CN101058561B - 用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药。本发明的化合物能显著地抑制VEGFR2和/或PDGFRβ的生物活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域。具体而言，本发明涉及用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途。
背景技术
蛋白激酶(protein kinase)是人类酶蛋白中最大的一族，其组成超过500种蛋白质。蛋白激酶在血管生长(angiogenesis)的过程中起着很重要的作用。血管生长就是在现存血管的基础上形成新血管的过程。该过程在许多的病理过程中扮演着十分重要的角色。这些病理过程包括癌症、慢性免疫性疾病、糖尿病视网膜症、牛皮癣、类风湿性关节炎、以及黄斑部变性。抗血管生长治疗代表着治疗固体肿瘤和其他与血管生长紊乱有关的疾病的一个潜在的重要手段。从一连串发布的对抗血管生长药物(如Avastin，Nexavar和Sutent)的使用批准来看，抗血管生长治疗在疾病的临床治疗上的益处正在变得越来越明显。
血管生长的过程需要多种血管生长调节因子以及多种细胞类型的共同参与。目前许多重要的血管生长调节因子已经被发现，这包括血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor或VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor或FGF)、血管蛋白1和2(angiopoietin 1 and 2或Ang1，Ang2)、以及血小板源生长因子(platelet-derived growth factor或PDGF)。与这些血管生长调节因子相对应的受体，包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGF receptors或VEGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGF receptors或FGFRs)、血管蛋白1和2的受体Tie1和Tie2、及血小板源生长因子受体(PDGF receptor)PDGFR α和PDGFR β也相继被发现。其中VEGFRs、FGFRs、Tie1和Tie2表达于血管内皮细胞表面，PDGFR α表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而PDGFR β则表达于血管周细胞及平滑肌细胞表面。以上的各种蛋白质分子包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2共同构成了一个复杂的分子信号传递网络。这一信号传递网络对在生理和病理条件下的血管生长过程起着重要的调节和控制作用(请参阅综述Carmeliet，P.，2005)。
为阻断血管生长，多种针对单一的血管生长调节信号分子如VEGF和FGF而设 计的单克隆抗体已经被研发出来。这些抗体在临床前实验及临床实验中表现出了延缓肿瘤生长的功效。但是，由于血管生长调控信号的传递网络中信号路径的冗余性，针对单一的信号传递路径而设计的血管生长阻断方法(如单克隆抗体)往往效率不高。与此相反，同时针对多条信号路径而设计的血管生长阻断方法则应产生良好的效果。因此，研发针对多目标的复用小分子蛋白质激酶抑制剂(multiplex small molecule kinaseinhibitor)是一条获得高效率的血管生长阻断作用的有效途径(请参阅综述Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。根据这一逻辑，经仔细筛选而获得的能够同时抑制多种蛋白质激酶的小分子化合物，将能够有效地阻断肿瘤内的血管生成，进而延缓或中断肿瘤的生长。暨今为止，美国食品和药物管理局(USFDA)已批准了两种针对血管生长的复用小分子蛋白质激酶抑制剂(Bayer公司的Nexavar和Pfizer公司的Sutent)的临床使用(US FDA新药数据库网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm；Sutent：FDA NDA#021938and#021968；Nexavar：FDA NDA#021923)。Nexavar被用于晚期肾癌的治疗，而Sutent则用于治疗晚期肾癌及胃肠道基质癌(GIST)。综合上述事实：1)蛋白质激酶在血管生长中具重要的调控作用；2)血管生长蛋白质激酶抑制剂具有良好的的临床治疗效果，我们可以得出结论：对于治疗癌症及与血管生长有关的疾病而言，用于阻断血管生长的复用小分子蛋白质激酶抑制剂是一种非常理想的药物手段。
由于VEGFR2(KDR)和PDGFRβ均属于Nexavar和Sutent的药物靶标，因而，Nexavar和Sutent的临床疗效毫无疑问地证实了抑制VEGRF2(KDR)和PDGRFRβ的活性在癌症等疾病治疗中的价值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)。因此，从药学的角度来说，研发针对VEGFR2(KDR)和PDGFRβ的复用小分子蛋白质激酶抑制剂以用于治疗癌症和其他与血管生长有关的疾病是非常有价值的。
本领域中现已经公开了多种激酶抑制剂。例如，美国专利申请US2004/0209892(公布日：2004年10月21日)公开了具有以下结构的VEGFR2/KDR抑制剂。
国际专利出版物WO 2004/085425(公布日：2004年10月7日)公开了：具有以下结构通式的稠合唑类化合物，如2，5-二取代的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑作为激酶抑制剂。
国际专利出版物WO 00/09495(公布日：2000年2月24日)公开了具有抑制血管形成活性的具有下式结构的异喹啉衍生物Vatalanib(VEGFR抑制剂)。
国际专利出版物WO 98/13354公开了具有以下结构的喹唑啉衍生物。
国际专利出版物WO-2004014426公开VEGF受体与具有下式的酪氨酸激酶抑制剂的组合物用于治疗癌症。
然而，本领域仍然需要开发新的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
为解决上述问题，本发明一方面提供了一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药，
式(I)
其中：
X1和X2各自独立选自CH和N；
R7是取代或未取代的芳基或杂芳基；
Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中：
Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自独立选自氢原子、取代或未取代的C1-C3 烷基、及卤素；
Z2不存在，或选自-O-、-S-、-NR-，其中R选自H和C1-C3烷基；
n和m是从0到2的整数；
R1不存在或表示1、2或3个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基；
R4不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烷基； 或相邻的两个R4基团与所连接的碳原子一起形成芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环，所述芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环没有被取代或被1、2、3或4个各自独立选自下列基团的取代基取代：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、和磺酰基。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，它包含有效量的本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药，以及药学上可接受的载体。在一个较佳的实施方案中，其中所述药物组合物被制成选自以下的制剂形式：针剂、气雾剂、乳膏剂、凝胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、眼药水、或皮肤用贴膏。
本发明还有一个方面涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药在制备用于治疗对抑制蛋白激酶有反应的疾病的药物中的应用。在一个较佳的实施方案中，所述疾病选自：肿瘤、类风湿性关节炎、动脉再狭窄、自体免疫性疾病、急性炎症、急慢性肾炎、糖尿病视网膜症、牛皮癣、或黄斑部变性。
本发明提供了一些化合物能显著地抑制VEGFR2和PDGFRβ至少其中之一的生物活性。由于Nexavar和Sutent的临床疗效证实了VEGFR2和PDGFRβ作为药物靶标的价值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)，这些化合物所表现出的对多靶标或其中之一的抑制效力对于治疗那些与血管生长有关的疾病具有极高的医药价值。可以从这些化合物的治疗效应中获益的疾病包括癌症(Gasparini，G.等人，2005)、类风湿性关节炎(Taylor，P.C.&Sivakumar，B.，2005；Szekanecz，Z.，Gaspar，L.&Koch，A.E.，2005；Lainer，D.T.&Brahn，E.，2005；Arima，K.等人，2005)、动脉再狭窄(Gennaro，G.，2003)、自体免疫性疾病(Ohno，A.等人，2004；Storkebaum，E.等人，2004；Kirk，S.L.&Karlik，S.J.，2003)、急慢性炎症、急性和慢性肾炎(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病视网膜症(Campochiaro，P.A.，2004)、牛皮癣(Voskas，D.等人，2005；Leong，T.T.等人，2005；Xia，Y.P.等人，2003)、以及黄斑部变性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004)(参阅综述Carmeliet，P.，2005及Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。
具体实施方式
以下是对一些字、词、缩写和专有名词的定义。这些字、词、缩写和专有名词的定义与其在此之前出现时所代表的含义是一致的。除非所使用的背景表明了不同的含义，这些字、词、缩写和专有名词的定义通篇适用。
化学式(I)包含了所有的子化学式。当一个符号多次出现在化学式中，该符号每次 出现时的定义独立于其它任何时候出现时的定义。
当不出现于两个字、字母或符号之间时，“-”用来代表取代基与母体结构的连接点。例如，-COCH3通过碳原子与母体结构相连。
术语“烷基”包括具有指定数目的碳原子的直链及分枝链。例如，C1-C5烷基同时代表了具有1到5个碳原子的直链和分枝链。本发明中烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基己基等等。亚烷基属于烷基的另一个子集，意即具有与烷基相同的残基但有两个联接点。例如，C0亚烷基意味着一个共价键，而C1亚烷基则是一个亚甲基。当一个具有特定碳原子数目的基团被命名时，所有具相同碳原子数目的几何异构体都包含在内。例如，“丁基”一词包含正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基；“丙基”一词包含正丙基和异丙基；而“低级烷基”包含具有一到四个碳原子的烷基。
“烷氧基”指具有指定碳原子数目的烷基，其通过一个氧原子桥与母体结构相连，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、等等。“低级烷氧基”指具有一至四个碳原子的烷氧基。
“烷硫基”指具有指定碳原子数目的烷基，其与母体结构通过一个硫键相连。“低级烷硫基”指具有一至四个碳原子的烷氧基。
“酰基”包括基团(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-。该基团通过羰基的功能与母体结构相连，表示一个如上定义的烷基通过酮基(-(C＝O)-)与母体结构连接。当酰基的碳原子数目指定时，此碳原子数目包含了酮基所带的碳原子。例如，C2酰基的化学式是CH3(C＝O)-。
“烷氧羰基”指一个代表式为(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其通过羰基的碳原子与母体结构相连，其中指定的碳原子数目为烷氧基的碳原子数目。因而，C1-C6烷氧羰基代表了具有1至6个碳原子的烷氧基通过其氧原子与一羰基相连。
“氨基”指-NH2基团。
“单-和双-烷基氨基”包含二级和三级烷基氨基基团，其中烷基如上定义并具有指定的碳原子数目。烷基氨基与母体结构的连接点在氮原子。单-和双-烷基氨基的例子包括乙氨基、二甲氨基、和甲丙氨基。
“单-和双-烷基氨基烷基”代表由如上所定义的单-和双-烷基氨基与一个烷基相连构成的基团。
“氨基烷基”一词指由一个氨基与一个指定碳原子数目的烷基相连组成的基团。 类似的“羟基烷基”是由一个羟基与一个烷基相连构成的基团。
“氨基羰基”一词指-CONRbRc基团，其中Rb选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、及取代或未取代的杂芳基；Rc选自氢和取代或未取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc以及与其相连的氮原子构成取代或未取代的5到7元的含氮的杂环烷基，该杂环烷基也可以任选地包含1或2个额外的选自O、N或S的杂原子；各取代基各自独立选自以下取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的一个取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4 烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4 烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4 卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”包含：5或6元的芳香族的碳原子环(如苯基)、其中至少一个是芳香族的碳原子环的双环结构(如萘基、二氢化茚基和四氢化萘基)、以及其中至少一个是芳香族的碳原子环的三环结构(如芴基)。例如，芳基包含由5和6元的芳香族碳原子环与一个5到7元的杂烷基环融合而成的结构，其中杂烷基环包含一或多个(如1、2或3个)选自N、O和S的原子。在仅有一个环是芳香族的碳原子环的融合双环结构中，其与母体结构的连接点既可位于芳香族的碳原子环也可位于杂烷基环。由取代的苯衍生物与环上原子的自由价所形成的二价基称为取代的聚苯基。从单价的多环碳氢基中具自由价的碳原子上除掉一个氢原子所产生的二价基名称为其对应的单价基名称之前加“亚”字，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基既不包含杂芳基也不与杂芳基的定义重叠。杂芳基将在下文分别定义。如果一或多个芳香族的碳原子环与一个芳香族的杂烷基环融合，则生成的环结构属于杂芳基而非在此定义的芳基范围内。
“芳氧基”一词指基团-O-芳基。
“卤代”一词包含氟代、氯代、溴代、碘代。“卤素”一词则包含氟、氯、溴、碘。
“卤烷基”指用一个或多个卤素原子来取代的、如上定义的、具有指定碳原子数目的烷基。取代的卤素原子的数目通常可以大到最大允许的数目。卤烷基的例子包括 但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟代乙基及五氟乙基。
“杂芳基”包含：5到7元的芳香族的单环结构，其中含一个或多个(例如1到4个，或在某种具体实施中为1至3个)选自N、O和S的杂原子而剩余的环原子为碳原子；以及双环的杂烷基环，其中含一个或多个(例如1到4个，或在某种具体实施中为1至3个)选自N、O和S的杂原子而剩余的环原子为碳原子，并且一个芳香环中含至少一个杂原子。例如，杂芳基包含由5至7元的芳香族的杂烷基环与一个5至7元的烷基环融合而成的结构。对于这样一个其中仅有一环含一个或多个杂原子的双环杂芳基结构，其与母体结构的连接点既可以在杂芳香环上也可以在烷基环上。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子不能相邻。在某些具体实现中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在某些具体实现中，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的例子包括但不限于结构体系(连接点位置指定为1，其余位置依序列号)如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异恶唑啉基、恶唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、二噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、吡啶嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基、及5，6，7，8-四氢异喹啉。从单价的杂芳基中具自由价的原子上除掉一个氢原子所产生的二价基名称为其对应的单价基名称之前加“亚”字，例如，具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。如前所定义，杂芳基既不包含芳基也不与芳基的定义重叠。
“杂芳基烷基”一词中的杂芳烃和烷基的定义如上，而且其与母体结构的连接点位于烷基上。该名词包括但不限于吡啶甲基、硫苯甲基和(吡咯基)1-乙基。
“杂环烷基”指含至少2个碳原子及1-3个杂原子的单个脂肪族环结构，其中每个杂原子各自独立的选自氧、硫和氮，或杂原子的组合中含此三种原子中的至少一种。适当的杂环烷基例子包括(连接点位置指定为1，其余位置依序排列)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。吗啉基亦属此类，这包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧被指定为1位)。
“烷硫基”一词包含下列基团：-S-(取代或未取代的烷基)、-S-(取代或未取代的芳基)、-S-(取代或未取代的杂芳基)及-S-(取代或未取代的杂环烷基)。因此，烷硫基包含C1-C6烷硫基。
“亚磺酰基”一词包含下列基团：-S(O)-H、-S(O)-(取代或未取代的烷基)、-S(O)-(取代或未取代的芳基)、-S(O)-(取代或未取代的杂芳基)、-S(O)-(取代或未取代的杂环烷基)；以及-S(O)-(取代或未取代的氨基)。
“磺酰基”一词包含下列基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(取代或未取代的烷基)、-S(O2)-(取 代或未取代的芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的杂芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的杂环烷基)、-S(O2)-(取代或未取代的烷氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的杂环氧基)；以及-S(O2)-(取代或未取代的氨基)。
“取代的”一词在这里使用的含义是：使用所选择的一类基团来替换指定的原子或基团上的任何一或多个氢原子，但替换的数目不能超过指定的原子的价数。例如，当取代基是氧代基(如，＝O)时，指定的原子上的2个氢原子将被替换。只有当取代基和(或)化学式变量的组合导致稳定的化合物或有用的合成反应的中间产物时，这种取代基和(或)化学式变量的组合才被允许。稳定的化合物或结构意味着一个化合物具有足够的稳定度，从而该化合物可以被从反应混合物中分离出来，并作为随后的配剂过程中具有实际用途的成分。除非另外指出，取代基的命名被加入到母体结构的命名之中。例如，当[(环烷基)烷基]被列为可能的取代基时，该取代基与母体结构的连接点位于烷基上。
除非另外明确地定义，“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基各自分别代表烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基，其中后者的一或多个(可多至5个，例如，多至3个)氢原子被从下列基团中选取的取代基替代：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多个氢原子被低级烷基所取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中：
Ra从取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rb从H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rc从氢和取代或未取代的C1-C4烷基中选取；
每个取代或未取代的基团或不被取代或各自独立地被一或多个(如，1或2或3个)取代基取代，每个取代基各自独立地选自以下基团：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯 基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“取代的酰基(substituted acyl)”指以下基团：(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-及(取代的杂环烷基)-C(O)-。这些基团通过羰基与母体结构相连，而且，取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基各自分别代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中后者的一或多个(可多至5个，例如，多至3个)氢原子被从下列基团中选取的取代基所替代：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多个氢原子被低级烷基所取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中：
Ra从取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rb从H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rc从氢和取代或未取代的C1-C4烷基中选取；
每个取代或未取代的基团或不被取代或各自独立地被一或多个(如，1或2或3个)取代基取代，每个取代基各自独立地选自以下基团：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。只要与母体结构的连接点仍然在羰基上，取代的酰基上的1或多个碳原子就可为氮、氧或硫所替代。
“取代的烷氧基”所指的是其烷基部份被取代的烷氧基(如，-O-(取代的烷基)，其中“取代的烷基”指一或多个(可多至5个，例如，多至3个)氢原子被从下列基团中 选取的取代基所替代的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多个氢原子被低级烷基所取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中：
Ra从取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rb从H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rc从氢和取代或未取代的C1-C4烷基中选取；
每个取代或未取代的基团或不被取代或各自独立地被一或多个(如，1或2或3个)取代基取代，每个取代基各自独立地选自以下基团：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在某些具体实施方案中，一类取代的烷氧基是“多烷氧基”或表达为-O-(取代或未取代的亚烷基)-(取代或未取代的烷氧基)，并包括一些基团如-OCH2CH2OCH3，一些乙二醇酯如聚乙二醇，以及-O(CH2CH2O)xCH3(其中x是2-20的整数，例如，2-10和2-5)。另外一类取代的烷氧基是羟烷氧基或表达为-OCH2(CH2)yOH，其中y为1-10的整数(例如，1-4)。
“取代的烷氧羰基”指结构为(取代的烷基)-O-C(O)-的基团。该基团通过其羰基部分与母体结构连接，并且，基团中“取代的烷基”指一或多个(可多至5个，例如，多至3个)氢原子被从下列基团中选取的取代基所替代的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多个氢原子被低级烷基所取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、 -CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中：
Ra从取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rb从H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rc从氢和取代或未取代的C1-C4烷基中选取；
每个取代或未取代的基团或不被取代或各自独立地被一或多个(如，1或2或3个)取代基取代，每个取代基各自独立地选自以下基团：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“取代的氨基”指结构为-NHRd或-NRdRd的基团。每个Rd各自独立地选自下组基团：取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基一一所指的是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中1或多个(可多至5个，例如，多至3个)氢原子各自独立地被从下列取代基中选取的基团替代：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多个氢原子被低级烷基所取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中：
Ra从取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rb从H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中选取；
Rc从氢和取代或未取代的C1-C4烷基中选取；
每个取代或未取代的基团或不被取代或各自独立地被一或多个(如，1或2或3个)取代基取代，每个取代基各自独立地选自以下基团：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烃苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烃苯基)、-NH(C1-C4烃苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；其中取代或未取代的酰基、烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基的定义如前。
“有效量”指，当本发明的化学物质用于患者时，能够对疾病产生治疗效果的化学物质的用量。例如，一个有效剂量可以是一个足以治疗对抑制蛋白质激酶有反应的疾病的化学物质的用量。有效剂量可以通过试验测量出来，例如，分析血液中化学物质的浓度。有效剂量也可以从理论上计算出来，例如，通过计算生物有效性而获得。
“显著的”意味着任何可探测得到的改变具有统计上的显著性。这一统计显著性可以由参数或非参数假设检验中得出，例如，Student’st检验给出p＜0.05的结果。
“患者”指一个已经或将要成为治疗、观察、或试验对象的动物如哺乳动物(例如人类)。本发明提供的方法可以同时有益于人类的治疗和兽医行业的应用。在某些具体实施方案中，患者是哺乳动物。而在另一某些具体实施方案中，患者是人类。
“血管生成蛋白质激酶”指参与血管生成过程的蛋白质激酶，其包括但不限于VEGFR2和PDGFRβ。
“抑制”指由于化学式(I)代表的化合物的存在而直接或间接导致的蛋白质激酶活性的降低，这一激酶活性的降低是相对于化合物不存在时激酶的活性而言。这一活性的降低可能由于化合物与蛋白质激酶的直接相互作用所导致，或由于化合物与一或多个其他因子相互作用而后影响到激酶的活性所导致。例如，化合物的存在可以通过直接与蛋白质激酶结合而降低其活性，或者通过(直接或间接地)导致另外一个因子降低蛋白质激酶的活性，或者通过(直接或间接地)降低蛋白质激酶在细胞或生物中的含量。
“治疗”指对患者的疾病进行的任何治疗，包括：防止疾病，即造成疾病的临床症状停止发展；抑制疾病；减缓或阻断临床症状的发展；减轻疾病，即造成临床症状的退化。
“对抑制蛋白激酶有反应的疾病”指至少部分依赖于一或多种蛋白激酶(例如，血管生成蛋白质激酶)的活性而存在的病理状态。蛋白质激酶直接或间接地参与各种细胞活动的信号传递路径，如细胞分裂、分化、和迁移。对抑制蛋白激酶有反应的疾病包括但不限于肿瘤生长、血管生成支持下的固体肿瘤的生长、以及特征为过度的局部血管生长的疾病(如糖尿病视网膜症、黄斑部变性、和炎症)。
本发明提供了化学式(I)所代表的二苯脲衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、及混合物，
式(I)
其中：
X1和X2各自独立选自CH和N；
R7是取代或未取代的芳基或杂芳基；
Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中：
Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自独立选自氢原子、取代或未取代的C1-C3 烷基、及卤素；
Z2不存在，或选自-O-、-S-、-NR-，其中R选自H和C1-C3烷基；
n和m是从0到2的整数；
R1不存在或表示1、2或3个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基；
R4不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立地选自下组基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烷基；或相邻的两个R4基团与所连接的碳原子一起形成芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环，所述芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环没有被取代或被1、2、3或4个各自独立选自 下列基团的取代基取代：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、和磺酰基。
在某些具体实施方案中，R1代表0或1或2或3个取代基，其中各取代基独立地从卤代、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基之中选取。在某些具体实施方案中，R1代表1或2或3个取代基，其中各取代基独立地从卤代、甲基、和甲氧基之中选取。在某些具体实施方案中，R1代表一个从卤代、甲基、和甲氧基之中选取的取代基。在某些具体实施方案中，R1不出现。
在某些具体实施方案中，R4代表0至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的苯氧基、C1-C6烃磺胺基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的杂芳烃基、以及杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R4代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R4代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具体实施方案中，R4代表3个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：氢原子、卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且3个取代基中的至少一个不是氢原子。
在某些具体实施方案中，R4代表2个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：氢原子、卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且2个取代基中的至少一个不是氢原子。
在某些具体实施方案中，R4不出现。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶基和取代的嘧啶基之中选取，其中取代的嘧啶基从单、双、及三取代的嘧啶基之中选取，其中每个取代基各自独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶基和取代的嘧啶基之中选取，其中取代的嘧 啶基从单、双、及三取代的嘧啶基之中选取，其中取代的嘧啶基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烃磺胺基、C1-C6 酰基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的杂芳烃基、以及杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶基和取代的嘧啶基之中选取，其中取代的嘧啶基从单、双、及三取代的嘧啶基之中选取，其中取代的嘧啶基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中选取，其中取代的嘧啶-4-基从单、双、及三取代的嘧啶-4-基之中选取，其中每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中选取，其中取代的嘧啶-4-基从单、双、及三取代的嘧啶-4-基之中选取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烃磺胺基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的杂芳烃基、以及杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中选取，其中取代的嘧啶-4-基从单、双、及三取代的嘧啶-4-基之中选取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R7是嘧啶-4-基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶基和取代的吡啶基之中选取，其中取代的吡啶基从单、双、及三取代的吡啶基之中选取，其中每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶基和取代的吡啶基之中选取，其中取代的吡啶基从单、双、及三取代的吡啶基之中选取，其中取代的吡啶基上的取代基分别独立 地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烃磺胺基、C1-C6 酰基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的杂芳烃基、以及杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶基和取代的吡啶基之中选取，其中取代的吡啶基从单、双、及三取代的吡啶基之中选取，其中取代的吡啶基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中选取，其中取代的吡啶-4-基从单、双、及三取代的吡啶-4-基之中选取，其中每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中选取，其中取代的吡啶-4-基从单、双、及三取代的吡啶-4-基之中选取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烃磺胺基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的杂芳烃基、以及杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R7从吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中选取，其中取代的吡啶-4-基从单、双、及三取代的吡啶-4-基之中选取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R7是吡啶-4-基。
在某些具体实施方案中，X1和X2均为N。
在某些具体实施方案中，X1是N及X2是CH。
在某些具体实施方案中，相邻的两个R4基团与所连接的碳原子一起形成的芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环为5元或6元环，其具有1或2个选自O、S或N的杂原子。在更佳的实施方案中，所述芳环、杂芳环、烷基环或杂烷基环与所连接的苯环形成了双环体系，所述双环体系选自苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、酞嗪、喹喔啉。
在某些具体实施方案中，X1是N及X2是CH，R1基团取代在吲哚环的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚环的4位上。
在某些具体实施方案中，X1是N及X2是N，R1基团取代在苯并咪唑环的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚环的4位上。
在某些具体实施方案中，Z选自-O-、-S-、C1-C5亚烷基、-NR-，其中R选自H和C1-C3烷基。
在某些具体实施方案中，取代基-ZR7具有由化学式(II)所代表的结构，
化学式(II)
其中：
R8不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6 烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳烃基、取代或未取代的杂环烃基；
Y1和Y2各自独立地从CH和N中选取。
在某些具体实施方案中，Y1和Y2中至少其一为N。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、取代的或未取代的氨基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：取代的或未取代的氨基、卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具体实施方案中，R8不出现。
在某些具体实施方案中，所述化合物具有化学式(III)所示的结构
化学式(III)
其中：
R8不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6 烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳烃基、取代或未取代的杂环烃基；
Y1和Y2各自独立地从CH和N中选取；
R5和R6各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳烃基、及取代或未取代的杂环烃基。
关于R1的描述与对化学式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具体实施方案中，X1和X2中至少其一为N。
在某些具体实施方案中，Y1和Y2中至少其一为N。
在某些具体实施方案中，R5和R6分别独立地从下列基团中选取：氢原子、卤代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具体实施方案中，R5和R6中的至少一个不是氢原子。
在某些具体实施方案中，R5和R6分别独立地从下列基团中选取：卤代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺 酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、氨基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：氨基、卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具体实施方案中，R8不出现。
在某些具体实施方案中，所述化合物具有化学式(IV)所示的结构
化学式(IV)
其中：
R8不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，每个取代基各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6 烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代或未取代的芳烃基、取代或未取代的杂芳烃基、取代或未取代的杂环烃基；
Y1和Y2各自独立地从CH和N中选取；
R6和R11各自独立选自下列基团：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、及取代的或未取代的杂环烃基。
此处，关于R1的描述与对化学式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具体实施方案中，X1和X2中至少其一为N。
在某些具体实施方案中，Y1和Y2中至少其一为N。
在某些具体实施方案中，R6和R11分别独立地从下列基团中选取：氢原子、卤代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具体实施方案中，R6和R11中的至少一个不是氢原子。
在某些具体实施方案中，R6和R11分别独立地从下列基团中选取：卤代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、卤代、羧基、取代的或未取代的酰基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亚磺酰基、磺酰基、取代的或未取代的芳烃基、取代的或未取代的杂芳烃基、取代的或未取代的杂环烃基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：羟基、氰基、氨基、卤代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具体实施方案中，R8代表1至5个取代基，其中各取代基分别独立地从下列基团中选取：氨基、卤代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具体实施方案中，R8不出现。
在某些具体实施方案中，本发明优选的化学物质包含以下化合物：
1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-脲；
(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亚甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-脲
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、及混合物。
本发明各个化学式代表的化合物包括但不限于化学式代表的化合物的光学同分 异构体、消旋异构体及其它混合物。而且，所述化合物还包括其中带有双键的化合物的Z-和E-式(或顺-和反-式)结构。单个的对映异构体或非对映异构体(例如，有光学活性的构形)可以通过非对称合成或分离消旋异构体来获得。消旋异构体的分离可以通过传统的手段来实现如在加入分离剂的情况下进行结晶，也可以使用液相层析的方法来实现如使用手征对称性高压液相层析(chiral HPLC)柱。当化合物存在互变异构形式时，本发明的化学物质包含了化合物所有的互变异构形式。
本发明的化合物还包括但不限于所示化学式代表的化合物和化合物的所有的药学上可接受的形式。化合物的药学上可接受的形式包括：药学上可接受的盐、溶剂合物、晶体形式(包括多态晶体(polymorphs)和包含物(clathrates))、螯合剂、非共价复合物、前体药、及混合物。在某些实施方案中，本文描述的化合物以药学上可接受的盐的形式出现。因此，“化学物质”一词的含义也包括了药学上可接受的盐、溶剂合物、晶体形式、螯合剂、非共价复合物、前体药、及混合物。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸盐(如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、等等)和有机酸盐(如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、及链烷酸盐(如乙酸盐和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4)等等)。与此类似，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂、及氨。
此外，如果获得的化学式(I)代表的化合物是酸性盐，则游离碱可通过碱化酸性盐溶液而获得。与此相反，如果获得的反应产物是游离碱，则可以将游离碱溶解于一种合适的有机溶剂之中，并对溶液进行酸处理以获得加成盐，尤其是药学上可接受的加成盐。这一过程与常规的从碱性化合物生成酸性加成盐的方法是一致的。这一领域的专业人员应有能力提出各种适合于生成无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。
如上所述，前体药也落入化学物质的范畴内，例如，化学式(I)代表的化合物的酯或酰胺的衍生物。“前体药(prodrug)”一词包括任何化合物，当给予患者时，能被转化成化学式(I)代表的化合物。例如，患者体内的代谢过程将前体药转化成化学式(I)代表的化合物。前体药的例子包括但不限于化学式(I)代表的化合物中的功能基团(如羟或酰胺基)的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯等类似的衍生物。
“溶剂合物”一词指由一个化合物和一种溶剂相互作用后产生的化学物质。合适的溶剂合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，例如，水合物(包含一水水合物和半水水合物)。
“螯合剂”一词指通过在两(或多)点上将一个化合物和一个金属离子整合而成的 化学物质。
“非共价复合物”一词指通过一个化合物和另外一个分子相互作用而产生的化学物质，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，这种复合化可通过van derWaals作用力、氢键、和静电作用力(又称离子键)来实现。
“活性物质”一词用于指称具有生物活性的化学物质。在某些具体实施方案中，一种“活性物质”是一种具有药学用途的化合物。例如，一种活性物质可以是一种抗肿瘤药物。
化学式(I)所代表的化合物或该化合物的盐及本发明中的其他化合物可通过适当的化学反应过程来合成。本发明将利用以下的反应路线及合成产物为例来阐述这一化学反应过程。对于具普通水准的有机合成专业人员而言，本发明对这一化学反应过程的描述将是显而易见的。
以下对这一化学反应过程的描述(反应路线1)构成了本发明的其中一部分：
反应路线1
反应路线1中，第一步(step1)：
化合物102中，X1为N或CH，X2为H、F、Cl或Br；化合物102先在惰性溶剂，如THF(四氢呋喃)或环己烃中溶解，其用量为化合物102的5～50倍(V/W)；再加一种碱，如NaH(氢化钠)、Na2CO3(碳酸钠)或NaHCO3(碳酸氢钠)，其用量为化合物102的1～3倍(摩尔比)；待反应混合物完全溶解后，再向其中加1～1.5倍摩尔比的化合物103，然后在0℃～70℃搅拌反应2hr～24hr；反应毕，加水混匀，用AcOEt(乙酸乙酯)提取，合并有机相，进一步纯化得到化合物104。注意：如所用碱为NaH，则反应温度应较低(0℃～30℃)；如用其它碱，反应温度可提高。
反应路线1中，第二步(step2)：
化合物104溶解于溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯或含有它(们)的混合溶剂中，加催化剂Ni或Pd/C，在常温常压(氢压)下加氢还原约2～5hr。还原毕，过滤，进一步纯化得到化合物105。
反应路线1中，第三步(step3)：
化合物105在惰性溶剂，如THF、环己烃、三氯甲烷、二氯甲烷或石油醚中溶 解后，再向其中加同摩尔比的化合物106，然后在0℃～40℃搅拌反应2hr～24hr；反应毕，加水，过滤，合并处理有机相，进一步纯化得到化合物107。
反应路线1中，第四步(steP4)：
化合物107加入到5～10倍(V/W)、5mol/L HCl/AcOEt或2～5倍(V/W)TFA(三氟乙酸)中，在0℃～10℃搅拌反应0.5hr～3hr。反应毕，减压抽干溶剂或加水、加碱中和至PH约7.0，分离并用AcOEt提取，合并有机相，进一步纯化得到化合物101。
关于反应路线1的说明：V：体积，其单位为毫升(ml)；W：重量，其单位为克(g)；Boc：叔丁氧羰基，为氨基的保护基。
为了筛选相应的抑制剂，首先克隆和表达VEGFR2(KDR)和PDGFRβ蛋白质中含完整的激酶活性中心的该受体激酶的细胞内部分，并保证克隆和表达的部分受体激酶蛋白保存了完整激酶的活性。对受体激酶活性的分析检测可以通过使用LanthaScreenTM TR-FRET(Invitrogen)测试纯化的部分受体激酶蛋白的活性来进行。通过在激酶测试反应中加入化学式(I)所代表的化合物，LanthaScreenTM TR-FRET测试便可以筛选出某些能够有效地抑制VEGFR2(KDR)或/和PDGFRβ激酶活性的化合物。
本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、及混合物可单独配制，或与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂、稀释剂等组合以便给药，并可以下列剂型口服：片剂、胶囊剂、可分散的粉末、颗粒、例如含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、例如含有10-50％糖的糖浆以及例如含有20-50％乙醇的酏剂等，或是以无菌可注射溶液或等渗介质中含大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式肠胃外给予。这些药物制剂可含有，例如，大约0.05-90％的活性组分与载体组合，更通常的在5％-60％(重量)之间。
因此，本发明另一方面还提供了一个药物组合物。该组合物包含了至少一种本发明所描述的化学物质及其药学上可接受的盐(尤其是盐酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、及葡萄糖醛酸酯)、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、和混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、或辅助剂、或载体。
本发明的药物组合物可以以口服的形式来实现，例如片剂或胶囊；以非口服的注入形式(包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、眼滴、吸入或喷雾)来实现，例如无菌溶液、悬浊液或乳剂；以敷于体表的形式来实现，例如油膏或乳剂膏；或以肛塞的形式来实现，例如栓剂。
通常，用于药物组合物中的固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子性表面活性剂和食用油如 玉米油、花生油和芝麻油、它们适合活性组分特征及所需的具体给药形式。该组合物中还可包括制备药物组合物中常用的佐剂例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。从容易制备和给药角度出发，较佳的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和填充固体或液体的胶囊。口服给予化合物是较佳的。在一些情况下，可能希望直接将化合物以气溶胶形式给予气管。总之，以上药物组合物可以使用常规的赋形剂以传统的方式来制作。
如通过肠胃外或腹膜内的方式给予，这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以制备在水中与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散液还可制备在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，用来防止微生物生长。
适用于注射用途的药物剂型包括无菌水溶液或分散液，以及用来当场制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须是无菌的，并且是便于注射的液体。它必须在生产和保藏条件下稳定，必须能抵抗诸如细菌和真菌等微生物污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和聚乙二醇液体)的溶剂或分散介质，其合适的混合物以及植物油。
本发明的药物组合物可以用剂量单位来描述。在某些具体实施方案中，通常以5到5000mg/m2体表面积的剂量将化合物给予温血动物，例如大约0.1到100mg/kg。在一定的范围内如1-100mg/kg(最好1-60mg/kg)的单位剂量是可以预想到的、通常能产生一定疗效的剂量形式的药物。一个单位的剂量的形式如一片药或一粒胶囊通常含有1到500mg的有效成分。
药物的使用频率依所使用的化合物和疾病不同而有所变化。在某些具体实施方案中，通常服药4次或更少。在某些具体实施方案中，服药次数也可能是每天一到二次。
本发明还提出了将化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、或混合物用于疾病的治疗。所治疗的疾病应对由于治疗而导致的人或动物体内的蛋白激酶活性的抑制有反应。
在某些具体实施方案中，本发明所描述的化合物至少对VEGFR2和PDGFRβ中的一种具有抑制作用。因此它们对于抗血管生长是很有价值的。在某些具体实施方案中，某些化合物对VEGFR2和PDGFRβ激酶都具有抑制作用。所以这些化合物对于抗血管生长也是很有价值的。
本发明进一步提出将化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、混合物中的一种作为药物，用于温血动物(含人类)体内制造抗血管生成的效应。
本发明更进一步提出将化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、混合物用于制造能在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成效应的药物。
本发明还进一步提出用于在温血动物(如人类)体内制造抗血管生成效应的方法，其中：该动物对抗血管生成治疗有需求，而且，该疗法包括：将有效剂量的化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶、螯合剂、非共价复合物、前体药、或混合物使用在该动物上。
如上所述，取决于被治疗的对象、给药的途径和被处理病症的严重程度，针对某一特定疾病的治疗或预防处理所需的剂量的大小需作相应地调整。通常情况下，一天的剂量控制在1到60mg/kg的范围内。但日剂量必须根据治疗的对象、给药的途径、和病症的严重程度来调整。因而，最佳剂量应由治疗病体的医生或护士来决定。
如前所定义的抗血管生长疗法可以单独作为一种治疗手段，也可以与其他一至多种物质或疗法联合作为一种治疗手段。这种联合治疗方式可以通过同时，依序或完全分开的实施联合疗法中的单个疗法来实现。在肿瘤医治的领域中，联合使用各种不同的治疗方法来医治癌症病人是很常见的。在这种联合疗法的构成中，除了前述的抗血管生长的疗法外，常见的其他构成疗法还包括：手术、辐射疗法、和化学疗法。
在某些具体实施方案中，至少化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、螯合物、非共价复合物、前体药物和它们的混合物之一的化学物质，与另外至少一种活性单体以单剂量的形式结合在一起。放射疗法的抗肿瘤药物既可以单独使用，也可以与化学疗法药物联合使用。可以与至少一种上述的化学物质联合使用的合适的抗肿瘤疗法见下例。一般而言，这类抗肿瘤疗法的例子包括：微管稳定剂，例如紫杉醇(商品名Taxol)、多烯紫衫醇(商品名Taxotere)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B(epothilone B)、脱氧埃坡霉素A(desoxyepothilone A)、脱氧埃坡霉素B(desoxyepothilone B)或它们的衍生物；微管破坏剂；烃化剂；抗代谢物；表叶毒素；一个抗瘤剂酶；一个拓扑异构酶抑制剂；甲基苄肼；米托蒽醌；铂络合物；生物效应调节剂；生长抑制因子；激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
典型的抗肿瘤疗法的例子包括：蒽环类抗生素、长春药属、丝裂霉素类、争光霉素类、细胞毒素类核苷、紫杉烃类、埃坡霉素类、discodermolide、蝶啶族药物、二炔烯类(diynenes)、鬼臼毒素类；这些例子中优选的是阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、甲基丝裂霉素、赫赛汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒衍生物(如鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙磷酸盐、鬼臼噻吩甙)、美法 仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、长春罗新、紫杉醇和类似物。其它抗肿瘤剂包括磷雌氮芥、顺铂、卡铂、环磷酰胺、争光霉素、他莫西芬、异磷酰胺、六甲基蜜胺、三乙烯硫代磷酰胺、idatrexate、曲美沙特、卡巴咪唑、L-门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷、比卡鲁胺、氟他米特、醋酸亮丙瑞林、吡啶苯并吡咯衍生物、干扰素和白介素。
在某些具体实施方案中，至少化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、螯合物、非共价复合物、前体药物和它们的混合物之一的化学物质，能与一种抗炎症药剂(抗炎药)联合给药。抗炎药包括NSAIDs(非甾体抗炎药)、非特异性的和COX-2(环氧化酶2)特异性的环氧化酶抑制剂、含金化合物、皮质激素、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和氨甲喋呤。NSAIDs(非甾体抗炎药)包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯酚酸钠复合物、米索前列醇、舒林酸、噁丙嗪、双氟尼酸、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬、酮基布洛芬、萘丁美酮、磺胺柳氮吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAIDs(非甾体抗炎药)的例子还包括COX-2(环氧化酶2)特异性抑制剂(如一个能抑制COX-2的化合物，其针对COX-2的IC50值至少低于其针对COX-1的IC50值的50倍)，如塞来考昔、伐地考昔、lumiracoxib、艾托考昔和/或罗非考昔。在某些具体实施方案中，抗炎剂也可以是水杨酸盐；水杨酸盐包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸钠、、水杨酸镁和胆碱。抗炎剂还可以是皮质类甾醇，例如可的松、地塞米松、甲基氢化泼尼松、去氢氢化可的松、去氢氢化可的松磷酸钠和泼尼松。在某些具体实施方案中，抗炎剂可以是含金化合物，如金、硫代苹果酸或金诺芬钠。在某些具体实施方案中，抗炎剂也可以是代谢抑制剂，如二氢叶酸还原酶抑制剂，氨甲基叶酸或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，来氟米特。本发明的某些具体实施还包括某些联合给药，其中使用的抗炎剂可以是抗-C5单克隆抗体(例如eculizumab或pexelizumab)，TNF(肿瘤坏死因子)拮抗剂(如entanercept或infliximab(英夫利昔单抗))，抗-TNF α单克隆抗体，或至少免疫抑制剂中的一种如氨甲蝶呤、来氟米特、环孢霉素A、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸莫酯的活性化合物。
如上所述，由于其抗血管生长的效力，本发明中定义的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、螯合物、非共价复合物、前体药物和它们的混合物具有极高的价值。血管生长是一个在已存血管的基础上形成新血管的过程。由于血管生长在很多病理状态(包括但不限于肿瘤(Gasparini，G.等人，2005)、慢性炎症(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病视网膜症(Campochiaro，P.A.，2004)、及黄斑部变性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004))下具 有关键作用，可以预见，本发明所描述的化学物质将对许多疾病的医治具有功效。尤其可以预见的是，本发明所描述的化学物质将能有效地减缓固体肿瘤(例如，直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌、和皮肤癌)的生长。更为特别的是，本发明所描述的化学物质将能有效地抑制与VEGFR2和/或PDGFRβ相关的固体肿瘤的生长。当肿瘤的生长和扩散依赖于VEGFR2和/或PDGFRβ，这种对固体肿瘤生长的抑制作用将尤其有效(参阅综述Gasparini，G.等人，2005)。
在某些具体实施方案中，使用化学式(I)代表的化合物以及含有该化合物的药物组合物能够产生效应的生理条件和疾病包括但不限于：牛皮癣、血管生长、肿瘤(例如，慢性粒细胞性白血病、胃肠道基质癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、反复性卵巢癌、前列腺癌尤其是激素不应性的前列腺癌、肾癌、头颈癌、或直肠癌)、免疫调节(移植物排斥反应)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、Parkinson氏病、老年性痴呆症、糖尿病(如II型糖尿病及糖尿病视网膜症)、脓毒性休克、等等。
除了在医疗上的应用之外，化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、螯合物、非共价复合物、前体药物和它们的混合物还可作为药学研究的工具，用于VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制剂的离体测试系统的开发和标准化。这类离体测试系统可用于评估VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制剂在试验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠、和小鼠中的效应。
以下是本发明的实施例。实施例仅作演示目的，对发明的可能实施方式不具限制作用。
下表所列的是将出现在实施例中的英文缩写及其所代表的中英文全称。如有不含于下表中的英文缩写出现在实施例中，则其代表得到普遍接受的含义。
DMSO＝二甲亚砜
g＝克
hr＝小时
IC50＝产生50％抑制效应所需的浓度
mg＝毫克
min＝分钟
ml＝毫升
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
mM＝毫摩
μM＝微摩
Mpa＝兆帕
MS＝质谱分析
ng＝纳克
nm＝纳米
nM＝纳摩
TFA＝三氟乙酸
实施1.化合物N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲的合成
4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑：5.0g(0.031mol)4-硝基-苯并咪唑，加200ml环己烷溶解，冰浴冷却至0℃，搅拌下加1.2g(0.045mol)NaH(90％)，并保温0.5hr；缓慢加入10.5g(0.037mol)3-叔丁氧羰氨基-溴苄，再于室温下反应12hr；反应毕，加50ml水，分离有机相，再以AcOEt(50ml×3)萃取水相；合并有机相，加无水MgSO4干燥，过滤，减压抽干溶剂，所得固体以硅胶柱层析纯化(MeOH/CHCl3洗脱)，得黄色固体8.1g，收率72％。
4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑：8.1g(0.022mol)4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑，加80ml甲醇搅拌溶解后，加0.4g Pd/C，在0.1Mpa氢压、室温下搅拌反应2hr；反应毕，过滤，减压抽干溶剂，所得固体以硅胶柱层析纯化(MeOH/CHCl3洗脱)，得白色固体5.9g，收率79％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲：5.9g(0.017mol)4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑，加60ml二氯甲烷溶解后，冰浴冷却至0℃，缓慢加入3.7g(0.017mol)2-氟-5-溴-异氰酸苯，再于室温下反应24hr；反应毕，加50ml水，过滤，并以少量冷二氯甲烷洗，得白色固体；合并滤液和洗液，冷至-10℃，过滤，并以少量冷二氯甲烷洗，得白色固体；合并所得白色固体，得4.5g，收率47％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲：于12ml TFA中，加4.5g(0.0081mol)N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亚甲基苯)-苯并咪唑-4]-脲，在室温下反应0.75hr；反应毕，减压抽干TFA，所得固体以硅胶柱层析纯化(MeOH/CHCl3洗脱)，得白色固体3.0g，收率82％。
实施2.更多化合物的合成
以与实施例1类似的方法，合成得到下表1中的化合物。
表中报告的MS数据在以下实验条件下获取：
与Agilent 1100HPLC相连的Finnigan LCQ DECA XP离子井质谱仪使用电子喷雾离子源。该仪器携带LockSpray源以进行精确的质量测量。该质谱仪的分辨率被调至5000(FWHM)以用于采集100-1000Da之间的正离子模质谱。在质谱测量中，亮氨酸脑啡肽(Leucine enkephalin，556.2771[M+H]+)被用于提供质量参照。
表1
实施例3.有效化合物的高通量筛选试验
以下将描述用于测量VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的生物化学实验方法和步骤。该实验方法可用于测试本发明中所描述的化合物，并可用来鉴别和发现各种VEGFR2和PDGFRβ的小分子抑制剂。
用于抑制剂筛选实验中的VEGFR2(KDR)蛋白质仅包含该受体蛋白暴露于细胞质中的部分，即其氨基酸序列中自806位的甲硫氨酸起之后的部分。而实验中使用的PDGFRβ蛋白质则包含该受体蛋白中的酪氨酸激酶功能区(tyrosine kinase domain)部分。由于这两种部分蛋白质在功能上与其整体结构等同，因而被用来代替其整体结构以用于测试化合物对蛋白激酶活性的抑制作用(Oncogene，1990，5：519-524)。为构建两种测试用的受体蛋白分子，首先对其cDNA分子进行克隆和分离(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Sambrook等人，1989)，并将所需的cDNA分子片断克隆入昆虫杆状病毒载体(baculoviurs vector)以用于后续的蛋白质表达和纯化(The BaculovirusExpression System：A Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)。
对VEGFR2和PDGFRβ蛋白质激酶的表达及纯化根据公开的标准操作程序进行。经酶活性测试合格后，每一批新获取的蛋白质激酶被分装成小份后冷藏于-70℃的环境中。在酶活性测试实验中，使用酶稀释缓冲液稀释蛋白质激酶至不同浓度以用于滴定酶溶液的活性浓度。一般来说，首先配制1X酶缓冲液，即将4毫升的5X酶缓冲液和激酶所需的其它反应物，如MnCl、DTT、和调钙蛋白，加到一定的容器里，最后用水稀释至最终体积为20毫升。将测试中所用的蛋白激酶用上述的1X酶缓冲液按1比2000的比例稀释，并在用于测试的96孔反应板中的每孔加入50微升已稀释好的激酶溶液。
Invitrogen公司的Z’-LYTE蛋白激酶测试包(Part#PV3192)被用于化合物的高通量筛选(high-throughput screening)。在展开筛选实验前，必须先确定和优化各项实验参数如反应时间、孵化温度、及所需的蛋白质激酶和ATP的浓度，从而在激酶反应中 获得最大程度的底物磷酸化。首先，将所要测试的化合物小心地溶解于DMSO中至10mM的浓度，并将溶液保存于-20℃的环境中。同时，准备好底物溶液，即用PBS按1∶500的比例将Poly-Glu、Ala、和Tyr(Sigma P3899)稀释至1mg/ml的浓度。筛选的前一天，将100μl已稀释好的底物溶液加入96孔反应板的每一孔中，将反应板封上后放入4℃过夜。第二天，倒掉底物溶液并用PBST(含0.05％(v/v)TWEEN20的PBS)将反应板孔洗一次，并按顺序加入下列物质到每一孔中：2.5μl的4X化合物溶液(于4％DMSO中)、5μl的激酶/多肽底物混合物溶液、及4X的ATP溶液。准备100％抑制效应(无ATP)的对照反应时，将2.5μl的4％DMSO与5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及1.33X激酶缓冲液混合。准备0％抑制效应的对照反应时，将2.5μl的4％DMSO与5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及2.5μl的4X ATP溶液混合。准备100％底物磷酸化的对照反应时，将2.5μl的4％DMSO与5μl的磷酸化多肽底物溶液及2.5μl的4X ATP溶液混合。最终的总反应体积达到10μl。振动多孔反应板以混合各孔中的激酶反应，而后在室温下反应一小时。下一步，在每个反应中加入5μl的显影液(development solution)并继续反应一小时。最后，在每个反应中加入5μl的停止液(stop reagent)以停止反应。每个反应中产生的荧光信号可通过适当的荧光光度计测量出来。相关的实验数据如荧光激发率(emission ratio)、多肽底物的磷酸化百分比、Z’因子值等可根据测试包所提供的方法计算出来。
用上述方法测试实施例二中的化合物对VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用(结果列于下表2中)，其中某些化合物对VEGFR2蛋白激酶活性的抑制作用表现出1μM或更低的IC50值。另外某些化合物对PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用表现出1μM或更低的IC50值。还有某些化合物同时对VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用都表现出了1μM或更低的IC50值。
表2
1H-吲哚-4-基)-脲
1-(3-溴代-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基-1H- ＜0.5 ＜0.5
吲哚-4-基)-脲
1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基 ＜0.5 ＜0.5
-1H-吲哚-4-基)-脲
1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-[1-(吡啶-4-亚氨 0.3-1.0 0.3-1.0
基)-1H-吲哚-4-基]-脲
1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亚甲基 1.0-1.5 1.0-2.0
-1H-苯并咪唑-4-基)-脲
1-(3-溴代-4-甲基-苯基)-3-(1-嘧啶-4-亚甲基-1H- 1.0-1.5 1.0-1.5
吲哚-4-基)-脲
1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-嘧啶-4-亚甲基 1.5-2.0 1.5-2.0
-1H-吲哚-4-基)-脲
(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亚 1.5-2.0 1.5-2.0
甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯
N-(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1- 0.3-1.0 0.3-1.0
亚甲基}-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟代-乙酰胺
1-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-亚氨 0.3-1.0 0.3-1.0
基)-吡啶-4-亚甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲
(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯并咪唑 0.3-1.0 0.3-1.0
-1-亚甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯
1-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-亚氨 0.3-1.0 0.3-1.0
基)-吡啶-4-亚氨基]-1H-吲哚-4-基}-脲
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5- 0.3-1.0 0.3-1.0
尽管本发明的一个实施方案在此已得到描述，但在本发明的宗旨和范围内，仍然存在着各种各样可能的、对这些具体实施进行的修改甚至替换。因此，必须指明的是，此处对本发明的描述仅作演示目的而非限定本发明的实施方式。
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Claims (7)
1.一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1和X2各自独立选自CH和N；
R7是取代或未取代的芳基或杂芳基，所述芳基是苯基，所述杂芳基是2，4-嘧啶基或3，5-嘧啶基；所述取代的芳基或杂芳基被1-5个从下列基团中选取的取代基替代：
-Ra，所述-Ra是取代或未取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1-3个卤代基团取代；
-ORb，所述Rb是未取代的C1-C6烷基；
-NRbRc，所述Rb和Rc为氢；
Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中：
Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自独立选自氢原子；
Z2不存在，或选自-NR-，其中R选自H；
n和m是从0到2的整数；
R1不存在或表示1、2或3个取代基，所述每个取代基各自独立地选自下组基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R4不存在或代表1、2、3、4或5个取代基，所述每个取代基选自卤代、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2均为N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N及X2是CH。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NR-，其中R为H。
5.1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-脲或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，它包含有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成选自以下的制剂形式：针剂、气雾剂、乳膏剂、凝胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、眼药水、或皮肤用贴膏。
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