JP2007527191A - 改変型可溶性t細胞レセプター - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
例えばWO99/60120に記載されているように、TCRは、T細胞による特異的な主要組織適合性複合体(MHC)−ペプチド複合体の認識を媒介し、そしてそれ自体、免疫系の細胞兵器の働きに必須である。
可溶性TCRは、特異的TCR−pMHC相互作用の研究目的に有用であるのみならず、感染を検出するか又は自己免疫疾患マーカーを検出するための診断ツールとしてもまた潜在的に有用である。可溶性TCRはまた、染色における応用、例えばMHCに関して提示される特定ペプチド抗原の存在について細胞を染色するための応用を有する。同様に、可溶性TCRは、治療薬剤(例えば、細胞毒性化合物又は免疫刺激性化合物)を、特定抗原を提示している細胞に送達するために使用することができる。可溶性TCRはまた、T細胞、例えば自己免疫ペプチド抗原に対して反応するものを阻害するために使用し得る。
別の観点では、本発明は、CD1−抗原複合体、細菌性スーパー抗原又はペプチド−MHC/スーパー抗原複合体を認識する可溶性αβ形態T細胞レセプター(sTCR)を提供する。ここで、共有ジスルフィド結合が、α鎖定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基とβ鎖定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基とを連結する。
α鎖Thr48:DSDVYITDKTVLDMRSMDFK(TRAC*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸39〜58)(配列番号1)
α鎖Thr45:QSKDSDVYITDKTVLDMRSM(TRAC*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸36〜55)(配列番号2)
α鎖Tyr10:DIQNPDPAVYQLRDSKSSDK(TRAC*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸1〜20)(配列番号3)
α鎖Ser15:DPAVYQLRDSKSSDKSVCLF(TRAC*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸6〜25)(配列番号4)
β鎖Ser57:NGKEVHSGVSTDPQPLKEQP(TRBC1*01及びTRBC2*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸48〜67)(配列番号5)
β鎖Ser77:ALNDSRYALSSRLRVSATFW(TRBC1*01及びTRBC2*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸68〜87)(配列番号6)
β鎖Ser17:PPEVAVFEPSEAEISHTQKA(TRBC1*01及びTRBC2*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸8〜27)(配列番号7)
β鎖Asp59:KEVHSGVSTDPQPLKEQPAL(TRBC1*01及びTRBC2*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸50〜69)(配列番号8)
β鎖Glu15:VFPPEVAVFEPSEAEISHTQ(TRBC1*01及びTRBC2*01遺伝子のエキソン1のアミノ酸6〜25)(配列番号9)
マウスCα可溶性ドメイン:
PYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVP(配列番号10)
マウスCβ可溶性ドメイン:
EDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGREVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRAD(配列番号11)
ヒトα鎖Thr48のマウス等価物:ESGTFITDKTVLDMKAMDSK(配列番号12)
ヒトα鎖Thr45のマウス等価物:KTMESGTFITDKTVLDMKAM(配列番号13)
ヒトα鎖Tyr10のマウス等価物:YIQNPEPAVYQLKDPRSQDS(配列番号14)
ヒトα鎖Ser15のマウス等価物:AVYQLKDPRSQDSTLCLFTD(配列番号15)
ヒトβ鎖Ser57のマウス等価物:NGREVHSGVSTDPQAYKESN(配列番号16)
ヒトβ鎖Ser77のマウス等価物:KESNYSYCLSSRLRVSATFW(配列番号17)
ヒトβ鎖Ser17のマウス等価物:PPKVSLFEPSKAEIANKQKA(配列番号18)
ヒトβ鎖Asp59のマウス等価物:REVHSGVSTDPQAYKESNYS(配列番号19)
ヒトβ鎖Glu15のマウス等価物:VTPPKVSLFEPSKAEIANKQ(配列番号20)
(i) 本明細書に記載のような可溶性T細胞レセプター又は多価T細胞レセプター複合体を提供すること
(ii) 可溶性T細胞レセプター又は多価TCR複合体をTCRリガンドと接触させること;及び
(iii) 可溶性T細胞レセプター又は多価TCR複合体とTCRリガンドとの結合を検出すること
を含む。
・小分子細胞毒性物質、すなわち、哺乳動物細胞を殺傷する能力を有する、分子量700ダルトン未満の化合物。このような化合物はまた、細胞毒性効果を有することができる毒性金属を含み得る。更に、これら小分子細胞毒性物質はまた、プロドラッグ、すなわち、生理学的条件下で崩壊又は変換して細胞毒性物質を放出する化合物を含むと理解されるべきである。このような物質の例には、シスプラチン、メイタンシン(maytansine)誘導体、ラケルマイシン(rachelmycin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、ミトキサントロン、ソルフィマーソディウムホトフィリンII(sorfimer sodiumphotofrin II)、テモゾロマイド(temozolmide)、トポテカン、トリメトレキサート(trimetreate)、グルクロナート、オーリスタチンE(auristatin E)、ビンクリスチン及びドキソルビシンが含まれる;
・ペプチド細胞毒素、すなわち、哺乳動物細胞を殺傷する能力を有するタンパク質又はそのフラグメント。例には、リシン、ジフテリア毒素、シュードモナス細菌外毒素A、DNAアーゼ及びRNAアーゼが含まれる;
・放射性核種、すなわち、1又はそれより多いα若しくはβ粒子又はγ線の同時放射を伴って崩壊する元素の不安定同位体。例には、ヨウ素131、レニウム186、インジウム111、イットリウム90、ビスマス210及び213、アクチニウム225及びアスタチン213が含まれる;
・プロドラッグ、例えば抗体を指向する酵素プロドラッグ;
・免疫増強剤(immuno-stimulant)、すなわち、免疫応答を刺激する部分。例には、サイトカイン(例えばIL-2)、ケモカイン(例えばIL-8)、血小板第4因子、メラノーマ増殖刺激タンパク質など、抗体又はそのフラグメント(例えば抗CD3抗体又はそのフラグメント)、補体活性化剤、異種タンパク質ドメイン、同種タンパク質ドメイン、ウイルス性/細菌性タンパク質ドメイン及びウイルス性/細菌性ペプチドが含まれる。
処置を必要とする患者に、有効量の本発明の可溶性TCR及び/又は多価TCR複合体を投与することを含む、ガン又は自己免疫疾患の処置方法もまた提供される。
抗ガン治療及び自己免疫治療に共通であるように、本発明のsTCRは、ガン及び自己免疫疾患の処置のための他の作用因子並びに同様な患者群に見出される他の関連する条件と組み合わせて使用してもよい。
図1は、本発明に従う導入鎖間ジスルフィド結合を有する可溶性TCRの概略図である。
図2a及び2bは、それぞれ、システインコドンを導入するように変異された、可溶性CD1結合性TCRのα及びβ鎖の核酸配列を示す。影は導入したシステインコドンを示す。
図3aは、新規なジスルフィド鎖間結合を形成させるために使用したT48→C変異(下線)を含む、CD1結合性TCRα鎖細胞外アミノ酸配列を示す。図3bは、新規なジスルフィド鎖間結合を形成させるために使用したS57→C変異(下線)を含む、CD1結合性TCRβ鎖細胞外アミノ酸配列を示す。
図4は、可溶性CD1dへのジスルフィド連結CD1d結合性可溶性TCRの特異的結合のBIAcore応答曲線である。
TRAC*01中のエキソン1のCD1結合性TCRスレオニン48をシステインに変異させるために、以下のプライマーを設計した(変異を小文字で示す):
5'-C ACA GAC AAA tgT GTG CTA GAC AT (配列番号21)
5'-AT GTC TAG CAC Aca TTT GTC TGT G (配列番号22)
TRBC1*01及びTRBC2*01の両方でエキソン1のCD1結合性TCRセリン57をシステインに変異させるために、以下のプライマーを設計した(変異を小文字で示す):
5'-C AGT GGG GTC tGC ACA GAC CC (配列番号23)
5'-GG GTC TGT GCa GAC CCC ACT G (配列番号24)
CD1結合性TCRの遺伝子を含有する発現プラスミドを、CD1特異的CD1 T細胞クローンより単離したcDNAから取得した。TCRα又はβ鎖を、それぞれα鎖プライマー又はβ鎖プライマーを使用して、以下のように変異させた。100ngのプラスミドを5μlの10mM dNTP、25μlの10×Pfu緩衝液(Stratagene)、10単位のPfuポリメラーゼ(Stratagene)と混合し、最終容量をH2Oで240μlに調整した。48μlのこの混合物に、50μlの最終反応溶液中で0.2μMの最終濃度が得られるように希釈したプライマーを補充した。95℃にて30秒間の最初の変性工程の後、反応混合物を、Hybaid PCR express PCR装置において、15回の変性(95℃、30秒)、アニーリング(55℃、60秒)及び伸長(73℃、8分)に付した。次いで、産物を10単位のDpnI制限酵素(New England Biolabs)で37℃にて5時間消化した。10μlの消化反応物を、コンピテントXL1-Blue細菌に形質転換し、37℃にて18時間増殖させた。一つのコロニーを採取し、5mlのTYP+アンピシリン(16g/l細菌トリプトン、16g/l酵母抽出物、5g/l NaCl、2.5g/l K2HPO4、100mg/lアンピシリン)中で一晩増殖させた。プラスミドDNAを、製造業者の指示に従ってQiagenミニプレップカラムで精製し、配列を、オックスフォード大学生化学部の配列決定設備で自動配列決定により検証した。それぞれの変異した核酸及びアミノ酸配列を、α鎖については図2a及び3aに、β鎖については図2b及び3bに示す。
変異α鎖及びβ鎖を含有する発現プラスミドを、E.coliのBL21pLysS株に別々に形質転換し、1つのアンピシリン耐性コロニーを37℃にてTYP(アンピシリン100μg/ml)培地中でOD600が0.4になるまで増殖させた後、0.5mM IPTGでタンパク質発現を誘導した。誘導の3時間後に、Beckman J-6B中での4000rpmにて30分間の遠心分離によって細胞を採集した。細胞ペレットを、50mM Tris-HCI、25%(w/v)スクロース、1mM NaEDTA、0.1%(w/v)アジ化Na、10mM DTT(pH8.0)を含有する緩衝液に再懸濁した。一晩の凍結−解凍工程の後、再懸濁した細胞を、Milsonix XL2020超音波処理器中で標準の12mm径プローブを使用して1分間のバーストで合計約10分間超音波処理した。封入体ペレットを、Beckman J2-21遠心分離器で13000rpmにて30分間の遠心分離により回収した。次いで、3回の界面活性剤洗浄を行なって細胞残渣及び膜成分を除去した。各回で、封入体ペレットをTriton緩衝液(50mM Tris-HCI、0.5%Triton-X100、200mM NaCI、10mM NaEDTA、0.1%(w/v)アジ化Na、2mM DTT(pH8.0))中でホモジナイズした後、Beckman J2-21中で13000rpmにて15分間の遠心分離によりペレット化した。次いで、界面活性剤及び塩を、以下の緩衝液中での同様な洗浄により除去した:50mM Tris-HCl、1mM NaEDTA、0.1%(w/v)アジ化Na、2mM DTT(pH8.0)。最後に、封入体を30mgのアリコートに分け、−70℃で凍結させた。封入体タンパク質の収率を、6Mグアニジン−HClでの可溶化及びBradford顔料結合アッセイ(PerBio)での測定により定量化した。
表面プラズモン共鳴バイオセンサ(BIAcore 3000(商標))を使用して、sTCRとそのCD1リガンドとの結合を分析した。これは、半配向様式でストレプトアビジン被覆結合表面に固定した、Bauer (1997) Eur Immunol 27(6) 1366-1373に記載のような可溶性CD1複合体を作成し、同時に4つまでの異なるTCRリガンド(別々のフローセルに固定された)に対する可溶性T細胞レセプターの結合の効率的な試験を可能にすることによって促進させた。HLA複合体の手動での注入により、固定したTCRリガンドを正確なレベルで容易に操作することが可能になった。
CD1結合性TCRと可溶性CD1との間の相互作用について得られたKd値は、6.0±0.3μMであった。
Claims (34)
- (i)膜貫通ドメインを除くTCRα鎖の全て又は一部及び(ii)膜貫通ドメインを除くTCRβ鎖の全て又は一部を含み、ここで(i)及び(ii)は、各々TCR鎖の機能的可変ドメイン及び少なくとも一部の定常ドメインを含み、かつ天然型TCRには存在しない定常ドメイン残基間のジスルフィド結合により連結されている、sTCRがCD1−抗原複合体、細菌性スーパー抗原又はペプチド−MHC/スーパー抗原複合体を認識することを特徴とする可溶性T細胞レセプター(sTCR)。
- (i)及び(ii)の一方又は両方がTCR鎖の細胞外定常Igドメインの全てを含む請求項1に記載のsTCR。
- (i)及び(ii)の一方又は両方がTCR鎖の細胞外ドメインの全てを含む請求項1又は2に記載のsTCR。
- 共有ジスルフィド結合が、α鎖定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基をβ鎖定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結している可溶性αβ型T細胞レセプター(sTCR)。
- 天然型TCR中の鎖間ジスルフィド結合が存在しない請求項1〜4のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基が排除されるように天然型のα及びβのTCR鎖がC末端で短縮化されている請求項5に記載のsTCR。
- 天然型鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基が別の残基に置換されている請求項5に記載のsTCR。
- 天然型鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基がセリン又はアラニンに置換されている請求項7に記載のsTCR。
- 天然型TCRβ鎖に存在する未対合のシステイン残基が存在しない請求項1〜8のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、天然型TCR構造中でβ炭素原子が0.6nm未満離れている残基から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜9のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、TRAC*01のエキソン1のThr48及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer57から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜10のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、TRAC*01のエキソン1のThr45及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer77から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜10のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、TRAC*01のエキソン1のTyr10及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer17から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜10のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、TRAC*01のエキソン1のThr45及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のAsp59から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜10のいずれか1項に記載のsTCR。
- 天然型TCRに存在しないジスルフィド結合が、TRAC*01のエキソン1のSer15及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のGlu15から置換されたシステイン残基間に存在する請求項1〜10のいずれか1項に記載のsTCR。
- (i)及び(ii)が、各々第1のTCRの機能的可変ドメインとこれに融合した第2のTCRの定常ドメインの全て又は一部を含み、第1及び第2のTCRが同じ種に由来する請求項1、2及び5〜15のいずれか1項に記載のsTCR。
- 第2のTCRの定常ドメインが、非天然型鎖間ジスルフィド結合を形成する残基のN末端側で短縮化されている請求項16に記載のsTCR。
- 一方又は両方の鎖がC又はN末端で部分で誘導体化されているか又は部分と融合されている請求項1〜17のいずれか1項に記載のsTCR。
- 一方又は両方の鎖が、C及び/又はN末端に、部分を融合することができるシステイン残基を有する請求項1〜18のいずれか1項に記載のsTCR。
- 検出可能な標識を更に含む請求項1〜19のいずれか1項に記載のsTCR。
- 治療薬剤と結合している請求項1〜20のいずれか1項に記載のsTCR。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のsTCRを複数含む多価T細胞レセプター(TCR)複合体。
- sTCR多量体を含む請求項22に記載の複合体。
- 好ましくはリンカー分子を介して、互いに結合した2又は3又は4又はそれより多くのT細胞レセプター分子を含む請求項23に記載の複合体。
- sTCR又はsTCR多量体が脂質二重層中に存在するか又は粒子に付着している請求項22、23又は24に記載の複合体。
- (i)請求項1〜21のいずれか1項に記載の可溶性TCR又は請求項22〜25のいずれか1項に記載の多価T細胞レセプター複合体を提供する工程;
(ii)可溶性TCR又は多価TCR複合体をTCRリガンドと接触させる工程;及び
(iii)可溶性TCR又は多価TCR複合体とTCRリガンドとの結合を検出する工程
を含む、CD1−抗原複合体、細菌性スーパー抗原又はペプチド−MHC/スーパー抗原複合体から選択されるTCRリガンドを検出する方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載のsTCR及び/又は請求項22〜25のいずれか1項に記載の多価TCR複合体を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む医薬製剤。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のsTCRの(i)又は(ii)をコードする配列又はこれに相補的な配列を含む核酸分子。
- 請求項28に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項29に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項30に記載の宿主細胞を、ペプチドの発現を引き起こす条件下でインキュベートし、次いでポリペプチドを精製することを含む、請求項1〜21のいずれか1項に規定の(i)又は(ii)を取得するための方法。
- 適切なリフォールディング条件下で(i)及び(ii)を混合することを更に含む請求項31に記載の方法。
- ガン又は自己免疫疾患の処置のための組成物の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載のsTCR及び/又は請求項22〜25のいずれか1項に記載の多価TCR複合体の使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のsTCR及び/又は請求項22〜25のいずれか1項に記載の多価TCR複合体の有効量を、処置を必要としている患者に投与することを含むガン又は自己免疫疾患の処置方法。
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