JP7240811B2 - アムホテリシンbの誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であるが、
R5が水素の場合、-XR1は-N(H)CH3、-N(H)(CH2)2NH2、-N(H)(CH2)2COOH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R4は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
X1は、-N(R6)(R7)、-OR8、または-R9であり、
R6とR7は互いに独立して水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR6とR7は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
R8は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R4は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基である。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Candida属の病原性酵母の中でも特に注目されるのは、C.albicans、C.tropicalis、C.stellatoidea、C.glabrata、C.krusei、C.parapsilosis、C.guilliermondii、C.viswanathii、およびC.lusitaniaeである。Cryptococcus属には具体的に、Cryptococcusneoformansが含まれる。酵母は、ヒトにおける粘膜の感染、例えば、経口感染、食道感染、および膣感染、ならびに骨、血液、尿生殖路、および中枢神経系の感染を引き起こし得る。この列挙は例示的なものであり、何ら限定するものではない。
便宜上、明細書、実施例、および添付の請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。
[0108]本明細書で使用する「尿素」という用語は、一般式
本発明は、AmBの多数の誘導体を提供し、これには、(i)C16における特定の修飾、(ii)C16における特定の修飾と、C3’における特定のN修飾との組み合わせ、(iii)C16における他の修飾と、C3’における特定のN修飾との組み合わせ、(iv)C16における特定の修飾と、C2’のエピマー化との組み合わせ、および(v)特定のオキサゾリジノン誘導体を特徴とする誘導体が含まれる。
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R5が水素の場合、-XR1は-N(H)CH3、-N(H)(CH2)2NH2、-N(H)(CH2)2COOH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Rcは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Rdは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または-XR1が、
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R4は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Rcは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Rdは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または-XR1が、
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。]からなる群から選択される。
X1は、-N(R6)(R7)、-OR8、または-R9であり、
R6とR7は互いに独立して水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR6とR7は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
R8は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R4は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基である。]からなる群から選択される
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Rcは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Rdは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはX1が、
Xは、-N(R2)-、-C(R3)(R3)-、または-O-であり、
R2は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、
Xが-N(R2)-の場合、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R3)(R3)-の場合、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または2例のR3は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは未置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基または未置換基である。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Raは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基または未置換基であり、
Rcは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であり、かつ
Rdは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される置換基もしくは未置換基であるか、または-XR1が、
本発明は、医薬組成物およびその製造方法も提供する。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせ可能である。本発明の化合物および他の治療剤を、同時または順次に投与してよい。他の治療剤を同時に投与する場合、それらを同一処方物にして投与しても、または分割処方物で投与してもよいが、実質的には同時に投与する。他の治療剤と本発明の化合物の投与が時間的に離れている場合は、他の治療剤を1剤ずつ順次投与し、続いて本発明の化合物を投与する。これらの化合物の各投与間の時間的間隔は、数分であっても、またはそれより長くてもよい。
0.5~50ミリグラム/kgの範囲の経口用量を1日に単回で、または数回に分けて投与すると、所望の結果が得られるだろうと予想される。投与量は、局所または全身の所望薬物レベルを達成するために投与方法に応じて適切に調整してよい。例えば、静脈内投与は、1日あたりの用量は1桁から数桁低い用量となることが予想される。そのような用量で対象における応答が不十分な場合、患者の忍容性が許す範囲で、さらに高い用量(または別の、さらに局所的な送達経路による、より高い有効用量)を用いてよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために1日あたり複数用量が意図される場合がある。
そのようなミクロスフェアは当該技術分野で十分に定義されている。経口投与用のいかなる処方物もそのような投与に好適な投与量にしなければいけない。
粒子の放出速度は、ゼロ次放出、1次放出、二次放出、遅延型放出、持続型放出、速放型放出、およびその任意の組み合わせなどであってよい。粒子は、治療剤(複数可)のほかに、薬局および医薬品の技術分野で日常的に使用される任意の材料を含んでよく、これには、生体内分解性、生体内非分解性、生物分解性、または生物非分解性の材料またはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。粒子は、本発明の化合物を溶液または半固体の状態で含有するマイクロカプセルであってよい。粒子は、事実上いかなる形状であってもよい。
2ー2の調製:1-2(実施例1;350mg、302.4μmol、1.00当量)をTHF(16mL)に溶解させた溶液にピペラジン(93mg、1.08mmol、3.57当量)を15℃で加えた。混合物をAr2下、50℃で2時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成され、1-2が消費されたことがHPLCにより示された。混合物を、MTBE(350mL)に注ぎ、固体を、ろ過によって採取し、粗2-2-I(450mg)を得た。ろ滓を酢酸エチル/MeOH=1:1(3mL)で洗浄してろ過し、1-2を黄色の固体として得る。
工程1:1L丸底フラスコに1-2(実施例1;11.36g、約9.8mmol)を投入した。無水THF(100mL)を加え、懸濁液/溶液を室温で10分撹拌した。その後、メチルアミン(40mL、2MをTHFに溶解、80mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。さらなるメチルアミン(10mL、2MをTHFに溶解、20mmol)を加え、混合物をさらに15時間撹拌し、出発原料の大部分の消費がLCMS分析(方法1)で測定されるまで行った。反応停止時、開始Fmoc-脱保護オキサゾリジノン(RT(保持時間)=4.1分)の少量(1~2%)が残った。その後、反応物をMTBE(500mL)で希釈し、フリットガラス漏斗を通してろ過した。固体をMTBE(50mL)で洗浄した後、高真空下で1時間乾燥させた。黄色/橙色固体2-2-BF(9.9g、収率100%超)を得た。LCMS、RT=3.78分、966.8m/z[M+H]+。
工程1:20 mLバイアルに、b-アラニンアリル塩酸塩(b-alanine allylester hydrochloride)(1.125g、6.79mmol、39当量)、炭酸ナトリウム(2.19g、20.66mmol、120当量)、およびDMF(8.6mL)を加えた。得られる懸濁液を室温で15分撹拌した。その後、懸濁液をセライトに通してろ過し、次いで、0.2μmシリンジチップフィルターを通してろ過した。その後、得られるb-アラニンアリルエステル(b-alanineallylester)遊離塩基を、1-2(200mg、0.174mmol、1当量)含有20mLバイアルに加えた。反応物を、40℃に予熱した加熱ブロック内に置き、5時間撹拌させた。その後、反応物を直接、prep HPLC(C18、5-mm、30×150mm、25mL/分、95:5~40:60 0.3%HCO2H(水溶液):MeCN、送液10分)で直接精製した。アセトニトリルおよび水性ギ酸溶液を35℃で減圧除去すると、C-13メチルケタールがヘミケタールに変換され、2-BC-アリルエステルが黄色の固体として得られる(59.4mg、収率32.5%)。
化合物2-Bは、ピペラジンをN,N-ジメチルアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ 8.82 (s, 1 H) 6.17 - 6.54 (m, 14 H) 5.52 (d, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 4.40 (s, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 2 H) 4.28 - 4.30 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 3 H) 3.40 - 3.42 (m, 1 H) 3.26-3.28 (m, 2 H) 2.80 (s, 6 H) 2.43 - 2.247 (m, 3 H) 2.27-2.23 (m, 2 H) 1.57 - 1.90 (m, 13 H) 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calked for C49H79N3O16Na: 988.55;実測値988.6。
化合物2-Cは、ピペラジンをピペリジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ 8.67 (s, 1 H) 6.16 - 6.50 (m, 14 H) 5.36-5.40 (m, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.51 (s, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 4 H) 3.66 - 3.84 (m, 7 H) 3.25 (m, 3 H) 2.23 -2.42 (m, 4 H) 1.53-1.90 (m, 22 H) 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calked for C52H83N3O16Na: 1028.58;実測値1028.6。
化合物2-Jは、ピペラジンをN-メチルピペラジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ 8.71 (s, 1 H) 6.18 - 6.54 (m, 14 H) 5.42-5.52 (m, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.41 (s, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 5 H) 3.37 - 3.85 (m, 4 H) 3.26-3.47 (m, 7 H) 2.29 -2.43 (m, 3 H) 2.25-2.26 (m, 6 H) 2.09 (s, 4 H) 1.58-1.60 (m, 15 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H84N4O16Na: 1043.59;実測値1043.5。
化合物2-Dは、ピペラジンをアゼチジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.77 (s, 1 H) 6.16 - 6.55 (m, 14 H) 4.84-5.52 (m, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.53 (t, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 5 H) 3.86 - 3.88 (m, 5 H) 3.70-3.85 (m, 3 H) 3.28 -3.50 (m, 4 H) 2.43-2.45 (m, 3 H) 2.26 (s, 2 H) 1.59-1.92 (m, 14 H) 1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H79N3O16Na: 1000.55;実測値1000.5。
化合物2-Fは、ピペラジンをN’,N’1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンで置換したことを除き、化合物2-Iと同様の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.62 (s, 1 H) 6.17 - 6.51 (m, 14 H) 5.34-5.48 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.36 (m, 1 H) 4.23 - 4.30 (m, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 3.42-3.81 (m, 6 H) 3.22 -3.26 (m, 1 H) 2.92 (m, 2 H) 2.620 (s, 6 H) 2.44-2.52 (m, 4 H) 2.20-2.44 (m, 2 H) 1.58-1.86 (m, 6 H) 1.51-1.54 (m, 7 H)1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H84N4O16: 1009.59;実測値1009.6。
化合物2-Tは、ピペラジンを2-(ピリジン-2-イル)エタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.64 (s, 1 H) 8.38 - 8.39 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 14 H) 6.16-6.35 (m, 14 H) 5.33-5.50 (m, 3 H) 4.84 (s, 1 H) 4.64 (br. s., 2 H) 4.49 (t, 1 H) 3.71 - 4.44 (m, 3 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.54-3.55 (m, 3 H) 3.45 -3.54 (m, 2 H) 3.23-3.25 (m, 1 H) 2.96-2.97 (m, 2 H) 1.85-2.23 (m, 4 H) 1.82-1.85 (m, 2 H) 1.50-1.82 (m, 14 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H82N4O16Na: 1065.57;実測値1065.4。
化合物2-Uは、ピペラジンをピリジン-2-イルメタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.80 (s, 1 H) 8.42 - 8.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.52 (m, 1 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H) 7.02 - 7.03 (m, 1 H) 6.21-6.58 (m, 14 H) 5.56 (s, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.23 - 4.71 (m, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 4 H) 3.25 - 3.50 (m, 4 H) 2.30 - 3.25 (m, 1 H) 2.28 -2.30 (m, 2 H) 1.92 - 2.28 (m, 2 H) 1.57 - 1.89 (m, 13 H) 1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.09 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H80N4O16Na: 1051.56;実測値1051.4。
化合物2-Yは、ピペラジンを(S)-1-アミノプロパン-2-オールで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.74 (s, 1 H), 6.15 - 6.51 (m, 14 H), 5.29-5.37 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.38 (t, 1 H), 4.33 - 4.35 (m, 5 H), 3.85 - 3.87 (m, 2 H), 3.71-3.74 (m, 1 H), 3.66 -3.69 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 3 H), 1.55-1.87 (m, 11 H), 1.23 - 1.31 (m, 13 H), 1.06 - 1.13 (m, 15 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H81N3O17Na: 1018.56;実測値1018.5。
化合物2-ABは、ピペラジンを1-(ピペラジン-1-イル)エタノンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.68 - 8.71 (s, 2 H) 6.21 - 6.53 (m, 13 H) 5.54 (m, 2 H) 4.69 - 4.84 (m, 5 H) 4.35 - 4.40 (m, 2 H) 3.67 - 3.91 (m, 9 H) 3.38-3.53 (m, 4 H) 1.59 -2.50 (m, 35 H) 1.30 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.20 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.10 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H84N4O16Na: 1071.58。
化合物2-AFは、ピペラジンを2-モルホリノエタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.62 (s, 1 H) 6.18 - 6.52 (m, 14 H) 5.39 - 5.51 (m, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.46 - 4.52 (t, 1 H) 4.35 (m, 2 H) 3.73 - 3.88 (m, 4 H) 3.37 - 3.61 (m, 10 H) 2.26 -2.48 (m, 12 H) 1.34 - 1.88 (m, 12 H) 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H87N4O17: 1051.60;実測値1051.70。
化合物2-BNは、ピペラジンを2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.03 - 6.60 (m, 14 H) 5.49 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.65 (d, J=6.90 Hz, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.19 - 4.28 (m, 2 H) 4.01 - 4.12 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.72 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 3.51 - 3.68 (m, 3 H) 3.43 (dd, J=9.03, 6.02 Hz, 2 H) 3.27 (d, J=9.79 Hz, 2 H) 2.32 - 2.59 (m, 13 H) 2.16 - 2.28 (m, 5 H) 1.81 - 2.04 (m, 5 H) 1.36 - 1.80 (m, 11 H) 1.34 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.40 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.06 (d, J=7.03 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C54H90N5O16: 1064.63;実測値1064.6。
化合物2-BOは、ピペラジンをシクロプロピルメタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 5.86 - 6.26 (m, 13 H), 5.22 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 2 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.21 (br. s., 1 H), 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 3.68 - 3.86 (m, 2 H), 3.53 (t, J=9.04 Hz, 1 H), 3.28 - 3.46 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 3 H), 2.93 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H), 2.25 - 2.50 (m, 2 H), 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 1.03 - 2.00 (m, 14 H), 1.01 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.81 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.56;実測値1014.6。
化合物2-BPは、ピペラジンを(2-クロロフェニル)メタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.73 - 8.85 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 6.10 - 6.58 (m, 12 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.36 - 5.41 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.48 (s, 4 H) 4.31 - 4.41 (m, 2 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.64 (m, 5 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 3 H) 1.40 - 1.78 (m, 7 H) 1.32 (d, J=6.17 Hz, 4 H) 1.24 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +Na]計算値C54H80ClN3O16Na:1084.52;実測値1084.4。
化合物2-BQは、ピペラジンを(3-クロロフェニル)メタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.76 - 8.82 (m, 1 H) 7.33 (s, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 3 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.07 - 6.63 (m, 12 H), 5.48 - 5.58 (m, 1 H), 5.36 - 5.41 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.53 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.24 - 4.45 (m, 5 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H), 3.85 (t, J=9.70 Hz, 1 H), 3.60 - 3.79 (m, 3 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.24 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.15 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J=14.55, 4.41 Hz, 1 H), 2.32 - 2.52 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.37 - 1.78 (m, 8 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H80ClN3O16Na:1084.52;実測値: 1084.5。
化合物2-BSは、ピペラジンを1-メチルアゼチジン-3-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.00 - 6.60 (m, 13 H) 5.51 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 4.39 - 4.71 (m, 4 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H) 3.78 - 4.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.76 (m, 7 H) 3.21 - 3.33 (m, 6 H) 2.53 (s, 3 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 1.35 - 2.16 (m, 13 H) 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H83N4O16:1007.57;実測値1007.5。
化合物2-Zは、ピペラジンを2-(2-メトキシエトキシ)エタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.75-8.73 (1H, M) 6.54-6.19 (14H, m), 5.49-5.39 (2H, m), 4.80-3.28 (25H, m), 2.23-0.92(30H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H85N3O18: 1062.6;実測値1062.6。
化合物2-AEは、ピペラジンを(R)-1-(2-アミノエチル)ピロリジン-3-オールで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.48-6.15 (14H, m), 5.37-5.32 (2H, m), 4.83-2.86(22H, m), 2.25-0.97(33H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H87N4O17: 1051.6;実測値1051.6。
化合物2-AHは、ピペラジンをフェニルメタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.73 (1H, m), 7.31-7.12 (5H, m), 6.49-6.16 (14H, m), 5.37-5.27(2H, m), 4.79-3.23 (16H, m) 2.36-1.04 (30H, m). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H81N3O16Na: 1050.6;実測値1050.6。
化合物2-Eは、ピペラジンをモルホリンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 6.09 - 6.57 (m, 13 H) 5.51 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.64 (br. S., 1 H) 4.52 (br. S., 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 2 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 3.62 - 3.90 (m, 5 H) 3.52 (d, J=4.41 Hz, 4 H) 3.39 (d, J=4.41 Hz, 5 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.32 - 2.53 (m, 3 H) 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 2.04 (d, J=11.03 Hz, 2 H) 1.87 (d, J=7.94 Hz, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 3 H) 1.27 - 1.62 (m, 10 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O17Na: 1030.6;実測値1030.6。
化合物2-AGは、ピペラジンをシクロブタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 6.05 - 6.63 (m, 13 H) 4.82 (s, 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.52 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 4.18 - 4.43 (m, 4 H) 4.03 - 4.14 (m, 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 3.64 - 3.78 (m, 2 H) 3.60 (br. s., 1 H) 3.46 (dd, J=8.78, 6.27 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.96 - 2.57 (m, 10 H) 1.62 - 1.96 (m, 9 H) 1.38 - 1.63 (m, 8 H) 1.35 (d, J=6.02 Hz, 4 H) 1.25 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.5;実測値1014.5。
化合物2-AIは、ピペラジンをピロリジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 6.10 - 6.61 (m, 12 H) 5.53 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 1 H) 4.24 - 4.48 (m, 4 H) 3.67 - 3.92 (m, 4 H) 3.19 - 3.31 (m, 5 H) 2.20 - 2.56 (m, 5 H) 2.00 - 2.14 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 3 H) 1.30 - 1.83 (m, 17 H) 1.26 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H81N3O16Na: 1014.5;実測値1014.5。
化合物2-BTは、ピペラジンをエタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.69 (s, 1 H), 6.14 - 6.48 (m, 13 H), 5.36 - 5.49 (m, 3 H), 4.84 (s, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.64 (t, 1 H), 4.48 - 4.53 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 3 H), 4.06 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.60 - 3.74 (m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.26 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 3 H), 2.20 - 2.24 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.41 - 1.72 (m, 7 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C49H79N3O16Na: 988.55;実測値988.5。
化合物2-BUは、ピペラジンをシクロプロパンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 7.37 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.21 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 6.09 - 6.57 (m, 13 H) 5.50 (br. s., 2 H) 5.36 - 5.45 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 2 H) 4.27 - 4.39 (m, 3 H) 4.21 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 3.73 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 3 H) 3.42 (dd, J=9.03, 6.02 Hz, 1 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.12 (d, J=9.03 Hz, 3 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 2 H) 2.33 - 2.40 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 1.81 - 1.94 (m, 4 H) 1.37 - 1.79 (m, 12 H) 1.33 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 0.60 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.46 (br. s., 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H79N3O16Na: 1000.55;実測値1000.5。
化合物2-BVは、ピペラジンを3,3-ジフルオロシクロブタンアミン(difluorocyclobutanamine)で置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.03 - 6.56 (m, 13 H) 5.48 (d, J=6.62 Hz, 1 H) 5.31 - 5.39 (m, 2 H) 4.72 (s, 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.48 (t, J=10.14 Hz, 1 H) 4.20 - 4.37 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 3.81 (t, J=9.48 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.44 - 3.63 (m, 2 H) 3.31 - 3.41 (m, 1 H) 3.22 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 2.66 - 3.02 (m, 3 H) 2.28 - 2.63 (m, 5 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 1.98 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 1.59 - 1.91 (m, 5 H) 1.32 - 1.58 (m, 6 H) 1.30 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M - H2O]計算値C51H79F2N3O16: 1027.54;実測値1010.3。
化合物2-BWは、ピペラジンを(9H-フルオレン-9-イル)メチル2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.73 (s, 2 H) 6.46 - 6.49 (m, 2 H) 6.18 - 6.33 (m, 11 H) 5.5 (s, 2 H) 4.75 ( s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 3 H) 4.12 (s, 1 H) 3.72 -3.83 (m, 2 H) 3.57 (t, 1 H) 3.51 (s, 2 H) 3.04 - 3.10 (m, 3 H) 2.19 - 2.42 (m, 3 H) 1.53 - 1.87 (m, 16 H) 1.28 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H84N4O16: 1021.59;実測値1021.5。
化合物2-Gは、ピペラジンを(1S,3S)-シクロブタン-1,3-ジアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.76 (s, 1 H) 6.16 - 6.56 (m, 13 H) 5.54-5.55 (m, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.46 - 4.56 (m, 2 H) 4.38 - (m, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 3 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.15 (m, 1 H) 3.22 - 3.24 (m, 1 H) 1.38 - 2.74 (m, 22 H) 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C51H82N4O16: 1007.57;実測値1007.5。
化合物2-BXは、ピペラジンをtrans-シクロブタン-1,3-ジアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.67 - 8.75 (m, 1 H) 6.07 - 6.62 (m, 13 H) 5.52 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 5.34 - 5.44 (m, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 4.23 - 4.73 (m, 5 H) 4.12 (td, J=10.36, 4.85 Hz, 1 H) 3.59 - 3.95 (m, 5 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 3.24 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 2.18 - 2.63 (m, 8 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 1.61 - 1.94 (m, 6 H) 1.33 - 1.61 (m, 6 H) 1.31 (d, J=5.73 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H82N4O16Na: 1029.57;実測値1029.5。
化合物2-Lは、ピペラジンを2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.29 (br. s., 13 H), 5.50 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.34 (d, J=3.09 Hz, 3 H), 4.23 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 4 H), 3.62 - 3.88 (m, 5 H), 3.39 - 3.57 (m, 4 H), 3.14 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.91 (d, J=14.55 Hz, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 4 H), 2.14 - 2.30 (m, 5 H), 1.27 - 2.09 (m, 19 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.00 - 1.09 (m, 4 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H84N4O16Na: 1055.6;実測値1055.6。
化合物2-BYは、ピペラジンをN1-メチル-N1-(オキセタン-3-イル)エタン-1,2-ジアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,ピリジン-d5 :メタノール-d4 = 1:1): δ 8.76 (d, J = 104.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 - 5.78 (m, 7H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.25 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (q, J = 15.1, 11.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (s, 1H). LCMS (ESI):計算値C53H86N4O17: 1051.28; m/Z: [M+H]実測値1052.40。
化合物2-BZは、ピペラジンを(S)-1-メチルピロリジン-3-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,ピリジン-d5 :メタノール-d4 = 1:1): δ 8.77 (s, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 2H), 6.34 - 6.26 (m, 9H), 6.19 (ddt, J = 19.9, 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値C52H84N4O16: 1020.59; m/Z: [M+H]実測値1021.35。
化合物2-CAは、ピペラジンを(R)-1-メチルピロリジン-3-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 8.52 (s, 2H), 6.53 - 6.06 (m, 11H), 5.95 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 4.33 (dd, J = 24.7, 14.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 2.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.77 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値C52H84N4O16: 1020.59; m/Z: [M+H]:実測値1022.35。
化合物2-CBは、ピペラジンを2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタン-1-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 8.55 (s, 2H), 6.31 (dddd, J = 62.3, 48.4, 19.6, 8.8 Hz, 10H), 5.94 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.29 (m, 2H), 4.76 (s, 4H), 4.58 (s, 1H), 4.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (td, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI):計算値: C54H86N4O17 1062.60; m/Z: [M+H]実測値1063.50。
化合物2-CCは、ピペラジンを(R)-1-メチル-2-アミノメチルピロリジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 8.53 (s, 4H), 6.51 - 6.13 (m, 8H), 5.99 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 6H), 1.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C53H86N4O16 + H)+: 1035.61. 実測値: 1036.45。
化合物2-CDは、ピペラジンを(S)-1-メチル-2-アミノメチルピロリジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 8.53 (s, 4H), 6.50 - 6.12 (m, 8H), 5.99 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.96 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 6H), 1.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C53H86N4O16 + H)+: 1035.61. 実測値: 1036.45。
化合物2-CEメチルケタールは、ピペラジンをメチルアミンで置換し、精製中、移動相(アセトニトリル/水)にギ酸を使用しなかったことを除き、化合物2-3-Iと同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 6.49 - 6.10 (m, 12H), 5.86 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.04 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.44 (tdd, J = 14.0, 12.7, 10.4, 5.8 Hz, 5H), 1.27 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS:計算値(C49H79N3O16 + H)+: 966.55. 実測値: 966.50。
化合物2-CFは、ピペラジンを2-メチル-2-モルホリノプロパン-1-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4): δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.36 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.55 - 6.13 (m, 15H), 5.93 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.57 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 16H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 3.01 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (s, 45H), 2.59 (s, 13H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.52 (d, J = 15.4 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 4.7 Hz, 7H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 1.12 (d, J = 7.9 Hz, 8H), 1.07 - 0.97 (m, 31H). LC-MS:計算値(C55H90N4O17 + H)+: 1080.34. 実測値: 1080.40。
化合物2-CGは、ピペラジンをスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ 8.76 (s, 1 H) 6.04 - 6.62 (m, 13 H) 5.51 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.51 (t, J=10.14 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 2 H) 3.84 (br. s., 1 H) 3.55 - 3.76 (m, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.24 (d, J=9.70 Hz, 2 H) 2.28 - 2.58 (m, 4 H) 2.14 - 2.25 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.37 - 1.93 (m, 23 H) 1.33 (d, J=6.17 Hz, 4 H) 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C55H87N3O16: 1032.59;実測値1032.6。
化合物2-CHは、ピペラジンをアリル(2-アミノプロピル)カルバマート(3)で置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)および2-CL(実施例55)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.11 - 6.61 (m, 10 H), 5.55 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 4.60 - 4.75 (m, 1 H), 4.56 (d, J=18.70 Hz, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 4.15 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 3.58 - 3.90 (m, 4 H), 3.42 - 3.56 (m, 3 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.90 (dd, J=14.62, 2.95 Hz, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.33 - 2.68 (m, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 1.31 - 2.09 (m, 20 H), 1.20 - 1.31 (m, 6 H), 1.15 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.02 - 1.10 (m, 5 H), 0.72 (s, 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H82N4O16Na: 1017.5;実測値1017.5。
化合物2-CIは、ピペラジンをアリル(1-アミノプロパン-2-イル)カルバマート(3)で置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)および2-CL(実施例55)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.07 - 6.64 (m, 9 H), 5.53 (d, J=6.17 Hz, 1 H), 4.85 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 4.45 - 4.59 (m, 2 H), 4.33 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 3.39 - 4.03 (m, 10 H), 2.67 - 2.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.67 (m, 4 H), 1.96 - 2.31 (m, 4 H), 1.40 - 1.95 (m, 12 H), 1.18 - 1.40 (m, 8 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.98 - 1.07 (m, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H82N4O16Na: 1017.6;実測値1017.6。
化合物2-ADは、ピペラジンを4-(アゼチジン-3-イル)モルホリンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1 H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.05 - 6.62 (m, 11 H), 4.78 - 4.91 (m, 1 H), 4.47 - 4.72 (m, 1 H), 4.11 - 4.46 (m, 4 H), 3.66 - 4.09 (m, 5 H), 3.55 (br. s., 4 H), 2.78 - 3.01 (m, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 1.99 - 2.33 (m, 4 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 1 H), 1.43 - 1.64 (m, 1 H), 1.33 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.01 - 1.07 (m, 1 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H86N4O17Na: 1085.6;実測値1085.6。
化合物2-CMは、ピペラジンをシクロブチルメタンアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.08 - 6.56 (m, 12 H), 5.45 - 5.57 (m, 1 H), 5.34 - 5.42 (m, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.26 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.73 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.61 (t, J=9.26 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 3 H), 2.29 - 2.58 (m, 4 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.77 - 1.94 (m, 6 H), 1.62 - 1.76 (m, 5 H), 1.49 - 1.62 (m, 5 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.32 (d, J=5.73 Hz, 4 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 0.93 - 1.16 (m, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H84N3O16: 1006.5;実測値1006.5。
化合物2-CNは、ピペラジンをイソプロピルアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.05 - 6.57 (m, 14 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.18 (d, J=2.65 Hz, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 3.86 (dt, J=13.01, 6.73 Hz, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.40 (br. s., 1 H), 3.24 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.61 - 1.92 (m, 7 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.51 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 - 1.51 (m, 1 H), 1.43 - 1.48 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 1 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.13 (br. s., 2 H), 1.11 (br. s., 2 H), 1.10 (s, 1 H), 1.08 (s, 2 H), 1.05 (br. s., 2 H), 1.03 (s, 4 H), 1.01 (br. s., 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C50H81N3O16Na: 1002.5;実測値1002.5。
化合物2-COは、ピペラジンをイソブチルアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.06 - 6.57 (m, 15 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 5.33 - 5.42 (m, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 3.72 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.57 (t, J=9.48 Hz, 2 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.87 - 3.03 (m, 3 H), 2.34 (d, J=9.70 Hz, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 3 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.55 - 1.60 (m, 1 H), 1.52 - 1.55 (m, 2 H), 1.49 - 1.52 (m, 1 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.39 - 1.43 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 1 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H), 1.31 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H83N3O16Na: 1016.5;実測値1016.5。
化合物2-CPは、ピペラジンをシクロヘキシルアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.08 - 6.63 (m, 13 H), 5.53 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 3 H), 4.00 - 4.14 (m, 3 H), 3.84 (t, J=9.26 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 3 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.23 (d, J=9.70 Hz, 2 H), 2.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 2.32 - 2.50 (m, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=16.32, 10.14 Hz, 2 H), 1.83 - 1.96 (m, 4 H), 1.62 - 1.82 (m, 6 H), 1.45 - 1.61 (m, 8 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.23 (d, J=6.62 Hz, 4 H), 1.07 - 1.19 (m, 7 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H85N3O16Na: 1042.6;実測値1042.6。
化合物2-CQは、ピペラジンを2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エタン-1-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.38 Hz, 3 H), 6.76 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 6.10 - 6.59 (m, 12 H), 5.52 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.23 - 4.42 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 3.59 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 4 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 2.96 - 3.14 (m, 5 H), 2.77 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.30 - 2.65 (m, 11 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.63 - 1.93 (m, 6 H), 1.36 - 1.61 (m, 6 H), 1.34 (br. s., 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.17 Hz, 7 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C59H92N5O16: 1126.65;実測値1126.6。
化合物2-CRは、ピペラジンをシクロペンチルアミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.03 - 6.60 (m, 13 H), 5.48 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 5.35 (dd, J=14.33, 10.36 Hz, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.47 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 3.91 - 4.09 (m, 3 H), 3.80 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 3.55 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.20 (br. s., 1 H), 2.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 2.27 - 2.54 (m, 4 H), 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 1.60 - 2.04 (m, 10 H), 1.35 - 1.58 (m, 11 H), 1.26 - 1.34 (m, 5 H), 1.21 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C52H83N3O15Na: 1028.6;実測値: 1028.6。
化合物2-CSは、ピペラジンを4-テトラゾール-ピペリジンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.06 - 6.64 (m, 14 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.40 - 4.54 (m, 2 H), 4.28 - 4.39 (m, 3 H), 4.24 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=13.23 Hz, 1 H), 3.65 - 3.87 (m, 4 H), 3.38 - 3.56 (m, 2 H), 3.23 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.14 (br. s., 1 H), 2.84 (t, J=12.13 Hz, 1 H), 2.28 - 2.52 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.78 - 2.08 (m, 8 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 1.29 - 1.61 (m, 6 H), 1.26 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +Na]計算値C53H83N7O16Na: 1096.59;実測値1096.6。
化合物2-AWは、ピペラジンをN-(3-プロピルアミノ)モルホリンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.67 - 8.85 (m, 1 H), 6.10 - 6.61 (m, 12 H), 5.55 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 4.55 (t, J=10.29 Hz, 1 H), 4.27 - 4.45 (m, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.88 (t, J=9.54 Hz, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 2 H), 3.59 (t, J=4.27 Hz, 5 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.12 - 3.30 (m, 4 H), 2.59 (dd, J=14.31, 4.77 Hz, 1 H), 2.35 - 2.54 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 9 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 1.81 - 1.97 (m, 3 H), 1.44 - 1.79 (m, 10 H), 1.30 - 1.41 (m, 4 H), 1.22 - 1.30 (m, 3 H), 1.14 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.03 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C54H89N4O17: 1065.61;実測値1065.7。
化合物2-ATは、ピペラジンを(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.14 - 6.63 (m, 12 H), 5.54 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 3.96 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 3.86 (t, J=10.04 Hz, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (d, J=10.04 Hz, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.96 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 1.64 - 1.97 (m, 8 H), 1.42 - 1.63 (m, 5 H), 1.31 - 1.39 (m, 4 H), 1.26 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.02 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.53 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C52H81N3O17Na: 1042.56;実測値1042.6。
化合物2-CLは、ピペラジンをアリルピペリジン-4-カルボキシラートで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。
化合物2-CTは、ピペラジンをアリル-4-(アミノメチル)安息香酸(allyl-4-(aminomethyl)benzoate)で置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)および2-CL(実施例55)と同様の方法で合成した。脱保護基およびprep-HPLC精製時、2つのピークを単離した。ピーク1:1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.03 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 6.06 - 6.52 (m, 11 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 4.48 (d, J=16.32 Hz, 1 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.16 (br. s., 1 H), 2.33 - 2.52 (m, 3 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.03 (br. s., 1 H), 1.89 (d, J=14.11 Hz, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.33 - 1.62 (m, 6 H), 1.30 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=6.62 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C55H82N3O18: 1072.55;実測値1072.50.ピーク2:1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 8.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 7.36 (d, J=7.50 Hz, 3 H), 5.82 - 6.78 (m, 9 H), 4.93 (br. s., 1 H), 4.60 - 4.84 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 3 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.81 - 4.11 (m, 4 H), 3.70 (br. s., 2 H), 2.42 - 2.60 (m, 3 H), 2.25 (br. s., 1 H), 1.40 - 2.14 (m, 14 H), 1.19 - 1.36 (m, 7 H), 1.10 (br. s., 4 H), 0.92 - 1.06 (m, 3 H). LCMS (ESI): m/z:実測値1054.40。
化合物2-ARは、ピペラジンを8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.05 - 6.51 (m, 8 H), 5.47 (br. s., 1 H), 5.34 - 5.43 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.36 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.10 - 4.27 (m, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 3 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.33 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 2.99 (d, J=12.35 Hz, 2 H), 2.29 - 2.46 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 1.60 - 1.78 (m, 5 H), 1.49 - 1.59 (m, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 6 H), 1.00 - 1.13 (m, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C53H83N3O17Na: 1056.57;実測値1056.6。
化合物2-CUは、ピペラジンをメタン-d3-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.20 - 6.70 (m, 13 H), 5.64 (d, J=6.17 Hz, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 4.79 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=10.36 Hz, 1 H,) 4.34 - 4.55 (m, 3 H), 4.14 - 4.32 (m, 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 3.71 - 3.91 (m, 3 H), 3.58 (dd, J=9.26, 6.17 Hz, 2 H), 3.38 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 2.92 - 3.08 (m, 1 H), 2.79 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 2.45 - 2.69 (m, 3 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 1.90 - 2.06 (m, 3 H), 1.75 - 1.88 (m, 3 H), 1.52 - 1.73 (m, 6 H), 1.42 - 1.51 (m, 4 H), 1.37 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C48H74D3N3O16Na: 977.55;実測値977.5。
化合物2-CJは、ピペラジンをアリル(3-アミノプロピル)カルバマートで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)および2-CL(実施例55)と同様の方法で合成した。LCMS (ESI): m/z: [M + H]実測値995.5。
化合物2-CKは、ピペラジンを6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。LCMS (ESI): m/z: [M + Na]実測値1056.3。
化合物2-Qは、ピペラジンを2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタン-1-アミンで置換したことを除き、化合物2-I(実施例3)と同様の方法で合成した。LC-MS:計算値(C51H80N6O16 + H)+: 1033.56. 実測値: 1033.50。
工程.1:化合物(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(301.00mg、774.94umol、1.65当量)およびHOBt(126.92mg、939.32umol、2.00当量)の混合物を溶解させたDMF(0.6mL)を調製し、0℃まで冷却し、DCC(145.36mg、704.49umol、142.51uL、1.50当量)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌してDCUの残留物をろ過し、得られた溶出液を2-AG(実施例25)(466.00mg、469.66umol、1.00当量)を溶解させたDMF(5.00mL)溶液に加え、次いで、反応混合物にDIPEA(242.80mg、1.88mmol、328.11uL、4.00当量)を滴下した。反応物を室温で28時間撹拌した。その後、混合物をMTBE(150mL)に注ぎ、ろ過して426mgの中間体5-1を黄色固体として得、それを次工程で使用した。
化合物5-DRは、2-AG(実施例25)を2-BGで置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 8.53 (s, 1 H), 8.34 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 6.04 - 6.58 (m, 13 H), 5.30 - 5.54 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.46 - 4.67 (m, 1 H), 4.24 - 4.39 (m, 2 H), 4.04 - 4.22 (m, 3 H), 3.41 - 3.87 (m, 6 H), 3.06 - 3.28 (m, 5 H), 2.55 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 1.36 - 2.11 (m, 11 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.50 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C57H89N6O17: 1129.62;実測値: 1129.60。
化合物5-DSは、2-AG(実施例25)を2-AF(実施例15)で置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4 + Py-d5): δ ppm 8.34 (d, J=4.85 Hz, 1 H), 7.74 (s, 4 H), 7.72 (s, 4 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 6.37 - 6.55 (m, 2 H), 6.24 - 6.37 (m, 7 H), 6.01 - 6.24 (m, 4 H), 5.48 (d, J=6.17 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=14.33, 9.92 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.48 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.14 - 4.35 (m, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 3.92 (s, 4 H), 3.74 - 3.88 (m, 1 H), 3.48 - 3.72 (m, 8 H), 3.32 - 3.47 (m, 2 H), 3.05 - 3.27 (m, 4 H), 2.80 - 3.00 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 31 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 1.84 (d, J=4.85 Hz, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 4 H), 1.46 - 1.53 (m, 17 H), 1.29 - 1.38 (m, 12 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.07 - 1.12 (m, 4 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C61H95N6O18: 1200.66;実測値: 1200.60。
化合物5-QAは、2-AG(実施例25)を2-BF(実施例4)で置換し、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸をNN-ジメチルグリシンで置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.21 - 6.79 (m, 13 H), 5.73 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 4.73 (t, J=10.14 Hz, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 2 H), 4.24 - 4.43 (m, 3 H), 4.04 (t, J=9.70 Hz, 1 H,) 3.82 - 3.99 (m, 3 H), 3.69 (dd, J=8.82, 6.17 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=10.14 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 4 H) 3.41 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.98 - 3.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 4 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.24 (s, 7 H), 2.02 - 2.15 (m, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 4 H), 1.63 - 1.80 (m, 5 H) 1.44 - 1.62 (m, 5 H), 1.41 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M+Na]計算値C52H84N4O17Na: 1059.58;実測値1059.5。
化合物5-QBは、2-AG(実施例25)を2-BF(実施例4)で置換し、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸をfmoc-グリシンで置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.19 - 6.78 (m, 13 H), 5.72 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 4.71 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 4.47 - 4.62 (m, 2 H), 4.24 - 4.44 (m, 3 H), 4.03 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 3 H), 3.75 (s, 1 H), 3.68 (dd, J=8.60, 6.39 Hz, 1 H), 3.53 (br. s., 1 H), 3.40 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.76 - 3.02 (m, 4 H), 2.50 - 2.69 (m, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 2.25 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 2.05 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 1.62 - 1.79 (m, 5 H), 1.51 (d, J=5.73 Hz, 5 H), 1.40 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M+Na]計算値C50H80N4O17Na: 1031.55;実測値1031.6。
化合物5-QCは、2-AG(実施例25)を2-BF(実施例4)で置換し、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸を(R)-2、5-ビス((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ペンタン酸で置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.12 - 6.69 (m, 13 H), 5.61 (br. s., 1 H), 5.44 - 5.52 (m, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.60 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.30 - 4.48 (m, 2 H), 4.09 - 4.25 (m, 2 H), 3.93 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 3.64 - 3.85 (m, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.42 - 2.68 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 1.72 - 2.15 (m, 10 H), 1.50 - 1.70 (m, 5 H), 1.44 (d, J=5.73 Hz, 4 H), 1.34 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H88N5O17: 1066.61;実測値1066.6。
化合物5-QDは、2-AG(実施例25)を2-BF(実施例4)で置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 8.63 - 8.65 (m, 1 H), 8.43 - 8.53 (m, 1 H), 7.80 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 6.21 - 6.73 (m, 13 H), 5.69 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.68 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.39 - 4.57 (m, 2 H), 4.19 - 4.36 (m, 3 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=8.82, 6.17 Hz, 1 H), 3.50 (br. s., 1 H), 3.38 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J=14.11, 4.85 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.67, 7.50 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.81 (d, J=11.47 Hz, 1 H), 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 5 H), 1.43 - 1.58 (m, 5 H), 1.38 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C56H85N5O17Na: 1122.59;実測値1122.5。
化合物5-UAは、2-AG(実施例25)を2-J(実施例8)で置換し、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸をNN-ジメチルグリシンで置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.28 - 6.62 (m, 14 H), 5.47 - 5.45 (m, 1 H), 5.36 - 5.41 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.58-4.64 (t, 1 H), 4..41-4.50 (m, 2 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 3.80-3.95 (m, 3 H), 3.66 - 3.86 (m, 4 H), 3.30-3.46 (m, 1 H), 3.36-3.41 (m, 1 H), 3.20 (s, 2 H), 2.36-2.64 (m, 17 H), 1.52-2.12 (m, 13 H), 1.33-1.35 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.25 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C56H91N5O17Na: 1128.6;実測値1128.5。
化合物5-UBは、2-AG(実施例25)を2-J(実施例8)で置換し、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸をfmoc-グリシンで置換したことを除き、化合物5-DT(実施例66)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ 6.26 - 6.59 (m, 14 H), 5.36 - 5.44 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.68 - 4.72 (m, 1 H), 4.55-4.63 (t, 1 H), 4..38-4.43 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.13-4.15 (m, 1 H), 3.80-3.93 (m, 4 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 3.36-3.46 (m, 4 H), 2.45-2.49 (m, 5 H), 2.27-2.34 (m, 6 H), 1.52-2.12 (m, 13 H), 1.42-1.45 (m, 4 H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C54H87N5O17Na: 1100.61;実測値1100.5。
工程1:(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-オキソプロピル)カルバマート(775.45mg、2.63mmol、5.00当量)と2-BF(実施例4)(500.00mg、525.14umol、1.00当量)とを溶解させたDMF(15.00mL)溶液に、NaBH(OAc)3(1.11g、5.25mmol、10.00当量)を室温で1.5時間加えた。混合物をMTBE(200mL)に注いでろ過し、3gの粗(Fmoc)2-6-QBの溶液を得、それを直接、次工程に使用した。
化合物6-TBは、2-BF(実施例4)を2-AG(実施例25)で置換したことを除き、化合物6-QB(実施例76)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.09 - 6.57 (m, 13 H), 5.52 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 4.45 - 4.74 (m, 4 H), 4.20 - 4.42 (m, 4 H), 4.13 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 3 H), 3.74 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.39 (dd, J=8.38, 6.17 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 3.03 - 3.20 (m, 6 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 2.86 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.28 - 2.54 (m, 4 H), 1.62 - 2.28 (m, 20 H), 1.26 - 1.62 (m, 14 H), 1.23 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C57H96 N5O16: 1106.3;実測値1106.7。
化合物6-UBは、2-BF(実施例4)を2-CR(実施例51)で置換したことを除き、化合物6-QB(実施例76)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.08 - 6.58 (m, 14 H), 5.52 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.52 (t, J=10.48 Hz, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 3 H), 3.80 - 3.97 (m, 3 H), 3.75 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.27 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 5 H), 2.99 (dd, J=13.18, 6.27 Hz, 3 H), 2.87 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 2.34 - 2.52 (m, 4 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 1.29 - 2.10 (m, 35 H), 1.25 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.15 Hz, 3 H). LCMS (ESI),: m/z: [M + H]計算値C58H98 N5O16: 1020.4;実測値1020.7。
化合物6-SBは、2-BF(実施例4)を2-AF(実施例15)で置換したことを除き、化合物6-QB(実施例76)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 8.69 (s, 2 H), 6.01 - 6.61 (m, 10 H), 5.44 - 5.57 (m, 1 H), 5.39 (br. s., 3 H), 4.71 (s, 1 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.18 - 4.41 (m, 3 H), 3.84 (dd, J=14.77, 9.48 Hz, 3 H), 3.58 (br. s., 5 H), 3.35 (dd, J=14.77, 7.72 Hz, 3 H), 3.24 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 5 H), 2.82 - 3.03 (m, 3 H), 2.28 - 2.52 (m, 10 H), 1.80 - 2.07 (m, 8 H), 1.39 - 1.76 (m, 9 H), 1.33 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C59H101N6O16: 1165.71;実測値1165.70。
化合物7-Sは、2-BF(実施例4)を2-AF(実施例15)で置換したことを除き、化合物7-Q(実施例82)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Py-d5): δ ppm 6.37 - 6.54 (m, 4 H), 6.24 - 6.37 (m, 5 H), 6.10 - 6.24 (m, 4 H), 5.49 (s, 1 H), 5.31 - 5.40 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.20 - 4.35 (m, 3 H) 4.13 (d, J=3.09 Hz, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.70 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.41 (m, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.32 (m, 3 H), 1.98 (s, 1 H), 1.62 - 1.88 (m, 7 H), 1.54 (m, 4 H), 1.42 (m, 3 H), 1.32 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + H]計算値C53H84N6O17: 1077.59;実測値1077.6。
化合物7-Tは、2-BF(実施例4)を2-AG(実施例25)で置換したことを除き、化合物7-Q(実施例82)と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4+Pyr-d5): δ ppm 6.16 - 6.49 (m, 13 H), 5.53 (s, 1 H), 4.74 (s., 1 H), 4.26-4.60 (m., 5 H), 4.17 (s., 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 4 H), 3.21-3.44 (m, 6 H), 2.20-2.33 (m, 9 H), 1.32-1.86 (m, 15 H), 1.33 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=8 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na]計算値C51H79N5O16Na: 1040.19;実測値1040.4。
中間体8-3を、スキーム8に記載の標準修飾を使用して所望の目標物8に変換させる。具体的に、パラジウム触媒およびチオサリチル酸を使用すると、アリルエステルとalloc基の同時切断が速やかに進行する。マイコサミンの窒素を再び保護し、カルボン酸基を尿素に変換させることにより、中間体8-5が得られ、それを標準条件を用いて脱シリル化およびケタール化すると8が得られる。
薬物が良好な安全性プロファイルを有するためには、治療係数が高いことが好ましい。古典的に、承認薬の臨床的適応が確立されている場合は、治療係数は、目標とする適応に適合しない発生率/重症度を引き起こす薬物用量(例えば、対象の50%で毒性のある用量、TD50)を、所望の薬理学的効果をもたらす用量(例えば、対象の50%で有効な量、ED50)で割った比率を指す。薬物開発の場における治療係数は、より一般的に、有効性(薬理学)と安全性(毒性学)との定量的関係である。
播種性カンジダ症マウスモデルにおいて化合物の抗真菌有効性をインビボで試験する。この実験では、好中球減少症マウスを尾静脈を介してC.albicansに感染させ、次いで、感染から2時間後、AmBまたは被験薬剤を単回腹腔内注射してマウスを処置する。その後、感染から2時間後、6時間後、12時間後、および24時間後、マウスを屠殺し、腎臓内に存在する真菌量を定量する。参照による組み込み
ここまで、より明確に理解するための例示および実施例によって本発明を十分に詳述したが、当業者には明らかとなるであろう、同記載内容は、条件、処方および他のパラメータの広範かつ同等な範囲内で本発明の範囲または本発明の任意の具体的実施形態に影響を与えることなく、本発明を修正または変更することにより実施可能であり、そのような修正または変更は添付の請求の範囲内に包含されることが意図される。
他の実施形態
1.式(I)
Xは、-N(R 2 )-、-C(R 3 )(R 3 )-、または-O-であり、
R 2 は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R 5 は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、
Xが-N(R 2 )-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、またはR 1 とR 2 は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R 3 )(R 3 )-の場合、R 1 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または2例のR 3 は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、
但し、R 5 が水素の場合、-XR 1 は-N(H)CH 3 、-N(H)(CH 2 ) 2 NH 2 、-N(H)(CH 2 ) 2 COOH、-N(CH 3 ) 2 、-N(CH 2 CH 3 ) 2 、-N(CH(CH 3 ) 2 ) 2 、
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2.前記Xは-N(R 2 )-である、実施形態1に記載の化合物。
3.前記Xは-C(R 3 )(R 3 )-である、実施形態1に記載の化合物。
4.前記Xは-O-である、実施形態1に記載の化合物。
5.前記-XR 1 は、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R b は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R c は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、かつ
R d は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または-XR 1 が、
からなる群より選択される、実施形態1に記載の化合物。
6.前記-XR 1 は、
7.前記-XR 1 は、
8.前記-XR 1 は、
9.前記-XR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
10.前記Xは-O-であり、かつR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
11.前記R 5 は水素である、実施形態1~10のいずれかに記載の化合物。
12.前記R 5 はアルキルである、実施形態1~10のいずれかに記載の化合物。
13.前記R 5 はハロアルキルである、実施形態1~10のいずれかに記載の化合物。
14.式(II)
Xは、-N(R 2 )-、-C(R 3 )(R 3 )-、または-O-であり、
R 2 は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
Xが-N(R 2 )-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、またはR 1 とR 2 は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R 3 )(R 3 )-の場合、R 1 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または2例のR 3 は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-O-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、
R 4 は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
R 5 は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
15.前記Xは-N(R 2 )-である、実施形態14に記載の化合物。
16.前記Xは-C(R 3 )(R 3 )-である、実施形態14に記載の化合物。
17.前記Xは-O-である、実施形態14に記載の化合物。
18.前記-XR 1 は、-NHCH 3 、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R b は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R c は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、かつ
R d は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または-XR 1 が、
からなる群より選択される、実施形態14に記載の化合物。
19.前記-XR 1 は、
20.前記-XR 1 は、
21.前記-XR 1 は、
22.前記-XR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
23.前記Xは-O-であり、かつR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
24.前記R 4 は第二級アミノである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
25.前記R 4 は第三級アミノである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
26.前記R 4 はアミドである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
27.前記R 4 はアジドである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
28.前記R 4 はイソニトリルである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
29.前記R 4 はニトロである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
30.前記R 4 は尿素である、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
31.前記R 4 はイソシアナートである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
32.前記R 4 はカルバマートである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
33.前記R 4 はグアニジニルである、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
34.前記R 4 は、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基である。]
からなる群より選択される、実施形態14~23のいずれかに記載の化合物。
35.前記R 5 は水素である、実施形態14~34のいずれかに記載の化合物。
36.前記R 5 はアルキルである、実施形態14~34のいずれかに記載の化合物。
37.前記R 5 はハロアルキルである、実施形態14~34のいずれかに記載の化合物。
38.式(III)
X 1 は、-N(R 6 )(R 7 )、-OR 8 、または-R 9 であり、
R 6 とR 7 は互いに独立して水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、またはR 6 とR 7 は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
R 8 は、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、
R 9 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリルであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、かつ
R 4 は、第二級アミノ、第三級アミノ、アミド、アジド、イソニトリル、ニトロ、尿素、イソシアナート、カルバマート、またはグアニジニルであり、かつ
R 5 は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
39.前記R 4 は第二級アミノである、実施形態38に記載の化合物。
40.前記R 4 は第三級アミノである、実施形態38に記載の化合物。
41.前記R 4 はアミドである、実施形態38に記載の化合物。
42.前記R 4 はアジドである、実施形態38に記載の化合物。
43.前記R 4 はイソニトリルである、実施形態38に記載の化合物。
44.前記R 4 はニトロである、実施形態38に記載の化合物。
45.前記R 4 は尿素である、実施形態38に記載の化合物。
46.前記R 4 はイソシアナートである、実施形態38に記載の化合物。
47.前記R 4 はカルバマートである、実施形態38に記載の化合物。
48.前記R 4 はグアニジニルである、実施形態38に記載の化合物。
49.前記R 4 は、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基である。]
からなる群より選択される、実施形態38に記載の化合物。
50.前記X 1 は-N(R 6 )(R 7 )であり、かつR 7 は水素である、実施形態38~49のいずれかに記載の化合物。
51.前記X 1 は、-NHCH 3 、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R b は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R c は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、かつ
R d は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、またはX 1 が、
からなる群より選択される、実施形態38~49のいずれかに記載の化合物。
52.前記X 1 は、
53.前記X 1 は、
54.前記X 1 は、
55.前記X 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
56.前記X 1 は-OR 8 であり、かつR 8 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
57.式(IV)
Xは、-N(R 2 )-、-C(R 3 )(R 3 )-、または-O-であり、
R 2 は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R 5 は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、
Xが-N(R 2 )-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、またはR 1 とR 2 は、それらが結合している窒素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、
Xが-C(R 3 )(R 3 )-の場合、R 1 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または2例のR 3 は、それらが結合している炭素と共に互いに結合して置換もしくは非置換の3~10員の脂環もしくは複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式であり、かつ
Xが-O-の場合、R 1 は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基である。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
58.前記Xは-N(R 2 )-である、実施形態57に記載の化合物。
59.前記Xは-C(R 3 )(R 3 )-である、実施形態57に記載の化合物。
60.前記Xは-O-である、実施形態57に記載の化合物。
61.前記-XR 1 は、
R a は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R b は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であり、
R c は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、およびアミノアルキルからなる群より選択される基であり、かつ
R d は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、アミド、アミノアルキル、およびアルコキシルからなる群より選択される基であるか、または-XR 1 が、
からなる群より選択される、実施形態57に記載の化合物。
62.前記-XR 1 は、
63.前記-XR 1 は、
64.前記-XR 1 は、
65.前記-XR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
66.前記Xは-O-であり、かつR 1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、
67.前記R 5 は水素である、実施形態57~66のいずれかに記載の化合物。
68.前記R 5 はアルキルである、実施形態57~66のいずれかに記載の化合物。
69.前記R 5 はハロアルキルである、実施形態57~66のいずれかに記載の化合物。
70.前記R 2 は水素である、実施形態1、2、14、15、57、または58に記載の化合物。
71.式(V)
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
72.前記R 5 は水素である、実施形態71に記載の化合物。
73.前記R 5 はアルキルである、実施形態71に記載の化合物。
74.前記R 5 はハロアルキルである、実施形態71に記載の化合物。
75.前記R 5 は水素である、実施形態38~56のいずれかに記載の化合物。
76.前記R 5 はアルキルである、実施形態38~56のいずれかに記載の化合物。
77.前記R 5 はハロアルキルである、実施形態38~56のいずれかに記載の化合物。
78.実施形態1~77のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
79.前記医薬組成物は静脈投与製剤である、実施形態78に記載の医薬組成物。
80.前記医薬組成物は経口製剤である、実施形態78に記載の医薬組成物。
81.実施形態1~77のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することによって真菌感染症を治療することを含む、真菌感染症の治療方法。
82.前記化合物を静脈内投与する、実施形態81に記載の方法。
83.前記化合物を経口投与する、実施形態81に記載の方法。
Claims (9)
- 式(IV)
Xは、-N(R2)-であり、
R2は、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であり、
R5は、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、
R1は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であるか、またはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒に置換もしくは非置換の3~10員の複素環を形成してよく、ここで、前記環は単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式である]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記-XR1が、
Raは、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であり、
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノであるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であり、
Rcは、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であり、かつ
Rdは、水素であるか、または置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される基であるか、または-XR1が、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R5が水素である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R5がアルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R5がハロアルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
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