JPWO2016002918A1 - インドール化合物の製造方法 - Google Patents

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Abstract

ＩＴＫ阻害作用を有し、炎症性疾患の治療または予防等に有用なインドール化合物又はその塩の新規製造方法を提供すること。を反応させる工程を含む、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの製造方法。

Description

本発明は、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｋｉｎａｓｅ／ＩＴＫ）の阻害剤として有用なインドール化合物又はその塩の新規製造方法、ならびにその中間体に関する。
特許文献１には、ＩＴＫ阻害剤として有用な化合物及びその製造方法が記載されている。
国際公開第ＷＯ２０１１／０６５４０２号
本発明は、炎症性疾患の治療または予防等に有用なインドール化合物又はその塩の新規な製造方法等を提供することを目的とする。
本発明の一態様は、下記（１）から（１６）に示す通りである。
（１） Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔Ｉ〕
）を製造する方法であって、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔III〕
）から保護基を除去することにより式〔Ｉ〕の化合物を得る工程、を含む方法。
（２） Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩（式〔II〕
）を製造する方法であって、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔Ｉ〕
）を、塩化水素を用いて反応させて式〔II〕の化合物を得る工程、を含む方法。
（３） Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩（式〔II〕
）を製造する方法であって、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔III〕
）から保護基を除去することによりＮ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔Ｉ〕
）を得る工程、および式〔Ｉ〕の化合物を、塩化水素を用いて処理して式〔II〕の化合物を得る工程、を含む方法。
（４） Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（式〔Ｖ〕
）と（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（式〔IV〕
）若しくはその反応性誘導体又はその塩を反応させてＮ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔III〕
）を得る工程をさらに含む、（１）又は（３）の方法。
（５） 式〔VI〕
（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物に対して還元反応を行うことによりＮ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（式〔Ｖ〕
）を得る工程をさらに含む、（４）の方法。
（６） 式〔VII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物と式〔XI〕
（Ｒ２は前記と同義である。）の化合物を反応させて式〔VI〕
（Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、（５）の方法。
（７） 式〔VIII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物をテトラヒドロピラニル化して式〔VII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、（６）の方法。
（８） ６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（式〔IX〕
）と式〔Ｘ〕
（Ｍはナトリウム又はカリウムを表し、Ｒ１は前記と同義である。）の化合物を反応させて式〔VIII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、（７）の方法。
（９） Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩（式〔II〕
）を１−プロパノールを用いて精製する工程をさらに含む、（２）又は（３）の方法。
（１０） 式〔XI〕
の化合物（Ｒ２は前記と同義である。）を製造する方法であって、式〔XII〕
（Ｒ２は前記と同義である。）の化合物をメチル化する工程、を含む方法。
（１１） Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（式〔Ｖ〕）
（１２） Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（式〔III〕）
（１３） 式〔VI〕
（Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）の化合物。
（１４） 式〔VII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物。
（１５） 式〔VIII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）の化合物。
（１６） 式〔XI〕
（Ｒ２は前記と同義である。）の化合物。
本発明の製造方法によれば、ＩＴＫ阻害作用を有し、炎症性疾患の治療または予防等に有用なインドール化合物を、安全面での懸念が持たれていない化合物を経由し、少ない工程数において、収率よく製造することができる。また、本方法により、該インドール化合物を合成するための新規中間体を提供することができる。
図１は、Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミンの粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（cps：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。
本明細書における用語の定義は下記の通りである。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖アルキルを表し、好ましくは炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖アルキルである。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、特に好ましくはメチルである。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル」であるアルキル−オキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、１−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−エチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、特に好ましくはメトキシである。
本発明に係る化合物〔III〕、〔Ｖ〕、〔VI〕及び〔VII〕は４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部１位の保護基としてテトラヒドロピラニルを有しているが、テトラヒドロピラニルに代えてメトキシメチルを有していてもよい。
本発明化合物の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部１位の保護基としては、テトラヒドロピラニルが好ましい。
カルボン酸の「反応性誘導体」とは、アミド結合を形成させうるカルボン酸の誘導体であれば何でもよく、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物等が挙げられる。好ましくは酸ハロゲン化物である。
化合物の「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物〔IV〕の塩として好ましくは塩酸塩であり、特に好ましくは一塩酸塩である。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。好ましくは塩素、臭素であり、特に好ましくは塩素である。
「メチル化剤」とは、−ＮＨ−等の反応性官能基にメチルを導入するための試薬であり、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸等が挙げられる。好ましくはヨウ化メチルである。
式〔VI〕
（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）として好ましくは、式〔VI−１〕（２−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジル）
である。
式〔VII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）として好ましくは、式〔VII−１〕（３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジル）
である。
式〔VIII〕
（Ｒ１は前記と同義である。）として好ましくは、式〔VIII−１〕（３−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル）
である。
式〔Ｘ〕
（Ｍはナトリウム又はカリウムを表し、Ｒ１は前記と同義である。）として好ましくは、式〔Ｘ−１〕（マロン酸モノベンジルカリウム）
である。
上記化合物〔VI〕、〔VII〕、〔VIII〕及び〔Ｘ〕における
部分、及び、上記化合物〔VI〕、〔XI〕、〔XII〕及び後述する〔XIV〕における
部分はカルボキシ保護基であってベンジル（Ｒ２が水素）が好ましいが、代替可能であり、別の好ましい態様として、４−メトキシベンジル（Ｒ２がメトキシ）、４−メチルベンジル（Ｒ２がメチル）が挙げられる。
本発明化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物あるいは／又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本発明化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
本願明細書に立体化学を特定せずに表記した一般式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、化合物のエナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。
あるいは、化合物のどちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
次に、本発明の製造方法を具体的に説明する。
各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、生成物の精製は蒸留、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、スラリー洗浄等の慣用される方法を適宜選択して行うか、組み合わせて行えばよい。また、単離精製せず次の工程に進むこともできる。
工程１
（Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｈａｌはハロゲンを表す。）
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（化合物〔XIII〕）をエステル溶媒（酢酸エチル等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）、極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）等あるいはこれらの混合溶媒中、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）又は有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で化合物〔XIV〕と反応させることにより、化合物〔XII〕が得られる。無機塩基を使用する場合には水を混合させてもよい。化合物〔XIV〕は４−フルオロ−３−ニトロアニリンに対して1.05当量から1.5当量、好ましくは1.1当量である。塩基は４−フルオロ−３−ニトロアニリンに対して1.5当量から1.1当量、好ましくは1.3当量である。反応温度は０℃から50℃、好ましくは室温である。反応時間は１時間から10時間、好ましくは２時間から４時間、特に好ましくは３時間である。
化合物〔XIV〕は市販のものを用いるか、所望の置換基を有するベンジルアルコールとホスゲン等のカルボニルジハロゲンを用いて公知の方法により調製できる。
工程２
（Ｒ２は前記と同義である。）
化合物〔XII〕を極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）等の溶媒中、無機塩基（炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等）の存在下でヨウ化メチル、ジメチル硫酸等のメチル化剤と反応させることにより、化合物〔XI〕が得られる。メチル化剤は化合物〔XII〕に対して1.1当量から1.5当量、好ましくは1.2当量である。無機塩基は化合物〔XII〕に対して1.1当量から1.5当量、好ましくは1.2当量である。反応温度は０℃から40℃、好ましくは20℃から10℃である。反応時間は１時間から10時間、好ましくは２時間から４時間、特に好ましくは３時間である。
工程３
（Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｍはナトリウム又はカリウムを表す。）
（１）６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（化合物〔IX〕）を極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）等あるいはこれらの混合溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤と１時間から３時間、好ましくは２時間以上反応させる。
（２）別途化合物〔Ｘ〕と塩化マグネシウムを極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）等あるいはこれらの混合溶媒中で反応させた後、これを（１）で得られた混合物と混合して１時間から３時間、好ましくは３時間反応させることにより、化合物〔VIII〕が得られる。この反応においては３級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）をさらに加えることにより反応速度及び収率を上げることができる。収率を上げるためには化合物〔Ｘ〕は化合物〔IX〕に対して1.5当量以上、好ましくは２当量である。縮合剤は化合物〔IX〕に対して1.0当量から1.5当量、好ましくは1.1当量である。塩化マグネシウムは化合物〔Ｘ〕に対して1.1当量から1.5当量、好ましくは1.25当量である。３級アミンを加える場合は溶媒に準じる量を反応開始２時間以降に加えるとよい。反応温度は０℃から100℃、好ましくは45℃から55℃であるが、反応の進行状況に応じて65℃から75℃まで加温することも好ましい。反応時間は１時間から10時間、好ましくは２時間から６時間である。
化合物〔Ｘ〕は市販のものを用いるか、所望の置換基を有するベンジルアルコールとマロン酸を用いて、公知の方法により調製できる。
工程４
（Ｒ１は前記と同義である。）
化合物〔VIII〕をエステル溶媒（酢酸エチル等）、極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素（トルエン等）等の溶媒中、有機酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）の存在下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることにより、化合物〔VII〕が得られる。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランは化合物〔VIII〕に対して1.1当量から２当量、好ましくは1.5当量である。有機酸は触媒量（例えば0.05当量）である。反応温度は０℃から50℃、好ましくは15℃から30℃である。反応温度は１時間から５時間、好ましくは２時間である。この反応に用いる溶媒は酢酸エチルが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンを用いる場合よりも不純物の生成を抑えることができる。
化合物〔VII〕のテトラヒドロピラニルの２位炭素の立体はＲとＳの両方を含みうるが、分割せず次工程以降に進めることができる。
工程５
（Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
化合物〔VII〕をエーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）、極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）あるいはこれらの混合溶媒中、無機塩基（リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下で化合物〔XI〕と反応させることにより、化合物〔VI〕が得られる。化合物〔VII〕と化合物〔XI〕のモル比はおよそ１：１が好ましい。無機塩基は化合物〔VII〕に対して２当量から３当量、好ましくは2.5当量である。反応温度は30℃から100℃、好ましくは50℃から60℃である。反応時間は２時間から30時間、好ましくは20時間である。
工程６
（Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
化合物〔VI〕をアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）単独、あるいは芳香族炭化素（トルエン、ベンゼン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）、エステル溶媒（酢酸エチル等）等との混合溶媒中、パラジウム触媒（パラジウム炭素（ＰＥタイプが好ましい）、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等、好ましくはパラジウム炭素ＰＥタイプ）存在下で水素添加による還元反応を行うことにより、Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（化合物〔Ｖ〕）が得られる。水素圧は１atmから10atm、好ましくは３atmから４atmである。反応温度は０℃から50℃、好ましくは15℃から30℃である。反応時間は５時間から40時間、好ましくは20時間である。
化合物〔Ｖ〕は結晶化するため、精製可能である。特に、反応で生成した着色成分を除去することができる。再結晶化あるいはスラリー洗浄で精製を行う場合は、トルエンと２−プロパノールの混合溶媒を用いることが好ましい。
工程７
化合物〔Ｖ〕及び（Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（化合物〔IV〕）又はその塩を極性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）等の溶媒中、反応促進剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はその水和物等）存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はその塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等）を用いて反応を行うことにより、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（化合物〔III〕）が得られる。化合物〔IV〕の塩を用いる場合は塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）を加えるとよい。反応温度は０℃から50℃、好ましくは20℃から35℃である。反応時間は３時間から７時間、好ましくは５時間である。化合物〔Ｖ〕と化合物〔IV〕又はその塩のモル比は１：１から１：1.2、好ましくは１：1.1である。縮合剤は化合物〔Ｖ〕に対して1.1当量から1.3当量、好ましくは1.2当量である。反応促進剤は化合物〔Ｖ〕に対して0.1当量から1.0当量、好ましくは0.2当量である。塩基を用いる場合は化合物〔IV〕の塩に対して１当量が好ましい。
工程８
化合物〔III〕をエーテル溶媒（シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）あるいはエステル溶媒（酢酸エチル等）とアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）との混合溶媒中、又はアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）単独中で、無機酸（塩化水素、臭化水素等）存在下で反応を行うことにより、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（化合物〔Ｉ〕）が得られる。反応温度は40℃から70℃、好ましくは50℃から60℃である。反応時間は30分から４時間、好ましくは3.5時間である。無機酸は化合物〔III〕に対して２から４当量、好ましくは３当量である。水酸化ナトリウム水溶液による中和および分液洗浄における抽出溶媒はシクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
工程９
化合物〔Ｉ〕をアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、エステル溶媒（酢酸エチル等）あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素と反応させることにより、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル)プロパンアミド 一塩酸塩（化合物〔II〕）が得られる。塩化水素は化合物〔I〕に対して0.9当量から1.2当量、好ましくは1.05当量である。反応温度は40℃から70℃、好ましくは50℃から60℃である。反応時間は30分から２時間、好ましくは1.5時間である。反応温度を０℃から30℃に低下させることにより、化合物〔II〕を結晶として析出させることができる。
また、化合物〔II〕の精製は、アルコール（エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）単独、あるいはアルコール（エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）とエーテル溶媒（シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、アルコール（エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）とエステル溶媒（酢酸エチル等）との混合溶媒を用いて行う。好ましくは１−プロパノールである。
得られた化合物〔II〕の結晶を溶媒に懸濁させ、温度90℃から100℃にて６時間以上、０℃から30℃にて１時間以上継続的に撹拌することによって、精製された化合物〔II〕が得られる。
本製法の具体的な特徴として、以下が挙げられる。
（Ａ） 化合物〔VI〕を用いて化合物〔Ｖ〕を製造する際、１回の還元反応で以下の５つの反応が進むことにより、化合物〔Ｖ〕が得られる。
（１） フェニル４位のアミノに置換するベンジルオキシカルボニルの除去、
（２） フェニル２位のニトロの還元、
（３） ３−オキソプロパン酸ベンジル部位のベンジルの除去、
（４） （２）で還元により生成したアミノと（３）で生成した３−オキソプロパン酸のオキソ基との縮環反応によるインドール環の生成、
（５） インドール環生成後の脱炭酸反応。
（Ｂ） ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位は、下記（１）及び（２）の観点から、保護しておくことが重要である。
（１） 上記工程５の反応の際に化合物〔VII〕の代わりに化合物〔VIII〕を用いた場合、化合物〔XI〕が３−オキソプロパン酸ベンジル部の２位への導入のみならず４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位に導入されてしまう。
（２） 上記工程７の反応の際に、化合物〔IV〕がインドール６位メチルアミノへの導入のみならず４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位に導入されてしまう。実際、ＷＯ２０１１／０６５４０２の実施例４工程２においては、Ｎ−｛２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−Ｎ−メチルアミンに対して（Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロピオン酸を4.6当量用いて反応が行われ、さらに塩基を加えて反応が行われている。
後述の実施例からも明らかな通り、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位を保護しておくことにより、化合物〔IV〕を化合物〔Ｖ〕に対して１から1.2当量、好ましくは1.1当量の使用量に抑えることができる。
（Ｃ） ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位を保護するテトラヒドロピラニルは、下記（１）から（３）の各工程において除去されることなく保護基として機能する。
（１） 化合物〔VII〕と化合物〔XI〕を反応させ化合物〔VI〕を製造する際の塩基性条件での反応、
（２） 化合物〔VI〕から化合物〔Ｖ〕を製造する際の還元反応、
（３） 化合物〔Ｖ〕と化合物〔IV〕を反応させ化合物〔III〕を製造する際のアミド結合反応。
（Ｄ） ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部１位の保護基として考えられる下記（１）又は（２）に例示した保護基は、それぞれ記載した理由により採用することができない。
（１） ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを用いた場合、上記工程５の塩基条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが除去されてしまう。
（２） トリメチルシリルエトキシメチルを用いた場合、上記工程８において脱保護した後のトリメチルシリルエトキシメチル由来の生成物を取り除く精製が困難である。
（Ｅ） 化合物〔III〕のテトラヒドロピラニルは、化合物〔Ｉ〕への変換の際に緩和な酸性条件下で除去され、且つテトラヒドロピラニル由来の生成物は容易に除去できる。
（Ｆ） ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール部の１位にテトラヒドロピラニルを有する化合物〔Ｖ〕は、結晶として取得できる。反応で生成した着色成分を除去できるなど、結晶化により化合物〔Ｖ〕を高純度に精製することができる。このため、次工程以降において高収率かつ高純度で化合物〔III〕、化合物〔Ｉ〕及び化合物〔II〕を取得できる。
（Ｇ） 医薬品を製造する際に工業的に製造される中間体は、作業上安全であることが求められる。化合物〔XI〕および化合物〔VI〕はそれぞれニトロを有しているが、落槌感度測定、摩擦感度測定、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、暴走反応測定（ＡＲＣ）の結果から、暴走反応を生じる可能性や自己分解リスクなどは小さいことが推定された。
上記（Ａ）から（Ｇ）に記載の通り、本発明の製造方法に用いられる化合物〔XI〕、化合物〔VIII〕、化合物〔VII〕、化合物〔VI〕、化合物〔Ｖ〕、化合物〔III〕は、化合物〔Ｉ〕を得るために有用な化合物である。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、炭酸水素ナトリウム（13.9g、166mmol）を水（200 mL）に溶解させ、次いで酢酸エチル（150mL）および４−フルオロ−３−ニトロアニリン（20.0g、128mmol）を添加した。内温30℃以下にてクロロギ酸ベンジル（24.1g、141mmol）を滴下した。使用した容器を酢酸エチル（10ｍL）で洗浄し、洗液も滴下した。滴下終了後、室温下、３時間撹拌した後、しばらく静置し分液した。得られた有機層をろ過し、５w/w％食塩水（100mL）で２回洗浄した後、液量が約80mLになるまで減圧濃縮した。この濃縮残渣に内温30℃から40℃にてヘプタン（60mL）を添加し、同温にて30分撹拌した後、さらにヘプタン（260mL）を添加し、室温下、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶を酢酸エチル（6mL）とヘプタン（54mL）の混合溶液で洗浄した。湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥し、４−フルオロ−３−ニトロフェニルカルバミン酸ベンジル（収量34.6g、収率93.0%）を得た。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6, δ)：10.26(brs, 1H(NH)), 8.32(dd, J=6.7, 2.5Hz, 1H), 7.74(ddd, J=9.1, 3.9, 2.8Hz, 1H), 7.52(dd, J=11.1, 9.0Hz, 1H), 7.45-7.31(m, 5H), 5.17(s, 2H)
実施例２
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−ニトロフェニルカルバミン酸ベンジル（20.0g、68.9mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（120mL）に溶解させ、炭酸セシウム（26.9g、82.7mmol）を添加した。次いで内温25℃以下にてヨウ化メチル（11.7g、82.7mmol）を滴下し、内温20℃から30℃にて３時間撹拌した。反応終了後、トルエン（200mL）を添加し、内温35℃以下にて水（100mL）を添加した。この溶液を10分程度撹拌した後、しばらく静置し分液した。得られた有機層を水（100mL）で２回洗浄した後、液量が約100mLになるまで減圧濃縮した。この濃縮残渣に内温30℃から40℃にてヘプタン（100mL）を添加し、同温にて30分撹拌した後、さらにヘプタン（140mL）を添加し、室温下、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶をトルエン（6mL）とヘプタン（54mL）の混合溶液で洗浄した。湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥し、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（収量19.3g、収率91.9%）を得た。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6, δ)：8.17(dd, J=6.7, 2.8Hz, 1H), 7.81(ddd, J=9.0, 3.9, 2.8Hz, 1H), 7.59(dd, J=11.3, 9.0Hz, 1H), 7.38-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.28(s, 3H)
摩擦感度：ＪＩＳ等級７
落槌感度：ＪＩＳ等級８
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分解発熱開始温度：272.5℃
分解熱量：1.33kJ/g
測定条件
試料：1.470mg
容器：ＳＵＳ製耐圧密封セル
昇温速度：10℃/分
実施例３
３−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジルの合成
工程１：窒素雰囲気下、６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（10.0g、51.5mmol）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（9.19g、56.7mmol）をテトラヒドロフラン（60mL）に懸濁させ、この懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20mL）を滴下し、内温20℃から30℃で１時間撹拌した（溶液（１））。
工程２：窒素雰囲気下、別の反応容器に塩化マグネシウム（19.6g、206mmol）およびマロン酸モノベンジルカリウム（23.9g、103mmol）をテトラヒドロフラン（80mL）に懸濁させ、この懸濁液に内温20℃から50℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80mL）を滴下した。内温60℃にて30分撹拌した後、溶液（１）を添加し、内温60から65℃にて３時間撹拌した。反応終了後、トルエン（100ｍL）を添加し、次いで内温35℃以下にて10％クエン酸溶液（100ｍL）を添加した。この溶液を約10分撹拌した後分液し、得られた有機層を10％クエン酸溶液（100ｍL）、５％重曹水（100ｍL）、水（50ｍL×2）で順次洗浄した。有機層を約20ｍLになるまで減圧濃縮した後、ヘプタン（40ｍL）を添加し、内温50℃から60℃にて30分撹拌した。内温45℃から55℃にてヘプタン（40mL）を滴下し、同温にて30分撹拌した後、室温下、さらに２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶をトルエン（5mL）とヘプタン（45mL）の混合溶液で洗浄した。湿結晶を外温40℃にて減圧乾燥し、３−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル（収量14.1g、収率83.6%）を得た。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6, δ)：13.07(brs, 1H(NH)), 7.37-7.27(m, 5H), 5.11(s, 2H), 4.02(s, 2H), 2.60(t, J=6.1Hz, 2H), 2.37(s, 2H), 1.44(t, J=6.4Hz, 2H), 0.93(s, 6H)
実施例４−１
３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、３−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル（10.0g、30.6mmol）を酢酸エチル（80mL）に溶解させ、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（0.29g、1.53mmol）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（3.86g、45.9mmol）を順次添加し、内温15℃から25℃にて４時間撹拌した。反応終了後、５w/w％炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）を添加し、10分撹拌した後、しばらく静置後分液した。得られた有機層を10w/w％食塩水（40mL）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をヘキサンと酢酸エチル ４：１の混合溶液に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製し、３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジル（収量12g、収率95.2％）を得た。
本工程で得られた化合物はＲ体及びＳ体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6, δ)： 7.37-7.27(m, 5H), 5.40(dd, J=9.4, 2.7Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.01(dd, J=25.7, 15.7Hz, 2H), 3.83(d, J=11.1Hz, 1H), 3.61(ddd, J=12.4, 8.0, 3.3Hz, 1H), 2.60(dt, J=22.3, 8.7Hz, 2H), 2.45(dd, J=47.3, 17.0Hz, 2H), 2.16(tt, J=15.0, 5.3Hz, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.85-1.77(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.44(t, J=6.4Hz, 2H), 0.94(d, J=12.3Hz, 6H)
実施例４−２
３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、３−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル（20.0g、61.3mmol）を酢酸エチル（150mL）に溶解させ、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（1.17g、6.13mmol）およびジヒドロピラン（7.73g、92.0mmol）を順次添加し、使用した容器を酢酸エチル（10mL）で洗浄した後、その洗浄液も添加した。内温15℃から30℃にて2.5時間撹拌した後、５w/w％炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）を添加し、しばらく撹拌後、分液した。得られた有機層を10w/w％食塩水（80mL）で洗浄した後、液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（100mL）を添加し、再度、液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。さらに濃縮残渣に酢酸エチル（100mL）を添加した後、液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。この濃縮残渣にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（60mL）を添加し、液量が約80mLになるまで減圧濃縮し、３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの溶液を得た。
本工程で得られた化合物はＲ体及びＳ体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
実施例５−１
２−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジル（142mg、0.346mmol）のジメチルスルホキシド（0.71mL）溶液に、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（100mg、0.329mmol）および炭酸カリウム（96mg、0.692mmol）を順次添加し、オイルバス90℃にて２時間20分撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を５w/w％クエン酸水溶液に加えた。次いで酢酸エチルを用いて分液抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無水硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：１から２：１）にて精製し、２−[４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル]−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジル（184mg、収率81%）を得た。
本工程で得られた化合物はジアステレオマー及び／又は互変異性体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
1H-NMR (DMSO-D6, δ): 8.11(dd, J=13.9, 2.4Hz, 1H), 7.74(td, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.5, 3.0Hz, 1H), 7.39-7.23(m, 10H), 6.32(d, J=9.0Hz, 1H), 5.43-5.34(m, 1H), 5.26-5.18(m, 2H), 5.16(d, J=4.4Hz, 2H), 3.81-3.68(m, 1H), 3.64-3.52(m, 1H), 3.31(d, J=5.3Hz, 3H), 2.65-2.56(m, 2H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.12-2.00(m, 1H), 1.97-1.82(m, 1H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.67-1.35(m, 5H), 0.94(dd, J=11.9, 6.0Hz, 6H)
２−[４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル]−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分解発熱開始温度：120.8℃
分解熱量：848.3J/g
測定条件
試料：3.390mg
容器：ＳＵＳ製耐圧密封セル
昇温速度：10℃/分
実施例５−２
２−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、実施例４−２で得られた３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの溶液にＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（18.6g、61.3mmol）およびリン酸三カリウム（32.5g、153mmol）を順次添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20mL）で使用した容器を洗浄後、その洗浄液も添加した。内温50℃から60℃にて23時間撹拌した後、内温70℃から80℃にて5.5時間撹拌した。反応終了後、内温40℃以下にてトルエン（100mL）を添加し、次いで内温30℃以下にて水（160mL）を添加した。この溶液を室温下約30分撹拌した後分液し、得られた有機層を10w/w％クエン酸水溶液（80mL）、５w/w％炭酸水素ナトリウム水溶液（80mL）、10w/w％食塩水（80mL）で順次洗浄した。得られた有機層を液量が約80mLになるまで減圧濃縮し、２−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの溶液を得た。
本工程で得られた化合物はジアステレオマー及び／又は互変異性体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
実施例６
Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミンの合成
実施例５−２で得られた２−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−３−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−オキソプロパン酸ベンジルの溶液を耐圧ボトルに仕込み、使用した容器をトルエン（20mL）で洗浄後、その洗浄液も添加した。次いでメタノール（120mL）および５w/w％パラジウム炭素（ＰＥタイプ、50% wet、4.0g）を添加し、水素置換を行った後、水素圧３atmから４atm下、24時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフラン（140mL）を添加し、析出した結晶を溶解させた。パラジウム炭素を濾過して除いた後、テトラヒドロフラン（20mL）で洗浄した。得られた濾液および洗液を混合し、液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（100mL）を添加し、再度液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。さらに濃縮残渣にトルエン（100mL）を添加し、再度液量が約60mLになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に内温45℃から55℃にて２−プロパノール（40mL）を添加し、同温にて１時間撹拌した後、さらに室温下１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶をトルエン（8mL）と２−プロパノール（32mL）の混合溶液で洗浄した。湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥し、Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（収量18.5g、収率79.8%、ＬＣ純度99.3％）を得た。
本工程で得られた化合物はＲ体及びＳ体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
1H-NMR （400Mz, DMSO-d6, δ）：10.60(d, J=1.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 6.50(d, J=1.9Hz, 1H), 6.40-6.35(m, 2H), 5.36-5.29(m, 2H), 3.92(d, J=11.8Hz, 1H), 3.58-3.66(m, 1H), 2.68(d, J=5.1Hz, 3H), 2.60(t, J=6.0Hz, 2H), 2.34-2.45(m, 2H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.86(dd, J=13.0, 2.7Hz, 1H), 1.75-1.62(m, 1H), 1.55(t, J=6.2Hz, 4H), 1.01(d, J=10.9Hz, 6H)
Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミンのＬＣ分析条件
カラム：YMC-triart C18 5μm 4.6×150mm
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相Ａ：10mmol/Lリン酸緩衝液
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
グラジエント条件：
流速：1.5mL/分
検出方法：ＵＶ 254nm
注入量：10μL
分析時間：20分間
保持時間：約10.0分
移動相Ａの調製法：ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ 2.34gを水３Lに溶解させ、85%Ｈ３ＰＯ４ 1.0mLを添加する。この溶液をフィルター（0.45μm）で濾過し、充分に脱気した後に使用する。
Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミンの粉末Ｘ線回折測定法
試料をアルミニウム製セルに固定し、粉末Ｘ線回折装置（PANalytical X’ pert Pro）を用い、Ｘ線源：Cu、管電圧：45kV、管電流：40mA、スキャンスピード：毎秒0.418°、ステップ幅：0.0334°、回折角：3°から25°にて測定し、回折パターンを求めた。得られた回折パターンを図１に示す。
回折ピーク：２θ = 9.59、10.6、11.0、11.7、14.0、14.4、14.8、15.1、16.7、17.9、18.7、18.9、19.2、19.8、20.1、20.4、20.6、20.9、21.6、21.9、23.3、23.9、24.2、24.5°。
実施例７−１
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド
窒素雰囲気下、Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（1.50g、3.96mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.5mL）に溶解させ、室温下、（Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（694mg、4.36mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（606mg、3.96mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（836mg、4.36mmol）を順次添加し、室温にて５時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を添加し、同温にて30分撹拌した。析出した固体を濾取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。得られた湿結晶を乾燥することで、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（1.92g、収率93%）を得た。
本工程で得られた化合物はＳＲ体及びＳＳ体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
1H-NMR (DMSO-D6, δ): 11.31(s, 1H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.34(d, J=9.7Hz, 1H), 3.97-3.87(m, 1H), 3.69-3.56(m, 1H), 3.52-3.43(m, 4H), 3.20-3.15(m, 4H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.57-2.33(m, 5H), 2.30-2.18(m, 2H), 2.07-1.96(m, 1H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.75-1.61(m, 1H), 1.61-1.46(m, 4H), 1.05-0.94(m, 3H), 1.01(d, J=9.0Hz, 6H)
実施例７−２
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド
窒素雰囲気下、Ｎ−［２−［６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（10.0g、26.4mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50mL）に溶解させ、室温下、（Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸 一塩酸塩（5.67g、29.0mmol）、炭酸水素ナトリウム（2.44g、29.0mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（0.81g、5.28mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6.08g、31.7mmol）を順次添加し、内温20℃から35℃にて５時間撹拌した。反応終了後、内温０℃から30℃にてシクロペンチルメチルエーテル（100mL）および10w/w％食塩水（50mL）を添加し、同温にて30分撹拌した。しばらく静置後分液し、得られた有機層を液量が約30mLになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣にシクロペンチルメチルエーテル（70mL）を添加し、再度液量が約30mLになるまで減圧濃縮した。さらに濃縮残渣にシクロペンチルメチルエーテル（70mL）を添加し、再度液量が約30mLになるまで減圧濃縮した後、シクロペンチルメチルエーテルを添加し、液量を約60mLに調整し、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの溶液を得た。
本工程で得られた化合物はＳＲ体及びＳＳ体の混合物であると推定されるが、その比率は不明である。
実施例８−１
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの合成
窒素雰囲気下、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（1.88g、3.62mmol）をメタノール（18.8mL）に溶解させ、２Ｎ塩酸（5.43mL）を添加した。オイルバス60℃にて２時間10分撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、水を加え分液抽出した。得られた水層に酢酸エチルを加え、室温攪拌下、炭酸水素ナトリウムをｐＨが８となるまで加えた。分液抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、減圧濃縮することで、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（1.52g、収率96%）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, δ): 12.53(s, 1H), 11.40(s, 1H), 7.53(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.87(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 3.50-3.44(m, 4H), 3.21-3.15(m, 1H), 3.17(s, 3H), 2.65(t, J=6.0Hz, 2H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.30-2.18(m, 2H), 1.56(t, J=6.3Hz, 2H), 1.00(d, J=16.2Hz, 3H), 0.99(s, 6H)
実施例８−２
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの合成
窒素雰囲気下、実施例７−２で得られたＮ−［２−（６，６−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの溶液に、内温15℃から60℃にて２Ｎ塩化水素−エタノール溶液（39.6mL）を滴下し、内温50℃から60℃にて3.5時間撹拌した。反応終了後、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（84.5mL）とシクロペンチルメチルエーテル（350mL）の混合液に内温０℃から60℃にて滴下し、使用した容器をエタノール（20mL）で洗浄後、その洗浄液も滴下した。水層のpHが９以上であることを確認した後、内温40℃から50℃にて分液し、得られた有機層を同温にて水（100mL）で３回洗浄した後、液量が約30mLになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（70mL）を添加し、再度液量が約30mLになるまで減圧濃縮した。さらに濃縮残渣に酢酸エチル（70mL）を添加し、液量が約30mLになるように減圧濃縮し、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの溶液を得た。
実施例９
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩の合成
工程１
実施例８−２で得られたＮ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドの溶液に１−プロパノール（15mL）を添加し、除塵濾過した。使用した容器および濾過器を１−プロパノール（15mL）で洗浄した。濾液および洗液を混合し、内温50℃から60℃にて４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（2.64mL、10.6mmol）を滴下し、同温にて1時間撹拌した後、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（3.96mL、15.8mmol）を滴下した。同温にて30分撹拌後、酢酸エチル（90mL）を滴下し、さらに１時間撹拌した。室温にてさらに終夜撹拌した後、析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶を１−プロパノール（4mL）と酢酸エチル（16mL）の混合溶液で洗浄し、次いで酢酸エチル（20mL）で洗浄した。湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥し、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル)プロパンアミド 一塩酸塩（収量11.0g、収率88.0%）を得た。
工程２
窒素雰囲気下、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩（4.0g）を１−プロパノール（18mL）に懸濁させ、内温90℃から100℃にて7.5時間撹拌した後、室温下、終夜撹拌した。結晶を濾取し、得られた湿結晶を１−プロパノール（8mL）で洗浄した。湿結晶を外温65℃にて減圧乾燥し、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩（収量3.48g、収率87.0%、ＬＣ純度99.9％以上）を得た。
1H-NMR （400Mz, DMSO-d6, δ）：11.54(s, 1H), 10.35(brs, 1H), 7.62(d, J=8.3Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.98(dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 4.95-3.75(m, 4H), 3.70(t, J=12.1Hz, 1H), 3.47-2.96(m, 7H), 2.66(t, J=6.1Hz, 2H), 2.42(s, 2H), 1.56(t, J=6.4Hz, 2H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 1.01(s, 6H)
Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド 一塩酸塩のＬＣ分析条件
カラム：YMC-triart C18 5μm 4.6×150mm
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相Ａ：20mmol/Lリン酸緩衝液
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
グラジエント条件：
流速：1.5mL/分
検出方法：ＵＶ 220nm
注入量：10μL
分析時間：30分間
保持時間：約12.7分
移動相Ａの調製法：ＫＨ２ＰＯ４ 4.08gとＫ２ＨＰＯ４ 5.23gを正確に量り、水３Lに溶解する。この溶液をフィルター（0.45μm）で濾過し、充分に脱気した後に使用する。
本発明による化合物は、式〔II〕の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
また、本発明は、式〔II〕の化合物を良好な収率で製造する方法を提供することができる。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いに注意を払う危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、少ない工程数で達成され得ることから、工業的な大量合成法として有用である。

Claims (16)

  1. 式〔Ｉ〕
    の化合物を製造する方法であって、式〔III〕
    の化合物から保護基を除去することにより式〔Ｉ〕の化合物を得る工程、を含む方法。
  2. 式〔II〕
    の化合物を製造する方法であって、式〔Ｉ〕
    の化合物を、塩化水素を用いて処理して式〔II〕の化合物を得る工程、を含む方法。
  3. 式〔II〕
    の化合物を製造する方法であって、式〔III〕
    の化合物から保護基を除去することにより式〔Ｉ〕の化合物を得る工程、および式〔Ｉ〕
    の化合物を、塩化水素を用いて処理して式〔II〕の化合物を得る工程、を含む方法。
  4. 式〔Ｖ〕
    の化合物と式〔IV〕
    の化合物若しくはその反応性誘導体又はその塩を反応させて式〔III〕
    の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１又は３の方法。
  5. 式〔VI〕
    （Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物に対して還元反応を行うことにより式〔Ｖ〕
    の化合物を得る工程をさらに含む、請求項４の方法。
  6. 式〔VII〕
    （Ｒ１は請求項５と同義である。）の化合物と式〔XI〕
    （Ｒ２は請求項５と同義である。）の化合物を反応させて式〔VI〕
    （Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項５の方法。
  7. 式〔VIII〕
    （Ｒ１は請求項５と同義である。）の化合物をテトラヒドロピラニル化して式〔VII〕
    （Ｒ１は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６の方法。
  8. 式〔IX〕
    の化合物と式〔Ｘ〕
    （Ｍはナトリウム又はカリウムを表し、Ｒ１は請求項５と同義である。）の化合物を反応させて式〔VIII〕
    （Ｒ１は前記と同義である。）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項７の方法。
  9. 式〔II〕
    の化合物を１−プロパノールを用いて精製する工程をさらに含む、請求項２又は３の方法。
  10. 式〔XI〕
    の化合物（Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）を製造する方法であって、式〔XII〕
    （Ｒ２は前記と同義である。）の化合物をメチル化する工程、を含む方法。
  11. 式〔Ｖ〕
    の化合物。
  12. 式〔III〕
    の化合物。
  13. 式〔VI〕
    （Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物。
  14. 式〔VII〕
    （Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物。
  15. 式〔VIII〕
    （Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物。
  16. 式〔XI〕
    （Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す。）の化合物。
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