ES2299074T3 - Derivados de naftaleno utiles como ligandos del receptor 3 de la histamina. - Google Patents

Derivados de naftaleno utiles como ligandos del receptor 3 de la histamina. Download PDF

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ES2299074T3 ES05775021T ES05775021T ES2299074T3 ES 2299074 T3 ES2299074 T3 ES 2299074T3 ES 05775021 T ES05775021 T ES 05775021T ES 05775021 T ES05775021 T ES 05775021T ES 2299074 T3 ES2299074 T3 ES 2299074T3
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Cornelia Hertel
Matthias Heinrich Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Susanne Raab
Olivier Roche
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Franz Schuler
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Abstract

Compuestos de la fórmula general en la que R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, , fenil-alquilo C1-C8, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, y (alcoxi C1-C8)alquilo; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, (alcoxi C1-C8)alquilo, (alquilo C1-C8)sulfanilalquilo, di(alquilo C1-C8)aminoalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, fenil-alquilo C1-C8, en el que el anillo fenilo está sinsustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo C1-C8 o halógeno, heteroarilalquilo C1-C8, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C1-C8, y heterociclilalquilo C1-C8, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C1-C8; o bien R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8,alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo C1-C8 y (halogenoalquilo C1-C8)-carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y halógeno; A se elige entre en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 y R10 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o alquilo inferior; t es 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8r; X es O, S o N-R8; siendo R8 hidrógeno o alquilo C1-C8; p es 0, 1 ó 2; R5 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7; q es 0, 1 ó 2; R6 es alquilo C1-C8; s es 0, 1 ó 2; R7 es alquilo C1-C8; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de naftaleno útiles como ligandos del receptor 3 de la histamina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de naftalina, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y
\quad
(alcoxi inferior)alquilo;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
cicloalquilo,
\quad
cicloalquilalquilo inferior,
\quad
hidroxialquilo inferior,
\quad
(alcoxi inferior)alquilo,
\quad
(alquilo inferior)sulfanilalquilo,
\quad
di(alquilo inferior)aminoalquilo,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior y halógeno,
\quad
heteroarilalquilo inferior, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior, y
\quad
heterociclilalquilo inferior, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo inferior y (halogenoalquilo inferior)carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
A
se elige entre
2
en la que
m
es 0, 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo inferior;
t
es 1 ó 2;
R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior;
X
es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo inferior;
p
es 0, 1 ó 2;
R^{5}
es alquilo inferior o cicloalquilo;
q
es 0, 1 ó 2;
R^{6}
es alquilo inferior;
s
es 0, 1 ó 2;
R^{7}
es alquilo inferior;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (receptor H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente repartido p.ej. a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R. (coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, 1994, pp. 211 - 242) y regula una gran variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283 - 300).
Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores H1, H2, H3 y H4 de la histamina.
Los receptores H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central. En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang y col., Neuroscience 1987, 23, 149-157). En su condición de heterorreceptores modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H., coord., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante que el antagonista del receptor H3R tenga actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones.
Ligandos receptores de H3 se describen, por ejemplo, en WO 2004/043458.
La administración de ligandos H3R -ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales- puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción vestibular, por ejemplo la enfermedad de Meniere, el abuso de fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3 selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo C_{1}-C_{8}", solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C_{3-7}" significa un reto carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son preferidos en especial el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "(cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxi" significa el esto R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" significa el resto R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi inferior p.ej. el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "(alcoxi inferior)-alquilo" o "(alcoxi C_{1-8})-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los restos alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los restos (alcoxi inferior)alquilo preferidos están el 2-metoxietilo y el 3-metoxipropilo.
\newpage
El término "alquilsulfanilo" o "alquilsulfanilo C_{1-8}" significa el resto R'-S-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alquilsulfanilo entre otros el metilsulfanilo y el etilsulfanilo.
El término "(alquilo inferior)-sulfanilalquilo" o "(alquil C_{1-8})-sulfanilalquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los restos alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alquilsulfanilo, con preferencia metilsulfanilo. Un ejemplo de resto (alquilo inferior)sulfanilalquilo preferido es el 2-metilsulfaniletilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o "halogenoalquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el trifluormetilo.
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halogenoalcoxi C_{1-8}" significa restos alcoxi inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos alquilo inferior halogenado están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo preferido en especial el trifluormetoxi.
El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto hidroxi. Son ejemplos de restos hidroxialquilo inferior entre otros el hidroximetilo y el hidroxietilo.
El término "dialquilamino" significa el resto -NR'R'', en el que R' y R'' son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un resto dialquilamino preferido es el dimetilamino.
El término "di(alquil inferior)aminoalquilo" o "di(alquil C_{1-8})-amino-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto dialquilamino, con preferencia dimetilamino. Un resto di(alquilo inferior)aminoalquilo preferido es el 3-dimetilaminopropilo.
El término "carbamoílo" significa el resto -CO-NH_{2}.
El término "(halogenoalquilo inferior)carbonilamino" significa el resto -NH-CO-halogenoalquilo inferior, en el que "halogenoalquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente.
El término "fenil-alquilo inferior" o "fenil-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto fenilo. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos son el bencilo y el fenetilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de restos heteroarilo entre otros el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrolilo. Son preferidos en especial el tienilo y el piridilo.
El término "heteroaril-alquilo inferior" o "heteroaril-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un grupo heteroarilo ya definido anteriormente.
El término "heterociclilo" significa un anillo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen el piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiamorfolinilo. Los restos heterocíclicos preferidos son el piperidinilo, el morfolinilo y el pirrolidinilo.
El término "heterociclil-alquilo inferior" o "heterociclil-alquilo C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto heterocíclico ya definido anteriormente.
La expresión "forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre" significa un anillo N-heterocíclico saturado, que opcionalmente puede tener otro átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo. Un "anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones parcialmente insaturado" significa un anillo heterocíclico ya definido anteriormente que tiene un doble enlace, por ejemplo el 2,5-dihidropirrolilo o el 3,6-dihidro-2H-piridinilo. El anillo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo. El anillo heterocíclico puede además estar condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Un ejemplo de tal anillo heterocíclico condensado es la 3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son molestas ni en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
La presente invención se refiere en detalle a compuestos de la fórmula general
3
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y
\quad
(alcoxi inferior)alquilo;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
cicloalquilo,
\quad
cicloalquilalquilo inferior,
\quad
hidroxialquilo inferior,
\quad
(alcoxi inferior)alquilo,
\quad
(alquilo inferior)sulfanilalquilo,
\quad
di(alquilo inferior)aminoalquilo,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior o halógeno,
\quad
heteroarilalquilo inferior, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior, y
\quad
heterociclilalquilo inferior, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo inferior y (halogenoalquilo inferior)carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
A
se elige entre
4
en las que
m
es 0, 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o alquilo inferior;
t
es 1 ó 2;
R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior;
X
es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo inferior;
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p
es 0, 1 ó 2;
R^{5}
es alquilo inferior o cicloalquilo;
q
es 0, 1 ó 2;
R^{6}
es alquilo inferior;
s
es 0, 1 ó 2;
R^{7}
es alquilo inferior;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En una forma de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I de la invención, en los que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, y
\quad
fenil-alquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, y
\quad
fenil-alquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
A
se elige entre
5
en la que
m
es 0, 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo inferior;
t
es 1 ó 2;
R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior;
X
es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo inferior;
p
es 0, 1 ó 2;
R^{5}
es alquilo inferior;
q
es 0, 1 ó 2;
R^{6}
es alquilo inferior;
s
es 0, 1 ó 2;
R^{7}
es alquilo inferior;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y fenil-alquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es fenil-alquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
\quad
(alcoxi inferior)alquilo, (alquilo inferior)sulfanilalquilo, di(alquilo inferior)aminoalquilo,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior o halógeno,
\quad
heteroarilalquilo inferior, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior, y
\quad
heterociclilalquilo inferior, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenil-alquilo inferior, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior y halógeno.
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Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo inferior y (halogenoalquilo inferior)carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina, morfolina y azepano, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo inferior y (halogenoalquilo inferior)carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Dentro de este grupo son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina y morfolina, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Incluso con mayor preferencia, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, elegido entre el grupo formado por la piperidina, piperazina, pirrolidina y 3,4-dihidro-1H-isoquinolina, en las que el anillo está sin sustituir o sustituido por alquilo inferior.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención son aquellos, en los que A significa
6
en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior y R^{9} y R^{10} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo inferior.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{9} y R^{10} son hidrógeno, es decir compuestos de la fórmula I, en la que A significa
7
en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior.
Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que m es 1 y n es 1, significando de este modo que son preferidos los restos piperidina.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por aquellos compuestos de la fórmula I, en la que A significa
8
en la que m es 0, 1 ó 2; t es 1 ó 2; R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior; y X es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo inferior; siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que t es 1 y X es O, es decir los derivados de morfolina, siendo incluso más preferidos aquellos compuestos, en los que m es 1.
Además son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que A significa
9
en la que p es 0, 1 ó 2 y R^{5} es alquilo inferior o cicloalquilo.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es alquilo inferior.
Dentro de este grupo son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que p es 0 o en la que p es 1, significando con ello que son especialmente preferidos los restos pirrolidina o piperidina.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que A significa
10
en la que q es 0, 1 ó 2; y R^{6} es alquilo inferior.
Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que q es 0. Esto significa que son preferidos los restos pirrolidina.
Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que q es 1, esto significa que son también preferidos los restos piperidina.
Otro grupo de compuestos preferidos es el formado por los compuestos de la fórmula I, en la que A significa
11
en la que s es 0, 1 ó 2; y R^{7} es alquilo inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que s es 1. son preferidos, pues, los restos piperidina.
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Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes:
piperidin-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona;
(4-metil-piperidin-1-il)-{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(2-metil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
bencil-metil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
bencil-metil-amida del ácido 6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftaleno-2-carboxílico,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
[6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,
{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftaleno-2-carboxílico,
morfolin-4-il-[6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-morfolin-4-il-metanona,
{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-morfolin-4-il-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-piperidin-1-il-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
(4-metil-piperidin-1-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(2-metil-pirrolidin-1-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
bencil-metil-amida del ácido 6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftaleno-2-carboxílico,
bencil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
bencil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
bencil-metil-amida del ácido 6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftaleno-2-carboxílico,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-morfolin-4-il-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
1:1 clorhidrato de la (1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la etilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-metil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la metil-fenetil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la propilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la metil-propilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-propil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclohexil-metil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la bencil-isopropil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la butilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la azetidin-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la azepan-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la etil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopropilmetil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-isopropil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la bis-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-metoxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-hidroximetil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la isobutil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclohexil-etil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopropilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-(2-fluor-bencil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (2-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la (4-bencil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (3-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la etil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclobutilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (4-fenil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-metoxi-propil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la [2-(2-metil-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la [6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-(3-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-metanona,
1:2 clorhidrato de la (2-dimetilamino-etil)-etil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (4-fluor-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-bencil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la (4-metil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la cicloheptilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopentilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la amida del ácido 1-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carbonil]-piperidina-4-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-hidroximetil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la ciclohexilamida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico;
1:1 clorhidrato de la (4-bromo-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la [3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2-isopropil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la 2,2,2-trifluor-N-{1-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-aceta-
mida,
1:2 clorhidrato de la metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-metanona,
1:2 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-bencil-piperidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-hidroximetil-piperidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la 4-metil-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-fluor-piperidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la ciclopropilmetil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la 4-fluor-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(3-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la fenetil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la (3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (4-bencil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la isopropil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la azepan-1-il-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la isobutil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclohexil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la metil-fenetil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la metil-propilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (3-metoxi-propil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la propilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopentilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclohexilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la etil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la tert-butilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la ciclopropilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la isopropilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la dietilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la bencil-etil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
1:2 clorhidrato de la (3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-metanona,
1:1 clorhidrato de la cicloheptilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la 2,2,2-trifluor-N-{1-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida,
1:1 clorhidrato de la amida del ácido 1-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carbonil]-piperidina-4-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia especial, los compuestos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes:
piperidin-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(2-metil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
bencil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
1:1 clorhidrato de la metil-fenetil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la bencil-isopropil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la azepan-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la etil-(2-fluor-bencil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (2-dimetilamino-etil)-etil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (4-bencil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2-isopropil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos en especial los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención:
(4-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual formas de ejecución preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula I y sus sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que "in vivo" son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que "in vivo" son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
12
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente,
con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-A
en la que A tiene el significado definido anteriormente, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula I
13
y, si se desea,
\global\parskip0.950000\baselineskip
convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, como alternativa,
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VII
14
en la que A tiene el significado definido anteriormente,
con una amina de la fórmula V
VH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I
15
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para cada paso de reacción individual ya son conocidas de las personas expertas en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, a los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se presentan en el esquema siguiente. Las técnicas requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes ya son conocidas de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Esquema 1
16
Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 del modo siguiente:
a) La reacción de los ácidos carboxílicos con las aminas ha sido objeto de amplias descripciones en la bibliografía técnica y los expertos en la materia conocen estos procedimientos (en cuanto a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía técnica concernientes a estas reacciones, véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). El ácido 6-hidroxi-2-naftoico IV puede transformarse de modo conveniente en la amida correspondiente por reacción con una amina V (que es un producto comercial o por accesible por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; si procede) recurriendo al uso de los reactivos oportunos. Por ejemplo, para efectuar dicha transformación pueden emplearse igualmente reactivos del tipo N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato del O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente llevar a cabo la reacción en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) y en presencia de una base. No existe ninguna restricción particular en lo tocante a la naturaleza del disolvente a emplear, en el supuesto de que no afecte negativamente a la reacción ni a los reactivos empleados y que puede disolver a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes idóneos incluyen: la DMF, el diclorometano (DCM), el dioxano, el THF y similares. No existe restricción particular en lo referente a la naturaleza de la base empleada en esta etapa y en este caso puede emplearse igualmente cualquier base utilizada habitualmente en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales bases incluyen la trietilamina, la diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa de reacción no es crítica en la invención. Consideramos conveniente llevar a cabo la reacción por calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de un amplio margen, dependiendo de muchos factores, por ejemplo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo normalmente es suficiente un período de 0,5 h a varios días, obteniéndose los derivados amida II.
b) Las síntesis de los éteres se descrien con detalle en la bibliografía técnica y los expertos en la materia ya conocen estos procedimientos (en lo tocante a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía técnica y relativas a estas reacciones, véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). La transformación puede llevarse a cabo aplicando condiciones de reacción que habitualmente se utilizan en la llamada "reacción de Mitsunobu", que es conocida de todos los expertos en la materia y se ha descrito con detalle (Hughes, David L., The Mitsunobu reaction; Organic Reactions (Nueva York) (1992), 42, 335-656.) Consideramos conveniente realizar la reacción de la amida II con los alcoholes III (que son productos comerciales o son accesibles por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; según convenga) en las condiciones en las que se emplea una fosfina, por ejemplo una trialquilfosfina, tal como la tributilfosfina ((n-Bu)_{3}P), la trifenilfosfina (Ph_{3}P) y similares y un compuesto diazo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (opcionalmente fijado sobre un polímero), la tetrametil-azodicarboxamida y similares en un disolvente empleado habitualmente en este tipo de transformaciones, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF), el tolueno, el diclorometano y similares. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, en el supuesto de que no tenga efectos negativos en la reacción ni en los reactivos empleados y que puede disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas y la temperatura exacta de la reacción no es crítica en la invención. Consideramos conveniente llevar a cabo la reacción por calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de un amplio margen, en función de muchos factores, a saber la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo por lo general es suficiente un período de 0,5 h a varios días para obtener los compuestos deseados de la fórmula I.
Como alternativa puede invertirse la secuencia de los pasos de reacción según el esquema 2. En primer lugar se hace reaccionar el alcohol III con el éster VI en las condiciones de una reacción de Mitsunobu y después se descompone el éster. A continuación se hace reaccionar el ácido formado de modo intermedio con una amina IV para llevar al compuesto I. Los reactivos y las condiciones idóneas se describen en el anterior paso a).
Esquema 2
17
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X), las enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el desequilibrio cognitivo leve, el déficit cognitivo, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, la epilepsia, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, la migraña, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía, el vértigo, la esquizofrenia, la depresión, la adicción, la náusea y los trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, la congestión, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y los trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular de sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, náuseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
Los compuestos del invento pueden utilizarse en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, náuseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, náuseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, náuseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado de modo específico que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores 3 de la histamina (H3R).
El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
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Ensayo de fijación con la (R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
Los ensayos de fijación a saturación se llevan a cabo empleando membranas HR3-CHO preparadas del modo descrito por Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003.
Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de 60 a 80 \mug de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de diclorhidrato de la (R)\alpha-metilhistamina-H^{3} (de 0,10 a 10 nM). No se determina una fijación específica cuando se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de (R)\alpha-metilhistamina frío (concentración final: 500 nM). Se lleva a cabo la incubación a temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 \mul. Después de la incubación se realiza una filtración rápida en filtros GF/B (preimpregnados con 100 \mul de PEI al 0,5% en tampón Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas). La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0,5 M. Después de la recolección se secan las placas a 55ºC durante 60 min, después se les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro en un aparato Packard top-counter después de haber agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Tampón de fijación: 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, y 5 mM MgCl_{2}x6H_{2}O, pH 7,4. Tampón de lavado: 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, y 5 mM MgCl_{2}x6H_{2}O y 0,5 M NaCl, pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce concentraciones crecientes (situadas entre 10 \muM y 0,3 nM) de los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición empleando una membrana de la línea celular humana HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de proteína, p.ej. aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 \mul en placas de 96 hoyos en presencia de (R)\alpha-metilhistamina-H^{3} (concentración final 1 nM = Kd). Se determina la fijación no específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato (R)\alpha-metilhistamina frío.
Todos los compuestos se ensayan por duplicado en una concentración única. Los compuestos que presentan una inhibición de RAMH-[H^{3}] superior al 50% se ensayan de nuevo para determinar la IC_{50} en un ensayo con diluciones en serie. Los valores Ki se calculan a partir de las IC_{50} basándose en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Los compuestos de la presente invención presentan valores K_{i} dentro de un margen comprendido entre 1 nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 100 nM y con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
18
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en la materia incorporando los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son materiales excipientes inorgánicos y también materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible prescindir del excipiente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente individual y del modo de administración y obviamente deberá ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno su alcance.
Ejemplos
Producto intermedio A
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-piperidin-1-il-metanona
19
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 0,5 g (0,003 moles) ácido 6-hidroxi-2-naftoico, 1,2 g (0,003 moles) de tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, 2,3 ml de (0,013 moles) de N-etildiisopropilamina y 0,29 ml de (0,030 moles) de piperidina en 10 ml de DMF. Se concentra la mezcla a sequedad y se le añaden 50 ml de acetato de etilo, 30 ml de agua y 20 ml de una solución acuosa de NaHCO_{3} (al 10%). Se extrae la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice. Se concentran a sequedad las fracciones que contienen producto y se trituran dos veces con 20 ml de una mezcla 1/1 de éter de dietilo/heptano. Se seca el residuo con vacío a 50ºC, obteniéndose 0,58 g (0,0227 mmoles; 85%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 254,3 (MH^{-}, 100%).
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Producto intermedio B
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona 
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20
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y 4-metil-piperidina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 268,5 (MH^{-}, 100%).
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Producto intermedio C
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona 
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21
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y N-isopropil-piperazina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 299,3 (MH^{+}, 100%).
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Producto intermedio D
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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22
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y 2-metil-pirrolidina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 254,1 (MH^{-}, 100%).
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Producto intermedio E
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-hidroxi-naftalen-2-il)-metanona
23
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 302,1 (MH^{-}, 100%).
Producto intermedio F
Bencil-metil-amida del ácido 6-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
24
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y N-metilbencilamina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 290,1 (MH^{-}, 100%).
Producto intermedio G
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona
25
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y tiomorfolina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 272,0 (MH^{-}, 100%).
Producto intermedio H
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona
26
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y 4-metoxi-piperidina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 284,0 (MH^{-}, 100%).
Producto intermedio I
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
27
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y 3-metoxi-bencilamina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 306,2 (MH^{-}, 100%).
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Producto intermedio J
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
28
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y morfolina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 256,0 (MH^{-}, 100%).
Producto intermedio K
(6-hidroxi-naftalen-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
29
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (producto comercial) y pirrolidina (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo A. EM (m/e): 240,4 (MH^{-}, 100%).
Ejemplo 1 1:1 clorhidrato de la piperidin-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona
Se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado una mezcla de 51 mg (0,2 mmoles) de la (6-hidroxi-naftalen-2-il)-piperidin-1-il-metanona, 350 mg (unos 3 mmoles) de trifenilfosfina fijada sobre polímero (Fluka), 34 mg (0,24 mmoles) de piperidinapropanol y 92 mg (0,4 mmoles) de azadicarboxilato de di-tert-butilo en 2 ml de THF. Se filtra la mezcla a través de un lecho de gel de sílice y se lava con 3 ml de THF. Se añade HCl en metanol (0,8 ml; 1,25 M) y se concentra la mezcla a sequedad. Se recoge el residuo en metanol y se purifica por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/HCl. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose 40 mg (46%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM (m/e): 381,3 (MH^{+}, 100%).
Con arreglo al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se han sintetizado otros derivados a partir de la (6-hidroxi-naftalen-2-il)-amina-4-il-metanona respectiva y del alcohol respectivo. Los resultados se recogen en la tabla 1 y comprenden del ejemplo 1 al ejemplo 73.
TABLA 1
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
Ejemplo 74 1:1 clorhidrato de la (1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla de 0,12 g (0,3 mmoles) del 1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona (ejemplo 50) y 0,463 g (0,75 mmoles) del monopersulfato potásico, sal triple (Oxone®), en 5 ml de metanol y se filtra. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad y se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 92/2 a 9/1 de DCM/NH_{3} 2N en MeOH. Se concentran las fracciones que contienen producto y se recoge el residuo en metanol y a continuación se trata con 0,5 ml de HCl 1,25N en metanol y se concentra a sequedad, obteniéndose 16 mg (11%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (m/e): 431,4 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 75 [6-(2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de (6-hidroxi-naftalen-2-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona (producto intermedio B) y 2,2-dimetil-3-piperidin-1-il-propan-1-ol (producto comercial) con arreglo al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1. EM (m/e): 423,1 (MH^{+}, 100%).
Producto intermedio L
6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo
53
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 20,2 g (0,1 moles) de 6-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto comercial), 18,6 g (0,13 moles) de 1-piperidinapropanol (producto comercial), 50,4 g (0,2 moles) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y 58 ml (0,2 moles) de tri-n-butil-fosfina en 400 ml de THF. Se filtra la suspensión y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se recoge el residuo en 200 ml de DCM y se le añaden 400 g de Isolute® HM-N (Argonaut Technologies Inc., material soporte para una extracción acelerada con disolvente) y se concentra a sequedad. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por una mezcla de 99/1 a 9/1 de DCM/MeOH (2N NH3). Después de la concentración se trata el residuo con heptano/éter de dietilo, se separa el precipitado por filtración y se lava de nuevo con heptano/ éter de dietilo. Se seca a 50ºC a presión reducida, obteniéndose 25 g (76%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 328,3 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo M 1:1 clorhidrato del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico 
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54 
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Se calienta a reflujo durante 1 h una mezcla de 24,1 g (0,074 moles) del 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto intermedio L) y 3,4 g (0,081 moles) de LiOH.H_{2}O en 250 ml de THF, 100 ml de agua y 50 ml de metanol. Después de la evaporación de los disolventes orgánicos se añaden 200 ml de hielo/agua y 50 ml de HCl 4 N. Se separa el precipitado por filtración, se lava con agua, acetonitrilo y éter de dietilo y se seca a 80ºC con presión reducida, obteniéndose 22,6 g (88%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 314,0 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo N 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo 
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55 
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Con arreglo al procedimiento descrito para la síntesis del 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto intermedio L) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto comercial) y 1-isopropil-piperidin-4-ol (obtenido con arreglo a Acta Physica et Chemica 1980, 26(3-4), 177-184). EM (m/e): 328,3 (MH^{+}, 100%).
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Producto intermedio O
1:1 clorhidrato del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico 
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56 
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Con arreglo al procedimiento descrito para la síntesis del 1:1 clorhidrato del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico (producto intermedio M) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto intermedio N) y LiOH. EM (m/e): 314,0 (MH^{+}, 100%).
Con arreglo al procedimiento descrito para la síntesis de producto intermedio A se sintetizan otros derivados amida a partir del 1:1 clorhidrato del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico o del 1:1 clorhidrato del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico y las respectivas aminas (productos comerciales) que figuran en la lista de la tabla 2. La purificación se lleva a cabo por cromatografía HPLC preparativa en un material de columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (0,02% de HCl (25%)). La concentración de las fracciones que contienen producto permite obtener las amidas correspondientes, que abarcan del ejemplo 76 al ejemplo 186 de la tabla 2.
TABLA 2
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
Ejemplo 187 [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
Se resuelve el 1:1 clorhidrato de la (2-metil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona racémica (ejemplo 6) en una columna ChiralPack AD® (Daicel Chemical Industries Ltd.) eluyendo con una mezcla 85/15 de heptano/etanol. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 175 mg (38%) del producto deseado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 381,2 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 188 [6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Paso 1
3-[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-propionato de etilo
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de acrilato de etilo (30,0 g, 300 mmoles, 2,0 eq.) y ciclopropil-amina (8,5 ml, 149 mmoles, 1,0 eq.) en etanol absoluto (45 ml). Se purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada con vacío (20 mbar). Se recoge una fracción (de punto de ebullición: 135ºC a 20 mbar), obteniéndose 20,58 g (54%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 274,3 (MH^{+}, 100%).
Paso 2
1-ciclopropil-piperidin-4-ona
Se añade por goteo una solución de 3-[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-propionato de etilo (10,0 g, 39 mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano anhidro (65 ml) a una solución de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2,33 g, 58 mmoles, 1,5 eq.) en tetrahidrofurano anhidro (65 ml). A continuación se añade etanol absoluto (1,79 g, 39 mmoles, 1,0 eq.). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 24 h. Se neutraliza la solución obtenida (pH :7) con ácido acético diluido y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 10,2 g de un aceite rojizo.
Seguidamente se calienta a reflujo este aceite en bruto con un 18% p/p de ácido clorhídrico (130 ml) durante 5 h. Después de basificar la mezcla en bruto con hidróxido sódico (aprox. 31 g, pH: aprox. 12), se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada con vacío (20 mbar). Se recoge una fracción (punto de ebullición: 75ºC a 20 mbar), obteniéndose 3,6 g (67%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 140,0 (MH^{+}, 100%).
Paso 3
1-ciclopropil-piperidin-4-ol
A una solución enfriada (0ºC) de 1-ciclopropil-piperidin-4-ona (1,5 g, 11 mmoles, 1,0 eq.) en etanol absoluto se le añade borhidruro sódico (306 mg, 8 mmoles, 0,75 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 65 h. Se concentra la mezcla con vacío. Se añade agua-hielo (10 ml) y después una solución acuosa de hidróxido sódico (28% p/p, aprox. 10 ml) y diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la separación de las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por evaporación con vacío. Se purifica la mezcla en bruto a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 93/7 de DCM/NH_{3} 2N en metanol, de este modo se obtienen 1,44 g (95%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 423,1 (MH^{+}, 100%).
Paso 4
6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo, sal del ácido clorhídrico
A una solución de 1-ciclopropil-piperidin-4-ol (272 mg, 1,9 mmoles, 1,3 eq.) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añade una solución de 6-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato de metilo (producto comercial) (300 mg, 1,48 mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml) y tri-n-butilfosfina (600 mg, 2,96 mmoles, 2 eq.). En 3 min se añade una solución de azodicarbonildipiperidina (749 mg, 2,97 mmoles, 2,0 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se agita en 15 ml de una mezcla 1/1 v/v de diclorometano/heptano y se filtra. Se lava el sólido con 15 ml de diclorometano/heptano y después se desecha. Se concentran las aguas madres con vacío. Se disuelve la mezcla en bruto en acetato de etilo (10 ml). Se añade una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (2,23 M, 4 ml) y después éter de metil-tert-butilo (10 ml). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 2 h y después se filtra. Se lava el sólido con éter de metil-tert-butilo y después se seca con vacío, obteniéndose 240 mg (45%) del producto deseado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 362,7 (MH^{+}, 100%).
Paso 5
[6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona
A una solución de 6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo, sal del ácido clorhídrico (205 mg, 0,57 mmoles, 1,0 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mL), metanol (1,5 ml) y agua (1 ml) se le añade hidróxido de litio (52 mg, 1,25 mmoles, 2,2 eq.). Se agita la mezcla a 45ºC durante una noche. Se concentra la mezcla en bruto con vacío. Se añade agua (2 ml) y se acidifica la suspensión (pH aprox. 2) con ácido clorhídrico. Se concentra la solución con vacío.
Se disuelve esta mezcla en bruto con dimetilformamida (5 ml). Se le añaden el tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, morfolina y dietilisopropilamina. Se agita la mezcla en bruto a temperatura ambiente durante 24 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de DCM/NH_{3} 2N en metanol, obteniéndose 145 mg (67%) del producto deseado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 381,5 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
1000
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
1010
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
1020 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
1030
Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E
Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
1040
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (33)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8},,
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, y
\quad
(alcoxi C_{1}-C_{8})alquilo;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8},
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
\quad
cicloalquilalquilo C_{1}-C_{8},
\quad
hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
\quad
(alcoxi C_{1}-C_{8})alquilo,
\quad
(alquilo C_{1}-C_{8})sulfanilalquilo,
\quad
di(alquilo C_{1}-C_{8})aminoalquilo,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo C_{1}-C_{8} o halógeno,
\quad
heteroarilalquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1}-C_{8}, y
\quad
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1}-C_{8}; o bien
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8} y (halogenoalquilo C_{1}-C_{8})-carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y halógeno;
A
se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
m
es 0, 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o alquilo inferior;
t
es 1 ó 2;
R^{4}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}r;
X
es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
p
es 0, 1 ó 2;
R^{5}
es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
q
es 0, 1 ó 2;
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{8};
s
es 0, 1 ó 2;
R^{7}
es alquilo C_{1}-C_{8};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, y
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{8} en la que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8};
R^{2}
se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, y
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{8} en la que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8}; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y oxo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y halógeno;
A
se elige entre
101
en la que
m
es 0, 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
t
es 1 ó 2;
R^{4}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
X
es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
p
es 0, 1 ó 2;
R^{5}
es alquilo C_{1}-C_{8};
q
es 0, 1 ó 2;
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{8};
s
es 0, 1 ó 2;
R^{7}
es alquilo C_{1}-C_{8};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y fenil-alquilo C_{1}-C_{8} en la que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{1} es fenil-alquilo C_{1}-C_{8} en la que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo C_{1}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o las reivindicaciones 3 ó 4, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, (alcoxi C_{1}-C_{8})alquilo, (alquilo C_{1}-C_{8})sulfanilalquilo, di(alquilo C_{1}-C_{8})-aminoalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo C_{1}-C_{8} o halógeno, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1}-C_{8}, y heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o las reivindicaciones de 3 a 5, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8},
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{8}, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, y
\quad
pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo C_{1}-C_{8} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8} y (halogenoalquilo C_{1}-C_{8})carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y halógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 7, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina, morfolina y azepano, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo, dialquilamino, carbamoílo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8} y (halogenoalquilo C_{1}-C_{8})carbonilamino, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y halógeno.
9. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y oxo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y halógeno.
\newpage
10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o las reivindicaciones de 3 a 9, en la que A significa
102
en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y R^{9} y R^{10} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, en la que R^{9} y R^{10} son hidrógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 10 ú 11, en la que m es 1 y n es 1.
13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A significa
103
en la que m es 0, 1 ó 2; t es 1 ó 2; R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; y X es O, S o N-R^{8}; siendo R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
14. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 13, en la que t es 1 y X es O.
15. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 13, en la que m es 1.
16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o las reivindicaciones de 3 a 9, en la que A significa
104
en la que p es 0, 1 ó 2 y R^{5} es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 16, en la que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{8}.
18. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 16, en la que p es 0.
19. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 16, en la que p es 1.
20. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A significa
105
en la que q es 0, 1 ó 2; y R^{6} es alquilo C_{1}-C_{8}.
21. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 20, en la que q es 0.
22. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 20, en la que q es 1.
23. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que A significa
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que s es 0, 1 ó 2; y R^{7} es alquilo C_{1}-C_{8}.
24. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 23, en la que s es 1.
25. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
piperidin-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{6-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(2-metil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(4-metoxi-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-{6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-naftalen-2-il}-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
bencil-metil-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
3-metoxi-bencilamida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
1:1 clorhidrato de la metil-fenetil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la bencil-isopropil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la azepan-1-il-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la etil-(2-fluor-bencil)-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:2 clorhidrato de la (2-dimetilamino-etil)-etil-amida del ácido 6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la (4-bencil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:1 clorhidrato de la (2-isopropil-pirrolidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
1:2 clorhidrato de la metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico,
1:1 clorhidrato de la [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-naftalen-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
(4-metil-piperidin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-metanona,
[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-naftalen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
{6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-naftalen-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un proceso para la obtención de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26, dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-A
en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,
\newpage
en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, como alternativa,
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar compuesto de la fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,
con una amina de la fórmula V
VH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir el compeusto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 así como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
29. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 28 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
30. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 para el uso de sustancias terapéuticamente activas.
31. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
32. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
33. El uso según la reivindicación 34 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
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