JP2024516840A - グアイアン系セスキテルペン誘導体及びその使用 - Google Patents

グアイアン系セスキテルペン誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、グアイアン系セスキテルペン誘導体及びその製薬用途を開示し、グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで表される。本出願では、パルテノリド、デヒドロコスツスラクトンなどの含有量が豊富な天然成分を原料とし、構造を最適化することによって、ＮＬＰＲ３インフラマソーム活性化に対して強い阻害活性を有し、且つ化学的安定性、水溶性及び経口バイオアベイラビリティが著しく向上した新規なグアイアン系セスキテルペン誘導体を発見し、また、この誘導体は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に対する阻害効果を有し、医薬用途の可能性があることを実験的に検証した。JPEG2024516840000060.jpg37166【選択図】なし

Description

本発明は、化合物誘導体及びその用途に関し、具体的には、グアイアン系セスキテルペン誘導体及びその製薬用途に関する。
インフラマソームは、常在免疫細胞、例えばマクロファージ、単球及び樹状細胞内に、ＰＡＭＰｓ（病原体関連モード分子）又はＤＡＭＰｓ（損傷性関連モード分子）を識別可能なタンパク質複合体である［Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１９，１０： ２５３８．］。異なるタイプのインフラマソーム、例えばＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＣ４、Ｐｙｒｉｎ、ＮＬＲＰ６及びＡＩＭ２等は、いずれも炎症反応を媒介し、炎症性サイトカインの放出を促進し、シグナルを免疫系に伝達し、炎症の開始者であり、天然免疫と獲得免疫との橋梁である［Ｃｅｌｌ，２０１６， １６５：７９２－８００．］。他のタイプのインフラマソームで特異的に認識したＤＡＭＰｓ又はＰＡＭＰｓと異なり、ＮＬＲＰ３インフラマソームが異なる由来のＤＡＭＰｓ及びＰＡＭＰｓを広く認識することができるため、ＮＬＲＰ３インフラマソームについての研究は、異なる分野の注目を集め、現在最も深く研究されているインフラマソームであり、多くの慢性炎症性疾患の発症進行に関与することが実証されている［Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ， ２０１８， １７：５８８－６０６．］。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、受容体タンパク質ＮＬＲＰ３、制御タンパク質ＡＳＣ及びエフェクタータンパク質ｐｒｏ－Ｃａｓｐａｓｅ－１という３部分からなる［Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２０１５， ２６５：３５－５２．］。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、２段階に分けられ、第１段階：ＴＬＲ４受容体は、ＰＡＭＰｓ、ＤＡＭＰｓ又は外因性ストレス分子等の第１シグナルを認識し、ＮＦ－κＢ経路を活性化することにより、ＮＬＲＰ３、ｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８のタンパク質発現をアップレギュレートし、第２段階：受容体タンパク質ＮＬＲＰ３は、ＰＡＭＰｓ、ＤＡＭＰｓ又は細胞内のストレス分子等の第２シグナルを認識し、アダプタータンパク質ＡＳＣを結合することにより、ｐｒｏ－Ｃａｓｐａｓｅ－１を活性化し、その後、ｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を開裂活性化し、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の成熟及び分泌を促進する［Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１９， ２０：３３２８．］。ＩＬ－１βは、さらに自己分泌及び傍分泌経路によってＮＦ－κＢシグナル伝達経路を活性化し、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－８などのサイトカインの分泌を促進し、炎症カスケード反応を誘発し、慢性的な発展を引き起こす［Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１９， １０：２７６．］。
ＮＬＲＰ３インフラマソームの過剰活性化は、様々な疾患の発症悪化と密接に関連し、免疫性疾患、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、皮膚疾患、心臓血管疾患、肝臓関連疾患、腎臓系関連疾患、胃腸管関連疾患、中枢神経系疾患、代謝性疾患、内分泌関連疾患、呼吸器疾患、リンパ系疾患、炎症、感染性、眼疾患、精神疾患、疼痛などを含む［Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１５，２１：２４８－２５５； Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０２０， １３０：１９６１－１９７６； Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ， ２０２０， ３１：５８０－５９１； Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２０１８， １２２：１７２２－１７４０； Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１７， ６６：１０３７－１０４６； Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，２０２０， ６４：１０１１９２； Ａｕｔｏｐｈａｇｙ， ２０１９， １５：１８６０－１８８１； Ｂｒａｉｎ，２０２０， １４３：１４１４－１４３０； Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１９， １２：１１５０－１１６３； Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０１８， １２８：１７９３－１８０６； Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０２０， １６０：７８－８９； Ｊ Ｉｎｆｌａｍｍ （Ｌｏｎｄ）， ２０１５， １２：４１； Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０２０， １１：４２４３； Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０２０， １１：５７０２５１； ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１６， ４７７：３２９－３３５； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０２０， １２：８６７； Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ２０２０， ７２：１１９２－１２０２； Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ， ２０２０， １４４：１１１５８８； ＥＭＢＯ Ｒｅｐ， ２０２０， ２１：ｅ４９６６６； Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０２０， ８１：１０６２５７； Ｃｅｌｌｓ， ２０１９， ８： １３８９； Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ， ２０２１， ５４： ｅ１２９７３．］。したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を阻害することにより、上記の疾患を予防及び／又は治療することができる。
アルグラビンの構造式を以下に示す。
Ａｂｄｅｒｒａｚａｋ Ａ研究チームは、グアイアン系セスキテルペンラクトンアルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）が極めて強いＮＬＰＲ３インフラマソーム活性化阻害活性を有し（ＥＣ５０＝１０ｎＭ）、アルグラビンは、ＮＬＰＲ３インフラマソームに関連する炎症を軽減し、膵β細胞を保護し、２型糖尿病を予防できることを見出した［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２０１５， １３１：１０６１－１０７０； Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， ２０１６， ３５７：４８７－４９４．］。アルグラビンは、カザフスタンの植物苦ガイ（ヨモギ）に由来するものであり、含有量が比較的低く、約０．２７％であり［Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｐ， １９９９， ６２： １０６８－１０７１．］、これは水への溶解度は僅か７．９μｇ／ｍＬであり、胃液環境における化学的安定性は悪く、８時間以内の分解率は５０％に達し、経口バイオアベイラビリティは僅か５％であり、これらの製薬性における欠点がその臨床応用を制限している。したがって、このような化合物の化学的安定性、水溶性、経口バイオアベイラビリティ、及び資源供給の経済性において更なる向上が望まれる。
本発明の目的は、該化合物の化学的安定性、水溶性、経口バイオアベイラビリティを改善するために、グアイアン系セスキテルペン誘導体を提供することである。本発明のもう１つの目的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患を治療するための薬物の製造における該類化合物の用途を提供することである。
技術案は以下の通りである。一般式Ｉで表されるグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１、Ｒ２は、共に二重結合を構成し、又はＲ１は、水素若しくは重水素であり、Ｒ２は、
であり、そのうち、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素、アルキル基若しくはシクロアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４とＮ原子は、３～９員の環状構造を形成し、その環には、アルキル基、エステル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基若しくはヘテロ環基が含まれる１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５とＲ６は、単結合で結合してシクロプロパンを形成してもよく、Ｒ５とＲ６がシクロプロパンを形成しない場合、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水酸基、アルコキシ基、エステル基若しくはハロゲンなどであり、そのうち、Ｒ６が水酸基、アルコキシ基、エステル基若しくはハロゲンでない場合、それぞれオルト位の炭素原子と二重結合を形成することができ、
Ｒ７は、水素又は水酸基であり、
Ｒ８とＲ９は単結合で結合してシクロプロパンを形成してもよく、Ｒ１０は水素であり、Ｒ８及びＲ９がシクロプロパンを形成しない場合、Ｒ８は、メチル基であり、Ｒ９は、Ｒ１０に結合してシクロプロパンを形成する。
さらに好ましくは、上記グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、次の化合物：
から選択される。
好ましくは、上記グアイアン系セスキテルペン誘導体の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などから選択される、無機酸又は有機酸と形成された薬学的に許容される塩を指す。
さらに、上記薬学的に許容される塩は、
から選択される。
本出願は、グアイアン系セスキテルペン誘導体の製造方法をさらに開示する。
本出願はまた、治療有効量の上記グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は複数種を活性成分として含む医薬組成物を開示する。当該医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤をさらに含む。
本出願はまた、ＮＬＰＲ３インフラマソーム関連疾患を予防又は治療するための薬物の調製における、上記グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び医薬組成物の用途を開示する。
本出願はまた、ＮＬＰＲ３インフラマソーム関連疾患を予防又は治療するための薬物の調製における、他の薬学的に許容される治療剤、特に他のＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤と組み合わせた上記グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途を開示する。
本発明は、ＮＬＰＲ３インフラマソーム関連疾患を予防又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明に係るグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩から選択される１種又は複数種、又は治療有効量で含まれる本発明に係るグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩から選択される１種又は複数種を活性成分とする医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
上記ＮＬＰＲ３インフラマソーム関連疾患は、免疫性疾患、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、皮膚疾患、心臓血管疾患、肝臓関連疾患、腎臓系関連疾患、胃腸管関連疾患、中枢神経系疾患、代謝性疾患、内分泌関連疾患、呼吸器疾患、リンパ系疾患、炎症、感染性、眼疾患、精神疾患、疼痛などを含む。
具体的には、（１）クリオピリンタンパク質関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）：Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）と慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＮＯＭＩＤ）；（２）自己炎症性疾患：家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高免疫グロブリンＤ＆周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体（ＤＩＲＡ）欠損症、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損＆免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損＆免疫調節不全（ＡＰＬＡＩＤ）及びＢ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延（ＳＩＦＤ）；（３）Ｓｗｅｅｔ’ｓ症候群：慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、滑膜炎、ざ瘡、膿痂疹、骨過形成＆骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）；（４）自己免疫性疾患：多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ病、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候群、及びＳｃｈｎｉｔｚｌｅｒ症候群；（５）呼吸器疾患：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿肺、珪肺、及び嚢胞性線維症；（６）中枢神経系疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ病、脳マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷；（７）代謝性疾患：２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症、痛風、偽痛風；（８）眼部疾患：眼表皮、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、角膜感染、ブドウ膜炎、及びドライアイ；（９）腎臓関連疾患：慢性腎臓病、シュウ酸腎症、及び糖尿病性腎症；（１０）肝臓関連疾患：非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝障害；（１１）皮膚関連炎症反応：接触アレルギー及び日焼け；（１２）関節関連炎症反応：骨関節、全身型若年性特発性関節炎、成人Ｓｔｉｌｌ’ｓ病、再発性多発軟骨炎；（１３）ウイルス感染：デング熱ウイルス、ジカウイルス、インフルエンザ、エイズウィルス；（１４）化膿性汗腺炎（ＨＳ）及び嚢胞を引き起こす他の皮膚疾患；（１５）癌：肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、腹部大動脈瘤、及び白血病；（１６）多発性筋炎、大腸炎、心膜炎、蠕虫感染症、細菌感染、創傷治癒、うつ病、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、Ｄｒｅｓｓｌｅｒ’ｓ症候群、虚血再灌流障害などの疾患を含む。
上記大腸炎は、潰瘍性大腸炎を含む。
上記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、急性痛風性関節炎を含む。
有益な効果は以下の通りである。従来技術と比較して、本出願は、パルテノリド、デヒドロコスツスラクトンなどの含有量が豊富な天然成分を原料とし、目的に合った構造修飾により、高い位置選択性で一般式Ｉで表されるグアイアン系セスキテルペン誘導体を合成し、化合物のシクロプロパン配置がいずれもα配置である。実験の結果は、これらの化合物がＮＬＰＲ３インフラマソーム活性化に対して阻害活性を維持し、且つ化学的安定性、水溶性及び経口バイオアベイラビリティが著しく向上し、開発応用の将来性がより良いことを示している。
ＨＥＰＥＳ７．４溶液における化合物１及び化合物２５の濃度の経時変化である。 マウス血漿における化合物１及び化合物２５の濃度の経時変化である。
以下、具体的な実施例に関連して本出願について詳細に説明する。
（実施例１：パルテノリド、デヒドロコスツスラクトンの調製）
（パルテノリドの調製）
山玉蘭の乾燥根皮５ｋｇを取って粗粉に粉砕し、１０倍量の９５％エタノールに１２時間浸漬し、加熱還流下で２時間ずつ２回抽出し、濾過し、濾液を合併し、減圧濃縮し、乾燥して山玉蘭の粗抽出物を得た。シリカゲルカラムクロマトで精製し、石油エーテル－酢酸エチルでグラジエントし、パルテノリド、コスツスラクトンがリッチであるフラクションを分割して収集し、合併し、濃縮し、再結晶を経てパルテノリドを得、調製の収率は、４．０％で、純度は、９６．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１（ｃａｌｃｄ：２４９．１）。
（デヒドロコスツスラクトンの調製）
サウスレア薬材５ｋｇを取って粗粉に粉砕し、８倍量の石油エーテルに１２時間浸漬し、加熱還流下で２時間ずつ２回抽出し、濾過し、濾液を合併し、減圧濃縮し、乾燥してサウスレア粗抽出物を得た。シリカゲルカラムクロマトで精製し、石油エーテル－酢酸エチルでグラジエントし、デヒドロコスツスラクトンがリッチであるフラクションを分割して収集し、合併し、濃縮し、再結晶を経てデヒドロコスツスラクトンを得、調製の収率は、１．０％で、純度は、９６．８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ６．２２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１（ｃａｌｃｄ：２３１．１）。
（実施例２：化合物１～９の合成）
アルグラビンはＮＬＰＲ３インフラマソーム活性化に対して強い阻害作用を有するが、その構造におけるエポキシ環は、酸性条件下で加水分解開環する可能性があり、試験結果、８時間以内で分解率が５０％に達することが見出された。そのため、我々は、アルグラビンにおけるエポキシ環をシクロプロパンで置換し、活性を維持した上でその化学的安定性を向上させることを望んでいる。
（化合物１の合成）
１５０ｍＬの丸底フラスコにジクロロメタン（５０ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸（１２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びパルテノリド（ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ）（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で撹拌してＴＬＣにより反応終了を検出した。反応液を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、中間体であるＭｉｃｈｅｌｉｏｌｉｄｅ（ＭＣＬ）を得、収率は９０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７１．１（ｃａｌｃｄ：２７１．１）。
氷浴、窒素保護下で、無水ジクロロメタン（６７ｍＬ）にエチレングリコールジメチルエーテル（１．６７ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後、１３．３ｍＬのジエチル亜鉛溶液（１Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）を加え、ヨウ化メチレン（２．６７ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１０ｍｉｎ撹拌し、シクロプロパン化試薬とした。別の丸底フラスコを取って、Ｍｉｃｈｅｌｉｏｌｉｄｅ（ＭＣＬ）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させた後、窒素ガスで保護し、氷浴に置いた。上記シクロプロパン化試薬を基質溶液に滴下し、滴下終了後１時間反応を継続し、室温に移して一晩反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、濾過した後、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物１を得、収率は７５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．８５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２８５．２（ｃａｌｃｄ：２８５．２）。
（化合物２の調製）
丸底フラスコに化合物１（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１０ｍＬ）を順次添加し、窒素ガスで保護し、氷水浴で溶解し、三塩化リン酸（１２４２ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温に移して２ｈ反応させた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和硫酸銅溶液（１０ｍＬ×６）、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物２を得、収率は６５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルはＨ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６７．１（ｃａｌｃｄ：２６７．２）。
（化合物３の調製）
丸底フラスコにメタクロロ過安息香酸（２６７．５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加し、化合物２（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を徐々に加えた後一晩撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした後、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物３－１を得、収率は８３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａ、Ｈ３とＨ６が信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、プロピレンオキシドがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２８３．１（ｃａｌｃｄ：２８３．１）。
丸底フラスコに中間体である３－１（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を順次添加し、一晩撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物３を得、収率は８５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．６４－３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．４１（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹは、Ｈ３とＨ６、Ｈ５とＨ１６ａ、Ｈ７とＨ１７が信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、３－ＯＨ、４－ＯＭｅがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１５．１（ｃａｌｃｄ：３１５．１）。
（化合物４の調製）
丸底フラスコにテトラヒドロフラニル（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え、パラトルエンスルホン酸（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、中間体である３－１（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物４を得、収率は４７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ３とＨ６、Ｈ６とＨ１４、及びＨ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、３－ＯＨ、４－ＯＨがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３０１．２（ｃａｌｃｄ：３０１．２）。
（化合物５の調製）
丸底フラスコに化合物１（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、－７８℃に置いて撹拌溶解し、ＤＡＳＴ試薬（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後１０～１５分間撹拌を継続した。反応液に水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで希釈した後、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物５を得、収率は５５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６５（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１４８．１７。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２８７．２（ｃａｌｃｄ：２８７．２）。
（化合物６の調製）
丸底フラスコにＢｕｒｇｅｓｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（２８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラニル（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、氷浴処理した。化合物１（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、室温に移し、撹拌を３時間継続した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物６を得、収率は７５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，１Ｈ）１．１８－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６７．３（ｃａｌｃｄ：２６７．３）。
（化合物７の調製）
丸底フラスコに化合物１（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、３ｍＬの無水ジクロロメタン、トリエチルアミン（２．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、氷浴処理し、塩化プロピオニルを滴下し、室温まで昇温させて一晩反応させた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物７を得、収率は５１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹは、Ｈ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４１．２（ｃａｌｃｄ：３４１．２）。
（化合物８の調製）
氷浴、窒素保護下で、無水ジクロロメタン（６７ｍＬ）にエチレングリコールジメチルエーテル（１．６７ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後、１３．３ｍＬのジエチル亜鉛溶液（１Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）を加え、ヨウ化メチレン（２．６７ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１０分間撹拌し、シクロプロパン化試薬とした。別の丸底フラスコを取ってデヒドロコスツスラクトン（ｄｅｈｙｄｒｏｃｏｓｔｕｓ ｌａｃｔｏｎｅ，３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させた後、窒素ガスで保護し、氷浴に置いた。上記シクロプロパン化試薬を基質溶液に滴下し、滴下終了後、反応を１時間継続し、室温に移して一晩反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、濾過した後、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物８を得、収率は６５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８，８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，１Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ），０．５０－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５９．４（ｃａｌｃｄ：２５９．４）。
化合物９の調製
氷浴、窒素保護下で、２．５ｍＬのジクロロメタンに５ｍＬのジエチル亜鉛溶液（１Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）を加え、トリフルオロ酢酸（５７０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶解し、上記溶液に滴下し、２０ｍｉｎ撹拌し、ヨウ化メチレン（１．３４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶解し、上記溶液に滴下し、２０分間撹拌し、ＭＣＬ（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶解し、上記溶液に加え、５時間撹拌して反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物９を得、収率は１２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａが信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９９．２（ｃａｌｃｄ：２９９．２）。
（実施例３：化合物１～９の安定性試験）
２．００ｍｇの化合物１～９を精秤し、試料を５００μＬのクロマトグラフィーメタノールに溶解し、１５００μＬの人工胃液を加え、均一に混合した後、超音波で完全に溶解させた。５０μＬの上記溶液を精密に吸引し、２００μＬのクロマトグラフィーメタノールを加えて希釈し、濾過してＨＰＬＣ分析により（ＨＰＬＣ分析条件：移動相：６５％メタノール－３５％水、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）、初期ピーク面積を記録した。上記溶液を３７℃の恒温水浴に置き、それぞれ８時間、１６時間、２４時間でサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。ピーク面積をそれぞれ計算することにより、試料の人工胃液環境下での８時間、１６時間、２４時間の安定性データを取得することができる。
表１に示すように、アルグラビン、デヒドロコスツスラクトンに比べて、化合物１～９の安定性が著しく向上した。
（実施例４：プロドラッグ調製（プロドラッグは塩を含む））
（化合物１０の調製）
丸底フラスコに化合物１（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸（８１５ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液を濾過し、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１：１：０．０２）で分離し、化合物１０を得、収率は８５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３０．２（ｃａｌｃｄ：３３０．２）。
（化合物１１の調製）
化合物２とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１１の収率は８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５２－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１２．２（ｃａｌｃｄ：３１２．２）。
（化合物１２の調製）
化合物３とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１２の収率は９５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６０．４（ｃａｌｃｄ：３６０．５）。
（化合物１３の調製）
化合物４とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１３の収率は９０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６８．４（ｃａｌｃｄ：３６８．４）。
（化合物１４の調製）
化合物５とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１４の収率は８３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３２．４（ｃａｌｃｄ：３３２．４）。
（化合物１５の調製）
化合物６とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１５の収率は９１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１２．４（ｃａｌｃｄ：３１２．４）。
（化合物１６の調製）
化合物７とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１６の収率は８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８６．５（ｃａｌｃｄ：３８６．５）。
（化合物１７の調製）
化合物８とジメチルアミン塩酸を出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１７の収率は７８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２８（ｍ，４Ｈ），０．１５－０．１１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２７．３（ｃａｌｃｄ：３２７．３）。
（化合物１８の調製）
化合物１とピペリジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１８の収率は８９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２６．３（ｃａｌｃｄ：３２６．３）。
（化合物１９の調製）
化合物１とピロリジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１９の収率は８７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５６．３（ｃａｌｃｄ：３５６．２）。
（化合物２０の調製）
化合物１とピロリジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物２０の収率は７６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３７２．２（ｃａｌｃｄ：３７２．２）。
（化合物２１の調製）
化合物１とピペラジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物２１の収率は７４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３７１．２（ｃａｌｃｄ：３７１．２）。
（化合物２２の調製）
化合物１とピペラジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物２２の収率は７４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８４．３（ｃａｌｃｄ：３８４．３）。
（化合物２３の調製）
化合物１とＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物２３の収率は６５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７１．３（ｃａｌｃｄ：４７１．３）。
（化合物１０の塩酸塩２４の調製）
化合物１０（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、そしてｐＨが４～５になるように塩酸溶液を滴下し、濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、得られた白色固体は化合物１０の塩酸塩（化合物２４）であり、収率は９０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａの水素，及びＨ６とＨ１１の水素が信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、１１－Ｈがβ配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．９（ｃａｌｃｄ：３４４．９）。
（化合物１０のフマル酸塩２５の調製）
塩酸の代わりにフマル酸塩で、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照してフマル酸塩化合物２５を調製した。収率は８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．７２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａ，及びＨ６とＨ１１が信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、１１－Ｈがβ配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．５（ｃａｌｃｄ：４２４．５）。
（化合物１１の塩酸塩２６の調製）
化合物１１を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物２６を調製することができ、収率は９５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．６２－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ５とＨ１６ａ、及びＨ６とＨ１１が信号相関を有することを示し、シクロプロパンがα配置であること、１１－Ｈがβ配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．９（ｃａｌｃｄ：３２６．９）。
（化合物１２の塩酸塩２７の調製）
化合物１２を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物２７を調製することができ、収率は９５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．９（ｃａｌｃｄ：３７４．９）．
（化合物１３の塩酸塩２８の調製）
化合物１３を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物２８を調製することができ、収率は８５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），３．００（ｓ，６Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９（ｃａｌｃｄ：３６０．９）。
（化合物１４の塩酸塩２９の調製）
化合物１４を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物２９を調製することができ、収率は８３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），３．００（ｓ，６Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）１．６０（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ）１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．９（ｃａｌｃｄ：３４６．９）。
（化合物１５の塩酸塩３０の調製）
化合物１５を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物３０を調製することができ、収率は８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．９（ｃａｌｃｄ：３２６．９）。
（化合物１６の塩酸塩３１の調製）
化合物１６を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物３１を調製することができ、収率は７６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ａ），０．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１６ｂ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．１（ｃａｌｃｄ：４００．０）。
（化合物１７の塩酸塩３２の調製）
化合物１７を出発原料とし、化合物１０の塩酸塩の調製方法を参照して化合物３２を調製することができ、収率は８８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．１８（ｍ，４Ｈ），０．１５－０．１１（ｍ，２Ｈ）。ＲＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ６とＨ１１が信号相関を有することを示し、１１－Ｈがβ配置であることが確認された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．８（ｃａｌｃｄ：３４０．９）。
（実施例５：化合物２５を血漿及びＨＥＰＥＳにて化合物１に変換した）
（実験方法）
ＨＥＰＥＳ７．４溶液調製：１．６ｇのＮａＣｌ、０．０７４ｇのＫＣｌ、０．０２７ｇのＮａ２ＨＰＯ４、０．２ｇのグルコース及び１ｇの４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）溶液を９０ｍＬの蒸留水に加え、０．５ＭのＮａＯＨでｐＨ値が７．４になるように調整し、さらに１００ｍＬになるように蒸留水でメスアップした。
血漿調製：予めヘパリンナトリウムを入れたＥＰ管にマウス血漿を採取し、４℃で８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その上清を用いた。
試料分析：０．６ｍｇの化合物２５を取って２５０μｌの脱イオン水に溶解した。試料に２５０μＬのマウス血清又はＨＥＰＥＳ７．４溶液を加え、３７℃の恒温でインキュベートし、それぞれ異なる時点でサンプリングし、２０μＬの試料をＥＰ管に取り、６０μＬのメタノールを加え、均一にボルテックス混合し、４℃で１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１時間、２時間、４時間、８時間及び１２時間のそれぞれにおいて、その上清を用いて、試料をＨＰＬＣ分析し、サンプリング量を１０μＬとし、相応なピークの面積を記録した。クロマトグラフィー条件は次の通りである。カラム漢邦Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；移動相アセトニトリル：１０ｍｍｏｌ／ｍＬギ酸アンモニウム溶液＝６０：４０；流速１．０ｍＬ／分；検出波長２１０ｎｍ；カラム温度３０℃。
（実験結果）
図１に示すように、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間では、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液における化合物１の含有量が多くなり、含有量はそれぞれ５．３６％、１１．０５％、１９．６４％、３９．２９％、５５．３６％であった。この実験結果は、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液において、化合物２５がプロドラッグとして未変化化合物１に変換することができることを示している。図２に示すように、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間では、マウス血漿における化合物１の含有量が多くなり、含有量はそれぞれ５．７７％、１１．０５％、１８．８６％、３９．４２％、５５．８８％であり、この実験結果は、マウス血漿において、化合物２５がプロドラッグとして未変化化合物１に変換することができることを示している。
同様に、他のプロドラッグ化合物は、血漿及びＨＥＰＥＳにおいて、対応な原薬化合物に変換することができる。
（実施例６：原型及びそのプロドラッグの水への溶解度テスト）
化合物１～９を２０μｇずつ、化合物２４～３２を１０ｍｇずつ精秤し、１ｍＬの脱イオン水に加え、超音波で完全に溶解させた。飽和溶液に調製して濾過した後、ＨＰＬＣに注入し分析し、サンプリング量は、順に１μＬ、３μＬ、５μＬ、１０μＬ、１５μＬ、２０μＬとし、対応する化合物の検量線を作成した。
上記化合物の不飽和溶液を調製し、超音波補助により４時間溶解させ、３７℃の水浴に置いて１時間静置し、得られた不飽和溶液を遠心し、３０μＬの上清を移し取って、２００μＬの脱イオン水を加えて希釈した後、濾過した後、ＨＰＬＣにより試料を分析し、相関データを上記測定された検量線に代入すると、被検化合物１～９及び２４～３２の溶解度を得ることができる。
表１に示すように、プロドラッグ塩２４～３２は、アルグラビン、デヒドロコスツスラクトン及び相応な原薬と比較して、水溶性が少なくとも１００倍以上向上した。
（実施例７：化合物１及び２５の等モル量の薬物動態学性質比較）
（実験材料）
（実験試薬）
本発明の薬物、上記実施例１で製造されたもの；トルブタミド（内部標準、ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ、ＩＳ）、大連美倫生物技術有限公司；ジメチルスルホキシド、上海泰坦科技股フン有限公司；生理食塩水、辰欣薬業股フン有限公司；カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラジン社；メタノール、アセトニトリル及びギ酸、Ｍｅｒｃｋ社；純水、杭州娃哈哈集団有限公司。
（実験機器）
冷却遠心機、ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社；ボルテックスミキサー、ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社；数値制御超音波洗浄器、昆山市超音波機器有限公司；電子天秤、ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社；マグネチックスターラー、ＩＫＡ社；電子天秤、常州市幸運電子設備有限公司；Ｈ－Ｃｌａｓｓ／Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ ｍｉｃｒｏ液体クロマトグラフィー質量分析計、ｗａｔｅｒｓ社。
（実験動物）
ＳＰＦレベルの雄ＳＤラット、体重２００±２０ｇ、南京市江寧区青龍山動物養殖場から提供された。購入後、環境温度２３～２６℃、湿度４０～６０％の条件で７日間飼育し、期間中、自由に摂食飲水させた。動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（浙）２０１９－０００２。
（実験方法）
（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定方法の構築）
クロマトグラフィー条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を採用した；０．１％ギ酸水溶液を移動相Ａ、アセトニトリルを移動相Ｂとして、グラジエントした（０～１．０分、５％～３０％ Ｂ；１．０～２．０分、３０％～８０％ Ｂ；２．０～３．０分、８０％～８０％ Ｂ；３．０～４．０分、８０％～５％Ｂ；４．０～５．０分、５％～５％ Ｂ）；総稼働時間：５分間；流速：０．３ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、サンプリング量：２μＬ。
質量分析条件：エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）、正イオンモニタリングモードを採用し、スキャン方式は、マルチ反応検出（ＭＲＭ）モードであり、検出に用いられるイオン：ｍ／ｚ ２６３．１→２２７．２（化合物１）、ｍ／ｚ ３０８．２→１１６．０（化合物２４）、ｍ／ｚ ２７０．９→９１．０（ＩＳ）である。ＭＳ作動パラメータは、キャピラリ電圧が１０００Ｖ、脱溶媒温度が６００℃、脱溶媒流速が１０００Ｌ／Ｈｒであることに設定した。化合物１、化合物２５、及びＩＳのコーン電圧は、それぞれ２６Ｖ、４８Ｖ、及び１４Ｖであり、コリジョンエネルギーは、それぞれ４４Ｖ、１８Ｖ、及び３０Ｖであった。Ｍａｓｓｌｙｎｘ ４．２を用いてデータ収集と分析を行った。
（血漿試料処理）
方法論考察を行った後、１：３タンパク質沈殿法により血漿試料前処理を行い、タンパク質沈殿剤としてメタノールを選択した。ラット血漿試料５０μＬを吸い取り、１５０μＬの内部標準メタノール溶液（０．６７ｎｇ／ｍＬ）を加え、１４０００ｒｐｍ／分、４℃の条件で１０ｍｉｎ遠心分離し、その上清を用い、２μＬで注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
（薬物動態学研究）
ＳＤラット（雄）合計２４匹を、強制経口投与群と尾静脈注射群（化合物１と化合物２５）にランダムに分け、各群６匹とした。ラットに等モル量の化合物１（０．３４５ｍｍｏｌ／ｋｇ）と化合物２５（０．３４５ｍｍｏｌ／ｋｇ）をそれぞれ強制経口投与し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（１０％ ＤＭＳＯ含有）を溶媒とし、等モル量の化合物１（０．０２４ｍｍｏｌ／ｋｇ）と化合物２５（０．０２４ｍｍｏｌ／ｋｇ）をそれぞれ静脈注射し、生理食塩水（５％ ＤＭＳＯ含有）を溶媒とした。強制経口投与した後のラットは、投与後０．１６７、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、４、５、６、７、８、１０、１２及び２４時間に眼窩から採血し、尾静脈注射した後のラットは、投与後０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、４、６、８、１０、１２及び２４時間に眼窩から採血した。眼窩静脈叢を経て採取した全血をヘパリンナトリウム溶液で処理した１．５ｍＬ ＥＰ管に置き、８０００ｒｐｍ／分、４℃の条件で１０分間遠心分離し、血漿を得、使用時まで－２０℃で保存した。
（データ分析）
薬物動態パラメータは、消去半減期（ｔ１／２）、濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、見掛け分布体積（Ｖｚ／Ｆ）及び血漿消去率（ＣＬｚ／Ｆ）を含み、ＤＡＳ（薬物と統計、３．０版）ソフトウェアのノンコンパートメント解析モデルによって計算された。濃度－時間曲線に基づいて最大濃度（Ｃｍａｘ）と最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）を測定した。全てのデータは平均値±標準偏差（ＳＤ）で表された。
（実験結果）
表３に示すように、等モル量の化合物１と化合物２５を強制経口投与し、２５を強制経口投与した後の血中の化合物１のＡＵＣ値は、１を強制経口投与した後の血中の化合物１のＡＵＣ値の２倍に近く、２５を強制経口投与した後の血中の化合物１のＣｍａｘ値は、１を強制経口投与した後の血中の化合物１のＣｍａｘ値の１０倍であり、プロドラッグが化合物１の経口吸収を顕著に向上させたことを示した。
（実施例８：化合物がＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する活性テスト）
ＮＬＲＰ３は、重要なパターン認識受容体であり、アダプタータンパク質ＡＳＣとｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１によってＮＬＲＰ３インフラマソームを形成することができ、ＮＬＲＰ３インフラマソームが活性化した後にｃａｓｐａｓｅ－１を媒介して活性化し、さらにＩＬ－１βの成熟及び分泌を促進することができる。調製したグアイアン系セスキテルペンラクトン化合物１～９がＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害できるか否かを確認するために、我々はＬＰＳ及びＡＴＰによりＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を誘導し、化合物１～９によるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化によるＩＬ－１βレベルへの影響を観察した。
（実験材料）
（実験試薬）
本発明の薬物、上記実施例１で製造されたもの；リポ多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）及びアデノシン三リン酸（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）、Ｓｉｇｍａ社；組み換えマウスマクロファージコロニー刺激因子（（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｍｏｕｓｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ｒｍＭ－ＣＳＦ）、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社；ＲＰＭＩ１６４０培地、ＤＭＥＭ培地及びウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ，ＦＢＳ）。
（実験動物）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス、雌、６～８週齢、体重１８～２０ｇ、南京市江寧区青龍山動物養殖場から提供された。生産許可証番号：ＳＣＸＫ（蘇）２０１７－０００１。
（実験方法）
（マウスの骨髄由来のマクロファージ（ＢＭＤＭｓ）の分離及び培養）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを取り、頚椎脱臼法によりマウスを屠殺した後、これを７５％アルコールに５～１０分間浸した後、はさみでマウスの２本の後足を外し、そして、肉を除去して大腿骨を残し、ＰＢＳでマウスの足骨を３回洗浄し、１ｍＬの注射器内に無血清ＲＰＭＩ１６４０培地を満杯にし、ピンセットで骨をクランプして、はさみで両端から切り開き、その後、注射器で骨髄を１５ｍＬの遠心分離管に吹きかけ、骨髄が全て出るまで複数回繰り返し、骨が赤から白に変わった。その後、１５００ｒｐｍで５５分間遠心分離し、上清を捨て、１ｍＬの赤血球溶解液に再懸濁し、繰り返しブローした後、７分間静置して赤血球を溶解させた。１５００ｒｐｍで５分間遠心して上清を捨て、１００ｎｇ／ｍＬ ｒｍＭ－ＣＳＦを含有するＲＰＭＩ１６４０培地に再懸濁した後、６ウェルプレートに移して培養した。６～７日後、細胞の状態を観察した結果、長紡錘状を呈しており、状態が良好であり、後続の実験に利用可能であることを示唆した。
（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化モデルの構築）
１％ＦＢＳ及び１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含むＤＭＥＭ培地を調製し、上記６ウェルプレートにおけるＢＭＤＭｓを取り、調製した培地を加えて予備刺激を行い、刺激時間は３時間であった。そして、アルグラビン（１、３、１０、３０、６０、１２０ｎＭ）を加えて１時間インキュベートした後、ＡＴＰ（５ｍＭ）を加えて１時間刺激した。上清を１．５ｍＬ ＥＰ管に収集し、後継にＩＬ－１βレベル検出に用いた。
ＢＭＤＭｓにＬＰＳ及びＡＴＰを用いてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化モデルを誘発し、ＩＬ－１β発現レベルへの化合物１～９、２４～３２の影響を考察した。表４に示すように、誘導体１～９は、いずれもＩＬ－１β活性への阻害が優れて、陽性化合物のアルグラビンに近い、プロドラッグの活性がやや低下した。
（実施例９：化合物１及びそのジメチルフマル酸塩のプロドラッグ２５の抗潰瘍性大腸炎活性テスト）
（実験試薬）
本発明の薬物、上記実施例１で製造されたもの；デキストラン硫酸ナトリウム（ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社；５－アミノサリチル酸製剤（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｉｃ ａｃｉｄ、５－ＡＳＡ）、フランスＥｔｈｙｐｈａｒｍ製薬会社；カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、広東汕頭市西隴化工場；ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ＭＰＯ）キット、南京建成生物工程研究所；ｏ－トルイジン、上海晶純生化科技股フン有限公司；過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）及び氷酢酸、南京化学試薬股フン有限公司。
（実験動物）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス、雌、６～８週齢、体重１８～２０ｇ、南京市江寧区青龍山動物養殖場から提供された。生産許可証番号：ＳＣＸＫ（蘇）２０１７－０００１。動物が自由に摂食及び飲水し、標準顆粒飼料を給餌した。室温２２±２℃、湿度４５±１０％。環境に３日間適応した後、実験に用いた。
（実験方法）
（マウス大腸炎モデルの構築と群別投与）
マウスを７群にランダムに分け、いずれか１群を正常群とし、残りの６群をそれぞれモデル群、アルグラビン（２０ｎｍｏｌ／ｋｇ）群、化合物１（２０，４０ｎｍｏｌ／ｋｇ）群、化合物２５（２０，４０ｎｍｏｌ／ｋｇ）群とし、各群は６匹であった。正常群を除き、残りのマウスに対して２．５％ＤＳＳを７日間自由に飲用させ、その後、単蒸留水に変換して３日間自由に飲用させ、ＵＣモデルを構築した。モデル構築を開始してから１日目から、それぞれアルグラビン（２０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）、化合物１（２０，４０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）及び化合物２５（２０，４０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）を１０日間連続して強制経口投与した。正常群とモデル群のマウスに等量の溶媒０．５％ＣＭＣ－Ｎａを強制経口投与した。
（疾患活動性指標スコア）
各群のマウスの一般的な生活状況を観察し、疾患活動性指標（ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ，ＤＡＩ）を評価した。毎日の具体的な観測指標は、マウスの体重、大便性状及び潜血状況であり、その後、体重低下、大便性状及び潜血状況のスコアを加算して平均値を求め、各マウスのＤＡＩスコア、即ち、ＤＡＩ＝（体重低下スコア＋大便性状スコア＋潜血スコア）／３を得て、疾患活動性状況を評価した。
表５に示すように、評価基準は以下の通りである。
潜血試験方法：ｏ－トルイジン法により、綿棒で糞便を２４ウェルプレートに少し取り、まずｏ－トルイジン氷酢酸溶液を２００μＬ滴下し、そして速やかに３％過酸化水素溶液を２００μＬ滴下し、２分間で青緑色になると、陽性である。
（検体採取）
最後に投与した１時間後、眼底静脈叢から採血し、室温で２時間静置し、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、血清を吸い取って分注し、－７０℃で凍結保存した。採血完了、頚椎脱臼法によりマウスを屠殺し、腹腔を開き、肛門から１ｃｍ離れたところで結腸組織を取り出し、予冷ＰＢＳで２回洗浄し、－７０℃で凍結保存した。
（結腸長さ測定）
結腸長さ短縮は、ＤＳＳで誘導されたＵＣモデルマウスの主な特徴の１つである。ＵＣマウスを腹腔内にて解剖した後、結腸及び遠位回腸組織を遊離させた。結腸組織の外部形態の変化状況を観察し、その長さを測定、記録し、撮影した。
（ＭＰＯ活性測定）
各群のマウスの結腸組織を４０ｍｇ採取し、予冷生理食塩水４００μＬを加え、組織ホモジネートを調製した。４℃、１２００ｒｐｍで５分間遠心した後、上清を収集した。キット取扱説明書に記載の方法に従って、様々な試薬を順次添加し、最後にマイクロプレートリーダーにて４６０ｎｍの波長で各ウェルの吸光度値を測定し、ＭＰＯ活性を算出した。
ＭＰＯ活性（Ｕ／ｇ ｔｉｓｓｕｅ）＝（測定管ＯＤ値－対照管ＯＤ値）／１１．３×サンプリング量（ｇ）
（データ統計）
全てのデータは、Ｍｅａｎｓ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表され、分散分析を採用し、差の有意性を分析し、分散分析に有意差を有するものに対して、さらにｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔ’ｓを用いて比較群間の差を検証した。Ｐ値が０．０５未満の場合、有意差と考えられた。
（実験結果）
正常群のマウスは、活動、排便が正常であり、体重が緩やかに増加した。ＤＳＳを投与したマウスは、実験日数とともに軟便及び半成形肛門非接着便等の症状が現れ、活動量が減少し、体重が明らかに減少した。マウスの体重低下、大便性状及び便血状況を毎日観察することによって、疾患活動性指標を評価した。表６に示すように、ＤＳＳ群と比較して、化合物２５（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、ＤＳＳによる大腸炎ＤＡＩスコアの増加を大きく低減させ、同等の投与量でのプロドラッグ２５の活性は、原薬１より明確に強い。
（ＤＡＩスコアへの影響）
（結腸の長さへの影響）
表７に示すように、正常群マウスと比較して、ＤＳＳ群のマウス結腸長さは明らかに短縮された。化合物２５（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を強制経口投与することは、マウスの結腸長さの短縮を顕著に阻害し、同等の投与量でのプロドラッグ２５の活性が原薬１より明確に強い。
（結腸組織ＭＰＯ活性への影響）
顆粒球は、血液循環に入る前に骨髄にてミエロペルオキシダーゼＭＰＯを合成することができ、後者は、好アズール性顆粒に格納される。ＭＰＯは、次亜塩素酸を発生させることによって病原微生物を殺滅し、炎症反応を調整することができる。ＭＰＯは、細胞の乾燥重量の約５％を占め、この特徴を利用することで組織における好中球の数を測定することができる。表８に示すように、正常群のマウスと比較して、ＤＳＳ群のマウスの結腸組織ＭＰＯ活性は明らかに上昇した。２５（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を強制経口投与することは、マウスの結腸組織のＭＰＯ活性を大きく低減させ、同等の投与量でのプロドラッグ２５の活性は原薬１より明確に強い。
（実施例１０：化合物２５の抗急性痛風性関節炎活性テスト）
（実験試薬）
本発明の薬物、上記実施例２で調製されたもの；コルヒチン錠、シーサパンナ薬業有限公司、酢酸プレドニゾロン、天津信宜津津薬業有限公司；カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、国薬集団化学試薬有限公司、ペントバルビタール・ナトリウム、（中国医薬）集団上海化学試薬公司；尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；ＩＬ－１βラジオイムノアッセイキット、ＩＬ－１８ラジオイムノアッセイキット、北京華英生物技術研究所。
（実験動物）
ＳＰＦレベルＳＤラット、雌、体重２００～２２０ｇ、杭州医学院から提供された。生産許可証番号：ＳＣＸＫ（浙）２０１９－０００２。動物使用許可証番号：ＳＹＸＫ（蘇）２０１９－０００４。動物が自由に摂食及び飲水し、標準顆粒飼料を給餌した。室温２２±２℃、湿度４５±１０％。環境に３日間適応した後、実験に用いた。
（実験方法）
（ラット急性痛風関節炎モデル）
適応飼育の期間、ラットを２％のペントバルビタール・ナトリウムで０．２５ｍＬ／１００ｇの用量で腹腔内注射麻酔し、ラットの原始左後肢足首関節の週径を測定した。適応飼育終了後、２％のペントバルビタール・ナトリウムを用いて、０．２５ｍＬ／１００ｇの用量で腹腔内注射麻酔を行った。麻酔後、ランダムに８匹をブランク群として選択し、その左後肢関節腔に生理食塩水を注射し、他のラットの左後肢関節腔には、尿酸ナトリウム２００μＬを注射することでモデルを構築した。モデル構築の６時間後、ペントバルビタール・ナトリウムで麻酔し、２ｍｍ幅の紙テープで関節の周囲長を測定し、関節の腫脹率に基づいてラットを７群に分けた。ブランク群（等容積ＣＭＣ－Ｎａ）；モデル及び陽性対照群（等容積ＣＭＣ－Ｎａ）、コルヒチン群（０．５ｍｇ／ｋｇ）、プレドニゾロン群（３．１２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物２５の低、中、高の３つの使用量群（１．５、５．０、１５ｍｇ／ｋｇ）、ブランク群８匹、残りの各群１０匹であった。
（群別投与）
モデルを構築した後、１０．５時間及び２２．５時間はそれぞれ１回投与した。ブランク群、モデル群のラットに対してＣＭＣ－Ｎａ（０．５％）を強制経口投与し、コルヒチン群のラットに対してコルヒチン溶液を強制経口投与し、プレドニゾロン群のラットに対してプレドニゾロン溶液を強制経口投与し、化合物２５の各使用量群のラットに対して、異なる濃度の化合物２５を強制経口投与し、投与容積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
（関節の腫脹度評価）
関節腫脹は、ＭＳＵで誘導される急性痛風関節炎モデルラットの主要な特徴の１つである。モデルを構築する前、モデルを構築した後の６時間、１２時間及び２４時間で、それぞれ左後肢足首関節の周径を測定し、関節の腫脹率を計算した。各群のラットの左後足関節下の０．５ｍｍ箇所の週径値を２ｍｍ幅の紙テープと直定規で測定し、２回繰り返し、平均値を取って関節の腫脹率を計算した。
関節腫脹率＝（測定時点の関節周径－初期関節周径）／初期関節周径
（データ統計）
全てのデータは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表され、分散分析を採用し、差の有意性を分析し、分散分析に有意差を有するものに対して、さらにｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔ’ｓを用いて比較群間の差を検証した。Ｐ値が０．０５未満の場合、有意差と考えられた。
（実験結果）
（ＭＳＵで誘発された関節腫脹率への影響）
表９に示すように、モデル構築後６時間、１２時間及び２４時間のモデル群のラットの足関節の腫脹率は、いずれも対照群よりも著しく高く、初めて投与した１．５時間（モデル構築後１２時間）の各投与群のラットの足関節の腫脹率は、いずれも低下したが、有意性は見られず、２回目投与した１．５時間（モデル構築後２４時間）の各投与群のラットの足関節の腫脹率は、いずれも著しく低下し、化合物２５がＭＳＵで誘発された急性痛風性関節炎ラットの足首関節の腫脹率を著しく低下させることが示唆された。
（付記）
（付記１）
一般式Ｉで表されるグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１、Ｒ２は、共に二重結合を構成し、又はＲ１は、水素若しくは重水素であり、Ｒ２は、
であり、そのうち、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素、アルキル基若しくはシクロアルキル基であり、又はＲ３、Ｒ４とＮ原子は、３～９員の環状構造を形成し、その環には、アルキル基、エステル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基若しくはヘテロ環置換基が含まれ、
Ｒ５とＲ６は、単結合で結合してシクロプロパンを形成し、又は、Ｒ５とＲ６がシクロプロパンを形成しない場合、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水酸基、アルコキシ基、エステル基、ハロゲンであるか、又はオルト位の炭素原子と二重結合を形成し、
Ｒ７は、水素又は水酸基であり、
Ｒ８とＲ９は単結合で結合してシクロプロパンを形成し、Ｒ１０は水素であり、又は、Ｒ８は、メチル基であり、Ｒ９は、Ｒ１０に結合してシクロプロパンを形成する、
グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（付記２）
次の化合物：
から選択される、ことを特徴とする付記１に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（付記３）
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩から選択される、ことを特徴とする付記１に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（付記４）
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、フマル酸塩から選択される、ことを特徴とする付記３に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（付記５）
付記１～４のいずれか１つに記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
（付記６）
ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患を治療するための薬物の製造における、付記１～４のいずれか１つに記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び付記５に記載の医薬組成物の用途。
（付記７）
前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、免疫性疾患、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、皮膚疾患、心臓血管疾患、肝臓関連疾患、腎臓系関連疾患、胃腸管関連疾患、中枢神経系疾患、代謝性疾患、内分泌関連疾患、呼吸器疾患、リンパ系疾患、炎症、感染性、眼疾患、精神疾患、疼痛を含む、ことを特徴とする付記６に記載の用途。
（付記８）
前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、（１）クリオピリンタンパク質関連周期性症候群ＣＡＰＳ：Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群ＭＷＳ、家族性寒冷自己炎症症候群ＦＣＡＳと慢性乳児神経皮膚関節症候群ＮＯＭＩＤ；（２）自己炎症性疾患：家族性地中海熱ＦＭＦ、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群ＴＲＡＰＳ、メバロン酸キナーゼ欠損症ＭＫＤ、高免疫グロブリンＤ＆周期性発熱症候群ＨＩＤＳ、インターロイキン１受容体ＤＩＲＡ欠損症、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・ざ瘡ＰＡＰＡ、Ａ２０ハプロ不全症ＨＡ２０、小児肉芽腫性関節炎ＰＧＡ、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損＆免疫調節不全ＰＬＡＩＤ、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損＆免疫調節不全ＡＰＬＡＩＤ及びＢ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延ＳＩＦＤ；（３）Ｓｗｅｅｔ’ｓ症候群：慢性非細菌性骨髄炎ＣＮＯ、慢性再発性多巣性骨髄炎ＣＲＭＯ、滑膜炎、ざ瘡、膿痂疹、骨過形成＆骨炎症候群ＳＡＰＨＯ；（４）自己免疫性疾患：多発性硬化症ＭＳ、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ病、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候群、及びＳｃｈｎｉｔｚｌｅｒ症候群；（５）呼吸器疾患：慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ、ステロイド抵抗性喘息、石綿肺、珪肺、及び嚢胞性線維症；（６）中枢神経系疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ病、脳マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷；（７）代謝性疾患：２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症、痛風、偽痛風；（８）眼疾患：眼表皮、加齢黄斑変性ＡＭＤ、角膜感染、ブドウ膜炎、及びドライアイ；（９）腎臓関連疾患：慢性腎臓病、シュウ酸腎症、及び糖尿病性腎症；（１０）肝臓関連疾患：非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝障害；（１１）皮膚関連炎症反応：接触アレルギー及び日焼け；（１２）関節関連炎症反応：骨関節、全身型若年性特発性関節炎、成人Ｓｔｉｌｌ’ｓ病、再発性多発軟骨炎；（１３）ウイルス感染：デング熱ウイルス、ジカウイルス、インフルエンザ、エイズウィルス；（１４）化膿性汗腺炎（ＨＳ）及び嚢胞を引き起こす他の皮膚疾患；（１５）癌：肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、腹部大動脈瘤、及び白血病；（１６）多発性筋炎、大腸炎、心膜炎、蠕虫感染症、細菌感染、創傷治癒、うつ病、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、Ｄｒｅｓｓｌｅｒ’ｓ症候群、虚血再灌流障害を含む、ことを特徴とする付記６に記載の用途。
（付記９）
前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎を含む、ことを特徴とする付記８に記載の用途。
（付記１０）
前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、急性痛風性関節炎を含む、ことを特徴とする付記６に記載の用途。
化合物１とモルホリンを出発原料とし、調製方法は、化合物１０と同様であり、化合物１９の収率は８７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５６．３（ｃａｌｃｄ：３５６．２）。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉで表されるグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１、Ｒ２は、共に二重結合を構成し、又はＲ１は、水素若しくは重水素であり、Ｒ２は、
    であり、そのうち、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素、アルキル基若しくはシクロアルキル基であり、又はＲ３、Ｒ４とＮ原子は、３～９員の環状構造を形成し、その環には、アルキル基、エステル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基若しくはヘテロ環置換基が含まれ、
    Ｒ５とＲ６は、単結合で結合してシクロプロパンを形成し、又は、Ｒ５とＲ６がシクロプロパンを形成しない場合、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水酸基、アルコキシ基、エステル基、ハロゲンであるか、又はオルト位の炭素原子と二重結合を形成し、
    Ｒ７は、水素又は水酸基であり、
    Ｒ８とＲ９は単結合で結合してシクロプロパンを形成し、Ｒ１０は水素であり、又は、Ｒ８は、メチル基であり、Ｒ９は、Ｒ１０に結合してシクロプロパンを形成する、
    グアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  2. 次の化合物：
    から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、フマル酸塩から選択される、ことを特徴とする請求項３に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  6. ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載のグアイアン系セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び請求項５に記載の医薬組成物の用途。
  7. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、免疫性疾患、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、皮膚疾患、心臓血管疾患、肝臓関連疾患、腎臓系関連疾患、胃腸管関連疾患、中枢神経系疾患、代謝性疾患、内分泌関連疾患、呼吸器疾患、リンパ系疾患、炎症、感染性、眼疾患、精神疾患、疼痛を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の用途。
  8. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、（１）クリオピリンタンパク質関連周期性症候群ＣＡＰＳ：Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群ＭＷＳ、家族性寒冷自己炎症症候群ＦＣＡＳと慢性乳児神経皮膚関節症候群ＮＯＭＩＤ；（２）自己炎症性疾患：家族性地中海熱ＦＭＦ、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群ＴＲＡＰＳ、メバロン酸キナーゼ欠損症ＭＫＤ、高免疫グロブリンＤ＆周期性発熱症候群ＨＩＤＳ、インターロイキン１受容体ＤＩＲＡ欠損症、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・ざ瘡ＰＡＰＡ、Ａ２０ハプロ不全症ＨＡ２０、小児肉芽腫性関節炎ＰＧＡ、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損＆免疫調節不全ＰＬＡＩＤ、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損＆免疫調節不全ＡＰＬＡＩＤ及びＢ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延ＳＩＦＤ；（３）Ｓｗｅｅｔ’ｓ症候群：慢性非細菌性骨髄炎ＣＮＯ、慢性再発性多巣性骨髄炎ＣＲＭＯ、滑膜炎、ざ瘡、膿痂疹、骨過形成＆骨炎症候群ＳＡＰＨＯ；（４）自己免疫性疾患：多発性硬化症ＭＳ、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ病、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候群、及びＳｃｈｎｉｔｚｌｅｒ症候群；（５）呼吸器疾患：慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ、ステロイド抵抗性喘息、石綿肺、珪肺、及び嚢胞性線維症；（６）中枢神経系疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ病、脳マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷；（７）代謝性疾患：２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症、痛風、偽痛風；（８）眼疾患：眼表皮、加齢黄斑変性ＡＭＤ、角膜感染、ブドウ膜炎、及びドライアイ；（９）腎臓関連疾患：慢性腎臓病、シュウ酸腎症、及び糖尿病性腎症；（１０）肝臓関連疾患：非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝障害；（１１）皮膚関連炎症反応：接触アレルギー及び日焼け；（１２）関節関連炎症反応：骨関節、全身型若年性特発性関節炎、成人Ｓｔｉｌｌ’ｓ病、再発性多発軟骨炎；（１３）ウイルス感染：デング熱ウイルス、ジカウイルス、インフルエンザ、エイズウィルス；（１４）化膿性汗腺炎（ＨＳ）及び嚢胞を引き起こす他の皮膚疾患；（１５）癌：肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、腹部大動脈瘤、及び白血病；（１６）多発性筋炎、大腸炎、心膜炎、蠕虫感染症、細菌感染、創傷治癒、うつ病、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、Ｄｒｅｓｓｌｅｒ’ｓ症候群、虚血再灌流障害を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の用途。
  9. 前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の用途。
  10. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患は、急性痛風性関節炎を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の用途。
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