BR112013013898B1 - Compostos de pirimidinona, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para o tratamento de doença de alzheimer e aterosclerose - Google Patents

Compostos de pirimidinona, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para o tratamento de doença de alzheimer e aterosclerose Download PDF

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Abstract

compostos de pirimidinona para o uso no tratamento de doenças ou composições mediadas por lp-pla2 a presente invenção refere-se a novos compostos que inibem a atividade de lp-pla2, processos para sua preparação, composições contendo-as e seu uso no tratamento de doenças associadas com a atividade do lp-pla2, por exemplo, aterosclerose, mal de alzheimer, e/ou edema macular diabético (i).

Description

PEDIDO RELACIONADO
[001] O presente pedido reivindica prioridade a partir do Pedido Internacional PCT No. PCT/CN2010/079465, depositado em 6 de dezembro de 2010 no State Intellectual Property Office da República Popular da China, os conteúdos dos quais estão incorporados aqui para referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a novos compostos de pirimidinona, processos para a sua preparação, intermediários úteis em sua preparação, composições farmacêuticas contendo-as, e seu uso na terapia para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LP-PLA2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A fosfolipase associada a lipoproteína A2 (LP-PLA2) anteriormente conhecida como fator de ativação de plaquetas acetil-hidrolase (PAF-AH), é uma enzima A2 fosfolipase envolvida na hidrólise dos lipídios de lipoproteínas ou fosfolipídeos. O LP-PLA2 desloca-se com uma lipoproteína de baixa densidade (LDL) e rapidamente une as moléculas de fosfatidilcolina oxidadas derivadas da oxidação de LDL. (Veja, por exemplo, Zalewski A, et. al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31 (2005)). O LP-PLA2 hidrolisa o Ester Sn-2 das fosfatidilcolinas oxidadas para dar mediadores de lipídios, lisofosfatidilcolina (lysoPC) e ácidos graxos não esterificados oxidados (NEFAs). Tem sido observado que o LysoPC e os NEFAs provocam respostas inflamatórias. (Veja, por exemplo, Zalewski A, et. al. (2005)).
[004] Um número de inibidores de LP-PLA2 e/ou usos do mesmos tem sido anteriormente descrito. (Veja, por exemplo, os pedidos de patente publicados nos. WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO97/41098, WO97/41099, WO99/21120, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/00900851, US 2008/0090852 e WO08/048866). Os usos divulgados incluem o tratamento de uma doença que envolve ou é associada com a disfunção endotelial, uma doença que envolva oxidação lipídica em conjunto com a atividade LP-PLA2 (por exemplo, associada com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres de oxidação), e uma doença que envolva monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos ou que esteja associada com o envolvimento elevado de monócitos, macrófagos ou linfócitos. Os exemplos de doenças ou condições particulares incluem aterosclerose (por exemplo, aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina do peito, após isquemia e reperfusão, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tais como Mal de Alzheimer, vários distúrbios neuropsiquiátricos tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sepsia, inflamação crônica e grave, e psoríase.
[005] Os inibidores LP-PLA2 e/ou os usos dos mesmos também são reportados, por exemplo, no PCT Publication Nos. WO05/003118 (e seu membro da família canadense CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 E WO 2008/141176; JP 200188847; e o Pedido de Patente Publicado US Nos. US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, E US 2008/0280829 A1.
[006] Outros pesquisadores tem estudado os efeitos relacionados ao LP-PLA2 e os inibidores do mesmo. Por exemplo, os dados pesquisados também tem indicado que o LysoPC promove o desenvolvimento de placas ateroscleróticas, que podem finalmente levar à formação de um núcleo necrótico. (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Além disso, o efeito dos inibidores LP-PLA2 na composição da placa aterosclerótica foi demonstrado em um modelo suíno diabético e hipercolesterolêmico de aterosclerose coronária acelerada. (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)). Estes resultados de pesquisas ainda evidenciam que os inibidores de LP-PLA2 podem ser usados para tratar a aterosclerose.
[007] Pesquisas adicionais têm descoberto que a alta atividade de LP-PLA2 é associada com o alto risco de demência, incluindo o Mal de Alzheimer (AD) (Veja, por exemplo, Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59, 139 (2006)). Os altos níveis de LDL oxidados também têm sido observados nos pacientes com AD (Veja, por exemplo, Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, abril-junho (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)). Ainda, os dados de pesquisas tem mostrado que a neuroinflamação está presente nos pacientes AD e citocinas inflamatórias citotóxicas múltiplas são reguladas para cima nos pacientes com AD. (Veja, por exemplo, Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)); Wyss- Coray, Nature Medicine, 12, setembro (2006)). A pesquisa tem mostrado que a função LysoPC como um fator pro-inflamatório induzindo a liberação de citocina inflamatórias citotóxicas múltiplas (Veja Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)). Portanto, estas pesquisas recentes têm proporcionado evidências adicionais de que os inibidores de LP-PLA2 podem ser usados para tratar AD inibindo a atividade do LP- PLA2 e reduzindo a produção de lysoPC.
[008] Além disso, o tratamento de um inibidor LP-PLA2 em um modelo suíno diabético e hipercolesterolêmico demonstrou que o vazamento de barreira sanguíneo cerebral e a carga de proteína beta amilóide cerebral (Aβ), as marcas patológicas do Mal de Alzheimer, foram reduzidas. (Veja U.S. Patent Application Publication No. 2008/0279846). Esta publicação descreve vários usos dos inibidores LP-PLA2 para o tratamento de doenças associadas com o vazamento de barreira sanguíneo cerebral, incluindo, por exemplo, Mal de Alzheimer e demência vascular.
[009] Ainda, a neuroinflamação, incluindo a liberação de citocina citotóxicas múltiplas, um aspecto comum de todas as doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, etc. (Veja, por exemplo, Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)). Como discutido acima, os inibidores de LP-PLA2 podem reduzir a inflamação, por exemplo, reduzindo a liberação de citocina múltiplas suprimindo a produção de lysoPC. (Veja, por exemplo, Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)). Desse modo, inibir o LP- PLA2 é um tratamento terapêutico potencial para as doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, Mal de Parkinson, etc.
[0010] Além do efeito inflamatório, o LysoPC tem sido implicado na ativação dos leucócitos, induzindo o apoptose e a mediação da disfunção endotelial (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Portanto, acredita-se que os inibidores de LP-PLA2 podem ser usados para tratar os tecidos danificados associados ao diabetes reduzindo a produção de lysoPC, que pode causar um ciclo contínuo de inflamação vascular e uma produção de espécies de oxigênio reativas aumentadas (ROS). Em face aos papéis inflamatórios do LP- PLA2 e da associação entre os processos inflamatórios localizados e a retinopatia diabética, é postulado que o LP-PLA2 pode ser usado para tratar a doença ocular diabética.
[0011] O glaucoma e a degeneração macular relacionada a idade (AMD) são doenças neurodegenerativas da retina. Os estudos sugeriram que a inflamação, incluindo a sinalização alfa TNF, pode desenvolver um papel importante na patogênese do glaucoma e AMD (Veja, por exemplo, Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Capítulo 28). Desse modo, considerando a função dos inibidores de LP-PLA2 de bloquear a liberação de citocinas inflamatórias (Veja, por exemplo, Shi, Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)), acredita-se que os inibidores de LP-PLA2 podem proporcionar um aplicativo terapêutico potencial para ambos o glaucoma e o AMD.
[0012] O pedido de patente internacional WO 02/085860 revela compostos pirazol, incluindo:
Figure img0001
[0013] Estes composto são indicados para ligar à enzima transcriptase reversa e são úteis no tratamento de distúrbios como Síndrome da Imuno Deficiência Adquirida (AIDS).
[0014] Além disso, os seguinte compostos são encontrados no registro CAS 1012211-02-7):
Figure img0002
sem utilidade associada (nos. 786660-84-2, 879857-09-7, 1011690-92-8,
[0015] Em vista de uma série de respostas patológicas que são mediadas por LP-PLA2, tentativas tem sido feitas para preparar compostos que inibam sua atividade. Embora uma série de tais compostos tenha sido divulgada na arte, permanece uma necessidade contínua por inibidores de LP-PLA2 que possam ser usados no tratamento de uma variedade de condições.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Em um primeiro aspecto, esta invenção refere-se a um composto da Fórmula (I)
Figure img0003
onde; n é 0, 1, 2 ou 3; X é CH2, O, S, NH, ou N(C1-C6 alquil; Y é H, Ci-C6alquil ou C3-C6cicloalquil; ZéH, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -CH2 -fenil, - CH2 -heteroalquil, - (CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-heterocicloalquil, -CH2COOH, -CH2C(=O)-heterocicloalquil, onde fenil, heteroalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil, C1-C6 haloalquil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e -OH; Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquil; Ar é fenil ou heteroaril, ambos dos quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil e C1-C6 haloalquil; e Ar’ é fenil ou heteroaril, ambos dos quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil e C1-C6 haloalquil e -O-C1-C6 haloalquil; e com a condição de que quando X seja S e Z seja C1-C6 alquil, Ar’ não seja um fenil substituído.
[0017] Esta invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] A invenção também proporciona métodos de tratar uma doença associada com a atividade de LP-PLA2, que compreende tratar um indivíduo em necessidade do mesmo com uma quantidade eficaz terapeuticamente de um inibidor de LP-PLA2. A doença pode estar associada ao crescente envolvimento de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados; com a oxidação de lipídios em conjunto com a atividade LP-PLA2; ou com a disfunção endotelial.
[0019] Esta invenção também proporciona métodos para tratar uma doença inibindo a atividade LP-PLA2. As doenças exemplares incluem, mas não estão limitadas a, doença neurodegenerativa (por exemplo, Mal de Alzheimer, demência vascular), aterosclerose, acidente vascular cerebral, distúrbio ósseo metabólico (por exemplo, anormalidades na medula óssea), dislipidemia, doença de Paget, doenças do tipo II, síndrome metabólica, resistência a insulina, e hiperparatireoidismo, distúrbio ocular diabético (por exemplo, edema macular, retinopatia diabética, e uveíte posterior), edema macular, cicatrização de feridas, artrite reumatóide, doenças pulmonária obstrutiva crônica (COPD) e esclerose múltipla. Os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz e segura de um composto desta invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo. Não se pretende que a presente invenção seja limitada a qualquer estágio particular da doença (por exemplo, precoce ou avançada).
[0020] Esta invenção também proporciona métodos para tratar o Mal de Alzheimer. Os métodos compreendem administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto desta invenção.
[0021] Esta invenção também proporciona métodos para diminuir o acúmulo de amilóide beta (também referida como “Aβ”) no cérebro de um indivíduo. Os métodos compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Em certa modalidade, o amilóide beta é Abeta-42.
[0022] Esta invenção também proporciona métodos para tratar doenças e distúrbios nos olhos administrando um composto desta invenção. Em certa modalidade, esta invenção proporciona métodos para tratar um edema macular, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto desta invenção. Em certa modalidade, o edema macular é associado com a doença ocular diabética, por exemplo, a retinopatia diabética. Em uma modalidade, o edema macular é associado com a uveíte posterior.
[0023] Esta invenção também proporciona o uso de um composto desta invenção para a fabricação de um medicamento para tratar as doenças aqui descritas.
[0024] Esta invenção também proporciona um composto descrito aqui para o uso na realização dos métodos de tratamento descritos acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0025] Os aspectos estabelecidos e outros da presente invenção serão agora descritos em mais detalhes em relação à descrição e metodologias proporcionadas aqui. Deve ser apreciado que a invenção pode ser incorporada em diferentes formas e não deve ser construída como limitada as modalidades estabelecidas aqui. Em vez disso, estas modalidades são proporcionadas de forma que esta divulgação seja minuciosa e completa, e transmitirá completamente o escopo da invenção pra os peritos na arte.
[0026] A terminologia usada na descrição da invenção aqui é com o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não pretende ser limitante da invenção. Como usado aqui na descrição das modalidades da invenção e nas reivindicações em anexo, a forma singular de “um”, “uma” e “o” “a” pretendem incluir as formas plurais também, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Também, como usado aqui, “e/ou” refere-se e abrange qualquer e todas as possíveis combinações de um ou mais dos itens listados associados. Entende-se ainda que os termos “compreende” e/ou “compreendendo”, quando usados nesta especificação, especifica a presença de características estabelecidas, números inteiros, etapas, operações, elementos, e/ou componentes, mas não impede a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.
[0027] Geralmente a nomenclatura usada aqui e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química médica, biologia e virologia descritos aqui são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na arte. A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm geralmente o mesmo significado como comumente entendido por alguém de habilidade ordinária na arte à qual esta divulgação pertence. No caso em que haja uma pluralidade de definições para o termo usado aqui, aquelas nesta seção prevalecem a menos que do contrário estabelecido.
[0028] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações referidas aqui estão incorporadas para referência aqui em sua totalidade. No caso de um conflito nas terminologias, a presente especificação está controlando.
Definições
[0029] Como usado aqui, o termo “doença” refere-se a qualquer alteração no estado do corpo ou alguma de um órgão, interrompendo ou perturbando o desenvolvimento das funções e/ou causando sintomas tais como desconforto, disfunção, aflição, ou até mesmo a morte para a pessoa aflita ou aqueles em contato com a pessoa. Uma doença também pode incluir uma indisposição, enfermidade, incômodo, doença, distúrbio, moléstia, falta de saúde, queixa, interdisposição e/ou afetação.
[0030] O termo “doença de neurodegeneração” ou “doença neurodegenerativa” como usado aqui se refere a uma classificação variada de doenças do sistema nervoso central caracterizadas por uma perda progressiva e gradual da função do tecido neural e/ou tecido neural. Uma doença neurodegenerativa é uma classe de distúrbios ou doenças neurológicas onde a doença neurológica é caracterizada por uma perda progressiva e gradual do tecido neural, e/ou da função neurológica alterada, função neurológica tipicamente reduzida como um resultado de uma perda progressiva e gradual do tecido neural. Em uma modalidade, as doenças neurodegenerativas descritas aqui são distúrbios ou doenças neurodegenerativas onde há uma barreira sanguínea cerebral anormal, por exemplo, uma barreira sanguínea cerebral permeável. Os exemplos de doenças neurodegenerativas onde há uma barreira sanguíneo cerebral defeituosa incluem, mas não estão limitadas a, Mal de Alzheimer, doença de Huntington, Mal de Parkinson, demência vascular e similares.
[0031] O termo “demência vascular” também se refere a uma “demência por multi infarto”, que se refere a um grupo de síndromes causadas por mecanismos diferentes, em que todos resultam em lesões vasculares no cérebro. Os subtipos principais de demência vascular são, por exemplo, comprometimento cognitivo leve, demência por multi infarto, demência vascular devido a um infarto único estratégico, (afetando o tálamo, a artéria cerebral anterior, os lobos parietais ou giro cingulado), demência vascular devido a lesões hemorrágicas, doenças de pequenos vasos (incluindo, por exemplo, demência vascular devido a lesões lacunares e doença de Binswanger), e Mal de Alzheimer misturado com demência vascular.
[0032] A frase “barreira sanguínea cerebral” ou “BBB” são usadas intercambiadamente faqui, e são usadas para se referir a barreira de permeabilidade que existe nos vasos sanguíneos enquanto eles viajam através do tecido cerebral que restringe gravemente e regula estreitamente o que é trocado entre o sangue e o tecido cerebral. Os componentes da barreira sanguínea cerebral incluem as células endoteliais que formam as camadas mais internas de todos os vasos sanguíneos, as juntas apertadas entre as células endoteliais adjacentes que são correlatos estruturais do BBB, a membrana basal das células endoteliais e o processo de pé expandido dos astrócitos próximos que cobrem quase todas as superfícies externas expostas do vaso sanguíneo.
[0033] A frase “doença óssea metabólica” como usado aqui refere-se a um sortimento variado de distuerbios e doenças ósseas caracterizadas por uma perda gradual e progressiva do tecido ósseo. Os disturbios ósseos metabólicos descritos aqui são doenças ósseas metabólicas onde há uma condição de densidade óssea diminuída difusamente e/ou resistência óssea diminuída. Tais doenças são caracterizadas por uma aparência histológica. Os exemplos de doenças ósseas metabólicas incluem, mas não estão limitadas a, osteoporose que é caracterizada pela diminuição da matriz óssea e mineral, e osteomalacia que é caracterizada pela diminuição mineral, a matriz óssea intacta.
[0034] O termo “doença osteopênica” ou “osteopênia” são usados intercambiadamente aqui, e referem-se a condições com uma densidade óssea e/ou uma calcificação diminuída, e é um termo descrito usado para se referir a um sistema de esqueleto no qual a densidade óssea e/ou a calcificação diminuída é observada. A osteopênia também se refere a uma massa óssea reduzida devido a uma síntese osteóide inadequada.
[0035] O termo “osteoporose” refere-se a condições em que a matriz do osso e/ou mineral são diminuídas e/ou a massa óssea é reduzida.
[0036] “Alquil” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada, monovalente tendo um número de átomos especificados. Por exemplo, C1-C6 alquil refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ainda em outra modalidade, os grupos alquil contém de 1 a 2, 3, 4, ou 5 átomos de carbono. Os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes como definido aqui. Os grupos alquil podem ser retos ou ramificados. Em uma modalidade, os grupos alquil ramificados podem ter um, dois, ou três ramificações. Os exemplares de alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, metiletil, etil, propil (n-propil e isopropil), metilpropil, butil (n-butil, isobutil, e t-butil), pentil (n-pentil, isopentil, e neopentil), e hexil.
[0037] “Alcoxi” refere-se ao grupo -O-alquil. Em uma modalidade, os grupos alcoxi contém de 1 a 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O “cicloalquil” refere- se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o cicloalquil tem de 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[0038] "Halogêneo" refere-se a um flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I). "Halo" refere-se aos radicais halogêneos: flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), e iodo (-I).
[0039] "Haloalquil" refere-se a um grupo alquil, como definido acima, tendo um ou mais átomos de halogêneos selecionados a partir de F, Cl, Br, ou I, que são substituídos em qualquer ou os átomos de carbono do grupo alquil substituindo ao átomos de hidrogênio anexados aos átomos de carbono. Os grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a clorometil, bromoetil, trifluormetil, diclorometil, - CH2CF3.
[0040] “Heterocicloalquil” refere-se a um anel saturado ou insaturado contendo de 1 a 4 heteroátomos como átomos membros no anel. Entretanto, os anéis de heterocicloalquil não são aromáticos. Os grupos heterocicloalquil contendo mais de um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais de um substituinte como definido aqui. Os grupos heterocicloalquil são sistemas de anéis monocíclicos ou são sistemas de anéis bicíclicos em ponte, espiral ou fundidos. Os anéis de heterocicloalquil monocíclicos tem de 4 a 8 átomos membros. Os anéis de heterocicloalquil bicíclicos tem de 7 a 11 átomos membros. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é monocíclico. Em uma modalidade, o heterocicloalquil contém um ou dois átomos de nitrogênio como átomos membro. Em certas modalidades, o heterocicloalquil é saturado. Em outras modalidades, o heterocicloalquil é insaturado, mas não aromático. Os exemplos de heterocicloalquil incluem, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, azetidinil, tetraidrofuranil, diidrofuranil, piranil, tetraidropiranil, diidropiranil, tetraidrotienil, pirazolidinil, oxazolidinil, e tiazolidinil.
[0041] “Heteroaril” refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos átomos membro no anel. Os grupos heteroaril contendo mais de um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos de heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes como definido aqui. Os grupos de heteroaril são sistemas de anéis monocíclicos tendo 5, 6 ou 7 átomos membros ou sistemas de anéis bicíclicos tendo 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos membros. Em uma modalidade os grupos heteroaril são um sistema de anel monocíclico tendo 6 átomos membros. Em outras modalidades, o grupo heteroaril tendo um ou dois átomos de nitrogênio como átomos membro. Os exemplos de heteroaril incluem, mas não estão limitados a, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, indolil, pirimidinonil, oxadiazolil, tiazolil, pirimidin-2(1H)-onil, piridazinil, 2-piridonil.
[0042] "Opcionalmente substituído"indica que um grupo, tal como alquil, alquenil, alquinil, aril (por exemplo, fenil), cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, ou heteroaril, podem ser não substituídos, ou o grupo pode ser substituído por um ou mais substituintes como definido.
[0043] Como usado aqui, “substituído” em referência a um grupo indica que um ou mais átomos de hidrogênio anexados a um átomo membro (por exemplo, um átomo de carbono) dentro do grupo é substituído por um substituinte selecionado a partir de um grupo de substituintes definidos. Deve ser entendido que o termo “substituído” inclui a provisão implícita que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituinte e o substituinte e que os resultados da substituição em um composto estável (isto é, um que não se submeta espontaneamente a transformação tal como reorganização, ciclização, ou eliminação e que seja robusto o suficiente para sobreviver a isolação da mistura de reação). Quando é estabelecido que um grupo pode conter um ou mais substituintes, um ou mais (como apropriado) átomos membros dentro de um grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo membro dentro do grupo pode ser substituído por um ou mais substituintes contanto que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Os exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, halo, hidroxil, amino, amina substituída, amida, -SH, ciano, nitro, tioalquil, ácido carboxílico, -NHC(=NH)-NH2, alquil, alquenil, alquinil, alquoxil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, em que alquil, alquenil, alquinil, alcoxil, aril, heteroaril, cicloalquil, tioalquil e heterocicloalquil ainda podem ser substituídos. Os substituintes compatíveis são definidos aqui para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0044] Como usado aqui, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” em referência às condições significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou uma ou mais manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais sintomas ou efeitos associados com a condição, e/ou (4) retardar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações da condição.
[0045] Como usado aqui, “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto e um solvente. Tais solventes para este propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes compatíveis incluem, mas não estão limitados a, água, etanol e ácido acético. Em uma modalidade, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Em certa modalidade, o solvente usado é água. Como usado aqui, “indivíduo” significa um indivíduo mamífero (por exemplo, cachorro, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, etc.), e indivíduos humanos incluindo ambos indivíduos machos e fêmeas, e incluindo recém- nascidos, crianças, jovens, adolescentes, adultos e indivíduos geriátricos, e ainda incluindo várias raças e etnias incluindo, mas não limitado a, brancos, negros, asiáticos, índios americanos e hispânicos.
[0046] Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem- se a sais que retém uma atividade biológica desejada do composto objeto e exibe mínimos efeitos toxicológicos indesejados.
[0047] Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante a isolação final e purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre ou ácido livre com uma base ou ácido compatível, respectivamente.
[0048] Como usado aqui, “quantidade eficaz e segura” em referência a um composto da invenção ou outro agente ativo farmaceuticamente significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente, mas baixa o suficiente para evitar sérios efeitos colaterais (em um benefício responsável/taxa de risco) dentro do escopo do julgamento médico. Uma quantidade eficaz e segura de um composto variará com o composto particular escolhido (por exemplo, considerar a potência, eficácia, e meia-vida do composto); a via de administração escolhida; a condição sendo tratada; a gravidade da condição sendo tratada; a idade, o tamanho, o peso, a condição física do paciente sendo tratado; a história médica do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia concorrente; o efeito terapêutico desejado; e fatores do tipo, mas pode contudo ser determinado rotineiramente por um perito.
B. Compostos
[0049] Esta invenção proporciona, em um primeiro aspecto, os compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
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onde: n é 0, 1, 2 ou 3; X é CH2, O, S, NH, ou N(C1-C6alquil); I é H C1-C6 alquil, ou C3-C6 cicloalquil; Z é H, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, —CH2—fenil, —CH2—heteroaril, - (CH2)2C(=O)-OCH3, —CH2—heterocicloalquil, -CH2COOH, -CH2C(=O)- heterocicloalquil, onde fenil, heteroaril ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, C1-C3haloalquil, CN, halo e -OH; Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquil; Ar é fenil ou heteroaril, ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, e C1-C6 haloalquil; e Ar' é fenil ou heteroaril, ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, Cr C6 alcoxi, C1-C6 haloalquil, -O-C1-C6 haloalquil; e com a condição de que quando X é S e Z é C1-C6- alquil, Ar' não é um fenil não substituído; excluindo os compostos:
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[0050] Em uma modalidade, esta invenção proporciona os compostos da Fórmula (I), onde n é 1 ou 2 ; X é CH2, O, S, NH, ou NCH3; I é H ou C1-C3 alquil; Z é H, C1-C3alquil, C1-C3haloalquil, -CH2-fenil, -CH2- heteroaril, (CH2)2C(=O)- OCH3, -CH2-heterocicloalquil, -CH2COOH, -CH2C(=O)-heterocicloalquil, onde fenil, heteroaril ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e -OH; Ra é um hidrogênio ou CH3; Ar é fenil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1C6 alquil, C1-C6alcoxi e CF3; e Ar'é fenil ou heteroaril, ambos dos quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquil, e -O-C1-C6 haloalquil.
[0051] Em uma modalidade, esta invenção proporciona os compostos da Fórmula (I), onde n é 1, 2 ou 3; X é ausente, O, S, NH, ou N(C1-C6 alquil); I é H, ou C1-C6 alquil; Z é H, C1-C6- alquil, -CH2- heteroaril, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2COOH, onde heteroaril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e -OH; Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquil; Ar é fenil que é opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1C6 alquil, C1-C6alcoxi, e C1-C6 haloalquil; e Ar'é fenil ou heteroaril, ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo CN, halo, C1C6 alquil, C1-C6alcoxi, e C1- C6 haloalquil.
[0052] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde n é 1. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde n é 2.
[0053] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde X é 0. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde X é CH2. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde X é NH ou NCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde X é S.
[0054] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Y é H ou CH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Y é H. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Y é CH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Y é C3-C6 cicloalquil.
[0055] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2— heteroaril, — CH2—heterocicloalquil ou —CH2C(=O)—heterocicloalquil, onde heteroaril é selecionado a partir de um grupo consistindo de pirimidinil, pirazolil, indolil, pirimidinonil, oxadiazolil, tiazolil, piridinil, piridazinil, pirrolidinil, e 2-piridonil e heterocicloalquil é selecionado a partir de um grupo consistindo de piperidinil, piperazinil, e pirrolidinil.
[0056] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2—fenil onde fenil é opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo CN, halo e —OH. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2—pirimidinil, onde fenil é opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo CH3, CF3 e OCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2- pirimidinil, onde pirimidinil não é substituído. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2—pirimidinil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de CH3 ou OCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2-fenil, onde fenil é substituído. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é — CH2—fenil substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo e -OH. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é -CH2-pirazolil opcionalmente substituído por CH3.
[0057] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é --CH2- heterocicloalquil, -CH2C(=O)-heterocicloalquil, onde heterocicloalquil é selecionado a partir de um grupo consistindo de piperidinil, piperazinil, e pirrolidinil e o heterocicloalquil é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de halo e CH3.
[0058] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é C1-C3 alquil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é etil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2- tioazolil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é --CH2-pirimidin-2(1H)-onil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é —CH2-2-piridonil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é — CH2-indolil opcionalmente substituído por CH3.
[0059] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é -(CH2)2C(=O)-OCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é -CH2COOH. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Z é - CH2CF3.
[0060] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ra é hidrogênio. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ra é CH3.
[0061] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi e CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é um fenil não substituído. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, F, CF3 e OCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um CN. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um ou mais F. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um OCH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um CF3.
[0062] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um halo e um CH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um —OCF3 e um Cl. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar é fenil substituído por um ou mais halo e cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
[0063] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por Cl e CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por um CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por um ou mais F. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por um F e um CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por um halo e um CH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é fenil substituído por um Cl e um —OCF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar' is fenil substituído por um ou mais halo, e cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, e C1-C6haloalquil e onde o heteroaril é selecionado a partir de um grupo consistindo de piridinil, piridazinil ou pirimidinil. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridinil substituído por CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridinil substituído por Cl. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridinil substituído por um Cl e um CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridinil substituído por um CH3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridazinil substituído por um CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é piridazinil substituído por um Cl. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é pirimidinil substituído por um CF3 e um Cl. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é pirimidinil substituído por um Cl. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima, onde Ar'é um pirimidinil não substituído.
[0064] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (IA
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Z, X, e Y são definidos como na Fórmula (I), Rc e Rb são independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em H, halo e CF3. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA) onde Z é —CH2—fenil ou —CH2—heteroaril, onde fenil ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de H, C1-C6 alquil, Cr C6 alcoxil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e —OH; X é O, S, NH, ou N-CH3; Y é H ou CH3, e Rc e Rb são independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em H, halo e CF3.
[0065] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é — CH2—fenil, onde fenil é opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo e —OH. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é—CH2—pirimidinil, onde pirimidinil é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de CH3 ou OCH3. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é —CH2—pirimidinil não substituído. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é —CH2— pirimidinil substituído por um substituinte selecionado a partir de CH3 ou OCH3. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é —CH2—pirimidinil opcionalmente substituído por um OCH3. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é — CH2—fenil não substituído. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IA), onde Z é — CH2—fenil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo em CN, halo e — OH.
[0066] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima relatadas na Fórmula (IA), onde X é O. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima relatadas na Fórmula (IA), onde X é ausente. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades relatadas na Fórmula (IA), onde X é NH ou NCH3.
[0067] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades relatadas na Fórmula (IA), onde Y é H. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima relatadas na Fórmula (IA), onde Y é CH3.
[0068] Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima relatadas na Fórmula (IA), Rc e Rb são independentemente halo ou CF3. Em uma modalidade, esta invenção também se refere a compostos de qualquer uma das modalidades acima relatadas na Fórmula (IA), Rc e Rb são independentemente Cl ou CF3.
[0069] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) tem uma estrutura da Fórmula (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde Z é —CH2—pirimidinil, onde pirimidinil é opcionalmente substituído por um OCH3; X é O; Y é H; Rc e Rb são independentemente halo ou CF3.
[0070] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou a Fórmula (IA tem a estrutura de
Figure img0007
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0071] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou a Fórmula (IA) tem a estrutura de,
Figure img0008
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0072] Os compostos da Fórmula (I), Fórmula (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem existir nas formas estereoisoméricas (por exemplo, contém um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômeros individuais (enantiômeros e diastereoisômeros) e misturas destes são incluídas dentro do escopo da presente invenção. A invenção também cobre os isômeros individuais dos compostos da Fórmula (I) ou da Fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como misturas com isômeros dos mesmos nos quais um ou mais centros quirais são invertidos. Também, entende- se que os compostos da Fórmula (I) ou da Fórmula (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem existir em formas tautoméricas outras que não as mostradas na Fórmula e estes também estão inclusos dentro do escopo da presente invenção. Entende-se que a presente invenção inclui todas as combinações e subgrupos dos grupos particulares definidos aqui acima. O escopo da presente invenção inclui misturas de estereoisômeros assim como os enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente/ diastereomericamente. Também incluso dentro do escopo da invenção estão os isômeros individuais dos compostos da Fórmula (I) ou da Fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos assim como quaisquer misturas equilibradas totalmente ou parcialmente dos mesmos. A presente invenção também inclui os isômeros individuais dos compostos da Fórmula (I) ou da Fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos assim como misturas com isômeros dos mesmos em que um ou mais centros quirais são invertidos. Entende-se que a presente invenção inclui todas as combinações e subgrupos de grupos particulares definidos aqui acima.
[0073] Certos compostos descritos aqui podem conter um ou mais átomos quirais, ou pode de outra maneira ser capaz de existir como enantiômeros. Os compostos da presente invenção incluem misturas de enantiômeros assim como enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente. Também inclusos dentro do escopo da invenção estão os isômeros individuais da presente invenção assim como várias misturas equilibradas parcialmente ou totalmente dos mesmos. A presente invenção também cobre os isômeros individuais dos compostos reivindicados como misturas com isômeros dos mesmos em que um ou mais centros quirais são invertidos. Também, entende-se que quaisquer tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos descritos aqui estão inclusos no escopo dos compostos da presente invenção. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos convencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
[0074] A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Cada átomo de hidrogênio anexado a um átomo de carbono pode ser independentemente substituído por um átomo de deutério. Um perito na arte saberá como sintetizar as formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os materiais de iniciação deuterados disponíveis comercialmente podem ser empregados na preparação das formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou eles podem ser sintetizados usando técnicas convencionais empregando reagentes deuterados (por exemplo, deutereto de lítio e alumínio).
[0075] Além das formas de bases livres dos compostos descritos aqui, as formas de sais dos compostos também estão dentro do escopo da presente invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante a isolação final e a purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre ou ácido livre com uma base ou ácido compatível, respectivamente.
[0076] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem conter um grupo funcional acídico, que é ácido o suficiente para formar os sais. Os sais representativos incluem os sais de metais farmaceuticamente aceitáveis tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, e zinco; carbonatos e bicarbonatos de cátion de metal farmaceuticamente aceitável tais como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; aminas primárias, secundárias e terciárias orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidroxi alquilaminas tais como metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, e ciclohexilamina.
[0077] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem conter grupos básicos e são, portanto, capazes de formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis pelo tratamento com um ácido compatível. Os ácidos compatíveis incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser cristalinos ou amorfos. Os exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem hidrocloreto, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p- aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, sucinato, benzoato, o- acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, stearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, benzenosulfonato (besilato), p-aminobenzenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), e naftaleno-2- sulfonato. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o L-tartarato, etanodisulfonato (edisilato), sulfato, fosfato, p-toluenosulfonato (tosilato), sal de hidrocloreto, metanosulfonato, citrato, fumarato, benzenosulfonato, maleato, bromidrato, L-lactato, malonato, e S-cânfora-10-sulfonato. Alguns destes sais formam solvatos, alguns são cristalinos.
[0078] Como usado aqui, o termo "compostos da invenção"significa ambos os compostos de acordo com a Fórmula I, Fórmula (IA), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "um composto da invenção" também aparece aqui e se refere a ambos um composto de acordo com a Fórmula I, Fórmula (IA), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0079] Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dos mesmos. Para os compostos da invenção que estão na forma cristalina, os peritos na arte apreciarão que os solvatos farmaceuticamente aceitáveis pode ser formado onde as moléculas de solvato são incorporadas na estrutura cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver os solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, e acetato de etil, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado na estrutura cristalina. Os solvatos onde a água é o solvente que é incorporado na estrutura cristalina são tipicamente referidos como “hidratos” os hidratos incluem os hidratos estequiométricos assim como as composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos os tais solvatos.
[0080] Os peritos na arte ainda apreciarão que certos compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos dos mesmos, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Os polimorfos tem a mesma composição química, mas diferem na embalagem, arranjo geométrico, e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos tipicamente exibem diferentes pontos de derretimento, espectros IR, e padrões de difração de pó de raio-X, que pode ser usado para a identificação. Um perito apreciará que os diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, mudando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, usados para fazer o composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão, ou o solvente pode resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter espontaneamente para outro polimorfo sob certas condições. A invenção inclui todos os tais polimorfos.
C. Síntese dos Compostos
[0081] O processo a ser utilizado na preparação dos compostos descritos aqui depende dos compostos desejados. Tais fatores como a seleção dos substituintes específicos e as várias localizações possíveis do substituinte específico todos desempenham um papel no caminho a ser seguido na preparação dos compostos específicos desta invenção. Aqueles fatores são prontamente reconhecidos por um perito na arte.
[0082] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão conhecidas na arte e por processos análogos conhecidos dos mesmos. Os métodos gerais para preparar os compostos da presente invenção são estabelecidos abaixo.
[0083] O perito na arte apreciará que se um substituinte descrito aqui não é compatível com os métodos sintéticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção compatível que é estável para as condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto compatível na sequência da reação para proporcionar um intermediário desejado ou um composto alvo. Os grupos de proteção compatíveis e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando tais grupos de proteção compatíveis são bem conhecidos pelos peritos na arte; os exemplos dos quais podem ser encontrados T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Syntesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns casos, um substituinte pode ser especificamente selecionado para ser reativo sob as condições de reação usadas. Sob estas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em outro substituinte que é tanto útil como um composto intermediário quanto é um substituinte desejado em um composto alvo.
[0084] Os Esquemas A-C proporcionam um processo exemplar de síntese para preparar alguns compostos da presente invenção.
Figure img0009
[0085] O Esquema Experimental Geral A proporciona uma síntese exemplar para preparar o intermediário 3 e 4, Quando Z compreende um anel aromático, a etapa (i) é uma reação de Heck reagindo 1 com metil acrilato usando um Sistema catalisado por paládio apropriado tal como Pd(OAc)/tri-otolilfosfina, Pd(dppf)Cl2 em um solvente compatível tal como dimetilformamida (DMF) em uma temperatura compatível tal como cerca de 130°C para proporcionar o intermediário que é então reduzido por H2 (etapa (ii) ) usando um catalisador tal como paládio/carbono, Raney-Níquel em um solvente álcoolico para proporcionar 2.
[0086] Quando Z é H, uma cadeia alquil, -(CH2)2C(=O)-OCH3, - CH2COOH, 2 geralmente está disponível comercialmente.
[0087] Etapa (iii) é realizada reagindo 2 com metil formato usando uma base apropriada tal como um hidreto de sódio, potássio terc-butóxido em um solvente compatível tal como tetraidrofurano (THF) para proporcionar 3, Ainda reagindo 3 com tioureia usando uma base compatível tal como potássio terc-butóxido, hidróxido de sódio em um solvente álcoolico apropriado tal como isopropanol, etanol para proporcionar 4,
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[0088] O Esquema B proporciona uma síntese exemplar para preparar o composto 8, 10, 12, 14, e 16 onde X é definido na Fórmula (I). A Etapa (v) é realizada reagindo Ar'OH e 5 com uma base inorgânica compatível tal como carbonato de potássio em um solvente polar tal como DMF em uma temperatura compatível tal como uma temperatura na faixa de 80-140°C para proporcionar o intermediário 6,
[0089] O intermediário 6 é reduzido na Etapa (x) por um reagente de redução compatível tal como NaBH4 em um solvente álcoolico compatível tal como etanol para proporcionar um álcool intermediário que é então clorado na Etapa (xi) por um reagente de clorinação compatível tal como dicloreto sulfuroso em um solvente apropriado tal como diclorometano para proporcionar 9, A Etapa (xii) acontece reagindo 9 com 4 por uma base compatível tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), K2CO3 em um solvente compatível tal como clorofórmio, diclorometano sob uma temperatura compatível tal como uma temperatura na faixa de temperatura ambiente a 60°C para proporcionar 10 onde Ar', Ar, Z são definidos na Fórmula (I).
[0090] A Etapa (xv) é uma reação de Wittig reagindo 2- (trifenilfosfanilideno) acetonitrila com 6 usando uma base apropriada tal como NaOH, potássio terc-butóxido, n-BuLi em um solvente compatível tal como diclorometano, THF em uma temperatura compatível em uma temperatura compatível tal como uma temperatura na faixa de 0°C a temperatura ambiente para proporcionar um alqueno que pode ser reduzido por H2 como na Etapa (ii) descrita acima para dar 13, A Etapa (xvii) pode acontecer reagindo 13 com metanol em uma condição acídica tal como acetato cloreto/metanol então seguido da reação com amônia em metanol para dar o intermediário imidamida que pode ser ciclizada com 3 na Etapa (xviii) com uma base compatível tal como acetato de potássio em um solvente compatível tal como tolueno refluído durante toda a noite para proporcionar 14 onde Ar', Ar, Z são definidos na Fórmula (I).
[0091] A Etapa (vi) é uma reação de Wittig reagindo 6 com brometo de metiltrifenilfosfonio para proporcionar alqueno que pode ser reagido com uma base apropriada tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN) então H202 em um solvente compatível tal como THF para proporcionar álcool 7, A Etapa (viii) acontece reagindo 7 com cianamida por um reagente acídico forte compatível tal como ácido trifluormetanosulfonico, HCl em um solvente compatível tal como THF, 1,4-dioxano em uma temperatura apropriada tal como 0°C para proporcionar um intermediário carbamimidado. A Etapa (ix) é realizada reagindo o intermediário carbamimidado com 3 com uma base apropriada tal como K2CO3 em um solvente compatível tal como N- Metil-2-pirrolidona (NMP), 1,4-dioxano sob uma temperatura apropriada em uma faixa tal como 120-160°C para proporcionar 8 onde Ar', Ar, Z são definidos na Fórmula (I).
[0092] A Etapa (xiii) é realizada reagindo 7 com um reagente apropriado tal como Ph3P/iodo em um solvente compatível tal como diclorometano para proporcionar 11, A Etapa (xiv) acontece reagindo 11 com 4 sob um reagente básico compatível tal como K2CO3 em um reagente polar compatível tal como DMF para proporcionar 12 onde Ar', Ar, Z são definidos na Fórmula (I).
[0093] A Etapa (xix) é realizada reagindo 6 com nitrometano na presença de um acetato de amônia em um solvente compatível tal como ácido acético para proporcionar um intermediário nitrovinil que é reduzido por H2 na Etapa (xx) como na Etapa (ii). O nitroetil resultante é então reagido com um reagente de redução compatível tal como NaBH4 na Etapa (xxi) em um solvente apropriado tal como metanol na presença de um reagente compatível tal como cloreto de níquel(II) hexahidrato para proporcionar amina 15, A Etapa (xxii) é realizada reagindo 15 com 1H-pirazola-l-carboximidamida na presença de uma base compatível tal como diisopropiletilamina (DIPEA) em um solvente compatível tal como DMF para dar um intermediário guanidina que é então ciclizado na Etapa (xxiii) reagindo com 3 em um solvente compatível tal como etanol em uma temperatura apropriada tal como 100°C para proporcionar 16 onde Ar', Ar, Z são definidos na Fórmula (I).
Figure img0011
[0094] O Esquema C proporciona uma síntese exemplar para preparar o composto 18, A Etapa (xxiv) é realizada reagindo o material inicial 8, 10, 12, 14 ou 16 com 17 na presença de uma base compatível tal como DIPEA, K2CO3 em um solvente compatível tal como diclorometano para proporcionar 18 onde Ar', Ar, X, Y, Z são definidos na Fórmula (I).
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[0095] Alternativamente, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados usando os procedimentos descritos no Esquema D. 3 pode ser preparado como descrito no Esquema A. A Etapa (xxv) pode acontecer reagindo 19 com 3 e uma base compatível tal como K2CO3, DIPEA, KOAc, tBuOK, EtONa em uma temperatura apropriada tal como 80-160°C em um solvente compatível tal como DMF, etanol, tolueno, NMP para proporcionar 20, A Etapa (xxvi) pode acontecer similar a Etapa (xxiv) como descrito no Esquema C para dar 21 onde Ar', Ar, X, Y, Ra, Z são definidos na Fórmula (I).
Figure img0013
[0096] Alternativamente, os compostos da Fórmula (I) também podem ser feitos usando o processo descrito no Esquema E. A Etapa (xxvii) pode acontecer reagindo 3 com 22 e uma base compatível tal como K2CO3, DIPEA, KOAc, tBuOK, EtONa em uma temperatura apropriada em uma faixa de temperatura tal como 80-160°C em um solvente compatível tal como DMF, etanol, tolueno, NMP para proporcionar 23, A Etapa (xxviii) é uma reação de alquilação reagindo 23 com 24 na presença de uma base compatível tal como K2CO3 em um solvente compatível tal como DMF, NMP em uma temperatura apropriada tal como 25-80°C para proporcionar 25, A Etapa (xxix) pode acontecer como na Etapa (xxiv) para proporcionar 26, onde Ar', Ar, X, Y, Ra, Z são definidos na Fórmula (I).
Procedimentos Experimentais Gerais
[0097] O aquecimento das misturas de reação com radiações de microondas foi realizado em um micro-ondas Smith Creator (comprador da Personal Chemistry, Forboro/MA, agora de propriedade da Biotage), um Emrys Optimizer (comprador da Personal Chemistry) ou um Explorer (proporcionado pela CEM Discover, Mattews/NC).
[0098] As técnicas convencionais podem ser usadas aqui para o trabalho das reações e a purificação dos produtos dos Exemplos.
[0099] As referências nos Exemplos abaixo relacionadas a secagem das camadas orgânicas ou fases podem referir-se a secagem da solução sobre o sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e a filtragem do agente de secagem de acordo com as técnicas convencionais. Os produtos podem geralmente ser obtidos removendo o solvente por evaporação sob pressão reduzida.
[00100] A purificação dos compostos nos exemplos pode ser realizada por métodos convencionais tais como cromatografia e/ou recristalização usando solventes compatíveis.
[00101] Os métodos de cromatografia são conhecidos por um perito na arte e incluem, por exemplo, uma cromatografia de coluna, uma cromatografia rápida, HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), e MDAP (massa de autopreparação direcionada, também referida como massa de purificação direcionada LCMS). O MDAP é descrito em, por exemplo, W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162.
[00102] Placas de camadas finas de sílica gel da Analtech GF e sílica gel da E. Merck 60 F-254 foram usadas para uma cromatografia de camada fina. Ambas cromatografia rápida e de gravidade foram realizadas em sílica gel E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) . O HPLC preparatório foi realizado usando um Sistema Preparatório Gilson usando um Luna 5u C18(2) 100A coluna de fase reversa eluindo com um gradiente 10-80 (0,1%TFA em acetonitrilo/0,1% aquoso TFA) ou um gradiente 10-80 (acetonitrilo/água). O sistema CombiFlash usado para a purificação neste aplicativo foi comprado da Isco, Inc. A purificação com CombiFlash foi realizada usando uma coluna preembalada de SiO2, um detector com comprimento de onda de 254nm e os solventes misturados.
[00103] Os termos "CombiFlash", Biotage®,"Biotage 75" e "Biotage 5P4®" quando usados aqui se referem a sistemas de purificação automáticos disponíveis comercialmente usando cartuchos de sílica gel preembalados.
[00104] Os compostos finais foram caracterizados com LCMS (condições listadas abaixo) ou NMR. Os espectros 'H-NMR foram gravados usando um espectrômetro Bruker Avance 400MHz. CDC13 é um deuterioclorofórmio, DMSO-d6 é um hexadeuteriodimetilsulfóxido, e CD3OD (ou MeOD) é tetradeuteriometanol. Os deslocamentos químicos são reportados em partes por milhão () abaixo do campo do padrão interno tetrametilsilano (TMS) ou o solvente NMR. As abreviações para os dados NMR são como seguem: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dupletos dos dupletos, dt = dupletos dos tripletos, app = aparente, br = amplo. J indica o acoplamento NMR constante medido em Hertz. O espectro de massa foram tomados nos instrumentos, usando técnicas de ionização eletrospray (ES). Todas as temperaturas foram reportadas em graus Celsius. Todas as outras abreviações são como descritas no ACS Stile Guide (American Chemical Society, Foihington, DC, 1986). Condições LCMS : 1) Condições acídicas: Fase móvel: água contendo 0,05 % TFA / 0,05% acetonitrila Coluna: Agilent SB-C18 4,6 x 30 mm-1,8 microns Detecção: MS e detector de ordem fotodiodo (PDA) 2) Condições básicas: Fase móvel: água contendo 10 mmol NH4HCO3 / acetonitrila Coluna: XBridgeTM C18 4,6 x 50 mm-3,5 microns Detecção: MS e detector de ordem fotodiodo (PDA) Condições MDAP: 1) Condições acídicas: Instrumento: instrumento de águas Coluna: Sunfire Prep C18 coluna (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo 0,05% TFA / acetonitrila. 2) Condições básicas: Instrumento: instrumento de águas Coluna: Xbridge Prep C18 coluna (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo 0,04% amônia/ acetonitrila. Abreviações e Fontes de Recurso As seguintes abreviações e recursos são usadas aqui abaixo: Sistema ISCO — Teledyne ISCO (http://www.isco.comLHtml/seFlashChromatography.html) r.t/rt/RT — Temperatura Ambiente; ACN — Acetonitrila; AcCl— Cloreto acético Aq. — aquoso CV — Volumes Coluna DABCO —1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano DAST — Trifluoreto de Dietilamino sulfurico DABCO —1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano DBU— 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCE — Dicloroeteno DCM — Diclorometano; DIAD — Diisopropil azodiformato DIPEA —N, N-Diisopropiletilamina DMA - N,N-Dimetilacetamida; DMAP—4-Dimetilaminopiridina DME - 1,2-Dimetoxietano; DMF — Dimetilformamida; EA — Acetato de etila; EDC — cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HATU-2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil urônio hexafluorfosfato de Metanaminio HOBT—Hidroxibenzotriazolo NBS — N-bromosucinamida; NIS -N-iodosucinimida NMP - N-metil-2-pirrolidona; TBAF — fluoreto de Tetra-n-butilamonia TEA — Trietilamina; TFA — Ácido acético trifluor THFOH— Ácido trifluormetanosulfonico THF — Tetraidrofurano; PE - Éter de Petróleo ; DIBAL-H - hidreto de diisobutilalumínio; 9-BBN - 9-Borabiciclo[3,3,1]nonano; Nomenclatura ChemBioDraw Ultra, ou MDL ISIS/Draw 2,5 SP1
Exemplos
[00105] Os seguintes processo sintéticos e exemplos são proporcionados para ilustrar mais especificamente a invenção. Estes exemplos não pretendem limitar o escopo da invenção, mas sim proporcionar um guia para um perito preparar o uso dos compostos, composições, e métodos da invenção. Enquanto as modalidades particulares da invenção são descritas, os peritos apreciarão que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem partir do espírito e escopo da invenção.
Figure img0014
[00106] Uma solução de 5-bromopirimidina (22,82 g, 144 mmol), 2- propenoato de metila (14,83 g, 172 mmol), acetato de paládio (II) (0,322 g, 1,435 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,874 g, 2,87 mmol), e TEA (32,0 g, 316 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecido a 130°C sob N2 por 7 h. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi partida entre água (200 mL) e DCM (200 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com água (200 mL x 4), salmoura, secado sob sulfato de sódio, e concentrado a vácuo para dar o título cru do composto como um sólido amarelo pálido (18,4g, 95 mmol, 66,4%). LCMS: rt = 1,01 min, [M+H+] = 165,
Figure img0015
[00107] Uma solução de (2E)-3-(5-pirimidinil)-2-propenoato de metila (19,2g, 117 mmol) e Pd/C (2g, 1,879 mmol) em metanol (100 mL) foi agitada sob H2 a 50°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para dar o título cru do composto como um óleo amarelo (18 g, 55,6 % rendimento). LCMS: rt = 1,11 min, [M+H+] = 167,
Figure img0016
[00108] A uma solução resfriada em gelo de KOtBu (43,0 g, 384 mmol) em THF anidro (300mL) agitado sob nitrogênio foi adicionado formato de metila (18,43 g, 307 mmol) e 3-(pirimidin-5- il)propanoato de metila (25,5 g, 153 mmol) em THF anidro (10 mL) gota a gota por 1 h. A mistura foi agitada por 3 hr. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em água (150 mL). A fase aquosa foi lavada com éter (200 mLx3), e então à solução aquosa foi adicionado AcOH para ajustar o pH = 5. O sólido foi coletado e secado para dar o composto alvo. O filtrado foi extraído com DCM (200 mLx2), e a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. As duas culturas foram combinadas para dar o produto título como um sólido amarelo (18g, 57,4 % rendimento). LCMS: rt = 0,96 min, [M+H+] = 195
Figure img0017
[00109] Uma mistura de 5-bromo-2-(metiloxi)pirimidina (25,0 g, 132 mmol), 2-propenoato de metila (13,7 g, 159 mmol), acetato de paládio (II) (0,297 g, 1,32 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,805 g, 2,65 mmol) e trietilamina (29,4 g, 291 mmol) em DMF (75 mL) foi aquecido a 130 °C sob N2 por 3 h, então diluído com água (200 mL) e DCM (200 mL). A camada orgânica foi coletada, lavada com água (200 ml x 4) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar o título do composto como um sólido amarelo pálido (24 g, 81%) que foi usado sem outra purificação.
Figure img0018
[00110] Uma mistura de (2E)-3-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-2-propenoato de metila (24,0 g, 124 mmol) e Pd/C (300 mg) em metanol (250 mL) foi agitada a 50 °C sob H2 por dois dias, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada para dar o composto título como um óleo amarelo (20 g, 68 %), que foi usado sem outra purificação . LCMS: rt = 1,17 min, [M+H+] = 196
Figure img0019
[00111] A uma suspensão de NaH (14,7 g, 367 mmol) em DME (216 mL) foi adicionado gota a gota uma mistura de 3[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]propanoato de metila (18 g, 92 mmol) e formato de metila (33,1 g, 550 mmol) em DME (216 mL) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante a noite, então filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com éter (500 mL), mantida a posição por cerca de 2h e re-filtrada. O bolo filtrado foi lavado com éter dietilico e secado para dar o composto título (14 g, 51,7 %), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0020
[00112] Uma solução de 1-metil-1H-pirazolo (20 g, 244 mmol) em DMF seco (50 ml) foi aquecido a 90 °C, então POCl3 (23,84 ml, 256 mmol) foi adicionado gota a gota por 1h, enquanto a temperatura interna foi mantida entre 95-100°C. Após aquecer por ainda 2h, a mistura foi resfriada e derramada no gelo (500g). Esta foi extraída com DCM (300 ml x 2), as partes orgânicas coletadas foram lavada com salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4, e concentrada para dar o composto título como um óleo marrom (18 g). LCMS: rt = 0,90 min, [M+H+] = 111
Figure img0021
[00113] Uma mistura de 1-metil-1H-pirazolo-4-carbaldeído (13 g, 118 mmol), ácido malônico (12,29 g, 118 mmol), piridina (65 ml) e piperidina (0,234 ml, 2,361 mmol) foi aquecido a 110 °C sob argônio por 4h. Depois do resfriamento, água (100mL) foi adicionada, seguida por amônia aquosa (12mL) para obter uma solução clara, que foi acidificada ao pH ~ 1 com ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para obter o composto título (7,5 g, 40,5 % rendimento). LCMS: rt = 0,92 min, [M+H+] = 153
Figure img0022
[00114] ácido (2E)-3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2- propenóico (7,5 g, 49,3 mmol) foi adicionado a uma solução de H2SO4 (1,760 ml, 33,0 mmol) em metanol (40 ml), e a mistura resultante foi refluída por 4h. Esta foi resfriada a temperatura ambiente, então derramada em gelo. O ácido foi neutralizado com hidróxido de sódio aquoso e extraído com DCM (80mL x 2). As fases orgânicas foram coletadas e combinadas, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi lavado com éter de petróleo e concentrada para dar o composto título (7 g, 71,8 % rendimento). LCMS: rt = 1,13 min, [M+H+] = 167. D10: 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metila
Figure img0023
[00115] A uma solução de ((E)-Metil 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acrilato de metila (18 g, 108 mmol) em etanol (300 ml) foi adicionado Pd/C (4g, 37,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 12h sob hidrogênio. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, então o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto título como um óleo incolor (17,8 g, 80 % rendimento). LCMS: rt = 1,27 min, [M+H+] = 169. D11: 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metila
Figure img0024
[00116] Uma solução de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metila (18,7 g, 111 mmol) e formato de metila (14,02 g, 233 mmol) em THF seco (20mL) foi adicionado gota a gota por 2h a uma suspensão agitada e resfriada em gelo de t- BuOK (31,2 g, 278 mmol) em THF seco (160 ml) sob argônio. A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e agitado por 16 h. Os solventes foram removidos à vácuo, e o resíduo foi dissolvido em água (50mL). A solução foi extraída com acetato de etila (30 ml x 2), e a fase aquosa foi neutralizada com 1M HCl para o pH ~ 5, o sólido foi coletado. O filtrado foi extraído com acetato de etila (40mLx2), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. Os sólidos foram combinados para dar o composto título como um sólido branco (9,1 g, 39,8 % rendimento). LCMS: rt = 1,05 min, [M+H+] = 197 D12: 2-(Trifenilfosfanilideno)acetonitrila
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[00117] Uma solução de bromoacetonitrila (26,2 g, 218 mmol) e trifenilfosfina (52,0 g, 198 mmol) em acetato de etila (240 mL) foi agitada a 85 °C durante a noite, filtrada e lavada com éter de petróleo. O bolo filtrado foi secado em ar para dar o composto título como um sólido branco (75 g), que foi usado sem outra purificação. LCMS: rt = 0,95 min, [M+H+] = 302
Figure img0026
[00118] A uma mistura de brometo de (cianometil)trifenilfosfonio (70,6 g, 185 mmol) e hidróxido de sódio (7,39 g, 185 mmol) em DCM (100 mL) e água (300,00 mL) a 0°C foi adicionado 3-bromo-4-fluorbenzaldeído (25,0 g, 123 mmol). Este foi permitido aquecer em temperatura ambiente e agitado por 2 h. A camada orgânica foi separada, e a camada de água foi extraída com DCM duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para dar um produto cru, que foi lavada com éter dietilico. O resíduo foi purificado para dar o composto título como um sólido branco (35 g, 88 % rendimento). LCMS: rt = 1,50 min, [M+H+] = 226
Figure img0027
[00119] A uma solução de (E)-3-(3-bromo-4-fluorofenil)acrilonitrila (35,0 g, 108 mmol) em etanol (20 mL) a 0°C foi adicionado tetraidroborato de sódio (16,40 g, 434 mmol). A mistura de reação foi permitida aquecer a 70°C e agitada por 4 h. Água foi adicionado para temperar a reação, e a camada orgânica foi separada. A camada de água foi extraída com DCM duas vezes, e a fase orgânica combinada foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para originar o composto título como um óleo (20 g, 64,7 % rendimento). LCMS: rt = 1,45 min, [M+H+] = 228
Figure img0028
[00120] A uma solução de 3-(3-bromo-4-fluorfenil)propanonitrila (5,0 g, 21,05 mmol) em tolueno (20 mL) e metanol (6,32 mL, 156 mmol) a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (7,51 mL, 105 mmol) gota a gota por 5 min. A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi resfriada a 0°C por um banho de gelo, ao qual amônia (30,1 mL, 210 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar um produto cru. A recristalização de tolueno/metanol (1:1) então originou o composto título como um sólido branco (5,2 g, 93 % rendimento). LCMS: rt = 1,18 min, [M+H+] = 245
Figure img0029
[00121] Uma mistura de 3-(3-bromo-4-fluorfenil)hidrocloreto de propanimidamida (5,0 g, 19,38 mmol), carbonato de potássio (9,37 g, 67,8 mmol) e 2- formil-3-(5-pirimidinil)propanoato de etila (4,03 g, 20,35 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada a 115 °C por 2,5 h. Depois do resfriamento, a mistura foi diluída com água, então extraída com DCM (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para dar o título cru do composto como um sólido amarelo claro (6,0 g, 77 % rendimento). O produto bruto foi usado sem outra purificação. LCMS: rt = 1,20 min, [M+H+] = 389 D17: 2-Fluor-5-(2-(4-oxo-5-(pirimidin-5-ilmetil)-1,4-diidropirimidin-2- il)etil)benzonitrila
Figure img0030
[00122] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-fluorfenetil)-5-(pirimidin-5- ilmetil)pirimidin-4(1H)-ona (1,5 g, 3,7 mmol), cianeto de cobre (I) (399 mg, 4,4 mmol) em NMP (5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 200 °C por 1,5 h. Depois do resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. O filtrado foi partido entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com água (30 mL x 2), salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar o composto título como um sólido cinza (1,0 g, 55% rendimento), que foi usado sem outra purificação. LCMS: rt = 1,31 min, [M+H+] = 336 D18: 2-(3-Bromo-4-fluorfenetil)-5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin- 4(1H)-ona
Figure img0031
[00123] Uma mistura de 3-(3-bromo-4-fluorfenil)propanimidamida (3,28 g, 13,38 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metill-2-propenoato de metila (1,5 g, 6,69 mmol) e K2CO3 (2,77 g, 20,07 mmol) em NMP(20 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 130 °C por 2h. A mistura foi purificada com uma fase reversa Biotage para proporcionar o composto título (1,2 g, 40,6 % rendimento). LCMS: rt = 2,52 min, [M+H+] = 419 D19: 2-Fluor-5-(2-(5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2- il)etil)benzonitrila
Figure img0032
[00124] Uma mistura de 2-[2-(3-bromo-4-fluorfenil)etil]-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metill-4(1H)-pirimidinona (300 mg, 0,716 mmol) e cianeto de cobre (I) (77 mg, 0,859 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 200 °C por 2 h. A purificação através de Biotage então originou o composto título (80 mg, 30,6 % rendimento). LCMS: rt = 2,21min, [M+H+] = 366 D20: 4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído
Figure img0033
[00125] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (3,2g, 16,28 mmol), 4-fluorbenzaldeído (2,425 g, 19,54 mmol) e K2CO3 (3,38 g, 24,42 mmol) em DMF(25 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A purificação através de um sistema ISCO então originou o composto título como um sólido amarelo (4,9 g, 100 % rendimento). LCMS: rt = 3,78 min, [M+H+] = 300,9 D21: 1-Cloro-2-(trifluormetil)-4-(4-vinilfenoxi)benzeno
Figure img0034
[00126] (a) NaH (16,76 g, 419 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- {[4-cloro-3- trifluormetil) fenilloxilbenzaldeído (20g, 66,5 mmol) e iodeto de etiltrifenilfosfóro (25,7 g, 71,9 mmol) em THF (140 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Salmoura (80 mL) foi adicionada lentamente para temperar a reação. A fase orgânica foi coletada, e lavada com salmoura (80 mL x 2), secada sobre de sulfato de sódio anidro, e concentrada. A purificação através de uma cromatografia de coluna então originou o composto título como um óleo incolor (15,75 g, 78 % rendimento).
[00127] (b) Uma síntese alternativa foi proporcionada para preparar o composto de D21: A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (64,7 g, 181 mmol) em de tetraidrofurano anidro (THF) (20 mL) foi adicionado gota a gota n-butil lítio (113 mL, 181 mmol) sob - 78°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada por 1h, e então foi adicionado uma solução de 4-{P-cloro-3- (trifluormetil)fenil}oxi}benzaldeído (36,3 g, 121 mmol) em tetraidrofurano anidro (15mL). A mistura reacional foi aquecida lentamente a temperatura ambiente e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A amostra de produto bruto foi purificada por uma coluna de sílica gel (220g) usando hexano/acetato de etila (20:1) como eluente para originar o composto título (28g, 94 mmol, 78 % rendimento) LCMS: rt = 4,29 min. D22: 2-(4-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)etanol
Figure img0035
[00128] 9-BBN (158 mL, 79 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- cloro-2-(trifluormetil)-4-(4-vinilfenoxi)benzeno (15,75g, 52,7 mmol) em THF (160 mL) a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A uma mistura foi adicionado água (16 mL), uma solução de 3M NaOH (80 mL) e 30% de peróxido de hidrogênio (80 mL). Esta foi agitada a 50°C por 2 h, concentrada a vácuo, e diluída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi coletada, lavada com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. A purificação através de uma cromatografia de coluna então proporcionou o composto título como um óleo incolor (12,13 g, 71,7 % rendimento). LCMS: rt = 2,08 min, [M+H+] = 299 D23: (2E)-3-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)-2-propenonitrila
Figure img0036
[00129] A uma mistura de (trifenilfosfanilideno)acetonitrila (19,8 g, 51,9 mmol) e NaOH (2,59 g, 64,9 mmol) em DCM (30 mL) e água (60 mL) foi adicionado 4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]oxi}benzaldeído (13,0 g, 43,2 mmol) ) a 0 °C. Esta foi agitada a rt por 4h. A purificação através de uma cromatografia rápida originou o composto título como um sólido branco (12 g). D24: 3-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)propanonitrila
Figure img0037
[00130] Uma mistura de (2E)-3-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)-2- propenonitrila (18,0 g, 55,6 mmol) e Pd/C (2,00 g, 1,88 mmol) em THF (150 mL) foi agitada a 25 °C sob H2 durante a noite, filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada. A purificação através de uma cromatografia de coluna originou o composto título como um sólido branco (15 g). D25: 3-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)hidrocloreto de Propanimidamida
Figure img0038
A uma solução de 3-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)propanonitrila
[00131] (20,0 g, 61,4 mmol) em tolueno (30 mL) e metanol (30 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (18,8 g, 239 mmol) durante 5 min at 0 °C sob N2, A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 8h, então concentrada. Esta foi dissolvida com tolueno (5 mL), resfriada a 0 °C em um banho de gelo, lentamente misturado com amônia (30,0 mL, 210 mmol), agitado a 25 °C durante a noite, filtrada, lavada com tolueno/metanol (1/1) e concentrada. A purificação através de recristalização com éter dietilico (50 mL) então originou o composto título como um sólido branco (5,4 g, 25,7 %). D26: [(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]metilamina
Figure img0039
[00132] 4-{[-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (3g, 9,98 mmol) foi misturado com a metilamina (1,549 g, 49,9 mmol) solução de álcool. A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante a noite. NaBH4 (1,132 g, 29,9 mmol) foi adicionado e agitado por 2h adicionais. A purificação através de um ISCO sistema então proporcionou o composto título como um sólido amarelo. LCMS: rt = 2,53 min, [M+H+] = 316,1. D 27: (E)-1-Cloro-4-(4-(2-nitrovinil)fenoxi)-2-(trifluormetil)benzeno
Figure img0040
[00133] A uma mistura de 4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)benzaldeído (600 mg, 1,996 mmol), acetato de amônia (77 mg, 0,998 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado nitrometano (0,323 mL, 5,99 mmol). Este foi aquecido a 120 °C por 3h, então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (30mL), lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20mLx2), e salmoura. A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para proporcionar o composto título como um sólido marrom (680 mg, 66,4 % rendimento), que foi usado sem outra purificação. LCMS: rt = 4,17 min, [M+H+] = 344,1 D 28: Cloro-4-(4-(2-nitroetil)fenoxi)-2-(trifluormetil)benzeno
Figure img0041
[00134] A uma solução de (E) - 1-cloro-4-(4-(2-nitrovinil)fenoxi)-2- (trifluormetil)benzeno (640 mg, 1,862 mmol) em 2-pentanol (5 mL) e clorofórmio (15,00 mL) foi adicionado sílica-gel (2g), e então NaBH4 (282 mg, 7,45 mmol). A mistura reacional foi agitada a rt por 3 h. A mistura foi purificada através de uma coluna de flash proporcionando o composto título (330 mg, 49,2 % rendimento). LCMS: rt = 4,62 min, [M+H+] = NA. D29: 2-(4-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)etanamina
Figure img0042
[00135] A uma mistura de 1-cloro-4-(4-(2-nitroetil)fenoxi)-2- (trifluormetil)benzeno (17g, 49,2 mmol) e cloreto de níquel (II) hexaidratado (46,6 g, 197 mmol) em metanol (300 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (3,72 g, 98 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a rt durante a noite. A purificação através de uma cromatografia de coluna originou o composto título como um óleo amarelo (8,86g, 51,4 % rendimento). LCMS: rt = 2,51 min, [M+H+] = 316,1 D 30: N-Nitroguanidina
Figure img0043
[00136] A um pre-resfriado H2SO4 (20 mL, 375 mmol) foi adicionado nitrato de guanidina (20 g, 164 mmol) em porções. A temperatura interna não foi permitida elevar acima de 20°C durante a adição. Quando tudo foi adicionado, a mistura leitosa foi permitida ficar em temperatura ambiente com uma agitação ocasional até que ela estivesse homogênea e livre de cristais. (durante a noite). Esta foi então derramada com agitação em 500mL de gelo picado e água. A nitroguanidina precipitada foi filtrada. A recristalização de 400 mL água fervente então originou o composto título como uma agulha tipo um cristal (17 g, 100 % rendimento). D 31: 5-[(1-Metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(nitroamino)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0044
[00137] A solução de N-nitroguanidina (912 mg, 8,76 mmol) em etanol (50,0 mL) foi adicionado 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metila (858 mg, 4,38 mmol). Esta foi agitada a 70°C durante a noite. Depois da remoção do solvente, 10 mL de água foi adicionada. Então HCl (conc) foi adicionada para ajustar o pH ~ 3, e a solução foi agitada a 0 °C por 1 h. O sólido foi coletado após a filtração. Este foi secada durante a noite a 50°C para fazer o composto título como um sólido quase branco (674 mg, 61,5 % rendimento). LCMS : rt = 1,17 min, [M+H+] = 251,1 D 32: 5-{[2-(Metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-(nitroamino)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0045
[00138] A uma solução de 2-formil-3-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]propanoato de metila (2 g, 8,92 mmol) e terc-butóxido de potássio (3,00 g, 26,8 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado N-nitroguanidina pura (1,857 g, 17,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 1 h. Depois da remoção do solvente, 5 mL água foi adicionada para dissolver o sólido, e HCl (conc.) foi usado para ajustar o pH ~ 3, o precipitado foi coletado para proporcionar o composto título (1,8 g, 72,5 % rendimento). LCMS : rt = 0,96 min, [M+H+] = 279,1 D 33: 1-Metil-5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil]-2-(nitroamino)-4(1H)- Pirimidinona
Figure img0046
[00139] Uma solução de 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil1-2- (nitroamino)-4(1H)- pirimidinona (200 mg, 0,719 mmol) em clorofórmio (5 mL) foi misturado com iodeto de metila (0,054 mL, 0,863 mmol). A mistura reacional foi agitada a 23 °C durante a noite. A purificação através de uma fase reversa Biotage então proporcionou o composto título (35 mg, 16,66 % rendimento). LCMS: rt = 1,62 min, [M+H+] = 293,1 D 34: 1-Metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(nitroamino)-4(1H)- pirimidinona
Figure img0047
[00140] Uma solução de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(nitroamino)- 4(1H)-pirimidinona (500 mg, 1,998 mmol) e DIPEA (1,745 mL, 9,99 mmol) em clorofórmio (5 mL) foi misturado com iodeto de metila (0,150 mL, 2,398 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23°C durante a noite. A purificação através de HPLC então originou o composto título (103mg, 19,51 % rendimento). LCMS: rt = 1,46 min, [M+H+] = 265,1 D 35: N-12-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}feniHetil]-N-metilguanidina
Figure img0048
[00141] A uma solução de 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)-N- metiletanamina (300 mg, 0,910 mmol) e DIPEA (0,477 mL, 2,73 mmol) em DMF(5 mL) foi adicionado 1H-pirazolo-1-carboximidamida (150 mg, 1,365 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título (315 mg, 93 % rendimento) como um pó branco. LCMS: rt = 2,88 min, [M+H+] = 371,9
Figure img0049
[00142] A uma mistura de 4-bromobenzonitrila (2,6 g, 14,28 mmol), Pd(OAc)2 (0,064 g, 0,286 mmol) e tri-o-tolilfosfina (0,261 g, 0,857 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado 2- propenoato de etila (2,282 mL, 21,43 mmol) e TEA (3,98 mL, 28,6 mmol). Este foi aquecido a 110 °C por 1 h. A purificação através de uma cromatografia de coluna flash então proporcionou o composto título como um sólido branco (2,7 g, 92 % rendimento). LCMS: rt = 3,03 Min, [M+H+] = 202,0
Figure img0050
[00143] Pd/C (0,6g, 10%, 50% molhado) foi adicionado a uma solução de (2E)-3-(4-cianofenil)-2-propenoato de etila (2,7 g, 13,42 mmol) em acetato de etila (40 mL) sob uma atmosfera de argônio. Este foi misturado com TEA (3,74 mL, 26,8 mmol) e ácido fórmico (2,57 mL, 67,1 mmol). A mistura reacional foi refluída a 90 °C sob argônio por 1 h. Esta foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi então lavado com água, 5% NaHCO3 solução e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para proporcionar o composto título como um óleo amarelo pálido (2,65 g, 97 % rendimento). LCMS: rt = 2,94 min, [M+H+] = 204,0
Figure img0051
[00144] A uma solução de [bis(metiloxi)fosforil]acetato de etila (1,980 mL, 11,99 mmol) em THF-DMF (60 mL, v/v= 5:1) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (1,458 g, 12,99 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então misturado com uma solução de 2,4,6-trifluorbenzaldeído (1,6 g, 9,99 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C. Este foi permitido aquecer em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 45 min. Este foi misturado com um cloreto de amônio aquoso e então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna flash para dar o composto título como um óleo amarelo pálido (2,0 g, 87 % rendimento). LCMS: rt = 3,52 min, [M+H+] = 231,1 D39: 3-(2,4,6-trifluorfenil)propanoato de etila
Figure img0052
[00145] Pd/C (0,5g, 10%, 50% molhado) foi adicionado a uma solução de (2E)-3-(2,4,6- trifluorofenil)-2-propenoato de etila (2,0 g, 8,69 mmol) em acetato de etila (40 mL) sob uma atmosfera de argônio, seguido por TEA (2,409 mL, 17,38 mmol) e ácido fórmico (1,666 mL, 43,4 mmol). A mistura reacional foi refluída a 90 °C sob argônio por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi então lavado com água, 5% NaHCO3 solução e salmoura, antes de ser secado sobre Na2SO4. A evaporação do solvente sob pressão reduzida rendeu o composto título como um óleo amarelo pálido (1,8 g, 89 % rendimento). LCMS: 3,41 min, [M+H+] = 232,9 D 40: 3-(4-cianofenil)-2-formilpropanoatodeetila
Figure img0053
[00146] A uma suspensão de NaH (1,102 g, 27,6 mmol) em DME (15 mL) foi adicionado gota a gota. Uma solução de 3-(4-cianofenil)propanoato de etila (1,4 g, 6,89 mmol) e formato de etila (2,77 mL, 34,4 mmol) em DME (15 mL). A mistura reacional foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00147] Esta foi neutralizada com ácido acético (1,7 mL), então extraído com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna flash, eluindo com PE:EA= 2:1, para dar o composto título como um óleo amarelo pálido (1,3 g, 82 % rendimento). LCMS: rt = 2,47 e 3,13 min (Uma mistura de cetona e enol isômero), [M+H+] = 232,2 D 41:2-formil-3-fenilpropanoato de etila
Figure img0054
[00148] A uma suspensão de NaH (2,338 g, 58,5 mmol) in DME(20 mL) foi adicionado gota a gota Uma solução de 3-fenilpropanoato de etila (3,2 g, 19,49 mmol) e formato de etila (6,28 mL, 78 mmol) em DME (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi então agitada durante a noite. Esta foi neutralizada com ácido acético (4 mL), então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada dando o produto bruto do composto título (4,02 g, 100 % rendimento). LCMS: rt = 2,82 e 3,51 min (Uma mistura de cetona e isômero enol), [M+H+] = 207,1 D42: 2-formil-3-(2,4,6-trifluorfenil)propanoatodeetila
Figure img0055
[00149] A uma suspensão de NaH (1,240 g, 31,0 mmol) em DME (15 mL) foi adicionado gota a gota. Uma solução de 3-(2,4,6-trifluorfenil)propanoato de etila (1,8 g, 7,75 mmol) e formato de etila (3,12 mL, 38,8 mmol) em DME (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi então agitada durante a noite. Esta foi neutralizada com ácido acético (1,8 mL), então extraído com EA. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para originar o composto título (2,017g, 100 % rendimento). LCMS: rt= 2,98 e 3,67 min, [M+H+] = 261,0. Como uma mistura de cetona (RT= 2,98 min) e enol (RT= 3,67 min) D43: 2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etilimidocarbamato de triflato
Figure img0056
[00150] A uma solução de 2-(4{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol (2,63 g, 8,30 mmol) e cianamida (0,419 g, 9,97 mmol) em THF seco (25 mL) sob argônio foi adicionado ácido trifluormetanosulfonico (0,885 mL, 9,97 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C por 3 hrs. A purificação através de uma fase reversa biotage com TFA então originou o composto título (2,65 g, 62,8 % rendimento). LCMS: rt = 2,906 min, [M+H+] = 359 D44: 4-(3-(Trifluormetil)fenoxi)benzaldeído
Figure img0057
[00151] K2CO3 (23,45 g, 170 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- (trifluormetil)fenol (25 g, 154 mmol) e 4-fluorbenzaldeído (19,14 g, 154 mmol) em DMF(300 mL), e a mistura reacional foi agitada a 140°C por 4 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi derramada em água gelada (2500 ml), extraída com acetato de etila (500 ml x2), e lavada com salmoura (200 mL x 2). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para dar o composto título como um sólido marrom (35 g, 66,9 % rendimento). LCMS: rt = 1,62 min, [M+H+] = 267 D45: 1-(Trifluormetil)-3-(4-vinilfenoxi)benzeno
Figure img0058
[00152] NaH (23,66 g, 592 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(3- (trifluormetil)fenoxi)- benzaldeído (25 g, 94 mmol) e iodeto de metil trifenil fosfônio(36,2 g, 101 mmol) em THF (180 mL) at 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de uma cromatografia em coluna flash então originou o composto título como um óleo incolor (24,4 g, 98 % rendimento). D46: 2-(4-(3-(Trifluormetil)fenoxi)fenil)etanol
Figure img0059
[00153] 9-BBN (277 mL, 139 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (trifluormetil)-3-(4-vinilfenoxi)benzeno (24,4 g, 92 mmol) em THF (200 mL) a 0°C, e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionado uma solução de 3M NaOH (140 mL) e 30% peróxido de hidrogênio (123 mL) lentamente a 0°C, e a mistura reacional foi agitada a 50°C por 2 h. A purificação através de cromatografia de coluna então originou o composto título como um óleo incolor (17 g, 63,8 % rendimento). LCMS: rt = 1,79 min, [M-OH]+ = 265 D47: 2-(4-{[3-(Trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato
Figure img0060
[00154] A uma solução de 2-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)etanol(1,395 g, 4,94 mmol) e cianamida (0,249 g, 5,93 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado ácido tríflico (0,527 mL, 5,93 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 55°C por 3 h. A mistura foi purificado por uma fase reversa biotage com TFA dando o composto título (1,4 g, 59,8 % rendimento). LCMS: rt = 1,23 min, [M+H+] = 325 D48: (E)-2-(hidroximetilenobutanoato de etila
Figure img0061
[00155] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,86 g, 34,4 mmol) em THF (20 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado uma solução de butanoato de etila (2,275 mL, 17,22 mmol) em éter dietilico (20,0 mL). A mistura reacional foi agitada a rt por 3hrs. A mistura foi temperada e concentrada para dar o composto título. LCMS: rt = 2,34 min, [M+H+] = 143 D49: 4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorbenzaldeído
Figure img0062
[00156] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (3,4 g, 17,30 mmol), 3,4,5- trifluorbenzaldeído (2,7 g, 16,87 mmol) e K2CO3 (2,80 g, 20,24 mmol) em DMF foi aquecido com um reator de micro-ondas a 60°C por 1h. A purificação através de uma cromatografia em coluna flash então originou o composto título (4,5g, 79 % rendimento). LCMS: rt = 3,88 min, [M+H+] = 337 D50: éter de 4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil-4-etenil-2,6-difluorfenil
Figure img0063
[00157] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (5,73 g, 16,04 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado gota a gota n-butil lítio (10,03 mL, 16,04 mmol) sob -78°C durante 30 min. Esta foi agitada por 1h, então foi adicionado por 4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorobenzaldeído (4,5 g, 13,37 mmol). Esta foi aquecida lentamente a temperatura ambiente, e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A purificação através de uma cromatografia em coluna flash então originou o título (3,2g, 71,5 % rendimento). LCMS: rt = 5,73 min, [M+H+] = 334 D51: 2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorfenil)etanol
Figure img0064
[00158] A uma solução de éter de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil 4-etenil-2,6- difluorfenil (3,2 g, 9,56 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota 9-BBN (38,2 mL, 19,12 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Esta foi misturada com NaOH (19,12 mL, 57,4 mmol) e H202 (5,86 mL, 57,4 mmol), a mistura foi agitada a 55°C por 4 h. Esta foi temperada por Na2SO3 e extraído com EA (100mL x 3). As fases orgânicas foram coletadas, combinadas, secadas com Na2SO4 anidro, e concentrada para originar o composto título (3,10 g, 92 % rendimento). LCMS: rt = 4,72 min, [M+H+] = 352 D52: 2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorofenil)etil imidocarbamato de triflato
Figure img0065
[00159] A uma solução de 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5- difluorfeni)etanol (3,1g, 8,79 mmol) e cianamida (0,443 g, 10,55 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado ácido trifluormetanosulfonico (1,873 mL, 21,10 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 4h. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um sólido branco (1,5g, 31,3 % rendimento). LCMS: rt = 3,64 min, [M+H+] = 395 D53: 4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorbenzaldeído
Figure img0066
[00160] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (7,61 g, 38,7 mmol), 3,4-difluorbenzaldeído (5,0 g, 35,2 mmol) e CS2CO3 (11,46 g, 35,2 mmol) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 80°C por 1h. A purificação através de uma cromatografia em coluna flash então originou o composto título (9,0g, 80 % rendimento). LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 319 D54: éter de 4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil4-etenil-2-fluorfenil
Figure img0067
[00161] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (6,73 g, 18,83 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado gota a gota n-butil lítio (11,77 mL, 18,83 mmol) sob -78°C durante 30 min. Esta foi agitada por 1h, então foi adicionado por 4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorbenzaldeído (5,0 g, 15,69 mmol). Esta foi aquecida lentamente a temperatura ambiente e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A purificação através de uma cromatografia em coluna flash então originou o composto título (4,0 g, 80 % rendimento). LCMS: rt = 5,7 min, [M+H+] = 316 D 55: 2-(4-1[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3- fluorfenil)etanol
Figure img0068
[00162] A uma solução de éter de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil 4-etenil-2- fluorfenil (4,0g, 12,63 mmol) em THF (13 mL) foi adicionado gota a gota 9-BBN (50,5 mL, 25,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então misturado com NaOH (25,3 mL, 76 mmol) e H202 (7,74 mL, 76 mmol). A mistura foi agitada a 55°C por 4h, temperada por Na2SO3, e extraído com EA (100mL x 3). As fases orgânicas foram coletadas, combinadas, secada com Na2SO4 anidro, e concentrada para proporcionar o composto título (4,02 g, 95 % rendimento). LCMS: rt = 4,6 min, [M+H+] = 334 D56: 2-(4-1[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi]-3-fluorfenil)etil imidocarbamato de triflato
Figure img0069
[00163] A uma solução de 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3- fluorfenil)etanol (4,0 g, 11,95 mmol) e cianamida (0,603 g, 14,34 mmol) em THF anidro (25 mL) foi adicionado ácido trifluormetanosulfonico (2,55 mL, 28,7 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 4h. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um sólido branco (1,5 g, 23,82 % rendimento). LCMS: rt = 3,68 min, [M+H+] = 377 D57: 4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0070
[00164] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (2g, 10,18 mmol), K2CO3 (2,109 g, 15,26 mmol) e 4-fluorbenzonitrila (1,232 g, 10,18 mmol) em DMF (20 ml), foi aquecido a 120°C durante a noite. Esta foi diluída com água e extraído com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para originar o composto título como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,81 min, [M+H+] = 298, D58: trifluoracetato de [(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]amina
Figure img0071
[00165] A uma suspensão de LiAlH4 (280mg, 7,38 mmol) em THF seco (15mL) at 0 °C sob N2 foi adicionado 4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (1,5g, 5,04 mmol) em THF (10mL) gota a gota. A solução foi agitada a r.t. por 2,5 h. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um óleo marrom. LCMS: rt = 2,55 min, [M+H+] = 285, D 59: trifluoracetato de N-1(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]guanidina
Figure img0072
[00166] A uma solução de R4-{{4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]amina (800 mg, 1,929 mmol) e DIPEA (0,337 ml, 1,929 mmol) em DMF seco (8mL) foi adicionado 1Hpirazolo-1 -carboximidamida(285 mg, 1,929 mmol). A mistura reacional foi vedada e agitada a rt durante a noite. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um sólido amarelo. LCMS: rt = 2,78 min, [M+H+] = 344 D 60: trifluoracetato de 1-(4-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)benzil)-1- metilguanidina
Figure img0073
[00167] A uma solução de [(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxil}fenil)metil] metilamina (374 mg, 1,185 mmol) e DIPEA (0,207 ml, 1,185 mmol) em DMF(3,5mL), foi adicionada 1H-pirazolo-1-carboximidamida (175 mg, 1,185 mmol). O frasco de reação foi vedado e agitado a rt durante a noite. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um sólido branco. LCMS: rt = 2,88 min, [M+H+] = 358 D61: 4-(4-fluorfenoxi)benzaldeído
Figure img0074
[00168] A uma solução de 4-fluorfenol (10g, 89 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (11,07 g, 89 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado K2CO3 (13,33 g, 96 mmol). A mistura foi aquecida a 140 °C por 4 h. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, A mistura foi derramada em água gelada (300 mL), e deixado descansar durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água, redissolvido em EA (200 mL) e lavado com salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para originar o composto título (17 g, 75 mmol, 84 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,52 min, [M+H+] = 217 D62: 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)acrilonitrila
Figure img0075
[00169] A uma solução de brometo de (cianometil) trifenilfosfonio (10,61 g, 27,8 mmol) e NaOH (1,387 g, 34,7 mmol) em água (30 mL) e DCM (15 mL) foi adicionado 4-(4- fluorfenoxi)benzaldeído (5 g, 23,13 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. DCM (50 mL) e água (50 mL) foi adicionado à mistura, A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (5,1 g, 21,09 mmol, 91 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,60 min, [M+H+] = 240 D63: 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)propanonitrila
Figure img0076
[00170] A uma solução de 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)acrilonitrila (5g, 20,90 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionado NaBH4 (5,44 g, 144 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, A mistura de reação foi temperada com água (50 mL), e etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partido entre EA (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (80 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada através de uma cromatografia flash para originar o composto título (4,7g, 16,48 mmol, 79 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,55 min, [M+H+] = 242 D64: 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)propanimidamida
Figure img0077
[00171] A uma solução de 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)propanonitrila (4,4 g, 18,24 mmol) em tolueno (25 mL) e metanol (5,94 mL) foi adicionado gota a gota AcCl (6,48 mL, 91 mmol) a 0 °C in 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo, e amônia (26,1 mL, 182 mmol) em metanol foi adicionado gota a gota por 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada para remover o sólido, e o sólido foi lavada com tolueno (40 mL) e metanol (40 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo, o resíduo foi triturado com éter dietilico, o sólido branco resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado a vácuo para originar o composto título (5,4 g, 16,12 mmol, 88 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,03 min, [M+H+] = 259 D65: 3-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida
Figure img0078
[00172] A uma solução de 3-(4-(4-cloro-3- (trifluormetil)fenoxi)fenil)propanonitrila (1 g, 3,07 mmol) em tolueno (4 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado gota a gota AcCl (1,091 mL, 15,35 mmol) a 0 °C em 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo, e amônia (4,39 mL, 30,7 mmol) em metanol foi adicionado gota a gota em 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada para remover o sólido, e o sólido foi lavada com tolueno (20 mL) e metanol (20 mL). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo, O resíduo foi triturado com éter dietilico, o sólido branco resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado a vácuo para originar o composto título (0,85 g, 2,242 mmol, 73,0 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,17 min, [M+H+] = 343 D 66: 3-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)acrilonitrila
Figure img0079
[00173] A uma solução de brometo de (cianometil) trifenilfosfonio (8,61 g, 22,54 mmol) e NaOH (1,127 g, 28,2 mmol) em água (24 mL) e DCM (12 mL) foi adicionado 4-(3- (trifluormetil)fenoxi)benzaldeído (5 g, 18,78 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. DCM (50 mL) e água (50 mL) foi adicionado a mistura, A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (5,07 g, 17,26 mmol, 92 % rendimento) um óleo amarelo pálido (lentamente solidificado ao sólido branco). LCMS: rt = 1,67 min, [M+H+] = 290
Figure img0080
[00174] A uma solução de 3-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)acrilonitrila (5 g, 17,29 mmol) em Etanol (80 mL) foi adicionado NaBH4 (4,5 g, 119 mmol). A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante a noite. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi temperada com água (50 mL), e o etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partido entre EA (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (80 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (4,3 g, 13,89 mmol, 80 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 1,64 min, no MS sinal D68: 3-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida
Figure img0081
[00175] A uma solução de 3-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)propanonitrila (4 g, 13,73 mmol) em tolueno (18 mL) e metanol (4,47 mL) foi adicionado gota a gota AcC1 (4,88 mL, 68,7 mmol) a 0 °C em 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo, e amônia (19,62 mL, 137 mmol) em metanol foi adicionado gota a gota em 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada para remover o sólido, e o sólido foi lavado com tolueno (40 mL) e metanol (40 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietilico para dar um solido branco de traço único (0,3 g). O filtrado foi concentrado a vácuo para originar o composto título (3,13 g, 8,03 mmol, 58,5 % rendimento) um sólido amarelo pálido . LCMS: rt = 1,07 min, [M+H+] = 309 D69: (4-(4-fluorfenoxi)fenil)metanol
Figure img0082
[00176] A uma solução de 4-(4-fluorfenoxi)benzaldeído (10 g, 46,3 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado NaBH4 (1,750 g, 46,3 mmol) em porções, após a adição a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com DCM (50 mL), a suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado para originar o composto título (7 g, 30,5 mmol, 65,9 % rendimento) como um sólido cinza. LCMS: rt = 1,49 min, [M+H+] = 219 D70: 1-(clorometil)-4-(4-fluorfenoxi)benzene
Figure img0083
[00177] A uma solução de (4-(4-fluorfenoxi)fenil)metanol (7g, 32,1 mmol) e piridina (5,19 mL, 64,2 mmol) em diclorometano (DCM) (100 mL) foi adicionado dicloreto sulfuroso (7,63 g, 64,2 mmol) gota a gota a 0 °C. Após a adição a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (40mLx2) e salmoura (40mL), A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para deixar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia de coluna (sílica-gel, eluição com PE : EtOAc = 6:1) para originar o produto puro 1-(clorometil)-4-(4-fluorfenoxi)benzeno (2,2g, 8,83 mmol, 27,5 % rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: rt = 1,56 min, [M+H+] = 237 D 71: (4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)methanol
Figure img0084
[00178] A uma solução de 4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (21 g, 69,8 mmol) em metanol (200 mL) foi adicionado lentamente NaBH4 (2,64 g, 69,8 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo diluído com DCM. A suspensão resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo para originar o composto título (17,6 g, 55,2 mmol, 79 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,71 min, [M+H+] = 303, 305. D 72: 4-(4-(bromometil)fenoxi)-1-cloro-2-(trifluormetil)benzeno
Figure img0085
[00179] A uma solução de (4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)metanol (4,5 g, 14,87 mmol) em éter dietilico (100 mL) foi adicionado PBr3 (1,402 mL, 14,87 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi derramada em água gelada e neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 ao pH-7, então extraído com Et2O, o orgânico foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo para originar o composto título (3,2 g, 7,88 mmol, 53,0 % rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS: rt = 2,01 min, [M+H+] = 365, 367. D73: 1-cloro-4-{[4-(clorometil)fenil]oxi}-2-(trifluormetil)benzeno
Figure img0086
[00180] A uma solução de (4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metanol (3 g, 9,91 mmol) em DCM (90 mL), foi adicionado cloreto de tionila (7,5 mL, 103 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Depois da remoção do solvente, O resíduo foi dissolvido em DCM , então lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4. A concentração a vácuo originou o composto título (2,8 g, 88 % rendimento) como um óleo marrom claro. LCMS: rt = 4,14 min D 74: 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0087
[00181] A uma solução de (2Z)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2- propenoato de etila (3 g, 7,20 mmol) em isopropanol (30 ml) foi adicionado tioureia (1,1 g, 14,45 mmol) e terc-butóxido de potássio (1 g, 8,91 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C por 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água, extraído com éter duas vezes para remover as impurezas. A fase aquosa foi acidificada ao PH 4 com AcOH, e o precipitado branco formado. A mistura foi filtrada para originar o composto título como um sólido branco. D 75: 5-etil-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0088
[00182] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (12,08 g, 108 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado uma solução de butirato de etila (5,69 mL, 43,0 mmol) e formato de etila (6,93 mL, 86 mmol) em éter dietilico (40,0 mL) gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Depois da remoção do solvente, o óleo de resíduo foi dissolvido em isopropanol (350 mL), e tioureia (6,55 g, 86 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em refluxo durante a noite, e então concentrada a vácuo para dar um sólido. O sólido foi dissolvido em água, ajustado ao pH 4 com AcOH, e extraído por DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o composto título (5,5 g, 82 % rendimento) como um sólido rosa. D 76: 3-(4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil)propanoato de metila
Figure img0089
[00183] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (7,29 g, 64,9 mmol) em éter de metil t-butílico (100 mL) foi adicionado uma solução de pentanadioato de dimetila (5,2 g, 32,5 mmol) e formato de metila (1,950 g, 32,5 mmol) em éter metil t-butílico (50 mL). A mistura foi agitada durante a noite e concentrada para secagem dando o óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (80 mL), ao qual a tioureia (2,72 g, 35,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada e dissolvida em água, ajustado o pH para 3 com AcOH. A solução foi extraída com DCM três vezes. As camadas das fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para originar o composto título (2,1 g, 9,80 mmol, 30,2 % rendimento). D77: 2-{1(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil)tiol-4-oxo-1,4-diidro-5- pirimidinacarboxilato de etila
Figure img0090
[00184] Uma mistura de 4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetraidro-5- pirimidinacarboxilato de etila (1,016 g, 5,07 mmol), 1-cloro-4-{[4-(clorometil)fenil]oxi}- 2-(trifluormetil)benzeno (1,793 g, 5,58 mmol) e K2CO3 (0,771 g, 5,58 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 80 °C por 0,5 h. A mistura foi derramada em 100 mL de água e extraída com EA. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para originar o composto título (2,461 g, 5,07 mmol, 100 % rendimento). LCMS: rt = 3,64 min, [M+H+] = 485
Figure img0091
[00185] A uma solução de 2-{R4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-4-oxo-1,4-diidro-5-pirimidinacarboxilato de etila (2,36 g, 4,87 mmol) em THE seco (20 mL) foi adicionado um complexo de sulfeto de borano metila (2,0M em tolueno) (7,30 mL, 14,60 mmol) gota a gota sob argônio a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 h, e aquecida a temperatura ambiente por 1 h, então temperada com acetona. A purificação através de uma fase reversa de cromatografia flash então originou o composto título (921 mg, 2,080 mmol, 42,7 % rendimento). LCMS: rt = 3,28 min, [M+H+] = 443 D 79: 1-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanona
Figure img0092
[00186] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (2g, 10,18 mmol), 1- (4-fluorfenil) etanona (1,406 g) e K2CO3 (2,3 g, 16,64 mmol) em DMF (18 mL) foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 145 °C por 4 h. A solução foi diluída com EA e lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para originar o composto título (3,12 g, 97 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,83 min, [M+H+] = 315 D 80: 1-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol
Figure img0093
[00187] A uma solução de 1-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanona (3,12g, 9,91 mmol) em Etanol (60 ml), foi adicionado NaBH4 (0,450 g, 11,90 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DCM, então lavada com água duas vezes. O solvente foi secado sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (2,3 g, 73,2 % rendimento) como um óleo amarelo claro. LCMS: rt = 3,63 min, [M+H+] = 299 D81: 1-cloro-4-1[4-(1-cloroetil)fenil]oxi)-2-(trifluormetil)benzene
Figure img0094
[00188] A uma solução de 1-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}feni)etanol (50 mg, 0,158 mmol) em DCM (1,5 mL), foi adicionado cloreto de tionila (0,1 mL, 1,378 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Depois da remoção do solvente, O resíduo foi dissolvido em DCM, então lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4, e concentrado a vácuo para originar o composto título (50 mg, 95 % rendimento). LCMS: rt = 3,63 min, [M+H+] = 299 D82: 2-1[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-formilbenzonitrila
Figure img0095
[00189] Uma mistura de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (1 g, 5,09 mmol), 2- fluor-5-formilbenzonitrila (0,759 g, 5,09 mmol) e K2CO3 (0,844 g, 6,11 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 130 °C por 4 h. A solução foi diluída com EA e lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrado a vácuo para originar o composto título (1,59 g, 96 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 3,54 min, [M+H+] =326 D83: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(hidroximetil)benzonitrila
Figure img0096
[00190] A uma solução de 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5- formilbenzonitrila (1,59g, 4,88 mmol) em etanol (45 ml), foi adicionado NaBH4 (0,203 g, 5,37 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 1,5 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DCM, então lavada com água duas vezes. O solvente foi secado sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (1,43 g, 89 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,31 min, [M+H+] = 328 D84: 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(clorometil)benzonitrila
Figure img0097
[00191] A uma solução de 2-{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi} -5- (hidroximetil)benzonitrila (500mg, 1,526 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionado cloreto de tionila (1,671 mL, 22,89 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DCM, então lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4, concentrado e purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (479 mg, 89 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,45 min D85: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-formilbenzonitrila
Figure img0098
[00192] Uma mistura de 4-fluor-3-(trifluormetil)fenol (1 g, 5,55 mmol), 2- fluor-5-formilbenzonitrila (0,828 g, 5,55 mmol) e K2CO3 (0,921 g, 6,66 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 130 °C por 2 h. A solução foi diluída com EA e lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrado a vácuo para originar o composto título (1,74 g, 101 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 310 D 86: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(hidroximetil)benzonitrila
Figure img0099
[00193] A uma solução de 2-{ [4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5- formilbenzonitrila (1,74g, 5,63 mmol) em etanol (40 ml), foi adicionado NaBH4 (0,255 g, 6,75 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 1,5 h. Depois da remoção do solvente, O resíduo foi dissolvido me DCM, então lavada com água duas vezes. O solvente foi secado sobre Na2SO4, concentrado para originar o composto título (1,23 g, 70 % rendimento) como um sólido verde. LCMS: rt = 3,06 min. D 87: 5-(clorometil)-2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0100
[00194] A uma solução de 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5- (hidroximetil) benzonitrila (700 mg, 2,249 mmol) em DCM (40 mL), foi adicionado cloreto de tionila (2,462 mL, 33,7 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DCM, então lavado com água duas vezes, secado sobre Na2SO4, e concentrado a vácuo para originar o composto título (665 mg, 90 % rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS: rt = 3,71 min D 88: 5-formil-2-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzonitrila
Figure img0101
[00195] Uma mistura de 2-fluor-5-formilbenzonitril (1,0 g, 6,71 mmol), 3- (trifluormetil) fenol (1,087 g, 6,71 mmol), K2CO3 (2,78 g, 20,12 mmol) em DMSO (20 mL) foi aquecido a 100 °C durante a noite. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi partida entre EA (100 mL) e água (100 mL), a camada aquosa foi extraída com EA (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio, filtrado, concentrado e purificado através de uma cromatografia rápida para originar o composto título (820 mg, 2,79 mmol, 41,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,33 min, [M+H+] = 292 D 89: 5-(hidroximetil)-2-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzonitrila
Figure img0102
[00196] Uma mistura de 5-formil-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (1 g, 3,43 mmol) e NaBH4 (0,156 g, 4,12 mmol) em etanol (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi temperada com uma solução saturada de NH4C1 e extraída com EA. A camada orgânica foi separada e concentrada para originar o composto título (0,9 g, 89 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,71 min D90: 5-(clorometil)-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0103
[00197] A uma suspensão de 5-(hidroximetil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (250 mg, 0,853 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de tionil (0,124 mL, 1,705 mmol) gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi temperada com água, ajustado pH cerca de 7 e extraído com DCM. A camada orgânica foi separada e concentrada para originar o composto título (250 mg, 0,802 mmol, 94 % rendimento). D 91: 3-metoxi-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzaldeído
Figure img0104
[00198] A uma solução de 4-fluor-3-(metiloxi)benzaldeído (1,07 g, 6,94 mmol) e 3-(trifluormetil)fenol (1,238 g, 7,64 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado K2CO3 (2,88 g, 20,83 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 90 °C por 0,5 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para originar o composto título (1,735 g, 5,86 mmol, 84 % rendimento). LCMS: rt = 3,53 min, [M+H+] = 297 D 92: (3-metoxi-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)metanol
Figure img0105
[00199] A uma solução de 3-(metiloxi)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (720 mg, 2,430 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado lentamente NaBH4 (110 mg, 2,92 mmol) a 0 °C. A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e continuou agitada por 2 h. A reação foi temperada com uma solução saturada de NH4C1 e extraída com EA. A camada orgânica foi separada e concentrada para originar o composto título (715 mg, 2,397 mmol, 99 % rendimento). LCMS: rt = 3,12 min, [M+H+-H2O] = 281 D 93: 3-(trifluormetil)-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzaldeído
Figure img0106
[00200] Uma mistura de 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldeído (0,355 mL, 2,60 mmol), 3-(trifluormetil)fenol (0,289 mL, 2,60 mmol) e K2CO3 (1079 mg, 7,81 mmol) foram em DMSO (10 mL) foi aquecido a 100°C durante a noite. A purificação através de uma cromatografia flash de fase reversa originou o composto título (989 mg, 2,368 mmol, 91,0 % rendimento). LCMS: rt = 3,84 min, [M+H+] = 335 D 94: (3-(trifluormetil)-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)metanol
Figure img0107
[00201] A uma solução de 3-(trifluormetil)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (400 mg, 1,197 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (47,5 mg, 1,257 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. A mistura resultante foi temperada por acetona, concentrada, e purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (350 mg, 0,989 mmol, 83 % rendimento). D 95: 4-(clorometil)-2-(trifluormetil)-1 -{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzeno
Figure img0108
[00202] A uma suspensão de (3-(trifluormetil)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil) metanol (300 mg, 0,892 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,130 mL, 1,784 mmol) gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi temperada com água, ajustado o pH a cerca de 7 e extraído com DCM. A camada orgânica foi separada e concentrada para originar o produto bruto do composto título (430 mg, 0,970 mmol, 109 % rendimento) que pode ser usado diretamente na próxima etapa. D 96: 3-ciano-4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metila
Figure img0109
[00203] A uma solução de 5-iodo-2-(5-trifluormetil-piridin-2-il)oxi)- benzonitrila(110 g, 0,29 mol) em MeOH (1500 mL) e DMF(400 mL) foi adicionado Pd(dppf)C12 (20 g). A mistura foi agitada em autoclave (10L) a 100 °C sob CO (1 MPa) por 72 horas. MeOH e DMF foi removido a vácuo, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE : EA = 20:1 a 10:1) para originar éster metílico do ácido 3-ciano-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)oxi) benzoico como um óleo amarelo (45 g, 48,2%). NMR (400MHz, CDC13) 6: 8,39 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H),7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). D 97: 5-(hidroximetil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzonitrila
Figure img0110
[00204] A uma solução de éster metílico do ácido 3-ciano-4-(5- trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzóico (23 g, 0,070 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado em porções LiAlH4 (4,07 g, 0,11 mmol) a -78 °C. A mistura reacional foi aquecida a -55 °C lentamente e agitado por 20 mins, diluído com água (3 mL 0,16 mmol, leve adição), filtrada e concentrada. A purificação através de cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 to 5/1) originou o produto título (12,5 g) como um óleo incolor . LCMS: rt = 2,81 min, [M+H+] = 295, D98: 5-(clorometil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzonitrila
Figure img0111
[00205] A uma solução de 5-(hidroximetil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)benzonitrila (269 mg, 0,999 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado cloreto de tionila (0,7 mL, 9,59 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DCM, então lavada com água duas vezes, secada sobre Na2SO4, e concentrado a vácuo para originar o composto título (275 mg, 96 % rendimento) como um sólido verde claro. LCMS: rt = 3,54 min, [M+H+] = 313,
Figure img0112
D 99: 5-formil-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
[00206] A uma solução de 3-(trifluormetil)fenol (1,435 g, 8,85 mmol) e 2- fluor-5- formilbenzonitrila (1,2 g, 8,05 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado K2CO3 (3,34 g, 24,14 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 90 °C por 0,5 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A recristalização em EA então originou o composto título (2,5 g, 8,58 mmol, 107% rendimento). LCMS: rt = 3,34 min, [M+H+] = 292 D 100: 5-etenil-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0113
[00207] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfonio (11,78 g, 33,0 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de NaH (4,79 g, 110 mmol) em THF (100 mL) sob nitrogênio por 0,5 h. Então uma solução de 5- formil-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxil benzonitrila (8 g, 27,5 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado lentamente em uma mistura reacional. A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e agitação contínua por 2 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (4g, 13,83 mmol, 50,3% rendimento). D101: 5-(2-hidroxietil)-2-{13-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0114
[00208] A uma solução agitada de 9-BBN (10,37 mL, 5,19 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 5-etenil-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (1 g, 3,46 mmol) em THF (30 mL) sob nitrogênio a 0 °C por 0,5 h. A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e agitação contínua por 2 h. Na2SO3 foi adicionado para temperar a reação. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (546 mg, 1,777 mmol, 51,4% rendimento). D102: 5-(2-iodoetil)-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0115
[00209] A uma solução de 5-(2-hidroxietil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (1,3 g, 4,23 mmol) em DCM (2 mL) agitado a 0 °C foi adicionado trifenilfosfina (2,219 g, 8,46 mmol), iodo (2,148 g, 8,46 mmol) e imidazol (0,576 g, 8,46 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h, e então temperada com Na2SO3. A mistura foi extraída com éter e secado sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (1,3 g, 3,12 mmol, 73,7% rendimento). D 103: 1-cloro-2-(trifluormetil)-4-(4-vinilfenoxi)benzeno
Figure img0116
[00210] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfonio (5,99 g, 16,76 mmol) e NaH (1,397 g, 34,9 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado uma solução de 4- {[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxilbenzaldeído (4,2 g, 13,97 mmol) em THF (50 mL) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 0,5 h, então em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (3,6 g, 12,05 mmol, 86% rendimento). D104: 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol
Figure img0117
[00211] A uma solução de 1-cloro-2-(trifluormetil)-4-(4-vinilfenoxi)benzeno (3 g, 10,04 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado 9-BBN (24,11 mL, 12,05 mmol) sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 0,5 h, então a temperatura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. NaOH (13,39 mL, 40,2 mmol) e H202 (14,36 mL, 141 mmol) foi adicionada. A mistura foi então aquecida a 60 °C por 2 h. Na2SO3 foi adicionado para temperar a reação depois do resfriamento. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (2,2 g, 6,95 mmol, 69,2% rendimento). LCMS: rt = 3,55 min, [M+H+-H2O] = 299 D 105: 1-cloro-4-{[4-(2-iodoetil)fenil]oxi}-2-(trifluormetil)benzeno
Figure img0118
[00212] A uma solução de 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi]fenil}etanol (80 mg, 0,253 mmol) em DCM 2,5mL), foi adicionado Ph3P (133 mg, 0,505 mmol), imidazol (34,4 mg, 0,505 mmol) e iodeto (128 mg, 0,505 mmol) a 0 °C, a mistura foi agitada a 0 °C por 10 min, então em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi temperada com uma solução saturada de Na2SO3. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas através de uma cromatografia flash para originar o composto título (50 mg, 46,4 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 4,47 min D106: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-etenilbenzonitrila
Figure img0119
[00213] A uma solução de NaH (0,798 g, 19,96 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionado brometo de metiltrifenilfosfonio (7,13 g, 19,96 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. Então 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}- 5- formilbenzonitrila (5,0 g, 15,35 mmol) foi adicionada. Uma agitação contínua por 1,5 h, e a mistura foi temperada por água gelada. O THF foi removido por evaporação; a camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o composto título (1,8 g, 5,56 mmol, 36,2 % rendimento). D 107: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(2-hidroxietil)benzonitrila
Figure img0120
[00214] A uma solução de 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5- etenilbenzonitrila (2,0 g, 6,18 mmol) em THF seco (14 mL), foi adicionado 9-BBN (18 mL, 9,00 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (1,113 mL, 61,8 mmol), aq. NaOH (12,36 mL, 37,1 mmol), e 30 % H2O2 (3,16 mL, 30,9 mmol) foram adicionadas então. A mistura reacional foi aquecida a 55 °C por 4 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (1,0 g, 2,93 mmol, 47,4 % rendimento). D108: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(2-iodoetil)benzonitrila.
Figure img0121
[00215] A uma solução de Ph3P (1036 mg, 3,95 mmol) e iodo (1003 mg, 3,95 mmol) em DCM (5 mL), que foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, foi adicionado imidazol (448 mg, 6,58 mmol). Depois de agitar por outros 10 min, 2-{[4- cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(2- hidroxietil)benzonitrila (900 mg, 2,63 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e temperada com água, extraída com DCM. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (1,0 g, 2,214 mmol, 84 % rendimento). D109: carbamimidatode4-(4-fluorfenoxi)fenetila
Figure img0122
[00216] A uma solução de 2-{4[(4-fluorfenil)oxi]fenil}etanol (750 mg, 3,23 mmol) e cianamida (149 mg, 3,55 mmol) em THF (15mL) foi adicionado ácido trifluormetanosulfonico (0,344 mL, 3,88 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de uma cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (290 mg, 1,057 mmol, 32,7% rendimento). D110: 4-{[4-(trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído
Figure img0123
[00217] A uma solução de 4-(trifluormetil)fenol (3 g, 18,51 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (2,3 g, 18,53 mmol) em DMF (20 mL), foi adicionado Cs2CO3 (7,24 g, 22,21 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 120 °C por 4 h. Depois do resfriamento, A mistura de reação foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo para originar o composto título (4,68 g, 95 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,58 min, [M+H+] = 267 D 111: 1-etenil-4-{[4-(trifluormetil)fenil]oxi}benzeno
Figure img0124
[00218] A uma suspensão agitada de 4-{[4- (trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (4,68 g, 17,58 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (6,28 g, 17,58 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado NaH (3 g, 75 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (890 mg, 19 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 4,19 min, [M+H+] = 265 D 112: 2-(4-{[4-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol
Figure img0125
[00219] A uma solução de 1-etenil-4-{[4-(trifluormetil)fenil] oxi}benzeno (890 mg, 3,37 mmol) em THF seco (10 mL), foi adicionado 9-BBN (10 mL, 5,00 mmol) a 0 °C e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Então A mistura reacional foi temperada por adição de água (3 mL), seguida por uma solução aquosa de NaOH (3M, 4,5 mL), e 30 % H2O2 (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então o THF e alguma água foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (914 mg, 96 % rendimento). LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 265 D113: imidocarbamatode2-(4-{[4-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila
Figure img0126
[00220] A uma solução de 2-(4-{[4-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol (500 mg, 1,771 mmol) e cianamida (89 mg, 2,126 mmol) em THF seco (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,189 mL, 2,126 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 h. A purificação através de uma cromatografia flash de fase reversa originou o composto título (240 mg, 31,0 % rendimento). LCMS: rt = 2,63 min, [M+H+] = 265 D114:(2-{12-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4-oxo1,4-diidro- 5-pirimidinil) acetato de metila
Figure img0127
[00221] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (437 mg, 0,861 mmol) e 2-formilbutanodioato de dimetila (450 mg, 2,58 mmol) em NMP (5 mL) foi adicionado K2CO3 (357 mg, 2,58 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C por 1,5 h. A purificação através de uma cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título, junto com éster etílico (102 mg, 0,211 mmol, 24,55 % rendimento). D115: N'-acetil-2-(2-{12-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4- oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil)acetoidrazida
Figure img0128
[00222] A uma solução de ácido (2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4-oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil) acético (91 mg, 0,194 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado EDC (149 mg, 0,776 mmol) e HOBT (89 mg, 0,582 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min e acetoidrazida (21,57 mg, 0,291 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de uma cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (28 mg, 0,053 mmol, 27,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,04 min, [M+H+] = 525 D 116: 4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzaldeído
Figure img0129
[00223] A uma solução de 2-cloro-6-(trifluormetil)piridina (1,5 g, 8,26 mmol) e 4-hidroxibenzaldeído (1,009 g, 8,26 mmol) em DMF (18 mL), foi adicionado K2CO3 (1,713 g, 12,39 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C por 5 h, e então transferido para um tubo vedado e aquecido com uma condição de micro-ondas a 135 °C por 3 h. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluído em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (2,10 g) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,25 min, [M+H+] = 268 D 117: 2-(trifluormetil)-6-(4-vinilfenoxi)piridina
Figure img0130
[00224] A uma suspensão agitada de 4-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)benzaldeído (4g, 14,97 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (5,35 g, 14,97 mmol) em THF seco (40 mL) foi adicionada NaH (2,096 g, 52,4 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,4g, 9,05 mmol, 60,4 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 266 D118: 2-(4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0131
[00225] A uma solução de 2-(trifluormetil)-6-(4-vinilfenoxi)piridina (2,4 g, 9,05 mmol) em THF seco (25 mL), foi adicionado 9-BBN (30 ml, 15,00 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por Solução aquosa de NaOH (12 mL, 36,0 mmol), e 30 % H202 (12 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 1 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificada por uma cromatografia flash para originar o composto título (3,68 g, 8,44 mmol, 93 % rendimento) como um óleo branco. LCMS: rt = 3,00 min, [M+H+] = 284 D119: carbamimidato de 4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenetila, Trifluoroacetato
Figure img0132
[00226] A uma solução de 2-(4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenil)etanol (1,6 g, 3,67 mmol) e cianamida (0,35 g, 8,33 mmol) em THF seco (15 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,710 mL, 8,00 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flahs originou o composto título (830 mg, 1,894 mmol, 51,6 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,55 min, [M+H+] = 326 D120: 2-(4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0133
[00227] A uma solução de 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina (500 mg, 2,212 mmol) e 4-(2- hidroxietil)fenol (306 mg, 2,212 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (459 mg, 3,32 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C por 1 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraído com EA duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo para originar o composto título (720 mg, 2,54 mmol, 115 % rendimento). LCMS: rt = 2,93 min, [M+H+] = 284 D121: carbamidato de 4-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato
Figure img0134
[00228] A Uma Solução De 2-(4-((5-(Trifluormetil)Piridin-2-il)Oxi)Fenil)Etanol (720 Mg, 2,54 Mmol) E Cianamida (427 Mg, 10,17 Mmol) Em Thf Seco (10 Ml) Sob Nitrogênio Foi Adicionado Ácido Tríflico (0,903 Ml, 10,17 Mmol). A Mistura Foi Aquecida A 55 °c Durante A Noite. A Purificação Através De Cromatografia Flash Originou O Composto Título (800 Mg, 1,825 Mmol, 71,8 % Rendimento). Lcms: Rt = 2,51 Min, [M+h+] = 326 D122: 4-{[6-(Trifluormetil)-3-piridinil]Oxi}Benzaldeído
Figure img0135
[00229] A uma solução de 6-(trifluormetil)-3-piridinol (2 g, 12,26 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (1,315 ml, 12,26 mmol) em DMF (50 mL), foi adicionado K2CO3 (2,54 g, 18,39 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C durante a noite. Depois do resfriamento, A mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (3,28 g, 12,26 mmol, 100 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,16 min, [M+H+] = 268 D123: 5-[(4-etenilfenil)oxi]-2-(trifluormeti)piridina
Figure img0136
[00230] A uma suspensão agitada de 4-{[6-(trifluormetil)-3- piridinil]oxi}benzaldeído (3,28 g, 12,28 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (4,39 g, 12,28 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionado NaH (1,718 g, 43,0 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1,83 g, 6,90 mmol, 56,2 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 3,77 min, [M+H+] = 266 D 124: 2-(4-{[6-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etanol
Figure img0137
[00231] A uma solução de 5[(4-etenilfenil)oxi]-2-(trifluormeti)piridina (1,83 g, 6,90 mmol) em THF seco (20 mL), foi adicionado 9-BBN (20,70 mL, 10,35 mmol) at 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por solução aquosa de NaOH (3M, 9 mL), e 30 % H2O2 (8 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (2,67 g, 9,43 mmol, 137 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 2,97 min, [M+H+] = 284 D 125: imidocarbamato de 2-(4-{16-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etila
Figure img0138
[00232] A uma solução de 2-(4-{[6-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etanol (1,95 g, 6,88 mmol) e cianamida (0,5 g, 11,89 mmol) em THF seco (20 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (1 mL, 11,26 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 4 h. A purificação através cromatografia flash de fase reversa originou o composto título (1,72 g, 3,92 mmol, 57,0 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,42 min, [M+H+] = 326 D 126: 2-(trifluormetil)-1,4,5,6-tetraidro-5-pirimidinol
Figure img0139
[00233] A uma solução de trifluoracetato de etila (5,80 g, 40,8 mmol) em p-Xileno (30 mL) foi adicionado 1,3-diamino-2-propanol (3,60 g, 40 mmol). A mistura foi agitada a 160 °C por 4 h. A concentração a vácuo então originou o composto título (6,55 g, 39,0 mmol, 97% rendimento). D 127: 2-(trifluormetil)-5-pirimidinol
Figure img0140
[00234] Uma mistura de 2-(trifluormetil)-1,4,5,6-tetraidro-5-pirimidinol (6,50 g, 38,7 mmol) e nitrobenzeno (30 mL) foi aquecido a 90 °C para formar uma solução homogênea. Nesta temperatura, uma solução de metóxido de sódio (8,5 g, 157 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionada em porções, permitindo ao metanol se destilar antes da próxima adição (o processo como um todo levou cerca de 3 h). Então a mistura reacional foi aquecida a 120 °C por 1 h. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente, e então partido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada da fase aquosa ajustado ao pH 4,0 com solução aquosa de HCl 6M e então extraído com EA. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. Concentrada a vácuo então originou o composto título (533 mg, 3,25 mmol, 8,4% rendimento). LCMS: rt = 1,78 min, [M+H+] = 165 D 128: 4- {[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]oxi}benzaldeído
Figure img0141
[00235] Uma mistura de 4-fluorbenzaldeído (0,196 mL, 1,828 mmol), 2- (trifluormetil)-5- pirimidinol (300 mg, 1,828 mmol), e K2CO3 (505 mg, 3,66 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 130°C por 1 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (351 mg, 1,309 mmol, 71,6% rendimento). LCMS: rt = 2,97 min, [M+H+] = 269 D 129: 5- [(4-etenilfenil)oxi] -2-(trifluormetil)pirimidina
Figure img0142
[00236] A uma suspensão de NaH (373 mg, 9,32 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfonio (799 mg, 2,237 mmol) em THF (5 mL), que foi agitada a 0 °C por 1h foi adicionado 44[2- (trifluormetil)-5-pirimidinil]oxi}benzaldeído (500 mg, 1,864 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, e então temperada com uma solução saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (300 mg, 1,127 mmol, 60,4% rendimento). D130: 2-(4-{[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]oxi}fenil)etanol
Figure img0143
[00237] A uma solução de 5[(4-etenilfenil)oxi]-2-(trifluormetil)pirimidina (100 mg, 0,376 mmol) e 9-BBN (1,503 mL, 0,751 mmol) em THF (5 mL) sob nitrogênio, que foi agitada durante a noite foi adicionado NaOH (0,501 mL, 1,503 mmol) e H202 (0,460 mL, 4,51 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h, e então temperada com uma solução aquosa de NH4Cl depois do resfriamento. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de Na2SO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO4. A concentração então originou o composto título (80 mg, 0,281 mmol, 74,9% rendimento). LCMS: rt = 2,82 min, [M+H+] = 285 D 131: imidocarbamato de 2-(4-{[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]oxi}fenil)etila
Figure img0144
[00238] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4-{[2-(trifluormetil)-5- pirimidinil]oxi}fenil)etila (143 mg, 0,503 mmol) e cianamida (25,4 mg, 0,604 mmol) em THF (1mL) foi adicionada ácido trifluormetanosulfonico (0,134 mL, 1,509 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (60 g, 0,184 mmol, 36,6% rendimento). LCMS: rt = 2,33 min, [M+H+] = 327 D 132: 5-etil-2-(4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)- ona, sal ácido trifluoracético
Figure img0145
[00239] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4-{[2-(trifluormetil)-5- pirimidinil]oxi}fenil)etila (100 mg, 0,306 mmol), 2-formilbutanoato de metila (47,9 mg, 0,368 mmol) e K2CO3 (169 mg, 1,226 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (24 mg, 0,059 mmol, 19,27% rendimento). LCMS: rt = 3,16 min, [M+H+] = 407 D 133: 2-(4-((5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)oxi)fenil)etanol(cru)
Figure img0146
[00240] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)fenol (0,795 g, 5,75 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluormetil)pirimidina (1 g, 5,48 mmol) e K2CO3 (0,909 g, 6,57 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C por 3 h. A mistura foi derramada em 100mL água e extraído com EA três vezes. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para originar o composto título (1,557 g, 5,48 mmol, 100 % rendimento). LCMS: rt = 2,66 min, [M+H+] = 285 D134: carbamimidato de 4-((5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)oxi)fenetila, Trifluormetanosulfonato
Figure img0147
[00241] A uma solução de 2-(4-45-(trifluometil)pirimidin-2- il)oxi)fen)etanol(cru) (1,56 g, 5,49 mmol) e cianamida (0,277 g, 6,59 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TfOH (1,218 mL, 13,72 mmol). A mistura foi aquecida a 40 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (777 mg, 1,635 mmol, 29,8 % rendimento). LCMS: rt = 2,17 min, [M+H+] = 327 D135: 2-(4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0148
[00242] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)fenol (555 mg, 4,02 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 2,5-dicloropirimidina (570 mg, 3,83 mmol) e K2CO3 (635 mg, 4,59 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (861 mg, 3,43 mmol, 90 % rendimento). LCMS: rt = 2,38 min, [M+H+] = 251 D 136: carbamimidato de 4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)fenetila, trifluormetanosulfonato
Figure img0149
[00243] A uma solução de 2-(4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)fenil)etanol (861 mg, 3,43 mmol) e cianamida (173 mg, 4,12 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionado TfOH (0,458 mL, 5,15 mmol). A mistura foi aquecida a 40 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (700 mg, 1,584 mmol, 46,1 % rendimento). LCMS: rt = 1,98 min, [M+H+] = 293 D 137: 2-(4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanol
Figure img0150
[00244] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)fenol (950 mg, 6,88 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 2-cloropirimidina (750 mg, 6,55 mmol) e K2CO3 (1086 mg, 7,86 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (1,3 g, 6,01 mmol, 92 % rendimento). LCMS: rt = 1,85 min, [M+H+] = 218 D 138: carbamimidatode4-(pirimidin-2-iloxi)fenetila,trifluormetanosulfonato
Figure img0151
[00245] A uma solução de 2-(4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanol (1,2 g, 5,55 mmol) e cianamida (0,350 g, 8,32 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado TfOH (1,478 mL, 16,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A purificação através de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (1,5 g, 3,68 mmol, 66,4 % rendimento). LCMS: rt = 1,55 min, [M+H+] = 259 D 139: 2-(4-((6-cloropiridazin-3-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0152
[00246] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)fenol (1,533 g, 11,09 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 3, 6-dicloropiridazina (1,574 g, 10,57 mmol) e K2CO3 (1,752 g, 12,68 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (1,5 g, 5,98 mmol, 56,6 % rendimento). LCMS: rt = 2,23 min, [M+H+] = 251 D 140: carbamimidato de 4-((6-cloropiridazin-3-il) oxi)fenetil, trifluormetanosulfonato
Figure img0153
[00247] A uma solução de 2-(4-((6-cloropiridazin-3-il)oxi)fenil)etanol (1,14 g, 4,55 mmol) e cianamida (0,229 g, 5,46 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado TfOH (1,212 mL, 13,64 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C por 15 min, e temperada com NH4OH. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água, extraído com EA. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para originar o composto título (1 g, 2,264 mmol, 49,8 % rendimento). LCMS: rt = 1,90 min, [M+H+] = 293 D 141: 4- [(3-cloro-4-metilfenil)oxi]benzaldeído
Figure img0154
[00248] A uma solução de 3-cloro-4-metilfenol (2,5 g, 17,53 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (2,2 g, 17,73 mmol) em DMF (40 ml), foi adicionado K2CO3 (2,91 g, 21,04 mmol). A solução foi aquecida a 120 °C durante a noite: A mistura de reação foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo para originar o composto título (5,5 g, 15,61 mmol, 89 % rendimento). LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 247 D142: 2-cloro-4-[(4-etenilfenil)oxi]-1-metilbenzeno
Figure img0155
[00249] A uma suspensão agitada de 4[(3-cloro-4- metilfenil)oxi]benzaldeído (5,5 g, 22,30 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (7,96 g, 22,30 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (3,12 g, 78 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. Após A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, a camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,8 g, 51,3 % rendimento). LCMS: rt = 4,37 min, [M+H+] = 323 D143: 2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etanol
Figure img0156
[00250] A uma solução de 2-cloro-4[(4-etenilfenil)oxi1-1-metilbenzeno (2,8 g, 11,44 mmol) em THF seco (20 mL), foi adicionado 9-BBN (30 mL, 15,00 mmol) a 0 °C e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Então a mistura reacional foi temperada pela adição de água (3 mL), seguida por uma solução aquosa de NaOH (3M, 15 mL), e 30% H2O2 (15 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 4 h. Então o THF e alguma água foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2 g, 66,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,51 min, [M+H+] = 245 D144: imidocarbamato de 2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etila
Figure img0157
[00251] A uma solução de 2-{4[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etanol (1,7 g, 6,47 mmol) e cianamida (0,326 g, 7,76 mmol) em THF seco (20 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,690 mL, 7,76 mmol) A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 h. A purificação através cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (680 mg, 1,628 mmol, 25,2 % rendimento). LCMS: rt = 2,76 min, [M+H+] = 245 D145: 4- [(4-cloro-3-metilfenil)oxi] benzaldeído
Figure img0158
[00252] A uma solução de 4-cloro-3-metilfenol (2,5 g, 17,53 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (2,2 g, 17,73 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado K2CO3 (2,91 g, 21,04 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 130 °C por 4 h. Depois do resfriamento, a mistura foi diluída em água, extraído com EA. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo para originar o composto título (4,2 g, 97 % rendimento). LCMS: rt = 3,79 min, [M+H+] = 247 D 146: 1-cloro-4-[(4-etenilfenil)oxi]-2-metilbenzeno
Figure img0159
[00253] A uma suspensão agitada de 4[(4-cloro-3- metilfenil)oxi]benzaldeído (4,2 g, 17,03 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (6 g, 16,80 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada NaH (3,4 g, 85 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,46 g, 59 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 4,34 min, [M+H+] = 280 D 147: 2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etanol
Figure img0160
[00254] A uma solução de 1-cloro-4[(4-etenilfenil)oxi1-2-metilbenzeno (2,46 g, 10,05 mmol) em THF seco (30 mL), foi adicionado 9-BBN (30,2 mL, 15,08 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (3 mL), seguida por Solução aquosa de NaOH (13,00 mL, 39,0 mmol), e 30 % H202 (13,00 mL, 126 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (1,13 g, 42,8 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 3,49 min, [M+H+] = 245 D 148: imidocarbamato de 2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etila
Figure img0161
[00255] A uma solução de 2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etanol (500 mg, 1,903 mmol) e cianamida (96 mg, 2,284 mmol) em THF seco (6 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,203 mL, 2,285 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (270 mg, 0,646 mmol, 34,0 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,76 min, [M+H+] = 245 D 149: 4- [(3-fluor-4-metilfenil)oxi] benzaldeído
Figure img0162
[00256] A uma solução de 3-fluor-p-cresol (2,5 g, 19,82 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (2,460 g, 19,82 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado K2CO3 (4,11 g, 29,7 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 130 °C por 1 h. Depois do resfriamento, A mistura reacional foi diluída em água, extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada e purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (2,741 g, 11,91 mmol, 60,1 % rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: rt = 3,57 min, [M+H+] = 231 D 150: éter de 4-[(4-etenilfenil)oxi]-2-fluor-1-metilbenzeno 4-etenilfenil 3- fluor-4-metilfenila
Figure img0163
[00257] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfonio (3,72 g, 10,42 mmol) e NaH (1,737 g, 43,4 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado uma solução de 4-[(3-fluor-4- metilfenil)oxi]benzaldeído (2 g, 8,69 mmol) em THF sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 h, e então em temperatura ambiente por 2h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (982 mg, 4,30 mmol, 49,5 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 4,17 min, [M+H+] = 229 D 151: 2-{4-[(3-fluoro-4-metilfenil)oxi]fenil}etanol
Figure img0164
[00258] A uma solução de éter de 4-etenilfenil 3-fluor-4-metilfenila (900 mg, 3,94 mmol) em THF seco (30 mL), foi adicionado 9-BBN (9,46 mL, 4,73 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (1,2 mL), seguida por Solução aquosa de NaOH (5,26 mL, 15,77 mmol), e 30 % H2O2 (4,03 mL, 39,4 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 2 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (1,02 g, 4,14 mmol, 105 % rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: rt = 3,29 min, [M+H+] = 229 D152: imidocarbamato de 2-{4-[(3-fluor-4-metilfenil)oxi]fenil}etila
Figure img0165
[00259] A uma solução de 2-{4[(3-fluor-4-metilfenil)oxi]fenil}etanol (1 g, 4,06 mmol) e cianamida (0,205 g, 4,87 mmol) em THF seco (15 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,433 mL, 4,87 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (420 mg, 1,047 mmol, 25,8 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,61 min, [M+H+] = 229 D153: 4-[(6-metil-2-piridinil)oxi]benzaldeído
Figure img0166
[00260] A uma solução de 6-metil-2(1H)-piridinona (2 g, 18,33 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (2 ml, 18,64 mmol) em DMF (60 mL), foi adicionado K2CO3 (3,80 g, 27,5 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C durante a noite. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para dar o composto título (3,24g, 15,19 mmol, 83 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 2,77 min, [M+H+] = 214 D 154: 2-[(4-etenilfenil)oxi]-6-metilpiridina
Figure img0167
[00261] A uma suspensão agitada de 4[(6-metil-2-piridinil)oxi]benzaldeído (2,43 g, 11,40 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (4,07 g, 11,40 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado NaH (1,595 g, 39,9 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1,23g, 5,82 mmol, 51,1 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 3,27 min, [M+H+] = 212 D 155: 2-{4-[(6-metil-2-piridinil)oxi]fenil}etanol
Figure img0168
[00262] A uma solução de 2-[(4-etenilfenil)oxi1-6-metilpiridina (1,23 g, 5,82 mmol) em THF seco (20 mL), foi adicionado 9-BBN (17 mL, 8,50 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por solução aquosa de NaOH (3M, 7 mL), e 0 % H202 (7,2 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrado e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (1,71g, 7,46 mmol, 128 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 2,07 min, [M+H+] = 230 D 156: imidocarbamatode2-{4-[(6-metil-2-piridinil)oxi]fenil}etila
Figure img0169
[00263] A uma solução de 2-{4[(6-metil-2-piridinil)oxi]fenil}etanol (1,7 g, 7,41 mmol) e cianamida (0,405 g, 9,64 mmol) em THF seco (20 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,856 mL, 9,64 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 4h. A purificação através de cromatografia flash de fase reversa originou o composto título (1,4 g, 3,64 mmol, 49,1 % rendimento) como um óleo incolor . LCMS: rt = 1,87 min, [M+H+] = 272 D 157: 2-(4-((-cloro-6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0170
[00264] A uma solução de 6-bromo-3-cloro-2-(trifluormetil)piridina (2 g, 7,68 mmol) e 4-(2-hidroxietil)fenol (1,061 g, 7,68 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (1,592 g, 11,52 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (200 mg, 8,2 % rendimento) como um sólido marrom. LCMS: rt = 3,14 min, [M+H+] = 318 D158: carbamimidato de 4-((5-cloro-6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetila, trifluoracetato
Figure img0171
[00265] A uma solução de 2-(4-(5-cloro-6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenil)etanol (0,2 g, 0,630 mmol) e cianamida (0,053 g, 1,259 mmol) em THF seco (3 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,112 mL, 1,259 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 1 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (250 mg, 0,529 mmol, 84 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,77 min, [M+H+] = 360 D159: 4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído
Figure img0172
[00266] A uma solução de 3-cloro-5-(trifluormetil)fenol (2 g, 10,18 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (1,201 ml, 11,19 mmol) em DMF (30 mL), foi adicionado K2CO3 (2,109 g, 15,26 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C durante a noite. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (3,3 g, 10,98 mmol, 108 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,89 min, [M+H+] = 301 D160: 1-cloro-3-[(4-etenilfenil)oxi]-5-(trifluormetil)benzene
Figure img0173
[00267] A uma suspensão agitada de 4-{[3-cloro-5- (trifluormetil)fenil]oxi}benzaldeído (3,3 g, 10,98 mmol) e brometo de metil(trifenil) fosfonio (3,92 g, 10,98 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado NaH (1,536 g, 38,4 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,63g, 8,81 mmol, 80 % rendimento) como um óleo verde claro. LCMS: rt = 4,45 min, [M+H+] = 324 D161: 2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol
Figure img0174
[00268] A uma solução de 1-c loro-3[(4-etenilfenil)oxi]-5- (trifluormetil)benzeno (2,63 g, 8,81 mmol) em THF seco (25 mL), foi adicionado 9-BBN (30 mL, 15,00 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por solução aquosa de NaOH (11 mL, 33,0 mmol), e 30 % H2O2 (10 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (2,8 g, 8,84 mmol, 100 % rendimento) como um óleo incolor . LCMS: rt = 3,70 min, [M+H+] = 299 D162: imidocarbamatode2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila
Figure img0175
[00269] A uma solução de 2-(4-{[3-cloro-5- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanol (2 g, 6,32 mmol) e cianamida (0,4 g, 9,51 mmol) em THF seco (20 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,8 mL, 9,01 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 4 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,1 g, 4,45 mmol, 70,5 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 2,95 min, [M+H+] = 359 D 163: 3-fluor-4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzaldeído
Figure img0176
[00270] A uma solução de 6-(trifluormetil)piridin-2-ol (1,205 g, 7,39 mmol) em DMF (7 mL), foi adicionado 3,4-difluorobenzaldeído (0,776 mL, 7,04 mmol) e K2CO3 (1,167 g, 8,44 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de microondas a 150 °C por 1 h. Depois do resfriamento, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, salmoura, e concentrada. O resíduo foi purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (890 mg, 44,3 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,62 min, [M+H+] = 286 D 164: 2-(2-fluor-4-vinilfenoxi)-6-(trifluormetil)piridina
Figure img0177
[00271] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfonio (1226 mg, 3,43 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado n-BuLi (2,145 mL, 3,43 mmol), agitado por 10 min. Então 3-fluor-4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzaldeído (0,691 mL, 3,12 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, então em temperatura ambiente por outras 2 h. A mistura reacional foi diluída com EA, lavada com água, salmoura (50 mL), e concentrada. O resíduo foi purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (449 mg, 49,8 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 3,13 3,13 min D165: 2-(3-fluor-4-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0178
[00272] A uma solução de 2-(2-fluor-4-vinilfenoxi)-6-(trifluormetil)piridina (0,342 mL, 1,554 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 9-BBN (4,66 mL, 2,330 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por solução aquosa de NaOH (3 M, 4 mL), e 30% H2O2 (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 50 °C por 2 h. Então o THF e alguma água foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro. concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (183 mg, 39,1 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 2,45 min D 166: imidocarbamato de 2-(3-fluor-4-{16-(trifluormetil)-2- piridinil]oxi}fenil)etila
Figure img0179
[00273] A uma solução de 2-(3-fluor-4-{[6-(trifluormetil)-2- piridinil]oxi}fenil)etanol (70 mg, 0,232 mmol) e cianamida (11,72 mg, 0,279 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado ácido tríflico (0,025 mL, 0,279 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 55 °C por 3h. A purificação através de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (50 mg, 0,102 mmol, 43,7 % rendimento). LCMS: rt = 2,53 min, [M+H+] = 344 D 167: 3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)benzaldeído
Figure img0180
[00274] A uma solução de 2-(trifluormetil)pirimidin-5-ol (1,5g, 9,14 mmol) e 3,4-difluorbenzaldeído (1,299 g, 9,14 mmol) em DMF (18 mL), foi adicionado K2CO3 (1,642 g, 11,88 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 130 °C por 1 h. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (2,18 g, 7,62 mmol, rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,08 min, [M+H+] = 287 D 168: 5-(2-fluor-4-vinilfenoxi)-2-(trifluormetil)pirimidina
Figure img0181
[00275] A uma suspensão agitada de 3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin- 5-il)oxi) benzaldeído (2g, 6,99 mmol) e brometo de metiltrifenilfosfonio (2,496 g, 6,99 mmol) em THF seco (40 mL) foi adicionado NaH (0,978 g, 24,46 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flahs originou o composto título (540mg, 1,900 mmol, 27,2 % rendimento). LCMS: rt = 3,65 min, [M+H+] = 285 D 169: 2-(3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0182
[00276] A uma solução de 5-(2-fluor-4-vinilfenoxi)-2- (trifluormetil)pirimidina (540 mg, 1,900 mmol) em THF seco (8 mL), foi adicionado 9- BBN (5,70 mL, 2,85 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (1 mL), seguida por uma solução aq. de NaOH (2,5 mL, 7,50 mmol), e 30 % H2O2 (2,585 g, 22,80 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificada por uma cromatografia flahs para originar o composto título (756 mg, 2,501 mmol, 132 % rendimento) como um óleo branco. LCMS: rt = 3,63 min, [M+H+] = 285 D 170: carbamimidato de 3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetila, trifluoracetato
Figure img0183
[00277] A uma solução de 2-(3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5- il)oxi)fenil)etanol (756 mg, 1,251 mmol) e cianamida (105 mg, 2,501 mmol) em THF seco (6 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,222 mL, 2,501 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 3 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1 g, 2,104 mmol, 24,95 % rendimento). LCMS: rt = 2,41 min, [M+H+] = 345 D171: 3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-iloxi)benzaldeído
Figure img0184
[00278] A uma solução de 2-(trifluormetil)pirimidin-5-ol (1,5g, 9,14 mmol) e 3,4,5-trifluorbenzaldeído (1,464 g, 9,14 mmol) em DMF (18 mL), foi adicionado K2CO3 (1,642 g, 11,88 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de microondas a 130 °C por 1 h. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (2,73g, 8,98 mmol, 98 % rendimento) como um óleo marrom. LCMS: rt = 3,16 min, [M+H+] = 305 D172: 5-(2,6-difluor-4-vinilfenoxi)-2-(trifluormetil)pirimidina
Figure img0185
[00279] A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfonio (3,85 g, 10,77 mmol) e KOt-Bu (1,309 g, 11,67 mmol) em THF seco (50 mL), que foi agitada em temperatura ambiente por 1 h sob nitrogênio, foi adicionado 3,5-difluor-4-((2- (trifluormetil) pirimidin-5-il)oxi)benzaldeído (2,73 g, 8,98 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi neutralizada com NH4Cl saturado, a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1,47g, 4,86 mmol, 54,2 % rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: rt = 3,72 min, [M+H+] = 303 D 173: 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenil)etanol
Figure img0186
[00280] A uma solução de 5-(2,6-difluor-4-vinilfenoxi)-2- (trifluormetil)pirimidina (1,67 g, 5,53 mmol) em THF seco (25 mL), foi adicionado 9- BBN (20 ml, 10,00 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água (2 mL), seguida por solução aq. de NaOH (7 mL, 21,0 mmol), e 30 % H202 (7 mL, 5,53 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (2,7g, 8,43 mmol, 153 % rendimento) como um óleo branco. LCMS: rt = 2,97 min, [M+H+] = 321 D 174: carbamimidato de 3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5- iloxi)fenetila, Trifluoroacetato
Figure img0187
[00281] A uma solução de 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5- il)oxi)fenil) etanol (2,7 g, 8,43 mmol) e cianamida (0,709 g, 16,86 mmol) em THF seco (20 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (1,4 mL, 15,77 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1 g, 2,104 mmol, 24,95 % rendimento). LCMS: rt = 2,47 min, [M+H+] = 363 D 175: 4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)benzaldeído
Figure img0188
[00282] A uma solução de 4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenol (1,5 g, 7,06 mmol) e 4-fluorbenzaldeído (0,76 mL, 7,08 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionado K2CO3 (1,2 g, 8,68 mmol). A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 100 °C por 1 h. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para originar o composto título (2,10 g, 94 % rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: rt = 3,90 min, [M+H+] = 317 D176: 1-cloro-2-(trifluormetoxi)-4-(4-vinilfenoxi)benzeno
Figure img0189
[00283] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (3,9 g, 10,92 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado n-butil lítio(6,8 mL, 10,88 mmol) gota a gota a -78 °C por 0,5 h, A mistura foi agitada por 1 h, e então foi adicionado uma solução de 4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)benzaldeído (2,8 g, 8,84 mmol) em THF (5 mL). A reação foi aquecida lentamente a temperatura ambiente, agitado por durante a noite, e temperada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, anidro concentrada e purificado através de uma cromatografia flash para originar o composto título (1,2 g, 3,81 mmol, 43,1 % rendimento). LCMS: rt = 4,42 min, [M+H+] = 315 D177: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenil)etanol
Figure img0190
[00284] A uma solução de 1-cloro-2-(trifluormetoxi)-4-(4- vinilfenoxi)benzeno (1,2g, 3,81 mmol) em THF seco (10 mL), foi adicionado 9-BBN (15,25 mL, 7,63 mmol) at 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.NaOH aquoso (6,5 mL, 19,50 mmol), e 30 % H2O2 (2,0 mL, 19,58 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 55 °C por 4 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (450 mg, 1,353 mmol, 35,5 % rendimento) como um óleo branco. D178: carbamimidato de 4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenetila, sal ácido trifluoracético
Figure img0191
[00285] A uma solução de 2-(4-(4-cloro-3- (trifluormetoxi)fenoxi)fenil)etanol (450 mg, 1,353 mmol) e cianamida (140 mg, 3,33 mmol) em THF seco (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (0,3 mL, 3,38 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (380 mg, 0,777 mmol, 57,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,00 min, [M+H+] = 381 D179: 4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)benzaldeído.
Figure img0192
[00286] A uma solução de 4-cloro-2,6-difluorfenol (5,0 g, 30,4 mmol),4- fluorbenzaldeído (3,1 mL, 28,9 mmol) em DMF (30 mL), foi adicionado K2CO3 (5,0 g, 36,2 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Depois do resfriamento, a mistura reacional foi diluída em água, extraído com EA. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada, purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (5,4 g, 20,10 mmol, 66,1 % rendimento) como um óleo incolor. LCMS: rt = 3,52 min, [M+H+] = 269 D 180: 5-cloro-1,3-difluor-2-(4-vinilfenoxi)benzene
Figure img0193
[00287] A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfonio (8,7 g, 24,35 mmol) e KOt-Bu (3,4 g, 30,3 mmol) em THF seco (20 mL), que foi agitada em temperatura ambiente por 1 h sob nitrogênio, foi adicionado uma solução de 4-(4- cloro-2,6-difluorfenoxi) benzaldeído (5,4g, 20,10 mmol) em THF (8 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com água. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (2,6 g, 9,75 mmol, 48,5 % rendimento). LCMS: rt = 4,06 min, [M+H+] = 267 D 181: 2-(4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenil)etanol
Figure img0194
[00288] A uma solução de 5-cloro-1,3-difluor-2-(4-vinilfenoxi)benzeno (2,6 g, 9,75 mmol) em THF seco (10 mL), foi adicionado 9-BBN (39,0 mL, 19,50 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaOH aquoso (7,0 mL, 21,00 mmol), e 30 % H2O2 (2,0 mL, 19,58 mmol) foram adicionadas então. A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 4 h. Então THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e purificado por uma cromatografia flash para originar o composto título (1,6g, 5,62 mmol, 57,6 % rendimento) como um óleo branco. D 182: carbamimidato de 4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetila
Figure img0195
[00289] A uma solução de 2-(4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenil)etanol (1,6 g, 5,62 mmol) e cianamida (0,600 g, 14,27 mmol) em THF seco (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado ácido tríflico (1,3 mL, 14,64 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (1,74 g, 3,65 mmol, 64,9 % rendimento). LCMS: rt = 2,66 min, [M+H+] = 327 D183: acrilato de (Z)-metil3-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)
Figure img0196
[00290] A uma suspensão agitada resfriada com gelo KO13u (31,2 g, 278 mmol) em THF seco (160 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)propanoato de metila (18,7 g, 111 mmol) e formato de metila (14,02 g, 233 mmol) em THF seco (20 mL) durante 2 h sob argônio. A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e agitação contínua por 16 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo dissolvido em água (50 mL), depois de lavada com EA duas vezes, A fase aquosa foi neutralizada com 1M HCl para ajustar o pH para 5, o precipitado foi coletado. O filtrado foi ainda extraído com EA duas vezes, secada sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo para originar outra formada de produto como sólido, os sólidos foram combinados para originar o composto título (9,1 g, 44,3 mmol, 39,8 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,05 min, [M+H+] = 197 D184: 5-[(1-metiMH-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0197
[00291] A uma solução agitada resfriada com gelo potássio terc-butóxido (8,41 g, 74,9 mmol) em THF seco (150 mL) sob argônio foi adicionado gota a gota uma solução de 3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila(4,2 g, 24,97 mmol) e formato de metila (4,50 g, 74,9 mmol) em THF (150 mL). A mistura foi então permitida aquecer em temperatura ambiente e agitação contínua durante a noite. Depois da remoção do solvente, tioureia (1,901 g, 24,97 mmol) e metanol (100 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Depois da remoção do solvente, água (10 mL) foi adicionada e acidificada ao pH 3 com HCl, a mistura foi agitada em um banho de gelo por 1 h. filtrada e então secada a vácuo a 50 °C durante a noite então originou o composto título (2,8 g, 12,60 mmol, 50,4% rendimento). LCMS: rt = 0,99 min, [M+H+] = 223 D185: 4-[(4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil)metil]benzonitrila
Figure img0198
[00292] A uma solução de 3-(4-cianofenil)-2-formilpropanoato de etila (1,3 g, 5,62 mmol) em Etanol (60 mL) foi adicionado tioureia (1,712 g, 22,49 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 90 °C por 3 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em água (80 mL), lavada com éter duas vezes. A solução aquosa foi acidificada ao pH 4~5 com ácido acético, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água até que as águas de lavagem fossem neutras para originar o composto título (0,95 g, 3,90 mmol, 69,5 % rendimento). LCMS: rt = 1,86 min, [M+H+] = 224 D186: (Z)- 4,4,4-trifluor-2-(hidroximetileno)butanoato de metila
Figure img0199
[00293] A uma suspensão de NaH (0,512 g, 12,81 mmol) em DME (15 mL) foi adicionado uma solução de 4,4,4-trifluorbutanoato de metila(1 g, 6,41 mmol) e formato de metila (0,594 mL, 9,61 mmol) em DME (10 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água (50 mL), extraído com éter uma vez, e neutralizada para o pH < 7 por AcOH. A camada orgânica foi separada e extraída com EA duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para originar o composto título (0,875 g, 4,75 mmol, 74,2 % rendimento). LCMS: rt = 2,23 min, [M+H+] = 185 D 187: (Z)- 2-(hidroximetileno)butanoato de metila
Figure img0200
[00294] A uma suspensão de NaH (7,99 g, 200 mmol) em DME (100 mL) foi adicionado uma mistura de butirato de metila(5,1 g,49,9 mmol) e formato de metila(17,99 g, 300 mmol) em DME (100 mL) gota a gota a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e então filtrada através de uma almofada de celite. Ao filtrado foi adicionado éter (200 mL), e deixado a suspensão descansar por 4 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado a vácuo para dar o composto título (3 g, 23,05 mmol). LCMS: rt = 1,108 min, [M+H+] = 130 D 188: éster metílico do ácido 1-Indolo-3 propionico
Figure img0201
[00295] Uma mistura de ácido indolo-3 propionico (6,0 g, 31,7 mmol), carbonato de potássio (1,5 g, 10,85 mmol), e carbonato dimetilico (8,0 mL, 95 mmol) em DMF (60 mL) foi aquecido a 130 °C por 5 h.
[00296] Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, extraído com éter metil terc-butilico. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (5,77 g, 25,6 mmol, 81 % rendimento). LCMS: rt = 2,80 min, [M+H+] = 204 D189: éster metílico do ácido 1-Metilindolo-3- propionico
Figure img0202
[00297] A uma solução de éster metílico do ácido 1-indolo-3- propionico (500 mg, 2,460 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NaH (200 mg, 5,00 mmol) a 0 °C. Depois de 15 min, iodometano (0,30 mL, 4,80 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Depois a temperada com água (50 mL), a mistura foi extraída com EA (50 mL x 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (480 mg, 1,988 mmol, 81 % rendimento). LCMS: rt = 3,29 min, [M+H+] = 218 D190: (2Z)-3-hidroxi-2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-2-propenoato de metila
Figure img0203
[00298] A uma solução de éster metílico do ácido 1-metilindolo-3- propionico (700 mg, 3,22 mmol) e formato metilico(0,397 mL, 6,44 mmol) em THF (20mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (723 mg, 6,44 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo então originou o composto título. LCMS: rt = 2,81 min, [M+H+] = 246 D191: 5-[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0204
[00299] A uma solução de (2Z)-3-hidroxi-24(1-metil-1H-indol-3-il)metil1-2- propenoato de metila (0,790 g, 3,22 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado tioureia (0,25 g, 3,28 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C por 6 h. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (200 mg, 0,590 mmol, 18,31 % rendimento). LCMS: rt = 2,36 min, [M+H+] = 272 D192: 3-(1H-indol-1-il)propanoato de metila
Figure img0205
[00300] A uma solução de indolo (1,20 g, 10,24 mmol) e acrilato de metila (1,384 mL, 15,37 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado DBU (0,772 mL, 5,12 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (1,0g, 4,43 mmol, 90% pureza, 43,2% rendimento). LCMS: rt = 3,04 min, [M+H+] = 204 D 193: (2Z)-3-hidroxi-2-(1H-indol-1-ilmetil)-2-propenoato de metila
Figure img0206
[00301] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,0 g, 8,91 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de formato de metila (1,0 ml, 16,22 mmol) e 3-(1H-indol-1-il)propanoato de metila (1,0 g, 4,92 mmol) em THF seco durante 30 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo então originou o produto bruto do composto título (1,3g). LCMS: rt = 2,59 min, [M+H+] = 232 D 194: 5-(1H-Indol-1-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0207
[00302] A uma solução de (2Z)-3-hidroxi-2-(1H-indol-1-ilmetil)-2- propenoato de metila (1,138 g, 4,92 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado tioureia (1,0 g, 13,14 mmol) em uma parte. A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (0,93 g, 3,47 mmol, 70,5% rendimento). LCMS: rt = 2,28 min, [M+H+] = 258 D 195: 1-(1,1-Dimetiletil) 6-metil 2-(2-nitrofenil)-3-oxohexanodioato
Figure img0208
[00303] A uma suspensão de NaH (2,3 g, 57,5 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado 2-fluor-1- nitrobenzeno (4,04 g, 28,7 mmol) e 1-(1,1-dimetiletil) 6-metil 3- oxohexanodioato (6,6 g, 28,7 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 12 h. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi temperada com uma solução aquosa de NH4Cl, e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. A purificação através de cromatografia flahs então originou o composto título (6,0g, 45,3% rendimento). LCMS: rt = 4,15 min, [M+H+] = 350 D 196: 5-(2-nitrofenil)-4-oxopentanoato de metila
Figure img0209
[00304] A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metil 2-(2-nitrofenil)-3- oxohexanodioato (6,0 g, 17,08 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionados ácido trifluoracético (22 ml, 286 mmol) e trietilsilano (8 ml, 50,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A concentração a vácuo então originou o composto título (8,7 g, 17,08 mmol, 99% rendimento). LCMS: rt = 2,55 min, [M+H+] = 252, D 197: 3-(1H-indol-2-il)propanoato de metila
Figure img0210
[00305] Uma mistura de 5-(2-nitrofenil)-4-oxopentanoato de metila(4,29 g, 17,08 mmol) e pó de ferro (6,0 g, 107 mmol) em AcOH (75 mL) foi aquecido em refluxo por 3 h. A mistura do produto bruto foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com uma solução de NaOH, salmoura, sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (3,1 g, 14,49 mmol, 85% rendimento). LCMS: rt = 2,86 min, [M+H+] = 204. D 198: 3-(1-metil-1H-indol-2-il)propanoatodemetila
Figure img0211
[00306] A uma solução de 3-(1H-indol-2-il)propanoato de metila (800 mg, 3,94 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NaH (300 mg, 7,50 mmol) a 0 °C. Após 15 min, MeI (0,40 mL, 6,40 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi temperada com água (50 mL) e extraído com EA (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. A purificação através de cromatografia flahs então originou o composto título (332mg, 1,299mmo1, 85% pureza, 33% rendimento). LCMS: rt = 3,17 min, [M+H+] = 218. D 199: 3-hidroxi-2-[(1-metil-1H-indol-2-il)metil]-2-propenoato de metila
Figure img0212
[00307] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (300 mg, 2,67 mmol) em THF seco (5mL) foram adicionada gota a gota uma solução de 3-(1-metil- 1H-indol-2-il)propanoato de metila (322 mg, 1,482 mmol) e formato de metila (0,30 mL, 4,87 mmol) em THF seco (5mL) durante 15 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A concentração a vácuo então originou o composto título (400 mg, 0,522 mmol, 35,2% rendimento). LCMS: rt = 2,82 min, [M+H+] = 246 D 200: 5-[(1-metiMH-indol-2-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona
Figure img0213
[00308] A uma solução de 3-hidroxi-24(1-metil-1H-indol-2-il)metill-2- propenoato de metila (0,363 g, 1,482 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado tioureia (0,30 g, 3,94 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C por 6 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (240 mg, 0,840 mmol, 56,7% rendimento). LCMS: rt = 2,40 min, [M+H+] = 272 D 201: 2-(4-hidroxifenetoxi)-5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)- ona
Figure img0214
[00309] A uma solução de carbamimidato de 4-hidroxifenetila, sal ácido trifluoracético (255 mg, 0,867 mmol), (Z)- 3-hidroxi-2-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)acrilato de metila (214 mg, 0,953 mmol) e in 1,4-dioxano (5 mL), K2CO3 (264 mg, 1,907 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 100 °C por 1,5 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (233 mg, 0,658 mmol, 76 % rendimento). D 202: 5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona
Figure img0215
[00310] Uma mistura de (Z)- 3-hidroxi-2-((2-metoxipirimidin-5- il)metipacrilato de metila(10 g, 42,0 mmol) e tioureia (6,39 g, 84 mmol) em isopropanol (200 mL) foi aquecida a 83 °C durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em água, lavada com éter dietilico duas vezes e acidificada com AcOH ao pH = 4,5, o sólido resultante foi filtrado e concentrado a vácuo para originar o composto título (4,4 g, 16,70 mmol, 39,8 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,31 min, [M+H+] = 251 D 203: (2E)-3-[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]-2-propenoato de metila
Figure img0216
[00311] Uma mistura de 5-bromo-2-(trifluormetil)pirimidina (900 mg, 3,97 mmol), 2- propenoato de metila(0,533 mL, 5,95 mmol), Pd(OAc)2 (44,5 mg, 0,198 mmol), tri-o-tolilfosfina (241 mg, 0,793 mmol) e TEA (1,105 mL, 7,93 mmol) em DMF (6 mL) sob argônio foi aquecido a 130 °C por 1 h. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, água (40 mL) foi adicionado a mistura reacional e então extraído por EA (3 x50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporado a vácuo para originar o composto título (900 mg, 3,88 mmol, 98 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 2,67 min, [M+H+] = 233 D204: 3-[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]propanoato de metila
Figure img0217
[00312] Uma mistura de (2E)-3-[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]-2-propenoato de metila (870 mg, 3,75 mmol) e Pd/C (39,9 mg, 0,375 mmol) em metanol (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h sob hidrogênio. Depois do resfriamento, a mistura foi filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado para originar o composto título (577 mg, 2,47 mmol, 65,8 % rendimento). LCMS: rt = 2,47 min, [M+H+] = 235 D205: (2Z)-3-hidroxi-2-{[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]metil}-2-propenoato de metila
Figure img0218
[00313] A uma solução de NaH (360 mg, 9,00 mmol) em DME (20 mL) foi adicionado Uma solução de formato de metila(0,254 mL, 4,10 mmol) e 3[2- (trifluormetil)-5-pirimidinil] propanoato de metila(800 mg, 3,42 mmol) em DME (20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada com MeOH. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (730 mg, 2,78 mmol, 82 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 2,03 min, [M+H+] = 263. D206: 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0219
[00314] Em uma solução agitada de etóxido de sódio (157,7 mg, 2,32 mmol, 2 eq) em EtOH (5,2 ml) foi adicionado 5-pirimidin-5-ilmetil-2-tioxo-2,3-diidro-1H- pirimidin-4-ona (270 mg, 1,22 mmol, 1 eq) a rt. Após 30 min, a mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (190,7 μL 3,05 mmol, 2,5 eq) e foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi evaporado e água (1 ml) foi adicionada. O pH foi ajustado -4 com HCl 1N e o precipitado foi formado para dar 2-metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H- pirimidin-4-ona (196 mg, rendimento = 62,4 %, pureza = 91 %).[M+F1]±= 235,28, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,45 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 9,00 (s, 1H) D207: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(3-Trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico
Figure img0220
[00315] 4 peneiras moleculares foram adicionadas a uma solução agitada de ácido 3-(trifluormetil)fenil boronico (2,4 g, 12,643 mmol, 2 eq) e éster terc-butilico do ácido [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-carbamico (1,5 g, 6,321 mmol, 1 eq) em DCM seco (68,7 ml) em temperatura ambiente em um frasco escuro lavado com ar seco. A mistura reacional foi agitada por 10 min com um subo de secagem anexado. Acetato de cobre (II) (1,16 g, 6,385 mmol, 1,01 eq), TEA (4,4 ml, 31,609 mmol, 5 eq) e piridina (2,55 ml, 31,609 mmol, 5 eq) foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 50 ml of Et2O, filtrada através de celite e lavada com 0,5 M HCl, A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporado para dar um produto cru. O produto cru foi purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 50 g; 40 mil/min; em gradiente de EtOAc em Cy: 3 % por 1,5 CV, 3 — 25 % por 12 CV; 25 — 40 % por 8 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {244-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenill-etill- carbamico (710 mg, rendimento = 22,4 %, pureza = 76 %). [M+H]+= 382,40 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,43 (s, 9H), 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,58 (br. s., 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,06 - 7,22 (m, 5H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 1H) D208: 2-[4-(3-Trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina
Figure img0221
[00316] Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(3-Trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico (354 mg, 0,928 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM seco (3 ml) sob atmosfera de argônio e TFA (355 [11, 5 eq) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 5 h. Em uma mistura reacional foi adicionado mais DCM (15 ml) e foi extraído com NaHCO3 saturado (3 x 15 ml) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporado para dar um produto 2[4-(3-trifluormetil- fenoxi)-fenil]-etilamina (206 mg, rendimento = 64,7 %, pureza = 65 %). [M+H]+ = 282,28 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,76-2,80 (m, 2H), 2,93-3,04 (m, 2H), 6,92 - 6,98 (m, 2H), 7,02 - 7,35 (m, 5H), 7,37 - 7,45 (m, 1H) D209: éster terc-butilico do ácido Metil-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etill- carbamico
Figure img0222
[00317] Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(3-Trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil} (333 mg, 0,873 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF seco (4,5 ml) e NaH, 60 % (101 mg, 2,53 mmol, 2,9 eq) foi adicionada. Após 30 min, a mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (545 pi, 8,73 mmol, 10 eq) e foi agitada durante a noite. Após pernoite o excesso de NaH foi temperada por uma adição leve de água, diluída com salmoura (30 ml) e extraído com Et2O (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporado para dar um produto éster terc-butilico do ácido metil-{2-14-(3- trifluormetil-fenoxi)-fenil-etil- carbamico (306 mg, rendimento = 78 %, pureza = 88 %).[M+H]+ = 396,431EINMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,43 (s, 9H), 2,74 -2,93(m, 1-H), 3,44 (t, J = 8,53 Hz, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 2H), 7,09 - 7,24 (m, 4H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H) D 210: Metil-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}-amina
Figure img0223
[00318] Éster terc-butilico do ácido Metil -{2 -[4-[3 -trifluormetil-fenoxi)- fenil] -etil}- carbamico(300 mg, 0,759 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM seco (3 ml) sob atmosfera de argônio e TFA (290,6 pi, 5 eq) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante a noite. Em uma mistura reacional foi adicionado mais DCM (15 ml) e foi extraído com NaHCO3 saturado (3 x 15 ml) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro. filtrada e evaporado para dar um produto metil12-14-(3- trifluormetil-fenoxi)-fenill-etill-amina (211,5 mg, rendimento = 82,1 %, pureza = 87 %). [M+H]+ = 296,31 IH NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,44 (s, 3H), 2,74 -2,89 (m, 4H), 6,90 -6,98 (m, 2H), 7,09 - 7,22 (m, 4H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H) D 211: Ester terc-butilico do ácido {2-[4-(4- fluor-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico
Figure img0224
[00319] A reação inteira foi realizada sob ar seco usando uma técnica de septa de seringa. peneiras moleculares de 4A foram adicionadas a uma solução agitada de ácido para-4-fluorbenzeno boronico (0,025 mmol. 1 eq) e éster terc-butilico do ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]- carbamico (0,051 mol, 2 eq) em DCM seco (275 ml) em temperatura ambiente em um frasco secado lavado com ar seco. A reação foi agitada por 15 min. Após isto, acetato de cobre (II) (0,033 mol, 1,3 eq), trietilamina (0,126 mol, 5 eq) e piridina (0,126 mol, 5 eq) foram adicionadas em sucessão e a reação foi agitada por 50 horas. A mistura reacional foi sequencialmente lavada com 0,5 M HCl (4 x250 ml), água (3 x150 ml) e salmoura (1x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4/MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 100; 40 ml/min em gradiente de EtOAc em Ciclohexano: 0-30% em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido éster terc- butilico do ácido {2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico (0,014 mol, rendimento = 54 %, pureza = 89 %). [M+H]+ = 276,26 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,69 - 2,80 (m, 2 H), 3,27 - 3,40 (m, 2 H), 4,37 - 4,64 (m, 1 H), 6,84 - 7,04 (m, 5 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 1H) D 212: 2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]etilamina
Figure img0225
[00320] A reação inteira foi realizada sob ar seco usando uma técnica de septa de seringa. Éster terc-butilico do ácido ({2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico (3,018 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (15,088 mmol, 5eq) foi adicionado e agitado foi continuado durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 50 mL NaHCO3 (sat.) e extraída com DCM (3x 20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar 244-(4-fluor-fenoxi)-fenilletilamina (3,027 mmol, rendimento = 94 %, pureza = 94 %). [M+H]+= 265,25 11-1 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,86 (s, 2 H), 3,09 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 5 H), 7,24 (s, 2 H), 7,37 (s, 1 H) D 213: 1-Metil-2-metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0226
[00321] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (50 mg, 0,213 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF seco (0,7 ml) e NaH, 60 % (24,7 mg, 0,618 mmol, 2,9 eq) foi adicionada. Após 30 min, A mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (133 2,13 mmol, 10 eq) e foi agitada durante a noite. Após pernoite o excesso de NaH foi temperado por uma adição leve de água, diluída com salmoura (30 ml) e extraída com Et20 (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro filtrada e evaporado para dar um resíduo cru. O resíduo cru foi purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 10 g; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 1 % por 1 CV então de 1-5 % por 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 1-metil-2- metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (25,5 mg, rendimento = 47,4 %, pureza = 98 %). [M+H]+= 249,31 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,49 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 9,03 (s, 1H) D 214: éster terc-butilico do ácido {2-14-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico
Figure img0227
[00322] ácido 4-clorobenzenoboronico (2,05 eq, 2,05 g), N-boc tiramina (1 eq, 6,55 mmol, 1,60 g), acetato de cobre(II) (1,01 eq, 1,20 g) e piridina (5 eq, 2,64 ml) foram dissolvidos em 70 ml de DCM seco. Em uma solução foram adicionadas peneiras moleculares de 4A (3 g) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi então filtrada por uma almofada de celite, esta foi diluída com 150 ml de éter dietilico e foi subsequencialmente lavada com 150 ml de solução de HCl 0,5N e água, 150 ml de água e 150 ml de salmoura. A fase orgânica foi secada, o solvente foi evaporado e o cru resultante foi purificado por cromatografia no dispositivo de purificação BIOTAGE SP1 usando 50 g de sílica em uma coluna de fase normal SNAP e um sistema de solvente ciclohexano/EtOAc (gradiente 5-30 % de EtOAc em 20 volumes de coluna). O solvente das frações juntadas da composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]etil}- carbamico (1,7 g, rendimento = 68,14 %, pureza = 94 %). MS: [M+H]+= 346,13 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,42 (s, 9H), 2,75(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35(m, 2H), 6,87-6,95(m, 4H), 7,14 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H) D 215: 2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etilamina
Figure img0228
[00323] Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico (600 mg, 1,72 mmol, 1 eq) e TFA (658 ul) foram dissolvidos em 50 ml de DCM seco sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. O solvente foi evaporado, o cru resultante foi dissolvido em 10 ml de MeOH e foi purificado usando uma coluna de 20 g SCX. A base livre foi lavada da coluna usando solução de NH3/etanol 1N. O solvente foi evaporado e foi obtido 2[4- (4-cloro-fenoxi)-fenil]-etilamina (404 mg, rendimento = 90,8 %, pureza = 96 %) na forma de um óleo amarelado. MS: [M+H]+= 248,21 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,22 (s, 2H), 2,71 (t, J = 6,62 Hz, 2H), 2,95(t, J = 6,62 Hz, 2H), 6,85-6,96(m, 4H), 7,16 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,60 Hz, 2H) D 216: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]- etil}- carbamico
Figure img0229
[00324] A reação inteira foi realizada sob ar seco usando uma técnica de septa de seringa. peneiras moleculares de 4A foram adicionada a uma solução agitada de ácido 4-cloro-3-(trifluormetil) fenilboronico (5,00 g, 0,022 mmol) e éster terc- butilico do ácido 12-(4-hidroxi-fenil)-etil]- carbamico (2,64 g, 0,051 mol, 2 eq) em DCM seco (120 ml) em temperatura ambiente em um frasco secado lavado com ar seco. A reação foi agitada por 15 min. Após isto, acetato de cobre (II) (5,33g, 0,010 mol, 1,3 eq), trietilamina (7,34 ml, 0,052 mol, 5 eq) e piridina (4,25 ml, 0,052 mol, 5 eq) foram adicionada em sucessão e a reação foi agitada por 50 horas. A mistura reacional foi sequencialmente lavada com solução de HCl 0,5M (4x250 ml), água (3x150 ml) e salmoura (1x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre Na2SO4/MgSO4, filtrada e evaporado. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 100; 40 ml/min em gradiente de EtOAc em Ciclohexano: 0-30% em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {2-14-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico(2,21 g, rendimento = 24%, pureza = 82 %). [M+H]+= 416,84 [M+H-56]+ = 360,27 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,50 (s, 9H), 2,85 (t, J = 6,97 Hz, 2H), 3,383,48 (m, 2H), 4,63 (br. S., 1H), 7,01 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,77, J = 2,79 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,79 Hz, 1H), 7,47(d, J = 8,77 Hz, 1H) D217: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]- etil]-metil- carbamico
Figure img0230
[00325] Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)- fenil]-etil}- carbamico (1,1 g, 2,64 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF seco (18 ml) e NaH, 60 % (316 mg, 7,92 mmol, 3 eq) foi adicionada. Após 30 min, A mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (1,65 ml, 2,64 mmol, 10 eq) e foi agitada por 3,5 h. o excesso de NaH foi temperado por uma leve adição de água, diluído com salmoura (40 ml) e extraído com Et20 (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporado para dar um produto sem outra purificação éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}- metil- carbamico (1,08 g, rendimento = 56,1 %, pureza = 59 %).[M+H]+ = 430,87 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,381,48 (s, 9H), 2,74-2,90 (m, 4H), 3,38-3,50 (m, 2H), 6,93-7,08 (m, 3H), 7,15-7,31 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,43 Hz, 1H) D 218: {2-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-fenil]-etiH-metil-amina
Figure img0231
[00326] Éster terc-butilico do ácido {2,4-[(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)- fenil]-etil}- carbamico (1,08 g, 2,51 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM seco (10 ml) sob atmosfera de argônio e TFA (961 5 eq) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante a noite. Em uma mistura reacional foi adicionado mais DCM (15 ml) e foi extraído com NaHCO3 saturado (3 x 15 ml) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporado para dar um produto cru. O produto cru foi purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 25 g; 25 ml/min; UV Wavelengt (Collection: 254 nm; Monitor: 290 nm) em gradiente de MeOH em DCM: 2 % por 1,5 CV, 2 — 10 % por 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o produto 2-[4- (3-trifluormetilfenoxi)-fenil]-etilamina (501 mg, rendimento = 58,1 %, pureza 96 %). [M+H]+ = 330,75 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,47 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 4H), 6,91-7,10 (m, 3H), 7,19-7,33 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,99 Hz, 1H) D 219: 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0232
[00327] Em uma solução agitada de etóxido de sódio (1,358 mmol, 2eq) em EtOH (3 ml) foi adicionado 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H- pirimidin-4-ona (0,679 mmol, 1 eq) a rt. Após 30 min, A mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (1,358 mmol, 2 eq) e foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi evaporado e um produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de EtOAc em Ciclohexano: 0-10% em 30 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 5-(2- metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,568 mmol, rendimento = 83 %, pureza = 46 %). [M+H]+= 265,25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 1 H), 3,82 - 3,87 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H), 8,47 (s, 2 H) D 220: 4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzaldeído
Figure img0233
[00328] 4-hidroxibenzaldeído (4,094 mmol, 1 eq), 2-bromo-5- (trifluormetil)piridina (4,094 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (6,142 mmol, 1,5 eq) foram suspensos em N,Ndimetilformamida (15 ml). A mistura reacional foi irradiada por um iniciador de micro-ondas Biotage a 130 °C por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 ml) e a extração com água seguida (3x15mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e evaporado dando 4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzaldeído (3,443 mmol, rendimento = 84 %, pureza = 94 %). [M+H]+= 268,25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,26 - 8,33 (m, 1 H), 8,57 - 8,62 (m, 1 H) D221: 2-[4-(2-nitro-vinil)-fenoxi]-5-trifluormetil-piridina
Figure img0234
[00329] A reação inteira foi realizada sob argônio usando uma técnica de septa de seringa. 4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzaldeído (2,170 mmol, 1 eq) e acetato de amônio (1,736 mmol, 0,8 eq) foram dissolvidos em nitrometano (3 ml) e a mistura reacional foi agitada a 95 °C durante a noite. O volátil foi removido a vácuo e o resíduo foi partido entre DCM e água. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas dando 2-[4-(2- nitro-vinil)-fenoxi]-5-trifluormetil-piridina (1,225 mmol, rendimento = 56 %, pureza = 95 %). [M+H]+ = 311,23 114 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27 - 7,36 (m, 3 H), 7,91 - 7,98 (m, 2 H), 8,24 - 8,30 (m, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 1H) D 222: 2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2iloxi)fenil]-etilamina
Figure img0235
[00330] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. A uma suspensão agitada de LiAlH4 (3,062 mmol, 2,5 eq) em tetraidrofurano seco e (20 ml) foi adicionado 2-[4- (2-nitro-vinil)-fenoxi]-5- trifluormetil-piridina (1,225 mmol, 1 eq) dissolvido em tetraidrofurano seco e (10 ml) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a rt por 2h. A mistura reacional foi temperada com 0,5 ml água. Celite e NaOH (3 ml, 5 N) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de Celite, enxaguando bem a torta filtrada com éter e DCM. Os solventes foram evaporados até secar. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 0-5% por 3CV então de 5-40% por 30 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2-[4-[5-trifluormetil-piridin-2iloxi)fenil]etilamina como um óleo amarelo (0,443 mmol, rendimento = 36%, pureza = 91 %). [M+H]+= 283,30 114 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 (d, 2 H), 2,79 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,06 - 7,13 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 8,17 - 8,20 (m, 1 H), 8,20 - 8,23 (m, 1 H), 8,51 - 8,57 (m, 2 H) D 223: Éster terc-butilicodoácido{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}- carbamico
Figure img0236
[00331] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. Peneiras moleculares de 4 A foram adicionadas a uma solução agitada de ácido para- 4-fluorbenzeno boronico (0,025 mmol. 1 eq) e éster terc-butilico do ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]- carbamico (0,051 mol, 2 eq) em DCM seco (275 ml) em temperatura ambiente em um frasco secado lavado com ar seco. A reação foi agitada por 15 min. Após isto, acetato de cobre (II) (0,033 mol, 1,3 eq), trietilamina (0,126 mol, 5 eq) e piridina (0,126 mol, 5 eq) foram adicionadas em sucessão e a reação foi agitada por 50 horas. A mistura reacional foi lavada em sequência com 0,5 M HCl (4x250 ml), água (3x150 ml) e salmoura (1x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4/MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 100; 40 ml/min em gradiente de EtOAc em ciclohexano: 0-30% em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-stil}- carbamico (0,014 mol, rendimento = 54 %, pureza = 89 %). [M+H]+ = 276,26 iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,69 - 2,80 (m, 2 H), 3,27 - 3,40 (m, 2 H), 4,37 - 4,64 (m, 1 H), 6,84 - 7,04 (m, 5 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 1H) D224: 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]etilamina
Figure img0237
[00332] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. Éster terc-butilico do ácido ({2-[4-(4-fluor-fenoxi)- fenil]-etill- carbamico (3,018 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (15,088 mmol, 5eq) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 50 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x 20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil] etilamina (3,027 mmol, rendimento = 94%, pureza = 94 %). [M+H]+ = 265,25 11-1 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,86 (s, 2 H), 3,09 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 5 H), 7,24 (s, 2 H), 7,37 (s, 1 H) D225: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}-metil- carbâmico
Figure img0238
[00333] éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}- carbâmico (3,018 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF seco (30 ml) e NaH (3,621 mmol, 1,2 eq) foi adicionado. Após 30 min, a mistura reacional foi tratada com iodeto de metila (30,176 mmol, 10 eq) e foi agitada durante a noite. Após pernoite, o excesso de NaH foi temperado por uma leve adição de água, diluída com salmoura (30 ml) e extraída com Et20 (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar um produto sem outra purificação éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil}-metil-carbâmico (1,592 mmol, rendimento = 53%, pureza = 97 %). [M+H]+ = 272,28 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 1,55 (s, 9 H), 7,24 (m, 5 H), 3,39 (br. s., 2 H), 6,83 - 7,03 (m, 5 H), 7,06 - 7,17 (m, 2 H), 7,24 (s, 2 H) D226: {2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]etil}-metil-amina
Figure img0239
[00334] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. Éster terc-butilico do ácido {2- [4-(4-fluor-fenoxi)- fenil]-etill -metil- carbamico (1,578 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (15,778 mmol, 10 eq) foi adicionado e a agitação foi continuada por 50 horas. A mistura reacional foi diluída com 50 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas. O produto cru foi colocado em uma coluna SCX anteriormente condicionada (5g). A coluna foi lavada com MeOH (2x10mL) e então com solução de NH3/MeOH 2M para recuperar o produto, {2-[4-(4- fluor-fenoxi)-fenil]etil}-metil-amina (1,468 mmol, rendimento = 93 %, pureza = 94 %). [M+H]+ = 246,22 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,43 (s, 3 H), 2,72 - 2,86 (m, 4 H), 6,84 - 7,03 (m, 5 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H) D 227: éster terc-butilico do ácido 2-[3-bromo-4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)- fenil]-etill- carbamico
Figure img0240
[00335] Éster terc-butilico do ácido [2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-etil]- carbamico (2,212 mmol, 1 eq), 2-bromo-5-(trifluormetil)-piridina (2,212 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (5,531 mmol, 1,5 eq) foram suspensos em dimetilsulfoxido (25 ml). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (150 ml) e a extração com EtOAc seguida (7x15mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas dando éster terc-butilico do ácido {2-[3-bromo-4-(5-trifluormetil-piridin- 2-iloxi)-fenil]-etil}- carbamico (1,734 mmol, rendimento = 78 %, pureza = 93 %). [M+H]+= 461,29 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,43 (s, 9 H), 2,74 - 2,84 (m, 2 H), 3,29 - 3,45 (m, 2 H), 4,51 - 4,65 (m, 1 H), 7,02 - 7,15 (m, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 1 H), 8,35 - 8,41 (m, 1 H) D 228: éster terc-butilico do ácido {2-[3-ciano-4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)- fenil]-etil}- carbamico
Figure img0241
[00336] Éster terc-butilico do ácido {2-[3-bromo-4-(5-trifluormetil-piridin-2- iloxi)-fenil]-etil}- carbamico (1,734 mmol, 1 eq), cianeto de zinco (1,734 mmol, 1 eq), bis(tri-tbutilfosfina) paládio(0) (1,561 mmol, 0,9 eq) e zinco (0,173 mmol, 0,1 eq) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (48 ml) e aquecido em um iniciador de micro-ondas Biotage a 120 °C por 3 min. A mistura reacional foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (7x15 ml). O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 0-30% por 30 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {2-[3-ciano-4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etil}- carbamico (0,442 mmol, rendimento = 25 %, pureza = 91 %). [M+H]+ = 408,35 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 2,84 (s, 2 H), 3,31 - 3,46 (m, 2 H), 4,53 - 4,70 (m, 1 H), 7,22 (s, 2 H), 7,43 - 7,54 (m, 2 H), 7,91 - 8,00 (m, 1 H), 8,34 - 8,41 (m, 1H) D 229: 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila
Figure img0242
[00337] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. Éster terc-butilico do ácido {2-[3-ciano-4-(5- trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etill- carbamico (0,425mmo1, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (2,213 mmol, 5 eq) foi adicionado e a agitação foi continuada por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com 10 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x 20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil- piridin-2- iloxi)benzonitrila (0,391 mmol, rendimento = 92 %, pureza = 80 %). [M+H]+ = 308,29 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,79 (br. s., 2 H), 2,94 - 3,07 (m, 2 H), 7,21 (br. s., 2 H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,54 (br. s., 1 H), 7,90 - 8,05 (m, 1 H), 8,38 (br. s., 1 H) D 230: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]- etill- carbamico
Figure img0243
[00338] A reação inteira foi realizada sob ar seco usando uma técnica de septa de seringa. peneiras moleculares de 4 A foram adicionadas a uma solução agitada de ácido 3-cloro-4-(trifluormetil) fenilboronico (0,021 mol, 2eq) e éster terc- butilico do ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]- carbamico (0,011 mol, 1 eq) em DCM seco (105 ml) em temperatura ambiente em um frasco secado lavado com ar seco. A reação foi agitada por 15 min. Após isto, acetato de cobre (II) (0,011mol, 1,01 eq), trietilamina (0,053 mol, 5 eq) e piridina (0,053 mol, 5 eq) foram adicionadas em sucessão e a reação foi agitada por 50 horas. A mistura reacional foi lavada em sequência com HCl 0,5 M (4x250 ml), água (3x150 ml) e salmoura (1x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4/MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 100; 40 ml/min em gradiente de EtOAc em ciclohexano: 0-30% em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {2-[4-(3- cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil} carbamico (3,703 mmol, rendimento = 34 %, pureza = 89 %). [M+H]+= 360,22 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,75 - 2,84 (m, 2 H), 3,31 - 3,43 (m, 2 H), 4,55 (br. s., 1 H), 6,84 - 6,90 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 2 H), 7,02 - 7,06 (m, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 3 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H) D 231: 2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina
Figure img0244
[00339] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. Éster terc-butilico do ácido {2-14-(3-cloro-4- trifluormetil-fenoxi)-fenill-etill- carbamico (3,703 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (18,517 mmol, 5 eq) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 10 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x 20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar 2-[4-(3-cloro-4- trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (2,661 mmol, rendimento = 72 %, pureza = 99 %). [M+H]+ = 316,21 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,68 - 2,82 (m, 2 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H), 6,81 - 6,91 (m, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, 4 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 1 H) D 232: 5-Bromo-2-metil-pirimidina
Figure img0245
[00340] 8 cargas contendo 1 g de 5-Bromo-2-iodo-pirimidina (8 g, 28,08 mmol, 284,88 gmol-1, 1 eq) dissolvido em 10 ml de 1,4-dioxano seco com 41 mg Pd(0)tetrakis (0,01 eq, 325 mg) e 2,64 ml de trimetilaluminio, 2N solução em heptanos (1,5 eq, 21,06 ml) sob atmosfera de argônio foram aquecidos em frascos pequenos de 10-20 ml por síntese de micro-ondas em um reator de micro-ondas a 115 °C por 1 hora. As cargas foram então derramadas em 400 ml de água. Em uma mistura foi adicionado 50 ml de solução aquosa de NaOH 2N. As substâncias orgânicas foram extraídas com EtOAc (3 vezes, 600 ml de EtOAc foi usado no total). As camadas colhidas de EtOAc foram secadas e o solvente foi evaporado. O produto cru foi obtido purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 usando um dispositivo de purificação 100 g de sílica na coluna de fase normal SNAP e um sistema de solvente ciclohexano/EtOAc (gradiente 3-15 % de EtOAc em 20 colunas de volumes). O solvente das frações colhidas da composição apropriada foi evaporado e foi obtido 5- Bromo-2-metil-pirimidina (2,6 g, rendimento = 53,5 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 173,01 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,67 (s, 3H), 8,66 (s, 2H) D233: éster metílico do ácido 3-(2-Metil-pirimidin-5-il)- acrílico
Figure img0246
[00341] Uma mistura vedada de 5-Bromo-2-metil-pirimidina (2,6 g, 15,03 mmol, 1 eq), acrilato de metila(1,40 eq, 1,89 ml), acetato de paládio(II) (0,013 eq, 44 mg), trifenilfosfina (0,024 eq, 95 mg), e trietilamina (1,21 eq, 2,54 ml) foi aquecido a 150 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento) por 16 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e foi derramado em 200 ml of água. As substâncias orgânicas foram extraídas com EtOAc (duas vezes, 200 ml foi usado no total). As camadas colhidas de EtOAc foram filtradas sobre uma almofada de celite, foram secadas e o solvente foi evaporado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 50 g de sílica em uma coluna de fase normal SNAP e um sistema de solvente EtOAc/ciclohexano (gradiente 30-80 % de EtOAc em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas da composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3-(2-Metil-pirimidin-5-il)- acrílico (450 mg, rendimento = 16,80 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 179,13 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,74 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,52 (d, J = 16,60 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16,60 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H) D234: éster metflicodoácido3-(2-Metil-pirimidin-5-il)- propionico
Figure img0247
[00342] Éster metílico do ácido 3-(2-Metil-pirimidin-5-il)- acrílico (450 mg, 2,53 mmol, 1 eq) e Pd/C, 10 % (0,05 eq, 135 mg) foram agitado em uma mistura de DCM(4 ml)/etanol(4 ml) sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 20 minutos. Pd/C foi filtrada sobre uma almofada de celite, o solvente foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3-(2-metil-pirimidin-5-il)- propionico (450 mg, rendimento = 90 %, pureza = 88 %). MS: [M+H]+ = 181,14 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,60 (t, d, J = 7,66 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 8,47 (s, 2H) D235: 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0248
[00343] A uma suspensão de NaH, 60 % (1,3 eq, 130 mg) em 600 μl de 1,2-dimetoxietano seco, sob atmosfera de argônio foi cuidadosamente adicionada, através de uma seringa, uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-Metil-pirimidin- 5- il)- propionico (450 mg, 2,5 mmol, 1 eq) e formato de metila (4 eq, 616 μl) em 3 ml de 1,2-dimetoxietano seco. A suspensão resultante foi agitada durante a noite (16 horas) em temperatura ambiente. Em uma mistura reacional foi então adicionado 3 ml de éter dietilico seco. O precipitado resultante foi coletado; este foi lavado com 3 ml de éter dietilico e secado. Este foi dissolvido em 4 ml de etanol absoluto, tioureia (1,5 eq, 285 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em refluxo sob atmosfera de argônio por 8 horas. O solvente foi então evaporado, o resto foi dissolvido em 3 ml de água e o valor de pH da solução foi ajustado para 4,5~5 usando uma solução aquosa de HCl 3N. O precipitado resultante foi coletado, este foi lavado com água e secado para originar 5-(2-Metil- pirimidin-5 -ilmetil)-2-tioxo-2,3 -diidro-1H-pirimidin-4- ona (210 mg, rendimento = 35,9 %, pureza = 95 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 235,17 1H NMR (300 MHz;DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s,3H), 3,50 (s,2H), 7,48 (s, 1H), 8,55 (s,2H), 12,38 (br.s.,2H) D 236: 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (MS109702- 079K1)
Figure img0249
[00344] 5 -(2 -Metil -pirimidin-5 -ilmetil)-2 -tioxo-2,3 -diidro-1H-pirimidin-4 - ona (210 mg, 234,28 gmol-1, 0,90 mmol, 1 eq) e NaOEt (2 eq, 128 mg) foram agitados em 5 ml de etanol absoluto em temperatura ambiente por 30 minutos. À suspensão foi então adicionado iodeto de metila (2,5 eq, 140 μl) e a mistura foi agitada por 35 horas. O solvente foi então evaporado. Em uma mistura foi adicionada 3 ml de água e o pH foi ajustado para uma faixa de 5~6 usando uma solução aquosa de HCl 3N. O precipitado resultante foi coletado e secado para originar 5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)- 2-metilsulfanil1H-pirimidin-4-ona (85 mg, rendimento = 36,6 %, pureza = 96 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 249,22 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,45 (s,3H), 2,54 (s,3H), 3,57 (s, 2H), 7,87 (br.s., 1H), 8,56 (s, 2H), 12,79 (br.s.,1H). D 237: éster terc-butilico do ácido {2-[4-(5-Trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]- etil}- carbamico
Figure img0250
[00345] 2-Bromo-5-(trifluormetil) piridina (3000 mg, 13,274 mmol), éster terc-butilico do ácido [2-(4-hidroxi-fenil)etil]- carbamico (3150 mg, 13,274 mmol) e carbonato de potássio anídro (2752 mg, 19,911mmol) foram dissolvido em DMF (150 ml) e a reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi lavada com EtOAc e água (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre uma fase de tubo de filtro separador dando o produto bruto que foi purificado em um sistema de Biotage SP-1 usando 50 g de coluna Si SNAP. A coluna contendo a amostra foi eluída com gradiente EtOAc / CyHex (0-30 % de EtOAc / 30 CV). As frações com o produto desejado foram colhidas e o solvente foi evaporado para dar o produto requerido éster terc-butilico do ácido {2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)- fenil]-etil}- carbamico como um sólido branco (2200mg, rendimento = 42,9 %, pureza 99 %). [M+H]+ = 383 .39 D238: 2-[4-(5-Trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etilamina
Figure img0251
[00346] Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(5-Trifluormetil-piridin-2-iloxi)- fenil]-etil}- carbamico (2200 mg, 1,135 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (3084 ml, 40,273 mmol, 7 eq) foi adicionado e a agitação foi continuada a rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 (sat.) e extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas para dar 2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etilamina como um sólido branco (1,6 g, rendimento = 99 %, pureza 99 %). [M+H]+ = 283,26 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz): 2,83-2,91 (m, 2H), 3,03-3,13 (m, 2H), 7,13-7,19 (d, 2H), 7,20-7,24 (d, 1H), 7,30-7,36 (d, 2H), 7,86 (bs, 2H), 8,19-8,25 (m, 1H), 8,53 (s, 1H) D 239: 2-metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4- ona
Figure img0252
[00347] A reação inteira foi realizada sob atmosfera de argônio usando uma técnica de septa de seringa. 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H- pirimidin-4-ona (0,984 mmol, 1 eq) foi adicionado em um reservatório seco. Tribrometo de boro (2,066 mmol, 2,1 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 0 °C. Após 30 min, a mistura reacional foi permitida alcançar uma temperatura ambiente e esta foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (2 ml). O precipitado resultante, 2- metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-5-ilmetil)-1H- pirimidin-4-ona (0,260 mmol, rendimento = 26 %) foi obtido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45 (s, 3 H), 7,75 - 7,88 (m, 2 H), 7,97 - 8,33 (m, 3 H), 11,29 - 13,09 (m, 4 H) D 240: éster metílico do ácido 2-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroximetil] acrílico
Figure img0253
[00348] Uma mistura de 6-cloro-piridin-3-carbaldeído (7,064 mmol, 1 eq), DABCO (7,064 mmol, 1 eq) e acrilato de metila (35,320 mmol, 5 eq) dissolvido em 1,4- dioxano (50 ml) / água (50 ml) a mistura de solventes foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi derramada em 200 ml salmoura e a extração com DCM (3x 150 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre Na2SO4/MgSO4 e evaporado para dar o produto cru éster metílico do ácido 2[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroximetil] acrílico. O produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de EtOAc em ciclohexano: 10-45% em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido éster metílico do ácido 2[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroximetill acrílico (4,788 mmol, rendimento = 68 %, pureza = 99 %). [M+H]+ = 228,14 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3,66 (s, 3 H), 5,45 - 5,57 (m, 1 H), 5,80 - 5,92 (m, 1 H), 6,26 - 6,36 (m, 1 H), 7,17 - 7,27 (m, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 8,20 - 8,33 (m, 1 H) D241: éster metílico do ácido 2-(acetoxi-(6-cloro-piridin-3-il)-metil]- acrílico
Figure img0254
[00349] A uma solução de éster metílico do ácido 2[(6-cloro-piridin-3-il)- hidroximetill acrílico (4,788 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 ml), peneiras moleculares de 4A e 4-DMAP (1,915 mmol, 0,4 eq) foram adicionadas. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e o anidrido acético (7,182 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A mistura foi permitida a alcançar uma temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura reacional foi derramada em 50 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x 100 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas para dar o produto cru que foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de EtOAc em ciclohexano: 10-45% em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido éster metílico do ácido 2- (acetoxi- (6-cloro-piridin-3-il)-metil- acrílico (2,099 mmol, rendimento = 44 %, pureza = 100 %). [M+H]+ = 270,19 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,10 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 7,19 - 7,33 (m, 1 H), 7,58 - 7,70 (m, 1 H), 8,35 - 8,44 (m, 1 H) D242: 5-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0255
[00350] Éster metílico do ácido 2-(acetoxi-(6-cloro-piridin-3-il)-metil]- acrílico (2,076 mmol, 1 eq) foi adicionado em porções em uma suspensão de ácido carbamimidotionico-metilester-monoidriiodeto (3,115 mmol, 1,1 eq) e trietilamina (4,568 mmol, 2,2 eq) em etanol (2mL) a 80 °C. A mistura reacional foi aquecida nesta temperatura por 6 horas. O solvente foi evaporado para dar o produto cru que foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de EtOAc em ciclohexano: 40-80% em 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido 5-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2- metilsulfanil-1H-pirimidin-4- ona. (0,344 mmol, rendimento = 16 %, pureza = 85 %). [M+H]+= 268,15 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,55 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H) D243: éster metílicodoácido3-piridazin-4-il-acrílico
Figure img0256
[00351] A uma solução de piridazina-4-carboxaldeído (3,646 mmol, 1 eq) em diclorometano seco (25 ml), (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (5,550 mmol, 1,2 eq) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi derramada em água (200 ml) e a extração com DCM (3x100 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre um cartucho separador de fase para dar o produto cru que foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 100; 40 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 0-10% em 30 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido éster metílico do ácido 3- piridazin-4-il- acrílico (4,142 mmol, rendimento = 89 %, pureza = 96 %). [M+H]+= 165,11 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3,82 (s, 3 H), 6,64 - 6,68 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 9,22 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1 H), 9,27 (s, 2 H) D244: éster metílico do ácido 3-piridazin-4-il) propionico
Figure img0257
[00352] A uma solução de éster metílico do ácido 3-piridazin-4-il- acrílico (3,959 mmol, 1 eq) dissolvido em diclorometano (9 ml) e etanol (9 ml) Pd/C (0,198 mmol, 0,05 eq) foi adicionada. A suspensão preta resultante foi agitada em um aparelho Parr sob atmosfera H2 (0,5 bar) por 45 minutos a rt. A suspensão foi filtrada através de Celite e evaporada para dar o produto cru que foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 0-4 % em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido éster metílico do ácido 3- piridazin-4-il) propionico . (1,715 mmol, rendimento = 43 %, pureza = 98 %). [M+H]+ = 167,09 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,68 (s, 2 H), 2,90 - 3,01 (m, 2 H), 3,66 (s, 3H), 7,27 - 7,36 (m, 1 H), 9,02 - 9,12 (m, 2 H) D245: 2-metilsulfanil-5piridazin-4-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0258
[00353] Uma mistura de éster metílico do ácido 3-piridazin-4-il- propionico (1,685 mmol, 1 eq) e formato de metila (5,055 mmol, 3 eq) dissolvido em 1,2- dimetoxietano seco (4 ml) foi adicionado em porções a uma suspensão de NaH (3,370 mmol, 2 eq) em 1,2-dimetoxietano seco (2 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o produto cru resultante foi adicionado em porções em uma suspensão de ácido carbamimidotionico-metilester-monoidriiodeto (1,685 mmol, 1 eq) e trietilamina (1,685 mmol, 1 eq) em etanol a 80 °C. A mistura reacional foi aquecida nesta temperatura por 6 horas. Depois do resfriamento da mistura reacional, o solvente foi evaporado para dar o produto cru que foi purificado em Biotage SP1 Snap NH 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM: 5-30 % em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2-metilsulfanil-5piridazin-4-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,341 mmol, rendimento = 20 %, pureza = 98 %). [M+H]+= 235,17 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,49 (s, 3 H), 3,69 (s, 2 H), 7,46 - 7,57 (m, 1 H), 7,90 - 8,01 (m, 1 H), 9,04 - 9,12 (m, 1 H), 9,16 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 12,69 - 13,03 (m, 1 H) D246: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilaminol-1H-pirimidin-4- ona
Figure img0259
[00354] 2-Metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (70 mg, 0,492 mmol, 1,41 eq) e 2[4-(4-cloro-3- trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (110 mg, 0,348 mmol, 1 eq) foram aquecido em um frasco pequeno vedado a 150 °C em 400 l de piridina seca por 16 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 um dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM/30 % MEOH em um sistema solvente DCM (gradiente 2-20 % de 30 % MeOH em DCM em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o produto cru resultante foi triturado com éter diisopropilico e ciclohexano para originar 2-{2-[4-(4- cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-1Hpirimidin-4-ona (111 mg, rendimento = 73,8 %, pureza = 95 %) como um pó branco. MS: [M+H]+= 410,33 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,92 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 5,59 (d, J = 6,38 Hz, 1H), 6,18 (br.s, 1H), 6,95 (d, J = 8,51Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 9,07 Hz, J = 2,69 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,38 Hz, 1H), 11,77 (br.s, 1H) D 247: 5-Metil-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0260
[00355] 5-metil-2-tiouracil (2 g, 98 %, 13,78 mmol, 1 eq) e KOH, 85 %, (1,05 eq, 995 mg) foram suspensos em 25 ml de etanol absoluto e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Na suspensão foi então adicionada MeI (1,05 eq, 905 ul) gota a gota e a suspensão foi aquecida a 65 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento) por 2 horas. O solvente foi então evaporado. No resto foi adicionado 100 ml de água e usando um ultrassom foi suspenso. O precipitado foi obtido coletado por filtração, este foi secado e foi obtido 5-metil-2-metilsulfanil-1H- pirimidin-4-ona (1,7 g, rendimento = 71,9 %, pureza = 93 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+= 157,08 IH NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,90 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,78 (s, 1H) D 248: 2-[3-Bromo-4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etilamina
Figure img0261
[00356] Éster terc-butilico do ácido {2-[3-bromo-(5-trifluormetil-piridin-2- iloxi)-fenill-etill- carbamico (1,3 g, 2,818 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e agitado a 0°C por 5 min. TFA (1,08 ml, 14,091 mmol, 5 eq) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 10 ml NaHCO3 (sat.) e a extração com DCM (3x 20 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar 2-[3-bromo-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etilamina (1,01 g, 2,796 mmol, rendimento = 99 %, pureza = 100 %). [M+H]+ = 361,17 D 249: 5-(2-Amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzonitrila
Figure img0262
[00357] Uma mistura de 2-[3-bromo-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]- etilamina ( 950 mg, 2,059 mmol) e cianeto de cobre(I) (239,78 mg, 2,677 mmol, 1,3 eq) foram suspensos em N-metilpirrolidona (2,1 ml) foi irradiado em um iniciador de micro-ondas Biotage a 200 °C por 20 min. Depois do resfriamento, água (20 ml) foi adicionada e a extração com EtOAc (3x15 ml) seguida. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4/MgSO4, filtradas e evaporadas a vácuo para dar o produto cru 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzonitrila. O produto cru foi colocado em uma coluna SCX anteriormente condicionada (5 g). A coluna foi lavada com MeOH (2x10 ml) e então com NH3/MeOH 2N (2x10 ml) para recuperar o produto 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzonitrila (245 mg, 0,797 mmol, rendimento = 38 %, pureza = 91 %). [M+H]+ = 308,23 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2,79 (br. s., 2 H), 2,94 - 3,07 (m, 2 H), 7,21 (br. s., 2 H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,54 (br. s., 1 H), 7,90 - 8,05 (m, 1 H), 8,38 (br. s., 1 H) D250: éster metílico do ácido 2-[hidroxi-(2-metil-pirimidin-5-il)-metil]- acrílico
Figure img0263
[00358] Uma mistura de 2-metilpirimidina-5-carbaldeído (1g, 8,18 mmol, 1 eq), DABCO (1 eq, 935 mg) e acrilato de metila (5 eq, 3 68 ml) dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano(40 ml/H2O(40 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi então derramada em 300 ml de salmoura e as substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (3 vezes, 300 ml foi usado no total). As camadas recolhidas de DCM foram secada, o solvente foi evaporado e o óleo cru foi obtido triturado com éter dietilico para originar éster metílico do ácido 2-[hidroxi-(2-metil- pirimidin-5-il)-metil]- acrílico (1,58 g, rendimento = 83,40 %, pureza = 90 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 209,18 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,72 (s, 3H), 3,61 (br.s., 1H), 3,75 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,43 (s, 1H) 8,64 (s, 2H) D251: éster metílico do ácido 2-1Acetoxi-(2-metil-pirimidin-5-il)-metil]- acrílico
Figure img0264
[00359] Éster metilico do ácido 2-[Hidroxi-(2-metil-pirimidin-5-il)-metil]- acrílico (1,58 g, 7,58 mmol, 1 eq) e 4-DMAP (0,4 eq, 370 mg) foram dissolvidos em 30 ml de DCM seco sob atmosfera de argônio. A uma mistura, resfriada a 0 °C, foi adicionado anidrido acético (1,5 eq, 1,07 ml) gota a gota, durante 2 minutos. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite (16 horas). A mistura foi então derramada em 150 ml de solução de água saturada NaHCO3 e as substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (3 vezes, 150 ml de DCM foi usado no total). As camadas colhidas de DCM foram secadas, o solvente foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 2-[acetoxi-(2-metilpirimidin-5-il)-metil]- acrílico (1,16 g, rendimento = 61,1 %, pureza = 90 %) na forma de um óleo laranja transparente. MS: [M+H]+= 251,25 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,73 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) 8,65 (s, 2H) D252: 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0265
[00360] A uma solução de ácido carbamimidotionico, éster metílico monoidriiodeto (1,1 eq, 878 mg) e trietilamina seca (2,2 eq, 1,22 ml) em 5 ml de etanol seco aquecido a 90 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento), vedada com septa, foi adicionado uma solução de éster metílico do ácido 2-[acetoxi-(2-metil- pirimidin-5-il)-metill- acrílico (1,0 g, 3,99 mmol, 1 eq) em 2 ml de etanol seco. A mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. O solvente foi então evaporado, o resíduo foi dissolvido em 15 ml de água e o valor de pH da solução foi ajustado para uma faixa de 4,5~5,5. As substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (5 vezes, 100 ml de DCM foi usado no total). As camadas colhidas de DCM foram secada, o solvente foi evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em Biotage SP 1 dispositivo de purificação usando 25 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM/20 % MeOH em um sistema de solvente DCM (gradiente 5-35 % de 20 % MeOH em DCM em 20 coluna de volumes). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4- ona (400 mg, rendimento = 40,3 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 249,22 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,54(s, 3H), 2,67(s, 3H), 3,64(s, 2H), 7,76(s, 1H), 8,58(s, 2H), 11,85(br. s., 1H) D253: 5-(2-Amino-etil)-2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-benzonitrila
Figure img0266
[00361] 2-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-5-(2-hidroxi-etil)-benzonitrila (592 mg, 1,732mmo1) foi dissolvido em DCM (2 ml) e TEA (0,6 ml) foi adicionada. Cloreto de metanosulfonila (175 μl, 2,252 mmol, 1,3 eq) foi adicionado gota a gota sob condições geladas e a reação foi agitada por 2 h a RT. A mistura foi derramada em água gelada (3 ml). As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com NaHCO3 (sat.), solução aquosa de HCl 1% e solução de salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre um tubo separador de fase e concentradas. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (25 ml) e este foi adicionado em uma solução de NH4OH aquosa (5 ml). A mistura reacional foi agitada a RT pelo fim de semana. O NH4OH aquoso (10 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por outras 48h. Então o NH4OH aquoso (5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por outras 48h. Acetonitrila foi evaporado e o produto 5-(2-Amino-etil)-2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-benzonitrila foi obtido. O produto cru foi purificado por um cartucho de SCX (5g). O cartucho primeiro foi equilibrado com MeOH. O produto cru foi dissolvido em MeOH. O produto desejado foi eluído da coluna com NH3 em MeOH 2M. As frações de MeOH foram concentradas sob pressão reduzida para dar o produto cru com algumas impurezas. Este foi purificado em Biotage SP-1 sistema usando 10 g de Si em coluna SNAP. A coluna contendo a amostra foi eluída com DCM / MeOH gradiente (0-10 % de MeOH / 20 CV). As frações com o produto desejado foram colhidas e o solvente foi evaporado. O produto 5-(2- Amino-etil)-2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-benzonitrila foi obtido como um óleo amarelo (250 mg, rendimento = 40,24 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 341,74 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,26 (d, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 9,99 (s, 1H) D 254: éster metílico do ácido 2-[hidroxi-(6-metil-piridin-3-il)-metil]- acrílico
Figure img0267
[00362] Uma mistura de 6-metilpiridina-3-carboxaldeído, 97 % (500 mg, 4,0 mmol, 1 eq), DABCO (458 mg, 1 eq) e acrilato de metila (1,80 ml, 5 eq) em um 1,4-dioxano (20 ml) / água (20 ml) mistura de solventes foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura resultante foi derramada em 150 ml de salmoura e os orgânicos foram extraídos com DCM (3x300 ml). As camadas colhidas de DCM foram secadas, o solvente foi evaporado e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia em Biotage SP1 dispositivo de purificação usando 25 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM/MeOH o sistema de solvente (gradiente 1-6 % de MeOH em 20 CV). O solvente das frações colhidas da composição apropriada foi evaporado e o produto cru resultante foi triturado com ciclohexano para obter éster metílico do ácido 2- [hidroxi-(6-metil-piridin-3-il)-metil]- acrílico na forma de um pó branco (375 mg, rendimento = 43,8 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 208,17 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,55 (s, 3H), 3,11 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 5,58 (d, J = 5,58 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,13 Hz, J = 2,45 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,45 Hz, 1H) D 255:éster metillico do ácido 2-[Acetoxi-(6-metil-piridin-3-il)-metil]- acrílico
Figure img0268
[00363] A uma solução de éster metílico do ácido 2-[hidroxi-(6-metil- piridin-3-il)-metil]- acrílico (375 mg, 1,80 mmol, 1 eq) e 4-DMAP (88 mg, 0,72 mmol, 0,4 eq) em DCM seco (10 ml) sob atmosfera de argônio, resfriado a 0 °C foi adicionado anidrido acético (0,255 ml, 1,5 eq) gota a gota durante 2 minutos. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura reacional foi derramada em 50 ml de uma solução saturada de NaHCO3. As substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (2x100 ml). As camadas colhidas de DCM foram secadas, o solvente foi evaporado e o produto cru resultante foi purificado em Biotage SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e ciclohexano / EtOAc sistema de solvente (gradiente 50-80 % de EtOAc em 20 CV). O solvente das frações colhidas da composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 2-[acetoxi-(6-metil-piridin-3-il)-metil]- acrílico na forma de um óleo laranja transparente (280 mg, rendimento = 62,21 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+= 250,24 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,11 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,98 Hz, J = 2,23 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,23 Hz, 1H) D 256: 5-(6-Metil-piridin-3-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0269
[00364] A uma solução de ácido carbamimidotionico , éster metilico monoidroiodeto (1,1 eq, 270 mg) e trietilamina seca (2,2 eq, 0,342 ml) em 2 ml de etanol seco aquecido a 90 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento), vedada com septa, foi adicionado uma solução de éster metílico do ácido 2-[acetoxi- (6-metil- piridin-3-il)-metil]- acrílico (280 mg, 1,12 mmol, 1 eq) em 1 ml de etanol seco. A mistura foi agitada a 90 °C por 4 horas. O solvente foi então evaporado e o resto foi dissolvido em 10 ml de água. O valor de pH da solução foi ajustado para uma faixa de 6,5~7 e as substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (5 vezes, 50 ml de DCM foi usado no total). As camadas colhidas de DCM foram secadas, o solvente foi evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em Biotage SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM / 30 % MeOH em DCM sistema solvente (gradiente 3-32 % de 30 % MeOH em DCM em 20 CV). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o resto foi triturado com éter dietilico e hexano para obter 5-(6-Metil- piridin-3-ilmetil)-2- metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (76 mg, rendimento = 27,36 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 248,20 114 NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,08 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,97 Hz, J = 2,15 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,15 Hz, 1H) D 257: 6-Metoxi-piridina-3-carbaldeído
Figure img0270
[00365] N-butil lítio, solução em hexanos 1,6M (1,05 eq, 7,0 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-bromo-2-metoxi-piridina (2 g, 10,63 mmol) em THF, Acros seco (25 ml) sob atmosfera de argônio a -78 °C. Após a adição completa a mistura foi agitada por outros 90 minutos a -78 °C no tempo em que DMF, acros seco (2 eq, 1,65 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi então agitada a - 78 °C por outros 90 minutos. A mistura foi então aquecida a temperatura ambiente e derramada em 150 ml de solução saturada de água NaHCO3. Os orgânicos foram extraídos com 3x70 ml de éter dietilico. As camadas de éter colhidas foram secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 25 g de sílica em uma coluna de fase normal SNAP e ciclohexano/EtOAc sistema solvente (gradiente 1-10 % de EtOAc em 20 colounas de volumes). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido 6-metoxi-piridina-3-carbaldeído (1,04 g, rendimento = 71,2 %, pureza = 95 %) na forma de cristais brancos. MS: [M+H]+= 138,09 114 NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 4,04(s, 3H), 6,85 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,07(dd, J = 8,70 Hz, J = 2,34 Hz, 1H), 8,64(d, J = 2,34 Hz, 1H), 9,96(s, 1H) D 258: éster metflicodoácido3-(6-Metoxi-piridin-3-il)- acrílico
Figure img0271
[00366] A uma solução de 6-metoxi-piridina-3-carbaldeído (1 g, 7,29 mmol, 1 eq) em 50 ml de DCM seco foi adicionado em porções (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (1,05 eq, 2,56 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas (durante a noite). A mistura foi então derramada em 200 ml de água e as substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (duas vezes, 150 ml de DCM foi usado no total). As camadas colhidas de DCM foram secadas e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP 1 dispositivo de purificação usando 100 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e ciclohexano/EtOAc sistema solvente (gradiente 3-22 % de EtOAc em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3-(6-metoxi-piridin-3-il)- acrílico (1,04 g, rendimento = 73,8 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 194,17 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 3,81(s, 3H), 3,97(s,3H), 6,34 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,65(d, J = 16,02 Hz, 1H), 7,77(dd, J = 8,70 Hz, J = 2,40 Hz, 1H), 8,27(d, J = 2,40 Hz, 1H) D 259: éster metílico do ácido 3-(6-Metoxi-piridin-3-il)- propionico
Figure img0272
[00367] Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-(6-metoxi-piridin-3- il)- acrílico (1,2 g, 6,21 mmol, 1 eq) e Pd/C, 10 % (330 mg, 0,05 eq, 10 %) foi agitada em um DCM(15 ml)/ EtOH absoluto (15 ml) mistura de solvente sob atmosfera de hidrogênio por 1 hora em temperatura ambiente. O paládio foi filtrado sobre uma almofada de celite, o solvente foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3-(6- metoxi-piridin-3-il)- propionico (1,18 g, rendimento = 93 %, pureza = 95 %) na forma de um óleo amarelado. MS: [M+H]+= 196,15 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,59(t, J = 7,75 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,75 Hz, 2H), 3,67(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,68(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,42 Hz, J = 2,40 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H) D 260: 5-(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0273
[00368] A uma suspensão de NaH, 60 % dispersão em óleo mineral (1,3 eq, 110 mg, 60 %) em 700 μl de 1,2-dimetoxietano seco sob atmosfera de argônio foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 3-(6-Metoxipiridin-3-il)- propionico (590 mg, 3,02 mmol, 1 eq) e formato de metila (2 eq, 380 [11) em 4 ml de 1,2- dimetoxietano seco. A mistura vedada foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas (durante a noite). O solvente da mistura foi então evaporado. No resto foi adicionado 15 ml de éter dietilico e usando um banho de ultrassom o precipitado foi formado. O líquor foi removido e o resto foi triturado mais uma vez com éter dietilico. O precipitado foi secado e foi dissolvido em 5 ml de etanol absoluto, tioureia (1,5 eq, 345 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento) por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resto foi dissolvido em 5 ml de água. O pH da solução foi ajustado para 6~7 e o precipitado formado foi coletado por filtração e foi secado para originar 5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-2- tioxo-2,3-diidro-1H- pirimidin-4-ona (395 mg, rendimento = 49,8%, pureza = 95 %). MS: [M+H]+= 250,18 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 3,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,36 Hz, J = 2,40 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 12,1012,60 (m, 2H) D 261: 5-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H- pirimidin-4- ona
Figure img0274
[00369] 5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona (395 mg, 1,58 mmol, 1 eq) foi refluído em mistura de ácido acético glacial (5 ml)/HCl conc. (5 ml) por 16 horas. (150 °C no visor do dispositivo de aquecimento). O solvente da mistura foi evaporado o tanto quanto possível. Na mistura foi adicionada 10 ml de água. O pH da mistura foi ajustado para 4~5, o precipitado resultante foi coletado e foi secado. Este foi obtido 5-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3- ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H- pirimidin-4-ona (285 mg, rendimento = 61,3 %, pureza = 90 %) na forma de um pó cinza. MS: [M+H]+ = 236,20 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 3,24 (s, 2H), 6,25 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,28-7-36 (m, 2H), 11,39 (br.s, 1H), 12,23 (br.s, 1H), 12,46 (br.s, 1H) D 262: 2-Metilsulfanil-5-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-ilmetil)-1 H-pirimidin-4-ona
Figure img0275
[00370] Uma suspensão de 5-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-ilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro-1Hpirimidin-4-ona (130 mg, 0,55 mmol, 1 eq) e KOH, 85 % (1,2 eq, 44 mg) em 5 ml de etanol absoluto foi agitada com banho de ultrassom em temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi então adicionada Mel (1,2 eq, 42 μl) gota a gota e a mistura foi agitada em um fraco pequeno vedado a 70 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento) por 20 horas (durante a noite). O solvente foi então evaporado. No produto bruto foi adicionado 10 ml de água e o pH da solução foi ajustado para 7~7,5, a suspensão resultante foi filtrada sobre filtro de papel. O filtrado foi lavado com clorofórmio (3 vezes, 30 ml foi usado no total). O pH da camada de água foi ajustado para 5~5,5 e usando um banho de ultrassom o precipitado foi formado. O precipitado foi coletado, este foi secado e foi obtido 2- metilsulfanil-5-(6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (22 mg, rendimento = 15,9 %, pureza = 95 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 250,18 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 6,25 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,37 Hz, J = 2,45 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H) D263: éster metílico doácido3-(2-Metoxi-piridin-4-il)- acrílico
Figure img0276
[00371] A uma solução de 2-Metoxi-piridina-4-carbaldeído (1 g, 7,29 mmol, 1 eq) em 50 ml de DCM seco foi adicionado em porções (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (1,05 eq, 2,56 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi então derramada em 200 ml de água e as substâncias orgânicas foram extraídas com DCM (duas vezes, 150 ml de DCM foi usado no total) As camadas colhidas de DCM foram secadas e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 50 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e ciclohexano/EtOAc sistema solvente (gradiente 2-20 % de EtOAc em 20 colounas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3- (2-metoxi-piridin-4-il)- acrílico (1,3 g, rendimento = 87,6 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 194,14 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 3,82(s, 3H), 3,95(s,3H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,97(dd, J = 5,38 Hz, J = 1,31 Hz, 1H),7,55(d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,18(d, J = 5,38 Hz, 1H) D264: éster metílico do ácido 3-(2-Metoxi-piridin-4-il)- propionico
Figure img0277
[00372] Uma suspensão éster metílico do ácido de 3-(2-metoxi-piridin-4- il)- acrílico (1,3 g, 6,72 mmol, 1 eq) e Pd/C, 10 % (357 mg, 0,05 eq, 10 %) foi agitada em um DCM(15 ml)/ EtOH absoluto (15 ml) a mistura de solvente sob atmosfera de hidrogênio por 1 hora em temperatura ambiente. O paládio foi filtrado sobre uma almofada de celite, o solvente foi evaporado e o obtido cru foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP 1 dispositivo de purificação usando 25 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e ciclohexano/EtOAc sistema solvente (gradiente 3-30 % de EtOAc em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido éster metílico do ácido 3-(2-metoxi- piridin-4-il)- propionico (1,22 g, rendimento = 88,2 %, pureza = 95 %) na forma de um óleo incolor transparente. MS: [M+H]+ = 196,14 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,63(t, J = 7,91 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 3,68(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,57(s, 1H), 6,72 (dd, J = 5,33 Hz, J = 1,29 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,33 Hz, 1H) D 265: 5-(2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0278
[00373] A uma suspensão de NaH, 60 % dispensão em óleo mineral (1,3 eq, 320 mg, 60 %) em 1,5 ml de 1,2-dimetoxietano seco sob atmosfera de argônio foi adicionado uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-metoxi-piridin-4-il)- propionico (1,2 g, 6,14 mmol, 1 eq) e formato de metila(2 eq, 760 μl) em 8 ml de 1,2- dimetoxietano seco. A mistura vedada foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas (durante a noite). O solvente da mistura foi então evaporado. No resto foi adicionado 15 ml de éter dietilico e usando um banho de ultrassom o precipitado foi formado. O líquor mãe foi removido e o resto foi triturado mais uma vez com éter dietilico. O precipitado foi secado e foi dissolvido em 10 ml de etanol absoluto, tioureia (1,5 eq, 700 mg) e trietilamina (1,1 eq, 936 μl) foram adicionadas e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C (temperatura no visor do dispositivo de aquecimento) por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resto foi dissolvido em 10 ml de água. O pH da solução foi ajustado para 6~7 e o precipitado formado foi coletado por filtração e foi secado para 5-(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona (900 mg, rendimento = 58,7%, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 250,15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 3,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,65(s, 1H), 6,85 (dd, J = 5,42 Hz, J = 1,03 Hz 1H), 7,42 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 12,02-12,76 (m, 2H) D 266: 5-(2-0xo-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4- ona
Figure img0279
[00374] 5-(2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona (900 mg, 3,61 mmol, 1 eq) foi refluído em uma mistura de ácido acético glacial (12 ml)/HCl conc. (12 ml) por 7 horas. (150 °C no visor do dispositivo de aquecimento). O solvente da mistura foi evaporado o máximo possível. Em uma mistura foi adicionado 20 ml de água. O pH da mistura foi ajustado para 4~5, o precipitado resultante foi coletado e foi secado. Este foi obtido 5-(2-0xo-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3- diidro-1H- pirimidin-4-ona (645 mg, rendimento = 72,1 %, pureza = 95 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 236,15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 3,36 (s, 2H), 6,06 (dd, J = 6,81 Hz, J = 1,60 Hz, 1H), 6,11(s, 1H), 7,24 (d, J = 6,81 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,66 Hz, 1H), 11,36 (br.s, 1H), 12,30 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 12,52 (br.s, 1H) D267: 2-Metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-1 H-pirimidin-4-ona
Figure img0280
[00375] Uma suspensão de 5-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro-1Hpirimidin-4-one(640 mg, 2,72 mmol, 1 eq) e KOH, 85 % (1,05 eq, 190 mg) em 15 ml de etanol absoluto foi agitada a 80 °C por 1 hora . Na suspensão foi então adicionada MeI (1,1 eq, 187 [11) gota a gota e a mistura foi agitada por outras 2 horas. O solvente foi então evaporado. No cru foi adicionado 10 ml de água e o pH da solução foi ajustado para 5,5~6,5, o precipitado foi coletado, este foi secado e foi obtido 2- Metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4- ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (394 mg, rendimento = 48,2 %, pureza = 83 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 250,15 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 6,05-6,10 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H) D268: éster metílico do ácido 2-(Acetoxi-tiazol-2-il-metil)- acrílico
Figure img0281
[00376] Tiazolo-2-carbaldeído (1 g, 9 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 45 ml de água e 45 ml dioxano. Acrilato de metila (2,32 g, 27 mmol, 3 eq) e DABCO (1 g, 9 mmol, 1 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Então, este foi diluído com uma solução saturada de NaCl (800 ml) e extraído com DCM (7x200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar 1,66 g de resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi dissolvido em DCM seco (10 ml). As peneiras moleculares e DMAP (0,44 g, 3,6 mmol, 0,4 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e o anidrido acético (1,38 g, 13,6 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Então, esta foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi evaporada e purificada através de Biotage SP1 Snap 25 g, 25 ml/min; no sistema EtOAc / Ciclohexano 10-100 % EtOAc em 50 CV. Este foi obtido 1,3 g do produto desejado éster metílico do ácido 2-(acetoxi- tiazol-2-il-metil)- acrílico sem outra análise. D269: 2-Metilsulfanil-5-tiazol-2-ilmetil-3H-pirimidin-4-ona
Figure img0282
[00377] Tioureia metílica (0,492 g, 2,28 mmol, 1,1 eq) foi dissolvido em EtOH (secada sobre peneiras moleculares) (2 ml) e trietil amina (0,633 ml, 2,2 eq) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C e éster metílico do ácido 2- (acetoxi-tiazol-2-il-metil)- acrílico (0,5 g, 2,07 mmol, 1 eq) dissolvido em EtOH (secada sobre peneiras moleculares) (2 ml), foi adicionada. Esta foi aquecida a 70 °C por 8 h e então, esta foi resfriada e filtrada. O filtrado foi evaporado para secagem e purificado através de Biotage SP1 Snap 25 g, 25 ml/min; no sistema MeOH / DCM 1-30 % MeOH em 30 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar 250 mg de um pó marrom. E1: 2-[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)feni]oxi}fenil)etil]-5-(5-pirimidinilmetil)- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0283
[00378] Uma mistura de 3-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxilfenil)propanimidamida (150 mg, 0,316 mmol), K2CO3 (131 mg, 0,949 mmol) e 2-formil-3-(5-pirim-idinil)propanoato de metila (188 mg, 0,633 mmol) em NMP (1,5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 120°C por 2 h. A purificação através de uma fase reversa Biotage então originou o composto título como um sólido branco. LCMS: rt = 3,13 min, [M+H+] = 487 E2: 2-(4-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)-5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0284
[00379] A suspensão de 3-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil)cloridrato de propanimidamida (5,9g, 15,56 mmol), 3-hidroxi-2-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)acrilato de metila (3,49 g, 15,56 mmol) e acetato de potássio (4,58 g, 46,7 mmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. O aparelho Dean -Stark foi usado para remover a água formada na reação . O resíduo foi recristalizado em acetato de etila e lavado com éter para proporcionar o composto título (3,4g, 42%). LCMS: rt = 1,71 min, [M+H+] = 517 E3: 2-[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-1-metil-5-{[2- (metiloxi)- 5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0285
[00380] A uma solução de 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)-5- ((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona (308 mg, 0,596 mmol) em dicloroetano (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,208 mL, 1,192 mmol) e MeI (0,045 mL, 0,715 mmol). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A concentração e a purificação através de MDAP então proporcionou o composto título (50 mg, 15,81 % rendimento). LCMS: rt = 3,09 min, [M+H+] = 531 E4: 2-[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-1-metil-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0286
[00381] A uma solução de 2-[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (200 mg, 0,411 mmol) em dicloroetano (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,143 ml, 0,822 mmol). Esta foi agitada a rt por 30min, misturada com MeI (0,031 ml, 0,493 mmol) gota a gota, então agitado a r.t. durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (16mg, 7,8%). LCMS: rt = 3,04 min, [M+H+] = 501 E5: 2-[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-5-[(1-metil-1Hpirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0287
[00382] Uma mistura de 3-(4-[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxilfenil)propanimidamida (699 mg, 1,427 mmol), K2CO3 (300 mg, 2,171 mmol) e 3-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)propanimidamida (699 mg, 1,427 mmol) em NMP(3 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 120 °C por 2h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (215 mg, 24,99 % rendimento). LCMS: rt = 3,13 min, [M+H+] = 489 E6: trifluoroacetato de 2-[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-1-metil-5-[(1-metil1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0288
[00383] A uma solução de 2-[2-(4- {[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil)-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona (200 mg, 0,409 mmol) e DIPEA (0,214 mL, 1,227 mmol) em CH3CN (2 mL) e NMP(0,5 mL) foi adicionado MeI (0,028 mL, 0,450 mmol). Esta foi agitada a 60 °C por 4h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (20 mg, 7,92 % rendimento). LCMS: rt = 3,07 min, [M+H+] = 503 E7: 2-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-[2-(5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil]-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)etil]benzonitrila
Figure img0289
[00384] A uma solução de 2-fluor-542-(5-{[2,-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}- 4-oxo-1,4- diidro-2-pirimidinil)etil]benzonitrila (80 mg, 0,219 mmol) e 4-cloro-3- (trifluormetil)fenol (64,6 mg, 0,328 mmol) em NMP(2 mL), K2CO3 (60,5 mg, 0,438 mmol) foi adicionada. O reservatório de reação foi vedado e agitado a temperatura ambiente por 10min, e aquecido por micro-ondas a 150°C por 2h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (30 mg, 25,3 % rendimento). LCMS: rt = 3,19 min, [M+H+] = 542 E8: 2-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(2-(4-oxo-5-(pirimidin-5-ilmetil)-1,4- diidropirimidin-2-il)etil)benzonitrila
Figure img0290
[00385] Uma mistura de 2-fluor-5 -(2 -(4-oxo-5 -(pirimidin-5 -ilmetil)-1,4- diidropirimidin-2- il)etil)benzonitrila (1,0 g, 2,68 mmol), 4-cloro-3-(trifluormetil)fenol (0,633 g, 3,22 mmol) e K2CO3 (0,556 g, 4,03 mmol) em NMP(5 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 150°C por 1,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (210 mg, 15% rendimento). LCMS: rt = 1,65 min, [M+H+] = 512 E9: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil}etil]amino}-5-{[2- (metiloxi)- 5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0291
[00386] A uma solução de 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil1-2- (nitroamino)-4(1H)- pirimidinona (100 mg, 0,359 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado puro 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)-fenil]oxi}fenil)etanamina (189 mg, 0,599 mmol). Esta foi aquecida com um reator de micro-ondas a 100 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (92mg, 35,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,04 min, [M+H+] = 532,2 E10: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]amino}-5-[(1-metil- 1H- pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0292
[00387] A uma solução de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil] -2-(nitroamino)- 4(1H)- pirimidinona (100 mg, 0,400 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado puro [2-(4- {[4-cloro-3-(trifluormetil)-fenil]oxi}fenil]etillamina 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxil}fenil)etanamina (189 mg, 0,599 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 100 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (87 mg, 35,2 % rendimento). LCMS: rt = 2,95 min, [M+H+] = 504,2 E11: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]amino}-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0293
[00388] A uma solução de [2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil] amina 2- (4-{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil]etanamina (191 mg, 0,604 mmol) em etanol (1mL) foi adicionado puro 2-(nitroamino)-5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)- pirimidinona (100 mg, 0,403 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 120 °C por 1hr. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (31 mg, 12,4 % rendimento). LCMS: rt = 2,96 min, [M+H+] = 502,1 E12: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]amino}-1-metil-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0294
[00389] A uma solução de 1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metill-2- (nitroamino)- 4(1H)-pirimidinona (18,4 mg, 0,063 mmol) em etanol (1mL) foi adicionado puro [2-(44[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil]etil}amina 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etanamina (29,8 mg, 0,094 mmol). A mistura reacional foi aquecida com a micro-ondas a 100 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (10,2 mg, 24,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,03 min, [M+H+] = 546,0 E13: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]amino}-1-metil-5-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0295
[00390] A uma solução de [2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etillamina 2-(4-{ [4-cloro-3- (179 mg, 0,568 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado puro 1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(nitroamino)-4(1H)- pirimidinona (100 mg, 0,378 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 120 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (23 mg, 9,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,26 min, [M+H+] = 518,2 E14: 2-[[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil]etil](metil)amino]-5-1(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0296
[00391] A uma mistura de 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metila (68,6 mg, 0,350 mmol) e K2CO3 (112 mg, 0,807 mmol) em NMP(5mL) foi adicionado puro N-[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil) etil]-N-metilguanidina (100 mg, 0,269 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 200 °C por 2h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (35 mg, 0,055 mmol, 20,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,00 min, [M+H+] = 518,0 E15: 2-[[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil](metil)amino]-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0297
[00392] A uma solução de N-[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-N-metilguanidina (100 mg, 0,269 mmol) , 2-formil-3-[2- (metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (78 mg, 0,350 mmol) em NMP(5 mL) foi adicionado puro N42-(4-{[4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil) etil]-N-metilguanidina (100 mg, 0,269 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 200 °C por 2h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (33 mg, 0,050 mmol, 18,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,14 min, [M+H+] = 545,9 E 16: 2-[[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil](metil)amino]-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0298
[00393] A uma mistura de 2-formil-3-(5-pirimidinil)propanoato de metila (67,9 mg, 0,350 mmol) and K2CO3 (149 mg, 1,076 mmol) em NMP(2 mL) foi adicionado puro N-[2,-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]-N-metilguanidina (100 mg, 0,269 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 200 °C por 3h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (38 mg, 22,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,02 min, [M+H+] = 516,0 E17: 4-[(2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4-oxo-1,4- diidro-5-pirimidinil)metil]benzonitrila
Figure img0299
[00394] Uma mistura de 2-(4- {[4-cloro-3 -(trifluormetil)fenil] oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (120 mg, 0,236 mmol), 3-(4-cianofenil)-2-formilpropanoato de etila (137 mg, 0,591 mmol) e K2CO3 (98 mg, 0,709 mmol) em DMA (5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 160 °C por 1 hora . A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido amarelo pálido (38 mg, 29,0 % rendimento). LCMS: rt = 3,90 min, [M+H+] = 526,2 E18: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-(fenilmetil)- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0300
[00395] Uma mistura de 2-(4{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (120 mg, 0,236 mmol), 2-formil-3-fenilpropanoato de etila (122 mg, 0,591 mmol) e K2CO3 (98 mg, 0,709 mmol) em DMA(5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 160 °C por 1 hora . A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido quase branco (47 mg, 39,7 % rendimento). LCMS: rt= 4,08 min, [M+H+] = 501,2 E19: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(2,4-difluor-6- hidroxifenil)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0301
[00396] Uma mistura de 2-(4{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (120 mg, 0,236 mmol), 2-formil-3-(2,4,6- trifluorfenil)propanoato de etila (154 mg, 0,591 mmol) e K2CO3 (98 mg, 0,709 mmol) em DMA (5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 160 °C por 1 hora . A purificação através de MDAP então originou o composto título (44 mg, 32,0 % rendimento). LCMS: rt= 4,14 min, [M+H+] = 553,2 E20: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0302
[00397] (a) A uma suspensão de (2E)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (302 mg, 1,557 mmol) e 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (527 mg, 1,038 mmol) em NMP(12 mL) foi adicionado K2CO3 (430 mg, 3,11 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 160°C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (130 mg, 24,91 % rendimento). LCMS: rt= 3,43 min, [M+H+] = 503
[00398] (b) Uma síntese alternativa proporcionou preparar o composto do Exemplo 20, uma suspensão de 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (17,29 g, 34,0 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (5,5 g, 28,3 mmol) e acetato de potássio (5,56 g, 56,6 mmol) em tolueno (200 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2min. e então aquecido para refluir por 3h. A mistura foi filtrada e concentrada para secagem, que foi então dissolvida em DMF e purificada por MDAP com TFA. As frações purificadas foram combinadas e neutralizadas com amônia. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e a camada de água foi extraída com EA. A camada orgânica foi combinada e secada sobre Na2SO4 que foi concentrado para dar o sólido branco. O sólido foi recristalizado em MeCN para originar o composto título (3,0g, 21,06 % rendimento) LCMS: rt= 3,43 min, [M+H+] = 503. E21: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-1-metil-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0303
[00399] A uma solução de 2-{ [2-(4-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi} -5- (5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (45 mg, 0,089 mmol) em diclorometano (DCM) (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,031 mL, 0,179 mmol) e MeI (8,39 pL, 0,134 mmol). A mistura foi purificada por uma biotage de fase reversa dando 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-1-metil-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (20 mg, 0,039 mmol, 43,2 % rendimento) LCMS: rt= 3,37 min, [M+H+] = 517 E22: trifluoroacetato de 2-{12-(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0304
[00400] A uma suspensão de (2Z)-3-hidroxi-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] -2- propenoato de metila (125 mg, 0,636 mmol) e imidocarbamato de 2-(4-{[4- cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (190 mg, 0,530 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado K2CO3 (220 mg, 1,589 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130°C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (55 mg, 16,78 % rendimento). LCMS: rt= 3,45 min, [M+H+] = 505 E23: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil] oxi}fenil)etil] oxi}-1-metil-5-[(1- metiMH-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0305
[00401] A uma solução de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etill oxi}- 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona (71 mg, 0,109 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,038 mL, 0,217 mmol) e MeI (10,18 uL, 0,163 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (34 mg, 60,3 % rendimento). LCMS: rt= 3,35 min, [M+H+] = 519 E24: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxil-5-{[2- (metiloxi)-5- pirimidinil]metil1-4(1H)-pirimidinona
Figure img0306
[00402] A uma solução de (2E)-3-hidroxi-2-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil} -2-propenoato de metila (177 mg, 0,789 mmol) e 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil imidocarbamato de triflato (267 mg, 0,526 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado K2CO3 (218 mg, 1,577 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 160°C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (60 mg, 21,41 % rendimento). LCMS: rt= 3,58 min, [M+H+] = 532,9 E25: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxil-1-metil-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0307
[00403] A uma solução de 2-{ [2-(4-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil}oxil - 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metill-4(1H)- pirimidinona (cru) (410 mg, 0,769 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,269 mL, 1,539 mmol) e Mel (0,072 mL, 1,154 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (120 mg, 28,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,48 min, [M+H+] = 547 E26: 5-[(4-oxo-2-{[2-(4-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-1,4-diidro-5- pirimidinil)metil]pirimidina
Figure img0308
[00404] A uma suspensão de (2E)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (105 mg, 0,542 mmol) e imidocarbamato de 2-(4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (171 mg, 0,361 mmol) em NMP (4 mL) foi adicionado K2CO3 (150 mg, 1,084 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 160°C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (48 mg, 28,4 % rendimento). LCMS: rt= 3,258 min, [M+H+] = 469 E27: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-etil-4(1H)- pirimidinona
Figure img0309
[00405] A uma suspensão de (2Z)-2-etil-3-hidroxi-2-propenoato de etila (281 mg, 1,951 mmol) e K2CO3 (270 mg, 1,951 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado imidocarbamato de 2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (350 mg, 0,976 mmol). A mistura reacional foi aquecida com um reator de micro-ondas a 160°C por 1,5h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (165 mg, 38,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,89 min, [M+H+] = 439 E28: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-etil-1-metil 4(1H)-pirimidinona
Figure img0310
[00406] A uma solução de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}5-etil-4(1H)-pirimidinona (123 mg, 0,280 mmol) e DIPEA (0,490 mL, 2,80 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado MeI (0,175 mL, 2,80 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a rt por 3h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (40 mg, 29,9 % rendimento). LCMS: rt = 3,60 min, [M+H+] = 453 E29: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorfenil)etil]oxi}-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0311
[00407] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorfenil)etila (450 mg, 0,826 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-(5- pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (321 mg, 1,652 mmol) e K2CO3 (228 mg, 1,652 mmol) em NMP (5 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 160°C por 1,5h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (120 mg, 22,25 % rendimento). LCMS: rt = 3,46 min, [M+H+] = 539 E30: 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorfenil)etil]oxi}-1-metil- 5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0312
[00408] A uma solução de 2-{ [2-(4-{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxil -3,5- difluorfenil)etil]oxi}-5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (80 mg, 0,148 mmol) e DIPEA (0,078 mL, 0,445 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado MeI (0,019 mL, 0,297 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente 25°C por 3h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (5 mg, 9,04 lama 6,0% rendimento). LCMS: rt = 3,46 min, [M+H+] = 553 E31: trifluoracetato de 2-{[2-(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3- fluorfenil)etil]oxi}-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0313
[00409] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorfenil)etila (200 mg, 0,380 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-(5- pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (147 mg, 0,759 mmol) e K2CO3 (105 mg, 0,759 mmol) em NMP (5 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 160°C por 1,5h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (100 mg, 41,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,42 min, [M+H+] = 521 E32: trifluoroacetato de 2-{[(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]amino}-5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0314
[00410] Uma mistura de N-[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil) metil]guanidina (50 mg, 0,109 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2-propenoato de metila (33 mg, 0,170 mmol) and Cs2CO3 (143 mg, 0,438 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (5mg, 7,60 % rendimento). LCMS: rt = 2,93 min, [M+H+] = 488 E33:trifluoroacetato de 2-[[(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil](metil)amino]-5-1(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)- pirimidinona
Figure img0315
[00411] A uma mistura de N-[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metill-N-metilguanidina (50 mg, 0,140 mmol) e Cs2CO3 (182 mg, 0,559 mmol) em NMP (1 mL), foi adicionado (2Z)-3-hidroxi-2-[(1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil]-2-propenoato de metila (40 mg, 0,204 mmol). Esta foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (13mg, 15,1 % rendimento). LCMS: rt = 3,03 min, [M+H+] = 504 E34:trifluoroacetato de 2-[[(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil](metil)amino]-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0316
[00412] A uma mistura de N-[(4-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil] -N-metilguanidina (50 mg, 0,106 mmol) e Cs2CO3 (138 mg, 0,425 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado (2Z)-3-hidroxi-2-(5-pirimidinilmetil)-2- propenoato de metila (25 mg, 0,129 mmol). Esta foi aquecida com um reator de microondas a 130 °C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (5mg , 7,6 %, rendimento). LCMS: rt = 3,12 min, [M+H+] = 502 E 35: trifluoroacetato de 2-{[(4-{[4-Cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]aminol}5-[(1-metil 1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)- pirimidinona
Figure img0317
[00413] A uma mistura de N-[(4- [4 -cloro-3 -(trifluormetil)fenil] oxi} fenil) metil]guanidina (150 mg, 0,328 mmol) e Cs2CO3 (428 mg, 1,314 mmol) em NMP (1,5 mL) foi adicionado (2Z)-3-hidroxi-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-propenoato de metila (77 mg, 0,394 mmol). Esta foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1h. A purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (54 mg, 27,3 % rendimento). LCMS: rt = 2,88 min, [M+H+] = 490 E 36: 2-[[(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]metil}amino]-5-{12- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0318
[00414] A uma solução de N-[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metill-N-metilguanidina (100 mg, 0,212 mmol) e (2Z)-3- hidroxi-2-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil1-2-propenoato de metila (57,2 mg, 0,255 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionado K2CO3 (117 mg, 0,850 mmol). Esta foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1,5h. Uma purificação através de MDAP então originou o composto título como um sólido branco (10 mg, 8,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,14 min, [M+H+] = 532 E 37: 5-etil-2-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil]pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0319
[00415] A uma solução de 3-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida (200 mg, 0,580 mmol) em THF (4mL) foram adicionada 2-(hidroximetileno)butanoato de metila (151 mg, 0,580 mmol) e acetato de potássio (171 mg, 1,740 mmol). A mistura foi agitada com uma condição de microondas a 100 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente; o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado MDAP para originar o composto título (36,7 mg, 16,29 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,67 min, [M+H+] = 389. E 38: 5-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil]pirimidin-4(1H)- ona
Figure img0320
[00416] A uma solução de 3-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida (200 mg, 0,580 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionados 3-hidroxi-2-(pirimidin-5-ilmetil) acrilato de metila (113 mg, 0,580 mmol) e acetato de potássio (171 mg, 1,740 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura foi filtrada no calor, e o sólido foi lavado com tolueno. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com éter dietilico para originar o composto título (144 mg, 53,9 % rendimento). LCMS: rt = 8,51 min, [M+H+] = 453. E39: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-5-(pirimidin-5-ilmeti)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0321
[00417] O mesmos processo do E38 (Z)- 3-hidroxi-2-(pirimidin-5-ilmetil) acrilato de metila (194 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)propanimidamida (258 mg, 1 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 3 mmol) em tolueno (10 mL) para originar o composto título (250mg, 62,1 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,528 min, [M+H+] = 403. E40: 1-metil-5-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin- 4(1H)-ona
Figure img0322
[00418] A uma solução de 5-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona (200 mg, 0,442 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado MeI (4,42 mL, 4,42 mmol) (1,0 M em DCM ) e DIPEA (0,772 mL, 4,42 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2. O solvente foi removido a vácuo. A purificação através de MDAP então originou o composto título (87,6 mg, 40,8 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,59 min, [M+H+] = 467, E41: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-1-metil-5-(pirimidin-5-ilmetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0323
[00419] O mesmos processo do E40 a partir de 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)- 5-(pirimidin-5-ilmetil)pirimidin-4(1H)-ona (130mg, 0,323mmo1), MeI (459mg, 3,23mmol) e DIPEA (418mg, 3,23mmol) em DCM (20 ml) para originar o composto título (30 mg) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,496 min, [M+H+] = 417, E42: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-5((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin4(1H)- Ona
Figure img0324
[00420] O mesmos processo do E38 a partir de (Z)- 3-hidroxi-2-((2- metoxipirimidin-5-il) metil)acrilato de metila (224 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-fluorfenoxi) fenil)propanimidamida (258 mg, 1 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 3 mmol) em tolueno (10 mL) para originar o composto título (250mg, 57,8 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,584 min, [M+H+] = 433. E43: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-5((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-1- metilpirimidin-4(1H)-ona
Figure img0325
[00421] O mesmos processo do E40 a partir de 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)- 5-((2- metoxipirimidin-5-il) metil) pirimidin-4(1H)-ona (141mg, 0,326 mmol), MeI (463mg, 3,26 mmol) e DIPEA (421 mg, 3,26mmol) em DCM (20 ml)para originar o composto título (30 mg) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,540 min, [M+H+] = 447. E44: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-5((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0326
[00422] O mesmos processo do E38 a partir de (Z)- 3-hidroxi-2-41-metil - 1H- pirazol-4-il) metil)acrilato de metila (196 mg, 1 mmol), 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil) propanimidamida (258 mg, 1 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 3 mmol) em tolueno (10 mL) para originar o composto título (32mg, 7,91 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,580 min, [M+H+] = 405. E45: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)-1-metil-5-((-metil-1H-pirazol-4- il)metippirimidin-4(1H)-ona
Figure img0327
[00423] O mesmos processo do E40 a partir de 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)- 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona (380mg, 0,94 mmol), Mel (1334 mg, 9,4 mmol), e DIPEA (1214mg, 9,4 mmol) em DCM (20 ml) para originar o composto título (12 mg) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,491 min, [M+H+] = 419, E 46: 5-etil-2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0328
[00424] O mesmos processo do E38 a partir de (Z)- 2-(hidroximetileno) butanoato de metila (195 mg, 1,5mmol), 3-(4-(4-fluorfenoxi)fenil)propanimidamida (387 mg, 1,5 mmol) e acetato de potássio (442 mg, 4,5 mmol) em tolueno (10 mL) para originar o composto título (100 mg, 19,7 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,570 min, [M+H+] = 339, E 47: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)-5-etilpirimidin-4(1H)-ona
Figure img0329
[00425] O mesmos processo do E38 a partir de (Z)- 2-(hidroximetileno) butanoato de metila (130 mg, lmmol), 3-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenil) propanimidamida (343 mg, 1 mmol) e acetato de potássio (294mg, 3 mmol) em tolueno (20 mL) para originar o composto título (40mg, 9,46 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 1,728 mins, [M+H+] = 423, 425, E48: 5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0330
[00426] O mesmos processo do E38 a partir de uma mistura de 3-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida (200 mg, 0,580 mmol), 3-hidroxi-2-42- metoxipirimidin-5-il)metilacrilato de metila (130 mg, 0,580 mmol) e acetato de potássio (171 mg, 1,740 mmol) em tolueno (10 mL) para originar o composto título (180 mg, 61,1 % rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: rt = 8,88 min, [M+H+] = 483. E49:5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-1-metil-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)feneti)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0331
[00427] O mesmos processo do E40 a partir de 5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)-2-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona (120 mg, 0,249 mmol) MeI (6,22 mL, 1,244 mmol) (0,2 M em DCM ) e DIPEA (0,043 mL, 0,249 mmol) em DCM (5 mL) para originar o composto título (13,2 mg, 10,41 % rendimento) como um óleo incolor . LCMS: rt = 1,63 min, [M+H+] = 497, E50:5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0332
[00428] O mesmos processo do E38 a partir de 3-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenil)propanimidamida (200 mg, 0,580 mmol), (2Z)-3-hidroxi-24(1- metil-1H-pirazol- 4-il)metil]-2-propenoato de metila (126 mg, 0,638 mmol) e KOAc (171 mg, 1,740 mmol) em tolueno (8 mL) para originar o composto título (18,3 mg, 6,66 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,65 min, [M+H+] = 455, E51:1-metil-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(4-(3- (trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0333
[00429] O mesmos processo do E40 a partir de 5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)-2-(4-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)pirimidin-4(1H)-ona (200 mg, 0,440 mmol), MeI (7,04 mL, 3,52 mmol) (0,5 M em DCM ) e DIPEA (0,615 mL, 3,52 mmol) em DCM (8 mL) para originar o composto título (13,8 mg, 6,46 % rendimento) como um óleo incolor . LCMS: rt = 1,57 min, [M+H+] = 469, E 52: 2-((4-(4-fluorfenoxi)benzil)tio)-5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin- 4(1H)-ona
Figure img0334
[00430] Uma mistura de 5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-tioxo-2,3- diidropirimidin- 4(1H)-ona (2,75 g, 10,99 mmol), 1-(clorometil)-4-(4- fluorfenoxi)benzeno (2,6 g, 10,99 mmol) e diisopropilamina (3,34 g, 33,0 mmol) em DCM (50 mL) foi aquecida a 60 °C durante a noite. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi lavada com salmoura, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para deixar o produto bruto, que foi pastosa em EA (20 mL) por 10 min, filtrada, lavada com EA e concentrado a vácuo para originar o composto título (2,75 g, % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,47 min, [M+H+] = 451,0 E 53: 2-[({4-[(4-fluorfenil)oxi]fenil}metil)tio]-1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0335
[00431] A uma solução de 2-(4-(4-fluorfenoxi)benziltio)-5-((2- metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona (100 mg, 0,222 mmol) e base Hunig (0,058 mL, 0,333 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado MeI (0,021 mL, 0,333 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (30 mg, 29,1 % rendimento). LCMS: rt = 3,05 min, [M+H+] = 465, E54: 1-etil-2-[({4-[(4-fluorfenil)oxi]fenil}metil)tio]-5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0336
[00432] A uma solução de 2-((-(4-fluorfenoxi)benzil)tio)-5-((2- metoxipirimidin-5- il)metippirimidin-4(1H)-ona (167 mg, 0,371 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado base de Hunig (0,194 mL, 1,112 mmol) e EtI (0,045 mL, 0,556 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 2 dias. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (10 mg, 5,64 % rendimento). LCMS: rt = 3,24 min, [M+H+] = 479 E55: 2-[({4-[(4-fluorfenil)oxi]fenil}metil)tio]-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}- 1-propil-4(1 H)-pirimidinona
Figure img0337
[00433] O mesmos processo do E54 a partir de 2-((4-(4- fluorfenoxi)benzil)tio)-5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona (146,6 mg, 0,325 mmol), base Hunig (0,171 mL, 0,976 mmol) e 1-bromopropano (80 mg, 0,651 mmol) em DCE (5 mL), exceto que o tempo foi prolongado para 3 dias, para originar o composto título (50 mg, 0,102 mmol, 31,2 % rendimento). LCMS: rt = 3,41 min, [M+H+] = 493 E56: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tiol-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0338
[00434] A uma suspensão de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (75 mg, 0,343 mmol) e DIPEA (0,163 ml, 0,934 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 1-cloro-4-{[4-(clorometil)fenil]oxi}-2-(trifluormetil)benzeno (100 mg, 0,311 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (42 mg, 26,7 % rendimento). LCMS: rt = 3,49 min, [M+H+] = 505 E57: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-1-metil-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0339
[00435] A uma solução de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (70 mg, 0,318 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) em DCM (2mL) foi adicionado 1-cloro-4-{[4- (clorometil)fenilloxi}-2-(trifluormetil)benzeno (110 mg, 0,343 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após a remoção do solvente por nitrogênio, o resíduo foi dissolvido em MeCN (4 ml), e NMP (1,5 ml), e ZnBr2 (107 mg, 0,477 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) foram adicionados. A mistura foi então agitada a 60 °C por 10 min e Mel (0,020 ml, 0,318 mmol) foi adicionado gota a gota, então agitado a 60 °C por 1,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (12 mg, 5,97% rendimento). LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 519 E 58: 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(((5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4- oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)metil)benzonitrila, sal ácido trifluoracético
Figure img0340
[00436] A uma solução de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)- pirimidinona (104 mg, 0,468 mmol) e 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5- (clorometil)benzonitrila (180 mg, 0,520 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,454 mL, 2,60 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (89 mg, 26,5% rendimento). LCMS: rt = 3,33 min, [M+H+] = 532 E 59: 2-((-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)benzil)tio)-5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona, sal ácido trifluoracético
Figure img0341
[00437] O mesmos processo do E58 a partir de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro- 4(1H)-pirimidinona (104 mg, 0,468 mmol) e 1-cloro-4-{[4- (clorometil)fenil]oxi}-2-(trifluormetil)benzeno (167 mg, 0,520 mmol) e DIPEA (0,454 mL, 2,60 mmol) em clorofórmio (2 mL) para originar o composto título (92 mg, 0,148 mmol, 28,5% rendimento). LCMS: rt = 3,54 min, [M+H+] = 507 E 60: 2-(4-fluor-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(((1-metil-5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)metil)benzonitrila, sal ácido trifluoroacético
Figure img0342
[00438] A uma solução de 2-{ [4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi} -5 -[( {5 -[(1- metil-1Hpirazol-4-il)metil] -4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio)metil]benzonitrila (123 mg, 0,239 mmol) e DIPEA (0,125 mL, 0,716 mmol) em MeCN (2 mL) e NMP (0,5 mL) foi adicionado MeI (0,018 mL, 0,286 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 2 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (18 mg, 0,028 mmol, 11,72% rendimento). LCMS: rt = 3,06 min, [M+H+] = 530 E 61: 2- { [(4- {[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil] oxi}fenil)metil]tio}-1-metil-5-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona, sal ácido trifluoracético
Figure img0343
[00439] O mesmos processo do E60 a partir de 2-{[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metill tio}-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)- pirimidinona (89 mg, 0,176 mmol), DIPEA (0,092 mL, 0,527 mmol) e Mel (0,013 mL, 0,211 mmol) em MeCN (2 mL) para originar o composto título (24 mg, 0,038 mmol, 21,53% rendimento). LCMS: rt = 3,37 min, [M+H+] = 521 E62: 4-[(2-{1(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tiol-4-oxo-1,4- diidro-5-pirimidinil)metil]benzonitrila
Figure img0344
[00440] A uma suspensão de 4-[(4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetraidro-5- pirimidinil)metil]benzonitrila (70 mg, 0,288 mmol) e K2CO3 (41,3 mg, 0,299 mmol) em acetona (6 mL), que foi agitada em temperatura ambiente por 5 min foi adicionado 1- cloro-4-{[4-(clorometil) fenil]oxi}- 2-(trifluormetil)benzeno (60 mg, 0,187 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 60 °C por 3 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (31 mg, 0,059 mmol, 31,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,98 min, [M+H+] = 528 E63: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-etil-4(1H)- Pirimidinona
Figure img0345
[00441] Uma mistura de 1-cloro-4-{[4-(clorometil)fenil]oxi}-2- (trifluormetil)benzeno (65 mg, 0,202 mmol) ,5-etil-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (47,4 mg, 0,304 mmol) e DIPEA (0,163 mL, 0,933 mmol) em DCE (3,0 mL) foi vedada em um reservatório e agitada a temperatura ambiente por 5 min, então foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 80 °C por 30 min. Depois do resfriamento, a reação foi temperada com água, extraído com EA, as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentrada, e purificada através de MDAP para originar o composto título (41 mg, 45,9 % rendimento). LCMS: rt = 3,94 min, [M+H+] = 441 E64: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{[(5-etil-1-metil-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0346
[00442] A uma suspensão de 2- { [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi} -5- { [(5- etil-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila (120 mg, 0,258 mmol) e DIPEA (0,090 ml, 0,515 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado MeI (0,02416 ml, 0,386 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi então temperada com água, extraído com EA. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas através de uma cromatografia flash de fase reversa para originar o composto título (40 mg, 32,4 % rendimento). LCMS: rt = ,44 min, [M+H+] = 480 E65: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-etil-1-metil-4(1H)- Pirimidinona
Figure img0347
[00443] O mesmos processo do E64 a partir de 2-{[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi} fenil)metil]tio}-5-etil-4(1H)-pirimidinona (60 mg, 0,136 mmol), DIPEA (0,048 mL, 0,272 mmol) e Mel (0,013 mL, 0,204 mmol) em DCM (2 mL) para originar o composto título (35 mg, 56,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,62min, [M+H+] = 455 E66: 2-{[(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-(1H-indol-1- ilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0348
[00444] Uma mistura de 1-cloro-4-(4-(clorometil)fenoxi)-2- (trifluormetil)benzeno (200 mg, 0,623 mmol), 5-(1H-indol-1-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (160 mg, 0,623 mmol), e K2CO3 (200 mg, 1,447 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 80 °C por 3 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (30 mg, 8,44% rendimento). LCMS: rt = 4,19 min, [M+H+] = 542 E67: 2-((4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)benzil)tio)-5-((1-metil-1H-indol-2- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0349
[00445] O mesmos processo do E66 a partir de 5-[(1-metil-1H-indol-2- il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)-pirimidinona (84 mg, 0,311 mmol), 1-cloro-4-(4- (clorometil)fenoxi)-2- (trifluormetil)benzeno (100 mg, 0,311 mmol), e K2CO3 (150 mg, 1,085 mmol) em DMF (3mL) para originar o composto título (23 mg, 12,89% rendimento). LCMS: rt = 4,27 min, [M+H+ ] = 556 E68: 2-{[(4-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-[(1-metil-1Hindol- 3-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0350
[00446] Uma mistura de 5-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)- pirimidinona (95 mg, 0,349 mmol), 1-cloro-4-(4-(clorometil)fenoxi)-2- (trifluormetil)benzeno (112 mg, 0,349 mmol), e K2CO3 (90 mg, 0,651 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura reacional foi diluída com EA (10 mL) e filtrada através de uma almofada de sílica para remover a suspensão sólida. O filtrado claro foi concentrado sob pressão reduzida e a purificação através de MDAP então originou o composto título (50 mg, 24,75% rendimento). LCMS: rt = 4,79 min, [M+H+] = 556 E69: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tiol-5-(1- piperidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0351
[00447] A uma solução de 2-{R4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metill tio}-5- (hidroximetil)-4(1H)-pirimidinona (51 mg, 0,115 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado DIAD (0,034 mL, 0,173 mmol), trifenilfosfina (45,3 mg, 0,173 mmol) e piperizina (19,61 mg, 0,230 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 45 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (28 mg, 47,7 % rendimento). LCMS: rt = 3,02 min, [M+H+] = 510 E 70: trifluoroacetato de 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}- 5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-4(1H)-pirimidinona, sal ácido trifluoroacético
Figure img0352
[00448] O mesmos processo do E69 a partir de 2-{[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-(hidroximetil)-4(1H)-pirimidinona (56mg, 0,126 mmol), trifenilfosfina (49,8 mg, 0,190 mmol), N-metilpiperazina (25,3 mg, 0,253 mmol) e DIAD (0,037 mL, 0,190 mmol) em DMF seco (3 mL) para originar o composto título (26 mg, 27,3 % rendimento). LCMS: rt = 2,71 min, [M+H+] = 525 E 71: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-(1- pirrolidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0353
[00449] O mesmos processo do E69 a partir de 2-{[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-(hidroximetil)-4(1H)-pirimidinona (53 mg, 0,120 mmol), DIAD (0,035 mL, 0,180 mmol), trifenilfosfina (47,1 mg, 0,180 mmol) e pirrolidina (25,5 mg, 0,359 mmol) em DMF (2 mL), exceto que a temperatura foi de até 50 °C, para originar o composto título (8 mg, 13,48 % rendimento). LCMS: rt = 3,06 min, [M+H+] = 496 E72: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-{[(3S)-3-fluor-1- pirrolidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0354
[00450] O mesmos processo do E69 a partir de 2-{[(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-(hidroximetil)-4(1H)-pirimidinona (109 mg, 0,246 mol), DIAD (0,072 mL, 0,369 mmol), trifenilfosfina (97 mg, 0,369 mmol), base Hunig (0,129 mL, 0,738 mmol) e (3S)-3-cloridrato de fluorpirrolidina (93 mg, 0,738 mmol) em DMF seco (3 mL) para originar o composto título (20 mg, 15,81 % rendimento). LCMS: rt = 3,07 min, [M+H+] = 514 E 73: 5-({[4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)-2-{[5- (trifluormetil)-2-piridinil]oxi}benzonitrila
Figure img0355
[00451] A uma suspensão de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)- pirimidinona (40 mg, 0,182 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado 5- (clorometil)-2-{ [5-(trifluormetil)-2-piridinil]oxi}benzonitrila (50 mg, 0,160 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (33 mg, 41,6% rendimento). LCMS: rt = 2,92 min, [M+H+] = 497 E 74: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-{[2- (metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0356
[00452] O mesmos processo do E73 a partir de 5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)-2-tioxo- 2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona (2g, 7,99 mmol), 4-(4- (bromometil)fenoxi)-1-cloro-2-(trifluormetil)benzeno (2,92 g, 7,99 mmol) e diisopropilamina (2,426 g, 23,97 mmol) em DCM (50 mL) para originar o composto título (2,6 g, 58,5 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 1,624 min, [M+H+] = 535, 537. E 75: 2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-1-metil-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil1-4(1H)-pirimidinona
Figure img0357
[00453] A uma solução de 2-{R4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil] tio} -5- [2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metill -4(1H)- pirimidinona (300 mg, 0,561 mmol) e DIPEA (0,294 mL, 1,682 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado MeI (0,053 ml, 0,841 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma purificação através de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (100 mg, 32,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,49 min, [M+H+] = 549 E 76: 5-[(2-{[(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-4-oxo-1,4- diidro-5-pirimidinil)metil]-2(1H)-pirimidinona
Figure img0358
[00454] Uma mistura de 2- { [(4- { [4-cloro-3 -(trifluormetil)fenil] oxi}fenil)metil]tio } - 5 -[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil } -4 (1H)-pirimidinona e B- bromocatecolborano (357 mg, 1,795 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (24 mg, 25,3 % rendimento). LCMS: rt = 3,01 min, [M+H+] = 521 E77: 2-{[1-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-5-[(1-metil1H- pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0359
[00455] A uma suspensão de 1-cloro-4-{[-(1-cloroetil)fenil]oxi}-2- (trifluormetil) benzeno (150 mg, 0,448 mmol) e K2CO3 (124 mg, 0,895 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (99 mg, 0,448 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de microondas a 130 °C por 15 min. A purificação através de cromatografia flash and MDAP então originou o composto título (13 mg, 5,58% rendimento). LCMS: rt = 3,65 min, [M+H+] = 521 E78: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-({[4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4- diidro-2-pirimidinil]tio}metil)benzonitrila
Figure img0360
[00456] A uma suspensão de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (35,0 mg, 0,159 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(clorometil)benzonitrila (50 mg, 0,144 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (33 mg, 43,1 % rendimento). LCMS: rt = 3,28 min, [M+H+] = 531 E79: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-({[1-metil-4-oxo-5-(5- pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)benzonitrila
Figure img0361
[00457] A uma solução de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (70 mg, 0,318 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) em DCM (2mL), foi adicionado 5-(clorometil)- 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (110 mg, 0,318 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. Após a remoção do solvente por nitrogênio, o resíduo foi dissolvido em MeCN (4 ml), e NMP (1,5 ml), e ZnBr2(107 mg, 0,477 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) foram adicionados. A mistura foi então aquecida a 60 °C por 10 min. E Mel (0,020 ml, 0,318 mmol) foi adicionado gota a gota, então agitado at 60 °C por 1,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (24 mg, 11,49 % rendimento). LCMS: rt = 3,20 min, [M+H+] = 544 E80: 5-(((5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2- il)tio)metil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)benzonitrila
Figure img0362
[00458] A uma solução de 5-(clorometil)-2-{[5-(trifluormetil)-2-piridinil]oxi} benzonitrila (97mg, 0,310 mmol) e 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (76 mg, 0,341 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado gota a gota DIPEA (0,163 mL, 0,931 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 60 °C por 2 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (65 mg, 42,0 % rendimento). LCMS: rt = 2,98 min, [M+H+] = 499 E 81: 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(((5-((1-metil-1H-indol-3-il)metil)-4- oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)metil)benzonitrila
Figure img0363
[00459] O mesmos processo do E80 a partir de 5-[(1-metil-1H-indol-3- il)metil]-2-tioxo- 2,3- diidro-4(1H)- pirimidinona (50 mg, 0,184 mmol), 2-(4-cloro-3- (trifluormetil) fenoxi)-5- (clorometil)benzonitrila (77 mg, 0,221 mmol) e DIPEA (0,097 mL, 0,553 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionada para originar o composto título (76 mg, 71,0 % rendimento). LCMS: rt = 3,99 min, [M+H+] = 581 E 82: 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(((1-metil-5-((1-metil-1H-indol-3- il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)metil)benzonitrila
Figure img0364
[00460] A uma solução de 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-[({5-[(1- metil-1H- indol- 3-il)metil1-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil}tio)metil]benzonitrila (60 mg, 0,103 mmol), DIPEA (0,054 mL, 0,310 mmol) e brometo de zinco (23,26 mg, 0,103 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado MeI (0,013 mL, 0,207 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. Uma purificação através de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (8,3 mg, 13,51 % rendimento). LCMS: rt = 3,78 min, [M+H+] = 595 E83: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{[(5-etil-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0365
[00461] O mesmos processo do E63 a partir de 2-(4-cloro-3- (trifluormetil)fenoxi)-5- (clorometil)benzonitrila (450 mg, 1,300 mmol), 5-etil-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)- pirimidinona (305 mg, 1,950 mmol) e DIPEA (0,303 mL, 1,735 mmol) em DCE (3 mL) para originar o composto título (140 mg, 0,301 mmol, 23,11 % rendimento). LCMS: rt = 3,68 min, [M+H+] = 466 E84: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{1(5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0366
[00462] O mesmos processo do E63 a partir de 2-(4-cloro-3- (trifluormetil)fenoxi)- 5- (clorometil)benzonitrila (200 mg, 0,578 mmol), 5-{[2-(metiloxi)- 5-pirimidinil] metil} -2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (174 mg, 0,693 mmol) e DIPEA (0,303 mL, 1,733 mmol) em DCE (3,0 mL), exceto que o tempo de reação foi prolongado para 1,5 h, para originar o composto título (70 mg, 21,64 % rendimento). LCMS: rt = 3,44min, [M+H+] = 560 E85: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{[(1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0367
[00463] A uma solução de 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{[(5-{[2- (metiloxi)- 5-pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila (100 mg, 0,179 mmol) e base Hunig (0,062 mL, 0,357 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado MeI (0,013 mL, 0,214 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e temperada por água gelada. A purificação através de MDAP originou o composto título (8 mg, 7,80 % rendimento). LCMS: rt = 3,29 min, [M+H+] = 575 E86: 2-(4-fluor-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(((5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)metil)benzonitrila, sal ácido trifluoroacético
Figure img0368
[00464] O mesmos processo do E58 a partir de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)-pirimidinona (234 mg, 1,054 mmol), 5-(clorometil)-2-{ [4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (386 mg, 1,171 mmol) e DIPEA (1,022 mL, 5,85 mmol) em clorofórmio (2 mL) para originar o composto título (152 mg, 0,241 mmol, 20,62% rendimento). LCMS: rt = 3,19 min, [M+H+] = 516 E87: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-({14-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4- diidro-2-pirimidinil]tio}metil)benzonitrila
Figure img0369
[00465] A uma suspensão de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (38 mg, 0,173 mmol) e DIPEA (0,079 mL, 0,455 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado 5- (clorometil)-2-{ [4-fluor-3-(trifluormetil)fenil] oxi}benzonitrila (50 mg, 0,152 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (30 mg, 38,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,14 min, [M+H+] = 514 E88: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-({[[-metil-4-oxo-5-(5- pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)benzonitrila
Figure img0370
[00466] A uma solução de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (70 mg, 0,318 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 5- (clorometil)-2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (105 mg, 0,318 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após a remoção do solvente por nitrogênio, o resíduo foi dissolvido em MeCN (4 ml), e NMP (1,5 mL), e ZnBr2 (107 mg, 0,477 mmol) e DIPEA (0,083 mL, 0,477 mmol) foram adicionados. A mistura foi então agitada a 60 °C por 10 min. E Mel (0,020 mL, 0,318 mmol) foi adicionado gota a gota, então agitado a 60 °C por 1,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (25 mg, 12,28 % rendimento). LCMS: rt = 3,07 min, [M+H+] 528 E89: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{1(5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0371
[00467] O mesmos processo do E63 a partir de 5-(clorometil)-2-{[4-fluor- 3-(trifluormetil) fenil]oxi}benzonitrila (198 mg, 0,599 mmol), 5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (150 mg, 0,599 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,199 mmol) em DMF (3 mL), exceto que o tempo de reação foi prolongado para 1,5 h, para originar o composto título (108 mg, 33,2 % rendimento). LCMS: rt = 3,32min, [M+H+] = 544 E90: 2-{[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{[(1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}benzonitrila
Figure img0372
[00468] O mesmos processo do E85 a partir de 2-{ [4-fluor-3- (trifluormetil)fenil] oxi} -5- [(5- [2-(metiloxi)-5 -pirimidinil]metil } -4 -oxo -1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]metil }benzonitrila (100 mg, 0,184 mmol), Base Hunig (0,064 mL, 0,368 mmol) e Mel (0,014 mL, 0,221 mmol) em DCM (4 mL) para originar o composto título (8 mg, 7,80 % rendimento). LCMS: rt = 3,29min, [M+H+] = 575 E91: 2- [({4-[(4-cloro-2-piridinil)oxi]fenil}metil)tio]-5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0373
[00469] A uma solução de 4-[(4-cloro-2-piridinil)oxi]benzaldeído (120 mg, 0,514 mmol), (que pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em International Patent Application Publication No. WO 199847869) em metanol (2,0 mL) foi adicionado NaBH4 (23,32 mg, 0,616 mmol). Após a solução suspensa ter se tornado clara, esta foi temperada com água. A mistura foi extraída com EA e concentrada. Depois da remoção do solvente, cloreto de tionila (0,187 mL, 2,57 mmol) e DCM (2 mL) foram adicionados, e agitação contínua durante a noite. Então 5-[(1- metil-1H-pirazol-4-il) metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (114 mg, 0,514 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (132 mg, 58,4% rendimento). LCMS: rt = 2,84 min, [M+H+] = 440 E92: 5-[2-({1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio)etil]-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila, sal ácido trifluoroacético
Figure img0374
[00470] A uma solução de 5-[2-({5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-1,4- diidro- 2- pirimidinilItio)etil]-2-{ [3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (81 mg, 0,158 mmol) e 25 DIPEA (0,083 mL, 0,475 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado MeI (0,012 mL, 0,190 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (12,8 mg, 12,64% rendimento). LCMS: rt = 3,09 min, [M+H+] = 526 E93: 2- [({4-[(4-cloro-2-piridinil)oxi]fenil}metil)tio]-1-metil-5- [(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0375
[00471] O mesmos processo do E92 a partir de 24({4-[(4-cloro-2- piridinil)oxi]fenil}metil) tio]- 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona (100 mg, 0,227 mmol), DIPEA (0,199 mL, 1,137 mmol) e Mel (0,017 mL, 0,273 mmol)em DCM (2 mL) para originar o composto título (17,1 mg, 0,038 mmol, 16,57% rendimento). LCMS: rt = 2,66 min, [M+H+] = 454 E94: 5-(((5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2- il)tio)metil)-2-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzonitrila, sal ácido trifluoroacético
Figure img0376
[00472] O mesmos processo do E58 a partir de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (128 mg, 0,578 mmol), 5-(clorometil)-2- {[3-(trifluormetil) fenil]oxi}benzonitrila (200 mg, 0,642 mmol) e DIPEA (0,336 mL, 1,925 mmol) em clorofórmio (2 mL) para originar o composto título (104 mg, 26,5% rendimento). LCMS: rt = 3,17 min, [M+H+] = 498 E95: 5-(((1-metil-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-oxo-1,4-diidropirimidin-2- il)tio)metil)-2-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzonitrila,salácidotrifluoroacético
Figure img0377
[00473] A uma solução de 5-[({5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-1,4- diidro-2- pirimidinil}tio)metil1-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitril (85 mg, 0,171 mmol) e DIPEA (0,090 mL, 0,513 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado MeI (0,021 mL, 0,342 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (35 mg, 32,7% rendimento). LCMS: rt = 3,03 min, [M+H+] = 512 E 96: 5-({[4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)-2-{[3- (tπfluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0378
[00474] A uma suspensão de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (38,9 mg, 0,176 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado 5- (clorometil)-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (50 mg, 0,160 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (36 mg, 45,3% rendimento). LCMS: rt = 3,11 min, [M+H+] = 496 E 97: 5-({[[-metil-4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)- 2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0379
[00475] A uma solução de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (70,7 mg, 0,321 mmol) e DIPEA (0,084 ml, 0,481 mmol) em DCM (2mL) foi adicionado 5-(clorometil)-24[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (100 mg, 0,321 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após a remoção do solvente por nitrogênio, o resíduo foi dissolvido em MeCN (4 ml), e NMP (1,5 ml), e ZnBr2 (107 mg, 0,477 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,477 mmol) foram adicionados. A mistura foi então agitada a 60 °C por 10 min. E Mel (0,022 mL, 0,353 mmol) foi adicionado gota a gota, então agitado a 60 °C por 1,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (16 mg, 8,01 % rendimento). LCMS: rt = 2,96 min, [M+H+] = 510 E 98: 5-{[(5-eti1-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metill-2-{[3- (tπfluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0380
[00476] O mesmos processo do E63 a partir de 5-(clorometil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi} benzonitrila (200 mg, 0,642 mmol), 5-etil-2-tioxo-2,3-diidro- 4(1H)-pirimidinona (150 mg, 0,962 mmol) e DIPEA (0,280 mL, 1,603 mmol) em DCE (3,0 mL) para originar o composto título (140 mg, 0,325 mmol, 50,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,51min, [M+H+] = 432 E99: 5-{[(5-etil-1-metil-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]metil}-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0381
[00477] O mesmos processo do E64 a partir de 5-{[(5-etil-4-oxo-1,4-diidro- 2-pirimidinil)tio]metil}-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (250 mg, 0,579 mmol), DIPEA (0,202 mL, 1,159 mmol) e Mel (0,054 mL, 0,869 mmol) em DCM (2 mL) para originar o composto título (100 mg, 38,7 % rendimento). LCMS: rt = 3,25min, [M+H+] = 446 E100: 5-{[(5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]metil}-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0382
[00478] O mesmos processo do E63 a partir de 5-(clorometil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (224 mg, 0,719 mmol), 5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-2-tioxo- 2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (150 mg, 0,599 mmol) e DIPEA (0,209 mL, 1,199 mmol) em DCE (3,0 mL), exceto que o tempo de reação foi rolongado para 1,5 h, para originar o composto título (35 mg, 11,11 % rendimento). LCMS: rt = 3,30min, [M+H+] = 526 E101: 3-(2-{[(3-ciano-4-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-4-oxo1,4- diidro-5-pirimidinil)propanoatodemetila
Figure img0383
[00479] Uma mistura de 5-(clorometil)-2-(3- (trifluormetil)fenoxi)benzonitrila (286 mg, 0,919 mmol), 3-(4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4- tetraidro -5-pirimidinil)propanoato de metila (164 mg, 0,765 mmol) e DIPEA (0,267 mL, 1,531 mmol) em DCE (2 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 0,5 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (35 mg, 9,34 % rendimento). LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 490 E102: 2-((3-metoxi-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzil)tio)-5-((1-metil-1H-pirazol- 4- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0384
[00480] Uma mistura de (3-(metiloxi)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metanol (200 mg, 0,671 mmol) e cloreto de tionila (0,657 mL, 9,00 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Após remover o solvente e o excesso de cloreto de tionila, uma solução de 5- [(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (100 mg, 0,450 mmol) e DIPEA (0,393 mL, 2,250 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionada na mistura. A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (103 mg, 45,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,29 min, [M+H+] = 503 E103: 2-((3-metoxi-4-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzil)tio)-5-((1-metil-1H-pirazol- 4- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona, sal ácido trifluoroacético
Figure img0385
[00481] A uma solução de 2-{[(3-(metiloxi)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tio}-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)- pirimidinona (72 mg, 0,143 mmol), DIPEA (0,075 mL, 0,430 mmol) e ZnBr2 (32,3 mg, 0,143 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado MeI (0,018 mL, 0,287 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. Uma purificação através de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (26 mg, 0,041 mmol, 28,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,16 min, [M+H+] = 517 E 104: 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil1-2-{1(3-(trifluormetil)-4-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)metil]tiol-4(1H)-pirimidinona
Figure img0386
[00482] O mesmo processo do E63 a partir de 4-(clorometil)-2- (trifluormetil)-1-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzeno (425 mg, 1,199 mmol), 5-{[2- (metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (200 mg, 0,799 mmol) e DIPEA (0,279 mL, 1,598 mmol) em DCE (3,0 mL), exceto que o tempo de reação foi prolongado para 1,5 h, para dar o composto título (20 mg, 4,40 % rendimento). LCMS: rt = 3,66min, [M+H+] = 569 E 105: 5-({[[-metil-4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}metil)- 2-{[5-(trifluormetil)-2-piridinil]oxi}benzonitrila
Figure img0387
[00483] A uma solução de 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (40 mg, 0,182 mmol) e DIPEA (0,095 mL, 0,545 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 5- (clorometil)-2-{ [5-(trifluormetil)-2-piridinil]oxi}benzonitrila (60 mg, 0,192 mmol). A solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. A solução, foi adicionado MeI (0,017 ml, 0,272 mmol). A mistura foi agitada a rt durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (7 mg, 6,18 % rendimento). LCMS: rt = 2,80 min, [M+H+] = 511 E106: 5-[2-({5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil}tio)etil]-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0388
[00484] A uma solução de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)-pirimidinona (128 mg, 0,575 mmol) e 5-(2-iodoetil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi} benzonitrila (200 mg, 0,479 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,251 mL, 1,438 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 0,5 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (105 mg, 42,8% rendimento). LCMS: rt = 3,24 min, [M+H+] = 512 E107: 5-(2-{[4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)-1,4-diidro-2-pirimidini]tio}etil)-2-{[3- (tπfluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0389
[00485] Uma mistura de 5-(2-iodoetil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (200 mg, 0,479 mmol), 5-(5-pirimidinilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (116 mg, 0,527 mmol), e K2CO3 (133 mg, 0,959 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 10 min. A purificação através de cromatografia flahs então originou o composto título (134 mg, 54,9% rendimento). LCMS: rt = 3,19 min, [M+H+] = 510 E 108: 2-{12-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tiol-5-{12- (metiloxi)- 5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0390
[00486] Uma mistura de 1-cloro-4-{[4-(2-iodoetil)fenil]oxi}-2- (trifluormetil)benzeno (400 mg, 0,938 mmol), 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2- tioxo-2,3-diidro-4(1H)- pirimidinona (258 mg, 1,031 mmol) e K2CO3 (259 mg, 1,875 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 50 °C por 15 min. A purificação via uma cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (44 mg, 0,080 mmol, 8,55 % rendimento). LCMS: rt = 3,76min, [M+H+] = 549 E 109: 5-{2-[(5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]etil}-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0391
[00487] O mesmo processo do E108 a partir de 5-(2-iodoetil)-2-{[3- (trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila (200 mg, 0,479 mmol), 5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-2-tioxo- 2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (144 mg, 0,575 mmol) e K2CO3 (133 mg, 0,959 mmol) em DMF (3 mL) para originar o composto título (120 mg, 46,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,35min, [M+H+] = 540 E110: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-1-metil-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metill-4(1H)-pirimidinona
Figure img0392
[00488] A uma suspensão de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil] 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metill-4(1H)-pirimidinona (135 mg, 0,246 mmol) e Base Hunig (0,086 ml, 0,492 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado MeI (0,020 ml, 0,320 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, e temperada com água. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (20 mg, 12,01 % rendimento). LCMS: rt = 3,60min, [M+H+] = 563 E111: 5-{2-1(1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2- pirimidinil)tio]etil}-2-{[3-(trifluormetil)fenil]oxi}benzonitrila
Figure img0393
[00489] O mesmos processo do E110 a partir de 5-{2-[(5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil} -4- oxo-1,4 -diidro -2 -pirimidinil)tio]etil}-2 -{ [3 -(trifluormetil)fenil] oxi}benzonitrila (130 mg, 0,241 mmol), Base Hunig (0,084 ml, 0,482 mmol) e Mel (0,01959 ml, 0,313 mmol) em DCM (3 mL) para originar o composto título (18 mg, 11,19 % rendimento). LCMS: rt = 3,22min, [M+H+] = 554 E 112: 2-((4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetil)tio)-5-((1-metil-1H-pirazol4-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0394
[00490] Uma mistura de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidro-4(1H)-pirimidinona (98 mg, 0,442 mmol), éter 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil 4-(2- iodoetil) fenilico (157 mg, 0,368 mmol) e DIPEA (0,193 mL, 1,104 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 120 °C por 0,5 h. Uma purificação cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (42 mg, 21,91 % rendimento). LCMS: rt = 3,63 min, [M+H+] = 521 E 113: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-1-metil-5-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0395
[00491] A uma solução de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4(1H)- pirimidinona (102 mg, 0,157 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado NaOH (0,262 mL, 0,786 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (30,5 mg, 0,057 mmol, 36,3% rendimento). LCMS: rt = 3,49 min, [M+H±] = 535 E114: 4-[(2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-4-oxo-1,4- diidro-5-pirimidinil)metil]benzonitrila
Figure img0396
[00492] A uma suspensão de 4-[(4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetraidro -5- pirimidinil)metil] benzonitrila (40 mg, 0,164 mmol) e K2CO3 (25 mg, 0,181 mmol) em Acetona (5 mL), que foi agitado em temperatura ambiente por 5 min foi adicionado 1- cloro-4-{[4-(2-iodoetil)fenil]oxi}-2- (trifluormetil)benzeno (42 mg, 0,098 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 45 min. A purificação através de MDAP então originou o composto título, 37,4 % rendimento). LCMS: rt = 4,07 min, [M+H±] = 542 E 115: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0397
[00493] Uma mistura de 1-cloro-4-{[4-(2-iodoetil)fenil]oxi}-2- (trifluormetil)benzeno (50mg, 0,117 mmol), K2CO3 (32,4 mg, 0,234 mmol), e 5-(5- pirimidinilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro4(1H)-pirimidinona (26 mg, 0,118 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 60 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (15 mg, 24,66 % rendimento). LCMS: rt = 3,62 min, [M+H+] = 519 E 116: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]tio}-1-metil-5-(5- pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0398
[00494] A uma solução de 2- { [2-(4- { [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil] tio } - 5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (75 mg, 0,145 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado MeI (0,014 mL, 0,217 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (13mg, 16,88 % rendimento). LCMS: rt = 3,45 min, [M+H+] = 533 E117: 2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)-5-(2-((5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)- 4-oxo-1,4-diidropirimidin-2-il)tio)etil)benzonitrila
Figure img0399
[00495] O mesmos processo do E112 a partir de 5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2-tioxo-2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (80mg, 0,360 mmol), 2-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil] oxi}- 5-(2- iodoetil)benzonitrila (163 mg, 0,360 mmol) e DIPEA (0,063 mL, 0,360 mmol) em clorofórmio (2 mL) para originar o composto título (63 mg, 32,1 % rendimento). LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 546 E118: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-(2-{[4-oxo-5-(5-pirimidinilmetil)- 1,4-diidro-2-pirimidinil]tio}etil)benzonitrila
Figure img0400
[00496] Uma mistura de 2-{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi} -5 -(2- iodoetil)benzonitrila (200 mg, 0,443 mmol), K2CO3 (122 mg, 0,886 mmol), e 5-(5- pirimidinilmetil)-2-tioxo- 2,3- diidro-4(1H)-pirimidinona (107 mg, 0,487 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 60 °C por 15 min. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (148 mg, 61,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,34 min, [M+H+] = 544 E119: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{2-[(5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metiH-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]etil}benzonitrila
Figure img0401
[00497] O mesmos processo do E108 a partir de 2-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}-5-(2- iodoetil)benzonitrila (62 mg, 0,137 mmol), 5-{[2-(metiloxi)- 5-pirimidinil]metil}-2- tioxo2,3-diidro-4(1H)-pirimidinona (37,8 mg, 0,151 mmol) e K2CO3 (37,9 mg, 0,275 mmol) em DMF (3 mL) para originar o composto título (32 mg, 40,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,50min, [M+H+] = 574 E120: 2-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-5-{2-[(1-metil-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro-2-pirimidinil)tio]etil}benzonitrila
Figure img0402
[00498] O mesmos processo do E110 a partir de 2-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil] oxi} -5-{2-[(5-{ [2-(metiloxi)-5 -pirimidinil]metil}-4-oxo-1,4-diidro -2 - pirimidinil)tio]etil}benzonitrila (130 mg, 0,226 mmol), Base Hunig (0,079 ml, 0,453 mmol) e Mel (0,01841 ml, 0,294 mmol) em DCM (3 mL) para originar o composto título (32 mg, 20,13 % rendimento), LCMS: rt = 3,38min, [M+H+] = 588 E 121: 2-(4-(4-fluorfenoxi)fenetoxi)-5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin- 4(1H)-ona 4(1H)-ona
Figure img0403
[00499] Uma mistura de carbamimidato de 4-(4-fluorfenoxi)fenetila (50 mg, 0,182 mmol), 2- formil-3-[2,-(metiloxi)-5-pirimidinil)propanoato de metila (49,0 mg, 0,219 mmol) e K2CO3 (101 mg, 0,729 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecida com um reator de micro-ondas a 135 °C por 2 h. Uma purificação através de MDAP então originou o composto título (15 mg, 18,35% rendimento). LCMS: rt = 3,14 min, [M+H+] = 449 E 122: 2- [(2- {4- [(4-fluorfenil)oxi]fenil}etipoxi]-5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona, sal ácido trifluoroacético
Figure img0404
[00500] O mesmo processo do E121 a partir de carbamimidato de 4-(4- fluorfenoxi)fenetila (100mg, 0,365 mmol), 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (71,5 mg, 0,365 mmol) e K2CO3 (202 mg, 1,458 mmol) em NMP (2 mL) para originar o composto título (17 mg, 8,72% rendimento). LCMS: rt = 3,02 min, [M+H+] = 421 E 123: 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil1-2-{[2-(4-{[4- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0405
[00501] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4-{[4- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (100 mg, 0,229 mmol) e 2-formil-3-[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (61,5 mg, 0,274 mmol) em NMP (1,5 mL), foi adicionado K2CO3 (126 mg, 0,915 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 115 °C por 4 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (10mg, 8,77 % rendimento). LCMS: rt = 3,44 min, [M+H+] = 499 E 124: 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-{[2-(4-{[4- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0406
[00502] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4{[4- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (50 mg, 0,114 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (27 mg, 0,138 mmol) em NMP (1 mL), foi adicionado K2CO3 (60 mg, 0,434 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 110 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (6,8mg, 10,19 % rendimento). LCMS: rt = 3,30 min, [M+H+] = 471 E 125: 2-{12-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorfenil)etil]oxi}-5- etil- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0407
[00503] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi} -3,5-difluorofenil)etila (250 mg, 0,459 mmol), (2Z)-2-etil-3- hidroxi-2-propenoato de etila (132 mg, 0,918 mmol) e K2CO3 (127 mg, 0,918 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida com uma condição de micro-ondas a 110 °C por 1,5 h. A purificação através de MDAP originou o composto título (60 mg, 27,5 % rendimento). LCMS: rt = 3,83 min, [M+H+] = 475 E126: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-{[2- (trifluormetil)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0408
[00504] O mesmo processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2- (4{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (460 mg, 1,282 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-{ [2- (trifluormetil)-5-pirimidinil]metil}-2-propenoato de metila (280 mg, 1,068 mmol) e K2CO3 (295 mg, 2,136 mmol) em DMF (3 mL), exceto que a temperatura de reação foi 150 °C, para originar o composto título (20 mg, 0,035 mmol, 3,28 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,89 min, [M+H+] = 571 E127: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetoxi)-5-(2,2,2- trifluoretil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0409
[00505] A uma suspensão de (E)- 4,4,4-trifluor-2- (hidroximetileno)butanoato de metila (400 mg, 2,173 mmol) e carbamimidato de 4-(4- cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetila, trifluormetanosulfonato (552 mg, 1,086 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado KOAc (213 mg, 2,173 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 4 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (95 mg, 17,75 % rendimento). LCMS: rt = 3,87 min, [M+H+] = 493 E128: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetoxi)-1-metil-5-(2,2,2- trifluoretil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0410
[00506] A uma solução de 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenoxi)fenetoxi)-5- (2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4(1H)-ona (66 mg, 0,134 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,070 mL, 0,402 mmol) e Mel (0,013 mL, 0,201 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (28 mg, 41,3 % rendimento). LCMS: rt = 3,73 min, [M+H+] = 507 E129: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(2,4,6- trifluorfenil)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0411
[00507] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4- [4 -cloro-3 - oxi}fenil)etila (130 mg, 0,275 mmol), 2-formil-3-(2,4,6- trifluorfenil)propanoato de etila (130 mg, 0,500 mmol) e Cs2CO3 (2,00 g, 6,14 mmol) em tolueno (60 mL) foi aquecido a refluxo com um aparelho Dean-Stark por 12 h. Depois do resfriamento, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite lavada com EA. A purificação através de MDAP então originou o composto título (9,5 mg, 6,23 % rendimento). LCMS: rt = 4,13 min, [M+H+] = 555 E130: 2- {[2-(4- {[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil] oxi}fenil)etil] oxi}-1,5-dietil4(1H)- pirimidinona
Figure img0412
[00508] A uma solução de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}- 5- etil-4(1H)-pirimidinona (60 mg, 0,137 mmol), DIPEA (0,036 mL, 0,205 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado EtI (0,013 mL, 0,164 mmol). A mistura foi aquecida a 40 °C por 1 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (25 mg, 0,054 mmol, 39,2 % rendimento). LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 467 E131: ácido (2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4-oxo-1,4- diidro-5-pirimidinil) acético
Figure img0413
[00509] A uma solução de (2-{[2-(4{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-4-oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil)acetato de metila (102 mg, 0,211 mmol) em etanol (8 mL) e água (3 mL) foi adicionado NaOH (3M em água) (2 mL, 6,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada por HCl e o solvente foi removido. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (66 mg, 66,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,29 min, [M+H+] = 469 E132: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-{2-[(3S)-3-fluor- 1-pirrolidinil]-2-oxoetil}-4(1H)-pirimidinona, sal ácido trifluoroacético
Figure img0414
[00510] A uma solução de ácido (2-{[2-(4{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi} -4-oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil) acético (44 mg, 0,094 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,049 mL, 0,282 mmol) e HATU (42,8 mg, 0,113 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 min então (3S)- 3-cloridrato de fluorpirrolidina (17,68 mg, 0,141 mmol) foi adicionada. Agitação contínua por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (20 mg, 32,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,39 min, [M+H+] = 540 E133: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0415
[00511] A uma solução de ácido (2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}- 4- oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil) acético (81 mg, 0,173 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado EDC (99 mg, 0,518 mmol) e HOBT (52,9 mg, 0,346 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min então acetamida oxima (19,20 mg, 0,259 mmol) foi adicionada. Após agitação contínua por outros 20 min, TBAF (181 mg, 0,691 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 120 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (16 mg, 18,27 % rendimento). LCMS: rt = 3,59 min, [M+H+] = 507 E134: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(5-metil- 1,3,4- oxadiazol-2-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0416
[00512] A uma solução de N'-acetil-2-(2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil) etil]oxi}-4-oxo-1,4-diidro-5-pirimidinil)acetoidrazida (26 mg, 0,050 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado reagente de Burgess (17,71 mg, 0,074 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (10 mg, 9,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,38 min, [M+H+] = 507 E 135: 5-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(4-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)-ona,Trifluoroacetato
Figure img0417
[00513] A uma solução de carbamimidato de 4-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetila, Trifluoroacetato (200 mg, 0,456 mmol) e 2-formil-3-(pirimidin-5- il)propanoato de metila (177 mg, 0,913 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado K2CO3 (252 mg, 1,825 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 2 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (14,6 mg, 5,49 % rendimento). LCMS: rt = 2,93 min, [M+H+] = 470 E136:5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-(4-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0418
[00514] A uma solução de carbamimidato de 4-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetila, Trifluoroacetato (200 mg, 0,456 mmol) e 2-formil-3[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (205 mg, 0,913 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (252 mg, 1,825 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. Uma purificação através de MDAP então originou o composto título (14mg, 6,14 % rendimento). LCMS: rt = 3,11 min, [M+H+] = 500 E137:5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-(4-((5-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0419
[00515] A uma solução de carbamimidato de 4-((5-(trifluormetil)piridin-2- il)oxi)fenetil, Trifluoroacetato (600 mg, 1,369 mmol) e 2-formil-3-(2-metoxipirimidin- 5- il)propanoato de metila (246 mg, 1,095 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado K2CO3 (757 mg, 5,48 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 0,5 h. Uma purificação através de MDAP então originou o composto título (2 mg, 0,293 rendimento). LCMS: rt = 3,09 min, [M+H+] = 500 E138:5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-{[2-(4-{[6-(trifluormetil)-3- piridinil]oxi}fenil)eti]joxi}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0420
[00516] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4-{[6-(trifluormetil)-3- piridinil]oxi}fenil)etila (200 mg, 0,456 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H- pirazol-4- il)propanoato de metila (107 mg, 0,548 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (252 mg, 1,825 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (53 mg, 0,112 mmol, 24,64 % rendimento). LCMS: rt = 2,92 min, [M+H+] = 472 E139: 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-{[2-(4-{[6-(trifluormetil)-3- piridinil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0421
[00517] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4{[6-(trifluormetil)-3- piridinil]oxi}fenil)etila (400 mg, 0,913 mmol) e 2-formil-3[2-(metiloxi)-5-pirimidinil] propanoato de metila (246 mg, 1,095 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (505 mg, 3,65 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (44 mg, 9,65 % rendimento). LCMS: rt = 3,10 min, [M+H+] = 500 E140: 5-etil-2-{[2-(4-{[6-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)- Pirimidinona
Figure img0422
[00518] O mesmos processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2- (4{[6-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etila (300 mg, 0,922 mmol), (2Z)-2-etil-3-hidroxi- 2-propenoato de etila (199 mg, 1,383 mmol) e K2CO3 (319 mg, 2,306 mmol) em DMF (3,0 mL), exceto que a temperatura de reação foi 160 °C, para originar o composto título (100 mg, 0,247 mmol, 26,7 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,28 min, [M+H+] = 406 E141: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorofenil)etil]oxi}-1-metil-5- (5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona
Figure img0423
[00519] A uma solução de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3- fluorofenil) etilloxi}-5-(5-pirimidinilmetil)-4(1H)-pirimidinona (80 mg, 0,154 mmol) e Base Hunig (0,040 mL, 0,230 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado MeI (0,019 mL, 0,307 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Uma purificação cromatografia flash de fase reversa originou o composto título (15 mg, 18,26 % rendimento ). LCMS: rt = 3,32 min, [M+H+] = 535 E142: 5-etil-1-metil-2-{[2-(4-{[6-(trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etil]oxi}- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0424
[00520] O mesmo processo do E141 a partir de 5-etil-2-{[2-(4-{[6- (trifluormetil)-3-piridinil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)-pirimidinona (90 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,097 mL, 0,555 mmol) e Mel (0,028 mL, 0,444 mmol) em DCM (2 mL), exceto que o tempo de reação foi 3 h, para originar o composto título (50 mg, 53,7 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,09 min, [M+H+] = 420 E143: 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-{[2-(4-{[2-(trifluormetil)-5- pirimidinil]oxi}fenil)etil]oxi}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0425
[00521] O mesmo processo do E121 a partir de imidocarbamato de 2-(4- {[2-(trifluormetil)-5-pirimidinil]oxi}fenil) etila (60 mg, 0,184 mmol), 2-formil-3[2- (metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (49,5 mg, 0,221 mmol) e K2CO3 (102 mg, 0,736 mmol) em NMP (1 mL), exceto que a temperatura foi 130 °C e ao tempo de reação foi 1 h, para originar o composto título (2,8 mg, 5,60 umol, 3,04% rendimento). LCMS: rt = 1,29 min, [M+H+] = 501 E144: 5-etil-1-metil-2-(4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)pirimidin- 4(1H)-ona, sal ácido trifluoroacético
Figure img0426
[00522] A uma solução de 5-etil-2-(4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5- il)oxi)fenetoxi) pirimidin-4(1H)-ona (30 mg, 0,074 mmol) e DIPEA (0,052 mL, 0,295 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado MeI (6,00 uL, 0,096 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de MDAP então originou o composto título (3,2 mg, 5,99 lama 8,11% rendimento). LCMS: rt = 3,00 min, [M+H+] = 421 E 145: 2-(4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)fenetoxi)-5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona, Salácidotrifluoroacético
Figure img0427
[00523] A uma solução de carbamimidato de 4-((5-cloropirimidin-2- il)oxi)fenetila,, trifluormetanosulfonato (136 mg, 0,308 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado (Z)- 3- hidroxi-2-((2-metoxipirimidin-5-il)metilacrilato de metila (138 mg, 0,616 mmol) e Cs2CO3 (301 mg, 0,924 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (20 mg, 0,034 mmol, 11,18 % rendimento). LCMS: rt = 2,66 min, [M+H+] = 467 E 146: 5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-(4-((5-(trifluormetil)pirimidin-2- il)oxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0428
[00524] O mesmo processo do E145 a partir de carbamimidato de 4-((5- (trifluormetil)pirimidin-2-il)oxi)fenetila,, trifluorometanosulfonato (275 mg, 0,579 mmol), (Z)- 3-hidroxi-2-42- metoxipirimidin-5-il)metil)acrilato de metila (259 mg, 1,157 mmol) e Cs2CO3 (565 mg, 1,736 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) para originar o composto título (20 mg, 6,91 % rendimento). LCMS: rt = 2,85 min, [M+H+] = 501 E147: 5-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)-2-(4-(pirimidin-2- iloxi)fenetoxi)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0429
[00525] O mesmo processo do E145 a partir de carbamimidato de 4- (pirimidin-2-iloxi)fenetila,, trifluormetanosulfonato (307 mg, 0,754 mmol), (Z)- 3-hidroxi- 2-42-metoxipirimidin-5-il)metil)acrilato de metila (338 mg, 1,507 mmol) e Cs2CO3 (737 mg, 2,261 mmol) em DMF (5 mL) para originar o composto título (15 mg, 4,60 % rendimento). LCMS: rt = 2,28 min, [M+H+] = 433 E 148: 2-(4-((6-cloropiridazin-3-il)oxi)fenetoxi)-5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0430
[00526] O mesmos processo do E145 a partir de carbamimidato de 4-((6- cloropiridazin-3-il)oxi)fenetila, trifluormetanosulfonato (87,8 mg, 0,199 mmol), (Z)- 3- hidroxi-2- 42- metoxipirimidin-5-il)metilacrilato de metila (89 mg, 0,397 mmol) e K2CO3 (82 mg, 0,596 mmol)em DMF (5 mL) para originar o composto título (15 mg, 16,17 % rendimento). LCMS: rt = 2,55 min, [M+H+] = 467 E 149: 2-[(2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0431
[00527] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(3-cloro-4- metilfenil)oxi]fenil}etila (150 mg, 0,359 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (85 mg, 0,431 mmol) em NMP (2 mL), foi adicionado K2CO3 (198 mg, 1,436 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (24 mg, 14,82% rendimento). LCMS: rt = 3,35 min, [M+H+] = 451 E 150: 2-[(2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-[pirimidin-5-ilmetil]- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0432
[00528] Preparado de uma maneira similar a aquela descrita pelo E149 usando imidocarbamato de 2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi}fenil)etila (150 mg, 0,359 mmol) e 2-formil-3-(5-pirimidinil)propanoato de metila (84 mg, 0,431 mmol) e K2CO3 (198 mg, 1,436 mmol) em NMP (2 ml),para originar o composto título (11 mg, 6,83% rendimento). LCMS: rt = 3,33 min, [M+H+] = 449 E 151: 2-[(2-{4-[(3-cloro-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil1-4(1H)-pirimidinona
Figure img0433
[00529] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(3-cloro-4- metilfenil)oxi}fenil)etila (150 mg, 0,359 mmol) e 2-formil-3-[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (89 mg, 0,395 mmol) em NMP (2 mL), foi adicionado K2CO3 (198 mg, 1,436 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (4 mg, 2,33% rendimento). LCMS: rt = 3,54 min, [M+H+] = 479 E152: 2-[(2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0434
[00530] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4- [(4-cloro-3- metilfenil)oxi}fenil)etila (50 mg, 0,120 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (30 mg, 0,153 mmol) em NMP (2 mL), foi adicionado K2CO3 (50 mg, 0,362 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (3 mg, 5,56% rendimento). LCMS: rt = 3,39 min, [M+H+1 = 451 E153: 2-[(2-{4-1(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-(5-pirimidinilmetil)- 4(1H)-pirimidinona,saldo ácidotrifluoroacético
Figure img0435
[00531] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(4-cloro-3- metilfenil)oxi}fenil)etila (50 mg, 0,120 mmol) e 2-formil-3-(5-pirimidinil)propanoato de metila (27 mg, 0,139 mmol) em NMP (1 mL), foi adicionado K2CO3 (60 mg, 0,434 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (3,7mg, 5,50 % rendimento). LCMS: rt = 3,35 min, [M+H+] = 449 E154: 2-[(2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metill-4(1H)-pirimidinona
Figure img0436
[00532] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(4-cloro-3- metilfenil)oxi}fenil)etila (100 mg, 0,239 mmol) e 2-formil-3[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (64,4 mg, 0,287 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado K2CO3 (132 mg, 0,957 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (9 mg, 7,85 % rendimento). LCMS: rt = 3,54 min, [M+H+] = 479 E 155: 2-[(2-{4-[(3-fluor-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0437
[00533] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(3-fluor-4- metilfenil)oxi}fenil)etila (150 mg, 0,374 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (88 mg, 0,449 mmol) em NMP (2,5 mL) foi adicionado K2CO3 (207 mg, 1,495 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 115 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (13 mg, 8,01 % rendimento). LCMS: rt = 3,24 min, [M+H+] = 435 E 156: 2-[(2-{4-[(3-fluor-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-(5-pirimidinilmetil)- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0438
[00534] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(3-fluor-4- metilfenil)oxi}fenil)etila (100 mg, 0,249 mmol) e 2-formil-3-(5-pirimidinil)propanoato de metila (58 mg, 0,299 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado K2CO3 (138 mg, 0,997 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 115 °C por 2 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (4 mg, 3,71 % rendimento). LCMS: rt = 3,19 min, [M+H+] = 433 E 157: 2-[(2-{4-[(3-fluor-4-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-{[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0439
[00535] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(3-fluor-4- metilfenil)oxi}fenil)etila (100 mg, 0,347 mmol) e 2-formil-3-[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (93 mg, 0,416 mmol) em NMP (1,5 mL), foi adicionado K2CO3 (192 mg, 1,387 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 115 °C por 2 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (10 mg, 6,23 % rendimento). LCMS: rt = 3,30 min, [M+H+] = 463 E 158: 5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-[(2-{4-[(6-metil-2- piridinil)oxi]fenil}etil)oxi]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0440
[00536] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(6-metil-2- piridinil)oxi}fenil)etila (200 mg, 0,737 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propanoato de metila (174 mg, 0,885 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (408 mg, 2,95 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título g, 7,15 % rendimento). LCMS: rt = 2,38 min, [M+H+] = 418 E 159: 5-{[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-[(2-{4-[(6-metil-2- piridinil)oxi]fenil}etil)oxi]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0441
[00537] A uma solução de imidocarbamato de 2-{4[(6-metil-2- piridinil)oxi}fenil)etila (200 mg, 0,737 mmol) e 2-formil-3-[2-(metiloxi)-5- pirimidinil]propanoato de metila (182 mg, 0,811 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (408 mg, 2,95 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (15 mg, 4,57 % rendimento). LCMS: rt = 2,54 min, [M+H+] = 447 E 160: 5-etil-2-[(2-{4-[(6-metil-2-piridinil)oxi]fenil}etil)oxi]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0442
[00538] O mesmo processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2- {4[(6-metil-2-piridinil)oxi}fenil)etila (120 mg, 0,442 mmol), (2Z)-2-etil-3-hidroxi-2- propenoato de etila (63,8 mg, 0,442 mmol) e K2CO3 (122 mg, 0,885 mmol) em DMF (3 mL)para originar o composto título (26 mg, 12,63 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 2,66 min, [M+H+] = 466 E161: 2-(4-((5-cloro-6-(trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenetoxi)-5-((2- metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0443
[00539] A uma solução de carbamimidato de 4-((5-cloro-6- (trifluormetil)piridin-2-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato (250mg, 0,264 mmol) e 2-formil-3- (2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de metila (71,1 mg, 0,317 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada K2CO3 (110 mg, 0,793 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C for 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (3,6 mg, 6,74 μmol 2,55 % rendimento). LCMS: rt = 3,31 min, [M+H+] = 534 E162: 2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-4(1H)-pirimidinona
Figure img0444
[00540] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4-{[3-cloro-5- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (200 mg, 0,424 mmol) e 2-formil-3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) propanoato de metila (100 mg, 0,509 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (234 mg, 1,696 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (54 mg, 25,2 % % rendimento). LCMS: rt = 3,57 min, [M+H+] = 505 E 163: 2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-etil-4(1H)- pirimidinona
Figure img0445
[00541] O mesmo processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2- (4{[3-cloro-5-(1-fluor-1-metiletil)fenil]oxi}fenil)etila (300 mg, 0,836 mmol), (2Z)-2-eti1- 3-hidroxi-2-propenoato de etila (181 mg, 1,254 mmol) e K2CO3 (289 mg, 2,091 mmol) em DMF (3,0 mL), exceto que a temperatura de reação foi 130 °C, para originar o composto título (110 mg, 0,251 mmol, 30,0 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,93 min, [M+H+] = 439 E 164: 2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-eti1-1-metil- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0446
[00542] O mesmo processo do E141 a partir de 2-{[2-(4-{[3-cloro-5- (trifluormetil)fenil]oxi} fenil)etil]oxi}-5-etil-4(1H)-pirimidinona (100 mg, 0,228 mmol), DIPEA (0,099 mL, 0,570 mmol) e Mel (0,028 mL, 0,456 mmol) em DCM (2 mL), exceto que o tempo de reação foi 3 h, para dar o composto título (18 mg, 0,032 mmol, 13,93 % rendimento). LCMS: rt = 3,68 min, [M+H+] = 453 E 165: 2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-{[2- (metiloxi)- 5-pirimidinil]metill-4(1H)-pirimidinona
Figure img0447
[00543] A uma solução de imidocarbamato de 2-(4{[3-cloro-5- (trifluormetil)fenil]oxi}fenil)etila (230 mg, 0,488 mmol) e 2-formil-3[2-(metiloxi)-5- pirimidinill propanoato de metila (131 mg, 0,585 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado K2CO3 (270 mg, 1,950 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 130 °C por 1 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (38 mg, 0,071 mmol, 14,63 % rendimento). LCMS: rt = 3,68 min, [M+H+] = 533 E 166: 2-{12-(3-fluor-4-{16-(trifluormetil)-2-piridinil]oxi}fenil)etil]oxi}-5-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0448
[00544] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(3-fluor-4-{[6- (trifluorometil)-2-piridinil]oxi}fenil)etila (44 mg, 0,089 mmol), (2E)-3-hidroxi-2-{[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-propenoato de metila (30,1 mg, 0,134 mmol), e K2CO3 (37,1 mg, 0,268 mmol) em NMP (15 mL) foi aquecido com um reator de micro-ondas a 160 °C por 1 h. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (10 mg, 21,63 % rendimento). LCMS: rt = 3,13 min, [M+H+] = 518 E167: 2-(3-fluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)-5-((2- metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0449
[00545] A uma solução de carbamimidato de 3-fluor-4-((2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato (50 mg, 0,109 mmol) e 2-formil- 3-(2- metoxipirimidin-5-il)propanoato de metila (30 mg, 0,134 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado K2CO3 (60 mg, 0,434 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 100 °C por 0,5 h.
[00546] A purificação através de MDAP então originou o composto título (13,5 mg, 23,82 rendimento). LCMS: rt = 2,97 min, [M+H+] = 519 E 168: 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)-5-(pirimidin- 5-ilmetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0450
[00547] A uma solução de carbamimidato de 3,5-difluor-4-((2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato (100mg, 0,210 mmol) e 2-formil- 3-(pirimidin-5- il)propanoato de metila (60 mg, 0,309 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado K2CO3 (116 mg, 0,842 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 0,5 h. Uma purificação através de MDAP então originou o composto título (36mg, 0,071 mmol, 33,8 % rendimento). LCMS: rt = 2,82 min, [M+H+] 507 E 169: 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)-5-((2- metoxipirimidin-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0451
[00548] A uma solução de carbamimidato de 3,5-difluor-4-((2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato (200 mg, 0,421 mmol) e 2-formil- 3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de metila (113 mg, 0,505 mmol) in 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado K2CO3 (233 mg, 1,683 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 0,5 h. A purificação através de MDAP então originou o composto título (65 mg, 28,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,05 min, [M+H+] = 537 E 170: 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)-5- etilpirimidin-4(1H)-ona
Figure img0452
[00549] A uma solução de carbamimidato de 3,5-difluor-4-((2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)oxi)fenetila, trifluoroacetato (50 mg, 0,105 mmol) e 2- formilbutanoato de metila (17 mg, 0,131 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 (58,2 mg, 0,421 mmol). A mistura foi aquecida com um reator de micro-ondas a 80 °C por 1 h. Uma purificação de cromatografia flash de fase reversa então originou o composto título (14,6 mg, 31,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,15 min, [M+H+] = 443 E 171: 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormeti)pirimidin-5-il)oxi)fenetoxi)-5-etil-1- metilpirimidin-4(1H)-ona
Figure img0453
[00550] A uma solução de 2-(3,5-difluor-4-((2-(trifluormetil)pirimidin-5- il)oxi)fenetoxi) -5-etilpirimidin-4(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmol) e DIPEA (0,03 ml, 0,172 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado MeI (0,025 ml, 0,407 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A purificação através de cromatografia flash então originou o composto título (12 mg, 0,026 mmol, 38,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,10 min, [M+H+] = 457 E 172: 2- {[2-(4- {[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil] oxi}-3-fluorfenil)etil] oxi}-5- {[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]meti}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0454
[00551] Uma mistura de imidocarbamato de 2-(4-{ [4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi} -3 -fluorfenil)etila (200 mg, 0,380 mmol), (2Z)-3-hidroxi-2-{[2- (metiloxi)-5 -pirimidinil]metil}-2-propenoato de metila (170 mg, 0,759 mmol) e K2CO3 (115 mg, 0,835 mmol) em NMP (5 mL) foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 160 °C por 1,5 h. A purificação através de cromatografia flash originou o composto título (32 mg, 0,055 mmol, 14,54 % rendimento). LCMS: rt = 3,53 min, [M+H+] = 551 E 173: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorfenil)etil]oxi}-5-etil- 4(1H)-pirimidinona
Figure img0455
[00552] O mesmo processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2-(4-{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi} -3- fluorfenil)etila (250 mg, 0,664 mmol), (2Z)-2-etil-3- hidroxi-2- propenoato de etila (191 mg, 1,327 mmol) e K2CO3 (183 mg, 1,327 mmol) em DMF (3 mL)para originar o composto título (60 mg, 0,131 mmol, 19,79 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 457 E 174: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3-fluorofenil)etil]oxi}-5-etill- metil-4(1H)-pirimidinona
Figure img0456
[00553] O mesmos processo do E141 a partir de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi} -3-fluorofenil)etil]oxi} -5-etil-4(1H)-pirimidinona (60 mg, 0,131 mmol), DIPEA (0,046 mL, 0,263 mmol) e Mel (0,012 mL, 0,197 mmol) em DCM (2 mL), exceto que o tempo de reação foi 3 h,para originar o composto título (13 mg, 0,022 mmol, 16,92 % rendimento). LCMS: rt = 3,59 min, [M+H+] = 471 E175: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorofenil)etil]oxi}-5-etil-1-metil-4(1H)-pirimidinona
Figure img0457
[00554] O mesmos processo do E141 a partir de 2-{[2-(4-{[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]oxi}3,5-difluorofenil)etil]oxi}-5-etil-4(1H)-pirimidinona (60 mg, 0,126 mmol), DIPEA (0,044 mL, 0,253 mmol) e Mel (0,012 mL, 0,190 mmol) em DCM (2 mL), exceto que o tempo de reação foi 3 h, para originar o composto título (11 mg, 0,018 mmol, 14,44 % rendimento). LCMS: rt = 3,62 min, [M+H+] = 489 E176: 2-{[2-(4-{[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]oxi}-3,5-difluorofenil)etil]oxi}-5- {[2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-4(1H)-pirimidinona
Figure img0458
[00555] O mesmo processo do E125 a partir de imidocarbamato de 2-(4{ [4-cloro-3-(trifluormetil)fenilloxi} -3,5-difluorfenil)etila (143 mg, 0,362 mmol), (2Z)-3- hidroxi-2-{ [2- (metiloxi)-5-pirimidinil]metil}-2-propenoato de etila (129 mg, 0,543 mmol) e K2CO3 (125 mg, 0,906 mmol) em DMF (3 mL), exceto que a temperatura de reação foi 130 °C, para originar o composto título (31 mg, 0,054 mmol, 15,04 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,61 min, [M+H+] = 569 E 177: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenetoxi)-5-(pirimidin-5- ilmetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0459
[00556] Uma mistura de carbamimidato de 4-(4-cloro-3- (trifluormetoxi)fenoxi)fenetila (80mg, 0,213 mmol), (Z)- 3-hidroxi-2-(pirimidin-5- ilmetil)acrilato de metila (124 mg, 0,640 mmol) e Cs2CO3 (174 mg, 0,534 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 110 °C por 2 h. Depois do resfriamento, A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado através de uma cromatografia flash de fase reversa para originar o composto título (48 mg, 0,093 mmol, 43,3 % rendimento). LCMS: rt = 3,48 min, [M+H+] = 519 E178: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenetoxi)-5((2-metoxipirimidin-5- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0460
[00557] O mesmos processo do E177 a partir de carbamimidato de 4-(4- cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenetila (100 mg, 0,267 mmol), (Z)- 3-hidroxi-2-((2- metoxipirimidin-5-il) metil)acrilato de metila (180 mg, 0,803 mmol) e Cs2CO3 (260 mg, 0,798 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), exceto que a temperatura de reação foi 120 °C e o tempo foi 4 h, para originar o composto título (28 mg, 0,042 mmol, 15,83 % rendimento). LCMS: rt = 3,63 min, [M+H+] = 549 E179: 2-(4-(4-cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi)fenetoxi)-5-etil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0461
[00558] O mesmos processo do E177 a partir de carbamimidato de 4-(4- cloro-3-(trifluormetoxi)fenoxi) fenetila (35 mg, 0,093 mmol), (Z)- 2- (hidroximetileno)butanoato de metila (24,31 mg, 0,187 mmol) e Cs2CO3 (60,9 mg, 0,187 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), exceto que a temperatura de reação foi 100 °C e o tempo foi 1,5 h, para originar o composto título (22 mg, 0,039 mmol, 41,4 % rendimento). LCMS: rt = 3,85 min, [M+H+] = 455 E180: 2-(4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetoxi)-5-etilpirimidin-4(1H)-ona
Figure img0462
[00559] O mesmos processo do E177 a partir de carbamimidato de 4-(4- cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetila, sal do ácido trifluormetanosulfonico (200 mg, 0,419 mmol), (Z)- 2- (hidroximetileno)butanoato de metila (110 mg, 0,845 mmol) e Cs2CO3 (280 mg, 0,859 mmol) em 1,4dioxano (2 mL exceto que a temperatura de reação foi 100 °C, para originar o composto título (56 mg, 0,138 mmol, 32,8 % rendimento). LCMS: rt = 3,61 min, [M+H+] = 407 E181: 2-(4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetoxi)-5-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure img0463
[00560] O mesmo processo do E177 a partir de carbamimidato de 4-(4- cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetila, sal do ácido trifluormetanosulfonico (100 mg, 0,210 mmol), (Z)- 3-hidroxi-2-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)acrilato de metila (100 mg, 0,446 mmol) e Cs2CO3 (140 mg, 0,430 mmol) em 1,4-Dioxano (2 mL) para originar o composto título (60 mg, 0,120 mmol, 57,1 % rendimento). LCMS: rt = 3,39 min, [M+H+] = 501 E182: 2-(4-(4-cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetoxi)-5-(pirimidin-5-ilmetil)pirimidin- 4(1H)-ona
Figure img0464
[00561] O mesmo processo do E177 a partir de carbamimidato de 4-(4- cloro-2,6-difluorfenoxi)fenetila, sal do ácido trifluormetanosulfonico (100 mg, 0,210 mmol), (Z)- 3-hidroxi2-(pirimidin-5-ilmetil)acrilato de metila (85 mg, 0,438 mmol) e Cs2CO3 (140 mg, 0,430 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) para originar o composto título (48 mg, 0,102 mmol, 48,6 % rendimento). LCMS: rt = 3,20 min, [M+H+] = 471 E183: 2-[(2-{4-[(4-cloro-3-metilfenil)oxi]fenil}etil)oxi]-5-etil-4(1H)- pirimidinona
Figure img0465
[00562] Uma mistura de imidocarbamato de 2-{4[(4-cloro-3- metilfenil)oxi}fenil)etila (130 mg, 0,427 mmol), (2Z)-2-etil-3-hidroxi-2-propenoato de etila (123 mg, 0,853 mmol) e K2CO3 (118 mg, 0,853 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecido com uma condição de micro-ondas a 110 °C por 1,5 h. Após resfriamento, a mistura foi filtrada, e purificada através de MDAP para originar o composto título (50 mg, 30,5 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: rt = 3,80 min, [M+H+] = 385 E 184: 2- [(2- {4- [(4-cloro-3-metilfenil)oxi] fenil}etil)oxi]-5-etil-1-metil-4(1H)- pirimidinona
Figure img0466
[00563] Uma solução de mistura de 2[(2-{4-[(4-cloro-3- metilfenil)oxi}fenil)etil]oxi}-5- etil-4(1H)-pirimidinona (30 mg, 0,078 mmol) e DIPEA (0,027 mL, 0,156 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado Mel (9,75 uL, 0,156 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, e temperada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e purificadas através de MDAP para originar o composto título (8 mg, 25,7 % rendimento) como óleo. LCMS: rt = 3,56 min, [M+H+] = 399 E 185: 5-Pirimidin-5-ilmetil-2- {2-14-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}- 1H-pirimidin-4-ona
Figure img0467
[00564] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (40 mg, 0,171 mmol, 1 eq) e 244-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (53 mg, 0,188 mmol, 1,1 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 ul) e agitado a 120 °C por 6 h. O etanol foi evaporado durante a reação e na mistura foi adicionado piridina (300 L) e a reação foi agitada por 3 h. Piridina foi evaporada e 0,5 ml de EtOH foi adicionado. O precipitado foi formado e este foi o material inicial. O líquor mãe foi evaporado e purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 10 g em gradiente de MeOH em DCM : 1 % por 1 CV, 1 — 5 % por 18 CV; 5 — 10 % por 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido que não foi puro o suficiente e este foi enviado para uma purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MS as frações combinadas dos produtos desejados foram coletadas e colocadas em liofilização para obter 5-pirimidin-5-ilmetil-2-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-1H-pirimidin- 4-ona (0,0087 mmol; rendimento : 5,1 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 468,45; rt: 10,90 min; pureza: 94,9%). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,78 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,56 (s, J = 7,92 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,94 (s, 1H) E 186: 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2- iloxi)fenil]-etilaminol-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0468
[00565] 2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]etilamina (0,246 mmol, 1,3 eq) e 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,189 mmol, 1 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 uL) e agitado a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por um sistema de Autopurificação Direta de Massa de águas dando 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2- iloxi)fenil]-etilamino}-1H- pirimidin-4-ona (0,090 mmol; rendimento : 36%, HPLC- MS/UV: [M+H]+= 499,34; rt: 10,40 min; pureza: 94%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,93 (t, J = 7,05, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,58-3,74 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 5,31 (br.s., 1H), 6,98- 7,13 (m, 3H), 7,22- 7,32 (m, 2H), 7,61- 7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,50, J = 2,64, 1H), 8,38 (m, 1H) E 187: 2-(Metil-{2-14-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}-amino)-5-pirimidin-5- ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0469
[00566] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (30 mg, 0,128 mmol, 1 eq) e metil-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil} -amina (56,7 mg, 0,192 mmol, 1,5 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 ul) e agitado a 125 °C pernoite. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru foi enviado para Purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MS as frações combinadas do produto desejado foram coletadas e colocadas em liofilização para obter 2-(metil-{2-[4-(3 -trifluormetil- fenoxi)-fenil] -etil} -amino)-5 -pirimidin-5 -ilmetil-1H-pirimidin4-ona (0,069 mmol; rendimento : 54 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 482,48; rt: 11,27 min; pureza: 96 %). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,80 (t, J = 6,68 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,69 (t, J = 7,09 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7 .7 5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,10 Hz,1H), 7,66 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,95 (s, 1H) E 188: 2-{2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-pirimidin-5-ilmetil-1H- pirimidin-4-ona
Figure img0470
[00567] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (30 mg, 0,128 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-etilamina (44,4 mg, 0,192 mmol, 1,5 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 μl) e agitado a 125 °C pernoite. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru foi enviado para a purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MS as frações combinadas do produto desejado foram coletadas e colocadas para liofilização para obter 2-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)- fenil] -etilamino} -5 - pirimidin-5 -ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,068 mmol; rendimento : 53,1 %, HPLC- MS/UV: [M+H]+ = 418,45; rt: 9,78 min; pureza: 98 %). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 3,39-3,49 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 6,46 (br.s, 1H), 6,90 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 6,97-7,05 (m 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 10,92 (br.s., 1H) E 189: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-1-metil-5- pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0471
[00568] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (18,6 mg, 0,079 mmol, 1 eq) e 244-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil}-etilamina (39,3 mg, 0,119 mmol, 1,5 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 μl) e agitado a 125 °C por 48 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru foi purificado através de Biotage SP- 1 Snap Si 10 g; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 1 % por 1 CV então a partir de 1-5 % por 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido que não foi puro o suficiente e este foi enviado para purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MS as frações combinadas do produto desejado foram coletadas e colocadas para liofilização para obter 2-{2-[4-(4- loro-3- trifluormetil-fenoxi)-fenill-etilamino}-1-metil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin- 4-ona (0,0095 mmol; rendimento : 10 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 516,93; rt: 11,49 min; pureza: 96 %). 11-1 NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,82 (t, J = 8,17 Hz, 2H), 3,40-3,52 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,11, J = 2,72, 1H), 7,28 (d, J = 8,29, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,84, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,97 (s, 1H) E 190: 2-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)fenil]-etilaminol-5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)- 1H-pirimidin-4-ona
Figure img0472
E 190: 2-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)fenil]-etilaminol-5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)- 1H-pirimidin-4-ona
[00569] 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]etilamina (0,216 mmol, 1 eq) e 5-(2- metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,108 mmol, 0,5 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 1,1,L) e agitados a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por um sistema de Autopurificação Direta de Massa de Água dando 2-{2-[4-(4-fluoro-fenoxi)fenil]-etilamino)-5-(2-metoxi- pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (0,090 mmol; rendimento : 18%, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 448,34; rt: 10,25 min; pureza: 94%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,88 (t, J = 7,17, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,11 (br.s., 1H), 6,877,05 (m, 5H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) E191: 2-({2-[4-(4-fluor-fenoxi)fenil]-etil}-metil-amino)-5-(2-metoxi-pirimidin-5- ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0473
[00570] 2[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]etilamina (0,204 mmol, 1 eq) e 5-(2- metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,082 mmol, 0,4 eq) foram dissolvido em etanol seco (200 μl) e agitado a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado Autopurificação Direta de Massa de Água dando 2-({2-[4-(4-fluorfenoxi)fenil] -etil } -metil-amino)-5 -(2-metoxi-pirimidin-5 -ilmetil)- 1H-pirimidin-4-ona (0,039 mmol, rendimento : 19%, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 462,24; rt: 10,59 min; pureza: 99%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,85 (t, J = 7,17, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,73 (t, J = 6,72, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,85- 7,05 (m, 5H), 7,117,17 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,09 (br.s., 1H) E192: 2- {2-[4-(4-fluor-fenoxi)fenil] -etil-metil-amino}-5-pirimidin-5-ilmetil-1H- pirimidin-4-ona
Figure img0474
[00571] 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etil-metil amina (0,204 mmol, 1 eq) e 2- metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,082 mmol, 0,4 eq) foram dissolvido em etanol seco (200 μL) e agitado a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 30CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido 2-{2-[4-(4-fluor- fenoxi)fenill-etil-metil-amino}-5-pirimidin-5- ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,042 mmol, rendimento : 20%, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 432,14; rt: 10,14 mins; pureza: 97%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,89 (t, J = 7,17, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 6,86-7,05 (m, 5H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,02-9,05 (m, 1H), 9,95 (br.s., 1H) E 193: 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)fenil]- etilamino}-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0475
[00572] 2-[4-(3-fluormetil-fenoxi)-fenil]etilamina (0,178mmo, 1 eq) e 5-(2- metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,089 mmol, 0,5 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 uL) e agitado a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado Autopurificação Direta de Massa de Água dando 5-(2-metoxipirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)fenill-etilamino}-1H- pirimidin-4-ona (0,030 mmol, rendimento : 17%, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 498,13; rt: 11,19 min; pureza: 94%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,91 (t, J = 7,56, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,28 (br.s., 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,087,14 (m, 1H), 7,17-7,24(m, 2H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,07 (br.s., 1H) E 194: 2-{2-14-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-pirimidin-5-ilmetil-1H- pirimidin-4-ona
Figure img0476
[00573] 2-Metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (30 mg, 0,128 mmol, 1 eq) e 244-(4-Cloro-fenoxi)-fenill-etilamina (47,5 mg, 0,192 mmol, 1,5 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 L) e agitado a 130 °C pernoite. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru foi purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 10 g; 15 ml/min; UV comprimento de onda (Coleção: 254 nm; Monitor: 290 nm) em gradiente de MeOH em DCM : 0 % por 1 CV, 0 — 8 % por 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o produto foi triturado com ciclohexano para dar 2- {2- [4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etilaminol -5 -pirimidin-5 -ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,077 mmol; rendimento : 60,2 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 434,90; rt: 10,52 min; pureza: 95 %). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,77 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,34 (br.s., 1H), 6,90-7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,63, 2H), 7,40 (d, J = 8,65, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 10,85 (br.s., 1H) E195: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilaminol-5-(2-metil- pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirimidin-4-ona
Figure img0477
[00574] 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (30 mg, 248,31 gmo1-1, 0,12 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]- etilamina (57 mg, 315,73 gmo1-1 0,18 mmol, 1,5 eq) foram agitado em 300 L de etanol absoluto a 125 °C por 50 horas. O solvente a partir da mistura reacional foi evaporado e o produto cru resultante foi purificado por um preparativo HPLC-MS. As frações colhidas da composição apropriada foram liofiizadas e o produto oleoso resultante foi triturado com DCM e éter dietilico para originar 2-{2-[4-(4-Cloro-3- trifluormetil-fenoxi)-fenil] -etilamino } -5 -(2 -metil-pirimidin-5 -ilmetil)-1H-pirimidin- 4- ona (43 mg, rendimento = 65,5 %, pureza = 95 %) MS: [M+H]+= 516,38, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,64(s,3H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s,2H), 3,57-3,66 (m, 2H), 5,20 (br.s., 1H), 6,94 (d, J = 7,75 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,39(d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,67(s,1H), 8,49 (s,2H), 12,18(br.s.,1H). E196: 2-({2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}-metil-amino)-1- metil- 5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0478
[00575] 1-Metil-2-metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (50 mg, 0,201 mmol, 1 eq) e {2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etil}-metil-amina (99,4 mg, 0,302 mmol, 1,5 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 ul) e agitados a 130 °C por 48 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru foi purificado através de Biotage SP-1 Snap Si 10 g; 15 ml/min; UV comprimento de onda (Coleção: 254 nm; Monitor: 290 nm) em gradiente de MeOH em DCM: 0 % por 1 CV, 0 — 8 % por 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e produto não foi puro o suficiente e este foi enviado para uma purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MSas frações combinadas do produto desejado foram coletadas e colocadas para liofilização para obter 2-({2-[4-(4-cloro-3- trifluormetil-fenoxi)-fenil] -etil -metil- amino)-1-metil-5 -pirimidin-5 -ilmetil-1H- pirimidin-4-ona (0,058 mmol; rendimento : 28,9 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 530,95; rt: 12,13 min; pureza: 99 %). 1HNMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,87 ft, J = 6,73 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,02 (d, J = 7,20, 2H), 7,18 (d, J = 8,17, 1H), 7,31 (d, J = 8,17, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,65, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,97 (s, 1H) E197: 2-{2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)- 1H-pirimidin-4-ona
Figure img0479
[00576] 5-(2-Metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (30 mg, 0,114 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-etilamina (42,6 mg, 0,171 mmol, 1,5 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 μl) e agitado a 130 °C pernoite. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo cru (72 mg) foi enviado para purificação HPLC/MS. Após a purificação HPLC/MS as frações combinadas do produto desejado foram coletadas e colocadas para liofilização para obter 2- {2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenill -etilamino} -5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (0,020 mmol; rendimento : 17,5 %, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 464,93; rt: 10,93 min; pureza: 95 %). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,77 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 3,39-3,52 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,49 (br.s., 1H), 6,88-7,03 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,02, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 10,92 (br.s., 1H) E198: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilaminol-5-metil-1H- pirimidin-4-ona
Figure img0480
[00577] 5-Metil-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (25 mg, 0,16 mmol, 1 eq) e 2-(4-[4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (60 mg, 0,192 mmol, 1,2 eq) foram agitado em 300 μL de etanol absoluto por 50 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP 1 dispositivo de purificação usando 11 g de sílica em uma coluna de fase normal KP-NH e DCM/MeOH um sistema solvente (gradiente 0-7 % de MeOH em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o produto cru foi triturado com ciclohexano para obter 2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil- fenoxi)- fenill-etilaminol-5-metil-1H-pirimidin-4-ona (24 mg, rendimento = 33,9 %, pureza = 96 %) na forma de um pó branco. MS: [M+H]+ = 424,31, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,79(s,3H), 2,90(t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,52(s,2H), 3,56-3,67(m, 2H), 6,23(br.s., 1H), 6,92(d, J = 7,56 Hz, 2H), 7,00(d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,21(d, J = 7,56 Hz, 2H), 7,28(s,1H) 7,38(d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,63(s,1H), 11,62(br.s.,1H). E 199: 2-{2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-tiazol-2-ilmetil-1Hpirimidin-4- ona
Figure img0481
[00578] Uma mistura de 2-metilsulfanil-5-tiazol-2-ilmetil-3H-pirimidin-4- ona (30 mg, 0,125 mmol) e 2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-etilamina (44 mg, 0,188 mmol) foram aquecido em um frasco pequeno vedado a 125°C em etanol (0,3 mL) durante a noite. A mistura reacional foi verificada por UPLC-MS, que mostrou o produto desejado [M+H]+ = 423,36, a mistura foi derramada em 15 mL de DCM e 15 mL água e extraída. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, filtrada através de um separador de fase e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi então purificado em um sistema de purificação SolidPrep em uma coluna de sílica gel 5g no sistema solvente DCM:MeOH 10:1 (isocratico). Após a evaporação do solvente, 12 mg do produto foi isolado. [M+H]+ = 423,15 (rendimento = 23 %, pureza = 93 %). 1H NMR (600 MHz; DMSO) δ ppm 2,78(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48(q, J = 6,7 Hz 2H), 3,87(s,2H), 6,40(br.s.,1H), 6,92(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01(m, 2H), 7,20(m, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48(d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,63(d, J = 3,3 Hz 1H), 7,67 (s, 1H), 10,91(br.s., 1H) E 200: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetilfenoxi)fenil]-etilamino}-5-tiazol-2- ilmetil- 1H-pirimidin-4-ona
Figure img0482
[00579] Uma mistura de 2-metilsulfanil-5-tiazol-2-ilmetil-3H-pirimidin-4- ona (30 mg, 0,125 mmol) e 2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (59 mg, 0,188 mmol) foram aquecido em um frasco pequeno vedado a 125°C em etanol (0,3 mL) durante a noite. A mistura reacional foi verificada por UPLC-MS, que mostrou o produto desejado [M+H]+ = 507,32, a mistura foi derramada em 15 mL de DCM e 15 mL água e extraída. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, filtrada através de um separador de fase e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi então purificado em uma coluna de sílica gel 5g em um sistema solvente DCM:MeOH 10:1 (isocratico). Após a evaporação do solvente, 13,5 mg do produto foi isolado. [M+H]+ = 507,04 (rendimento = 20 %, pureza = 93 %). 1H NMR (600 MHz; DMSO) δ ppm 2,83(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49(q, J = 6,7 Hz 2H), 3,87(s,2H), 6,43(br.s .,1H), 7,06(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22(dd, J = 8,9, 3,1 Hz 1H), 7,30(d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,40(d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48(d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,63(d, J = 3,1 Hz 1H), 7,67- 7,69(m, 2H), 10,93(br.s., 1H) E 201: 5-Tiazol-2-ilmetil-2-{2-[4-(3-trifluormetil fenoxi)-fenil]-etilamino}-1H- pirimidin-4-ona
Figure img0483
[00580] Uma mistura de 2-Metilsulfanil-5-tiazol-2-ilmetil-3H-pirimidin-4- ona (30 mg, 0,125 mmol) e 2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (53 mg, 0,188 mmol) foi aquecida a 125°C em etanol (0,3 mL) em um agitador durante a noite. A mistura foi derramada em 15 mL de DCM e 15 mL água e extraída. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, filtrada através de um separador de fase e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi então purificado em um sistema de purificação Solid Prep em uma coluna de sílica gel 5g em um sistema solvente DCM:MeOH 10:1 (isocratico). Após a evaporação do solvente, 12 mg do produto foi isolado. [M+H]+ = 473,35 (rendimento = 20 %, pureza = 93 %). 1H NMR (600 MHz; DMSO) δ ppm 2,83(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50(q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,87(s,2H),. 6,43(br.s.,1H), 7,03(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23(d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,26(s, 1H) 7,30(d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,45(d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48(d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,59(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63(d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,67(s, 1H), 10,93(br.s., 1H) E202: 5-{2-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-pirimidin-2-il]- amino}etil-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila
Figure img0484
[00581] 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila (0,163 mmol, 1 eq)) e 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,065 mmol, 0,4 eq) foram dissolvidos em etanol seco (200 uL) e agitado a 125 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado Autopurificação Direta de Massa de Água dando 5-{2-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro- piridin-2-il]-amino}-etil-2-(5-trifluormetil-pirimidin-2-iloxi)benzonitrila (9,551 μmol, rendimento : 5%, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 524,09; rt: 10,36 min; pureza: 97%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,98 (t, J = 7,56, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,61-3,73 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,41 (br.s., 1H), 7,14-7,31 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,77, 1H), 8,32-8,46 (m, 3H), 12,07 (br.s., 1H) E203: 5-{2-[5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-diidro-pirimidin-2-ilamino]- etil}-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzonitrila
Figure img0485
[00582] 5-(2-Metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (50 mg, 0,20 mmol, 1 eq) e 5-(2-Amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-benzonitrila (80 mg, 0,26 mmol, 1,3 eq) foram aquecido a 130 °C (frasco vedado) em 500 μL de etanol absoluto por 24 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 11 g de sílica em coluna de fase normal KP-NH e DCM/10 % MEOH em DCM sistema solvente (gradiente 10-80 % de 10 % MeOH em DCM em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o óleo resultante foi triturado com hexano para obter 5-{2-[5-(2-metil-pirimidin-5- ilmetil)-4-oxo]1,4-diidro-pirimidin-2-ilaminol-etil}-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)- benzonitrila (36 mg, rendimento = 32,4 %, pureza = 92 %) em forma de um pó colorido acastanhado. MS: [M+H]+ = 508,40, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,64(s,3H), 2,94(t, J = 7,23 Hz, 2H), 3,53(s,2H), 3,57-3,66(m, 2H), 7,14-7,23(m, 2H), 7,51(d, J = 8,37 Hz, 2H), 7,55-7,64(m, 2H), 7,96(d, J = 8,60 Hz, 1H), 8,34(s,1H), 8,50(s,2H). E204: 5-pirimidin-5-ilmetil-2-{[2-[4-(4-trifluormetil-fenoxi)fenil]etilamino}-1H- piriminin-4-ona
Figure img0486
[00583] 2-[4-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (50,00 mg, 0,142 mmol) e 2-metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (13,33 mg, 0,057 mmol, 0,4 eq) foram dissolvido em etanol seco (200 μL) e agitado a 125 °C por 50 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 30CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 5-pirimidin-5- ilmetil-2-{[2-[4-(4-trifluormetil-fenoxi)fenil]-etilamino}-1H-piriminin-4-ona (0,041 mmol, rendimento : 28%, UPLC-MS/UV: [M+H+ = 468,37; rt: 1,05 mins; pureza: 98%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,91 (t, J = 6,72, 2H), 3,53-3,70 (m, 4H), 5,14 (br.s., 1H), 6,95-7,07 (m, 4H), 7,17-7,31 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 12,01 (br.s., 1H) E 205: 5-[2-(4-oxo-5-pirimidin-5-ilmetil-1,4-diidro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2- (5- trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila
Figure img0487
[00584] 5-(2-amino-etil)-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila (0,163 mmol, 1 eq) e 2-metilsulfanil-5-pirimidin-5-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,065 mmol, 0,4 eq) foram dissolvidos em etanol seco (200 μL) e agitado a 125 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-15% em 20CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 5-[2-(4-oxo-5-pirimidin- 5-ilmetil-1,4-diidro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)benzonitrila (0,028 mmol, rendimento : 17%, HPLC-MS/UV: [M+H]+= 494,17; rt: 9,91 mins; pureza: 91%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,98 (t, J = 6,57, 2H), 3,52-3,75 (m, 4H), 5,31 (br.s., 1H), 7,12-7,30(m, 3H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,40, J = 2,55, 1H), 8,57-5,69 (m, 2H), 9,04(s, 1H),11,80 (br.s., 1H) E206: 2-{2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-(2- metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0488
[00585] 2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (0,317 mmol, 1 eq) e 5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,322 mmol, 0,95 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 μl) e agitado a 125 °C por 50 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 25; 25 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 25CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2- {2-[4-(3 - cloro-4-trifluormetil -fenoxi)-fenil] etilaminol -5 -(2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil)-1H- pirimidin-4-ona (0,064 mmol, rendimento : 20%, UPLC-MS/UV: [M+H]+ = 517,97; rt: 11,53 mins; pureza: 90%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,92 (t, J = 7,76, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,33 (br.s., 1H), 6,86 (dd, J = 9,07, J = 2,01, 1H), 6,96- 7,03 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,82, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,39 (s, 2H) E 207: 2-{2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-(2-metilpirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0489
[00586] 2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (0,317 mmol, 1,01 eq) e 5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,322 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 μL) e agitado a 125 °C por 50 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 25CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2- {2-[4-(3-cloro-4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-1H- pirimidin-4-ona (0,145 mmol, rendimento : 44%, HPLC- MS/UV:[M+H]+ = 517,97; rt: 11,53 mins; pureza: 90%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,65 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,57, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,57-3,69 (m, 2H), 5,39 (br.s., 1H), 7,01 (d, J = 8,69, 1H), 7,08 (d, J = 8,50 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,58, J = 2,73, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 11,21 (br.s., 1H) E208: 5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi) fenil]etilamino}-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0490
[00587] 2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-fenil]-etilamina (0,354 mmol, 1 eq ) e 5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,322 mmol, 0,9 eq) foram dissolvidos em etanol seco (300 μL) e agitado a 125 °C por 50 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 5-(2-metil- pirimidin-5-ilmetil)-2-{2-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)fenil]etilamino}-1H-pirimidin-4- ona (0,064 mmol, rendimento : 18%, HPLC- MS/UV:[M+H]+ = 483,37; rt: 0,89 mins; pureza: 93%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,66 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,39, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 5,39 (br.s., 1H), 7,01 (d, J = 8,69, 1H), 7,08 (d, J = 8,50 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,58, J = 2,73, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 11,21 (br.s., 1H) E 209: 2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-(2-oxo-1,2- dihidropirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0491
[00588] 2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (0,380 mmol, 1,00 eq) e 2-metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (0,240 mmol, 0,63 eq) foram dissolvidos em piridina seca (300 μL) e agitado a 150 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-10% em 25CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2- {2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-5- ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (0,041 mmol, rendimento : 11 %, HPLC-MS/UV:[M+H]+ = 518,047; rt: 10,97 mins; pureza: 85%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,80 (t, J = 6,50, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 5,39 (br.s., 1H), 6,33-6,64 (m, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 9,24, J = 3,42, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 2H), 8,11 (br.s., 1H), 10,93 (br.s., 1H) E 210: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(6-metilpiridin- 3-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0492
[00589] 5 -(6-metil-piridin-3 -ilmetil)-2 -metil sulfanil-1H-pirimidin-4-ona (50 mg, 0,202 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (100 mg, 0,317 mmol, 1,57 eq) foram aquecidos em um frasco pequeno vedado a 130 °C em 300 μL de etanol absoluto por 20 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em uma coluna de fase normal SNAP e DCM/20 % MEOH em DCM sistema solvente (gradiente 5-40 % de 20 % MeOH em DCM em 25 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o produto cru resultante foi purificado mais uma vez sob as mesmas condições. O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o óleo resultante foi triturado com ciclohexano e éter dietilico para originar 2-{2-[4- (4-cloro-3 -trifluormetil-fenoxi)-fenil] -etilamino}-5 -(6- metil-piridin-3-ilmetil)-1H- pirimidin-4-ona (51 mg, rendimento = 46,54 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 515,34, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,48(s,3H), 2,87(t, J = 7,23 Hz, 2H), 3,57(s,2H), 3,52-3,62(m, 4H), 5,55(br.s., 1H), 6,93(d, J = 8,23 Hz, 2H), 6,98-7,06(m, 2H), 7,21(d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,28(d, J = 2,84 Hz, 1H), 7,36-7,43(m, 2H), 7,60(br.s.,1H), 8,39(s,1H). E 211: 2-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-5-{2-[5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-4- oxo-1,4-diidro-pirimidin-2-ilamino]-etil}-benzonitrila
Figure img0493
[00590] 5 -(2-Metil-pirimidin-5 -ilmetil)-2-metil sulfanil-1H-pirimidin-4 -ona (50 mg, 0,201 mmol, 1 eq) e 5-(2-Amino-etil)-2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)- benzonitrila (110 mg, 1,6 eq) foram aquecidos em um frasco pequeno vedado a 130 °C por 20 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em uma coluna de fase normal SNAP e DCM/20 % MEOH em DCM sistema solvente (gradiente 5-50 % de 20 % MeOH em DCM em 25 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e o óleo resultante foi triturado com ciclohexano e éter dietilico para obter 2-(4-cloro-3- trifluormetil-fenoxi)-5-{2-[5-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-diidro-pirimidin-2- ilamino]-etil}-benzonitrila (36 mg, rendimento = 29,7 %, pureza = 90 %) na forma de um pó colorido acastanhado. MS: [M+H]+= 541,34, 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,65(s,3H), 2,94(t, J = 7,02 Hz, 2H), 3,57(s,2H), 3,59-3,68(m, 2H), 5,49(br.s., 1H), 6,89(d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,15(dd, J = 8,30 Hz, J = 2,98 Hz, 1H), 7,38(d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,44(dd, J = 8,82 Hz, J = 1,91 Hz, 1H), 7,51(d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,60(d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,71(s,1H), 8,53(s,2H). E212: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(6-oxo-1,6- diidro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0494
[00591] 2-metilsulfanil-5-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirimidin-4- ona (20 mg, 0,08 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (40 mg, 0,127 mmol, 1,58 eq) foram aquecidos em 300 μl de piridina seca a 150 °C por 16 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM/30 % MEOH em DCM sistema solvente (gradiente 5-100 % de 30 % MeOH em DCM em 25 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido 2-{2-[4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil] -etilamino} -5 -(6-oxo -1,6-diidro-piridin-3 ilmetil)- 1H-pirimidin-4-ona (5,4 mg, rendimento = 11,7 %, pureza = 90 %). MS: [M+H]+ = 517,34, NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,81(t, J = 7,032 Hz, 2H), 3,23(s,2H), 3,43- 3,53(m, 2H), 6,24(d, J = 9,45 Hz, 1H), 6,36(br.s., 1H), 7,03-7,14(m, 3H), 7,20-7,37(m, 4H), 7,41(d, J = 2,55 Hz, 1H), 7,54(s,1H), 7,70(d, J = 8,82 Hz, 1H). E213: 5-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]- etilamino}-1 H-pirimidin-4-ona
Figure img0495
[00592] 2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (0,317 mmol, 1,0 eq) e 5-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-metilsulfanil-1H-pirimidin-4-ona (0,190 mmol, 0,6 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 μL) e agitado a 130 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-7% em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 5-(6-cloro- piridin-3-ilmetil)-2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetilfenoxi)-fenil]-etilamino}-1H-pirimidin-4- ona (0,084 mmol, rendimento : 26 %, HPLCMS/UV: [M+H]+ = 536,33; rt: 1,24 mins; pureza: 95%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 2,89 (t, J = 7,17, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 5,23 (br.s., 1H), 6,95 (dd, J = 8,51, J = 9,86, 2H), 7,03 (dd, J = 9,41 J = 2,24, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 9,07, J = 8,31, 1H), 7,47 (dd, J = 8,06, J = 2,51, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,26, 1H), 12,01(br.s., 1H) E214: 2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]etilamino}-5-piridazin-4- ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0496
[00593] 2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (0,317 mmol, 1,00 eq) e 2-metilsulfanil-5-piridazin-4-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,341 mmol, 1,01 eq) foram dissolvido em etanol seco (300 μL) e agitado a 150 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em Biotage SP1 Snap Si 10; 15 ml/min em gradiente de MeOH em DCM : 0-7% em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporado a vácuo para dar o produto requerido 2-{2-[4-(4-cloro- 3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5- piridazin-4-ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,135 mmol, rendimento : 43 %, UPLC-MS/UV:[M+H]+= 502,30; rt: 1,07 mins; pureza: 95%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,42 (s, 1H), 2,89 (t, J = 7,33, 2H), 3,55-3,60 (m,2H), 3,62 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 8,40, J = 10 .08, 2H), 7,01 (dd, J = 9,07 J = 3,02, 1H), 7,16-7,28 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,62-7,70 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 5,42, J = 0,95, 1H), 9,09-9,12 (m, 1H) E215: 2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-pirrolidin-1- ilmetil-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0497
[00594] 2-{2-[4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenill-etilamino}-1H- pirimidin-4-ona (0,122 mmol, 1 eq), paraformaldeído (3,66 mg, 0,112 mmol, 1 eq) e pirrolidina (0,112 mmol, 1 eq) foram refluídos por 90 mins. O solvente foi evaporado a vácuo para dar 2-{2-[4-(4-cloro3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-pirrolidin-1- ilmetil-1H-pirimidin-4-ona (0,089 mmol, rendimento : 73%, UPLC-MS/UV:[M+H]+ = 493,39; rt: 0,98 min; pureza: 85%). 1H NMR (300 MHz; CDC13) δ ppm 1,88-1,91 (m, 4H), 2,68-2,76 (m, 4H), 2,90 (t, J = 7,51, 2H), 3,60 (s,2H), 3,61-3,68 (m, 2H), 6,896,96 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,93 J = 3,12, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,97, 1H), 7,40 (d, J = 9,07, 1H), 7,74 (s, 1H) E 216: 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(2-oxo-1,2- diidro-piridin-4-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona
Figure img0498
[00595] 2-Metilsulfanil-5-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-1H-pirimidin-4- ona (100 mg, 0,40 mmol, 1 eq) e 2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamina (200 mg, 0,63 mmol, 1,58 eq) foram agitados em um frasco pequeno vedado em 500 μL de piridina seca 150 °C por 16 horas. O solvente foi então evaporado e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia em BIOTAGE SP1 dispositivo de purificação usando 10 g de sílica em coluna de fase normal SNAP e DCM/30 % MEOH em DCM sistema solvente (gradiente 5-100 % de 30 % Me0H em DCM em 20 colunas de volume). O solvente das frações colhidas de composição apropriada foi evaporado e foi obtido 2-{2-[4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-etilamino}-5-(2-oxo-1,2-diidro- piridin-4-ilmetil)-1H-pirimidin-4-ona (92 mg, rendimento = 42,15 %, pureza = 95 %). MS: [M+H]+ = 517,32, 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,83(t, J = 7,23 Hz, 2H), 3,31(s,2H), 3,45- 3,55(m, 2H), 6,02-6,08(m, 2H), 6,37(br.s., 1H), 7,41(d, J = 8,46 Hz, 2H) 7,19-7,26(m, 2H), 7,32(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,42(d, J = 2,87 Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,70(d, J = 8,85 Hz, 1H), 10,39(br.s., 1H), 11,27(br.s., 1H).
D. Ensaio Biológico e dados
[00596] Os compostos da presente invenção são os inibidores LP-PLA2, e são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo LP-PLA2, As atividades biológicas dos compostos da presente invenção podem ser determinados usando qualquer ensaio compatível para determinar a atividade de um composto como um inibidor LP- PLA2, assim como o tecido em modelos in vivo.
[00597] Os dados da atividade biológica para cada composto foram reportados tanto em pelo menos um experimento quanto na variedade de experimentos. Entende-se que os dados descritos aqui podem ter variações razoáveis dependendo das condições específicas e procedimentos usados pela pessoa conduzindo os experimentos. Ensaio bioquímico de fosfolipase associada a lipoproteína A2 (LP-PLA2) (1) ensaio de recombinante humano LP-PLA2 (rh LP-PLA2) (também referido como ensaio “PED6”)
[00598] N-46-(2,4-dinitrofenil)amino)-hexanoil)-2-(4,4-difluor-5,7-dimetil- 4-bora-3a,4adiaza-s-indacene-3-pentanoil)-1-hexadecanoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, sal de trietil amônio (PED6) é um fosfolipídio classificado fluorescentemente comercialmente disponível, que é comercialmente disponível pela Molecular Probes. Há uma têmpera do grupo para-nitro fenil (PNP) na posição sn3 e um grupo fluorescente Bodipy (FL) na posição sn2, Após a clivagem com LP-PLA2, o grupo Bodipy Fl é liberado e então pode resultar em um aumento nos inibidores fluorescentes de LP-PLA2, portanto, previne esta clivagem e nenhum aumento fluorescente é observado.
[00599] O ensaio PED6 foi executado como um ensaio de 10 μL não temperado. A placa fonte dos compostos foi preparada fazendo uma diluição em series 1:3 (por volume) dos compostos em DMSO puro em 384 microplacas fonte. Então, 0,01μL dos compostos na placa fonte de compostos foi transferida em 384 placas fonte Greiner 784076 (preta) por um distribuidor líquido ECHO. 54 das enzimas recombinantes humanas LP-PLA2 (2 nM rhLP-PLA2 em um tampão de ensaio de 50 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaC1, 1 mM CHAPS) foi adicionado a cada fonte da placa com os compostos. As placas foram centrifugadas por 10 seg a 500 rpm. Após 30 minutos de pré-incubação, 5 μL de substrato (4 [IM PED6 de 5 mM DMSO estoque] em um tampão de ensaio de 50 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS) foi adicionado a 384 placas fonte Greiner 784076 (preta). As placas foram centrifugadas por 10 seg a 500 rpm. A placa foi coberta para proteger contra a luz e incubada por 20 min em temperatura ambiente. As placas foram lidas para a intensidade fluorescente em ex: 480 / em: 540 usando um gerador de imagem de microplaca ViewLux. Os dados PIC50, a curva e a análise QC foi conduzida usando um módulo XL fit em Excel.
[00600] Todos os compostos exemplificados da presente invenção foram testados de acordo com os ensaios acima ou ensaios similares como descrito acima e verificou-se demonstrando uma atividade de inibição para LP-PLA2, Os compostos descritos abaixo foram testados geralmente de acordo com o ensaio PED6 descrito acima. O valor pIC50 para cada composto foi reportado tanto em pelo menos um experimento quanto na variedade dos múltiplos experimentos. Nota-se que o limite acima para o plC50 obtido no ensaio PED6 descrito acima é de 9,3, Se um ensaio refinado é usado, os compostos que exibem pIC50 igual a 9,3 no ensaio PED6 descrito acima pode demonstrar um pIC50 maior do que 9,3, Os valores de pIC50 no ensaio PED6 para todos os compostos exceto os exemplos 37, 46, 147, 180 foram pelo menos 5,0,
[00601] Os valores pIC50 no ensaio PED6 para os exemplos 2-18, 20-32, 34-36, 52, 53, 56-61, 64, 73-80, 83-97, 100, 105-113, 115-120, 123-126, 129-130, 133, 134, 137, 141, 143, 149-157, 161, 162, 164-169, 172-178, 181, 188, 195, 196, 202, 204-206, 210, 212, 214, e 216 foram de pelo menos 8,0,
[00602] Os valores pIC50 no ensaio PED6 para os exemplos 11, 20-22, 24, 25, 29, 30, 31, 58, 60, 74, 75, 77-79, 84, 85, 87, 89, 90, 93, 95, 96, 97, 100, 107-113, 116, 118, 119, 141, 150, 151, e 172 foram de pelo menos 9,0,
[00603] A tabela 1 abaixo proporciona o pIC50 para alguns compostos específicos.
Figure img0499
(2) Ensaio PLA2 VIIB
[00604] O PLA2 VIIB (também conhecido como Lipase Dependente de Serina Nova, NSDL) é uma hidrolase de serina com 40% de identidade de aminoácido com o LP-PLA2, As comparações de sequências indicam que as posições tríades catalíticas de locais ativos PLA VIIB são similares a aquelas dos LP-PLA2, Similar ao LP-PLA2 , é capaz de hidrolisar os fosfolipídios modificados oxidativamente e pode ser ensaiado usando os substratos LP-PLA2 conhecidos.
[00605] Após a clivagem por uma fosfolipase, libera um grupo Bodipy fluorescente. O recombinante humano PLA2 VIIB é usado como uma fonte de fosfolipase neste ensaio, e os compostos são selecionados para testar seu grau de inibição neste ensaio. O ensaio é usado para determinar o grau de seletividade dos compostos testados entre PLA2 VIIB e LP-PLA2,
[00606] O ensaio PLA2 VIIB foi aplicado como um ensaio não temperado de 10 μL. a placa fonte de compostos é preparada fazendo uma diluição em serie 1:3 (por volume) dos compostos em um DMSO puro em 384 microplacas fonte. 0,01 μL de compostos na placa fonte de compostos foram transferidos em 384 placas Greiner 784076 (preta) fonte pelo distribuidor líquido ECHO. 5 L enzima de Lipase Dependente de Serina Nova (NSDL) (5 nM NSDL em um tampão de ensaio de 50 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS) foi adicionado a cada fonte com os compostos. As placas foram centrifugadas por 10 seg a 500 rpm. Após 30 minutos de pre-incubação, 5 L de substrato (5 PED6 de 5 mM DMSO estoque] em um tampão de ensaio de 50mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS) foi adicionado a 384 placas de baixo volume Greiner 784076 (preto) fonte por uma estação de manuseio de líquido BRAVO. As placas foram lidas de forma cinética iniciando a leitura imediatamente após a adição de PED6 em ex: 480 / em: 540 usando um leitor de microplaca ViewLux. Os dados pIC50, a curva e a análise QC foi conduzida usando um módulo XLfit em Excel.
[00607] Todos os compostos exemplificados da presente invenção foram testados no ensaio PLA2 VIIB ou ensaios similares como descrito acima. Todos os compostos testados exceto os 37, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 67, 69, 71, 102, 103, 131, 140, 144, 147, 158, 160, 171, 180, 189, 190, 192, 194, 201 e 208 tinham mais de 100 vezes seletividade entre o recombinante humano LP-PLA2 e o PLA2 VIIB. (3) O ensaio de plasma humano de fosfolipase associada a lipoproteína A2 (LP-PLA2) (também referido como “ensaio Tio-PAF").
[00608] O ensaio de plasma humano utiliza um análogo tioester de PAF (fosfatidilcolina), foram rendimentos de hidrólise para a formação de um fosfolipídio contendo um grupo tiol livre. A quantidade de tiol é quantificada continuamente reagindo com CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidilfenil)- 4-metilcumarina), um maleimido que aumenta em fluorescência após a adição de Michael dos tiois. Este ensaio pode detectar a atividade de LP-PLA2 do plasma, como determinado pela inibição específica de inibidores LP-PLA2,
[00609] O ensaio tio-PAF foi executado como um ensaio de 15 L temperado. A placa fonte de compostos foi preparada fazendo uma diluição em serie de 1:3 (por volume) dos compostos em um DMSO puro em 384 microplacas fonte. 0,01 μL de compostos na placa fonte de compostos foram transferidos em 384 placas de baixo volume Greiner 784076 (preta) fonte pelo distribuidor líquido ECHO. 8 L de plasma humano agrupados, que foi anteriormente aliquotados e congelados, foi adicionado. As placas foram centrifugadas por 10 seg a 500 rpm. Após 30 minutos de pré-incubação, 2 L de substrato (2,5 mM tio-PAF, 3,2 mM NEM (N- etilmaleimido) [feito fresco diariamente em DMSO], e 32 M CPM de um DMSO estoque] um tampão de ensaio de 50mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS foi adicionado a 384 placas de baixo volume Greiner 784076 (preto) fonte por uma estação de manuseio de líquido BRAVO. As placas foram centrifugadas por 10 seg a 500 rpm. As placas foram cobertas para proteger da luz e incubadas por 2 min a temperatura ambiente. A reação foi temperada com 5 μL de 5% de ácido trifluoracético aquoso (TFA). As placas foram cobertas para proteger da luz e incubadas por 40 min a temperatura ambiente. As placas foram lidas em ex: 380 / em: 485 usando um leitor de microplacas Envision. Os dados PIC50, a curva e a análise QC foi conduzida usando um módulo XLFit em Excel.
[00610] Todos os compostos exemplificados da presente invenção foram testados em um ensaio tio-PAF ou um ensaio similar como descrito acima. Os valores de pIC50 no ensaio de tio-PAF para todos os compostos exceto os exemplos 19, 27, 37, 39, 41-48, 50, 52, 62, 63, 66-72, 81, 83, 89, 98, 101-104, 114, 125, 127-129, 131, 140, 142, 144, 145, 147, 158, 160, 163, 170, 171, 173, 179, 180, 183, 184, 192, 198, 215 foram de pelos menos 5,0,
[00611] Os valores pIC50 no ensaio tio-PAF para os exemplos 3, 4, 6-17, 20-26, 28-32, 34-36, 56-61, 73-75, 78-80, 84, 85, 87, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105-113, 115-120, 123-124, 126, 130, 133, 134, 137-139, 141, 143, 149-154, 157, 161, 162, 165, 167-169, 172, 174-178, 185-188, 193-195, 196, 202-212, 214, e 216 forma de pelo menos 6,0,
[00612] Os valores pIC50 no ensaio tio-PAF para os exemplos 9, 11-16, 20-26, 29-31, 60-61, 73, 75, 79, 85, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105, 107-111, 113, 115116, 118-120, 134, 141, 150, 151, 162, 165, 167, 168, 169, 172, 174-178, 188, 195, 202-204, 210, 212, e 214 foram de pelo menos 7,0,
E. Métodos de uso
[00613] Os compostos desta invenção são inibidores de LP-PLA2, Portanto, estes compostos podem ser usados na terapia, por exemplo, no tratamento de doenças associadas a atividade de LP-PLA2, Portanto, outro aspecto da invenção é direcionado aos métodos de tratar condições associadas com a atividade de LP- PLA2, Como será apreciado por um perito na arte, uma condição particular ou seu tratamento pode envolver um ou mais mecanismos subjacentes associados com a atividade LP-PLA2, incluindo um ou mais dos mecanismos descritos aqui.
[00614] Em algumas modalidades, um inibidor de LP-PLA2 de acordo com a invenção pode ser usado no tratamento de qualquer um dos distúrbios divulgados nos seguintes pedidos de patente publicados:
[00615] WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, e US 2008/0280829 A1,
[00616] Em uma modalidade, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar qualquer doença que envolva a disfunção endotelial, por exemplo, aterosclerose, (por exemplo, aterosclerose vascular periférica ou aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina e após isquemia e reperfusão.
[00617] Em uma modalidade, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar qualquer doença que envolva a oxidação lipídica em conjunto com a atividade de enzima, por exemplo, além das condições tais como aterosclerose e diabetes, outras condições tais como artrite reumatoide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tais como Mal de Alzheimer, vários distúrbios neuropsiquiátricos tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sepsia, e inflamação grave e crônica.
[00618] Em uma modalidade, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar uma doença que envolva monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, como todos estes tipos de células expressam LP-PLA2 incluindo doenças envolvendo macrófagos ativados tais como macrófagos Ml, dendríticos e/ou outros que geram tensão oxidativa; os exemplos de distúrbios incluem, mas não estão limitados a, psoríase, artrite reumatoide, doenças pulmonária obstrutiva crônica de cicatrização de feridas (COPD), cirrose hepática, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite aguda, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, Mal de Alzheimer, e doenças autoimunes tais como lúpus.
[00619] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença associada com a atividade de LP-PLA2, que compreende tratar um indivíduo em necessidade do mesmo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de LP-PLA2, A doença pode ser associada com o envolvimento elevado de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres de oxidação; com a oxidação de lipídios em conjunto com a atividade de LP-PLA2; ou com a disfunção endotelial.
[00620] Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para uma prevenção primária ou secundária de eventos coronários graves, por exemplo, causados por aterosclerose, terapia adjunta na prevenção de restenose; ou retardo na progressão de insuficiência renal hipertensiva ou diabética. A prevenção inclui tratar um indivíduo em risco de ter tais doenças.
[00621] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar a doença descrita aqui em combinação com um agente ou agentes anti-hiperlipidémico, anti-aterosclerótico, anti-diabético, anti-anginal, anti- inflamatório, ou anti-hipertensão para baixar a Lipoproteína (a) (Lp(a)). Os exemplos acima incluem, mas não estão limitados a, inibidores de síntese de colesterol tais como estatinas, antioxidantes tais como probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas do canal de cálcio e drogas anti-inflamatórias tais como Drogas anti- inflamatórias não esteróides (NSAIDs). Os exemplos de agentes para baixar o Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos no WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 e WO 98/28312,
[00622] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados com estatina. As estatinas são uma classe bem conhecida de agentes diminuidores de colesterol e incluem atorvastatina, simvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e rosuvastatina. Os dois agentes podem ser administrados substancialmente ao mesmos tempo ou em diferentes momentos, de acordo com a prescrição do médico.
[00623] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser usados com um agente anti-diabético ou um sensibilizante de insulina. Em uma modalidade, um composto da presente invenção pode ser usado com ativadores gama PPAR, por exemplo, GI262570 (GlaxoSmitKline) e a classe glitazona tais como rosiglitazona, troglitazona e pioglitazona.
[00624] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar uma doença neurodegenerativa em um indivíduo. Os compostos compreendem administrar um agente que iniba a atividade de LP-PLA2, Os exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não estão limitadas a, Mal de Alzheimer, demência vascular, Mal de Parkinson e doença de Huntington. Em certa modalidade, a doença neurodegenerativa descrita aqui é associada com uma barreira sanguínea cerebral anormal. Em uma modalidade, o indivíduo administrado com um agente que inibe a atividade do LP-PLA2 é um humano.
[00625] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar um indivíduo com ou em risco de uma demência vascular. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Em certa modalidade, a demência vascular é associada ao Mal de Alzheimer.
[00626] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma distúrbio neurológico associado com uma função de barreira sanguínea cerebral anormal (BBB), inflamação, e/ou ativação da micróglia em um indivíduo em necessidade do mesmo. Os métodos compreendem administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Em certa modalidade, a barreira sanguínea cerebral anormal é uma barreira sanguínea cerebral permeável. Em uma modalidade, a doença é uma doença neurodegenerativa. Tais doenças neurodegenerativas são, por exemplo, mas não estão limitadas a, demência vascular, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e doença de Huntington. Em certa modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença associada com um indivíduo com um derrame da barreira sanguínea cerebral (BBB). Os exemplos de doenças incluem, mas não estão limitadas a, hemorragia cerebral, angiopatia amilóide cerebral. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é o Mal de Alzheimer. Em certa modalidade, a doença neurodegenerativa é uma demência vascular. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é uma Esclerose Múltipla (MS).
[00627] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para diminuir o amiloide beta, referido como "AP"acumulação no cérebro de um indivíduo. Os métodos compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Em certa modalidade, o amilóide beta é um Abeta-42,
[00628] Em certa modalidade, quando um indivíduo é administrado com uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção, os métodos podem ainda compreender administrar ao indivíduo outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de uma doença neurodegenerativa para a qual o indivíduo está sendo tratado, ou que pode ser uma comorbidade. Por exemplo, quando uma doença neurodegenerativa é similar ao Mal de Alzheimer, o indivíduo pode ser tratado com outros agentes almejando o Mal de Alzheimer tal como ARICEPT® ou donepezil, COGNEX® ou tacrina, EXELON® ou rivastigmina, REMINIL® ou galantamina, vacina antiamilóide, terapias diminuidoras de Abeta, exercícios mentais e estimulação.
[00629] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para tratar doenças ósseas metabólicas administrando ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Os exemplos de doenças ósseas metabólicas incluem, doenças associadas com a perda de massa óssea e densidade incluindo, mas não estão limitadas a, osteoporose e doenças osteopênicas relacionadas. Os exemplos de doenças osteopênicas e de osteoporose relacionadas incluem, mas não estão limitadas a, anormalidades na medula óssea, dislipidemia, doença de Paget, doenças do tipo II, síndrome metabólica, resistência a insulina, hiperparatireoidismo e doenças relacionadas. Em certa modalidade, o indivíduo em necessidade do mesmo é um humano.
[00630] Acredita-se que os métodos de prevenção da osteoporose e a doença osteopênica descritos aqui podem ser afetados inibindo a expressão de LP- PLA2 e/ou inibindo a atividade da proteína de LP-PLA2, Portanto, algumas modalidades da presente invenção proporcionam métodos para a inibição do LP-PLA2 bloqueando a atividade da enzima. Em uma modalidade, os métodos para inibir o LP- PLA2 reduzindo e/ou regulando para baixo a expressão de LP-PLA2 RNA são proporcionados. Em certa modalidade, prevenir e/ou reduzir a perda da massa óssea e/ou a perda de densidade óssea leva a prevenção ou redução dos sintomas associados com as doenças ósseas metabólicas tais como osteoporose e/ou doenças osteopênicas.
[00631] Em uma modalidade, os métodos ainda compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo agentes terapêuticos adicionais usados no tratamento de doenças ósseas metabólicas. Por exemplo, quando a doença óssea metabólica é um agente terapêutico adicional de osteoporose tal como bisfosfatos (por exemplo, alendronato, ibandromato, risedronato, calcitonina, raloxifeno, um modulador de estrógeno seletivo (SERM), uma terapia de estrógeno, terapia de reposição hormonal (ET1HRT) e teriparatida) pode ser usado.
[00632] Um aspecto da presente invenção proporciona métodos para tratar as doenças oculares administrando uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. As doenças oculares aplicáveis na presente invenção podem ser associadas com uma ruptura da barreira hemato-retiniana interna (iBRB). Os exemplos de doenças oculares relacionadas a doenças oculares diabéticas e distúrbios incluem edema macular, retinopatia diabética, e similares. Ainda, em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para tratar as doenças oculares administrando um composto da presente invenção para inibir o LP- PLA2, Os exemplos de doenças oculares incluem, mas não se limitam a, oclusão da veia central da retina, oclusão da veia da retina ramificada, síndrome de Irvine-Gass (pós catarata e pós cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planite, retinocoroidopatia de birdshot, membrana epirretiniana, tumores da coróide, edema macular cístico, telangiectasia parafoveal, maculopatia tracional, síndromes de tração vítreo-retiniana, descolamento de retina, neuroretinite, edema macular idiopática, e similares.
[00633] Ainda, algumas modalidades da presente invenção fornecem métodos para tratar edema macular diabético em um indivíduo. O método consiste em administrar à um indivíduo em necessidade da mesma, uma quantidade segura e efetiva do composto da presente invenção.
[00634] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar um indivíduo com ou em risco de edema macular. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção. Em certa modalidade, o edema macular é associado a doença ocular diabética, por exemplo, retinopatia diabética. Em uma modalidade, o edema macular é associado com uma uveíte posterior.
[00635] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar um glaucoma ou uma degeneração macular. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção.
[00636] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença associada com a ruptura da barreira hemato-retiniana interna em um indivíduo em necessidade do mesmo. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção.
[00637] Em uma modalidade, as doenças inflamatórias sistêmicas tais como, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória do intestino, doença de Kafoiaki, esclerose múltipla, sarcoidose, poliartrite, artrite psoriática, artrite reactiva, lúpus eritematoso sistémica, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, doença de Lyme, doença de Bechet, espondilite anquilosante, doença granulomatosa crônica, entesites, podem ser as causas subjacentes da uveíte posterior afetando a retina, e que pode resultar em um edema macular. A presente invenção refere-se aos métodos para tratar a uveíte posterior ou qualquer uma destas doenças inflamatórias sistêmicas administrando uma quantidade eficaz e segura de um composto da presente invenção.
[00638] Acredita-se que os inibidores LP-PLA2 possam ter efeitos benéficos em indicações associadas com a polarização dos macrófagos M1/M2, A crença é com base nos seguintes estudos. Um estudo foi realizado pela GSK para investigar a relação entre a polarização de macrófago M1/M2 e as diferentes doenças. 94 marcadores humanos descritos em Martinez FO et al., distinguindo os fenótipos M1 e M2 foi usado contra o banco de dados GeneLohgic subscrito pela GSK. (Veja Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311,). A metodologia de Mapa de Conectividade descrita em Lamb J et al. foi usada para identificar a fração das amostras em que cada estado da doença tendo expressão de características consistentes com o favorecimento da população de macrófagos M1- ou o favorecimento de M2, (Veja Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)). O estudo mostrou que a cirrose hepática, a psoríase de pele, a dermatite atópica, o enfisema pulmonar, a pancreastite crônica, a gastrite crônica, o aneurisma aórtico tem um desequilíbrio de M1/M2,
[00639] Um outro estudo foi realizado para estudar o impacto dos inibidores LP-PLA2 na modulação no desequilíbrio de M1/M2, Neste estudo, os ratos foram induzidos para desenvolver uma encelafomielite autoimune experimental (EAE) por imunização com um antígeno de proteína básica mielina (MBP) e tratada com um inibidor de LP-PLA2 conhecido: 5-((9-Metoxi-4-oxo-6,7-diidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-2-il)oxi)-2-(3-(trifluormetil)fenoxi)benzonitrila (Veja PCT application no. PCT/CN2011/001597). Para o tratamento preventivo, a administração do composto iniciou no dia 0 ao passo que este começou no dia 7 no tratamento terapêutico. Os ratos foram monitorados subsequentemente para os sintomas de EAE. Os ratos foram imunizados com MBP para desenvolver EAE e os sintomas forma monitorados diariamente. A atividade de plasma LP-PLA2 e a concentração de LysoPC foram determinadas em momentos diferentes através do curso do EAE.
[00640] A análise em Ex vivo de marcadores pro-inflamatórios (M1) e anti- inflamatórios (M2) em controle e compostos trataram os camundongos EAE. Os macrófagos esplênicos foram colhidos no dia 13 após a imunização MBP e ensaiados para a expressão de uma variedade de marcadores em tempo real PCR. As células de infiltração CNS foram colhidas e os macrófagos foram analisados para a expressão dos marcadores M1 e M2 em tempo real PCR. O tratamento com o composto resultou na diminuição dos marcadores M1 e um aumento nos marcadores M2, que indicaram potencialmente a possibilidade de reparo no tecido e anti-inflamação.
[00641] Portanto, em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodos para tratar doenças associadas com a polarização de macrófagos, particularmente a polarização de macrófagos M1/M2, Os exemplos de doenças associadas com a polarização de macrófagos são, mas não estão limitados a, cirrose hepáticapsoríase de pele, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla e outras doenças autoimunes que são associadas com a polarização de macrófagos.
[00642] Um aspecto da presente invenção proporciona o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para realizar um método descrito aqui. Outro aspecto da presente invenção proporciona um composto da presente invenção para o uso na realização de métodos de tratamento descritos aqui.
F. Composição
[00643] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um indivíduo. Portanto, um aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes acetáveis farmaceuticamente. De acordo com outro aspecto da invenção, um processo para a preparação de um composto farmacêutico incluindo misturar um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) ou sais dos mesmos, solvatos etc dos mesmos, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00644] Composições farmacêuticas podem estar presentes em formas de unidades de dosagem contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo por dose de unidade. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, mais preferencialmente 5 mg a 100 mg de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) ou sais dos mesmos, solvatos etc dos mesmos, dependendo da condição sendo tratada, a via de administração e a idade, peso e a condição do paciente, ou as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de unidades de dosagem contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo por unidade de dosagem. Em uma modalidade, as composições em unidade de dosagem são aquelas contendo uma dose diária ou uma sub-dose, como aqui acima descrito, ou uma fração apropriada do mesmo, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica.
[00645] As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer via apropriada, por exemplo, via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdermal), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradermal). Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na arte farmacêutica, por exemplo, trazendo em associação um composto formal (I) com o(s) veículo(s) ou excipiente(s).
[00646] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades diferentes tais como capsulas ou tablets; pó ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou cremes; ou emulsões líquidas de água em óleo ou emulsões líquidas de óleo em água.
[00647] Uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da presente invenção dependerá de uma quantidade de fatores incluindo, a idade e o peso do recipiente pretendido, a condição precisa requerendo tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e acabará por ficar a critério do atendente prescrever a medicação. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) ou sais dos mesmos, solvatos etc dos mesmos para o tratamento de anemia serão geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg por peso corporal do recipiente por dia e mais usualmente na faixa de 1 a 10 mg/kg por peso corporal por dia. Desse modo, para um mamífero adulto de 70kg, a quantidade atual por dia seria usualmente de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou em uma quantidade de sub-doses por dia tais como duas, três, quatro, cinco ou seis doses por dia. Ou a dosagem pode ser feita intermitentemente, tal como uma vez a cada dia, uma vez por semana ou uma vez por mês. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, etc., pode ser determinada como uma proporção de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I)per se.É previsto que as dosagens similares sejam apropriadas para o tratamento de outras condições referidas acima.
[00648] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um composto da invenção. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas podem conter mais de um composto da invenção. Por exemplo, em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter dois compostos da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas podem opcionalmente ainda compreender um ou mais compostos ativos farmaceuticamente.
[00649] Como usado aqui, os "excipientes farmaceuticamente aceitáveis"significam um material farmaceuticamente aceitável, uma composição ou veículo envolvido em dar forma ou consistência para uma composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturarem tais interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um indivíduo e interações que poderiam resultar em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas.
[00650] Os compostos da invenção e o excipiente farmaceuticamente aceitável ou excipientes podem ser formulados em uma forma de dosagem adaptado para a administração a um indivíduo pela via de administração desejada. As formas de dosagem acetáveis farmaceuticamente das formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração (incluindo bucal ou sublingual) tais como tabletes, cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, pó, xaropes, elixirs, suspensões, soluções, emulsões, sachês, e hóstias; (2) administração parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradermal) tais como soluções estéreis, suspensões, e pós para reconstrução; (3) administração transdermal tais como sistemas transdérmicos; (4) administração retal tais como supositórios; (5) inalação nasal tais como pós secos, aerossóis, suspensões, e soluções; e (6) administração tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdermal) tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas, e géis. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na arte da farmácia, por exemplo, trazendo em associação um composto da Fórmula (I) com o(s) veículo(s) ou excipiente(s).
[00651] Composições farmacêuticas adaptadas para administração via oral podem ser apresentadas como unidades diferentes tais como como cápsulas ou tabletes; pó ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou cremes; ou emulsões líquidas de água em óleo ou emulsões líquidas de óleo em água.
[00652] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis podem variar dependendo da forma de dosagem particular. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis podem ser escolhidos para uma função particular que eles podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar carregar e transportar o composto ou compostos da invenção uma vez administrados ao indivíduo a partir de um órgão, ou uma parte do corpo, para outro órgão, ou uma parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de aumentar a conformidade do paciente.
[00653] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, preenchedores, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, o solventes, co- solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes anti-aglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes tamponantes. O perito na arte apreciará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[00654] Os peritos na arte possuem o conhecimento e a habilidade para permitir que eles selecionem os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, há uma quantidade de recursos que estão disponíveis aos peritos que descrevem os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis. Os exemplos incluem Remington's Farmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Te Handbook of Farmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e Te Handbook of Farmaceutical Excipients (the American Farmaceutical Association and te Farmaceutical Press).
[00655] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos peritos na arte. Alguns dos métodos comumente usados na arte são descritos em Remington's Farmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[00656] Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral sólida tal como um tablete ou uma cápsula compreendendo uma quantidade eficaz e segura de um composto da invenção e um diluente ou preenchedor. Os diluentes e preenchedores compatíveis incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, fécula de batata, e amido pre-gelatinado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio, e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem oral pode ainda compreender um ligante. Os ligantes compatíveis incluem amido (por exemplo, amido de milho, fécula de batata, e amido pre-gelatinado), gelatina, acacia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral ainda pode compreender um desintegrante. Os desintegrantes compatíveis incluem crospovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose de ácido algínico, e carboximetil celulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral ainda pode compreender um lubrificante. Os lubrificantes compatíveis incluem ácidos esteáricos, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

Claims (15)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0500
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 1, 2 ou 3; X é CH2, O, S, NH ou N(C1-C6alquil); Y é H, C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil; Z é H, C1-C6alquil, C1-C6-haloalquil, -CH2-fenil, -CH2-heteroaril, -(CH2)2C(=O)- OCH3, -CH2-heterocicloalquil, -CH2COOH, -CH2C(=O)-heterocicloalquil, em que fenil, heteroaril ou heterocicloalquil podem ser não substituídos ou substituídos com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e/ou -OH; Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquil; Ar é fenil ou heteroaril, o qual é um sistema de anel monocíclico tendo 6 átomos como membros, não substituído ou substituído com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi e/ou C1-C6 haloalquil; e Ar' é fenil ou heteroaril não substituído ou substituído com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquil e/ou -O-C1-C6 haloalquil; e com a condição de que quando X for S e Z for C1-C6 alquil, Ar' não é fenil não substituído; e excluindo os compostos:
Figure img0501
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 1 ou 2; X é CH2, O, S, NH ou NCH3; Y é H ou C1-C3alquil; Z é H, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, -CH2-fenil, -CH2-heteroaril, (CH2)2C(=O)- OCH3, -CH2-heterocicloalquil, -CH2COOH, -CH2C(=O)-heterocicloalquil, em que fenil, heteroaril ou heterocicloalquil é não substituído ou substituído com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxil, C1-C3 haloalquil, CN, halo e/ou -OH; Ra é hidrogênio ou CH3; Ar é fenil não substituído ou substituído com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi e/ou CF3; e Ar'é fenil ou heteroaril não substituído ou substituído com substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em CN, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquil e/ou -O-C1-C6 haloalquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é H ou CH3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -CH2-pirimidinil, substituído com um substituinte selecionado a partir de CH3 ou OCH3.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um fenil não substituído.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar’ é fenil substituído com Cl e CF3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de Fórmula (IA):
Figure img0502
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que Z é -CH2-pirimidinil, em que pirimidinil é não substituído ou substituído com um OCH3; X é O; Y é H; e Rc e Rb são independentemente halo ou CF3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de:
Figure img0503
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a estrutura de:
Figure img0504
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
15. Uso de um composto da Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de aterosclerose em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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