JP2011116705A - 含窒素環状化合物 - Google Patents

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JP2011116705A JP2009275991A JP2009275991A JP2011116705A JP 2011116705 A JP2011116705 A JP 2011116705A JP 2009275991 A JP2009275991 A JP 2009275991A JP 2009275991 A JP2009275991 A JP 2009275991A JP 2011116705 A JP2011116705 A JP 2011116705A
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Takuya Ikeda
拓也 池田
Masayuki Yoshida
将之 吉田
Sakiko Takahashi
咲子 高橋
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Abstract

【課題】優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療に有用な化合物の提要。
【解決手段】一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ１、は置換されていてもよいフェニル基等；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基等；Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基等；Ｌ２は、単結合、式−ＮＨ−で表わされる基等；Ｘは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基；Ｙは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基；ｍは、０、１又は２；ｎは、０、１又は２；ｐは、１乃至１０の整数；ｑは、１又は２；ｒは、０又は１；ｓは、０又は１；ｔは、０又は１］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用なインダノール化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリン性Ｍ３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
ＵＳ６５１１９７５号公報 ＵＳ７３６５０６７号公報 ＵＳ２００４／１６７１６７号公報 ＵＳ２００５／２０３１３１号公報 ＵＳ２００６／２８１７４０号公報 特開２００６−１６０６３９号公報
アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８） アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９） ライフ サイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７） ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）
本発明者等は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが式−Ｎ（Ｒ３）−で表わされる基に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し（Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は２−ニトロフェニルスルホニル基を示す。）、
Ｌ２は、単結合、式−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ２−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基（Ｗ１は、一つのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示す。）
Ｘは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基を示し、
Ｙは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基を示し、
ｍは、０、１又は２を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、
ｐは、１乃至１０の整数を示し、
ｑは、１又は２を示し、
ｒは、０又は１を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｒとｓは、同時に１を示さず、
ｔは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、好適には、
（２） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
である化合物又はその薬理上許容される塩。
（３） （１）又は（２）において、
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（４） （１）又は（２）において、
Ｌ１が、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基又はエチレンオキシエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（５） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（６） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（８） （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
ＸとＹが同時に窒素原子であるか、Ｘが窒素原子でＹが式−ＣＨ−で表わされる基であるか、又は、ＸとＹが同時に式−ＣＨ−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（９） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
ｍとｎが同時に０であるか、ｍとｎが同時に１であるか、ｍが２でｎが０であるか、ｍが２でｎが１であるか、又は、ｍとｎが同時に２である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
ｍとｎが同時に１であるか、又は、ｍが２でｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、ＸとＹが同時に窒素原子であるか、Ｘが窒素原子でＹが式−ＣＨ−で表わされる基であるか、又は、ＸとＹが同時に式−ＣＨ−で表わされる基であり、ｍとｎが同時に０であるか、ｍとｎが同時に１であるか、ｍが２でｎが０であるか、ｍが２でｎが１であるか、又は、ｍとｎが同時に２である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｌ１が、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基又はエチレンオキシエチレン基であり、Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、ＸとＹが同時に窒素原子であるか、Ｘが窒素原子でＹが式−ＣＨ−で表わされる基であるか、又は、ＸとＹが同時に式−ＣＨ−で表わされる基であり、ｍとｎが同時に１であるか、又は、ｍが２でｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
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１−｛２−［（６−｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１５） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物。
（１６） （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１７） 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（１６）に記載された医薬組成物。
（１８） 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（１９） 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（２０） 医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（２１） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（２２） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（２３） 医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
（２４） 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（１９）乃至（２３）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
（２５） 医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
（２６） 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（２５）に記載の使用。
（２７） 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（２８） 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（２９） 医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（３０） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（３１） 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（３２） 医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
（３３） 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（２８）乃至（３２）から選択されるいずれか一項に記載された使用。
（３４） （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
（３５） 疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である（３４）に記載の方法。
（３６） 疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。
（３７） 疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。
（３８） 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（３４）に記載の方法。
（３９） 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（３４）に記載の方法。
（４０） 疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（３４）に記載の方法。
（４１） 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（３６）乃至（４０）から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、
（４２） 温血動物がヒトである請求項（３４）乃至（４１）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ１においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、Ｒ２においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ１−Ｃ８アルキレン基）であり、Ｌ１においては、より好適には、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基であり、Ｗ１においては、より好適には、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、更により好適には、トリメチレン基又はペンタメチレン基である。
本発明において、「メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適には、エチレンオキシエチレン基である。
本発明において、「メチレン基の一つが式−Ｎ（Ｒ３）−で表わされる基に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」のメチレン基の一つが式−Ｎ（Ｒ３）−で表わされる基に置き換わった基である。例えば、アミノエチレン、アミノプロピレン、アミノトリメチレン基であり、好適には、アミノペンタメチレン基、（メチル）アミノペンタメチレン基又は（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノペンタメチレン基であり、より好適には、アミノペンタメチレン基又は（メチル）アミノペンタメチレン基である。
本発明において、「一つのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」又は一つのヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示す。
本発明において、「一つのヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」のメチレン基の一つにヒドロキシ基が置換した基である。例えば、１−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシペンタメチレン又は２−ヒドロキシヘキサメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つにヒドロキシ基が置換したＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適には、２−ヒドロキシペンタメチレン基である。
本発明において、好適なＲ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適なＲ１は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
本発明において、好適なＲ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なＲ２は、４−フルオロフェニル基である。
本発明において、好適なＬ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適なＬ１は、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基又はエチレンオキシエチレン基である。
本発明において、好適なＲ３は、水素原子又はメチル基である。
本発明において、好適なＬ２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、より好適なＬ２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、更に好適なＬ２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である。
本発明において、好適なＷ１は、２−ヒドロキシペンタメチレン基である。
本発明において、好適なＸとＹの組み合わせは、ＸとＹが同時に窒素原子であるか、Ｘが窒素原子でＹが式−ＣＨ−で表わされる基であるか、又は、ＸとＹが同時に式−ＣＨ−で表わされる基である。
本発明において、好適なｍとｎの組み合わせは、ｍとｎが同時に０であるか、ｍとｎが同時に１であるか、ｍが２でｎが０であるか、ｍが２でｎが１であるか、又は、ｍとｎが同時に２であり、より好適なｍとｎの組み合わせは、ｍとｎが同時に１であるか、又は、ｍが２でｎが１である。
本発明において、好適なｐは、２である。
本発明において、好適なｑは、１である。
本発明において、好適なｒは、１である。
本発明において、好適なｓは、０である。
本発明において、好適なｔは、０である。
本発明において、好適な置換基群Ａは、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり、より好適な置換基群Ａは、フッ素原子又はビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用、ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用の全ての拮抗作用をも有する化合物である。
「ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、サブスタンスＰ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、文献（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９６２，ｖｏｌ．１９，ｐａｇｅｓ１６８−１８２，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，ｖｏｌ．２３１，ｐａｇｅｓ３１−３８を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
「ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ２受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（２．６ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
「ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する」とは、ムスカリンムスカリンＭ３受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、アセチルコリン誘発気道収縮等のムスカリンＭ３受容体アンタゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５３７−５４４）記載の測定法（Ｈｕｍａｎ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｕｄｉｅｓ．）に従い、ムスカリンＭ３受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（Ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｄｏｇｓ．を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
掛かる「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法も本発明に包含される。該方法は、（ｉ）被検化合物がニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程、（ｉｉ）該被検化合物がニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程及び（ｉｉｉ）該被検化合物ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程を含むことからなる。該方法において工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）は、任意の順序で、あるいは２つ以上の工程を同時に並行して行うことができる。工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）のいずれにおいても各受容体拮抗作用を有すると判定された被検化合物を「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」として同定する。
工程（ｉ）は（ａ）被検化合物のニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定する工程及び（ｂ）該化合物がニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストとしては、例えば、サブスタンスＰ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用としては、例えば、サブスタンスＰ誘発気道収縮等を挙げることができる。
工程（ｉｉ）は（ｃ）被検化合物のニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定する工程及び（ｄ）該化合物がニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストとしては、例えば、ニューロキニンＡ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用としては、例えば、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等を挙げることができる。
工程（ｉｉｉ）は（ｅ）被検化合物のムスカリンＭ３受容体結合能を測定する工程及び（ｆ）該化合物がムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストとしては、例えば、アセチルコリン、methacholine等をあげることができる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用としては、例えば、アセチルコリン誘発気道収縮等を挙げることができる。
上記の各受容体結合能を測定する工程には、該受容体ポリペプチドを内在性に発現している動物の組織もしくは細胞、または、組換え受容体ポリペプチドを発現している遺伝子導入動物若しくは細胞の膜画分、無傷な細胞（intact cell）等、および、標識した各受容体結合物質を用いることができる。
また、本発明の方法において「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」と同定された化合物は、後述するように、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。従って、本発明の「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法は、かかる疾患の予防若しくは治療剤を同定する方法としても本発明に含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＸＩ）を有する化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-IntersciencePublication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＸＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｗ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、前述したものと同意義を示し、Ｒ４は、水素原子又はメチル基を示し、Ｚは、脱離基を示す。
Ｚの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
下記Ａ法乃至Ｃ法で、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＸＩ）を有する化合物の結合部位の結合方法を示す。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４−ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
Ａ法は、アミノ基を有する化合物のアミノ基とカルボキシル基を有する化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の工程がある。
Ａ法により、例えば、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基と一般式（ＶＩ）を有する化合物のカルボキシル基、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物のアミノ基と化合物（ＸＸ）のカルボキシル基、一般式（ＩＸ）を有する化合物のアミノ基と一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物のカルボキシル基等を結合させる。
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基を有する化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることによって行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
本工程において使用される添加剤は、好適には、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
（ｉｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）であり、より好適には、塩化ピバロイル又はＥＤＣＩである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
Ｂ法は、脱離基を有する化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基を有する化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。
Ｂ法により、例えば、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物（ＸＸ）のアミノ基、一般式（Ｖ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＩＸ）を有する化合物のアミノ基等を結合させる。
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
Ｃ法は、水酸基を有する化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基と一級アミノ基を有する化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
Ｃ法により、例えば、一般式（ＶＩ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基等を結合させる。Ｒ３が、水素原子の場合に用いることができる。
（ｉ）本工程は、溶媒中、水酸基を有する化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）であり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を用いて、Ａ法乃至Ｃ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する組合せの例を、（ａ）乃至（ｅ）に示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。
（ａ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＶＩ）−Ｃ−（ＸＩＶ）−Ｂ−（ＸＩＸ）−Ａ−（ＸＸ）−Ｂ−（ＸＸＩ）。
上記は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＶＩ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＶＩ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位はＣ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＸ）を有する化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物の結合部位と化合物（ＸＸ）の結合部位はＡ法を使用して結合させて、化合物（ＸＸ）の結合部位と一般式（ＸＸＩ）を有する化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させて、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造することを意味する。以下の（ｂ）乃至（ｅ）も同様のことを意味する。
（ｂ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（Ｖ）−Ｂ−（ＩＸ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ａ−（ＸＸ）−Ｂ−（ＸＸＩ）。
（ｃ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（Ｖ）−Ｂ−（ＩＸ）−Ａ−（ＸＸ）−Ｂ−（ＸＸＩ）。
（ｄ）：（ＩＶ）−Ａ−（ＶＩＩ）−Ｂ−（ＩＸ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ａ−（ＸＸ）−Ｂ−（ＸＸＩ）。
（ｅ）：（ＩＶ）−Ａ−（ＶＩＩＩ）−Ｃ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＸ）−Ｂ−（ＸＸＩ）。
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、逆相分取ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー(High performance liquid chromatography)、ＡＴＲ：全反射測定法。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
［実施例１］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１ａ］（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、９：１）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
［実施例１ｂ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ａで得た化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
［実施例１ｃ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル メタンスルホネート
実施例１ｂで得た化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527cm-1.
［実施例１ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート （５０．０ｇ， １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えたのち、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０：１０→２：８）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1。
［実施例１ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｄで得た化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
［実施例１ｆ］｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｅで得た化合物５９．５２ｇをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1.
［実施例１ｇ］エチル ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｆで得た｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷攪拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+)。
［実施例１ｈ］エチル ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｇで得た粗製のエチル ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート（３２．１ｇ）と実施例１ｃで得た化合物（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０／１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm-1.
［実施例１ｉ］｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｈで得た化合物（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1.
［実施例１ｊ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（７２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（２１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノプロピル）カーバメート（５６２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２９７ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 751 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2926, 1647, 1510, 1434, 1357, 1278, 1132, 838, 757, 681 cm-1。
［実施例１ｋ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１ｊで得た化合物（３００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）と４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１片）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解した後、４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタン（×４）を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物（２４０ｍｇ、収率６０％）を白色個体として得た。
MS (FAB) m/z: 862 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2937, 1645, 1510, 1436, 1357, 1278, 1134, 839, 749, 547 cm-1.
［実施例１］１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（６５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）を用いて精製し、標記化合物（９７５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 1723, 1648, 1516, 1276, 1222, 1148, 1042, 748, 706 cm-1.
［実施例１ｍ］１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｊで得た化合物（１００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）と実施例１で得た化合物（６７．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１４．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（２８．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×２）、及び酢酸エチル（×１）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１：９−１０：０）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2939, 1729, 1645, 1512, 1449, 1358, 1281, 1180, 1138, 753 cm-1。
［実施例２］
１−｛２−［｛［４−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）で精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm-1.
［実施例２ｂ］１−｛２−［｛［４−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
エチル １−｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（ＵＳ２００６／２０５７７５ Ａ１）（１００ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．９５７ｍＬ，０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。２Ｎ 塩酸（１．０ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエン（×２）で共沸して、粗製の１−｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。得られた粗製物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０１ｍＬ，０．７２５ｍｍｏｌ）、実施例２ａで得た化合物（１１３ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６２ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１−３０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（１８ｍｇ，収率９％）を白色個体として得た。
MS (FAB) m/z: 1359 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例３］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１ｉで得た化合物（３．４３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（１．００ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で撹拌した。再び氷冷下において、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１．３１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分撹拌した後、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−０：１０）で精製し、標記化合物（２．９６ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1647, 1436, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
［実施例３ｂ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド
実施例３ａで得た化合物（２．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４９２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．２１８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えて、同温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、粗製の３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル メタンスルホネート（２．３１ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
得られた粗製物（１．９４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、得られた濾液を減圧下で溶媒を留去して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 765 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1651, 1511, 1436, 1359, 1281, 1138, 907, 848, 758 cm-1。
［実施例３ｃ］エチル １−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１．５０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．８８５ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイル クロリド（０．６９８ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解し、エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．９８０ｍＬ，６．３６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５３４ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．０６ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃にて５時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水（×３）及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−４０：１）で精製した。さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：０−３０：１−２０：１−１０：１）で精製し、標記化合物（２．２７ｇ、収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2941, 1726, 1640, 1519, 1448, 1204, 1177, 1043, 747, 703 cm-1.
［実施例３ｄ］１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後トルエン共沸を行い、粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（８３ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、実施例３ｂで得た化合物（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（８４ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2940, 1729, 1647, 1513, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 754 cm-1。
［実施例４］
１−｛２−［（６−｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例４ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（７３ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．４５０ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０分間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、１Ｎ 塩酸で系中をｐＨ２にし、塩化メチレン（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をトルエン（×２）で共沸して、粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（７３ｍｇ）を得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６３μＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（４１μＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。実施例２ａで得た化合物（２３４ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて３時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１５５ｍｇ，収率５３％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 976 (M+).
［実施例４ｂ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
実施例４ａで得た化合物（１５５ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ 塩酸−ジオキサン（０．３９７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１１０ｍｇ，収率７９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 876 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 907, 848, 759 cm-1.
［実施例４ｃ］１−｛２−［（６−ヒドロキシヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイル クロリド（２．３２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．０８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３７３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１５．５時間撹拌した。反応液にメタノール（４７ｍＬ）及び炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン（×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５．９３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.36-1.46 (2H, m), 1.54-1.74 (6H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.22-2.38 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65-2.78 (2H, m), 2.93 and 3.00 (total 3H,each s), 3.37 and 3.48 (total 2H, each t, J = 7.1 and 6.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.67-4.78 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.10-7.17 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.33-7.45 (4H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045, 746, 707 cm-1。
［実施例４ｄ］１−｛２−［メチル（６−オキソヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例４ｃで得た化合物（２．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．８０ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、サルファートリオキシド−ピリジンコンプレックス（４．１７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２．３２ｇ，収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
［実施例４ｅ］１−｛２−［（６−｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例４ｄで得た化合物（４８ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）及び実施例４ｂで得た化合物（９０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０分間室温にて撹拌した。トルエンを加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣のメタノール溶液（２ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。減圧下、溶剤を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（７３ｍｇ，収率５３％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1645, 1449, 1359, 1281, 1223, 1180, 1139, 755 cm-1。
［実施例５］
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後、トルエン共沸を行い粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（６２ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、実施例２ａで得た化合物（６７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、４０：６０−５０：５０）にて精製し、標記化合物（４８ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2934, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 754 cm-1。
［実施例６］
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例６ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセタミド
３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールに代えて、３−アミノプロパン−１−オール（１３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ａに記載した方法に従って、標記化合物（３８６ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 752 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2924, 1644, 1510, 1278, 1174, 1132, 906, 839, 756, 681 cm-1.
［実施例６ｂ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド
実施例６ａで得た化合物（３５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．０４３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を、４０％メチルアミン／メタノール溶液（３ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−８：２）を用いて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、収率３７％）を得た。
MS (FAB) m/z: 765 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2921, 1647, 1434, 1357, 1278, 1132, 838, 756, 699, 681 cm-1.
［実施例６ｃ］１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後、トルエン共沸を行い、粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（８３ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、実施例６ｂで得た化合物（１１０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、３０：７０−５０：５０）にて精製し、標記化合物（９８ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2939, 1730, 1643, 1521, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 753 cm-1。
［実施例７］
１−｛２−［｛６−［４−（｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］エチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例７ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］エチル｝カーバメート
実施例１ｉで得た化合物（４６５ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（１３０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カーバメート（３０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（４２８ｍｇ、収率７６％）を得た。
MS (ESI) m/z: 837(M+H)+.
［実施例７ｂ］Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例７ａで得た化合物（４２８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。減圧下で溶媒を留去し粗製の標記化合物（３５９ｍｇ、収率９５％）を得た。
［実施例７ｃ］１−｛２−［｛６−［４−（｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］エチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後トルエン共沸を行い、粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（１５０ｍｇ）と実施例７ｂで得た化合物（１２６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）で精製し、標記化合物（６８ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1729, 1649, 1523, 1359, 1281, 1181, 1139, 847, 753 cm-1。
［実施例８］
１−｛２−［｛６−［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ブチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例８ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ブチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノブチル）カーバメート（２４３ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７ａに記載した方法に従い、標記化合物（３２６ｍｇ、収率８７％）を得た。
MS (ESI) m/z: 865(M+H)+.
［実施例８ｂ］Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例８ａで得た化合物（３２６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。減圧下にて溶媒を留去し粗製の標記化合物（２５３ｍｇ、収率７７％）を得た。
［実施例８ｃ］１−｛２−［｛６−［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ブチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後、トルエン共沸を行い粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（６８ｍｇ）と実施例８ｂで得た化合物（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３３ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2934, 1727, 1649, 1523, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 755 cm-1。
［実施例９］
１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例９ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ペンチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル （５−アミノペンチル）カーバメート（２６１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７ａに記載した方法に従い、標記化合物（２４４ｍｇ、収率６４％）を得た。
MS (ESI) m/z: 879(M+H)+.
［実施例９ｂ］Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例９ａで得た化合物（２４４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。減圧下にて溶媒を留去し粗製の標記化合物（１４３ｍｇ、収率６６％）を得た。
［実施例９ｃ］１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後、トルエン共沸を行い粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（１１１ｍｇ）と実施例９ｂで得た化合物（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（２４ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2928, 1729, 1648, 1523, 1359, 1281, 1181, 1139, 847, 754 cm-1。
［実施例１０］
１−｛２−［｛６−［４−（｛６−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１０ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛６−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ヘキシル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル （６−アミノヘキシル）カーバメート（２７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７ａに記載した方法に従い、標記化合物（２００ｍｇ、収率５２％）を得た。
MS (ESI) m/z: 893(M+H)+.
［実施例１０ｂ］Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例１０ａで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。減圧下にて溶媒を留去し粗製の標記化合物（１５０ｍｇ、収率８４％）を得た。
［実施例１０ｃ］１−｛２−［｛６−［４−（｛６−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｃで得た化合物（９６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた後、トルエン共沸を行い粗製の１−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
得られた粗製物（７３ｍｇ）と実施例１０ｂで得た化合物（６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）で精製し、標記化合物（１８ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2929, 1729, 1648, 1523, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 753 cm-1。
［実施例１１］
１−｛２−［｛６−［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１１ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１ｌで得た化合物（６２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１４７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−０：１００）を用いて精製し、標記化合物（５１０ｍｇ、収率６８％）を無色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 636 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2935, 1731, 1695, 1521, 1450, 1246, 1206, 1172, 1045, 749 cm-1.
［実施例１１ｂ］１−｛２−［メチル（６−ピペラジン−１−イルヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１１ａで得た化合物（４９０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−５０：５０）で精製し、標記化合物（２６３ｍｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 536 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 3418, 2936, 1721, 1633, 1521, 1449, 1223, 1044, 752, 705 cm-1.
［実施例１１ｃ］１−｛２−［｛６−［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１１７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）と実施例１１ｂで得た化合物（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）で精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1212 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2933, 1729, 1648, 1513, 1448, 1438, 1358, 1281, 1139, 756 cm-1。
［実施例１２］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１２ａ］メチル ４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル 塩酸塩
４−（メチルアミノ）ブタン酸・塩酸塩（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（４２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）−ヘキサン（３００ｍＬ）の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物（２１．２ｇ、収率８８％）を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m)
MS (EI) m/z: 131 (M)+; （フリー体）
IR (KBr) νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884, 752 cm-1.
［実施例１２ｂ］メチル ４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノエート
実施例１ｉで得た化合物（３３２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（９２．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３０分撹拌した。再び氷冷下において、実施例１２ａで得たメチル ４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分撹拌した後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１７ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 807 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758, 682 cm-1。
［実施例１２ｃ］４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタン酸
実施例１２ｂで得た化合物（５１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）−水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９６４ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で４時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えて、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２）を用いて精製し、標記化合物（３６７ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682 cm-1.
［実施例１２ｄ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物に代えて、実施例１２ｃで得た化合物（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｃに記載した方法に従って、標記化合物（３９ｍｇ、収率３２％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1311 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2931, 1646, 1438, 1358, 1281, 1223, 1180, 1138, 847, 753 cm-1。
［実施例１３］
１−｛２−［（６−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１３ａ］１−｛２−［（６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｌで得た化合物（５４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカーバメート（２４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ａに記載した方法に従い、標記化合物（３６６ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 650 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2940, 1710, 1638, 1522, 1450, 1235, 1174, 1045, 748, 703 cm-1.
［実施例１３ｂ］１−（２−｛［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１３ａで得た化合物（３３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｂに記載した方法に従い、標記化合物（１８０ｍｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 550 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 3422, 2939, 1719, 1638, 1521, 1450, 1223, 1045, 749, 703 cm-1.
［実施例１３ｃ］１−｛２−［（６−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［メチル（６−ピペラジン−１−イルヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例１３ｂで得た化合物（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｃに記載した方法に従って、標記化合物（３３ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1226 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 3420, 2931, 1647, 1520, 1449, 1358, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
［実施例１４］
１−｛２−［｛６−［４−（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［メチル（６−ピペラジン−１−イルヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例１３ｂで得た化合物（６４．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉで得た化合物に代えて実施例１２ｃで得た化合物（９３．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｃに記載した方法に従って、標記化合物（６０ｍｇ、収率３８％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2931, 1647, 1513, 1359, 1281, 1181, 1139, 906, 847, 754 cm-1。
［実施例１５］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
実施例３ｄで得た化合物（３５ｍｇ、０．０２６ｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物（３４ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;(フリー体)
IR (KCl) νmax 3419, 2949, 1647, 1438, 1360, 1282, 1226, 1174, 1137, 753 cm-1。
［実施例１６］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）シクロヘキシル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１６ａ］６−［４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシリデン］ヘキサン酸
４−オキソシクロヘキサン酸エチル（３．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、（５−カルボキシペンチル）（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド（９．３３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、及び５５％水素化ナトリウム／パラフィン（１．８０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水（×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）で精製し、標記化合物（３．０９ｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
MS (EI) m/z: 268 (M)+.
［実施例１６ｂ］６−［４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］ヘキサン酸
実施例１６ａで得た化合物（３．０９ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０９ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物（２．８８ｇ、収率９３％）を無色固体として得た。
MS (EI) m/z: 270 (M)+;
IR (ATR) νmax 2926, 1728, 1705, 1448, 1179, 1141, 1040, 932, 902, 861 cm-1。
［実施例１６ｃ］エチル ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１６ｂで得た化合物（１３０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１４１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（２１５ｍｇ、収率８９％）で無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+;
IR (Liquid film) νmax 2929, 1729, 1644, 1521, 1449, 1206, 1143, 1044, 750, 703 cm-1.
［実施例１６ｄ］１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）シクロヘキシル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
エチル １−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボキシレートに代えて、実施例１６ｃで得た化合物（１３６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミドに代えて、実施例１ｊで得た化合物（１１０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ｄに記載した方法に従い、標記化合物（９３ｍｇ、収率４９％）で白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1310 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2928, 1730, 1649, 1523, 1359, 1281, 1224, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例１７］
１−｛２−［｛３−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］プロパノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロパノイル クロリド（５４．６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、実施例１ｋで得た化合物（７６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３日間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−１０：１）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３８ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1269 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1728, 1650, 1523, 1281, 1139, 1045, 906, 847, 754 cm-1。
［実施例１８］
１−｛２−［｛７−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘプタノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、７−ブロモヘプタン酸（１１８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．７ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ＮＨシリカゲルを用いてショートパス（展開溶媒；酢酸エチル）を行い、粗製の１−｛２−［（７−ブロモヘプタノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート（２０７ｍｇ）を得た。得られた粗製物（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、実施例１ｋで得た化合物（８２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（１２ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 3421, 2929, 1726, 1644, 1522, 1281, 1223, 1181, 1139, 753 cm-1。
［実施例１９］
１−｛２−［（６−｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例１９ａ］１−｛２−［｛６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１で得た化合物（３６３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ピペリジン−４−イルメタノール（９４．５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０１ｍｇ、収率７１％）で無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2950, 1724, 1639, 1520, 1450, 1222, 1061, 1044, 751, 705 cm-1.
［実施例１９ｂ］１−｛２−［（６−｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１９ａで得た化合物（１３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣と実施例１ｊで得た化合物（１７５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×４）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、４０：６０−６０：４０）にて精製し、標記化合物（４４ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2929, 1725, 1647, 1522, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 753 cm-1。
［実施例２０］
１−｛２−［｛５−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
３−ブロモプロパノイル クロリドに代えて、５−ブロモペンタノイル クロリド（０．０２４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｋで得た化合物（４５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例１７ａに記載された方法に従って、標記化合物（６．１ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2944, 1729, 1650, 1523, 1281, 1139, 906, 847, 754, 702 cm-1。
［実施例２１］
１−｛２−［｛４−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ブタノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２１ａ］ベンジル ４−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ブタノエート
実施例１ｋで得た化合物（１１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．； ＥＮ； ６６； １２； ２００１； ４１１５−４１２１．）記載の化合物である４−ブロモブタン酸ベンジル（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９５：５）で精製し、標記化合物（１１１ｍｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 1039 (M+H)+.
［実施例２１ｂ］１−｛２−［｛４−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ブタノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２１ａで得た化合物（１１１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）エタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１１０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、得られた濾液を、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：９５：５）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５６ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1283 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2942, 1728, 1650, 1523, 1359, 1281, 1224, 1180, 1139, 754 cm-1。
［実施例２２］
１−｛２−［｛８−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］オクタノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１１１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、８−ブロモオクタン酸（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルを用いて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣を得た。得られた残渣と実施例１ｋで得た化合物（１１０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５６ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２１．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で６時間撹拌した後、ヨウ化カリウム（４２．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３２ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1729, 1650, 1523, 1448, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例２３］
１−｛９−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２３ａ］１−（９−ブロモノニル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート（３６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍＬ）−メタノール（２．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４２７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、１，９−ジブロモノナン（０．５００ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（３０９ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2919, 1718, 1525, 1276, 1235, 1059, 1044, 777, 745, 724 cm-1.
［実施例２３ｂ］エチル １−（９−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ノニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例２３ａで得た化合物（１９０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ａに記載の方法に従って、標記化合物（２２８ｍｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1720, 1537, 1280, 1236, 1183, 1058, 1047, 744 cm-1.
［実施例２３ｃ］１−｛９−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２３ｂで得た化合物（２００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミドに代えて、実施例１ｊで得た化合物（９８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ｄに記載した方法に従い、標記化合物（７３ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1282 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1656, 1523, 1359, 1281, 1182, 1140, 753, 702 cm-1。
［実施例２４］
１−［３−（｛５−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２４ａ］
１−｛３−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
３−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸（ＵＳ２００４／１６７１６７ Ａ１）（３９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と５−アミノペンタン−１−オール（１６４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：９０：１０）で精製し、標記化合物（２３６ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
［実施例２４ｂ］エチル １−｛５−［（３−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］ペンチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例２４ａで得た化合物（２３６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．０６０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（１６３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２９４ｍｇ、収率４７％）を得た。
MS (FAB) m/z: 593 (M+H)+;
IR (Liquid film) νmax 2943, 1730, 1651, 1522, 1449, 1207, 1046, 767, 750, 704 cm-1.
［実施例２４ｃ］１−［３−（｛５−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２４ｂで得た化合物（２７４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）−水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６９４ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた後、トルエンを加えて、減圧下にて溶媒を留去して、残渣（２９９ｍｇ）を得た。
得られた残渣（１１５ｍｇ）と実施例１ｊで得た化合物（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３５ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1653, 1524, 1448, 1439, 1359, 1281, 1139, 754 cm-1。
［実施例２５］
１−｛２−［｛６−［３−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２５ａ］エチル １−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、エチル ピペリジン−３−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代えてアセトニトリル（４ｍＬ）を用いて、実施例１１ａに記載した方法に従って、標記化合物（９６ｍｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2935, 1724, 1641, 1519, 1448, 1204, 1146, 1042, 747, 702 cm-1.
［実施例２５ｂ］１−｛２−［｛６−［３−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
エチル １−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペリジン−４−カルボキシレートに代えて実施例２５ａで得た化合物（９７．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミドに代えて実施例１ｊで得た化合物（１０８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ｄに記載した方法に従い、標記化合物（９５ｍｇ、収率５０％）で白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1311 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2933, 1729, 1650, 1523, 1359, 1281, 1223, 1181, 1139, 754 cm-1。
［実施例２６］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２６ａ］ベンジル ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
実施例１で得た化合物（１６８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．３ｍＬ）に溶解し、ベンジル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０，１３１ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１２．５時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（２０５ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 684 (M+H)+.
［実施例２６ｂ］１−（２−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２６ａで得た化合物（２０３ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１１０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣を得た。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−８：２）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 550 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2937, 1719, 1643, 1521, 1450, 1223, 1207, 1061, 1045, 748 cm-1.
［実施例２６ｃ］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［メチル（６−ピペラジン−１−イルヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて実施例２６ｂで得た化合物（７２．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉで得た化合物に代えて実施例１２ｃで得た化合物（１１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｃに記載した方法に従って、標記化合物（１０８ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2935, 1727, 1645, 1513, 1359, 1281, 1180, 1138, 753, 703 cm-1。
［実施例２７］
１−｛２−［｛６−［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２７ａ］メチル ４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート に代えて、メチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（４５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代えてアセトニトリル（５．５ｍＬ）を用いて、実施例１１ａに記載した方法に従い、標記化合物（９６ｍｇ、収率８３％）を得た。
MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+;
IR (Liquid film) νmax 2935, 1731, 1635, 1585, 1521, 1451, 1206, 1142, 1044, 750 cm-1.
［実施例２７ｂ］メチル ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
実施例２７ａで得た化合物（１８６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）−トルエン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、３７％ホルマリン水溶液（３ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ、収率３２％）を得た。
MS (ESI) m/z: 621 (M+H)+.
［実施例２７ｃ］１−｛２−［｛６−［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２７ｂで得た化合物（１０２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６ｍＬ）−水（１．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（０．２４６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した後、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．４００ｍＬ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解し、実施例２ａで得た化合物（１１６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：９０：１０）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1645, 1512, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 754 cm-1。
［実施例２８］
１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２８ａ］メチル ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
実施例２７ａで得た化合物（２３９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（１０１ｍｇ、収率３６％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 707 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 2949, 1732, 1683, 1638, 1521, 1450, 1207, 1146, 1045, 753 cm-1.
［実施例２８ｂ］１−｛２−［｛６−［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２８ａで得た化合物（１０５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２２３ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。その後、更に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２２３ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で６時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．６００ｍＬ）を加えて、減圧下で溶媒を留去して残渣を得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、実施例２ａで得た化合物（１０４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）で精製し、標記化合物（１１３ｍｇ、収率５８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1453 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 2933, 1681, 1642, 1411, 1363, 1281, 1142, 906, 847, 753 cm-1.
［実施例２８ｃ］１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２８ｂで得た化合物（１００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．４ｍＬ）−メタノール（１．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（０．１７０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（４０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1728, 1644, 1359, 1281, 1180, 1139, 906, 847, 753 cm-1。
［実施例２９］
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシペンチル｝ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例２９ａ］ベンジル ４−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（エトキシカルボニル）ペンタノイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ＥＮ； ３８； １７； １９９５； ３２８７−３２９６．）記載の化合物である、ベンジル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５５％水素化ナトリウム／パラフィン（１．０８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。続いて、 （３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．２７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出し、得られた有機層を水（×３）、飽和食塩水（×１）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−３：１）で精製し、標記化合物（５．１９ｇ、収率４６％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.04 Hz) 1.33 - 1.66 (4H, m), 1.69 - 1.90 (4H, m), 2.60 - 2.72 (1H, m), 2.75 - 2.90 (2H, m), 3.57 (2H, t, J=6.06 Hz), 3.62 (1H, t, J=7.23 Hz), 4.01 - 4.25 (4H, m), 5.08 (2H, s), 7.24 - 7.39 (5H, m)
MS (FAB) m/z: 506 (M+H)+.
［実施例２９ｂ］ベンジル ４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ａで得た化合物（５．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）−水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下にてエタノールを留去した後、酢酸エチル（×２）を用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（×１）で洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−４：１）で精製し、標記化合物（３．６７ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 434 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2928, 1698, 1428, 1223, 1094, 1018, 834, 775, 697, 662 cm-1.
［実施例２９ｃ］ベンジル ４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ｂで得たベンジル ４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（３．２４ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 436 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2928, 2856, 1682, 1496, 1431, 1222, 1093, 833, 773, 696 cm-1。
［実施例２９ｄ］ベンジル ４−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（メトキシメトキシ）ペンチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ｃで得たベンジル ４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びクロロメチルメチルエーテル（０．６６６ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で精製し、標記化合物（２．７３ｇ、収率７７％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2928, 2856, 1699, 1429, 1093, 1035, 917, 834, 773, 696 cm-1.
［実施例２９ｅ］ベンジル ４−［５−ヒドロキシ−１−（メトキシメトキシ）ペンチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ｄで得た化合物（２．７０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１）で精製し、標記化合物（１．７５ｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 365 (M+H)+.
［実施例２９ｆ］ベンジル ４−［１−（メトキシメトキシ）−５−（メチルアミノ）ペンチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ｅで得た化合物（１．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．９７０ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．４３０ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した後、４０％メチルアミン／メタノール溶液（４６ｍＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物（１．５４ｇ、収率７２％）で無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 379 (M+H)+;
IR (ATR) νmax 2938, 1693, 1429, 1224, 1093, 1030, 915, 763, 736, 697 cm-1。
［実施例２９ｇ］ベンジル ４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−１−（メトキシメトキシ）ペンチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（４５５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）、及び塩化ピバロイル（０．０９５８ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。その後、氷冷下、実施例２９ｆで得た化合物（３２２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−０：１）で精製し、標記化合物（５１３ｍｇ、収率７４％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1055 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2938, 1698, 1649, 1434, 1281, 1139, 1038, 908, 847, 758 cm-1.
［実施例２９ｈ］ベンジル ４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシペンチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２９ｇで得た化合物（６０１ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル（１．１９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物（５２１ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1011 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2934, 1697, 1648, 1434, 1359, 1281, 1182, 1139, 758, 682 cm-1。
［実施例２９ｉ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルペンチル）−Ｎ−メチルアセタミド
実施例２９ｈで得た化合物（４８９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（９６ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）で精製し、標記化合物（３４２ｍｇ、収率８１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 877 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2934, 1648, 1359, 1281, 1181, 1139, 906, 847, 758, 682 cm-1.
［実施例２９ｊ］１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシペンチル｝ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２９ｉで得た化合物（３４０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）と実施例４ｅで得た化合物（３２３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をメタノール−トルエンの混合溶媒で共沸した後、メタノール（４ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去したのち、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1326 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2935, 1730, 1586, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
［実施例３０］
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンタノイル｝ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２９ｊで得た化合物（１２９ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４４ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．０３４５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、及びピリジンー三酸化硫黄 コンプレックス（３６．９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。反応終了後、メタノール、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３８ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+;
IR (KBr) νmax 2930, 1727, 1711, 1647, 1513, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
［実施例３１］
１−｛２−［（３−｛２−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝プロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３１ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエート
エチレングリコール（２．４２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３７７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７７ｍｇ，純度８５％，１．１７ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７２ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１．６６ｇ，収率２２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.44 (1H, brs), 2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m).
［実施例３１ｂ］エチル １−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例３１ａで得た化合物（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ，０．７８９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（４９μＬ，０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、同温にて４０分撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．１２２ｍＬ，０．７８９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１３１ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１３９ｍｇ，収率８０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.75-1.81 (2H, m), 1.86-1.90 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.89-2.92 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 329 (M+)。
［実施例３１ｃ］エチル １−（２−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロポキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例３１ｂで得た化合物（１３９ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去し、トルエン（×２）で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（８８μＬ，０．６３３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（５５μＬ，０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌した。反応液に氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１６４ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（２０９ｍｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 609 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2947, 1731, 1643, 1585, 1521, 1449, 1207, 1046, 750, 704 cm-1.
［実施例３１ｄ］１−｛２−［（３−｛２−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝プロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３１ｃで得た化合物（１６２ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５３２ｍＬ，０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。１Ｎ 塩酸（０．７ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエン（×２）で共沸して、粗製の１−（２−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−２イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５６μＬ，０．３９９ｍｍｏｌ）、実施例１ｊで得た化合物（９０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ，０．００６６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（３９ｍｇ，収率２２％）を淡黄色個体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2942, 1729, 1651, 1523, 1449, 1359, 1281, 1180, 1138, 724 cm-1。
［実施例３２］
１−（２−｛［（４−｛［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミドに代えて、実施例１ｊで得た化合物（１０９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３４ｍｇ，収率１８％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1331 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2941, 1730, 1652, 1521, 1448, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例３３］
１−（２−｛［（４−｛［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミドに代えて、実施例３ｂで得た化合物（７７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２５ｍｇ，収率１８％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1515, 1448, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例３４］
１−｛２−［（｛４−［（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３４ａ］ベンジル ４−｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート（１５４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００５／２０３１３８ Ａ１）、ベンジル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｂに記載した方法に従い、標記化合物（１７３ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 704 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2941, 1696, 1631, 1421, 1215, 1118, 769, 699 cm-1.
［実施例３４ｂ］１−｛２−［｛［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３４ａで得た化合物（２２０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）を１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，２２ｍｇ）に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて２時間撹拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。減圧下、溶剤を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−塩化メチレン：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（８５ｍｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59-1.67 (2H, m), 1.82-1.87 (4H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.63-2.70 (4H, m), 2.83-2.91 (4H, m), 2.96-3.12 (6H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.61-3.68 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.35-7.38 (7H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.08-8.10 (1H, m).
［実施例３４ｃ］１−｛２−［（｛４−［（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１２ｂで得た化合物（１００ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２４μＬ，０．１７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（１７μＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。実施例３４ｂで得た化合物（６６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝３０：７０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（５２ｍｇ，収率３４％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1729, 1645, 1513, 1437, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
［実施例３５］
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３５ａ］ベンジル ５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
実施例１２ｂで得た化合物（１５０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３９μＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２６μＬ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。ベンジル １，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１６０ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.46-1.53 (2H, m), 1.70-1.94 (6H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.19-2.29 (3H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.85-3.06 (6H, m), 3.33-3.47 (12H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.86-3.90 (0.5H, m), 3.98-4.27 (3H, m), 4.86-4.89 (0.5H, m), 5.04-5.13 (2.5H, m), 5.23-5.26 (0.5H, m), 5.32-5.35 (0.5H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.33-7.36 (6H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 1024 (M+).
［実施例３５ｂ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，５−ジアゾカン−１−イル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルアセタミド
ベンジル ４−｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートに代えて、実施例３５ａで得た化合物（１６０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１６ｍｇ，収率８４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 890 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1645, 1510, 1474, 1431, 1359, 1281, 1180, 1139, 758 cm-1.
［実施例３５ｃ］１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドに代えて、実施例３５ｂで得た化合物（９６ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３３ｍｇ，収率２３％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1728, 1644, 1513, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
［実施例３６］
１−｛２−［｛９−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ノナノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３６ａ］１−｛２−［（９−ブロモノナノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
９−ブロモノナン酸（１２１ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８９μＬ，０．６３６ｍｍｏｌ）、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９０ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０２１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製し、標記目的化合物（１４１ｍｇ，収率５８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (6H, brs), 1.41-1.44 (2H, m), 1.62-1.69 (4H, m), 1.85 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.90-1.95 (2H, m), 2.27-2.34 (4H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.01 (1.8H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.71-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 572 (M+).
［実施例３６ｂ］エチル １−｛９−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−９−オキソノニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例３６ａで得た化合物（１４１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（５７μＬ，０．３６９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３１ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６１ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００）で精製し、標記目的化合物（１２７ｍｇ，収率８０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28-1.31 (8H, m), 1.43-1.49 (6H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.84-1.99 (6H, m), 2.26-2.29 (6H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.35-3.39 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.73-3.76 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 6.60-6.63 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 648 (M+).
［実施例３６ｃ］１−｛２−［｛９−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ノナノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
エチル １−（２−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロポキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートに代えて、実施例３６ｂで得た化合物（１２７ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０１ｍｇ，収率３８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1730, 1650, 1523, 1448, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
［実施例３７］
１−｛２−［｛１０−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］デカノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３７ａ］１−｛２−［（１０−ブロモデカノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
９−ブロモノナン酸に代えて、１０−ブロモデカン酸（１２８ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３６ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１７ｍｇ，収率８７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.29-1.32 (6H, m), 1.40-1.43 (2H, m), 1.60-1.68 (6H, m), 1.85 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.90-1.95 (2H, m), 2.26-2.33 (4H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.01 (1.8H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.40 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.71-4.75 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 586 (M+).
［実施例３７ｂ］１−｛２−［｛１０−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］デカノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［（９−ブロモノナノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例３７ａで得た化合物（２１７ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３６ｂに記載した方法に従い、エチル １−｛１０−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１０−オキソデシル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（２０８ｍｇ，収率８５％）を得た。
エチル １−（２−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロポキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートに代えて、得られたエステル化合物（１２８ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４４ｍｇ，収率６８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1730, 1650, 1523, 1448, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
［実施例３８］
１−｛２−［｛［３−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
［実施例３８ａ］１−（２−｛［（３−ホルミルフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１０／１の混合溶媒（１１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−ホルミル安息香酸（２１２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（５５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ、４．２４ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（７１４ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-3.7 (15H, m), 6.6 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s)
［実施例３８ｂ］メチル １−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例３８ａで得た化合物（５５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とメチル ピペリジン−４−カルボキシレート（２４５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を、エタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（３０１ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-4.8 (15H, m), 6.6 (1H, s), 7.1-7.5 (12H, m), 8.0-8.1 (2H, m).
［実施例３８ｃ］１−｛２−［｛［３−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３８ｂで得た化合物（２５６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール、５／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１６７ｍＬ、０．８３６ｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、５規定塩酸水溶液（０．３３４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を中和した。減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１０／１の混合溶媒（５．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例２ａで得た化合物（１３９ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４７ｍｇ、２１４ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０Φ ｘ １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−１００：０）で精製し、標記目的化合物のフリー体（６８ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
得られた化合物（６８ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３７μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（５４ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1359 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 3424, 2937, 1726, 1640, 1360, 1282, 1225, 1182, 1139, 752 cm-1。
［実施例３９］
１−｛２−［（６−｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
［実施例３９ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得た化合物（２５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（９７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１０５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率８４％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 963 ((M + H )+).
［実施例３９ｂ］１−｛２−［（６−｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
実施例３９ａで得た化合物（２６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、エタノール溶液（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０３μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸（１１０ｍｇ、収率４７％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（１１０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と実施例４ｅで得た化合物（７１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を、エタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０Φ ｘ １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物のフリー体（８８ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
得られたフリー体（８８．０ｍｇ、６７．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０．３μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（５０．５ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1311 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 3424, 2939, 1729, 1646, 1438, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。
［実施例４０］
１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（９４．０μＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサノイルクロリド（８９μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７１ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１１３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：５）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（３９６ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（３９６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、エタノール溶液（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７７８μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ピペラジン−１−カルボン酸（１７４ｍｇ、収率５２％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（１７４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をトリホスゲン（３４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下で加え、さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．０μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、同温で１５分撹拌した。氷冷下、実施例２ａで得た化合物（２５３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．０μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０Φ ｘ １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物のフリー体（１９４ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
得られた化合物（１９４ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０９μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（６０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1340 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 3423, 2939, 1728, 1648, 1360, 1282, 1225, 1176, 1138, 754 cm-1。
［実施例４１］
１−（２−｛［６−（｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
［実施例４１ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート
トリホスゲン（２７ｍｇ、８９．９μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカーバメート（５７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．０μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で１５分撹拌した。その後、氷冷下、実施例２ａで得た化合物（２００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．０μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１８７ｍｇ、収率７３％）を黄色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1006 ((M + H )+).
［実施例４１ｂ］１−（２−｛［６−（｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
実施例４１ａで得た化合物（１８７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、エタノール溶液（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、４−アミノ−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（１０６ｍｇ、収率６３％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（１０６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と実施例４ｅで得た化合物（６５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を、エタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：メタノール、１０：１）で精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０Φ ｘ １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物のフリー体（８８ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
得られたフリー体（８８ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（６５μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（７２ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1354 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 3424, 2941, 1730, 1645, 1449, 1360, 1282, 1177, 1139, 754 cm-1。
［実施例４２］
１−｛２−［｛６−［｛１−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カーバメート（５７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１に記載した方法に従い、標記目的化合物（４０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1368 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 3423, 12961, 727, 1646, 1438, 1360, 1282, 1138, 1097, 803 cm-1。
［実施例４３］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
［実施例４３ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５４ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６ｍＬ）にトリエチルアミン（１．１２ｍＬ，８．０６ｍｍｏｌ）を加え，氷冷撹拌した。クロロギ酸イソブチル（９１５μＬ，７．０５ｍｍｏｌ）を滴下したのち、４−アミノブタノール（７７１μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１−７：３）にて精製し、標記化合物（１．７３ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.45(9H,s), 1.53-1.72(4H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.24(1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 2.65-2.80 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.63 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.01-4.22 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 287 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3315, 2941, 1668, 1550, 1429, 1225, 1169, 1072, 963, 946, 867, 770 cm-1.
［実施例４３ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４３ａで得た化合物（１．６９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−トルエン混合溶液（１：１、２４ｍＬ）にトリエチルアミン（９８７μＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷撹拌下、塩化スルホニル（５０３μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。反応液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（２４ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−７：３）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ、収率８１％）を無色油状物として得た。
MS(FAB) m/z: 300 (M+H)+
［実施例４３ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（米国特許第７３６５０６７号）（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にトリエチルアミン（２０２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌した。クロロギ酸イソブチル（１７９μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を滴下したのち、実施例４３ｂで得た化合物（７８１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：０−６：４）にて精製し、標記化合物（１．１３ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1040 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3313, 2919, 1650, 1557, 1436, 1374, 1281, 1165, 1139, 1029, 905, 758, 681 cm-1。
［実施例４３ｄ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例４３ｃで得た化合物（１．１４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８ｍＬ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、標記化合物（１．１０ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 940 (M+H)+.（フリー体）
IR(liquid film) νmax 2919, 1653, 1558, 1472, 1376, 1282, 1138, 1029, 906, 761,722 cm-1.
［実施例４３ｅ］１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例４３ｄで得た化合物（２１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び実施例１で得た化合物（１１７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−８５：１５）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XBridge Prep C18 OBD カラム, 30 × 150 mm, 5 μm; 0.1w/v％ ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝50：50−20：80）で精製し、標記化合物（１２１ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1389 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1728, 1645, 1522, 1375, 1281, 1139, 905, 753, 705, 681 cm-1。
［実施例４４］
１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
［実施例４４ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にトリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌した。クロロギ酸イソブチル（１８８μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下したのち、tert-ブチル (3-アミノプロピル)カーバメート（４５９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）にて精製し、標記化合物（１．１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 915 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1647, 1527, 1473, 1440, 1375, 1281, 1175, 1140, 905, 756, 681 cm-1.
［実施例４４ｂ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例４４ａで得た化合物（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８ｍＬ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去した後、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて濾取し、標記化合物（１．０２ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 815 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3416, 2930, 1645, 1539, 1475, 1440, 1376, 1282, 1139, 1029, 905, 681 cm-1.
［実施例４４ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４４ｂで得た化合物（５０５ｍｇ、５６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）にトリエチルアミン（２６１μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（６．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌した。ＷＣＳ・ＨＣｌ（１６３ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：０−５：５）にて精製し、標記化合物（５８６ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1026 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1653, 1531, 1474, 1437, 1375, 1281,1173, 1139, 1030, 905, 758, 681 cm-1。
［実施例４４ｄ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−カルボキサミド 二塩酸塩
実施例４４ｃで得た化合物（５５１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例４３ｄに記載した方法に従い、標記化合物（５６０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 926 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3410, 2933, 1648, 1539, 1473, 1440, 1376, 1282, 1138, 1029, 905, 681 cm-1.
［実施例４４ｅ］１−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４４ｄで得た化合物（２００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び実施例１で得た化合物（１１７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−８５：１５）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XBridge Prep C18 OBD カラム, 30 × 150 mm, 5 μm; 0.1w/v％ ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝50：50−20：80）で精製し、標記化合物（１４４ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3422, 2928, 1729, 1645, 1524, 1448, 1375, 1281, 1139, 1045, 905, 753, 705, 681 cm-1。
［実施例４５］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１２aで得た化合物（671mg,4.00mmol）及び｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（２．０２ｇ、２．６７mmol）を用いて実施例１２ｂに記載した方法に従い、エチル ４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノエート（１．３１ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
得られた化合物（２５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２ｃに記載した方法に従い、粗製の４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタン酸（１８４ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた粗製物（１８４ｍｇ）と実施例１１ｂで得た化合物（１８３ｍｇ、０．３４２mmol）を用いて実施例１１ｃに記載した方法に従い、標記化合物（２０７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1730, 1645, 1448, 1439, 1375, 1281, 1138, 1045, 905, 753, 705, 681 cm-1。
［実施例４６］
１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
［実施例４６ａ］１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール
２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］オキシラン（Eur.J. Org. Chem.; EN; 7; 2000; 1219-1228.)（１．５３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１５．９ｍＬ）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。その後、水（２ｍＬ）を加えて、５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、水（×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（９４５ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.50 - 1.60 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 3.03 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.19 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.83 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.27 - 7.40 (5H, m).
MS (APCI) m/z: 236 (M+H)+.
［実施例４６ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル ［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート
実施例４６ａで得られた１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール（１．９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した後５５℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（１．００ｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.42 - 1.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 - 1.68 (1H, m), 1.69 - 1.80 (2H, m), 2.96 - 3.05 (1H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.62 - 3.74 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.87 - 5.06 (1H, m), 7.27 - 7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 310 (M+H)+.
［実施例４６ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例４６ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル ［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１ｇ）を加えて、水素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（６０６ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 - 1.82 (18H, m), 1.91 - 2.01 (1H, m), 2.95 - 3.13 (1H, m), 3.56 - 3.78 (3H, m), 4.04 - 4.15 (1H, m)。
［実施例４６ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ジメチル−５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例４６ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４８２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２１４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣に４０％メチルアミン／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（４９６ｍｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 273 (M+H)+.
［実施例４６ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２，２−ｄｉメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（１．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び実施例４６ｄで得た化合物（４８９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２９ｇの記載に従い、標記化合物（１．２５ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 949 (M+H)+;
IR(KBr) νmax 2936, 1697, 1650, 1395, 1361, 1280, 1177, 1140, 906, 758, 682 cm-1。
［実施例４６ｆ］Ｎ−（５−アミノ−４−ヒドロキシペンチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド 二塩酸塩
実施例４６ｅで得た化合物（1.16ｇ、１．２２ｍｍol）をトリフルオロ酢酸−水の混合溶液（２０：１、２０ｍＬ）に溶解して室温で30分間撹拌した。反応液にトルエン（20ｍＬ）を加えて溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物のフリー体（９３８ｍｇ、収率９５％）を得た。
得られたフリー体（９３８ｍｇ、１．１６mmol）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で2規定塩酸―エーテル溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた白色沈殿をジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて溶解させて均一にした後、溶剤を減圧留去して乾固し、標記化合物（９５７ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 809 (M+H)+(フリー体).
IR(KBr) νmax 3363, 2936, 1650,1511, 1360, 1282, 1138, 907, 848, 760, 682 cm-1.
［実施例４６ｇ］１−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 三塩酸塩
実施例４６ｆで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、及び実施例３ｃで得た化合物（２７５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ｄおよび実施例１５に記載した方法に従い、標記化合物（８５ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1369 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3412, 2938, 2706, 1725, 1645, 1561, 1360, 1282, 848, 753, 702, 682 cm-1。
［実施例４７］
１−｛２−［（６−｛（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
［実施例４７ａ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７８３ｍｇ， ３．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）にトリエチルアミン（６５４μＬ、４，６９ｍｍｏｌ）を加えたのち、氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９１０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１５分間撹拌したのち、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ＮＨシリカゲル（４．１１ｇ、２００−３００ｍｅｓｈ）を加えて不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１．４３ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.36-1.50(2H, m), 1.43(9H,s), 1.75-1.85(2H, m), 2.75-2.92(2H, m), 3.45-3.55(1H, m), 3.85-4.00(2H, m), 5.30(1H, d, J=7.4 Hz), 7.73-7.80(2H, m), 7.86-7.91(1H, m), 8.15-8.20(1H, m).
［実施例４７ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４７ａで得た化合物（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び実施例４ｃで得た化合物（２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（ＰＳレジン、３．０ｍｍｏｌ／ｇ，４２７ｍｇ）を加えて室温で５分間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（２００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＰＳ−トリフェニルホスフィン（４２７ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（２００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３６時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−８５：１５）で精製し、粗製の標記化合物を得た。得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XBridge Prep C18 OBD カラム, 30 × 150 mm, 5 μm; 0.1w/v％ ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝50：50−20：80）で精製し、標記化合物（１６１ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z: 836(M+H)+.
［実施例４７ｃ］１−｛２−［（６−｛（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４７ｂで得た化合物（１４８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に４規定塩酸―ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して乾固し、粗製の１−｛２−［メチル（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（ピペリジン−４−イル）アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート 二塩酸塩（１４３ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
得られた粗製物（１４３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、実施例１２ｃで得た化合物（１６５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μＬ、０．６３８ｍｍｏＬ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１０分間氷冷撹拌した。ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−０：１０）で精製し、標記化合物（２０２ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1510(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3425, 2941, 1727, 1646, 1545, 1434, 1281, 756, 705, 682 cm-1。
［実施例４８］
１−｛２−［｛６−［（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４７ｃで得た化合物（１８６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）にｐ−（トリメチルシリル）ベンゼンチオール（２７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。ｐ−（トリメチルシリル）ベンゼンチオール（６０μＬ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を追加し、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸カリウム水溶液―水（１：１）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）で精製し、標記化合物（１１４ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1325(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3424, 2932, 1727, 1645, 1359, 1281, 1139, 754, 703, 682 cm-1。
［実施例４９］
１−｛２−［｛６−［（１−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−4−イル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４８で得た化合物（６６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノールートルエンの混合溶液（１：２、６．０ｍＬ）に３６％ホルムアルデヒド水溶液（２００μＬ）を加え、３分間撹拌したのち、溶剤を減圧留去して乾固した。残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解した後、３６％ホルムアルデヒド水溶液（２００μＬ）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1339(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3425, 2936, 1728, 1646, 1359, 1281, 1180, 1139, 754, 723, 682 cm-1。
（試験例１）
［モルモットNK1受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK1受容体高発現部位である肺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK1受容体への親和性を算出できる。
（試験例２）
［モルモットNK2受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識SR-48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
（試験例３）
［モルモットM3受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
（試験例４）
［ヒトNK1受容体結合試験］
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
（試験例５）
［ヒトNK2受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]SR-48968を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[3H]SR-48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK2受容体に対する[3H]SR-48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK2受容体への親和性（Ki）として算出した。
結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１ ０．３０
５ ０．８４
１２ ２．０
２６ ０．３４
４６ ０．６５
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ２受容体結合作用を有する。
（試験例６）
［ヒトM3 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.05 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM3受容体への親和性（Ki）として算出した。
結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１ ０．８３
５ ０．２９
１２ ２．２
２６ １．７
４６ ０．３８
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体結合作用を有する。
（試験例７）
[Methacholine気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL 液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg, 60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B ）を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１ １０７．０
５ ４６．８
１２ ５４．０
２６ ３６．６
４６ ３５．０
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ムスカリンＭ３受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
（試験例８）
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P（SP）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
結果を表４に示す。
（表４）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１ １９１．０
５ １０４．０
１２ ８３．０
２６ ４３．６
４６ ３６．９
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
（試験例９）
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用（in vivo,気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK２受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
結果を表５に示す。
（表５）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１ ３８．０
５ ４１．６
１２ ２１．８
２６ ５７．３
４６ ７８．５
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
表１乃至表５の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
製剤例
製剤例１ 散剤
実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
製剤例２ 顆粒剤
実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
製剤例３ 錠剤
実施例４の化合物 ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
製剤例４ 吸入用液剤１
実施例９の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
製剤例５ 吸入用液剤２
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
製剤例６ 吸入用散剤
実施例９の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
製剤例７ エアゾール剤
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。

Claims (28)

  1. 一般式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが式−Ｎ（Ｒ３）−で表わされる基に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し（Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は２−ニトロフェニルスルホニル基を示す。）、
    Ｌ２は、単結合、式−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ２−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基を示し（Ｗ１は、一つのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示す。）、
    Ｘは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基を示し、
    Ｙは、窒素原子又は式−ＣＨ−で表わされる基を示し、
    ｍは、０、１又は２を示し、
    ｎは、０、１又は２を示し、
    ｐは、１乃至１０の整数を示し、
    ｑは、１又は２を示し、
    ｒは、０又は１を示し、
    ｓは、０又は１を示し、
    ｒとｓは、同時に１を示さず、
    ｔは、０又は１を示し、
    置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）

    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 請求項１又は２において、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 請求項１又は２において、Ｌ１が、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基又はエチレンオキシエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ１−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｌ２が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、ＸとＹが同時に窒素原子であるか、Ｘが窒素原子でＹが式−ＣＨ−で表わされる基であるか、又は、ＸとＹが同時に式−ＣＨ−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、ｍとｎが同時に０であるか、ｍとｎが同時に１であるか、ｍが２でｎが０であるか、ｍが２でｎが１であるか、又は、ｍとｎが同時に２である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、ｍとｎが同時に１であるか、又は、ｍが２でｎが１である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
    １−｛２−［｛６−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
    １−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
    １−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、
    １−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
    １−｛２−［｛６−［４−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル ビフェニル−２−イルカーバメート
    である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項１２に記載された医薬組成物。
  14. 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載された医薬組成物。
  15. 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載された医薬組成物。
  16. 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載された医薬組成物。
  17. 医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載された医薬組成物。
  18. 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、請求項１５乃至１７から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
  19. 医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
  20. 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項１９に記載の使用。
  21. 医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１９に記載の使用。
  22. 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１９に記載の使用。
  23. 医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項２２に記載された使用。
  24. 請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  25. 疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である請求項２４に記載の方法。
  26. 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である請求項２４に記載の方法。
  27. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項２６に記載された方法。
  28. 温血動物がヒトである請求項２４乃至２７から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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