CZ20013421A3 - Heterocyklické sloučeniny váľící chemokinové receptory - Google Patents

Heterocyklické sloučeniny váľící chemokinové receptory Download PDF

Info

Publication number
CZ20013421A3
CZ20013421A3 CZ20013421A CZ20013421A CZ20013421A3 CZ 20013421 A3 CZ20013421 A3 CZ 20013421A3 CZ 20013421 A CZ20013421 A CZ 20013421A CZ 20013421 A CZ20013421 A CZ 20013421A CZ 20013421 A3 CZ20013421 A3 CZ 20013421A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyridinylmethyl
benzenedimethanamine
optionally substituted
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20013421A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Bridger
Renato Skerlj
Al Kaller
Curtis Harwig
David Bogucki
Trevor R. Wilson
Jason Crawford
Ernest J. Mceachern
Bern Atsma
Sigiao Nan
Yuanxi Zhou
Dominique Schols
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of CZ20013421A3 publication Critical patent/CZ20013421A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků a jejich použití. Vynález se zejména týká nových heterocyklických sloučenin, které se vážou k chemokinovým receptorům, zahrnujícím CXCR4 a CCR5, a které vykazují ochranné účinky vůči infekci cílových buněk virem HIV.
Dosavadní stav techniky
Bylo popsáno přibližně 40 lidských chemokinů, které působí, alespoň částečně, modulací komplexních a překrývajících se sad biologických aktivit důležitých pro pohyb lymfoidních buněk a výron a infiltraci leukocytů do tkání v odezvě na vyvolávající činidla (viz. například: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7; 1-18, 1998). Tyto chemotaktické cytok/ny, neboli chemokiny tvoří rodinu proteinů, přibližně o velikosti 8-10 kDa. Zdá se, že chemokiny sdílejí obecnou strukturu, která se skládá ze 4 Zachovalých cysteinů podílejících se na udržování terciární struktury. Existují dvě hlavní subrodiny chemokinů: „CC“ nebo β-chemokiny a „CXC“ nebo achemokiny. Receptory těchto chemokinů se klasifikují podle chemokinů, který tvoří přirozený ligand receptoru. Receptory β-chemokinů se označují „CCR“, zatímco receptory ct-chemokinů se označují „CXCR“.
Předpokládá se, že chemokiny jsou základními mediátory při vyvolání a udržování zánětu. Konkrétněji bylo zjištěno, že chemokiny hrají důležitou úlohu při regulaci endotheliální buněčné funkce, zahrnující proliferaci, migraci a diferenciaci během angiogenéze a re-endothelizace po zranění (Gupta a kol., J. Biol. Chem., 7:4282-4287, 1998). Dva specifické chemokiny byly obsaženy v etiologii infekce virem deficitu imunity u lidí (HIV).
Ve většině případů, se HIV na počátku váže přes svůj gp120 obalový protein k receptoru CD4 cílové buňky. Předpokládá se, že v gp120 dochází ke konformačním změnám, což vede k jeho následné vazbě k chemokinovému receptoru, jako je CCR5 (Wyatt a kol., Science, 280: 1884-1888 (1998)). Izoláty HIV-1, které vznikají postupně při infekci, se váží k chemokinovému receptoru CXCR-4. Vzhledem k tomu, že virus deficity imunity u koček a další příbuzné retroviry se váží k chemokinovému receptorů bez nutnosti se vázat nejprve k receptorů CD4, navrhuje se, že chemokinové receptory mohou být původními obligátními receptory pro retroviry deficitu imunity.
Po vazbě HIV k CD4, dojde ke spojení virus-buňka, které je zprostředkováno členy chemokinové receptorové rodiny s různými členy, sloužícími jako kofaktory spojení makrofág-tropních (M-tropic) a T buněčná linie-tropních (T-tropic) izolátů HIV1 (Carroll a kol. Science, 276: 273-276 1997). V průběhu nemoci u pacienta se zdá, že většina částic HIV se mění z M-tropního na agresivnější T-tropní virový fenotyp (Miedema a kol.. Immune. Rew., 140:35 (1994)). Kuriózně, M-tropní virový fenotyp je v souladu se schopností viru vstupovat do buňky po vazbě na CCR-5 receptor, zatímco T-tropní virový fenotyp je v souladu se vstupem viru do buňky po vazbě a membránové fůzi s CXCR-4 receptorem. Klinická pozorování prokazují, že pacienti, kteří vykazují genetické mutace v CCR-5 jsou odolní nebo méně náchylní k infekci HIV.
Nicméně, zdá se, že vazba chemokinových receptorů k jejich přirozeným ligandům plní spíše evoluční a centrální úlohu než pouze úlohu mediátorů infekce HIV. Chemokinový receptor, CXCR-4 byl nalezen jako základ pro vaskularizaci gastrointestinálního traktu (Tachibana a kol, Nátuře, 393:591-594 (1998)) a rovněž hematopoézu a cerebelární vývoj (Zou a kol., Nátuře, 393:591-594 (1998)). Interference kterékoliv z těchto důležitých funkcí způsobená vazbou PBSF/SDF-1 (pre-B-cell growth-stimulating factor/stromal derived factor) k CXCR-4 chemokinovému receptorů způsobí letální deficit ve vaskulárním vývoji, hematopoéze a kardiogenézi. Podobně, předpokládá se, že cerebelární vývoj je závislý na účinnosti migrace CXCR-4 v nervové buněčné migraci a na modelování v centrálním nervovém systému. Tento na G-protein kopulovaný chemokinový receptor hraje důležitou úlohu v zajištění nezbytných modelů migrace granulárních buněk v cerebelárním primordiu.
K lepšímu pochopení vztahu mezi chemokiny a jejich receptory byly provedeny nedávno pokusy blokovat vazbu HIV k chemokinovému receptorů CXCR4 za použití monoklonálních protilátek nebo malých molekul, které ukazují užitečnou terapeutickou strategii (Schols a kol., J. Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols a kol, Antiviral Research 35: 147-156 (1997)). Malé molekuly jako bicyklamy specificky brání vazbě CXCR-4- nikoliv vazbě CCR-5 (Donzella a kol., Nátuře Mediáne, 4: 72-
(1998)). Tyto experimenty demonstrují interferenci v počáteční fázi HIV a membránové fůzi k cílové buňce in vitro. Další experimenty monitorující tok vápníku nebo uvolnění Ca2+ demonstrují, že bicyklam také působí jako antagonista k přenosu signálu vznikajícího z vazby SDF-1 a, přirozeného chemokinu k CXCR-4. Bylo zjištěno, že SDF-1 hraje podstatnou úlohu při migraci lidských kmenových buněk závislých na CXCR-4 u neobézních diabetických (NOD) (SCID) myší (Peled a kol., Science 283: 845-848 (1998)). Zdá se, že úloha CXCR-4 je důležitá pro migraci do SDF-1 a lokalizaci kmenových buněk v kostní dřeni.
US patent č. 5 583 131, US patent č. 5 698 546 a US patent č. 5 817 807, uváděné zde jako odkaz popisují cyklické sloučeniny, které jsou aktivní proti HIV-1 a HIV-2 v in vitro testech. Následně bylo zjištěno, a dále bylo zjištěno v přihlášce US č. 09/111,895, že tyto sloučeniny vykazují aktivitu proti HIV v důsledku jejich vazby k chemokinovému receptoru CXCR4 exprimovaném na povrchu určitých buněk imunitního systému. Tato kompetitivní vazba tím chrání tyto cílové buňky před infekcí virem HIV, který používají k nákaze CXCR-4 receptor. Dále bylo zjištěno, že tyto sloučeniny také antagonizují vazbu, signalizaci a chemotaktické účinky přirozeného CXC-chemokinu pro CXCR-4 (SDF-1 a).
Dále jsme zjistili, že tato cyklická polyaminová antivirová činidla popsaná ve shora uvedených patentech mají účinek na zvýšenou produkci bílých krvinek a že rovněž vykazují antivirové vlastnosti. Tato činidla jsou užitečná pro regulaci vedlejších účinků chemoterapie, zvyšují úspěch dosažený při transplantaci kostní dřeně, zvyšují hojení ran a léčbu popálenin a rovněž ničí bakteriální infekce při leukémii.
Dále jsme zjistili, že nové sloučeniny podle vynálezu demonstrují ochranné účinky vůči HIV infekci cílových buněk vazbou in vitro na receptor CC-5 (CCR-5).
Nyní jsme nalezli nové sloučeniny, které vykazují ochranné účinky vůči HIV infekci cílových buněk vazbou na chemokinové receptotry, včetně CXCR4 a CCR5 podobným způsobem jako dříve uvedené makrocyklické sloučeniny (viz. tabulku 1 pro srovnávací příklady).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, které vážou chemokinové receptory a ruší vazbu přírodních ligand k nim. Sloučeniny podle vynálezu jsou • ·
• · užitečná činidla, která demonstrují ochranné účinky na cílové buňky proti infekci HIV. Dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které působí jako antagonisty nebo agonisty chemokinových receptorů, které jsou užitečné jako činidla přestavující imunitní systém zvýšením úrovně buněk CD4+; jako antagonistická činidla apoptózy v imunitních buňkách jako jsou CD8+ buňky a neuronální buňky; jako antagonistická činidla migrace buněk rodiny B lidské kostní dřeně k SDF-1 a rovněž demonstrují další biologické vlastnosti vztažené ke schopnosti těchto sloučenin inhibovat vazbu chemokinů k jejich receptorům.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
X
Y—W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 z
(I) kde W je atom dusíku a Y je nepřítomno nebo W je atom uhlíku a Y=H;
R1 až R7 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, přímý, rozvětvený nebo cyklický C1-6 alkyl;
R8 je substituovaná heterocyklické skupina nebo substituovaná aromatická skupina;
Ar je aromatický nebo heteroaromatický kruh případně substituovaný v jedné nebo více polohách skupinami, které dodávají nebo odebírají elektrony;
n a n' jsou nezávisle 0 až 2;
Xje skupina obecného vzorce:
• · · · · • · · · · · · kde kruh A je případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6-členný kruh a P je případně substituovaný atom uhlíku, případně substituovaný atom dusíku, síry nebo kyslíku. Kruh B je případně substituovaný 5 až 7-členný kruh. Kruh A a kruh B ve shora uvedeném vzorci mohou být vázány ke skupině W z kteréhokoliv místa přes skupinu V, kde V je chemická vazba, skupina (CH2)n· (kde n' = 0 až 2) nebo skupina C=O. Z je (1) atom vodíku, (2) případně substituovaná Ci-6 alkylová skupina, (3) C0-6 alkylová skupina substituovaná případně substituovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinou, (4) případně substituovaná C0-6 alkylamino nebo C3-7 cykloalkylaminová skupina, (5) případně substituovaná karbonylové skupina nebo sulfonylová skupina.
Ve shora uvedeném vzorci I, příklady případně substituovaného kruhu A jsou benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, piperidin, piperazin, imidazol, pyrazol, triazol, oxazol, thiazol. Šestičlenné kruhy jsou jako kruh A výhodné, zejména benzen, pyridin nebo piperidin.
Vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
X
Y—W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 z
(I) kde W, Y, n, n', Ar, R1-R8 mají význam uvedený shora,
X a Z jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, případně substituovaný Ci.6 alkyl nebo C0.6 alkaryl nebo Co-6 alkylheterocyklylovou skupinu. X a Z skupiny mohou také být vázány spolu za vzniku případně substituované 5- až 7členné cyklické aminové skupiny, jako je tetrahydropyrrol, pyrrolidin, piperazin, homopiperazin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, pyrrol, imidazol atd. nebo případně substituovaného pyranového, thiopyranového nebo cykloalkylového kruhu nebo jsou skupiny X a Z případně kondenzovány ke skupině Ar.
Případné substituenty jsou jak je definováno dále.
Jedno výhodné provedení předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Další výhodné provedení podle vynálezu je způsob léčby nemoci lidského těla nebo jiného savce, který zahrnuje podání farmaceutického prostředku obsahujícího • · terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Ještě další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob blokování nebo rušení vazby přirozeným ligandem k jeho chemokinovému receptorů, které spočívá v tom, že se uvede v kontakt uvedený chemokinový receptor s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález může také poskytovat použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí, u kterých je výhodné blokovat nebo přerušit vazbu chemokinového receptorů s jeho přirozeným ligandem, formulací prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález je také užitečný pro poskytnutí způsobu ochrany cílových buněk obsahujících chemokinové receptory (u kterých vazba patogenního činidla má za následek chorobu nebo patologickou změnu) zahrnující podání savčímu subjektu farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález také zahrnuje látky, které mohou být označeny jako „proléčiva“, což jsou chráněné formy léčiv, které uvolňují sloučeninu po jejich podání pacientovi. Například sloučenina může nést ochrannou skupinu, která se odštěpí hydrolýzou v tělních tekutinách, například v krevním řečišti a tak dojde k uvolnění aktivní sloučeniny nebo se oxiduje nebo redukuje v tělních tekutinách za uvolnění sloučeniny. Diskusi o proléčivech lze najít v „Smith and Williams, Introduction to the Principles of Drug Design“ H. J. Smith, Wright, 2. vydání, Londýn 1988.
Kyselé adiční soli, které jsou farmaceuticky přijatelné zahrnují sůl s anorganickou bází, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou, sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou atd. Příklady soli s anorganickou bází zahrnují sůl s alkalickým kovem (například sodík, draslík, atd.), kovem alkalických zemin (například vápník, hořčík, atd.), hliníkem, amoniem, atd. Příklady soli s organickou bází zahrnují sůl s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dycyklohexylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem atd. Příklady soli s anorganickou kyselinou zahrnují sůl s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, atd. Příklady soli s organickou kyselinou zahrnují sůl s kyselinou mravenčí, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou jablečnou, kyselinou p-toluensulfonovou, atd. Příklady solí s bazickou aminokyselinou zahrnují
sůl s argininem, lysinem, ornitinem, atd. Příklady solí s kyselou aminokyselinou zahrnují sůl s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou, atd. Netoxicita v uvedeném kontextu musí být uvažována s ohledem na prognózu infikovaných pacientů bez léčby.
Citace shora uvedených dokumentů nelze chápat jako připuštění, že jsou relevantním stavem techniky. Všechny údaje, pokud se týká dat nebo obsahu těchto dokumentů jsou založeny na informacích, které jsou přístupné přihlašovateli a nevytváří jakékoliv přiznání, pokud se týká správnosti těchto dat nebo obsahu těchto dokumentů. Dále, všechny dokumenty uváděné v předkládané přihlášce jsou zde uváděny jako odkaz.
Stručný popis výkresů
Obrázek 1 ukazuje strukturní vzorce sloučenin podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, které mohou působit jako činidla, která modulují aktivitu chemokinového receptorů. Takové receptory zahrnují, nikoliv však s omezením CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 a CXCR-4.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I, které demonstrují ochranné účinky vůči HIV infekci cílových buněk způsobem, pokud jde o specifickou vazbu k chemokinovému receptorů, který způsobuje vazbu přirozeného ligandu nebo chemokinu k receptorů, jako jsou CCR-5 a/nebo CXCR-4 cílové buňky.
V dalším provedení předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné jako činidla, která působí na chemokinové receptory, jako CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, kde jsou takové chemokinové receptory v souladu a jsou důležitými mediátory řady lidských zánětů a rovněž imunoregulačních nemocí.
Další nemoci, které jsou také způsobeny chemokiny jako mediátory, zahrnují angiogenézi a tumorigenézi jako například mozku a rakovinu prsu. Sloučenina, která moduluje aktivitu takových chemokinových receptorů by tedy mohla být vhodná pro léčbu nebo prevenci takových nemocí.
Výraz „modulátory“ jak se zde používá zahrnuje antagonistu, agonistu, částečného agonistu, inhibitory a aktivátory. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I demonstrují ochranný účinek proti infekci HIV inhibicí vazby HIV k chemokinovému receptoru, jako je CCR-5 a/nebo CXCR-4 cílové buňky, který zahrnuje kontakt cílové buňky s množstvím sloučeniny, které je účinné k inhibicí vazby viru k chemokinovému receptoru.
Sloučeniny které inhibují aktivitu chemokinového receptoru se mohou použít pro léčbu nemocí, které jsou spojeny se zánětem, zahrnující, nikoliv však s omezením, zánětlivé a alergické nemoci, jako jsou astma, alergická rinitida, choroby spojené s plicní hypersenzitivitou, pneumonitidní hypersenzitivita, eozinofilní pneumonie, hypersenzitivita zpožděného typu, intersticiální nemoc plic (ILD) (například idiopatická pulmonální fibróza nebo ILD spojená s revmatickou artritidou, systemický lupus erythematosus, ankylózní spondylitida, systemická skleróza, Sjogrenův syndrom, polymyositida nebo dermatomyositida); systemická anafylaxie nebo hypersenzitivní reakce, alergie na léčiva, alergie na bodnutí hmyzem; autoimunitní nemoci, jako je revmatická artritida, psoriatická artritida, systemický lupus erythematosus, myastenia gravis, juvenilní nástup diabetů; glomerulonefritida, autoimunitní thyroiditida, odhojování implantátu včetně odmítnutí aloimplantátu nebo reakce implantátu vůči hostiteli, syndrom zánětlivého střeva, jako je Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida; spondyloartropatie; sklerodermie; psoriáza (včetně psoriázy zprostředkovaná T-buňkami) a zánětlivé dermatózy, jako je dermatitida, ekzém, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida; kopřivka; vaskulitida (například nekrotizující a kožní vaskulitida a vaskulitida způsobená přecitlivělostí), eozinofilní myoza, eozinofilní fascitida a nádory.
Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny aktivují nebo podporují funkci chemokinového receptoru, mohou se použít pro léčbu nemocí spojených s imunosupresí, jako u jednotlivců, podstupujících chemoterapii, radiační terapii, ke zlepšenému hojení ran a léčení popálenin, při terapii autoimunitní nemoci nebo terapii jinými léčivy (například terapii kortikosteroidy) nebo kombinací konvenčních léčiv používaných při léčbě autoimunitních nemocí a při odmítnutí štěpu nebo transplantátu, které způsobují imunosupresí, při imunosupresí v důsledku vrozené nedostatečnosti funkce receptoru či jiných příčin a při infekčních stavech, jako jsou parazitické nemoci zahrnující, nikoliv však s omezením, infekce střevními parazity, jako jsou hlísty (škrkavky); Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariáza; motolice; viscerální škrkavky, viscerální onemocnění způsobené larvami nematodů (například Toxocara), eosinofilní gastroentritida (například Anisaki spp., Phocanema ssp), kožní onemocnění způsobené larvami nematodů (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum;): protozan Plasmodium vivax způsobující malarii, Human cytomegalovirus, Herpesvirus saimiri a Karposiho sarkom herpesvirus, také známý jako herpes 8 a poxvirus Moluscum contagiosum.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít v kombinaci s jakýmkoliv farmaceutickým prostředkem, kde se může použít kombinační terapie k modulaci aktivity chemokinového receptorů a tím zabránit a léčit zánět a imunoregulační nemoci.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s jedním nebo více činidly užitečnými pro léčbu nebo prevenci HIV. Příklady takových činidel zahrnují:
(1) inhibitor nukleotidové reverzní trannskriptázy, jako je zidovudin, didanosin, lamivudin, zalcitabin, abacavir, stavudin, adefovir, dipivoxil, fozivudin, todoxil atd;
(2) inhibitor nenukleotidové reverzní transkriptázy (zahrnující činidla mající antioxidační aktivitu, jako je immunocal, oltipraz, atd), jako je nevirapin, delaviridin, efavirenz, lovirid, immunocal, oltipraz, atd.; a (3) inhibitory proteázy, jako je saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir. palinavir, lasinavir, atd.
Je třeba vzít v úvahu, že rozsah kombinací sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu s činidly HIV není omezen na (1), (2) a nebo (3), ale zahrnuje v principu jakoukoliv kombinaci s jakýmkoliv farmaceutickým prostředkem užitečným pro léčbu HIV. Dále, v takových kombinacích mohou být sloučeniny podle vynálezu a ostatní HIV činidla podávána odděleně nebo současně. Dále, podání jedné složky může předcházet, může být provedeno současně nebo následně s ostatními činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně (například intramuskulárně, intraperitoneálně, intravenózně, intracisternální injekcí nebo infuzí, subkutánní injekcí nebo implantátem), inhalačním sprejem, nasálně, vaginálně, rektálně, sublinguálně nebo topickými cestami podání a mohou být formulovány samotné nebo společně ve vhodné jednotkové dávkové formulace, obsahující obvyklé netoxické farmaceuticky aktivní nosiče, pomocné látky a vehikula vhodná pro každou cestu podání.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní a používají se pro léčbu živočichů, včetně myší, krys, koní, skotu, psů, koček a opic. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu lidí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou tvořit hydráty nebo solváty. Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v kterýchkoliv izomerních formách a směsích stereoizomemích forem, kde je možné, je-li to žádoucí, izolovat jednotlivé izomery známými separačními a čistícími způsoby. Jestliže je sloučenina obecného vzorce I ve formě racemátu, může být rozdělena na (S)-sloučeninu a (R)sloučeninu za použití obvyklého optického štěpení a do rozsahu předkládaného vynálezu jsou zahrnuty jak jednotlivé izomery, tak jejich směsi.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce I může být podávána samotná nebo jako směs s farmaceuticky přijatelným nosičem (například formulace jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, atd.; kapalné formulace, jako jsou sirupy, injekce, atd.) orálně nebo jinak než orálně. Příklady formulací, které se nepodávají orálně zahrnují injekce, čípky a pesary.
Při léčbě nebo prevenci stavů, které vyžadují modulaci chemokinového receptoru bude vhodná dávková úroveň obecně okolo 0,01 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně a může být podána v jedné dávce nebo v několika dávkách. Výhodně bude dávková úroveň okolo 0,1 do okolo 250 mg/kg denně. Je třeba vzít v úvahu, že specifická dávková úroveň se pro každého konkrétního pacienta může lišit a že bude záviset na řadě faktorů, včetně aktivity použité specifické sloučeniny, metabolické stabilitě a délce působení této sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, zdravotním stavu, pohlaví, potravě, způsobu a času podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiva, vážnosti konkrétního stavu a terapii, které byl pacient podroben.
Předkládaný vynález dále poskytuje nové sloučeniny, které váží chemokinové receptory a brání vazbě přírodního ligandu k nim. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako činidla demonstrující ochranné účinky na cílové buňky infekce HIV.
e · » · ·
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako činidla přestavující imunitní systém zvýšením úrovně buněk CD4+; jako antagonistická činidla apoptózy v imunitních buňkách jako jsou CD8+ buňky a neuronální buňky; jako antagonistická činidla migrace buněk rodiny B lidské kostní dřeně k SDF-1 a rovněž demonstrují další biologické vlastnosti vztažené ke schopnosti těchto sloučenin inhibovat vazbu chemokinů k jejich receptorům.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
Y—W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 (I) kde W je atom dusíku a Y je nepřítomno nebo W je atom uhlíku a Y=H;
R1 až R7 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, přímý, rozvětvený nebo cyklický Ci-6 alkyl;
R8 je substituovaná heterocyklické skupina nebo substituovaná aromatická skupina;
Ar je aromatický nebo heteroaromatický kruh případně substituovaný v jedné nebo více polohách skupinami, které dodávají nebo odebírají elektrony;
n a n' jsou nezávisle 0 až 2;
Xje skupina obecného vzorce:
nebo
V kde kruh A je případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6-členný kruh a P je případně substituovaný atom uhlíku, případně substituovaný atom dusíku • · • · · · · · ···· · ···· · · ···
................
síry nebo kyslíku. Kruh B je případně substituovaný 5 až 7-členný kruh. Kruh A a kruh B ve shora uvedeném vzorci mohou být vázány ke skupině W z kteréhokoliv místa přes skupinu V, kde V je chemická vazba, skupina (CH2)n ' (kde n = 0 až 2) nebo skupina C=O. Z je (1) atom vodíku, (2) případně substituovaná Ci_6 alkylová skupina, (3) Co-6 alkylová skupina substituovaná případně substituovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinou, (4) případně substituovaná Co-6 alkylamino nebo C3.7 cykloalkylaminová skupina, (5) případně substituovaná karbonylová skupina nebo sulfonylová skupina.
Ve shora uvedeném vzorci I, příklady případně substituovaného 5- nebo 6členného kruhu A jsou benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, piperidin, piperazin, imidazol, pyrazol, triazol, oxazol, thiazol. Šestičlenné kruhy jsou jako kruh A výhodné, zejména benzen, pyridin nebo piperidin.
Příklady případně substituovaného kruhu B jsou, vedle těch, které byly uvedeny shora pro kruh A, benzen, 5 až 7-členné cykloalkylové kruhy (například cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl), furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiofen, dihydrothiofen, tetrahydrothiofen (thiolan), pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiapyran, dihydrothiapyran, tetrahydrothiapyran (pentamethylensulfid), oxepin, thiepin (a jejich odpovídající nasycené heterocyklolkany). Jako kruh B jsou také výhodné šestičlenné kruhy, přičemž výhodné kombinace kruhů A a B jsou dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, dihydrochinolin a tetrahydrochinolin.
Ve shora uvedených příkladech mohou být případné substituenty v kruzích A a B vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, nitro, kyano, karboxylovou kyselinu, případně substituované alkylové, alkenylové nebo cykloalkylové skupiny, případně substituovanou hydroxylovou skupinu, případně substituovanou thiolovou skupinu, případně substituovanou aminovou nebo acylovou skupinu, případně substituovanou karboxylátovou, karboxamidovou nebo sulfonamidovou skupinu, případně substituovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu.
Příklady halogenu zahrnují fluor, chlor, brom, jod, atd., přičemž fluor a chlor jsou výhodné.
Příklady případně substituovaného alkylu zahrnují Cmo alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, atd., příklady případně substituovaných alkenylových skupin zahrnují C2-10 alkenyl, jako je allyl, krotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, atd. a příklady případně substituovaných cykloalkylových skupin zahrnují C3-10 cykloalkyl jako je cyklopropyl,
···· · · · · • · · · ······· ·· cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd. V těchto případech jsou výhodné Oře alkyl, alkenyl nebo cykloalkyl. Případný substituent také může být případně substituovaný aralkyl (například fenylCi_4 alkyl) nebo heteroalkyl, například fenylmethyl (benzyl), fenethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylethyl atd. Heterocyklická skupina může být 5 nebo 6 členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy.
Příklady případně substituovaných hydroxylových a thiolových skupin zahrnují případně substituovaný alkyl (například Cmo alkyl) jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl atd., výhodně (C1-6) alkyl; případně substituovaný cykloalkyl (například C3.7 cykloalkyl, atd., jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd.); případně substituovaný aralkyl (například fenyl-Ci-4alkyl, například benzyl, fenethyl, atd.). Jestliže jsou přítomné 2 sousední hydroxylové nebo thiolové substituenty, heteroatomy mohou být spojeny přes alkylovou skupinu jako je 0(CH2)n0 a S(CH2)nS (kde n =1 až 5). Příklady zahrnují methylendioxy, ethylendioxy atd. Rovněž jsou zahrnuty oxidy thioetherových skupin, jako jsou sulfoxidy a sulfony.
Další příklady případně substituované hydroxylové skupiny zahrnují případně substituovaný C2-4alkanoyl (například acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, atd.), C1-4 alkylsulfonyl (například methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.) a případně substituovanou aromatickou a heterocyklickou karbonylovou skupinu zahrnující benzoyl, pyridinkarbonyl atd.
Substituenty na případně substituované aminové skupině se mohou vázat navzájem za vzniku cyklické aminové skupiny (například 5- až 6-členná cyklická aminoskupina, atd., jako je například tetrahydropyrrol, piperazin, piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, pyrrol, imidazol, atd.). Uvedená cyklická aminová skupina může mít substituent, jako příklad takového substituentu se uvádí halogen (například flur, chlor, brom, jod, atd.), nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, případně halogenovaný C1.4 alkyl (například trifluormethyl, methyl, ethyl, atd.), případně substituovaný Cv4 alkoxy (například methoxy, ethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, atd.), C2-4 alkanoyl (například acetyl, propionyl, atd.), C1-4 alkylsulfonyl (například methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.), přičemž výhodný počet substituentů je 1 až 3.
Aminoskupina může být substituována jednou nebo dvakrát (za vzniku sekundárního nebo terciárního aminu) skupinou jako je případně substituovaná alkylová skupina zahrnující Cmo alkyl (například methyl, ethyl, propyl, atd ), případně ····· · ···· · ···· ·· · · · ·· ·· ······· ·· ··· substituovaná alkenylová skupina jako je allyl, krotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, atd. nebo případně substituovaná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd. V těchto případech jsou výhodné Cve alkyl, alkenyl a cykloalkyl. Aminová skupina může být případně substituována aromatickou nebo heterocyklickou skupinou, aralkylovou skupinou (například fenyl C1.4 alkylovou skupinou) nebo heteroalkylovou skupinou , například fenylovou, pyridinovou, fenylmethylovou (benzylovou), fenethylovou, pyridinylmethylovou, pyridinylethylovou skupinou. Heterocyklická skupina může být 5 nebo 6 členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy. Případné substituenty „případně substituované aminoskupiny jsou stejné jak je definováno shora pro „případně substituovanou cyklickou aminovou skupinu.“
Aminová skupina může být substituována případně substituovaným C2-4 alkanoylem, jako je například acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, atd. nebo C1-4 alkylsulfonylem (například methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.) nebo karbonylem nebo sulfonylem substituovaným aromatickým nebo heterocyklickým kruhem, jako je například benzensulfonyl, benzoyl, pyridinsulfonyl, pyridinkarbonyl atd. Heterocykly mají význam uvedený shora.
Příklady případně substituované acylové skupiny jako substituenty na kruzích A a B zahrnují karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu vázanou k vodíku; případně substituovaný alkyl (například Cmo alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl. decyl, atd., výhodně nižší (Ci_6) alkyl, atd.); případně substituovaný cykloalkyl (například C3.7 cykloalkyl, atd., jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd.); případně substituovaný alkenyl (například C2-10 alkenyl, jako allyl, krotyl, 2-pentenyl, atd., výhodně nižší (C2-6) alkenyl, atd.); případně substituovaný cykloalkenyl (například C3.7 cykloalkenyl, atd., jako 2-cyklopentenyl, 2-cyklohexenyl, 2-cyklopentenylmethyl, 2-cyklohexenylmethyl, atd.), případně substituovanou 5- až 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu (například fenyl, pyridyl, atd.).
Příklady případně substituované karboxylátové skupiny (esterové skupiny) zahrnují případně substituovaný alkyl (například Cmo alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl. nonyl, decyl, atd., výhodně nižší (Ci_6) alkyl, atd.); případně • · ·
*..**..............
substituovaný cykloalkyl (například C3-7 cykloalkyl, atd., jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd.); případně substituovaný alkenyl (například C20-10 alkenyl, jako allyl, krotyl, 2-pentenyl, atd., výhodně nižší (C2.6) alkenyl, atd.); případně substituovaný cykloalkenyl (například C3-7 cykloalkenyl, atd., jako 2- cyklohexenylmethyl, atd ); případně substituovaný aryl (například fenyl, naftyl, atd.) a C1.4 aryl, například benzyl, fenethyl atd. Zahrnuty jsou rovněž skupiny jako methoxymethyl, methoxyethyl, atd.
Příklady případně substituovaných karboxamidových a sulfonamidových skupin jsou shodné jako v definici aminové skupiny jako „případně substituovaná aminoskupina“, definovaná shora.
Příklady případně substituovaných aromatických nebo heterocyklických skupin jako substituentů pro kruhy A a B jsou fenyl, naftyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy. Případné substituenty jsou v podstatě stejné jako ty uvedené shora pro kruhy A a B.
Ve shora uvedených příkladech může být počet substituentů na kruzích A a B 1 až 4, výhodně 1 až 2. Substituenty na případně substituovaných skupinách jsou stejné jako případně substituované substituenty popsané shora. Výhodné substituenty jsou halogen (fluor, chlor, atd.), nitro, kyano, hydroxyskupina, thiolová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina (trifluormethoxy, atd.), C2-4 alkanoyl (například acetyl, propionyl, atd.) nebo aroyl, C1.4 alkylsulfonyl (například methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.), případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina. Počet substituentů na uvedených skupinách je výhodně 1 až 3.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I, Z může být (2) případně substituovaná C1-6 alkylová skupina, kde případné substituenty jsou shodné jako v případě popsaných kruhů A a B shora.
Ve shora uvedeném vzorci I, Z může být (3) Co-6 alkylová skupina případně substituovaná případně substituovanou kondenzovanou nebo nekondenzovanou, aromatickou nebo heterocyklickou skupinou. Příklady případně substituovaných aromatických skupin zahrnují benzen nebo naftalen nebo dihydronaftalen a tetrahydronaftalen. Příklady případně substituovaných heterocyklických skupin zahrnují 5 až 6-členné nasycené, částečně nasycené nebo aromatické heterocyklické • · ··· · · · · ···· ····· · · ·· · ····· · ···· · ···· ·· · · · ·· ·® ····«·· ·· ··· kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Heterocykly mohou být pyridin, chinolin, izochinolin, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan. benzofuran, thiazol, benzothiazol, oxazol, benzoxazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrochinolin. tetrahydroizochinolin, pyrazol, thiofen, izoxazol, izothiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol. thiadiazol, morfolin, thiamorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, imidazolin, tetrahydropyran, dihydropyran, benzopyran, dioxan, dithian, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydrofuran, dihydrothiofen atd. Do předkládaného vynálezu jsou rovněž zahrnuty oxidy dusíku a síry. Případně substituované aromatické a heterocyklické skupiny mohou být vázány k C0-6 alkylové skupině přes kteroukoliv polohu na kondenzovaném kruhu nebo aromatických nebo heterocyklických skupinách. Například aromatická skupina nebo heterocyklická skupina může být přímo vázána ke skupině W přes chemickou vazbu na polohu uhlíku nebo dusíku nebo může být vázána přes alkylovou skupinu na polohu uhlíku nebo dusíku nebo může být spojena přes alkylovou skupinu k dusíku, kyslíku nebo síře aminového, hydroxylového nebo thiolového substituentu. Případné substituenty kondenzovaného nebo nekondenzovaného aromatického nebo heterocyklického kruhu jsou stejné jako ty, které jsou popsány pro kruh A a B shora.
Ve shora uvedeném vzorci I, Z může být případně substituovaná C0-6 alkylová nebo C3-7cykloalkylaminová skupina. Příklady případně substituovaných Co-6 alkyl aminoskupin zahrnují přímé nebo rozvětvené řetězce, zahrnující methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino atd. Do rozsahu předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty případně substituované C3-7 cykloalkyl aminoskupiny, jako cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cyklohexylamino atd. Aminoskupina může být substituována případně substituovanou C1.6 alkylovou skupinou, Co-6 alkylovou skupinou substituovanou případně substituovanou, kondenzovanou nebo nekondenzovanou aromatickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou. Aromatické skupiny a heterocyklické skupiny mají význam v (3) shora. Aminová skupina může být substituována jednou nebo dvakrát (za vzniku sekundárního nebo terciárního aminu) skupinami popsanými shora a mohou být stejné nebo různé. Aminová skupina může být také atom dusíku guanidinové, karbamátové nebo močovinové skupiny. Případné substituenty jsou shodné, jak je popsáno pro kruhy A a B.
• ♦ « · · · · · · · ····· · * · · ···· ·· ··· • · · · ······· « · ···
Ve shora uvedeném obecném vzorce I, Z může být (5) případně substituovaná karbonylová nebo sulfonylová skupina. Například, karbonylová nebo sulfonylová skupina může být substituována případně substituovanými přímými, cyklickými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, například C1-7 alkylskupinou, jako je acetyl, propionyl, cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, izopropanoyl, izobutanoyl, atd., nebo methansulfonyl, ethansulfonyl atd., nebo případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická karbonylová nebo sulfonylová skupina, jako benzoyl, pyridinkarbonyl, benzensulfonyl, atd. Aromatické a heterocyklické skupiny jsou stejné jak je definováno pro (3) shora. Případně substituovaná karbonylová nebo sulfonylová skupina může být případně substituovaná CA alkyl aromatická nebo heterocyklická skupina, jak je definováno ve (3) shora, například fenylacetyl, fenylpropanoyl, pyridinacetyl, pyridinpropanoyl, fenylmethansulfonyl atd., nebo karbonyl případně substituovaného derivátu aminokyseliny. Karbonyl také může být karbonylová skupina močoviny nebo karbamátu, ve kterém je případně substituovaná CA alkylová nebo CA alkylová skupina případně substituovaná aromatickou nebo heterocyklickou skupinou (jak je definováno v (3) shora) je spojena s atomem dusíku nebo kyslíku. Případné substítuenty jsou shodné se substítuenty popsanými shora pro kruhy A a B.
Vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
X
Y W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 z
(I) kde W, Y, η. Ν', Ar, R1-R8 mají význam uvedený shora,
X a Z se nezávisle zvolí z H, případně substituovaných (A alkylových nebo Co -6 alkylarylových nebo Co-6 heterocyklylových skupin. Skupiny X a Z se mohou také vázat navzájem za vzniku případně substituované 5- až 7-členné cyklické aminové skupiny, jako je tetrahydropyrrol, pyrrolidin, piperazin, homopiperazin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, pyrrol, imidazol nebo případně substituovaný pyranový, thiopyranový nebo cykloalkylový kruh atd.
Případné substítuenty jak je definováno shora.
·· ·· · · · ·· ··· · · · ♦ · · · ····· · · · ·
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány jako farmaceutické prostředky, které mohou být podány topicky; perkutánně, včetně intravenózně; orálně; a jinými standardními cestami podání farmaceutických prostředků savčímu subjektu, jak je stanoveno běžnou klinickou praxí. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako činidla demonstrující ochranné účinky vůči HIV infekci cílových buněk (Blanco a kol., Antimicrob. Agts. and Chemother. 44: 5156, 2000). Sloučeniny podle vynálezu se také mohou použít k přerušení vazby přirozených ligandů k chemokinovým receptorům u širokého rozsahu buněčných populací, zahrnující chemokinové receptory CXCR4 a CCR5 a rovněž jiné chemokinové receptory tipů C-X-C a C-C. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou považovány dále za vhodné jako antagonisté nebo agonisté takových chemokinových receptorů. Taková antagonistická činidla schopná přerušit chemokinovou vazbu kjeho příslušnému chemokinovému receptoru jsou použitelná k přestavbě imunitního systému zvýšením úrovně buněk CD4+ (Biard-Piechaczyk, v Immunol. Lett., 70: 1-3 1999); jako antagonistická činidla apoptózy v imunitních buňkách, jako jsou buňky CD8+ (Herbin a kol., Nátuře 395, 189-193, 1998) a jako antagonististická činidla apoptózy v neuronálních buňkách (Ohagen a kol., J. of Víro/., 73: 897-906, 1999; a Hesselgesser, a kol., Curr. Biol. 8, 595-598, 1998). Chemokinová receptorová antagonistická činidla by mohla být použitelná k inhibici migrace buněk rodiny B lidské kostní dřeně ke SDF-1 (viz. například: E. Fedyk, a kol. J. ofLeukocyte Biol., 66:667-673, 1999) a rovněž další biologické aktivity vztažené ke schopnosti těchto sloučenin inhibovat vazbu chemokinů k jejich příslušným receptorům.
Anti-HIV zkoušky.
Sloučeniny byly testovány na svoji schopnost inhibovat replikaci HIV-1 v buňkách MT-4 nebo PBMC (mononukleocyty periferní krve) za použití publikovaných postupů (například viz: Labrosse a kol. J. Virol. 1998, 6381-6388; Simmons a kol. J. Virol. 1998, 8453-8457; Donzella a kol. Nátuře Medicine 1998, 7277; Schols a kol. J. Exp. Med. 1997, 1383-1388; De Clercq a kol. Antiviral Res. 1997, 147-156; a Bridger a kol. US patentová přihláška 09/111 895). Vedle shora uvedených odkazů lze dále najít experimentální metody pro provádění antivirových zkoušek v: Bridger a kol. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Bridger a kol. J. Med.
·· 9 · · · · · · ···· · · · ·
99·· · ♦ ··· ·· ·· ······· ·· · · ·
Chem. 1996, 39, 109-119; Bridger a kol. US patent č. 5 698 546; Bridger a kol. US patent č. 5 583 131; Bridger a kol. US patent č. 5 817 807; De Clercq a kol. Antimicrob. Agents and Chemother. 1994, 38, 668-674.
Tyto zkoušky byly považovány za reprezentativní zkoušky inhibice vazby k chemokinovým receptorům CXCR4 respektive CCR5 následkem předchozích studií inhibice a v důsledku následujících základních vlastností buněk a virů:
1. HIV-1 kmeny NL4.3 a lllB jsou T-tropní kmeny, které výlučně používají CXCR4 jako ko-receptor pro vstup do buněk. Buňky MT-4 exprimují CXCR4 ale nikoliv CCR5.
HIV-1 kmen BaL je M-tropní (makrofágně tropní) kmen, který výlučně používá CCR5 jako ko-receptor pro vstup do buněk. PBMC (ze zdravých dobrovolníků) exprimuje všechny chemokinové receptory, včetně CXCR4 a CCR5.
Dřívější mechanistické studie, které charakterizují přímou interakci dihydrátu 1,1'-[ 1,4-fenylenbis(methylen)]bis-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanoktahydrochloridu (popsáno v US patentu č. 5 583 131) a příbuzných sloučenin s chemokinovými receptory CXCR4 a CCR5 mohou být nalezeny v odkazech citovaných výše.
Příprava výchozích materiálů a obecné postupy
AMD7088: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanaminu
2-Aminomethylpyridin (34,76 g, 315 mmol) a tereftaldikarboxaldehyd (20,32 g, 150 mmol) se zahřívají přes noc při zpětném toku v benzenu (500 ml) v Dean Stárkově aparátu. Benzen se odstraní ve vakuu a bisiminový zbytek se přenese do suchého methanolu (250 ml) a vloží se do Parrovy nádoby. K roztoku se přidá 10 % paladium na uhlíku (7,63 g) a směs se 20 hodin hydrogenuje při tlaku vodíku 0,2109 MPa. Směs produktu se filtruje přes celit a koncentruje se ve vakuu a tak se získá oranžový olej (47,62 g, 100 %). Bez dalšího čištění se oranžový olej (46,8 g, 147 mmol) rozpustí v suchém dichlormethanu (1300 ml) a triethylaminu (20,3 g, 199 mmol). K míchanému produktu se v jedné dávce přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (30,3 g, 132 mmol) a po jedné hodině se směs promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se na olivově hnědý olej (79,09 g). Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (4% MeOH v CH2CI2) a tak se získá AMD7088 (16,02 g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 5 Hz); 7,95 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,45 - 7,70 (m, 5H); 7,05 - 7,30 (m, 8H); 4,58 (s, 4H); 3,88 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 13C NMR (75,5 MHz, CDCI3) δ 159,9, 156,4, 149,7,
149,6, 148,6, 140,2, 137,0, 136,9, 134,2, 133,7, 132,0, 131,4 (2C), 129,1 (2C),
128,9, 124,6, 122,8 (2C), 122,7, 122,4, 54,8, 53,4, 52,6, 51,9. ES-MS m/z 504,2 (M+H). Anal.vypočteno pro (C26H24N5O4S). 0,7 (H2O): C, 60,62; H, 4,97; N, 13,59. Nalezeno: C, 60,73; H, 4,99; N, 13,49.
AMD7090: Příprava N-(2.nitrobenzensulfonyl)-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanaminu
Podobným způsobem, se 2-pyrridinkarboxaldehyd (32,46 g, 0,30 mol) a m-xylendiamin (20,64 g, 0,15 mol) míchají v suchém methanolu (500 ml) při teplotě 30 °C. 1H NMR indikuje spotřebu výchozího aldehydu po 1 hodině. Směs se potom koncentruje na přibližně polovinu objemu a působí se na ni 10% Pd na uhlí (5,0 g) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,2109 MPa přes noc. Reakční směs se filtruje přes celit, koncentruje se ve vakuu a zbytek se rozpustí v suchém dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (15,33 g, 150 mmol) a poté se přidá po kapkách a za intenzivního míchání roztok 2-nitrobenzensulfonylchloridu (30,84 g, 135 mmol) v suchém dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se roztok promyje vodou (2 x 500 ml) a solankou (1000 ml), suší se (MgSO4) a koncentrací se získá červenohnědý olej (73,64 g). Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (4% MeOH v CH2CI2). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,457,7,70 (m, 5H), 7,05-7,30 (m, 8H), 4,60 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,71 (s, 2H); 13C NMR (75,5 MHz. CDCI3) δ 159,8, 156,3, 149,7, 149,6, 148,3, 140,8, 137,0, 136,9, 135,6,
134,5, 133,7, 132,0, 131,4, 129,1, 128,8, 128,3, 127,7, 124,5, 122,9, 122,8, 122,7,
122,4, 54,8, 53,5, 52,7, 52,1. ES-MS m/z 504,2 (M+H). Anal. vypočteno pro (C26H24N5O4S) 0,7 (H2O): C, 60,62; H, 4,97; N, 13,59. Nalezeno: C, 60,58; H, 5,0; N, 13,44.
• · ·· · · · ·· ··· ···· ·«· ····· · · ··
AMD7089: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendimethanaminu
K míchanému roztoku N-[1-methylen-4-(hydroxymethylen)fenylen]-N-(2- nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (viz. Bridger et al. US pat. přihláška 09/111 895) (30,0 g, 72,5 mmol) v dichlormethanu(300 ml) se přidá oxid manganatý (63,0 g, 725 mmol, 10 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celit a koncentrací se získá 30,1 g (100 %) žádaného aldehydu, jako světle žlutá pevná látka. Bez dalšího čištění se aldehyd (72,5 mmol) rozpustí v methanolu a k tomuto roztoku se přidá 2-(2-aminoethyl)pyridin (10,63 g, 87 mmol) a směs se zahřívá na 40 °C za míchání až do zreagování výchozího aldehydu (analýza 1H NMR). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a v jedné dávce se přidá kyanborohydrid sodný (9,62 g, 145 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu, reakce se zastaví 0,1 N hydroxidem sodným (500 ml) a methanol se odpaří ve vakuu. Vodný roztok se extrahuje s ethylacetátem (3 x 500 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4)a koncentrací se získá 36,12 g surového produktu. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (4% MeOH v CH2CI2) a získá se AMD7089 (16,32g, 43 % celkový výtěžek) jako žlutý olej.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, 1H, J=5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,00-7,20 (m, 8H), 4,57 (s, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,02 (s, 4H); 13C NMR (75,5 MHz, CDCI3) δ 160,2, 156,2, 149,6, 149,5, 148,3, 138,2, 137,1, 137,0,
134,9, 134,5, 133,7, 132,0, 131,4,139,3 (2C), 129,1 (2C), 124,6, 123,8, 122,9, 122,8, 122,0, 53,1, 52,7, 51,9, 48,5, 36,9. ES-MS m/z 518,3 (M+H). Analýza vypočteno pro (C27H26NO4S) 0,6 (H20): C, 61,49; H, 5,20; N, 13.28. Nalezeno: C, 61,44; H, 5,25; N, 13.32.
AMD7091: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,3-benzendimethanaminu
AMD7091 (meta-analog AMD7089) se připraví podobným způsobem
Tak z odpovídajícího meta-alkoholu se získá AMD7091 (21,6 g, 26 % celkový výtěžek): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5 Hz),
7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,00-7,20 (m, 8H), 4,57 (s, 4H), 3,69 (s,
2H), 3,42 (s, 2H), 2.97 (s, 2H); 13C NMR (75,5 MHz, CDCI3) δ 160,5, 156,3, 149,6,
149,5, 148,3, 140,8, 137,0, 136,9, 135,6, 134,4, 133,7, 132,0, 131,3, 129,0, 128,7,
128,1, 127,6, 124,5. 123,7, 122,8, 122,7, 121,7, 53,8, 52,8, 52,2, 49,1, 38,5, ES-MS m/z 519,1 (M+H). Anal. vypočteno pro (C27H26NO4S) 0,4 (H2O): C, 61,79; H, 5,34; N,
13,34, Nalezeno: C. 61,79; H, 5,39; N, 13,10.
AMD7474: Příprava 8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu
K míchanému roztoku 5,6,7,8-terahydrochinolinu (74,3 g, 0,558 mol) v ledové kyselině octové (275 ml) se přidá při teplotě místnosti 30% H2O2 (55 ml) a roztok se zahřívá na 70 °C. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se další H2O2 (55 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 70 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CHCI3 (300 ml) a působí se na něj Na2CO3 (175 g). Po 1 hodině se supematant dekantuje a zbytek se promyje teplým CHCI3 (3 x 300 ml). Spojené supernatanty se filtrují a koncentrují a získá se 121 g žlutého oleje. Olej se rozpustí v acetanhydridu (400 ml) a zahřívá se přes noc na 90 °C. Směs se ochladí na teplotu místností a koncentruje se. Destilací (Kugelrohr, teplota varu 110 až 140 °C @ 1 Torr) vzniklého oleje se získá 99,2 g 8-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu.
K roztoku 8-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (99,2 g) v methanolu (450 ml) se přidá K2CO3 (144 g, 1,04 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do vody (500 ml) a extrahuje se s CHCI3 (3 x 500 ml) a spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrací se získá 71,6 g 8-hydroxy-5,6,7,8tetrahydrochinolinu ve formě hnědého oleje. Čistý vzorek (silikagel, 25:1 CH2CI2CH3OH) vykazuje následující spektrální vlastnosti: NMR (CDCI3) δ 1,75-1,89 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,74-2,90 (m, 2H), 4,23 (br s, 1H, OH;, 4.72 (dd, 1H J= 7,8, 6,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 7,5, 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 4,8 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 19,60, 28,84, 31,27, 68,87, 122,74, 132,19, 137,40, 147,06, 158,50. ES-MS m/z 150 (M+H).
Podobným způsobem:
Cyklopentenpyridin poskytuje 7-hydroxy-6,7-dihydro-5-cyklopenta[b]pyridin • · · · · · · ··· • · · · ♦ · · · · ···· · · ··· ·· ·· ··· ···· ·· *·· (AMD 7473). 1H NMR (CDCI3) δ 2,01-2,13 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 1H), 3,06 (ddd, 1H. J = 15,9, 9,0, 4,2 Hz), 4,85 (br s, 1H, OH), 5,25 (t, 1H J = 6,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7.5, 4,8 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 13C NMR (CDCh) δ 27,90, 33,17, 74,46, 123,07, 133,86, 136,97, 148,05, 165,50. ES-MS m/z 136 (M+H).
Cykloheptenpyridin poskytuje 9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin (AMD 7475). 1H NMR (CDCI3) δ 1,17-1,30 (m, 1H), 1,34-1,48 (m, 1H), 1,81-2,11 (m, 3H), 2,23 (br d, 1H. J = 13,5 Hz), 2,72-2,76 (m, 2H), 4,76 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,94 (s, 1H, OH), 7,12 (dd, 1H, J = 7,2, 4,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J =
4,8 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 27,44, 29,41, 34,71, 36,72, 72,57, 122,45, 136,05, 137,56, 144,75, 161,38, ES-MS m/z 164 (M+H).
AMD 7488: Příprava 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu
K míchanému roztoku 8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (71,6 g, 0,480 mol) v CH2CI2 (500 ml, 1,0M) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (126 ml, 0,904 mol) a poté methansulfonylchlorid (55 ml, 0,711 mol). Vzniklá směs se zahřívá na 40 °C přes noc a poté se ochladí na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody (350 ml), zředí se CH2CI2 (350 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje solankou (2 x 250 ml), suší se (Na2SO4) a koncentruje. Vzniklý olej se rozpustí v DMF (570 ml), působí se na něj azidem sodným (63,1 g, 0,971 mol) a zahřívá se přes noc na 70 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, odpaří se a vzniklá kaše se vlije do solanky (500 ml) a extrahuje se etherem (4 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyji solankou (2 x 100 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují se. Surový materiál se filtruje přes krátkou zátku silikagelu (CH2CI2) a získá se 41,0 g (46 % z 5,6,7,8tetrahydrochinolinu) 8-azido-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu jako červený olej.
K roztoku azidu (41,0 g, 0,256 mol) v methanolu (250 ml) se přidá Pd/C (10%,
4,1 g) a směs se hydrogenuje při 0,2109 Mpa Parrově šejkru. Směs se filtruje přes celit a koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbylý olej se destiluje (Kugelrohr, teplota varu 115-140 °C @ 0,2 Torr) a získá se 26,8 g (71 %) 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (AMD7488) jako žlutý olej,. 1H NMR (MeOH-d4) δ 1,81-1,98 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 2H), 4,41 ·«·· to · « ··9 ··· · · · · ···· ····« · · « · · ····· 4 · * ·· to
Δ. ···· · ···· ~ · · · · · »···»·· ·· «· · (dd, 1H, J = 9,3, 6,3 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 7,5, 4,5 Hz), 7,62 (d, 1H), J = 7,5 Hz),
8,47 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C NMR (MeOH-d4) 5 21,12, 28,72, 28,89, 52,28, 124,86, 134,35, 138,96, 148,49, 152,57. ES-MS m/z 149 (M+H).
Podobným způsobem:
7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin poskytne 7-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin. 1H NMR (CDCI3) 5 1,72-1,82 (m, 3H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,79-
2,94 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,5, 4,8 Hz), 7,52 (d, 1
H, J = 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin poskytne 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin. 1H NMR (MeOH-d4) δ 1,24-1,36 (m, 1H), 1,56-
I, 68 (m, 1H), 1,89-2,17 (m, 4H), 2,85-2,89 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 11,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,5, 4,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,41 (br d, 1H, J = 4,5 Hz). 13C NMR (MeOH-d4) δ 27,81, 30,45, 33,18, 34,57, 55,97,124,43, 137,80, 138,90, 147,03,
157,34. ES-MS m/z 163 (M+H).
AMD8760: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
Obecný postup A: Přímá reduktivní aminace s NaBH3CN
K míchanému roztoku aminu (1 ekvivalent) v bezvodém methanolu (koncentrace cca 0,1 M) se při teplotě místnosti přidá v jedné dávce karbonylová sloučenina (cca 1,2 ekvivalenty). Jakmile se karbonylová sloučenina rozpustí (cca 5 minut), přidá se v jedné dávce NaBH3CN (cca 2 až 4 ekv.) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (20 ml/mmol aminu) a solanka nebo 1,0 M vodný NaOH (10 ml/mmol aminu). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml/mmol aminu). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují se. Surový materiál se čistí chromatografií.
Použití obecného postupu A • 9 ♦ ♦ í · 0 ·· • · « · · 0 0 0·· • · · · · · 0 ·· c * · * # « · ·
0 0 t 0 0 0(00 00 000
Reakcí N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-aminomethyl)pyridinu (21,2 g, 51 mmol) s 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochínolinem (7,61 g, 51 mmol) následovanou sloupcovou chromatografii na siliakgelu (5% MeOH/CH2CI2) se získá sloučenina uvedená v názvu (11,0 g, 40 %) jako oranžový olej. 1H NMR (CDCl3) δ 1,74-1,84 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 3,79-3,94 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,077,11 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,37 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,53, (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (br s, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,40 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 19,70, 28,61, 28,85, 51,43, 51,54, 52,37, 57,56, 122,26, 122,78, 122,82, 124,55, 128,91 (2), 129,12 (2), 131,39, 131,98, 132,87, 133,65, 133,98, 134,60, 136,98, 137,28, 140,87, 147,20, 148,30, 149,60, 156,34, 157,77. ES-MS m/z 544 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H29N5O4S.0,1CH2CI2: C, 63,30; H, 5,33; N, 12,68. Nalezeno: C, 63,53; H, 5,35, N, 12,58.
Rozštěpení N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-terahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (1,641 g, 3,02 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá (S)-(-)-1 -fenylethylizokyanát (0,50 ml, 3,57 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do solanky (40 ml) a zředí se CH2CI2 (15 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (4x15 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4), filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku. Čištěním a separací vzniklé směsi diasteromerních močovin sloupcovou chromatografii na silikagelu (C^CE/i-PrOH, 97,5/2,5) se získá diastereomer s nízkou polaritou (0,790 g, 38 %) a diastereomer s vysokou polaritou (0,740 g, 35 %), oba ve formě oranžových pěn 1H NMR (CDCE): diastereomer s nízkou polaritou: δ 1,31 (d, 3H, J =6 Hz), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,73 (br s, 2H), 4,15 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,98-5,03 (m, 2H), 5,49-5,52 (br m, 1H), 7,03-7,31 (m, 12H), 7,34 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (br s, 2H). 1H NMR (CDCI3): diastereomer s vysokou polaritou: δ 1,32 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,7626
1,83 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,72 (br s, 2H), 4,08 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,97-5,01 (m, 2H), 5,545,59 (br m, 1H), 7,05-7,28 (m, 12H), 7,3 5 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H). 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,45 (d, 1H, J =
4,8 Hz).
Diasteromerní čistota močovin byla stanovena HPLC s reverzní fází, za použití následujících podmínek: Zařízení: Hewlett Packard 1100 HPLC (VWD2); Kolona: Zorback SB, C8, 3.5 μιτι (100A), 150 mm x 3,0 mm; mobilní fáze: A: H2O, B: MeCN; gradient: 50% B (0 min.), 80% B (20 min.), 50% B (21 min.); celkový čas chodu: 40 min; průtoková rychlost: 0,350 ml/min.; teplota: 40 °C; detektor: UV @ 254 nm; injekční objem: 5 μΙ.
Retenční čas diastereomerů s nízkou polaritou = 13,8 min. (100%).
Retenční čas diastereomerů s vysokou polaritou = 13,2 min. (100%).
Kyselá hydrolýza diasterometrně čistých derivátů močoviny
Míchaný roztok diastereomerů s nízkou polaritou (0,600 g, 0,867 mmol) v EtOH/koncentrovaná HCI (6:1, 28 ml) se zahřívá při zpětném toku, dokud se výchozí materiál nespotřebuje (stanoveno TLC, 24,5 hod.). Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se za sníženého tlaku a rozdělí se mezi CH2CI2 (25 ml) a 1 N NaOH (40 ml). Vodná fáze se promyje CH2CI2 (2 x 25 ml) a spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují se ve vakuu.
K roztoku výsledného produktu připraveného shora (3 mg) v CH2CI2 (1 ml) se přidá (S)-(-)-1-fenylethylizokyanát (5 μΙ, 0,036 mmol) a směs se míchá přes noc (16 hodin). Reakční směs se koncentruje a surová močovina se analyzuje HPLC za použití podmínek popsaných shora a získá se diasteromerní poměr 17,6:1 (k 5,4% racemizaci dochází během hydrolýzy močoviny).
Zbytek surového produktu z postupu uvedeném shora se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CÍ2/MeOH, 96:4 až 9:1) a získá se enantiomerně obohacený vzorek N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,286 g, 61% výtěžek, 89 % ee) jako světle žlutá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,59 (br s, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,16-2,20 (m, 1 H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,81 (d, 1H, J = 12 ·· ·· · · · ·· · • · * ···· ···· ····· · · ··· ····· · · · · · · ···· ·· · · · • · ·· ······· ·· · · · 27
Hz), 3,93 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,57 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,07-7,11 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,37 (d, 1H. J = 7,4 Hz), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,40 (br t. 2H, J = 5,9 Hz).
Podobně, míchaný roztok diasteromeru s vyšší polaritou (0,400 g, 0,578 mmol) v EtOH/koncentrovaná HCI (6:1,28 ml) se zahřívá při zpětném toku, dokud se výchozí materiál nespotřebuje (stanoveno TLC, 24,5 hod.). Reakční směs se zpracuje a malý vzorek reaguje s (S)-(-)-1-fenylethylizokyanátem jak je popsáno shora. Analýza surové močoviny HPLC indikuje diastereomerní poměr 12,6:1 (k 7,4% racemizaci došlo během hydrolýzy močoviny). Zbytek surového produktu se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 až 9.Ί) a získá se enantiomerně obohacený vzorek N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,241 g, 77% výtěžek, 85 % ee) jako světle žlutá pěna.
AMD8812: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu A:
Reakcí aldehydu z postupu uvedeném shora (29,6 g, 66 mmol) s 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridinem (10,6 g, 66 mmol) a následnou chromatografií na silikagelu (5% MeOH/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (16,9 g, 46 %) jako světlá pěna. 1HNMR (CDCI3) δ 1,39-1,60 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,70 (t, 1H. J = 12,0 Hz), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,25 (br s, 1H), 3,76 (q, 2H, J = 12,0 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,57 (br s, 4H), 7,02-7,23 (m, 7H), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,52-7,64 (m, 4H) 7,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,37 (dd, 2H, J = 11,4, 4,4 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 27,68, 29,20, 33,84, 34,62, 51,87, 52,13, 52,54, 63,08, 122,12, 122,74, 122,87, 124,57, 128,98 (2), 129,07 (2), 131,36, 132,08, 133,77, 134,01, 134,49, 137,02, 137,43 (2), 140,68, 146,13, 148,27, 149,64, 156,23, 162,10. ES-MS m/z 558 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH3iN504S.O,3 CH2CI2: C, 62,41; H, 5,46; N, 12,01. Nalezeno: C. 62,63; H, 5,54; N, 12,17.
AMD8840: N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8• · ···· · · · ···· · · ··
-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Použití obecného postupu A:
Reakcí N-[1-methylen-3-(karboxaldehyd)fenylen]-N-[2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (36,0 g, 87 mmol) s 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinem (12,9 g, 87 mmol) a následnou sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (17,5 g, 47 %) jako žlutá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,73-1,79 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,71-2,83 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 4H), 7,17 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,25 (d, 2H, 7,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H), 7,95 (d, 1H J = 7,8 Hz), 8,40 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 19,61, 28,59, 28,86, 51,59, 51,70, 52,58, 57,60, 60,40, 121,87, 122,35, 122,42, 124,14, 127,03, 127,84, 128,38, 128,63, 130,99, 131,57, 132,49, 133,23, 134,14, 135,08, 136,59, 136,88, 141,13, 146,79, 147,86, 149,18, 156,00, 157,40. ES-MS m/z 544 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H29N5O4S.0,1 CH3COOCH2CH3: C, 63,92; H, 5,44; N, 12,68. Nalezeno: C, 63,65; H, 5,47; N, 12,42.
AMD8843: Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-3-benzendimethanaminu
Obecný postup B: Přímá reduktivní aminace s NaBH(OAc)3
K míchanému roztoku aminu (1 ekvivalent) v CH2CI2 (koncentrace cca 0,2 M), se při teplot+ě místnosti přidá karbonylová sloučenina (cca 1 až 2 ekvivalenty), ledová kyselina octová (0 až 2 ekvivalenty) a NaBH(Oac)3(cca 1,5 až 3 ekvivalenty) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vlije buď do nasyceného vodného NaHCO3 nebo 1,0 M vodného NaOH (10 ml/mol aminu). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml/mmol aminu). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Surový materiál se čistí chromatografií.
Použití obecného postupu B:
• · ·· · · · ·· • ·· ···· * · · ····· · · ··
Reakcí aldehydu popraveném shora (22,3 g, 54 mmol) s 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridinem (8,8 g, 54 mmol) a následnou chromatografií na silikagelu (5% MeOH/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (AMD8843) (22,1 g, 73 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,42-1,61 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 2,03 (d, 2H, J = 13,8 Hz), 2,54 (br s, 1H), 2,71 (t, 1 H, J = 12,0 Hz), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,72 (q, 2H, J = 12,0 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,03-7,24 (m, 7H), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51-7,62 (m, 4H) 7,93 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,38 (dd, 2H, J = 8,0, 4,4 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 27,34, 28,69, 33,55, 34,23, 51,75, 51,93, 52,47, 62,77, 121,59, 122,33, 122,42, 124,11, 126,95, 127,84, 128,41, 128,57, 130,99, 131,56, 133,23, 134,15, 135,01, 136,57, 136,93, 137,05,
141,35, 145,75, 147,86, 149,18, 155,96, 162,13. ES-MS m/z 558 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH31Ns04s : C, 64,61; H, 5,60; N, 12,56. Nalezeno; C, 64,80; H, 5,69; N, 12,30.
Příprava N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
4-[[(2-Pyridinylmethyl)amino]methyl]benzylalkohol
Tereftaldikarboxaldehyd (40,75 g, 0,304 mol), methanol (250 ml), palladium na aktivním uhlí (10% 4,24 g) a 2-aminomethylpyridin (3,1 ml, 0,003 mol, 0,01 mol ekv.) se spojí v hydrogenační nádobě a reakční směs se třepe v Parrově hydriogenační aparatuře po dobu 3,5 hodiny při tlaku vodíku 0,2109 MPa. Směs se filtruje přes celit a filtrační koláč se promyje methanolem. Roztok se suší nad Na2SO4a potom se sníží objem za sníženého tlaku na cca 200 ml. K tomuto míchanému roztoku se přidá během 15 minut roztok 2-(aminomethyl)pyridinu (28 ml, 0,272 mol, 0,9 mol. ekv.) v methanolu (50 mi). Roztok se potom míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se převede do hydrogenační nádoby a přidá se palladium na aktivním uhlí (10%, 2,60 g, 0,06 mol) ε nádoba se třepe v Parrově hydrogenační aparatuře po dobu 4 hodiny při tlaku vodíku 0,2742 MPa. Směs se filtruje přes celit a filtrační koláč se promyje methanolem. Filtrát se potom odpaří a surový produkt se filtruje přes silikagel (180 g, 9.1 CH2Cl2:CH3OH) a získá se sloučenina uvedená v názvu (67,45 g, 93 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 2,28 (br, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,16 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,64 (td, 1H, J = 8,54 (brd, 1H, J = 4.5 Hz).
4-[[N-(-terc-Butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzylalkohol
K míchanému roztoku alkoholu připravenému shora (17,39 g, 76,3 mmol) v THF (260 ml) se přidá triethylamin (10 kapek) a destilovaná voda (10 kapek). Po kapkách se přidá di-terc-butyldikarbonát (19,93 g, 91,3 mmol, 1,2 mol ekv.) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se destilovaná voda (250 ml) a ethylacetát (250 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a filtrují. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku a získá se surový produkt (30,62 g) jako žlutý olej. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (19:1 CH2Cl2:CH3OH). Frakce, které nejsou čisté se znovu čistí na silikagelu (49:1 ΟΗ2ΟΙ2:ΟΗ3ΟΗ) a získá se žádaný alkohol (21,57 g, 86 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,42 (br s) a 1,49 (br s) (celkem 9H), 4,45 (br s) a 4,53 (br s) (celkem 4H), 4,67 (s, 2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,64 (td, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,50 (br d, 1H, J = 4,8 Hz).
4-[[N-(terc-Butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzylaldehyd
K míchanému roztoku alkoholu připraveném shora (4,59 g, 14,0 mmol) v dichlormethanu (250 ml) se přidá oxid manganičitý (velikost částic < 5 pm, 85 %, 12,39 g, 121 mmol. 8,7 mol ekviv.) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celit a koláč se promyje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový materiál (4,40 g) jako žlutý olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (97:3 CH2CI2:CH3OH) se získá sloučenina uvedená v názvu (3,27 g, 72 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 4,48-4,63 (m, 4H), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,65 (td, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,83 (d, 2H, 9,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J =
4,5 Hz), 9,99 (s, 1H).
N-(terc-Butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B: Míchaný roztok 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (4,16 g, 28,1 mmol) a 4-[[N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzylaldehydu (9,15 g, 28,1 mmol) v CH2CI2 (300 ml) reaguje přes noc s triacetoxyborohydridem sodným (8,50 g, 40,1 mmol). Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (9,65 g, 75 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) směs rotačních izomerů δ 1,41 (br s) a 1,48 (br s) (celkem 9H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1 Η), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,44 (br s, 2H), 4,53 (br s, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,12-7,25 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,62 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 8,38 (dd, 1H, J =
4,8, 1,2 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 5,7, 1,8 Hz).
Příprava N-(diethylfosforyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8- chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
Za použití shodných postupů popsaných shora a reakcí 4-[[(2-pyridinylmethyl)aminojmethyljbenzylalkoholu s diethylchlorfosfátem se získá sloučenina uvedená v názvu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,29 (t, 6H, J = 6,3 Hz), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,03-4,15 (m, 4H), 4,17 (d, 2H, J = 12 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 12 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,14 (ddd, 1H, J = 7,5, 4,8, 0,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J = 7,8,0,9 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J = 4,1 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 15,82 (d. J = 7,1 Hz), 19,33, 28,23, 28,47, 48,86, 50,05,,51,16, 57,21, 62,11 (d, J = 5,3 Hz), 121,47, 121,71, 121,97, 127,97 (2 atomy uhlíku), 128,57 (2 atomy uhlíku), 132.05, 135,59, 136,03, 136,49, 139,39, 146,42, 148,82, 156,97, 157,91. ES-MS m/z 495 (M+H).
TABULKA 1
příklad 1 AMD7490: N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl )-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 2 AMD7491: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 3 AMD7492: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 4 AMD8766: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 5 AMD8789: N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(1 -naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 6 AMD8776: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 7 AMD8859: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 8 AMD8867: N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-[( 1 H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N '-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 9 AMD8746: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 10 AMD8835: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 11 AMD8833: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 13 AMD8869: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 14 AMD8876: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 15 AMD8751: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 16 AMD8777: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(2-amino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 17 AMD8763: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 18 AMD8771: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-chinolinylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 19 N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-(2-naftoyl)aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetra-
AMD8778: hydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 20 AMD8781: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 21 AMD8782: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5.6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 22 AMD8788: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-((2-naftalenylmethyl)amino)propyl]-N'-(5.6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 23 AMD8733 a AMD8734: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(S)-pyrolidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 24 AMD8756: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(R)-pyrolidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 25 AMD8799: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-pyrazolylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8•chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 27 AMD8836: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-thiofeneylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 28 AMD8841: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-thiazolylmethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 29 AMD8821: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-furanylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 30 AMD8742: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 31 AMD8743: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 32 AMD8753: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-3-pyrolidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 33 AMD8754: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-4-piperidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinoI inyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 34 AMD8784: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(fenyl)amino]ethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 35 AMD8759: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 36 AMD8762: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 37 AMD8770: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 38 AMD8790: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminomethyl)-4-benzamid
PŘÍKLAD 39 AMD8805: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminomethyl)-4-benzamid
PŘÍKLAD 40 AMD8902: N-(2-pyridinylmethyl)-N1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N '-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 41 AMD8863: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 42 AMD8886: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 43 AMD8889: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 44 AMD8895: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 45 AMD8852: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 46 AMD8858: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 47 AMD8785: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-naftalenylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 48 AMD8820: N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-(izobutylamino)ethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 49 AMD8827: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 50 AMD8828: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-furanylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 51 AMD8772: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-guanidinoethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 52 N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[bis-[(2-methoxy)fenylmethyl]amino]ethyl]-
AMD8861: -N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 53 AMD8862: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 54 AMD8887: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 55 AMD8816: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(fenylmureido)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 56 AMD8737: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[[N-(n-butyl)karboxamido]methyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 57 AMD8739: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxamidomethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 58 AMD8752: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(N-fenyl)karboxamidomethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 59 AMD8765: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxymethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 60 AMD8715: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(fenylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 61 AMD8907; N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 62 AMD8927: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (hydrobromidová sůl)
PŘÍKLAD 63 AMD8926: N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(5-n itro-1 H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 64 AMD8929: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 65 AMD8931: N-(2-pyridinylmethyl)-N-(4-fenyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 66 AMD8783: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 67 AMD8764: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-benzoxazolyl)-N'-(5)6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
• · ·· · · · ·· • · ♦ · · · · · · • · · · · · · · · ····· · ···· • · · · · · · ·
PŘÍKLAD 68 AMD8780: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(trans-2-aminocyklohexyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 69 AMD8818: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenylethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl )-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 70 AMD8829: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(3-fenylpropyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinoI iny I )-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 71 AMD8839: N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(trans-2-aminocyklopentyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 72 AMD8726: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)glycinamid
PŘÍKLAD 73 AMD8738: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-alaninamid
PŘÍKLAD 74 AMD8749: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-aspartamid
PŘÍKLAD 75 AMD8750: N-[[4-[[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)pyrazinamid
PŘÍKLAD 76 AMD8740: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-prolinamid
PŘÍKLAD 77 AMD8741: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-lysinamid
PŘÍKLAD 78 AMD8724: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)benzamid
PŘÍKLAD 79 AMD8725: N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)pikolinamid
PŘÍKLAD 80 AMD8713: N'-Benzyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5.6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močovina
PŘÍKLAD 81 AMD8712: N'-fenyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5.6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močovina
PŘÍKLAD 82 AMD8716: N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzamid
PŘÍKLAD 83 AMD8717: N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-4-[[(2-pyridinylmethyl)aminojmethyljbenzamid
• · · · · · ♦ · · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · ·«·· ·· ··· ·· ·· ··· ···· ·· ···
PŘÍKLAD 84 AMD8634: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 85 AMD8774: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 86 AMD8775: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 87 AMD8819: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 88 AMD8768: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-[(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)methyl]-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 89 AMD8767: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-[(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)methyl]-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 90 AMD8838: N-(2-pyridinylmethyl)-N-(2-methoxyethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 91 AMD8871: N-(2-pyridinylmethyl)-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 92 AMD8844: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)benzendimethanamin
PŘÍKLAD 95 AMD7129: N-[(2,3-dimethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 96 AMD7130: N, N '-bi s(2-pyri d i nyl methyl )-N-[ 1 -(Ν' '-fenyl-N' '-methylureido)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 97 AMD7131: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[N-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 98 AMD7136: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[1-[3-(2-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-oyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 99 AMD7138: N-[(2-hydroxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 100 AMD7140: N-[(4-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 101 AMD7141: i N-[(4-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
• * w· « · » · · • · · ···· * · • · · · · · · · · ···· · · ··· ·· ·· ··· ·*·· ·· ···
PŘÍKLAD 102 AMD7142: N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 103 AMD7145: N-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 104 AMD7147: N-[(1-methyl-2-karboxamido)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 105 AMD7151: N-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 106 AMD7155: N-[(thiofen-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 107 AMD7156: N-[1-(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N,N,-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 108 AMD7159: N-[[1-methyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 109 AMD7160: N-[1-(fenyl)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 110 AMD7164: N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 111 AMD 7166: N-[1-benzyl-3-karboxymethyl-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 112 AMD7167: N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 113 AMD7168: N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyhdinylmethyl)--N-(6,7,8,9-tetrahydrO-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 114 AMD7169: N-[[1-methyl-2-(2-tolyl)karboxamido]ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 115 AMD7171: N-[(1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazoIinon-4-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 116 AMD7172: N-[(4-propoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 117 AMD7175: N-(1-fenyl-3,5-dimethylpyrazolin-4-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
♦ ti · * ti ·· · • · * «·«· · · · · •••«ti « ti «·· *···· · ···· t • · · ti » · ··· • ti ·· ·····«· «· ti··
PŘÍKLAD 118 AMD7177: N-[1 H-imidazol-4-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 119 AMD7180: N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 120 AMD7182: N-[(3-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 121 AMD7184: N-[(3-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyhdinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 122 AMD7185: N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 123 AMD7186: N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 124 AMD7187: N-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 125 AMD7188: N-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 126 AMD7189: N-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 127 AMD7195: N-(2-difluormethoxyfenylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 128 AMD7196: N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 129 AMD7197: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[1-(N-fenyl-N-methylureido)-4-piperidiny l]-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 130 AMD7198: N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[N-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl]-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 131 AMD7199: N-[1-(3-pyridinkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1.4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 132 AMD7200: N-[ 1 -(cyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N, N'-bi s (2-py ri d i ny I methyl )-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 133 N-[1-(1-fenylcyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyri-
• · · * * · v 0· • · » 0 0 V 0 9 • · ’ · 0 « «« • · · · 0000000 <0
AMD7201: dinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 134 AMD7202: N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 135 AMD7203: N-[1-[3-(2-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-karboxamido]-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 136 AMD7204: N-[1-(2-thiomethylpyridin-3-karboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 137 AMD7207: N-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 138 AMD7208: N-(1-methylpyrol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 139 AMD7209: N-[(2-hydroxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendirnethanamin
PŘÍKLAD 140 AMD7212; N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2“Pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 141 AMD7216: N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 142 AMD7217: N-[2-(N-morfolinomethyl)-1-cyklopentyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 143 AMD7220: N-[(1-methyl-3-piperidinyl)propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 144 AMD7222: N-( 1 -methylbenzimidazol-2-ylmethyl)-N '-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 145 AMD7223. N-[1-(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 146 AMD7228: N-[[(1-fenyl-3-(N-morfolino)]propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 147 AMD7229: N-[1-(izopropyl)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 148 AMD7230: N-[1 -(ethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 149 N-[(1-methyl-3-pyrazolyl)propyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-
··· ···· ·· ····· * · · · ····· · · · · ·
AMD7231: -tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 150 AMD7235: N-[ 1 -methyl-2-(N , N' '-diethylkarboxamido)ethyl]-N, N'-bi s (2-py rid i nylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 151 AMD7236: N-[(1-methyl-2-fenylsulfonyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 152 AMD7238: N-[(2-chlor-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5.6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 153 AMD7239: N-[1-methyl-2-[N--(4-chlorfenyl)karboxamido]ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 154 AMD7241: N-(1-acetoxyindol-3-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 155 AMD7242: N-[(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6. 7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 156 AMD7244: N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 157 AMD7245: N-[(8-hydroxy)-2-chinolylmethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 158 AMD7247: N-(2-chinolylmethyl)-N '-(2-py rid i ny I methy I )-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 159 AMD7249: N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 160 AMD7250: N-[1H-imidazol-2-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 161 AMD7251; N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 162 AMD7252: N-(2-thiazolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 163 AMD7253: N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 164 AMD7254: N-[(5-benzyloxy)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1 4-benzendimethanamin
• · • · • · ··· *· · · ···· ····· · · ··· ····· · · · · · · ···· · · ··· •· ·· ······· ·· ···
PŘÍKLAD 165 AMD7256: N-(1-methylpyrazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 166 AMD7257: N-[(4-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 167 AMD7259: N-[[(4-dimethylamino)-1-naftalenyl]methyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 168 AMD7260: N-[1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 169 AMD7261: N-[ 1 -[(1 -acety l-2-(R)-prol iny l]-4-pí peridi ny l]-N-[2-(2-py ridiny I )ethy l]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 170 AMD7262: N-[1-[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 171 AMD7270: N-[(2-kyan-2-fenyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 172 AMD7272: N-[(N-acetyltryptofanyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 173 AMD7273: N-[(N-benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 174 AMD7274: N-[(4-dimethylaminofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 175 AMD7275: N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 176 AMD7276: N-(1-methylbenzimadazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 177 AMD7277: N-[1 -butyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 178 AMD7278: N-[1 -benzoyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 179 AMD7290: N-[1 -(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 180 N-[( 1 -methyl)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-
• · • ·
AMD7309: -pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 181 N-[1 H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinyl-
AMD7311: methyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 182 N-[1 -(benzyl)~4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinyl-
AMD7359: methyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 183 N-[1-methylbenzimidazol-2-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-
AMD7374: -pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 184 N-[(2-fenyl)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-
AMD7379: -pyrídinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 185 N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetra-
AMD9025: hydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 186 N-(3-methyl-1 H-pyrazol-5-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-
AMD9031: -tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 187 N-[(2-methoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetra-
AMD9032: hydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 188 N-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-
AMD9039: -5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 189 N-(benzyloxyethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-
AMD9045: -chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 190 N-[(2-ethoxy-1-naftalenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-
AMD9052: -tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 191 N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetra-
AMD9053: hydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Vynález je dále popsán následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu, pokud není jinak specifikováno.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • w • · · · ·
AMD7490: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-y I )-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Obecný postup C: Odstranění chránící skupiny 2-nitrobenzensulfonylové skupiny (nosyl)
K míchanému roztoku nosyl-chráněného aminu (1 ekvivalent) v bezvodém CH3CN (nebo DMF) (koncentrace cca 0,05 M) se při teplotě místnosti přidá thiofenol (4 až 8 ekv.) a poté práškový K2CO3 (8 až 12 ekvivalentů). Vzniklý jasně žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti (nebo při teplotě 50 °C) po dobu 1 až 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidají CH2CI2 (10 ml/mmol aminu) a voda (2 ml/mmol aminu). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu se získá volná báze.
Alternativní zpracování: Reakční směs se filtruje a koncentrací se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na bazické alumině (eluent CH2CI2, poté 20:1 CH2CI2-CH3OH) a získá se volná báze jako bezbarvý olej.
K míchanému roztoku AMD8812 (0,250 g, 0,448 mmol) v bezvodém CH3CN (9 ml) se přidá thiofenol (0,16 ml, 1,56 mmol) a poté práškový K2CO3 (0,263 g, 1,90 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50 °C přes noc a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se filtruje a koncentrací se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na bazické alumině (CH2CI2, poté 20:1 CH2CI2-CH3OH) a získá se volná báze jako bezbarvý olej (0,071 g).
Obecný postup D: Příprava soli za použití nasyceného HBr (g) v kyselině octové
K roztoku volné báze v ledové kyselině octové (nebo dioxanu) (2 ml) se přidá nasycený roztok HBr (g) v ledové kyselině octové (nebo v dioxanu) (2 ml). Potom se přidá větší množství etheru (25 ml), aby se srazila pevná látka, která se usadí na dně nádoby a supernatantový roztok se dekantuje. Pevná látka se promyje dekantací etherem (3 x 25 ml) a zbývající stopy rozpouštědla se odstraní ve vakuu. K dalšímu čištění (je-li nezbytné) se pevná látka rozpustí v methanolu a znovu se srazí větším množstvím etheru. Pevná látka se promyje etherem dekantací a poté se suší ve vakuu (0,1 Torr) a získá se žádaná sloučenina.
Použití obecného postupu D: Volná báze připravená shora (0,071 g, 0,19 mmol) poskytuje AMD7490 (0,135 g). 1H NMR (D2O) δ 1,27-1,39 (m, 1H), 1,66-2,14 (m, 4H); 2,22-2,31 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 2H), 4,43 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 4,47 (s, 2H),
4,62 (s, 2H), 4,73 (dd, 1H, J = 10,8, 1,5Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5,0, 7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,35 (td, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J =
1,5, 5,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 1,0,5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 26,18, 28,59, 30,21, 33,02, 48,82, 50,07. 51,41,61,52, 124,41, 127,04 (2 atomy uhlíku), 131,18 (2 atomy uhlíku), 131,25 (2 atomy uhlíku), 131,88, 133,35, 137,98, 139,70, 144,38, 145,59,
146,35, 147,38, 153,76. ES-MS m/z 373 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H28N4.4,0 HBr.1,2 CH3CO2H.1,8 H2O: C, 39,60; H, 5,09; N, 7,00; Br, 39,92. Nalezeno; C, 39,52; H, 5,04; N, 7,02; Br, 40,18.
Příklad 2
AMD7491: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
K míchanému roztoku 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (0,233 g, 1,58 mmol) v CH2CI2 (16 ml) se přidá triethylamin (0,33 ml, 2,37 mmol) a poté 2-nitrobenzensulfonylchlorid (0,374 g, 1,69 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a potom se vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x10 ml), suší se (Na2SC>4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu mžikovou chromatografií (sílikagel (24 g) 30:1 CH2Cl2-CH3OH) se získá 0,270 g žluté pěny.
Na pěnu připravenou postupem shora rozpuštěnou v CH3CN (16 ml) se působí N-[1-methylen-4-(chlormethylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinem (Bridger a kol. WO 00/02870) (0,412 g, 0,89 mmol) a K2CO3 (0,279 g, 2,02 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 22 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a rozdělí se mezi CH2CI2 (30 ml) a vodu (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2(2 x 10 ml). Spojené organické a · • · ·· ·· ......... *’* extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují se. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu 30:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,448 g žluté pevné látky.
Žlutá pevná látka reaguje s thiofenolem (0,40 ml, 3,90 mmol) a K2CO3 (0,628 g, 4,54 mmol) v CH3CN (11 ml) za použití obecného postupu C. Surový produkt se čistí na bazické alumině (CH2CI2 potom 20:1 CH2CI2-CH3OH) a následuje radiální chromatografie na silikagelu (1 mm plotna, 20:1:1 CHCI3-CH3OH-NH4OH) a získá se volná báze (0,035 g) jako bezbarvý olej. Konverze na hydrobromidovou sůl se provede za použití obecného postupu D a získá se AMD7491 (0,079 g) jako bílá pevná látka.1H NMR (D2O) δ 1,92-2,11 (m, 2H), 2,25-2,47 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H, překryto HOD), 7,59-7,69 (m, 5H), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,33 (tt, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,58 (br d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,77 (br d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 18,01,24,58, 27,18, 48,99, 49,11, 51,35, 55,79, 126,20,
126,91 (2 atomy uhlíku), 131,26 (2 atomy uhlíku), 131,32 (2 atomy uhlíku), 132,11,
132,64, 137,53, 143,56, 144,02, 145,02, 146,45, 146,56, 147,56. ES-MS m/z 359 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H26N4.1 HBr.1,8 H2O: C, 38,23; H, 4,70; N, 7,75; Br,
45,33. Nalezeno: C, 38,21; H, 4,63; N, 7,55; Br, 45,50.
Příklad 3
AMD7492: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku 7-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridinu (0,150 g, 1,12 mmol) v bezvodém methanolu (7 ml) se při teplotě místnosti přidá N-[1 -methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridine (0,30 g, 0,733 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti. K roztoku se přidá NaBH3CN (0,137 g, 2,18 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1,0 M vodném NaOH (10 ml). Vodný roztok se extrahuje s CH2CI2 (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového zbytku radiální chromatogrfaií na silikagelu (2 mm plotna, 25:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,254 g sekundárního aminu jako červený olej.
• ·
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora reaguje s thiofenolem (0,17 ml, 1,66 mmol) a K2CO3 (0,280 g, 2,03 mmol) v CH3CN(10 ml). Surový materiál se čistí chromatografií na bazické alumině (25 g, eluent CH2CI2 a poté 20:1 CH2CI2CH3OH) a získá se 0,053 g volného aminu jako hnědý olej. Tvorbou soli se získá AMD7492 (0,124 g) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 2,43-2,52 (m, 1H), 2,77-
2,86 (m, 1H); 3,17 (ddd, 1H, J = 17,1, 9,0, 4,8 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 17,1, 8,1 Hz),
4,47 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,10 (dd, 1H, J = 4,5, 8,4 Hz), 7,61 (s, 4H),
7,73 (dd, 1H, J = 5.4, 7,8 Hz), 7,84-7,92 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 72 Hz), 8,35 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 27,45, 28,34, 48,88, 49,64, 51,37, 61,32, 126,91, 127,01, 127,04, 131,20 (2 atomy uhlíku), 131.35 (2 atomy uhlíku), 132,11,132,60, 139,92, 142,65, 144,29, 145,69, 146,39, 147,39, 153,21. ES-MS m/z 345 (M+H). Anal. vypočteno pro C22H24N4.3,9 HBr.0,2 CH3CO2H.1,7 H20: C, 38,29; H, 4,60; N, 7,97; Br, 44,35. Nalezeno: C, 38,21; H, 4,62; N, 7,94; Br, 44,44.
Příklad 4
AMD8766: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Obecný postup E: Reduktivní aminace hydrogenací
1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,104 g, 0,70 mmol) se kondenzuje s N-[1methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(terc-butyloxykarbonyl)-2-(aminomethyl)-pyridinem (0,182 g, 0,56 mmol) v methanolu (5,5 ml) přes noc. Přidá se palladium na aktivním uhlí (10%, 48 mg) a směs se hydrogenuje (0,101 MPa) při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se filtruje přes celit a koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 25:1 CH2Cl2-ch3oh) a získá se bezbarvý olej (0,100 G). Konverze na hydrobromidovou za použití obecného postupu D poskytne AMD8766 ve formě bílé pevné látky (0,099 g). 1H NMR (D2O) δ 1,85-1,91 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,78 (ddd, 1H, J = 17,4, 7,5, 7.5 Hz), 2,90 (ddd, 1H, J = 17,4, 5,1, 5,1 Hz), 4,33 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 4,43 (s,2H), 4,55 (dd,
1H, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 7,24-7,37 (m, 4H), 7,52-7,58 (m, 4H), 7,84-7,94 (m,
2H), 8,36 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,74 (br d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D20) δ
17.92, 25,25, 28,15, 48,45, 48,57, 51,41, 56,36, 126,81, 127,20, 127,31, 129,77,
129.92, 129,99, 130,51, 131,18(2 atomy uhlíku), 131,29 (2 atomy uhlíku), 131,79,
132.92, 139,33, 144,87, 145.87, 146,99. ES-MS m/z 358 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H27N3.3,0 HBr.0,5 H2O: C, 47,32; H, 5,13; N, 6,90; Br, 39,35. Nalezeno: C, 47,40;
H, 5,04; N, 6,96; Br, 39,25.
Příklad 5
AMD8789: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
1-Aminonaftalen (0,100 g, 0,70 mmol) se kondenzuje s N- [1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(terc-butyloxykarbonyl)-2-(aminomethyl)pyridinem (0,182 g, 0,56 mmol) v methanolu (6 ml) přes noc a odpovídající imin se redukuje NaBH4 (0,051 g,
I, 35 mmol) (viz. obecné postupy A a B). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotny, 100:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 1,68 g bezbarvého oleje.
Tento olej se konvertuje na hydrobromidovou sůl za použití HBr/kyselina octová (obecný postup D) a získá se bílá pevná látka (0,156 g). Tato pevná látka se rozdělí mezi CH2CI2 (10 ml) a 10 M vodný roztok NaOH (5 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním zbytku radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 100:5:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH) se získá bezbarvý olej. Za použití obecného postupu D se získá čistý vzorek hydrobromidové soli AMD8789 (0,040 g) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (D2O) δ 4,32 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,79 (s, 2H, překryto HOD), 7,25 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz),
7,54-7,66 (m, 2H). 7,74-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,26 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 48,95, 50,99,
54,62, 120,39, 125,43, 125,98, 126,38, 126,48, 127,66, 129,55, 129,81, 130,90,
131,84, 132,02, 132,19, 134,45, 143,07, 147,09, 147,95. ES-MS m/z 354 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H23N3.2,9 HBr.1,3 H2O: C, 47,14; H, 4,70; N, 6,87; Br, 37,89.
Nalezeno: C, 47,22; H, 4,76; N, 6,63; Br, 37,88.
Příklad 6
AMD8776: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku 8-aminochinolinu (0,130 g, 0,902 mmol) in CH3CN (17 ml) se přidá N-[1-methylen-4-(chloromethylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl) pyridin (0,364g, 0,843 mmol) a poté K2CO3 (0,237 g, 1,72 mmol) a Nal (0,013 g, 0,084 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 dnů a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (20 ml) a vodu (10 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním zbytku radiální chromatografii na silikagelu (2 mm plotna, 100:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,205 g žluté pevné látky.
Použití obecného postupu C: Žlutá pevná látka (0,205 g, 0,38 mmol) reaguje s thiofenolem (0,20 ml, 1,95 mmol) a K2CO3 (0,503 g, 3,64 mmol) v CH3CN (7 ml). Čištěním surového produktu radiální chromatografii na silikagelu (2 mm plotna, 200:10:2 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) se získá volná báze jako žlutý olej (0,107 g). Konverze na hydrobromidovou sůl za použití obecného postupu D poskytne surový produkt, který se znovu vysráží ze směsi methanol/ether a sušením ve vakuu se získá AMD8776 jako červenooranžová pevná látka (0,153 g). 1H NMR (D2O) δ 4,37 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,64 (m, 6H), 7,77-
7,93 (m, 3H), 8,26-8,33 (m, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 48,11,48,53, 51,49, 116,37, 119,53,
121,98, 126,95, 127,06, 129,09 (2 atomy uhlíku), 129,76, 130,41, 130,52, 130,53,
130,83 (2 atomy uhlíku), 137,79, 139,52, 143,60, 144,40, 146,09, 146,90, 147,30. ES-MS m/z 355 (M+H). Anal. vypočteno pro (^22^.3,0 HBr.0,9 H2O: C, 45,04; H, 4,40; N, 9,13, Br, 39,08. Nalezeno: C, 45,14; H, 4,22; N, 9,06; Br, 38,86.
Příklad 7
AMD8859: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-N' • t ·· · ·· ·* · ·«» ···· ·«·· ····· · · ·· · ····· · ···· ·
·..··..· ·..· .:.
-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzen-dimethanaminu
Příprava 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu
Směs 8-nitrochinolinu (1,035 g, 5,94 mmol) a oxidu platiny (35 mg, 0,15 mmol, 2,5 mol %) v ledové kyselině octové se hydrogenuje (0,1406 MPa) v Parrově šejkru při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se filtruje přes celit a koláč se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a získá se červený olej. Olej se rozpustí ve směsi CH2CI2 (25 ml) a nasyceného vodného NaHCO3 (10 ml) a po kapkách se přidává 10 M vodný roztok hydroxidu sodného dokud vodná báze není alkalická (pH cca 14, lakmusový papírek). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí jednou vodou (10 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se filtruje (100:1 CH2CI2-CH3OH) přes krátký polštářek silikagelu (30 g) a získá se 0,66 g (79 %) 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,89-1,97 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 5,4 Hz),
3,20-3,60 (br signál, 3H, NH & NH2), 6,55-6,64 (m, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 22,79, 27,44, 42,98, 114,50, 118,47, 121,56, 123,70, 134,24 (2 atomy uhlíku).
8-(terc-Butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K míchanému roztoku 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,530 g, 3,58 mmol) v THF (30 ml) a vodě (3 ml) se při teplotě místnosti přidá di-terc-butyldikarbonát (0,782 g, 3,58 mmol). Po 5 hodinách se směs vlije do vody (10 ml) a zředí se ethylacetátem (50 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu (4 mm plotna, 5:1 hexany-ethylacetát) se získá 0,650 g (73 %) 8(terc-butoxykarbonylamino)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,51 (s, 9H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,32 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,88 (brs, 1H, NH), 6,01 (br s, 1H, NH), 6,64 (dd, 1H, J = 7,8, 7,2 Hz),
6,82 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 21,97, 27,20,
28,34 (3 atomy uhlíku), 42,20, 80,36, 117,25, 122,37, 123,65, 126,55 (2 atomy uhlíku), 138,38, 154,08. ES-MS m/z 271 (M+Na).
• ·
1-Methyl-8-(N-terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K míchanému roztoku 8-(N-terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,876g, 3,52 mmol) v CH2CI2 (35 ml) se přidá při teplotě místnosti přebytek methyljodidu (2 ml, 32,12 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Směs se vlije do nasyceného roztoku NaHCOs (25 ml) a zředí se CH2CI2 (25 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu mžikovou chromatografií (36 g silikagel, 10:1 hexany-ethylacetát) se získá 0,83 g (90 %) 1methyl-8-(N-terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako bezbarvý olej. 1H NMR CDCI3) δ 1,53 (s, 9H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 3,03-3,07 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz),
7,18 (brs, 1H, NH), 7,82 (brd, 1H, J = 7,8 Hz).
-Methyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Bezvodý HCI (plynný) se probublává přes roztok 1-methyl-8-(N-terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,83 g, 3,16 mmol) v methanolu (30 ml) při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (50 ml) a vodný NaOH (10 N, 10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrací se získá 0,468 g (88 %) 1-methyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,83-1,91 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,84 (br s, 2H, NH2), 6,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7, 5 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5 Hz).
Příprava N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
Užití obecného postupu B: Reakcí 1-methyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,451 g, 2,78 mmol) a N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl) pyridinu (1,268 g, 3,08 mmol) s NaBH(OAc)3 (0,896 g,
4,23 mmol) v CH2CI2 (28 ml) po dobu 3,5 hodiny a následným čištěním surového • · materiálu mžikovou chromatografií (36 g silikagelu, 1:2 hexany-ethylacetát) se získá
1,44 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oranžová pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,84-1,93 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,06-3,09 (m, 2H),
4,27 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,73 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 7,8, 7,5 Hz), 7,09-7,14 (m, 3H), 7,23-
7,26 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 4,5 Hz).
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(aminoethyl) ]-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinol inyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B: Pevná látka připravená shora (0,724 g, 1,30 mmol) reaguje s N-terc-butoxykarbonyl-2-aminoacetaldehydem (0,484 g, 3,04 mmol), NaBH (OAc)3 (0,633 g, 2,99 mmol), ledovou kyselinou octovou (0,17 ml, 2,97 mmol) v CH2CI2 (13 ml) po dobu 21 hodin. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (5 mm plotna, 1:1 hexany-ethylacetát) se získá 0,91 g žlutého oleje. Olej se rozpustí v CH2CI2 (1 ml) a působí se na něj kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a nasyceném vodném NaHCO3 (20 ml) a vodná fáze se alkalizuje (pH 14) za použití 10 M vodného NaOH (cca 2 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1 CH2Cl2-MeOH obsahující 1 % NH4OH) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,469 g, 60 % ve dvou stupních) jako žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (br s, 2H, NH2), 1,79-
1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,14 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,06-7,12 (m, 5H), 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
N-(2-Pyndinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyrindinylmethyl)amino]ethyll-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (AMD8859) • « « « · •« «r • · * · • · ·· · • · * ·» « « ·· ·· 9 £·
Použití obecného postupu B: Pevná látka z postupu shora (0,216 g, 0,36 mmol), pyridin-2-karboxaldehyd (30 μΙ, 0,32 mmol) a NaBH(Oac)3 (0,119 g, 0,56 mmol) se nechají reagovat v CH2CI2 (7 ml) po dobu 3 hodin. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1 CH2CI2-CH3OH obsahující 2 % NH4OH) se získá 0,215 g žlutého oleje. Použitím obecného postupu C se získá sloučenina uvedená v názvu reakcí oleje shora (0,215 g, 0,31 mmol) s thiofenolem (0,20 ml, 1,95 mmol) a K2CO3 (0,555 g, 4,02 mmol) v CH3CN (6 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 40:2:1 CH2CI2CH3OH-NH4OH) se získá AMD8859 (0,120 g, 68 %) jako bezbarvý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,76-1,84 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,19 (t, 2H, J =6,5 Hz), 3,81 (s, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 4H), 7,10-7,33 (m, 7H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,52 (br d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,56 (brd, 1H, J = 4,2 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 18,33, 28,96, 41,63, 46,94,
49,79, 52,67, 53,69, 54,98, 55,46, 56,43, 119,54, 121,08, 122,21, 122,23, 122,41,
122,76, 124,50, 128,43 (2 atomy uhlíku), 129,50 (2 atomy uhlíku), 129,96, 136,77,
136,83, 138,03, 138,98, 142,91, 143,19, 149,59, 149,70, 160,22, 160,29. ES-MS m/z 507 (M+H).
Příklad 8
AMD8867: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2- ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
Reakcí N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(aminoethyl)]-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,140 g, 0,23 mmol) s imidazol-2-karboxaldehydem (0,023 g, 0,24 mmol) v CH2CI2 (7 ml) přes noc a následnou redukcí odpovídajícího iminu s NaBH4 (0,039 g, 1,02 mmol) v CH2CI2 a čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 40:2.1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) se získá 1,108 g žluté pevné látky. Použití obecného postupu C: volná báze sloučeniny uvedené v názvu se získá reakcí pevné látky připravené shora (0,108 g, 0,16 mmol) s thiofenolem (0,10 ml, 0,97 mmol) a K2CO3 (0,223 g, 1,61 mmol) v CH3CN (4 ml). Čištěním surového produktu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 1,0:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) se získá • * • » • · ♦· t 4 <» v
·· • » · · • o · ♦<
• · Ϊ·
41« t· *··
AMD8867 (0,072 g. 64 %) jako bezbarvý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,76-1,83 (m, 2H),
1,90-2,50 (br s 2H, NH), 2,61 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,93 (s, 3H), 3,03-3,07 9m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,93 (s, 2H),
4,26 (s, 2H), 6,74-6.87 (m, 5H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,64 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,55 (br d, 1H, J = 4,5 Hz), 9,54-10,06 (br s, 1H, NH). 13C NMR (CDCI3) δ 18,13, 28,86,
41,83, 47,04, 47,28, 49,65, 52,58, 53,65, 54,95, 57,19, 119,79, 121,38, 122,40 (2 atomy uhlíku), 122.79 (2 atomy uhlíku), 124,87,128,59 (2 atomy uhlíku), 129,50 (2 atomy uhlíku), 130.22 , 136,90, 137,99, 139,16, 143,23, 143,55, 147,70, 149,68,
160,11. ES-MS m/z496 (M+H). Anal. vypočteno pro C30H37N7.0,7 H2O: C, 70,89; H, 7,61; N, 19,29. Nalezeno: C, 71,09; H, 7,64; N, 19,39.
Příklad 9
AMD8746: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Míchaný roztok 8-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,136 g, 0,92 mmol) a N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (0,370 g, 0,90 mmol) v benzenu se zahřívá při zpětném toku při DeanStarkových podmínkách po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje, rozpustí se v MeOH (10 ml) a THF (2 ml) a působí se na ní NaBH3CN (0,094 g, 1,49 mmol) po dobu 72 hodin. Směs se koncentruje a rozdělí se mezi CH2CI2 (20 ml) a 1,0 M vodný roztok NaOH (5 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4 a koncentrují. Čištěním surového materiálu mžikovou chromatografií (24 g siliakgelu, 20:1 CH2CI2-CH3OH) se získá žádaný produkt (0,137 g).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (0,137 g, 0,252 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,18 ml, 1,75 mmol) a K2CO3 (0,361 g, 2,61 mmol) v CH3CN (5 ml). Čištěním surového produktu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 15:1 CH2CI2-CH3OH) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej (0,065 g). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8746 jako bílá pevná látka (0,129 g). jH NMR (D2O) δ 2,07-2,11 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,58 (dd, 2H, J = 5,4, 5,4 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,65 (s,
• · · • · · ·
2H), 6,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 (s, 4H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,43 (brt, 1H, J = 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D20) δ 19,43, 25,51, 43,70, 47,32, 48,13, 51,70, 112,57, 118,77, 120,65,
127,42, 127,63, 128,70 (2 atomy uhlíku), 128,94, 129,36, 130,82 (2 atomy uhlíku),
132,98, 139,89, 140,77, 145,37, 145,58 146,71. ES-MS m/z 359 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H26N4.3,6 HBr.0,8 CH3CO2H. 2,1H2O: C, 40,17; H, 5,07; N, 7,62; Br, 39,10. Nalezeno: C, 40,26; H, 4,71; N, 7,76; Br, 38,91.
Příklad 10
AMD8835: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N '-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,154 g, 1,05 mmol) se kondenzuje s imidazol-2-karboxaldehydem (0,103 g, 1,07 mmol) v methanolu (10 ml) přes noc. Vzniklý imin se potom hydrogenuje (0,2109 MPa, teplota místnosti) nad Pd/C (10%, 34 mg) přes noc. Směs se filtruje přes celit a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1 CH2CI2-CH3OH obsahující 1 % NH4OH) a získá se bezbarvý olej (0,202 g).
Olej se nechá reagovat s N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinem (0,368 g, 0,89 mmol) a NaBH3CN (0,137 g, 2,18 mmol) v methanolu (9 ml) za míchání při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se koncentruje a rozdělí se mezi CH2CI2(30 ml) a vodu (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotny, 25:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,365 g bílé pevné látky.
Použití obecných postupů C a D: Pevná látka připravená shora (0,345 g, 0,55 mmol) se zpracuje thiofenolem (0,35 ml, 3,41 mmol) a K2CO3 (0,773 g, 5,59 mmol) v CH3CN (11 ml). Surový produkt se čistí radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 100:4:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka (0,096 g). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8835 jako bílá pevná látka (0,128 g). 1H NMR (D2O) δ 1,51-1,62 (m, 1H), 1,90• · ·
2,04 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,21 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,31-4,44 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 4H), 7,75 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (br d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,87 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,32 (br t, 1H, J =
7,8 Hz), 8,70 (br d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 21,48, 22,23, 29,43, 46,15, 48,45, 51,43, 55,95, 62,17, 119,74, 126,94, 127,10, 127,25, 128,37, 128,73, 130,00,
130,20, 130,83, 140,64,144,79, 145,81, 147,03. ES-MS m/z 438 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H3iN5.4,1 HBr.2,4 H2O: C, 41,39; H, 4,95; N, 8,62; Br, 40,32. Nalezeno: C, 41,14; H, 4,62; N, 9,01; Br, 40,32.
Příprava 8-hydroxy-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (AMD8786)
K intenzivně míchanému roztoku 2-fenylchinolinu (6,0 g, 29 mmol) v TFA (30 ml) v 50 ml baňce s kulatým dnem se pod argonem přidá PtO2 (332 mg, 1,5 mmol) v jedné dávce. Vzniklá směs se potom umístí pod atmosféru vodíku (promývání H2 po dobu 5 minut, potom H2 balon s jehlou s širokým otvorem) a zahřívá se na 60 °C. Míchání pokračuje dalších 5 hodin, kdy GLC analýza indukuje spotřebu veškerého výchozího materiálu. Reakce se ochladí na teplotu místnosti a TFA se odpaří ve vakuu. Zbytek se alkalizuje minimálním množstvím 4 N NaOH a extrahuje se s CHCE (3 x 50 ml), suší se (MgSCM) a koncentruje se ve vakuu. Čištěním zbytku mžikovou chromatografii (silikagel, hexan/EtOAc 10:1) se získá 4,85 g 2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (80% výtěžek).
K míchanému roztoku 2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (3,80 g, 18 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml) se přidá 30% hmotn. vodný roztok H2O2 (2 ml) a vzniklá směs se míchá při 70 °C po dobu 18 hodin; v tomto okamžiku se přidá další část roztoku H2O2 (2 ml) a míchání pokračuje 2 dny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se Na2CO3 (10 g) a CHCI3 (20 ml). Vzniklá směs se nechá stát 15 minut a filtruje se a vodná fáze se extrahuje s CHCI3 (3 x 20 ml); organické frakce se spojí, suší se (MgSO4) a koncentrují. Zbytek se přenese do acetanhydridu (20 ml) a zahřívá se za míchání na 90 °C po dobu 4 hodin. Odstraněním Ac2O za sníženého tlaku se získá světle žlutý olej, který se přenese do methanolu (30 ml) a dále se zpracuje s K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc. Přidá se roztok 4 N NaOH (10 ml) a směs se extrahuje s CHCI3 (3 x 20 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografii • ·
·..··..· ....... ··* (silikagel, hexan/EtOAc 4:1) se získá 3,0 g 8-hydroxy-2-fenyl-5,6,7,8tetrahydrochinolinu AMD8786 (74% výtěžek) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,78-1,81 (m, 2H). 1,97-2,02 (m, 1H), 2,31-2,33 (m, 1H), 2,76-2,79 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,71 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,37-7,46 (m, 4H), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (dd, 2H, J = 9,2 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 19,4, 27,8, 30,5, 69,0, 119,0 126,5, 128,5, 128,7,
129,8, 137,6, 138,7. 154,0, 157,5. ES-MS m/z 226 (M+H).
Příprava 8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (AMD8787).
K míchanému roztoku 8-hydroxy-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (3,0 g, 13 mmol) v CH2CI2 (25 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách triethylamin (4,0 ml, 29 mmol) a methansulfonylchlorid (1,6 ml, 21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc; potom se přidá nasycený vodný NaHCO3 (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje s CHCI3 (3 x 20 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přenese do DMF (20 ml), přidá se azid sodný (1,7 g, 26 mmol) a směs se míchá při 60 °C po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodným roztokem solanky (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (3 x 20 ml). Organické frakce se spojí, promyjí se vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v MeOH/EtOAc 1:1 (20 ml) a umístí se do hydrogenační nádoby propláchnuté dusíkem. Přidá se palladium na uhlíku (10%, 220 mg) a směs se třepe v Parrově hydrogenační aparatuře pod tlakem vodíku 0,3164 MPa po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a koláč se promyje s CHCI3 (50 ml). Odpařením spojených filtrátů se získá 8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (AMD8787) (2,2 g, 74 %) jako světle žlutý olej. 1H NMR (CD3OD) δ 1,77-1,87 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,36-2,40 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 9, 5 Hz), 7,31-7,46 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 18,5, 21,1,24,0, 52,3, 120,7,
127,7, 129,7, 130,1, 132,3, 139,6, 153,5, 155,7. ES-MS m/z 225 (M+H). Tento meziprodukt se použije bez dalšího čištění.
Příklad 11
AMD8833: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)58 • ·· ’>,· *·· ··· ···· ·· ···
-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromiová sůl).
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B:
Reakcí 8-amino-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (100 mg, 0,45 mmol) a N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2(amino-methyl)pyridinu (183 mg, 0,47 mmol) v přítomnosti NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,90 mmol) v MeOH (3 ml) po dobu 3 hodin a následným čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií (sílikagel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 40:2:1) se získá sloučenina uvedená v názvu (249 mg, 90 %) jako žlutozelená pěna.
Použití obecných postupů C a D: Pěna připravená shora (249 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (103 μΙ, 1,0 mmol) a K2CO3 (167 mg, 1,2 mmol) v DMF (3 ml). Surový produkt se čistí radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 20:1:1) a získá se volná báze AMD8833 (103 mg, 59 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8833 (121 mg, 57 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,77-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,96 (br s, 2H), 3,80-3,96 (m, 5H), 4,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,33-7,50 (m, 10H), 7,63 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 7 Hz),
8,54 (br d, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 20,0, 28,5, 28,8, 51,1, 53,1, 54,3, 57,2,
118,3, 121,8, 122,2, 126,5, 128,1, 128,2, 128,5, 130,8, 136,2, 137,5, 138,4, 139,2,
149,1, 154,0, 156,8. 159,5 . ES-MS m/z 435 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H3oN4.3,5 HBr.0,2 H2O: C, 47,94; H, 4,86; N, 7,34; Br, 36,35. Nalezeno: C, 47,95; H, 4,91; N, 7,32; Br. 36,35.
Příklad 12
AMD8825: Příprava N, N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu A:
8-Amino-2-fenyl-5,6.7,8-tetrahydrochinolin (150 mg, 0,67 mmol), pyridin-2-karboxaldehyd (64 μΙ, 0,67 mmol) a NaBH3CN (84 mg, 1,3 mmol) se nechá reagovat v MeOH (3 ml) po dobu 18 hodin. Surový materiál izolovaný z reakční směsi se použije bez dalšího čištění.
Meziprodukt připravený shora (246 mg, 0,54 mmol) se rozpustí v CH3CN (11 ml). Přidá se N-[1-methylen-4-(chloromethylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridin (246 mg, 0,54 mmol) a poté K2CO3 (158 mg, 1,1 mmol) a reakční směs se zahřívá na 82 °C po dobu 2 dnů. Standardním zpracováním a extrakcí surového gumového materiálu s diethyletherem (3 x 30 ml) se získá žádaný N-alkylovaný meziprodukt (305 mg, 74% výtěžek).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (300 mg, 0,42 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (108 μΙ, 1,1 mmol) a K2CO3 (174 mg, 1,3 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CHCl3/MeOH/NH4OH 40:2:1) se získá volná báze AMD8825 jako bezbarvý olej (62 mg, 30 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8825 (90 mg, 79% výtěžek) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,62-1,67 (m, 1H),
1,90-2,00 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,85-3,94 (m, 4H), 4,09-4,17 (m, 2H), 4,28 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49-7,65 (m, 7H),
7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 21,9, 27,6, 29,0, 53,1, 54,3, 55,9, 57,2, 59,1, 117,7, 121,4,
121,8, 122,2, 122,5, 126,6, 128,0, 128,4, 128,5, 128,7, 132,6, 136,2, 136,3, 137,1,138,2, 139,6. 148,4, 149,1, 154,1, 158,1, 159,5, 161,9. ES-MS m/z 526 (M+H). Anal. vypočteno pro C35H25N5. 4,4 HBr. 1,6 H2O.1,0 C2H4O2: C, 45,79; H, 4,84; N, 7,22; Br, 36,56. Nalezeno: C, 45,67; H, 4,86; N, 7,20; Br, 36,22.
Příprava 7-amino-5.6,7,8-tetrahydrochinolinu (AMD8850) a 5-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (AMD8851).
Postupuje se podle postupu, který popsal Filippi, J. (Bull. Soc. Chim. Fr. 1968,1,25967).
Skraupovou reakcí m-nitroanilinu a glycerolu v přítomnosti AS2O3 a H2SO4 se získá směs 65:35 5-nitrochinolinu a 7-nitrochinolinu v celkovém výtěžku 21 %. Tato směs (6,6 g, 38 mmol) se přenese do EtOAc (50 ml) umísti se do 250 ml baňky s kulatým dnem a propláchne se dusíkem. Poté se přidá 10% Pd/C (0,6 g) a směs se vloží do vodíkové atmosféry (H2 balon) a intenzivně se míchá 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu, eluuje se s CHCI3 (100 ml) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 5,0 g 65:35 směsi 5-aminochinolinu a 7-aminochinolinu (91% výtěžek). Tento materiál se přenese do CH2CI2 (100 ml) a přidá se pyridin (3 ml, 37 mmol) a DMAP (100 mg, 0,82 mmol) a poté Ac2O (5 ml, 53 mmol). Míchání pokračuje 1 hodinu a v tomto okamžiku se přidá 4N NaOH (50 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické frakce se suší (MgSCfy) a koncentrují se ve vakuu a získá se 6,5 g směsi N-acylovaných produktů (kvantitativní výtěžek).
K intenzivně míchanému roztoku 5-(N-acetylamino)chinolinu a 7-(N-acetylamino)chinolinu (2,7 g, 14 mmol) v TFA (30 ml) v 250 ml baňce s kulatým dnem se pod dusíkem přidá PtC>2 (165 mg, 0,72 mmol). Nádoba se potom propláchuje s vodíkem 5 minut, umístí se pod atmosféru vodíku (H2 balon) a zahřívá se na 60 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se alkalizuje minimálním množstvím 4 N NaOH a extrahuje se CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (CHCl3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá 1,35 g směsi 5-(N-acetylamino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu a 7-(N-acetylamino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (49% výtěžek). Směs (1,35 g, 7,1 mmol) se rozpustí v MeOH (20 ml) a přidá se koncentrovaná HCI (5 ml); roztok se potom zahřívá při zpětném toku po dobu 2 dnů. Reakce se ochladí na teplotu místnosti a sníží se objem odpařením. Zbytek se alkalizuje opatrně malým množstvím nasyceného vodného NaOH, potom se vodná fáze extrahuje CHCI3 (3 x 25 ml) a spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Čištěním zbytku radiální sloupcovou chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získají dva produkty: 7-amino-5,6,7,8tetrahydrochinolin (AMD8850) (456 mg, 43 %) jako světle žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (br2, 2H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,88-1,90 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H, J = 15,9 Hz),
2,71-2,78 (m, 2H) 3,08 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), 3,18-3,24 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H, J =
8,5 Hz), 7,27 (br d, 1H, J = 8 Hz), 8,25 (br d, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 26,4,
31.8, 42,1,46,8 ,120,8, 130,8, 136,1,146,8, 155,4; ES-MS m/z 149 (M+H);
a 5-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (AMD8851) (503 mg 48 %) jako světle žlutý olej. Ή NMR (CDCh) δ 1,57-1,65 (m, 3H), 1,78-1,81 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,90-3,92 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7,67 (br d, 1H, J = 8 Hz), 8,32 (br d, 1H, J = 5 Hz): 13C NMR (CDCI3) δ 19,2, 29,5, 32,3, 33,4, 49,1, 121,2, 135,7, 136,0, 147,5, 156,7. ES-MS m/z 149 (M+H).
Příklad 13
AMD8869: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
N-terc-Butoxycarbonyl)-N-(2-pyridinylmethvl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B: Reakcí 5-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (100 mg, 0,67 mmol), N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(terc-butoxykarbonyl)- 2-(aminomethyl)pyridinu (220 mg, 0,67 mmol) a NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,3 mmol) v CH2CI2 (3 ml) po dobu 18 hodin se získá po standardním zpracování a čištění surového meziproduktu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) žádaný redukční aminační produkt (274 mg, 89 %) jako bezbarvý olej.
Použití obecného postupu D: olej připravený shora (65 mg, 0,14 mmol) se převede na odpovídající hydrobromidovou sůl současným odstraněním chránící skupiny BOC a získá se AMD8869 (38 mg, 36 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 2,13-2,15 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,29-2,32 (m, 1H), 3,17-3,35 (m, 2H),
4,38-4,56 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H), 7,59 (br s, 5H), 7,85-7,94 (m, 3H),
8,35 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,72-8,74 (m, 1H); 13C NMR (D2O) δ 18,6, 26,2, 29,4, 51,3, 51,7, 53,9, 56,8, 127,9, 129,6, 129,7, 133,4, 133,9, 134,6,
134.8, 145,0, 147,1. 148,7, 149,7, 150,5, 157,6. ES-MS m/z 359 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H26N4.4,4 HBr.1,4 H2O: C, 37,35; H, 4,52; N, 7,57; Br, 47,53. Nalezeno: C, 37,43; H, 4,53; N, 7,31; Br, 47,40.
Příklad 14
AMD8876: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Použití obecného postupu B :
Reakcí N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (275 mg, 0,60 mmol), imidazol-2-karboxaldehydu (115 mg, 1,2 mmol) a NaBH(OAc)3 ve směsi CH2CI2 (5 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) po dobu 48 hodin a následným standardním zpracováním a čištěním surového meziproduktu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá žádaný redukční aminační produkt (182 mg, 57 %) jako bledě žlutý olej.
Použití obecného postupu D: olej připravený shora (182 mg, 0,34 mmol) se převede na odpovídající hydrobromidovou sůl současným odstraněním chránící skupiny BOC a získá se AMD8876 (157 mg, 49 %) jako bílá pevná látka 1H NMR (D2O) δ 1,93-2,10 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H),
4,10 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,41 (br s, 3H), 4,69 (br s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,42 (brs, 4H), 7,95 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,78-8,81 (d, 1H, J = 4 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 6 Hz); 13C NMR (D2O) 22,2, 23,1, 30,3,
49,8, 50,6, 54,1, 58,2, 63,0, 121,7, 127,5, 130,0, 130,3, 132,0, 132,7, 133,2, 141,6,
142,2, 142,6, 147,8, 148,1, 148,3, 148,8, 149,0, 157,0. ES-MS m/z 439 (M+H). Anal. vypočteno pro Ο27Η30Ν6.5,6 HBr.2,3 H2O: C, 34,75; H, 4,34; N, 9,01; Br, 47,95. Nalezeno: C, 35,09; H, 4,40; N, 8,62; Br, 47,72.
Příklad 15
AMD8751: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchnému roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (174 mg, 0,38 mmol) v suchém MeOH (5 ml) se přidá 2-imidazolkarboxaldehyd (75 mg, 0,78 mmol) a kyanborohydrid sodný (55 mg, 0,88 mmol) a směs se míchá 40 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi CH2CI2 (30 ml) a vodný 1 N hydroxid sodný (30 ml). Vodná vrstva se promyje s CH2CI2 (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se (MgSCU), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografii na silikagelu (CH2/CI2/MeOH, 95:5) se získá imidazolový derivát (48 mg, 24 %) jako čirý olej.
K roztoku meziproduktu připraveném shora (48 mg, 0,089 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a surový olej se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 85:15) a získá se volný amin (38 mg, 97 %) jako čirý olej. Konverzí hydrobromidové soli za použití obecného postupu D se získá AMD8751 (37 mg, 45 %) jako ne zcela bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,83-
1,88 (br m, 1H), 2,22-2,29 (br m, 2H), 2,35-2,39 (br m, 1H), 3,01-3,02 (br s, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,31 (s, 2H), 4,42 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,50 (s, 2H),
4,60-4,63 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,31 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,8 Hz),
7,76-7,78 (m, 2H), 7,86 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 8,20-8,24 (br m, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,47 (2 atomy uhlíku), 27,79, 49,02, 49,30, 51,12, 55,89, 61,55, 119,31 (2 atomy uhlíku),
125,93, 126,29, 126,41, 130,10, 130,71 (4 atomy uhlíku), 138,56, 139,51, 140,71,
142,77, 145,22, 147,34, 148,06, 148,23, 151,09. ES-MS m/z 439 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H3oN6.4,5 HBr.4,0 H2O.1,3 CH3CO2OH: C, 37,31; H, 5,05; N, 8,82; Br, 37,74. Nalezeno: C, 37,31; H, 4,75; N, 8,90; Br, 37,80.
Příklad 16
AMD8777: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(2-amino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Připraví se podle postupu, který popsali Smith, G. A. a kol. Org. Synth. 1984, 63, 136-139.
K roztoku L-fenylalaninolu (358 mg, 2,37 mmol) ve vlhkém THF (5 ml) se přidá diterc-butyldikarbonát (715 mg, 3,28 mmol). Směs se míchá 16 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografii na <4 ··*.· · · ·
04- · ·· · ······· ·· ··· •· ·· ·♦····· silikagelu (hexany/EtOAc, 3:1) se získá N-Boc-chráněný alkohol (590 mg, 99 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,41 (br s, 9H), 2,45 (br s, 1H), 2,84 (d, 2H, J =
6,0 Hz), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,85-3,88 (br m, 1H), 4,76 (br s, 1H),
7,20-7,34 (m, 5H).
Obecný postup F: Oxidace za použití Dess-Martinova jodistanu
K míchanému roztoku M-Boc-L-fenylalaninolu (258 mg, 1,03 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se přidá 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on (Dess-Martinův jodistan) (525 mg, 1,24 mmol) v jedné dávce a směs se míchá 20 minut. Reakční směs se zředí diethyletherem (30 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (10 ml) a míchá se 30 minut. Směs se potom zředí vodou (10 ml) a ethylacetátem (10 ml) a vrstvy se rozdělí. Organická fáze se promyje solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentrací ve vakuu se získá N-Boc-L-fenylalaninal. Tento produkt se použije v dalším stupni bez čištění.
Použití obecného postupu A: Reakcí N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (250 mg, 0,46 mmol), surového N-Boc-L-fenylalaninalu a kyanborohydridu sodného přes noc se získá odpovídající redukční aminační produkt jako žlutý olej (směs diastereomerů). Použití obecných postupů A a D: Meziprodukt reaguje s thiofenolem a získá se volná báze (60 mg, 22 % ve 2 stupních) jako žlutý olej. Konverzí na odpovídající hydrobromidovou sůl a současným odstraněním skupiny BOC se získá AMD8777 (73 mg, 91 %) jako světle žlutá pevná látka (směs diastereomerů). 1H NMR (D2O) dva diastereomery δ 1,61 -1,73 (br m, 1H), 1,94-2,22 (m, 3H), 2,65-2,81 (m) a 2,88-2,92 (m) a 2,97-3,16 (m) a 3,64 (br s) a 3,74-3,80 (m) (celkem 9H), 4,31-4,37 (m) a 4,32 (s) a 4,36 (s) (celkem 3H), 4,49 (s) a 4,54 (s) (celkem 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz) a 7,26-7,42 (m) (celkem 9H), 7,67-7,71 (m) a 7,75-7,81 (m) a 8,20 (d, J = 9,7 Hz) a
8,25 (d, J = 8,5 Hz) a 8,36 (d, J = 6,0 Hz) a 8,54 (d, J = 6,0 Hz) a 8,69 (br s) (celkem 7H); 13C NMR (D2O) dva diastereomery δ 19,33, 20,18, 20,48, 20,54, 27,89,
36,86, 37,04, 49,00, 51,08, 51,24, 51,34, 52,17, 53,00, 54,83, 55,02, 57,58, 58,27, 62,69, 125,60, 125,73, 126,67, 126,73, 128,03, 128,10, 129,54, 129,62, 129,75,
130,12, 130,27, 130,94, 135,73, 139,22, 139,32, 139,38, 139,63, 140,40, 140,91,
143.48, 143,66, 146,69, 146,81, 147,75, 151,14, 151,73. ES-MS m/z 492 (M+H). Anal. vypočteno pro C32H37Ns.4,0 HBr.3,7 H20: C, 43,58; H, 5,53; N, 7,94; Br, 36,24. Nalezeno: C, 43,65: H, 5,23; N, 7,86; Br, 36,03.
Příklad 17
AMD8763: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminii (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu A: Reakcí N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-py ridi nyl methyl )-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (215 mg, 0,47 mmol), 4(5)-imidazolkarboxaldehydu (105 mg, 1,09 mmol) a kyanborohydridu sodného přes noc se získá odpovídající redukční aminační produkt (145 mg, 59 %) jako čirá pěna.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (145 mg, 0,28 mmol) poskytuje AMD8763 (170 mg, 68 %) jako bílou pevnou látku. 1H NMR (D2O) δ
1,72-1,78 (brm, 1H), 2,07-2,18 (br m, 2H), 2,27-2,32 (br m, 1H), 2,91 (brd, 2H, J =
4.8 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,35 (s, 2H), (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 6,9, 6,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J =
7.8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,46-8,51 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 5,3 Hz). 13C NMR (D2O) δ 19,76, 20,49, 27,66, 46,78, 47,80, 51,61, 54,57, 59,34, 118,33,
125.48, 127,78, 128,10, 129,55, 130,64 a 130,69 (celkem 5 atomů uhlíku), 134,27,
139,25, 139,54, 140,15, 144,72, 146,01, 146,50, 147,44, 151,97. ES-MS m/z 439 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H3oN6.4,5 HBr.2,4 H2O.0,7 CH3CO2H: C, 38,42; H, 4,78; N, 9,46; Br, 40,49. Nalezeno: C, 38,30; H, 4,78; N, 9,40; Br, 40,51.
Příklad 18
AMD8771: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-chinolinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu A: Reakcí N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (130 • · mg, 0,28 mmol) s 2-chinolinkarboxaldehydem (95 mg, 0,61 mmol) a kyanborohydridu sodného přes noc se získá odpovídající redukční aminační produkt (60 mg, 36 %) jako oranžová pěna.
Použití obecného postupu D: meziprodukt připravený shora (60 mg, 0,28 mmol) se převede na odpovídající hydrobromidovou sůl současným odstraněním chránící skupiny BOC a získá se surový produkt. Pevná látka se znovu rozpustí v suchém MeOH (1 ml) a vysráží se diethyletherem. Pevná látka se promyje dekantací s etherem (3 x 20 ml) a zbývající stopy rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku a následným sušením ve vakuu a získá se AMD8771 (71 mg, 79 %) jako oranžová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,84-1,92 (br m, 1H), 2,19-2,34 (m, 2H), 2,47-2,51 (br m, 1H), 3,02 (br s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,81 (d, 1H, J =
13,2 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,18 (s, 2H), 4,54 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,72 (d,
IH, J = 16,8 Hz), 4.75-4,79 (m, překryto s HOD, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,03-8,11 (m, 3H), 8,18 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,47,
20,79, 27,96, 48,87, 50,32, 56,69, 56,83, 62,87, 119,83, 122,45, 126,06, 126,36,
126,49, 128,07, 129,52, 129,83, 130,17, 130,47 (2 atomy uhlíku), 130,95 (2 atomy uhlíku), 135,45, 137,25, 139,02, 139,77, 141,17, 142,98, 147,08, 147,45, 147,89,
148,18, 150,83, 157,51. ES-MS m/z 500 (M+H). Anal. vypočteno pro C33H33N5.4,0 HBr.3,1 H2O: C, 45,10; H, 4,89; N, 7,93; Br, 36,25. Nalezeno: C, 45,08; H, 4,95; N, 7,97; Br, 36,36.
Příklad 19
AMD8778: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-(2-naftoyl)aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
N-2-(2-Naftoyl)ethanolamin
K míchanému roztoku 2-naftoové kyseliny (665 mg, 3,87 mmol) a ethanolaminu (0,24 ml, 3,87 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (2 ml,
II, 5 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (680 mg, 5,04 mmol) a 1-(3-dimethyl»· « v · · • · • · · · • · aminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (1,00 g, 5,22 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se zředí s CH2Cl2(25 ml) a solankou (30 ml) a vodné vrstvy se oddělí a extrahují se s CH2CI2 (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový produkt jako bílá pevná látka. Čištěním této pevné látky sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (660 mg, 79 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 2,71 (br s, 1H), 3,70 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,89 (q, 2H, J = 6,0 Hz),
6,82 (brs, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,84-7,90 (m, 4H), 8,31 (s, 1H).
Použití obecného postupu F: Alkohol připravený shora (200 mg, 0,93 mmol) se oxiduje na odpovídající aldehyd za použití Dess-Martinova postupu s DessMartinovým periodinanem (535 mg, 1,26 mmol) a použije se bez dalšího čištění v příštím stupni.
Použití obecného postupu A: Reakcí aldehydu připraveném shora s N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminem (224 mg, 0,41 mmol) a kyanborohydridem sodným se získá po čištění odpovídající redukční aminační produkt jako oranžový olej.
Použití obecných postupů C a D: Reakcí oleje s thiofenolem se získá volná báze (63 mg, 28 %, ve 2 stupních) jako světle oranžový olej, který se následně převede na hydrobromidovou sůl za získání AMD8778 (93 mg, 89 %) jako světle žluté pevné látky. 1H NMR (CD3OD) δ 1,79-1,84 (br m, 1H), 2,11-2,22 (br m, 2H),
2,53-2,58 (brm, 1H), 2,88-2,97 (br m, 2H), 3,17 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 3,35-3,58 (m, 3H), 4,22-4,40 (br m, 4H), 4,50-4,66 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,32 (br m, 1H), 7,59-7,70 (m, 4H), 7,75-7,82 (m, 5H), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98-8,09 (m, 4H), 8,30 (td, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,48 (br s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ
14,44, 20,58, 27,42, 36,73, 50,82, 53,65, 54,60, 61,14, 65,92, 124,00, 124,55,
125,60, 125,74, 127,22, 127,94, 128,38, 128,38, 128,53, 128,62, 129,19, 130,51,
131,21 (2 atomy uhlíku), 131,37 (2 atomy uhlíku), 132,38, 132,96, 135,56, 136,48,
141,89, 141,95, 145,30, 146,96, 148,98, 149,84, 171,26. ES-MS m/z 556 (M+H). Anal. vypočteno pro C36H37N5O.3,6 HBr.3,8 H2O: C, 47,23; H, 5,31; N, 7,65; Br,
31,42. Nalezeno: C, 47,18; H, 5,10; N, 7,53; Br, 31,47.
Příklad 20
AMD8781: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl diastereomeru s nízkou polaritou).
N-Acetyl-L-fenylalaninal:
K míchanému roztoku L-fenylalaninolu (228 mg, 1,51 mmol) v THF (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,15 ml,1,59 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí s EtOAc (10 ml) a promyje se 1 N HCI (15 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a solankou (15 ml). Organická fáze se suší (MgSOti, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním zbytku sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu se získá N-acetylovaný alkohol (220 mg, 75 %) jako bílá pevná látka. 13H NMR (CDCI3) δ 1,95 (s, 3H), 2,87 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,17 (br s, 1H), 3,56-3,68 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 5,97 (br d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,20-7,34 (m, 5H). Alkohol se potom oxiduje obecnou metodou podle Dess-Martina a surový olej se použije bez dalšího čištění.
Reakcí N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (268 mg, 0,58 mmol) a surového N-acetyl-L-fenylalaninalu se získá žádaný produkt (196 mg, 53 %) jako směs diastereomerů. Diastereomery se oddělí a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH, 96:4) a následnou preparativní chromatografií na tenké vrstvě (CH2CI2/MeOH, 95:5) se získá diastereomer s nízkou polaritou (73 mg) a diastereomer s vysokou polaritou (50 mg), oba jako čirý olej.
Použití obecného postupu D: Diastereomer s nízkou polaritou (73 mg, 0,12 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8781 (84 mg, 85 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) (D2O): diastereomer s nízkou polaritou: δ 1,64-1,69 (br m, 1H), 1,83 (br s, 3H), 1,94-2,24 (m, 3H), 2,67-2,74 (m, 1H), 2,79-2,84 (br m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,02-4,13 (br m, 1H), 4,38-4,42 (br s, 5H), 4,56 (s, 2H), 7,23-7,37 (m. 5H), 7,45-7,55 (br m, 5H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,28 (t, 1H, J = 8,0), 8,49 (br d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,32, 20,46, 22,21,27,44, 37,47, 48,46, 49,26, 51,40, 54,74, 55,60,
61,44, 125,11, 127,23, 127,37, 127,56, 129,33 (2 atomy uhlíku), 129,55 (2 atomy uhlíku), 131,22 (2 atomy uhlíku), 131,44 (2 atomy uhlíku), 131,57, 124,44, 137,26,
137,40, 141,80, 144,74, 145,75, 146,88, 149,53, 175,66. ES-MS m/z 534 (M+H).
Anal. vypočteno pro C34H39NO.3,8 HBr.2,9 H2O: C, 45,71; H, 5,48; N, 7,84; Br,
33,99. Nalezeno: C, 45,74; H, 5,52; N, 7,71; Br, 34,06.
Příklad 21
AMD8782: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl diasatereomeru s vysokou polaritou)
Použití obecného postupu D: Diastereomer s vysokou polaritou připravený shora (50 mg, 0,08 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl současně s odstraněním chránící skupiny BOC a získá se AMD8782 (37 mg, 55 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O): diastereomer s vysokou polaritou: δ 1,65-1,69 (br m, 1H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,02-2,08 (br m, 1H), 2,26-2,29 (br m, 1H), 2,56-2,71 (m, 2H), 2,72-
2,82 (br m, 2H), 3,17-3,22 (br m, 2H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,36-4,44 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 4,64 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,49 (s, 4H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,44-8,49 (m, 2H), 8,76 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ
20,41, 20,67, 22,28, 27,38, 38,53, 47,93, 51,20, 51,52, 56,42, 56,51, 56,79, 125,31,
127,37, 127,60, 127,84, 129,17 (2 atomy uhlíku), 129,47 (2 atomy uhlíku), 131,10 a
131,22 (celkem 5 atomů uhlíku), 137,41, 137,35, 137,49, 143,07, 143,54, 145,11,
145,97, 146,31, 149,93, 175,01. ES-MS m/z 534 (M+H). Anal. vypočteno pro C34H39N5O.3,8 HBr.2,7 H2O: C, 45,89; H, 5,46; N, 7,87; Br, 34,12. Nalezeno: C, 45,95; H, 5,56; N, 7,70; Br, 34,01.
Příklad 22
AMD8788: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-((2-naftalenylmethyl)amino)propylj-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4- benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku 3-amino-1-propanolu (0,43 ml, 5,56 mmol) a 2-naftalenaldehydu (787 mg, 5,05 mmol) v MeOH (10 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (460 mg, 7,3 mmol) a
• · · směs se míchá 17 hodin. Výsledný žlutý olej se potom míchá s di-terc-butyldikarbonátem (1,20 g, 5,60 mmol) ve vlhkém THF (40 ml) po dobu 1 hodiny. Po zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexany/EtOAc, 3:1) a získá se 3-[N-terc-butyloxykarbonyl[N-(2-naftalenylmethyl)]amino]propanol (1,50 g, 60 % během 2 stupňů) jako čirý olej: 1H NMR (CDCI3) δ 1,49 (br s, 9H), 1,65 (br s, 1H), 3,46-3,49 (br m, 2H), 3,58-3,63 (br m, 2H), 3,75-3,78 (m, 1H), 4,55 (s, 2H),
7,37 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,79-7,84 (m, 3H).
Použití obecného postupu F: Alkohol (230 mg, 0,73 mmol) se oxiduje v CH2CÍ2 (5 ml) Dess Martin periodinanem (370 mg, 0,87 mmol) po dobu 20 minut a získá se surový aldehyd, který se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (260 mg, 0,57 mmol) a surového naftylaldehydu připraveném shora se přidá kyanborohydrid sodný (62 mg, 0,98 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2, 96:4) a získá se žádaný meziprodukt (230 mg, 58 %) jako bezbarvý olej.
Použití obecného postupu D: Olej připravený shora (125 mg, 0,17 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl současně s odstraněním chránící skupiny BOC a vzniklá pevná látka se znovu sráží ze směsi methanol/ether a získá se AMD8788 (126 mg, 83 %) jako béžová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,58-1,63 (br m, 1H), 1,812,04 (brm, 4H), 2,13-2,22 (br m, 1H), 2,71-2,75 (br m, 2H), 2,84-3,11 (br m, 4H),
3,89 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,99 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,31 (s, 2H),
4,36 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,36-7,51 (m, 8H), 7,75-8,02 (m, 7H), 8,31 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 12,0, 7,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,32 (2 atomy uhlíku), 23,31,27,35, 44,34, 47,69, 48,78, 51,15, 51,58, 55,10, 60,32, 125,04, 126,91, 127,55, 127,86 (2 atomy uhlíku), 128,21 (2 atomy uhlíku), 128,40,
129,56, 130,19, 130,87, 131,05 (2 atomy uhlíku), 131,33 (2 atomy uhlíku), 133,10, 133 46, 135,48, 137,50, 143,06, 143,32, 144,55, 145,79, 146,72,146,90, 150,08. ESMS ml 556 (M+H). Anal. vypočteno pro C37H4iN5.4,8 HBr.2,2 H2O : C, 45,17; H, 5,14; N, 7,12; Br, 38,99. Nalezeno: C, 45,16; H, 5,25; N, 6,8 7; Br, 39,16.
Přiklad 23
AMD8733 a AMD8734: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(S)-pyrollidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-Boc-L-prolinolu ((S)-N-BOC-pyrrolidinmethanolu) (402 mg, 2,0 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá TPAP (70 mg, 0,2 mmol), NMO (351 mg, 3,0 mmol) a molekulární síta 4A (1 g). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po filtraci materiálu přes celit se směs koncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% methanol v dichlormethanu) a získá se odpovídající aldehyd (320 mg, 80 %).
N-BOC-prolinal (320 mg, 1,6 mmol) připravený shora se rozpustí v methanolu (12 ml), ke kterému byl přidán N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (360 mg, 0,80 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu, potom se přidá kyanborohydrid sodný (113 mg, 1,80 mmol) (viz obecný postup A). Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) a získají se dva diastereomerní produkty ve výtěžku 80 mg (16 %) a 64 mg (13 %).
Použití obecného postupu D: Dva diastereomerní produkty se převedou na své odpovídající hydrobromidové soli současně s odstraněním chránících skupin BOC a získá se 62 mg AMD8733 a 41 mg AMD8734.
AMD8733: ’H NMR (D2O) δ 1,61-1,67 (m, 2H), 1,94-2,29 (m, 6H), 2,85 (br s, 2H), 3,06 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,32 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,80 (br s, 2H), 3,80 (m, 1H),
4,26 (s, 2H), 4,33 (dd, 1H, J = 9,0, 3,6 Hz), 4,43 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,67 (m, 3H),
8,13 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ
19,83, 20,79, 23,31, 27,78, 28,52, 45,65, 49,43, 51,05, 53,94, 56,01, 58,99, 61,20,
125,37, 126,00, 126,17, 130,11, 130,70, 130,79, 136,36, 139,07, 138,33, 140,14, 142,27, 147,41, 147,52, 151,62. ES-MS m/z 442 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H35N5.4,6 HBr.4,8 H2O.1,0 AcOH: C, 37,52; H, 5,58; N, 7,29; Br, 38,27. Nalezeno: C, 37,19; H, 5,26; N, 7,30; Br, 38,39.
AMD8734: 1H NMR (D2O) 1,61 (dd, 1H, J = 12,9, 8,4 Hz), 1,67 (m, 1H), 1,94 (qi, 2H, J = 7,4 Hz), 2,03 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H, J = 14,7,
10,2 Hz), 2,92 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, 7,5, 3,9 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,41 (br s, 4H), 7,79 (m, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,50 (d, 1H, 4,1 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,3 Hz); 13C NMR (D2O) • ·· ··· ··· · ···· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ······· ·· ··· δ 14,50, 19,36, 20,48, 20,79, 22,32, 27,67, 27,84, 45,12, 48,80, 51,34, 51,85, 54,94, 58,16, 58,90, 125,62, 126,86, 130,22, 130,90, 139,34, 139,54, 140,69, 144,02,
146,41, 147,48, 147,67, 151,87. ES-MS m/z 442 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H35N5.4,8 HBr.3,6 H2O.1,0 AcOH: C, 37,73; H, 5,38; N, 7,33. Nalezeno: C, 37,89;
H, 5,41; N, 7,36.
Příklad 24
AMD8756: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(R)-pyrollidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Podobný způsobem jak je uvedeno shora (R)-pyrrolidinmethanol poskytuje dva diastereomerní produkty, 111 mg, respektive 58 mg. Méně polární diastereomer (111 mg) se potom převede na odpovídající hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8756 (81 mg). 1H NMR (D2O) δ
I, 61 -1,67 (m, 2H), 1,94-2,29 (m, 6H), 2,85 (br s, 2H), 3,06 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,32 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,80 (br s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,33 (dd, 1H, J = 9,0, 3,6 Hz), 4,43 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,67 (m, 3H), 8,13 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
8,78 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ 19,94, 20,63, 23,30 ,27,86, 28,62, 45,80,
48,62, 51,42, 54,04, 56,05, 59,12, 61,08, 125,47, 127,15, 127,24, 129,96, 130,83,
130,93, 139,19, 139,49, 140,20, 144,72, 146,06, 147,13, 147,51, 151,62. ES-MS m/z 442 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H35N5.3,9 HBr.4,2 H2O: C, 40,38; H, 5,72; N, 8,41; Br, 37,42. Nalezeno: C, 40,38; H, 5,53; N, 8,17; Br, 37,55.
Příklad 25
AMD8799: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-pyrazolylmethyl]-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Použití obecného postupu A: Reakcí 3-pyrazolkarboxaldehydu (85 mg, 0,88 mmol) a N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)73 ·· ·· .....*......
-1,4-benzendimethanaminu (320 mg, 0,589 mmol) s kyanborohydridem sodným (55 mg, 0,883 mmol) a po čištění surového materiálu sloupcovou chromatografii na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) se získá žádaný produkt (166 mg, 45 %).
Použití obecných postupů C a D: meziprodukt připravený shora se nechá reagovat s thiofenolem (0,17 ml, 1,67 mmol) a uhličitanem draselným (290 mg, 2,09 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromaografií na silikagelu (10% methanol v dichlormethanu) a získá se volná báze žádaného produktu (108 mg, 59 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8799 (88 mg). 1H NMR (D2O) δ 1,72 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 3,30, 3,63 (s, celkem 1H), 4,00 (s, 2H), 4,10 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (br s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
8,11 (dd, IH, J = 8,4, 5,3 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,10, 27,59, 48,05, 48,65, 51,47, 55,34, 60,11, 107,27, 125,36,
126,97, 130,97, 133,61, 138,99, 141,33, 144,51, 146,20, 147,32, 150,96. ES-MS m/z 439 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H3oN6.5,3 HBr.1,3 H2O.1,4 HOAC: C, 36,46; H, 4,69; N, 8,98; Br, 45,26. Nalezeno: C, 36,57; H, 5,0; N, 9,13; Br, 45,11.
Příklad 26
AMD 8728: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-pyrrolylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyrimidinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,229 g, 0,420 mmol) v bezvodém methanolu (4,2 ml, koncentrace cca 0,1 M) se při teplotě místnosti přidá v pevné formě a v jedné dávce pyrrol-2-karboxaldehyd (0,0960 g, 1,00 mmol, cca 2 ekviv.) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 115 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (40 ml) a 1,0 M NaOH (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografii na silikagelu (2 mm plotna, eluent 25:1 CH2CI2-MeOH) poskytuje žádaný meziprodukt (0,178 g, 68 %) ve formě bílé pevné látky.
K míchanému roztoku pevné látky připravené shora (0,178 g, 0,286 mmol) v bezvodém CH3CN (5,5 ml, koncentrace cca 0,05 M) se při teplotě místnosti přidá thiofenol (0,15 ml, 1,461 mmol, cca 5 ekv.) a poté práškový K2CO3 (0,331 g, 2,40 mmol, cca 8 ekv.). Vzniklý světle žlutý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (10 ml) a voda (1 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2CI2- MeOH) se získá AMD8728 (0,085 g, 68 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 1,84-2,14 (m, 3H), 2,40 (brs, 1H, NH), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,77 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,80 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,02 (m, 1H),
5,20 (br s, 1H), 6,09 (dd, 1H, J = 3,0, 3,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 3,0, 3,0 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 12,3, 4,8 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 6,0, 4,8 Hz), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,53 (m, 2H), 10,78 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 21,21,24,06, 29,48, 47,33, 53,69, 54,11, 54,89, 59,21, 105,98, 107,78, 117,16, 122,14, 122,35,
122,79, 128,55 (2 atomy uhlíku), 129,14 (2 atomy uhlíku), 131,21, 134,84, 136,86,
137,25, 138,91, 139,44, 147,37, 149,68, 158,62, 160,15. ES-MS m/z 438 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H3iN5.0,8 CH3OH: C, 74,68; H, 7,44; N, 15,12. Nalezeno: C, 74,93; H, 7,33; N, 15,12.
Příklad 27
AMD8836: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-thiofenylmethyl]-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
K míchanému roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,280 g, 0,610 mmol) v bezvodém methanolu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá thiofen-2-karboxaldehyd (0,25 ml, 2,67 mmol) a poté NaBH3CN (0,081 g, 1,30 mmol) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1 dnu se přidá další množství NaBH3CN (0,083 g,
1,31 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti další 3 dny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (30 ml) a voda (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 40:1 CH2CI2-MeOH) se získá 0,173 g žádaného aminu ve formě žlutého oleje.
Použití obecného postupu D: Olej připravený shora se převede na hydrobromidovou sůl současně s odstraněním chránící skupiny BOC a získá se AMD8836 (0,225 g) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,60-1,76 (m, 1H), 2,04-
2,16 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 2H), 4,09 (d, 1H J = 13,5 Hz), 4,16 (d, 1H J = 13,5 Hz), 4,29 (d, 1H J = 14,4 Hz), 4,39 (d, 1H J = 14,4 Hz), 4,39 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H J = 7,8, 5,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H J = 3,6, 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H J = 3,0 Hz), 7,41-7,52 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 1H J = 8,1 Hz), 8,39-8,44 (m, 2H), 8,75 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,29, 20,43, 27,49, 48,27, 50,14, 51,48, 54,64, 59,65, 124,97, 127,31, 127,47, 127,93, 128,24, 130,27, 130,72, 130,91 (2 atomy uhlíku), 131,18 (2 atomy uhlíku), 136,31, 136,65, 138,00, 142,77, 143,56, 145,29, 145,52, 146,75, 150,92; ES-MS m/z 455 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H30N4S.4,O HBr.1,9 H2O: C, 41,39; H, 4,69; N, 6,90; Br, 39,34; S, 3,95. Nalezeno: C, 41,45; H, 4,72; N, 6,90; Br, 39,30; S, 3,87.
Příklad 28
AMD8841: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-thiazolylmethyl]-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyI)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,295 g, 0,643 mmol) v bezvodém methanolu (6,5 ml) se při teplotě místnosti přidá thiazol-2-karboxaldehyd (0,33 ml, 3,76 mmol) a poté NaBH3CN (0,131 g, 2,09 mmol) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 2 dnech se přidá další množství NaBH3CN (0,134 g,
2,10 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti další 4 dny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2(20 ml) a voda (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 40:1 CH2CI2-MeOH obsahující 1 % NH4OH) se získá 0.164 g chráněného aminu jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: olej připravený shora se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se
AMD8841 (0,78 g) jako bílá pevná látka. NMR (D2O) δ 1,71-1,79 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,92-2,95 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,37 (d, 1H J = 16,5 Hz), 4,43-4,58 (m, 4H), 7,37 (d, 2H J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H J = 8,1 Hz), 7,74-7,89 (m, 5H), 8,22-8,32 (m, 2H), 8,56 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D20) δ 20,38, 20,52, 27,75, 48,69, 51,32, 51,99, 55,52, 59,93, 123,57,
125,78, 126,91, 126,97, 130,16, 130,76 (2 atomy uhlíku), 130,97 (2 atomy uhlíku),
136,70, 138,74, 139,68, 140,66, 144,22, 146,28, 147,37, 147,73, 151,26, 173,19. ES-MS m/z 456 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H2gN5S.3,9 HBr.1,9 H2O: C, 40,27; H, 4,59; N, 8,70; Br. 38,69; S, 3,98. Nalezeno: C, 40,40; H, 4,59; N, 8,43; Br, 38,53;
S, 3,92.
Příklad 29
AMD8821: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-furanylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,206 g, 0,449 mmol) v bezvodém methanolu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá furfural (0,19 ml, 2,29 mmol) a poté NaBH3CN (0,070 g, 1,11 mmol) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (20 ml) a 1,0 M vodný NaOH (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (25:1 CH2Cl2-MeOH) se získá 0,103 g chráněného aminu jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: olej připravený shora se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8821 (0,086 g) jako purpurová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,67-1,78 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,83 (brd, 2H, J = 5,7 Hz), 4,11-4,24 (m, 4H),
4,38 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H, J = 10,5, 6,0 Hz), 4,58 (s, 2H), 6,30 (br s, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,40-7.55 (m, 6H), 7,81-7,91 (m, 3H), 8,34 (brt, 1H, J = 8,1 Hz), 8,41 (br d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,72 (br d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,27, 20,51,27,45, 47,90, 48,73, 51,35, 55,29, 60,21, 111,34, 112,65, 124,70, 126,85, 126,90, 130,87 (3
atomy uhlíku), 131,16(2 atomy uhlíku), 136,11, 137,50, 142,80, 143,15, 144,10,
144,52, 146,31, 147,44, 147,69, 150,91. ES-MS m/z 439 (M+H). Anal. vypočteno pro
C28H30N4O.3,9 HBr.3,1 H2O: C, 41,52; H, 4,99; N, 6,92; Br, 38,47. Nalezeno: C,
41,55; H, 4,88; N, 6,73; Br, 38,42.
Příklad 30
AMD8742: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu A: N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (143 mg, 0,32 mmol), Nterc-butoxykarbonyl)-N-benzylaminoacetaldehyd (150 mg, 0,60 mmol) a kyanborohydrid sodný (50 mg, 0,79 mmol) reaguje v MeOH (3 ml). Odpařením rozpouštědla a čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (30:70, EtOAc/CH2CI2) se získá žádaný meziprodukt (110 mg, 51 %) jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (110 mg, 0,16 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8742 (96 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 1,79-1,89 (m, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,25-3,47 (m, 2H), 3,79 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,32-4,35 (b, 2H), 4,37-4,44 (b, 3H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,55-7,59 (b, 5H), 7,67-7,70 (m 3H), 7,86 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,98-8,00 (m, 1H), 8,31-8,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,70-8,72 (b, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 21,26,
21,97, 29,11,46,88, 50,78 (b), 52,31, 52,73, 56,37, 60,40, 126,36 (b), 126,94,
130,64, 131,15, 131,82, 132,17, 132,59, 140,58, 141,48, 141,60, 141,65 (b), 148,71,
149,23 (b), 151,29 (b), 153,39. ES-MS m/z 492,4 (M+H). Anal. vypočteno pro C32H37N5.4,0 HBr.3.0 H2O: C, 44,21; H, 5,45; N, 8,06; Br, 36,76. Nalezeno: C, 44,33; H, 5,54; N, 7,95; Br. 36,89.
Příklad 31
AMD8743: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro• * • 4 • a
-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu A: N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N -(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (179 mg, 0,39 mmol), N-Boc-aminoacetaldehyd (120 mg, 0,75 mmol) a kyanoborohydrid sodný (55 mg, 0,88 mmol) se nechají reagovat v MeOH (3 ml). Odpařením rozpouštědla a čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 30:70 EtOAc/CH2Cl2) se získá žádaný meziprodukt (200 mg, 85 %) jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (200 mg, 0,33 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8743 (150 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 1,81-1,87 (m, 1H), 2,02-2,21 (m, 2H), 2,33-2,37 (m, 1H), 2,87-3,17 (m, 5H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,78-3,83 (d, 1H, J = 13,5 Hz). 3,87-3,92 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,42-4,44 (m, 1H),
4,60-4,63 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,8), 7,85-7,98 (m, 3H),
8,33 (dd, 2H, J = 1,2, 8,1 Hz), 8,79-8,81 (m, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 19,24, 20,00,
27,18, 37,29, 50,66. 54,34, 58,34, 124,95 ,125,82 (b), 129,50, 130,17, 130,37,
138,71, 139,66, 145,00 (b), 146,72, 151,44; ES-MS m/z 402,3 (M+H); Anal. vypočteno pro C25H3iN5.4,3 HBr.2,6 H2O: C, 37,71; H, 5,13; N, 8,79; Br, 43,15. Nalezeno: C, 37,80: H, 5,03; N, 8,61; Br, 43,11.
Příklad 32
AMD8753: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-3-pyrrolidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (195 mg, 0,43 mmol) a N-Boc-3-pyrrolidonu (91 mg, 0,49 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá při teplotě místnosti trimethylorthoformiát (2 ml) a tři kapky kyseliny octové. Tato směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přidá se kyanborohydrid sodný (130 mg, 2,09 mmol). Míchání pokračuje dalších 18 hodin při teplotě místnosti a reakční směs se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou, potom se suší (Na2SO4) a odpaří se. Čištěním zbytku • ·
sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2Cl2) se získá žádaný produkt (120 mg, 45 %) jako směs diastereomerů.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (120 mg, 0,19 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8753 (45 mg) jako směs diastereomerů. 1H NMR (D2O) δ 1,73-1,83 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,28-2,49 (m, 3H), 2,91 (b, 2H), 3,26-
3,69 (m, 4H), 3,83-4,02 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,33-4,54 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,38 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, 7= 7,8), 7,67-7,70 (b, 1H), 7,79-7,84 (b, 2H), 8,15-
8,18 (b, 1H), 8,25-8,28 (b, 1H), 8,37-8,39 (b, 1H), 8,72-8,74 (b, 1H); 13C NMR (D2O) δ
20,76, 21,96, 27,58, 28,77, 44,80, 45,18, 46,72 (b), 47,79, 49,08, 50,34, 50,60, 51,28, 58,11,58,61,61,00 (b), 125,37, 126,60, 129,95, 130,67, 138,97, 139,79,
139,99, 144,20 (b), 146,98 (b), 147,36, 152,48; ES-MS m/z 428,20 (M+H); Anal. vypočteno pro C27H33N5.3,8 HBr.2H2O.0,4 C2H4O2: C, 42,00; H, 5,37; N, 8,81; Br,
38,19. Nalezeno: C, 42,10; H, 5,47; N, 8,76; Br, 37,97.
Příklad 33
AMD8754: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-4-piperidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro- 8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Reakcí N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (215 mg, 0,47 mmol), N-Boc-4-piperidonu (188 mg, 0,94 mmol) a kyanborohydridu sodného (119 mg, 1,89 mmol) ve směsi methanolu (3 ml), trimethylorthoformiátu (2 ml) a tří kapek kyseliny octové, následovanou odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) se získá žádaný meziprodukt (205 mg, 67 %) jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (205 mg, 0,32 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8754 (120 mg). 1H NMR (D2O) δ 1,85-1,88 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,08 -2,26 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 2,50 (d, 1H, J = 13,8 Hz),
2,91-2,93 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 3,23 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 14,9 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,44-4,47 • · • · · · · • · (m 3H), 7,38 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,62-7,72 (m, 3H), 8,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,68 (m, 1H); 13C NMR (D2O) δ 20,97, 24,08, 27,01, 27,48, 28,13, 44,42, 49,71, 50,32, 51,08, 57,31,57,72,
125,22, 125,92, 130,03, 130,63, 130,72, 139,27, 139,49, 139,66, 142,50, 146,61,
147,50, 153,20; ES-MS m/z 442,2 (M+H); Anal. vypočteno pro C28H35N5.3,8 HBr.3,8 H2O: C, 42,06; H, 5,60; N, 8,76; Br, 37,98. Nalezeno: C, 42,20; H, 5,57; N, 8,59; Br,
37,76.
Příklad 34
AMD8784: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(fenyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)-1.4-benzendimethanamin (hydrobromidová sůl)
Reakcí N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (174 mg, 0,38 mmol), 2-[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-fenyl]acetaldehydu (165 mg, 0,66 mmol) a kyanborohydridu sodného (70 mg, 1,11 mmol) v MeOH (4 ml) a následným odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 30:70 EtOAc/CH2CI2) se získá žádaný produkt (220 mg, 86 %) jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (220 mg, 0,32 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránících skupin BOCazíská se AMD8784 (120 mg). 1H NMR (D2O) δ 1,73-1,83 (m, 1H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 3H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J = 13,5Hz), 3,85 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,39-4,44 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,36-7,44 (m, 7H), 7,63-7,71 (m, 3H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,44 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 6,0 Hz) ; 13C NMR (D2O) δ 20,11,20,44, 27,65, 47,49, 48,20, 49,48, 51,14, 54,71,59,89, 121,59,
125,54, 126,00, 126,15, 128,88, 130,10, 130,70, 130,91, 135,96, 138,46, 139,89, 140,24, 142,17, 146,60, 147,65, 148,55, 151,37; MS m/z 478,3 (M+H); Anal. vypočteno pro C3iH35N5.3,4 HBr.2,8 H2O: C, 46,36; H, 5,52; N, 8,72; Br, 33,82. Nalezeno: C, 46,15; H, 5,30; N, 8,55; Br, 34,11.
Obecný postup G: Reduktivní aminace za použití trimethylorthoformiátu
• · · · A · ·
A A · · A A ·
1 · · · · · · oi ·· ·· ·······
K míchanému roztoku aminu (1 ekvivalent) v bezvodém methanolu (koncentrace cca 0,1 M) se při teplotě místnosti přidá karbonylová sloučenina (1,4 ekv.), trimethylorthoformiát (jedna polovina objemu methanolu) a katalytické množství kyseliny octové. Jakmile se karbonylová sloučenina rozpustí (cca 30 minut), přidá se v jedné dávce NaBH3CN (3,9 ekv.) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po udanou dobu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidají CH2CI2 (20 ml/mmol aminu) a vodný NaHCO3 (10 ml/mmol aminu). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml/mmol aminu). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje. Surový materiál se čistí chromatografií.
Obecný postup H: Tvorba enamidu
K míchanému roztoku karbonylové sloučeniny (1 ekvivalent) v bezvodém toluenu (koncentrace cca 0.3 M) se při teplotě místnosti přidá amid (2-3 ekviv.), Amberlyst 15 (50 % hmotnostních na karbonylovou sloučeninu) a molekulová síta 4A. Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku po stanovenou dobu. Směs se filtruje a pryskyřice se promyje toluenem (6 ml/mmol karbonylové sloučeniny). Spojený roztok se zahřívá na 60 °C a ke zbytku se přidá 1% vodný NaHCO3 (12 ml/mmol karbonylové sloučeniny). Fáze se oddělí a organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje. Surový materiál se čistí chromatografií.
Obecný postup I: Alkylační reakce 2-[(2-nitrobenzensulfonylamino)methyl]pyridinu s benzylbromidy
K míchanému roztoku bromidu (1 ekviv.) v bezvodém MeCN (koncentrace cca 0,1 M) se při teplotě místnosti přidá 2-[(2-nitrobenzensulfonylamino)methyl]pyridin (1-1,2 ekviv.), K2CO3 (2 ekviv.). Výsledný roztok se míchá při 60 °C pod atmosférou dusíku po stanovenou dobu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (100 ml/mmol amidu). Roztok se filtruje přes celit a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se čistí chromatografií.
Příklad 35 • 9 • · · · · · · • · ·9 0·· • · · · 0· * · · 0 0 · · on · · · · ··
OZ. 900 ····
AMD8759: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu G: 7-methoxy-2-tetralon (60 mg, 0,34 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (100 mg, 0,24 mmol) a NaBH3CN (59 mg, 0,94 mmol) v MeOH (3 ml), trimethylorthoformiátu (1,7 ml) a kyselině octové (3 kapky) se nechají reagovat 3,5 hodiny. Po zpracování se surový materiál čistí chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) a získá se žádaný produkt (71 mg, 52 %) jako žlutá pěna.
Použití obecného postupu D: Pěna připravená shora (65 mg, 0,11 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (35 μΙ, 0,34 mmol) a K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol) v DMF (1,1 ml). Surový produkt se čistí radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 23:1:1) a získá se AMD8759 (25 mg, 57 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,64-1,68 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,64-2,83 (m, 3H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 27,49, 30,11, 37,36, 51,24, 53,07, 53,62, 54,89, 55,65, 112,53, 114,27, 122,31, 122,73, 128,61 (2 atomy uhlíku), 128,78 (2 atomy uhlíku), 129,89, 136,79 (2 atomy uhlíku), 139,27, 139,63, 149,71 (2 atomy uhlíku), 157,97, 160,17. ES-MS m/z 388 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H29N30.0,4 H2O: C, 76,07; H, 7,61; N,10,65. Nalezeno: C, 76,09; H, 7,62; N, 10,55.
Příklad 36
AMD8762: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu G; 6-Methoxy-2-tetralon (112 mg, 0,63 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (186 mg, 0,45 mmol) a NaBH3CN (110 mg, 1,76 mmol) se nechá reagovat ve směsi MeOH (5 ml), trimethylorthoformiátu (2,8 ml) a kyseliny octové (5 kapek) 3,5 hodiny. Čištěním φ · φ· • ··♦· • · · ·· > φ φ· • · 9 ·· • φ φ · ·
surového materiálu chromatografii na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1) se získá žádaný produkt (102 mg, 40 %) jako žlutá pěna.
Použití obecného postupu C: Meziprodukt připravený shora (102 mg, 0,18 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (54 μΙ, 0,53 mmol) a K2CO3 (122 mg, 0,89 mmol) v DMF (1,7 ml) a surový produkt se čistí radiální chromatografii na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) a získá se AMD8762 (51 mg, 74 %) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,63-1,67 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,79-3,00 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,32 (s, 3H), 7,61-7,63 (m,1H), 8,56 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 28,25, 29,47, 35,90, 50,86, 52,92, 53,22, 54,49, 55,22, 112,03, 113,25, 121,89, 122,32, 127,37,
128,19 (2 atomy uhlíku), 128,36 (2 atomy uhlíku), 130,15, 136,38, 137,34, 138,84,
139,33, 149,30, 157,66, 159,79. ES-MS m/z 388 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H29N30.0,4 H2O: C, 76,07; H, 7,61; N, 10,65. Nalezeno: C, 76,14; H, 7,55; N,
10,64.
Příklad 37
AMD8770: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu.
Použití obecného postupu G: 1-methyl-2-tetralon (109 mg, 0,68 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (200 mg, 0,48 mmol) a NaBH3CN (118 mg, 1,87 mmol) se nechá reagovat ve směsi MeOH (5 ml), trimethylorthoformiátu (2,8 ml) a kyseliny octové (5 kapek) 48,5 hodiny. Čištěním surového materiálu chromatografii na silikagelu CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) se získá žádaný produkt (41 mg, 15 %) jako žlutá pěna.
Použití obecného postupu C: Meziprodukt připravený shora (65 mg, 0,12 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (36 μΙ, 0,35 mmol) a K2CO3 (81 mg, 0,59 mmol) v DMF (1,2 ml) a surový produkt se čistí radiální chromatografii na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 23:1:1) a získá se AMD8770 (25 mg, 57%) jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,22 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 179-1,86 (m, 3H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,84 (s,
4H), 3,91 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 6H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,63-7,64 (m, 1H), 8,56 (d,
IH, J = 4,5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 17,30, 24,77, 29,05, 36,82, 51,16, 53,66, 54,91, 56,00, 122,35, 122,77, 126,06, 126,20, 128,63 (2 atomy uhlíku), 128,79 (2 atomy uhlíku), 129,18, 129,85, 135,96, 136,83, 139,23, 139,82, 142,28, 149,74, 160,19. ESMS m/z 372 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H2gN3.0,4 H2O: C, 79,28; H, 7,93; N,
II, 09. Nalezeno: C, 79,42, H, 7,99; N, 10,70.
Příklad 38
AMD8790: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminomethyl)-4-benzamidu
Použití obecného způsobu H: 7-methoxy-2-tetralon (300 mg, 1,71 mmol) a a-brom-p-toluylamid (732 mg, 3,42 mmol) v toluenu (8 ml) obsahující Amberlyst 15 (150 mg) a molekulární síta 4A (600 mg) se nechá reagovat 24 hodin. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2) a rekrystalizací (EtOAc) se získá žádaný produkt (90 mg, 14 %) jako žluté krystaly.
Použití obecného postupu I: Reakcí meziproduktu připraveném shora (90 mg, 0,24 mmol) s 2-[2-(nitrobenzensulfonylamino)methyl]pyridinem (85 mg, 0,29 mmol) a K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) v MeCN (3 ml) po dobu 24 hodin a následným čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH 99:1) se získá žádaný produkt (85 mg, 61 %) jako žlutá pěna.
Použití obecného postupu C: Reakcí pěny (65 mg, 0,12 mmol) s thiofenolem (45 μΙ, 0,44 mmol) a K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol) v DMF (1,5 ml), následované čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2(MeOH 24.Ί) se získá AMD8790 (31 mg, 53 %) ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CD3OD) δ 2,57 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,74 (s, 3H),
3,85 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,61-6,62 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,13 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,78-7,85 (m, 3H), 8,50 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 28,47, 28,66, 53,89, 54,96, 56,04, 112,45, 113,03, 114,54,
124,23 (2 atomy uhlíku), 124,58 (2 atomy uhlíku), 127,02, 129,21 (2 atomy uhlíku), 130,04 (2 atomy uhlíku), 135,51, 137,54, 138,62, 139,15, 145,08, 150,26, 160,40,
169,12. ES-MS m/z 400 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H25N3.0,5 H2O : C, 73,51; H, fc 9 ·
6,42; N, 10,29. Nalezeno: C, 73,48, H, 6,42; N, 9,89.
Příklad 39
AMD8805: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1 -(aminomethyl)-4-benzamidu
Použití obecného způsobu H: 6-methoxy-2-tetralon (300 mg, 1,71 mmol) a a-brom-p-toluylamid (1,1 g, 5,11 mmol) v toluenu (15 ml) obsahující Amberlyst 15 (150 mg) a molekulární síta 4A (1 g) se nechá reagovat 24 hodin. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2) se získá žádaný produkt (237 mg, 38 %) jako žluté krystaly.
Použití obecného postupu I: Nechá se reagovat meziprodukt připravený shora (237 mg, 0,64 mmol) s 2-[2-(nitrobenzensulfonylamino)methyl]pyridinem (186 mg, 0,64 mmol) a K2CO3 (177 mg, 1,28 mmol) v MeCN (6,6 ml) po dobu 24 hodin. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexan 7:3) a získá se žádaný produkt (310 mg, 83 %) jako žlutá pěna.
Použití obecného postupu C: Nechá se reagovat pěna (310 mg, 0,53 mmol) s thiofenolem (163 μΙ, 1,59 mmol) a K2CO3 (366 mg, 2,65 mmol) v DMF (5,3 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2(MelOH 241) se získá AMD8805 (170 mg, 81 %) ve formě žlutého oleje. 1H (CD3OD) δ 2,58 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,68-6,70 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 3H), 8,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 28,47, 28,66, 48,87, 50,91, 54,54, 120,31, 125,88, 126,28,
126,41 (2 atomy uhlíku), 127,57, 128,29, 129,45 (2 atomy uhlíku), 130,80 (2 atomy uhlíku), 131,74 (2 atomy uhlíku), 131,92, 132,10, 134,36, 142,97, 147,00, 147,86,
169,12. ES-MS m/z 400 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H25N3.0,6 H2O: C, 73,18; H, 6,44; N, 10,24. Nalezeno: C, 73,33, H, 6,41; N, 10,27.
Příklad 40
AMD8902: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(7- metho• ·
xy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu G: Reakcí 7-methoxy-2-tetralonu (299 mg, 1,70 mmol) a N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanaminu (500 mg,
1,21 mmol) s NaBH3CN (296 mg, 4,72 mmol) ve směsi MeOH (15 ml), trimethylorthoformiátu (8,5 ml) a kyseliny octové (15 kapek) 3,5 hodiny a následně čištěním surového materiálu chromatografií na silikagelu CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) se získá žádaný produkt (520 mg, 75 %) jako žlutá pěna.
Meziprodukt připravený shora reaguje podobným způsobem s 2imidazolkarboxaldehydem a u odpovídajícího imidazolového meziproduktu (65 mg, 0,11 mmol) se odstraní chránící skupina (obecný postup C) reakcí s thiofenolem (35 μΙ, 0,34 mmol) a K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol) v DMF (1,1 ml). Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 23:1:1) se získá AMD8902 (25 mg, 57 %) jako žlutá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,64-1,68 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,64-2,83 (m, 3H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 27,49, 30,11, 37,36, 51,24, 53,07, 53,62, 54,89, 55,65, 112,53, 114,27, 122,31, 122,73, 128,61 (2 atomy uhlíku), 128,78 (2 atomy uhlíku), 129,89, 136,79 (2 atomy uhlíku), 139,27, 139,63, 149,71 (2 atomy uhlíku), 157,97, 160,17. ES-MS m/z 388 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H29N3O.0,4 H2O: C, 76,07; H, 7,61; N, 10,65. Nalezeno: C, 76,09; H, 7,62; N, 10,55.
Příklad 41
AMD8863: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleny l)-1,4-benzendimethanaminu
Postupuje se podle postupu, který popsali Manitto, P.; Speranza, G.; Monti, D.;
Fontana, G. a Panosetti, E. (Tetrahedron Lett. 1995, 51, 11531-11546): 8-hydroxy-2-tetralon byl připraven z 7-methoxy-1-tetralonu.
·..··..· ...........
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B: Reakcí 8-hydroxy-2-tetralonu (110 mg, 0,68 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanaminu (280 mg, 0,68 mmol) a NaBH(OAc)3 (287 mg, 1,4 mmol) ve směsi CH2CI2 (10 ml) a kyseliny octové (0,2 ml) po dobu 18 hodin se získá po zpracování cca 400 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pěny.
Použití obecného postupu C: Surový produkt připravený shora (100 mg, 0,18 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (46 μΙ, 0,45 mmol) a K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) v DMF (2 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CH2CI2/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá AMD8863 (35 mg, 52 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 1,59-1,66 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 1H),
2,38 (dd, 1H, J = 16,9 Hz), 2,77-3,08 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,93 (s, 2H),
6,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,29 (brs, 4H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (dt, 1H, J = 8,1 Hz), 8,56 (brd, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 28,3, 29,4, 30,4, 50,9, 52,9, 53,1,53,9, 111,8, 119,8,
122,2, 122,8, 125,9, 128,3, 128,5, 136,8, 137,7, 138,3, 139,2, 148,9, 154,8, 159,3; ES-MS m/z 374 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H27N3O.0,3 H2O: C, 76,19; H, 7,34; N, 11,11. Nalezeno: C, 76,21; H, 7,24; N, 10,96.
Příklad 42
AMD 8886: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N-(8- hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu B: Reakcí N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzen- dimethanaminu (400 mg, 0,72 mmol), imidazol-2-karboxaldehydu (138 mg, 1,4 mmol) a NaBH(OAc)3 (457 mg, 2,2 mmol) ve směsi CH2CI2 (20 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) 48 hodin a následným čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (4 mm
plotna, CHCl3/MeOH/NH4OH 20: 1: 1) se získá žádaný meziprodukt (175 mg, 41 %) jako žlutá/zelená pěna.
Použití obecného postupu C: Meziprodukt připravený shora (175 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (71 μΙ, 0,68 mmol) a K2CO3 (114 mg, 0,81 mmol) v DMF (3 ml). Surový materiál se čistí radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CHCl3/MeOH/NH4OH 20: 2: 1) a získá se AMD8886 (53 mg, 43 %) jako bílá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,62-1,76 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,79-3,82 (m, 3H), 3,84-3,95 (m, 3H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (s, 2H), 7,15-
7,19 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 6H), 7,64 (dt, 1H, J = 8,2 Hz), 8,55 (brd, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 25,0, 25,9, 30,0, 47,3,53,1, 54,1, 54,2, 56,4, 111,9, 119,3, 122,1, 122,6, 123,4, 126,0, 128,4, 128,7, 136,6, 137,5, 138,5, 138,7, 147,9, 149,1, 155,6, 159,3. ES-MS m/z 454 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H3iN5O.0,9 H2O: C, 71,59; H, 7,04; N, 14,91. Nalezeno: C, 71,58; H, 6,76; N, 14,70.
Příklad 43
AMD8889: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2- naftaleny l)-1,4-benzendimethanaminu
Postupuje se podle postupu, který popsali Nixon, J. A.; Pioch, R. P.; Schaus, J. M.; a Titus, R. D. (EP-A-0 343 830, Eli Lilly and Company): 8-fluoro-2-tetralon byl připraven z o-fluorfenyloctové kyseliny.
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
Postupuje se podle obecného postupu B: Reakcí 8-fluor-2-tetralonu (159 mg, 0,97 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanaminu (400 mg, 0,97 mmol) a NaBH(OAc)3 (411 mg, 1,9 mmol) ve směsi CH2CI2 (10 ml) a kyseliny octové (0,2 ml) po dobu 18 hodin a následným čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CHCl3/MeOH/NH4OH 20: 2: 1) se získá sloučenina uvedená v názvu (500 mg, 92 %) jako žlutá pěna.
• · ···· • ·· • ·· · · « · ·· • · ·· • ·· · • · • · · · • · · • · · *
Použití obecného postupu C. Meziprodukt připravený shora (130 mg, 0,23 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (60 μΙ, 0,58 mmol) a K2CO3 (96 mg, 0,70 mmol) v DMF (2 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CHCl3/MeOH/NH4OH 20: 2: 1) se získá AMD8889 (46 mg, 43 %) jako žlutá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,58-1,71 (m, 1H), 1,72-1,95 (br s, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, J = 17,9 Hz), 2,73-3,00 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J =
17,5 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,79-6,88 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,63 (dt, 1H, J = 15,2), 8,55-8,57 (m, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 27,6, 28,9, 29,2, 50,7, 51,8, 53,1, 54,4, 111,8 (d, 2JC-f = 22 Hz),
121,8, 122,3, 122,7, 123,9, 126,4 (d, 3JC.F = 9 Hz), 128,1, 128,3, 136,3, 139,0 (d,2JCf = 22 Hz), 149,2, 159,7, 161,0 (d, JC-f = 244 Hz). ES-MS m/z 376 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H26N3F.0,1 H2O: C, 76,40; H, 7,00; N, 11,14. Nalezeno: C, 76,35; H, 7,02; N, 11,14.
Příklad 44
AMD8895: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu
Použití obecného postupu B: Reakcí N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4- benzendimethanaminu (450 mg, 0,81 mmol), imidazol-2-karboxaldehydu (155 mg, 1,6 mmol) a NaBH(OAc)3 (512 mg, 2,4 mmol) ve směsi CH2CI2 (10 ml) a kyseliny octové (1.0 ml) po dobu 72 hodin a následným čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá 400 mg (cca 80% výtěžek) 1: 1 směsi výchozího materiálu a produktu ve formě žluté pěny.
Použití obecného postupu C: Směs připravená shora (370 mg, cca 0,58 mmol) se nenechá reagovat s thiofenolem (150 μΙ, 1,5 mmol) a K2CO3 (240 mg, 1,7 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, CHCI3/MeOH/NH4OH 20:1:1) se získá AMD8895 (57 mg, 22 %) jako bílá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,59-1,72 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,64-2,80 (m, 2H),
2,88-3,05 (m, 3H), 3,76 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,79 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,77-6,84 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, • ·
............
J = 7,6 Hz), 7,27-7.31 (m, 6H), 7,63 (dt, 1H, J = 8,2 Hz), 8,55 (br d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 24,3, 25,2, 29,6, 47,8, 53,1, 54,3, 54,5, 55,4,111,8 (d, 2JC-f = 22 Hz),
121,9, 122,3, 123,3, 123,5, 123,9, 126,5 (d, 3JC-f = 9 Hz), 128,4, 128,5, 136,4,
138,2, 138,7, 138,9 (d, 2JC-f = 25 Hz), 147,4, 149,3, 159,6, 161,0 (d, 2JC-f = 244 Hz). ES-MS m/z 456 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H30N5F. 0,3 H2O; C, 72,95; H, 6,69; N, 15,19. Nalezeno: C, 72,99; H, 6,86; N, 15,06.
Příklad 45
AMD8852: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
7-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin se připraví podle metody, kterou popsal I. A. Cliffe et al. Tetrahedron letters 1991, 32, 6789-6792.
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Použití obecného postupu B: Reakcí 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (72 mg, 0,47 mmol) a nosyl-chráněného Trevor aldehydu (200 mg, 0,49 mmol) a NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,98 mmol) v CH2CI2 (5 ml) po dobu 18 hodin se po zpracování získá surový produkt (260 mg, 98% výtěžek) jako zelená pěna. Tato pěna se použije bez čištění v příštím stupni.
Použití obecného postupu C: Surový produkt připravený shora (100 mg, cca 0,18 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (47 μΙ, 0,45 mmol) a K2CO3 (77 mg, 0,54 mmol) v DMF (2 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, ΟΗΟΙ3/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 20:2:1) se získá odpovídající volná báze (55 mg, 77 %) AMD8852.
Použití obecného postupu D: Volná báze se převede na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8852 (94 mg, 89 %) jako bílá pevná látka. 'H NMR (CDCI3) δ
1,66-1,71 (m, 1H), 1,98 (br s, 2H), 2,02-2,07 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 3H), 3,06-3,09 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 7, 5 Hz), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,61 (dt, 1H, J = 8,2
Hz), 8,33-8,34 (m, 1H), 8,53 (br d, 1H, J = 5 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ 26,4, 28,7, 39,6,
50,7, 52,1, 53,1, 54,4, 121,0,121,8, 122,3, 128,1, 128,3, 131,4, 136,2, 136,3, 138,8, 139,0, 147,0, 149,2, 155,6, 159,6. ES-MS m/z 359 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H26N4.4,1 HBr.0.6 H2O.0,7 C2H4O2: C, 39,44; H, 4,62; N, 7,51; Br, 44,01. Nalezeno: C, 39,46; H, 4,80; N, 7,46; Br, 44,03.
Příklad 46
AMD8858: N-(2-Pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (hydrobromidová sůl)
Použití obecného postupu B: Reakcí N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (175 mg, 0,32 mmol), imidazol-2-karboxaldehydu (155 mg, 1,6 mmol) a NaBH(OAc)3 (137 mg, 0,64 mmol) v MeOH (3 ml) po dobu 8 hodin při teplotě 60 °C a následným čištěním surového materiálu chromatografii na silikagelu (CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá žádaný produkt (169 mg, 84) jako žlutozelená pěna.
Použití obecného postupu C: Meziprodukt připravený shora (169 mg, 0,27 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (70 μΙ, 0,68 mmol) a K2CO3 (113 mg, 0,81 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografii na silikagelu (1 mm plotna, CHCI3/MeOH/NH4OH 20:2:1) se získá odpovídající volná báze (30 mg, 25 %), která se následně převede na hydrobromidovou sůl za použití obecného postupu X a získá se AMD8858 (35 mg, 58 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 1,66-1,70 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,26 (br s, 1H), 2,66-2,83 (m, 2H), 3,01-3,12 (m, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,77-3,82 (m, 3H), 3,86 (s, 2H),
3,90 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 6 H),
7,62 (dt, 1H, J = 8,2 Hz), 8,31-8,33 (m, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H), 9,68 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 24.2, 28,1, 35,7, 47,8, 53,1, 54,2, 55,5, 55,7, 121,1, 121,9, 122,3,
128,4, 128,5, 131,4, 136,3, 136,4, 138,2, 139,1, 147,0, 147,3, 149,2, 156,1, 159,6. ES-MS m/z 429 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H3oN6.5,2 HBr.0,2 H2O: C, 37,76; H, 4,23; N, 9,54; Br, 46,80. Nalezeno: C, 38,02; H, 4,53; N, 9,20; Br, 46,99.
Příklad 47
AMD8785: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-naftalenylmethyl)amino]ethyl]-N
-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku 3-amino-1,2-propandiolu (1,50 g, 16,5 mmol) v suchém MeOH (25 ml) se přidá 2-naftaldehyd (1,50 g, 9,6 mmol) a poté kyanborohydrid sodný (1,02 g, 16,2 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zředí se s EtOAc (70 ml) a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (70 ml). Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou (75 ml), suší se (MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se použije přímo v dalším stupni bez čištění.
Roztok surového aminu (900 mg) v THF (20 ml) se nechá reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (1,02 g, 4,68 mmol) po dobu 1 hodiny. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexany, 1:1) a získá se BOC-naftylderivatizovaný diol. 1H NMR (CDCI3) δ 1,49 (br s, 9H), 3,21-3,49 (m, 4H), 3,53 (br m, 2H), 3,72 (br s, 1H), 4,57-4,68 (br s, 2H), 7,36 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,79-7,84 (m, 3H).
K roztoku diolu připraveném shora (705 mg, 2,13 mmol) ve směsi voda/CH2CI2 (20 ml, 1:1) se přidá jodistan sodný (1,06 g, 4,96 mmol) a směs se intenzivně míchá 3 hodiny. Reakční směs se zředí CH2CI2 (25 ml) a promyje se vodou (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4), filtruje se a koncentruje ve vakuu. Vzniklý surový aldehyd se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (260 mg, 0,57 mmol) a surového aldehydu připraveném shora v MeOH (15 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (88 mg, 1,4 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 až 95:5) a získá se žádaný meziprodukt (208 mg, 50 %) jako žlutý olej.
Použití obecného postupu D: Olej připravený shora (38 mg, 0,05 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránících skupin BOC a získá se AMD8785 (37 mg, 83 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,67-1,75 (br m, 1H), 1,97-2,12 (br m, 2H), 2,26-2,30 (br m, 1H), 2,87-3,04 (m, 4H), 3,14-3,18 (br d, 2H, J = 10,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,76 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,13-4,28 (m, 5H), 7,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H,
J = 9,0 Hz), 7,45 (d. 1H, J = 8,0 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7.87-7,92 (m, 3H), 8,04 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
8,48 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 19,86, 20,43, 27,72, 45,70, 48,06, 48,80, 50,73, 51,14, 54,94, 59,94, 125,69, 126,27, 126,43, 127,01, 127,65, 127,97, 128,11, 128,25, 128,53 129,49, 130,05, 130,13, 130,84 (4 atomy uhlíku), 133,10, 133,51, 139,12, 139,70, 140,49, 142,93, 147,03, 147,65, 147,77, 151,65. ES-MS m/z 542 (M+H). Anal. vypočteno pro C36H39N5.4.O HBr.4,4 H2O: C, 45,77; H, 5,53; N, 7,41; Br, 33,83. Nalezeno: C, 45,68; H, 5,34; N, 7,16; Br, 34,03.
Příklad 48
AMD8820: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(izobutylamino)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku sek-butylaminu (1,0 ml, 9,90 mmol) v CH2CI2 (40 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (2,8 ml, 20,1 mmol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (2,6 g, 11,7 mmol) jako pevná látka ve třech částech a reakční směs se míchá 16 hodin. Směs se potom promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (40 ml) a solankou (40 ml) a organická fáze se suší (Na2SO4), filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se nosyl-chráněný amin jako zelená pevná látka.
K míchanému roztoku nosyl sek-butylaminu (850 mg, 3,30 mmol) v suchém DMF (5 ml) se přidá 2-bromethanol (0,40 ml, 5,6 mmol) a práškový uhličitan draselný (910 mg, 6,6 mmol) a směs se míchá 2 dny. Reakční směs se zředí EtOAc (50 ml) a promyje se solankou (4 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSCU), filtrují se a koncentrují ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc/hexany, 1:1) se získá hydroxyethylový produkt (188 mg, 19 %) jako čirý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 0,82 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,43-
1,56 (m, 2H), 2,27 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,77-3,87 (m, 3H),7,58-7,61 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 8,04-8,07 (m, 1H).
Použití obecného postupu F: Roztok tohoto alkoholu (308 mg, 1,02 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se oxiduje s Dess-Martin periodinanem (600 mg, 1,42 mmol) po dobu 45 minut a získá se surový aldehyd, který použije bez dalšího čištění.
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (224 mg, 0,49 mmol) a surového aldehydu připraveného shora v MeOH (7 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (65 mg, 1,04 mmol) a směs se míchá 17 hodin. Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 až 9:1) a získá se žádaný meziprodukt jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora se nechá reagovat s thiofenolem (0,35 ml, 3,4 mmol) a uhličitanem draselným (555 mg, 4,02 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 3 hodin. Čištěním surového zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 a poté 90:9:1) se získá žádaný BOC-chráněný meziprodukt (49 mg, 18 %, ve dvou stupních) jako čirý olej. Konverzí na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a následným opětným srážením surové pevné látky ze směsi methanol/ether se získá AMD8820 (33 mg, 60 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) směs diastereomerů δ 0,85 (d, J = 7,3 Hz) a 0,89 (d, J = 7,3 Hz) (celkem 3H), 1,19 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,57-1,82 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,92-3,22 (m, 7H), 3,80 (s, 2H), 4,36-4,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,44 (s, 4H), 7,75 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,32 (td, 1H, J = 8,0,
1,5 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,5 H z); 13C NMR (D2O) směs diastereomerů δ 9,27, 15,06, 15,28, 19,79, 20,49, 25,77, 26,00, 27,73, 43,17, 43,28,
48,42, 48,67, 51,36, 54,62, 56,20, 56,30, 59,51, 59,64, 125,59, 126,99, 130,10, 130,82, 130,90, 139,17, 139,73, 140,46, 144,30, 146,22, 147,32, 147,55, 151,92. ES-MS m/z 458 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H3gN5.4,4 HBr.3,8 H2O: C, 39,49; H, 5,83; N, 7,94. Nalezeno: C, 39,44; H, 5,82; N, 7,87.
Příklad 49
AMD8827: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmethyl) amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku 2-pyridinkarboxaldehydu (1,60 ml, 16,6 mmol) v suchém MeOH (10 ml) se přidá ethanolamin (1,0 ml, 16,6 mmol) a směs se míchá 2 dny. Roztok se koncentruje ve vakuu a znovu se rozpustí v suchém MeOH (10 ml).
• ·
K tomuto roztoku se přidá platina na aktivním uhlí (10%, 250 mg) a směs se míchá 20 hodin pod atmosférou vodíku. Reakční směs se filtruje přes MgSO4, koncentruje se ve vakuu, rozpustí se v THF (20 ml) a chrání se reakcí s di-terc-butyldikarbonátem (3,55 g, 16,3 mmol) trvající 2 hodiny. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4) se získá žádaný alkohol jako čirý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,22 (br s) a 1,40 (br s) (celkem 9H), 3,58-3,62 (br m, 2H), 3,81-3,83 (br m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,82-6,84 (br m) a 7,20-7,25 (m) a 7,33 (d, J = 9,0 Hz) a 7,68 (t, J = 7.5 Hz) a 8,50 (m, 1H) (celkem 4H).
Použití obecného postupu F: Roztok alkoholu (330 mg, 1,31 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se oxiduje Dess-Martin periodinanem (670 mg, 1,58 mmol) po dobu 45 minut a získá se surový aldehyd, který se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
Použití obecného postupu A: K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (250 mg, 0,46 mmol) a surového aldehydu v MeOH (10 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (71 mg, 1,13 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Po zpracování se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 až 9:1) a získá se žádaný meziprodukt jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora reaguje s thiofenolem (92 μΙ, 0,90 mmol) a uhličitanem draselným (130 mg, 0,94 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 16 hodin. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 a poté 93:6:1) se získá BOC-chráněný meziprodukt (47 mg, 17 % ve dvou stupních) jako bezbarvý olej. Konverzí na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC, následovanou opětným srážením surového materiálu ze směsi methanol/ether se získá AMD8827 (62 mg, 84 %) jako světlá oranžová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,71-1,77 (br m, 1H), 2,05-
2,17 (br m, 2H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,92 (br d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,00-3,05 (m, 1H),
3,15-3,19 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 1H),
4,42 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,67-7,75 (m, 3H), 7,78-7,88 (m, 2H), 8,18 (td, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 7,0 Hz),
8,33 (td, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz): 13C NMR (D2O) δ 19,70, 20,50, 27,75, 46,21,48,19, 48,75, 49,76,
51,33, 54,52, 59,25, 125,59, 126,07, 126,30, 126,88(2 atomy uhlíku), 130,08,130,88 (4 atomy uhlíku), 139,20, 139,52, 140,48, 142,52, 144,01, 146,41, 147,37 (2 atomy • ·
uhlíku), 147,59, 148,12, 151,82. ES-MS m/z 493 (M+H). Anal. vypočteno pro
C3iH36N6.4,9 HBr.3,3 H20: C, 39,25; H, 5,05; N, 8,86; Br, 41,28. Nalezeno: C, 39,20;
H, 4,95; N, 8,67; Br, 41,33.
Příklad 50
AMD8828: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-[(2-furanylmethyl)amino]ethyl]-N -(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku 2-furanaldehydu (4,0 ml, 48,3 mmol) v suchém MeOH (10 ml) se přidá ethanolamin (1,5 ml, 24,6 mmol) a směs se míchá 2 dny. Roztok se koncentruje ve vakuu a znovu se rozpustí v suchém MeOH (10 ml). K tomuto roztoku se přidá ve třech částech borohydrid sodný (0,50 g, 13,2 mmol) a směs se míchá 40 minut. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi EtOAc (40 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (40 ml). Vodná vrstva se promyje EtOAc (2 x 30 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový amin se rozpustí v THF (30 ml) a chrání se di-terc-butyldikarbonátem (1,95 g,
8,94 mmol) (3 hodiny). Po zpracování se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexany/EtOAc, 3:1 a poté 1:1) a získá se žádaný alkohol jako čirý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,47 (s, 9H), 2,99 (br s, 1H), 3,45 (br s, 2H),
3,69-3,71 (br m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 6,20 (br s) a 6,32 (br s) a 7,3 5 (s) a 7,40 (s) (celkem 3H).
Použití obecného postupu F: Roztok alkoholu (280 mg, 1,16 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se oxiduje s Dess-Martin periodinanem (650 mg, 1,53 mmol) po dobu 30 minut a surový aldehyd se použije bez dalšího čištění.
K roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (270 mg, 0,50 mmol) a surového aldehydu v MeOH (5 ml) se přidá kyanborohydrid sodný (61 mg, 0,97 mmol) a směs se míchá 18 hodin. Po zpracování se surový materiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4) a získá se žádaný meziprodukt jako oranžový olej.
Olej připravený shora se rozpustí v CH2CI2 (2 ml) a působí se trifluoroctovou kyselinou (1 ml) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a poté se zředí s CH2CI2 (25 ml) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným • * · · ♦ • · · · · • · · · • · · · (25 ml). Organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml), suší se (Na2SO4), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 94:5:1) se získá 2-nitrobenzensulfonyl-chráněný meziprodukt (93 mg, 28 % ve dvou stupních) jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Tento olej reaguje s thiofenolem (80 μΙ, 0,878 mmol) a uhličitanem draselným (140 mg, 1,01 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 3 hodiny. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0, následně 95:4:1) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (24 mg, 36 %). Konverzí volné báze (20 mg, 0,04 mmol) na hydrobromidovou sůl, následovanou opětným srážením surového materiálu ze směsi methanol/ether se získá AMD8828 (31 mg, 89 %) jako ne zcela bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,71-1,81 (br m, 1H), 2,00-2,16 (br m, 2H), 2,28-2,30 (m, 1H), 2,92-
2,94 (m, 3H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,32-4,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,76 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,78-7,86 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 19,73, 20,50, 27,77,
43,34, 45,18, 48,13, 48,67, 51,37, 54,56, 59,45, 111,53, 113,41, 125,64, 126,95,
126,98, 130,10, 130,82 (2 atomy uhlíku), 130,93 (2 atomy uhlíku), 139,17, 139,65,
140,52, 144,25, 144,50, 145,29, 146,28, 147,36, 147,64, 151,82. ES-MS m/z 482 (M+H). Anal. vypočteno pro C30H35N5O.4,1 HBr.2,0 H2O: C, 42,42; H, 5,11; N, 8,24; Br, 38,57. Nalezeno: C, 42,32; H, 4,93; N, 7,97; Br, 38,76.
Příklad 51
AMD8772: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-guanidinoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N-(2-aminoethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (sůl kyseliny trifluoroctové)
K roztoku N-Boc-3-aminopropan-1,2-diolu (191 mg, 1,0 mmol) ve vodě (10 ml) se přidá jodistan sodný (225 mg, 1,2 mmol). Směs se potom rychle míchá 2 hodiny.
·* ·<· « · · ·· · • · ·· • · « *· • · ·1 • · · « ·· ···
Zpracováním dichlormethanovou extrakcí se získá surový aldehyd, který se použije přímo v příštím stupni bez dalšího čištění.
Aldehyd připravený shora, N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (270 mg, 0,5 mmol) a kyanborohydrid sodný (63 mg, 1,0 mmol) reagují v methanolu (10 ml) za použití obecného postupu A. Čištěním surového meziproduktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% MeOH v CH2CI2) se získá žádaný meziprodukt (248 mg, 72 %). Tento materiál se potom zpracuje kyselinou trifluoroctovou (1 mi) v CH2CI2 (2 ml) po dobu 1 hodiny. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v kvantitativním výtěžku jako sůl TFA.
Příprava AMD8772
K roztoku soli TFA v THF (20 ml) se přidá triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) a uhličitan draselný (138 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut, přidá se
N, N'-di-Boc-pyrazolkarboxamidin (155 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se potom nasytí vodným chloridem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické frakce se suší a koncentrují a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% MeOH v CH2CI2) a získá se žádaný guanidin (73 mg, 25 %).
Použití obecných postupů C a D: Guanidin reaguje s thiofenolem (0,45 ml,
O, 440 mmol) a uhličitanem draselným (73 mg, 0,529 mmol) v acetonitrilu (5 ml). Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% MeOH v CH2CI2) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (28 mg, 50 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8772 (18 mg). 1NMR (D2O) δ 1,75 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,36 (m, 2H),
3,86 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 5,7 Hz), 7,71 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,14, 20,44, 27,54, 36,85, 39,06, 49,29, 49,82, 51,20, 54,77, 59,91, 125,33, 126,28, 130,67, 130,92,
137,80, 139,12, 141,20, 142,73, 145,39, 147,25, 148,25, 151,29, 162,11. ES-MS m/z 444 (M+H). Anal. vypočteno pro C26H33N7.4,3 HBr.2,7 H2O: C, 37,17; H, 5,12; N, 11,67; Br, 40,90. Nalezeno: C, 37,39; H, 3,29; N, 11,53; Br, 40,62.
• » ·♦
Příklad 52
AMD8861: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[bis-[(2-methoxy)fenylmethylJamino]ethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzen- dimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2- aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (viz. přípravu AMD8772) (253 mg, 0,43 mmol) v CH2CI2 (6 ml) se přidá o-anisaldehyd (72 mg, 0,53 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (174 mg, 0,82 mmol) a směs se míchá 6 hodin. Reakční směs se zředí s CH2CI2 (25 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a vodná vrstva se promyje s CH2CI2 (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového matreiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 96:4:0 a poté 95:4:1) se získá bis-anisaldehydový redukční aminační produkt (77 mg, 25 %) jako čirý olej.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (77 mg, 0,09 mmol) reaguje s thiofenolem (95 μΙ, 0,91 mmol) a uhličitanem draselným (95 mg, 0,69 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 16 hodin. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 96:4:0, následně 95:4:1) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (45 mg, 75 % jako čirý olej). Konverzí volné báze (18 mg, 0,028 mmol) na hydrobromidovou sůl, následovanou opětným srážením surového materiálu ze směsi methanol/ether se získá AMD8861 (70 mg, 91 %) jako bílá pevná látka. H1 NMR (D2O) δ 1,63-1,73 (br m, 2H), 2,04-2,12 (brm, 2H), 2,45-2,53 (br m, 1H), 2,81-2,87 (br m, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,57 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,26 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,87-7,00 (m, 3H), 7,07 (d,1H, J = 7,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,36 (br s, 4H), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 8,0 Hz),
8,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,24, 20,27, 27,56, 46,02, 49,23, 51,19, 51,42, 54,73, 56,23 (3 atomy uhlíku), 56,29, 58,69, 111,65, 111,87, 117,61, 117,76, 121,82, 121,88, 125,84, • · • ·
126,13, 126,24, 130,14, 130,40 (2 atomy uhlíku), 130,79 (2 atomy uhlíku), 132,21,
132.32, 132,68 (2 atomy uhlíku), 139,28, 139,38, 140,35, 142,52, 147,35, 147,73,
148.32, 151,64, 157,94, 158,10. ES-MS m/z 642 (M+H). Anal. vypočteno pro C4iH47N5O2.4,2 HBr.3,1 H2O: C, 47,46; H, 5,58; N, 6,75; Br, 32,35. Nalezeno: C, 47,51; H, 5,61; N, 6,66; Br, 32,36.
Příklad 53
AMD8862: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchané suspenzi 4(5)-imidazolkarboxaldehydu (682 mg, 7,10 mmol) v suchém MeOH (5 ml) se přidá ethanolamin (0,52 ml, 8,52 mmol) a směs se míchá 3,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá ve třech částech borohydrid sodný (322 mg, 8,52 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zředí se vodným hydrogenuhličitanem sodným (40 ml). K tomuto roztoku se přidá di-tercbutyldikarbonát (3,2 g, 14,0 mmol) a směs se míchá 16 hodin, kdy se vytvoří bílá sraženina. Vodná fáze se extrahuje s EtOAc (2 x 40 ml) a spojené organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4) se získá žádaný Bocchráněný imidazolalkohol jako čirý olej. 1H NMR (CDCh) δ 1,36 (br s, 18H), 3,39 (br s, 2H), 3,65-3,70 (br s, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,84 (br s) a 6,30 (br s) (celkem 1H), 7,15 (s) a 7,23 (s) (celkem 1H), 7,96 (s, 1H).
Použití obecného postupu F: Roztok alkoholu připravený shora (568 mg, 1,67 mmol) v CH2CI2 (100 ml) se oxiduje s Dess-Martinovým jodistanem (1,44 g, 3,40 mmol) po dobu 1 hodiny a surový aldehyd se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
Použití obecného stupně Β: K roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (368 mg, 0,68 mmol) a surovému aldehydu připraveném shora v CH2CI2 (10 ml) se přidá triacetoxyborohydrid sodný (204 mg, 0,96 mmol) a směs se míchá 17 hodin. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH, 96:4 až 92:8) se získá žádaný terciární amin (277 mg, 47 %) jako čirý olej.
101 ···· ·· ··· • · ·· ······· · · ···
Použití obecných postupů C a D: Olej (277 mg, 0,32 mmol) reaguje s thiofenolem (0,17 ml, 1,6 mmol) a uhličitanem draselným (265 mg, 1,92 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 1,5 hodiny. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 96:4:0, následně 95:4:1) se získá odpovídající amin (123 mg, 57 %) jako čirý olej. Konverzí volného aminu (87 mg, 0,13 mmol) na odpovídající hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránících skupin a následným opětným srážením surového materiálu ze směsi methanol/ether se získá AMD8862 (105 mg, 87 %) jako béžová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,71-1,76 (br m, 1H), 2,03-2,14 (br m, 2H), 2,29-2,31 (br m, 1H), 2,91 (brd, 2H, J = 4,8 Hz), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,35-4,40 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 8,0 Hz),
8,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,79 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) δ
19,77, 20,52, 27,71, 40,68, 46,07, 48,39, 48,61, 51,48, 54,54, 59,33, 121,64, 123,20,
125,56, 127,27, 127,42, 130,00, 130,88 (4 atomy uhlíku), 135,80, 139,13, 139,51,
140,37, 145,11, 145,71, 146,86, 147,60, 151,83. ES-MS m/z 482 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H35N7.5,1 HBr.2,9 H2O: C, 36,80; H, 4,89; N, 10,36; Br, 43,05. Nalezeno: C, 36,93; H, 4,66; N, 10,28; Br, 42,83.
Příklad 54
AMD8887: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2- ylmethyl)aminojethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-aminoethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (333 mg, 0,57 mmol) v suchém MeOH (5 ml) se přidá 2-imidazolkarboxaldehyd (110 mg, 1,14 mmol) a směs se míchá 17 hodin. K tomuto roztoku se přidá borohydrid sodný (110 mg, 2,91 mmol) v jedné části a směs se míchá 40 minut. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi CH2CI2 (25 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Vodná vrstva se promyje CH2CI2 (2 x 20 ml) a • · ·· · ·· ·· • « « ···· ««·
102 spojené organické fáze se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Surový amid se rozpustí v THF (10 ml) a zavede se chránící skupina s di-terc-butyldikarboxylátem (1,0 g, 4,59 mmol). Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silkagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 a poté 9:1) se získá žádaný produkt (110 mg, 22 %) jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: K roztoku meziproduktu připraveném shora (110 mg, 0,14 mmol) v CH3CN (5 ml) se přidá thiofenol (72 μΙ, 0,70 mmol) a uhličitan draselný (116 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se míchá 20 hodin. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 a poté 95:4:1) a získá se amin (54 mg, 65 %) jako oranžový olej. Konverzí volné báze (25 mg, 0,04 mmol) na hydrobromidovou sůl se získá AMD8887 (30 mg, 67 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,73-1,80 (br m, 1H), 2,02-2,14 (br m, 2H), 2,27-2,31 (br m, 1H), 2,90 (br d, 2H, J = 5,1 Hz), 2,99-3,03 (m, 1H), 3,06-3,23 (m, 1H), 3,33-
3,48 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,33-
4,37 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,56 (s, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 6,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,5, 6,6 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,29 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,43 (d, 1H, J =
5,7 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) 19,83, 20,50, 27,68, 40,59, 46,71,
48,73 (2 atomy uhlíku), 51,38, 54,53, 59,41, 121,56 (2 atomy uhlíku), 125,54, 126,94,
126,99, 130,10, 130,86 (4 atomy uhlíku), 135,91, 139,21, 139,27, 140,28, 144,24, 146,29, 147,37, 147,50, 151,75. ES-MS m/z 482 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H35N7.5,1 HBr.3,0 H2O: C, 36,73; H, 4,90; N, 10,34; Br, 42,97. Nalezeno: C, 36,97; H, 4,57; N, 9,98, Br, 42,78.
Příklad 55
AMD8816: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(fenylureido)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Reakcí Boc-aminoacetaldehydu (1,0 mmol) s N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminem (270 mg, 0,5 mmol) v přítomnosti karbohydridu sodného v methanolu se získá N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(terc-butyloxykarbonyl)amino]ethyl]-N'103
-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (248 mg, 72 %). Na tento materiál se působí kyselinou trifluoroctovou (1 ml) v CH2CI2 (2 ml) po dobu 1 hodiny. Odpařením rozpouštědla se získá primární amin v kvantitativním výtěžku jako sůl TFA.
Amin soli TFA se potom zpracuje vodným hydroxidem sodným (1,0 M) a extrahuje se do dichlormethanu. Volná báze se suší a koncentruje, přenese se do dichlormethanu a reaguje s fenylizokyanátem (0,048 ml, 0,42 mmol). Po zpracování a čištění sloupcovou chromatografii se získá žádaná močovina (64 mg, 23 %).
Použití obecných postupů C a D: Reakcí močoviny s thiofenolem se získá odpovídající amin (41 mg, 87 %, který se převede na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8816 (38 mg). 1H NMR (D2O) δ: 1,77 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,15-1,33 (m, 4 H), 4,17 (br s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,32 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,68 (m, 5H), 8,13 (dd, 1H, J = 8,1 ,5,8 Hz),
8,41 (br s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,33, 20,70, 27,35, 36,14, 49,10, 50,88, 54,54, 61,69, 66,46, 120,93, 124,38,
124,86, 126,38, 129,76, 131,33, 131,40, 132,01, 133,00, 136,43, 138,40, 142,88,
146,31, 147,11, 147,98, 148,96, 161,32. ES-MS m/z 521 (M+H). Anal. vypočteno pro C32H36N6O.4,1 HBr.1,7 H2O: C, 44,55; H, 4,95; N, 8,80; Br, 34,32. Nalezeno: C, 44,56; H, 5,04; N, 8,86; Br, 34,28.
PŘÍKLAD 56
AMD8737: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[[N-(n-butyl) karboxamidojmethyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
2-Brom-N-(n-butyl)acetamid
K roztoku n-butylaminu (0,62 ml, 6,3 mmol) a Et3N (2 ml, 14 mmol) v CH2CI2 (10 ml) ochlazeném na 0 cC se přidá po kapkách bromacetylbromid (0,5 ml, 5,7 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se potom zředí s CH2CI2 (15 mi) a promyje se vodným 1 N HCI (15 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a solankou (15 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se surový ·· ···· ··· ···· · · ··
104 • · • · > · ♦ · · ·· ······· ·· · produkt jako tmavý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 0,94 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 1,33-1,56 (m, 4H), 3,32 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 2H), 6,49 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 13,58,
19,86, 29,24, 31,15. 39,82, 165,40. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (188 mg, 0,35 mmol) v suchém CH3CN (5 ml) se přidá roztok 2-brom-N-(n-butyl)acetamidu (170 mg, 0,88 mmol) v CH3CN (2 ml) a práškový uhličitan draselný (295 mg, 2,14 mmol). Směs se míchá 2 dny a koncentruje se ve vakuu a rozdělí se mezi CH2CI2 (30 ml) a vodu (30 ml. Vodná vrstva se promyje s CH2CI2 (2 x 25 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním vzniklého surového oleje sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4 a poté 9:1) se získá žádaný produkt (89 mg, 39 %) jako bezbarvý olej.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (114 mg, 0,17 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (89 μΙ, 0,87 mmol) a uhličitanem draselným (144 mg, 1,04 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 2 hodin. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 97:3, poté 9:1) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (49 mg, 60 %) jako žlutý olej. Konverzí volné báze (49 mg, 0,10 mmol) na hydrobromidovou sůl se získá AMD8737 (77 mg, 94 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 0,78 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 1,11 -
1,18 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,23-1,29 (m, 2H),1,68-1,86 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 4H), 3,41 (d, 2H, J = 15,9 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 15,9 Hz), 4,35 (s, 2H), 4.35-4,41 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 7,43 (br s, 4H), 7,68 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,78-7,86 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,30 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 13,35, 19,80, 20,46, 20,97,
27,52, 30,72, 39,52, 48,62, 51,40, 55,51, 55,93, 61,56, 125,46, 126,96, 126,98,
130,36, 130,72 (2 atomy uhlíku), 131,14 (2 atomy uhlíku), 138,06, 139,60, 140,36,
144,32, 146,08, 146,17, 147,31, 151,25, 172,15. ES-MS m/z 472 (M+H). Anal. vypočteno pro C2H37N5O.4,0 HBr.1,3 H2O.1,3 CH3CO2H: C, 42,32; H, 5,48; N, 7,81;
Br, 35,64. Nalezeno: C, 42,38; H, 5,47; N, 7,84; Br, 35,66.
Příklad 57
AMD8739: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxamidomethyl)-N'-(5,6,7,8105
-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Roztok N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (151 mg, 0,28 mmol) v CH3CN (5 ml) se nechá reagovat s 2-bromacetamidem (154 mg, 1,12 mmol) a uhličitanem draselným (190 mg, 1,38 mmol) po dobu 19 hodin. Po zpracování se surový produkt použije bez dalšího čištění.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora reaguje s thiofenolem (0,15 ml, 1,46 mmol) a uhličitanem draselným (242 mg, 1,75 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 1,5 hodiny. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 95:5 až 9:1) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (32 mg, 28 % ve 2 stupních) jako bezbarvý olej. Konverzí volné báze (32 mg, 0,06 mmol) na hydrobromidovou sůl se získá AMD8739 (35 mg, 68 %). 1H NMR (D2O) δ 1,73-1,79 (m, 1H), 1,93-2,14 (m, 2H), 2,89 (m, 2H),
3,45 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 3,91 (s, 2H), 4,38 (s, 3H), 4,37-
4,43 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,41 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,44-8,49 (m, 2H), 8,77 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,46, 20,90, 27,51, 47,80, 51,64, 54,63, 55,45, 60,88, 125,43, 127,74, 128,02, 130,27, 130,79 (2 atomy uhlíku), 131.15(2 atomy uhlíku), 138,07, 139,52, 140,43, 144,77, 146,05 (2 atomy uhlíku), 146.43, 151,30, 175,37. ES-MS m/z 416 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H29N5O.4,8 HBr.2,3 H20.0,6 CH3CO2H: C, 35,70; H, 4,67; N, 7,95; Br, 43,52. Nalezeno: C, 35,74; H, 4,44; N, 8,02; Br, 43,31.
Příklad 58
AMD8752: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(N-fenyl)karboxamidomethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
2-Bromoacetanilid (Ronsisvalle, G. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1574-1580).
K míchanému roztoku bromacetylchloridu (1,36 ml, 16,4 mmol) v suchém THF (5 ml) ochalzeném na 0 °C se přidá po kapkách roztok anilinu (1,0 ml, 11,0 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (0,63 g, 5,2 mmol) v suchém THF (10 ml). Po 1 hodině se ··· ···· ··· ····· · · ·· směs ochladí vodou (25 ml) a extrahuje se CH2CI2 (2 x 30 ml). Organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrací ve vakuu se získá bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 4,03 (s, 2H), 7,20 (td, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,36 (td, 2H, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (br m, 1H). Surový olej se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
Na roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (154 mg, 0,34 mmol) v CH3CN (6 ml) se působí 2-bromacetanilidem (185 mg, 0,86 mmol) a uhličitanem draselným (140 mg, 1,0 mmol) a směs se míchá 2 dny. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 98:2 až 95:5) se získá žádaný produkt (47 mg, 24 %) jako bílá pěna.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (47 mg, 0,08 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8752 (57 mg, 87 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D20) δ 1,85-1,89 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,97-3,00 (brs, 2H),
3,55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz) 4,30 (brs, 4H), 4,58-4,61 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,17-
7,25 (m, 4H), 7,43 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,03 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,54 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ
20,54, 21,29, 27,65, 47,20, 51,45, 56,51, 56,92, 62,56, 122,15 (2 atomy uhlíku), 125,73, 126,06, 127,96, 128,25, 129,43 (2 atomy uhlíku), 129,99, 130,83 (2 atomy uhlíku), 131,67 (2 atomy uhlíku), 136,40, 138,48, 140,12 (2C), 144,80, 145,84,
171,61. ES-MS m/z 492 (M+H). Anal. vypočteno pro 03ιΗ33Ν50.4,0 HBr.2,3 H2O: C, 43,46; H, 4,89; N, 8,17; Br, 37,31. Nalezeno: C, 43,44; H, 4,84; N, 7,99; Br, 37,31.
Příklad 59
AMD8765: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxymethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8107 ·· «· · · · ·· • · · «··· ··· ····· · · ·· ····· · ···· ···· ·· ·· • · · · ······· · · ·
-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (230 mg, 0,50 mmol) a terc-butylbromacetátu (0,15 ml, 1,02 mmol) v CH3CN (8 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (220 mg,
1,60 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH, 98:2 až 95:5) a získá se žádaný produkt (160 mg, 56 %) jako žlutý olej.
Použití obecného způsobu D: Olej připravený shora (100 mg, 0,17 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránících skupin BOC a terc-butylesterové a získá se AMD8765 (147 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,71 -1,80 (br m, 1H), 1,92-2,12 (br m, 2H), 2,32-
2,35 (m, 1H), 2,86-2,88 (m, 2H), 3,51 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 3,67 (d, 1H, J = 17,4 Hz),
3,90 (s, 2H), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 6,8, 5,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 7,2, 6,6 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,56 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 4,8, 0,9 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,51, 20,97, 27,43, 47,33, 51,75, 53,29, 55,21,60,36, 125,47, 128,15, 128,55, 130,01, 130,81 (2 atomy uhlíku), 131,08 (2 atomy uhlíku), 138,47, 139,57, 140,02, 144,04, 145,46, 146,36, 147,49, 151,59, 175,40. ES-MS m/z 417 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H28N4O2.4,1 HBr.1,3 H2O.1,2 CH3CO2H: C, 39,00; H, 4,72; N, 6,64; Br, 38,83. Nalezeno: C, 39,14; H, 4,62; N, 6,68; Br, 38,54.
Příklad 60
AMD8715: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(fenylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,220 g, 0,390 mmol) v CH3CN (8 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový K2CO3 (0,153 g, 1,11 mmol) a poté přebytek benzylbromidu (0,20 ml, 1,68 mmol). Po 18 hodinách se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (10 ml) a vodu (5 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií (2 mm plotna, 20:1 CH2CI2-CH3OH) se získá žádaný produkt (0,106 g, 44 %) jako bílá pevná látka.
··· ···· ··· ····· · · ··
108 ···· · · ·· ·· · · ······· ·· ·
K míchanému roztoku meziproduktu připraveném shora (0,106 g, 0,173 mmol) v bezvodém CH3CN (3,5 ml, koncentrace cca 0,05 M) se při teplotě místnosti přidá čistý thiofenol (0,10 ml, 0,974 mmol, cca 5 ekviv.) a poté práškový K2CO3 (0,140 g, 1,01 mmol, cca 5 až 10 ekviv.). Vzniklý světle žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (10 ml) a voda (1 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 5 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (15:1 CH2CI2- MeOH) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,052 g, 66 %) jako žlutý olej.
K roztoku volné báze (0,052 g, 0,115 mmol) v minimálním množství
1,4-dioxanu (cca 0.5 ml) se přidá po kapkách HBr a nasycený dioxan (cca 1 ml). K vysrážen! bílé pevné látky se přidá ether (15 ml). Bílá látka se usadí u dna nádoby a supernatantový roztok se dekantuje. Pevná látka se promyje dekantaci s etherem (3 x 15 ml) a zbývající stopy rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pevná látka se suší ve vakuové sušárně (40 °C @ 0,1 Torr) a získá se AMD8715 (0,071 g) jako bílý prášek. 1H NMR (D2O) δ 1,64-1,82 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H),
2,83 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,52-4,59 (m, 3H), 7,41-7,54 (m, 10H), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
8,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,40, 20,56, 27,41, 48,48, 51,37, 54,93, 55,67, 60,99, 124,91, 127,17, 127,27, 129,66 (2 atomy uhlíku), 129,91, 130,50 (2 atomy uhlíku), 131,13(2 atomy uhlíku), 131,34 (2 atomy uhlíku), 131,46, 132,28, 134,21, 136,84, 141,53, 144,87,
144,98, 145,84, 146,99, 149,63. ES-MS m/z 449 (M+H). Anal. vypočteno pro C30H32N4.4,0 HBr.2,1 H2O.1,4 dioxan: C, 45,81; H, 5,55; N, 6,00; Br, 34,24.
Nalezeno: C, 45,68; H, 5,47; N, 6,00; Br, 34,54.
Příklad 61
AMD8907: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8• · ·· · · · ·· • · · ···· · · · ····· · · ··
109 ♦ · · · · * · · ·· ·· ti··*··· ··
-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,425 g, 0,78 mmol) v bezvodém DMF (7,5 ml) se přidá di-izopropylethylamin (0,15 ml, 2,80 mmol) a poté chlormethylbenzimidazol (0,129 g, 0,77 mmol). Výsledný roztok se zahřívá na 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí ne teplotu místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (40 ml) a solanku (10 I). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2CI2-CH3OH obsahující 1 % NH4OH) a poté radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1, CH2CI2-CH3OH obsahující 1 % NH4OH) a získá se terciární amin (0,169 g, 31 %) jako žlutá pevná látka.
Použití obecných postupů C a D: Na žlutou pevnou látku se působí thiofenolem (0,15 ml, 1,46 mmol) a K2CO3 (0,354 g, 2,56 mmol) v CH3CN (5 ml). Čištěním surového materiálu radální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 50:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,061 g) jako žlutý olej. Olej se konvertuje na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8907 (0,079 g) jako žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,93-1,98 (m, 1H), 2,19-
2,31 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,77-3,88 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,73-4,79 (m, 1H, překryto s HOD), 7,04 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,37 (dd, 2H, J = 3,0, 6,3 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 3,0, 6,3 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 6,3, 6,9 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 6,0 ,7,8 Hz), 8,20 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,46, 20,97, 27,87,
48,88, 50,22, 50,44, 56,71,63,26, 113,92, 126,15, 126,43, 126,52, 126,65, 130,04,
130,22, 130,47, 130,92, 138,23, 139,70, 141,05, 142,99, 147,15, 147,95, 148,32,
150,80, 151,79. ES-MS m/z 489 (M+H). Anal. vypočteno pro C3iH32N6.4,0 HBr.2,0 H2O: C, 43,89; H, 4,75; N, 9,91; Br, 37,68. Nalezeno: C, 44,08; H, 4,79; N, 9,71; Br,
37,53.
Příklad 62
AMD8927: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6-dimethyl-1 H-benzimidazol-2- ylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
110
K míchanému roztoku 4,5-dimethylfenylen-1,2-diaminu (680 mg, 5 mmol) v 4N HCI (12 ml) se přidá kyselina chloroctová (940 mg, 10 mmol). Roztok se potom zahřívá při zpětném toku 17 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Pomalu a za míchání se přidává pevný uhličitan sodný, dokud pH roztoku nedosáhne 9,0, kdy se začne tvořit béžová sraženina. Vodná fáze se zředí vodou (10 ml) a opakovaně se extrahuje s ethylacetátem. Spojené organické frakce se potom suší, koncentrují a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% MeOH v CH2CI2) a získá se žádaný 2-(chlormethyl)-5,6-dimethylbenzimidazol (530 mg, 54 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,59 (br s, 1H), 2,31 (s, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,42 (s, 2H).
Podobným způsobem jak je popsáno shora: Reakcí 2 (chloromethyl)-5,6-dimethylbenzimidazolu (195 mg, 1,0 mmol), N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (543 mg, 1,0 mmol) a diizopropylethylaminu (0,26 ml, 1,5 mmol) v DMF (8 ml) se získá po zpracování a čištění surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% MeOH v CH2CI2) žádaný 5,6-dimethylbenzimidazolový derivát (280 mg, 38 %).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora se nechá reagovat s thiofenolem (0,230 ml, 2,25 mmol) a uhličitanem draselným (414 mg, 3,00 mmol) v acetonitrilu (8 ml). Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (85 % CH2CI2, 10 % MeOH a 5 % NH4OH) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (181 mg). Konverzí volné báze na hydrobromidovou sůl se získá AMD8927 jako světle žlutá pevná látka (205 mg). 1H NMR (D2O) δ 1,89 (br m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,27-2,41 (m, 4H), 3,03 (br s, 2H), 3,52 (dd, 1H, J = 14,9, 7,2 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 16,5Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 8,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz). 13C NMR (D2O) δ 14,52, 19,81, 40,44, 20,94, 27,85, 46,66, 50,14, 56,76, 63,31, 66,46, 113,43,
126,12, 126,49, 129,00, 129,71, 130,11, 130,58, 130,86, 136,74, 138,23, 139,68, 141,0, 142,83, 147,42, 147,93, 148,29, 150,33, 150,81. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. vypočteno pro C33H36N6.4,1 HBr.1,6 H2O.1,1 HOAc: C, 44,82 H, 5,10; N, 8,91; Br, 34,73. Nalezeno: C, 44,67; H, 5,08; N, 8,88; Br, 34,89.
ΜΜ φ*· 91 • · r ···· · · · ····* β · ««
111 • * « · · · » · ·* «· ♦·»♦»♦» « · ·
Příklad 63
AMD8926: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5-nitro-1 H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu.
N-Dimethylsijlfamyl(nitro)benzimidazol
K předem ochlazenému (ledová lázeň) roztoku 5-nitrobenzimidazolu (744 mg, 4,56 mmol) a triethylaminu (1 ml, 6,93 mmol) v bezvodém CH2CI2 (20 ml) se přidá N,N-dimethylsulfamoylchlorid (0,59 ml, 5,49 mmol) pod dusíkem a ledová lázeň se po skončeném přidání odstraní. Míchání pokračuje 18 hodin při zpětném toku, reakční směs se ochladí a koncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml) a organická fáze se promyje roztokem 1 N NaOH, nasyc. NaHCO3, potom solankou a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (2,5 x 20 cm, 2:8 EtOAc/CH2Cl2) se získají žádané produkty jako směs dvou regioizomerů (720 mg, 60 %) jako žlutá pevná látka.
N-Dimethylsulfamoyl-2-hydroxymethyl(nitro)benzimidazol
K předem ochlazené suspendované směsi 1-dimethylsulfamoylnitrobenzimidazolu (směs dvou regioizomerů, 421 mg, 1,56 mmol) v THF (2 ml) se při -78 °C přidá LDA (0,4 M, 6,0 ml, 2,4 mmol). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a přidá se paraformaldehyd (500 mg, přebytek) v THF (2 ml). Míchání pokračuje 18 hodin ph teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 a solankou a potom se suší nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla a čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (2,5 x 20 cm, 3:7 EtOAc/hexany) se získá žádaný produkt jako žlutá pevná látka (směs dvou regioizomerů) (80 mg, 17 %).
K předem ochlazenému (ledová lázeň) roztoku 1-dimethylsulfamyl-2-hydroxymethyl(nitro)benzimidazolu (240 mg, 0,80 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,23 mmol) v bezvodém CH2CI2 (6 ml) se přidá methansulfonylchlorid (1 N v CH2CI2, 0,8 ml, 0,80 mmol). Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 a poté solankou a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií í* » 99 9· 9
W » » 9 9 ♦ 9 5··· • · · « « · · «·· na silikagelu (1,5 x 20 cm, 2:8 EtOAc/hexany) se získá žádaný produkt (240 mg, 83 %) jako žlutá pevná látka.
K míchanému roztoku 1-dimethylsulfamyl-2-methansulfonylmethyl-[4(5)-nitro]benzimidazolu (230 mg, 0,63 mmol) a dipropylethylaminu (0,35 ml, 2,0 mmol) v bezvodém DMF (4 ml) se pod N2 přidá N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (610 mg, 1,33 mmol). Reakční směs se míchá při 85 °C po dobu 18 hodin a potom se koncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a organická fáze se promyje nasyceným NaHCCH, poté solankou a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 3:97 MeOH/CH2CI2) se získá žádaný produkt (140 mg, 30 %) jako směs dvou regioizomerů.
Příprava AMD8926
Meziprodukt připravený shora (120 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v roztoku HCI (2 N, 3 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje přidáním NaHCO3 a vodný roztok se extrahuje s CHCh (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší nad Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří. Čištěním zbytku radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 3:3:97 NH4OH/MeOH/CH2CI2) se získá žádaný produkt (46 mg, 53 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,64-1,68 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 2H), 2,28-2,30 (m, 1H), 2,71-2,94 (m, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,99-4,11 (m, 2H), 4,21-4,28 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 5,1, 6,9 Hz), 7,20-7,32 (m, 7H), 7,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,53-7,66 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H, J = 9,8, 9,8 Hz), 8,45-8,53 (m, 2H), 8,71 (m, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 21,78, 23,98,
29,55, 49,06, 53,51, 53,98, 54,85, 61,09, 122,32, 122,71, 123,00, 128,69, 129,03,
135,39, 136,80, 138,01, 139,67, 147,13, 149,65, 157,55, 160,03. ES-MS m/z 534,3 (M+H). Anal. vypočteno pro C31H31N7CLI H2O: C, 67,50; H, 6,03; N, 17,77;
Nalezeno: C, 67,29; H, 5,77; N, 17,77.
Příklad 64
AMD 8929: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl) • · ·· · ·· · · ··· · · · · ···
113
Obecný způsob pro ochranu benzimidazolů s 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem (SEM-CI)
K míchanému roztoku 5-azabenzimidazolu (0,300 g, 2,51 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (0,66 ml, 3,80 mmol) a poté 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,54 ml, 3,02 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do solanky (20 ml) a zředí se ethylacetátem (30 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (3x5 ml), suší se (MgSCU) a koncentrují za sníženého tlaku. Čištěním surového hnědého oleje přes zátku silikagelu (CH2CI2/MeOH, 9:1) se získá 1 -(2-trimethylsilylethoxymethyl)-5-azabenzimidazol (0,586 g, 93 %) jako oranžový olej.
Obecný postup: Formylace benzimidazolů
K ochlazenému (-40 °C) míchanému roztoku 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-5-azabenzimidazolu (0,574 g, 2,31 mmol) v suchém THF (5 ml) se přidá 1,7 M roztok terc-butyllithia v pentanu (1,55 ml, 2,63 mmol). Reakční směs tmavě zčervená. Po 20 minutách se k reakční směsi přidá DMF (0,50 ml, 6,46 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu místnosti přes noc. Směs se vlije do nasyceného vodného NH4CI (25 ml) a zředí se ethylacetátem (25 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se suší a koncentrují. Zbylý žlutý olej (0,655 g) se použije bezprostředně v příštím stupni.
Použití obecného postupu B: Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (0,5 15 g, 1,12 mmol) a surového 1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-(1 H)-5- azabenzimidazol-2-karboxaldehydu (žlutý olej připravený shora) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s triacetoxyborohydridem (0,357 g, 1,68 mmol) po dobu 18 hodin. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH, 96:4 až 9:1) se získá žádaný meziprodukt jako tmavý olej.
Olej připravený shora (0,202 g, 0,28 mmol) v CH2CI2/TFA (2:1, 3 ml) se míchá přes noc (16 hodin) a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí s CH2CI2 (25 ml) a 1 N NaOH (40 ml). Vodná vrstva se promyje CH2CI2 (2 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, • · « · · · · ··· · · · · ··· ····· · · ·· ····· · ····
114 ···· ·· ·· 1 * ·· ♦ · ····«·· ·· ·
95:4:1) a následnou radiální chromatografii (1 mm plotna) na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:4:1) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (36 mg, 18 %, 2 stupně) jako čirý olej.
Použití obecného postupu D: Volná báze (36 mg, 0,074 mmol) se konvertuje na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8929 (69 mg, kvant.) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,79-1,85 (br m, 1H), 2,15-2,26 (brm, 2H), 2,36-2,41 (m, 1H), 2,94-
2,97 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,31 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,59 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J =
8,1 Hz), 7,76-7,81 (m, 3H), 7,95 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,23-8,29 (m, 2H), 8,40 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 5,7,1,2 Hz), 9,05 (s, 1H) ;13C NMR (D2O) δ 20,51 (2 atomy uhlíku), 27,75, 48,24, 51,10, 51,51, 55,95, 61,31, 111,24, 125,73, 127,21, 127,28, 129,56, 130,29 (2 atomy uhlíku), 131,00 (2 atomy uhlíku), 132,49, 133,79, 137,93, 139,14, 139,34, 140,56, 145,01, 145,73, 146,12,
146,86, 147,72, 151,66, 162,72. ES-MS m/z 490 (M+H). Anal. vypočteno pro 03οΗ3ιΝ70.4,9 HBr.2,3 H2O: C, 38,85; H, 4,40; N, 10,57; Br, 42,21. Nalezeno: C, 38,97; H, 4,31; N, 10,31; Br, 42,12.
Příklad 65
AMD8931: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu.
K míchané suspenzi hydridu sodného (108 mg, 2,70 mmol) v bezvodém DMF (1 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-fenylimidazol (400 mg, 2,78 mmol) v bezvodém DMF (4 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. K roztoku se přidá po kapkách Sem-CI (520 μΙ, 2,94 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakce se zastaví vodou (10 ml) a vzniklý roztok se extrahuje s EtOAc. Organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, hexan/EtOAc 50:1) a získá se SEM-chráněné imidazoly [430 mg (58 %, hlavní izomer: 1-SEM-4-fenylimidazol) a 70 mg (15 %, minoritní izomer: 1-SEM-5-fenylimidazol)J jako žluté oleje.
K míchanému roztoku Sem-chráněného 4-fenylimidazolu (380 mg, 1,39 mmol) v bezvodém THF (7,6 ml) ochlazeném na -40 °C se přidá roztok n-BuLi v hexanu
115 ···· ·· ·· • · ·β ······· · · · (2,5 Μ, 720 μΙ, 1,80 mmol) a vzniklý roztok se míchá při -40 °C po dobu 20 minut. K tomuto roztoku se přidá DMF (323 μΙ, 4,17 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při -40 °C. Reakce se zastaví s NH4CI (5 ml) a směs se extrahuje s EtOAc (3 x 80 ml). Spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují se a získá se SEM chráněný 4-fenylimidazol-2-karboxaldehyd (411 mg, 98 %) jako žlutá pevná látka.
Použití obecného postupu Β: K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (244 mg, 0,45 mmol) v THF (5 ml) se při teplotě místnosti přidá aldehyd připravený shora (150 mg, 0,50 mmol), ledová kyselina octová (250 μΙ) a NaBH(OAc)3 (286 mg,
1,35 mmol) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se zředí s EtOAc (100 ml), filtruje se přes celit a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel,CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:1:1) a získá se žádaný produkt (266 mg, 71 % výtěžek) jako žlutá pěna.
K výše uvedené pěně (190 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v 6M roztoku HCI (6 ml) a vzniklý roztok se 3 h míchá při 50 °C. Směs se neutralizuje K2CO3 a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojená organická fáze se suší (Na2CO4) a zkoncentruje ve vakuu. Surový materiál se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CH2CI2/ MeOH/NH4OH 98:1:1) na požadovaný produkt (141 mg, 88 %) jako žlutou pěnu.
Použití obecného postupu C: Meziprodukt připravený shora (135 mg, 0,19 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (57,3 μΙ, 0,56 mmol) a K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol) v DMF (1,9 ml). Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH 48:1:1) se získá AMD8931 (61 mg) jako bílá pěna. 1H NMR (CDCI3) δ 1,50-1,71 (m, 1H), 1,75-2,03 (m, 3H), 2,22-2,23 (m, 2H), 2,682,89 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,06 (d, 2H, J =
16,2 Hz), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,59 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72 (br s, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,53 (br s, 1H); 13C NMR (CDCI3) δ 21,29, 23,18, 29,26, 47,99, 53,19,
53,64, 54,48, 59,75, 121,85, 122,12, 122,32, 124,52, 126,12, 128,15, 128,57,
134,67, 136,36, 137,06, 138,29, 138,97, 147,09, 149,23, 157,71, 159,79. ES-MS m/z 515 (M+H). Anal. vypočteno pro C33H34N6.0,9 H2O: C, 74,66; H, 6,80; N, 15,83. Nalezeno: C, 74,53; H, 6,61; N, 15,86.
Příklad 66
116
AMD8783: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'- [2-(2-pyridinyl)ethyl]-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (276 mg, 0,51 mmol) a bezvodého K2CO3 (750 mg, 5,4 mmol) v bezvodém DMF (3 ml) se přidá pod N2 2-(2methansulfonylethyl)pyridin (450 mg, 2,2 mmol. Reakční směs se míchá při 85 °C po dobu dalších 18 hodin a potom se koncentruje. Zbytek se zředí s ethylacetátem (100 ml) a roztok se promyje nasyceným vodným NaHCO3 a potom solankou a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla a čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2Cl2) se získá žádaný meziprodukt (100 mg, 32 %) jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora se nechá reagovat s bezvodým K2CO3 (137 mg, 0,99 mmol) a thiofenolem (51 μΙ, 0,49 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 3:3:94 MeOH/NELOH/CEECE) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (90 mg, 76 %) jako světle žlutý olej. Konverzí volné báze (90 mg, 0,19 mmol) na hydrobromidovou sůl se získá AMD8783 (130 mg). AMD8783 (130 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 1,88-1,89 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,42-2,44 (m, 1H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,46-3,66 (m, 3H), 4,05 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J =
13,8 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,63 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76-7,85 (m, 2H), 7,94-8,06 (m, 3H), 8,19 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
8,34 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 8,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,8, 7,8 Hz), 8,74 (dd, 2H, J =
5,6, 5,6 Hz), 8,83 (b, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 22,06, 28,97, 33,40, 52,18, 52,63,
56,21,60,83, 67,31, 126,72, 127,04, 127,70, 127,90, 129,59, 132,09, 132,42, 139,65, 140,66, 142,82, 142,96, 144,70, 147,11, 147,51, 148,70, 149,83, 153,35,
155,77. ES-MS m/z 464,2 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH33N5.4,O HBr.3,0 H2O: C, 42,83; H, 5,15; N, 8,32; Br, 37,99. Nalezeno: C, 43,04; H, 5,18; N, 8,14; Br, 37,75.
Příklad 67
AMD8764: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-benzoxazolyl)-N'-(5,6,7,8- tetra ··· ···· ··· • · · · · · · ·· ····· · ···· ιισ · ·* · ·♦ ··
11/ · · ·· ······· · · · hydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Roztok N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(5,6,7,8- tetrahydro-8chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (260 mg, 0,48 mmol) a 2-chlorobenzoxazolu (115 mg, 0,749 mmol) v CH3CN (2,5 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 3 hodiny. Přidá se nasycený NaHCO3 (vodný) (10 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (1 x 10 ml, 2 x 5 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití 70%90% směsi EtOAc/hexany a potom s reverzní fází na koloně C-18 za použití 7:3 až 9:1 MeOH/H2O a získá se bezbarvá pevná látka (101 mg, 32 %).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (92 mg, 0,14 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,045 ml, 0,44 mmol) a K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol) v CH3CN (2,2 ml) pod atmosférou dusíku a při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se solanka (15 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (1 x 20 ml, 2 x 10 ml).
Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na neutrální alumině za použití CH2CI2 a 10% MeOH/CH2CI2a získá se světle žlutý olej (47 mg, 71 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8764 jako bezbarvá pevná látka (59 mg, 74 %). 1H NMR (D2O) δ 1,90-2,26 (m, 4H), 3,03 (br s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,82 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,21-7,45 (m, 8H), 7,83 (m, 3H), 8,33 (m, 3H), 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,40,
26,65, 27,43, 48,62, 51,11, 51,36, 57,16, 110,49, 115,69, 123,29, 125,59, 126,29, 127,01, 127,10, 128,85, 130,24, 130,95, 138,07, 138,95, 140,02, 140,74, 144,48, 146,08, 147,23, 148,02, 148,16, 148,27, 161,78. ES-MS m/z 476 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH29N50.4,2 HBr.3,9 H2O: C, 40,68; H, 4,67; N, 7,91; Br, 37,89. Nalezeno: C, 40,80; H, 4,55; N, 7,81; Br, 37,71.
Příklad 68
AMD8780: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(trans-2-aminocyklohexyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-7-azabicyklo[4.1.0]heptan-(N-(2-nitrobenzensulfonyl)-1,2118
-cyklohexenaziridin)
Roztok trans-2-aminocyklohexanolhydrochloridu (2,50 g, 16,5 mmol) a 2-nitrobenzensulfonylchloridu (3,66 g, 1,65 mmol) v CH2CI2 (35 ml) se chladí v ledové lázni pod atmosférou dusíku, přičemž se přidává Et3N (5,10 ml, 36,6 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 35 minut a poté se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda (25 ml) a směs se extrahuje s EtOAc (50 ml). Organický extrakt se promyje solankou (3x15 ml) suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu a získá se šedá pevná látka (5,73 g).
Roztok pevné látky připravené shora a Et3N (2,8 ml, 20 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se míchá při teplotě -40 °C pod atmosférou dusíku, přičemž se přidá methansulfonylchlorid (1,4 ml, 18 mmol). Směs se míchá při -40 °C 10 minut, potom se chladící lázeň odstaví a míchání pokračuje při teplotě místnosti 30 minut a roztok se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda (25 ml) a nasycený NaHCO3 (vodný) (25 ml) a směs se extrahuje s EtOAc (1 x 20 ml, 3 x 10 ml). Spojené extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu a získá se surový mesylát jako žlutá pevná látka (6,12 g).
Surový mesylát (258 mg, 0,682 mmol) se míchá při teplotě místnosti jako suspenze v benzenu (3 ml), přičemž se přidá roztok 85% KOH (230 mg, 3,5 mmol) ve vodě (1 ml). Směs se míchá 30 minut a přidá se další benzen (10 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se solankou (10 ml), potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (25% EtOAc/hexany) a získá se žádaný azaridin jako bezbarvé krystaly (141 mg, 72 %, ve 3 stupních).
Roztok aziridinu připravený shora (92 mg, 0,33 mmol), N-(2- nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4- benzendimethanaminu (213 mg, 0,392 mmol) a Et3N (0,01 ml, 0,07 mmol) v THF (1,1 ml) se zahřívá při 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 48 hodin. Roztok se zředí EtOAc (15 ml) a promyje se solankou (10 ml). Vodná fáze se extrahuje s EtOAc (2x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (70% EtOAc/hexany) a získá se žlutá pevná látka (155 mg, 58 %).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (111 mg, 0,134 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,085 ml, 0,83 mmol) a K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) v CH3CN (2,7 ml) pod atmosférou dusíku při 40 °C po dobu 22 hodin. Přidá se solanka (15 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na neutrální alumině (CH2CI2, potom 10% MeOH/CH2CI2) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej (53 mg, 87 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl a následným opětným srážením meziproduktové pevné látky ze směsi methanol/ether se získá AMD8780 jak světle žlutá pevná látka (46 mg, 52 %). 1H NMR (D2O) směs dvou diastereomerů: δ 1,26-2,49 (m, 24H), 2,81-3,18 (m, 6H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,71-3,96 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,32 (s, 2H),
4,43 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,23 (br s, 6H), 7,36 (m, 5H), 7,54 (m, 1H),
7,70 (m, 4H), 8,11 (m, 4H), 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 13C NMR (D2O) δ 14,53, 19,53, 20,94, 23,89, 25,09, 25,35, 27,50, 27,95, 29,26, 30,94, 31,40, 47,91,49,54, 50,96, 51,12, 51,40, 52,78, 56,61, 62,56, 63,63, 66,47, 67,70,
125,25, 125,78, 125,96, 126,06, 126,15, 129,83, 130,17, 130,68, 130,77, 139,13,
139,38, 139,70, 140,32 140,81, 142,14, 142,27, 147,40, 147,63, 148,54, 151,21,
151,98. ES-MS m/z 456 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H37N5.4,0 HBr.3,9 H2O: C, 41,00; H, 5,79; N, 8,24; Br, 37,62. Nalezeno: C, 41,08; H, 5,50; N, 8,05; Br, 37,58.
Příklad 69
AMD8818: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenylethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl).
Roztok 2-fenylethanolu (510 mg, 4,17 mmol) a p-toluensulfonylchloridu (874 mg, 4,58 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se míchá v ledové lázni, přičemž se přidá Et3N (0,70 ml, 50 mmol). Chladící lázeň se odstraní a roztok se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 42 hodin. Roztok se promyje 10% HCI (vodná) (10 ml), nasyceným NaHC03 (vodný) (10 ml) a solankou, potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu a získá se tosylát jako žlutý olej (783 mg, 68 %).
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8• · · · · · · • · · · · · ·
120 • · · · · · ·· • · ·· ····«·· «· ·
-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (355 mg, 0,653 mmol), tosylát připravený shora (356 mg, 1,29 mmol) a K2CO3 (271 mg, 1,96 mmol), tosylát připravený shora (356 mg, 1,29 mmol) a K2CO3 (271 mg, 1,96 mmol) se zahřívají při zpětném toku v CH3CN (3 ml) pod atmosférou dusíku 19 hodin. Směs se zředí s EtOAc (15 ml) a promyje se solankou (10 ml), potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu (60% THF/hexany) a získá se žlutý olej (241 mg, 57 %).
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora (225 mg, 0,347 mmol) se nechá reagovat za míchání pod atmosférou dusíku při 40 °C s thiofenolem (0,11 ml, 1,1 mmol) a K2CO3 (192 mg, 1,39 mmol) v CH3CN (7 ml) po dobu 1,5 hodiny. Přidá se solanka (15 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na neutrální alumině (CH2CI2, potom 10% MeOH/CH2CI2) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (79 mg, 49 %) jako žlutý olej. Konverzí volné báze (74 mg, 0,16 mmol) na hydrobromidovou sůl a následným opětným srážením pevného meziproduktu ze směsi methanol/ether se získá AMD8818 (114 mg, 86 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,82 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,85-3,01 (m, 4H), 3,37 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,29-7,48 (m, 8H), 7,69-7,88 (m, 3H), 8,31 (m, 2H), 8,71 (d, 1H); 13C NMR(D2O) δ 20,40, 20,91,
27.23, 31,23, 48,72, 51,29, 52,20, 54,75, 62,22, 124,74, 126,99, 128,01, 129,45,
129,62, 131,35, 132,00, 132,36, 135,73, 135,94, 139,85, 144,34, 146,17, 146,50,
147.23, 148,49. ES-MS m/z 463 (M+H). Anal. vypočteno pro C3iH34N4.3,9 HBr.2,9 H2O: C, 44,84; H, 5,30; N, 6,75; Br, 37,53. Nalezeno: C, 44,77; H, 5,04; N, 6,59; Br,
37,55.
Příklad 70
AMD8829: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(3-fenylpropyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Roztok 3-fenylpropanolu (510 mg, 3,74 mmol) a p-toluenesulfonylchloridu (770 mg, 4,04 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se míchá v ledové lázni, přičemž se přidává Et3N (0,61
121 • · · ···· ··· • · · · · · · · « *···· · ···· ···· · · ·· • · ·· ····«·· ·4 · ml, 4,4 mmol). Chladící lázeň se odstraní a roztok se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 19 hodin. Roztok se promyje 10% HCI (vodná) (5 ml), nasyceným NaHCO3 (vodný) (10 ml) a solankou (5 ml), poté se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu a získá se tosylát jako žlutý olej (893 mg, 82 %).
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (312 mg, 0,574 mmol), tosylát připravený shora (320 mg, 1,10 mmol) a K2CO3 (250 mg, 1,81 mmol) se zahřívá při zpětném toku v CH3CN (2,5 ml) pod atmosférou argonu po dobu 24 hodin. Směs se zředí s EtOAc (15 ml) a promyje se solankou (10 ml), potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu (70% THF/hexany) a získá se žlutý olej (261 mg, 69 %).
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora (257 mg, 0,388 mmol) se nechá reagovat za míchání pod atmosférou dusíku při 40 °C s thiofenolem (0,12 ml, 1,2 mmol) a K2CO3 (215 mg, 1,56 mmol) v CH3CN (7,5 ml) po dobu 1,5 hodiny. Přidá se solanka (10 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na neutrální alumině (CH2CI2, potom 10% MeOH/CH2CI2) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (97 mg, 52 %) jako žlutý olej. Konverzí volné báze (94 mg, 0,20 mmol) na hydrobromidovou sůl a následným opětným srážením pevného meziproduktu ze směsi methanol/ether se získá AMD8829 (141 mg, 87 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,75-2,12 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 3,29 (br s, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,09-7,35 (m, 6H), 7,50 (br s, 4H), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 5,4); 13C NMR (D2O) δ 20,32, 20,94, 26,58, 27,36, 32,01,48,50, 51,31,62,44, 124,75, 126,90, 127,16, 127,25, 128,82, 129,19, 131,23, 131,82, 132,12, 135,75,
139,65, 140,47, 144,80, 145,89, 146,97, 148,66. ES-MS m/z 477 (M+H). Anal. vypočteno pro C32H36N4.3,9 HBr.1,8 H2O: C, 46,61; H, 5,32; N, 6,79; Br, 37,79. Nalezeno: C, 46,4 7; H, 5,11; N, 6,64; Br, 37,93.
Příklad 71
AMD8839: Příprava N-(2-pyridinyhnethyl)-N'-(trans-2-aminocyklopentyl)-N'-(5,6,7,8122 • ♦ · · · · · ···· ···«· · · *4 · **··· · · * · · · • · · · ·· C 4 « M · · ·(···*» « « · λ ·
-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
N-(2-Nitrobenzensulfonyl)-6-azabicyklo[3.1,0]hexan-(N-(2-nitrobenzensulfonyl-1,2-cyklopentenaziridin)
Roztok (1S, 2S)-2-benzyloxycyllopentylaminu (417 mg, 2,18 mmol) a 2-nitrobenzensulfonylchloridu (531 mg, 2,40 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se ochladí v ledové lázni pod atmosférou dusíku, přičemž se přidá Et3N (0,36 ml, 2,6 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se promyje s H2O (10 ml). Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (5 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu a získá se surový sulfonamid jako tmavý olej (787 mg)
Roztok surového sulfonamidu (675 mg, 1,79 mmol) a TMSI (0,64 ml, 4,5 mmol) v CH3CN (9 ml) se zahřívá na 40 °C pod atmosférou argonu po dobu 21 hodin. Přidá se nasycený NaHCO3 (vodný) (15 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (1 x 15 ml, 2 x 10 ml). Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50% EtOAc/hexany) a získá se alkohol jako žlutý olej (424 mg, 80%, ve 2 stupních).
Roztok alkoholu (464 mg, 1,62 mmol) a Et3N (0,27 ml, 1,9 mmol) v CH2CI2 se míchá při -78 °C pod atmosférou dusíku, přičemž se přidává methansulfonylchlorid (0,14 ml, 1,8 mmol). Chladící lázeň se odstaví a míchání pokračuje při teplotě místnosti 20 minut a roztok se koncentruje ve vakuu. Přidá se ethylacetát (20 ml) a směs se promyje s nasyceným NaHCO3 (vodný) (15 ml) a solankou (15 ml).
Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu a získá se mesylát jako žlutý olej (725 mg). Tento olej se použije v příštím stupni bez čištění.
Roztok surového mesylátu v benzenu (6 ml) se míchá při teplotě místnosti, přičemž se přidá roztok 85% KOH (530 mg, 8,0 mmol) v H2O (2,5 ml). Směs se míchá 45 minut a ke směsi se přidá benzen (20 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se solankou (10 ml), potom se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (25% EtOAc/hexany) a získá se žádaný aziridin jako žluté krystaly (293 mg, 67 %, ve 2 stupních).
Roztok aziridinu připravený shora (138 mg, 0,514 mmol), N-(2- nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4- benzendimethanaminu (340 mg, 0,625 mmol) a Et3N (0,04 ml, 0,29 mmol) v THF (1,7 ml) se zahřívá při 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 48 hodin. Roztok se zředí EtOAc
123 (15 ml) a promyje se solankou (10 ml). Vodná fáze se extrahuje s EtOAc (2x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSCL) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50% THF/hexany) a získá se žlutá pevná látka (203 mg, 49 %).
Použití obecných postupů C a D: Pevná látka (186 mg, 0,229 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,14 ml, 1,4 mmol) a K2CO3 (253 mg, 1,83 mmol) za míchání v CH3CN (4,6 ml) pod atmosférou dusíku při 40 °C po dobu 20 hodin. Přidá se solanka (10 ml) a směs se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSCL) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na neutrální alumině (CH2CI2 potom 10% MeOH/CH2CI2) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej (91 mg, 90 %). Konverzí volné báze sloučeniny uvedené v názvu (87 mg, 0,20 mmol) na hydrobromidovou sůl a následným opětným srážením meziproduktové pevné látky ze směsi methanol/ether se získá AMD8839 jak světle žlutá pevná látka (108 mg, 66 %). 1H NMR (D2O) směs dvou diastereomerů: δ 1,54-2,52 (m, 20H), 2,88 (m, 4H), 3,23-3,92 (m, 8H),
4,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,43 (m, 8H), 7,71-7,83 (m, 5H), 7,99 (m, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,72, 20,93, 22,04, 22,12, 22,71, 23,96, 26,18, 27,58,
27,67, 28,41,28,75, 47,32, 48,88, 51,09, 51,33, 52,24, 54,43, 55,93, 56,88, 62,44, 66,92, 72,46, 124,89, 125,53, 126,77, 129,45, 130,11, 130,60, 130,81, 130,90,
138.40, 139,00, 139,26, 139,60, 140,05, 140,34, 143,65, 143,81, 146,56, 146,89,
147.40, 147,63, 151,93, 152,93. ES-MS m/z 442 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H35N5.4,3 HBr.2.3 H2O: C, 40,47; H, 5,32; N, 8,43; Br, 41,35. Nalezeno: C, 40,66; H, 5,22; N, 8,27; Br, 41,13.
Příklad 72
AMD8726: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)glycinamidu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (218 mg, 0,40 mmol) v suchém
CH2CI2 (5 ml) se přidá N-(terc-butoxykarbonyl)glycin (85 mg, 0,49 mmol), N,N-diizo• ♦ · · * 4·44
4 4 4444 · ·« ····· 4 ··· ····· 44···
ΊΟ/t · · · * ··44 propylethylamin (0.23 ml, 1,32 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (73 mg, 0,54 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (105 mg, 0,55 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Reakční směs se zředí s CH2CI2 (10 ml) a solankou (15 ml) a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se s CH2CI2 (2x10 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4), filtrují a odpaří se ve vakuu a získá se surový produkt jako oranžový olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na siliakgelu (CH2CI2/MeOH, 95:5) se získá meziproduktový amid (185 mg, 66 %) jako žlutá pěna.
K míchanému roztoku amidu připraveném shora (185 mg, 0,26 mmol) v suchém CH3CN (5 ml) se přidá thiofenol (0,12 ml, 1,2 mmol) a práškový uhličitan draselný (196 mg, 1,42 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi CH2CI2 (15 ml) a vodu (15 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se CH2CI2 (2 x 10 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový produkt jako žlutý olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na siliakgelu (CH2CI2/MeOH, 95:5 a poté 9:1) se získá žádaný amin (85 mg, 62 %) jako světle žlutý olej.
K míchanému roztoku volné báze (58 mg, 0,11 mmol) v ledové kyselině octové (1 ml) se přidá nasycený roztok HBr v kyselině octové (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se diethylether (20 ml) a vytvoří se bílá sraženina. Pevná látka se nechá usadit ke dnu nádoby a supernatantový roztok se oddekantuje. Pevná látka se promyje dekantací s etherem (4 x 10 ml) a zbývající stopy rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku a poté sušením ve vaku přes noc a získá se AMD8726 jako ne zcela bílá pevná látka (87 mg, 94 %). 1H NMR (D2O) směs rotačních izomerů δ 1,64-2,20 (m) a 2,36-2,52 (m) (celkem 4H),
2,89-3,10 (m, 2H), 4,18 (d, J = 16,5 Hz) a 4,30-4,58 (m) (celkem 7H), 4,70-4,85 (m, překryto s HOD) a 5,46-5,51 (m) (celkem 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz) a 7,36 (d, J = 8,1 Hz) a 7,46 (d, J = 8.1 Hz) a 7,53 (d, J = 8,1 Hz) (celkem 4H), 7,82-7,85 (m) a 8,28-
8,33 (m) a 8,45 (d, J = 5,7 Hz) a 8,75 (d, J = 5,7 Hz) (celkem 7H); 13C NMR (D2O) směs rotačních izomerů δ 20,55, 20,84, 26,49, 27,53, 27,67, 41,38, 41,52, 47,58,
48,97, 49,14, 51,25. 51,38, 55,43, 56,03, 125,63, 126,62, 126,74, 128,26, 128,91, 129,70, 130,80, 131,16, 136,96, 138,66, 139,56, 139,78, 140,26, 141,13, 143,41,
143,67, 146,72, 146,91, 147,92, 147,99, 148,51, 149,5 3, 168,40, 168,86. ES-MS m/z 416 (M+H). Anal. vypočteno pro C25H29N5O.4,0 HBr.2,1 H2O.1,2 CH3CO2H: C, 38,60; H, 4,98; N, 8,20; Br, 37,78. Nalezeno: C, 38,59; H, 4,88; N, 8,22; Br, 37,77.
·· · · · ·· ·· • · · · · · · ··· ····· · · ··
125
PŘÍKLAD 73
AMD8738: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N (5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-alaninamidu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (251 mg, 0,46 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)-l-alaninu (97 mg, 0,51 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (0,24 ml. 1,38 mmol), 1 -hydroxybenzotriazolhydrát (81 mg, 0,60 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (116 mg, 0,61 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Reakční směs se zpracuje jak je popsáno shora a získá se surový amid jako směs diastereomerů. Čištěním a separací diastereomerů sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc) se získá diastereomer s nízkou polaritou (78 mg, 24 %) a diastereomer s vysokou polaritou (48 mg, 15%).
Použití postupů C a D: Méně polární diastereomer (78 mg, 0,11 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (50 μΙ, 0,49 mmol) a uhličitanem draselným (83 mg, 0,60 mmol) v CH3CN (5 ml) po dobu 2 hodin. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 95:5 až 9:1) a získá se odpovídající volná báze AMD8738 (33 mg, 57 %) jako čirý olej. Tento olej se konvertuje na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8738 (49 mg, 89 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) jednotlivý diastereomer, směs rotačních izomerů δ 1,61 (d, J =
7,1 Hz) a 1,69 (d, J = 7,1 Hz) (celkem 3H), 1,90-2,13 (m) a 2,34-2,48 (m) (celkem 4H), 2,88-2,91 (m) a 2,97-3,00 (m) (celkem 2H), 4,27-4,49 (m) a 4,67-5,02 (m, překryto s HOD) (celkem 7H), 5,02-5,08 (m) a 5,64-5,6 7 (m) (celkem 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz) a 7,37 (d. J = 8,1 Hz) a 7,50 (br s) (celkem 4H), 7,71-7,86 (m) a 8,14-8,17 (m) a 8,26 (d, J = 8.1 Hz) a 8,35 (d, J = 8,1 Hz) a 8,42 (t, J = 5,1 Hz) a 8,66 (br s) (celkem 7H); 13C NMR (D2O) jednotlivý diastereomer, směs rotačních izomerů δ 16,75, 16,82, 20,39. 20,49, 26,34, 27,54, 27,62, 28,01, 47,61, 48,43, 48,55, 49,13,
49,36, 51,14, 51,18, 52,77, 56,01, 56,42, 125,38, 126,30, 126,38, 126,46, 126,60,
127,65, 129,67, 130,86, 131,13, 136,46, 138,50, 139,39, 139,48, 140,66, 141,25,
142,77, 143,08, 147,04, 147,26, 147,57, 147,84, 148,06, 148,22, 148,49, 149,87, 171,35, 172,63. ES-MS m/z 430 (M+H). Anal. vypočteno pro C26H3iNsO.4,3 HBr. 1,9 • · · · · ·· ·« • ♦ · · · e · ··· ····· · · ··
126 • · · · ·· ··· ·· · · ······· ·· ···
H2O.1,2 CH3OH: C, 38,60; H, 5,01; N, 7,92; Br, 38,88. Nalezeno; C, 38,45; H, 4,88; N, 7,91; Br, 39,10.
Příklad 74
AMD8749: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(L)-aspartamidu (hydrobromidová sůl)
Roztok dicyklohexylamoniové soli β-terc-butylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-L-asparagové kyseliny (500 mg, 1,06 mmol) v EtOAc (25 ml) se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (2 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a koncentruje a získá se odpovídající volná kyselina (305 mg) jako čirý olej.
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (420 mg, 0,92 mmol) a β-terc-butylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-l-aspartové kyseliny (305 mg, 1,06 mmol) v 1,2-dichlorethanu (6 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (0,50 ml, 2,88 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (175 mg, 1,30 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (250 mg, 1,30 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se zpracuje jak je popsáno shora a surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 98:2) a získá se žádaný amid (145 mg, 23 %) jako směs diastereomerů.
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (47 mg, 0,08 mmol) se konvertuje na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8749 (73 mg, 89 %) jako světle hnědá pevná látka. 1H NMR (D2O) směs diastereomerů, směs rotačních izomerů: δ 1,69-1,84 (br m) a 1,98-2,04 (br m) a 2,10-2,20 (br m) a 2,45-2,49 (br m) (celkem 4H), 2,96-3,01 (m) a 3,00 (d, J = 6,6 Hz) a 3,08 (d, J = 4,2 Hz) a 3,13-3,18 (m) (celkem 4H), 4,37 (s) a 4,42 (s) a 4,51 (s) a 4,52 (s) a 4,69-4,72 (m) a 4,79-4,88 (m, překryto s HOD) a 4,92-5,01 (m) a 5,07-5,14 (m) a 5,18-5,22 (m) a 5,30-5,38 (m) a 5,71-5,77 (m) (celkem 8H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz) a 7,41 (d, J = 7,8 Hz) a 7,50-7,58 (m) (celkem 5H), 7,67-7,73 (m) a 7,79-7,89 (m) a 8,13-8,19 (m) a 8,30-8,39 (m) a
8,44 (t, J = 5,7 Hz) a 8,50 (d, J = 6,0 Hz) a 8,70 (d, J = 4,6 Hz) (celkem 6H); 13C NMR (D2O) směs diastereomerů, směs rotačních izomerů: δ 20,38, 20,56, 20,66, • · ·· · ·· · · •to· ···· ··· ····· · · ··
127
20.88, 26,37, 26,75, 27,64, 29,42, 34,87, 35,34, 35,49, 48,21, 48,58, 48,81, 51,36,
52.88, 53,02, 56,28, 56,68, 56,96, 125,62, 126,75, 127,00, 127,13, 127,22, 127,92, 129,43, 129,62, 130,93, 131,12, 131,28, 131,36, 136,71, 138,48, 139,51, 139,64, 140,04, 140,75, 141,39, 144,39, 144,45, 144,71, 146,06, 146,24, 146,31, 147,20,
147,31, 147,86, 148,04, 148,62, 149,54, 149,64, 169,30, 169,63, 172,62, 172,90. ES-MS m/z 474 (M+H). Anal. vypočteno pro C27H3iNsO3.4,1 HBr.1,8 H2O.1,8 CH3CO2H: C, 38,86; H, 4,89; N, 7,40; Br, 34,64. Nalezeno: C, 38,99; H, 4,77; N, 7,47; Br, 34,52.
Příklad 75
AMD8750: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-pyrazinamidu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (183 mg, 0,40 mmol) v suchém CH2CI2 (5 ml) se přidá 2-pyrazinkarboxylová kyselina (68 mg, 0,55 mmol), N,N-diizopropylethylamin (0.21 ml, 1,21 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (81 mg, 0,60 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (115 mg, 0,60 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Po standardním zpracování se surový matíteiál čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 98:2 a poté 95:5) a získá se žádaný amid (131 mg, 58 %) jako bezbarvý olej.
Použití postupu D: Olej připravený shora (105 mg, 0,19 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění skupiny BOC a získá se AMD8750 (127 mg, 87 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (D2O) směs rotačních izomerů δ 1,71-1,88 (brm, 1H), 2,00-2,19 (br m, 2H), 2,28-2,40 (br m, 1H), 2,95-2,97 (br m) a 3,02-3,04 (m) (celkem 2H), 4,39 (s) a 4,43 (s) a 4,56-4,67 (m) a 4,62 (s) a 4,66 (s) a
4,76-5,05 (m, překryto s HOD) a 5,59-5,71 (m) a 5,75-5,84 (m) (celkem 7H), 7,31 -
7,46 (m, 4H), 7,84-7,90 (m) a 7,94-7,98 (m) a 8,01 (d, J = 8,1 Hz) a 8,36 (t, J = 7,8 Hz) a 8,47 (t, J = 8.1 Hz) a 8,51-8,55 (m) a 8,68-8,71 (m) a 8,73 (s) a 8,80 (br s) a
9,13 (s) (celkem 10H); 13C NMR (D2O) směs rotačních izomerů δ 20,43, 20,59, 26,71,27,57, 27,75, 28,05, 48,12, 48,21, 51,45, 51,59, 53,70, 56,43, 58,13, 125,74,
126,40, 127,53, 127,71, 127,74, 128,31, 129,39, 129,49, 130,43, 130,83, 131,00, • · ·· · ·· ·· ··· ···· « · · ····· · · ··
128
138.21, 138,58, 139,77, 140,14, 140,23, 141,21, 143,99, 144,30, 145,29, 145,44,
145,65, 145,82, 146,37, 146,59, 146,92, 148,07, 148,18, 148,41, 149,48, 169,00, 170,05. ES-MS m/z 465 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H28N6O.4,0 HBr.1,7 H2O.1,5 CH3CO2H: C, 40,97; H, 4,59; N, 9,25; Br, 35,16. Nalezeno: C, 40,97; H, 4,62; N, 9,27; Br, 35,23.
Příklad 76
AMD8740: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(L)-prolinamidu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (195 mg, 0,426 mmol) a Boc-(L) prolin (110 mg, 0,511 mmol) v DMF (6 ml) se přidá diizopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol), HOBT (86 mg, 0,639 mmol) a EDC (123 mg, 0,639 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po standardním zpracování popsaném shora se surový materiál čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) a získá se neoddělitelná směs dvou diastereomerních produktů (117 mg, 42 %).
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora se konvertuje na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8740 (84 mg). 1H NMR (D2O) δ (směs diastereomerů, směs rotačních izomerů)
1,64 (m), 1,90-2,18 (m) celkem 16H, 2,44 (m), 2,79 (m) (celkem 2H), 2,88 (m, 2H),
2,97 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H, J = 10,2, 7,1 Hz), 3,47 (dd, 2H, J = 10,4, 7,2 Hz), 4,37 (s), 4,40 (s), 4,43 (s) (celkem 6H), 4,60 (m, 4H), 4,99 (m, 2H), 5,51 (dd, 1H, J = 10,2, 7,1 Hz), 5,81 (dd, 1H, J = 10,4, 7,2 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,45 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 8,1,
5,3 Hz), 7,96 (m, 2H), 8,04 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,34 (dd, 2H, J = 4,5, 3,9 Hz), 8,49 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 8,81 (m, 2H); 13C NMR (D2O) δ (oba izomery, směs rotačních izomerů) 20,46, 20,60, 24,47, 24,59, 24,94, 24,94, 26,21,
27.60, 27,83, 29,52, 29,93, 46,98, 47,22, 47,79, 47,98, 51,60, 55,44, 55,91,56,64,
59,67, 59,81, 127,81, 128,00, 129,44, 129,66, 129,91, 131,00, 131,14, 131,28,
136.22, 136,69, 138,61, 140,54, 141,28, 144,70, 144,87, 146,00, 146,05, 146,43,
146.60, 147,91, 148,60, 171,23, 172,25, 172,91. ES-MS m/z 456 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H33N5O.4,2 HBr.1,6 H2O.1,2 AcOH: C, 40,74; H, 5,08; N, 7,81; Br ·
• · • * • ·
37,44. Nalezeno: C, 40,71; Η, 5,09; N, 7,36; Br, 37,50.
129
Příklad 77
AMD8741: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinyl methyl )amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(L)-lysinamidu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N,N'-di-(terc-butoxykarbonyl)-(L)-lysinu (1,05 g, 2 mmol) v ethylacetátu (15 ml) se přidá DCC (824 mg, 4,0 mmol) a pentafluorfenol (368 mg, 2,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 60 minut a potom se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje a získá se pentafluorfenolester v kvantitativním výtěžku jako bílá pevná látka. Ta se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (125 mg, 0,273 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se přidá pentafluorfenolester připravený shora (180 mg, 0,355 mmol) a reakční směs se zahřívá na 55 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) a získá se směs dvou neoddělitelných diastereomerních amidů (80 mg, 37 %).
Použití obecného způsobu D: Meziprodukt připravený shora se konvertuje na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8741 (66 mg). 1H NMR (D2O) δ (směs diastereomerů, směs rotačních izomerů)
1,17-1,83 (m, 20H), 2,01 (m, 2H), 2,95-3,08 (m, 8H), 4,38 (s), 4,41 (s), 4,45 (s), celkem 4H, 4,54 (s, 4H), 4,56 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,45 (dd, 1H, J = 8,1, 4,3 Hz),
5,81 (dd, 1H, J = 8,3, 3,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,75 (m, 6H), 8,20 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ (směs diastereomerů, směs rotačních izomerů) 20,58, 21,77, 26,38, 26,74, 27,66, 30,17, 30,75, 39,48,
47,84, 49,50, 49,67, 51,16, 52,05, 52,27, 53,20, 55,82, 56,86, 126,08, 126,23,
126,65, 128,15, 129,58, 129,80, 130,92, 131,12, 131,33, 136,61, 138,62, 139,37,
141,24, 142,25, 147,49, 147,74, 147,85, 148,37, 148,58, 170,63, 172,22. ES-MS m/z 487 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H38N60.5 HBr.3 H2O: C, 36,85; H, 5,22; N, 8,89; Br 42,29. Nalezeno: C, 37,04; H, 5,03; N, 8,76; Br, 42,20.
130
Příklad 78
AMD8724: Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-benzamidu (hydrobromidová sůl)
K předem ochlazenému roztoku (ledová lázeň) N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2- pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (201 mg, 0,37 mmol) a triethylaminu (80 μΙ, 0,55 mmol) v bezvodém CH2CI2 (4 ml) se přidá roztok benzoylchloridu (54 μΙ, 0,46 mmol) v bezvodém CH2CI2 (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se koncentruje. Zbytek se zředí s ethylacetátem (300 ml), promyje se nasyceným vodným NaHCO3, potom solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CÍ2) a získá se žádaný amid (203 mg, 85 %) jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Amid (203 mg, 0,31 mmol) se nechá reagovat s K2CO3 (433 mg, 3,13 mmol) a thiofenolem (0,15 ml, 1,46 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 3:3:94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2) se získá volná báze (112 mg, 78 %) jako světle žlutý olej. Konverzí na hydrobromidovou sůl se získá AMD8724 (90 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 1,64-1,74 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,99-3,00 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,93 (překryto s MeOH, 2H), 5,12-5,24 (m, 1H), 7,43-
7,45 (m, 2H), 7,52 (d, 4H, J = 1,8 Hz), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,83-
7,90 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,35-8,42 (m, 2H), 8,62-8,66 (m, 1H), 8,88-8,90 (b, 1H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 22,41, 28,41,29,26, 52,53, 56,78, 58,07, 67,32, 126,26,
127,69 (b), 128,80, 130,33, 130,82, 132,05, 132,47, 132,74, 136,56, 139,83, 140,61,
140,94, 144,53 (b), 147,66 (b), 148,43, 149,70 (b), 153,47, 174,09; ES-MS m/z 463,2 (M+H); Anal. vypočteno pro C30H30N4O.2,8 HBr. 2,3 H2O: C, 49,32; H, 5,16; N, 7,67; Br, 30,62. Nalezeno: C, 49,35; H, 5,06; N, 7,43; Br, 30,53.
Příklad 79
AMD8725:
Příprava N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)pikolinamidu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (209 mg, 0,39 mmol) v suchém DMF (1 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,5 ml, 4,45 mmol), kyselina pikolinová (64 mg, 0,52 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (57 mg, 0,42 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (85 mg, 0,44 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 18 hodin a poté se koncentruje. Zbytek se ředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se nasyceným vodným NaHCO3, poté solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (1,5 x 20 cm, 50:50 EtOAc/CH2CI2) se získá žádaný amid (237 mg, 94 %) jako žlutý olej.
Použití obecných postupů C a D: Amid (235 mg, 0,36 mmol) se nechá reagovat s K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) a thiofenolem (0,15 ml, 1,46 mmol) v DMF (3 ml). Čištěním surového produktu radiální chromatografií na silikagelu (1 mm plotna, 3:3:94 MeOH/NH4OH/CH2CI2) se získá volná báze (98 mg, 59 %) jako světle žlutý olej. Konverzí volné báze (98 mg, 0,22 mmol) na hydrobromidovou sůl se získá AMD8725 (90 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 1,79-2,01 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,30-
2,41 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,96 (překryto s MeOH, 2H), 5,24-5,50 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,88 -7,93 (m, 3H), 8,07-8,13 (m, 1H), 8,23 (b, 1H), 8,34-8,47 (m, 3H), 8,66-8,68 (m, 1H), 8,81-8,90 (m, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 22,25, 28,18, 29,17, 52,66, 56,20, 58,64, 126,56, 127,02, 128,17, 128,90 (b), 129,93 (b), 130,98, 132,00 (b), 132,58,
132,60, 139,45, 140,96, 144,80 (b), 145,10 (b), 145,68 (b), 146,83 (b), 147,57, 148,79 (b). ES-MS m/z 464,2 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H29N5O.4,0 HBr. 2,4 H2O: C, 41,94; H, 4,59; N, 8,43; Br, 38,49. Nalezeno: C, 41,87; H, 4,58; N, 8,06; Br,
38,61.
Příklad 80
AMD8713: Příprava N'-benzyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methylj132 • ·
-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močoviny
K míchanému roztoku N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl]-1,4-benzendimethanaminu (140 mg, 0,257 mmol) v dichlormethanu (5 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá po kapkách benzylizokyanát (0,035 ml, 0,284 mmol). Reakční směs se potom nechá míchat při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3% methanol v dichlormethanu jako eluent) a získá se žádaná močovina v 81 % výtěžku.
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora se nechá reagovat s thiofenolem a K2CO3 v acetonitrilu a odpovídající volná báze se konvertuje na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8713 (61 %). 1H NMR (D2O) δ
1,77 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 4,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,34 (d, 1H, J =
15,3 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,62 (dd, 2H, J = 14,8 Hz, 8,3 Hz), 4,66 (s, 2H), 5,33 (t, 1H, J = 8,3 Hz (NH)), 7,18 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,23 (m, 5H), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,4, 5,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,55 (dd, 1H, J = 8,1,5,4 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,83,
20,89, 27,59, 27,73, 44,52, 47,39, 50,79, 51,82, 56,83, 66,46, 125,39, 127,57,
127,66, 128,27, 128,56, 129,07, 129,53, 130,95, 139,14, 139,26, 139,60, 139,74,
144,14, 145,45, 147,61, 147,73, 151,52, 159,20. ES-MS m/z 492 (M+H). Anal. vypočteno pro C3iH33N50.3 HBr. 3,2 H2O: C, 47,01; H, 5,40; N, 8,84; Br, 30,27. Nalezeno: C, 46,85; H, 5,22; N, 8,58; Br, 30,50.
Příklad 81
AMD8712: Příprava N'-fenyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močoviny
Použitím fenylizokyanátu podle shora uvedeného postupu a následným odstraněním chránící skupiny a tvorbou soli podle obecných postupů C a D se získá AMD8712. 1H NMR (D2O) δ 1,79 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,44 (br s, 1H (NH)), 7,20 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 5,7 Hz). 7,54 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,1 ,5,3 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,1 ,8,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4, 5,7 Hz), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,45
133
(t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D20) δ 20,81, 20,91, 27,52, 27,59, 45,22, 50,79, 51,87, 56,75, 66,46, 124,07, 125,50, 125,77, 128,23, 128,81,
129,51, 131,06, 137,67, 139,18, 139,43, 139,80, 143,75, 145,33, 147,88, 151,07, 158,00. ES-MS m/z 478 (M+H). Anal. vypočteno pro C30H31N50.3 HBr.3,8 H2O: C, 45,68; H, 5,32; N, 8,88; Br, 30,39. Nalezeno: C, 45,58; H, 5,27; N, 8,64;
Br, 30,54.
Příklad 82
AMD8716: Příprava N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzamidu (hydrobromidová sůl)
Do 1 I Fischer-Porterovy skleněné baňky se vloží 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykloheptafbjpyridin (0,583 g, 3,60 mmol), DMF (18 ml) a methyl 4-brombenzoát (0,852 g, 3,96 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) (0,048 g, 0,07 mmol) a triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol). Směsí se probublává oxid uhelnatý 10 minut, baňka se uzavře měřidlem tlaku a směs se zahřívá na 80 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého (0,3164 MPa) po dobu 60 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se přes celit a filtrační koláč se promyje CH2CI2. Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (100:1 CH2CI2CH3OH) a získá se 0,198 g amidesteru jako světle žlutý olej.
Ke studenému (-78 °C), míchanému roztoku amidesteru připraveném shora (0,198 g, 0,61 mmol) v CH2CI2 se přidá DIBAL-H (3,5 ml, 3,5 mmol, 1,0 M v CH2CI2). Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se směs zpracuje směsí nasyceného vinanu sodného a draselného (40 ml) a zředí se s CH2CI2 (20 ml). Vzniklá emulze se intenzivně míchá za přístupu vzduchu, dokud se nezačne tvořit dvoufázová směs. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (20:1 CH2CI2-CH3OH) a získá se 0,120 g alkoholu jako žlutý olej.
K míchanému roztoku alkoholu (0,120 g, 0,43 mmol) v THF (20 ml) se přidá
2-(N-(2-nitrobenzensulfonyl)aminomethyl)pyridin (0,185 g, 0,63 mmol) a trifenylfosfin (0,175 g, 0,67 mmol) a poté se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (0,10 ml,
134
0,64 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se koncentruje a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (1:1 hexanyethylacetát a poté 50:1 CH3OH-ethylacetát) a získá se 0,235 g amidu jako žlutá pevná látka.
Použití obecných postupů C a D: Amid (0,235 g, 0,411 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,20 ml, 1,95 mmol) a K2CO3 (0,316 g, 2,28 mmol) v CH3CN (8 ml). Čištěním sloupcovou chromatografií na sili^kgelu (10:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,075 g volné báze sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. Konverzí volné báze na hydrobromidovou sůl se získá AMD8716 (0,141 g) jako ne zcela bílá pevná látka. NMR (D2O) δ 1,44-1,56 (m, 1H), 2,00-2,30 (m, 5H), 3,14-3,17 (m, 2H),
4,49 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72-7,08 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J = 6,0, 7,8 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,22 (td, 1H, J = 7,8,
1,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 13C NMR (D2O) δ 25,51,28,52, 31,03, 33,33, 49,49, 51,12, 54,36, 126,07, 126,37,
126,44, 129,09 (2 atomy uhlíku), 130,72 (2 atomy uhlíku), 134,17, 135,09, 138,06,
142,31, 142,84, 147,27, 147,91, 148,14, 155,48, 171,02. ES-MS m/z 387 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H26N4O.3,1 HBr.2,5 H2O.2,4 dioxan: C, 45,15; H, 6,01; N, 6,27; Br, 27,71. Nalezeno: C, 45,05; H, 6,03; N, 6,29; Br, 27,90.
Příklad 83
AMD8717: Příprava N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-4-[[(2- pyridinylmethyl)aminojmethyljbenzamidu (hydrobromidová sůl)
Podobný způsobem jak je popsáno shora: 8-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin poskytuje AMD8717. 1H NMR (D2O) δ 1,90-2,16 (m, 3H), 2,20-2,32 (m, 1H), 3,023,04 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 5,46 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,78-7,87 (m, 5H), 8,29 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,72 (dt, 1H, J = 5,4, 0,9 Hz); 13C NMR (D2O) δ 19,30, 27,54, 28,35,
47,78, 49,00, 51,23, 125,87, 126,87, 126,91, 128,75 (2 atomy uhlíku), 130,80 (2 atomy uhlíku), 134,57, 134,81, 139,77 (2 atomy uhlíku), 144,00, 146,48, 147,46,
148,12, 150,08, 170,42. ES-MS m/z 373 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H24N4O.3,0 HBr.5,2 H2O.1,2 dioxan: C, 40,99; H, 5,82; N, 6,88; Br, 29,43. Nalezeno: C, 40,97; H,
135
5,52; Ν, 6,84; Br, 29,40.
Příklad 84
AMD8634: Příprava N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
8-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (0,169 g, 1,14 mmol) se kondenzuje přes noc s pyridin-2-karboxaldehydem (0,12 ml, 1,26 mmol) v methanolu (6 ml). Hydrogenací (0,2109 MPa, teplota místnosti) vzniklého iminu za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 18 mg) po dobu 6 hodin se získá 0,232 g hnědého oleje. Olej se rozpustí v CH3CN (20 ml) a působí se na něj N-[1-methylen-4-chlormethylfenylen]-N-(diethylfosforyl)-2-(aminomethyl)pyridinem (0,38 g, 0,99 mmol) a K2CO3 (0,358 g, 2,59 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a rozdělí se mezi CH2CI2 (4 ml) a vodu (20 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na bazické alumině (20:1 ΟΗ2ΟΙ2-ΟΗ3ΟΗ) se získá 0,440 g žlutého oleje.
Použití obecného postupu D: Diethylfosforylová skupina oleje připraveného shora se zbaví ochranné skupiny směsi HBr/kyselina octová a získá se 0,517 g nahnědlé pevné látky. Pevná látka se rozdělí mezi CH2CI2 (20 ml) a 10 M vodný roztok NaOH (20 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového zbytku radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1:1 CH2CI2-CH3OHNH4OH) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,079 g) jako bezbarvý olej. Použití obecného postupu D: Olej se převede na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8634 (0,106g)jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,83-1,86 (m, 1H),
2,17-2,44 (m, 2H), 3,00 (br s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,49 (s, 2H), 4.52 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,64 (dd, 1H, J = 10,2, 6,3 Hz), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J = 6, 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,22 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz) 8,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 20,46, 20,57, 27,90, 49,04, 51,02, 55,65, 55,79, 61,92, 125,91, 126,16, 126,47, · · · · ·· • · · · · · ·· ···· · · · ·
126,56, 127,40, 130,13, 130,67 (2 atomy uhlíku), 131,16 (2 atomy uhlíku), 138,55,
139,61, 140,89, 141,03, 143,26, 146,90, 147,33, 147,85, 148,10, 150,92, 153,78. ES-MS m/z 450 (M+H). Analýza vypočteno pro C29H3iNs.4,2 HBr.1,8 H2O: C, 42,38; H, 4,76; N, 8,52; Br, 40,83. nalezeno: C, 42,31; H, 4,79; N, 8,25; Br, 41,03.
Příklad 85
Příprava N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
9-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin (0,104 g, 0,64 mmol) se kondenzuje s pyridin-2-karboxaldehydem (65 μΙ, 0,68 mmol) v methanolu (6 ml) po dobu 2 hodiny. Hydrogenací (0,101 MPa, teplota místnosti) výsledného iminu přes palladium na aktivním uhlí (10%, 38 mg) po dobu 5 hodin se získá 0,162 g žlutého oleje. Olej se rozpustí v CH3CN (13 ml), působí se na něj N-[1-methylen-4-chlormethylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinem (0,263 g, 0,61 mmol) a K2CO3 (0,191 g, 1,38 mmol) a zahřívá se při zpětném toku 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a rozdělí se mezi CH2CI2 (25 ml) a vodu (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, 40:1 CH2CI2-CH3OH obsahující 1 % NH4OH) se získá 0,232 g žlutého oleje.
Použití obecných postupů C a D: Olej připravený shora reaguje s thiofenolem (0,20 ml, 1,95 mmol) a K2CO3 (0,498 g, 3,61 mmol) v CH3CN (7 ml). Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (2 mm plotna, 20:1:1 CH2CI2CH3OH-NH4OH) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,136 g) jako žlutý olej. Konverzí volné báze na hydrobromidovou sůl se získá AMD8774 (0,191 g) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,72-1,92 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,18-
2,25 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J = 15,3, 5,1 Hz), 3,23-3,31 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,24 (s, 2H), 4,32 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 4,45-4,56 (m, 4H), 7,25 (s, 4H), 7,71-7,81 (m, 4H), 7,98 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18-8,24 (m, 2H),
8,38 (td, 1H, J = 8.1, 1,5 Hz), 8,53 (brd, 1H, J =6,0 Hz), 8,60 (dd, 1H, J = 6,0 ,1,2 Hz), 8,68 (br d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 24,68, 24,79, 25,21, 32,09, 49,07, • * · · * 9 r * ι · · · φ »«· • * · · · · · · «
177 ······ 9 9 9 9
13/ ···* 9 9 9 9 ·· · · ····«·« « 9 9
51,06, 54,54, 57,09, 66,14, 126,27, 126,28, 126,47, 126,54, 127,64, 130,16, 130,66 (2 atomy uhlíku), 130,88 (2 atomy uhlíku), 138,27, 138,77, 141,55, 142,93, 143,22,
146,95, 147,18, 147,90, 148,47, 153,73, 154,56. ES-MS m/2 464 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH33N5.4,O HBr.2,9 H2O: C, 42,92; H, 5,14; N, 8,34; Br, 38,07. Nalezeno: C, 42,86; H, 5,14; N, 8,20; Br, 38,17.
Příklad 86
AMD8775: Příprava N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Podobným způsobem jak je popsáno shora: 7-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin a N-[1 -methylen-4-chlormethylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2(aminomethyl)pyridin poskytuje AMD8775 jako oranžovou pevnou látku. 1H NMR (D2O) δ 2,53-2,64 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,73 (d, 1H, J =
12,9 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,24 (s, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 5,14 (dd, 1H, J = 8,4, 7,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H, J = 7,8, 6,0 Hz), 7,91 (d, 1H J = 8,1 Hz), 8,24 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,52-8,57 (m, 2H), 8,69 (br d, 1H, J = 5,1 Hz); 13C NMR (D2O) δ 22,49,
28,77, 48,91, 51,13, 54,64, 55,89, 67,47, 126,19, 126,64 (2 atomy uhlíku), 126,85,
127,22, 130,06, 130,67 (2 atomy uhlíku), 130,96 (2 atomy uhlíku), 138,85, 139,82, 140,93, 143,58, 144,46, 144,96, 146,70, 147,32, 147,69, 154,19, 156,49. ES-MS m/z 436 (M+H). Anal. vypočteno pro C28H29N5.4,0 HBr.2,7 H2O: C, 41,63; H, 4,79; N, 8,67; Br, 39,56. Nalezeno: C, 41,59; H, 4,72; N, 8,43; Br, 39,59.
Příklad 87
AMD8819: Příprava Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Podobný způsobem jak je popsáno shora: 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen a ♦ 9 ** · f* ·♦ • · · «w · * · «· • ♦ ··· · · ·· • k * · · ··«··
170 · » · · · · ··
1JO ·· ·· «·· ···«·· A
N-[1-methylen-4-chloromethylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridin poskytuje AMD8819 jako bílou pevnou látku. 1H NMR (D2O) δ 1,62-
1,68 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 2H), 2,39-2,44 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 2H), 4,30-4,84 (m, 6H), 4,52 (s, 2H), 4,76-4,79 (m, 1H, překryto s HOD), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,37-7,50 (m, 6H), 7,67 (dd, 1H, J = 6,0, 3,3 Hz), 7,79-7,93 (m, 3H), 8,32 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 5,7, 1,5 Hz), 8,71 (br d, 1H J = 5,7 Hz); 13C NMR (D2O) δ 21,01,22,84, 29,19, 48,12, 51,37, 53,29, 56,11,62,74, 125,36, 125,47, 127,17, 127,47, 127,63, 128,58, 129,27, 130,28, 131,03 (2 atomy uhlíku), 131,32, 131,49, 131,58 (2 atomy uhlíku), 134,17, 141,15, 142,17, 145,29, 145,66, 145,86, 146,47, 150,58. ES-MS m/z 449 (M+H). Anal. vypočteno pro C3oH32N4.4,O HBr.2,0 H2O: C, 44,58; H, 4,99; N, 6,93; Br, 39,54. Nalezeno: C, 44,82; H, 5,02; N, 6,86; Br, 39,30.
Příklad 88
AMD8768: Příprava N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-[(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)methyl]-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
8-Karboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku 5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (0,713 g, 5,35 mmol) v suchém THF (50 ml) se přidá terc-butyllithium (1,7 M v pentanu, 4,5 ml, 7,65 mmol). Počáteční bezbarvý roztok se změní v tmavě červený. Po 1 hodině se probublává přes reakční směs plynný CO2 po dobu 15 minut. Červená barva postupně mizí a roztok se zakalí a odbarví. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, působí se na ní vodou (30 ml) a zředí se diethyletherem (30 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 30 ml). Vodná fáze se koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pevná látka. K pevné látce se přidá methanol (50 ml) a po kapkách se přidá koncentrovaná H2SO4 (cca 1 ml) dokud se směs nestane homogenní. Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v nasyceném vodném Na2CO3 (30 ml a CH2CI2 (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 30 ml). Spojené extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu radiální chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, 20:1 CH2CI2139 ·..··..· .·
CH3OH) se získá 8-karbomethoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (0,724 g, 72 %) jako světle žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,72-1,82 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,71-2,91 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 6,6, 6,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 13C NMR (CDCh) δ 20,68, 27,31,28,70, 48,55, 52,40, 122,39, 132,83, 137,48, 147,60, 154,13,
175,13. ES-MS m/z 192 (M+H).
8-Hydroxymethyl-5.6,7,8-tetrahydrochinolin
Ke studenému (-78 °C) míchanému roztoku 8-karboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (0,820 g, 4,29 mmol) v CH2CI2 (21 ml, 0,2 M) se přidá během 10 minut DIBAL-H (15,0 ml, 15,0 mmol, 1,0 M v CH2CI2). Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po 3,5 hodinách se na reakční směs působí směsí nasycený vodný vinan sodný/vinan draselný a zředí se s CH2CI2 (21 ml). Vzniklá emulze se intenzivně míchá za přístupu vzduchu dokud se z emulze nestane dvoufázová směs. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Surový materiál se čistí radiální chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, 20:1 CH2CI2-CH3OH) a získá se 8hydroxymethyl-5,6.7,8-tetrahydrochinolin (0,573 g) jako žlutý olej.
8-(Aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
K míchanému roztoku 8-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (0,573 g, 3,51 mmol) v suchém THF (35 ml) se přidá ftalimid (0,795 g, 5,40 mmol) a trifenylfosfin (1,452 g, 5,33 mmol) a poté se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (0,90 ml, 5,72 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se koncentruje a filtruje (2:1 hexany-ethylacetát) přes krátkou zátku silikagelu (50 g). Příslušné frakce se spojí a koncentrují. Čištěním zbytkového oleje radiální chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, 3:1 hexany-ethylacetát) se získá 0,711 g žluté pevné látky. Tato žlutá pevná látka se rozpustí v ethanolu (25 ml), působí se na ni hydrazinem (1,2 ml, 24,7 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Vzniká objemná bílá sraženina. Reakční směs se zředí etherem, filtruje se a filtráty se koncentrují a získá se žlutý olej. Čištěním surového materiálu sloupcovou
140
chromatografií na silikagelu (20:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) se získá 0,217 g 8(aminomethyl)-5,6.7,8-tetrahydrochinolinu jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 1,592,01 (m, 6H), 2,73 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,82-2,29 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J=12,6, 6,6 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 12,6, 5,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 7,2, 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J =
7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Příprava AMD8768
8-(Aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (0,283 g, 1,74 mmol) se kondenzuje přes noc s pyridin-2-karboxaldehydem (0,19 ml, 2,00 mmol) v methanolu (17 ml). Hydrogenací (0,101 MPa, teplota místnosti) vzniklého iminu přes palladium na aktivním uhlí (10%, 54 mg) po dobu 5 hodin se získá 0,452 g žlutého oleje. Olej se rozpustí v CH3CN (35 ml), působí se na něj N-[1-methylen-4-chlormethylenfenylen]N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-aminomethyl)pyridinem (0,8168 g, 1,89 mmol) a K2CO3 (0,546 g, 3,95 mmol) a zahřívá se při zpětném toku 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a rozdělí se mezi CH2CI2 (40 ml) a vodu (20 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrují. Čištěním surového materiálu sloupcovou chromatografií na silikagelu (10:1 CH2CI2-CH3OH) se získá 0,90 g žluté pevné látky.
Použití obecných postupů C a D: Žlutá pevná látka připravená shora (0,90 g,
1,39 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,85 ml, 8,28 mmol) a K2CO3 (1,949 g,
14,10 mmol) v CH3CN (25 ml). Čištěním surového zbytku radiální chromatografií na silikagelu (4 mm plotna, 20:1:1 CH2CI2-CH3OH-NH4OH) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,67 g) jako žlutý olej. Konverzí volné báze na hydrobromidovou sůl se získá AMD8768 (0,89 g) jako bílá pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J =
13,2 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,72 (dd, 1H, J = 8,1, 6,0 Hz), 7,85-8,04 (m, 4H), 8,18 (brd, 1H, J = 8,1 Hz), 8,42-8,48 (m, 3H), 8,64 (dd, 1H, J = 5,7, 0,9 Hz), 8,78 (brd, 1H, J = 5,7 Hz); 13C NMR (D2O) δ 17,61, 24,02, 27,39, 34,64, 48,06, 51,54, 56,11, 58,04, 58,94,
124,84, 126,43, 127,54, 127,73, 127,88, 130,08, 130,81 (2 atomy uhlíku), 131,19(2 atomy uhlíku), 138,42, 138,93, 139,12, 142,10, 145,19, 145,85, 146,42, 146,91, • ·
147,41, 153,19, 153,37. ES-MS m/z 464 (M+H). Anal. vypočteno pro C30H33N5.4,7 HBr. 3,2 H20. 39,97; H, 4,93; N, 7,77; Br, 41,66. Nalezeno: C, 40,04; H, 4,98; N, 7,63; Br, 41,69.
Příklad 89
AMD8767: Příprava N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'- [(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl) methyl]-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Za použití postupu podobného jak je popsáno shora: Cyklopentenpyridin poskytuje 7-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin. 1H NMR (CDCI3) δ 1,50 (br s, 2H, NH2), 1,81-1,93 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,82-3,12 (m, 4H), 3,22 (quintet, 1H, J = 7,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,2, 4,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J =
4,8 Hz).
Reakcí 7-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridinu, pyridin-2-karboxaldehydu a N-[1 -methylen-4-chlormethylenfenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu podobným postupem jak je popsáno shora se získá AMD8767 jako bílá pevná látka. 1NMR (D2O) δ 2,14-2,22 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H),
2,99-3,07 (m, 3H), 3,25 (dd, 1H, J = 13,2, 6,0 Hz), 3,89-3,99 (m, 2H), 4,04 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,34 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,72-
7,81 (m, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H), 8,28-8,44 (m, 4H), 8,61 (dd, 1H, J = 5,1, 1,2 Hz),
8,75 (dd, 1H, J = 5.1, 1,2 Hz); 13C NMR (D2O) δ 33,64, 33,82, 46,86, 53,12, 56,25, 61,12, 62,10, 63,99, 130,47, 131,02, 132,10, 132,25, 132,27, 135,06, 135,57 (2 atomy uhlíku), 136.06 (2 atomy uhlíku), 142,65, 143,27, 147,36, 148,13, 149,85, 150,01, 150,44, 151,01, 151,61, 158,11, 164,21; ES-MS m/z 450 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H3iN5.4,7 HBr.3,3 H2O: C, 39,17; H, 4,79; N, 7,87; Br, 42,23. Nalezeno: C, 39,07; H, 4,58; N, 7,66; Br, 42,46.
Příklad 90
AMD8838: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-(2-methoxyethyl)-N'-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K míchanému roztoku N-(diethoxyfosforyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (328 mg, 0,66 mmol) v suchém CH2CI2 (5 ml) se přidá kyselina methoxyoctová (0,15 ml, 1,95 mmol), N,N-diizopropylethylamin (0,35 ml, 2,01 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (135 mg, 1,00 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (191 mg, 1,00 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi CH2CI2 (20 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a odpaří se ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 95:5) se získá meziproduktový amid (345 mg, 92 %) jako světle žlutá pěna.
K míchanému roztoku amidu připraveném shora (345 mg, 0,61 mmol) v suchém toluenu (5 ml) se přidá 70% hmotn./hmotn. roztok bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydridu v toluenu (0,59 ml, 2,04 mmol) a směs se míchá 40 minut. Reakce se zastaví 1 N HCI (5 ml) a míchá se 30 minut. Směs se rozdělí mezi 1 N NaOH (25 ml) a CH2CI2 (25 ml) a vodná vrstva se promyje CH2CI2 (2x15 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 a poté 95:4:1) se získá redukovaný terciární amin (166 mg, 49 %) jako čirý olej.
K míchanému roztoku terciárního aminu (116 mg, 0,21 mmol) v ledové kyselině octové (1 ml) se přidá HBr nasycený roztok kyseliny octové (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Přidá se diethylether (20 ml) a vytvoří se bílá sraženina. Pevná látka se usadí na dně nádoby a supernatantový roztok se oddekantuje. Pevná látka se promyje dekantací s etherem (4 x 10 ml) a stopy rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku. HBr sůl se znovu rozpustí v MeOH (1 ml) a rozdělí se mezi CH2CI2 (25 ml) a 1 N NaOH (30 ml). Vodná fáze se promyje s CH2CI2 (2 x 15 ml) a spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se surový volný amin jako hnědý olej. Čištěním surového aminu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 92:8) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. Použití obecného postupu D. Konverzí volné báze (23 mg, 0,042 mmol) na hydrobromidovou sůl a následným opětným srážením surového materiálu ze směsi methanol/ether se získá AMD8838 jako bílá pevná látka (39 mg, kvantitativní výtěžek). 1H NMR (D2O) δ 1,79-
1,83 (br m, 1H), 2.04-2,19 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,17 (s, • ·
3H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,77 (td, 1H, J = 8,7, 3,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,40 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,71-4,73 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,0, 5,0 Hz), 7,55 (br s, 4H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,24 (td, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 13C NMR (D2O) δ
20,37, 20,79, 27,36, 49,04, 50,22, 51,24, 54,81, 58,59, 61,95, 66,63, 124,96, 126,67 (2 atomy uhlíku), 131,29 (4 atomy uhlíku), 131,96, 133,67, 136,52, 140,97, 143,58,
145,61, 146,70, 147,73, 149,14. ES-MS m/z 417 (M+H). Anal. vypočteno pro C26H32N4O.4,0 HBr.2,2 H2O: C, 40,04; H, 5,22; N, 7,18; Br, 40,98. Nalezeno: C, 40,11; H, 5,28; N, 7,08; Br, 40,96.
Příklad 91
AMD8871: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-(diethoxyfosforyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanaminu (64 mg, 1,30 mmol) a 4-methoxyfenyloctové kyseliny (646 mg, 3,89 mmol) v CH2CI2 (200 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (0,45 ml,
2,59 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (265 mg, 1,96 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid HCI (EDC) (360 mg, 1,88 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4) se získá žádaný amid (688 mg, 77 %) jako žlutá pěna. Použití obecného postupu D: Diethoxyfosforylová skupina se odstraní směsí HBr/kyselina octová a získá se amino-amid (591 mg, 78 %) jako žlutá pěna.
K míchanému roztoku aminu (591 mg, 1,17 mmol) v suchém CH3CN (5 ml) se přidá allylbromid (0,16 ml, 1,9 mmol) a práškový uhličitan draselný (378 mg, 2,74 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zředí CH2CI2 (25 ml) a vodou (25 ml) a vodná vrstva se promyje s CH2CI2 (2x15 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 96:4) se získá N-allylchráněný amid (600 mg, 94 %) jako oranžová pěna.
K roztoku N-allylamidu (600 mg, 1,10 mmol) v suchém toluenu (5 ml) se přidá
70% hmotn./hmotn. roztok bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného v toluenu (0,95 ml, 3,29 mmol) a směs se míchá 4,5 hodin. Čištěním surového produktu • ·
144
sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH, 95:5 až 9:1) se získá terciární amin (222 mg, 38 %) jako světle žlutý olej.
K míchanému roztoku N-allyl-chráněného aminu v suchém CH2CI2 (5 ml) (150 mg, 0,28 mmol) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (12 mg, 0,01 mmol) a Ν,Ν'-dimethylbarbiturová kyselina (132 mg, 0,85 mmol) a směs se míchá 20 hodin. Reakční směs se zředí CH2CI2 (20 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná vrstva se promyje CH2CI2 (2x15 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSCU), filtrují a koncentrují se ve vakuu. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 95:5:0 a poté 94:5:1) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (44 mg, 32 %) jako oranžový olej. Použití obecného postupu D: Volná báze (44 mg, 0,089 mmol) se konvertuje na hydrobromidovou sůl. Opětným srážením surového materiál ze směsi methanol/ether se získá AMD8871 (69 mg, 91 %) jako béžová pevná látka. 1H NMR (D2O) δ 1,80-1,84 (br m, 1H), 2,00-2,19 (m, 2H), 2,47-2,50 (br m, 1H), 2,83-2,94 (br m, 4H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,66-3,69 (br m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,18 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,79 (s, 2H, překryto s HOD), 6,81 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32-7,35 (br m, 3H), 7,44-7,46 (br m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,847,96 (m, 2H), 8,32-8,40 (br m, 2H), 8,75 (br s, 1H); 13C NMR (D2O) δ 20,41, 20,98,
27,19, 30,26, 48,31, 51,38, 52,16, 54,61, 55,91, 62,38, 114,98 (2 atomy uhlíku),
124,78, 127,38, 127,54, 128,08, 130,81 (2 atomy uhlíku), 131,35 (4 atomy uhlíku), 131,93, 132,20, 135,60, 139,69, 145,39, 145,50, 146,60, 146,63, 148,28, 158,59. ES-MS m/z 493 (M+H). Anal. vypočteno pro C32H36N4O.3,9 HBr.1,6 H2O: C, 45,92; H, 5,19; N, 6,69; Br, 37,23. Nalezeno: C, 46,13; H, 5,04; N, 6,57; Br, 36,90.
Příklad 92
AMD8844: Příprava Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
K roztoku N-[ 1 -methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (1,25 g, 3,8 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 2-aminomethylpyridin (0,400 ml, 3,8 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po ς ······ · · ·
1Η J ···· ·· ·' • · · · ······· · · dobu 3 hodin a potom se odpaří a získá se odpovídající imin v kvantitativním výtěžku. 1H NMR (CDCI3) δ: 1,44 (s, 9H), 4,47 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,1,6,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
9,98 (s, 1H).
K ochlazenému (0 °C) roztoku 5,6,7,8-tetrahydrochinolinu (266 mg, 2,0 mmol) v THF (20 ml) se přidá během 5 minut nBuLi (1,5 ml 1,5 M roztoku v hexanech, 2,5 mmol). Vzniklý antimonově zbarvený roztok se potom míchá při 0 °C jednu hodinu a potom se přidá během 10 minut čerstvě připravený roztok bezvodého chloridu čeřitého v THF (8 ml 0,25 M roztoku, 2 mmol). Roztok se míchá při 0 °C po dobu dalších 60 minut, kdy se reakční směs zbarví cihlově červeně. Potom se během 10 minut přidá roztok iminu (832 mg, 2,0 mmol) v THF (3 ml). Vzniklý tmavě fialový roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se opět extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší, filtrují a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sili^kgelu (5% MeOH v CH2CI2) a získá se žádaný produkt (518 mg, 44 %).
Použití obecného způsobu D: Meziprodukt připravený shora se konvertuje na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD8844 (81 mg). 1H NMR (D2O) δ: 1,44 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 4,11 (dq, 2H, J = 15,0, 3,1 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,41 (d, 2H, J =
7,2 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,83 (m, 2H), 8,06 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 8,19 (m, 2H), 8,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,59 (m, 3H), 8,81 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 13C NMR (D2O) δ 19,20, 24,73, 27,57, 65,76, 125,18, 126,85, 128,06, 128,43,
128,95, 129,26, 130,83, 131,46, 138,90, 139,12, 139, 61, 142,01, 143,76, 145,08,
147,39, 148,06, 151,65, 152,45. ES-MS m/z 450 (M+H). Anal. vypočteno pro C29H3iN5.4,7 HBr.3,0 H2O: C, 39,41; H, 4,75; N, 7,92; Br, 42,49. Nalezeno: C, 39,64; H, 4,65; N, 7,59; Br, 42,29.
Příklad 93
Metody pro paralelní roztokovou fázovou kombinatorní syntézu analogů z následujících meziproduktů:
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl )-1,4-benzendimethanamin. N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendimethanamin.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,3-benzendimethanamin.
Cílové sloučeniny se připraví paralelní roztokovou syntézou ve dvoustupňovém postupu, (a) Reakcí meziproduktových aminů připravených shora (0,45 mmol škála) s komerčně dostupnými aldehydy a ketony a kyanborohydridem sodným v methanolu; (b) deprotekcí 2-nitrobenzensulfonylové skupiny reakcí meziproduktu ze stupně (a) s thiofenolem a DBU v DMF; (c) čištěním.
Stupeň (a): Postup reduktivní aminace 0,45 mmol)
Reakce: 0,5 mmol (1,11 ekv.) aldehydu nebo ketonu se odváží do 20 ml scintilační nádobky obsahující malé množství aktivovaných molekulových sít. Přidá se 0,5 ml 0,9 M roztoku (1,0 ekv.) meziproduktového aminu (v MeOH) a poté 1 ml 0,6 M roztoku kyanborohydridu sodného v MeOH (1,33 ekv.). Reakční směs se zředí na 4 ml s MeOH. Nakonec se přidá 0,5 ml 1 M kyseliny octové (v MeOH). Reakční směs se třepe (v orbitální šejkru) po dobu 48 hodin.
Zpracování: Ke konverzi nezreagované karbonylové sloučeniny na odpovídající alkohol se přidá 0,5 ml 1 M borohydridu sodného (v MeOH). Po 15 minutách se reakce zastaví přidáním 4 ml 2 N HCI. Reakční směs se třepe v digestoři 15 minut. Potom se přidají 2 ml 7 N NaOH a 5 ml methylenchloridu. Směs se třepe 20 minut, organická vrstva se oddělí a odpaří (teplota okolí, vakuová odstředivka, 4 hodiny).
Postup alternativní reduktivní aminace:
Tento postup se použije u všech aldehydů, které obsahují pyrrolovou, indolovou, benzimidazolovou nebo imidazolovou funkční skupinu.
Reakce: 0,9 mmol (2,0 ekv.) aldehydu se odváží do 20 ml scintilační nádobky obsahující malé množství aktivovaných molekulových sít. Přidá se 0,5 ml 0,9 M roztoku (1,0 ekv.) meziproduktového aminu (v trimethylorthoformiátu). Přidá se dalších 2,5 ml triethylorthoformiátu a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá pevný * ·
kyanborohydrid sodný (2,25 mmol, 5 ekv.) a 0,05 ml kyseliny octové a směs se třepe 48 hodin.
Zpracování: Ke konverzi nezreagované karbonylové sloučeniny na odpovídající alkohol se přidá 0,5 ml 1 M borohydridu sodného (v MeOH). Po 30 minutách se reakce zastaví přidáním 3 ml 2 N HCI. Reakční směs se třepe v digestoři 15 minut. Potom se přidají 2 ml 7 N NaOH a 5 ml methylenchloridu. Směs se třepe 20 minut, organická vrstva se oddělí a odpaří (teplota okolí, vakuová odstředivka, 4 hodiny).
Chránící skupina se odstraní z reakčních produktů bez čištění.
Stupeň B: Deprotekce 2-nitrobenzensulfonylové skupiny
Reakce: 1,5 mmol (3,33 ekv.) DBU a 0,75 mmol (1,67 ekv.) thiofenolu se rozpustí v 2,5 ml DMF a přidá se do každého surového reakčního produktu a míchá se při teplotě místnosti 14 hodin.
Zpracování: Do směsi se přidají 2 ml vody a 2 ml methylenchloridu a směs se třepe 20 minut. Organická vrstva se rozdělí do 4 stejných částí do 1 dramových nádobek a odpaří se (teplota okolí, vakuová odstředivka, 20 hodin).
Pro čištění vzorků se používají dvě metody: Stupeň C: Čištění paralelní preparativní HPLC
Tři ze čtyř 1 dramových nádobek se vzorkem se čistí vysokovýkonnou preparativní HPLC za použití zařízení Biotage Paralex. Surový materiál, u něhož byla odstraněna chránící skupina se rozpustí v 1 ml směsi 65:35 DMF/voda.
ml roztoku se vloží do nástřikové smyčky HPLC, která již obsahuje výchozí eluent (voda/acetonitril, 90/10). Použije se kolona 100 x 200 mm YMC C18 120 A a frakce se seberou sledováním při 254 a 307 nm. Použije se gradient 90/10 H2O/CH3CN až 100% CH3CN během 8 minut při průtokové rychlosti 35 ml/min. Každý běh je následován 3 minutovým promýváním 50/50 H2O/CH3CN. Každá frakce se analyzuje ES FI-MS na cílovou sloučeninu a čistota frakcí obsahující žádané produkty se stanoví LC-MS.
Stupeň C: Čištění tradiční preparativní HPLC.
Jedna nádobka se surovým produktem se čistí na zařízení Waters 600 Delta Prep. Surový materiál, u které byla odstraněna chránící skupina se rozpustí ve směsi
148
80:20 methylenchlorid/MeOH při koncentraci 75 mg/100 μΙ. 100 μΙ vzorek se injektuje do kolony 100 x 20 mm YMC C18 120A a frakce se seberou UV sledováním při 254 nm a 8% prahovém spouštění. Průtoková rychlost 10 ml/min.; gradient 80/20 H2O/CH3CN až 100% CH3CN během 20 minut, izokratická eluce při 100% CH3CN 20-30 minut, potom zpětně na 80/20 30-36 minut. Každá frakce se analyzuje ES FlMS a % čistota frakcí obsahující žádaný produkt se stanoví LC-MS.
Produkty vykazující čistotu vzorků vyšší než 90 % pomocí LCMS se považují za vhodné pro testování.
PŘÍKLAD 94
Metody pro paralelní roztokovou fázovou kombinatorní syntézu analogů z následujících meziproduktů:
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4- benzendimethanamin.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3- benzendimethanamin.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin.
N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b] pyridin-9-yl)-1,3-benzendimethanamin.
Cílové sloučeniny se připraví paralelní roztokovou fázovou kombinatorní syntézou ve dvoustupňovém postupu, (a) Reakcí meziproduktových aminů připravených shora (0,45 mmol škála) s komerčně dostupnými aldehydy a ketony a kyanborohydridem sodným v methanolu s katalytickým množstvím kyseliny octové; (b) deprotekcí 2-nitrobenzensulfonylové skupiny reakcí meziproduktu ze stupně (a) s thiofenolem a K2CO3 v acetonitrilu.
Stupeň A:
149 ti ·« • · · · · • · · • · · ’ • · · ·« *· · · *
Reakce: K předem odváženému aminovému meziproduktu uvedenému shora (0,5 mmol) a aldehydu nebo ketonu (1,5 ekv.) se přidá MeOH (5 ml), kyselina octová (0,1 ml) a molekulární síta a reakční nádobka se třepe 12 hodin. Přidá se kyanborohydrid sodný (1,5 ekv.) a reakční nádobka se třepe 96 hodin.
Zpracování: Do nádobky se přidá 2 N NaOH (2 ml) a reakční roztok se extrahuje s CH2CI2 (3x5 ml) za třepání 30 minut a oddělení organické fáze. Potom následuje odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku.
Stupeň B:
Meziprodukt připravený shora se nechá reagovat s thiofenolem (5,0 ekv.) a práškovým uhličitanem draselným (8,0 ekviv.) v acetonitrilu (10 ml) za třepání po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku (Savant Speed Vac Plus: SC210A) po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Ke zbytku se přidá dichlormethan (5 ml) a voda (5 ml), fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2x5 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (5 ml) a odpařují se za sníženého tlaku (Savant Speed Vac Plus) po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.
Surový reakční produkt se analyzuje HPLC s násobnou detekcí za kolonou: pozitivní elektrorozprašování MS (API 150MCA), UV při 254 nm a vypařovacím rozptylem světla (ELS). Podmínky chromatografie: Kolona: Monitor C8, 30 x 4,6 mm (vnitřní průměr); průtoková rychlost 1200 μΙ/min; Rozpouštědlo A: H2O/5 mM NH4OAC a rozpouštědlo B: acetonitriI s 5 mM NH4OAC. Gradient (A/B): 90/10 (t=0), 10/90 (t=8 min), 10/90 (t=9,5 min.), 90/10 (t=10,25 min.), 90/10 (t=11 min.).
Pro testování se plátovaly sloučeniny vykazující molekulární iont (MS) pro žádanou cílovou sloučeninu a ELS čistotu větší než 90 %. Sloučeniny vykazující ELS čistotu menší než 90 % se čistily preparativní HPLC za použití jedné z následujících podmínek:
Čištění preperativní HPLC: Podmínka 1
Rozpouštědlo A H2O/NH4OAC Rozpouštědlo B CH3CN
Promývání 50:50 MeOH/CH3CN
UV1 307 nm UV2 254 nm
Objem inj. smyčky 2 ml Inj. objem 1 ml
Kolona 250x20 mm (vnitř, prům); C18
150
Stupeň č. Působení Počátek B % Konec B % Trvání (min) Průtok, rychlost
1 Rovnováha 15 15 0,30 30 ml/min.
2 Injekce 10 10 0,27 30 ml/min.
3 Gradient 10 100 5,30 35 ml/min.
4 Gradient 100 100 1,30 35 ml/min.
5 Gradient 100 10 0,10 35 ml/min.
6 Gradient 10 10 2,00
Čištění preparativní HPLC: Podmínka 2
Rozpouštědlo A H2O Rozpouštědlo B CH3CN
UV1 254 nm UV2 219 nm
Objem inj. smyčky Kolona 2 ml Inj. objem 100x20 mm (vnitř, prům); C18, 120A 1 ml
Čas A% B % Průtoková rychlost
0 90 10 20 ml/min.
21 0 100 20 ml/min.
24 0 100 20 ml/min.
Vrcholy odpovídající molekulárnímu iontu žádané sloučeniny se seberou a odpaří se za sníženého tlaku (Sped Vac) a zváží se.
Podle postupů popsaných v pracovních příkladech 93 a 94 se připraví následující sloučeniny příkladů 93 a 94. Přehled struktur a zjištěné molekulární ion (LC-MS analýza) pro příklady 95-191 jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklad 95
151
AMD7129: N-[(2,3-dimethoxyfenyl) methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 96
AMD7130: N,N'-bis(2-pyridinyImethyI)-N-[ 1 -(N''-fenyl-N''-methylureido)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
Příklad 97
AMD7131: Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-N-[N-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4- piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
Příklad 98
AMD7136: N,N'-bis (2-pyridinylmethyI)-N-[ 1 -[3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-izoxazol-4-oyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin
Příklad 99
AMD7138: N-[(2-hydroxyfenyl) methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta [b] pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 100
AMD7140: N-[(4-kyanofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 101
AMD7141: N-[(4-kyanofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 102
AMD7142: N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5, 6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 103
AMD7145: N-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro• · ·· « · · ·« • ···· ·· ····· · · ··
152
-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 104
AMD7147: N-[(1-methyl-2-karboxamido)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 105
AMD7151: N-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 106
AMD7155: N-[(thiofen-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 107
AMD7156: N-[1-(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N, N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 108
108 AMD7159: N-[[1-methyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N, N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 109
AMD7160: N-[1-(fenyl)ethyl]-N, Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 110
AMD7164: N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b] pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 111
AMD7166: N-[1-benzyl-3-karboxymethyl-4-piperidinyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
153
Příklad 112
AMD7167: N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyhdinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 113
AMD7168: N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyhdinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 114
AMD7169: N-[[1 -methyl-2-(2-tolyl) karboxamido]ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 115
AMD7171: N-[(1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 116
AMD7172: N-[(4-propoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 117
AMD7175: N-(1-fenyl-3,5-dimethylpyrazolin-4-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 118
AMD7177: N-[1 H-imidazol-4-ylmethyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 119
AMD7180: N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridín-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 120
AMD7182: N-[(3-kyanofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H•· ··· ·· · ··· · · ··· ····· · ♦ · · ·
154 ···· ·· ··· • · ·· ······· · · ···
-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 121
AMD7184: N-[(3-kyanofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 122
AMD7185: N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 123
AMD7186: N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 124
AMD7187: N-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 125
AMD7188: N-[(2,6-difIuorfenyI)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 126
AMD7189: N-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta [b] pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 127
AMD7195: N-(2-difluormethoxyfenylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 128
AMD7196: N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetra155 • · · · • · · · • · ·· ♦ • · * ·e • · ·· • · · · · hydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 129
AMD7197: Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-N-[1-(N-fenyl-N-methylureido)-4- piperidinyl]-1,4-benzendimethanamin
Příklad 130
AMD7198: Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-N-[Np-toluensulfonylfenylalanyl)-4- piperidiny IJ-1,4-benzendimethanamin
PŘÍKLAD 131
AMD7199: N-[1-(3-pyridinkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 132
AMD7200: N-[1-(cyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 133
AMD7201: N-[1 -(1 -fenylcyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 134
AMD7202: N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8- tetrahydro-8-chinolinyl)-1, 4-benzendimethanamin
Příklad 135
AMD7203: N-[1-[3-(2-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-karboxamido]-4-piperidinyl]-Ν,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 136
AMD7204: N-[1-(2-thiomethylpyridin-3-karboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
156
Příklad 137
AMD7207: N-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 138
AMD7208: N-(1 -methylpyrrol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 139
AMD7209: N-[(2-hydroxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 140
AMD7212: N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 141
AMD7216: N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 142
AMD7217: N-[2-(N''-morfolinomethyl)-1-cyklopentyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 143
AMD7220: N-[(1-methyl-3-pipendinyl)propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 144
AMD7222: N-(1-methylbenzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 145 • · ·· · ·· ·· ··· ···· ···
157
AMD7223: N-[1-(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N,Ν'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 146
AMD7228: N-[[(1-fenyl-3-(N-morfolino)]propyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 147
AMD7229: N-[1 -(izopropyl)-4-piperidinyl]-N, N '-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 148
AMD7230: N-[1-(ethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 149
AMD7231: N-[(1-methyl-3-pyrazolyl)propyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 150
AMD7235: N-[ 1 -methyl-2-(N, N-diethylkarboxamido)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinyImethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 151
AMD7236: N-[(1-methyl-2-fenylsulfonyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 152
AMD7238: N-[(2-chlor-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 153
AMD7239: N-[1-methyl-2-[N-(4-chlorfenyl)karboxamido]ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
158 • · · · ·· · · · • · · · ······· · · ···
Příklad 154
AMD7241: N-(1-acetoxyindol-3-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 155
AMD7242: N-[(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 156
AMD7244: N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8- chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 157
AMD7245: N-[(8-hydroxy)-2-chinolylmethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 158
AMD7247: N-(2-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 159
AMD7249: N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 160
AMD7250: N-[1 H-imidazol-2-ylmethyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 161
AMD7251: N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 162
159
AMD7252: N-(2-thiazolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 163
AMD7253: N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 164
AMD7254: N-[(5-benzyloxy)benzo[b]pyrrol-3-ylmethyl]-N,N'-bis (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 165
AMD7256: N-(1 -methylpyrazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 166
AMD7257: N-[(4-methyl)-1 H-imidazol-5-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 167
AMD7259: N-[[(4-dimethylamino)-1-naftalenyl]methyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 168
AMD7260: N-[1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 169
AMD7261: N-[1 -[(1 -acetyl-2-(R)-prolinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl )-1,3-benzendimethanamin
Příklad 170
AMD7262: N-[1 -[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin ··« · · · · ··· ····· · * ··
160
Příklad 171
AMD7270: N-[(2-kyan-2-fenyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 172
AMD7272: N-[(N-acetyltryptofanyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2- pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 173
AMD7273: N-[(N-benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 174
AMD7274: N-[(4-dimethylaminofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 175
AMD7275: N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 176
AMD7276: N-(1 -methylbenzimadazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 177
AMD7277: N-[ 1 -butyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyI)ethyIJ-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 178
AMD7278: N-[1 -benzoyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 179
161 • · ·· · ·· ·· · ··· · · · · ···· ····· · · ·· · ····· · ···· · «··· ·· · · · ·· ·· ··· ···· ·· ···
AMD7290: N-[1 -(benzyl)-3-pyrrolidinyl]-N- [2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2- pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 180
AMD7309: N-[(1-methyl)benzo[b]pyrrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 181
AMD7311: N-[1 H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 182
AMD7359: N-[1 -(benzyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 183
AMD7374: N-[ 1 -methylbenzimidazol-2-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 184
AMD7379: N-[(2-fenyl)benzo[b]pyrrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 185
AMD9025: N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 186
AMD9031: N-(3-methyl-1 H-pyrazol-5-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 187
AMD9032: N-[(2-methoxyfenyl)methyl]-N/-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin • · · · · ·· • · · · · · · ··· ·»··<· * · ··
162 • · · · ·· ··· ·· ·· ··· ··«· ·· ···
Příklad 188
AMD9039: N-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 189
AMD9045: N-(benzyloxyethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 190
AMD9052: N-[(2-ethoxy-1-naftalenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 191
AMD9053: N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
Příklad 192
Postup s 96 jamkami
Připraví se roztoky testovaných sloučenin (20 μΜ) ve směsi acetonitril/methanol (1:1) za použití čerpacího dávkovače. Do každé jamky plotny Costar s 96 jamkami se dávkuje 5 pmol každé sloučeniny za pomoci systému pro manipulaci s kapalinami Packard Multiprobe ll-Ex Robotoc. Potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku na zařízení Savant Speed Vac (12 hodin) při teplotě místnosti.
Příklad 193
Inhibice chemokinem indukovaného toku Ca měřená na FLIPR (molekulární zařízení)
Činidla:
Barvivo: Fluo-3, AM (Molecular Probes F-1241) se rozpustí v bezvodém DMSO a uloží se zmrazené v alikvotech. Ke zvýšení rozpustnosti barviva v plnícím
A* · ♦ » ►· *· • · t · » ···· « · · ♦ 4 · ···
163 • » · · · · · · · • i ·· »«····« ·· a 4 · médiu se přidá k zásobnímu roztoku Fluo-3 bezprostředně před použitím 10% (hmotn./objem) pluronové kyseliny (Molecular Probes F-127).
Tokový pufr:
HBSS + 20 mM Hepes pufr + 0,2% BSA, pH 7,4. HBSS 10x [bez fenolové červeně a hydrogenuhličitanu sodného (Gibco 14 065-049)]; Hepes pufr 1 M (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma A3675). Tokový pufr se filtruje ve vakuu a uchová se zmrazen po dobu maximálně 5 dnů. Před použitím v pokusu se pufr ohřeje na 37 °C ve vodní lázni.
Antagonisté:
Testované sloučeniny se zředí v tokovém pufru a vloží se do 4 jamek černé mikroplotny (4 paralelní měření na sloučeninu). Použijí se následující kontrolní jamky: 100% odezva na kontrolu (žádná inhibice), přidá se tokový pufr; 100% inhibice na kontrolu: přidá se chemokin v 5 násobné koncentraci požadované k indukování toku Ca.
Příprava agonistové (chemokinové) plotny
Chemokiny se zředí v tokovém pufru na koncentrace, které jsou 4 násobně vyšší než koncentrace požadované pro stimulaci buněk (tj. 2,5 nM pro SDF-1oc a 0,6 nM pro RANTES). Chemokiny se přidají k neošetřeným 96-jamkovým plotnám Šero (International Medical, Sterilin code 611F96). Do negativních kontrolních jamek (výchozí stav) se přidá místo chemokinu tokový pufr. Jako pozitivní kontrola pro kontrolu účinnost použitého barviva se použije 20 μΜ digitonin (finální koncentrace). Agonistová plotna se inkubuje ve FLIPR (37 °C) po dobu 15-30 minut.
Protokol pro měření inhibice Ca toku indukovaného SDF-1a v buňkách SUP-T1
Buňky SUP-T1 se odstředí při teplotě místnosti a znovu se suspendují v plnícím mediu (RPMI-1640 obsahující 2 % FBS a 4 μΜ Fluo-3, AM). Buňky se inkubují při teplotě místnosti 45 minut a poté se promyjí dvakrát v tokovém pufru a inkubují se v tokovém pufru při teplotě místnosti 10 minut. Buňky se odstředí a znovu se suspendují v tokovém pufru při hustotě 3x106 buněk na ml. Do každé jamky černé mikroplotny (Costar 3603)se přidá 100 μΙ_ alikvotu buněčné suspenze (3 x 105 buněk), která již obsahovala 50 μΙ roztoku testované sloučeniny (při koncentracích které jsou třikrát vyšší než koncentrace požadované finální sloučeniny). Mikroplotna ·
• 0 0· f ♦ • 0 00 l *
0
00
164
W 00·« » « 0« · 0 00 • 0 0 0 00 * · 0 00 >·0 0 »00 «I 00 0 se potom mírně odstředí při teplotě místnosti. Potom se sleduje homogenní rozprostření buněk na dně mikroplotnových jamek za použití mikroskopu a mikroplotna se inkubuje ve FLIPR (37 °C) po dobu 10 minut před testováním.
Měření fluorescence jako funkce času na FLIPR
Nastavení FLIPR (expoziční doba a výkon laseru) se upraví tak, aby se získaly počáteční hodnoty fluorescence mezi 8000 a 10000 jednotek. Po sledování výchozího stavu po dobu 20 sec. se přidá agonista (chemokin) (50 μΙ) automatickou pipetou s černými konci. Fluorescence se měří současně ve všech jamkách mikroplotny každé 2 vteřiny (po dobu prvních 2 min.) a poté každých 6 vteřin (další 2 min.). Průměrný tok Ca měřený v každé sadě 4 identických jamek (jedna testovaná sloučenina) se vypočítá pomocí software FLIPR.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na inhibici toku Ca v buňkách SUPT1 indukovaný SDF-1a za použití metod popsaných shora. Následující sloučeniny inhibovaly tok Ca indukovaný SDF-1a více než z 20 % při koncentraci 20 μg/ml:
Příklady č.: 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23 (oba izomery), 24, 26, 28, 29, 30, 31,35, 37, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 60, 66, 66, 72, 73, 75, 76, 77, 79, 82, 84, 85, 86, 88, 89, 92.
Následující sloučeniny inhibovaly tok Ca indukovaný SDF-1a více než z 20 % při 20 μΜ:
Příklady č.: 97, 98, 129, 130, 131, 133, 135, 136, 142, 145, 146, 147, 150, 160, 164, 166, 167, 168, 169, 170, 172, 177, 178, 180, 182, 183, 184.
Průběh zkoušky pro měření inhibice toku Ca indukovaného RANTES v buňkách U87.CCR5.
Buňky U87.CCR5 se očkují v černých mikroplotnách (Costar 3603) den před zkouškou. Kulturní medium se odstraní z buněk a do každé jamky se přidá 100 μΙ plnícího prostředí (DMEM + 10 % FBS + 4 μΜ Fluo-3, AM) a plotna se inkubuje při 37 °C po dobu 45 minut. Plnící medium se potom odstraní a buňky se promyjí dvakrát s tokovým pufrem za použití pračky pro mikroplotny CELLWASH (Labsystems) a poté následuje inkubace v tokovém po dobu 10 minut při teplotě
165 • · · · •· · · • · · · · • · · · * • · ·· • · · · ·
místnosti (promývání se opakuje dvakrát). Nakonec se promývací pufr odstraní z jamek mikroplotny a přidá se 150 μΙ testované sloučeniny, zředěné v tokovém pufru na žádanou koncentraci. Mikroplotna se potom inkubuje v zařízení FLIPR po dobu 10 minut před testováním. Měření se provede jak je uvedeno shora.
Sloučeniny podle vynálezu se testují na inhibici toku Ca indukovánem RANTES v buňkách. Následující sloučeniny podle vynálezu inhibovaly tok Ca v buňkách U87.CCR5 z více než 20 % při koncentraci 20 pg/ml:
Příklad číslo: 5, 6, 7, 8, 11, 16, 22, 24, 25, 30, 38, 44, 47, 49, 50, 52, 67, 68, 71, 73, 76, 77.
Následující sloučeniny podle vynálezu inhibovaly tok Ca indukovaný RANTES z více než 20 % při koncentraci 20 μΜ.
Příklady číslo: 108, 109, 114, 118, 168, 170, 179.
Příklad 195
Zkouška na replikaci HIV-1 (NL4.3) v buňkách MT-4
Inhibiční zkouška na replikaci HIV-1 NL4.3 (nebo lllB) se prováděla jak je popsáno dříve (Bridger a kol. J. Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981; De Clerq a kol. Proč. Nati. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290; De Clerq a kol. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Bridger a kol. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378). Aktivita proti HIV a měření cytotoxicity byly prováděny paralelně. Jsou založeny na životaschopnosti buněk MT-4, které byly infikovány HIV v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Poté co buňky bujely po dobu 5 dnů, počet životaschopných buněk byl kvantifikován použitím kolorimetrické metod založené na tetrazoliu s použitím 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) postupu v 96-jamkových mikromiskách. Ve všech těchto zkouškách byl virový vstup (virová násobnost infekce, MOI) 0,01 nebo 100 násobek 50% buněčné kulturní infekční dávky (CCID50). EC50 se definuje jako koncentrace požadovaná k ochraně 50 % virem infikovaných buněk proti virové cytopacitidě.
• · · ···· · · · · ····· · · ··· ····· · ···· ·
Ι/'Ζ' ···· ·· · · ·
16ο ·· ·· ······· ·· ···
Jestliže byly sloučeniny podle vynálezu testovány na inhibici HIV-1 NL4.3 nebo na replikaci lllB v buňkách MT-4, následující sloučeniny vykazovaly EC50 méně než při 20 pg/ml:
Příklady číslo: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23 (oba izomery), 24, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,
47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 58, 61, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 84, 85, 86, 88, 89, 91,
92.
Jestliže byly sloučeniny podle vynálezu testovány na inhibici HIV-1 NL4.3 nebo na replikaci lllB v buňkách MT-4, následující sloučeniny vykazovaly EC50 méně než při 20 μΜ:
Příklady číslo: 95, 96, 101, 102, 103, 105, 112, 113, 115, 116, 119, 121, 123,
124, 125, 126, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 151, 153, 157, 158, 166, 170, 171, 176.
Příklad 196
Zkouška na inhibici replikace HIV (BaL) v PBMC
Jestliže byly sloučeniny podle vynálezu testovány na inhibici replikace HIV-1 BaL (použitím CCR5) v PHA-stimulované PBMC (periferní krevní mononukleární buňky) použitím zkoušky MTT, následující sloučeniny vykazovaly EC50 méně než 20 pg/ml:
Příklady číslo: 5, 8, 11, 12, 13, 14, 17, 29, 30, 32, 33, 34, 36, 37, 42, 43, 58, 66, 71, 88, 91.
Tabulka 2
Příklad 197 AMD7074: 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]guanidin
Příklad 198 AMD7076: N-(2-pyridinylmethyl)-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yl)-1,4-benzendimethanamin
Příklad 199 AMD7078 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]homopiperazin
Příklad 200 AMD7079 1-[[3-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]homopiperazin
• « • ·
167
Příklad 201 AMD7103 a 7104: trans a cis-1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,5-piperidinamin
Příklad 202 AMD3597: N,N'-[1,4-Fenylenbis(methylen)]bis-4-(2-pyrimidyl)piperazin
Příklad 203 AMD3602 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-1 -(2-pyridinyl)methylamin
Příklad 204 AMD3667: 2-(2-pyridinyl)-5-[[(2-pyridinylmethyl]amino]methyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 205 AMD7428: 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidin
Příklad 206 AMD7485: 1-[[4-[[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl-3,4-diacetylaminopyrrolidin
Příklad 207 AMD8665: 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]-2,5,8-triaza-3-oxabicyklo[4.3.0]nonan
Příklad 208 AMD8773: 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl-2,5,8-triazabicyklo[4.3.0]nonan
Příklad 197
AMD7074: Příprava 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)]fenyl]methyl]guanidinu (hydrobromidová sůl) a-Brom-p-toluamid
Kyselina a-brom-p-toluenová (8,0 g, 37,2 mmol) se míchá jako suspenze v CCI4 (80 ml), přičemž se přidá thionylchlorid (6,8 ml, 93 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku po dobu 95 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (150 ml) a přes roztok se převádí NH3 (plynný) po dobu 10 minut a získá se světle žlutá sraženina. Přidá se 5% NaHCO3 (vodný) (70 ml), směs se intenzivně míchá a sraženina se sebere filtrací. Sraženina se promyje s H2O a suší se při 60 °C za sníženého tlaku a získá se bezbarvá pevná látka (7,35 g, 92 %).
168
N-(Diethoxyfosforyl)-2-(aminomethyl)pyridin
Roztok 2-(aminomethyl)pyridinu (8,03 g, 74,3 mmol) a Et3N (13,50 ml, 96,86 mmol) v CH2CI2 (60 ml) se míchá při teplotě místnosti, přičemž se přidá po kapkách roztok diethylchlorfosfátu (Dep-CI) (14,09 g, 81,66 mmol) v CH2CI2 (30 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 21 hodin, nechá se ochladit, potom se promyje s vodou (50 ml). Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (20 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Ke zbytku se přidá diethylether (100 ml) a vzniklá sraženina se odpaří filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se produkt jako oranžový olej (18,04 g, 100 %).
Roztok N-(diethoxyfosforyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (7,45 g, 30,5 mmol) v DMF (70 ml) se zahřívá s 95% NaH (0,96 g, 38 mmol) a míchá se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 10 minut. V jedné dávce se přidá roztok a-brom-ptoluamidu (6,40 g, 29,9 mmol) v DMF (30 ml) a roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 5% vodný NaHCO3 (25 ml) a EtOAc (100 ml). Organická fáze se promyje s 5% NaHCO3 (25 ml). Spojené vodné fáze se extrahují s EtOAc (25 ml). Organické fáze se promyjí solankou (5 x 25 ml) a suší se (MgSO4) a koncentrací ve vakuu se získá amid jako žlutý olej (9,71 g, 86 %).
-[4-[[(2-Pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methylamin
1,0 M roztok BH3 v THF (150 ml, 150 mmol) se přidá k amidu (8,85 g, 23,5 mmol) a roztok se zahřívá pod atmosférou dusíku 3,5 hodiny a koncentruje se ve vakuu. Ke zbytku se přidá MeOH (50 ml)a poté se odstraní ve vakuu (3x). Ke zbytku se přidá ethylendiamin (20 ml) a roztok se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se potom zředí s CHCI3 (150 ml) a promyje se s H2O (4 x 200 ml) a poté se suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na bazické alumině (2% MeOH/CH2CI2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutý olej (3,03 g, 36 %).
Heterogenní směs aminu (140 mg, 0,385 mmol), 1H-pyrazol-1karboxamidinhydrochloridu (55 mg, 0,38 mmol) a DIEA (0,067 ml, 0,38 mmol) v THF (0,19 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Ke • · · · · · · · · · · ····· · · ·· · • · · * e · ···· ·
169 .:..:.. ’··’ ··’· směsi se přidá diethylether, potom se směs dekantuje (4x) a získá se bezbarvý olej, který se suší při teplotě místnosti a získá se odpovídající guanidinová hydrochloridová sůl (170 mg, 100 %).
Použití obecného postupu D: Roztok hydrochloridové soli (170 mg, 0,38 mmol) se převede na odpovídající hydrobromidovou sůl jako bílá pevná látka (143, celkový výtěžek z aminu 65 %): 1H NMR (D2O) δ 4,44 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,43 (d, 2H, J = 8,3), 7,90 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 8,76 (m, 1H). FAB-MS (M+H). Analýza vypočteno pro CisHigNs.S.O HBr.0,8 AcOH.0,8 H2O (574,54): C, 34,70; H, 4,70; N, 41,72. Nalezeno: C, 34,66; H, 4,73; N, 12,17; Br, 41,82.
Příklad 198
AMD7076: Příprava N-(2-pyridinylmethyl)-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yI)-1,4-benzendimethanaminu (hydrobromidová sůl)
Tropinonoxim
Heterogenní směs tropinonu (7,07 g, 50,8 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (3,53 g,
50,8 mmol) a pyridinu (8,20 ml, 1,01 mmol) v EtOH (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 50 minut. Směs se mírně ochladí, působí se na ní K2CO3 (21,24 g, 153,7 mmol) a H2O (30 ml) a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (30 ml) a poté se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi 4:6 EtOAc/petrolether a získají se bezbarvé krystaly (5,18 g, 66 %).
exo-Tropylamin (beta-tropylamin)
Roztok tropinonoximu (5,17 g, 33,5 mmol) v 1-pentanolu (170 ml) se zahřívá na 130 °C pod atmosférou dusíku a zahřívá se pod zpětným chladičem, přičemž se přidá po částech během 1 hodiny sodík (5,28 g, 230 mmol). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchání pokračuje 17 hodin. Roztok se okyselí 6 M HCI (112 ml) a extrahuje se s EtOAc (1 x 240 ml, 3 x 120 ml). Vodný roztok se alkalizuje na pH 14 za použití NaOH a poté se extrahuje s EtOAc (6 x 120 ml). Spojené organické
170 extrakty se suší (K2CO3) a koncentrují se ve vakuu a získá se amin jako žlutý olej (3,49 g, 74 %).
Roztok exo-tropylaminu (596 mg, 4,25 mmol) a N-[1-methylen-4-(karboxaldehyd)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (1,74 g, 4,23 mmol) v MeOH (20 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 2,5 hodiny. Roztok se ochladí na 60 °C a přidá se NaBHsCN (1,37 g, 21,8 mmol) a roztok se míchá při 60 °C po dobu 24 hodin. Roztok se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (25 ml) a solanku (25 ml). Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 25 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrací ve vakuu se získá žlutá pevná látka (2,17 g, 96 %).
Pevná látka připravená shora se rozpustí v Et3N (2,30 ml, 1,65 mmol) a CH2CI2 (20 ml) a v jedné dávce se přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (2,68 g, 12,1 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 21 hodin. K roztoku se přidá další 2-nitrobenzensulfonylchlorid (2,68 g, 12,1 mmol) a EtsN (2,30 ml, 16,5 mmol) a zahřívání pokračuje dalších 24 hodin. Roztok se zředí s CH2CI2 (30 ml) a promyje se s H2O (50 ml). Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se promyjí solankou (4 x 50 ml), poté se suší a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 10% MeOH/CH2Cl2 a získá se žlutá pevná látka (513 mg, 18 %).
Použití obecných postupů C a D: Meziprodukt připravený shora (252 mg, 0,350 mmol) se nechá reagovat s thiofenolem (0,22 ml, 2,1 mmol) a K2CO3 (390 mg,
2,82 mmol) v CH3CN (3,5 ml) a směs se zahřívá na 50 °C pod dusíkem 22 hodin. Nerozpustný materiál se odstraní filtrací a promyje se s CH2CI2. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na bazické alumině za použití CH2CI2 a 10% MeOH/CH2CI2 a získá se žlutý olej (87 mg, 71 %). Konverzí na hydrobromidovou sůl za použití nasyceného roztoku HBr v methanolu a následným sušením pevné látky při 60 °C za sníženého tlaku po dobu 87 hodin se získá AMD7076 jako béžová pevná látka (99 mg, 58 %). 1H NMR (D2O) δ 2,06-2,51 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,11 (br s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,59 (s, 4H), 7.82 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,74 (m, 1H). FAB-MS m/z 351 (M+H). Anal. vypočteno pro C22H3oN4.4,O HBr.2,1 H2O: C, 37,11; H, 5,41; N, 7,87; Br, 44,89. Nalezeno: C, 37.19: H, 5.48; N, 7.79; Br, 44.90.
171
Příklad 199
AMD7078: Příprava 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-homopiperazinu (hydrobromidová sůl)
Směs K2CO3 (388,4 mg, 2,18 mmol), N-[1-methylen-4-(chlormethylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-(aminomethyl)pyridinu (Bridger et al. US patentová přihláška 09/111895) (404,6 mg, 0,937 mmol) a homopiperazinu (281,5 mg, 2,18 mmol) v CH3CN (25 ml) se zahřívá při zpětném toku přes noc.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný NaHCO3 a CH2CI2. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se s CH2CI2 a spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40:2:1 nebo 20:2:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) a získá se sloučenina uvedená v názvu (352,3 mg, 76 %). 1H (CDCI3) δ 8,40 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 2H),
7,20 (m, 3H), 7,09 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,70-1,56 (m, 6H).
Použití obecných postupů C a D: meziprodukt připravený shora poskytuje AMD7078. 1H NMR (D2O) δ 8,75 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,56-
3,49 (m, 4H), 2,33-2,29 (m, 2H). 13C NMR (D2O): δ 147,6, 146,7, 143,9, 132,9, 132,6,
131,5, 130,5, 126,9, 126,8, 61,0, 54,3, 51,3, 50,3, 49,1, 45,1, 41,0, 21,0. ES-MS m/z 311 (M+H). Analýza vypočteno pro Ci9H26N4.4HBr.1,2 HOAc.0,7 H2O: C 35,76, H 5,08, N 7,79, Br 44,47. Nalezeno C 35,71, H 5,40, N 7,74, Br 44,56.
Příklad 200
AMD7079: Příprava 1 -[[3-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-homopiperazinu (hydrobromidová sůl)
Za použití postupu, který je shodný s postupem popsaným v příkladu 199 se získá
N-[1-methylen-3-(chlormethylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2172
-(-aminomethyl)pyridin AMD7079.1H NMR (D2O) δ 8,72 (d, 1H, J= 5 Hz), 8,24 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,61-3,48 (m, 4H), 2,30-2,28 (m, 2H). 13C NMR (D2O): δ
147,9, 147,0, 142,5, 132,8,132,7, 132,1, 131,6, 130,6, 126,5, 126,1, 126,0, 60,7,
53,8, 50,9, 49,9, 49,2, 44,7, 40,6, 20,7. ESMS: 311 (M+H). Analýza vypočteno pro CigH26N4.4 HBr.1,0 C4H8O2.2,3 H2O: C 36,18, H 5,62, N 7,34, Br 41,85. Nalezeno: C
36,25, H 5,63, N 7,34, Br 41,85.
Příklad 201
AMD7103 a 7104: Příprava trans a cis-1-[[4-[[(2pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,5-piperidindiaminu (hydrobromidová sůl)
3.5- Diaminopyridin
2-Chlor-3,5-dinitropyridin (4,98 g, 24,46 mmol) se rozpustí v ethanolu (500 ml) a přidá se 5% paladium na uhlí (3,74 g, 0,75 g/g substrátu). Směs se hydrogenuje při 25 °C a 0,3115 MPa vodíku po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes celit k odstranění katalyzátoru a koncentruje se za sníženého tlaku. Čištěním (silikagel, 20:2:1, CHCl3/MeOH/NH4OH a poté 12:2:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) se získá 3,5-diaminopyridin (2,27 g, 85 %) jako hnědá pevná látka. 1H (CD3OD) δ 7,32 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,45-6,43 (m, 1H).
3.5- Bis(ethoxykarbonylamino)pyridin
3.5- Diaminopyridin (381,4 mg, 3,49 mmol) se rozpustí v bezvodém 1,4-dioxanu (6 ml) a přidá se K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmol) a poté ethylchlorformiát (1,0 ml, 10,5 mmol). Hustá kaše se zahřívá při zpětném toku 22 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se přenese do methanolu a filtruje se přes celit. Čištěním (silikagel, 9:1 CH2CI2/MeOH) se získá bis-karbamát (608 mg, 69 %) jako světle hnědá pevná látka. 1H (CD3OD) δ 8,37 (s, 2H), 8,28-8,27 (m, 1H), 4,22 (q, 4H, J = 8 Hz), 1,31 (t, 6H, J = 7 Hz).
173 • ·
Cis a trans-3,5-bis(ethoxykarbonylamino)piperidin
Sloučenina připravená shora (5,09 g, 20,1 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (200 ml) a přidá se koncentrovaná HCI (1,65 ml, 20,1 mmol). Po míchání roztoku se přidá oxid platičitý (1,60 g, 7,04 mmol) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,3515 MPa po dobu 41 hodin. Roztok se zahřívá na 50 °C a hydrogenuje se při tlaku vodíku 0,3515 MPa dalších 20 hodin. Další množství meziproduktu (1,10 g,
4,34 mmol) se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,3515 MPa a při teplotě 50 °C po dobu 22 hodin. Obě dávky se spojí, filtrují se přes celit a koncentrují se. HCI sůl se konvertuje na volnou bázi mícháním s K2CO3 (500 mg) v MeOH (50 ml). 1H NMR analýza surového produktu indikuje směs trans a cis piperidinu v poměru cca 80:20. Oba izomery se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel 20:2:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) a získá se trans produkt (1,67 g, 26 %) a cis produkt (205,5 mg, 3 %).
trans-3,5-bis(ethoxykarbonylamino)piperidin: 1H (CD3OD) δ 4,09 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,05 (dd, 2H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2,18 (t, 3H, J = 12 Hz), 1,22 (t, 5 Hz, J = 7 Hz).
cis-3,5-bis(ethoxykarbonylamino)piperidin. 1H (CD3OD) δ 4,07 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,73-3,66 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H, J = 13 Hz, 3 Hz), 2,63-2,56 (m, 2H), 1,79 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,24 (t, 5H, J = 7 Hz).
Meziprodukty připravené shora reagují s meziproduktem a při podmínkách popsaných v příkladu 199. Použití postupů C a D: nosylová skupina se odstraní s thiofenolem a odpovídající aminový meziprodukt se převede na hydrobromidovou sůl (HBr/kyselina octová, 50 °C) za současného odstranění ethoxykarbonylových skupin a získají se následující sloučeniny:
AMD7103: trans-1 - [[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,5-piperidindiamin (hydrobromidová sůl). 1H NMR (D2O) δ 8,78 (d, 1H, J= 5 Hz), 8,38 (t,
1H, J = 7 Hz), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,20 (t, 2H, J = 10 Hz), 2,69 (d, 1H, J= 12 Hz), 1,95 (q, 1H, 12 Hz). 13C NMR (D2O) 147,3, 146,4, 144,5, 132,9, 132,7, 131,5, 130,4, 127,2, 127,2,
61,5, 51,8, 51,4, 49,0, 44,0, 30,9. ES-MS m/z 326 (M+H).
1^7/1 · · · · · · · ’ /4 ·· ·· ··· ···· ·· ···
AMD7104: cis-1 -[[4-[[(2-pyridi nylmethyl )amino]methyl]fenyl]methyl]-3,5-piperidindiamin (hydrobromidová sůl). 1H NMR (D2O) : δ 8,73 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,85-7,63 (m, 2H), 7,52 (s, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,83-
3,78 (m, 2H), 3,03 (d, 2H, J = 11 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,17 (t, 1H, J = 6 Hz). 13C NMR (D2O) δ 150,5. 149,5 , 145,8, 140,1, 133,4, 133,3, 133,0, 129,2, 129,1, 63,6, 56,3, 53,9, 51,6, 47.4, 32,6. ES-MS m/z 326 (M+H). Anal. vypočteno pro C19H27N5.5,6 HBr.0.2 H2O: C 29,18, H 4,25, N 8,95, Br 57,21. Nalezeno C 29,36, H
4,61, N 8,76, Br 57.04.
Příklad 202
AMD3597: Příprava N,N'-[1,4-fenylenbis(methylen)]bis-4-(2-pyrimidyl)piperazinu (hydrobromidová sůl)
Reakcí α,α'-dibrom-p-xylenu s dihydrochloridem 1-(2-pyrimidyl)piperazinu a uhličitanem draselným v acetonitrilu podobným způsobem jako v příkladu 199 a poté konverzí na odpovídající hydrobromidovou sůl za použití obecného postupu D se získá AMD3597. 1H NMR (D2O) δ 2,80-3,70 (m, 16H), 4,32 (s, 4H), 6,79 (m, 2H),
7,50 (s, 4H), 8,38 (m, 4H); 13C NMR (D2O)5 41,52, 50,57, 60,13, 111,46, 130,29,
132,51, 153,94, 157,36. FAB-MS m/z 431 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H3oN8.4 HBr.2,5 H2O: C, 36,07; H, 4,92; N, 14,02; Br, 39,99. Nalezeno C, 36,04; H, 4,80; N, 13,91; Br, 39,94.
Příklad 203
AMD3602: Příprava 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-1 -(2-pyridínyljmethylaminu (hydrochloridová sůl)
K míchanému roztoku p-tolylmagnesiumbromidu (1,0 M roztok v etheru, 98 ml, 0,098 mol) ochlazeném na 0 °C se přidá 2-kyanpyridin (5,1 g, 0,04 mmol) v etheru (90 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 40 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se reakce zastaví směsí koncentrované kyseliny sírové a vody (1:1, ml). Směs se míchá 20 minut a etherová vrstva se oddělí. Vodná fáze se alkalizuje vodným 10 N NaOH (na pH 8) a poté se extrahuje s CH2CI2. Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpařením se získá surový produkt jako žlutý olej (6,69 g, 69 %). Tento produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Ke ketonu připraveném shora (2,02 g, 0,01 mol) ve směsi terc-butanolu (60 ml)a vody (20 ml) se přidá KMnO4 (16,2 g, 0,1 mol) a směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se filtruje (za horka) přes celit a celit se promyje vodou a terc-butanolem. Spojené filtráty se koncentrují na malý objem a extrahují se dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí na pH 14, přičemž dojde k vylučování sraženiny. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá odpovídající kyselina (1,69 g, 73 %) jako bílý prášek.
K míchanému roztoku kyseliny připravené shora (7,07 g, 0,03 mol) v DMF (80 ml), ochlazeném na 0 °C se přidá hydroxybenzotriazol (4,21 g, 0,03 mol) a 2(aminomethyl)pyridin (3,72 ml, 0,03 mol) a poté diizopropylkarbodiimid (4,88 ml, 0,03 mol) a směs se míchá při 4 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 1 pomocí vodné HCI. Vodná vrstva se extrahuje s CH2CI2 (6 x 100 ml) a poté se alkalizuje 1 N NaOH na pH 8. Bazická fáze se extrahuje s CH2CI2 (6 x). Spojené organické fáze se suší (MgSO4) a odpařením se získá surový produkt jako bílá pevná látka (5,12 g).
K roztoku ketonu připraveném shora (2,55 g, 7,7 mmol) v ethanolu (60 ml), vodě (17 ml) a pyridinu (0,03 mol, 2,5 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (2,14 g, 0,03 mol) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se tvoří bílá pevná sraženina. Pevná látka se sebere filtrací, znovu se krystalizuje ze směsi ethanolu a vody, suší se ve vakuu a získá se odpovídající oxim (2,12 g).
Oxim (2,0 g, 5,8 mmol) se rozpustí v ethanolu (140 ml) a methanolu (120 ml) obsahujícím Pd/C (Aldrich, 10%; 1,0 g) a směs se hydrogenuje při 0,3515 MPa přes noc. Směs se filtruje přes celit a koncentruje se a získá se amin jako bílá pevná látka (1,88 g).
Amin (0,5 g, 1,51 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (15 ml) a přidá se roztok BH3.THF (Aldrich, 1,0 M roztok v THF, 10 ekvivalentů, 15,05 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Přidá se
« · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
176 vodný methanol (10 ml) a směs se odpaří (opakuje se 4x). Zbytek se rozpustí v ethylendiaminu (10 ml) a směs se zahřívá přes noc na 100 °C. Po ochlazení se přidá voda (10 ml) a roztok se extrahuje s CH2CI2 (3x). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpařením se získá olej (0,205 g).
Část surového produktu (140 mg) se čistí sloupcovou chromatografií na siliákgelu (93:7:1, CH2CI2/MeOH/NH4OH) a získá se žlutý olej (100 mg). Olej se rozpustí v ethanolu a přehání se přes něj HCI (plynný), přičemž se tvoří sraženina, která se sebere filtrací. Triturací filtrátu s etherem se získá další podíl produktu (30 mg). Pevné látky se spojí a sušením ve vakuu se získá AMD3602 jako růžová pevná látka (115 mg). 1H NMR (D2O) δ 3,20-3,50 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,25-
7,38 (m, 6H), 7,60-7,80 (m, 3H), 8,35 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,53 (m, 1H). FAB-MS m/z 319 (M+H, 100). Anal. vypočteno pro C2oH22N4. 4HCI. 0,6 EtOH: C, 51,76; H, 6,0 6; N, 11,39. Nalezeno C, 52,16; H, 6,23; N, 11,73.
Příklad 204
AMD3667: Příprava 2-(2-pyridinyl)-5-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (hydrobromidová sůl)
2-(3-Hydroxyfenyl)ethylaminhydrochlorid
K míchanému roztoku 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (10,0 g, 66,2 mmol) v suchém CH2CI2 (100 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1 M roztok BBr3 v CH2CI2 (200 ml, 3 ekv.) a roztok se pomalu zahřeje ne teplotu místnosti. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se s CH2CI2 (200 ml) a suší se. Ne zcela bílá pevná látka se rozpustí ve studené H2O a materiál se odfiltruje. Kyselý filtrát (pH 1,2) se alkalizuje (pH 13,0) s 10 N NaOH a výsledný roztok se extrahuje s etherem (100 ml) a organická vrstva se odstraní. Vodná vrstva se znovu okyselí konc. HCI na pH 1,5 a poté se alkalizuje (pH 9-10) pomocí koncentrovaného NH4OH. Vodná vrstva se poté extrahuje n-butanolem (2 x 150 ml), suší se (K2CO3) a koncentruje se do sucha za získání viskózního oleje. Olejovitý zbytek se rozpustí v MeOH (10 ml) a přidá se roztok nasycené HCI/MeOH. Roztok se koncentruje na malý objem a přidá se ether a vznikne sraženina. Ether se oddekantuje a získá se
177
žádaná sloučenina jako ne zcela bílá pevná látka (6,5 g, 57 %). 1H NMR (D2O) 2,79 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,60-6,78 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 7, 7 Hz).
K míchanému roztoku hydrochloridu 2-(3-hydroxyfenyl)ethylaminu (4,0 g, 23,1 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá pod argonem a při teplotě místnosti Et3N (23,2 g, 231 mmol) a poté pyridin-2-karboxaldehyd (2,47 g, 23,1 mmol) a roztok se míchá při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje do sucha a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH; 90:10:1) a získá se surový produkt. Surový produkt se znovu čistí chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH; 95:5:0,5) a získá se žádaný produkt (580 mg, 11 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) 2,59 (dt, 1H, J = 16,5, 4,2 Hz), 2,75-2,89 (m, 1H), 2,94-3,06 (m, 1H), 3,20 (dt, 1H, J = 12,4 ,5,0 Hz), 5,16 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,60-6,52 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J =
4,7 Hz).
K míchanému roztoku aminu (550 mg, 2,43 mmol) v bezvodém CH2CI2 (30 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát (531 mg, 2,43 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá produkt (700 mg, 80 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (CD3OD) 1,42 (br s, 9H), 2,70-2,93 (br m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 5,98 (br s, 1H), 6,55-
6,61 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 4,2 Hz).
K míchanému roztoku fenolu připraveném shora (230 mg, 0,71 mmol) v pyridinu (10 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (239 mg, 0,92 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se koncentruje a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a promyje se s H2O (2 x 25 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpařením se získá tmavý olej (300 mg, 92 %). 1H NMR (CDCI3) 1,42 (br s, 9H), 2,86-3,03 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 1H), 4,08 (br s, 1H), 6,03-6,38 (m, 1H), 7,01-
7,12 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz). Tento produkt se použije bez čištění v dalším stupni.
K míchanému roztoku triflátu připraveném shora (300 mg, 0,66 mmol) v suchém THF (5 ml) se přidá přebytek 2-aminomethylpyridinu (1,0 g, 9,2 mmol), PdCI2 (4,6 mg, 4 mol. %) a PPh3 (13,7 mg, 8 mol %). Reakční směs se natlakuje na
178
0,4218 MPa s CO (plynný) a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a promyje s s H2O (2 x 25 ml), solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentrací se získá surový produkt. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH; 95:5) se získá žádaná sloučenina (190 mg, 66 %) jako viskózní olej. 1H NMR (CDCI3) 1,41 (br s, 9H), 2,97 (brs, 2H), 3,75 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 4,72 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 6,13-6,34 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 4H). 7,38 (s, 1H), 7,61-7,74 (m, 5H), 8,16-8,58 (m, 2H).
K míchanému roztoku amidu připraveném shora (160 mg, 0,36 mmol) v bezvodém THF (3 ml) se přidá BH3THF (1 M roztok v THF, Aldrich, 3,6 ml, 3,6 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se koncentruje, ke zbytku se přidá MeOH a roztok se opět odpaří. Tento postup se opakuje 5x. 1H NMR surového produktu indikuje, že produkt se získal jako boranový adukt. Ke zbytku se přidá ethylendiamin (5 ml) a směs se míchá při 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se koncentruje, přidá se voda (5 ml) a pH směsi se upraví pomocí 10 N NaOH na 13. Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 100 ml), suší se (MgSO4) a koncentrací se získá surový produkt. Čištěním preparativní TLC na silikagelové plotně (CH2Cl2/MeOH, 95:5) se získá žádaná sloučenina (18,3 mg, 12 %) jako viskózní olej. 1H NMR (CDCI3) 1,37 (br s, 9H), 2,92 (br s, 2H), 3,75 (br s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,01 (br s, 1H), 5,92-6,21 (m, 1H), 7,05-7,21 (m, 5H), 7,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (br s, 1H), 7,57-7,68 (m, 2H), 8,48-8,57 (m, 2H).
K míchanému roztoku Boc-aminu připraveném shora (18,0 g, 0,04 mmol) v ledové kyselině octové (1 ml) se přidá roztok čerstvě připravené směsi HBr/ledová kyselina octová (1 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se ether a vytvoří se bílá sraženina. Pevná látka se promyje etherem dekantací (3x) a sušením ve vakuu se získá AMD3667 jako bílá pevná látka (22 mg, 80 %). 1H NMR (D2O) δ 2,97-3,14 (m, 2H), 3,27-3,49 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,78 (s, 1H),
6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 (s, 1H), (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,85 (td, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,01 (td, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz), -8,41 (dd, 1H, J =
5,7, 0,8 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 5,7 ,0,8 Hz). FAB-MS m/z 331 (M+H); Anal. vypočteno pro C21H22N4.4 HBr.2 H2O: C, 36,55; H, 4,38; N, 8,12. Nalezeno C, 36,86; H, 4,41; N, 8,33.
Příklad 205
AMD7428: Příprava 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidinu (hydrobromidová sůl)
K roztoku 3-pyrrolinu (1,0 g, 14,5 mmol) v 0 °C THF (50 ml) a vody (20 ml) se přidá během 10 minut di-terc-dikarbonát (4,75 g, 21,8 mmol). Výsledný roztok se potom míchá 3 hodiny a postupně se zahřeje na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a vodná a organická vrstva se oddělí. Po extrakci vodné vrstvy druhou částí ethylacetátu se spojené organické frakce promyjí 10% kyselinou citrónovou a poté solankou. Roztok se poté suší a koncentrací se získá N-Boc-3-pyrrolin v kvantitativním výtěžku.
N-Boc-3-pyrrolin (675 mg, 4,0 mmol) se poté rozpustí v bezvodém THF (8 ml). K tomuto roztoku se přidá N-methylmorfolinoxid (468 mg, 4,0 mmol) a roztok oxidu osmičelého v terc-butanolu (1 ml 2% hmotn./objem, roztok). Vzniklá směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Potom se přidá k reakční směsi 5% roztok siřičitanu sodného a 25 ml diethyletheru. Po oddělení organické a vodné vrstvy se organická vrstvy postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, poté solankou, suší se (MgSO4) a koncentruje se. Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu ) se získá žádaný diol (418 mg, 51 %).
K ochlazenému roztoku (0 °C) N-Boc-3,4-pyrrolidindiolu (2,53 g, 12,5 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se přidá triethylamin (7 ml, 50 ml) a methansulfonylchlorid (2,9 ml, 37,5 mmol). Směs se potom míchá a postupně se zahřívá 90 minut na teplotu místnosti. Směs se poté promyje nasyceným chloridem amonným a solankou, suší se a koncentruje s získá se surový mesylát jako bílá pevná krystalická látka (2,93 g, 68 %). 1H NMR (CDCb) δ 1,47 (s, 9H), 3,14 (br s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 2H). Tento materiál se použije bez čištění v dalším stupni.
K roztoku mesylátu (435 mg, 1,0 mmol) v DMF (8 ml) se přidá azid sodný (163 mg, 2,5 mmol). Směs se potom zahřívá na 120 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá ethylacetát (50 ml) a organická vrstva se extrahuje opakovaně vodou. Organická vrstva se suší a koncentruje a zbytek se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (2 ml) v dichlormethanu (2 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 3,4-diazidopyrrolidin
180 • · · · · ·· · · · ♦ ·· · · · · ···· ····· · · ·· · ····· · · ♦ · · · • « · · ·· · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··· v 71% výtěžku (2 stupně) jako sůl kyseliny trifluoroctové. 1H NMR (CDCI3) δ 3,14 (dd, 2H, J = 13,1,6.2 Hz), 3,55 (dd, 2H, J = 13,1, 6,6 Hz), 3,64 (br s, 1H), 4,27 (m, 2H).
K roztoku N-[1 -methylen-4-(chlormethylen)fenylen]-N-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-aminomethyl)pyridinu (692 mg, 2,0 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (550 mg, 4,0 mmol) a diazid.TFA sůl (2 mmol) připravená shora. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu místnosti přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá voda a ethylacetát. Organické vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší a koncentrují a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt (697 mg, 48 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,41 (br m, 9H), 2.56 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 2,90 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 3,60 (s, 2H),
3,99 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 4,52 (br s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,21 (s, 4H), 7,61 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
1-[[4-[[(N-terc-Buýjtloxykarbonyl)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidin
K roztoku meziproduktového diazidu připraveném shora (138 mg, 0,298 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá Lindlarův katalyzátor (5% Pd na CaCO3, 30 mg). Suspenze se umístí pod plynný vodík (0,101 MPa) a intenzivně se míchá 3 hodiny. Směs se poté filtruje přes celit a filtrát se koncentruje a získá se odpovídající diamin v kvantitativním výtěžku (122 mg). 1H NMR (CDCI3) δ 1,41 (br m, 9H), 2,30 (dd, 2H, J = 9,6, 6,2 Hz), 3,03 (dd, 2H, J = 9,6, 6,8 ), 3,56 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,63 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 4,52 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,83 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,1 ,0,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz).
Použití obecného postupu D: Konverzí aminu (48 mg, 0,106 mmol) na hydrobromidovou sůl za současného odstranění skupiny BOC se získá AMD7428 (61 mg). 1H NMR (D2O) δ 3,72 (dd, 2H, J = 13,2, 6,6 Hz), 4,00 (dd, 2H, J = 13,2, 5,7 Hz), 4,39 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,51 (br s, 4H), 7,99 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,1,0,9 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,54 (ddd, 1H, J = 8,4, 5,7,
1,5 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 5,7, 1,0 Hz). 13C NMR (D2O) δ 48,56, 49,52, 51,40, 54,86,
59,56, 127,07, 127 12, 131,57, 131,80, 132,79, 144,37, 146,42, 147,38, 150,96. ES-
181 ·· «· ·· • · · · · · · • e · · · · * • · · · · · · • · · · ··»·· ·« ·· ··· ···· ♦· ·♦·
MS m/z 312 (M+H). Anal. vypočteno pro C18H25N5. 5,2 HBr. 3,0 H2O: C, 27,50; H, 4,64; N, 8,91; Br, 52,85. Nalezeno: C, 27,49; H, 4,30; N, 8,70; Br, 52,84.
Příklad 206
AMD7485: Příprava 1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diacetylaminopyrrolidinu (hydrobromidová sůl)
K roztoku 1 -[[4-[[(N-terc-butyloxykarbonyl)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidinu (60 mg, 0,146 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (5 mg, 0,044 mmol), triethylamin (0,13 ml, 0,949 mmol) a anhydrid kyseliny octové (0,07 ml, 0,723 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Po přidání vody (5 ml) a ethylacetátu (25 ml) se vodná a organická vrstva oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem a spojené organické frakce se suší a koncentrují. Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% methanol v dichlormethanu) se získá odpovídající diamid (52 mg, 60 %).
Použití obecného postupu D: Diamid se převede na hydrobromidovou sůl za současného odstranění chránící skupiny BOC a získá se AMD7485 (69 mg). 1H NMR (D2O) δ 2,00 (s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,78 (br s, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 7,96 (m, 2H), 8,46 (dd, 1H, J = 8,4, 5,3 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 5,3 Hz). 13C NMR (D2O) δ 22,28, 47,57, 54,32, 128,46, 128,84, 131,63,
131,71, 131,85, 142,56, 144,09, 145,32, 147,95, 174,98. ES-MS m/z 396 (M+H). Anal. vypočteno pro Cis^sNsAO HBr.3,0 H2O. 0,6 HOAc: C, 34,08; H, 5,23; N, 8,54; Br, 39,53. Nalezeno: C, 34,46; H, 5,09; N, 8,66; Br, 39,41.
Příklad 207
AMD8665: Příprava 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-2,5,8-triaza-3-oxabicyklo[4,3,0]nonanu (hydrobromidová sůl)
K roztoku 1 -[[4-([(N-terc-butyloxykarbonyl)(2-pyridinylmethyl)amino]methyljfenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidinu (411 mg, 1,0 mmol) v THF (15 ml) se přidá di182 terc-butyldikarbonát (218 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se ethylacetát (30 ml) a směs se extrahuje 10% kyselinou citrónovou (10 ml). Po sušení a koncentraci organických frakcí se čistí zbytek sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt (jeden primární amin chráněn) (315 mg, 62 %).
Meziprodukt připravený shora se rozpustí v THF (12 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (170 mg, 1,24 mmol). Směs se potom ochladí na 0 °C a po kapkách a během 10 minut se přidá bromacetylbromid v THF (1 ml 1 M roztoku). Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakce se zastaví vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se suší a koncentrují.
Zbytek se nechá reagovat jednu hodinu při teplotě místnosti s 2 ml kyseliny trifluoroctové ve 2 ml dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla a přebytku kyseliny ve vakuu se surový reakční produkt rozpustí v acetonitrilu (15 ml), ke kterému se přidal uhličitan draselný (250 mg, přebytek). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Filtrací a koncentrací směsi se získá žlutý zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (2 % vodného hydroxidu sodného, 8 % methanolu, 90 % chloroformu) a získá se žádaný cyklický amid (115 mg, 43 %).
Použití obecného postupu D: Cyklický amid (88 mg, 0,250 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl za získání AMD8665 (68 mg). 1H NMR (D2O) δ
3,69 (dd, 1H, 12,9, 6,1 Hz), 3,86 (dd, 1H, J = 12,6, 2,1 Hz), 3,99-4,07 (br m, 4H),
4,10 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,90 (br s, 4H), 7,94 (t, 1H, J =
5,7 Hz), 7,99 (d, J = 8,1 Hz), 8,43 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 5,7 Hz). 13C NMR (D2O) δ 41,81, 48,68, 49,68, 50,93, 51,41, 52,55, 57,81, 59,14, 127,31, 127,43,
130,98, 131,55, 132,12, 132,84, 145,02, 145,95, 147,00, 166,28. ES-MS m/z 352 (M+H). Anal. vypočteno pro C2oH25N50.3,9 HBr.3,1 H2O: C, 33,23; H, 4,89; N, 9,69; Br, 43,11. Nalezeno: C, 33,28; H, 4,72; N, 9,31; Br, 43,05.
Příklad 208
AMD8773: Příprava 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methylfenyl]methyl]-2,5,8-triazabicyklo[4.3.0]nonanu (hydrobromidová sůl)
Volná báze AMD8665 připravená shora (18 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v THF (3
183 ml). Ke směsi se přidá roztok boranu v THF (0,5 ml 1 M roztoku). Reakční směs se zahřívá na 60 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi opatrně přidají 2 ml methanolu. Směs se potom koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve 3 ml ethylendiaminu. Reakční směs se zahřívá na 75 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 5 ml vody, vodná vrstva se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje se opakovaně dichlormethanem. Spojené organické frakce se suší a koncentrací se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (5 % vodný hydroxid amonný, 15 % methanolu, 80 % dichlormethanu) a získá se žádaný produkt (11 mg, 64 %).
Použití obecného postupu D: Meziprodukt připravený shora (22 mg, 0,065 mmol) se převede na hydrobromidovou sůl a získá se AMD8773 (17 mg). 1H NMR (D2O) δ 3,16 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,08 (br s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,57 (s, 4H), 7,79 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 8,11 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,8 Hz). 13C NMR (D2O) δ 39,45, 49,62, 51,07, 51,86, 54,16, 59,43, 126,23, 131,32, 131,73,
131,89, 132,61, 133,38, 146,53, 147,41, 151,22. ES-MS m/z 338 (M+H). Anal. vypočteno pro C20H27N5.4,8 HBr.3,3 H2O: C, 30,59; H, 4,93; N, 8,92; Br, 48,84. Nalezeno: C, 30,56; H, 4,83; N, 8,56; Br, 49,13.
184
Loo4- 3*1 ZA • · ·· · ·· ·· · • · · ···· ···· ····· · · ··· ··«·· · · · · · · ···· * · · · · • · ·· ······· ·· ···

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (původní)
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    X
    Y—W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 z
    (I) kde W je atom dusíku a Y chybí nebo W je atom uhlíku a Y=H;
    R1 až R7 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, přímý, rozvětvený nebo cyklický C1-6 alkyl;
    R8 je substituovaná heterocyklická skupina nebo substituovaná aromatická skupina;
    Ar je aromatický nebo heteroaromatický kruh případně substituovaný v jedné nebo více nespojovacích polohách skupinami, které dodávají nebo odebírají elektrony;
    n a n' jsou nezávisle 0 až 2;
    X je skupina obecného vzorce:
    kde kruh A je případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6členný kruh a P je případně substituovaný atom uhlíku, případně substituovaný atom dusíku, atom síry nebo kyslíku.;
    kde kruh B je případně substituovaný 5 až 7-členný kruh;
    kde kruh A nebo kruh B jsou vázány ke skupině W z kteréhokoliv místa přes skupinu V;
    185 kde V je chemická vazba, skupina (Chkjn (kde n = O až 2) nebo skupina C=O; a kde Z se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku; případně substituovaná C1-6 alkylová skupina; Co-6 alkylová skupina substituovaná případně substituovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinou; případně substituovaná Co-6 alkylamino nebo C3-7 cykloalkylaminová skupina; a případně substituovaná karbonylová nebo sulfonylová skupina; a dále zahrnuje jakékoliv její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jakékoliv stereoizomerní formy a směsi jejich stereoizomerních forem.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedený případně substituovaný kruh A se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: benzen; pyridin; pyrimidin; pyrazin; pyridazin; triazin; piperidin; piperazin; imidazol; pyrazol; triazol; oxazol; a thiazol.
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedený případně substituovaný kruh B se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: 5 až 7-členný cykloalkylový kruh; furan; dihydrofuran; tetrahydrofuran; thiofen; dihydrothiofen; tetrahydrothiofen (thiolan); pyran; dihydropyran; tetrahydropyran; thiapyran; dihydrothiapyran; tetrahydrothiapyran (pentamethylensulfid); oxepin; a thiepin.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedený kruh B zahrnuje 5 až 7-členný cykloalkylový kruh, vybraný ze skupiny, kterou tvoří: cyklopentyl; cyklohexyl; cykloheptyl; cyklopentenyl; cyklohexenyl; a cykloheptenyl.
    5. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedený kruh B zahrnuje nasycený heterocykloalkan.
    6. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedený kruh A a uvedený kruh B jsou vždy 6-členné kruhy, nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří: dihydronaftalen; tetrahydronaftalen; dihydrochinolin a tetrahydrochinolin.
    7. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je nezávisle substituován substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo
    186 cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; a případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    8. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je substituován halogenem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod.
    9. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je substituován případně substituovanou Cmo alkylovou skupinou, vybranou ze skupiny, kterou tvoří: methyl; ethyl; a propyl.
    10. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je substituován C2-10 alkenylovou skupinou, vybranou ze skupiny, kterou tvoří: allyl, krotyl; 2-pentenyl; a 3-hexenyl.
    11. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je substituován C3-10 cykloalkylovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; cyklohexyl; a cykloheptyl.
    12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde uvedený případný substituent v uvedeném kruhu A nebo v uvedeném kruhu B se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří: případně substituovaný aralkyl nebo heteroalkyl, kde uvedený heteroalkyl obsahuje 5 nebo 6 členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy.
    13. Sloučenina podle nároku 12, kde uvedený případně substituovaný aralkyl nebo heteroalkyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fenylC 1.4 alkyl; fenylmethyl (benzyl); fenethyl; pyridinylmethyl; a pyridinylethyl.
    14. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený substituent se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří: případně substituovaný hydroxyl; případně substituovaný thiol; případně substituovaný alkyl; případně substituovaný cykloalkyl; a případně substituovaný aralkyl.
    187
    15. Sloučenina podle nároku 14, kde uvedený případně substituovaný alkyl se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: methyl; ethyl; propyl; izopropyl; butyl; izobutyl; sek-butyl; terc-butyl a pentyl. a kde uvedený případně substituovaný cykloalkyl se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; cyklohexyl a cykloheptyl, a kde případně substituovaný aralkyl se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: benzyl a fenethyl.
    16. Sloučenina podle nároku 15, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B obsahuje dva sousední hydroxylové nebo thiolové substituenty zahrnující heteroatomy, přičemž uvedené heteroatomy jsou případně spojeny přes alkylovou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: 0(CH2)n0; a S(CH2)nS; kde n je 1 až 5.
    17. Sloučenina podle nároku 16, kde se uvedená spojovací skupina vybere ze skupiny, kterou tvoří: methylendioxy; ethylendioxy a oxid thioetherové skupiny zahrnující sulfoxid nebo sulfon.
    18. Sloučenina podle nároku 14, kde se případně substituovaný hydroxyl vybere ze skupiny, kterou tvoří: případně substituovaný C2-4alkanoyl; Ci-4alkylsulfonyl a případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická karbonylová skupina.
    19. Sloučenina podle nároku 18, kde se uvedený C2-4alkanoyl vybere ze skupiny, kterou tvoří: acetyl; propionyl; butyryl a izobutyryl; kde uvedený Ci.4alkylsulfonyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl; kde uvedená případně substituovaná aromatická skupina je benzoyl; a kde uvedená heterocyklická karbonylová skupina je pyridinkarbonyl.
    20. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B nebo oba zahrnují jednu nebo více případně substituovaných aminových skupin a kde první substituent první uvedené substituované aminoskupiny se váže k druhému substituentu druhé uvedené substituované aminoskupiny, přičemž tak vznikne cyklická aminoskupina.
    188 • · · • · • · • ·
    21. Sloučenina podle nároku 20, kde uvedená cyklická aminoskupina je 5- až 6členná cyklická aminoskupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří: tetrahydropyrrol; piperazin; piperidin; pyrrolidin; morfolin; thiomorfolin; pyrrol; a imidazol.
    22. Sloučenina podle nároku 20 nebo 21, kde uvedená cyklická aminoskupina je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; hydroxylová skupina; thiolová skupina; aminoskupina; karboxylová skupina; případně halogenovaná C1-4 alkylová skupina; případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina; C2-4 alkanoylskupina; a C1-4 alkylsulfonylskupina.
    23. Sloučenina podle nároku 22, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedený C2.4 alkanoyl je acetyl nebo propionyl; a kde uvedený alkylsulfonyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    24. Sloučenina podle nároku 22 nebo 23, kde uvedená cyklická aminoskupina zahrnuje 1 až 3 substituenty.
    25. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedená aminoskupina zahrnuje jeden nebo dva substituenty tvořící sekundární nebo terciární amin.
    26. Sloučenina podle nároku 25, kde uvedená aminoskupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří: případně substituovaná alkylová skupina; případně substituovaná alkenylová skupina; případně substituovaná cykloalkylová skupina.
    27. Sloučenina podle nároku 26, kde uvedené substituenty se vyberou ze skupiny, kterou tvoří: C1-6 alkyl; alkenyl; a cykloalkyl.
    189 * · ·· · · · ·* · « · # ···· ···· ····· · · ··· ····· · ···· · ···· · · ··· ·· ·· ······· ·· ··
    28. Sloučenina podle nároku 26, kde uvedená případně substituovaná alkylová skupina je Cmo alkylová skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří: methyl; ethyl; a propyl; kde uvedená případně substituovaná alkenylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: allyl; krotyl; 2-pentenyl; a 3-hexenyl; kde uvedená případně substituovaná cykloalkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; cyklohexyl; a cykloheptyl.
    29. Sloučenina podle nároku 26, kde uvedená aminová skupina je případně substituována s aromatickou nebo heterocyklickou skupinou nebo aralkylovou nebo heteroalkylovou skupinou.
    30. Sloučenina podle nároku 29, kde uvedená aminová skupina je substituována substituční skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří: fenyl; pyridin; fenylmethyl (benzyl); fenethyl; pyridinylmethyl; pyridinylethyl; a fenylCi-4 alkyl.
    31. Sloučenina podle nároku 29, kde uvedená heterocyklická skupina je 5- nebo 6členný kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy.
    32. Sloučenina podle nároku 25, kde uvedený substituent na uvedené aminoskupině je substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; hydroxylová skupina; thiolová skupina; aminoskupina; karboxylová skupina; případně halogenovaná Ci_4 alkylová skupina; případně halogenovaná Ci_4 alkoxyskupina; C2.4 alkanoylskupina; a Ci-4 alkylsulfonylová skupina.
    33. Sloučenina podle nároku 32, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří, fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná Ci-4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná Ci.4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedená C2.4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená Ci.4 alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    190 • · * · • · · · • · · · · • · · · · • · · · • · · · ·
    34. Sloučenina podle nároku 25, kde je uvedená aminoskupina substituována případně substituovaným Ci-4 alkanoylem; nebo Ci.4alkylsulfonylem; nebo karbonyl nebo sulfonyl substituovaným aromatickým nebo heterocyklickým kruhem.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde uvedený C2.4 alkanoyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří: acetyl: propionyl; butyryl; a izobutyryl; kde uvedený Ci-4 alkylsulfonyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří methansulfonyl; a ethansulfonyl; a kde uvedený karbonyl nebo sulfonyl substituovaný aromatický nebo heterocyklický kruh se vybere ze skupiny, kterou tvoří: benzensulfonyl; benzoyl; pyridinsulfonyl; a pyridinkarbonyl.
    36. Sloučenina podle nároku 34, kde uvedený heterocyklický kruh je 5- nebo 6členný kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy.
    37. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je případně substituován uvedenou acylovou skupinou, která je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: karbonylová skupina nebo sulfonylová skupina vázaná k vodíku; případně substituovaný alkyl; případně substituovaný cykloalkyl; případně substituovaný alkenyl; případně substituovaný cykloalkenyl; a případně substituovaná 5- až 6-členná monocyklická aromatická skupina.
    38. Sloučenina podle nároku 37, kde uvedená acylová skupina je případně substituována uvedeným alkylovým substituentem, který je Cmo alkyl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří: methyl; ethyl; propyl; izopropyl; butyl; izobutyl; sek-butyl; terc-butyl; pentyl; izopentyl; neopentyl; hexyl; heptyl; oktyl; nonyl; a decyl; a kde uvedený cykloalkylový substituent je C3.7 cykloalkyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; cyklohexyl; a cykloheptyl; a kde uvedený alkenylový substituent je C2-io alkenyl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří: allyI; krotyl; a
    2-pentenyl; a kde uvedený cykloalkenyl je C3.7 cykloalkenyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří: 2-cyklopentenyl; 2-cyklohexenyl; 2-cyklopentenylmethyl; a 2-cyklohexenylmethyl; a kde uvedená aromatická skupina se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: fenyl a pyridyl.
    191 • ·
    39. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je případně substituován s uvedenou karboxylátovou skupinou, která je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: případně substituovaný alkyl; případně substituovaný cykloalkyl; případně substituovaný alkenyl; případně substituovaný cykloalkenyl a případně substituovaný aryl.
    40. Sloučenina podle nároku 39, kde uvedený alkylový substituent je Cmo alkyl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří: methyl; ethyl; propyl; izopropyl; butyl; izobutyl; sek-butyl; terc-butyl; pentyl; izopentyl; neopentyl; hexyl; heptyl; oktyl; nonyl a decyl; a kde uvedený cykloalkylový substituent je C3.7 cykloalkyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; cyklohexyl a cykloheptyl; a kde uvedený alkenylový substituent je C2-10 alkenyl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří: allyl; krotyl; 2-pentenyl a 3-hexenyl; a kde uvedený cykloalkenylový substituent je C3.7 cykloalkenyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří 2-cyklohexenylmethyl; a kde uvedený arylový substituent je CMaryl vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl; naftyl; benzyl; fenethyl; methoxymethyl a methoxyethyl.
    41. Sloučenina podle nároku 7, kde kruh A nebo uvedený kruh B je případně substituován substituentem zahrnujícím uvedenou karboxamidovou nebo sulfonamidovou skupinu, kde jeden nebo oba aminové substituenty uvedené karboxamidové nebo sulfonamidové skupiny jsou nezávisle případně substituovány jednou nebo více amidovými skupinami s jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; hydroxylová skupina; thiolová skupina; aminoskupina; karboxylová skupina; případně halogenovaná Cm alkylová skupina; případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina; C2-4 alkanoylskupina; a C1-4 alkylsulfonylová skupina.
    42. Sloučenina podle nároku 41, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná Cm alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy a trifluorethoxy; a kde uvedený C2-4 alkanoyl ·· · · · · · ··« ···· · · · · ····· · · ··· ····· · · · · · · ···· · · · · ·
    192 ·· ·· ...........
    je acetyl nebo propionyl; a kde uvedený C1-4 alkylsulfonyl se vybere ze skupiny, kterou tvoří, methansulfonyl a ethansulfonyl.
    43. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedený kruh A nebo uvedený kruh B je případně substituován substituentem zahrnujícím aromatickou nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: fenyl; naftyl; a 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy.
    44. Sloučenina podle nároku 43, kde uvedená aromatická nebo heterocyklická skupina je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    45. Sloučenina podle nároku 7, kde počet substituentů na uvedeném kruhu A a β
    uvedeném kruhu zahrnuje 1 až 4 substituenty.
    46. Sloučenina podle nároku 7, kde počet substituentů na uvedeném kruhu A a uvedeném kruhu B zahrnuje 1 až 2 substituenty.
    47. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedené případně substituované skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    • · · · 0 0 · · ♦ ··· · · · · ··· ····· · · · · ·«··· · ·«·· i CO ···· 00 ··
    Í7J 0· ·· M0 0>00 ·· 0
    48. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedené případně substituované skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: nitro, kyano, hydroxylové skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylová skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina; C2-4 alkanoylskupina nebo aroylová skupina, C1-4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina.
    49. Sloučenina podle nároku 48, kde počet dalších substituentu na uvedených skupinách je 1 až 3.
    50. Sloučenina podle nároku 47, nároku 48, nároku 49, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená C1-4 alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    51. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je případně substituovaná Ci_6alkylová skupina, kde uvedená Ci_6 alkylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylové skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    52. Sloučenina podle nároku 51, kde uvedená případně substituovaná C1-6 alkylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: nitro, kyano, hydroxylové skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylová skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, >· <· · · · · · • · · · · · · ··· ····« · · * ·
    194 ···· · · · · · • · · · «Α··»·· · ♦ ··· sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina, C2-4 alkanoylskupina nebo aroylová skupina, C1.4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina.
    53. Sloučenina podle nároku 52, kde počet uvedených dalších substituentů na uvedené C1.4 alkylové skupině je 1 až 3.
    54. Sloučenina podle nároku 51, nároku 52 nebo nároku 53, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená C1-4 alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    55. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je Co-6 alkylová skupina, případně substituovaná s případně substituovanou kondenzovanou nebo nekondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinou.
    56. Sloučenina podle nároku 55, kde případně substituovaná aromatická skupina je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: benzen; naftalen; dihydronaftalen; a tetrahydronaftalen; a kde uvedená případně substituovaná heterocyklická skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: 5 až 6-členný nasycený, částečně nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, zahrnující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry.
    57. Sloučenina podle nároku 56, kde se uvedená heterocyklická skupina vybere ze skupiny, kterou tvoří: pyridin, chinolin, izochinolin, imidazol, benzimidazol, azabenzimidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, thiazol, benzothiazol, oxazol, benzoxazol, pyrrol, indol, indolin, indazol, pyrrolidin, pyrrolidon, pyrrolin, piperidin, piperazin, tetrahydrochinolin, tetrahydroizochinolin, pyrazol, thiofen, izoxazol, izothiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, thiadiazol, morfolin, thiamorfolin, pyrazolidin,
    195 «·< ♦<· « >· ·· k • · · »··« ···· * · * «· · «·Φ· • · k. * l · » « · »Λ ♦ · · · * · « ·· ·» ·* »···Α«· «· *> » · imidazolodin, imidazolin, tetrahydropyran, dihydropyran, benzopyran, dioxan, dithian, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydrofuran a dihydrothiofen.
    58. Sloučenina podle nároku 57, kde uvedená heterocyklická skupina zahrnuje jako heteroatomy dusík nebo síru; a kde uvedené heteroatomy dusíku nebo síry případně zahrnují oxidy.
    59. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 55 až 58, kde uvedená případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina je vázána k Co-6 alkylové skupině přes vazbu z kterékoliv polohy uvedeného kondenzovaného kruhu nebo uvedené aromatické nebo heterocyklické skupiny k uvedené Co-6 alkylové skupině.
    60. Sloučenina podle nároku 59, kde uvedená vazba je mezi uvedenou aromatickou skupinou nebo uvedenou heterocyklickou skupinou a uvedenou skupinou W, a kde uvedená vazba je chemická vazba na polohu uhlíku nebo dusíku nebo vazba mezi alkylovou skupinou na polohu uhlíku nebo dusíku nebo vazba mezi alkylovou skupinou k dusíku, kyslíku nebo síře aminového, hydroxylového nebo thiolového substituentu.
    61. Sloučenina podle nároku 55, kde uvedený případně substituovaný kondenzovaný nebo nekondenzovaný aromatický nebo heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylové kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylové skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    62. Sloučenina podle nároku 61, kde uvedený případně substituovaný kondenzovaný nebo nekondenzovaný aromatický nebo heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: nitro, kyano, hydroxylové skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylové ·· ·· * ·· ·· • · ft ···· ··· ····· · · ··
    196 ···· ·· ··· ·· ·· ····*»·· · · * · · skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina, C2-4 alkanoylskupina nebo aroylová skupina, C1-4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina.
    63. Sloučenina podle nároku 62, kde počet dalších substituentů na uvedených kondenzovaných nebo nekondenzovaných aromatických nebo heterocyklických kruzích je 1 až 3.
    64. Sloučenina podle nároku 61, nároku 62 nebo nároku 63, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; kde uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená Cm alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    65. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je případně substituovaná C0-6 alkylová nebo C3-7 cykloalkylová skupina.
    66. Sloučenina podle nároku 65, kde uvedená případně substituovaná C0-6 alkylaminoskupina je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: přímý nebo rozvětvený řetězec.
    67. Sloučenina podle nároku 66, kde uvedený substituent se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino a izobutylamino.
    68. Sloučenina podle nároku 65, kde uvedená případně substituovaná C3.7 cykloalkyl aminoskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino a cyklohexylamino.
    197 «
    69. Sloučenina podle nároku 68, kde uvedená C3-7 cykloalkyl aminová skupina je substituována případně substituovanou C1-6 alkylovou skupinou nebo Co-6 alkylovou skupinou substituovanou případně substituovanou, kondenzovanou nebo nekondenzovanou aromatickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
    70. Sloučenina podle nároku 69, kde uvedený případně substituovaný kondenzovaný nebo nekondenzovaný aromatický nebo heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; a případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    71. Sloučenina podle nároku 70, kde uvedená případně substituovaná kondenzovaná nebo nekondenzovaná aromatická nebo heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří: nitro, kyano, hydroxylová skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylová skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina, C2^ alkanoylskupina nebo aroylová skupina, C1.4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina.
    72. Sloučenina podle nároku 71, kde počet dalších substituentů na uvedených kondenzovaných nebo nekondenzovaných aromatických nebo heterocyklických skupinách je 1 až 3.
    73. Sloučenina podle nároku 70, nároku 71 nebo nároku 72, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde
    198 uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená Cm alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    74. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 65 až 73, kde uvedená aminoskupina je substituována jedním nebo dvěma dalšími substituenty tvořícími sekundární nebo terciární amin; a kde uvedené další substituenty jsou případně navzájem identické.
    75. Sloučenina podle nároku 74, kde uvedená aminová skupina je atom dusíku přítomný na guanidinové, karbamátové nebo močovinové skupině.
    76. Sloučenina podle nároku 74, kde uvedená aminová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    77. Sloučenina podle nároku 76, kde uvedená aminová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří:
    nitro, kyano, hydroxylová skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylová skupina, karboxylátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina, C2-4 alkanoylskupina nebo aroylová skupina, C1.4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklické skupina.
    78. Sloučenina podle nároku 77, kde počet uvedených dalších substituentů na uvedené aminové skupině je 1 až 3.
    79. Sloučenina podle nároku 76, nároku 77 nebo nároku 78, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trífluormethyl;
    199 ···· · · ··· • · ·· ······· ·· ··· methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1-4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená C1-4 alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    80. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je případně substituovaná karbonylová nebo sulfonylová skupina.
    81. Sloučenina podle nároku 80, kde uvedená karbonylová nebo sulfonylová skupina je substituována případně substituovanou přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou.
    82. Sloučenina podle nároku 81, kde uvedená karbonylová nebo sulfonylová skupina je substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří: C1.7 alkylová skupina a případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická karbonylová nebo sulfonylová skupina.
    83. Sloučenina podle nároku 82, kde uvedená C1.7 alkylová skupina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: acetyl, propionyl, cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, izopropanoyl, izobutanoyl, methansulfonyl a ethansulfonyl; a kde uvedená případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická karbonylová nebo sulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: benzoyl, pyridinkarbonyl a benzensulfonyl.
    84. Sloučenina podle nároku 82, kde uvedená aromatická nebo uvedená heterocyklická skupina je substituována jedním nebo více dalšími substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylové nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátové, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    200 • ·
    85. Sloučenina podle nároku 84, kde uvedená aromatická nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří: nitro, kyano, hydroxylová skupina, thiolová skupina, aminová skupina, karboxylová skupina, karboxylátové skupina, sulfonátová skupina, sulfonamidová skupina, karboxamidová skupina, případně halogenovaná Ci_4 alkoxyskupina, C2-4 alkanoylskupina nebo aroylová skupina, Ci_4 alkylsulfonylová skupina, případně substituovaná arylová nebo heterocyklická skupina.
    86. Sloučenina podle nároku 85, kde počet uvedených dalších substituentů na uvedené aromatické nebo uvedené heterocyklické skupině je 1 až 3.
    87. Sloučenina podle nároku 84, nároku 85 nebo nároku 86, kde uvedený halogen se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fluor; chlor; brom; a jod; kde uvedená případně halogenovaná Ci_4 alkylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: trifluormethyl; methyl; a ethyl; kde uvedená případně halogenovaná C1.4 alkoxyskupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methoxy; ethoxy; trifluormethoxy; a trifluorethoxy; a kde uvedená C2-4 alkanoylskupina je acetyl nebo propionyl; a kde uvedená C1.4 alkylsulfonylová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: methansulfonyl a ethansulfonyl.
    88. Sloučenina podle nároku 82, kde uvedená substituovaná karbonylová nebo sulfonylová skupina je případně substituována substituentem zahrnujícím C1-4 alkyl aromatickou nebo heterocyklickou skupinu.
    89. Sloučenina podle nároku 88, kde uvedený substituent se vybere ze skupiny, kterou tvoří: fenylacetyl, fenylpropanoyl, pyridinacetyl, pyridinpropanoyl, fenylmethansulfonyl; a karbonyl případně substituovaného derivátu aminokyseliny.
    90. Sloučenina podle nároku 89, kde uvedený karbonyl je karbonylová skupina močoviny nebo karbamátu, kde uvedená močovina nebo uvedený karbamát je případně substituován Ci_6alkylovou skupinou nebo Ci_6alkylovou skupinou, která je
    201 případně substituovaná aromatickou nebo heterocyklickou skupinou, kde uvedený substituent je vázán přes atom dusíku nebo kyslíku.
    91. Sloučenina obecného vzorce I:
    Y--W (CR1R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 z (I) kde W, Y, n, n', Ar, R1-R8 mají význam uvedený shora; a
    X a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: H; případně substituovaný Ci_6 alkyl nebo Co.6alkaryl nebo Co.6alkylheterocyklyl.
    92. Sloučenina podle nároku 91, kde X a Z jsou případně navzájem vázány tak, že tvoří případně substituovanou 5- až 7-člennou cyklickou aminovou skupinu nebojsou uvedené skupiny X a Z případně kondenzovány ke skupině Ar.
    93. Sloučenina podle nároku 92, kde případně substituovaná 5- až 7-členná cyklická aminová skupina se vybere ze skupiny, kterou tvoří: tetrahydropyrrol, pyrrolidin, piperazin, homopiperazin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, pyrrol, imidazol a případně substituovaný pyran, thiopyran nebo cykloalkylový kruh.
    94. Sloučenina podle nároku 91, kde uvedená C1.4 alkylová skupina je nezávisle substituována substituentem vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylové kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenylová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    95. Sloučenina podle nároku 91, kde uvedená Co-6alkarylová skupina je nezávisle substituována jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou
    202 » · ·· · · · ·· « • · · ···· ···· • · · · · · · · · · ····· · ···· · ···· · · ♦ · · • · · · ······· · · ··· tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenyiová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    96. Sloučenina podle nároku 91, kde uvedená Co-6 alkheterocyklylová skupina je nezávisle substituována jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří: halogen; nitro; kyano; karboxylová kyselina; případně substituovaná alkylová, alkenyiová nebo cykloalkylová skupina; případně substituovaná hydroxylová skupina; případně substituovaná thiolová skupina; případně substituovaná aminová nebo acylová skupina; případně substituovaná karboxylátová, karboxamidová nebo sulfonamidová skupina; případně substituovaná aromatická nebo heterocyklická skupina.
    97. Sloučenina vybraná ze skupiny kterou tvoří:
    (a) AMD7490, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (b) AMD7491, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (c) AMD7492, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanamin (d) AMD8766, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (e) AMD8789, (f) AMD8776, (g) AMD8859, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(1 -naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (h) AMD8867, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinol inyl)-1,4-benzendimethanamin
    203
    (i) AMD8746, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (j) AMD8835, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (k) AMD8833, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (1) AMD8825, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (m) AMD8869, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (n) AMD8876, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (o) AMD8751, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (p) AMD8777, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(2-amino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (q) AMD8763, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (r) AMD8771, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-chinolinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (s) AMD8778, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-(2-naftoyl)aminoethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (t) AMD8781, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (u) AMD8782, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(S)-(2-acetylamino-3-fenyl)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (v) AMD8788, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-((2-naftalenylmethyl)amino)propyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    (w) AMD8733 a N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(S)-pyrolidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetra-
    AMD8734, hydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (x) AMD8756, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(R)-pyrolidinylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (y) AMD8799, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-pyrazolylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-
    • · ·· * · · · · • · · ···· ··· ····· · · ··
    204 (z) AMD8799, (aa) AMD8836, (bb) AMD8841, (cc) AMD8821, (dd) AMD8742, (ee) AMD8743, (ff) AMD8753, (gg) AMD8754, (hh) AMD8784, (ii) AMD8759, (jj) AMD8762, (kk) AMD8770, (II) AMD8790, (mm)AMD8805, (nn) AMD8902, (oo) AMD8863, ···· ·· ··· • · · · ······♦ ·· ···
    -chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[3-pyrazolylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-thiofeneylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[2-thiazolylmethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-furanylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-aminoethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N '-3-pyrolidinyl-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinoI inyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-4-piperidinyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(fenyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(7-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminomethyl)-4-benzamid
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalenyl)-1-(aminomethyl)-4-benzamid
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin
    205
    (pp) AMD8886, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N -(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (qq) AMD8889, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (rr) AMD8895, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N '-(8-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (ss) AMD8852, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (tt) AMD8858, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1 H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-7-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (uu) AMD8785, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-naftalenylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (vv) AMD8820, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(izobutylamino)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (ww) AMD8827, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (xx) AMD8828, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(2-furanylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (yy) AMD8772, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(2-guanidinoethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (zz) AMD8861, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[bis-[(2-methoxy)fenylmethyl]amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    98. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (a) AMD8862, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (b) AMD8887, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (c) AMD8816, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(fenylmureido)ethyl]-N'-(5,6,7)8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (d) AMD8737, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-[[N' '-(n-butyl)karboxamido]methyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    206
    (e) AMD8739, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxamidomethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (f) AMD8752, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(N''-fenyl)karboxamidomethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (g) AMD8765, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(karboxymethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (h) AMD8715, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(fenylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (i) AMD8907, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (j) AMD8927, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (hydrobromidová sůl) (k) AMD8926, N-(2-pyridinylmethyl)-N '-(5-n itro-1 H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (I) AMD8929, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ylmethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (m)AMD8931, N-(2-pyridinylmethyl)-N-(4-fenyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (n) AMD8783, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (o) AMD8764, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-benzoxazolyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (p) AMD8780, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(trans-2-aminocyklohexyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (q) AMD8818, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(2-fenylethyl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (r) AMD8829, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(3-fenylpropyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (s) AMD8839, N-(2-pyridinylmethyl)-N'-(trans-2-aminocyklopentyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (t) AMD8726, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)glycinamid
    207
    (u) AMD8738, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-alaninamid (v) AMD8749, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-aspartamid (w) AMD8750, N-[[4-[[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)pyrazinamid (x) AMD8740, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-prolinamid (y) AMD8741, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-(l)-lysinamid (z) AMD8724, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)benzamid (aa) AMD8725, N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)pikolinamid (bb) AMD8713, N'-Benzyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močovina (cc) AMD8712, N'-fenyl-N-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)močovina (dd) AMD8716, N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzamid (ee) AMD8717, N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]benzamid (ff) AMD8634, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (gg) AMD8774, N, N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N '-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (hh) AMD8775, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)-1,4-benzendimethanamin (ii) AMD8819, N,N '-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl)-1,4-benzendimethanamin (jj) AMD8768, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-[(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)methyl]-1,4-benzendimethanamin
    • ·
    208
    (kk) AMD8767, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N'-[(6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-yl)methyl]-1,4-benzendimethanamin (II) AMD8838, N-(2-pyridinylmethyl)-N-(2-methoxyethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (mm)AMD8871, N-(2-pyridinylmethyl)-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (nn) AMD8844, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)benzendimethanamin (oo) AMD7129, N-[(2,3-dimethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (pp) AMD7130, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[1-(N-fenyl-N-methylureido)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin (qq) AMD7131, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[N-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin (rr) AMD7136, N,N'-bÍs(2-pyridinylmethyl)-N-[1-[3-(2-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-oyl]-4-piperidinyl]-1,3-benzendimethanamin (ss) AMD7138, N-[(2-hydroxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (tt) AMD7140, N-[(4-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (uu) AMD7141, N-[(4-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (vv) AMD7142, N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (ww) AMD7145, N-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (xx) AMD7147, N-[(1-methyl-2-karboxamido)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (yy) AMD7151, N-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (zz) AMD7155, N-[(thiofen-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
    99. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    209 • · • ·
    (a) AMD7156, N-[1-(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (b) AMD7159, N-[[1-methyl-3-(pyrazol-3-yl)]propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (c) AMD7160, N-[1-(fenyl)ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (d) AMD7164, N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (e) AMD7166, N-[1-benzyl-3-karboxymethyl-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (f) AMD7167, N-[(3,4-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (g) AMD7168, N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (h) AMD7169, N-[[1-methyl-2-(2-tolyl)karboxamido]ethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (i) AMD7171, N-[(1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (j) AMD7172, N-[(4-propoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (k) AMD7175, N-(1-fenyl-3,5-dimethylpyrazolin-4-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (I) AMD7177, N-[1H-imidazol-4-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (m)AMD7180, N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (n) AMD7182, N-[(3-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
    ··· ···· · · · ····· · · ·· ····· · ····
    210 ·..··..· *..* ·
    (o) AMD7184, N-[(3-kyanfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (p) AMD7185, N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (q) AMD7186, N-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (r) AMD7187, N-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (s) AMD7188, N-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (t) AMD7189, N-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (u) AMD7195, N-(2-difluormethoxyfenylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (v) AMD7196, N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (w) AMD7197, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[1-(N''-fenyl-N''-methylureido)-4-piperidiny l]-1,4-benzendimethanamin (x) AMD7198, N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-N-[N-p-toluensulfonylfenylalanyl)-4-piperidinyl]-1,4-benzendimethanamin (y) AMD7199, N-[1-(3-pyridinkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (z) AMD7200, N-[1-(cyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (aa) AMD7201, N-[1 -(1 -fenylcyklopropylkarboxamido)-4-piperidinyl]-N, N'-b is(2-py ri dinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (bb) AMD7202, N-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-N '-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (cc) AMD7203, N-[1-[3-(2-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-karboxamido]-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (dd) AMD7204, N-[1 -(2-thiomethylpyridin-3-karboxamido)-4-piperidinyl]-N, N '-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
    ·· · ·· ·· ··· · · · · · ····· · · · • · · · · · · · ·
    O 1 1 ···· ·· *
    211 ·· ·· ··· ···· ··
    (ee) AMD7207, N-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-N'-(2-pyndinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (ff) AMD7208, N-(1-methylpyrol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (gg) AMD7209, N-[(2-hydroxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (hh) AMD7212, N-[(3-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (ii) AMD7216, N-(3-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (jj) AMD7217, N-[2-(N-morfolinomethyl)-1-cyklopentyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (kk) AMD7220, N-[(1 -methyl-3-piperidinyl)propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (II) AMD7222, N-(1-methylbenzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (mm)AMD7223, N-[1-(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (nn) AMD7228, N-[[(1-fenyl-3-(N-morfolino)]propyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (oo) AMD7229, N-[1-(izopropyl)-4-piperidinyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (pp) AMD7230, N-[1-(ethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (qq) AMD7231, N-[(1-methyl-3-pyrazolyl)propyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (rr) AMD7235, N-[1 -methyl-2-(N , N' '-diethylkarboxamido)ethyl]-N, N '-b is (2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (ss) AMD7236, N-[(1-methyl-2-fenylsulfonyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (tt) AMD7238, N-[(2-chlor-4,5-methylendioxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    212 • · • · · · ·
    (uu) AMD7239, N-[1-methyl-2-[N-(4-chlorfenyl)karboxamido]ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (vv) AMD7241, N-(1-acetoxyindol-3-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethy))-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (ww) AMD7242, N-[(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (xx) AMD7244, N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (yy) AMD7245, N-[(8-hydroxy)-2-chinolylmethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (zz) AMD7247, N-(2-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin
    100. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (a) AMD7249, N-[(4-acetamidofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (b) AMD7250, N-[1H-imidazol-2-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (c) AMD7251, N-(3-chinolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (d) AMD7252, N-(2-thiazolylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (e) AMD7253, N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (f) AMD7254, N-[(5-benzyloxy)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (g) AMD7256, N-(1 -methylpyrazol-2-ylmethyl)-N '-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (h) AMD7257, N-[(4-methyl)-1H-imidazol-5-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
    213
    (i) AMD7259, N-[[(4-dimethylamino)-1 -naftalenyl]methyl]-N, N '-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (j) AMD7260, N-[1,5-dimethyl-2-fenyl-3-pyrazolinon-4-ylmethyl]-N,N'-bis(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin (k) AMD7261, N-[1-[(1-acetyl-2-(R)-prolinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (I) AMD7262, N-[1-[2-acetamidobenzoyl-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyrid i ny I )ethy I]-N '-(2-pyridi ny Imethyl )-1,3-benzendimethanamin (m) AMD7270, N-[(2-kyan-2-fenyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (n) AMD7272, N-[(N-acetyltryptofanyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (o) AMD7273, N-[(N-benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (p) AMD7274, N-[(4-dimethylaminofenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (q) AMD7275, N-(4-pyridinylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin (r)AMD7276, N-(1-methylbenzimadazol-2-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,4-benzendimethanamin (s) AMD7277, N-[1 -butyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (t) AMD7278, N-[1-benzoyl-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (u) AMD7290, N-[1-(benzyl)-3-pyrolidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (v) AMD7309, N-[(1-methyl)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (ww) AMD7311, N-[1 H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzendimethanamin (x) AMD7359, N-[1 -(benzyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N '-(2-pyridinyl-
    ·· ·· • · • · • · · • · • · · · · • · ·
    214 (y) AMD7374, (z) AMD7379, (aa) AMD9025, (bb) AMD9031, (cc) AMD9032, (dd) AMD9039, (ee) AMD9045, (ff) AMD9052, (gg) AMD9053, methyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-[1-methylbenzimidazol-2-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-[(2-fenyl)benzo[b]pyrol-3-ylmethyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-[(6-methylpyridin-2 -yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,4-benzendimethanamin
    N-(3-methyl-1H-pyrazol-5-ylmethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
    N-[(2-methoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
    N-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-1,3-benzendimethanamin N-(benzyloxyethyl)-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
    N-[(2-ethoxy-1-naftalenyl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
    N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinyl)-1,3-benzendimethanamin
    101. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (a)AMD7074, 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]guanidin (b) AMD7076, N-(2-pyridinylmethyl)-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yl)-1,4-benzendimethanamin (c) AMD7078, 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]homopiperazin (d) AMD7079, 1-[[3-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]homopiperazin (e) AMD7103 a 7104, trans a cis-1 -[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,5-piperidinamin (f) AMD3597, N, N'-[ 1,4-Fenylenbis(methylen)]bis-4-(2-pyrimidyl)piperazin (g) AMD3602, 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-1-(2-pyridinyl)methylamin
    • ·
    (h) AMD3667, 2-(2-pyridinyl)-5-[[(2-pyridinylmethyl]amino]methyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin (i) AMD7428, 1-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl]-3,4-diaminopyrrolidin (j) AMD7485, 1-[[4-[[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl-3,4-diacetylaminopyrrolidin (k) AMD8665, 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]-2,5,8-triaza-3-oxabicyklo[4.3.0]nonan (I) AMD8773, 8-[[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]fenyl]methyl-2,5,8-triazabicyklo[4.3.0]nonan
    102. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 101; kde uvedený prostředek dále zahrnuje jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jakékoliv stereoizomerní formy a směsi jejich stereoizomemích forem.
    103. Způsob použití farmaceutického prostředku podle nároku 102 pro léčení nemocí u lidských nebo zvířecích subjektů, vyznačující se t í m, že se podá terapeuticky účinná dávka uvedeného farmaceutického prostředku klinicky přijatelnou cestou podání podle klinicky účinného režimu.
    104. Způsob podle nároku 103, kde se uvedená nemoc vybere ze skupiny, kterou tvoří: nemoci zprostředkované nebo nemoci které jsou následkem chemokinového receptoru.
    105. Způsob podle nároku 104, kde uvedená nemoc je nemoc zahrnující angiogenézi a tumorigenézi.
    106. Způsob podle nároku 105, kde uvedená tumorigenéze zahrnuje nádory: mozku; prsu; prostaty; plic a hematopoetických tkání.
    • · ·
    216 « ·· ·· « ··· · · · · · • · · · · • · · · · · * • · · · · ·«····· · · ···
    107. Způsob podle nároku 103, kde uvedený farmaceutický prostředek moduluje aktivitu chemokinového receptorů a kde uvedený způsob je výhodný pro léčbu nebo prevenci nemoci.
    108. Způsob podle nároků 103 až 107, kde uvedená nemoc je zprostředkována nebo způsobena imunologickou odezvou a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: astma, alergická rinitida, choroby spojené s plicní hypersenzitivitou, pneumonitidní hypersenzitivita, eozinofilní pneumonie, hypersenzitivita zpožděného typu, intersticiální nemoc plic (ILD), idiopatická pulmonální fibróza, ILD spojená s revmatickou artritidou, systemický lupus erythematosus, ankylózní spondylitida, systemická skleróza, Sjogrenův syndrom, polymyositida nebo dermatomyositida); systemická anafylaxie nebo hypersenzitivní reakce, alergie na léčiva, alergie na bodnutí hmyzem; autoimunitní nemoci, jako je revmatická artritida, psoriatická artritida, systemický lupus erythematosus, myastenia gravis, juvenilní nástup diabetů; glomerulonefritida, autoimunitní thyroiditida, odhojování implantátu včetně odmítnutí aloimplantátu nebo reakce implantátu vůči hostiteli, syndrom zánětlivého střeva, jako je Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida; spondyloartropatie; sklerodermie; psoriáza (včetně psoriázy zprostředkované T-buňkami) a zánětlivé dermatózy, jako je dermatitida, ekzém, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida; kopřivka; vaskulitida (například nekrotizující a kožní vaskulitida a vaskulitida způsobená přecitlivělostí), eozinofilní myoza, eozinofilní fascitida a nádory.
    109. Způsob uskutečnění vazby chemokinového receptorů, vyznačující se t í m, že se podá savčímu subjektu účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 102.
    110. Způsob uskutečnění vazby chemokinového receptorů vybraného ze skupiny kterou tvoří: CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 a CXCR-4, vyznačující se tím, že se podá savčímu subjektu účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 102.
    111. Způsob podle nároku 109, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedený farmaceutický prostředek aktivuje nebo podporuje funkci chemokinového receoptoru.
    217 • · • · Λ · · · · • · · · · · · « · · · · · * • · · · · · « « · · ·♦··«··
    112. Způsob podle nároku 111, kde uvedený farmaceutický prostředek se použije k léčení nemocí vybraných ze skupiny, kterou tvoří: imunosuprese, zahrnující imunosupresi indukovanou chemoterapií, radiační terapií; nemoci vztahující se k hojení ran a léčení popálenin; terapie autoimunitní nemoci nebo terapie jinými léčivy (například terapie kortikosteroidy) nebo kombinace konvenčních léčiv použitých při léčbě autoimunitních nemocí a při odmítnutí štěpu nebo transplantátu, které způsobuje imunosupresi; imunosuprese v důsledku vrozené nedostatečnosti funkce receptoru nebo jiných příčin a infekční nemocí, jako jsou parazitické nemoci, zahrnující, nikoliv však s omezením, infekce střevními parazity, jako jsou hlísty (škrkavky); Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariáza; motolice; viscerální škrkavky, viscerální onemocnění způsobené larvami nematodů (například Toxocara), eosinofilní gastroentritida (například Anisaki spp., Phocanema ssp), kožní onemocnění způsobené larvami nematodů (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum;); protozan Plasmodium vivax způsobující malarii, Human cytomegalovirus, Herpesvirus saimiri a Karposiho sarkom herpesvirus, také známý jako herpes 8 a poxvirus Moluscum contagiosum.
    113. Způsob použití farmaceutického prostředku podle nároku 102 v kombinaci s jedním nebo více činidly užitečnými pro prevenci nebo léčbu HIV, vyznačující se t í m, že se podá savčímu subjektu terapeuticky účinné množství uvedeného prostředku.
    114. Způsob podle nároku 113, kde jedno nebo více činidel se vybere ze skupiny, kterou tvoří: inhibitor nukleotidové reverzní transkriptázy, jako je zidovudin, didanosin, lamivudin, zalcitabin, abacavir, stavudin, adefovir, dipivoxil, fozivudin, todoxil atd; inhibitor nenukleotidové reverzní transkriptázy (zahrnující činidla mající antioxidační aktivitu, jako je immunocal, oltipraz, atd.), jako je nevirapin, delaviridin, efavirenz, lovirid, immunocal, oltipraz, atd.; a inhibitory proteázy, jako je saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, atd.
    • ·
    218
    115. Farmaceutický prostředek podle nároku 102, v y z n a č u j i c í se t í m, že dále zahrnuje hydráty; solváty; jakékoliv stereoizomerní formy a směsi stereoizomerních forem.
    116. Způsob použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároku 102 až 115 pro léčbu nebo prevenci stavů, které vyžadují modulaci chemokinového receptoru, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je formulován do terapeuticky účinné dávky.
    117. Způsob podle nároku 116, v y z n a č u j í c í se t í m, že terapeutická dávka je od okolo 0,01 do okolo 500mg/ kg tělesné hmotnosti pacienta denně a kde uvedené podání je v jedné nebo několika dávkách.
    118. Způsob podle nároku 117, kde uvedená dávka je od okolo 0,1 do okolo 250 mg/kg denně.
    N 2oo1 - 2-1
    1/54 • · » ·
CZ20013421A 1999-03-24 2000-03-24 Heterocyklické sloučeniny váľící chemokinové receptory CZ20013421A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12582399P 1999-03-24 1999-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013421A3 true CZ20013421A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22421586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013421A CZ20013421A3 (cs) 1999-03-24 2000-03-24 Heterocyklické sloučeniny váľící chemokinové receptory

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7629337B2 (cs)
EP (1) EP1163238B1 (cs)
JP (1) JP2003524620A (cs)
KR (1) KR100766289B1 (cs)
CN (1) CN1219780C (cs)
AP (1) AP1654A (cs)
AT (1) ATE327988T1 (cs)
AU (1) AU775123B2 (cs)
BR (1) BR0010655A (cs)
CA (1) CA2368047A1 (cs)
CZ (1) CZ20013421A3 (cs)
DE (1) DE60028354T2 (cs)
ES (1) ES2265923T3 (cs)
HK (1) HK1043985B (cs)
HU (1) HUP0200761A3 (cs)
IL (2) IL145401A0 (cs)
MX (1) MXPA01009674A (cs)
NO (1) NO323703B1 (cs)
NZ (1) NZ514709A (cs)
PL (1) PL350998A1 (cs)
TR (1) TR200102799T2 (cs)
WO (1) WO2000056729A1 (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000046203A2 (en) * 1999-02-04 2000-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
JP2003524620A (ja) * 1999-03-24 2003-08-19 アノーメッド インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環化合物
DE19939980A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶
AU2000276225B2 (en) * 1999-09-28 2008-07-10 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5A receptor modulators
PL360932A1 (en) 2000-09-15 2004-09-20 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
BR0113932A (pt) 2000-09-15 2003-06-24 Anormed Inc Compostos heterocìclicos que se ligam ao receptor da quimiocina
JP2004508421A (ja) * 2000-09-15 2004-03-18 アノーメッド　インコーポレイティド ケモカインレセプター結合性ヘテロ環式化合物
AU7622500A (en) * 2000-09-29 2002-07-01 Neurogen Corp High affinity small molecule c5a receptor modulators
US7022725B2 (en) * 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
US7169750B2 (en) 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
PT1411918E (pt) 2001-07-31 2012-03-06 Genzyme Global S A R L Métodos para mobilizar células progenitoras/estaminais
KR20040044909A (ko) 2001-09-12 2004-05-31 아노르메드 인코포레이티드 거울상이성체적으로 순수한 아미노-치환된 융합비사이클릭 환의 합성
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
JP4556020B2 (ja) 2001-12-21 2010-10-06 ジェンザイム・コーポレーション 高い有効性を有するケモカインレセプタ結合複素環式化合物
WO2004009549A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
KR100863667B1 (ko) 2002-09-11 2008-10-15 가부시끼가이샤 구레하 아민 화합물 및 그 용도
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
JP3949708B2 (ja) 2003-04-02 2007-07-25 タイゲン・バイオテクノロジー ケモカイン受容体介在疾患を治療するためのポリアミン化合物
US7504422B2 (en) 2003-04-02 2009-03-17 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Polyamine compounds
EP1613613B1 (en) 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
US7501518B2 (en) 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
EP2374804A1 (en) 2003-04-22 2011-10-12 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
US7491735B2 (en) 2003-12-11 2009-02-17 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
JP3977411B2 (ja) 2004-03-10 2007-09-19 株式会社クレハ アミン系塩基性化合物とその用途
BRPI0508703B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Anormed Inc processo para a síntese de um antagonista de cxcr4
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
JP5156378B2 (ja) * 2004-09-22 2013-03-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤
WO2006074428A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
JP2008535779A (ja) 2005-01-07 2008-09-04 エモリー・ユニバーシテイ Ｈｉｖ感染治療のためのｃｘｃｒ４拮抗薬
US7501526B2 (en) 2005-01-20 2009-03-10 Taigen Biotechnology Synthesis of polyamine compounds
TW200714610A (en) 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2006138350A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
WO2007022523A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Genzyme Corporation Methods to enhance chemotherapy
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
CN100387595C (zh) * 2005-11-07 2008-05-14 青岛科技大学 一种含苯并三唑的三唑有机化合物、制备方法及应用
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
US8628750B2 (en) 2006-02-27 2014-01-14 Technische Universitat Munchen Cancer imaging and treatment
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
DK2044026T3 (da) * 2006-06-22 2014-06-30 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmde til behandling af cerebral glioma tumor
EP2041067A4 (en) * 2006-07-11 2009-11-25 Univ Emory ANTAGONISTS OF CXCR4 COMPRISING DIAZINE AND TRIAZINE STRUCTURES FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
AU2007275301A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
WO2009099897A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds for the treatment of hcv infection
CN102015717A (zh) 2008-03-28 2011-04-13 奥蒂瑞斯治疗公司 趋化因子受体调节剂
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
CN104698749B (zh) * 2010-01-25 2019-11-19 罗门哈斯电子材料有限公司 包含含氮化合物的光致抗蚀剂
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
JP6592008B2 (ja) * 2014-04-23 2019-10-16 エックス−アールエックス， インコーポレイテッド オートタキシンの置換ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにｌｐａ依存性またはｌｐａ媒介性疾患の処置における使用
WO2015181387A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Universite Paris Descartes Cyclic compounds having a 1,3 diamino-functionality for use in the treatment of hiv infection
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
EP3302710A4 (en) 2015-06-03 2019-02-20 The University of Queensland MOBILIZERS AND USE THEREOF
EP3389634B1 (en) 2015-12-14 2021-10-06 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3389652B1 (en) 2015-12-14 2022-09-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
SI3393468T1 (sl) 2015-12-22 2023-01-31 X4 Pharmaceuticals, Inc. Postopki za zdravljenje bolezni imunske pomanjkljivosti
US10669270B2 (en) 2016-03-14 2020-06-02 Emory University Amide-sulfamide derivatives, compositions, and uses related to CXCR4 inhibition
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
TW201841916A (zh) 2017-04-12 2018-12-01 美商麥珍塔治療學股份有限公司 芳香烴受體拮抗劑及其用途
EP3704232A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
CN111683669A (zh) 2017-10-31 2020-09-18 美真达治疗公司 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
CA3083783A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
EP3735412B1 (en) 2018-01-03 2024-02-21 EdiGene Biotechnology, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN110787838B (zh) * 2019-10-09 2021-10-29 江苏医药职业学院 一种双核配合物及其制备方法和应用
US20220401481A1 (en) 2019-11-01 2022-12-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
AU2021263754A1 (en) 2020-04-27 2022-12-01 Ensoma, Inc. Methods and compositions for transducing hematopoietic stem and progenitor cells in vivo
US20230416239A1 (en) * 2020-11-12 2023-12-28 Conservatoire National des Arts et Métiers Compounds and methods for treating a cytokine-mediated disease
EP4308694A1 (en) 2021-03-16 2024-01-24 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
EP4324834A1 (en) * 2021-04-10 2024-02-21 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyridine derivative

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7409399A (nl) * 1973-07-19 1975-01-21 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van thermostabiele har- sen en voorwerpen geheel of gedeeltelijk be- staande uit deze harsen.
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
AU7317391A (en) * 1990-02-14 1991-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibitor of denatured ldl formation
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
CA2189355A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Yasuo Onoda Imidazoquinazoline derivatives
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
AU4779897A (en) * 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
JP3060214B2 (ja) * 1997-04-10 2000-07-10 小野薬品工業株式会社 縮合ピペリジン化合物、その製造方法およびその化合物を有効成分とする薬剤
US5843146A (en) * 1997-04-30 1998-12-01 Medtronic Incorporated Adjustable medical lead anchor
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
BR9813691A (pt) 1997-12-19 2000-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Composição farmacêutica para antagonizar o ccr5, uso do composto ou um sal deste em combinação com um inibidor de protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa, e, processo para antagonizar o ccr5.
JP2002519412A (ja) * 1998-07-02 2002-07-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ カリウムチャンネル遮断剤
TR200100631T2 (tr) * 1998-08-20 2002-08-21 Agouron Pharmaceuticals,Inc. Peptit-olmayan GnRH maddeleri
JP2003524620A (ja) * 1999-03-24 2003-08-19 アノーメッド インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環化合物
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014593D0 (no) 2001-09-21
CN1219780C (zh) 2005-09-21
DE60028354D1 (de) 2006-07-06
AU775123B2 (en) 2004-07-15
DE60028354T2 (de) 2007-02-08
ES2265923T3 (es) 2007-03-01
ATE327988T1 (de) 2006-06-15
CA2368047A1 (en) 2000-09-28
NZ514709A (en) 2003-03-28
MXPA01009674A (es) 2003-07-21
HK1043985A1 (en) 2002-10-04
NO323703B1 (no) 2007-06-25
IL145401A0 (en) 2002-06-30
KR20010108393A (ko) 2001-12-07
KR100766289B1 (ko) 2007-10-11
AP2001002269A0 (en) 2001-09-30
AU3546000A (en) 2000-10-09
BR0010655A (pt) 2002-02-13
NO20014593L (no) 2001-10-29
US20100105915A1 (en) 2010-04-29
US7629337B2 (en) 2009-12-08
WO2000056729A1 (en) 2000-09-28
EP1163238B1 (en) 2006-05-31
US20060264434A1 (en) 2006-11-23
HK1043985B (zh) 2006-11-24
IL145401A (en) 2007-07-24
HUP0200761A2 (en) 2002-06-29
HUP0200761A3 (en) 2003-05-28
TR200102799T2 (tr) 2002-07-22
JP2003524620A (ja) 2003-08-19
PL350998A1 (en) 2003-02-24
EP1163238A1 (en) 2001-12-19
CN1351601A (zh) 2002-05-29
AP1654A (en) 2006-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7629337B2 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6750348B1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
RU2325387C2 (ru) Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина
US10322111B2 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
WO2006022454A1 (ja) 塩基性基を含有する化合物およびその用途
CA2612325A1 (en) Chemokine receptor binding compounds
RU2277092C2 (ru) Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5
US20220409589A1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy