KR20030029997A - 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

다수의 헤테로방향족 치환체를 함유하는 3급 아민은 케모킨 수용체 조절체로서 유용하다.

Description

케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물{Chemokine receptor binding heterocyclic compounds}
대략 40개의 사람 케모킨은 적어도 부분적으로 착물을 조절하고, 림프 세포의 거동 및 백혈구의 유출 및 조직 침윤에 있어서 중요한 생물학적 활성의 세트를 중복시킴으로써 작용하는 것으로 보고되어 왔다[참조: 예를 들면, P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998; Baggiolini, M., Nature 392:565-568(1998); Locati, et al, Annu, Rev. Med. 50:425-440(1999)]. 이러한 케모택틱 시토킨 또는 케모킨은 대략 크기가 8 내지 10kDa인 단백질군을 형성한다. 케모킨은 통상적인 구조적 자극을 공유하는 것으로 보여지는데, 3차 구조를 유지하는데 포함되는 4개의 보존 시스틴으로 이루어져 있다. 케모킨의 2개의 주요 하위군은 "CC" 또는β-케모킨 및 "CXC" 또는 α-케모킨이다. 이러한 케모킨의 수용체는 수용체의 자연적인 리간드를 구성하는 케모킨을 기준으로 분류된다. β-케모킨의 수용체는 "CCR"로 지칭하며, α-케모킨의 수용체는 "CXCR"로 지칭한다.
케모킨은 염증의 개시 및 유지에 있어서 근본적인 매개체로 간주되고 있다[참조: Chemokines in Disease published by Humana Press(1999), Edited by C. Herbert; Mordoch, et al., Blood 95:3032-3043(2000)]. 보다 구체적으로는, 케모킨은 손상 후의 혈관생성 및 재내피생성증식(re-endothelialization)중의 증식, 이동 및 분화를 포함하는, 내피 세포 기능의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Gupta, et al., J. Biol. Chem., 7:4282-4287(1998); Volin, et al., Biochem. Biophys Res. Commun. 242:46-53(1998)]. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 병인론에 대하여 2개의 특정한 케모킨을 적용하였다.
대부분의 경우, HIV는 초기에 이의 gp120 외피 단백질을 통해 표적 세포의 CD4 수용체와 결합한다. 입체형태적 변화가 gp120에 나타난 다음, CCR5와 같은 케모킨 수용체와 결합하게 된다[참조: Wyatt, et al., Science, 280:1884-1888(1998); Rizzuto, et al., Science, 280:1949-1953(1998); Berger, et al., Annu. Rev. Immunol. 17:657-700(1999)]. 감염중 후속적으로 발생하는 HIV-1 분리주는 CXCR4 케모킨 수용체와 결합한다.
HIV와 CD4와의 초기 결합 이후에, 케모킨 수용체 군의 구성원에 의해 매개되는, 바이러스-세포 융합에 의해 HIV-1의 대식세포-친화성(M-친화성) 및 T 세포-친화성(T-친화성) 분리주용 융합 공동인자로서 작용하는 상이한 구성원이 생성된다[참조: Carroll, et al., Science, 276:273-276(1997); Feng, et al., Science 272:872-877(1996); Bleul, et al., Nature 382:829-833(1996); Oberlin, et al., Nature 382:833-835(1996); Cocchi, et al., Science 270:1811-1815(1995); Dragic, et al., Nature 382:667-673(1996); Deng, et al., Nature 381:661-666(1996); Alkhatib, et al., Science 272:1955-1958(1996)]. 환자의 감염중, HIV 입자의 대부분은 M-친화성으로부터 보다 병원성인 T-친화성 바이러스성 표현형으로 이동한다[참조: Blaak, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 97:1269-1274(2000); Miedema, et al., Immune. Rev., 140:35(1994); Simmonds, et al., J. Vriol. 70:8355-8360(1996); Tersmette, et al., J. Virol. 62:2026-2032(1988); Connor, R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68:4400-4408(1994); Schuitemaker, et al., J. Virol. 66:1354-1360(1992)]. M-친화성 바이러스성 표현형은 CCR5 수용체와 차후에 결합하는 세포로 전환되는 바이러스의 능력과 관련되며, T-친화성 바이러스성 표현형은 CXCR4 수용체와 차후에 결합 및 막 융합하는 세포로의 바이러스성 유입과 관련된다. 임상 관찰에 의하면 CCR5내에 유전적 돌연변이를 소유하는 환자는 HIV 감염에 대해 저항적이거나 또는 덜 감염된다고 보고되었다[참조: Liu, et al., Cell 86:367-377(1996); Samson, et al., Nature 382:722-725(1996); Michael, et al., Nature Med. 3:338-340(1997); Michael, et al., J. Virol. 72:6040-6047(1998); Obrien, et al., Lancet 349:1219(1997); Zhang, et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses 13:1357-1366(1997); Rana, et al., J.Virol. 71:3219-3227(1997); Theodorou, et al., Lancet 349:1219-1220(1997)]. HIV 매개하여 세포로 유입되는 것으로 보고된 다수의 케모킨 수용체에도 불구하고, CCR5 및 CXCR4는 다양한 제1 임상 HIV-1 균주에 의해 사용된 단지 생리학적으로만 관련된 공수용체로 보여진다[참조: Zhang, et al., J. Virol. 72:9307-9312(1998); Zhang, et al., J. Virol. 73:3443-3448(1999); Simmonds, et al., J. Virol. 72:8453-8457(1988)]. CXCR4를 사용하는 T-친화성 바이러스의 융합 및 도입은 천연 CXC-케모킨 간질 세포-유도된 인자-1에 의해 억제되는 반면, CCR5를 사용하는 M-친화성 바이러스의 융합 및 도입은 천연-CC-케모킨에 의해 억제되는데, 즉 발현되고 분비된 정상적인 T-세포의 활성이 조절(RANTES)되고, 대식세포 염증성 단백질(MIP-1 알파 및 베타)의 활성이 조절된다.
HIV 유입에 있어서 공동인자로서 작용하는 것 외에, 바이러스 관련된 gp120과 CXCR4와의 직접 상호작용은 CD8+T-세포의 세포소멸 및 신경세포의 세포소멸의 유발을 통한 AIDS-관련된 치매의 가능한 원인으로 최근 보고되었다[참조: Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 8:595-598(1998); Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 7:112-121(1997); Hesselgesser, et al., "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" in Chemokines in Disease published by Humana Press(1999), Edited by C. Herbert; Herbein, et al., Nature 395:189-194(1998); Buttini, et al., Nature Med. 4:441-446(1998); Ohagen, et al., J. Virol. 73:897-906(1999); Biard-Piechaczyk, et al., Virology 268:329-344(2000); Sanders, et al., J. Neuroscience Res. 59:671-679(2000); Bajetto, et al., J.Neurochem. 73:2348-2357(1999); Zheng, et al., J. Virol. 73:8256-8267(1999)].
그러나, 이들의 천연 리간드에 대한 케모킨 수용체의 결합은 HIV 감염의 단순 매개체로서 보다는 좀더 진화적이고 중심적인 역할을 하는 것으로 판명되었다. 천연 리간드의 결합, CXCR4 케모킨 수용체에 대한 예비-B-세포 성장-자극 인자/간질 세포 유도된 인자(PBSF/SDF-1)는 중요한 신호 메카니즘을 제공하는데, 즉 CXCR4 또는 SDF-1으로 기절시킨 마우스는 소뇌, 심장 및 위장 트랙트 비정상성을 나타내며, 자궁내에서 죽는다[참조: Zou, et al., Nature, 393:591-594(1998); Tachibana, et al., Nature, 393:591-594(1998); Nagasawa, et al., Nature, 382:635-638(1996)]. 또한, CXCR4-결핍 마우스도 조혈 결핍을 보이며[참조: Nagasawa, et al., Nature 382:635-638(1996)], 백혈구 및 조혈성 전구체를 발현하는 CXCR4의 SDF-1으로의 이동은 뼈 성장에 잇어서 B-세포 배열 및 CD34+ 전구체의 국소화를 유지하는데 중요한 것으로 밝혀졌다[참조: Bleul, et al., J. Exp. Med. 187:753-762(1998); Viardot, et al., Ann. Hematol. 77:195-197(1998); Auiti, et al., J. Exp. Med. 185:111-120(1997); Peled, et al., Science 283:845-848(1999); Qing, et al., Immunity 10:463-471(1999); Lataillade, et al., Blood 95:756-768(1999); Ishii, et al., J. Immunol. 163:3612-3620(1999); Maekawa, et al., Internal Medicine 39:90-100(2000); Fedyk, et al., J. Leukocyte Biol. 66:667-673(1999); Peled, et al., Blood 95:3289-3296(2000)].
또한, CXCR4에 결합시 SDF-1에 의해 제공된 신호는 종양 세포 증식 및 종양 증식과 관련된 혈관생성의 조절에 중요한 역할을 할 수 있으며[참조: "Chemokinesand Cancer" published by Humana Press(1999); Edited by B. J. Rollins; Arenburg, et al., J. Leukocyte Biol. 62:554-562(1997); Moore, et al., J. Invest. Med 46:113-120(1998); Moore, et al., Trends cardiovasc. Med. 8:51-58(1998); Seghal, et al., J. Surg. Oncol. 69:99-104(1998)], 공지된 혈관생성 증식 인자 VEG-F 및 bFGF, 내피 세포중의 CXCR4의 조절 수준 및 SDF-1은 생체내 혈관생성을 유발시킬 수 있으며[참조: Salcedo, et al., Am. J. Pathol. 154:1125-1135(1999)], CXCR4를 발현시키는 백혈병 세포는 이동하여, SDF-1을 발현시키는 림프절 및 골수 간질세포에 부착된다[참조: Burger, et al., Blood 94:3658-3667(1999); Arai, et al., Eur. J. Haematol. 64:323-332(2000); Bradstock, et al., Leukemia 14:882-888(2000)].
또한, SDF-1의 CXCR4과의 결합도 죽상경화[참조: Abi-Younes, et al., Circ. Res. 86:131-138(2000)], 신장 동종이식 거부반응[참조: Eitner, et al., Transplantation 66:1551-1557(1998)], 천식 및 알레르기성 기도 염증[참조: Yssel, et al., Clinical and Experimental Allergy 28:104-109(1998); J. Immunol. 164:5935-5943(2000); Gonzalo, et al., J. Immunol. 165:499-508(2000)], 알츠하이머병[참조: Xia, et al., J. Neurovirology 5:32-41(1999)] 및 관절염[참조: Nanki, et al., J. Immunol. 164:5010-5014(2000)]의 병인론에 대하여 수행되었다.
케모킨과 그들의 수용체 사이의 관계를 보다 잘 이해하기 위한 시도에 있어서, CXCR4 케모킨 수용체를 통한 HIV의 융합, 유입 및 복제를 차단하기 위한 최근실험이 유용한 치료학적 전략을 제공하는 것으로 판명된 단세포군 항체 또는 작은 분자를 사용하여 수행되었다[참조: Schols, et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388(1997); Schols, et al., Antiviral Research 35:147-156(1997); Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981(1999); Bridger, et al., "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Vol. 3:161-229; Published by JAI press(1999); Edited by E. De Clercq]. 비사이클람과 같은 작은 분자는 구체적으로는 CCR5가 아니고, CXCR4와 결합한다[참조: Donzella, et al., Nature Medicine, 4:72-77(1998)]. 이러한 실험에서 HIV의 생체내 표적 세포로의 유입 및 막 확산의 억제가 밝혀졌다. 보다 최근에는, 비사이클람도 유입에 CXCR4를 사용하는 고양이 면역결핍 바이러스의 확산 및 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조: Egberink, et al., J. Virol. 73:6346-6352(1999)].
추가의 실험에서 비사이클람은 투여량에 따라 125I-표시된 SDF-1의 CXCR4와의 결합 및 SDF-1에 대한 신호 전달(세포내 칼슘의 증가로 나타남)을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 비사이클람도 간질 유도된 인자 또는 SDF-1α인, 천연 케모킨과 CXCR4와의 결합으로 야기된 신호 전달에 대한 길항제로서 작용한다. 또한, 비사이클람은 HIV에 감염되지 않은 세포내의 HIV gp120 (외피) 유도된 세포소멸을 억제한다[참조: Blanco, et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 44:51-56(2000)].
본원에 그 전체가 참조문헌으로 인용되는, 미국 특허 제5,583,131호, 제5,698,546호 및 제5,817,807호에는 생체내 실험에서 HIV-1 및 HIV-2에 대하여 활성인 사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 그 후에, 공동 특허원인 미국 특허원 제09/111,895호 및 미국 특허원 제60/172,153호에는 이러한 화합물들이 면역체계의 특정 세포의 표면에서 발현되는 케모킨 수용체 CXCR4에 결합함으로써 항HIV 활성을 나타낸다는 사실이 밝혀지고, 기재되어 있다. 이러한 경쟁적인 결합에 의해 유입용 CXCR4 수용체를 사용하는 HIV에 의한 감염으로부터 이러한 표적 세포가 보호된다. 또한, 이러한 화합물은 CXCR4용 천연 리간드인, 케모킨 간질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1)의 결합, 신호 및 케모텍틱 효과를 길항작용한다. 추가로, 본 발명자들은 이러한 신규한 화합물이 CCR5 수용체에 대하여 생체내 결합함으로써 표적 세포의 HIV 감염을 보호하는 효과를 나타내는다는 사실을 밝혀내었다.
추가로, 본 발명자들은 상기 특허에 기재된 사이클릭 폴리아민 항바이러스성 시약이 항바이러스성 특성 뿐만 아니라 백혈 세포의 향상된 생성 효과를 갖는다는 사실을 미국 특허원 제09/495,298호에 기재하였다. 따라서, 이러한 시약은 백혈병에서의 박테리아 감염을 억제할 뿐만 아니라, 화학요법의 부작용을 억제하고, 골수 이식의 성공율을 향상시키고, 상처의 치료 및 화상 치료를 향상시키는데 유용하다.
보다 최근에, 본 발명자들은 면역 체계의 특정 세포의 표면에 발현된 케모킨 수용체 CXCR4 및 CCR5와 결합함으로써 항HIV 활성을 나타내는 일련의 헤테로사이클릭 화합물을 PCT 국제 특허출원 제PCT/CA00/00321호에 기재하였다. 본 경쟁적인 결합에 의해 유입용 CXCR4 또는 CCR5 수용체를 사용하는 HIV에 의한 감염으로부터 표적 세포가 보호된다. 또한, 이러한 화합물은 CXCR4용 천연 리간드, 케모킨 간질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1) 및/또는 CCR5용 천연 리간드인 케모킨 RANTES의 결합, 신호 및 화학주성 효과를 조절한다.
본원에서, 본 발명자들은 앞서 기재된 마크로사이클릭 화합물과 유사하게, 케모킨 수용체 CXCR4 또는 CCR5와의 결합에 의해 표적 세포의 HIV 감염에 대하여 보호 효과를 나타내는 신규한 화합물을 기재하였다.
상기 문헌을 인용한 것이 상술한 특허중 임의의 것을 타당한 선행 기술로 인정함 의미하는 것은 아니다. 지금까지의 모든 언급 또는 이러한 문헌의 내용에 대한 표시는 본 출원인이 이용할 수 있는 정보에 기초한 것이며, 이러한 문헌의 데이타 또는 내용의 정확성을 인정한다는 의미는 아니다. 추가로, 본 명세서를 통해 언급된 모든 문헌은 본원에 그 전체가 참조문헌으로 인용된다.
본 발명은 넓게는 신규한 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로는 CXCR4 및 CCR5를 포함하는 케모킨 수용체와 결합되어 있으며, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 표적 세포의 감염에 대하여 보호 효과를 나타내는 신규한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 케모킨 수용체와 결합하여, 여기에 천연 리간드의 결합을 억제하는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 HIV 감염으로부터 표적 세포에 대한 보호 효과를 나타내는 시약으로서 유용하다. 본 발명의 기타 양태는 케모킨이 이들의 수용체와 결합하는 것을 방해한다는 이러한 화합물의 능력과 관련된 기타 생물학적 활성 뿐만 아니라, 케모킨 수용체의 길항제 또는 작용제로서 작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물 및 이의 염 및 프로드럭 형태에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
X는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭 (5원 또는 6원) 또는 융합된 비사이클릭 (9원 내지 12원)의 치환되지 않거나 치환된 환 시스템이고,
Z는 H, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭(5원 또는 6원) 또는 융합된 비사이클릭(9원 내지 12원)의 치환되지 않거나 치환된 환 시스템이고,
Ar은 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 환이고,
L1, L2및 L3은 각각 독립적으로 결합, CO, SO2또는 CH2이고, L2및 L3중의 하나 이상은 반드시 CO 또는 SO2를 포함해야 하며, L1은 또한 알킬렌(2-5C)[여기서, 하나 또는 2개의 C는 N에 의해 임의 치환될 수 있으며, 알킬렌 그 자체가 브릿지 알킬렌(3-4C)에 의해 임의 치환될 수 있다]일 수 있으며, L2및 L3은 독립적으로 SO2NH, CONH, SO2NHCH2또는 CONHCH2일 수 있으며,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이며, R2는 Y와 알킬렌 커플링할 수 있고,
Y는 L3과 직접 결합된 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 또는 기타 헤테로사이클릭 치환된 또는 치환되지 않은 환을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및, 이러한 화합물의 CXCR4 및/또는 CCR5 수용체를 조절함으로써 수행되는 상태를 치료하고 이러한 상태를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 실시의 양태
본 발명은 케모킨 수용체 활성을 조절하는 시약으로서 작용할 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 케모킨 수용체는 이로써 한정되는 것은 아니지만, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 및 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5를 포함한다.
본 발명은 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 천연 리간드 또는 케모킨의 결합을 일으키는, 특정하게 케모킨 수용체와 결합하는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포에 대한 보호 효과를 나타내는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 면역조절 질환 뿐만 아니라 수 많은 사람 염증의 중요한 매개체로서 관여해온 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 및CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5와 같은 케모킨 수용체를 공격하는 시약으로서 유용하다. 따라서, 이러한 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 화합물이 이러한 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
본원에 사용된 용어 "조절체"는 길항제, 작용제, 부분적 길항제 및/또는 부분적 작용제, 억제제 및 활성화제를 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HIV와 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 케모킨 수용체와의 결합을 억제함으로써 HIV 감염에 대해 보호 특성을 나타낸다. 본 발명은 표적 세포를 바이러스가 케모킨 수용체와 결합하는 것을 억제하는데 효과적인 화합물의 일정량과 접촉시킴을 포함한다.
케모킨 수용체 활성을 억제하는 화합물을 이로써 한정되는 것은 아니지만, 백혈병의 박테리아 감염을 억제할 뿐만 아니라, 화학요법의 부작용을 억제하고, 골수 이식의 성공율을 향상시키고, 상처 치료 및 화상 치료를 향상시키는 것을 포함하는, 조혈과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다.
케모킨 수용체 활성 및 기능을 억제하는 화합물을 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴, 지연성 과민성, 간질성 폐 질환(ILD)(예: 특발성 폐섬유화증, 류마티스성 관절염과 관련된 ILD, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성근염 또는 피부근염)와 같은 염증성 및 알레르기성 질환과 관련된 질환; 전신성 아나필라시 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기; 류마티스 관절염, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년기 발생 당뇨병과 같은 자가면역성 질환; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 동종이식 거부반응을 포함하는 이식 거부반응 또는 이식편-대-숙주 질환; 크론 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 배변 질환; 척추관절염; 피부경화증; 건선(T-세포 매개된 건선) 및 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 혈관염(예: 괴사성, 피부성 및 과민성 혈관염)과 같은 염증성 피부병; 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 및 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
케모킨 수용체 기능을 활성화시키거나 향상시키는 화합물을 개별적 수행 화학요법, 방사선 요법, 향상된 상처 치료 및 화상 치료, 자가면역 질환용 요법 또는 기타 약물 요법(예: 코르티코스테로이드 요법) 또는 자가면역 질환 및 이식 거부반응의 치료시 사용되는 통상적인 약물의 배합과 같은 면역억제와 관련된 질환의 치료시 사용할 수 있는데, 이러한 질환은 면역억제; 수용체 기능의 선천성 결핍 또는 기타 원인; 및 이로써 한정되는 것은 아니지만, 선충(회충)과 같은 윤충 감염; 편충증, 요충증, 회충증, 구충증, 분선충증, 선모충증, 사상충증, 트레마토드, 내장충, 내장 유충 이행증(예: 톡소카라), 호산성 위장염(예: 아니사키 에스피피., 포카네마 에스에스피.), 피부 유충 이행증(안실로스토나 브라질리네세, 안실로스토마 카니늄); 말라리아 유발 원충류 플라스모듐 비박스, 사람 시토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스 사이미리 및, 사람 헤르페스바이러스 8로 공지된 카포시육종 헤르페스바이러스, 및 폭스바이러스 몰루스큠 콘타지오슘을 포함하는 기생충성 질환과 같은 감염성 질환에 의한 면역억제를 야기한다.
화학식 I의 화합물을 케모킨 수용체 활성을 조절하는데 유용할 수 있는 임의다른 약제학적 조성물과 배합하여 사용할 수 있으며, 이에 의해 염증성 및 면역억제성 질환이 예방되고 치료된다는 사실이 이해될 것이다.
또한, 본 발명은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 시약과 배합하여 사용될 수 있다는 사실도 고려해야할 점이다. 이러한 시약의 예로는 다음이 있다.
(1) 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피보실, 포지부딘 토도실 등과 같은 뉴클레오티드 역전사효소 억제제,
(2) 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리데, 임뮤노칼, 올티프라즈 등과 같은 비뉴클레오티드 역전사효소 억제제(임뮤노칼, 올티프라즈 등과 같은 항산화 활성을 갖는 시약을 포함함) 및
(3) 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 팔리나비르, 라시나비르 등과 같은 프로테아제 억제제.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 HIV 시약과의 배합 범주는 (1), (2) 및/또는 (3)으로 한정되지 않지만, 원칙상 HIV의 치료에 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 배합을 포함한다. 또한, 하나의 성분을 기타 시약(들)의 투여 전에 또는 동시에 또는 차후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 경구, 비경구(예: 근육내, 복강내, 정맥내, 대조천자 주사 또는 주입, 피하 주사 또는, 이식), 흡입 분무, 비강, 질내, 직장내, 설하에 의한 투여 또는, 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단독으로또는 함께 각각의 투여 경로에 적합한 통상적인 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 레지오이소머(regioisomer), 배열 이성체, 이형태체, 부분입체형 및 이들의 부분입체형의 혼합물로서 존재하는 경우, 경우에 따라 공지된 분리 및 정제방법을 사용하여 개별적인 이성체를 분리할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 라세미체인 경우, 광학 분리에 의해 (S)-화합물 및 (R)-화합물로 분리할 수 있다. 개별적인 광학 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이기도 하다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 약제학적으로 허용가능한 담체(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등과 같은 고체 제형, 시럽제, 주사제 등과 같은 액체 제형)와의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 제형의 예로는 주사제, 점적제, 좌제, 페서리를 포함한다.
케모킨 수용체 조절이 요구되는 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 적합한 투여 범위는 통상적으로 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500mg이며, 단독 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 일일 약 0.1 내지 약 250mg/kg이 될 것이다. 임의의 특정 환자에 있어서 특정한 투여량 및 투여 횟수는 변할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이, 연령,체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 형태 및 시간, 배설 횟수, 약물 배합, 환자 상태의 중증도 및 환자의 처리 요법을 포함하는 여러 인자에 좌우될 것이다.
본 발명은 케모킨 수용체와 결합하여, 그곳에서 천연 리간드와의 결합을 억제하는 신규한 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물은 HIV 감염으로부터 표적 세포에 대하여 보호 효과를 나타내는 시약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 케모킨과 이들의 수용체와의 결합을 억제하는 이러한 화합물의 능력과 관련한 기타 생물학적 활성 뿐만 아니라, 케모킨 수용체의 길항제 또는 작용제로서도 유용하다.
본 발명의 화합물은 "프로드럭" 형태, 즉 환자에게 투여된 후 화합물을 방출시키는 화합물의 보호된 형태로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 본 화합물은 체액(예: 혈액)내에서 가수분해에 의해 분리되는 보호 그룹을 담지할 수도 있는데, 이에 의해 활성 화합물이 방출되거나 체액내에서 산화 또는 저하되어 화합물을 방출한다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌에서 찾을 수 있다[참조: "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988].
또한, 약제학적으로 허용가능한 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염과 같은 산 첨가 염이 본 발명에 포함된다. 무기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예: 칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 암모늄 등에 의한 염을 포함한다. 유기 염기에 의한 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘,피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등에 의한 염을 포함한다. 무기산에 의한 염의 예로는 염산, 브롬산, 질산, 황상, 인산 등에 의한 염이 있다. 유기산에 의한 염의 예로는 포름산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다. 염기성 아미노산에 의한 염의 예로는 아르긴, 리신, 오르니틴 등에 의한 염을 포함한다. 산성 아미노산에 의한 염의 예로는 아스파르틴산, 글루타민산 등에 의한 염이 있다. 본 명세서내의 무독성이란 감염된 환자에 있어서 예후에 관하여 고려되어야 한다.
화합물의 추가 정의
X, Y 및 Z는 임의의 환 위치를 통해 분자의 잔류물에 커플링될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태의 하나의 세트에서, L1은 화학 결합이다.
또 다른 바람직한 양태에서, Z는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다. 기타 바람직한 양태에서, Y는 치환되지 않은 헤테로방향족 환을 포함한다.
하나의 바람직한 양태의 세트에서, X 또는 Z는 화학식 A의 융합된 비사이클릭 시스템이다.
상기 화학식 A에서,
m은 0, 1 또는 2일 수 있다.
또 다른 양태에서, X 또는 Z는 치환되지 않거나 치환될 수 있는 화학식 B의 그룹을 포함한다.
상기 화학식에서,
W는 C, N, O 또는 S이다.
특히 바람직한 양태는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화학식 C이다.
상기 화학식에서,
W는 NH이다.
기타 바람직한 형태는 화학식 D 또는 화학식 E의 화합물을 포함한다.
상기 화학식에서,
l은 0 내지 3이고,
R'은 OH, MeO, SH, SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3또는 Me이고,
Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 CH, CR' 또는 N(여기서, Z1, Z2및 Z3중 단지 2개만 N일 수 있다)이며,
L2및 L3은 상기 정의한 바와 같다.
기타 바람직한 형태는 화학식 F의 화합물이다.
상기 화학식에서,
l은 0 내지 3이고,
R'은 OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3또는 Me이고,
k는 0 내지 2이고,
Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 CH, CR' 또는 N(여기서, Z1, Z2및 Z3의 단지 2개만이 N일 수 있다)이며,
X, L2및 L3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I에서, 임의의 치환 환 시스템의 예에서, X 또는 Z는 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 피라노피리딘, 디하이드로피라노피리딘, 티아피라노피리딘, 디하이드로티아피라노피리딘, 디하이드로나프티리딘 및 테트라하이드로나프티리딘이다. 또한, 질소 및 황 함유 헤테로사이클의 산화물도 본 발명에 포함된다. 상기 환 시스템에서, 모든 환의 질소 원자는 수소, 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴 그룹으로 치환될 수 있거나 또는 카복스아미드, 카바메이트또는 설포아미드의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 양태는 테트라하이드로퀴놀린이다.
화학식 I에서, X 또는 Z 위의 "임의 치환체"는 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실산, 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬 그룹, 임의 치환된 하이드록실 그룹, 임의 치환된 티올 그룹, 임의 치환된 아미노 또는 아실 그룹, 임의 치환된 카복실레이트, 카바메이트, 카복스아미드 또는 설폰아미드 그룹, 임의 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 있으며, 불소 및 염소가 바람직하다.
임의 치환된 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 등을 포함하는 C1-10알킬이 있는데, 임의 치환된 알케닐 그룹의 예로는 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등과 같은 C2-10알케닐이 있으며, 임의 치환된 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 C3-10사이클롱라킬이 있다. 이러한 경우에, C1-6알킬, 알케닐 및 사이클로알케닐이 바람직하다. 또한, 임의 치환체는 임의 치환된 아르알킬(예: 페닐C1-4알킬) 또는 예를 들면, 페닐메틸 (벤질), 펜에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등과 같은 헤테로알킬일 수도 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 5 또는 6원 환 함유 1 내지 4 헤테로원자일 수 있다.
임의 치환된 하이드록실 및 티올 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등과 같은 임의 치환된 알킬(예: C1-10알킬), 바람직하게는 (C1-6)알킬; 임의 치환된 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 C3-7사이클로알킬 등); 임의 치환된 아르알킬(예: 페닐-C1-4알킬, 예: 벤질, 페닐에틸 등)을 포함한다. 2개의 인접한 하이드록실 또는 티올 치환체가 있는 경우, 헤테로원자는 O(CH2)nO 및 S(CH2)nS(여기서, n은 1 내지 5이다)와 같은 알킬 그룹을 통해 결합될 수 있다. 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 있다. 설폭사이드 및 설폰과 같은 티오-에테르 그룹의 산화물도 본 범주에 포함된다.
임의 치환된 하이드록실 그룹의 추가 예로는 임의 치환된 C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등) 및, 벤조일, 피리딘카보닐 등을 포함하는 임의 치환된 방향족 및 헤테로사이클릭 카보닐 그룹을 포함한다.
임의 치환된 아미노 그룹에 대한 치환체는 서로 결합하여 사이클릭 아미노 그룹(예: 테트라하이드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린, 티오모폴린, 피롤, 이미다졸 등과 같은 5원 내지 6원 사이클릭 아미노 등)을 형성할 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹은 치환체를 가질 수 있으며, 치환체의 예로는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 임의 할로겐화된 C1-4알킬(예: 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화된 C1-4알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등)이 있으며, 바람직한 치환체의 수는 1 내지 3이다.
또한, 아미노 그룹은 C1-10알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등)을 포함하는 임의 치환된 알킬 그룹; 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등과 같은 임의 치환된 알케닐 그룹 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 임의 치환된 사이클로알킬 그룹에 의해 1회 또는 2회(2급 또는 3급 아민을 형성함) 치환될 수 있다. 이러한 경우, C1-6알킬, 알케닐 및 사이클로알킬이 바람직하다. 또한, 아민 그룹은 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아르알킬(예: 페닐C1-4알킬) 또는 페닐, 피리딘, 페닐메틸 (벤질), 페닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등과 같은 헤테로알킬에 의해 임의 치환될 수도 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 환일 수 있다. "임의 치환된 아미노 그룹"은 "임의 치환된 사이클릭 아미노 그룹"에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
아미노 그룹은 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 임의 치환된 C2-4알카노일 또는, C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등)또는 카보닐 또는 설포닐 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 예를 들면, 벤젠설포닐, 벤조일, 피리딘설포닐, 피리딘카보닐 등에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 상술한 바와 같다.
X를 함유하는 융합된 환 시스템의 치환체로서 임의 치환된 아실 그룹의 예로는 수소와 결합된 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹, 임의 치환된 알킬[예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은 C1-10알킬, 바람직하게는 보다 낮은 (C1-6)알킬 등]; 임의 치환된 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 C3-7사이클로알킬 등); 임의 치환된 알케닐[예: 알릴, 크로틸, 2-펜테닐 등과 같은 C2-10알케닐, 바람직하게는 보다 낮은 (C2-6)알케닐 등]; 임의 치환된 사이클로알케닐(예: 2-사이클로펜테닐, 2-사이클로헥세닐, 2-사이클로펜테닐메틸, 2-사이클로헥세닐메틸 등과 같은 C3-7사이클로알케닐 등); 임의 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 방향족 그룹(예: 페닐, 피리딜 등)을 포함한다.
임의 치환된 카복실레이트 그룹(에스테르 그룹)의 예로는 임의로 치환된 알킬[예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은 C1-10알킬, 바람직하게는 (C1-6)알킬 등]; 임의 치환된 사이클로알킬[예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 C3-7사이클로알킬 등]; 임의 치환된 알케닐[예: 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등과 같은 C2-10알케닐, 바람직하게는 (C2-6)알케닐 등]; 임의 치환된 사이클로알케닐[예: 2-사이클로헥세닐메틸 등과 같은 C3-7사이클로알케닐 등]; 임의 치환된 아릴(예: 페닐, 나프틸 등) 및 예를 들면, 벤질, 펜에틸 등과 같은 C1-4아릴을 포함한다. 메톡시메틸, 메톡시에틸 등과 같은 그룹도 포함된다.
임의 치환된 카복스아미드 및 설포아미드 그룹의 예는 상술한 "임의 치환된 아미노 그룹"으로서 정의된 아민의 관점에서 동일하다.
임의 치환체로서 임의 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 페닐, 나프틸 또는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이 있다.
상기 실시예에서, 치환체의 수는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개이다. 임의 치환된 그룹에 대한 치환체는 상술한 임의 치환 그룹과 동일하다. 바람직한 치환체는 할로겐(불소, 염소 등), 니트로, 시아노, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 아미노 글부, 카복실 그룹, 카복실레이트 그룹, 설포네이트 그룹, 설폰아미드 그룹, 카복스아미드 그룹, 임의 할로겐화된 C1-4알킬, 임의 할로겐화된 C1-4알콕시(예: 트리플루오로메톡시 등), C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 등) 또는 아로일, C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등), 임의 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 당해 그룹의 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3이다.
상기 화학식에서, W는 CH(피롤), O(옥사졸), S(티아졸), NH 또는 NR'(이미다졸)(여기서, R'은 C1-6알킬 그룹 또는 아실 또는 설포닐 그룹이다)일 수 있다. X 또는 Z를 포함하는 융합 환 시스템의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 인돌, 테트라하이드로인돌, 벤즈이미다졸, 테트라하이드로벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 테트라하이드로벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 테트라하이드로벤조티아졸을 포함한다. 바람직한 환 시스템은 이미다졸 및 벤즈이미다졸이다.
상기 화학식 I에서, Y는 헤테로방향족 그룹 또는 방향족 그룹을 포함하는 임의 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다. 임의 치환된 방향족 그룹의 예로는 벤젠 및 나프탈렌 또는, 디하이드로나프탈렌 및 테트라하이드로나프탈렌이 있다. 임의 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 질소, 수소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이 있다. 헤테로사이클은 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 벤조티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 피롤, 인돌, 인돌린, 인다졸, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 피라졸, 티오펜, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 모폴린, 티아모폴린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 벤조피란, 디옥산, 디티안, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜,디하이드로퓨란, 디하이드로티오펜 등일 수 있다. 또한, 헤테로사이클을 함유하는 질소 및 황의 산화물도 본 발명에 포함된다. 융합되거나 융합되지 않은 방향족 또는 헤테로사이클릭 환의 임의 치환체는 상술한 것과 같다.
X 또는 Z가 화학식 A, B 또는 C를 갖는 경우, 임의 치환체는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜 (티올란), 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란 (펜타메틸렌 설파이드), 페닐, 옥세핀, 티에핀, 피롤리딘, 피페리딘 등과 같은 추가의 환 시스템을 포함한다. 질소 및 황 함유 헤테로사이클의 산화물도 본 발명에 포함된다. 기타 임의 치환체는 상술한 것과 동일하다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 화합물은 국소 투여, 정맥내 투여를 포함하는 경피 투여, 경구 투여 및, 통상적인 임상 절차에 따라 결정된 포유류의 문제에 대한 기타 약제학적 투여의 표준 경로에 의해 투여될 수 있는 약제학적 조성물로서 제형화시킬 수 있다.
이제 본 발명을 일반적으로 기술하였으며, 예시에 의해 제공되는 하기 실시예를 참조하하여 본 발명이 보다 쉽게 이해될 것이지만, 언급하지 않는 한 본 실시예가 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.
실험
일반적인 절차 A: NaBH 3 CN에 의한 직접 환원성 아민화
무수 메탄올(농도 ~ 0.1M)중의 아민(1당량)의 교반 용액에 하나의 부분으로 실온에서 카보닐 화합물(~ 1 내지 2 당량)을 첨가한다. 일단 카보닐이 용해되면(~5분), NaBH3CN(~2-4당량)을 일부분으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, CH2Cl2(20㎖/아민의 밀리몰) 및 염수 또는 1.0M의 수성 NaOH(10㎖/아민 밀리몰)을 잔사에 첨가한다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(3 x 10㎖/아민의 밀리몰)에 의해 추출한다. 배합된 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
일반 절차 B: NaBH(OAc) 3 에 의한 직접 환원성 아민화
CH2Cl2(농도 ~0.2M)중의 아민(1당량)의 교반 용액에 실온에서, 카보닐 화합물(~1 내지 2당량), 빙초산(0 내지 2당량) 및 NaBH(OAc)3(~1.5 내지 3당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3또는 1.0M의 수성 NaOH(10㎖/아민 밀리몰)에 주입한다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(3 x 10㎖/아민의 밀리몰)로 추출한다. 배합된 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
일반 절차 C: 2-니토벤젠설포닐 그룹(노실)의 탈보호반응
무수 CH3CN(또는 DMF)(농도 ~0.05M)중의 노실 보호된 아민(1당량)의 교반 용액에, 실온에서, 티오페놀(4 내지 8당량)을 첨가한 다음, 분말 K2CO3(8 내지 12당량)을 첨가한다. 생성된 담황색 용액을 실온(또는 50℃)에서 1 내지 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, CH2Cl2(10㎖/아민 밀리몰) 및 물(2㎖/아민 밀리몰)을 잔사에 첨가한다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(3 x 5㎖)로 추출한다. 배합된 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 조 물질의 크로마토그래피에 의한 정제시키면 자유 염기가 생성된다.
대안 워크-업: 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 염기성 알루미나(용리액 CH2Cl2그 다음, 20:1의 CH2Cl2-CH3OH)에 의한 크로마토그래피로 정제하면 무색 오일로 자유 염기가 수득된다.
일반 절차 D: 아세트산중의 포화 HBr(g)을 사용한 염 형성
빙초산(또는 디옥산)중의 자유 염기의 용액(2㎖)에 아세트산(또는 디옥산)중의 HBr(g)의 포화 용액(2㎖)을 첨가한다. 그 다음, 다량의 에테르(25㎖)를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 플라스크 바닥에 첨전되도록 방치하고, 상층액을 버린다. 고체를 에테르(3 x 25㎖)를 기울여 버림으로써 세척하고, 잔류하는 미량의 용매를 진공하에 제거한다. 추가 정제(필요한 경우)의 경우, 고체를 메탄올에 용해시키고, 다량의 에테르를 사용하여 재침전시킨다. 고체를 에테르를 기울여 따라 버림으로써 세척한 다음, 진공(0.1torr)에서 고체를 건조시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
일반 절차 E: SEM-탈보호
SEM 보호된 화합물(1당량)의 교반 용액에 6N HCl(30㎖/밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 나타낸 시간동안 교반한다. 용액을 물(50㎖/밀리몰)로 희석시키고, 이를 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(3 x 100㎖/밀리몰)로 추출한다. 혼합된 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
일반 절차 F: EDCI 커플링:
무수 DMF중의 아민(1당량), 산(1.1당량), 1-하이드록시벤조티리아졸(1.1당량), 4-메틸 모폴린(1.5당량)의 교반 용액에 실온에서, 질소 대기하에, EDCI(1.1당량)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 주어진 시간동안 교반한다. DMF를 진공하에 제거한다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖/밀리몰)로 희석시키고, NaHCO3으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다.
일반 절차 G: 알코올의 메실화
무수 CH2Cl2(~0.1M)중의 알코올(1당량) 및 Et3N(1.2당량)의 교반 용액에 질소 대기하에 0℃에서, MsCl(1.1당량)을 적가한다. 생성된 용액을 나타낸 온도 및 나타낸 시간동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖/밀리몰)로 희석시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다.
일반 절차 H: 메실레이트에 의한 치환 반응
무수 CH2Cl2(~0.2M)중의 아민(1.5당량) 및 Et3N(1.0당량)의 교반 용액에 질소 대기하에 0℃에서, 메실레이트(1.0당량)을 적가한다. 생성된 용액을 나타낸 온도 및 나타낸 시간동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖/밀리몰)로 희석시키고, 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다.
실시예: 1
AMD9362: N-피리딘-2-일-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드
4-클로로메틸-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드
무수 THF(5㎖)중의 2-아미노피리딘(304mg, 3.22밀리몰)과 트리에틸아민(0.8㎖, 5.70밀리몰)의 예비냉각시킨(빙욕) 용액에 THF(5㎖)중의 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(282mg, 1.40밀리몰) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 300㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 반응 유기 용액을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 헥산중 10%의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물(1790mg, 49%)을 백색 고체로 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ4.63 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H, J=5.1, 7.2 Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.1), 7.76 (ddd, 1H, J=1.5,7.8, 8.1HZ), 7.92 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.21 (d, 1H, J=4.5Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.89 (br, s, 1H); ES-MS m/z 247.0 (M+H).
4-{[(2-니트로벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
8-[N-(2-니트로벤젠설포닐)]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(230mg, 0.69밀리몰), 4-클로로메틸-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드(170mg, 0.69밀리몰) 및 K2CO3(285mg, 2.06밀리몰)를 N2하에 24시간동안 가열하여 CH3CN(3㎖)내에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중의 6%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하면 백색 발포체 형태로 표제 화합물(344mg, 92%)이 생성된다.1H NMR (CDCl3)δ1.61-1.65 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.92 (d, 1H, J=16.2), 4.87 (d, 1H, J=16.5Hz), 5.32 (dd, 1H, J=5.8, 11.3Hz), 7.04-7.11(m, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.49-7.67 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.15 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.22 (d, 1H, J=4.2Hz), 8.31 (d, 1H, J=4.2Hz), 8.35 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.45 (br, s, 1H); ES-MS m/z 544.1 (M+H).
일반 절차 C의 사용: DMF(3㎖)중의 4-{[(2-니트로벤젠설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드(340mg, 0.62밀리몰), 티오페놀(0.12㎖, 1.24밀리몰) 및 K2CO3(258mg, 1.87밀리몰)을 N2하에 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의해 라디알 크로마토그래피로 정제(2mm 플레이트, CH3OH-NH3H20-CH2Cl2의 3:3:94)하면 AMD9362(210mg, 93%)가 담황색 오일로서 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.72-1.87 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.00 (br, s, 1H), 3.87 (dd, 1H, J=5.1, 7.5Hz), 4.02 (d, 1H, J=13.8Hz), 4.04 (d, 1H, J=13.8Hz), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.76 (ddd, 1H, J=1.8, 6.9, 8.7Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.31 (d, 1H, J=4.2Hz), 8.38-8.41 (m, 2H), 8.52 (br, s, 1H);13C NMR (CDCl3)δ20.04, 29.12, 29.22, 51.87, 58.09, 114.61, 120.20, 122.31, 127.78, 128.91, 132.87, 133.11, 137.32, 138.82, 146.04, 147.25, 148.26, 152.10, 157.63, 166.15; ES-MS m/z 359.2 (M+H).
(C22H22N4O)ㆍ0.7 (H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 71.21; H, 6.36; N, 15.10.
실측치: C, 71.16; H, 6.02; N, 14.79.
실시예: 2
AMD9370: 4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
N-BOC-클로로메틸벤즈이미다졸(115mg, 0.43밀리몰), N-피리딘-2-일-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(AMD9362)(155mg, 0.43밀리몰), 및 K2CO3(179mg, 1.29밀리몰)을 N2하에 24시간 동안 가열하여 CH3CN(3㎖)내에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중의 6%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제(2mm 플레이트, CH3OH-NH3H20-CH2Cl2의 3:3:94)하면 백색 발포체 형태로 표제 화합물(344mg, 92%)이 생성된다.1H NMR (CDCl3)δ1.68-1.75 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.95 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J=16.0Hz), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.73 (ddd, 1H, J=1.8, 7.2, 8.7Hz) 7.80(d, 2H, J=8.1Hz), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.33, (d 1H, J=8.4Hz), 8.44 (br, s, 1H), 8.72-8.80 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ21.72, 23.30, 29.56, 49.29, 54.16, 60.83, 111.39, 114.52, 120.17, 122.29, 122.81, 127.72, 129.28, 133.58, 135.17, 137.76, 138.77, 144.61, 147.38, 148.21, 152.00, 156.13, 157.54, 165.99; ES-MS m/z 489.2 (M+H).
(C30H28N6O)ㆍ0.6 (H2O)ㆍ0.7 (CHCl3)에 대한 원소분석.
계산치: C, 63.25; H, 5.17; N, 14.42.
실측치: C, 63.56; H, 5.25; N, 14.31.
실시예: 3
AMD9363: N-피리딘-2-일메틸-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드
4-클로로메틸-N-피리디닐-2-일메틸-벤즈아미드
무수 THF(3㎖)중의 2-아미노메틸피리딘(133mg, 1.23밀리몰)과 트리에틸아민(0.35㎖, 2.50밀리몰)의 예비냉각시킨(빙욕) 용액에 THF(3㎖)중의 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(240mg, 1.23밀리몰) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 300㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 생성된 유기 용액을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 헥산중 50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물(314mg, 95%)을 담황색 오일로 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ4.62 (s, 2H), 4.76 (d, 2H, J=4.5Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.60 (br, s, 1H), 7.69 (ddd, 1H, J=1.8, 7.5, 7.8Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.57 (d, 1H, J=4.8Hz); ES-MS m/z 261.0 (M+H).
4-{[(2-니트로벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드
8-(2-니트로벤젠설포닐)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(402mg, 1.20밀리몰), 4-클로로메틸-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드(314mg, 1.20밀리몰) 및 K2CO3(498mg, 3.60밀리몰)를 N2하에 24시간동안 가열하여 CH3CN(4㎖)내에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중의 50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하면 백색 발포체 형태로 표제 화합물(603mg, 90%)이 생성된다.1H NMR (CDCl3)δ1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-2.05 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.58-2.64(m, 2H), 3.95 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.74 (d, 2H, J=4.5Hz), 4.85 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.30 (dd, 1H, J=11.1, 17.4Hz), 7.05 (dd, 1H, J=4.5, 7.5Hz), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H, J=7.5, 7.8Hz), 7.48-7.73 (m, 8H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.45-8.59 (m, 1H); ES-MS m/z 558.2 (M+H).
일반 절차 C의 사용: DMF(5㎖)중의 4-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드(600mg, 1.07밀리몰), 티오페놀(0.22㎖, 2.14밀리몰) 및 K2CO3(445mg, 3.22밀리몰)을 N2하에 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의해 라디알 크로마토그래피로 정제(2mm 플레이트, CH3OH-NH3H20-CH2Cl2의 3:3:94)하면 AMD9363(390mg, 93%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.76-1.85 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.94 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.02 (d, 1H, J=13.8Hz), 4.76 (d, 2H, J=4.8Hz), 7.06 (dd, 1H, J=4.8, 7.5Hz), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.34 (dd, 2H, J=7.5, 15.6Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.68 (ddd, 1H, J=1.5, 7.5, 7.8Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.39 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.56 (d, 1H);13C NMR (CDCl3) δ20.02, 29.07, 29.21, 45.14, 51.86, 57.97, 122.26, 122.51, 122.75, 127.59, 128.65, 132.84, 133.21, 137.17, 137.28, 145.02, 147.21, 149.37, 156.78, 157.68, 167.69; ES-MS m/z 373.2 (M+H).
(C23H24N4O)ㆍ0.5 (H2O)ㆍ0.3 (CHCl3)ㆍ0.2 (C4H8O2)에 대한 원소분석.
계산치: C, 66.56; H, 6.23; N, 12.88.
실측치: C, 66.20; H, 6.16; N, 12.88.
실시예: 4
AMD9369: 4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
N-BOC-클로로메틸 벤즈이미다졸(215mg, 0.84밀리몰), N-피리딘-2-일메틸-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(AMD9363)(300mg, 0.84밀리몰), 및 K2CO3(346mg, 2.50밀리몰)을 가열하여 N2하에 24시간 동안 CH3CN(4㎖)내에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 그 다음, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의해 라디알 크로마토그래피로 정제(2mm 플레이트, CH3OH-NH3H20-CH2Cl2의 3:3:94)하면 담황색 오일의 표제 화합물(120mg, 28%)의 자유 염기가 생성된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 오일을 상응하는 하이드로브로마이드 염으로 전환하여 AMD9369를 수득한다.1H NMR (D2O)δ1.82-1.95 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 1H), 3.01-3.02 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.87 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.43 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.62 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.72 (s, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.52-8.59 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H, J=0.6, 5.7Hz), 8.76 (d, 1H);13C NMR (D2O) δ20.43, 21.06, 27.83, 41.49, 50.28, 56.74, 63.48, 113.83, 126.15, 126.41, 127.31, 130.33, 130.51, 131.00, 139.78, 141.03, 141.34, 141.50, 147.59, 147.59, 148.34, 150.62, 151.49, 153.11, 169.39; ES-MS m/z 503.14 (M+H).
(C31H30N6O)ㆍ3.0 (HBr)ㆍ2.4 (H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 47.22; H, 4.83; N, 10.66; Br, 30.40.
실측치: C, 47.35; H, 4.98; N, 10.37; Br, 30.35.
실시예: 5
AMD9728: [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노메틸]-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염).
4-포르밀-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드의 제조:
THF(14㎖)과 피리딘(2.8㎖)중의 2-니트로페놀(1.55g, 11.2밀리몰) 및 메틸 4-클로로카보닐 벤조에이트(2.44g, 12.2밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(30㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 상 분리시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 15㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 감압하에 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 테레프탈산 1-메틸 에스테르 4-(2-니트로페닐) 에스테르(3.15g, 94%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ3.98 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.8Hz), 8.20 (m, 4H), 8.27 (m, 1H).
빙초산(35㎖)중의 테레프탈산 1-메틸 에스테르 4-(2-니트로페닐) 에스테르(3.13g, 10.4밀리몰)의 용액에 철 분말(< 5㎛ 메쉬, 1.6g, 28.0밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 포화 중탄산나트륨(75㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)로 나누고, 상 분리한 다음, 유기층을 포화 NaHCO3(50㎖)로 세척한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔(2% MeOH/CH2Cl2)에 의한 크로마토그래피로 정제하여 (2-하이드록시페닐)-테레프탈아민산 메틸 에스테르(1.31g, 46%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ3.98 (s, 3H), 6.95 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.19 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.98 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.20 (m, 4H).
-78℃에서 THF(50㎖)중의 (2-하이드록시페닐)-테레프탈아민산 메틸 에스테르(1.31g, 4.8밀리몰) 용액에 DIBAL-H(27㎖, THF중 1.0M) 용액을 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 교반하고, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(15㎖)에 의해 급냉시킨다. 2상 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반한 다음, 상을 분리하고, 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔(5% MeOH/CH2Cl2)에 의한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하면 4-하이드록시메틸-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드(0.58g, 50%)가 생성된다.1H NMR (CDCl3)δ1.83 (t, 1H (OH)), 4.82 (d, 2H, J=6.0Hz), 6.93 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.19 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.53 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.92 (d, 2H, J=7.8Hz), 8.07 (br, 1H), 8.62 (s, 1H).
상기 4-하이드록시메틸-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드(0.56g, 2.3밀리몰)을 CH2Cl2(12㎖) 및 THF(12㎖)에 용해시키고, 활성 MnO2(2.0g, 23밀리몰)로 처리하고, 실온에서 밤샘 교반한다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음, 용리액으로부터 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔(5% MeOH/CH2Cl2)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-포르밀-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드(0.05g, 10%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ6.95 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.04 (m, 5H), 8.33 (br, 1H).
일반 절차 A의 이용: MeOH(2㎖)중의 4-포르밀-N-(2-하이드록시페닐)-벤즈아미드(50mg, 0.2밀리몰) 및 (N-3급-부톡시카보닐벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(75mg, 0.2밀리몰)에 NaBH3CN(25mg, 0.4밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 조 물질을 실리카 겔에 의해 라디알 크로마토그래피로 정제(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 98:1:1)하면 무색 오일의 알킬화된 생성물(11mg, 10%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ1.69 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.92 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.06 (m, 1H), 4.10 (d, 1H, J=17.1Hz), 6.84 (t, 1H, J=6.0Hz), 6.95 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.20 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 7.63 (br, 1H), 7.73 (d, 2H, J=7.2Hz), 8.00 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.63 (d, 1H, J=3.5Hz), 8.78 (s, 1H).
일반 절차 D의 이용: 상기 오일(11mg)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올/에테르로부터 중간 고체로 재침전시키면, AMD9628(15mg)이 담황색 고체로 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.87 (br m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.44 (br m, 1H), 3.05 (br m, 2H), 3.78 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.88 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.45 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.64 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.75 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (d, 2H, J=11.4Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.41 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.45 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.55 (dd, 2H, J=3.3, 6.3Hz), 7.96 (t, 1H, J=8.4Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.79 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (D2O)δ20.44, 21.04, 27.83, 50.32, 56.76, 63.57, 113.82 (2C), 116.90, 121.15, 124.08, 126.19, 126.38, 126.59, 126.81 (2C), 127.39 (2C), 128.62, 130.40 (2C), 130.47, 132.12, 139.76, 141.13 (2C), 148.34 (2C), 150.16, 150.76, 151.50; ES-MS m/z 504 (M+H).
C31H29N5O2ㆍ2.2HBrㆍ2.0H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 52.05; H, 4.96; N, 9.79; Br, 24.21.
실측치: C, 52.07; H, 5.01; N, 9.69; Br, 24.21.
실시예: 6
AMD9560: N-피리디닐-2-일-3-[5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
3-클로로메틸-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드의 제조
무수 DMF(10㎖)중의 2-아미노 피리딘(2.0g, 21.20밀리몰)의 예비냉각시킨(빙욕) 용액에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드(1.51㎖, 10.60밀리몰) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 1시간 및 50℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 백색 고체를 여과하고, MeOH로 세척한다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(402mg, 15%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ4.63 (s, 2H), 7.63 (dd, 1H, J=5.1, 7.2Hz), 7.49 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.59 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.79 (ddd, 1H, J=1.8, 9.0, 9.0Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.96 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=4.5Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.96 (br s, 1H).
3-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드의 제조
8-[N-(2-니트로벤젠설포닐)]아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(248mg, 0.74밀리몰), 3-클로로메틸-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드(183mg, 0.74밀리몰) 및 K2CO3(308mg, 2.23밀리몰)을 CH3CN(2.5㎖)내에서 N2하에 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl21:19)로 정제하여 황색 형태의 표제 화합물(298mg, 74%)을 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ1.21-1.29 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 4.06 (d, 1H, J=15.0Hz), 4.79 (d, 1H, J=15.0Hz), 5.37 (dd, 1H, J=4.5, 12.0Hz), 6.91-7.09 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 5H), 7.61-7.74 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J=4.2Hz), 8.31-8.34 (m, 3H), 8.42 (br s, 1H).
노실 탈보호 절차 C의 이용: 3-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리디닐-2-일-벤즈아미드(298mg, 0.55밀리몰), 테오페놀(0.17㎖, 1.65밀리몰) 및 K2CO3(379mg, 2.75밀리몰)을 DMF(5.5㎖)내에서 N2하에 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(CH3OH/NH3H2O/CH2Cl21:1:48)에 의해 정제하면 백색 고체의 목적하는 아미드(144mg, 73%)가 수득된다.
HBr 염 형성 일반 절차 D의 이용: 상기의 고체를 하이드로브로마이드 염으로 전환하여 백색 분말의 AMD9560을 수득한다.1H NMR (D2O)δ2.00-2.04 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.66 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.86-4.90 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 3H, 7.76-7.81 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.14 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.63 (d, 1H, J=4.8Hz);13C NMR (D2O)δ17.21, 24.26, 27.02, 49.49, 55.03, 117.53, 121.88, 126.96, 129.82, 130.41, 130.51, 131.77, 132.95, 135.83, 137.83, 138.84, 143.71, 144.80, 145.75, 147.95, 148.09, 170.41; ES-MS m/z 359 (M+H).
(C2H22N4O)ㆍ3.0(HBr)ㆍ2.0(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 41.47; H, 4.59; N, 8.79; Br, 37.62.
실측치: C, 41.70; H, 4.60; N, 8.60, Br, 37.33.
실시예: 7
AMD9579: N-피리딘-2-일메틸-3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(하이드로브로마이드 염).
피리딘-2-일-3-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤즈아미드의 제조:
환원성 아민화 일반 절차 B의 이용: N-피리디닐-2-일-3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(AMD9560)(80mg, 0.22밀리몰), 1-(-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카바알데하이드(62mg, 0.22밀리몰), NaBH(OAc)3(142mg, 0.67밀리몰) 및 AcOH(90㎕)을 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하여 백색 발포체의 표제 화합물(61mg, 44%)를 수득한다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.69 (2H,dd, J=8.4, 8.1Hz), 1.24-1.25 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.65-2.88 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.79 (d, 1H, J=15.0Hz), 3.90 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.09 (dd, 1H, J=9.0, 6.0Hz), 4.25 (s, 2H), 5.73 (d, 1H, J=12.0Hz), 6.16 (d, 1H, J=12.0Hz), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.71 (d, 1H, J=3.3Hz), 8.98 (s, 1H).
SEM 탈보호 일반 절차 E의 이용: 피리딘-2-일-3-({5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤즈아미드(61mg, 0.10밀리몰)과 6N HCl(3.5㎖)를 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 목적하는 생성물(46mg, 96%)이 수득된다.
HBr 염 형성 일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환하여 백색 분말의 AMD9579를 수득한다.1H NMR (300 MHz, D2O)δ1.90-1.96 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 3.02-3.03 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.94 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.45 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.64 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.67-4.78 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.93 (dd, 1H, J=7.2, 5.7Hz), 8.40 (d, 2H, J=7.8Hz), 8.45 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.77 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (75.5MHz, D2O)δ20.45, 21.05, 27.86, 50.20, 56.72, 63.37, 113.92, 117.32, 121.93, 126.19, 126.65, 127.02, 129.50, 129.65, 130.47, 130.85, 135.53, 137.80, 139.10, 139.81, 141.07, 147.13, 148.15, 148.35, 150.66, 151.62, 169.08; ES-MS m/z 489 (M+H).
C30H28N6Oㆍ2.7 (HBr)ㆍ3.4H2Oㆍ0.2(C4H10O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 47.24; H, 5.08; N, 10.73, Br, 27.55.
실측치: C, 47.26; H, 4.89; N, 10.51; Br, 27.41.
실시예: 8
AMD9656: N-페닐-3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)
3-클로로메틸-N-페닐-벤즈아미드의 제조:
무수 CH2Cl2(10㎖)중의 아닐린(0.4㎖, 4.30밀리몰)의 교반 용액에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드(360mg, 1.90밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 강산성 이온 교환 수지 컬럼으로 잔사를 정제하면 백색 고체의 표제 화합물(400mg, 86%)이 수득된다.
8-[N-(2-니트로벤젠설포닐)]아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴논(332mg, 1.00밀리몰), 3-클로로메틸-N-페닐-벤즈아미드(245mg, 1.00밀리몰) 및 K2CO3(412mg, 2.99밀리몰)을 N2하에 CH3CN(10㎖)내에서 85℃로 밤샘 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O, NaCl(수용액)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(3:7 EtOAc-헥산; 3:7 EtOAc-CH2Cl2)에 의해 정제하면 황색 발포체의 표제 화합물(531mg, 98%)가 수득된다.
노실 탈보호 일반 절차 C의 이용: DMF(5㎖)중의 3-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-페닐-벤즈아미드(531mg, 0.98밀리몰), 티오페놀(0.20㎖, 1.95밀리몰) 및 K2CO3(404mg, 2.90밀리몰)을 실온에서 N2하에 2일 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(CH3OH-NH3H2O-CH2Cl21:1:98)에 의해 정제하면 백색 발포체의 목적하는 화합물(200mg, 57%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 상기 발포체(200mg, 0.56밀리몰)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염으로 재침전시키면 백색 고체의 AMD9656가 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.88-1.98 (m, 1H), 2.01-2.22 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H)2.87-3.05 (m, 2H), 4.44 (d, 1H,J=12.9Hz), 4.55 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.64 (dd, 1H, J=5.7, 9.3Hz), 7.16 (dd, 1H, J=7.2, 7.2Hz), 7.37 (dd, 2H, J=8.4, 8.4Hz), 7.45 (dd, 1H, J=4.8, 7.8Hz), 7.64 (dd, 1H, J=7.8, 7.8Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.81 (dd, 2H, J=7.3, 7.3Hz), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.19 (s, 1H), 8.58 (d, 1H);13C NMR (CD3OD)δ20.97, 26.66, 28.77, 50.22 (overlap with CD3OD) 58.15, 122.65, 126.21, 129.98, 130.26, 131.01, 131.06, 133.68, 134.71, 136.67, 137.70, 140.10, 141.45, 147.82, 150.43, 168.35; ES-MS m/z 358.2 (M+H).
(C23H23N3O)ㆍ1.7(HBr)ㆍ1.0(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 53.85; H, 5.25; N, 8.19; Br, 26.48.
실측치: C, 53.64; H, 5.23; N, 7.92; Br, 26.77.
실시예: 9
AMD9657: N-(3-{[(1H-엔즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아미드(하이드로브로마이드 염)
일반 절차 B의 이용: 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데하이드(62mg, 0.22밀리몰), N-페닐-3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈아미드(80mg, 0.22밀리몰)과 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(46mg, 0.29밀리몰)을 N2하에 실온에서 40분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(127mg, 92%)이 수득된다.
일반 절차 E의 이용: N-[3-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-벤즈아미드(127mg, 0.20밀리몰), 6N HCl 용액(3㎖)를 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 조 물질을 정제하면, 백색 발포체의 표제 화합물(70mg, 72%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 상기 발포체(70mg, 0.14밀리몰)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염으로 재침전시키면 백색 고체의 AMD9657이 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.87-2.01 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.88 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.94 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.29 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.63 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.76-4.82 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.39 (ddd, 2H, J=2.1, 5.4, 5.4Hz), 7.45-7.54 (m, 4H). 7.65-7.69 (m, 2H), 7.77(d, 2H, J=8.1Hz), 7.93 (dd, 1H, J=6.0, 7.8Hz), 8.04 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.95 (d, 1H,J=5.7Hz);13C NMR (CD3OD)δ21.97, 22.12, 29.27, 50.79, 57.90, 63.33, 115.14, 123.04, 126.22, 127.19, 127.93, 128.72, 130.07, 130.15, 130.63, 132.33, 134.87, 136.41, 138.10, 141.86, 142.03, 148.95, 152.29, 152.96; ES-MS m/z 488.3 (M+H).
(C31H29N5O)ㆍ2.0(HBr)ㆍ1.7(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 54.75; H, 5.10; N, 10.30; Br, 23.50.
실측치: C, 54.81; H, 5.10; N, 10.21; Br, 23.41.
실시예: 10
AMD9367: N-피리딘-2-일메틸-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드의 제조
CH2Cl2(10㎖)중의 4-브로모메틸-벤젠설포닐 클로라이드(500mg, 1.85밀리몰) 및 Et3N(269㎕, 1.85밀리몰)의 교반 용액에 아미노메틸 피리딘(190㎕, 1.85밀리몰)을 일부분 첨가한다. 생성도니 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한다. Et3N의 2번째 부분을 첨가한 다음, 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(274mg, 1.85밀리몰)을 첨가한다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH48:1:1)에 의해 정제하면 AMD9367(150mg, 20%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3COCD3)δ1.69-1.98 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.96 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.23 (br s, 2H), 6.10 (br s, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.39 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.44 (d, 1H, J=4.5Hz);13C NMR (75.5MHz, CD3COCD3)δ20.05, 29.14, 29.20, 47.79, 51.70, 58.09, 122.39, 123.01, 127.68, 129.07, 132.90, 137.17, 137.40, 138.24, 146.62, 147.24, 149.38, 155.21, 157.54; ES-MS m/z 409 (M+H).
C22H24N4O2Sㆍ0.2H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 64.12; H, 5.97; N, 13.59.
실측치: C, 64.10; H, 5.91; N, 13.71.
실시예: 11
AMD9371: 4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드의 제조
N-피리딘-2-일메틸-4-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠설폰아미드의 제조
일반 절차 B의 이용: N-피리딘-2-일메틸-4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(97mg, 0.24밀리몰)과 NaBH(OAc)3(151mg, 0.71밀리몰)을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(63mg, 50%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.00 (s, 9H), 0.77 (dd, 2H, J=7.5, 7.5Hz), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J=14.7Hz), 3.98 (d, 1H, J=14.7Hz), 4.05 (dd, 1H, J=9.3, 6.3Hz), 4.13 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.18 (brs, 2H), 5.70 (d, 1H, J=12.0Hz), 5.98 (d, 1H, J=12.0Hz), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.52-7.66 (m, 4H), 8.42 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.52 (d, 1H, J=4.5Hz).
N-피리딘-2-일메틸-4-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠설폰아미드(63mg, 0.09밀리몰)와 6N HCl(2.5㎖)의 반응을 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음,실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48:1:1)로 정재하면, AMD9371(38mg, 75%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.68-1.71 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 7.04-7.30 (m, 5H), 7.50-7.54 (m, 8H), 8.26 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H);13C NMR (75.5MHz, CD3OD)δ22.83, 24.68, 30.57, 51.69, 55.98, 63.36, 123.85, 124.14, 128.12, 130.93, 137.52, 138.92, 139.64, 140.66, 146.18, 148.46, 149.85, 155.92, 158.08, 158.74; ES-MS m/z 539 (M+H).
C30H30N6O2S에 대한 원소분석.
계산치: C, 66.89; H, 5.61; N, 15.60.
실측치: C, 66.65; H, 5.65; N, 15.60.
실시예:12
AMD9577: N-피리딘-2-일메틸-3[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
3-[(피리딘-2-일메틸)-설파밀]-벤조산의 제조:
무수 CH2Cl2(15㎖)중의 2-(아미노메틸)-피리딘(1.05g, 9.7밀리몰)의 예비 냉각(빙욕) 용액에 3-(클로로설포닐) 벤조산(714mg, 3.23밀리몰)을 N2하에 첨가한 다음, 빙욕을 제거한다. 교반을 실온에서 18시간 동안 지속한 다음, 반응 혼합물을 300㎖의 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 3:6:91의 CH3COOH-MeOH-CH2Cl2를 사용하여, 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하면 순수 백색 고체인 표제 화합물(840mg, 89%)이 수득된다.
3-하이드록시메틸-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
THF(5㎖)중의 3-[(피리딘-2-일메틸)-설파밀]-벤조산(840mg, 2.87밀리몰)의 용액에 BH3·THF(1M, 14.4㎖, 14.4밀리몰)을 적가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 5N HCl(8㎖)를 주의하여 첨가하면, H2가 발생된다. 70℃에서 2시간 동안 가열하면, 투명한 용액이 수득된다. 물(30㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르(3 x 20㎖)로 추출한다. 수성상을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaOH로 중화시킨 다음, 고체 NaHCO3으로 중화시키고, CHCl3(6 x 20㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 다음 반응에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
3-포르밀-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
메탄올중의 3-하이드록시메틸-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드(전단계에서 수득된 조 화합물, 2.87밀리몰) 및 MnO2(2.9g, 28.7밀리몰)과 CH2Cl2(15㎖)를 N2하에 50℃에서 밤샘 반응시킨다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(50%의 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(600mg, 2단계에서 79%)이 수득된다.
일반 절차 B의 이용: THF(10㎖)중의 3-포르밀-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드(317mg, 1.21밀리몰), 아세트산(0.2㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(513mg, 2.4밀리몰)을 실온에서 N2하에 40분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(284mg, 78%)이 수득된다.
일반 절차 C의 이용: 아세트산/HBr의 용액을 사용하여 상기 발포체(30mg, 0.073밀리몰)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르로부터 염으로 재침전시키면 백색 고체인 AMD9577이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.89-1.96(m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.69 (t, 2H, J=7.8Hz), 7.83-7.94 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 2H), 8.65 (d, 1H, J=6Hz);13C NMR (D2O)δ17.86. 24.55. 27.11. 43.69. 48.83. 55.88. 126.33. 126.66. 128.55. 128.77. 131.27, 132.77, 135.88, 137.70, 139.03, 141.53, 143.94, 144.77, 147.69, 152.17; ES-MS m/z 409.2 (M+H).
(C22H24N4O2S)ㆍ3.0(HBr)ㆍ0.4(H2O)ㆍ0.6(C4H10O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 40.06; H, 4.49; N, 8.22; Br 35.37; S, 4.73.
실측치: C, 39.80; H, 4.81; N, 8.35; Br, 35.65; S, 4.74.
실시예: 13
AMD9578: 3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-피리딘-2-일메틸-벤젠설폰아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
일반 절차 B의 이용: THF(7㎖)내에서 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데하이드(192mg, 0.70밀리몰), N-피리딘-2-일메틸-3-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤젠설폰아미드(284mg, 0.70밀리몰), 아세트산(0.2㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(442mg, 2.08밀리몰)을 실온에서 N2하에 40분 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(177mg, 38%)이 수득된다.
일반 절차 E의 이용: N-피리딘-2-일메틸-3({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1-N-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠설폰아미드(177mg, 0.26밀리몰)을 6N HCl 용액(3㎖)과 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(2:2:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(104mg, 73%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용한 상기 발포체(104mg, 0.19밀리몰)을 하이드로브로마이드로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염으로 재침전시키면 AMD9578이 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.91-2.01 (m, 2H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 1H). 3.00-3.11 (m, 2H). 3.99 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.07 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.46 (d, 2H, J=4.2Hz), 4.53 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.69 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.77-4.81 (m, 1H), .734 (dd, 1H, J=7.7, 7.7Hz), 7.48 (d, 1H,J=8.1Hz), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.07 (s, 1H). 8.08 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.40 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.57 (ddd, 1H, J=1.5, 7.8, 7.8Hz), 8.76 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.94 (d, 1H, J=5.1Hz);13C NMR (CD3OD)δ21.93, 29.27, 45.26, 50.48, 57.49, 62.41, 115.39, 127.31, 127.68, 128.05, 128.16, 128.24, 129.91, 130.99, 132.27, 136.64, 139.58, 140.94, 141.97, 142.15, 142.85, 148.53, 149.38, 151.97, 152.48, 155.26; ES-MS m/z 539.3 (M+H).
(C30H30N6O2S)ㆍ3.0(HBr)ㆍ3.1(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 43.04; H, 4.72; N, 10.04; Br, 28.63; S, 3.83.
실측치: C, 43.15; H, 4.90; N, 10.03; Br, 28.56; S, 3.80.
실시예: 14
AMD9622: 3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-페닐-벤젠설폰아미드(하이드로브로마이드 염)
3-페닐설파밀-벤조산의 제조
3-클로로설포닐-벤조산(300mg, 1.36밀리몰) 및 아닐린(0.30㎖, 3.29밀리몰)을 무수 CH2Cl2내에서 N2하에 실온에서 밤샘 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 IR-120 이온 교환 수지 칼럼으로 정제하면, 표제 화합물(380mg, 100%)가 백색 고체로 수득된다.
3-하이드록시메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드의 제조
THF(10㎖)중의 3-페닐설포닐-벤조산(380mg, 1.36밀리몰) 용액에 BH3·THF(1M, 5.4㎖, 5.4밀리몰)을 적가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 혼합물을 진공에서(5회) 농축시킨다. 본 화합물을 추가 정제하지 않고, 다음 단계에 사용한다.
3-포르밀-N-페닐-벤젠설폰아미드의 제조:
CH2Cl2중에서 3-하이드록시메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드, MnO2(1.40g, 13.60밀리몰)을 N2하에 40℃ 밤샘 반응시키면 백색 고체인 표제 화합물(293mg, 82%)이 수득된다.
일반 절차 B의 이용: THF(4㎖)중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(172mg, 0.46밀리몰), 3-포르밀-N-페닐-벤젠설폰아미드(119mg, 0.46밀리몰) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(116mg, 0.55밀리몰)를 N2하에 실온에서 밤샘 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(2:1:97 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)를 사용하여 조 물질을 정제하면 황색 발포체인 표제 화합물(93mg, 33%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 2-{[(3-페닐설파모일-벤질)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 Boc 탈보호시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염으로 재침전시키면 백색 고체인 AMD9622가 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.76-1.85 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.38 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.60 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.59-4.61 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H, J=7.6, 7.6Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.51 (dd, 2H, J=3, 6.3Hz), 7.69-7.72 (m, 3H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.21 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.85 (d, 1H, J=4.8Hz);13C NMR (CD3OD)δ20.80, 21.30, 28.11, 49.24, 55.72, 61.29, 114.20, 121.15, 124.83, 125.61, 126.57, 126.74, 128.23, 129.26, 129.39, 131.49, 134.64, 137.95, 138.16, 140.09, 140.26, 141.43, 146.65,151.71; ES-MS m/z 524.4 (M+H).
(C30H29N5O2S)ㆍ2.0(HBr)ㆍ1.2(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 50.96; H, 4.76; N, 9.90; Br, 22.60; S, 4.53.
실측치: C, 51.23; H, 4.96; N, 9.80; Br, 22.42; S, 4.45.
실시예: 15
AMD9623: 3-{[(H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-N-벤질-벤젠설포아미드(하이드로브로마이드 염)
3-벤질설파모일-벤조산의 제조:
3-클로로설포닐-벤조산(300mg, 1.36밀리몰) 및 벤질아민(0.60㎖, 5.49밀리몰)을 실온에서 무수 CH2Cl2(10㎖)중에서 N2하에 밤샘 교반한다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시킨다. 잔사를 IR-120 이온 교환 수지 컬럼(메탄올으로 용출)으로 정제하면 백색 고체인 표제 화합물(395mg, 100%)이 수득된다.
N-벤질-3-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
THF(10㎖)중의 3-벤질설파모일-벤조산 용액에 BH3·THF(1M, 5.4㎖, 5.4밀리몰)를 적가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 혼합물을 진공(5X)으로 농축시킨다. 본 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
N-벤질-3-포르밀-벤젠설폰아미드의 제조:
CH2Cl2(10㎖)중의 N-벤질-3-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드(전단계로부터의 조 물질, 1.36밀리몰), MnO2(1.40g, 13.60밀리몰)을 N2하에 40℃에서 밤샘 반응시키면 백색 고체인 표제 화합물(317mg, 85%)이 수득된다.
일반 절차 B의 사용: 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(141mg, 0.37밀리몰), N-벤질-3-포르밀-벤젠설폰아미드(104mg, 0.37밀리몰) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(95mg, 0.45밀리몰)을 실온에서 N2하에 밤샘 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 황색 발포체인 표제 화합물(152mg, 64%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 2-{[(3-벤질설파모일-벤질)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(102mg, 0.16밀리몰)를 Boc 탈보호시키면 백색 고체의 AMD9623이 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.86-1.89 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.90 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.94 (s, 2H), 4.39 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.59-4.67 (m, 2H), 7.10 (b, 5H), 7.27 (dd, 1H, J=7.6, 7.6Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.51 (dd, 2H, J=3, 6.3Hz), 7.70-7.74 (m, 3H), 7.88 (dd, 2H, J=6.4, 6.4Hz), 8.30 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.88 (d, 1H);13C NMR (CD3OD)δ20.39, 20.90, 27.81, 46.73, 50.11, 56.29, 62.83, 114.02, 125.94, 126.16, 126.69, 127.55, 127.95, 128.08, 128.78, 129.90, 134.45, 137.85, 139.81, 140.96, 148.22, 151.28; ES-MS m/z 538.4 (M+H).
(C31H31N5O2S)ㆍ2.0(HBr)ㆍ1.3(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 51.51; H, 4.96; N, 9.69; Br, 22.11; S, 4.43.
실측치: C, 51.60; H, 4.91; N, 9.63; Br, 22.07; S, 4.39.
실시예: 16
AMD9397: 피리딘-2-카복실산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질아미드의 제조
피리딘-2-카복실산 4-하이드록시메틸-벤질아미드의 제조:
일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-페닐)-메탄올(200mg, 1.46밀리몰, 1-하이드록시벤조트리아졸(218mg, 1.61밀리몰), 4-메틸 모폴린(241㎕, 2.19밀리몰), 및 EDCI(309mg, 1.61밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 반응시키면 황색 오일의 표제 화합물(335mg, 95%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ4.67 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.69 (s, 2H), 7.36 (br s, 4H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.52 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=3.0Hz); ES-MS m/z 243 (M+H).
메탄설폰산 4-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질 에스테르의 제조:
일반 절차 G의 이용: 피리딘-2-카복실산 4-하이드록시메틸-벤질아미드(200mg, 0.83밀리몰), Et3N(144㎕, 0.99밀리몰) 및 MsCl(71㎕, 0.91밀리몰)을 0℃에서 10분 동안 반응시키면 백색 고체인 표제 화합물(214mg, 81%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.92 (s, 3H), 4.69 (d, 2H, J=3.3Hz), 5.23 (s, 2H), 7.41-7.47 (m, 5H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.24 (d,1H, J=7.8Hz), 8.50 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=3.9Hz).
피리딘-2-카복실산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질아미드의 제조:
일반 절차 H의 이용: 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(148mg, 1.00밀리몰)과 메탄설폰산 4-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질 에스테르(214mg, 0.67밀리몰)를 실온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48:1:1)에 의해 정제시키면 황색 오일의 AMD9397이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.72-1.83 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.88 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.98 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.65 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.85 (ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.8Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.34 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=3.3Hz), 8.52 (d, 1H, J=3.9Hz);13C NMR (75.5MHz, CDCl3)δ20.05, 29.00, 29.24, 43.68, 51.85, 57.85, 122.19, 122.70, 126.56, 128.37 (2C), 129.01 (2C), 132.83, 137.07, 137.23, 137.73, 140.41, 147.20, 148.46, 150.23, 157.82, 164.57; ES-MS m/z 373 (M+H).
C23H24N4Oㆍ0.3H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 73.11; H, 6.56; N, 14.83.
실측치: C, 72.98; H, 6.58; N, 14.63.
실시예: 17
AMD9401: 피리딘-2-카복실산 4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드의 제조
일반 절차 B의 이용: 피리딘-2-카복실산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질아미드(AMD9397)(40mg, 0.11밀리몰), 1H-벤조이미다졸-2-카바알데하이드(16mg, 0.11밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(68mg, 0.32밀리몰)을 60℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체인 AMD9401(28mg, 52%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.60-1.63 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.51 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.58 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.94 (d, 1H, J=15.3Hz), 4.04-4.09 (m, 3H), 4.42 (br s, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H, J=7.8, 4.8Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.28 (d, 2H, J=8,1Hz), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.91 (ddd, 1H, J-7.5, 7.5, 1.8Hz), 8.06 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.55 (d, 1H, J=4.5Hz), 8.60 (d, 1H, J=4.5Hz);
13C NMR (75.5MHz, CD3OD)δ22.84, 24.33, 30.62, 44.13, 51.41, 56.15, 63.13, 123.55, 124.03, 128.13, 128.61, 130.80, 137.39, 138.95, 139.14, 139.51, 139.67, 148.35, 150.17, 151.40, 156.31, 158.31, 166.94; ES-MS m/z 503 (M+H).
C31H30N6Oㆍ0.8H2Oㆍ0.3CH2Cl2에 대한 원소분석.
계산치: C, 69.30; H, 5.98; N, 15.49.
실측치: C, 69.63; H, 6.14; N, 15.19.
실시예: 18
AMD9927: 3,5-디클로로-N-{4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드의 제조
3,5-디클로로-N-(4-포르밀-벤질)-이소니코틴아미드의 제조
CH2Cl2(12㎖) 및 MeOH(12㎖)중에 3,5-디클로로-N-(4-하이드록시메틸-벤질)-이소니코틴아미드(730mg, 2.35밀리몰)의 부분 용해된 용액에 MnO2(2.43g, 23.5밀리몰)를 첨가하고, 생성된 현탁물을 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 케이크를 CH2Cl2/MeOH(100:3)로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시키면 조 백색 고체(630mg)이 수득된다. 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)로 정제하면 백색 고체인 목적하는 알데하이드(480mg, 66%)가 생성된다.1H NMR (CDCl3)δ4.78 (d, 2H, J=6.0Hz), 6.19 (br s, 1H), 7.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.90 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.55 (s, 2H), 10.02 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: MeOH(2㎖)중에 상기 알데하이드(100mg, 0.32밀리몰) 및 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(56mg, 0.38밀리몰)의 용액을 실온에서 밤샘 교반한다. NaBH4(24mg, 0.65밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반한다. 조 갈색 발포체를 실리카 겔에 의한 라디알 크로마토그래피(2mm 플레이트, 100% EtOAc)에 의해 정제에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:2:1)에 의해 정제하면 백색 발포체인 AMD9927(70mg, 50%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.61-1.78 (m, 2H), 1.92-2.18 (m, 2H), 2.65-2.90 (m, 3H, 3.73-3.81 (m, 2H), 389 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.55 (d, 2H, J=5.7Hz), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.38 (s, 2H);13C NMR (CDCl3)δ20.05, 28.89, 29.18, 44.05, 51.66, 57.82, 122.27, 128.97, 129.37, 132.84, 135.83, 137.31, 140.65, 142.70, 147.14, 147.93, 157.61, 162.36; ES-MS m/z 441.2 (M+H).
C23H22N4Cl2Oㆍ0.1H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 62.34; H, 5.05; N, 12.64; Cl, 16.00.
실측치: C, 62.38; H, 5.17; N, 12.48; Cl, 15.90.
실시예: 19
AMD9960: N-(4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
SOCl2(~ 2㎖, 과량)중의 2,4-디메틸-니코틴산(54mg, 0.35밀리몰)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각기를 제거하고, 혼합물에 80℃에서 ~5분 동안 N2를 주입한 다음, 진공에서 10분 동안 건조시킨다. 생성된 시럽을 CH2Cl2(2.4㎖)에 용해시키고, (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(187mg, 0.47밀리몰), Et3N(0.33㎖, 2.35밀리몰) 및 DMAP의 촉매량의 교반 혼합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 조 황색 발포체를 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(2mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:2:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 목적하는 아미드(61mg, 33%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 고체인 AMD9960이 제조된다.1H NMR (D2O)δ1.80-1.98 (m, 1H), 2.15-2.38 (m, 2H), 2.39-2.51 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.77 (d, 1H,J=12.6Hz), 3.84 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.04 (s, 2H), 4.44 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.63 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.74-4.79 (m, 1H, overlap with HOD), 6.94 (d, 2H, 8.1Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=6.3Hz), 7.92 (dd, 1H, J=7.8, 5.7Hz), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.49 (d, 1H, J=6.3Hz), 8.76 (dd, 1H, J=57, 0.9Hz);13C NMR (D2O)δ17.56, 19.96, 20.48, 20.92, 27.85, 43.03, 50.21, 56.67, 63.20, 113.86, 126.07, 126.66, 126.98, 127.69, 130.52, 135.29, 135.93, 137.22, 139.63, 140.81, 140.93, 148.21, 150.18, 150.93, 151.87, 157.45, 166.29; ES-MS m/z (M+H).
C33H33N6Oㆍ3.1HBrㆍ1.8H2Oㆍ0.4C4H10O에 대한 원소분석.
계산치: C, 49.32; H, 5,23; N, 9.97; Br, 29.40.
실측치: C, 49.31; H, 5.25; N, 9.97; Br, 29.39.
실시예: 20
AMD9961: N-(3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
SOCl2(~3㎖, 과량)중의 2,4-디메틸-니코틴산(56mg, 0.37밀리몰)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각기를 제거하고, 혼합물을 80℃에서 ~5분 동안 N2로 플러슁한 다음 진공하에서 10분 동안 건조시킨다. 생성된 시럽을 CH2Cl2(2.0㎖)에 용해시키고, (3-아미노메틸-벤질)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(147mg, 0.37밀리몰), Et3N(0.26㎖, 1.85밀리몰) 및 DMAP 촉매량의 교반 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 조 황색 발포체를 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:1:1)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1mm 플레이트, EtOAc/MeOH/NH4OH, 200:1:1)에 의해 정제하면 담황색 발포체의 목적하는 아미드(85mg, 43%)가 수득된다.
일반 절차 D의 사용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 베이지색 발포물인 AMD9961이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.82-1.98 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.79 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.86 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.15 (s, 2H), 4.46 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.64 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.79 (m, 1H, overlap with HOD), 6.79 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.92 (dd, 1H, J=7.8, 5.7Hz), 8.40 (d, 1H, J=7.2Hz), 8.48 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.76 (dd, 1H, J=5.7, 1.2Hz);13C NMR (D2O)δ17.52, 19.92, 20.49, 20.89, 27.87, 43.36, 50.14, 56.84, 62.98,113.90, 126.10, 126.72, 127.01, 127.21, 129.39, 129.52, 129.64, 130.57, 135.27, 137.03, 137.43, 139.64, 140.78, 140.95, 148.24, 150.17, 150.88, 151.79, 157.50, 166.29; ES-MS m/z 531.3 (M+H).
C33H33N6Oㆍ3.2HBrㆍ1.4H2Oㆍ0.5C4H10O에 대한 원소분석.
계산치: C, 49.41; H, 5.21; N, 9.88; Br, 30.05.
실측치: C, 49.43; H, 5.25; N, 9.85; Br, 29.94.
실시예: 21
AMD11036: N-(4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-1-옥시-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
2,4-디메틸-1-옥시-니코틴산 에틸 에스테르의 제조:
AcOH(28㎖)중의 에틸 2,4-디메틸피리딘-3-카복실레이트(2.0g, 11.2밀리몰)의 용액에 H2O2(34 내지 37%, 1.1㎖, 11.2밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열한다. H2O2(34 내지 37%, 1.1㎖, 11.2밀리몰)의 제2 부분을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 밤샘 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 시럽을 CH2Cl2(150㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2 x 25㎖)로 세척한다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 100㎖)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 감압하에 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 목적하는 N-옥사이드(2.07g, 95%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.30 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.44 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.99 (d, 1H, J=6.6Hz), 8.19 (d, 1H, J=6.6Hz).
EtOH(25㎖)중의 상기 N-옥사이드(2.06mg, 10.55밀리몰)의 용액에 H2O중의 NaOH(844mg, 21.1밀리몰) 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 40℃에서 3일동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축시킨다. 포화 NaHCO3(10㎖)를 첨가하고, 수성상을 CH2Cl2(2 x 100㎖)로 추출한다. 수성상을 10% HCl로 산성화시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성된 고체를 CH2Cl2/MeOH(10:1)에 부분적으로 용해시키고, 여과 및 농축시킨다. N-옥사이드 산(1.40g)을 다음 반응에 추가 정제없이 사용한다.
일반 절차 F의 이용: DMF(0.8㎖)중의 상기 산(46mg, 0.28밀리몰), (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), HOBT(37mg, 0.28밀리몰) 및 4-메틸모폴린(40㎕, 0.38밀리몰)의 용액을 N2로 플러슁한다. EDCI(53mg, 0.28밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 황색 시럽(140mg)을 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH, 100:4:1)에 의해 정제하면 황색 발포체의 목적하는 아미드(75mg, 55%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드로 전환시키면 담황색인 AMD11036이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.80-1.98 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J=12.3Hz), 3.81 (d, 1H, J=12.3Hz), 4.01 (s, 2H), 4.43 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.61 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.72-4.79 (m, 1H, overlap with HOD), 6.91 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=7.8, 6.0Hz), 8.29 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.75 (d, 1H, J=5.7Hz);13C NMR (D2O)δ14.97, 18.51, 20.49, 20.92, 27.86, 42.94, 50.21, 56.65, 63.16, 113.84, 126.08, 126.63, 126.90, 127.64, 130.50, 135.53, 135.82, 139.63, 139.74, 140.92, 143.06, 146.82, 148.23, 150.90, 151.87, 167.37; ES-MS m/z 547.4 (M+H).
C33H34N6Oㆍ3.0HBrㆍ2.1H2Oㆍ0.3C4H10O에 대한 원소분석.
계산치: C, 48.36; H, 5.24; N, 9.89; Br, 28.22.
실측치: C 48.17; H, 5.41; N, 9.98; Br, 28.48.
실시예: 22
AMD11037: N-(3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-1-옥시-니코틴아미드(하이드로브로마이드 염).
일반 절차 F의 이용: DMF(0.8㎖)중의 2,4-디메틸-1-옥시-니코틴산(46mg, 0.28밀리몰), (3-아미노메틸-벤질)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), HOBT(37mg, 0.28밀리몰) 및 4-메틸모폴린(40㎕, 0.38밀리몰)의 용액을 N2로 플러슁한다. EDCI(53mg, 0.28밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 황색 시럽(130mg)을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:5:1)로 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:5:1)로 정제하여 백색 발포체의 목적하는 아미드(81mg, 59%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드로 전환시키면 백색 고체인 AMD11037이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.80-1.98 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 8H), 2.36-2.51 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.77 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.84 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.12 (s, 2H), 4.45 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.63 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.79 (m, 1H, overlap with HOD), 6.77 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.36 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.74 (d, 1H, J=4.5Hz);13C NMR (D2O)δ14.87, 18.35, 20.48, 20.87, 27.85, 43.25, 50.13, 56.80, 62.95, 113.87, 126.10, 126.72, 126.80, 127.21, 129.29, 129.48, 129.57, 130.54, 135.38, 136.97, 137.53, 139.61, 139.67, 140.94, 142.35, 146.65, 148.24, 150.88, 151.78, 167.58; ES-MS m/z 547.4 (M+H).
C33H34N6O2ㆍ2.9HBrㆍ2.2H2Oㆍ0.2C4H10O에 대한 원소분석.
계산치: C, 48.57; H, 5.22; N, 10.06; Br, 27.73.
실측치: C, 48.65; H, 5.46; N, 10.26; Br, 27.60.
실시예: 23
AMD11084: 4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드의 제조
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르의 제조:
CH3CN중 에틸 디아세토아세테이트(8.04g, 46.7밀리몰) 및 Cs2CO3(15.93g, 48.9밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 메틸 트리플루오로메탄 설포네이트(5.3㎖, 46.8밀리몰)를 적가하고, 일단 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 염을 Et2O(2 x 20㎖)로 세척한다. 배합된 여과물을 1/2 용적으로 농축시키고, 빙욕내에서 0℃로 냉각시키고, 차가운 2N NaOH(pH 11)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 슬러리를 수득한다. CH2Cl2(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 냉장고에 둔다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 CH2Cl2로 세척한다. 여과물을 감압하에 농축시켜 황색 액체(9.6g)를 수득하는데, 이를 다음 반응에 추가정제없이 사용한다.
EtOH(30㎖)중의 상기 에틸 에스테르(3.19mg, 17.13밀리몰), 나트륨 에톡사이드(EtOH중의 21중량%, 6.4㎖, 17.14밀리몰) 및 포름아미딘 아세테이트(1.78g, 17.09밀리몰)의 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. CH2Cl2(200㎖) 및 H2O(15㎖)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(2 x 50㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 오렌지 시럽을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 6:1)에 의해 정제하여 황색 시럽의 목적하는 피리미딘(2.23g, 2단계에 걸쳐 30%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.55 (s, 6H), 4.44 (q, 2H, J=7.2Hz), 8.96 (s, 1H).
EtOH(20㎖)중의 4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(2.65g, 14.7밀리몰)의 용액을 H2O(10㎖)중의 NaOH(991mg, 24.8밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O(5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다.
농축 HCl(1.3㎖)를 연속 교반하면서 적가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 빙수(2 x 3㎖)로 세척하고, 20분 동안 공기 흡인 건조시키면 백색 고체(600mg)가 수득되는데, 이를 다음 반응에 추가 정제 없이 사용한다.
일반 절차 F의 이용: MDF(0.8㎖)중의 상기 4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산(국제 특허 제PCT/US00/11632호에 기재된 바와 같이 제조됨)(42mg, 0.28밀리몰), (3-아미노메틸-벤질)-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), HOBT(38mg, 0.28밀리몰) 및 4-메틸모폴린(40㎕, 0.38밀리몰)의 용액을 N2로 플러슁한다. EDCI(54mg, 0.28밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 무색 시럽(150mg)을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:2:1)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(1mm 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:2:1)에 의해 정제하면 AMD11084(80mg, 60%)가 백색 발포체로서 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.64-1.77 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.69-2.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (d, 1H, J=16.5H), 4.00 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J=5.7Hz), 6.53 (t, 1H, J=5.7Hz), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 8.64 (d, 1H, J=3.6Hz), 8.81 (s, 1H);13C NMR (CDCl3)δ21.71, 22.28, 24.38, 29.55, 44.29, 49.22, 55.11, 61.90, 111.12, 118.82, 121.68, 122.78, 127.32, 128.67, 129.09, 129.24, 130.48, 135.22, 137.66, 137.83, 140.30, 147.22, 156.42, 157.60, 157.91, 163.43, 166.96; ES-MS m/z 532.4 (M+H).
C32H33N7Oㆍ0.4CH2Cl2에 대한 원소분석.
계산치: C, 68.80; H, 6.02; N, 17.33.
실측치: C, 68.56; H, 6.09; N, 17.34.
실시예: 24
AMD9764: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,6-디메틸-벤즈아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(120mg, 0.30밀리몰), 2,6-디메틸벤조산(50mg, 0.33밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(45mg, 0.33밀리몰), 4-메틸 모폴린(49㎕, 0.45밀리몰) 및 EDCI(63mg, 0.33밀리몰)을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 목적하는 생성물(120mg, 77%)이 수득된다.
HBr 염 형성 일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 분말의 AMD9764가 수득된다.1H NMR (300 MHz, D2O)δ1.90-1.94 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.18-2.26 m, 2H), 2.41 (br s, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H),3.66 (d, 1H, J=12.3Hz), 3.77 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.50 (d, 2H, J=16.8Hz), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.76 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (75.5 MHz, D2O)δ18.68 (2C), 20.47, 20.94, 27.85, 42.75, 50.20, 56.63, 63.17, 113.79, 126.11, 126.48, 127.87, 129.83, 130.45, 134.60, 135.61, 136.34, 137.74, 139.63, 140.90, 148.25, 150.83, 151.89, 173.13; ES-MS m/z 530 (M+H).
C34H35N5Oㆍ0.1C4H10Oㆍ1.5H2Oㆍ2.1HBr에 대한 원소분석.
계산치: C, 56.29; H, 5.64; N, 9.54; Br, 22.86.
실측치: C, 56.47; H, 5.62; N, 9.52; Br, 22.68.
실시예: 25
AMD9842: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(105mg, 0.26밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(50mg, 0.26밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(36mg, 0.26밀리몰), 4-메틸 모폴린(100㎕, 0.89밀리몰), 및 EDCI(51mg, 0.26밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 AMD9842(42mg, 28%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.68-1.74 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 5.54 (dd, 2H, J=4.5Hz), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.44 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.31-8.35 (m, 2H), 8.68 (d, 1H, J=3.9Hz);13C NMR (CDCl3)δ21.76, 23.87, 29.59, 44.13, 48.78, 54.26, 61.05, 111.30, 118.84, 121.62, 122.06, 122.74, 128.61, 129.43, 133.96, 135.16, 136.24, 137.72, 139.41, 142.90, 144.35, 147.31, 147.72, 156.49, 157.64, 162.39; ES-MS m/z 571.6 (M+H).
(C31H28N6Cl2O)ㆍ0.5(CH2Cl2)ㆍ0.5(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 60.73; H, 4.85; N, 13.49; Cl, 17.07.
실측치: C, 60.60; H, 4.96; N, 13.13; Cl, 17.46.
실시예: 26
AMD11034: N-(3,5-디클로로이소니코틴아미드)-N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일-1,4-벤젠디메탄아민(하이드로클로라이드 염)의 제조
3,5-디클로로-N-(4-포르밀-벤질)-이소니코틴아미드의 제조:
무수 THF(150㎖)중의 4-시아노벤즈알데하이드(3.47g, 26.5밀리몰)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 LAH(6.0g, 160밀리몰)을 일부분 첨가한다. 슬러리를 N2하에 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 증류수(6㎖) 및 그 다음 15%(w/v) NaOH(6㎖)로 서서히 급냉시킨 다음, 다시 증류수(18㎖)로 급냉시킨다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(200㎖)로 희석시키고, 백색의 솜털모양의 침전물을 여과하여 제거한다. 여과물을 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성된 아미노 알코올(2.78g)을 다음 반응에 추가 정제하지 않고 사용한다.
DMF(13㎖)중의 상기 아민(1.75g, 12.8밀리몰)의 용액에 3,5-디클로로이소니코틴산(2.04g, 10.6밀리몰), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(4.03g, 21.0밀리몰), 1-하이드록시-벤조트리아졸(2.84g, 21.0밀리몰), 4-메틸모폴린(7.9㎖, 71.8밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2하에 50℃에서 65시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름(100㎖) 및 포화 NH4Cl 용액(100㎖)으로 분획한다. 수성층을 클로로포름(2 x 100㎖)으로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 조오렌지 오일(6.84g)을 실리카 겔 컬럼(내경 5cm, 140g 실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시킴)에 의한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 목적하는 알코올(1.33g, 2 단계에 걸쳐 30%)이 수득된다.
상기 알코올(1.33g, 4.3밀리몰)을 10% MeOH/CH2Cl2(50㎖)내에 주입하고, MnO2(5.9g, 68밀리몰)로 처리한 다음, N2하에 32시간 동안 환류시킨다. 슬러리를 냉각, 여과 및 진공하에 농축시키면 순수한 표제 화합물(1.20g, 91%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ4.79 (d, 2H, J=6.1Hz), 6.13 (s br, 1H), 7.59 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.56 (s, 2H), 10.03 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: 상기 3,5-디클로로-N-(4-포르밀-벤질)-이소니코틴아미드(1.28g, 4.1밀리몰)을 디클로로메탄(80㎖)중에서 S-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.80g, 5.4밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(2.65g, 12.5밀리몰)과 반응시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(내경 5cm, 실리카 겔 80g, 5% MeOH/CH2Cl2에 의해 용출시킴)에 의해 담황색 발포성 고체인 순수 2급 아민(1.74g, 95%)이 제공된다.
아세토니트릴(40㎖) 및 클로로포름(10㎖)중의 상기 아민(1.74g, 3.9밀리몰)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1㎖, 5.8밀리몰), 1-boc-2-클로로메틸벤즈이미다졸(1.35g, 5.0밀리몰) 및 요오드화칼륨(66mg, 0.40밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 N2대기하에 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(100㎖) 및 염수(100㎖)로 분획한다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키면 갈색 오일(3.5g)이 생성되는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(내경 5cm, 100g 실리카 겔, CH2Cl2로 용출시켜 반응하지 않은 염화물을 제거하고, 다음 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 목적하는 생성물을 제거한다)에 의해 정제하면 담황색 발포성 고체로서 목적하는 순수한 boc-보호된 아민(2.36g, 89%)이 생성된다.
상기 아민(2.32g, 3.45밀리몰)을 빙초산(10㎖)에 용해시키고, HCl 기체를 교반 용액에 10분 동안 버블링(bubbling)시킨다. 본 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 빙초산(10㎖)으로 희석시키고, 격렬히 교반하면서 디에틸 에테르(50㎖)에 서서히 적가한다. 생성된 슬러리를 유리 소결된 깔대기를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(100㎖)로 세척하고 진공하에 40℃에서 65시간 동안 건조시키면 백색 고체의 AMD11034(2.05g, 88%)가 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.81-1.95 (m, 1H), 2.19-2.36 (m, 2H), 2.41-2.49 (< 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.43 (d, 1H, J=16.3Hz), 4.60 (d, 1H, J=16.3Hz), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.14 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.90 (t, 1H, J=5.7Hz), 8.37 (D, 1H, J=7.8Hz), 8.58 (s, 2H), 8.72 (d, 1H, J=5.7Hz);13C NMR (D2O)δ20.48, 20.87, 27.83, 42.74, 50.26, 56.61, 63.18, 113.85 (2 carbons), 126.02, 126.60 (2carbons), 127.46 (2 carbons), 129.12, 130.35 (2 carbons), 130.64, 135.74, 137.15, 139.60, 140.86, 147.79 (2 carbons), 148.12, 150.98, 151.91; ES-MS m/z 571 (M+H).
C31H28N6Cl2Oㆍ2.0HClㆍ1.8H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 55.01; H, 5.00; N, 12.42; Cl, 20.95.
실측치: C, 55.11; H, 4.90; N, 12.36; Cl, 20.86.
AMD11034의 에난티오머 순도는 다음 조건을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 100%로 측정되었다[장치: 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 1100 HPLC(VWD2); 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD, 0.46cm x 25cm; 이동 상: A: 0.1% DEA를 포함하는 90:10 헥산/이소프로판올, B: 이소프로판올; 이소크래틱: 97% A, 3%B; 전체 운전 시간: 25분; 유속: 2.0㎖/분; 온도: 5℃; 디텍터(Detector): UV @254nm; 주입량: 10㎕].
S 에난티오머의 체류 시간 = 13.0분
R 에난티오머의 체류 시간 = 15.5분
실시예: 27
AMD9853: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디브로모-이소니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)
3,5-디브로모이소니코틴산(73mg, 0.26밀리몰), 티오닐 클로라이드(2㎖)을 1시간 동안 환류시킨 다음, 상응하는 아실 클로라이드, (4-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(103mg, 0.26밀리몰), Et3N(0.50㎖, 3.46밀리몰) 및 DMAP 촉매량을 실온에서 3시간 동안 반ㅇ으시키면 황색 오일의 조 생성물이 수득된다. 본 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(67mg, 39%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 상기 발포체(67mg, 0.10밀리몰)를 하이드로브로마이드로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르로부터 염으로 재침전시키면 백색 고체의 AMD9853이 수득된다.1H NMR (CD3OD)δ1.96 (br s, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 3.06 (br s, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 4.47 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.68 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.77-4.82 (m, 1H), 7.13 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, 7.8Hz), 8.70 (s, 2H), 8.94 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (CD3OD)δ21.97, 29.24, 43.94, 50.85, 57.71, 62.75, 115.28, 119.66, 127.21, 128.02, 129.16, 131.94, 132.28, 136.55, 139.46,141.64, 141.89, 148.53, 149.24, 151.84, 152.19, 152.93, 166.75; ES-MS m/z 661.3 (M+H).
(C31H28Br2N6O)ㆍ2.1(HBr)ㆍ1.3(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 43.61; H, 3.86; N, 9.84; Br, 38.37.
실측치: C, 43.69; H, 3.80; N, 9.70; Br, 38.22.
실시예: 28
AMD9862: 2-아미노-N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-6-클로로-벤즈아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), 2-클로로-6-아미노벤조산(43mg, 0.25밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(34mg, 0.25밀리몰), 4-메틸 모폴린(38㎕, 0.35밀리몰), 및 EDCI(48mg, 0.25밀리몰)를 4시간 동안 실온에서 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)으로 정제하면 백색 발포체의AMD9862(90mg, 65%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.66-1.69 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.25 (br s, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J=15.3Hz), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.85 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.22-7.29 (m, 3H, 7.36 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.79-8.81 (m, 1H);13C NMR (75.5MHz, CD3OD)δ22.83, 24.32, 30.62, 44.55, 51.36, 56.17, 63.17, 115.72, 119.07, 123.04, 123.51, 124.05, 128.92, 130.79, 132.13, 132.70, 137.39, 138.62, 139.54, 139.63, 148.36, 148.76, 156.41, 158.27, 169.43; ES-MS m/z 551 (M+H).
C32H31ClN6Oㆍ0.8H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 67.97; H, 5.81; N, 14.86; Cl, 6.27.
실측치: C, 68.07; H, 5.87; N, 14.87; Cl, 6.42.
실시예: 29
AMD11028: 4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), 4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산(42mg, 0.28밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(38mg, 0.28밀리몰), 4-메틸 모폴린(39㎕, 0.35밀리몰) 및 EDCI(54mg, 0.28밀리몰)을 실온에서 24시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 98:1:1)로 정제하면 백색 발포체의 AMD11028(101mg, 76%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.71-1.98 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.47-4.50 (m, 2H), 6.54-6.57 9M, 1H), 7.07 (br s 2H), 7.14 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.43-7.46 (m, 3H), 8.68 (D, 1H, J=3.0Hz), 8.83 (s, 1H);13C NMR (75.7MHz, CDCl3)δ21.74, 22.36, 23.99, 29.59, 44.18, 48.97, 54.36, 61.36, 111.30, 118.85, 121.85, 122.77, 128.48, 129.67, 130.48, 135.22, 136.42, 137.79, 139.51, 147.28, 156.48, 157.60, 157.93, 163.47, 167.01; ES-MS m/z 532 (M+H).
C32H33N7Oㆍ1.6H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 68.58; H, 6.51; N, 17.49.
실측치: C, 68.64; H, 6.44; N, 17.64.
실시예: 30
AMD9593: 1-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3- 페닐-우레아(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH2Cl2(3.5㎖)중의 (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.136mg, 0.34밀리몰)의 차가운(0℃) 용액에 페닐 이소시아네이트(41㎕, 0.38밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 50분 동안 교반한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(25:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 의해 정제하면 백색 고체의 표제 화합물의 자유 염기(0.127g, 72%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 자유 염기(127mg)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 종간 고체를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면 백색 고체의 AMD9593(139mg)이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.79-1.93 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.00 (br s, 2H), 3.65 (d, 1H, J=12.3Hz), 3.73 (d, 1H,J=12.3Hz), 3.79 (s, 2H), 4.38 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.62 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.05 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.50 (br s, 2H), 7.87 (dd, 2H, J=6.6, 6.9Hz), 8.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.69 (d, 1H, J=5.4Hz);13C MNR (D2O)δ20.44, 20.80, 27.79, 42.77, 50.25, 56.49, 63.07, 113.68, 121.31, 124.32, 126.00, 126.56, 127.33, 129.70, 130.22, 130.45, 135.09, 138.56, 139.51, 140.81, 148.14, 150.91, 151.74, 158.00; ES-MS m/z 517 (M+H).
C32H32N6Oㆍ2.3HBrㆍ1.4H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 52.80; H, 5.14; N, 11.54; Br, 25.25.
실측치: C, 52.76; H, 5.19; N, 11.30; Br, 25.30.
실시예: 31
AMD9594: 1-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3-벤질-우레아(하이드로브로마이드 염)의 제조
CH2Cl2(3.5㎖)중의 (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.130g, 0.33밀리몰)의 차가운(0℃)용액에 벤질 이소시아네이트(45㎕, 0.36밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 100분 동안 교반한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(25:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(25:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 의해 정제하면 백색 고체의 표제 화합물의 자유 염기(0.047g, 28%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 자유 염기(47mg)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 중간 고체를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면 백색 고체의 AMD9594(49mg)이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.79-1.96 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 3.66-3.76 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.40 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.57 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.76 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.03 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.24-7.51 (m, 9H), 7.87 (dd, 1H, J=7.2, 6.3Hz), 8.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.67 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (D2O)δ20.45, 20.78, 27.98, 42.92, 43.78, 50.24, 56.48, 63.01, 113.75, 125.98, 126.58, 127.00, 127.26, 127.62, 129.13, 130.15, 130.48, 135.02, 139.50, 139.70, 139.90, 140.80, 148.11, 150.93, 151.76, 160.44; ES-MS m/z 531 (M+H).
C33H34N6Oㆍ2.5HBrㆍ3.0H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 50.36; H, 5.44; N, 10.68; Br, 25.38.
실측치: C, 50.19; H, 5.26; N, 10.41; Br, 25.56.
실시예: 32
AMD9547: 6-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-6,7-디하이드로-피롤[3,4-b]피리딘-5-온(하이드로브로마이드 염)의 제조
3-카복에톡시-2-피리딘카복스알데하이드의 제조
1,4-디옥산(10㎖)과 물(1㎖)중의 에틸 2-메틸니코티네이트(1.657g, 10.0밀리몰)의 교반 용액에 셀레늄 디옥사이드(1.568g, 14.1밀리몰)을 첨가하고, 생성된 ㅣ혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하면 황색 오일의 표제 화합물(0.90g, 50%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.5Hz), 4.45 (q, 2H; J=7.5Hz), 7.56 (dd, 1H, J=6.0, 6.0Hz), 8.11 (dd, 1H, J=6.0, 1.0Hz), 8.87 (dd, 1H, J=6.0, 1.0Hz), 10.34 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: CH2Cl2(12㎖)중의 3-카보에톡시-2-피리딘카복스알데하이드(0.210g, 1.17밀리몰) 및 (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(0.472g, 1.18밀리몰)과NaBH(OAc)3(0.507g, 2.39밀리몰)을 75시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(40:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔에 의한 레디알 크로마토그래피(2mm 플레이트, 100:1:1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)에 의해 정제하면 백색 고체의 표제 화합물의 자유 염기(0.396g, 65%)가 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 자유 염기(56mg)을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 중간 고체를 메탄올/에테르로부터 재침전시키면 백색 고체의 AMD9547(61mg)이 수득된다.1H NMR (D2O)δ1.81-1.95 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 3.70 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.80 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.14 (d, 2H, J=3.3Hz), 4.31 (s, 2H), 4.44 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.62 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.73-4.80 (m, 1H, overlaps with HOD), 6.92-6.98 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.39 (dd, 2H, J=3.0, 6.0Hz), 7.77 (dd, 1H, J=5.4, 7.8Hz), 7.92 (dd, 1H, J=5.4, 7.8Hz), 8.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.76 (d, 1H, J=5.7Hz), 8.82 (d, 1H, J=5.1Hz);13C NMR (D2O)δ20.44, 20.97, 27.85, 45.99, 50.42, 51.23, 56.73, 63.50, 113.41, 125.30, 126.10, 127.59, 128.66, 130.23, 130.68, 135.30, 135.83, 136.11, 139.65, 141.02, 148.28, 150.66, 150.84, 152.02, 160.43, 167.55; ES-MS m/z 515 (M+H).
C32H30N6Oㆍ3.1HBrㆍ2.8H2O에 대한 원소분석.
계산치: C, 47.11; H, 4.78; N, 10.30; Br, 30.36.
실측치: C, 46.98; H, 4.60; N, 10.07; Br, 30.65.
실시예: 33
AMD9933: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-(아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
{4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤질}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조:
일반 절차 B의 이용: 무수 MeOH(5㎖)중의 (4-포르밀-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르(356mg, 1.51밀리몰), 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아민(224mg, 1.51밀리몰)을 N2하에 실온에서 반응시키고, 나트륨 보로하이드라이드(115mg, 3.00밀리몰)를 첨가한 후 2분 동안 교반하고, 조 물질을 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(2:2:96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(556mg, 100%)이 수득된다.
2-{[[4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-벤질]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조:
{4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤질}-카밤산 3급-부틸 에스테르(88mg, 0.24밀리몰), 2-클로로메틸-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(80mg, 0.30밀리몰), DIPEA(0.10㎖, 0.54밀리몰) 및 KI(19mg, 0.11밀리몰)를 CH3CN(1.5㎖)중에서 N2하에 2시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온에서 밤샘 교반한다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, NH4Cl(aq), NaCl(aq)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(1:1:98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(80mg, 56%)이 수득된다.
(4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아민의 제조:
무수 CH2Cl2(1㎖)중의 2-{[[4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-벤질]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(120mg, 0.20밀리몰)에 TEA(1㎖)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤샘 교반한다. 혼합물을 진공으로 농축시키고, MeOH로 용해시키고, NaHCO3을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트로 여과시킨다. 조 생성물을 실리카 겔에 의한 플레쉬 크로마토그래피(2:2:96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)로 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(71mg, 89%)이 수득된다.
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (4-아미노메틸-벤질)-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아민(71mg, 0.18밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(75%, 48mg, 0.18밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(25mg, 0.18밀리몰), 4-메틸 모폴린(60㎕, 0.53밀리몰) 및 EDCI(34mg, 0.18밀리몰)를 50℃에서 2일 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 분말의 AMD9933(29mg, 28%)이 수득된다.1HNMR (CDCl3)δ1.72 (br s, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 3H), 3.70 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.83 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.57 (d, 2H, J=5.4Hz), 6.47 (br s, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.21-7.36 (m, 6H), 7.56-7.59 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J=3.3Hz), 8.48 (s, 2H), 9.59 (s, 1H);13C NMR (CDCl3)δ24.73, 28.40, 35.98, 43.92, 49.16, 55.11, 57.07, 110.99, 119.39, 121.76, 122.20, 122.85, 128.55, 129.41, 131.78, 133.85, 136.51, 136.95, 139.03, 142.88, 143.55, 147.26, 147.91, 154.08, 156.03, 162.48; ES-MS m/z 571.2 (M+H).
(C31H28N6Cl2O)ㆍ0.1(CH2Cl2)ㆍ0.3(H2O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 63.81; H, 4.96; N, 14.36; Cl, 13.32.
실측치: C, 63.85; H, 5.02; N, 14.24; Cl, 13.47.
실시예: 34
AMD9958: 3,5-디클로로-N-{4-[5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드
(4-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조:
무수 CH2Cl2중에서 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤질}-카밤산 3급-부틸 에스테르(98mg, 0.27밀리몰), NsCl(67mg, 0.29밀리몰), DIPEA(0.10㎖, 0.54밀리몰)을 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 정제하면 황색 발포체의 표제 화합물(70mg, 47%)가 수득된다.
N-(4-아미노메틸-벤질)-2-니트로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드의 제조:
무수 CH2Cl2(2㎖)중의 (4-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르(160mg, 0.29밀리몰)의 교반 용액에 TEA(2㎖)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤샘 교반한다. 혼합물을 진공으로 농축시키고, MeOH로 용해시키고, NaHCO3을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 조 생성물을 실리카 겔에 의해 플래쉬 크로마토그래피(CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)로 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(75mg, 57%)이 수득된다.
3,5-디클로로-N-(4-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드의 제조:
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: N-(4-아미노메틸-벤질)-2-니트로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드(75mg, 0.17밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(75%, 55mg, 0.22밀리몰), 1-하이드록시벤젠트리아졸(23mg, 0.17밀리몰), 4-메틸 모폴린(100㎕, 0.89밀리몰) 및 EDCI(32mg, 0.17밀리몰)을 50℃에서 2일 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 정제하면 황색 발포체의 표제 화합물(42mg, 40%)이 수득된다.
노실 탈보호 일반 절차 C의 이용: DMF(2㎖)중의 3,5-디클로로-N-(4-{[(2-니트로-벤젠설포닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드(42mg, 0.07밀리몰), 티오페놀(0.10㎖, 0.97밀리몰) 및 K2CO3(269mg, 1.95밀리몰)을 실온에서 N2하에 4시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 조 물질을 정제하면 백색 발포체의 AMD9958(15mg, 51%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3)δ1.57-1.70 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.60-2.89 (m, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, J=5.7Hz), 7.00 (dd, 2H, J=4.8, 7.5Hz), 7.30-7.37 (m, 5H), 8.23 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.46 (s, 2H);13C NMR (CDCl3)δ26.48, 28.80, 39.46, 43.70, 50.69, 52.39, 121.16, 127.68, 128.27, 128.55, 129.02, 131.75, 136.46, 140.19, 142.35, 146.79, 147.65, 155.51, 162.04; ES-MS m/z 441.5 (M+H).
(C23H22N4Cl2O)ㆍ0.5(CH4O)에 대한 원소분석.
계산치: C, 61.71; H, 5.29; N, 12.25.
실측치: C, 61.71; H, 5.24; N, 12.24.
실시예: 35
AMD11072: N-(4-{2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-에틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-페닐)-에탄올의 제조
NH3/EtOH(170㎖)의 교반 용액에 (4-브로모메틸-페닐)-아세트산(1.61g, 7.01밀리몰)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액에 BH3·Me2S를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 진공으로 농축시키고, 6N HCl(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 물(20㎖)를 첨가하고, 1N NaOH로 pH ~7로 중화시킨다. 용액을 고진공하에서 건조시켜 농축시키고, MeOH/CH2Cl2로 세척하고, 여과한다. 조 생성물을 실리카 겔에 의해 플래쉬 크로마토그래피(5:3:92 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(820mg, 77%)이 수득된다.
3,5-디클로로-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-벤질]-이소니코틴아미드의 제조:
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: 무수 DMF(5㎖)중에서 2-(4-아미노메틸-페닐)-에탄올(306mg, 2.03밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(385mg, 2.03밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(301mg, 2.22밀리몰), 4-메틸 모폴린(0.50mg, 4.45밀리몰) 및 EDCI(426mg, 2.22밀리몰)을 실온에서 밤샘 반응시키고, 40℃에서 밤샘 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(2:2:96 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에의해 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(291mg, 44%)이 수득된다.
3,5-디클로로-N-[4-(2-옥소-에틸)-벤질]-이소니코틴아미드의 제조:
무수 CH2Cl2(2.4㎖)중의 3,5-디클로로-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-벤질]-이소니코틴아미드(105mg, 0.32밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(206mg, 0.48밀리몰)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 100㎖의 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공으로 농축시킨다. 조 생성물(74mg, 71%)을 다음 단계에 추가 정제하지 않고 사용한다.
2-{[[2-(4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조:
환원성 아민화 일반 절차 B의 이용: 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤즈이미다졸-카복실산 3급-부틸 에스테르(74mg, 0.20밀리몰), 3,5-디클로로-N-[4-(2-옥소-에틸)-벤질]-이소니코틴아미드(53mg, 0.16밀리몰) 및NaBH(OAc)3(44mg, 0.20밀리몰)을 실온에서 밤샘 반응시킨 다음 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(99mg, 88%)이 수득된다.
무수 CH2Cl2(1㎖)중의 2-{[[2-(4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸)-페닐)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤즈이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(99mg, 0.14밀리몰)의 교반 용액에 TFA(1㎖)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤샘 교반한다. 혼합물을 진공으로 농축시키고, MeOH로 용해시키고, NaHCO3을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 조 생성물을 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(2:2:96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 담황색 발포체인 AMD11072(50mg, 59%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.67-1.73 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.65-3.02 (m, 6H), 3.99-4.14 (m, 3H), 4.61 (d, 2H, J=5.7Hz), 6.13 (br s, 1H), 6.99 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.52 (br s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 21.79, 24.64, 29.51, 35.64, 43.87, 49.72, 52.89, 62.70, 114.04, 118.22, 121.99, 122.67, 127.78, 128.29, 129.43, 134.98, 135.34,137.87, 139.86, 142.94, 146.89, 147.84, 156.88, 157.54, 162.54; ES-MS m/z 585.5 (M+H);
(C32H30N6Cl2N6O)·0.3(CH2Cl2)·0.3(H2O)에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.94; H, 5.10; N, 13.63; Cl, 14.95.
실측치: C, 63.17; H, 5.14; N, 13.68; Cl, 14.64.
실시예: 36
AMD9702: 피리딘-2-카복실산 3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드(하이드로브로마이드 염)
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: 무수 DMF(3㎖)중의 (3-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(133mg, 0.33밀리몰), 피콜린산(40mg, 0.33밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(45mg, 0.33밀리몰), DIPEA(100㎕, 0.57밀리몰), 및 EDCI(64mg, 0.33밀리몰)를 실온에서 3일 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(2:2:96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(158mg, 94%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 이용하여 상기 발포체(158mg, 0.31밀리몰)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염을 재침전시키면 백색 고체인 AMD9702가 수득된다.1H NMR (D2O) δ 1.75-1.89 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.36 (b, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.37 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.55 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.67-4.72 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.94-7.08 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.65 (d, 1H, J=5.7Hz), 8.73 (d, 1H);13C NMR (D2O) δ 18.36, 18.74, 25.75, 41.20, 48.00, 54.47, 60.66, 111.72, 122.17, 123.99, 124.53, 125.21, 126.79, 127.13, 127.31, 128.32, 134.67, 135.79, 137.49, 138.72, 141.85, 143.48, 144.06, 146.11, 148.69, 149.54, 161.17; ES-MS m/z 503.3 (M+H).
(C31H29N5O)·2.7(H2O)·0.2(C4H10O)에 대한 원소분석:
계산치: C, 49.83; H, 5.01; N, 10.96; Br, 28.15.
실측치: C, 49.75; H, 4.77; N, 10.89; Br, 28.30.
실시예: 37
AMD9788: N-(3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,6-디클로로-이소니코틴아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (3-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(94mg, 0.24밀리몰), 2,6-디클로로이소니코틴산(50mg, 0.26밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(35mg, 0.26밀리몰), 4-메틸 모폴린(40㎕, 0.36밀리몰) 및 EDCI(50mg, 0.26밀리몰)을 실온에서 24시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)로 정제하면 백색 발포체인 AMD9788이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.74-1.83 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.27-2.28 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (d, 1H, J=18.0Hz), 4.08 (d, 1H, J=18.0Hz), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H, J=15.0, 3.0Hz), 4.56 (dd, 1H, J=15.0, 6.0Hz), 7.03-7.37 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 8.60-8.62 (m, 1H);13C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ 14.85, 21.94, 24.35, 37.14, 44.78, 49.25, 54.67, 61.32, 112.37, 118.95, 121.89, 122.34, 123.01, 127.43, 128.45, 128.97, 129.19, 135.48,138.14, 140.43, 147.42, 147.69, 151.66, 156.54, 157.73, 163.68; ES-MS m/z 573 (M+H);
C31H28N6Cl2O·1.0CH2Cl2·0.4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.92; H, 4.68; N, 12.66; Cl, 21.37.
실측치: C, 58.08; H, 4.60; N, 12.63; Cl, 21.20.
실시예: 38
AMD9795: N-(3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,6-디메틸-벤즈아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (3-아미노메틸-벤조일)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(120mg, 0.30밀리몰), 2,6-디메틸벤조산(50mg, 0.33밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(45mg, 0.33밀리몰), 4-메틸 모폴린(49㎕, 0.45밀리몰) 및 EDCI(63mg, 0.33밀리몰)을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체인 목적하는 생성물(89mg, 56%)이 수득된다.
HBr 염 형성 일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로전환시키면 백색 분말의 AMD9795가 수득된다.1H NMR (300MHz, D2O) δ 1.92-2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.47 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.66 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.76-4.81 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.09-7.12 (m, 4H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H, J=7.5, 6.0Hz), 8.42 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.75 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (75.5MHz, D2O) δ 18.55 (2C), 20.47, 20.85, 27.84, 43.00, 50.16, 56.80, 62.94, 113.83, 126.11, 126.76, 127.37, 127.84, 129.17, 129.38, 129.79, 130.55, 134.59, 136.85, 138.12, 139.58, 140.96, 148.24, 150.92, 151.81; ES-MS m/z 530 (M+H);
C34H35N5O·2.2HBr·1.2H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.99; H, 5.47; N, 9.60; Br, 24.10.
실측치: C, 55.80; H, 5.50; N, 9.53, Br, 24.26.
실시예: 39
AMD9836: N-(3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디브로모-이소니코틴아미드(하이드로브로마이드 염)
3,5-디브로모이소니코틴산(73mg, 0.26밀리몰), 옥살릴 클로라이드(1㎖)를 1시간 동안 환류시켜 반응시킨 다음, 상응하는 아실 클로라이드, (3-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(103mg, 0.26밀리몰), DIPEA(0.30㎖, 1.70밀리몰) 및 촉매량의 DMAP를 실온에서 3시간 동안 반응시키면 황색 오일의 조 생성물이 수득된다. 본 조 물질을 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체인 표제 화합물(60mg, 35%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 아세트산/HBr 용액을 사용하여 상기 발포체(60mg, 0.09밀리몰)를 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 디에틸 에테르에 의해 염을 재침전시키면 백색 발포체인 AMD9836이 수득된다.1H NMR (CD3OD) δ 1.88-1.93 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 3H), 4.64 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.55 (dd, 2H, J=3.3, 6.3Hz), 7.65 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.94 (dd, 1, J=6.0, 7.8Hz), 8.40 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.67 (s, 2H), 8.93 (d, 1H, J=5.7Hz);13C NMR (CD3OD) δ 25.22, 25.31, 32.59,47.62, 54.07, 61.33, 66.00, 118.63, 122.98, 130.57, 131.39, 132.35, 133.35, 133.90, 134.59, 135.71, 141.05, 143.19, 145.09, 145.38, 151.80, 152.66, 155.26, 155.55, 156.18; ES-MS m/z 661.3 (M+H).
(C31H28Br2N6O)·0.4(C2H4O2)·0.7(H2O)·2.1(HBr)에 대한 원소분석:
계산치: C, 44.06; H, 3.85; N, 9.69; Br, 37.79.
실측치: C, 44.22; H, 3.87; N, 9.75; Br, 37.77.
실시예: 40
AMD9874: 2-아미노-N-(3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질}-6-클로로-벤즈아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (3-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(100mg, 0.25밀리몰), 2-클로로-6-아미노벤조산(43mg, 0.25밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(34mg, 0.25밀리몰), 4-메틸 모폴린(38㎕, 0.35밀리몰) 및 EDCI(48mg, 0.25밀리몰)을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하면백색 발포인 AMD9874(108mg, 79%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.58-1.75 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.18-2.67 (m, 1H), 2.73-2.94 (m, 2H), 3.56 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.64 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.97-4.15 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.13 (dd, 2H, J=6.0, 3.3Hz), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.58 (d, 1H, J=5.4Hz);13C NMR (75.5MHz, CD3OD) δ 22.81, 24.38, 30.60, 44.81, 51.53, 56.52, 63.34, 115.78, 115.95, 119.12, 123.06, 123.65, 124.07, 127.93, 129.57, 129.86, 130.05, 132.16, 132.75, 137.41, 139.49, 139.62, 140.88, 148.34, 148.85, 156.26, 158.17, 169.44; ES-MS m/z 551 (M+H);
C32H31ClN6O·0.8H2O·0.7(C4H8O2)에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.65; H, 6.14; N, 13.40; Cl, 5.61.
실측치: C, 66.62; H, 6.05; N, 13.28; Cl, 5.76.
실시예: 41
AMD9843: N-(3-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (3-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(105mg, 0.26밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(50mg, 0.26밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(36mg, 0.26밀리몰), 4-메틸 모폴린(100㎕, 0.89밀리몰) 및 EDCI(51mg, 0.26밀리몰)을 실온에서 2일 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)로 정제하면 백색 발포체인 AMD9843(62mg, 41%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.65-1.77 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.81 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.01 (d 1H, J=16.5Hz), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=5.7Hz), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.29 (s, 2H), 8.65-8.67 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 21.72, 24.12, 29.56, 44.23, 49.04, 54.87, 61.48, 121.93, 122.80, 127.50, 128.54, 129.05, 129.13, 129.40, 135.27, 137.45, 137.92, 140.10, 142.89, 147.17, 147.73, 156.27, 157.48, 162.47; ES-MS m/z 571.6 (M+H);
(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)·0.7(H2O)에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.34; H, 5.00; N, 13.98; Cl, 14.16.
실측치: C, 62.28; H, 4.98; N, 13.58; Cl, 14.20.
실시예: 42
AMD9849: N-(2-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,6-디메틸-벤즈아미드의 제조
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (2-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(70mg, 0.18밀리몰), 2,6-디메틸벤조산(29mg, 0.19밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(26mg, 0.19밀리몰), 4-메틸 모폴린(27㎕, 0.25밀리몰) 및 EDCI(37mg, 0.19밀리몰)을 실온에서 18시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의해 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH4OH 199:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체인 목적하는 생성물(34mg, 37%)이 수득된다.
HBr 염 형성 일반 절차 D의 이용: 상기 발포체를 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 분말의 AMD9849가 수득된다.1H NMR (300MHz, D2O) δ 1.94-1.98 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06 (br s, 2H), 3.94 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.17 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.44-4.51 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 4.81-4.87 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1h), 7.34 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=7.8, 6.0Hz), 8.41 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.73 (d, 1H, J=5.7Hz);13C NMR (75.5MHz, D2O) δ 18.57 (2C), 20.46, 20.73, 27.93, 43.93, 49.60, 53.83, 62.04, 113.94, 126.19, 126.82, 127.76, 128.30, 129.24, 129.31, 129.75, 130.59, 131.89, 133.93, 134.50, 136.01, 136.34, 139.87, 141.06, 148.29, 150.67, 151.32, 173.34; ES-MS m/z 530 (M+H);
C34H35N6O·2.1HBr·1.4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.34; H, 5.55; N, 9.66; Cl, 23.15.
실측치: C, 56.48; H, 5.73; N, 9.30; Cl, 23.18.
실시예: 43
AMD9981: N-(2-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
EDCI 커플링 일반 절차 F의 이용: (2-아미노메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(70mg, 0.18밀리몰), 3,5-디클로로이소니코틴산(75%, 67mg, 0.26밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(24mg, 0.18밀리몰), 4-메틸 모폴린(100㎕, 0.89밀리몰) 및 EDCI(37mg, 0.19밀리몰)를 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(1:1:98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)에 의해 정제하면 백색 발포체인 AMD9981(40mg, 40%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.77 (m, 2), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.56-3.85 (m, 5), 4.20 (d, 1H, J=12.6Hz), 5.01 (dd, 1H, J=9.6, 13.2Hz), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 8H), 7.47 (br s, 1H), 7.66 (d, 2H, J=7.5Hz), 8.32 (s, 2H), 9.81 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 20.86, 21.16, 28.87, 40.32, 49.16, 55.17, 58.51, 110.68, 119.37, 122.04, 122.38, 123.07, 127.85, 128.82, 129.15, 130.47, 132.07, 134.95, 135.39, 138.01, 138.23, 143.38, 145.30, 147.33, 153.38, 157.32, 162.39; ES-MS m/z 571.2 (M+H);
(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.68; H, 4.86; N, 14.28; Cl, 14.46.
실측치: C, 64.00; H, 4.87; N, 14.10; Cl, 14.36.
실시예: 44
AMD9409: 피리딘-2-카복실산 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드의 제조
피리딘-2-카복실산 (4-하이드록시메틸-페닐)-아미드의 제조:
(4-아미노-페닐)-메탄올(200mg, 1.63밀리몰), 피콜린산(217mg, 1.79밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(242mg, 1.79밀리몰), 4-메틸 모폴린(269㎕, 2.45밀리몰) 및 EDCI(343mg, 1.79밀리몰)을 실온에서 24시간 동안 반응시키면 적색 고체인 표제 화합물(342mg, 92%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.70 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=7.5, 4.8, 1.3Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.92 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 4.5Hz), 8.31 (d, 1H, J=6.0Hz), 10.06 (br s, 1H).
피리딘-2-카복실산 (4-클로로메틸-페닐)-아미드의 제조:
피리딘-2-카복실산 (4-하이드록시메틸-페닐)아미드(342mg, 1.50밀리몰), Et3N(262㎕, 1.80밀리몰) 및 메탄설포닐클로라이드(128㎕, 1.65밀리몰)을 환류하에 2시간 동안 반응시키면 적색 고체인 표제 화합물(352mg, 95%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=7.5, 4.8, 0.9Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.92 (ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.6Hz), 8.63 (d, 1H, J=6.0Hz), 10.08 (br s, 1H).
피리딘-2-카복실산 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드의 제조:
클로라이드(I)에 의한 치환 반응의 일반 절차:
질소 대기하에 실온에서 무수 MeCN(~0.2몰)중의 아민(~1.5당량), 후니그(Hunig) 염(1.0당량)의 교반 용액에 클로라이드(1.0당량) 용액을 적가한다. 생성된 용액을 나타낸 온도(~80℃)에서 나타낸 시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖/밀리몰)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
상기 절차 I의 이용: 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(181mg, 1.22밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(142㎕, 0.81밀리몰) 및 피리딘-2-카복실산 (4-클로로메틸-페닐)-아미드(200mg, 0.81밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198:1:1)로 정제하면 황색 오일의 AMD9409(106mg, 36%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.75-1.85 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 3H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.98 (d, 1H, J=15.0Hz), 7.03 (dd, 1H, J=7.4, 4.7Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.87 (ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.7Hz), 8.27 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.37 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.58 (d, 1H, J=3.3Hz), 10.0 (br s, 1H);13C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ 20.09, 29.08, 29.28, 51.86, 47.98, 120.06 (2C), 122.20, 122.75, 126.79, 129.37 (2C),132.85, 136.85, 137.25, 138.05, 147.23, 148.34 150.25, 157.90, 162.28; ES-MS m/z 359 (M+H);
C22H22N4O)·0.2H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 72.99; H, 6.24; N, 15.48.
실측치: C, 72.98; H, 6.20; N, 15.48.
실시예: 45
AMD9413: 피리딘-2-카복실산 (4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일0-아미노]-메틸}-페닐)-아미드의 제조
일반 절차 B의 이용: 피리딘-2-카복실산 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드(AMD9409)(67mg, 0.19밀리몰), 1H-벤조이미다졸-2-카바알데하이드(30mg, 0.21밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(119mg, 0.50밀리몰)을 60℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198:1:1)로 정제하면 백색 발포체의 AMD9413(48mg, 53%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.62-1.75 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.68-2.91 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.98 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.09 (m, 1H), 4.19 (d, 1H, J=16.5Hz), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.53 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.87 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 1.5Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.58 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.70 (d, 1H, J=3.3Hz), 9.94 (br s, 1H);13C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ 21.39, 23.41, 29.22, 48.54, 53.54, 60.11, 119.57, 121.50, 122.25, 122.36, 126.37, 129.28, 134.71, 135.33, 136.73, 137.21, 137.62, 146.93, 147.93, 149.80, 157.47, 161.84; ES-MS m/z 489 (M+H);
C30H2N6O·0.5H2·0.3CHCl3에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.23; H, 5.54; N, 15.76.
실측치: C, 68.06; H, 5.54; N, 15.46.
실시예: 46
AMD9982: N-(4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드의 제조
3,5-디클로로-N-(4-하이드록시메틸-페닐)-이소니코틴아미드의 제조:
티오닐 클로라이드(2㎖)중의 3,5-디클로로이소니코틴산(128mg, 0.667밀리몰)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음, 농축시킨다. 잔사에 4-아미노벤질 알코올(123mg, 0.999밀리몰) 및 THF(2.2㎖)를 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 황색 발포체(125mg, 63%)을 수득한다.1H NMR (CD3OD) δ 4.60 (s, 2H), 7.38 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.66 (s, 2H).
3,5-디클로로-N-(4-포르밀-페닐)-이소니코틴아미드의 제조
CH2Cl2(4.2㎖) 중의 3,5-디클로로-N-(4-하이드록시메틸-페닐)-이소니코틴아미드(125mg, 0.421밀리몰)의 용액을 85%의 MnO2(430mg, 4.20밀리몰)의 현탁액과 함께 3시간 동안 환류시켜 가열한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 고체(84mg, 68%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.61 (s, 2H), 9.98 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: THF(3㎖)중의 (1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(76mg, 0.27밀리몰), 3,5-디클로로-N-(4-포르밀-페닐)-이소니코틴아미드(81mg, 0.27밀리몰) 및 AcOH(0.016㎖, 0.28밀리몰)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(175mg, 0.826밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한다. 조 물질을 포화 HBr/AcOH(2㎖)에 용해시키고, 15분 동안 실온에서 교반한다. 용액을 10N NaOH(aq)를 이용하여 염기성으로 만들고, CH2Cl2(3 x 15㎖)로 추출한다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(400:5:1-200:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하면 황색 발포체의 AMD9982(69mg, 42%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.68 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.69-2.91 (m, 2H), 3.63 (d, 1H, J=17Hz), 3.67 (d, 1H, J=17Hz), 3.87 (d, 1H, J=17Hz), 4.03 (m, 1H), 4.09 (d, 1H, J=17Hz), 7.19 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.49 (m, 5H), 8.30 (s, 2H), 8.69 (d, 1H, J=3Hz), 10.29 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 21.31, 24.10, 29.15, 48.10, 53.17, 60.55, 111.13, 118.26, 120.20, 121.50, 121.81, 122.40, 128.94, 129.13, 134.84, 136.13, 136.61, 137.42, 142.42, 146.79, 147.39, 156.23, 157.24, 160.31; ES-MS m/z 557 (M+H)(35Cl), 559 (M+H)(37Cl);
C30H26N6Cl2O·0.2H2O·0.4CH2Cl2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.36; H, 4.61; N, 14.12; Cl, 16.68.
실측치: C, 61.22; H, 4.62; N, 13.85; Cl, 16.80.
실시예: 47
AMD9426: 피리딘-2-설폰산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질아미드의 제조
피리딘-2-설폰산 4-하이드록시메틸-벤질아미드의 제조
아민과 설포닐 클로라이드의 반응용 일반 절차 J:
질소 대기하의 실온에서 무수 CH2Cl2(~0.2몰)중의 아민(1.1당량), 및 후니그 염기(1.0당량)의 교반 용액에 설포닐 클로라이드(1.0당량) 용액을 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 나타낸 시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖/밀리몰)로 희석시키고, NaHCO3으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
상기 절차 J의 이용: (4-아미노메틸-페닐)-메탄올(255mg, 1.86밀리몰, N,N-디이소프로필에틸아민(294㎕, 1.69밀리몰) 및 피리딘-2-설포닐 클로라이드(300mg, 1.69밀리몰)을 실온에서 10분 동안 반응시키면 백색 고체의 표제 화합물(400mg, 85%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.26 (br s, 2H), 4.66 (br s, 2H), 5.28 (br s, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H),7.99 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.68 (d, 1H, J=4.5Hz).
피리딘-2-설폰산 4-클로로메틸-벤질아미드의 제조:
피리딘-2-설폰산 4-하이드록시메틸-벤질아미드(140mg, 0.50밀리몰), Et3N(88㎕, 0.60밀리몰) 및 MsCl(47㎕, 0.60밀리몰)을 2시간 동안 환류하에 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하면 백색 고체의 표제 화합물(67mg, 45%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.28 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.54 (s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 7.23-7.49 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.88 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 1.7Hz), 7.97 (d, 2H, J=7.5Hz), 8.69 (d, 1H, J=4.8Hz); ES-MS m/z 319 (M+Na).
피리딘-2-설폰산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤지아미드의 제조:
8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(200mg, 1.35밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(157㎕, 0.90밀리몰) 및 피리딘-2-설폰산 4-클로로메틸-벤질아미드(266mg, 0.90밀리몰)을 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1)의해 정제하면 황색 오일의 AMD9426(150mg, 41%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.68-1.79 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.69-2.84 (m, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.92 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.20 (br s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=7.5,4.8Hz), 7.15 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.25 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.82 (ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.5Hz), 7.92 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.36 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.59 (d, 1H, J=4.2Hz);13C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ 20.09, 28.94, 29.23, 47.80, 51.75, 57.87, 122.25, 122.63, 126.95, 128.45 (2C), 128.88 (2C), 132.88, 135.25, 137.30, 138.35, 147.68, 147.15, 150.34, 157.75, 157.95; ES-MS m/z 409 (M+H).
C22H24N4O2S·0.2H2O·0.3CH2Cl2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.21; H, 5.76; N, 12.80; S, 7.33; O, 8.04.
실측치: C, 60.82; H, 5.73; N, 12.42; S, 7.30; O, 8.14.
실시예: 48
AMD9429: 피리딘-2-설폰산 4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
피리딘-2-설폰산 4-([[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤질아미드의 제조:
일반 절차 B의 이용: 피리딘-2-설폰산 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-벤질아미드(AMD9426)(150mg, 0.37밀리몰), 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카바알데하이드(102mg, 0.37밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(233mg, 1.10밀리몰)을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198:1:1)에 의해 정제하면 황색 발포체의 표제 화합물(101mg, 41%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0.00 (s, 9H), 0.75 (dd, 2H, J=8.1, 8.1Hz), 1.58-1.75 (m, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.66-2.85 (m, 2H), 3.25 (dd, 2H, J=8.1, 8.1Hz), 3.66 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.78 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.02 (d, 1H, J=6.0Hz), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.81 (br s, H), 5.68 (d, 1H, J=12.0Hz), 5.91 (d, 1H, J=12.0Hz), 6.92 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.06 (dd, 1H, J=7.5, 4.8Hz), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45 (ddd, 1H, J=7.5, 4.5, 1.1Hz), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.87 (ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.7Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.55 (d, 1H, J=3.6Hz), 8.68 (d, 1H, J=3.9Hz); ES-MS m/z 669 (M+H).
피리딘-2-설폰산 4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드의 제조:
일반 절차 E의 이용: 피리딘-2-설폰산 4-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-벤질아미드(100mg, 0.15밀리몰) 및 6N HCl(3.9㎖)을 50℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 실리카 겔에 의한 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94:3:3)로 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(68mg, 85%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 요일을 상응하는 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 고체의 AMD9429가 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.92-2.02 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 3H), 3.04-3.05 (m, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.42 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.64 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.77 (dd, 1H, J=10.2, 6.3Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.53 (dd, 2H, J=6.3, 3.3Hz), 7.60 (ddd, 1H, J=7.5, 4.8, 1.2Hz), 7.73 (dd, 2H, J=6.3, 3.2Hz), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.65-8.67 (m, 1H), 8.92 (d, 1H, J=5.7Hz);13C NMR (75.5MHz, CD3OD) δ 15.86, 21.94, 29.21, 47.78, 57.69, 62.82, 57.31, 115.22 (2C), 123.70, 127.23, 128.03 (2C), 128.65, 129.10 (2C), 131.80 (2C), 132.24, 136.53, 139.56, 140.73, 141.58, 141.92, 149.29, 151.08 (2C), 152.21, 152.92, 159.36; ES-MS m/z 539 (M+H);
C30H30N6O2S·2.2HBr·1.9H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 47.99; H, 4.83; N, 11.19; O, 8.31; Br, 23.41; S, 4.27.
실측치: C, 43.35; H, 4.92; N, 11.13; O, 8.35; Br. 23.27; S, 4.22.
실시예: 49
AMD9830: N-(4-{[(1-벤젠설포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-벤젠설폰아미드의 제조
CH2Cl2(7.5㎖)중의 N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메틸아민(302mg, 0.760밀리몰), 벤젠설포닐 클로라이드(0.12㎖, 0.94밀리몰) 및 Et3N(0.15㎖, 1.1밀리몰)의 용액을 17시간 동안 환류하에 가열한 다음, 진공으로 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3(aq)(15㎖)과 EtOAc(20㎖) 사이에서 분획한다. 수성상을 EtOAc(20㎖)로 추출하고, 배합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 물질을 정제하면 황색 발포체의 AMD9830(229mg, 71%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.64-2.03 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J=9.6, 6.0Hz), 4.66 (d, 1H, J=15Hz), 4.79 (d, 1H, J=15Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.07 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (m, 5H), 7.84 (m, 3H), 7.96(m, 2H), 8.48 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 20.15, 27.15, 27.55, 45.30, 51.78, 53.32, 61.49, 111.81, 118.60, 119.84, 122.59, 123.06, 125.43, 125.60, 127.06, 127.47, 127.76, 131.01, 131.24, 131.92, 132.55, 132.69, 134.81, 136.75, 138.13, 139.21, 140.14, 145.11, 151.74, 156.99; ES-MS m/z 678 (M+H).
C37H35N5S2O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.70; H, 5.28; N, 10.20.
실측치: C, 64.65; H, 5.11; N, 10.08.
실시예: 50
AMD9831: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-벤젠설폰아미드의 제조
4-메틸아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메틸(4-브로모메틸)벤조에이트(600mg, 2.62밀리몰), 메틸아민(2.0M/MeOH,6.5㎖, 13밀리몰), 요오드화칼륨(cat.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.46㎖, 2.64밀리몰)의 혼합물을 밀봉 용기내의 CH3CN(13㎖)중에서 40℃로 17시간 동안 가열한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3(aq)(20㎖) 및 CH2Cl2(20㎖) 사이에서 분획하고, 수성상을 CH2Cl2(20㎖)로 추출한다. 배합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산 그 다음, 100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하면 무색 오일(262mg, 56%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.39 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.00 (d, 2H, J=8.1Hz).
N-(4-하이드록시메틸-벤질)-N-메틸-벤젠설폰아미드:
CH2Cl2(15㎖)중의 4-메틸아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르(262mg, 1.46밀리몰), 벤젠설포닐 클로라이드(0.22㎖, 1.7밀리몰) 및 Et3N(0.29㎖, 2.1밀리몰)의 용액을 환류하에 15시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3(aq)(15㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 다음, 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시키면, 황갈색 결정(672mg)이 수득된다.
THF(2.9㎖)중의 상기 조 에스테르(672mg)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.1M/THF, 8.8㎖, 8.8밀리몰)를 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 본 용액에 MeOH(4㎖)를 첨가하고, 용액을 10% HCl(aq)로 산성화(pH 2)시킨다. 혼합물을 1N NaOH(aq)에 의해 염기성으로 만들고, EtOAc(2 x 20㎖)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하면 무색의 결정(258mg, 61%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (t, 1H, J=6.0Hz), 2.60 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.33 (m, 4H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.85 (m, 2H).
N-(4-포르밀-벤질)-N-메틸-벤젠설폰아미드:
CH2Cl2(9㎖)중의 N-(4-하이드록시메틸-벤질)-N-메틸-벤젠설폰아미드의 용액을 실온에서 85% MnO2(900mg, 8.8밀리몰) 현탁액과 함께 실온에서 63시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물로부터의 용매를 감압하에 제거하면 무색 고체(193mg, 75%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.87 (m, 4H), 10.02 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: THF(3.5㎖)중의 (1-3급-부톡시카보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아민(130mg, 0.343밀리몰), N-(4-포르밀-벤질)-N-메틸-벤젠설폰아미드(109mg, 0.377밀리몰) 및 AcOH(0.020㎖, 0.35밀리몰)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(218mg, 1.03밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하면 무색 오일(41mg)이 수득된다.
3:1의 TFA/CH2Cl2(4㎖)중의 상기 오일(41mg, 0.063밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2(10㎖) 및 1N NaOH(aq)(15㎖) 사이에서 분획하고, 수성상을 CH2Cl2(2 x 10㎖)로 추출한다. 배합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시키면 무색 발포체의 AMD9831(33mg, 16%)이 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.69-2.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.95 (d, 1H, J=17Hz), 4.05 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=17Hz), 7.17 (m, 5H), 7.37 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.43 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.49-7.61 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 8.69 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 21.77, 23.84, 29.61, 34.71, 49.05, 54.15, 60.81, 121.87, 122.69, 127.79, 128.68, 129.25, 129.48, 133.00, 134.85, 135.14, 137.66, 137.86, 139.57, 147.33, 156.54, 157.75; ES-MS m/z 552 (M+H).
C32H33N5SO2·0.2H2O·0.4C4H8O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.34; H, 6.25; N, 11.86.
실측치: C, 68.31; H, 6.33; N, 11.86.
실시예: 51
AMD9845: N-(4-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-벤젠설폰아미드의 제조
포화 HBr/AcOH(3㎖)중의 N-(4-{[(1-벤젠설포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-벤젠설폰아미드(AMD9830)(161mg, 0.234밀리몰)의 용액을 실온에서 3.5시간동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(20㎖)를 첨가하여 무색의 침전물을 수득한다. 상층액을 버리고, 잔사를 CH2Cl2(10㎖) 및 포화 NaHCO3(aq)(15㎖)로 추출한다. 염기성 수성상을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고, 배합된 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(500:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하면 황색 발포체의 AMD9845(59mg, 44%)가 수득된다.1H NMR (CDCl3) δ 1.68 (m, 1H),1.99 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.67-2.91 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.86 (d, 1H, J=17Hz), 4.05 (m, 3H), 4.14 (d, 1H, J=17Hz), 4.87 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.37-7.60 (m, 6H), 7.80 (m, 2H), 8.68 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 22.08, 24.18, 29.90, 47.66, 49.21, 54.47, 61.26, 122.30, 123.03, 127.75, 128.54, 129.65, 129.73, 133.29, 135.47, 135.74, 138.01, 139.87, 140.65, 147.62, 156.87, 158.03; ES-MS m/z 538 (M+H);
C31H31N5SO2·0.46CH2Cl2에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.52; H, 5.58; N, 12.14.
실측치: C, 65.56; H, 5.60; N, 12.09.
실시예: 52
AMD9436: 피리딘-2-설폰산 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
피리딘-2-설폰산 (4-하이드록시메틸-페닐)-아미드의 제조:
(4-아미노-페닐)-메탄올(249mg, 2.03밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(294㎕, 1.69밀리몰) 및 피리딘-2-설포닐 클로라이드(300mg, 1.69밀리몰)을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 194:3)으로 정제하면 적색 고체의 표제 화합물(210mg, 47%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.60 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.07 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.23 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.44-7.48 (m, 1H),7.83 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 1.8Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.72 (d, 1H, J=4.5Hz).
피리딘-2-설폰산 (4-포르밀-페닐)-아미드의 제조:
무수 CH2Cl2(3㎖)중의 피리딘-2-설폰산 (4-하이드록시메틸-페닐)-아미드(200mg, 0.76밀리몰) 및 피리딘(612㎕)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리요디안(450mg, 1.06밀리몰)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 100㎖의 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축한다. 조 생성물을 차가운 CH2Cl2로 재결정시키면 황색 분말의 표제 화합물(120mg, 60%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.89-7.70 (m, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.70 (d, 1H, J=4.2Hz), 9.87 (s, 1H).
피리딘-2-설폰산 {4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드의 제조
일반 절차 B의 이용: 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(68mg, 0.46밀리몰), 피리딘-2-설폰산(4-포르밀-페닐-아미드(120mg, 0.46밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(291mg, 1.37밀리몰)을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 조 생성물을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:1:1)에 의해 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(121mg, 67%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 오일을 상응하는 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 고체의 AMD9436이 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.86-2.00 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.43-2.49 (M, 1h), 2.88-2.90 (m, 2H), 4.20 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.32 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.40 (dd, 1H, J=9.6, 4.8Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.35 (dd, 1H, J=7.8, 4.8Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.50 (d, 1H, J=4.5Hz), 8.62 (d, 1H, J=3.9Hz);13C NMR (75.5MHz, CD3OD) δ 20.34, 26.35, 28.67, 57.32, 122.43 (2C), 124.35, 126.69, 128.64, 128.89, 132.57 (2C), 137.67, 140.17, 140.73, 143.04,1 46.85, 149.31, 151.52, 158.47; ES-MS m/z 395 (M+H);
C21H22N4O2S·2.0HBr·1.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 43.24; H, 4.67; N, 9.60; O, 9.60; S, 5.50; Br, 27.40.
실측치: C, 42.89; H, 4.77; N, 9.63; O, 9.33; S, 5.42; Br, 27.50.
실시예: 53
AMD9444: 피리딘-2-설폰산 (4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아미드의 제조
일반 절차 B의 이용: 피리딘-2-설폰산 [4-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아미드(AMD9436)(82mg, 0.21밀리몰), 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카바알데하이드(57mg, 0.21밀리몰) 및 NaBH(OAc)3(132mg, 0.62밀리몰)을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 조 물질을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198:1:1)에 의해 정제하면 황색 발포체의 피리딘-2-설폰산 [4-({(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아미드(72mg, 41%)가 수득된다.
일반 절차 E의 이용: 상기 화합물(72mg, 0.11밀리몰)과 6N HCl(2.0㎖)를 50℃에서 3시간 동안 반응시키고, 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 백색 발포체의 표제 화합물(41mg, 71%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 오일을 상응하는 하이드로브로마이드 염으로 전환시키면 백색 고체의 AMD9444가 수득된다.1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.88-1.90 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.35-2.36 (m, 1H), 3.00-3.01 (m, 2H), 3.70 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.76 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.38 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.59 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.87 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.72 (dd, 2H, J=6.0, 3.0Hz), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.59 (d, 1H, J=4.5Hz), 8.86 (d, 1H, J=4.5Hz);13C NMR (75.5MHz, CD3OD) δ 15.84, 21.90, 29.17, 50.61, 57.21, 62.46, 115.19 (2C), 121.77 (2C0, 124.09, 127.11, 128.09 (2C), 128.77, 132.28 (2C), 133.15, 139.16, 140.07, 141.57, 141.81, 149.10, 151.46, 152.87; ES-MS m/z 525 (M+H);
C29H28N6O2S·2.2HBr·1.5H2O·0.3C4H10O에 대한 원소분석:
계산치: C, 48.24; H, 4.85; N, 11.18; O, 8.09; Br, 23.08; S, 4.26.
실측치: C, 48.44; H, 4.85; N, 11.18; O, 8.22; Br, 23.08; S, 4.34.
실시예: 54
AMD9541: 피리딘-2-카복실산-4-{[시스-2-[(N-피리딘-2-일메틸)아미노]사이클로헥실]아미노메틸}-벤질아미드(하이드로브로마이드 염)의 제조
피리딘-2-카복실산-4-하이드록시메틸-벤질아미드의 제조:
일반 절차 F의 이용: DMF(3㎖)중의 4-아미노메틸벤질 알코올(203mg, 1.48밀리몰)에 피콜린산(198mg, 1.61밀리몰), 하이드록시벤조트리아졸(213mg, 1.58밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(0.39㎖, 2.24밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보이미드 HCl(EDC)(315mg, 1.64밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 표준 워크-업시키면 황색 오일의 표제 화합물(340mg, 95%)이 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.67 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.69 (s, 2H), 7.36 (br s, 4H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.52 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=3.0Hz). ES-MS m/z 243(M+H).
피리딘-2-카복실산-4-포르밀-벤질아미드의 제조:
무수 CH2Cl2(10㎖)중의 피리딘-2-카복실산-4-하이드록시메틸-벤질아미드(360mg, 1.48밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼요오디안(690mg, 1.63밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르(25㎖), 에틸 아세테이트(25㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(15㎖) 및 포화 수성 티오설페이트 나트륨(15㎖)으로 희석시키고, 30분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(1 x 15㎖)로 희석시킨다. 배합된 유기층을 염수(1 x 20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및감압하에 농축시킨다. 조 오일을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하면 담황색 오일의 목적하는 알데하이드(300mg, 85%)가 수득된다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.76 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.55 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=3.0Hz), 10.00 (s, 1H).
일반 절차 B의 이용: CH2Cl2(20㎖)중의 시스-1-[N-(3급-부톡시카보닐)]-사이클로헥산-1,2-디아민(0.79g, 3.69밀리몰) 및 2-피리딘카복스알데하이드(0.35㎖, 3.68밀리몰)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.036g, 0.57밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 생성된 조 오일을 다음 단계에 추가 정제없이 사용한다.1H NMR (CDCl3) δ 1.35-1.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.54-1.64 (m, 3H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J=15Hz), 3.96 (d, 1H, J=15Hz), 5.42 (br s, 1H, NH), 7.16 (dd, 1H, J=9.6Hz), 7.30 (d, 1H, J=9Hz), 7.61 (td, 1H, J=9.3Hz), 8.56 (d, 1H, J=3Hz).
CH2Cl2(10㎖)중의 상기 오일과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.96㎖, 5.52밀리몰)의 용액에 벤질클로로포름에이트(0.64㎖, 4.48밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 CH2Cl2(15㎖) 및 염수(25㎖)로 희석시키고, 상을 분리한다. 수성 상을 CH2Cl2(2 x 20㎖)로 세척하고, 배합된 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 97:3)로 정제하면 오랜지색 오일의 탈보호된 디아민(1.44g, 2단계에 걸쳐 89%)이 수득된다.
Boc 보호 그룹의 제거: 상기 오일(1.44g, 3.28밀리몰)을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리하고, 혼합물을 밤샘 교반한다. 통상적인 워크-업에 의해 오랜지색 오일(1.17g)이 수득되는데, 이를 다음 반응에 추가 정제하지 않고 사용한다.
일반 절차 B의 이용: CH2Cl2(6㎖)중의 상기 오일(187mg) 및 피리딘-2-카복실산-4-포르밀-벤질아미드(127mg, 0.53밀리몰)의 용액에 NaBH(OAc)3(170mg, 0.80밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반한다. 조 물질을 실리카 겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4 그 다음 90:10)에 의해 정제하면 담황색 발포체의 목적하는 보호된 아민(150mg, 2단계에 걸쳐 50%)이 수득된다.
Cbz 그룹의 제거: MeOH(5㎖)중의 상기 발포체(150mg, 0.27밀리몰)의 용액에 활성 탄소(10%, 34mg) 위의 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 수소화(1기압)시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척한다. 배합된 여과물을 감압하에 증발시키고, 생성된 투명한 오일을 실리카 겔에 의한 래디알 크로마토그래피(1mm 플레이트, 100:2:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하면 투명한 오일의 자유 아민(45mg, 39%)이 수득된다.
일반 절차 D의 이용: 상기 자유 염기(33mg, 0.077밀리몰)를 하이드로브로마이드로 전환시키면 백색 고체의 AMD9541(70mg)이 제공된다.1H NMR (D2O) δ 1.39-1.56 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J=17.4Hz), 4.20 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.33 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.41 (d, 1H, J=17.4Hz), 4.59 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.11-8.13 (br m, 1H), 8.40-8.47 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 2H), 8.82-8.87 (br m, 1H);
13C NMR (D2O) δ 19.63, 23.45, 24.83, 27.17, 44.41, 48.33, 49.12, 54.52, 58.88, 125.63, 126.66, 126.85, 129.15 (2 carbons), 130.42, 131.33 (2 carbons), 136.69, 141.47, 144.55, 145.00, 147.45(2 carbons), 155.72, 162.53; ES-MS m/z 430(M+H).
실시예: 55
FLIPR(분자 장치)에서 측정된 케모킨 유도된 Ca 유동의 억제
시약:
염료의 담지: 플루오-3 AM(분자급 탐침 F-1241)을 무수 DMSO에 용해시키고, 분취량으로 냉동 저장한다. 담지 매질내에 염료의 용해도를 증가시키기 위해, 사용하기 직전에 플루로-2 스톡 용액에 10%(w/w)의 플루론산(분자급 탐침 F-127)을첨가한다.
유동 완충액:
HBSS + 20mM Hepes
완충액 + 0.2% BSA, pH 7.4 HBSS 10x[(페놀 레드 및 중탄산나트륨 없음)Gibco 14 065-049]; Hepes 완충액 1M(Gibco 15 630-056), BSA(시그마 A3675). 본 유동 완충액을 진공 여과하고, 최대 5일 동안 냉동 보관한다. 실험에 사용하기 전, 본 완충액을 37℃의 수욕내에서 가온시킨다.
길항제:
시험 화합물을 유동 완충액으로 목적하는 농도로 희석시키고, 4개의 블랙 마이크로플레이트의 웰에 첨가한다(각 화합물의 4개의 동일한 측정). 다음의 대조군 웰을 사용한다: 100%의 반응 대조군(억제 없음), 유동 완충액 첨가됨; 100% 억제 대조군: 케모킨을 Ca 유동을 유발시키기 위해 요구되는 5배의 농도로 첨가한다.
촉진제(케모킨) 플레이트의 제조:
케모킨을 세포의 자극에 필요한 목적하는 농도보다 4배 높은 농도로 유동 완충액으로 희석시킨다(즉, SDF-1α의 경우 2.5nM 및 RANTENS의 경우 0.6nM). 케모킨을 처리되지 않은 96-웰 세로(Sero) 웰 화합물 플레이트[인터내셔날 메디칼(International Medical), 스테를린 코드(Sterilin code) 611F96]에 첨가한다. 네가티브 대조군 웰(기준선 감시)에, 케모킨 대신에 유동 완충액을 첨가한다. 염료 담지 효율성을 측정하기 위한 포지티브 대조군으로서, 20μM의 디지토닌(최종 농도)도 포함시킨다. 촉진제 플레이트를 FILPR(37℃)에서 15 내지 30분 동안 배양한다.
SUP-T1 세포내의 SDF-1α유도된 Ca 유동의 억제를 측정하기 위한 셀 담지 프로토콜
SUP-T1 세포를 실온에서 원심분리시키고, 담지 매질(2% FBS 및 4μM의 플루오-3, AM을 함유하는 RPMI-1640)에 재현탁시킨다. 본 세포를 실온에서 45분 동안 배양한 다음, 유동 완충액으로 2회 세척하고, 실온에서 10분 동안 유동 완충액내에서 배양한다. 세포를 원심분리하고, 3 x 106세포/㎖ 밀도에서 유동 완충액내에 재현탁시킨다. 세포 현탁액의 분취액 100㎕ (3 x 105세포)를 이미 시험 화합물의 용액 50㎕(목적하는 최종 화합물의 농도보다 3배 높은 농도)를 함유하는 블랙 마이크로플레이트(Costar 3603)의 각각의 웰에 첨가한다. 그 다음, 본 마이크로플레이트를 실온에서 서서히 원심분리한다. 그 다음, 마이크로플레이트 웰의 바닥에 균일하게 스프레딩(spreading)시킨 세포를 현미경으로 확인하고, 마이크로플레이트를 시험하기 전 10분 동안 FLIPR(37℃)내에서 배양한다.
FLIPR 위에서 시간의 함수로서 형광 측정
FLIPR 셋팅(카메라 노출시간 및 레이저 전력)을 조정하여 8,000 내지 10,000단위의 초기 형광 값을 수득한다. 20초의 기준선을 감시한 후, 블랙 피펫 팁이 장착된 자동 피페터(pipeter)에 의해 촉진제(케모킨)(50㎕)를 첨가한다. 형광을 매 2초마다 마이크로플레이트의 모든 웰에서 동시에 측정한 다음, 매 6초마다(추가 2분) 측정한다. 4개의 동일한 웰의 각각의 세트(하나의 시험 화합물)내에 측정된평균 Ca-유동을 FLIPR 소프트웨어로 측정한다.
본 발명의 화합물을 상술한 방법을 이용하여 SUP-T1 세포내에서의 SDF-1α유도된 Ca 유동의 억제에 대하여 측정한다. 예시적인 화합물은 억제를 나타낸다. 다음 화합물은 20㎍/㎖에서 SDF-1α유도된 Ca 유동을 20% 이상 억제한다.
실시예 번호: 2, 4, 11, 17, 45, 48.
실시예: 56
MT-4 세포내에서의 HIV-1(NL4.3) 복제의 억제 시험
HIV-1 NL4.3(또는 IIIB, CXCR4 사용) 복제의 억제 시험을 상술한 바와 같이[참조: Bridger et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981; DeClercq et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38 668-674; Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388] 수행한다. 항HIV 활성 및 세포독성 측정을 동시에 수행한다. 이들은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 HIV에 감염된 MT-4 세포의 생육성에 기초한다. MT-4 세포를 5일동안 증식시킨 다음, 생육 세포의 수를 96-웰 마이크로트레이내에서 테트라졸륨계 비색성 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 절차에 의해 정량화한다. 이러한 모든 분석에서, 바이러스 주입(바이러스 감염 다중도, MOI)은 50% 세포 배지 감염량(CCID50)의 0.01배 또는 100배이다. EC50은 바이러스 세포변성에 대한 바이러스 감염된 세포의 50%를 보호하기 위해 필요한 농도로서 정의된다.
본 발명의 화합물을 MT-4 세포내에서의 HIV-1 NL4.3의 억제 또는 IIIB 복제에 대하여 시험하는 경우, 모두가 억제를 나타낸다. 하기 화합물은 20㎍/㎖ 미만의 EC50을 나타낸다:
실시예 번호: 2, 4, 11, 17, 45, 48, 53.
실시예 57:
PBMC중의 HIV-1(BaL) 복제의 억제 시험
바이러스성 p24 항원 발현(De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388)을 사용하여 본 발명의 화합물을 PHA-자극 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)중의 HIV-1 BaL(CCR5 사용) 복제의 억제에 대하여 측정하는 경우, 모두가 억제를 나타낸다. 하기 화합물은 20㎍/㎖ 미만의 EC50을 나타낸다:
실시예 번호: 2,4 11, 16, 17, 48, 53.
상기 방법에 따라 다음 화합물들이 제조된다.
3,5-디클로로-N-(4-{[1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[[4-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[[4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[[4-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[4-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[4-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일메틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(4-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(4-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(3H-피롤-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(5-메틸-3H-피롤-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(4-메틸-3H-피롤-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(1H-인돌-3-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(1H-인돌-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[2-(2-메틸-옥사졸-5-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
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3,5-디클로로-N-(3-{[(2-옥사졸-2-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[[2-(4-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[[2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[2-(4-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[[2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
N-(4-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
N-(3-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[{2-[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[{2-[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[피롤리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[피롤리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
N-(4-{[(3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메티}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(3-{[(3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메티}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4,N-트리메틸-N-(4-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4,N-트리메틸-N-(3-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
N-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(3-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[옥사졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[옥사졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[옥사졸-5-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[옥사졸-5-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-5-일메틸-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-5-일메틸-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-5-일메틸-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-2-일메틸-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[피롤리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[피롤리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
N-(4-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(3-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
N-(4-{[[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(3-{[[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(4-{[[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
N-(3-{[[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-2,4-디메틸-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[[2-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[[2-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-2-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
2,4-디메틸-N-(3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-2-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-니코틴아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[옥사졸-5-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[옥사졸-5-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-5-일메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-5-일메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[옥사졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[옥사졸-2-일메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-2-일메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-티아졸-2-일메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[피페리딘-4-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[피페리딘-3-일-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-옥사졸-2-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(2-옥사졸-2-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-2-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-2-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[[2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[[2-옥사졸-5-일-에틸)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-(2-티아졸-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 4-{[{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산 3-{[{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸}-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산4-[((5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-{2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-아미노)-메틸]-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산3-[((5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-{2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-아미노)-메틸]-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산4-{[{2-[(옥사졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸]-벤질아미드
4,6-디메틸-피리미딘-5-카복실산3-{[{2-[(옥사졸-2-일메틸)-에틸}-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아미노]-메틸]-벤질아미드
3,5-디클로로-N-{4-[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-{3-[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드
N-(4-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디하이드로-이소니코틴아미드
N-(3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디하이드로-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-(3H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-(3H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-피페리딘-4-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-피페리딘-3-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-피페리딘-3-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2,b]피리딘-4-일)-피롤리딘-3-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(3-{[(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-피롤리딘-3-일-아미노]-메틸}-벤질)-이소니코틴아미드
N-(4-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
N-(3-{[[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[4-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[3-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[4-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[3-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[4-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[3-({(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤질]-이소니코틴아미드
N-(4-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
N-(3-{[{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-아미노]-메틸}-벤질)-3,5-디클로로-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[4-[((3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-{2-[(3H-이미다졸-4-일메틸]-아미노}-에틸)-아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[3-[((3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-{2-[(3H-이미다졸-4-일메틸]-아미노}-에틸)-아미노)-메틸]-벤질}-이소니코틴아미드

Claims (22)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 염 및 프로드럭 형태.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭(5원 또는 6원) 또는 융합된(fused) 비사이클릭(9 내지 12원)의 치환되지 않거나 치환된 환 시스템이고,
    Z는 H이거나, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭(5원 또는 6원) 또는 융합된 비사이클릭(9원 내지 12원)의 치환되지 않거나 치환된 환 시스템이고,
    Ar은 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 환이고,
    L1, L2및 L3은 각각 독립적으로 결합, CO, SO2또는 CH2이고, L2및 L3중의 하나 이상은 반드시 CO 또는 SO2를 포함해야 하며, L1은 알킬렌(2-5C)[여기서, 하나 또는 2개의 C는 N에 의해 임의 치환될 수 있으며, 알킬렌 그 자체가 브릿지(bridge) 알킬렌(3-4C)에 의해 임의 치환될 수 있다]일 수 있으며, L2및 L3은 독립적으로 SO2NH, CONH, SO2NHCH2또는 CONHCH2일 수 있으며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H이거나, 임의 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이며(여기서, R2는 Y와 알킬렌 커플링할 수 있다),
    Y는 L3과 직접 결합된 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 또는 기타 헤테로사이클릭 치환된 또는 치환되지 않은 환을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 결합이며, X가 치환되거나 치환되지 않은 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 피라노피리딘, 디하이드로피라노피리딘, 티아피라노피리딘, 디하이드로티아피라노피리딘, 디하이드로나프티리딘 또는 테트라하이드로나프티리딘인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L1이 제1항에서 정의한 바와 같은 알킬렌, CO 또는 SO2이며, X가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭(5원 또는 6원) 또는 융합된 비사이클릭(9원 내지 12원)의 치환되지 않거나 치환된 환 시스템인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 임의 치환된 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 또는 벤즈옥사졸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 임의 치환된 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피리딘, 피리미딘 또는 페닐이며, 환 질소가 임의로 산화될 수 있는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 임의 치환체가 할로겐, 니트릴, 알킬, -OR, -SR, -NR2, -NRCOR, -OOCR, -COR, CONR2, COOR, -NO2, -NOH 및 -CF3[여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C)이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 D 또는 화학식 E인 화합물.
    화학식 D
    화학식 E
    상기 화학식에서,
    l은 0 내지 3이고,
    R'은 OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3또는 Me이고,
    Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 CH, CR' 또는 N(여기서, Z1, Z2및 Z3중의 2개만 N일 수 있다)이며,
    L2및 L3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, Z1, Z2및 Z3이 CH 또는 CR'인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Z3이 N이며, L3이 CO인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, L2및 L3중의 하나가 SO2이며, 다른 하나가 결합 또는 CH2인 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, L2및 L3중의 하나가 CO이며, 다른 하나가 결합 또는 CH2인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, L1이 알킬렌(2-5C)[여기서, 하나의 C는 N에 의해 임의 대체될 수 있으며, 브릿지 알킬렌(3-4C)에 의해 임의 치환될 수 있다]인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 F인 화합물.
    화학식 F
    상기 화학식에서,
    l은 0 내지 3이고,
    R'은 OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2, CF3또는 Me이고,
    k는 0 내지 2이고,
    Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 CH, CR' 또는 N이고, Z1, Z2및 Z3중의 2개만 N일 수 있다)이며,
    X, L2및 L3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, Z1, Z2및 Z3이 모두 CH 또는 CR'인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, Z3이 N이며, L3이 CO인 화합물
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, L2및 L3중의 하나가 SO2이며, 다른 하나가 결합 또는 CH2인 화합물.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, L2및 L3중의 하나가 CO이며, 다른 하나가 결합 또는 CH2인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 유효량으로 포함하는, 케모킨 수용체 CXCR4 또는 CCR5에 의해 조절되는 질환 치료용 약제학적 조성물.
  20. 케모킨 수용체 CXCR4 또는 CCR5에 의해 조절되는 질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  21. HIV 또는 FIV 감염 환자의 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  22. 포유류내의 케모킨 수용체에 의해 조절되는 질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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