, and
  • R 6 is alkyl, preferably methyl or ethyl, according to the reaction conditions described for compounds of the formula (LT).
  • the present invention further relates to compounds of the formula (I) for combating diseases, in particular cardiovascular diseases, for example atherosclerosis, and also medicaments containing compounds of the formula (I) and auxiliaries and also the use of compounds of the formula (I) for the preparation - Provision of a drug for the treatment of cardiovascular diseases, especially atherosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis, reperfusion tissue damage after
  • Stroke heart attack or peripheral vascular occlusions
  • inflammatory diseases and autoimmune diseases such as arthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), transplant rejection, chronic inflammatory fibrotic organ changes such as Liver fibrosis, or the generalized autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of lupus erythematosus or dermal inflammatory diseases such as psoriasis) or cancer (such as lung cancer and prostate cancer) or chronic pain.
  • ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sub-lingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Tablets or film-coated tablets capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Application forms suitable for parenteral administration include injection and fusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Oral application is preferred.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • Method 3 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A -> 0.2min 100% A -> 2.9min 30% A -> 3.1min 10% A -> 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8ml / min; UV detection: 208-
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SLL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - »0.2min 100% A -» 2.9min 30% A -> 3.1min 10% A - »4.5min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8ml / min; UV detection: 208-
  • Method 5 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50%
  • Method 8 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HC1O 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Temp .: 30 ° C; UN detection: 210 nm.
  • Method 9 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO 4 / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Temp .: 30 ° C, UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4.6mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0min 10% B- 3.0min 95% B-> 4.0min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0min 1.0ml min- 3.0min 3.0ml / min-> 4.0min 3.0ml / min; UV-
  • Hybrid is poured onto 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is extracted with 20 ml of water and saturated sodium chloride solution.
  • the organic phases are dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent at reduced pressure, a residue is obtained which is purified on a silica gel column (dichloromethane) to give 213 mg (51% of theory) of product.
  • Example 4A The preparation is carried out analogously to Example 4A from 400 mg (1.4 mmol) of the compound from Example 3A and 293 mg (1.4 mmol) of tert-butyl bromopropionate.
  • the purification is carried out on a silica gel column (ethyl acetate-cyclohexane 5: 1) to give 37 mg (7% of theory) of product.
  • Example 7A The preparation is carried out analogously to Example 7A from 2 g (5.0 mmol) of the compound from Example 4A and 1.15 g (5.0 mmol) of benzyl bromoacetate.
  • chromatographed on a silica gel column (dichloromethane: methanol 1: 0 to 3: 1) and gives 2.47 g (90% of theory) of the product.
  • a solution of 50 mg (0.1 mmol) of the compound from Example 9A, 10.6 mg (0.12 mmol) of N-methyl-N-tert-butylamine and 77 mg (0.2 mmol) of HATU in 2 ml of DMF is mixed with 0.04 ml (0.2 mmol ) N, N-diisopropylethylamine added.
  • the mixture is stirred at RT for 16 h, diluted with ethyl acetate and washed successively with 0.1 M hydrochloric acid and sat. aqueous sodium bicarbonate solution. It is dried over magnesium sulfate and the volatile constituents are removed in vacuo. The product is obtained, which is further implemented without purification.
  • Example 4A The preparation is carried out analogously to Example 4A from 500 mg (1.75 mmol) of the compound from Example 3A and 338 mg (1.75 mmol) of l-bromo-4,4-dimethyl-2-pentanone.
  • the purification is carried out on a silica gel column (ethyl acetate: cyclohexane 5: 1) to 290 mg (41% of theory) of the product.
  • Example 7A The preparation is carried out analogously to Example 7A from 230 mg (0.58 mmol) of the compound from Example 12A and 133 mg (0.58 mmol) of benzyl bromoacetate.
  • the mixture is chromatographed on a silica gel column (dichloromethane: methanol 1: 0 to 3: 1) and 302 mg (91% of theory) of the product are obtained.
  • Example 14A The preparation is carried out analogously to Example 14A from 15 g (89.2 mmol) methyl 2,6-dihydroxybenzoate, 12.3 g (80.3 mmol) methyl bromoacetate, 12.3 g (89.2 mmol) potassium carbonate in 120 ml acetone. The resulting mixture is separated on a silica gel column (ethyl acetate cyclohexane 1: 5). 3.38 g (16% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 14A The preparation is carried out analogously to Example 14A from 11 g (58.6 mmol) of 2,6-dihydroxy-4-methylbenzoic acid methyl ester and 9.02 g (52.7 mmol) of benzyl bromide. The resulting mixture is separated on a silica gel column (ethyl acetate: cyclohexane 1: 5). 4.4 g (28% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 17A The preparation is carried out analogously to Example 17A from 2.20 g (8.1 mmol) of the compound from Example 16A and 1.92 g (8.9 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzoic acid methyl ester.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (ethyl acetate: cyclohexane 1: 5). 1.0 g (27% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 28 A The preparation is carried out analogously to Example 28 A from 1.20 g (3.11 mmol) of the compound from Example 18A in 50 ml of methanol and 3.50 g (15.5 mmol)
  • Tin (II) chloride dihydrate 1.02 g (92% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 28 A The preparation is carried out analogously to Example 28 A from 1.00 g (2.22 mmol) of the compound from Example 19A.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (ethyl acetate: cyclohexane 1: 3). 700 mg (75% of theory) of the desired product are obtained.
  • the filtrate is concentrated and suspended in 5: 1 methylene chloride / ethyl acetate.
  • the precipitate is filtered off with suction and, after drying, 1.46 g (32% of theory) of the product, which is not further purified.
  • Example 38A The preparation is carried out analogously to Example 38A from 700 mg (1.66 mmol) of the compound from Example 30A.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (CyclohexamExhylacetat 3: 1). 448 mg (67% of theory) of the desired compound are obtained.
  • the mixture is stirred for 4 hours at RT.
  • the mixture is diluted with water, mixed with 1 ⁇ hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with saturated sodium carbonate solution and with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is purified on silica gel (mobile phase: ethyl acetate). 100 mg (30% of theory) of the product are obtained.
  • the reaction mixture is diluted with plenty of water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel (eluent: 1: dichloromethane / ethyl acetate '10). 123 mg (71% of theory) of the product are obtained.
  • the mixture is diluted with plenty of water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). 248 mg (61% of theory) of the product are obtained.
  • the reaction solution is diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once with sodium carbonate solution and sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is suctioned off through a silica gel frit (mobile phase: ethyl acetate) and concentrated in vacuo. 74 mg (85% of theory) of the product are obtained.
  • a solution of 300 mg (0.8 mmol) of the compound from Example 38A in 0.6 ml DMF / 12 ml 1,4-dioxane is sequentially treated with 255 mg (1.2 mmol) 2-tert-butoxyethyl bromide, 276 mg (2.0 mmol) Potassium carbonate and 26.5 mg (0.16 mmol) potassium iodide added.
  • the mixture is stirred for 1 h at 60 ° C. oil bath temperature and then for 30 h at the reflux temperature. After cooling to RT, the mixture is diluted with 100 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and condensed in vacuo. 411 mg (95% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 64A The preparation is carried out analogously to Example 64A from 125 mg (0.39 mmol) of the compound from Example 39A and 123 mg (0.58 mmol) of tert-butoxyethyl bromide.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexamethyl acetate 3: 1). 68 mg (41% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 64A The preparation is carried out analogously to Example 64A from 428 mg (1.10 mmol) of the compound from Example 40A and 398 mg (1.65 mmol) of tert-butoxyethyl bromide. 295 mg (55% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 64A The preparation is carried out analogously to Example 64A from 186 mg (0.57 mmol) of the compound from Example 39A and 120 mg (0.69 mmol) of 5-tert-butyl-3- (chloromethyl) - 1,2,4-oxadiazole.
  • the crude product is separated by means of preparative HPLC (method 11). 28 mg (10% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 64A The preparation is carried out analogously to Example 64A from 224 mg (0.69 mmol) of the compound from Example 39A and 171 mg (0.83 mmol) of l-bromo-4,4-dimethyl-2-pentanone.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexamethyl acetate 5: 1). 111 mg (37% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 71A (m, 2H), 6.75 (d, IH), 6.82 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.51 (s, IH), 10.3 ( s, br, IH).
  • Example 71A
  • Washed ethanol After the volatile constituents have been condensed, they are taken up in ethyl acetate and washed several times with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and condensed in vacuo. 222 mg (99% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 7A The preparation is carried out analogously to Example 7A from 211 mg (0.55 mmol) of the compound from Example 70A and 125 mg (0.55 mmol) of benzyl bromoacetate. For purification, chromatographed on silica gel (dichloromethane methanol 1: 0 to 3: 1) and 279 mg (85% of theory) of the product are obtained.
  • Example 7A The preparation is carried out analogously to Example 7A from 93 mg (0.48 mmol) of the compound from Example 71A and 140 mg (0.58 mmol) of benzyl bromoacetate.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column (dichloromethane: methanol 1: 0 to 3: 1) and 241 mg (92% of theory) of the product are obtained.
  • reaction solution is diluted with 1 ml of water and purified by means of preparative HPLC (method 11). 66 mg (27% of theory) of the product are obtained.
  • a solid which is crystallized from dichloromethane / diethyl ether is obtained from 75 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 10A by the process described for Example 5. 28 mg (45% of theory) of the product are obtained.
  • a solid which is crystallized from diethyl ether is obtained from 60 mg (0.11 mmol) of the compound from Example HA by the process described for Example 5. 30 mg (60% of theory) of the product are obtained.
  • Example 8 ⁇ [10- (4,4-Dimethyl-2-oxopentyl) -8- (methoxycarbonyl) - 11 -oxo-10,11 -dihydro-dibenzo [b, fj [1,4] oxazepin-1-yl] oxy ⁇ acetic acid
  • Example 8 The preparation is carried out analogously to Example 8 from 72 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 72A. 59 mg (99% of theory) of the desired product are obtained.
  • the preparation is carried out analogously to the instructions from Example 2 from 28 mg (0.06 mmol) of the compound from Example 21 and 0.09 ml (0.18 mmol) of 2 M lithium hydroxide solution. 23 mg (84% of theory) of the desired product are obtained.
  • a solution of 49 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 65A in 1 ml of THF -.Methanol 1: 1 is mixed with 0.06 ml (0.12 mmol) of a 2 M LitMumhydroxid solution in water. The mixture is stirred for 30 min at an oil bath temperature of 60 ° C., diluted with 10 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with dilute hydrochloric acid and water. It is dried over magnesium sulfate and the volatile constituents are condensed off in vacuo. 46 mg (98% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 8 The preparation is carried out analogously to Example 8 from 270 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 73A. 220 mg (95% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 9 The preparation is carried out analogously to Example 9 from 74 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 26.
  • the crude product is purified by means of preparative HPLC (Method 11). 5 mg (7% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 25 The preparation is carried out analogously to Example 25 from 40 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 69 A.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 1: 1). 35 mg (88% of theory) of the product are obtained.
  • the catalyst is filtered off through Celite and washed with ethanol.
  • the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in 5 ml of trichloromethane and 1 ml of 1N hydrochloric acid is added. You suck over a sodium sulfate cartridge and concentrated in vacuo. 34 mg (99% of theory) of the product are obtained.
  • Human blood plasma (Sigma, St. Louis, USA) is fractionated using ammonium sulfate precipitation. More than 80% of the total aminopeptidase N activity is found in the 50-70% saturation fraction. After centrifugation at 10,000g, it will
  • buffer T (20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2mM magnesium sulfate, 0.1M ethylene diamine tetraacetate and 200mM sodium chloride).
  • the resulting protein solution is centrifuged again at 10,000 g and desalted on a Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden). The column is equilibrated with buffer T.
  • the desalted fraction is loaded onto an affinity chromatography column.
  • This is prepared by coupling monoclonal anti-CD 13 mouse antibodies (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Germany) to an N-hydroxysuccinimide-activated HiTrap column (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden). The column is equilibrated with buffer T.
  • Ala-7-amido-4-methylcoumarin (Bachern, Heidelberg, Germany) is selected as the fluorogenic substrate for the aminopeptidase N.
  • the enzymatic activity is measured in a buffer of 20mM MOPS pH 7.0, 100mM sodium chloride, 5mM calcium chloride, 0.1% BSA, 25 ⁇ M substrate and 1-5 ng / ml aminopeptidase N.
  • the reaction is incubated for 1-3 h at a temperature of 37 ° C in 384 or 1536 microtiter plate format. Fluorescence is measured in the fluorescence reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany).
  • Table A shows selected compounds with IC50 values.
  • hCAVSMC Human coronary arterial vascular smooth muscle cells (hCAVSMC, 1.5x10 cell well) (TEBU, Offenbach, Germany) are sown in a 6-well plate and added for 48 h in M 231 medium (growth medium) (TEBU, Offenbach, Germany) 37 ° C / 5% carbon dioxide cultivated.
  • the plates are coated beforehand with Vitronectin (50 ng / cm 2 ) (Gibco / Invitrogen, Düsseldorf, Germany). After the incubation period, half of the confluent cell monolayer is removed. About 50% of the vitronectin coating remains in the cell-free area of the well.
  • the growth medium is replaced by the test medium MCDB-131 / 0.2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB); basal medium (BSA)) (Gibco / Invitrogen, Düsseldorf, Germany) and the cells are treated with 0.1 U aminopeptidase N (pig oderhuman) (Sigma, Taufkirchen, Germany).
  • BSA molecular cellular developmental biology
  • BSA basal medium
  • U aminopeptidase N pig oderhuman
  • test substances are then added in the specified concentrations. After incubation for 24 and 48 hours, the migration distance of the cells into the free well area is determined microscopically.
  • Each measuring point represents an average of four different regions that were selected at the time 0 h.
  • PDGF platelet derived growth factor
  • LOnM positive control
  • test substance is dissolved in a mixture of 5% Transcutol®, 10% Cremophor and 85% physiological saline.
  • Female mice (strain: OF1) (Iffa Credo, L'Arbresle Cedex, France) are treated orally or intravenously with test substance solution. Control mice receive only the solvent. 30 or 45 minutes after the intravenous or oral treatment, all animals are given 2 mg / kg i.p. Lipopolysaccarid (strain: Salmonella Minnesota, manufacturer: Sigma, Steinheim, Germany) injected. A blood sample is taken 90 minutes after the i.p. injection. The tumor necrosis factor (TNF) alpha concentration in the serum is determined using a commercially available ELISA assay (manufacturer: R&D, Wiesbaden-
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granulate is after
  • composition composition:
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized hydration bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z. B. von Atherosklerose.

Description

Dibenzoxazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z. B. von Atherosklerose.
Dibenzoxazepine sind in WO 00/48603 als αvß3, αvßs und/oder αγß6 Integrin Rezeptor Antagonisten unter anderem zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben. WO 99/11626 beschreibt Dibenzoxazepine als Fibrinogen und/oder Vitronectin Rezeptor Antagonisten unter anderem zu Behandlung von Atherosklerose.
EP-A 419 861 beschreibt die Verwendung von Dibenzoxazepine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AID S .
US 4,728,735 beansprucht Dibenzothiazepine zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
Dibenzoxazepinone gegen Magengeschwüre werden beschrieben in CAPLUS 1982,
423831 (JP-A-57002278) und CAPLUS 1984, 191-915 (JP-A-58225073).
Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Atherosklerose ist heute allgemein anerkannt. Diese entzündlichen Gefäßveränderungen sind unter anderem durch die Einwanderung von Monozyten und die vermehrte Ausschüttung von proin- flammatorischen Cytokinen gekennzeichnet. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten und der veränderte Stoffwechsel dieser Schaumzellen nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -Stabilität ein. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen ihre Genexpression unter Lipidbeladung stark verändern. Dabei ist die erhöhte Expression der Amino- peptidase N besonders prominent. Aminopeptidase-N ist ein transmembranäres Ektoenzym (EC 3.4.11.12), das mit dem CD13-Antigen identisch ist. Aminopeptidase-N katalysiert die N-terminale Abspaltung von Aminosäuren, wobei neutrale Aminosäure-Reste bevorzugt werden. In synaptischen Membranen inaktiviert Aminopeptidase N so Neuropeptid-Hormone wie Endorphine und Enkephaline. Weitere Substrate sind unter anderem Kinine, chemotaktische Peptide (MCP-1) und Bestandteile der extrazellulären Matrix. Viele Publikationen deuten darauf hin, dass Aminopeptidase-N an der Vaskularisierung und Ausbreitung von Tumoren beteiligt ist. Membran-Proteasen können ihre biolo- gische Wirkung nicht nur über die Spaltung von Proteinen, sondern auch über
Signaltransduktionsvorgänge entfalten. Für Aminopeptidase-N konnte eine Kopplung an die Signaltransduktion in Monozyten nachgewiesen werden (Santos et al., Cellular Immunology 2000, 201, 22-32).
Die starke Expression der Aminopeptidase N unter Bedingungen, welche der
Schaumzellbildung ähneln, sowie die Beteiligung der Aminopeptidase N an Entzündungsvorgängen von Lymphozyten und Monozyten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Aminopeptidase N zu protektiven Effekten an der Gefäßwand führt, sowie Plaqueentwicklung und Plaquestabilität positiv beeinflusst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
Y eine Ci-Cö-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in Y und R3 mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in Y mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkyl- amino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
wobei Alkoxycarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Trimethylsilyl,
n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R3 Hydroxy oder Amino bedeutet,
R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
Tautomere der Verbindungen. Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulf nsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise E ylarnin, Diemylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain; Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dihydroabietyl- a in, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen, der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, AJkylarninocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkylen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, der gegebenen- falls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Propylen, Propan-l,2-diyl, Propan- 2,2-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl,
-O-CH2-, -S-CHz-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-, 1-Oxa- proρan-l,2-diyl, 3-Oxa-butan-2,4-diyl, 3-Thia-butan-2,4-diyl, -O-CH2C(=O)- und -O-CH2-CH2C(=O)-.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dime ylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-me ylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-memylamino, N-Emyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-memylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei
(unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, tert-Butylarninocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-memylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-me ylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Irnidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, rndolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero- gruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin- 3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Heterocyclylcarbonyl steht für einen Heterocyclyl-Rest, der über eine Cabonylgruppe gebunden ist, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, Pyrrolidin-2-ylcarbonyl, Pyrrolidin-3-ylcarbonyl, Pyrrolinylcarbonyl, Piperidinyl- carbonyl, Moφholinylcarbonyl, Perhydroazepinylcarbonyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
In einer weiteren Ausfuhrungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I),
worin
Y eine Ci -Cö-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in Y und R3 mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in Y mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und
Heterocyclyl,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R ,3 Hydroxy oder Amino bedeutet,
R ,4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
und
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können. lh einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I),
worin
Y -O-CH2C(=O)- oder -O-(CH2)2C(=O)- bedeutet,
wobei Y über den Sauerstoff an den Dibenzoxazepin-Ring gebunden ist,
R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
wobei Alkoxycarbonyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl und Trimethylsilyl,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
>2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aryl und Heteroaryl,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und
Alkylaminocarbonyl, R »3 Hydroxy bedeutet,
und
m eine Zahl 0 bedeutet.
In einer weiteren Ausfuhrungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
woπn
Y -O-CH2C(=O)- bedeutet,
wobei Y über den Sauerstoff an den Dibenzoxazepin-Ring gebunden ist,
R1 Halogen, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aryl und Heteroaryl,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Arninocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R3 Hydroxy bedeutet,
und
m eine Zahl 0 bedeutet.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I),
worin
Y -O-CH2C(=O)- bedeutet,
wobei Y über den Sauerstoff in der ortho-Position zur Aniidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
R1 Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet,
wobei Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein können mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl, Cyclopentyl und Trimethylsilyl,
n eine Zahl 1 bedeutet,
R2 Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert ist mit 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert-Butyloxy, tert- Butyloxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-yloxycarbonyl,
R3 Hydroxy bedeutet,
und
m eine Zahl 0 bedeutet.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
(I), worin
Y -O-CH2C(=O)- bedeutet, wobei Y über den Sauerstoff an den Dibenz- oxazepin-Ring gebunden ist, R Hydroxy bedeutet, und R1, R2, R4, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Y -O-CH2C(=O)- bedeutet, wobei Y über den Sauerstoff in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, R Hydroxy bedeutet, und R1, R2, R4, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der
Formel (I), worin R1 Alkoxycarbonyl bedeutet, und R2 bis R4, Y, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der
Formel (I), worin R1 Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und R2 bis R4, Y, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
R1 Trifluormethyl oder Cyano bedeutet, und R2 bis R4, Y, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 1 bedeutet, und R1 bis R4, Y und m wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
R2 Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Carboxyl und Alkoxycarbonyl, und R1 , R3, R4, Y, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
R2 tert-Butyloxycarbonylmethyl bedeutet, und R1 , R3, R4, Y, m und n wie oben definiert sind.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin m eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substixuent R4 vorhanden ist, und R1 bis R3, Y und n wie oben definiert sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
worin R1, R3, R4, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
R2-X1 (III),
worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
umgesetzt werden
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
worin R1, R2, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
Rύ ^ (V),
worin R die oben angegebene Bedeutung aufweist,
X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, und
A die um ein Schweratom verkürzte Cι -Cö-Alkylenkette von Y bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in A und R mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in A mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R1 bis R4, A, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (la) sind Verbindungen der Formel (I), in denen Y gleich -O-A- bedeutet. Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in wässriger Lösung, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Dimethylformamid, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Dimethyl- formamid oder Dioxan.
Die Reste R1, R2 und R3 der Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten, die nach der Umsetzimg durch eine Entschützungsreaktion abgespalten werden. Dies geschieht nach Standardverfahren der Schutzgruppen- chemie.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
worin R1, R3, R4, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R5 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet, mit sauren organischen Katalysatoren umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Saure organische Katalysatoren sind beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Champhersulfonsäure, bevorzugt ist p-Toluol- sulfonsäure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, bevorzugt ist Xylol oder Toluol. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
worin R1, R3, R4, R5, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden. .
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in ei- nem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre, Palladium auf Kohle in Gegenwart von Ammoniumformiat, Eisen in konzentrierter Essigsäure, Eisen/Eisen(HI)chlorid, Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Zinn(II)-chlorid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylexher, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische von Alkoholen mit Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Pyridin.
Bevorzugt sind im Falle von Palladium auf Kohle Ethanol, Methanol, iso-Propanol, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethanol, im Falle von Eisen/Εisen(iπ)chlorid ein Gemisch aus Wasser und Ethanol und im Falle von Zinn(II)-chlorid Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbmdxmgen der Formel (IN) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
worin R ,ι , R , m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
R— X3 (LX),
worin R die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, mit einem Äquivalent der Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den für Verfahren [A] und [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (VE!) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
worin R1, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit schwachen Säuren umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (U) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0002
worin R1, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (NI) beschriebenen
Reaktionsbedingungen. Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem Verbindimgen der Formel
Figure imgf000023_0001
worin R1, R2, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden, bevorzugt ist die Umsetzung mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre in Ethanol, Methanol, iso-Propanol oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0002
worin R1, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (III) nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (XTII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindiingen der Formel
Figure imgf000024_0001
worin R1, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R6 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet, nach den für Verbindungen der Formel (LT) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (X1N) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000024_0002
worin R1, R4, R6, m und n die oben angegebene Bedeutimg aufweisen, nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Für den Fall, dass R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet kann die Umsetzung nach folgendem alternativen Verfahren erfolgen:
1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit zwei Äquivalenten
Bromessigsäure-tert.-butylester nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen (vergleiche Beispiel 55A).
2) Selektive Abspaltung der tert.-Buxylgruppe an -Y-R3 durch Umsetzung mit Chlortrimethylsilan und Natriumiodid in Trichlormethan (vergleiche Beispiel
12).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden:
Schema 1 :
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Schema 2:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf Erkrankungen, z.B. Atherosklerose, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Her- stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose.
Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz- Kreislauf Erkrankungen (wie z.B. Atherosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach
Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen) oder entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Absto- ßungen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis) oder Krebserkrankungen (wie z.B. Lungenkrebs und Prostatakrebs) oder chronischem Schmerz.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sub- lingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene
Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und fusionszubereixungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überfuhrt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxi- dantien wie Ascorbinsaure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirk- sanier Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa.5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, indi- viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert.-Butoxycarbonyl
BSA Basalmedium
CDC13 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
DIEA N, N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HATU O-(7-Azabenzoxriazol-l-yl)-NNN'N'-texramethyluronium-
Hexafluoφhosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentiert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MOPS 3-Moφholino-propansulfonsäure
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd C Palladium/Kohle
Rf Retentionsindex (bei DC) RP Reverse Phase
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Tris Tris(hydroxymethyl)methylamm
Tris-HCl Tris(hydroxymethyl)methylamin-hydrochlorid
HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (HPLC): Säule C18, 2.1x150 mm, Temperatur 50°C, Eluent A:
Acetonitril, Eluent B: 0.1% Salzsäure in Wasser, Gradient: 0-3 min A:B = 10:90, Fluss 0.9 ml/min; 3-6 min A:B = 90:10, Fluss 1.2 ml/min.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11
Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + lml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A -> 0.2min 100%A -» 2.9min 30%A -> 3.1min 10%A -> 4.5min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8ml/min; UN-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + lml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + lml 50%ige Ameisensäure ; Gradient: 0.0min 100%A -> 0.2min 100%A -> 2.9min 30%A -> 3.1min 10%A -> 4.5min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8ml/min; UV-Detektion: 208-
400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SLL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + lml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + lml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A -» 0.2min 100%A -» 2.9min 30%A -> 3.1min 10%A -» 4.5min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8ml/min; UV-Detektion: 208-
400 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige
Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 0%B- 0.2min 0%B-> 2.9min 70%B-> 3.1min 90%B- 4.5min 90%B; Ofen: 45 °C; Fluss: 0.8ml min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm; Eluent A:
Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 70%B -» 4.5min 90%B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100
Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 0%B - 2.9min 70%B -> 3.1min 90%B -> 4.5min 90%B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP- 18, 60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent A: 5ml HC1O 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UN-Detektion: 210 nm. Methode 9 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP- 18, 60mm x 2 mm, 3.5μm; Eluent A: 5ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 9 min 90%B; Fluss:0.75 ml/min; Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4.6mm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 10%B- 3.0min 95%B-> 4.0min 95%B; Ofen: 35 °C; Fluss: 0.0min 1.0ml min- 3.0min 3.0ml/min-> 4.0min 3.0ml/min; UV-
Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Säulenmaterial: YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient 10:90 -> 90:10.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxm-5-yl)oxy]-3-nitrobenzoesäure- methylester
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung aus 7.59 g (35.2 mmol) 4-Chlor-3-nixrobenzoesäuremethylester und 6.84 g (35.2 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on (vgl. A.
Hadfield et al., Synth. Commun. 1994, 24, 1025) in Dimethylformamid werden mit 5.35 g (38.8 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h bei 70°C gerührt. Die Mischung wird auf 400 ml Eiswasser und 250 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit je 150 ml Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (CyclohexamEthylacetat 2:1) zu 11.3 g (86% d. Th.) Produkt aufgereinigt.
MS (DCI): m/z = 391 (M+NE )*.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.04-7.1 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H). Beispiel 2A
3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzoesäure- methylester
Figure imgf000036_0001
10.9 g (29.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 116 ml konz. Essigsäure und 6 ml Wasser werden mit 11.4 g (204 mmol) Eisen versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Die Mischung wird auf 580 ml Aceton gegossen, und der Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan:Ethylacetat 100:5) zu 9.93 g (95% d. Th.) Produkt gereinigt.
MS (DCI): m/z = 361 (M+NEU)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.71 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.53 (d,
1H), 6.85 (dd, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
Beispiel 3A
1 -Hydroxy- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepm-8-carbonsäure- methylester
Figure imgf000036_0002
9.87 g (28.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 140 ml Xylol werden mit 0.55 mg (2.9 mmol) para-Toluolsulfonsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Waschen der ausgefallenen Kristalle mit Methanol erhält man 6.96 g (84% d. Th.) Produkt.
MS (ESI): m/z = 286 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m,
2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H).
Beispiel 4A
10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihy drodibenzo [b,f] - [1 ,4]oxazepm-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000037_0001
300 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 3 ml Dimethylformamid werden mit 205 mg (1.05 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 145 mg (1.05 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischling wird auf 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit je 20 ml Wasser und gesättigter Naxriumchloridlösimg extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lös mgsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan) zu 213 mg (51% d. Th.) Produkt aufgereinigt wird.
MS (ESI): m/z = 422 (M+Na)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
Beispiel 5A
1 -(2-tert-Butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydro- dibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
95 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A in 3 ml Dimethylformamid werden mit 46 mg (0.24 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 49 mg (0.35 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit je 20 ml Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 0.12 g (99% d. Th.) Produkt.
MS (DCI): m/z = 531 (M+NH4)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.64- 4.72 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.54 ( , 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H). Beispiel 6A
(R,S)- 10-(2-tert-Butoxy- 1 -methyl-2-oxoethyl)- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo-[b,fj [1 ,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000039_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A aus 400 mg (1.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 293 mg (1.4 mmol) (R,S)-Brompropionsäure-tert.- butylester. Die Aufreinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (EthylacetatCyclo- hexan 5:1) zu 37 mg (7% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): Rt= 4.2 min, MS (ESI): m/z = 436 (M+Na)+
Beispiel 7A (R,S)- 1 -[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]- 10-(2-tert-butoxy- 1 -methyl-2-oxoethyl)- 11 - oxo- 10,11 -dihydrodibenzo[b,fj [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000039_0002
37 mg (0.089 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden in 1 ml DMF gelöst und mit 18.5 mg (0.13 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20.5 mg (0.089 mmol) Brom- essigsäurebenzylester versetzt. Man rührt 4 h bei RT, gibt 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 18 mg (36% d. Th.) des Produkts, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Beispiel 8A 1 -[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]- 10-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000040_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7A aus 2 g (5.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.15 g (5.0 mmol) Bromessigsäurebenzylester. Zur Aufreini- gung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan:Methanol 1:0 bis 3:1) und erhält 2.47 g (90% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt = 4.22 min,
MS (ESI): m/z = 548 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, SS), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H). Beispiel 9A
[l-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]-8-(methoxycarbonyl)-ll-oxodibenzo[b,fl[l,4]- oxazepin- 10(1 lH)-yl]essigsäure
Eine Lösung von 500 mg (0.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 4 ml Dichlormethan wird mit 0.35 ml (4.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 16 h bei RT und gibt dann weitere 0.35 ml (4.6 mmol) Trifluoressigsäure zu. Man rührt weitere 5 h bei RT, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht mehrere Male mit verdünnter Salzsaure. Man trocknet über Magnesiumsulfat und kondensiert die flüchtigen Bestandteile im Vakuum ab. Der Rückstand wird mittels präparativer ΗPLC (Methode 11) aufgereinigt. Man erhält 240 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.49 min, MS (ESI): m/z = 492 (M+Η)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (d,
IS), 7.82 (d, 1H), 7.97 (s, 1H). Beispiel 10A l-[2-(Benzyloxy)-2-oxoexhoxy]-10-{2-[tert-butyl(methyl)amino]-2-oxoexhyl}-ll- oxo- 10,11 -dihydrodibenzo[b,fJ[ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000042_0001
Eine Lösung aus 50 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 10.6 mg (0.12 mmol) N-Methyl-N-tert.-butylamin und 77 mg (0.2 mmol) HATU in 2 ml DMF wird mit 0.04 ml (0.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man rührt für 16 h bei RT, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 0.1 M Salzsäure und ges. wässriger Naxriumhydrogencarbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Man erhält das Produkt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.88 min,
MS (ESI): m/z = 461 (M+H)+.
Beispiel 11 A
1 -(2-Benzyloxy-2-oxoethoxy)-l 0-(2-(2 ' ,2' -dimethylpropoxy)-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung aus 50 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 6.2 mg DMAP und 29 mg (0.15 mmol) EDCI in 6 ml Dichlormethan wird mit 10.7 mg (0.12 mmol) Neopentylalkohol versetzt. Man rührt für 16 h bei RT, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 0.1 M Salzsäure und ges. wässriger Natriiimhydrogen- carbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Man erhält 55 mg (98% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.06 min, MS (ESI): m/z = 562 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.16 (s„2H), 6.86 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.42 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.00 (s, 1H). Beispiel 12A
10-(4,4-Dimethyl-2-oxopenxyl)- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,fj- [l,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000044_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A aus 500 mg (1.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 338 mg (1.75 mmol) l-Brom-4,4-dimethyl-2- pentanon. Die Aufreinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Ethylacetat: Cyclo- hexan 5:1) zu 290 mg (41% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.60 min, MS (ESI): m/z = 398 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 1.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.82 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.83 (d,
IH).
Beispiel 13A
1 -(2-Benzyloxy-2-oxoexhoxy)- 10-(4,4-dimexhyl-2-oxopentyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydro- dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäuremexhylester
Figure imgf000045_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7A aus 230 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 133 mg (0.58 mmol) Bromessigsäurebenzylester. Zur Aufreinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan: Methanol 1:0 bis 3:1) und erhält 302 mg (91% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.04 min,
MS (ESI): m/z = 546 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.37 (d, IH), 2.52 (d, IH), 3.81 (s,
3H), 4.76 (d, IH), 4.89 (s, 2H), 4.99 (d, IH), 5.16 (s, 2H), 6.87 (d, IH), 7.03 (d, IH),
7.30 (s, SS), 7.45 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.79 (d, IH).
Beispiel 14A
2-Benzyloxy-6-hydroxybenzoesäuremethylester
Figure imgf000046_0001
Eine Lösung aus 10 g (57.7 mmol) 2,6-Dihydroxybenzoesäuremethylester in 100 ml Aceton wird nacheinander mit 4.8 ml (40.4 mmol) Benzylbromid und 7.97 g (57.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei RT, gibt 500 ml
Ethylacetat zu, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und erneut mit 2.4 ml Benzylbromid und 4 g Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt erneut über Nacht und arbeitet wie oben beschrieben auf. Das resultierende Gemisch wird über eine Kieselgelsäule (Ethylacetat: Cyclohexan 1:5) getrennt. Man erhält 3.93 g (26% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.47 min, MS (ESI): m/z = 259 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.50 (d, IH), 6.58 (d,
IH), 7.17 (dd, IH), 7.35 (m, 5H), 9.98 (s, IH).
Beispiel 15A
2-Hydroxy-6-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesäuremethylester
Figure imgf000047_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 14A aus 15 g (89.2 mmol) 2,6-Dihydroxy- benzoesäuremethylester, 12.3 g (80.3 mmol) Bromessigsäuremethylester, 12.3 g (89.2 mmol) Kaliumcarbonat in 120 ml Aceton. Das resultierende Gemisch wird über eine Kieselgelsäule (Ethylaceta Cyclohexan 1:5) getrennt. Man erhält 3.38 g (16% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt = 3.73 min, MS (ESI): m/z = 241 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.52 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 10.00 (s, IH).
Beispiel 16A
2-(Benzyloxy)-6-hydroxy-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000047_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 14A aus 11 g (58.6 mmol) 2,6-Dihydroxy- 4-methylbenzoesäuremethylester und 9.02 g (52.7 mmol) Benzylbromid. Das resultierende Gemisch wird über eine Kieselgelsäule (Ethylacetat: Cyclohexan 1:5) getrennt. Man, erhält 4.4 g (28% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 5): Rt= 3.72 min,
MS (ESI): m z = 273 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.22 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.33 (s,
IH), 6.44 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.39 (m, 4H), 9.98 (s, IH).
Beispiel 17A
4- [3 -(B enzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)phenoxy] -3-nitrobenzoesäuremethylester
Figure imgf000048_0001
Eine Lösung aus 3.22 g (12.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 30 ml DMF wird nacheinander mit 2.96 g (13.7 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzoesäuremexhyl- ester und 1.90 g (13.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt für 5 h bei 70°C Olbadtemperatur. Nach Abkühlen auf RT wird mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel (Ethylacetat: Cyclohexan 1:5) chromatographiert. Man erhält 4.3 g (79% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.67 min, MS (ESI): m/z = 438 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.89 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (m, 5H), 7.54 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 8.51 (d, IH).
Beispiel 18A
2-(4-Cyano-2-nitrophenoxy)-6-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesäuremethylester
Figure imgf000049_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 17A aus 1.52 g (6.33 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 15Aj 1.27 g (6.96 mmol) 4-Chlor-2-nitrobenzonixril und 960 mg (6.96 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMF. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Ethylacetat: Cyclohexan 1:5) chromatographiert. Man erhält 2.21 g (90% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.40 min,
MS (ESI): m/z = 409 (M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.93 (d,
IH), 7.04 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 8.68 (s, IH). Beispiel 19A
2-(Benzyloxy)-6-[4-(methoxycarbonyl)-2-nixrophenoxy]-4-mexhylbeιιzoesäure- methylester
Figure imgf000050_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 17A aus 2.20 g (8.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 1.92 g (8.9 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethyl- ester. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Ethylacetat: Cyclohexan 1:5) chromato- graphiert. Man erhält 1.0 g (27% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.33 min,
MS (ESI): m z = 452 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.23 (s,
2H), 6.75 (s, IH), 7.04 (s, IH), 7.11 (d, IH), 7.37 - 7.48 (m, 5H), 7.54 (dd, IH), 8.19
(d, IH), 8.51 (d, IH).
Beispiel 20A
• 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H- 1 ,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitrobenzonitril
Figure imgf000050_0002
3.0 g (16.43 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 3.2 g (16.43 mmol) 5-Hydroxy- 2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 2.498 g (18.08 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.89 g (78 % d. Th.) an Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.60 min MS (ESIpos): m/z = 341 (M+Η)+
Beispiel 21A
2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat
Figure imgf000051_0001
3.00 g (13.64 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid werden in 8 ml Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 1.93 g (16.36 mmol) Trimethylsilylethanol versetzt und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt, mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.99 g (87 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
MS (EI): m/z = 319 (M+NH + Beispiel 22A
2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3- nitrobenzoat
Figure imgf000052_0001
3.9 g (12.92 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat und 2.51 g (12.92 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 1.96 g (14.21 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz, auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5.91 g (84 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.30 min,
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+
Beispiel 23A
2,2-Dimethyl-5-[2-nitro-4-(1rifluormethyl)phenoxy]-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000052_0002
3.7 g (13.7 mmol) l-Brom-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzol und 2.66 g (13.70 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit
2.08 g (15.07 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5.16 g (95 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.95 min, MS (ESIpos): m/z = 384 (M+Η)+
Beispiel 24A
Methyl-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-6-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenoxy]benzoat
Figure imgf000053_0001
2000 mg (8.33 mmol) Methyl-2-hydroxy-6-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoat und 2066 mg (9.16 mmol) l-Chlor-2-nixro-4-(trifluormethyl)benzol werden in 30 ml N,N- Dimethylformamid gelöst, mit 1266 mg (9.16 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natrium- chlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Man erhält 2965 mg (82 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt=2.94 min, MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
Beispiel 25A
5-(4-Fluor-2-m1xophenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000054_0001
2.0 g (10.3 mmol) 5-Ηydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden unter Argon in 20 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 1.64 g (10.3 mmol) 2,5-Difluor- nitrobenzol und 1.42 g (10.3 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt.
Anschließend lässt man bei 70°C über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung wird das DMF im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Dichlormethan 3:1). Dabei werden 2 g (52% d. Th.) Produkt erhalten. . . .
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.74 min MS (DCI): m/z = 334 (M+Η)+ Beispiel 26A
5-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxm-4-on
Figure imgf000055_0001
2.0 g (10.3 mmol) 5-Ηydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden unter Argon in 34 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 1.81 g (10.3 mmol) 5-Chlor-2- fluornitrobenzol und 1.42 g (10.3 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend lässt man bei 70°C über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt und mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat erfolgt säulen-chromatogra- phische Reinigung (Kieselgel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 2:1). Es werden 2.79 g (76% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.81 min MS (DCI): m/z = 350 (M+Η)+
Beispiel 27A
5-(4-Brom-2-nitrophenoxy)-2,2-dimexhyi-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000055_0002
2.0 g (10.3 mmol) 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden unter Argon in 20 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 2.27 g (10.3 mmol) 5-Brom-2- fluornitrobenzol und 1.42 g (10.3 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend lässt man bei 70°C über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung wird das DMF im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 3.0 g (75% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.86 min
MS (DCI): m/z = 411 (M+N^)"1"
Beispiel 28A
3-Amino-4-[3-(benzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)phenoxy]benzoesäuremethylester
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 4.30 g (9.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 120 ml Methanol wird mit 11.1 g (49.2 mmol) Zinn(π)chlorid-Dihydrat versetzt. Man rührt 4 h bei 70°C und engt anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wir mit je
200 ml Wasser und Ethylacetat verrührt, die wässrige Phase wird durch Zugabe von Natriximhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Die resultierende Suspension wird über Celite filtriert. Anschließend lassen sich die Phasen trennen und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert.. Der -Rückstand wird an Kieselgel (Ethylacetat: Cyclohexan 1:3) chromatographiert. Man erhält 2.2 g (55% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.02 min, MS (ESI): m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.16 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.48 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.98 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.38 (m, IS).
Beispiel 29 A 2-(2-Amino-4-cyanophenoxy)-6-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzoesäuremethylester
Figure imgf000057_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 28 A aus 1.20 g (3.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 50 ml Methanol und 3.50 g (15.5 mmol)
Zinn(II)chlorid-Dihydrat. Man erhält 1.02 g (92% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.30 min, MS (ESI): m/z = 457 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.43 (s, br, 2H), 6.55 (d, IH), 6.80 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 6.94 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 7.37 (dd, IH). Beispiel 30A
2-[2-Ammo-4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-6-(benzyloxy)-4-methylbenzoesäure- methylester
Figure imgf000058_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 28 A aus 1.00 g (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Ethylacetat:Cyclo- hexan 1:3) chromatographiert. Man erhält 700 mg (75% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.61 min,
MS (ESI): m/z = 422 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.19 (s,
2H), 5.25 (s, 2H), 6.30 (s, IH), 6.80 (d, IH), 6.84 (s, IH), 7.15 (d, IH), 7.38 (m, 6H).
Beispiel 31A
3-Amino-4-[(2,2-d^methyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]benzonitril
Figure imgf000058_0002
4.87 g (14.31 mmol) 4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-5-yl)oxy]-3-nitro- benzonitril werden in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und mit 5.595 g (100.18 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das
Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5:1 suspendiert. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach Trocknimg 1.46 g (32 % d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.50 min
MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+
Beispiel 32A
2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H- 1 ,3 -benzodioxin-5- yl)oxy]benzoat
Figure imgf000059_0001
5.9 g (12.84 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodi- oxin-5-yl)oxy]-3-nixrobenzoat werden in einem Gemisch aus 60 ml (1048.09 mmol) Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und mit 5.019 g (89.88 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylen- chlorid Essigsäureethylester 5:1 suspendiert, erneut eingeengt und der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/ Essigsäureethylester 30:1) gereinigt. Man erhält 3.52 g (63 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 6): Rt= 1.06 min MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
Beispiel 33A
5-[2-Amino-4-(trifluormethyl)phenoxy]-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000060_0001
5.15 g (13.44 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[2-nitro-4-(xrifluormethyl)ρhenoxy]-4H-l,3- benzodioxin-4-on werden in einem Gemisch aus 100 ml Essigsäureethylester/Ethanol 1:1 bei RT gelöst. Man setzt 1.43 g (1.34 mmol) 10%iges Palladium auf Kohle und 5.084 g (80.62 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch über Nacht bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel:
Methylenchlorid/Essigsäureethylester 30:1) gereinigt. Man erhält 3;54 g (65 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.70 min MS (ESIpos): m/z = 354 (M+Η)+ Beispiel 34A
Methyl {[11 -oxo-8-(trifluormethyl)- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4 ]oxazepin-l - yl]oxy}acetat
Figure imgf000061_0001
2940.0 mg (6.85 mmol) Methyl-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-6-[2-nitro-4-(xrifluor- methyl)phenoxy]benzoat werden in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Ethanol im Verhältnis 1:1 (insgesamt 10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 729 mg (0.68 mmol) Pd/C (10 %ig) und 2591 mg (41.1 mmol) Ammoniumformiat wird für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird über eine Kieselgel-Fritte filtriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 2477 mg (86 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 5): Rt=3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 400 (M+S)+
Beispiel 35A
5-(2-Amino-4-fluoφhenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000061_0002
1.9 g (5.70 mmol) 5-(4-Fluor-2-nixroρhenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l53-benzodioxin-4- on werden in 15 ml Ethanol gelöst und mit 300 mg Palladiumhydroxid auf Kohle (20%) versetzt. Es wird daraufhin bis zur vollständigen Umsetzung unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Da das Filtrat noch Kohlespuren enthält wird nochmals über
Celite (versehen mit einer dünnen Schicht aus Kieselgel) abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Nach Einengen und Trocknen im Vakuum werden 1.5 g (87% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.48 min
MS (DCI): m/z = 304 (M+Η)+
Beispiel 36A
5-(2-Amino-4-chloφhenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000062_0001
1 g (2.86 mmol) 5-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-2,2-dimexhyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden mit 10 ml Essigsäure und 0.5 ml Wasser versetzt. Daraufhin werden 1.12 g (20 mmol) Eisen zugegeben und es wird auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur lässt man bis zur vollständigen Umsetzung rühren. Nach Abkühlung auf RT wird mit Aceton verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es wird noch zweimal mit Toluol versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 0.92 g (99% d. Th.) Rohprodukt, das nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten. HPLC (Methode 8): Rt = 4.62 min MS (DCI): m/z = 320 (M+H)+
Beispiel 37A
5-(2-Amino-4-bromphenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on
Figure imgf000063_0001
l g (2.54 mmol) 5-(4-Brom-2-nitrophenoxy)-2,2-dimexhyl-4H-l,3-benzodioxin-4-on werden mit 10 ml Essigsäure und 0.5 ml Wasser versetzt. Daraufhin werden 992 mg (17.8 mmol) Eisen zugegeben und es wird auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur lässt man bis zur vollständigen Umsetzung rühren. Nach Abkühlung auf RT wird mit Aceton verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es wird noch zweimal mit Toluol versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 0.89 g (95% d. Th.) Rohprodukt, das nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt = 4.60 min
MS (DCI): m z = 364 (M+Η)+ Beispiel 38A
1 -Benzyloxy-11 -oxo- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,fj [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäure- methylester
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 2.20 g (5.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 A in 200 ml Toluol wird mit 193 mg (1.0 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt und über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat 3:1) chromatographiert. Man erhält 1.49 g (78% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.35 min,
MS (ESI): m z = 376 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.05 (d,
IH), 7.28 - 7.55 (m, 7H), 7,69 (m, 2H).
Beispiel 39A
[(S-Cyano-ll-oxo-lOjll-dihydrodibenzofb lfl^joxazepin-l-y oxyjessigsäure- methylester
Figure imgf000064_0002
Eine Lösung von 791 mg (2.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 250 ml Toluol wird mit 76 mg (0.44 mmol) para-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt. Man erwärmt über Nacht auf Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen auf RT wird einmal mit gesättigter wässriger Na umhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.02 min, MS (ESI): m/z = 325 (M+H)+.
Beispiel 40A
1 -(Benzyloxy)-3-methyl- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b, ] [ 1 ,4]oxazepin-8- carbonsäuremethylester
Figure imgf000065_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 38A aus 700 mg (1.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (CyclohexamExhylacetat 3:1) chromatographiert. Man erhält 448 mg (67% d. Th.) der gewünschten Verbindimg.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.41 min, MS (ESI): m/z = 390 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.82 (s, IH), 6.92 (s, IH), 7.31 (dd, IH), 7.40 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 10.47 (s, IH). Beispiel 41 A
1 -Hydroxy- 11 -oxo- 10,1 l-dihyckodiberιzo[b,f][l,4]oxazepm-8-carbonitril
Figure imgf000066_0001
2.9 g (7.29 mmol) 78 % iges 3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin- 5-yl)oxy]benzonitril werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.139 g (0.73 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (95 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.40 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
Beispiel 42A 2-(Trimethylsilyl)ethyl-l -hydroxy- 1 l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,fj[l,4]oxazepin-
8-carboxylat
Figure imgf000066_0002
3.5 g (8.15 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3- benzodioxin-5-yl)oxy]benzoat werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.155 g (0.82 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach dem Trocknen wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.734 g (24 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter gereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.20 min MS (ESIpos): m z = 372 (M+Η)+
Beispiel 43A Methyl{[l l-oxo-8-(trifluormethyl)-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l- yl]oxy}acetat
Figure imgf000067_0001
2.45 g (5.83 mmol) Methyl-2-[2-amino-4-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(2-methoxy-2- oxoethoxy)benzoat werden in 1400.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.221 g (1.17 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.583 g (27 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter gereinigt wird.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.65 min MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+
Beispiel 44A
8-Fluor-l-hydroxydibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-ll(10H)-on
Figure imgf000068_0001
1.5 g (4.95 mmol) 5-(2-Amino-4-fluoφhenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-4- on werden mit 20 ml Xylol und 94 mg (0.49 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 120°C gerührt und daraufhin im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol ausgerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 948 mg (78% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 9): Rt= 4.47 min MS (DCI): m/z = 246 (M+Η)+
Beispiel 45A
8-Chlor- 1 -hydroxydibenzo[b,fl [1 ,4]oxazepin-l 1(10H)-on
Figure imgf000068_0002
919 mg (2.87 mmol) 5-(2-Amino-4-chloφhenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzo- dioxin-4-on werden mit 12 ml Xylol und 55 mg (0.29 mmol) p-Toluolsulfon- säüremonohydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt und daraufhin im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in
Methanol ausgerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 671 mg (88% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 8): Rt= 4.74 min MS (DCI): m/z = 262 (M+H)+
Beispiel 46A
8-Brom- 1 -hydroxydibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 11(10H)-on
Figure imgf000069_0001
892 mg (2.45 mmol) 5-(2-Amino-4-bromphenoxy)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodi- oxin-4-on werden mit 10 ml Xylol und 47 mg (0.24 mmol) p-Toluolsulfon- säuremonohydrat versetzt. Die Reaktiohsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Da die Reaktion noch nicht beendet ist, werden nochmals 47 mg (0.24 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und noch für weitere 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand in Methanol ausgerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 581 mg (78% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.71 min
MS (DCI): m/z = 306 (M+Η)+ Beispiel 47A
1-Hydroxy-l l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
4.32 g (15.14 mmol) Methyl-l-hydroxy-l l-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fl[l,4]- oxazepin-8-carboxylat werden in 33 ml THF gelöst, mit 0.798 g (33.32 mmol) Lithiumhydroxid in 33ml Wasser versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und das Lösungsmittel zum größten Teil im Vakuum entfernt. Der Niederschlag wird abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4.443 g (quant.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 7): Rt= 2.96 min MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H)+
Beispiel 48A
B enzyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin- 8-carboxylat
Figure imgf000070_0002
220 mg (0.81 mmol) l-Hydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8- carbonsäure und 5.0 ml (49.18 mmol) Benzylalkohol werden mit 16 mg (0.16 mmol) Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei 150°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt zunächst mittels einer präparativen HPLC (Methode 11) und dann an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 20:1). Man erhält 122 mg (41 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.92 min
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
Beispiel 49A
Cyclopentylmexhyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo-10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8- carboxylat
Figure imgf000071_0001
220 mg (0.81 mmol) l-Hydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fj[l,4]oxazepin-8- carbonsäure und 5.0 ml (49.18 mmol) Cyclopentylmethanol werden mit 16 mg (0.16 mmol) Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei 160°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch etwas eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach 3 Stunden Trocknung im Vakuum erhält man 270 mg (94 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird. LC-MS (Methode 3): Rt= 4.49 min MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
Beispiel 50A
2-Methoxyethyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin-8- carboxylat
Figure imgf000072_0001
300 mg (1.11 mmol) l-Hydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b5f][l,4]oxazepin-8- carbonsäure und 5.0 ml (63.41 mmol) 2-Methoxyethanol werden mit 22 mg (0.22 mmol) Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch etwas eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 243 mg (61 % d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.60 min MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+ Beispiel 51 A l-Hydroxy-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-ll-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f|[l,4]- oxazepin-8-carboxamid
Figure imgf000073_0001
250 mg (0.92 mmol) l-Hydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8- carbonsäure, 246 mg (2.77 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin und 11 mg (0.09 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 6 ml DMF gelöst. Dann kühlt man das Gemisch auf -30°C ab. Bei dieser Temperatur werden 212 mg (1.11 mmol) N- Ethyl-N'-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid zugesetzt und man lässt das Gemisch wieder auf RT auftauen. Man riihrt 4 Stunden bei RT. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit Wasser verdünnt, mit 1 Ν Salzsäure versetzt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die orgamsche Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 100 mg (30 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.00 min
MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+ Beispiel 52A
1 -(2-tert-Butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11- dmydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000074_0001
110 mg (0.18 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2- tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo[b,fI [ 1 ,4 jOxazepin-8-carboxy- lat werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei RT mit 0.20 ml (0.20 mmol) 1 N Tetra-«-butylammoniumfluoridlösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit wenig Wasser versetzt, 1 ml IN Salzsäure zugesetzt und bei RT eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 95 mg (100 % d. Th.) des Produkts.
HPLC (Methode 7): Rt= 3.60 min
MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 4.52-4.81 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.93 (s, IH). Beispiel 53A tert-Buxyl-[ 1 -(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano- 11 -oxodibenzo[b,fJ [ 1 ,4]oxazepin- 10(llH)-yl]acetat .
Figure imgf000075_0001
1.70 g (6.74 mmol ) l-Ηydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepm-8- carbonitril werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 5.45 ml (26.96 mmol) Bromessigsäure-tert.-buxylester und 2.794 g (20.22 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT, 1 Stunde bei 50°C und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.76 g (quant.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.95 min MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+ Beispiel 54A
2-(Trimethylsilyl)ethyl- 1 -(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert-butoxy-2- oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo[b,fj [ 1 ,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000076_0001
0.70 g (1.88 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-l -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydro- dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 8 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.84 ml (4.15 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 0.521 g (3.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 209 mg (15 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.90 min MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+ Beispiel 55A tert-Butyl[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-ll-oxo-8-(trifluorme yl)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]acetat
Figure imgf000077_0001
670 mg (2.27 mmol) l-Ηydroxy-8-(xrifluormethyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin- ll(10H)-on werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.835 ml (9.08 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 627 mg (4.54 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Naxriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 20:1) chromatographiert. Man erhält 1.185 g (99 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.00 min MS (ESIpos): m/z = 524 (M+Η)+ Beispiel 56A
[ 1 -(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-fluor- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(11H)- yl]-essigsäure-tert.-buxylester
Figure imgf000078_0001
938 mg (3.83 mmol) 8-Fluor-l-hydroxydibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-on werden in 6 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 1.59 g (11.48 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren werden bei RT 1.87 g (9.56 mmol) Brom- essigsäure-tert.-buxylester zugegeben. Man lässt bei RT über Nacht rühren. Zur
Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 2 g (quant.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 9): Rt= 5.17 min MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ Beispiel 57A
[l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-chlor-ll-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(llH)- yl]-essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000079_0001
660 mg (2.52 mmol) 8-Chlor-l-hydroxydibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-ll(10H)-on werden in 6 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 1.05 g (7.57 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren werden bei RT 1.23 g (6.31 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben. Man lässt bei RT über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.25 g (quant.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
ΗPLC (Methode 9): Rt = 5.24 min
MS (DCI): m/z = 490 (M+Η)+
Beispieϊ 58A
[8-Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-ll-oxodibenzo[b,fj[l,43oxazepin-10(llH)- yl] essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000080_0001
566 mg (1.85 mmol) 8-Brom-l-hydroxydibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-on werden in 10 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 766 mg (5.55 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren werden bei RT 901 mg (4.62 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben. Man lässt bei RT über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in
Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.02 g (quant.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 5.34
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+Η)+
Beispiel 59A
Benzyl- 1 -(2-tert. -butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert. -butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000081_0001
105 mg . (0.291mmol) Benzyl-l-hydroxy-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,fj[l,4]- oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.129 ml (0.64 mmol) Bromessigsäure-tert.-buxylester und 80 mg (0.58 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Essigsäureethylester' 10:1) chromatographiert. Man erhält 123 mg (71 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 4.21 min MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+ Beispiel 60A
Cyclopenxylmexhyl- 1 -(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)- 10-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 - oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,fI[l,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000082_0001
265 mg (0.75 mmol) Cyclopenxylmexhyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.333 ml (1.65 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 207 mg (1.50 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1) chromatographiert. Man erhält 260.0 mg (59 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.93 min MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+ Beispiel 61A
2-Methoxyethyl-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-ll- oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000083_0001
225 mg (0.68 mmol) 2-Methoxyethyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi-benzo- [b,fj[l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.28 ml (1.37 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 189 mg (1.37 mmol) Kaliiim- carbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur
Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsύlfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1) chromatographiert. Man erhält 248 mg (61 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 4.00 min
MS (ESIpos): m/z = 558 (M+H) + . Beispiel 62A tert-Buxyl-[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]- carbonyl}-! l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]acetat
Figure imgf000084_0001
85 mg (0.25 mmol) l-Ηydroxy-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-l 1 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxamid werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.11 ml (0.55 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 69 mg (0.50 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft das Lösemittel ab und trocknet den Rückstand. Man erhält 136.0 mg (94 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.30 min MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+ Beispiel 63A tert.-Butyl[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(diethylamino)carbonyl]-ll- oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 0(1 lH)-yl]acetat
Figure imgf000085_0001
75 mg (0.150mmol) l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)- ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carbonsäure werden mit 28 mg (0.23 mmol) DMAP und 114 mg (0.30 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-l-yι)-NNN',N'- tetramethyluroniumhexafluorophospat in 4 ml DMF bei RT gelöst und anschließend mit 0.031 ml (0.30 mmol) Diethylamin versetzt. Man rührt über Nacht bei RT. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird je einmal mit Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Fritte (Laufmittel: Essigsäureethylester) abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 74 mg (85 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.24 min MS (ESIpos): m/z = 555 (M+Η)+ Beispiel 64A
1 -Benzyloxy- 10-(2-tert.-butoxyethyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydro-dibenzo[b,f] [ 1 ,4 ]- oxazepin-8-carbonsäuremexhylester
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung aus 300 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 0.6 ml DMF/12 ml 1,4-Dioxan wird nacheinander mit 255 mg (1.2 mmol) 2-tert.-Butoxy- ethylbromid, 276 mg (2.0 mmol) Kaliumcarbonat und 26.5 mg (0.16 mmol) Kaliumiodid versetzt. Man rührt für 1 h bei 60 °C Ölbadtemperatur und anschließend für 30 h bei Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen auf RT wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 411 mg (95%» d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.37 min,
MS (ESI): m/z = 476 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.58 (m, 2H), 3.79 (m, IH), 3.81
(s, 3H), 4.35 (m, IH), 5.10 (d, IH), 5.19 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.28 -
7.49 (m, 7H), 7.77 (d, IH), 8.59 (s, IH). Beispiel 65A
{[10-(2-tert-Butoxyethyl)-8-cyano- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzotb, ] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsäuremethylester
Figure imgf000087_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 64A aus 125 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 123 mg (0.58 mmol) tert-Butoxyethylbromid. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (CyclohexamEthylacetat 3:1) chromatographiert. Man erhält 68 mg (41% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 5): Rt= 3.38 min, MS (ESI): m/z = 425 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 3.42 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.85 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.70 (d,
IH), 8.36 (s, IH).
Beispiel 66A
1 -(Benzyloxy)- 10-(2-tert-butoxyethyl)-3-methyl- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi- benzo[b3 ][l,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000088_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 64A aus 428 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A und 398 mg (1.65 mmol) tert.-Butoxyethylbromid. Man erhält 295 mg (55% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 4.33 min,
MS (ESI): m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.62
(m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (m, IH), 4.33 (m, IH), 5.08 (d, IH), 5.14 (d, IH), 6.81 (s,
IH), 6.90 (s, IH), 7.27 - 7.48 (m, 6S), 1.16 (d, IH), 8.58 (s, IH).
Beispiel 67A
( { 10-[(5-tert-Butyl- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-8-cyano- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi- benzo[b , ] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl} oxy)essigsäuremethylester
Figure imgf000088_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 64A aus 186 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 120 mg (0.69 mmol) 5-tert-Butyl-3-(chlormethyl)- 1,2,4-oxadiazol. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Methode 11) getrennt. Man erhält 28 mg (10% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.01 min, MS (ESI): m/z = 463 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (d, IH), 4.87 (d, IH), 5.31 (d, IH), 5.49 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.73 (d, IH), 8.31 (s, IH).
Beispiel 68A
{ [8-Cyano- 10-(4,4-dimethyl-2-oxoρenxyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[bJ] [ 1,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy } essigsäuremethylester
Figure imgf000089_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 64A aus 224 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 171 mg (0.83 mmol) l-Brom-4,4-dimethyl-2- pentanon. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (CyclohexamEthylacetat 5:1) chromatographiert. Man erhält 111 mg (37% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 10): Rt= 2.37 min, MS (ESI): m/z = 437 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.36 (d, IH), 2.43 (d, IH), 3.67 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.87 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.57 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.87 (d, IH).
Beispiel 69A
(R,S)-2-[8-Cyano-l -(2-methoxy-2-oxoethoxy)- 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 10(1 lH)-yl]propionsäure-tert.-butylester
Figure imgf000090_0001
Eine Lösung von 267 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 206 mg (0.99 mmol) und 2-Brompropionsäuremethylester in 20 ml DMF wird mit 227 mg (1.65 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt weitere je 3 Äquivalente Kaliumcarbonat und 2-Brompropionsäuremethylester zu und rührt erneut über Nacht bei RT. Man gibt 20 ml 1 M Salzsäure zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (CyclohexamEthylacetat 3:1). Man erhält 250 mg (67% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 10): Rt= 2.32 min, MS (ESI): m/z = 475 (M+Na)+. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.35 (s, 9H), 1.63 + 1.67 (2xd, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.62 + 4.89 (2xq, IH), 4.82 (s, 2H), 6.88 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.59 (m, IH), 7.75 (m, IH), 7.90 + 7.95 (2xs, IH).
Beispiel 70A
10-(2-tert-Butoxyethyl)- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b | [ 1 ,4]oxazepin- 8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung aus 394 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 15 ml Ethanol wird mit 66 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Man belässt die Suspension unter Rühren für 20 h in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Normaldruck. Anschließend wird über Kieselgur filtriert, mit 20 ml Ethanol nachgewaschen und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 227 mg (68% d. Th.) des gewünschten
Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.69 min, MS (ESI): m/z = 386 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.07
(m, 2H), 6.75 (d, IH), 6.82 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.51 (s, IH), 10.3 (s, br, IH). Beispiel 71A
10-(2-tert-Butoxyethyl)- 1 -hydroxy-3-methyl- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b/] [1 ,4]- oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung aus 265mg mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 24 ml eines 1:1 Gemischs aus Ethanol und Ethylacetat wird mit 58 mg 10% Palladium auf Aktivkohle und 205 mg (3.3 mmol) Ammoniumformiat versetzt. Man rührt 2h bei Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen auf RT wird über Celite filtriert und mit
Ethanol gewaschen. Nach Abkondensieren der flüchtigen Bestandteile nimmt man in Ethylacetat auf und wäscht mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 222 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.38 min,
MS (ESI): m/z = 400 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.83 (s,
3H), 4.10 (m, 2H), 6.61 (s, IH), 6.68 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.82 (d, IH), 8.49 (s, IH), 10.3 (s, br, IH). Beispiel 72A
1 -[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]- 10-(2-tert-butoxyethyl)-l 1 -oxo- 10, 11 -dihydrodi- benzo[bj ][l,4]oxazepm-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000093_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7A aus 211 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A und 125 mg (0.55 mmol) Bromessigsäurebenzylester. Zur Aufreinigung chromatographiert man an Kieselgel (Dichlormetha Methanol 1:0 bis 3 : 1) und erhält 279 mg (85% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt = 4.08 min, MS (ESI): m/z = 534 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 4.37 (m, IH), 4.86 (d, IH), 4.91 (d, IH), 5.12 (s, 2H), 6.86 (d, IH), 7.00 (d,
IH), 7.27 (s, 5H), 7.38 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 7.76 (d, IH), 8.52 (s, IH).
Beispiel 73A
1 -[2-(Benzyloxy)-2-oxoethoxy]- 10-(2-tert-butoxyethyl)-3-methyl- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[bj/][l,4]oxazepin-8-carbonsäuremethylester
Figure imgf000094_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7A aus 93 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A und 140 mg (0.58 mmol) Bromessigsäurebenzylester. Zur Aufreinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan: Methanol 1:0 bis 3:1) und erhält 241 mg (92% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.72 min, MS (ESI): m/z = 548 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 4.25 (m, IH), 4.87 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (s, IH), 6.83 (s,
IH), 7.29 (s, 5H), 7.39 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.76 (d, IH), 8.52 (s, IH).
Beispiel 74A
2-Methoxyethyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10-[2-oxo-2-(l -piperidinyl)ethyl]- 10,11- dihydrodiberιzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000095_0001
150 mg (0.46 mmol) 2-Methoxyethyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi-benzo- [b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.097 ml (0.46 mmol) l-(Bromoacexyl)piperidin und 126 mg (0.91 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 Minuten bei RT und dann über Nacht bei 50°C nachgerührt. Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 1 ml Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 66 mg (27 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.59 min
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
Beispiel 75A
2-Methoxyethyl-l-[2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy]-ll-oxo-10-[2-oxo-2-(l-piperidinyl)- ethyl]-10,ll-dihydrodibenzo[b,fj[l,4]oxazepin-8-carboxylat
Figure imgf000096_0001
62 mg (0.12 mmol; 87 %ig.) 2-Methoxyexhyl- 1 -hydroxy- 11 -oxo- 10[2-oxo-2-(l- piperidinyl)ethyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 0.042 ml (0.18 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 33 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit 1 ml Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 55.0 mg (71 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.30 min
MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+
Beispiel 76A
Methyl{[10-[(5-tert-buxyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-ll-oxo-8-(trifluormethyl)- 10,11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl]oxy } acetat
Figure imgf000097_0001
94 mg (0.26 mmol) Methyl{[ll-oxo-8-(trifluormethyl)-10,ll-dihydrodi-benzo- [b,f][l,4]oxazepin-l-yl] oxyjacetat werden in 5 ml DMF bei RT gelöst und mit 89 mg (0.51 mmol) 5-tert.-Butyl-3-(chlormethyl)-l,2,4-oxadiazol und 71 mg (0.51 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT und dann 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit Wasser/Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 103 mg (79 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.90 min '
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+
Beispiel 77A
Methyl { [10-(2-tert-butoxyethyl)- 11 -oxo-8-(trifluormethyl)- 10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy} acetat
Figure imgf000098_0001
94 mg (0.26 mmol) Methyl{[ll-oxo-8-(trifluormethyl)-10,ll-dihydrodi-benzo[b,fl- [l,4]oxazepin-l-yl] oxy} acetat werden in einem Gemisch aus 0.2 ml DMF und 4.0 ml Dioxan bei RT gelöst und mit 71 mg (0.51 mmol) Kaliumcarbonat und 8.5 mg (0.05 mmol) Kaliumiodid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 60°C und versetzt anschließend mit 93 mg (0.51 mmol) 2-(2-Bromethoxy)-2-methylpropan. Man rührt über Nacht bei 100°C, gibt dann erneut 93 mg (0.51 mmol) 2-(2-Bromethoxy)-2- methylpropan zu und rührt wieder bei 100°C über Nacht. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 33.0 mg (27 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.00 min MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+
Beispiel 78A
{[10-[2-(tert-Butylamino)-2-oxoethyl]-8-(methoxycarbonyl)-l l-oxo-10,ll-dihydro- dibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl] oxy } essigsaure
Figure imgf000099_0001
Zu 35 mg (0.071 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 9A in 3 ml Dichlormethan werden 10 mg (0.14 mmol) tert.-Butylamin und 4.4 (0.035 mmol) Dimethylamino- pyridin und 20 mg (0.11 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird per präparativer HPLC (Methode 11) zu 14. mg (37% d. Th.) Produkt gereinigt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.9 min, MS (ESI): m/z = 547 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (AB-Signal, 2H), 4.90 (AB-Signal, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 7.05 (s, IH), 7.32 (s, 4H), 7.44 (dd, IH), 7.50 (d, IH), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, IH). Ausfflhrungsbeispiele:
Beispiel 1
{ [ 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(methoxycarbonyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodi- benzo[b,f] [1 ,4]oxazepin- 1 -yljoxy} essigsaure
Figure imgf000100_0001
0.10 g (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Chloroform wird mit 2.1 mg Trimethylsilylchlorid (0.020 mmol) und 2.9 mg Natriumiodid (0.020 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml IN Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der per präparativer HPLC (Methode 11) zu 75 mg (84%) d. Th.) Produkt gereinigt wird.
MS (ESI): m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMOS-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.68 (s,
2H), 6.80 (d, IH), 6.97 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.50 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 7.96 (d,
IH). Beispiel 2
10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)- 1 -(carboxymethoxy)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydro- dibenzo[b,fJ [ 1 ,4]oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000101_0001
0.27 g (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 2.5 ml Methanol werden mit 30 mg (0.53 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf 15 ml Ethylacetat gegossen und dreimal mit je 20 ml 1 N Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Die wässrigen Phasen werden mit konz. Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 0.17 g (65% d. Th.) Produkt.
MS (ESI): m/z = 444 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (2, 9H), 4.64-4.74 (m, 4H), 6.84 (d, IH),
7.01 (d, IH), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.79 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 13.0 (br. s, 2H).
Beispiel 3
[l-(Carboxymethoxy)-8-(methoxycarbonyl)-ll-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepm- 10(1 lH)-yl] essigsaure
Figure imgf000102_0001
0.10 g (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Methylenchlorid werden mit 60 μl (88 mg, 0.78 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Die Mischung wird auf 15 ml Ethylacetat gegossen und dreimal mit je 20 ml 1 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der per präparativer HPLC (Methode 11) zu 26 mg (32% d. Th.) Produkt gereinigt wird.
MS (ESI): m/z = 402 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 4.55-4.85 (m, 4H), 6.83, (d, IH),
7.01 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.50 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.98 (d, IH), 13.0 (br. s, 2
H).
Beispiel 4
1 -(Carboxymethoxy)- 10-(carboxymethyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,fj [ 1 ,4] - oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000102_0002
50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 1 ml Dioxan und 300 μl Wasser werden mit 11 mg (0.19 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf 10 ml Ethylacetat gegossen und dreimal mit je 10 ml IN Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösimgsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird per präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt, und man erhält 12 mg (29% d. Th.) Produkt.
MS (ESI): m/z = 388 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.5-4.8 (m, 4H), 6.83 (d, IH), 7.00 (d, IH),
7.41-7.49 (m, 2H), 7.78 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 13.1 (br. s, 3H).
Beispiel 5
(R,S)- {[10-(2-tert-Butoxy- l-methyl-2-oxoethyl)-8-(methoxycarbonyl)- 11-oxo-l 0, 11 - dihydrodibenzo[b,fj [ 1 ,4]oxazepin-l -yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000103_0001
Eine Lösung aus 16 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A in 1 ml THF wird unter Argon mit 1.5 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt und für 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wird über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 10 mg (71% d. Th.) des Produkts. LC-MS (Methode 2): Rt= 3.7 min, MS (ESI): m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36, 1.40 (2xs, 9H), 1.48, 1.52 (2xd, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.89 (m, IH), 6.82 (dd, IH), 7.00 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.85 (s, IH), 13.05 (sbr, IH).
Beispiel 6
{[10- {2-[tert-Butyl(methyl)amino]-2-oxoexhyl} -8-(mexhoxycarbonyl)- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f] [1 ,4]oxazepin-l -yljoxy} essigsaure
Figure imgf000104_0001
Aus 75 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A erhält man nach dem für Beispiel 5 beschriebenen Verfahren einen Feststoff, der aus Dichlormethan/ Diethylether kristallisiert wird. Man erhält 28 mg (45% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.47 min, MS (ESI): m/z = 471 (M+H)+. Beispiel 7
({8-(Methoxycarbonyl)-10-[2-(neopentyloxy)-2-oxoethyl]-ll-oxo-10,ll-dihydro- dibenzo [b,fj [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl} oxy)essigsäure
Figure imgf000105_0001
Aus 60 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel HA erhält man nach dem für Beispiel 5 beschriebenen Verfahren einen Feststoff, der aus Diethylether kristallisiert wird. Man erhält 30 mg (60% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.70 min, MS (ESI): m/z = 472 (M+H)+.
Beispiel 8 { [ 10-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-8-(methoxycarbonyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydro- dibenzo [b,fj [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl] oxy } essigsaure
Figure imgf000105_0002
Eine Lösung aus 284 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 A in 26 ml Ethylaceta Ethanol 1:1 wird unter Argon mit 197 mg (3.1 mmol) Ammoniumformiat und 111 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Man rührt 3 h bei 80°C Ölbadtemperatur, lässt auf RT abkühlen und filtriert über Celite. Das Filtrat wird mit
Ethylacetat verdünnt und mit 0.1 M Salzsäure gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkondensiert. Man erhält 222 mg (80% d. Th) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.59 min,
MS (ESI): m/z = 456 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.38 (d, IH), 2.52 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.78 (d, IH), 4.99 (d, IH), 6.81 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.50 (d, IH), 7.79 (m, 2H), 12.97 (s, br, IH).
Beispiel 9
(R,S)-l {[10-(2-(4,4-Dimethyl-2-hydroxypentyl)-2-oxoethyl)-8-(methoxycarbonyl)- 1 l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 2 ml Methanol wird über einen Zeitraum von 24 h portionsweise mit 35 mg Natrium- borhydrid versetzt. Man gibt nach beendeter Reaktion 20 ml Ethylacetat zu, wäscht mit Wasser und trocknet die vereinigten organischen Extrakte mit Magnesiumsulfat. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Ethylaceta Cyclohexan 1:1). Man erhält 18 mg (35% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.25 min, MS (ESI): m/z = 458 (M+H)+.
Beispiel 10 {[10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-cyano-l l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000107_0001
100 mg (0.21 mmol) tert-Butyl-[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-ll-oxodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-10(HH)-yl]acetat werden in 5 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 22 mg (0.21 mmol) Chlortrimethylsilan und 31 mg (0.21 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt über Nacht unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und mittels präparativer ΗPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 36 mg (40 % d.
Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.41 min MS (ESIpos): m/z = 425 (M+Η)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 4.49-4.88 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.73 (d, IH), 8.01 (s, IH), 13.00 (sbr, 1 H).
Beispiel 11
[(10-(2-tert-Butoxy-2-oxoemyl)-ll-oxo-8-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]carbonyl}- 10, 11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl)oxy] essigsaure
Figure imgf000108_0001
70 mg (0.12 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)-ll-oxo-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 13 mg (0.12 mmol) Chlortrimethylsilan und 17 mg (0.12 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 36 mg (56 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 4.26 min MS (ESIpos): m/z = 544 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.01 (s, 9 H9, 1.01 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 4.31 (t, 2H), 4.49-4.71 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.36-7.48 ( , 2 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.89 (s, IH), 12.94 (s r, 1 H). Beispiel 12
{ [ 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo-8-(trifluormethyl)- 10,11 -dihydrodi- benzo [b ,f] [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl]oxy } essigsaure
Figure imgf000109_0001
200 mg (0.38 mmol) tert-Butyl-[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-ll-oxo-8-trifluorme- thyl)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(llH)-yl]acetat werden in 5 ml Trichlormethan bei RT gelöst und unter Argon mit 42 mg (0.38 mmol) Chlortrimethylsilan und 57 mg (0.38 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt über Nacht unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer ΗPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 130 mg (72 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 4.20 min
MS (ESIpos): m/z = 468 (M+Η)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 4.59-4.84 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H),
7.03 (d, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.84 (s, IH), 13.00 (sbr, 1 H) Beispiel 13
{[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-fluor-ll-oxo-lQ,ll-dihydrodibenzo[b,fl[l,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy } essigsaure
Figure imgf000110_0001
150 mg (0.32 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-fluor-ll-oxodibenzo[b,f]- [l,4]oxazepin-10(llH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 10.3 mg (0.1 mmol) CMortrimethylsilan und 14.3 mg (0.1 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Daraufiiin wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels präparativer ΗPLC (Methode 11). Dabei werden 57.8 mg (43% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt = 4.52 min
MS (DCI): m/z = 418 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.52 (s, 9 H), 4.31 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.81 (d, 1
H), 6.84 (d, 1 H), 6.89-7.00 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 12.62 (sbr, 1 H)
Beispiel 14
{[10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoe l)-8-chlor-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000111_0001
200 mg (0.41 mmol) [l-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-chlor-ll-oxodibenzo[b,f]- [l,4]oxazepin-10(llH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 22.2 mg (0.2 mmol) Chlortrimethylsilan un 30.6 mg
(0.2 mmol) Natriumiodid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels präparativer ΗPLC (Methode 11). Dabei werden 90 mg (51 % d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 8): Rt= 4.62 min MS (DCI): m/z = 434 (M+Η)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.51 (s, 9 H), 4.34 (d, 1 H), 4.76-4.78 (m, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.18-7.23 (m, 3 H), 7.44 (t, 1 H), 12.6 (sDr, 1 H)
Beispiel 15
[8-Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-ll-oxodibenzo[b5f][l,4]oxazepin-10(llH)- yl] essigsaure
Figure imgf000111_0002
100 mg (0.19 mmol) [8-Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-ll-oxodibenzo[b,f]- [l,4]oxazepm-10(llH)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 2.1 mg (0.02 mmol) Chlortrimethylsilan und 28 mg (0.19 mmol) Natriumiodid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt. mittels präparativer ΗPLC (Methode 11). Dabei werden 48 mg (53% d. Th.) Produkt erhalten.
ΗPLC (Methode 9): Rt = 4.74 min
MS (DCI): m/z = 478 (M+Η)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.37 (s, 9 H), 4.59 (d, 1 H), 4.71-4.79 (m, 3 H),
6.83 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.31-7.48 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 13.06 (sbr, 1 H)
Beispiel 16
{[8-[(Benzyloxy)carbonyl]- 10-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000112_0001
100 mg (0.17 mmol) Benzyl-l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert-butoxy-2- oxoethyl)-ll-oxo-10,ll-dmydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 18 mg (0.17 mmol) CUortrimethylsilan und 25 mg (0.17 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 36 mg (56 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt= 4.17 min
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (s, 19H), 4.50-4.76 (m, 4H), 5.33 (dd,
2H), 6.83 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.31-7.54 (m, 7 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.98 (d, IH),
13.08 (Sbr, 1 H).
Beispiel 17
( { 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8 -[(cyclopentyhnethoxy)carbonyl] - 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl}oxy)essigsäure
Figure imgf000113_0001
150 mg (0.26 mmol) Cyclopentylmethyl-l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)-l l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 28 mg (0.26 mmol) Chlor- trimethylsilan und 39 mg (0.26 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 104 mg (76 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt = 4.13 min MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.81 (m, 17H), 2.19-2.43 (m, lh), 4.15 (t, 2H), 4.52-4.79 (m, 4 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.84 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.52 (m, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.82 (d, IH), 12.98 (sbr, 1 H).
Beispiel 18
( { 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(2-methoxyethoxy)carbonyl]- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl} oxy)essigsäure
Figure imgf000114_0001
100 mg (0.18 mmol) 2-Methoxyethyl-l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo[b,f] [1 ,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 3 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 19 mg (0.18 mmol) Chlor- trimethylsilan und 27 mg (0.18 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt über Nacht unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhält 80 mg (88 % d. Th.) des Produkts. LC-MS (Methode 7): Rt= 3.47 min
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.63 (t, 3H), 4.31-
4.45 (m, 2 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.85 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2 H),
7.80 (dd, 1 H), 7.95 (s, 01), 12.97 (sbr, 1 H).
Beispiel 19
[(10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}-ll- oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl)oxy]essigsäure
Figure imgf000115_0001
150.0 mg (0.263 mmol) tert.-Butyl-[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-{[(2-meth- oxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}-ll-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepm-10(l lH)-yl]- acetat werden in 6 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 29 mg (0.26 mmol) Chlortrimethylsilan und 39 mg (0.26 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt 4
Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer ΗPLC (Methode 11) (Säulenmaterial: YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm; Laufinittel: Acetonitril-Wasser Gradient" 10:90 -> 90:10; Wasser + 0.1% Salzsäure) gereinigt. Die Feinreinigung erfolgt über eine Kieselgel-Fritte (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 5:1) Man erhält 50 mg (36 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.19 min MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 2.82-4.79 (m, 10 H), 4.47-4.78
(m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.36-7.50 (m, 3 H).
Beispiel 20
( { 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(diethylamino)carbonyl]- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl}oxy)essigsäure
Figure imgf000116_0001
59 mg (0.11 mmol) tert.-Buxyl-[l-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(diexhylamino)- carbonyl]-ll-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-yl]acetat werden in 6 ml Trichlormethan bei RT gelöst und mit 12 mg (0.11 mmol) Chlortrimethylsilan und 16 mg (0.11 mmol) Natriumiodid versetzt. Man rührt 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mittels präparativer ΗPLC (Methode 11) (Laufinittel: Acetonitril-Wasser Gradient 10:90 -> 90:10; Wasser + 0.1% Salzsäure) gereinigt. Die Feinreinigung erfolgt über eine Kieselgel-Fritte (Laufinittel: Methylenchlorid/Methanol 5:1) Man erhält 30 mg (56 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.40 min MS (ESIpos): m/z = 499 (M+Η)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (sbr, 6 H), 1.34 (s, 9H), 3.21-3.52 (m, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.30-7.47 (m, 3 H).
Beispiel 21
{[10-(2-tert-Butoxyethyl)-8-(methoxycarboriyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodi-benzo[b,f]- [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl]oxy } essigsaure
Figure imgf000117_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 8 aus 72 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A. Man erhält 59 mg (99 % d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.60 min, MS (ESI): m/z = 444 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.58 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.85 (m, IH), 4.20 (m, IH), 4.62 (s, 2H), 6.68 (d, IH), 6.88 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 7.77 (d, IH), 8.49 (s, IH). Beispiel 22
10-(2-tert-Butoxyethyl)- 1 -(carboxymethoxy)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000118_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift aus Beispiel 2 aus 28 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 und 0.09 ml (0.18 mmol) 2 M Lithiumhydroxidlösung. Man erhält 23 mg (84% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.69 min, MS (ESI): m/z = 430 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.55 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.88 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 6.83 (d, IH), 6.99 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.43 (d, IH), 7.76 (d, IH), 8.45 (s, IH), 13.03 (s, br, IH).
Beispiel 23
{ [ 10-(2-tert-Butoxy ethyl)-8-cyano- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4] oxazepin- l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000119_0001
Eine Lösung aus 49 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 1 ml THF -.Methanol 1:1 wird mit 0.06 ml (0.12 mmol) einer 2 M LitMumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Man rührt 30 min bei 60°C Ölbadtemperatur, verdünnt mit 10 ml Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und kondensiert die flüchtigen Bestandteile im Vakuum ab. Man erhält 46 mg (98% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.06 min,
MS (ESI): m/z = 411 (M+H)+.
Beispiel 24
{ [ 10-(2-tert-Butoxyethyl)-8-(methoxycarbonyl)-3-methyl- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy}essigsäure
Figure imgf000119_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 8 aus 270 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A. Man erhält 220 mg (95 % d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.77 min,
MS (ESI): m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (m, IH), 3.75
(m, IH), 3.81 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 4.22 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, IH), 6.81 (s,
IH), 7.42 (d, IH), 7.68 (d, IH), 8.53 (s, IH).
Beispiel 25
({10-[(5-tert-Butyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-8-cyano-l l-oxo-10,ll-dihydrodi- benzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl} oxy)essigsäure
Figure imgf000120_0001
Eine Lösung aus 23 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A in 1 ml Dichlormethan wird mit 8.5 mg (0.06 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt 1 h bei RT, verdünnt mit 5 ml Dichlormethan und wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und kondensiert die flüchtigen Bestandteile im Vakuum ab. Man erhält 20 mg (90% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 10): Rt= 2.12 min, MS (ESI): m/z = 411 (M+H)+. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 5.30 (d, IH), 5.50 (d, IH), 6.84 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.59 (d, IH), 7.73 (d, IH), 8.23 (s, IH).
Beispiel 26
{ [8-Cyano- 10-(4,4-dimethyl-2-oxopenxyl)- 11 -oxo- 10, 11 -d ydrodibenzo[b,f| [1 ,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000121_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 25 aus 107 mg (0.25 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 68 A. Man erhält 81 mg (77% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 10): Rt= 2.18 min, MS (ESI): m/z = 423 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.37 (d, IH), 2.46 (d, IH), 4.58 (s, 2H), 4.87 (d, IH), 4.97 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.97 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 7.57 (d, IH), 7.72 (s, lH), 7.89 (d, IH).
Beispiel 27
(R,S)- { [8-Cyano- 10-(2-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000122_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 9 aus 74 mg (0.18 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 26. Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 11). Man erhält 5 mg (7% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.82 min,
MS (ESI): m/z = 425 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.93, 1.03 (2xs, 9H), 1.46 (m, 2H), 3.70 (m, IH),
4.18 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.83 (s, 2H), 6.88 (d, IH), 6.98 (d, IH), 7.30 - 7.65 (m,
3H), 8.24 (s, IH).
Beispiel 28
(R,S)- {[10-(2-tert-Butoxy- l-methyl-2-oxoethyl)-8-cyano-l 1 -oxo-10, 11 -dihydrodi- benzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl]oxy } essigsaure
Figure imgf000122_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 25 aus 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69 A. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan:Ethylacetat 1:1). Man erhält 35 mg (88% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 2.99 min,
MS (ESI): m/z = 439 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.36 (s, 9H), 1.67 (d, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.62, 4.90
(2xq, IH), 6.75 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.40 (dd, IH), 7.58 (m, IH), 7.74 (m, IH),
7.88, 7.93 (2xs, IH).
Beispiel 29
({8-[(2-Methoxyethoxy)carbonyl]-ll-oxo-10-[2-oxo-2-(l-piperidinyl)ethyl]-10,ll- dihydrodibenzo[b,f] [1 ,4]oxazepin-l -yl} oxy)essigsäure
Figure imgf000123_0001
40.0 mg (0.066 mmol) 2-Methoxyethyl-l-[2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy]-ll-oxo-10- [2-oxo-2-(l-piperidinyl)ethyl]--10,ll-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-8-carboxylat werden in 4 ml eines Gemisches aus Essigsäureethylester/Ethanol 1:1 gelöst. Man gibt 14 mg (0.01 mmol) 10 %iges Palladium auf Kohle und 25 mg (0.40 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt 3 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 5 ml Trichlormethan aufgenommen und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Man saugt über eine Natriumsulfat-Kartusche ab und engt im Vakuum ein. Man erhält 34 mg (99 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt= 3.22 min MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38-1.72 (m, 6 H), 3.11-3.71 (m, 6 H), 4.37 (d, 2 H), 4.58- 5.12 (m, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.31-7.54 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.91 (s, IH), 13.02 (sbr, 1 H)
Beispiel 30
{[10-[(5-tert-Butyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-ll-oxo-8-(trifluormethyl)-10,ll- dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000124_0001
80 mg (0.158 mmol) Methyl{[10-[(5-tert-butyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)mexhyl]-ll-oxo- 8-(trifluormethyl)-l 0, 1 l-dihydrodibenzo[b,f] [1 ,4]oxazepin-l -yl]oxy} acetat werden in 8 ml THF bei RT gelöst und mit 5 mg (0.19 mmol) Lithiumhydroxid, in 1 ml Wasser gelöst, versetzt. Man rührt 3 Stunden bei RT und reinigt das Reaktionsgemisch anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 11). Man erhält 60 mg (77 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.80 min MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9 H), 4.70 (d, 2 H), 5.40 (dd, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 12.98 (sbr, 1 H)
Beispiel 31 {[10-(2-tert-Butoxyethyl)-l l-oxo-8-(trifluormethyl)-10,l l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]- oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000125_0001
32 mg (0.07 mmol) Methyl {[10-(2-tert-butoxyethyl)-ll-oxo-8-(xrifluormethyl)- 10,1 l-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l-yl]oxy} acetat werden in 5 ml THF bei RT gelöst und mit 2 mg (0.08 mmol) Lithiumhydroxid, in 1 ml Wasser gelöst, versetzt. Man rührt 1 Stunde bei RT und reinigt das Reaktionsgemisch anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 11). Man erhält 26 mg (83 % d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.50 min
MS (ESIpos): m/z = 454 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (s, 9 H), 3.39-3.99 (m, 3 H), 4.15-4.35 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 737-7.57 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 13.02 (sbr, 1 H).
Beispiel 32
{ [ 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo [b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 - yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000126_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 mit dem Ausgangsmaterial l-Fluor-2- nitrobenzol.
MS (ESI): m z = 400.0 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 4.54-4.72 (m, 4H), 6.81 (d, IH),
6.97 (d, IH), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H).
Beispiel 33
( { 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(isopropylamino)carbonyl]- 11 -oxo- 10, 11 -dihydrodibenzo [b ,f] [ 1 ,4] oxazepin- 1 -yl} oxy)essigsäure
Figure imgf000126_0002
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 mit dem Ausgangsmaterial 4-Chlor-N- i so-propyl-3 -nitrobenzamid.
MS (ESI): m/z = 458.2 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11-1.17 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 4.04. (mc, IH), 4.21 (s, 2H), 4.69 (AB-Signal, 2H), 6.70 (d, IH), 6.86 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.63 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 8.20 (d, IH).
Beispiel 34
3 - { [ 10-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(methoxycarbonyl)- 11 -oxo- 10,11- dihydrodibenzo[b,f] [ 1 ,4]oxazepin- 1 -yl]oxy}propionsäure
Figure imgf000127_0001
0.10 g (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 3 ml Dimethylformamid werden mit 20 mg (0.28 mmol) ß-Propiolacton und 0.038 mg (0.28 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 h auf 60°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden erneut 20 mg (0.28 mmol) ß-Propiolacton dazugegeben und eine weitere Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugäbe von 10 ml Ethylacetat und
5 ml Wasser wird die organische Phase mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird per präparativer HPLC (Methode 11) zu 3 mg (3% d. Th.) Produkt gereinigt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.6 min, MS (ESI): m/z = 472.2 (M+H)+. Beispiel 35
{ [ 10-[2-(tert-Butylamino)-2-oxoethyl] -8-(methoxycarbonyl)- 11 -oxo- 10,11 -dihydrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepin- 1 -yl] oxy} essigsaure
Figure imgf000128_0001
Zu 14 mg (0.026 mmol) der Verbindimg aus Beispiel 78 A in 10 ml Tefrahydrofuran werden 1.4 mg Palladium auf Kohle (0.013 mmol) gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und zurückbleiben 10.5 mg (77% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.29 min, MS (ESI): m/z = 457 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (AB-Signal, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.83 (d, IH), 6.87 (s, IH), 7.00 (d, IH), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.96 (s,
IH).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
Isolierung der löslichen Form der Aminopeptidase N aus humanem Plasma
Humanes Blutplasma (Sigma, St. Louis, USA) wird fraktioniert mittels Ammonium- sulfat-Fällung. Mehr als 80 % der totalen Aminopeptidase N Aktivität wird in der Fraktion 50-70 % Sättigung gefunden. Nach Zentrifugation bei 10.000g, wird das
Pellet in Puffer T (20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM Magnesiumsulfat, 0.1 M Ethylen- diamintetraacetat und 200 mM Natriumchlorid) resuspendiert. Die resultierende Proteinlösung wird erneut bei 10.000 g zentrifugiert und auf einer Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) entsalzt. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
Die entsalzte Fraktion wird auf eine Affinitätschromatographie-Säule geladen. Diese wird durch Kopplung von monoklonalem Anti-CD 13 Maus Antiköφer (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Deutschland) an einer N-Hydroxysuccinimid-aktivierten HiTrap Säule (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) präpariert. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.
Nach dem Probenauftrag wird die Säule mit dem 5-fachen Säulen Volumen Puffer T gewaschen. Gebundene Aminopeptidase N wird mit Elutionspuffer (100 mM Glyzin und 0.5 M Natriumchlorid, pH 2.5) eluiert. Das Eluat wird mit Tris-HCl pH 9.0 neutralisiert, aliquotiert und in flüssigen Stickstoff eingefroren.
In vitro Assay der Aminopeptidase N
Ala-7-Amido-4-Methylcoumarin (Bachern, Heidelberg, Deutschland) wird als fluorogenes Substrat für die Aminopeptidase N ausgewählt. Die enzymatische Aktivität wird in einem Puffer aus 20mM MOPS pH 7.0, 100 mM Natriumchlorid, 5mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, 25μM Substrat und 1-5 ng/ml Aminopeptidase N gemessen. Die Reaktion wird 1-3 h bei einer Temperatur von 37°C im 384 oder 1536-Mikrotiteφlattenformat inkubiert. Fluoreszenz wird im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Deutschland) gemessen.
Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50- Werten.
Tabelle A:
Figure imgf000130_0001
Migrationsassay
Humane koronare arterielle vaskuläre glatte Muskelzellen (hCAVSMC, 1,5x10 Zellen well) (TEBU, Offenbach, Deutschland) -werden in einer 6-Well Platte ausgesät und über 48 h in M 231 Medium (Wachstumsmedium) (TEBU, Offenbach, Deutschland) bei 37°C/ 5% Kohlendioxid kultiviert. Die Platten werden zuvor mit Vitronectin (50 ng/cm2) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet. Nach der Inkubationszeit wird eine Hälfte des konfluenten Zellmonolayers entfernt. Im zellfreien Bereich des Wells bleibt ca. 50% der Vitronectinbeschichtung erhalten. Das Wachstumsmedium wird durch das Testmedium MCDB- 131/0,2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB); Basalmedium (BSA)) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) ersetzt und die Zellen werden mit 0,1 U Aminopeptidase N (pig oderhuman) (Sigma, Taufkirchen, Deutschland) stimuliert.
Die Testsubstanzen werden dann in den angegebenen Konzentrationen zugesetzt. Nach 24- und 48-sxündiger Inkubation wird die Migrationsstrecke der Zellen in die freie Wellfläche mikroskopisch bestimmt.
Jeder Messpunkt repräsentiert einen Mittelwert aus vier verschiedenen Regionen, die zum Zeitpunkt 0 h ausgewählt wurden.
PDGF (platelet derived growth factor), ein hoch potenter chemotaktischer Faktor für glatte Muskelzellen, dient als Positivkontrolle (lOnM) (R&D Systems, Wiesbaden- Nordenstadt, Deutschland).
Invivo-Assay: Maus-Modell
Die Prüfsubstanz wird in einer Mischung von 5 % Transcutol®, 10 % Cremophor und 85 % physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Weibliche Mäuse (Stamm: OF1) (Iffa Credo, L'Arbresle Cedex, Frankreich) werden mit Prüfsubstanz-Lösung oral oder intravenös behandelt. Kontroll-Mäuse erhalten lediglich das Lösimgsmittel. 30 bzw. 45 Minuten nach der intravenösen bzw. oralen Behandlung wird allen Tieren 2mg/kg i.p. Lipopolysaccarid (Stamm: Salmonella Minnesota, Hersteller: Sigma, Steinheim, Deutschland) injiziert. 90 Minuten nach der i.p.-Injektion wird eine Blutprobe entnommen. Die Tumornekrose-Faktor (TNF)-alpha-Konzentration im Serum wird mit Hilfe eines käuflichen ELISA-assays (Hersteller:R&D, Wiesbaden-
Nordenstadt, Deutschland) bestimmt. C) Ausftihrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem
Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension: Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösimg: Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für" Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Lrifusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000134_0001
woπn
Y eine Cχ-C6-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenen- falls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in Y und R mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in Y mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
R1 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
wobei Alkoxycarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Trime- thylsilyl,
n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, ,1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R Hydroxy oder Amino bedeutet,
R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000136_0001
worin
Y eine Cx-Cg-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in Y und R3 mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in Y mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
R Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und
Heterocyclyl,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R Hydroxy oder Amino bedeutet,
R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
und
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Y -O-CH2C(=O)- oder -0-(CH2)2C(O)- bedeutet, wobei Y über den Sauerstoff an den Dibenzoxazepin-Ring gebunden ist,
R1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl bedeutet,
. wobei Alkoxycarbonyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl und Trimethylsilyl,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
wobei bei n gleich 2 die Reste R1 gleich oder verschieden sein können,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aryl und Heteroaryl,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R >3 Hydroxy bedeutet,
und
m eine Zahl 0 bedeutet. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
Y -O-CH2C(=O)- bedeutet,
wobei Y über den Sauerstoff in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist,
R1 Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxy- carbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet,
wobei Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein können mit 0 oder 1 Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl, Cyclopentyl und Trimethylsilyl,
n eine Zahl 1 bedeutet,
R2 Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert ist mit 1. Substituenten, wobei der Substixuent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert- Butyloxy, tert-Buxyloxycarbonyl und 2,2-Dimethylprop-l-yloxy- carbonyl,
R Hydroxy bedeutet,
und
m eine Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindimg nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y -O-CH2C(=O)- bedeutet, wobei Y über den Sauerstoff an den Dibenzoxazepin-Ring gebunden ist, und R3 Hydroxy bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in den Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000140_0001
worin R1, R3, R4, Y, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindimg der Formel
Figure imgf000140_0002
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene.Bedeutung aufweist, und
X1 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
umgesetzt wird
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000141_0001
worin R1, R2, R4, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
R° ^X2 (V),
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
X Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, und
A die um ein Schweratom verkürzte Ci-Cg-Alkylenkette von Y bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome Oxo substituiert sind und in der gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sind, wobei sich zwischen dem Heteroatom in A und R3 mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss und wobei sich zwischen zwei Heteroatomen in A min- destens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000141_0002
worin R1 bis R4, A, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzi- pienten.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmun- erkrankungen, Krebserkrankungen oder chronischem Schmerz.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Atherosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
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