CN112839649A - Cxcr4抑制剂组合物以及制备和使用的方法 - Google Patents

Cxcr4抑制剂组合物以及制备和使用的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗、预防或改善与趋化因子受体(例如CXCR4)有关的疾病、病症或病状的组合物和使用方法。

Description

CXCR4抑制剂组合物以及制备和使用的方法
技术领域
本发明涉及抑制4型C-X-C受体(CXCR4)的化合物。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月31日提交的美国临时专利申请第62,726,010号的权益，并且要求2018年12月11日提交的美国专利申请第16/215,963号的优先权，所述美国专利申请各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
4型C-X-C趋化因子受体(CXCR4)，也称为融合素或分化簇184(CD184)，是一种七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)，属于I类GPCR或视紫质样GPCR家族。在正常生理学条件下，CXCR4行使多个角色并且主要表达于造血和免疫系统中。最初发现CXCR4是涉及人免疫缺陷病毒(HIV)进入细胞的共受体之一。后续研究表明其表达于许多组织中，包括脑、胸腺、淋巴组织、脾脏、胃和小肠，以及特定细胞类型中，例如造血干细胞(HSC)、成熟淋巴细胞和纤维母细胞。CXCL12，先前称为SDF-1α，是唯一已知的CXCR4配体。在胚胎发育期间以及作为对损伤和炎症的反应，CXCR4介导干细胞迁移。已经证明CXCR4在人类疾病(例如细胞增殖性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、HIV、类风湿性关节炎、肺纤维化等)中行使多个角色。举例来说，已经注意到CXCR4和CXCL12在若干肿瘤类型中的表达。CXCL12由癌症相关的纤维母细胞(CAF)表达并且往往以高水平存在于肿瘤微环境(TME)中。在多种多样的肿瘤类型(包括乳房、卵巢、肾、肺和黑色素瘤)的临床研究中，CXCR4/CXCL12的表达已与不良预后有关并且与转移到淋巴结、肺、肝脏和脑(CXCL12表达部位)的风险增加有关。CXCR4频繁表达于黑色素瘤细胞上，特别是表达于被视为代表黑色素瘤干细胞的CD133+群体上；试管内实验和鼠类模型已证明CXCL12对此类细胞呈趋化性。
另外，现有证据表明CXCL12/CXCR4轴引起肿瘤对血管生成抑制剂的反应损失或缺失(也称为“血管生成逃避”)。在动物癌症模型中，干扰CXCR4功能已证明可通过多种机制(例如肿瘤血管再形成的消除以及CD8+T细胞对Treg细胞的比率增加)改变TME并且使肿瘤对免疫攻击敏感。这些效应使得肿瘤负荷显著降低并且使得异种移植物、同基因和转基因癌症模型的总存活期延长。参见万哈南塔(Vanharanta)等人(2013)《自然·医学(NatMed)》19:50-56；伽尔(Gale)和麦考尔(McColl)(1999)《生物分析(BioEssays)》21:17-28；海非尔(Highfill)等人(2014)《科学·转化医学(Sci Transl Med)》6:ra67；法希本(Facciabene)等人(2011)《自然(Nature)》475:226-230。
这些数据着重说明了CXCR4抑制剂在治疗由异常或非期望的受体表达所介导的多种疾病和病状(例如细胞增殖病症)方面存在着未满足的重大需求。
发明内容
现已发现，本发明公开的X4P-001组合物和其药学上可接受的组合物有效用作4型CXC受体(CXCR4)抑制剂。在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000021
或其药学上可接受的盐；以及至少一种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000022
Figure BDA0003003342320000031
或其药学上可接受的盐。
本发明的X4P-001组合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与CXCR4有关的多种疾病、病症或病状，例如过度增殖病状，包括多种癌症。此类疾病、病症或病状包括本文所述的那些。
附图说明
图1展示了含有X4P-001的固体药品配方的胶囊(单位剂型)的制造工艺的详细总结。
图2展示了用于制备临床试验用的X4P-001的原始合成工艺(第2版工艺或工艺2)的流程。
图3展示了用于制备X4P-001的工艺3(改进的现行合成法)与工艺2(原始工艺)的比较。
图4展示了第2版工艺与第3版工艺之间在关于API处理和分离的下游连续操作方面的详细比较。
图5展示了X4P-001(PTL/ST/0511，批次3-1(使用工艺2制备)，25℃/60％RH，t＝3个月)的HPLC和MS数据。HPLC条件1(下文详细描述)；1mg/mL于甲醇中，注射体积100μL。
图6展示了X4P-001(PTL/ST/0511，批次3-1(使用工艺2制备)，25℃/60％RH，t＝3个月)的HPLC和MS数据。HPLC条件2(下文详细描述)；1mg/mL于甲醇中，注射体积100μL。
图7展示了X4P-001(PTL/ST/0511，批次3-1(使用工艺2制备)，25℃/60％RH，t＝3个月)的HPLC和MS数据。HPLC条件2(下文详细描述)；样品浓度10mg/mL于甲醇中，100μL注射。
图8展示了X4P-001(降解样品，80℃/80％RH，t＝1天)的HPLC和MS数据。HPLC条件2(下文详细描述)；样品浓度10mg/mL于甲醇中，100μL注射体积。
图9展示了X4P-001(降解样品，80℃/80％RH，t＝7天)的HPLC和MS数据。HPLC条件2(下文详细描述)；样品浓度10mg/mL于甲醇中，100μL注射体积。
图10展示了X4P-001(PTL/ST/0511，批次3-1(使用工艺2制备)，25℃/60％RH，t＝3个月)的HPLC和MS数据。HPLC条件3(下文详细描述)；样品浓度10mg/mL于甲醇中，100μL注射体积。
具体实施方式
1.本发明某些方面的一般描述
在一个方面中，本发明提供了适用于治疗、预防其中CXCR4牵涉到发病机理的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险的化合物和其组合物。在一些实施例中，此类化合物包括本文所述化学式的那些化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了包含X4P-001(即，式I化合物，其结构如下文所示)或其药学上可接受的盐的组合物，包括配方和单位剂型，其中此类组合物展现了改进的纯度特征曲线。在一些实施例中，相较于传统方式制备的类似组合物，所公开的X4P-001组合物中的已知杂质(例如本文所述的那些杂质)的含量降低且/或未知杂质的含量降低。
在另一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000041
或其药学上可接受的盐；以及至少一种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000051
或其药学上可接受的盐。
2.定义
本发明化合物包括上文大体描述的那些化合物，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文中所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表CAS版(《化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》第75版)鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，邵沙利托(Sausalito):1999，和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯M.B(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约:2001中，这些文献各自的全部内容以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“X4P-001组合物”或“所公开的X4P-001组合物”是指一种组合物，其包含式I化合物(即，X4P-001)或其药学上可接受的盐与至少一种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物的组合。为了清楚起见，所公开的X4P-001组合物的“医药组合物”是指一种组合物，其包含式I化合物(即，X4P-001)或其药学上可接受的盐与至少一种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物的组合，以及药学上可接受的赋形剂，例如佐剂、填充剂、粘合剂、载剂或媒剂。
为了清楚起见，并且不希望受理论所束缚，相信化合物I-1至少部分地以异构体(例如互变异构体)形式存在；例如，相信化合物I-1经历以下相互转化而变成结构I-1a的化合物：
Figure BDA0003003342320000061
因此，应理解，I-1和I-1a的单一异构体以及互变异构体和其它异构体形式属于本发明的范围内。
所公开的X4P-001组合物中可能存在其它已知或未知的杂质。如本文所用，术语“杂质”包括X4P-001儲存期间所产生的一或多种降解产物和/或用于制造X4P-001的化学反应中所形成的一或多种副产物。在一些实施例中，杂质来自于氧化、光引发分解、与残余溶剂(例如水或乙酸异丙酯)的反应、在用于制备X4P-001的过程期间发生的副反应，或X4P-001与存在于X4P-001医药组合物中的赋形剂的反应。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合到且/或抑制CXCR4的化合物。在某些实施例中，抑制剂具有小于约100μM、小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM的IC50和/或结合常数。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例来说，S.M.柏格(S.M.Berge)等人在《医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机酸和有机酸和无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例包括碱性基团(例如氨基)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。药学上可接受的其它盐包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、(C1-6烷基)磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S组态、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”意指引发所期望的生物反应的物质(例如治疗剂、组合物和/或配制物)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量为当作为给药方案的一部分向罹患或容易遭受疾病、病状或病症的个体施用时足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病状或病症的发作的量。如所属领域的技术人员将了解，物质的有效量可取决于例如所要生物指标、待递送的物质、目标细胞或组织等因素而变化。举例来说，治疗疾病、病状或病症的配制物中化合物的有效量为缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟发作、降低疾病、病状或病症的严重程度和/或降低疾病、病状或病症的一或多种症状或特征的发生率的量。在一些实施例中，“治疗有效量”至少是化合物或含有化合物的组合物足以治疗与疾病或病症的一或多种症状的最小量。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指如本文所描述部分或完全缓解疾病或病症或疾病或病症的一或多种症状、抑制其、延迟其发作、预防其、改善和/或减轻其。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后施用。在一些实施例中，术语“治疗(treating)”包括预防或暂停疾病或病症的进展。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下施用。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个体(例如，根据症状史和/或根据遗传学或其它易感性因素)施用。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施例中，术语“治疗(treating)”包括预防疾病或病症复发或再现。
如本文所用，术语“CXCR4介导”在提及病症、疾病和/或病状时意指已知CXCR4或其突变体起作用的任何疾病、病症或病状。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗已知CXCR4或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。“CXCR4介导”还包括牵涉到CXCR4/CXCL12轴的疾病、病症和病状。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适于待治疗的个体的治疗配方的实体不连续单元。然而，应了解，本发明的X4P-001组合物的日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定个体或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定活性剂的活性；所采用的特定组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定活性剂的施用时间和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法，以及医学领域中熟知的类似因素。
3.例示性化合物的描述
现已发现本发明化合物和其组合物适用于治疗、预防与CXCR4有关或CXCR4与其发病机理有关的疾病、病症或病状和/或降低其风险。
在一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含至少98.5％纯度的X4P-001或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物中的X4P-001具有至少98.5％纯度且含有少于1.5％w/w杂质。在一些实施例中，组合物包含至少98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％纯度的X4P-001或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000091
或其药学上可接受的盐；以及可检测量的至少一种以下化合物：
Figure BDA0003003342320000092
或其药学上可接受的盐；且其中X4P-001组合物不包括可检测量的以下化合物：
Figure BDA0003003342320000093
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含I-1、I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％w/w。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.3％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.25％w/w。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.02到约0.5％w/w。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.3％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
在一个方面中，本发明提供了一种医药组合物，其包含所公开的X4P-001组合物和药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
在一些实施例中，药学上可接受的佐剂包括至少一种稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
在另一个方面中，本发明提供一种X4P-001组合物或其医药组合物，其中：
(a)I-1或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％w/w；
(b)I-2或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.3％w/w；
(c)I-3或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w；
(d)I-5或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w；
(e)其中I-6或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w；并且
(f)I-7或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.25％w/w。
在一个方面中，本发明提供一种X4P-001组合物或其医药组合物，其中：
(a)I-1或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.02到约0.5％w/w；
(b)I-2或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.3％w/w；
(c)I-3或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；
(d)I-5或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；
(e)I-6或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；并且
(f)I-7或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
在一个方面中，本发明提供一种X4P-001组合物，其中：
(a)I-2或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(b)I-3或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(c)I-5或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(d)I-6或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；并且
(e)I-7或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
在一些实施例中，X4P-001组合物任选地进一步包含X4P-001组合物的约0.02到约0.5％w/w的量的I-1或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-20％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约70-85％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
在另一个方面中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约35-75％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约5-28％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约7-30％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2.5％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
在一个方面中，本发明提供了一种治疗、预防有需要的个体的与CXCR4有关的疾病、病症或病状或降低其风险的方法，包含向所述个体施用有效量的所公开X4P-001组合物。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是选自肾脏癌、肾肿瘤、肾癌、卵巢癌或黑色素瘤的癌症。
在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000121
或其药学上可接受的盐；以及至少一种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000122
Figure BDA0003003342320000131
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000132
或其药学上可接受的盐；以及至少一种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000133
Figure BDA0003003342320000141
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000142
或其药学上可接受的盐；以及以下结构的化合物：
Figure BDA0003003342320000143
或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，I-6和存在的任何额外杂质的总重量在X4P-001组合物中占不超过约0.8％w/w。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含两种、三种或四种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的两种、三种或四种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含三种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的三种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含I-1、I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-1、I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000151
或其药学上可接受的盐；以及可检测量的至少一种以下化合物：
Figure BDA0003003342320000152
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物不包括可检测量的以下化合物：
Figure BDA0003003342320000161
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物不包括可检测量的以下化合物：
Figure BDA0003003342320000162
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，I-6或其药学上可接受的盐的总量占X4P-001组合物的不超过约0.2％w/w。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，X4P-001组合物包含不超过0.15％w/w的I-6。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，I-6或其药学上可接受的盐的总量占X4P-001组合物的不超过约0.2％w/w。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，X4P-001组合物包含不超过0.15％w/w的I-6。在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少可检测量的I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占X4P-001组合物的小于约3.0％w/w。在一些实施例中，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐以至少可检测量存在于X4P-001组合物中。在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，总有机杂质(包括一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐)占X4P-001组合物的小于约4.0％w/w。
在一些实施例中，相对于式I化合物和一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐的X4P-001组合物的总重量，一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占X4P-001组合物的小于约3.0％w/w。在一些实施例中，一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐以至少可检测量存在于X4P-001组合物中。在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含化合物I-1或I-4或其药学上可接受的盐中的任一种。
在一些实施例中，总有机杂质(包括一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐)占X4P-001组合物的小于约4.0％w/w。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％w/w。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.3％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w。
在一些实施例中，X4P-001组合物不包括可检测量的I-4或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.07％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.25％w/w。
在一些实施例中，I-1、I-2、I-3、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐以至少可检测量存在于X4P-001组合物中。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.02到约0.5％w/w。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.3％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.07％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少99.3％纯度(依据HPLC)的式I化合物或其药学上可接受的盐，并且包含少于0.7％(如HPLC所测量)的选自I-1、I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的总额外化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，一或多种额外化合物以至少可检测量存在。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含至少99.3％纯度(依据HPLC)的式I化合物或其药学上可接受的盐，并且包含少于0.7％(如HPLC所测量)的选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的总额外化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，一或多种额外化合物以至少可检测量存在。在一些实施例中，I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种或其药学上可接受的盐以至少可检测量(如HPLC所测量)存在。
在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000181
或其药学上可接受的盐，和一或多种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000191
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.5％w/w；
Figure BDA0003003342320000192
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.3％w/w；
Figure BDA0003003342320000193
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.4％w/w；
Figure BDA0003003342320000194
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.5％w/w；
Figure BDA0003003342320000201
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.4％w/w；或
Figure BDA0003003342320000202
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.25％w/w；其中每个％w/w是相对于式I化合物和一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物的X4P-001组合物的总重量来测量。在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供了包含式I化合物的X4P-001组合物：
Figure BDA0003003342320000203
或其药学上可接受的盐，和一或多种选自以下的化合物：
Figure BDA0003003342320000204
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.3％w/w；
Figure BDA0003003342320000211
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.4％w/w；
Figure BDA0003003342320000212
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.5％w/w；
Figure BDA0003003342320000213
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.4％w/w；或
Figure BDA0003003342320000214
或其药学上可接受的盐，其量不超过X4P-001组合物的约0.25％w/w；其中每个％w/w是相对于式I化合物和一或多种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的化合物的X4P-001组合物的总重量来测量。
在一些实施例中，X4P-001组合物的手性纯度是至少约97％对映异构体过量(％ee)。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含7000、6000、5000、4500、4000、3500、3000、2500、2000、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400或1350ppm或更少的甲苯。
在一些实施例中，甲苯用作分离X4P-001用的结晶溶剂。在某些实施例中，关于X4P-001游离碱中的残余甲苯的规格是X4P-001组合物包含不超过4500ppm。在其它实施例中，X4P-001组合物包含不超过4000ppm、3500ppm、3000ppm、2500ppm、2000ppm、1750ppm、1700ppm、1650ppm、1600ppm、1550ppm、1500ppm、1450ppm、1400ppm或1350ppm的甲苯。在一些实施例中，使用允许日暴露量(PDE)方法。术语允许日暴露量(PDE)定义为药物中的残余溶剂的药学上可接受摄入量。参见例如美国健康和人类服务部(Department of Health andHuman Services)，食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)公布的《行业指南：Q3C杂质：残余溶剂(Guidance for Industry:Q3CImpurities:Residual Solvents)》。
在一些实施例中，当X4P-001组合物在25℃/60％相对湿度下储存三个月时，如HPLC所测量，X4P-001组合物的纯度％降低小于1％。
在一些实施例中，X4P-001组合物进一步包含以下中的一或多种：
Figure BDA0003003342320000221
且其中化合物I-8、I-9、I-10和/或I-11以X4P-001组合物的小于百万分之约25份(ppm)的量存在。
在一些实施例中，化合物I-8、I-9、I-10和/或I-11以小于X4P-001组合物的约50、40、30、20、15、10、5、4、3、2或1ppm的量存在。在一些实施例中，化合物I-8、I-9、I-10和/或I-11各自独立地以约1ppm与约25ppm之间或十亿分之约100份(ppb)与4ppm之间的量存在。在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供了一种医药组合物，其包含所公开的X4P-001组合物和药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
在一个方面中，本发明提供了一种针对口服配制的固体单位剂型，其包含所公开的X4P-001组合物或医药组合物。
在一些实施例中，本发明提供了所公开的X4P-001组合物与另一种治疗剂的组合。
在另一个方面中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-20％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约70-85％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
在另一个方面中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约30-40％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约20-25％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约30-35％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的月桂基硫酸钠。
在另一个方面中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约35-75％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约5-28％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约7-30％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2.5％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，单位剂型呈胶囊形式。
在一些实施例中，胶囊包含约25mg、约100mg或约200mg的X4P-001或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗、预防有需要的个体的与CXCR4有关的疾病、病症或病状或降低其风险的方法，包含向所述个体施用所公开的X4P-001组合物。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是癌症。
在一些实施例中，所述癌症选自肾脏癌、肾肿瘤、肾癌(包括透明细胞癌和乳头状肾癌)、卵巢癌或黑色素瘤。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和两种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和三种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和四种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述一或多种其它化合物是以至少可检测量存在。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和两种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和三种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和四种选自I-2、I-3、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-1和I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述一或多种其它化合物是以至少可检测量存在。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-1或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-2或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-3或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-4或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-5或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和I-7或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐；和I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物在所公开的X4P-001组合物中的％w/w量是通过将所述化合物在HPLC色谱中的面积百分比与存在于X4P-001组合物中的任何其它化合物进行比较来测量。举例来说，如果以这种方式测量，则包含I-6和式I化合物的X4P-001组合物中存在0.2％w/w的化合物I-6是指所述组合物根据HPLC含有0.2％(峰面积％)的I-6和99.8％(峰面积％)的式I化合物。在其它实施例中，使用所属领域的普通技术人员已知的另一种方式(例如本文所述的那些)测量％w/w。
在一个方面中，本发明提供了一种制备所公开的X4P-001组合物的方法，其中所述组合物基本上如本文的实例和附图中所述制备。
在另一个方面中，本发明提供选自下表1中所描绘的化合物。
表1：本发明的代表性化合物
Figure BDA0003003342320000261
在一些实施例中，本发明提供上表1中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和上表1中所描绘的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。所述组合物可以包含所述化合物中的1、2、3、4、5、6或7种。在一些实施例中，所述组合物不包含可检测量的化合物I-4。在一些实施例中，所述组合物不包含可检测量的化合物I-1。在一些实施例中，所述组合物不包含可检测量的化合物I-1和I-4。
典型地，每种杂质的wt％是通过HPLC测定，并且在初始或在储存之后，以及任选地在X4P-001组合物的存放期期间持续地测量。在一些实施例中，在应激条件(升高的温度、湿度或这两者的条件，用于估计在环境条件下长期储存的影响)下储存组合物之后，测量杂质含量。
在一些实施例中，式I化合物或其药学上可接受的盐以至少约96、97、97.5、98、98.5、98.7、98.9、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.75、99.8、99.85、99.9、99.95、99.97或99.999重量％的量存在于X4P-001组合物中，其中百分比是基于化合物的游离碱和X4P-001组合物的总重量。在其它实施例中，相对于HPLC色谱的总面积，X4P-001组合物含有不超过约2.0面积％HPLC的总有机杂质，或在其它实施例中，含有不超过约5.0、4.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.25、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.1、0.01、0.005或0.001面积％HPLC的总有机杂质。
在其它实施例中，相对于HPLC色谱的总面积，X4P-001组合物含有不超过约5.0、4.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.25、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.1、0.01、0.005或0.001面积％(通过HPLC测量)的化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7。
在其它实施例中，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的其它化合物；或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载剂。在一些实施例中，X4P-001组合物含有约1重量％到约99重量％的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中百分比是基于所述化合物的游离碱和X4P-001组合物的总重量。在其它实施例中，相对于HPLC色谱的总面积，X4P-001组合物含有不超过约2.0面积％HPLC的总有机杂质，或在其它实施例中，含有不超过约5.0、4.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.25、1.1、1.05、1、0.95、0.9、0.8、0.75、0.7、0.6、0.5、0.25、0.2、0.1、0.01、0.005或0.001面积％HPLC的总有机杂质。
在一些实施例中，相对于式I化合物或其药学上可接受的盐，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占或个别地占HPLC色谱的约0.01-0.20面积％。在一些实施例中，相对于式I化合物或其药学上可接受的盐，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占或个别地占HPLC色谱的约0.02-0.18、0.03-0.16、0.05-0.15、0.075-0.13、0.09-0.1、0.1-0.2或0.15-0.2面积％。在一些实施例中，相对于HPLC色谱的总面积，而非相对于式I化合物或其药学上可接受的盐的峰面积，测量HPLC色谱的上述面积百分比。
在一些实施例中，相对于式I化合物或其药学上可接受的盐，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占或个别地占小于约5.0重量％(％w/w)或约0.01-5.0％w/w。在一些实施例中，一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐共占或个别地占X4P-001组合物的小于约3.0％w/w；或占X4P-001组合物的约0.02-4.0、0.03-3.5、0.05-3.1、0.05-2.9、0.05-2.5、0.05-2.0、0.05-1.8、0.05-1.6、0.05-1.5、0.05-1.4、0.05-1.2、0.05-1.1、0.05-1.0、0.05-0.9、0.05-0.8、0.05-0.7、0.05-0.6、0.05-0.5、0.05-0.4、0.05-0.3、0.05-0.2、0.05-0.1或约0.1-0.5％w/w。
在一些实施例中，总有机杂质(包括一或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐)占X4P-001组合物的小于约0.05％w/w、约0.1、0.5、1.0、2.0、3.0或约4.0％w/w或更少。在一些实施例中，总有机杂质占X4P-001组合物的约0.02-4.0、0.03-3.5、0.05-3.1、0.05-2.9、0.05-2.5、0.05-2.0、0.05-1.8、0.05-1.6、0.05-1.5、0.05-1.4、0.05-1.2、0.05-1.1、0.05-1.0、0.05-0.9、0.05-0.8、0.05-0.7、0.05-0.6、0.05-0.5、0.05-0.4、0.05-0.3、0.05-0.2、0.05-0.1或约0.1-0.5％w/w。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量小于X4P001组合物的约1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐检测不到。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。
在一些实施例中，I-4或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。在一些实施例中，I-4或其药学上可接受的盐检测不到。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量小于X4P-001组合物的约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％w/w。
在一些实施例中，I-1或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约1.1％、约0.01到约1.1％、约0.01到约0.8％、0.01到约0.7％、约0.01到约0.6％、0.01到约0.5％、0.01到约0.4％、0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-2或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.3％、约0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-3或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.4％、约0.01到约0.4％、0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-4或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.5％、约0.01到约0.5％、约0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-5或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.5％、约0.01到约0.5％、0.01到约0.4％、0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-6或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.5％、约0.01到约0.5％、约0.01到约0.4％、约0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，I-7或其药学上可接受的盐的量是X4P-001组合物的约0.001到约0.5％、约0.01到约0.5％、约0.01到约0.4％、约0.01到约0.3％、0.01到约0.2％、0.01到约0.1％、0.01到约0.09％、0.01到约0.08％、0.01到约0.07％、0.01到约0.06％、0.01到约0.05％、0.01到约0.03％，或0.01到约0.02％w/w。
在一些实施例中，X4P-001组合物中的任何额外或未知杂质的量是组合物的约0.01到约0.2％w/w。
在一些实施例中，存在于X4P-001组合物中的对羟基苯甲酸的量是组合物的约0.01到约0.5％w/w。在一些实施例中，组合物基本上不含对羟基苯甲酸。在一些实施例中，组合物中不存在可检测量的对羟基苯甲酸。在一些实施例中，就可检测量而言，X4P-001组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，而不包含式I-4化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X4P-001组合物的手性纯度是至少约97％对映异构体过量(％ee)。在一些实施例中，式I化合物的手性纯度是至少97％ee。在一些实施例中，式I化合物的手性纯度是至少98％ee。在一些实施例中，式I化合物的手性纯度是至少99％ee。在一些实施例中，式I化合物的手性纯度是至少99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9％ee。
在一些实施例中，本发明提供上文和本文所述的任何化合物的分离形式。如本文所使用的术语“隔离”意思是提供呈与可能存在于所述化合物的常见环境中的其他组分分离形式的化合物。在某些实施例中，分离出来的化合物呈固体形式。在一些实施例中，分离出来的化合物具有至少约50％纯度，如适合的HPLC方法所测定。在某些实施例中，分离出来的化合物具有至少约60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.99％或99.999％纯度，如适合的HPLC方法所测定。纯度百分比可按所要化合物的重量百分比(w/w％)、按相对于HPLC色谱的总面积的面积％或通过所属领域中已知的其它方法测量。
适用于本发明的某些化合物的制备和分析方法公开于US 7,354,934、WO 00/56729、USSN 60/232,891和USSN 60/234,510以及安H.(An,H.)；王T.(Wang,T.)；摩汉V.(Mohan,V.)；格瑞弗R.H.(Griffey,R.H.)；库克P.D.(Cook,P.D.)《四面体(Tetrahedron)》1998,54,3999-4012；各文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
所公开的化合物可通过所属领域中已知的任何方式纯化。此类方式包括例如硅胶柱色谱；中压液相色谱(MPLC)；高压液相色谱(HPLC)；制备型HPLC(prep-HPLC)；快速色谱(FC)；液相色谱(LC)；超临界流体色谱(SFC)；薄层色谱(TLC)；制备型TLC(prep-TLC)；液相色谱-质谱(LC-MS、LCMS或LC/MS)；再结晶；沉淀；研磨；蒸馏；衍生化；酸-碱萃取等。
对于化合物来说，术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离与纯化形式”是指所述化合物在从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离之后的物理状态。因此，对于化合物来说，术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离与纯化形式”是指所述化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)在从纯化过程或本文所述的或所属领域的技术人员熟知的过程(例如色谱、再结晶等)获得之后的物理状态，所述化合物具有足够纯度以适用于活体内或药物用途和/或可通过本文所述或所属领域的技术人员熟知的标准分析技术来表征。
如本文所用，术语“可检测量”是指存在于样品(例如所公开的X4P-001组合物的样品)中的组分以至少能够通过所属领域中已知的分析方式检测到的量存在。举例来说，在一些实施例中，“可检测量”是至少通过HPLC、LC-MS、质谱、NMR或所属领域的技术人员已知或本文所述的其它分析方法可检测到的量。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异、通过所属领域的技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分步结晶)分离成其个别非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如手性佐剂，例如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))来将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将个别非对映异构体转换(例如水解)为对应的纯对映异构体来分离对映异构体。还能够使用手性HPLC柱分离对映异构体。
4.用途、配方和施药
药学上可接受的组合物
在一个方面中，本发明提供了一种X4P-001组合物，其包含所公开的化合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的衍生物；或所公开的X4P-001组合物；以及药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量有效地对生物样品或患者中的CXCR4或其突变体产生可测量的抑制。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量有效地对生物样品或患者中的CXCR4或其突变体产生可测量的抑制。在某些实施例中，本发明的组合物被配制成施用于需要此类组合物的患者。在一些实施例中，本发明的组合物被配制成供患者口服。
如本文中所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在施用于接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或具有抑制活性的其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“具有抑制活性的其代谢物或残余物”意指也是CXCR4或其突变体抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊内、阴道或经由植入式贮存器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，药学上可接受的天然油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式)也适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳化液及悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加例如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式口服，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当为了口服使用而需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以直肠施药的栓剂形式施用。这些栓剂可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一个的局部配制物。
对下部肠道的局部施用可以按直肠栓剂配制物(参看上文)或以适合灌肠剂配制物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中适合软膏形式配制。用于本发明化合物的局部施药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无如氯苄烷铵的防腐剂存在下，配制为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选配制为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以在例如矿脂等软膏中配制。
本发明的医药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据医药配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在生理盐水中制备为溶液。
本发明的药学上可接受的组合物最优选地被配制成口服。这类配制物可以在存在或不存在食品的情况下施用。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在食物不存在的情况下施用。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在食物存在的情况下施用。
可以与载剂物质合并以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施药模式而变化。优选地，所提供的组合物应该配制成使得能够向接受这些组合物的患者施用剂量在0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重强度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
根据本发明方法的化合物和组合物可以使用有效治疗癌症、自体免疫病症、原发免疫缺陷、增生性病症、发炎病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝脏疾病或心脏病症或减轻其严重程度的任何量和任何施药途径来施用。所需的确切量将因个体而异，这取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其施药模式等。在一些实施例中，本发明的化合物被配制成容易施药且剂量均一的单位剂型。
如本文所用，术语“患者”或“个体”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、颊内、经口或鼻喷雾等施用于人类和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物可以按照每天每公斤个体体重约0.01毫克到约50毫克或例如约1毫克到约25毫克的剂量水平，经口或肠胃外施用，一天一或多次，以获得所期望的治疗效果。
口服液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳化液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射配制物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物诱捕在与身体组织可相容的脂质体或微乳化液中来制备贮存可注射配制物。
供直肠或阴道施用的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药配制领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物配制技术中众所周知的其他包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科配制物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在某些实施例中，组合物被配制成以片剂或胶囊形式口服。在一些实施例中，包含X4P-001的组合物被配制成以胶囊形式口服。
在某些实施例中，所提供的方法包含向患者施用一或多个胶囊，所述胶囊包含10mg至1200mg X4P-001活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，胶囊包含硬明胶。
在某些实施例中，本发明提供了一种医药组合物，其包含X4P-001组合物、一或多种稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和湿润剂。在一些实施例中，本发明提供了一种医药组合物，其包含10mg至1200mg的X4P-001组合物、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠。在一些实施例中，本发明提供了一种单位剂型，其中所述单位剂型包含医药组合物，所述医药组合物包含10-200mg X4P-001组合物、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠。在某些实施例中，本发明提供了一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含以约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg或约1200mg的量存在的X4P-001组合物。在一些实施例中，所提供的组合物(或单位剂型)每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于患者。在一些实施例中，所提供的组合物(或单位剂型)每天一次或每天两次施用于患者。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含：
(a)按所述组合物的重量计，占约30-40％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约20-25％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约30-35％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含：
(a)按所述组合物的重量计，占约8-25％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约65-85％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.1-3％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.05-0.7％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含：
(a)按所述组合物的重量计，占约25-45％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约10-35％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约15-45％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2.5％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含：
(a)按所述组合物的重量计，占约35-75％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约5-28％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约7-30％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2.5％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，X4P-001组合物是以约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg或约1200m的量存在。
在一些实施例中，所述组合物包含约37wt％的所公开X4P-001组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种单位剂型，其包含所公开的X4P-001组合物或医药组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-30％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约60-80％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约14.7％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约78.1％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约6.0％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约1.0％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.2％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-20％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约25-40％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约35-55％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约4-15％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.1-1.5％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.1-1.5％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，本发明提供一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约12.85％的所公开X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约31.92％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约44.4％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约8.33％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约1.38％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.42％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.7％的月桂基硫酸钠。
国际专利申请第PCT/US2016/066634号描述了X4P-001的其它组合物和使用方法，并且以全文引用的方式并入本文中。
由于可能需要施用活性化合物的组合，例如用于治疗特定疾病或病状的目的，因此在本发明的范围内，可以方便地将两种或更多种医药组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)组合成适于组合物共施用的试剂盒形式。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种各别医药组合物(其中至少一种含有本发明的X4P-001组合物)，以及分别持留所述组合物的构件，例如容器、分装瓶或分装箔包。此类试剂盒的实例是用于封装片剂、胶囊等的熟悉泡壳包装。
本发明的试剂盒尤其适用于施用不同剂型(例如口服和肠胃外)，以适用于以不同给药时间间隔施用各别组合物，或适用于针对彼此滴定各别组合物。为了有助于顺应性，试剂盒典型地包括施药说明书并且可配备有记忆辅助物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
已发现，在X4P-001(例如上述表1中所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐)合成期间，产生了某些杂质。各种杂质的分离和表征可用于多个目的。一般来说，医药组合物需要高水平的纯度以满足针对药物品质和纯度的监管标准。举例来说，在X4P-001的合成中，往往形成杂质，包括制造时的降解产物或副产物，其可能妨碍X4P-001的治疗作用且/或如果存在的数量足够高，则会产生毒性。因此，希望能够测定此类杂质的存在和量并且监测X4P-001的化学纯度，包括立体化学纯度。为此，重要的是鉴别、分离和化学表征杂质，所述杂质能够在色谱程序中用作确认X4P-001纯度的标准物。
因此，在一个方面，本发明提供一种制备所公开的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含使一或多种适当起始物质在例如以下实例中所示的条件下接触以制备化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐用作参考标准物且/或在确定样品(例如式I化合物或其药学上可接受的盐的样品)中是否存在杂质的方法中用作参考标准物。
本发明还提供了测定杂质的方法，包含：在一组条件下，将包含式I化合物或其药学上可接受的盐的参考溶液注射到HPLC柱中，以获得第一HPLC色谱，其中存在于参考溶液中的化合物的量和/或化学特性已知；在该组条件下，将包含式I化合物或其药学上可接受的盐的样品溶液注射到HPLC柱中，以获得第二HPLC色谱；以及测定样品溶液中的化合物的存在和/或量。在一些实施例中，多次注入参考溶液。在一些实施例中，测定包含比较第一HPLC色谱中的峰与第二HPLC色谱中的峰的滞留时间，以确定化合物在样品溶液中的存在。在其它实施例中，测定包含对样品溶液的峰面积和HPLC色谱上的参考溶液的峰面积进行定量以及由此估计样品溶液中的化合物的量。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、甲醇、三氟乙酸或其混合物的移动相洗脱柱。
本发明还提供了测定样品中的杂质的存在或量的方法，所述样品包含或基本上由式I化合物或其药学上可接受的盐组成，所述方法包含：将含有所述材料且外加化学结构已知的参考化合物(例如化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7)的样品溶液以单次或连续注射方式注射到HPLC柱中；获得HPLC色谱图；以及测定所述化合物在所述材料中的存在和/或量。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、甲醇、三氟乙酸或其混合物的移动相洗脱柱。所述方法可以进一步包含以书面形式记录化合物的化学特性和作为杂质的化合物的量。
在一些实施例中，所述方法进一步包含以书面形式记录化合物的化学特性和化合物作为杂质在材料中的量。在一些情况下，化合物在材料中的量如下测定：(i)鉴别所述色谱上的与已知具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7结构的化合物的对照色谱上的峰对应的峰，(ii)鉴别所述色谱上的与已知具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7结构的化合物的相对滞留时间对应的峰；和/或(iii)鉴别所述色谱上的与已知具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7结构的化合物尖峰的已知量对应的峰。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、甲醇、三氟乙酸或其混合物的移动相洗脱柱。
在一些实施例中，本发明提供了选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的化合物或其药学上可接受的盐，其纯度足以使其能够在多种分析方法(例如HPLC、GC、SFC、LCMS)中用作参考物或标准物，如下文更充分地描述。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐可以至少0.5％纯度、至少1％纯度、至少5％纯度、至少10％纯度、至少15％纯度、至少25％纯度、至少50％纯度、至少75％纯度、至少95％纯度或至少97％纯度分离。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐以固体形式分离和/或包装。
在另一个方面中，本发明提供了用于测定I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的存在和/或量的方法。举例来说，化合物或其药学上可接受的盐可以在X4P-001合成期间作为杂质形成。如本文所用，术语“杂质”可以指在X4P-001储存期间产生的降解产物和/或制造X4P-001的化学反应中所形成的副产物。在一个实施例中，所述方法包含：在一组条件下将包含I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的参考溶液注射到HPLC柱中，以获得第一HPLC色谱，其中存在于参考溶液中的I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的量和/或化学特性已知；在相同的该组条件下将包含X4P-001的样品溶液注射到HPLC柱中，以获得第二HPLC色谱；以及将第一HPLC色谱与第二HPLC色谱比较，以测定杂质(I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7；或其药学上可接受的盐)的存在和/或量。可以通过将I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的样品(例如固体样品)溶解于第一溶剂中来形成参考溶液，并且可以通过将固体样品溶解于第二溶剂中来形成样品溶液。在一些实施例中，参考溶液可含有其它化合物，其中其它化合物的量和/或特性也是已知的。在一个实施例中，样品(例如样品溶液)可以包含X4P-001。应理解，本发明可以涵盖怀疑含有选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的化合物的其它样品。
在一个实施例中，可以通过将第一HPLC色谱中的峰的滞留时间与第二HPLC色谱中的峰的滞留时间进行比较来确定样品溶液中是否存在I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐。举例来说，包含I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的标准溶液可以产生具有对应于I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐且具有特定滞留时间的峰的色谱。然后可以在与标准溶液相同的条件下将样品溶液注射到HPLC柱中，并且可以研究所得色谱，以确定是否存在滞留时间与对应于标准溶液的HPLC色谱中的I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的峰相同的峰。此类峰的存在能够表明样品中存在I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，可以通过比较第一HPLC色谱中的峰面积与第二HPLC色谱中的峰面积并且由此计算I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐在样品溶液中的量来测定样品溶液中的I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐的量。
在一些实施例中，本发明提供了测定基本上由X4P-001组成的材料中的杂质的方法，其中将含有所述材料并且外加具有如本文所述的I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的已知化学结构的参考化合物或其药学上可接受的盐的样品溶液注射到HPLC柱中，并且获得HPLC色谱以测定所述化合物在所述材料中的存在和/或量。
本发明的方法可以进一步包含以书面形式记录化合物的化学特性和化合物作为杂质在材料中的量。
在其它实施例中，本发明提供了测定基本上由X4P-001组成的材料中的杂质的方法，其中将材料溶解于其中的溶液注射到HPLC柱中且获得HPLC色谱，以测定如本文所述的已知具有I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7的结构的化合物或其药学上可接受的盐在材料中的量。然后可以记录化合物的化学特性和化合物作为杂质在材料中的量。化合物在材料中的量可以如下测定：(i)鉴别所述色谱上的与对照色谱上的峰对应的峰，(ii)鉴别所述色谱上的与已知具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7结构的化合物或其药学上可接受的盐的相对滞留时间对应的峰；和/或(iii)鉴别所述色谱上的与已知具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7结构的化合物或其药学上可接受的盐的尖峰的已知量对应的峰。
本发明的一些实施例可以适用于测定I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐在包含X4P-001的样品中的量和/或存在。样品可以是新近制造的材料的样品，或样品可以是在给定时间段内储存的样品。在一个实施例中，X4P-001的样品可以储存且使用本文所述的方法定期分析以测定I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐在可能已由例如X4P-001降解形成的样品中的存在和/或量。在一些情况下，可将样品放在应激条件下，即有意促进X4P-001降解的条件，例如高温和/或高湿度，其中使用本文所述的方法定期分析样品以测定I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7或其药学上可接受的盐在样品中的存在和/或量。
本文所述的化合物和组合物通常适用于抑制CXCR4或其突变体。发现本文所述的某些化合物和组合物适用于治疗、预防与CXCR4有关的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险。
在一个方面中，本发明提供了一种抑制CXCR4或其突变体在患者中的活性的方法，所述方法包含向所述患者施用所公开的X4P-001组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的由CXCR4或其突变体介导的病症的方法，所述方法包含向所述患者施用根据本发明的所公开X4P-001组合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
用X4P-001治疗疾病或病症的某些方法描述于第2018年6月21日提交的PCT申请PCT/US2018/038776中，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。本发明所公开的化合物和组合物适用于治疗疾病或病症的此类方法中。
在某些实施例中，含有X4P-001或其药学上可接受的盐的组合物以每天约200mg到约1200mg的量口服。在某些实施例中，剂量组合物可以分次剂量，相隔约12小时，一日两次提供。在其它实施例中，剂量组合物可以每日一次提供。X4P-001的终末半衰期经测定通常在约12与约24小时之间，或为约14.5小时。口服剂量可以是每天一次或两次约100mg到约1200mg。在某些实施例中，适用于本发明的X4P-0001或其药学上可接受的盐的剂量是每天约200mg到约800mg。在其它实施例中，适用于本发明的X4P-001或其药学上可接受的盐的剂量的范围可以是每天约200mg到约600mg、约400mg到约800mg、约600mg到约1000mg，或约800mg到约1200mg。
在一个方面中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用有效量的所公开X4P-001组合物来治疗癌症(例如本文所述的癌症)的方法。在一些实施例中，所述方法包括同时或依序共施用有效量的一或多种其它治疗剂，例如本文所述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共施用一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共施用两种其它治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物或组合物与一或多种其它治疗剂的组合协同起作用以阻止或减少癌症的免疫逃避和/或血管生成逃避。在一些实施例中，患者此前已经施用另一种抗癌剂，例如辅助疗法或免疫疗法。在一些实施例中，所述癌症具有难治性。
在一些实施例中，与CXCR4有关的疾病、病症或病状是选自细胞增殖性病症、阿茲海默氏病、HIV、类风湿性关节炎或肺纤维化。在一些实施例中，疾病、病症或病状是过度增生病症，例如癌症。在一些实施例中，癌症是乳癌、卵巢癌、肾癌、肺癌或黑色素瘤。在一些实施例中，所述癌症是选自肾细胞癌(RCC)、难治性RCC，或透明细胞RCC(ccRCC)。
在一些实施例中，本发明提供了用于治疗患有以实体肿瘤展现的癌症的患者的方法。在一些实施例中，患者患有肾脏癌、肾肿瘤、肾癌(包括透明细胞癌和乳头状肾癌)、卵巢癌或黑色素瘤。
所提供的化合物是CXCR4抑制剂且因此适用于治疗与CXCR4活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗CXCR4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用所公开的X4P-001组合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
在一个方面，本发明提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包含向所述患者施用所公开的X4P-001组合物与一或多种其它治疗剂(例如一或多种免疫刺激治疗化合物)的组合。
在一些实施例中，一或多种免疫刺激治疗化合物是选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样(toll-like)受体的促效剂或活化剂，或RORγt活化剂。
在一些实施例中，所述方法进一步包含向所述患者施用第三种治疗剂，例如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法包含向有需要的患者施用三种治疗剂，其选自所公开的X4P-001组合物、免疫刺激治疗化合物和免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或匹立珠单抗(pidilizumab)。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包含向所述患者施用所公开的X4P-001组合物与一或多种其它治疗剂的组合，所述选自吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂，或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。
在一些实施例中，IDO抑制剂是选自艾帕斯塔(epacadostat)、吲哚莫德(indoximod)、卡帕替尼(capmanitib)、GDC-0919、PF-06840003、BMS:F001287、Phy906/KD108，或分解犬尿氨酸的酶。
在一些实施例中，PARP抑制剂是选自奥拉帕尼(olaparib)、如卡帕瑞(rucaparib)或尼拉帕尼(niraparib)。
在一些实施例中，HDAC抑制剂是选自伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、贝林诺他(belinostat)、恩替诺特(entinostat)或西达本胺(chidamide)。
在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂是选自帕博西里(palbociclib)、瑞博西林(ribociclib)、阿贝力布(abemaciclib)或曲拉西利(trilaciclib)。
在一些实施例中，所述方法进一步包含向所述患者施用第三种治疗剂，例如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法包含将选自以下的三种治疗剂施用于有需要的患者：所公开的X4P-001组合物；选自吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂的第二治疗剂；和选自免疫检查点抑制剂的第三治疗剂。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或匹立珠单抗(pidilizumab)。
在一些实施例中，PI3K抑制剂是选自艾德昔布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、塔瑟昔布(taselisib)、皮克昔布(pictilisib)、考班昔布(copanlisib)、杜维昔布(duvelisib)、PQR309或TGR1202。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包含将所公开的X4P-001组合物与一或多种其它治疗剂组合施用于所述患者，所述其它治疗剂选自铂基治疗剂、紫杉烷、核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制细胞快速增殖的治疗剂。
在一些实施例中，铂基治疗剂是选自顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、吡铂(picoplatin)或沙铂(satraplatin)。
在一些实施例中，紫杉烷是选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇、卡巴他赛或SID530。
在一些实施例中，干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式干扰快速增殖的细胞复制的治疗剂是选自曲贝替定(trabectedin)、氮芥(mechlorethamine)、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、阿糖胞苷(cytarabine)、洛莫司汀(lomustine)、阿扎胞苷(azacitidine)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)天冬酰胺酶、艾瑞布林甲磺酸酯(eribulin mesylate)、卡培曲林(capacetrine)、苯达莫司汀(bendamustine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、奈拉滨(nelarabine)、克罗法滨(clorafabine)、曲氟尿苷(trifluridine)，或替普拉斯(tipiracil)。
在一些实施例中，所述方法进一步包含向所述患者施用第三种治疗剂，例如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法包含将选自以下的三种治疗剂施用于有需要的患者：所公开的X4P-001组合物；第二治疗剂，其选自铂基治疗剂、紫杉烷、核苷抑制剂或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制细胞快速增殖的治疗剂；以及选自免疫检查点抑制剂的第三治疗剂。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或匹立珠单抗(pidilizumab)。
在一些实施例中，任一种上述方法进一步包含从患者获得生物样品且测量疾病相关的生物标记的量的步骤。
在一些实施例中，生物样品是血液样品。
在一些实施例中，疾病相关的生物标记是选自循环CD8+T细胞，或CD8+T细胞:Treg细胞比率。
在一些实施例中，所述癌症选自：肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)；未分化型甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰脏癌；胰导管癌或胰脏癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，所述癌症选自：肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、未分化型甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰脏癌、胰导管癌、胰脏癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述癌症展现为实体肿瘤，例如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤，所述方法包含向有需要的患者施用所公开的X4P-001组合物的步骤。实体肿瘤通常包含异常组织块，所述异常组织块典型地不包括囊肿或液体区域。在一些实施例中，癌症是选自肾细胞癌或肾脏癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳癌；结肠直肠癌瘤，或结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化型甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰脏癌；胰导管癌或胰脏癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、未分化型甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰脏癌、胰导管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、未分化型甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰脏癌、胰导管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些实施例中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症是输卵管癌。在一些实施例中，癌症是乳头状浆液囊腺癌。在一些实施例中，癌症是子宫乳头状浆液癌(UPSC)。在一些实施例中，癌症是肝胆管癌。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，癌症是未分化型甲状腺癌。在一些实施例中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症是胰脏癌或胰导管癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤。在一些实施例中，癌症是恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施例中，癌症是神经纤维瘤-1相关的MPNST。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗选自白血病或血液癌症的癌症的方法，包含向有需要的患者施用有效量的所公开X4P-001组合物，任选地与另一种治疗剂(例如本文所述的那些)的组合。在一些实施例中，癌症是选自急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)，或病毒诱发的白血病。
在一些实施例中，患者患有可切除的实体肿瘤，这意味着患者的肿瘤被视为易被手术去除。在其它实施例中，患者患有不可切除的实体肿瘤，这意味着患者的肿瘤已经被视为不易被手术完全或部分地去除。
在一些实施例中，癌症是晚期癌症，例如晚期肾脏癌或晚期肾细胞癌。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的难治性癌症的方法，包含向有需要的患者施用有效量的所公开X4P-001组合物或其医药组合物，任选地与另一种治疗剂(例如本文所述的那些)的组合。
在某些实施例中，患者此前已施用蛋白激酶抑制剂。在一些实施例中，患者此前已施用VEGF-R拮抗剂。在某些实施例中，患者此前已施用免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，患者此前已施用选自以下的免疫检查点抑制剂：尼沃单抗(
Figure BDA0003003342320000471
百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、派立珠单抗(
Figure BDA0003003342320000472
默克(Merck))，或伊匹鲁单抗(
Figure BDA0003003342320000473
百时美施贵宝)。
在一些实施例中，所公开的X4P-001组合物施用于处于空腹状态的患者。
细胞增殖性病症
本发明的特征是用于诊断和预后细胞增殖性病症(例如癌症)和通过靶向CXCR4来治疗这些病症的方法和组合物。本文所述的细胞增殖性病症包括例如癌症、肥胖症和增殖依赖性疾病。此类病症可以使用所属领域中已知的方法诊断。
癌症
在一些实施例中，癌症包括(但不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓细胞性白血病、急性骨髓母细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核球性白血病、急性单核球性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链疾病以及实体肿瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰脏癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓质癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌瘤、维尔姆氏瘤(Wilm's tumor)、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、未分化型胶质母细胞瘤(GBM，也称为神经胶母细胞瘤)、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤以及视网膜母细胞瘤)。
在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、未分化型成胶质细胞瘤(GBM，也称为胶质母细胞瘤)、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低恶性度星形细胞瘤、III级-未分化型星形细胞瘤，或IV级-神经胶母细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合型神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑瘤、寡树突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤，或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是在儿童中比成人中更常发现的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年毛细胞型星形细胞瘤(JPA)、神经管胚细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样肿瘤。在一些实施例中，患者是成人。在一些实施例中，患者是儿童或儿科患者。
在另一个实施例中，癌症包括(但不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或一或多种前述癌症的组合。
本发明的其它特征是用于诊断、预后和治疗病毒相关癌症的方法和组合物，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)相关实体肿瘤、人类乳头瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈实体肿瘤和由人类T细胞白血病I型(HTLV-I)引起的成人T细胞白血病，所述成人T细胞白血病是以HTLV-I克隆整合于白血病细胞中的呈高度侵袭性形式的CD4+T细胞白血病(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的肿瘤的方法，包含向患者施用所公开的X4P-001组合物。在一些实施例中，肿瘤包括本文所述癌症中的任一种。在一些实施例中，肿瘤包含黑色素瘤癌。在一些实施例中，肿瘤包括乳癌。在一些实施例中，肿瘤包括肺癌。在一些实施例中，肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施例中，肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，通过遏制肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过将肿瘤的尺寸(例如体积或质量)相对于治疗前的肿瘤的尺寸减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过将患者中的肿瘤数量相对于治疗前的肿瘤数量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。
原发免疫缺陷
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状包括(但不限于)原发免疫缺陷疾病或病症，所述方法包含向有需要的患者施用有效量的所公开X4P-001组合物。本发明方法能够治疗的原发免疫缺陷包括：疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞缺乏症(WHIM)综合症；重度先天性嗜中性白细胞减少症(SCN)，特别是G6PC3缺陷所引起的那些(麦克德摩特(McDermott)等人(2010)《血液(Blood)》116:2793-2802)；GATA2缺陷(单一MAC综合症)(马希居韦基-杜瓦尔(Maciejweski-Duval)等人(2015)《白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)》5MA0815-288R(电子出版先于印刷)；特发性CD4+T淋巴细胞减少症(ICL)；以及韦斯考特-奥德里奇综合症(Wiskott-Aldrich Syndrome)。
在其它实施例中，本发明涉及一种抑制生物样品中的CXCR4活性的方法，包含使所述生物样品与所公开的X4P-001组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的CXCR4或其突变体的活性的方法，包含使所述生物样品与所公开的X4P-001组合物接触的步骤。在其它实施例中，本发明涉及一种抑制生物样品中的CXCR4或其突变体的活性的方法，包含使所述生物样品与所公开的X4P-001组合物接触的步骤。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
与其它治疗剂的共施用
在一个方面中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用所公开的X4P-001组合物来治疗癌症(例如本文所述的癌症)的方法。在一些实施例中，所述方法包括同时或依序共施用有效量的一或多种其它治疗剂，例如本文所述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共施用一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共施用两种其它治疗剂。在一些实施例中，所公开的X4P-001组合物与一或多种其它治疗剂的组合协同起作用以阻止或减少癌症的免疫逃避和/或血管生成逃避。在一些实施例中，患者此前已经施用另一种抗癌剂，例如辅助疗法或免疫疗法。在一些实施例中，所述癌症具有难治性。
通过将X4P-001与一或多种其它药剂共施用来治疗疾病或病症的某些方法描述于2018年6月21日提交的PCT申请第PCT/US2018/038776号中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
视待治疗的特定病状或疾病而定，本发明组合物中也可以存在为了治疗所述病状而正常施用的其它治疗剂。如本文所用，为了治疗特定疾病或病状而正常施用的其它治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
在一些实施例中，其它治疗剂是激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的已批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0003003342320000501
基因泰克/罗氏(Genentech/Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BDA0003003342320000502
礼来公司(Eli Lilly))，一种抗VEGFR-2抗体；和兹弗-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
Figure BDA0003003342320000511
再生元/赛诺菲(Regeneron/Sanofi))；VEGFR抑制剂，例如瑞格非尼(regorafenib)(
Figure BDA0003003342320000512
拜耳(Bayer))；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA0003003342320000513
阿斯利康公司(AstraZeneca))；阿西替尼(axitinib)(
Figure BDA0003003342320000514
辉瑞(Pfizer))；和乐伐替尼(lenvatinib)(
Figure BDA0003003342320000515
卫材(Eisai))；Raf抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA0003003342320000516
拜耳公司和奥尼克斯(Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(
Figure BDA0003003342320000517
诺华(Novartis))；和维罗非尼(vemurafenib)(
Figure BDA0003003342320000518
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，例如科比塔尼(cobimetanib)(
Figure BDA0003003342320000519
艾乐西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BDA00030033423200005110
诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)(
Figure BDA00030033423200005111
诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(
Figure BDA00030033423200005112
诺华)；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BDA00030033423200005113
百时美施贵宝)；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BDA00030033423200005114
辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(
Figure BDA00030033423200005115
阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，例如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00030033423200005116
阿斯利康公司)；埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BDA00030033423200005117
基因泰克/罗氏/安斯泰来(Astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00030033423200005118
诺华)；阿法替尼(afatinib)(
Figure BDA00030033423200005119
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
Figure BDA00030033423200005120
阿斯利康公司)；和布加替尼(brigatinib)(
Figure BDA00030033423200005121
阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，例如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BDA00030033423200005122
艾乐西斯(Exelexis))；和多激酶抑制剂，例如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BDA00030033423200005123
辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BDA00030033423200005124
诺华)；ALK抑制剂，例如克卓替尼(crizotinib)(
Figure BDA00030033423200005125
辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(
Figure BDA00030033423200005126
诺华)；和阿莱替尼(alectinib)(
Figure BDA00030033423200005127
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton'styrosine kinase inhibitor)，例如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BDA00030033423200005128
法莫斯利/杨森(Pharmacyclics/Janssen))；和Flt3受体抑制剂，例如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BDA00030033423200005129
诺华)。
正在开发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology))；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；恰瓦尼布(Chiauanib)(奇普生物科学(ChipscreenBiosciences))；CEP-11981(赛法隆(Cephalon))；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，布玛生物技术(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)
Figure BDA00030033423200005130
IY5511，韩国Il-阳制药(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；芦可替尼(ruxolitinib)(
Figure BDA00030033423200005131
因塞特公司(IncyteCorporation))；PTC299(PTC制药(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾乐西斯(Exelexis)，葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Amgen/Takeda))。
在一些实施例中，其它治疗剂是mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收。适用于本发明的已批准mTOR抑制剂包括依维莫司(everolimus)(
Figure BDA0003003342320000521
诺华)；坦罗莫司(temsirolimus)(
Figure BDA0003003342320000522
辉瑞)；和西罗莫司(sirolimus)(
Figure BDA0003003342320000523
辉瑞)。
在一些实施例中，其它治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。适用于本发明
已批准PARP抑制剂包括奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BDA0003003342320000524
阿斯利康公司)；如卡帕瑞(rucaparib)
Figure BDA0003003342320000525
克洛维斯肿瘤公司)；和尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BDA0003003342320000526
泰沙诺(Tesaro))。可以用于本发明中的正在研究的其它PARP抑制剂包括塔拉瑞布(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦迪维申/辉瑞/拜玛林(Medivation/Pfizer/Biomarin)；维利帕瑞(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州有限公司(BeiGeneInc.))。
在一些实施例中，其它治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。适用于本发明的已批准PI3K抑制剂包括艾德昔布(idelalisib)(
Figure BDA0003003342320000527
吉利德(Gilead))。可以用于本发明中的正研究的其它PI3K抑制剂包括艾培昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)；塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)；皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)；考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)；杜维昔布(先前为IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(Piqur Therapeutics，瑞士)；和TGR1202(先前为RP5230，TG Therapeutics)。
在一些实施例中，其它治疗剂是蛋白酶体抑制剂。适用于本发明的已批准蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0003003342320000528
武田(Takeda))；卡非佐米(carfilzomib)(
Figure BDA0003003342320000529
安进(Amgen))；和埃沙佐米(
Figure BDA00030033423200005210
武田)。
在一些实施例中，其它治疗剂是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。适用于本发明的已批准HDAC抑制剂包括伏立诺他(vorinostat)(
Figure BDA00030033423200005211
默克)；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BDA00030033423200005212
赛尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(
Figure BDA00030033423200005213
诺华)；和贝林诺他(belinostat)(
Figure BDA00030033423200005214
光谱制药(Spectrum Pharmaceuticals))。可以用于本发明中的正研究的其它HDAC抑制剂包括恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，辛达制药(Syndax Pharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BDA00030033423200005215
HBI-8000，中国奇普生物科技(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，其它治疗剂是CDK抑制剂，例如CDK 4/6抑制剂。适用于本发明的已批准CDK 4/6抑制剂包括帕博西尼(palbociclib)
Figure BDA0003003342320000531
辉瑞)；和瑞博西尼(ribociclib)(
Figure BDA0003003342320000532
诺华)。可以用于本发明中的正研究的其它CDK 4/6抑制剂包括阿贝力布(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(Eli Lilly))；和曲拉西利(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些实施例中，其它治疗剂是吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)抑制剂。可以用于本发明中的正研究的IDO抑制剂包括艾帕斯塔(epacadostat)(INCB024360，因塞特(Incyte))；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，纽琳基因公司(NewLink GeneticsCorporation))；卡帕替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS:F001287(百时美施贵宝)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica)；和分解犬尿氨酸的酶(犬尿氨酸酶，Kyn Therapeutics)。
在一些实施例中，其它治疗剂是生长因子拮抗剂，例如血小板源生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可以用于本发明的已批准PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)
Figure BDA0003003342320000533
礼来公司)。可以用于本发明的已批准EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(cetuximab)(
Figure BDA0003003342320000534
礼来公司)；莱西单抗(necitumumab)(
Figure BDA0003003342320000535
礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA0003003342320000536
安进)；和奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
Figure BDA0003003342320000537
阿斯利康公司)。
在一些实施例中，其它治疗剂是芳香酶抑制剂。可以用于本发明中的已批准芳香酶抑制剂包括依西美坦(
Figure BDA0003003342320000538
辉瑞)；阿那塔唑(
Figure BDA0003003342320000539
阿斯利康公司)和来曲唑(letrozole)(
Figure BDA00030033423200005310
诺华)。
在一些实施例中，其它治疗剂是刺猬路径拮抗剂。可用于本发明的已批准刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(
Figure BDA00030033423200005311
太阳制药(Sun Pharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA00030033423200005312
基因泰克(Genentech))，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，其它治疗剂是叶酸抑制剂。适用于本发明的已批准叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BDA00030033423200005313
礼来公司)。
在一些实施例中，其它治疗剂是CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。适用于本发明的正研究的CCR4抑制剂包括莫加珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA00030033423200005314
日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。
在一些实施例中，其它治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。可以用于本发明的正研究的IDH抑制剂包括AG120(塞尔基因；NCT02677922)；AG221(塞尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，其它治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可以用于本发明的正研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，阿吉利亚生物制药(AegleaBiotherapeutics))，其正在1期临床试验中针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合症(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)进行研究；以及CB-1158(加利西亚生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，其它治疗剂是谷氨酰胺酶抑制剂。可以用于本发明中的正研究的谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(加利西亚生物科学)。
在一些实施例中，其它治疗剂是结合到肿瘤抗原(即，肿瘤细胞的细胞表面上所表达的蛋白质)的抗体。可以用于本发明的结合到肿瘤抗原的已批准抗体包括利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA0003003342320000541
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
Figure BDA0003003342320000542
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥必珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
Figure BDA0003003342320000543
基因泰克)；异贝莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
Figure BDA0003003342320000544
光谱制药)；达土木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Figure BDA0003003342320000545
杨森生物技术(Janssen Biotech))；迪奴图单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BDA0003003342320000546
联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003003342320000547
基因泰克)；阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与恩他新(emtansine)融合，
Figure BDA0003003342320000548
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003003342320000549
基因泰克)；和贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)(抗CD30-药物偶联物，
Figure BDA00030033423200005410
西雅图基因(SeattleGenetics))。
在一些实施例中，其它治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的已批准拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00030033423200005411
梅里马克制药(MerrimackPharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(
Figure BDA00030033423200005412
葛兰素史克)。可以用于本发明的正研究的拓扑异构酶抑制剂包括派蒽醌(pixantrone)(
Figure BDA00030033423200005413
CTI生物制药(CTIBiopharma))。
在一些实施例中，其它治疗剂是核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制细胞快速增殖的其它治疗剂。此类核苷抑制剂或其它治疗剂包括曲贝替定(trabectedin)(胍烷基化剂，
Figure BDA00030033423200005414
杨森抗癌制药(Janssen Oncology)、氮芥(mechlorethamine)(烷基化剂，
Figure BDA00030033423200005415
阿克里昂制药(AktelionPharmaceuticals))；长春新碱(
Figure BDA00030033423200005416
礼来公司；
Figure BDA00030033423200005417
泰华制药(TevaPharmaceuticals)；
Figure BDA00030033423200005418
塔龙制药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
Figure BDA00030033423200005419
默克)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化剂，
Figure BDA00030033423200005420
百时美施贵宝；
Figure BDA00030033423200005421
纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA0003003342320000551
赛尔基因)；高三尖杉酯碱(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA0003003342320000552
泰华制药)；菊欧文氏菌天冬酰胺酶(用于耗竭天冬酰胺的酶，
Figure BDA0003003342320000553
Lundbeck；
Figure BDA0003003342320000554
EUSA Pharma)；艾瑞布林甲磺酸酯(eribulin mesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药物，
Figure BDA0003003342320000555
卫材(Eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药物，
Figure BDA0003003342320000556
赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis))；卡培曲林(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
Figure BDA0003003342320000557
基因泰克)；苯达莫司汀(双官能氮芥衍生物，被认为形成链间DNA交联，
Figure BDA0003003342320000558
赛法隆/泰华(Cephalon/Teva))；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡霉素B(epothilone B)的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药物，
Figure BDA0003003342320000559
百时美施贵宝)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA00030033423200005510
诺华)；克罗法滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA00030033423200005511
赛诺菲-安万特公司)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替普拉斯(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00030033423200005512
大鹏抗癌制药(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，其它治疗剂是铂基治疗剂，也称为铂。铂引起DNA交联，因此其主要抑制快速再生细胞(例如癌细胞)的DNA修复和/或DNA合成。可以用于本发明中的已批准铂基治疗剂包括顺铂(cisplatin)(
Figure BDA00030033423200005513
百时美施贵宝)；卡铂(carboplatin)(
Figure BDA00030033423200005514
百时美施贵宝；此外，泰华；辉瑞)；奥沙利铂(oxaliplatin)(
Figure BDA00030033423200005515
赛诺菲-安万特公司)；和奈达铂(nedaplatin)(
Figure BDA00030033423200005516
盐野义公司(Shionogi))。已经历过临床测试并且可以用于本发明中的其它铂基治疗剂包括吡铂(picoplatin)(帕尼尔德制药(Poniard Pharmaceuticals))；和沙铂(satraplatin)(JM-216，爱吉利公司(Agennix))。
在一些实施例中，其它治疗剂是引起微管破裂的紫杉烷化合物，微管破裂是细胞分裂所必需的。可以用于本发明中的已批准紫杉烷化合物包括太平洋紫杉醇(
Figure BDA00030033423200005517
百时美施贵宝)、多烯紫杉醇(
Figure BDA00030033423200005518
赛诺菲-安万特公司；
Figure BDA00030033423200005519
太阳制药)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇（
Figure BDA00030033423200005520
阿博利斯/赛尔基因(Abraxis/Celgene))，和卡巴他赛(cabazitaxel)(
Figure BDA00030033423200005521
赛诺菲-安万特公司)。已经历过临床测试且可以用于本发明中的其它紫杉烷化合物包括SID530(SK化学公司)(NCT00931008)。
在一些实施例中，其它治疗剂是抗细胞凋亡蛋白抑制剂，例如BCL-2。可以用于本发明的已批准抗细胞凋亡剂包括维奈妥拉(venetoclax)(
Figure BDA00030033423200005522
艾伯维/基因泰克(AbbVie/Genentech))；和布林莫单抗(blinatumomab)(
Figure BDA00030033423200005523
安进(Amgen))。已经进行临床测试并且可以用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白质的其它治疗剂包含那维克拉(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))，BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机制之一被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于已经引起抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以便防止不可控的免疫反应。
PD-1和共抑制受体，例如细胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4、B和T淋巴球弱化子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴球活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称作检查点调节因子。其充当分子“门卫”，其根据细胞外信息决定是否应进行细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程。
在一个方面，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白质：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在另一个方面，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白质的配体相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面，白介素是IL-7或IL-15。在一个特定方面，白介素是糖基化IL-7。在另一个方面，疫苗是树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可以包括小分子抑制剂或可以包括结合到并阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或结合到并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以靶向的用于阻断或抑制的说明性检查点分子包括(但不限于)CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括(但不限于)B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括结合到并且阻断或抑制以下中的一或多种的活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(Tremelimumab)(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、尼沃单抗(
Figure BDA0003003342320000577
，BMS-936558；抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体)和伊匹单抗(ipilimumab)(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于：PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CXCR4拮抗剂(例如X4P-001或其药学上可接受的盐)与以下组合施用：尼沃单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003003342320000571
百时美施贵宝)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003003342320000572
默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
Figure BDA0003003342320000573
百时美施贵宝)；度伐单抗(durvalumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003003342320000574
阿斯利康公司)；或阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003003342320000575
基因泰克)。
在一些实施例中，适用于本发明的其它免疫检查点抑制剂包括REGN2810(再生元)，一种抗PD-1抗体，其在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中已测试；匹立珠单抗(pidilizumab)(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，一种结合到PD-1的抗体，其处于针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床试验中；阿维鲁单抗(
Figure BDA0003003342320000578
辉瑞/默克集团(Pfizer/Merck KGaA))，也称为MSB0010718C)，一种完全人类IgG1抗PD-L1抗体，其处于针对非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的临床试验中；以及PDR001(诺华)，一种结合到PD-1的抑制抗体，其处于针对非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳癌和晚期或转移性实体肿瘤的临床试验中。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)是针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行研究，所述适应症包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰导管腺癌、胰脏癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、子宫颈癌、转移性未分化型甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(安格纳斯(Agenus))是正在1期临床试验中针对晚期实体肿瘤进行研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
尼沃单抗(
Figure BDA0003003342320000576
BMS-93568/MDX1106；百时美施贵宝)是一种完全人类IgG4单克隆抗体，其通过结合到计划性细胞死亡1(PD-1)受体并且选择性地阻断与其配体PD-L1和PD-L2相互作用而充当免疫调节剂。尼沃单抗的结构和其它特性说明于http://www.drugbank.ca/drugs/DB09035(2016年3月14日访问)，其公开内容特此并入本文中。尼沃单抗已批准用于治疗已接受先前抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者；作为单一药剂用于某些类型的不可切除性或转移性黑色素瘤；用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤，或与伊匹单抗组合用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤；以及用于治疗转移性非小细胞肺癌和铂基化学疗法时或之后的恶化。另外，尼沃单抗已经作为其它肿瘤学适应症的可能疗法进行测试或提及，其它肿瘤学适应症包括实体肿瘤；皮肤黑色素瘤；神经胶母细胞瘤；神经胶质瘤；神经胶质肉瘤；星形细胞瘤；脑癌；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性淋巴球性白血病；晚期肝癌或肝细胞癌；葡萄膜黑色素瘤；前列腺癌；胰脏肿瘤和胰脏癌；膀胱癌；结肠直肠癌；骨髓发育不良综合症；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；子宫颈癌；子宫内膜癌；子宫癌；卵巢癌和卵巢癌瘤；腹膜癌；头颈部鳞状细胞癌；胃癌；食道癌；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；乳房肿瘤、乳腺癌和乳癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；脑膜瘤；以及间皮瘤。
在3期试验中，逾800名晚期透明细胞肾细胞癌患者(其已接受一或两种抗血管生成治疗方案的先前治疗)随机被指派接受每公斤体重3mg尼沃单抗(静脉内，每两周)或10mg依维莫司片剂(每天口服)。尼沃单抗治疗的患者展现更长的中值总存活期，死亡风险比降低，并且尼沃单抗治疗的那些患者的客观反应率(25％)高于依维莫司(5％)(P<0.001)，治疗相关的3或4级不良事件的发生率较低(莫智尔(Motzer)等人(2015),《新英格兰医药杂志(New England Journal of Medicine)》,373:1803-1813)。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种治疗晚期透明细胞肾细胞癌的方法，其包含将有效量的CXCR4拮抗剂(例如X4P-001或其药学上可接受的盐或其医药组合物)与尼沃单抗或依维莫司组合施用于有需要的患者，任选地其中所述患者已接受抗血管生成治疗方案的先前治疗。
一般而言，适用于本发明的尼沃单抗或其它免疫检查点抑制剂的量将取决于所治疗患者的体型、体重、年龄和状况、病症或病状的严重程度和处方医师的判断。举例来说，在不可切除性或转移性肾细胞癌的现行处方标签中，推荐的尼沃单抗施用疗程是3mg/kg，静脉内输注60分钟，每两周一次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性为止。临床医师在判断时，依据个体耐受性，可以增加尼沃单抗的处方剂量，例如增加剂量和/或频率。临床医师在判断时，结合处方信息所提供的警告，可以中断尼沃单抗的施用，或在显著副作用的情况下减少剂量。在一些实施例中，在本发明的方法中，根据上述标签指导原则施用尼沃单抗。
在一些实施例中，本发明提供了一种通过将CXCR4拮抗剂(例如X4P-001或其药学上可接受的盐)与免疫刺激性治疗剂组合施用来治疗患者的方法。可以用于本发明中的已批准免疫刺激性治疗剂包括埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(抗SLAMF7抗体，
Figure BDA0003003342320000593
百时美施贵宝)。可以用于本发明中的正研究的免疫刺激性化合物包括米伐木肽(mifamurtide)(
Figure BDA0003003342320000591
武田抗癌制药(Takeda Oncology))。
可以用于本发明中的另一种免疫刺激治疗剂是重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。可以用于本发明中的另一种免疫刺激治疗剂是重组人类白介素12(rhIL-12)。另一种适合的基于IL-15的免疫治疗剂是异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/阿德木(Admune))，一种由内源性IL-15与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的合成形式(IL15:sIL-15RA)构成的融合复合物，其已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌进行测试(NCT02452268)。重组人类白介素12(rhIL-12)已经在临床中针对多种肿瘤适应症进行测试，例如作为淋巴瘤的疗法(NM-IL-12，新生物医学有限公司(Neumedicines,Inc.))(NCT02544724和NCT02542124)。
用于免疫刺激的另一个范例是使用溶瘤病毒。在一些实施例中，本发明提供了一种通过将所公开的X4P-001组合物与免疫刺激疗法(例如溶瘤病毒)组合施用来治疗患者的方法。可以用于本发明中的已批准免疫刺激性溶瘤病毒包括塔力拉赫(talimogenelaherparepvec)(减毒的活单纯疱疹病毒，
Figure BDA0003003342320000592
安进)。
如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生(例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM出售。福美司坦以商标名LentaronTM出售。法屈唑以商标名AfemaTM出售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM出售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM出售。氨鲁米特以商标名OrimetenTM出售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用，术语“抗雌激素”是指一种在雌激素受体层面上拮抗雌激素影响的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM出售。雷诺昔酚盐酸盐以商标名EvistaTM出售。氟维司群可以商标名FaslodexTM施用。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用，术语“抗雄激素”是指能够抑制雄激素的生物效应的任何物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用，术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和戈舍瑞林乙酸盐。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM施用。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱偶联物PNU-166148。伊立替康可以例如其销售形式(例如以商标CamptosarTM)施用。拓扑替康以商标HycamptinTM出售。
如本文所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，例如小红莓(doxorubicin)(包括脂质体配制物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标EtopophosTM出售。替尼泊苷以商标VM 26-Bristol出售。小红莓以商标AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商标FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商标ZavedosTM出售。米托蒽醌以商标Novantron出售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，例如长春碱或长春碱硫酸盐、长春新碱或长春新碱硫酸盐和长春瑞宾(vinorelbine)；海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标TaxolTM出售。多烯紫杉醇以商标TaxotereTM出售。长春碱硫酸盐以商标Vinblastin R.PTM出售。长春新碱硫酸盐以商标FarmistinTM出售。
如本文所用，术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或格立得(Gliadel))。环磷酰胺以商标CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商标HoloxanTM出售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括(但不限于)辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)，以及叶酸拮抗剂，例如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨以商标XelodaTM出售。吉西他滨以商标GemzarTM出售。
如本文所用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如其销售形式(例如以商标CarboplatTM)施用。奥沙利铂可以例如其销售形式(例如以商标EloxatinTM)施用。
如本文所用，术语“靶向/减少蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酯酶活性的化合物，或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、减少或抑制血小板源生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、减少或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、减少或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；d)靶向、减少或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或蝶素B4抑制剂；e)靶向、减少或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、减少或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、减少或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、减少或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、得自ParkeDavis的PD173955，或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、减少或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓虫素1、哌立福辛(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220和RO320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉化合物、FTI、PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、减少或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、减少或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括伊马替尼甲磺酸酯(GleevecTM)或泰福斯汀(Tyrphostin)，例如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410、阿达弗斯汀)；l)靶向、减少或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同二聚体或异二聚体)和其突变体的活性的化合物，例如靶向、减少或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合到EGF或EGF相关配体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白质或抗体，曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、减少或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或结合到HGF的抗体；n)靶向、减少或抑制一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、减少或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、减少或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑化受体(SMO)路径的信号传导效应的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药(NovartisPharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、那维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))以及维奈妥拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文所用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和此类化合物与本发明化合物组合能治疗的病状可以见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引入的方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和此类化合物与本发明化合物组合能治疗的病状可以见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和此类化合物与本发明化合物组合能治疗的病状可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和此类化合物与本发明化合物组合能治疗的病状的其它实例可以见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、减少或抑制蛋白质或脂质磷酸酯酶活性的化合物是例如磷酸酯酶1抑制剂、磷酸酯酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，或α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用，术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，例如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸，罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依曲膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标DidronelTM出售。氯膦酸以商标BonefosTM出售。替鲁膦酸以商标SkelidTM出售。帕米膦酸以商品ArediaTM出售。阿仑膦酸以商标FosamaxTM出售。伊班膦酸以商标BondranatTM出售。利塞膦酸以商标ActonelTM出售。唑来膦酸以商标ZometaTM出售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target ofrapamycin，mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)(
Figure BDA0003003342320000641
)、依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制肝素硫酸盐降解的化合物。术语包括(但不限于)PI-88。如本文所用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用，术语“Ras致癌同功异型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、减少或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素(telomestatin)。
如本文所用，术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、减少或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、减少或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、减少或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其口服生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、减少或抑制未分化型淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(midostaurin)、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、减少或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。靶向、减少或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增殖抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA0003003342320000651
)、PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现期望的生物活性即可。
为了治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特定来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物(例如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂(Carboplatinum)和PKC412)组合施用。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和氟达拉滨磷酸盐(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、减少或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA))活性的化合物抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(先前为FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中所公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，特别是乳酸盐。如本文所用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射等方法。上文和下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射是在但不限于辐射疗法中提供且在所属领域中已知。参见黑尔曼(Hellman),癌症辐射疗法的原理(Principles of Radiation Therapy,Cancer),肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice of Oncology),戴维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合针对ALL)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
尤其还包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，例如吗库贡(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用，光动力疗法是指使用称作光敏化合物的某些化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物治疗。
如本文所用，血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮(testosterone)、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
以代码编号、通用名或商标标识的活性化合物的结构可以从标准概要《默克索引(The Merck Index)》的实际版本或从数据库(例如国际专利(Patents International)(例如IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可以与已知治疗方法(例如施用激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法的敏感性较差的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式或本发明化合物和一或多种其它治疗化合物交错施用或彼此独立施用，或将固定组合和一或多种其它治疗化合物组合施用。此外或另外，本发明化合物尤其可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合施用以用于肿瘤疗法。在其它治疗策略的情形下，长期疗法和辅助疗法同样是可能的，如上文所述。其它可能的疗法是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。
那些其它药剂可以作为多次给药方案的一部分，与所公开的X4P-001组合物分别施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与所公开的X4P-001组合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以各别单位剂型或混成单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
为了产生单一剂型而可以与载体材料组合的所公开的X4P-001组合物和其它治疗剂(存在于包含如上文所述的另一种治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗的宿主和特定施药模式而变化。本发明组合物应该优选配制成能够施用剂量在每天每公斤体重0.01-100mg之间的本发明化合物。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，能够施用剂量在每天每公斤体重0.01-1,000μg之间的其它治疗剂。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不大于包含那种治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常所施用的量。优选地，本发明所公开的X4P-001组合物中的其它治疗剂的量的范围将是通常存在于包含那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％。
本发明化合物或其医药组合物也可以并入用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人工血管、支架和导管。血管支架例如已经用以克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆所述装置来防止或减轻这些不合需要的作用。涂有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
为了可以更全面地了解本文中所述的本发明，阐述了以下实例。应该了解，这些实例仅用于说明性目的并且不应该理解为以任何方式限制本发明。
例证说明
如下文实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和本领域的普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
适用于本发明的某些化合物的制备方法公开于克诺富德(Crawford)等人(2008)《有机工艺研究与开发(Org.Process Res.Dev.)》12:823-830；US 7,354,934、WO 00/56729、USSN60/232,891和USSN 60/234,510以及安H.(An,H.)；王T.(Wang,T.)；摩汉V.(Mohan,V.)；格瑞非R.H.(Griffey,R.H.)；库克P.D.(Cook,P.D.)《四面体(Tetrahedron)》1998,54,3999-4012；各文献的全部内容以引用的方式并入本文中。所属领域的一般技术人员仅使用常规实验便能够改变此类所公开方法，以提供本发明化合物的制备、测试和分析的替代方式。
实例1：甲基亚胺杂质
根据高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)分析，位于相对滞留时间(RRT)1.13的峰显示了[M+1]+为362m/z(比X4P-001高12个质量单位)。如果将X4P-001溶解于酸性水性介质中，则所述峰在几小时之后消失。杂质的分子量以及其化学行为表明了伯胺上存在甲基亚胺结构。不希望受任何特定理论所束缚，相信化合物I-1在甲醛或甲醛源存在下形成。亚胺杂质I-1和可能的形成途径显示于以下流程1中。
流程1
Figure BDA0003003342320000691
实例2：N-甲酰基杂质
根据HPLC-MS分析，RRT 1.28峰显示了[M+1]+为378m/z(比X4P-001高28个质量单位)，表明是X4P-001的N-甲酰基衍生物。这已通过独立合成确认。X4P-001与甲酸乙酯直接反应，产生了N-甲酰基化合物I-2，根据MS和HPLC数据，其与批料杂质相同。甲酸酯的形成显示于以下流程2中。
流程2
Figure BDA0003003342320000692
实例3：醛杂质
RRT 1.14峰具有I-6的特征。不希望受任何特定理论束缚，相信I-6来源于X4P-001的烷基链上的胺的氧化，如以下流程3所示：
流程3
Figure BDA0003003342320000701
实例4：乙酰胺杂质
根据HPLC-MS分析，RRT 1.39峰显示了[M+1]+为392m/z(比X4P-001高42个质量单位)，其具有X4P-001乙酰胺的特征。其由X4P-001与乙酸异丙酯结晶溶剂在高温下反应而形成，如流程4中所示。乙酰胺杂质的独立合成证实了结构。X4P-001与乙酸酐反应，得到乙酰胺I-5，根据MS和HPLC数据，其与批料杂质相同。使用X4P-001的对羟基苯甲酸盐制造X4P-001游离碱的某些方法中使用乙酸异丙酯。
流程4
Figure BDA0003003342320000702
实例5：苯并咪唑杂质
根据LC-MS分析，RRT 1.67峰显示了[M+1]+为481m/z(比X4P-001高131个质量单位)，其具有M+苯并咪唑化合物I-3的特征。其在2-氯甲基苯并咪唑以叔丁氧基羰基(Boc基团)保护期间作为杂质形成，如以下流程5中所示。在N-烷基化反应(X4P-001合成的步骤2)期间，杂质经历了烷基化且因此在制造工艺的整个其余过程中存在。
流程5
Figure BDA0003003342320000711
独立的合成涉及仲胺2918与boc-2-氯甲基苯并咪唑2890(I-9)的反应，随后脱除保护基，得到I-3，根据MS和HPLC，其与观察到的杂质相同。
实例6：缩醛胺杂质
在由亚胺杂质与对羟基苯甲酸反应产生X4P-001的对羟基苯甲酸盐时，出现缩醛胺杂质。在使用X4P-001的对羟基苯甲酸盐或其中间体的方法中，这种杂质与X4P-001的制造相关。
缩醛胺杂质I-4的结构和其来源显示于以下流程6中。
流程6
Figure BDA0003003342320000712
实例7：用于设定有机杂质的接受准则的基础
X4P-001和其对羟基苯甲酸(PHB)盐的相关批料的杂质结果显示于以下表2中。初始毒理学研究中所用的X4P-001批料主要用于设定杂质规格。更长期的毒理学研究中使用X4P-001的对羟基苯甲酸盐批料且也已展示于表2中。这些六次批料中的总杂质在<0.05％至1.4％范围内，在0.1％水平上，仅一批料中存在>0.05％的个别未列明杂质。考虑到生产的批次数量有限和用于毒理学和临床研究的X4P-001批料的杂质分布，原料药的总杂质释放规格已设定为≤3.0％w/w，单一的未列明杂质不大于0.2％w/w(就稳定性而言，为0.5％)(表2)。除亚胺杂质(根据毒理学研究中所施用的这种杂质的水平，其已设定为1.1％)之外，列明的个别杂质和对羟基苯甲酸含量皆≤0.5％w/w。单独批次的产物(表2中未显示)，即X4P-001批次3-1(表4)，提供了高纯度的原料药，其中总杂质是1.20％w/w且除亚胺杂质(0.62％w/w)之外，未列明的杂质大于0.07％w/w。临床X4P-001原料药批次的分析结果是99.3％w/w且手性纯度>99％ee。
表2
Figure BDA0003003342320000721
所用缩写：
a低于LOQ(定量限)的数值
b使用X4P-001对羟基苯甲酸盐作为起始物质制造的游离碱临床原料药的唯一相关规格NA＝不适用
ND＝未检测到
NLT＝不少于
NMT＝不超过
NR＝无报道
典型地，每种杂质的wt％是通过HPLC测定，并且在初始或在储存之后，以及任选地在X4P-001组合物的存放期期间持续地测量。在一些实施例中，在应激条件(升高的温度、湿度或这两者的条件，用于估计在环境条件下长期储存的影响)下储存组合物之后，测量杂质含量。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种X4P-001组合物，其包含：不超过1.1％的亚胺(I-1)；不超过0.3％的甲酰基(I-2)；不超过0.4％的苯并咪唑(I-3)；不超过0.5％的缩醛胺(I-4)；不超过0.5％的乙酰胺(I-5)；不超过0.4％的醛(I-6)；不超过0.3％的de-BOC NT-316(I-7)；以及不超过0.2％的单一未列明杂质。另外，当经由X4P-001对羟基苯甲酸盐制造游离碱临床原料药时，组合物中存在不超过1.0％的PHB。在一些实施例中，存在不超过3.0％的总杂质。在一些实施例中，R-对映异构体的对映异构体过量(％ee)不小于97.0％。
实例8：储存之后所产生的杂质的鉴别
通过MET/CR/1448分析在25℃/60％相对湿度(25/60)下储存三个月的X4P-001的稳定性试验样品(PTL/ST/0511)后，显示有两种未知杂质形成。
未知1-RRT 1.14
未知2-RRT 1.24
RRT 1.14杂质也是PTL/DA/0175在高温和高湿度(80℃/80％RH)条件下的主要降解产物。
概述
在稳定性研究期间，X4P-001在t＝3个月、在25℃/60％RH下且在强制降解研究中、在高温/高湿下形成的两种杂质是通过LC-MS鉴别。
Figure BDA0003003342320000731
实验
仪器参数
在连接到ZQ 2000单个四极MS的GMP Waters Alliance HPLC系统上进行研究。收集数据输入Empower 2软件。
用于X4P-001(MET/CR/1448)的分析和杂质方法不宜适于质谱，原因是其使用TFA作为洗脱剂中的调节剂，而TFA能够显著地抑制电离。最初，用此取代0.15％v/v甲酸。还改变流量以允许直接连接到MS的入口(最高流量0.3mL/min)且相应地调节梯度。
HPLC条件1
柱：Zorbax Bonus-RP,150x4.6mm,3.5μm
注射体积：100μL
检测：UV@220nm(190-400nm)
MS ES+100-700Da,ES-100-700Da
移动相A：0.15％甲酸/水
移动相B：0.15％甲酸/MeCN
时间(分钟) ％A ％B
0.0 95 5
6 95 5
51 5 95
60 5 95
60.1 95 5
75 95 5
流量：0.3mL/min
柱温：环境
运作时间：75分钟
MS调谐参数1
离子源选项 ES+ ES-
毛细管电压(kV) 3.5 4
锥孔电压(V) 25 25
提取器(V) 3 0
RF透镜 0.4 3
源温度℃ 150 150
脱溶剂温度℃ 150 150
脱溶剂气体流量(L/hr) 300 300
锥孔气体流量(L/hr) 50 50
分析仪选项
LM Res 15 15
HM Res 15 15
离子能量 1.8 2
倍增器 521 521
在这些条件下不截留X4P-001，原因是其需要TFA的离子配对。色谱和所得质谱展示于图5中。
获得两种杂质的试验性质量。展示的所有质谱均已进行背景校正(所关注的峰之前和之后立即获取的区域)。
未知1MET/CR/1448RRT 1.14[M+H]＝m/z 349.2
未知2MET/CR/1448RRT 1.24[M+H]＝m/z 392.3
本发明人假设存在着所关注的杂质与其它杂质共洗脱的可能性。因此使用MET/CR/1448中的色谱条件运作样品。增加浓度和注射体积以抵消TFA引起的电离抑制。
HPLC条件2
柱：Zorbax SB-C8,150mmx4.6mm,3.5μm
保护柱：Zorbax SB-C8,12.5mmx4.6mm,5μm
注射体积：多个
检测：270nm UV
移动相：移动相A：0.2％TFA/水
移动相B：0.1％TFA/乙腈
梯度洗脱
时间(分钟) ％A ％B 流量(mL/min)
0 92 8 0.8
5 90 10 0.8
15 89 11 0.8
25 80 20 0.8
28 80 20 0.8
37 55 45 0.8
44 20 80 0.8
47 20 80 0.8
48 92 8 1.2
53 92 8 1.2
54 92 8 0.8
55 92 8 0.8
初始流量：0.8mL/min(是指梯度时间表)，4:1分流到MS入口。
柱温：25℃
运作时间：55分钟
MS参数按照上述调谐参数1。
其中已检测到所关注的杂质的X4P-001的多个样品于甲醇中按照1或10mg/mL制备：
PTL/ST/0511，批次3-1，25/60t＝3个月
PTL/DA/0175降解样品：80℃/80％相对湿度(80/80)，t＝1和7天。
所得数据展示于图6-9中。
已证实获自HPLC条件2的质谱数据：
未知1MET/CR/1448RRT 1.14[M+H]＝m/z 349.2
未知2MET/CR/1448RRT 1.24[M+H]＝m/z 392.3
最后，修改色谱条件以允许流动在不分流的情况下进入MS。得自HPLC条件3的结果显示于图10中。
HPLC条件3
柱：Zorbax SB-C8,150mm×4.6mm,3.5μm
保护柱：Zorbax SB-C8,12.5mmx4.6mm,5μm
注射体积：多个
检测：270nm UV
移动相：移动相A：0.2％TFA/水
移动相B：0.1％TFA/乙腈
梯度洗脱
时间(分钟) ％A ％B
0 92 8
13.3 90 10
39.9 89 11
66.50 80 20
74.48 80 20
98.42 55 45
117 20 80
125 20 80
125.10 92 8
140 92 8
流量：0.3mL/min，直接进入MS入口
柱温：25℃
运作时间：140分钟
MS参数按照上述调谐参数1。
结果论述
所有获得的频谱证实了初始结果，尽管X4P-001的峰反应和分辨率不同。
未知1MET/CR/1448RRT 1.14[M+H]＝m/z 349.2
未知2MET/CR/1448RRT 1.24[M+H]＝m/z 392.3
未知1RRT 1.14(醛)
348的分子量表明了氮损失(氮规则)。这与烷基链上的胺氧化产生醛一致。假定的结构如下所示。
Figure BDA0003003342320000771
经验式＝C21H24N4O
单同位素质量＝348.195
未知2RRT 1.24(乙酰胺)
391的分子量与I-5乙酰胺杂质(X4P-001与残余乙酸异丙酯反应形成)一致。I-5结构如下文所示。
Figure BDA0003003342320000772
经验式＝C23H29N5O
单同位素质量＝391.237
结论
从所得质谱数据中鉴别出两种未知杂质。RRT 1.14杂质是醛氧化产物且RRT 1.24杂质是乙酰胺杂质I-5。
实例9：为了减少和控制杂质含量而对X4P-001制造工艺的改进
引言
支持临床研究的GMP原料药的先前制备中的最后步骤(第2版工艺；图2中所示)是以化合物NT-316和AMD-2890(I-9)为起始物。在研究此制备中所形成的最显著杂质的结构和来源之后，已开发出新工艺(第3版工艺)，其提供对杂质分布以及API结晶的改进的控制。此外，此努力已显著增强工艺中的最后步骤的再现性和稳健性。
合成路线和关键中间体的说明
API X4P-001是以两种关键片段(NT-316和AMD-2890)为起始物，以汇集的方式，通过2个步骤组装而成。倒数第二种中间体AMD-11070不分离出来，而是立即转化为API，所述API在处理程序之后结晶。
流程7和流程8显示了API分子X4P-001的合成。
流程7：X4P-001合成中的早期步骤.
Figure BDA0003003342320000781
流程8：X4P-001合成中的后期步骤.
Figure BDA0003003342320000782
关键片段AMD-2890是由RM-396(I-8)通过一个步骤合成。尽管RM-396可购得，但是其纯度的变化极大，这取决于其来源。根据HPLC分析，商业来源的材料的纯度可以呈现为较高的(>97面积％)，然而真实wt％纯度已发现低到90％。RM-396有可能经历了自身烷基化，导致寡聚物杂质的不同混合物形成。只有将RM-396转化成AMD-2890之后，才能获得杂质分布明确界定的稳定化合物。
另一种关键片段是NT-316，一种经充分表征的稳定结晶化合物，其并有API结构的大部分。NT-316是通过汇集合成、经由NT-319与手性胺盐NT-272的反应获得。NT-272是一种稳定的结晶化合物，其能够经由定制合成获得。
NT-319是一种无法在不出现降解的情况下分离出的高度不稳定中间体。其由市购ABA通过3个步骤(每一步都不分离中间体)制备。ABA纯度难以控制，原因是其不仅是油状物，而且其缺乏UV发色团，严重地限制了其精确分析表征方法。
基于以上所述，是这两种片段NT-316和AMD-2890(I-9)的杂质分布与最后两个化学步骤(在GMP控制下进行)的确切条件的组合决定了API的杂质分布和品质。
总之，NT-316的化学纯度和对映异构体纯度以及AMD-2890的化学纯度能够与API(X4P-001)的化学纯度和对映异构体纯度直接相关。
关键工艺变化的说明
图3显示了新工艺(工艺3)如何不同于先前版本(工艺2)。在第2版工艺中，已证实必需首先将API以其4-羟基苯甲酸盐形式分离出来。然后通过单独的步骤将这种盐转化为相应的游离碱以便获得API。
第3版工艺的化学步骤不变。化合物NT-316与AMD-2890(I-9)彼此反应且所得产物(Tri-Boc)不分离出来，而是立即脱除保护基，得到粗API。然而，在第3版工艺中，用于分离API的方法已大大变化。
第2版工艺产生的最显著杂质是亚胺A(RRT 1.08)和N-甲酰基B(RRT 1.28)，如流程9所示。已经表明这些杂质来源于在粗API萃取期间使用二氯甲烷作为溶剂。另外，乙酰胺杂质C(RRT 1.37)的形成可能与API游离碱的最后结晶中使用乙酸异丙酯作为溶剂相关。
流程9：散装原料药中发现的杂质
Figure BDA0003003342320000801
因此，第2版中用于处理和分离X4P-001的二氯甲烷和乙酸异丙酯在第3版中分别用1-丁醇和甲苯/甲醇混合物置换。我们已发现这些溶剂不与API反应，且因此我们认为此改变已引起我们已观察到的杂质A(亚胺)、B(N-甲酰基)和C(乙酰胺)显著减少。
另外，发现第2版工艺在最终产物结晶期间API形成胶状物和油状物的问题是由于AMD-2890起始物质的品质。这种物质获自商业2-氯甲基苯并咪唑(RM-396)，其可以具有低wt％纯度，即使当面积％纯度呈现良好时(>98％)。开发出改进的AMD-2890分离程序是第3版工艺的整体组成部分并且由此不断地引起高品质AMD-2890的产生，其不仅具有优良的％纯度，而且具有优良的分析％w/w纯度。
在API分离期间进一步优化曝气和碳处理已经能更好地控制所分离的API的颜色，并且这些操作也纳入第3版工艺中。
最后，对游离碱API在甲苯中的结晶进行狭义上的定义。测定亚稳定区和最优接种点。我们还开发了在种子床形成之后的最优冷却速率，以及适当的洗涤和干燥方案。
图4提供了第2版工艺与第3版工艺之间在关于API处理和分离的下游连续操作方面的详细比较。
通过按照100g规模执行三个相同实验室实验来证明第3版工艺的稳健性和再现性。如表3和表4中的数据显示，这种工艺展示是成功的。我们随后将过程按比例放大到10kg规模。单批次制备总共9.75kg的GMP X4P-001，结果几乎相同。下文论述这些实验的细节。
第3版工艺的说明以及工艺1和工艺2的改进
以下章节提供了第3版工艺的最后步骤中的API合成和分离的多个操作的简要说明。
合成NT-316
从定制合成的手性胺NT-272和ABA制备关键起始物质NT-316的早期工艺步骤相对于更早的操作无变化。
合成AMD-2890
如上文所提及，AMD-2890(I-9)的合成已经改进，尤其是其分离和结晶，以便适应商业2-氯甲基苯并咪唑(RM-396)的不同纯度和颜色。这种材料典型地是深棕色至黑色。因此引入炭处理以便更好地控制AMD-2890的颜色。
因此，使2-氯甲基苯并咪唑(RM-396)与1.3当量的二碳酸二叔丁酯在8.6个体积(vol)的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中、在0.1当量(equiv.)的DIPEA(二异丙基乙胺)存在下、在40℃下反应。完成反应之后，添加脱色炭。在40℃下老化1.5小时之后，过滤混合物，并且用1vol的DMF洗涤固体。将水(3.5vol)缓慢添加到滤液中，产生1％AMD-2890接种的稍微浑浊的混合物。老化后，产生浆料，允许其缓慢冷却至20℃。在缓慢添加更多水(1vol)且进一步冷却到0℃之后，过滤浆料。固体首先用DMF和水的2:1混合物洗涤，然后用水(2×3vol)洗涤，都在0℃下进行。滤饼在氮气流下干燥，得到浅黄色AMD-2890。此化合物的纯度典型地是>99面积％(根据HPLC)和>99wt％(根据NMR)。
X4P-001的合成和分离
如前所述，使等摩尔量的NT-316与AMD-2890在乙腈中、在二异丙基乙胺(DIPEA)和四丁基碘化铵(TBAI)存在下、在60-65℃下反应。一旦完成，将反应物冷却到环境温度且用0.3vol氨水淬灭，随后添加1vol水。然后将所得混合物添加到2vol浓盐酸和3vol水的混合物中。在此酸性溶液中、在35-40℃下老化数小时，将经保护的中间体脱除保护基，得到API。随后经由真空蒸馏去除乙腈。
此时，添加2vol的1-丁醇，且用20％NaOH溶液将pH调节到12。所得两相混合物在20℃下用10％氧气于氮气中的混合物鼓泡2小时。随后用18％HCl水溶液将pH调节到3.0-3.5。分离所产生的两个相，且水层用1-丁醇(3x3vol)洗涤。合并有机层并且用3vol水萃取。然后合并所有水相且添加0.4％(wt)碳。1-2小时之后，过滤混合物，且固体用3vol水洗涤。
将甲苯(7vol)和甲醇(1vol)添加到合并的滤液中，且将温度增加到45-55℃，随后用20％氢氧化钠溶液将pH调节到9.5-10.0。分离各相，且水层用3vol甲苯再萃取两次。
合并所有甲苯层且在45-50℃下经由真空蒸馏部分地浓缩。若干次添加新鲜甲苯且在45-50℃下继续真空蒸馏以去除其它挥发性溶剂之后，获得API于大约3vol甲苯中的溶液。将此溶液加热到60℃且经由管线过滤清除。
冷却到50℃后，用至多0.5wt％的X4P-001小心地接种此溶液。晶种床产生之后，允许API历经2-3小时发生稳定结晶，随后允许浆料缓慢冷却到0℃。将所得浆料逐渐升温回到30-35℃，并且然后使其冷却回到0℃以促进晶体生长。最后，过滤浆料，且最终的固体用甲苯洗涤且在干燥过滤器中、在60℃下、在真空下经由加热干燥16小时，其中偶尔小心搅拌。
这个程序已经按照10kg规模展现，其得到具有99.0-99.5面积％纯度(>99.9％对映异构体纯度)和1337ppm残余甲苯的X4P-001。
工艺2与工艺3的比较
表3提供了最近使用工艺2和工艺3生产的各批料的关键工艺参数和结果的比较。如上文所提及，第3版工艺首先按照实验室规模展现且随后在生产X4P-001的工厂中按比例放大。表4提供了这些批料的杂质分布的比较。
最重要的是，表4表明从第2版工艺切换到第3版工艺在整体上已经不断地使总杂质减少0.5-1.1面积％并且API中的总残余溶剂显著减少，对其它关键工艺结果无有害影响。
表3：使用第2版工艺和第3版工艺生产的各批料的关键工艺参数和结果的比较.
Figure BDA0003003342320000821
ND＝未检测；iPAc＝乙酸异丙酯；DCM＝二氯甲烷；IPA＝异丙醇；Tol＝甲苯。
表4：使用第2版工艺和第3版工艺生产的各批料的HPLC杂质分布的比较.
批次编号 3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6
工艺版本 2 2 3 3 3 3
分析(wt％,oab) 99.3 97.9 99.9 96.7 97.8 98.4
纯度(％) 98.8 98.3 99.46 99.40 99.28 99.51
已鉴别的杂质(％)
RRT 0.38(de-Boc NT-316)(I-7) ND ND 0.11 0.09 0.13 0.05
RRT 1.08(亚胺)(I-1) 0.62 0.95 0.10 0.13 0.04 0.09
RRT 1.21(醛)(I-6) NT* NT* 0.09 0.14 0.20 0.14
RRT 1.28(甲酰基)(I-2) 0.03 ND 0.03 0.03 0.03 0.05
RRT 1.37(乙酰胺)(I-5) 0.07 0.42 0.02 0.04 0.06 ND
RRT 1.93(苯并咪唑)(I-3) 0.01 ND 0.06 0.05 0.04 0.04
总杂质(％) 1.20 1.67 0.54 0.60 0.72 0.49
ND＝未检测.
NT＝未测试.
*对于这两个批次，不知道这些批次中是否存在任何醛杂质。
工艺3中的残余溶剂水平的改进
在X4P-001(先前为AMD110170)的早期临床开发期间，使用乙酸乙酯作为结晶溶剂将原料药以游离碱形式直接分离出来(工艺1)。然而，在从最终API去除乙酸乙酯时遇到困难，分批开发繁杂费力，包括研磨和暴露于热氮气，以便降低含量而低于NMT 5000ppm的国际协调会议(International Conference on Harmonisation，ICH)限值。在AMD-110170开发期间，工艺1的早期努力也在API的数批料中使用乙酸异丙酯作为分离溶剂。
在稍后的开发中，将AMD-11070的对羟基苯甲酸盐(PHB)作为中间体分离出来，随后转化为游离碱(工艺2)。我们已使用这种工艺来制造原料药用于最近临床试验。在工艺2中，在使用乙酸异丙酯而非乙酸乙酯将盐释放之后，分离出游离碱。这种API中的残余溶剂显示出类似高的含量，如经由工艺1制备的API中所见。另外，我们已发现乙酸异丙酯牵涉到生产期间的乙酰胺杂质的产生。因此，保证最终API分离溶剂的改变。
我们最近的工艺开发已提供了直接的游离碱分离程序(PHB盐不再是工艺中的中间体)，其现在使用甲苯而非乙酸异丙酯作为最终结晶溶剂(工艺3)。我们发现甲苯与X4P-001不反应，并且因此提供了更适当的分离溶剂。如上文所指出，排除乙酸异丙酯的使用还引起杂质含量的降低。各批次X4P-001中的残余溶剂含量和其残余结晶溶剂含量的概述展示于表5中。
表5：开发期间的X4P-001中的残余分离溶剂含量
Figure BDA0003003342320000841
*API批料从一批料最初使用乙酸异丙酯结晶、在最后结晶阶段使用甲苯进行再处理，因此这批次中的乙酸异丙酯(iPAc)和甲苯都加以分析。
**批次3-1.
历史上，X4P-001批料中的主要结晶溶剂的平均残余溶剂含量已显示在1971ppm到9298ppm范围内。我们已采用PDE方法设定了关于X4P-001游离碱中的残余甲苯的规格。
假设每天剂量为600mg X4P-001(超过每天400mg示例性临床剂量达50％安全容限)，X4P-001API中的甲苯含量计算值不超过4500ppm。因此，在本发明的某些实施例中，X4P-001中的残余甲苯规格不超过4500ppm。因此，在一些实施例中，本发明提供了包含不超过4500ppm甲苯或1350ppm甲苯的X4P-001组合物。
结论
总之，与第2版相比，第3版工艺的上述改进已拥有更稳健和可再现的最终工艺步骤。最重要的是，所分离的API X4P-001的纯度与此前的工艺版本相比已明显改进。重要的是，我们已发现选择用于处理和分离X4P-001的溶剂是得到上述改进的杂质分布的关键。具体地说，我们已将第2版工艺中用于处理和分离X4P-001的二氯甲烷和乙酸异丙酯在第3版中分别用1-丁醇和甲苯/甲醇混合物置换。我们已发现，在使用第2版工艺生产的批料中，由于API、X4P-001与二氯甲烷和乙酸异丙酯反应，因此最终产物中存在含量增加的某些杂质。另一个关键发现是，由于AMD-2890起始物质的品质不同(且往往较差)，因此第2版工艺在最终产物结晶期间形成了API的胶状物和油状物。如上文所述，我们已经引入了改进的AMD-2890分离程序，其不断地产生高品质AMD-2890且避免了API形成胶状物和油状物。
实例10：诱变性评估
我们已经对产生X4P-001的合成工艺、所有工艺中间体、潜在和实际杂质执行了诱变风险评估。评估包括审查所有原材料，包括关键起始物质，以及潜在和实际的工艺杂质和降解产物。所有评估都根据ICH M7(R1)指南执行。
以下流程10和流程11分别描绘了X4P-001的合成工艺2和工艺3。流程12描绘了NT-319和AMD-2890工艺中间体的合成。
以下表6描绘了X4P-001制造工艺中的已鉴别出的潜在诱变杂质。
流程10：X4P-001的合成工艺2.
Figure BDA0003003342320000851
流程11：X4P-001的合成工艺3.
Figure BDA0003003342320000861
流程12：NT-319和AMD-2890的合成.
Figure BDA0003003342320000871
表6：X4P-001合成工艺中的已鉴别出的潜在诱变杂质.
Figure BDA0003003342320000872
患者在临床试验中治疗的预期持续时间小于10年。在ICH M7(R1)中，根据表2，暴露期>1到10年的药物的可接受的摄入量是每天10μg诱变杂质。
根据每天400mg剂量的X4P-001，上限25ppm的潜在诱变杂质是可接受的(10μg/天/400mg＝25ppm(μg/g))。
在X4P-001中从未检测到潜在杂质I-10和I-11。另外，根据已出版的参考文献，例如泰斯代尔(Teasdale)等人(《有机工艺研究与开发(Org.Process Res.Dev.)》2013,17,221)，合成工艺3的理论净化系数表明所述工艺有效地净化潜在杂质I-10和I-11，理论净化系数为约9x108(I-10)和约9x1010(I-11)。
根据所计算的净化系数，已经计算出X4P-001中的I-10和I-11的理论残余量为约<0.0001ppm I-10和约<0.000001ppm I-11，表明两种潜在诱变杂质均被这种工艺有效净化且对X4P-001无需控制。
X4P-001中从未检测到潜在杂质RM-396和AMD-2890(I-9)(定量限或LOQ：2.5ppm)，表明两种潜在诱变杂质均被这种工艺有效净化。
实例11：25mg、100mg和200mg固体配方
在配方开发期间，根据涉及不同赋形剂的短期相容性的筛选研究来选择赋形剂。对于25mg和更低强度的胶囊而言，选择微晶纤维素作为稀释剂/填充剂。对于100mg的更高强度配方而言，向配方中添加二水合磷酸氢钙稀释剂/填充剂以改进流动性。选择微晶纤维素相对于二水合磷酸氢钙的比率以便接近原料药的容积密度，从而在混合期间降低离析机率。选择硬脂酰富马酸钠作为润滑剂。为了促进在自动化胶囊填充机上进行胶囊填充，将滑动剂胶态二氧化硅作为助流剂添加到配方中。选择交联羧甲纤维素钠作为崩解剂以实现自动化胶囊填充。将月桂基硫酸钠添加到配方中以减少原料药在囊封期间的粘着以及用作湿润剂。
表7：示例性X4P-001 25mg胶囊的组成
组分 参考标准 功能 数量(mg/胶囊) ％w/w
X4P-001组合物 内部 活性成分 25.0 14.7
微晶纤维素 NF 稀释剂 132.7 78.1
交联羧甲纤维素钠 NF 崩解剂 10.2 6.0
硬脂酰富马酸钠 NF 润滑剂 1.7 1.0
胶态二氧化硅 USP 助流剂 0.4 0.2
总和 170.0 100.0
1号硬明胶胶囊 USP 封装 NA NA
表8：X4P-001 100mg胶囊的组成
Figure BDA0003003342320000881
Figure BDA0003003342320000891
表9：X4P-001 200mg胶囊的组成
Figure BDA0003003342320000892
通过对药品不间断的长期稳定性研究，已经表明了赋形剂的相容性，其中所述药品在3个批次的100mg胶囊中、在指定的冷冻储存条件下满足稳定性要求。封装于计数为30个的琥珀色玻璃瓶中且密封于铝箔袋中的X4P-001 100mg胶囊批号15K227在5℃±3℃和25℃/60％RH的储存条件下可获得长达24个月稳定性的结果。在推荐的5℃±3℃的储存条件下，长达24个月的任何稳定性测试参数(分析、杂质、溶出、水分和微生物测试)的结果不显示明显趋势。
在5℃±3℃下储存且封装于琥珀色玻璃瓶(密封于铝箔袋中)或Oxy-Guard HDPE瓶中的100mg胶囊的长达9个月稳定性结果显示亚胺杂质随时间增加，但完全在规格范围内。其它稳定性测试参数中的任一个均未观察到偏离初始值的趋势。
在5℃±3℃和25℃/60％RH下储存且封装于Oxy-Guard HDPE瓶中的100mg胶囊的长达3个月稳定性结果显示了亚胺杂质随时间增加，但完全在规格范围内。其它稳定性测试参数中的任一个均未观察到偏离初始值的趋势。这些胶囊使用X4P-001原料药生产，所述原料药使用甲苯再处理程序制造。
继续使用冷冻式冷链储存是X4P-001药品的预期要求。3期临床试验中使用的X4P-001药品主要封装容器是具有感应式密封的33mm盖子的Oxy-Guard 60cc HDPE瓶。将人造丝卷料放在每个瓶中的胶囊上方并且将一个干燥剂包(0.5g Sorb-It或等效物)定位于每个瓶子顶部，介于人造丝卷料与盖子之间(计数30个)。
图1中提供制造工艺的详细概述。

Claims (28)

1.一种X4P-001组合物，其包含式I化合物：
Figure FDA0003003342310000011
或其药学上可接受的盐；以及可检测量的至少一种以下化合物：
Figure FDA0003003342310000012
或其药学上可接受的盐；且其中所述X4P-001组合物不包括可检测量的以下化合物：
Figure FDA0003003342310000021
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的X4P-001组合物，其中所述X4P-001组合物包含至少可检测量的I-2、I-3、I-5、I-6和I-7中的每一种；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的X4P-001组合物，其中I-2或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.3％w/w。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的X4P-001组合物，其中I-3或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的X4P-001组合物，其中I-5或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的X4P-001组合物，其中I-6或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的X4P-001组合物，其中I-7或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.25％w/w。
8.根据权利要求3所述的X4P-001组合物，其中I-2或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.3％w/w。
9.根据权利要求4所述的X4P-001组合物，其中I-3或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
10.根据权利要求5所述的X4P-001组合物，其中I-5或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
11.根据权利要求6所述的X4P-001组合物，其中I-6或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w。
12.根据权利要求7所述的X4P-001组合物，其中I-7或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
13.根据权利要求1所述的X4P-001组合物，其中：
(a)I-2或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.3％w/w；
(b)I-3或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w；
(c)I-5或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w；
(d)其中I-6或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.4％w/w；并且
(e)I-7或其药学上可接受的盐的量小于所述X4P-001组合物的约0.25％w/w。
14.根据权利要求1所述的X4P-001组合物，其中：
(a)I-2或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.3％w/w；
(b)I-3或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；
(c)I-5或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；
(d)I-6或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；并且
(e)I-7或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
15.根据权利要求1所述的X4P-001组合物，其中：
(a)I-2或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(b)I-3或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(c)I-5或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.2％w/w；
(d)I-6或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.4％w/w；并且
(e)I-7或其药学上可接受的盐的量是所述X4P-001组合物的约0.01到约0.25％w/w。
16.根据权利要求13到15中任一权利要求所述的X4P-001组合物，其任选地进一步包含以下化合物：
Figure FDA0003003342310000041
或其异构体形式；或其药学上可接受的盐，其量是所述X4P-001组合物的约0.02到约0.5％w/w。
17.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到16中任一权利要求所述的X4P-001组合物和药学上可接受的赋形剂、佐剂、载剂或媒剂。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中所述药学上可接受的佐剂包括至少一种稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
19.一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-20％的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约70-85％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
20.一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约10-20％的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约70-85％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按所述组合物的重量计，约0.5-2％的硬脂酰富马酸钠；以及
(e)按所述组合物的重量计，约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
21.一种包含医药组合物的单位剂型，所述医药组合物包含：
(a)按所述组合物的重量计，约35-75％的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的X4P-001组合物；
(b)按所述组合物的重量计，约5-28％的微晶纤维素；
(c)按所述组合物的重量计，约7-30％的二水合磷酸氢钙；
(d)按所述组合物的重量计，约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按所述组合物的重量计，约0.3-2.5％的硬脂酰富马酸钠；
(f)按所述组合物的重量计，约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按所述组合物的重量计，约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
22.一种治疗有需要的受试者的与CXCR4有关的疾病、病症或病状的方法，其包含将有效量的根据权利要求1到16中任一权利要求所述的X4P-001组合物施用于所述受试者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自以下的癌症：肾细胞癌RCC，或肾脏癌；肝细胞癌HCC或肝母细胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳癌；结肠直肠癌瘤，或结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；非小细胞肺癌NSCLC；小细胞肺癌SCLC；卵巢上皮癌；卵巢癌瘤；输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液癌UPSC；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织肉瘤和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化型甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰脏癌；胰导管癌；胰腺癌；胃肠/胃GIST癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌SCCHN；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤MPNST；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或神经管胚细胞瘤。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自以下的癌症：晚期肾细胞癌、透明细胞肾癌ccRCC、乳头状肾癌、转移性黑色素瘤，或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是原发性免疫缺陷。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞缺乏(WHIM)综合症、重度先天性嗜中性白细胞减少症SCN、GATA2缺陷(单一MAC综合症)、特发性CD4+T淋巴细胞减少症ICL，或韦斯考特-奥德里奇综合症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是WHIM综合症。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是SCN。
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