JP2019513383A - T細胞受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
アルファ鎖可変ドメインは、配列番号3のアミノ酸残基1〜111の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ/または
ベータ鎖可変ドメインは、配列番号4のアミノ酸残基1〜111の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、TCRを提供する。
ベータ鎖可変ドメインは、配列番号4に示されている番号付けを参照して
またはそのアミノ酸残基1〜27、34〜47および54〜90がそれぞれ配列番号3もしくは5もしくは7〜8のアミノ酸残基1〜27、34〜47および54〜90の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基28〜33、48〜53および91〜105がそれぞれ配列番号3もしくは5もしくは7〜8のアミノ酸残基28〜33、48〜53および91〜105の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列
を含んでいてもよい。
(i)そのアミノ酸残基1〜26の配列は、(a)配列番号3のアミノ酸残基1〜26の配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有していてもよく、
(ii)アミノ酸残基28〜33の配列は、VSPFSNであり、
(iii)そのアミノ酸残基33〜49の配列は、(a)配列番号3のアミノ酸残基34〜47の配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有していてもよく、
(iv)アミノ酸残基48〜53の配列は、LTIMTFまたはLTRMTFまたはLTIVTFまたはLTILTFであってもよく、
(v)そのアミノ酸残基55〜89の配列は、配列番号3のアミノ酸残基54〜90の配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、またはそれに対して相対的に1つ、2つまたは3つの挿入、欠失もしくは置換を有していてもよく、
(vi)アミノ酸90〜93の配列は、CVVSGGTDSWGKLQFであってもよい。
またはそのアミノ酸残基1〜45、51〜67、74〜109がそれぞれ配列番号4もしくは9のアミノ酸残基1〜45、51〜67、74〜109の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基46〜50、68〜73および109〜123がそれぞれ配列番号4もしくは9のアミノ酸残基46〜50、68〜73および109〜123の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列
を含んでいてもよい。
(i)そのアミノ酸残基1〜45の配列は、(a)配列番号4の残基1〜45のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有していてもよく、
(ii)アミノ酸残基46〜50の配列は、KGHDRであってもよく、
(iii)そのアミノ酸残基51〜67の配列は、(a)配列番号4のアミノ酸残基51〜67の配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有していてもよく、
(iv)アミノ酸残基68〜73の配列は、SVFDKであってもよく、
(v)そのアミノ酸残基54〜90の配列は、(a)配列番号4のアミノ酸残基54〜90の配列に対して少なくとも90%の同一性を有していてもよく、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有していてもよく、
(vi)アミノ酸109〜123の配列は、CATSGQGAYNEQFFまたはCATSGQGAYREQFFである。
・ 小分子細胞傷害剤、すなわち、700ダルトン未満の分子量を有し、哺乳動物細胞を死滅させる能力を有する化合物。こうした化合物としては、細胞傷害作用を有する能力のある毒性金属も含まれうる。さらに、これらの小分子細胞傷害剤としては、プロドラッグ、すなわち、生理学的な条件下で壊変してまたは変換されて細胞傷害剤を放出する化合物も含まれることが理解されるべきである。こうした作用剤の例には、シスプラチン、メイタンシン誘導体、ラシェルマイシン、カリケアマイシン、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、ミトキサントロン、ソルフィマーソディウムフォトフリンII(sorfimer sodiumphotofrin II)、テモゾロミド、トポテカン、トリメトレートグルクロネート(trimetreate glucuronate)、オーリスタチンE ビンクリスチンおよびドキソルビシンが含まれる;
・ ペプチド細胞毒素、すなわち、哺乳動物細胞を死滅させる能力を有するタンパク質またはその断片。例えば、リシン、ジフテリア毒素、シュードモナス細菌外毒素A、DNアーゼおよびRNアーゼ;
・ 放射性核種、すなわち、α粒子もしくはβ粒子、またはγ線のうちの1つまたは複数の同時発生的な放出を伴って壊変する元素の不安定同位体。例えば、ヨウ素131、レニウム186、インジウム111、イットリウム90、ビスマス210および213、アクチニウム225ならびにアスタチン213;高親和性TCR、またはその多量体に対するこれらの放射性核種の結合を促進するためにキレート化剤が使用されてもよい;
・ 免疫刺激剤、すなわち、免疫応答を刺激する免疫エフェクター分子。例えば、IL−2およびIFN−γなどのサイトカイン、
・ スーパー抗原およびその変異体;
・ TCR−HLA融合体;
・ ケモカイン、例えば、IL−8、血小板第4因子、黒色腫増殖刺激タンパク質など;
・ 抗T細胞または抗NK細胞決定因子抗体(例えば、抗CD3、抗CD28または抗CD16)を含む、抗体またはその断片;
・ 抗体様結合特性を有する代替のタンパク質足場
・ 補体活性化因子;
・ 異種のタンパク質ドメイン、同種異系のタンパク質ドメイン、ウイルス/細菌のタンパク質ドメイン、ウイルス/細菌のペプチド
が含まれる。
・ 医学における使用のための、好ましくは、がん、例えば、固形腫瘍(例えば、肺、肝臓および胃の転移巣)および/または扁平上皮癌などを治療する方法における使用のための、本発明のTCR、核酸または細胞。
・ がんを治療するための医薬品の製造における本発明のTCR、核酸または細胞の使用。
・ 患者に本発明のTCR、核酸または細胞を投与することを含む、患者においてがんを治療する方法。
配列番号1は、MAGE A4ペプチドであり
配列番号2は、MAGE B2ペプチドである
pGMT7に基づく発現プラスミド内への参照MAGE−A4 TCRアルファ鎖およびベータ鎖可変領域配列のクローニング
それぞれ配列番号3および4の親MAGE−A4 TCR可変アルファドメインおよびTCR可変ベータドメインは、CαまたはCβのいずれかを含むpGMT7に基づく発現プラスミド内に、(SambrookおよびRussellによるMolecular Cloning a Laboratory Manual Third edition)に記載されている標準的な方法によってクローニングされた。プラスミドは、Applied Biosystems 3730xl DNA Analyzerを使用してシークエンスされた。それぞれ配列番号4および5の参照MAGE−A4 TCR可変アルファドメインおよびTCR可変ベータドメインは、同様の方法でクローニングされた。
可溶性参照MAGE−A4 TCRの発現、リフォールディングおよび精製
実施例1において調製されるような、参照TCRα鎖およびβ鎖をそれぞれ含む発現プラスミドが大腸菌株BL21pLysS内に別々に形質転換され、単一のアンピシリン耐性コロニーがTYP(アンピシリン100μg/ml)培地中で37℃で約0.6〜0.8のOD600まで培養された後に、0.5mMのIPTGでタンパク質発現が誘発された。細胞は、導入3時間後に、Beckman J−6B内で4000rpmで30分間の遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、MgCl2およびDNアーゼIの存在下で25mlのBug Buster(NovaGen)で溶解された。封入体ペレットは、Beckman J2−21遠心分離機内で13000rpmで30分間の遠心分離によって回収された。次いで、3回の界面活性剤での洗浄が行われて細胞デブリおよび膜成分が除去された。封入体ペレットは、毎回、Tritonバッファー(50mM Tris−HCI pH8.0、0.5% Triton−X100、200mM NaCl、10mM NaEDTA)中でホモジナイズされた後に、Beckman J2−21内で13000rpmで15分間の遠心分離によってペレット化された。次いで、以下のバッファー:50mM Tris−HCl pH8.0、1mM NaEDTA中での同様の洗浄によって界面活性剤および塩が除去された。最終的に、封入体は、30mgの一定分量に小分けされて−70℃で凍結された。封入体タンパク質の収量は、6Mのグアニジン−HClで可溶化することによって定量化され、OD測定は、日立U−2001分光光度計上で行われた。次いで、吸光係数を使用してタンパク質濃度が算出された。
結合特性評価
BIAcore解析
表面プラズモン共鳴バイオセンサー(BIAcore 3000(商標))は、可溶性TCRの、そのペプチド−MHCリガンドに対する結合を解析するために使用されうる。これは、ストレプトアビジンでコーティングされた結合表面(センサーチップ)に固定されうる可溶性ビオチン化ペプチド−HLA(「pHLA」)複合体を作製することによって容易になる。センサーチップは、異なる4種のpHLA複合体に対するT細胞受容体の結合を同時に測定することを可能にする4つの個別のフローセルを含む。pHLA複合体の手動注入により、固定されたクラスI分子の正確なレベルを容易に操作することが可能となる。
平衡結合定数を決定するために、上記のBIAcore解析法が使用された。ジスルフィドで連結された可溶性ヘテロ二量体形態の参照MAGE−A4 TCRの段階希釈物が調製され、1つめは約1000RUの特異的なGVYDGREHTV HLA−A*0201複合体でコーティングされ、2つめは約1000RUの非特異的な複合体でコーティングされた、2つの異なるフローセル上に毎分5μlの一定流速で注入された。レスポンスは、対照細胞からの測定値を使用して各濃度について標準化された。標準化されたデータレスポンスは、TCR試料の濃度に対してプロットされ、平衡結合定数KDを算出するために非線形曲線適合モデルに適合された。(Price&Dwek,Principles and Problems in Physical Chemistry for Biochemists(2nd Edition)1979,Clarendon Press,Oxford)。ジスルフィドで連結された可溶型の参照MAGE−A4 TCR(実施例2)は、約2.00μMのKDを示した。同じBIAcoreデータより、T1/2は約0.95秒であった。
上記のBIAcore解析法は、平衡結合定数および解離速度を決定するためにも使用された。
本発明の高親和性TCRの調製
TCRα鎖およびβ鎖をそれぞれ含む発現プラスミドは、実施例1におけるように調製された:
親MAGE−A4 TCRおよびバリアントMAGE−A10 TCRでのT細胞のトランスフェクション
(a)Express−Inを介した293T細胞の一過的トランスフェクションによるレンチウイルスベクター調製
望ましいTCRをコードする遺伝子を含むレンチウイルスベクターをパッケージングするために、第3世代レンチウイルスパッケージングシステムが使用された。Express−Inを介したトランスフェクション(Open Biosystems)を使用して、293T細胞は、4種のプラスミド(実施例5c(以下)に記載のTCRアルファ鎖−P2A−TCRベータ鎖単一ORF遺伝子を含む1種のレンチウイルスベクター、および感染性であるが複製不可能なレンチウイルス粒子を構築するために必要な他の構成要素を含む3種のプラスミド)でトランスフェクトされた。
パッケージングされたレンチウイルスベクターでの形質導入前に、健常な志願者の血液からヒトT細胞(CD8もしくはCD4または必要条件によっては両方)が単離された。これらの細胞は、計数され、48ウェルプレート内で、50U/mLのIL−2を含むR10中、1mlあたり1×106細胞(0.5mL/ウェル)で、1細胞あたり3個のビーズの比率で、予め洗浄された抗CD3/CD28抗体コーティング付きマイクロビーズ(Dynabeads(登録商標)T cell expander、Invitrogen)と共に一晩インキュベートされた。
MAGE A4 TCR改変T細胞の活性化
腫瘍細胞株に応答した、TCR形質導入した細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性化を実証するために、以下のアッセイを行った。ELISPOTアッセイを使用して測定されるような、IFN−γ産生を、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性化についての読み出しとして使用した。
試薬
アッセイ培地: 10%FCS(Gibco、カタログ番号2011−09)、88%RPMI1640(Gibco、カタログ番号42401)、1%グルタミン(Gibcoカタログ番号25030)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibcoカタログ番号15070−063)。
洗浄バッファー:0.01M PBS/0.05%Tween 20
PBS(Gibcoカタログ番号10010)
関連したAEC基質セット(BD Bioscience、カタログ番号551951)と共に、捕捉抗体および検出抗体ならびにヒトIFN−γ PVDF ELISPOT 96ウェルプレートを含むヒトIFNγ ELISPOTキット(BD Bioscience;カタログ番号551849)
標的細胞の調製
この方法において使用される標的細胞は、天然のエピトープ提示細胞:両方HLA−A2+ MAGE A10+であるA375ヒト黒色腫細胞であった。HLA−A2+ MAGE A10−である、HCT116ヒト結腸がんは、陰性対照として使用された。十分な標的細胞(50,000細胞/ウェル)は、Megafuge(登録商標)1.0(Heraeus)内で1200rpmで10分の遠心分離3回によって洗浄された。細胞は、次いで、アッセイ培地中に106細胞/mlで再懸濁された。
この方法において使用されるエフェクター細胞(T細胞)は、CD14およびCD25マイクロビーズキット(それぞれMiltenyi Biotechカタログ番号130−050−201および130−092−983)を使用して、健常な志願者の静脈血から新たに単離された末梢血単核細胞(PBMC)から負の選択によって得られた、末梢血リンパ球(PBL)であった。細胞は、抗CD3/CD28コーティング付きビーズ(Dynabeads(登録商標)T cell expander、Invitrogen)で刺激され、(実施例5に記載のコンストラクトに基づいた)目的の全αβTCRをコードする遺伝子を運ぶレンチウイルスで形質導入され、50U/mLのIL−2を含むアッセイ培地中で形質導入10日後および13日後の間まで増殖した。これらの細胞は、次いで、アッセイ培地中に入れられた後に、Megafuge(登録商標)1.0(Heraeus)内で1200rpmで10分の遠心分離によって洗浄された。細胞は、次いで、4×最終的に必要とされる濃度でアッセイ培地中に再懸濁された。
50μLの標的細胞106細胞/ml(合計50,000個の標的細胞/ウェルにする)
50μL 培地(アッセイ培地)
50μL エフェクター細胞(20,000個のTCR形質導入PBL細胞/ウェル)
すべての代替アミノ酸での置換による結合モチーフの同定
それぞれの位置のアミノ酸残基が19種すべての代替の天然に存在するアミノ酸で順次置き換えられた天然のMAGE−A4ペプチドのバリアントが得られ、それによって、全部で171種のペプチドが調製された。天然のペプチドおよびアミノ酸置換されたペプチドが、抗原提示細胞上にパルスされ、ELISpotアッセイを使用して測定されるような、インターフェロンγ(IFNγ)産生が、TCR4で形質導入されたT細胞の活性化についての読み出しとして使用された。不可欠な位置は、天然のペプチドに対して相対的に50%を超えるT細胞活性における低下によって定義された。
Claims (16)
- 可溶型のT細胞受容体(TCR)を使用して25℃、pH7.1から7.5の間で表面プラズモン共鳴で測定されるときに約0.05μMから約20.0μMまでの解離定数で、HLA−A*0201と複合体形成したGVYDGREHTV(配列番号1)に結合する特性を有し、かつHLA−A*0201と複合体形成したGVYDGAYVSV(配列番号2)に対する結合を超えHLA−A*0201と複合体形成した配列番号1に対する結合について少なくとも10倍の選択性を有するTCRであって、前記TCRが、TCRアルファ鎖可変ドメインおよびTCRベータ鎖可変ドメインを含み、前記TCR可変ドメインが、GVDGKSDSV(配列番号1)の少なくとも残基V2、Y3およびD4との接触を形成する、前記TCR。
- アルファ鎖TRAV10+TRAC定常ドメイン配列およびベータ鎖TRBV24−1+TRBC−2定常ドメイン配列を有する、アルファ−ベータヘテロ二量体である、請求項1に記載のTCR。
- VαおよびVβがそれぞれTCRα可変領域およびTCRβ可変領域であり、CαおよびCβがそれぞれTCRα定常領域およびTCRβ定常領域であり、Lがリンカー配列である、型Vα−L−Vβ、Vβ−L−Vα、Vα−Cα−L−Vβ、またはVα−L−Vβ−Cβの単鎖形式である、請求項1に記載のTCR。
- 検出可能な標識、治療剤またはPK修飾部分と結合された、請求項1から3のいずれか1項に記載のTCR。
- 前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号3のアミノ酸残基1〜105の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号3に示されている番号付けを参照して
- 前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号3もしくは配列番号5もしくは配列番号7〜8のアミノ酸残基1〜105のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基1〜27、34〜47および54〜90がそれぞれ配列番号3もしくは配列番号5もしくは配列番号7〜8のアミノ酸残基1〜27、34〜47および54〜90の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基28〜34、48〜53および91〜105がそれぞれ配列番号3もしくは配列番号5もしくは配列番号7〜8のアミノ酸残基28〜33、48〜53および91〜105の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1から5のいずれか1項に記載のTCR。 - 前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号7もしくは配列番号8のアミノ酸残基1〜105のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基1〜27、34〜47および55〜89がそれぞれ配列番号7もしくは配列番号8のアミノ酸残基1〜27、34〜47および55〜89の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基28〜33、48〜53および91〜105がそれぞれ配列番号7もしくは配列番号8のアミノ酸残基28〜33、48〜53および91〜105の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1から7のいずれか1項に記載のTCR。 - 前記アルファ鎖可変ドメインにおいて
(i)そのアミノ酸残基1〜27の配列が、(a)配列番号3のアミノ酸残基1〜26の配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有し、
(ii)アミノ酸残基28〜33の配列が、VSPFSNであり、
(iii)そのアミノ酸残基34〜47の配列が、(a)配列番号3のアミノ酸残基33〜47の配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有し、
(iv)アミノ酸残基48〜53の配列が、LTIMTFまたはLTRMTFまたはLTIVTFまたはLTILTFであり、
(v)そのアミノ酸残基54〜90の配列が、配列番号3のアミノ酸残基55〜89の配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、またはそれに対して相対的に1つ、2つまたは3つの挿入、欠失もしくは置換を有し、
(vi)アミノ酸91〜105の配列が、CVVSGGTDSWGKLQFである、
請求項1から7のいずれか1項に記載のTCR。 - 前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号4もしくは配列番号6もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそのアミノ酸残基1〜45、51〜67および74〜109がそれぞれ配列番号4もしくは配列番号6もしくは配列番号9のアミノ酸残基1〜45、51〜67および74〜109の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有し、アミノ酸残基46〜50、68〜73および109〜123がそれぞれ配列番号4もしくは配列番号6もしくは配列番号9のアミノ酸残基46〜50、68〜73および109〜123の配列に対して少なくとも90%もしくは95%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1から8のいずれか1項に記載のTCR。 - 前記ベータ鎖可変ドメインにおいて
(i)そのアミノ酸残基1〜45の配列が、(a)配列番号4の残基1〜26のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有し、
(ii)アミノ酸残基46〜50の配列が、KGHDRであり、
(iii)そのアミノ酸残基51〜67の配列が、(a)配列番号4のアミノ酸残基51〜67の配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有し、
(iv)アミノ酸残基68〜73の配列が、SFDVKであり、
(v)そのアミノ酸残基54〜90の配列が、(a)配列番号4のアミノ酸残基54〜90の配列に対して少なくとも90%の同一性を有し、または(b)(a)の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された1つ、2つまたは3つのアミノ酸残基を有し、
(vi)アミノ酸109〜123の配列が、CATSGQGAYNEQFFまたはCATSGQGAYREQFFである、
請求項1から9のいずれか1項に記載のTCR。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載のTCRをコードする核酸。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載のTCRを提示している、単離されたまたは天然に存在しない細胞、特に、T細胞。
- (a)単一のオープンリーディングフレーム内に、もしくは前記アルファ鎖および前記ベータ鎖をそれぞれコードする2つの異なるオープンリーディングフレーム内に、請求項13に記載の核酸を含むTCR発現ベクター、または
(b)請求項1から12のいずれか1項に記載のTCRのアルファ鎖をコードする核酸を含む第1の発現ベクター、および請求項1から12のいずれか1項に記載のTCRのベータ鎖をコードする核酸を含む第2の発現ベクター
を宿している細胞。 - 1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に、請求項1から10のいずれか1項に記載のTCR、請求項11の核酸、または請求項12もしくは請求項13に記載の細胞を含む医薬組成物。
- 薬における使用のための、請求項1から12のいずれか1項に記載のTCR、請求項13の核酸、または請求項14もしくは請求項15の細胞。
- がんを治療する方法における使用のための、請求項15に記載の使用のためのTCR、核酸または細胞。
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