CN111936465A - 作为共价menin抑制剂的哌啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1和Z2如说明书中所述而定义。本公开还提供了用于治疗对menin抑制有反应的病状或病症诸如癌症的式I的化合物。
Description
技术领域
背景技术
本公开提供了作为menin抑制剂的化合物和治疗其中抑制menin提供益处的病状和疾病的治疗方法。
背景技术
混合谱系白血病(MLL)是一种最初在人类白血病的染色体易位部位发现的原癌基因。由于染色体易位,MLL与超过40种不同的伴侣蛋白融合,从而产生多种嵌合融合蛋白。MLL蛋白是一种组蛋白甲基转移酶,其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚型中突变。许多融合伴侣组成性激活MLL的新型转录效应子特性,这通常与其在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。MLL通常与一组高度保守的辅因子结合形成大分子复合物,该大分子复合物包括menin(MEN1肿瘤抑制基因的产物)。MEN1基因在可遗传和散发的内分泌肿瘤中发生突变。
menin参与蛋白质-蛋白质相互作用的不同网络。Cierpicki和Grembecka,FutureMed.Chem.6:447-462(2014)。menin的过表达导致对Ras转化细胞的抑制。menin与转录因子JunD和NF-κB相互作用,并抑制它们对基因转录的激活。对这些相互作用蛋白的研究表明,menin主要通过对转录的抑制作用发挥其作用。但是另一种可能性是menin通过靶基因的转录激活来介导其作用。此外,menin与RPA2相互作用,该RPA2是一种参与DNA修复和复制的单链DNA结合蛋白的组分。menin还与FANCD2相互作用,该FANCD2是一种在维持乳腺癌1基因(Brea1)产物的基因组稳定性中起关键作用的核蛋白。
与其他蛋白没有显著同源性的menin起到肿瘤抑制作用的机制尚不完全清楚。menin在调节细胞增生中起作用,因为Men1敲除小鼠在神经内分泌组织中显示增生增加,上皮细胞中menin的下调增加增生,并且Men1敲除的成纤维细胞增生比野生型细胞更快,如通过氚标记的胸苷掺入法所测定。MEN1细胞对DNA损伤剂的敏感性也增加了。menin与HOX基因的启动子相互作用。
某些致癌的MLL融合蛋白通过启动MLL介导的白血病发生所需的高亲和性相互作用与menin稳定缔合。menin对维持与MLL相关的至关重要,但没有其他致癌基因诱导的髓样转化。menin的急性遗传消融逆转由MLL-menin启动子相关的复合物介导的Hox基因表达,并且特异性地消除MLL转化的白血病胚细胞的分化停滞和致癌特性。
获得性遗传畸变的结果MLL融合蛋白通过两种交替机制转化造血细胞,通过组成性转录效应子活性或诱导强制性MLL二聚和寡聚化。两种机制都导致HOX基因子集,尤其是HOXA9的不适当表达,其持续表达是人类MLL白血病的特征。
menin与转录激活因子(例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、维生素D受体)、转录阻抑因子(例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1)、细胞信号传导蛋白(例如AKT、SOS1/GEF、β-连环蛋白、SMAD 1,3,5、NFκB)和其他蛋白(例如细胞周期:RPA2、ASK;DNA修复:FANCD2;细胞结构:GFAP、波形蛋白、NMMHCIIA、IQGAP1;其他:HSP70、CHIP)相互作用,“menin相互作用蛋白”参与调节基因转录和细胞信号传导。Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38:394-402(2013)。靶向menin与小分子的相互作用(例如menin-MLL相互作用)代表了开发新的抗癌药的有吸引力的策略。参见例如Cierpicki和Grembecka,Future Med.Chem.6:447-462(2014);He等人.,J.Med.Chem.57:1543-1556(2014);以及Borkin等人,Cancer Cell 27:589–602(2015)。
破坏MLL和menin相互作用的小分子公开于美国专利号9,212,180和9,216,993以及美国专利申请公开号2011/0065690、2014/0275070、2016/0045504和2016/0046647中。破坏MLL和menin的相互作用的肽公开于美国专利申请公开号2009/0298772中。
持续需要用于治疗对menin抑制有反应的癌症和其他疾病的新的药剂,例如小分子。
发明内容
在一个方面,本公开提供了由下文式I-XXXI中的任何一个或多个表示的哌啶和相关类似物,及其药学上可接受的盐和溶剂化物,例如水合物,在本文中统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是menin的抑制剂,并且因此用于治疗其中抑制menin为患者提供治疗益处的疾病或病状。
在另一方面,本公开提供了一种不可逆地抑制患者中menin的方法,包括向患者施用有效量的本公开的化合物。
在另一方面,本公开提供了通过向有需要的患者例如人施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗病状或疾病的方法。该疾病或病状可通过抑制menin来治疗,例如癌症,例如白血病、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染。还提供了在受试者中预防不需要的增生细胞诸如癌症的增生的方法,包括向处于发展为以不需要的增生细胞为特征的病状的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,本公开的化合物通过诱导那些细胞中的凋亡和/或分化来减少不需要的细胞的增生。
在另一方面,本公开提供了一种抑制个体中的menin的方法,包括向所述个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一方面,本公开提供了一种包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面,本公开提供了一种用于治疗疾病或病状例如癌症的包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物,其中抑制menin提供了益处。
在另一方面,本公开提供了一种组合物,所述组合物包含:(a)本公开的化合物;(b)第二治疗活性剂;以及(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一方面,本公开提供了一种本公开的化合物,用于治疗目标疾病或病状,例如癌症。
在另一方面,本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗目标疾病或病状例如癌症的药物的用途。
在另一方面,本公开提供了一种试剂盒,所述试剂盒包含本公开的化合物,以及任选地包含用于治疗目标疾病或病状的第二治疗剂的包装的组合物,以及包含用于治疗疾病或病状例如癌症的指导的包装说明书。
在另一方面,本公开提供了制备本公开的化合物的方法。
应当理解,前述概述和以下详细描述都仅是示例性和说明性的,并且不限制要求保护的本发明。
附图说明
图1是menin Apo蛋白的质谱图。
图2是在温育过夜后menin蛋白+化合物编号5的质谱图。
图3是在温育过夜后menin蛋白+化合物编号7的质谱图。
图4是在温育1小时后menin蛋白+化合物编号9的质谱图。
图5是在温育1小时后menin蛋白+化合物编号12的质谱图。
图6是在温育1小时后menin蛋白+化合物编号20的质谱图。
图7是在温育1小时后menin蛋白+化合物编号24的质谱图。
具体实施方式
本公开的化合物是menin抑制剂。在一些实施方案中,本公开的化合物共价结合并抑制menin的功能。
在一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:
R1a、R1b和R1c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组;
R1d和R1e独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
G选自由-Z1-X-Z2、氰基和
R2选自由-CN、-CH2NR4aR4b和-CH2Ra11组成的组;
条件是当R2为-CN时,则
(1)Z2为-C(R13a)=C(R13b)(R13c);并且R13a选自由-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
(2)Z1为-CF2-;或者
(3)X为X-11;
R3选自由-OC(=O)NR11aR11b、-NHC(=O)R5和-NHC(=O)CH=CH2组成的组;
Rb1和Rb2独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组,
R4a和R4b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和Ra1组成的组;或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra1为-C(=O)Ra2;
Ra2选自由C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组;
R5选自由-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基组成的组;
L选自由以下各项组成的组:
其中L-A的氮原子或L-B的氧原子连接到
X1选自由-CH2-和-C(=O)-组成的组;或者
X1不存在;
n和m独立地为0、1、2或3;
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基和Ra8组成的组;
R10d和R10e独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组;或者
R10d和R10e与它们所连接的碳原子一起形成氧代,即-C(=O)-;
X选自由以下各项组成的组:
其中Y连接到Z2;或者
X不存在;
B、B1、B2和B3各自独立地选自由=CR9a-和=N-组成的组,
条件是B、B1、B2和B3中的至少一个为=CR9a-。
Y选自由-C(=O)-和-S(=O)2-组成的组;
R6a和R6b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3;
Z1选自由-S(=O)2-和-CF2-组成的组;
Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I和Ra4组成的组;
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和Ra6组成的组;
每个R9a独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(氨基)烷基、-N(R14a)(R14b)和C1-4烷氧基组成的组;
R11a和R11b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R11a和R11b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R12a和R12b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基、(氨基)烷基和Ra7组成的组;
R14a选自由氢和C1-4烷基组成的组;并且
R14b选自由氢、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
R14a和R14b与它们所连接的氮原子一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra3选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra4为-N(H)CH2CH=CH-Ra5;
Ra5选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra6选自由羟烷基和(氨基)烷基组成的组;
Ra7为羟烷基;
Ra8为C1-C4卤代烷基;
Ra9选自由氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra10选自由氢、氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra11为任选取代的5元杂芳基;并且
X2选自由-O-、-CH2-和-N(Ra12)-组成的组;
Ra12选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra13组成的组;
Ra13选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组;
X3选自由-O-、-CH2-和-N(Ra14)-组成的组;
Ra14选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra15组成的组;并且
Ra15选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:
R1a、R1b和R1c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组;
R1d和R1e独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
R2选自由-CN、-CH2NR4aR4b和-CH2Ra11组成的组;
条件是当R2为-CN时,则
(1)Z2为-C(R13a)=C(R13b)(R13c);并且R13a选自由-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
(2)Z1为-CF2-;
R3选自由-OC(=O)NR11aR11b和-NHC(=O)R5组成的组;
R4a和R4b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和Ra1组成的组;或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra1为-C(=O)Ra2;
Ra2选自由C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组;
R5选自由-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基组成的组;
L选自由以下各项组成的组:
X1选自由-CH2-和-C(=O)-组成的组;或者
X1不存在;
n和m独立地为0、1、2或3;
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基和Ra8组成的组;
R10d和R10e独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组;或者
R10d和R10e与它们所连接的碳原子一起形成氧代,即-C(=O)-;
X选自由以下各项组成的组:
其中Y连接到Z2;或者
X不存在;
B、B1、B2和B3各自独立地选自由=CR9a-和=N-组成的组,
条件是B、B1、B2和B3中的至少一个为=CR9a-。
Y选自由-C(=O)-和-S(=O)2-组成的组;
R6a和R6b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3;
Z1选自由-S(=O)2-和-CF2-组成的组;
Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I和Ra4组成的组;
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和Ra6组成的组;
每个R9a独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(氨基)烷基、-N(R14a)(R14b)和C1-4烷氧基组成的组;
R11a和R11b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R11a和R11b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R12a和R12b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基、(氨基)烷基和Ra7组成的组;
R14a选自由氢和C1-4烷基组成的组;并且
R14b选自由氢、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
R14a和R14b与它们所连接的氮原子一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra3选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra4为-N(H)CH2CH=CH-Ra5;
Ra5选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra6选自由羟烷基和(氨基)烷基组成的组;
Ra7为羟烷基;
Ra8为C1-C4卤代烷基;
Ra9选自由氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra10选自由氢、氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra11为任选取代的5元杂芳基;并且
X2选自由-O-、-CH2-和-N(Ra12)-组成的组;
Ra12选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra13组成的组;并且
Ra13选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组;
X3选自由-O-、-CH2-和-N(Ra14)-组成的组;
Ra14选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra15组成的组;并且
Ra15选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:
Ra2为C1-C4烷基;并且
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和Ra8组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:
L为L-A;
R2选自由-CN和-CH2NR4aR4b组成的组;
R4a和R4b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环;
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组;
X选自由X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6组成的组;
Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I组成的组;
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组;并且
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式II-IX中的任何一个或多个表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXX表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R8a、L、X和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式X-XVII中的任何一个或多个表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-A。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-1,例如,本公开的化合物是由具有式XVIII的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-2,例如,本公开的化合物是由具有式XIX的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-3,例如,本公开的化合物是由具有式XX的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-4,例如,本公开的化合物是由具有式XXI的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-5,例如,本公开的化合物是由具有式XXII的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-6,例如,本公开的化合物是由具有式XXIII的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-7,例如,本公开的化合物是由具有式XXIV的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-8,例如,本公开的化合物是由具有式XXV的化合物表示的化合物:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XVII或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中L为L-B。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R2为-CN。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R2为-CH2NR4aR4b。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物,其中R2为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R2为-CH2NR4aR4b,R4a为-C(=O)Ra2,并且R4b为氢。在另一个实施方案中,R2为-CH2N(H)C(=O)CH3。在另一个实施方案中,R2为-CH2N(H)C(=O)OCH3。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R2为-CH2Ra11。在另一个实施方案中,R2为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1d和R1e为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A或I-XXV中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R8a和R8b为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A或I-XXV中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R8a为(氨基)烷基并且R8b为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXX表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R8a为(氨基)烷基。在另一个实施方案中,R8a为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1c为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1b为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a选自由氢和卤素组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R10a为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R10a为氟。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R10a为氰基。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-1。在另一个实施方案中,o和p为0。在另一个实施方案中,o和p为1。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。在另一个实施方案中,X-1选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,X-1选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,X-1选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-2。在另一个实施方案中,q和r为0。在另一个实施方案中,q和r为1。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-3。在另一个实施方案中,B、B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B为=N-,并且B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B1为=N-,并且B、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B2为=N-,并且B、B1和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B3为=N-,并且B、B1和B2为=CR9a-。在另一个实施方案中,每个R9a为氢。在另一个实施方案中,至少一个R9a为-N(R14a)(R14b)。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-4。在另一个实施方案中,B、B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B为=N-,并且B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B1为=N-,并且B、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B2为=N-,并且B、B1和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B3为=N-,并且B、B1和B2为=CR9a-。在另一个实施方案中,每个R9a为氢。在另一个实施方案中,至少一个R9a为-N(R14a)(R14b)。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-5。在另一个实施方案中,B、B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B为=N-,并且B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B1为=N-,并且B、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B2为=N-,并且B、B1和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B3为=N-,并且B、B1和B2为=CR9a-。在另一个实施方案中,每个R9a为氢。在另一个实施方案中,至少一个R9a为-N(R14a)(R14b)。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-6。在另一个实施方案中,B、B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B为=N-,并且B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B1为=N-,并且B、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B2为=N-,并且B、B1和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B3为=N-,并且B、B1和B2为=CR9a-。在另一个实施方案中,每个R9a为氢。在另一个实施方案中,至少一个R9a为-N(R14a)(R14b)。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Y为-S(=O)2-。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-7。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,R9a为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-8。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,R9a为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-9。在另一个实施方案中,X2为-O-。在另一个实施方案中,X2为-CH2-。在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,X-9选自由以下各项组成的组
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-10。在另一个实施方案中,Ra3为烷氧羰基。在另一个实施方案中,Ra3为烷基磺酰基。在另一个实施方案中,R9a为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-11。在另一个实施方案中,X-11选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,X-11选自由以下各项组成的组:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-12。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-13。在另一个实施方案中,X-13选自由以下各项组成的组
在另一个实施方案中,X3为-O-。在另一个实施方案中,X3为-CH2-。在另一个实施方案中,X3为-N(Ra14)-。在另一个实施方案中,Ra14为C1-C6烷基。在另一个实施方案中,Ra14为-C(=O)Ra15。在另一个实施方案中,Ra15为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
[修正]在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中X为X-14。在另一个实施方案中,X-13选自由以下各项组成的组
在另一个实施方案中,X3为-O-。在另一个实施方案中,X3为-CH2-。在另一个实施方案中,X3为-N(Ra14)-。在另一个实施方案中,Ra14为C1-C6烷基。在另一个实施方案中,Ra14为-C(=O)Ra15。在另一个实施方案中,Ra15为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A或I-XXV中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R3为-OC(=O)NR11aR11b。在另一个实施方案中,R11a为-CH3,并且R11b为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A或I-XXV中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R3为-NHC(=O)R5。在另一个实施方案中,R5选自由-OCH3和-CH2CH3组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中Z2为-C(R13a)=C(R13b)(R13c)。在另一个实施方案中,R13a、R13b和R13c各自为氢。在另一个实施方案中,R13a为(氨基)烷基,并且R13b和R13c独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R13a为-CN,并且R13b和R13c独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R13a为氢,并且R13b和R13c独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R13a和R13b为氢,并且R13c为(氨基)烷基。在另一个实施方案中,R13a为:
并且R13b和R13c为氢。在另一个实施方案中,R13c为:
并且R13a和R13b为氢。在另一个实施方案中,R13a和R13b为氢,并且R13c为羟烷基。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式I-A、I-XXV或XXX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中Z2为-C≡CR13d。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVI表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R3、R4a、R4b、R10a、R13a、R13b和R13c如关于式I所定义。在另一个实施方案中,R4a和R4b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,例如,-N(R4a)(R4b)基团为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVII表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R3、R4a、R4b、R10a、R13a、R13b和R13c如关于式I所定义。在另一个实施方案中,R4a和R4b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,例如,-N(R4a)(R4b)基团为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVIII表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R2、R3和R10a如关于式I所定义,并且R13a为-CN或(氨基)烷基。在另一个实施方案中,R13a为(氨基)烷基。在另一个实施方案中,R2为-CN。在另一个实施方案中,R2为-CH2NR4aR4b。在另一个实施方案中,R4a和R4b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,例如,-N(R4a)(R4b)基团为:
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXIX表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R2、R3、R10a、R13a、R13b、R13c、B、B1、B2和B3如关于式I所定义。在另一个实施方案中,R2为-CN。在另一个实施方案中,R2为-CH2NR4aR4b。在另一个实施方案中,R4a和R4b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,例如,-N(R4a)(R4b)基团为:
在另一个实施方案中,B、B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B为=N-,并且B1、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B1为=N-,并且B、B2和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B2为=N-,并且B、B1和B3为=CR9a-。在另一个实施方案中,B3为=N-,并且B、B1和B2为=CR9a-。在另一个实施方案中,每个R9a为氢。在另一个实施方案中,至少一个R9a为-N(R14a)(R14b)。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXI表示的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a、R1b、R4a、R4b、R10a、R8a、X和Z2如关于式I所定义。在另一个实施方案中,R4a和R4b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中,R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,例如,-N(R4a)(R4b)基团为:
在另一个实施方案中,R4a为-C(=O)CH3,并且R4b为氢或甲基。在另一个实施方案中,R8a选自由氢、羟烷基和(氨基)烷基组成的组。在另一个实施方案中,R8a为:
在另一个实施方案中,X为X-1。在另一个实施方案中,X为X-2。
在另一个实施方案中,X为X-3。在另一个实施方案中,X为X-4。
在另一个实施方案中,X为X-5。在另一个实施方案中,X为X-6。
在另一个实施方案中,X为X-7。在另一个实施方案中,X为X-8。
在另一个实施方案中,X为X-9。在另一个实施方案中,X为X-11。
在另一个实施方案中,Y为-C(=O)-。在另一个实施方案中,Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)和-C≡CR13d组成的组
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVI-XXIX中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R3为-NHC(=O)R5。在另一个实施方案中,R5为-OCH3。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVI-XXIX或XXXI中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R10a为氢。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVI-XXIX或XXXI中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R10a为氟。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXVI-XXIX或XXXI中的任何一个或多个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1a选自由氢和氟组成的组。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXII表示的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8a、R8b、R10a、X和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXIII表示的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ra2选自由甲基和甲氧基组成的组;并且R8a、R8b、R10a、X和Z2如关于式I所定义。在另一个实施方案中,Ra2为甲基。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXIV表示的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8a、R8b、R10a、X和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXII-XXXIV中的任何一个表示的化合物,其中R10a选自由氢、氟、羟基、甲基、甲氧基和-CH2F组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXII-XXXIV中的任何一个表示的化合物,其中R8b选自由氢和氟组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXII-XXXIV中的任何一个表示的化合物,其中X选自由以下各项组成的组:
其中羰基或磺酰基基团连接到Z2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXV表示的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8a、R8b、R10a和Z2如关于式I所定义。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXII-XXXV中的任何一个表示的化合物,其中Z2选自由以下各项组成的组:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由式XXXVI表示的化合物
在另一个实施方案中,本公开的化合物是由选自表1的化合物中的任何一个或多个的式I表示的化合物。在另一个实施方案中,本公开的化合物是由选自表1A的化合物中的任何一个或多个的式I表示的化合物。在另一个实施方案中,本公开的化合物是由选自表1B的化合物中的任何一个或多个的式I表示的化合物。在另一个实施方案中,本公开的化合物是由选自表1C的化合物中的任何一个或多个的式I-A表示的化合物。
表1
表1A
表1B
表1C
本公开的化合物抑制menin并且可用于治疗多种疾病和病状。特别地,本公开的化合物可用于治疗其中抑制menin提供益处的疾病或病状例如癌症和增生性疾病的方法。本公开的方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。本公开的方法还包括向个体施用除本公开的化合物之外的第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗折磨有需要的个体的疾病或病状的药物,例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或放射线。
本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以用于本文公开的方法中。本公开还包括本公开化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体,以包括外消旋化合物和旋光异构体。当需要本公开的化合物作为单一对映体时,其可以通过拆分最终产物或通过异构纯的起始物质或使用手性辅助试剂的立体有择合成而获得,例如,参见Z.Ma等人,Tetrahedron:Asymmetry,8(6),第883-888页(1997)。终产物、中间体或起始物质的拆分可通过本领域已知的任何合适方法来实现。另外,在本公开的化合物的互变异构体是可能的情况下,本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。
在一个实施方案中,本公开的化合物是对映体富集的,例如,如通过手性HPLC测量的,化合物的对映体过量或“ee”为约5%或更多。在另一个实施方案中,ee为约10%。在另一个实施方案中,ee为约20%。在另一个实施方案中,ee为约30%。在另一个实施方案中,ee为约40%。在另一个实施方案中,ee为约50%。在另一个实施方案中,ee为约60%。在另一个实施方案中,ee为约70%。在另一个实施方案中,ee为约80%。在另一个实施方案中,ee为约85%。在另一个实施方案中,ee为约90%。在另一个实施方案中,ee为约91%。在另一个实施方案中,ee为约92%。在另一个实施方案中,ee为约93%。在另一个实施方案中,ee为约94%。在另一个实施方案中,ee为约95%。在另一个实施方案中,ee为约96%。在另一个实施方案中,ee为约97%。在另一个实施方案中,ee为约98%。在另一个实施方案中,ee为约99%。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用,药物“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐或两性离子形式。公开的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备,或者通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应而单独制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸(诸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、次萘基磺酸盐、烟酸盐、2-次萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。另外,本公开的化合物中存在的可用的氨基基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐;癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物;以及苄基和苯乙基溴化物季铵化。根据前述内容,本文出现的任何参考本公开的化合物旨在包括本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性,因此可用作药理等效物。如本文所用,术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化,所述溶剂分子例如二溶剂化物、一溶剂化物或半溶剂化物,其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键,包括氢键。在某些情况下,可以分离溶剂化物,诸如当将一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。因此,“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。本公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、甲醇、乙醇等以溶剂化形式存在,并且意图是本公开包括本公开的化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式两者。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组,其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以用作药理等效物。溶剂合物的制备是本领域已知的。参见例如M.Caira等人,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004),该文献描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂合物的制备方法。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法由E.C.van Tonder等人,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需的溶剂(有机溶剂、水或它们的混合物)中,然后以足以形成晶体的速率冷却溶液,并通过已知方法例如过滤分离晶体。可以使用诸如红外光谱的分析技术来确认溶剂化物晶体中溶剂的存在。
本公开提供了本公开的化合物作为用于治疗其中抑制menin具有有益效果的疾病和病状的menin抑制剂。本公开的化合物通常对小于100μM(例如小于50μM、小于25μM和小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.1μM、小于约0.05μM或小于约0.01μM)的Menin具有结合亲和力(IC50)。在一个实施方案中,本公开涉及一种治疗患有其中抑制menin提供益处的疾病或病状的个体的方法,所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
通过施用本公开的化合物可以治疗由menin介导的疾病和病状,因为这些化合物是menin的抑制剂。因此,本公开总体涉及一种用于在患有对抑制menin有反应的病状或病症或处于患所述病状或病症的风险的动物(例如人)中治疗所述病状或病症的方法,所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开还涉及在有需要的动物中抑制menin的方法,所述方法包括向所述动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可以通过以纯化合物或药物组合物形式施用本公开的化合物来实现。本公开化合物的药物组合物或纯化合物的施用可以在目标疾病或病状发作期间或之后进行。通常,药物组合物是无菌的,并且不含在施用时会引起不良反应的毒性、致癌或诱变化合物。进一步提供的试剂盒包含本公开的化合物和任选的第二治疗剂(单独包装或一起包装),以及带有使用这些活性剂的说明的说明书。
在一个实施方案中,本公开的化合物与可用于治疗其中抑制menin提供益处的疾病或病状的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂与本公开的化合物不同。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时施用或顺序施用,以达到期望的效果。另外,本公开的化合物和第二治疗剂可以从单个组合物或两个单独的组合物施用。
第二治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的,并且在这种既定范围内将第二治疗剂施用于有需要的个体。
本公开的化合物和第二治疗剂可以以单单位剂量一起或以多单位剂量单独施用,其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用,反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此,本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。
通过本公开的方法可治疗的疾病和病状包括但不限于癌症和其他增生性疾病、炎症、败血症、自身免疫疾病和病毒感染。在一个实施方案中,用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者,其中所述化合物以足以抑制患者中menin活性的量施用。
在一个实施方案中,要由本公开的化合物治疗的疾病是癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表2中癌症的任何一种或多种。
表2
在另一个实施方案中,癌症是白血病,例如选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中,癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中,癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中,癌症是肺癌,诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中,癌症是成神经细胞瘤。在另一个实施方案中,癌症是伯基特氏淋巴瘤。在另一个实施方案中,癌症是子宫颈癌。在另一个实施方案中,癌症是食道癌。在另一个实施方案中,癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中,癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中,癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中,癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种治疗良性增生性疾病的方法,所述良性增生性疾病例如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿瘤、脂肪瘤、脑膜成纤维细胞瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、催乳素瘤、假脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘生物、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、Castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和幼年性息肉病综合征。
通过向需要这种治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本公开化合物,本公开的化合物还可以治疗感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫和其他炎症性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫和炎症性疾病、病症和综合征的实例包括盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血和血小板减少症、古德帕斯彻氏综合症、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、I型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白斑病、自身免疫垂体机能减退症、格林-巴利综合征、贝切特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症性反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种通过向需要这种治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征诸如LPS诱导的内毒素性休克和/或细菌诱导的败血症的方法。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒,包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中,本公开提供了通过向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物,在上述疾病(特别是癌症、炎症性疾病和/或病毒性疾病)中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中,向有需要的人施用治疗有效量的通常根据药学实践配制的本公开的化合物。是否需要进行这种治疗取决于个体情况,并且要经受医学评估(诊断),所述医学评估要考虑到出现的体征、症状和/或功能障碍,发展出特定体征、症状和/或功能障碍的风险,以及其他因素。
本公开的化合物可以通过任何合适的途径施用,例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内通过腰椎穿刺、经尿道、鼻、透皮(即经皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针头和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断出的病状或疾病来确定。剂量和间隔可以单独调节以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定,例如,用于测定化合物的最大耐受剂量(MTD),所述最大耐受剂量被定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可以在该范围内变化,这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内,尤其是根据本文提供的详细公开内容。
用于治疗所需的本公开化合物的治疗有效量随所治疗病状的性质、所需活性的时间长度以及患者的年龄和病状而变化,并且最终由主治医师确定。剂量和间隔可以单独调节,以提供足以维持所需治疗效果的menin抑制剂的血浆水平。所需剂量可以方便地以单剂量施用,或以适当间隔的多剂量施用,例如每天一、二、三、四或更多个亚剂量。通常需要或要求多个剂量。例如,本公开的化合物可以以下频率施用:以四天间隔每天一剂递送四剂(q4d x 4);以三天间隔每天一剂递送四剂(q3d x 4);以五天间隔每天递送一剂(qd x 5);每周一剂,持续三周(qwk3);每天五剂,休息两天,再每天五剂(5/2/5);或者,确定的适合于该情况的任何剂量方案。
本公开的方法中使用的本公开的化合物可以每剂量约0.005至约500毫克、每剂量约0.05至约250毫克或每剂量约0.5至约100毫克的量施用。例如,本公开的化合物可以每剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克的量施用,包括0.005至500毫克之间的所有剂量。
含有本公开的化合物的组合物或含有本公开的化合物的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量,包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量,包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例,但是可以存在其中需要更高或更低剂量的个体情况,并且这些在本公开的范围内。在实践中,医师确定最适合单个患者的实际给药方案,该方案可以随特定患者的年龄、体重和反应而变化。
如上所述,本公开的化合物可以与第二治疗活性剂组合施用。在一些实施方案中,第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用,术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白乙酰基转移酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括但不限于伏立诺他。
在另一个实施方案中,化学治疗剂或其他抗增生剂可以与本公开的化合物组合以治疗增生性疾病和癌症。可与本公开的化合物组合使用的疗法和抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ射线、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(TNF))、高热疗法和冷冻疗法、减轻任何不良作用的药剂(例如止吐药)和任何其他批准的化学治疗药物。
抗增生化合物的实例包括但不限于芳香酶抑制剂;抗雌激素;抗雄激素;戈那瑞林激动剂;拓扑异构酶I抑制剂;拓扑异构酶II抑制剂;微管活性剂;烷基化剂;类维生素A、类胡萝卜素或生育酚;环氧合酶抑制剂;MMP抑制剂;mTOR抑制剂;抗代谢物;铂化合物;甲硫氨酸氨肽酶抑制剂;二膦酸盐;抗增生抗体;乙酰肝素酶抑制剂;Ras致癌同种型的抑制剂;端粒酶抑制剂;蛋白酶体抑制剂;用于治疗恶性血液肿瘤的化合物;Flt-3抑制剂;Hsp90抑制剂;驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂;MEK抑制剂;抗肿瘤抗生素;亚硝基脲;靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。
非限制示例性芳香酶抑制剂包括但不限于类固醇,诸如阿他美坦、依西美坦和福美坦,以及非类固醇,诸如氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。
非限制性抗雌激素包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺。戈那瑞林激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。
示例性拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物,9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类药物,诸如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星;蒽醌,诸如米托蒽醌和洛索蒽醌;以及鬼臼毒素,诸如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂,包括但不限于紫杉烷类,诸如紫杉醇和多西紫杉醇;长春花生物碱,诸如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨;圆皮海绵内酯;秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。
示例性非限制性烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲,诸如卡莫斯汀和洛莫斯汀。
示例性非限制性环氧合酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物,诸如塞来考昔、罗非考昔、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸,诸如罗美昔布。
示例性非限制性基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、metastat、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性非限制性mTOR抑制剂包括抑制哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗增生活性的化合物,诸如西罗莫司、依维莫司、CCI-779和ABT578。
示例性非限制性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物,诸如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙,以及叶酸拮抗剂,诸如培美曲塞。
示例性非限制性铂化合物包括卡铂、顺铂和奥沙利铂。
示例性非限制性甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括比格麦德(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
示例性非限制性二膦酸盐包括etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性非限制性抗增生抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-DMl、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体”意指包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段,只要它们表现出所需的生物学活性。
示例性非限制性乙酰肝素酶抑制剂包括靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物,诸如PI-88和OGT2115。
如本文所用,术语“Ras致癌同种型的抑制剂”(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物,例如法呢基转移酶抑制剂,诸如L-744832、DK8G557、替吡法尼和洛那法尼。
示例性非限制性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物,诸如抑制端粒酶受体的化合物,诸如端粒他汀。
示例性非限制性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物,包括但不限于硼替佐米。
如本文所用,短语“用于治疗恶性血液肿瘤的化合物”包括FMS样酪氨酸激酶抑制剂,其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物;干扰素、Ι-β-D-阿糖胞苷(ara-c)和bisulfan;以及ALK抑制剂,其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
示例性非限制性Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
示例性非限制性HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的内在ATP酶活性的化合物;或通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体,诸如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物);其他格尔德霉素相关化合物;根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用,短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性、或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物;或任何其他抗血管生成化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂,诸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物,诸如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物,诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,诸如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-111;b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物;c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物,诸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物;d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或ephrin B4抑制剂;e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物;g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物,诸如伊马替尼;h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶活性的化合物,诸如伊马替尼;i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体(诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)的活性的化合物,诸如伊马替尼或尼洛替尼;PD180970;AG957;NSC 680410;PD173955;或达沙替尼;j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物,诸如美国专利号5,093,330中公开的十字孢碱衍生物,诸如米哚妥林;其他化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛;伊莫福新;RO 318220和RO320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;异喹啉化合物;法呢基转移酶抑制剂;PD184352或QAN697,或AT7519;k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶活性的化合物,诸如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂,诸如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810;Ag99;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490;酪氨酸磷酸化抑制剂B44;酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555;AG 494;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯;NSC 680410、adaphostin);l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4,为同二聚体或异二聚体)及其突变体的活性的化合物,诸如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180;曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3,以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物;以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂,诸如冈田酸或其衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的另一种活性机制的化合物,例如沙利度胺和TNP-470。
另外的非限制性示例性化学治疗化合物,其中的一种或多种可以与本公开的化合物组合使用,包括:柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、macugon;FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢化可的松、皮质酮、17a-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂诸如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
第二治疗剂的其他实例,其中的一种或多种也可以与本公开的化合物组合,包括但不限于:阿尔茨海默病的治疗,诸如多奈哌齐和利凡斯的明;帕金森氏病的治疗,诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺;用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂,诸如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌;哮喘的治疗,诸如沙丁胺醇和孟鲁司特;用于治疗精神分裂症的药剂,诸如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇;抗炎剂,诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶;免疫调节剂,包括免疫抑制剂,诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶;神经营养因子,诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏病活性剂;用于治疗心血管疾病的药剂,诸如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂或抑制素;用于治疗肝病的药剂,诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂;用于治疗血液病症的药剂,诸如皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子;或用于治疗免疫缺陷病症的药剂,诸如γ球蛋白。
如本领域中所述制备和施用上述第二治疗活性剂,其中的一种或多种可以与本公开的化合物组合使用。
通常将本公开的化合物与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。根据本公开使用的药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制,所述一种或多种生理学上可接受的载体包含促进本公开化合物加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备。正确的制剂取决于所选的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时,该组合物通常为片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂或酏剂的形式。当以片剂形式施用时,该组合物还可以包含固体载体,诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和粉剂含有约0.01%至约95%、优选约1%至约50%的本公开化合物。当以液体形式施用时,可以添加液体载体,诸如水、石油或动植物来源的油。组合物的液体形式还可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇。当以液体形式施用时,该组合物包含约0.1重量%至约90重量%、优选约1重量%至约50重量%的本公开化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开的化合物时,该组合物为无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受的溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常包含等渗赋形剂。
本公开的化合物可以容易地与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合。标准药学载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版,1995)中。这样的载体使活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等,以供待治疗的患者口服。口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中,任选研磨所得混合物,并在需要时添加合适的助剂后加工制粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要,可以添加崩解剂。
可以将本公开的化合物配制成用于通过注射肠胃外施用,例如通过弹丸注射或连续输注。注射用制剂可以单位剂型与添加的防腐剂一起存在,例如在安瓿或多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制剂,诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外,本公开化合物的悬浮液可以制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地,悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高浓度溶液的试剂。替代地,本公开组合物可以是粉末形式,用于在使用前与合适的媒介物例如无菌无热原水一起配制。
本公开的化合物也可以配制成直肠组合物,诸如栓剂或保留灌肠剂,诸如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂之外,本公开的化合物还可以被配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如,皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此,例如,本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如,作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地,本公开的化合物可以以含有赋形剂诸如淀粉或乳糖的片剂形式口服、含服或舌下施用,或者以胶囊或胚珠的形式单独或与赋形剂混合施用,或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂的形式施用。这样的液体制剂可以与药学上可接受的添加剂诸如悬浮剂一起制备。本公开的化合物还可以肠胃外注射,例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用,本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用,所述无菌水溶液可以含有其他物质,例如盐或单糖,诸如甘露醇或葡萄糖,以使溶液与血液等渗。
在另一个实施方案中,本公开提供了试剂盒,其包含以有助于其用于实施本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中,试剂盒包括包装在容器诸如密封瓶或贮器中的本公开化合物(或包含本公开化合物的组合物),以及附着于容器或包含在试剂盒中的标签,所述标签描述了化合物或组合物在实施本公开的方法中的用途。在一个实施方案中,化合物或组合物包装成单位剂型。试剂盒还可包括适合于根据预期的施用途径施用组合物的装置。
为了促进对本公开的理解,下面定义了许多术语和短语。
在本公开中,术语“卤代”本身或作为另一基团的一部分使用是指-Cl、-F、-Br或-I。
在本公开中,术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-NO2。
在本公开中,术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-CN。
在本公开中,术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-OH。
在本公开中,术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一至十二个碳原子的未取代的直链或支链脂族烃,即C1-12烷基或C1-C12烷基,或指定碳原子数的未取代的直链或支链脂族烃,例如,C1烷基(诸如甲基)、C2烷基(诸如乙基)、C3烷基(诸如丙基或异丙基)、C1-3烷基(诸如甲基、乙基、丙基或异丙基)等。在一个实施方案中,该烷基为C1-10烷基。在另一个实施方案中,烷基为C1-6烷基。在另一个实施方案中,烷基为C1-4烷基。在另一个实施方案中,烷基为直链C1-10烷基。在另一个实施方案中,烷基为支链C3-10烷基。在另一个实施方案中,烷基为直链C1-6烷基。在另一个实施方案中,烷基为支链C3-6烷基。在另一个实施方案中,烷基为直链C1-4烷基。在另一个实施方案中,烷基为支链C3-4烷基。在另一个实施方案中,烷基为直链或支链C3-4烷基。非限制示例性C1-10烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制示例性C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本公开中,术语“任选取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的烷基,所述取代基独立地选自由硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和烷基羰氧基组成的组。在一个实施方案中,任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中,任选取代的烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中,任选取代的烷基未被取代。非限制示例性取代的烷基基团包括-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2SCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh和-CH2OC(=O)CH3。
在本公开中,术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未取代的饱和或部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状脂族烃,其含有一至三个具有三至十二个碳原子的环,即C3-12环烷基,或指定碳数的环。在一个实施方案中,环烷基具有两个环。在另一个实施方案中,环烷基具有一个环。在另一个实施方案中,环烷基是饱和的。在另一个实施方案中,环烷基是不饱和的。在另一个实施方案中,环烷基为C3-8环烷基。在另一个实施方案中,环烷基为C3-6环烷基。术语“环烷基”意在包括其中一个环-CH2-被-C(=O)-取代的基团。非限制示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环戊酮。
在本公开中,术语“任选取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的环烷基,所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、-OC(=O)-氨基、-N(R19a)C(=O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b组成的组,其中R19a选自由氢和烷基组成的组,R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组,R20a选自由氢和烷基组成的组,并且R20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基(例如苯基)或稠合的任选取代的杂芳基(例如吡啶基)的环烷基基团。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基基团的任选取代的环烷基可以在环烷基环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。在一个实施方案中,任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中,任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中,任选取代的环烷基未被取代。
在本公开中,术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分使用是指具有六至十四个碳原子的未取代的单环或双环芳族环体系,即C6-14-芳基。非限制示例性芳基基团包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联苯烯基和芴基基团。在一个实施方案中,芳基基团为苯基或萘基。
在本公开中,术语“任选取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一至五个取代基取代的芳基,所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基和(杂环基)烷基组成的组。
在一个实施方案中,任选取代的芳基为任选取代的苯基。在另一个实施方案中,任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的苯基未被取代。非限制示例性取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲苯基、3,5-二甲氧基、4-甲苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的任选取代的苯基可以在苯环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。非限制性实例包括:
在本公开中,术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中,烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施方案中,烯基为C2-6烯基。在另一个实施方案中,烯基为C2-4烯基。非限制示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本公开中,术语“任选取代的烯基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的烯基,所述烯基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环基组成的组。
在本公开中,术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中,炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施方案中,炔基为C2-6炔基。在另一个实施方案中,炔基为C2-4炔基。非限制示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本公开中,术语“任选取代的炔基”本身或作为一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的炔基,所述烯基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和杂环基组成的组。
在本公开中,术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中,烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中,卤代烷基基团为C1-4卤代烷基基团。非限制示例性卤代烷基基团包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
在本公开中,术语“羟烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基。在一个实施方案中,羟烷基为单羟烷基,即被一个羟基基团取代的羟烷基。在另一个实施方案中,羟烷基是二羟烷基,即被两个羟基基团取代的羟烷基。非限制示例性羟烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团,诸如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本公开中,术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中,(环烷基)烷基为“(C3-6环烷基)C1-4烷基”,即被任选取代的C3-6环烷基取代的C1-4烷基。非限制示例性(环烷基)烷基基团包括:
在本公开中,术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的烷基取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性烷基磺酰基基团为-SO2CH3。
在本公开中,术语“卤代烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被卤代烷基取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性烷基磺酰基基团为-SO2CF3。
在本公开中,术语“环烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的环烷基取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性烷基磺酰基基团包括-SO2-环丙基和-SO2-环戊基。
在本公开中,术语“(环烷基)烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被(环烷基)烷基取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性(环烷基)烷基磺酰基基团包括:
在本公开中,术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的芳基取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性芳基磺酰基基团为-SO2Ph。
在本公开中,术语“杂芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂芳基基团取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性杂芳基磺酰基基团包括:
在本公开中,术语“杂环基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂环基基团取代的磺酰基,即-SO2-。非限制示例性杂环基磺酰基基团为:
在本公开中,术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-SO2NR21aR21b的基团,其中R21a和R21b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基和任选取代的芳基组成的组,或R21a和R21b与它们所连接的氮一起形成3至8元杂环基团。非限制示例性磺酰氨基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(CH3)2和-SO2N(H)Ph。
在本公开中,术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中,烷氧基为连接到末端氧原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中,烷氧基基团为连接到末端氧原子的C1-6烷基。在另一个实施方案中,烷氧基基团为连接到末端氧原子的C1-4烷基。非限制示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和-OCH2SO2CH3。
在本公开中,术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端硫原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中,烷硫基基团为C1-4烷硫基基团。非限制示例性烷硫基基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
在本公开中,术语“烷氧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指任选地被烷氧基基团取代的烷基。非限制示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本公开中,术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本公开中,术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制示例性芳氧基基团为PhO-。
在本公开中,术语“芳烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制示例性芳烷氧基基团包括PhCH2O-和PhCH2CH2O-。
在本公开中,术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的未取代的单环和双环芳族环体系,即5至14元杂芳基,其中环中的一个的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子取代。在一个实施方案中,杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中,杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中,杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中,杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中,杂芳基为5至10元杂芳基。在另一个实施方案中,杂芳基为5或6元杂芳基。在另一个实施方案中,杂芳基具有5个环原子,例如噻吩基,具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方案中,杂芳基具有6个环原子,例如吡啶基,具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。非限制示例性杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪基。在一个实施方案中,杂芳基选自由噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噁唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)组成的组。术语“杂芳基”还意指包括可能的N-氧化物。非限制示例性N-氧化物为吡啶基N-氧化物。
在一个实施方案中,杂芳基为5或6元杂芳基。在一个实施方案中,杂芳基为5元杂芳基,即,杂芳基为具有5个环原子的单环芳族环体系,其中该环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代。非限制示例性5元杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一个实施方案中,杂芳基为6元杂芳基,例如,杂芳基为具有6个环原子的单环芳族环体系,其中该环的至少一个碳原子被氮原子取代。非限制示例性6元杂芳基基团包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本公开中,术语“任选取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个、三个或四个取代基取代的杂芳基,所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基和(杂环基)烷基组成的组。在一个实施方案中,任选取代的杂芳基具有一个取代基。在另一个实施方案中,任选取代的杂芳基未被取代。任何可用的碳原子或氮原子都可以被取代。术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的杂芳基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。
在本公开中,术语“杂环基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未取代的饱和和部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状基团,其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员的环,即3至14元杂环基,其中环中的一个的至少一个碳原子被杂原子取代。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组,其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中一个环-CH2-被-C(=O)-取代的基团,例如,环状脲基基团(诸如如2-咪唑啉酮)和环状酰胺基基团(诸如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮)。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基基团的基团,例如,二氢吲哚基或苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中,杂环基基团为C4-6杂环基,即含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4、5或6元环状基团。在一个实施方案中,杂环基基团为含有一个环和一个氮原子的C4-6杂环基。杂环基可任选地通过任何可用的碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。非限制示例性杂环基基团包括氮杂环丁烷基、二噁烷基、四氢吡喃基、2-氧吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
在本公开中,术语“任选取代的杂环基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个、三个或四个取代基取代的杂环基,所述取代基独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、CF3C(=O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基或(杂环基)烷基。取代可以发生在任何可用的碳原子或氮原子上,或发生在两者上。非限制示例性取代的杂环基基团包括:
在本公开中,术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-NR22aR22b的基团,其中R22a和R22b独立地选自由氢、烷基、芳烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组,或R22a和R22b一起形成3至8元任选取代的杂环基。非限制示例性氨基基团包括-NH2、-N(H)(CH3)、
在本公开中,术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被氨基取代的C1-6烷基。在一个实施方案中,(氨基)烷基为-CH2NR22aR22b,其中R22a和R22b独立地选自由氢、烷基、芳烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组,或R22a和R22b一起形成3至8元任选取代的杂环基。在另一个实施方案中,R22a和R22b独立地为氢或C1-4烷基。非限制示例性(氨基)烷基基团包括-CH2NH2、-CH2N(H)CH-3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、
在本公开中,术语“羧酰胺基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-C(=O)NR23aR23b的基团,其中R23a和R23b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组,或R23a和R23b与它们所连接的氮一起形成3至8元任选取代的杂环基基团。在一个实施方案中,R23a和R23b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中,R23a和R23b与它们所连接的氮一起形成3至8元任选取代的杂环基基团。非限制示例性羧酰胺基基团包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
在本公开中,术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷基取代的羰基基团,即-C(=O)-。非限制示例性烷基羰基基团包括-C(=O)CH3和-C(=O)CH2CH2CH2CH3。
在本公开中,术语“环烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被环烷基取代的羰基基团,即-C(=O)-。非限制示例性环烷基羰基基团为-C(=O)-环丙基。
在本公开中,术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的芳基取代的羰基基团,即-C(=O)-。非限制示例性芳基羰基基团为-COPh。
在本公开中,术语“烷氧基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基取代的羰基基团,即-C(=O)-。在一个实施方案中,烷氧基为C1-4烷氧基。非限制示例性烷氧基羰基基团包括-C(=O)OMe、-C(=O)OEt和-C(=O)OtBu。
在本公开中,术语“(烷氧基羰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基羰基基团取代的烷基。非限制示例性(烷氧基羰基)烷基基团包括-CH2C(=O)OMe、-CH2C(=O)OEt和-CH2C(=O)OtBu。
在本公开中,术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-CO2H的基团。
在本公开中,术语“羧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被-CO2H取代的烷基。非限制示例性羧基烷基基团为-CH2CO2H。
在本公开中,术语“芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个、两个或三个任选取代的芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中,芳烷基是被一个任选取代的C5或C6芳基基团取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中,芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的C1烷基。在另一个实施方案中,芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的C2烷基。在另一个实施方案中,芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的C3烷基。在一个实施方案中,芳烷基是被一个任选取代的苯基基团取代的C1或C2烷基。非限制示例性芳烷基基团包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH(CH3)Ph、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
在本公开中,术语“(杂环基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂环基基团取代的烷基。在一个实施方案中,(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基基团取代的C1-4烷基。非限制示例性(杂环基)烷基基团包括:
在本公开中,术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中,(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中,(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的C1烷基。非限制示例性(杂芳基)烷基基团包括:
在本公开中,术语“(羧酰胺基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个或两个羧酰胺基基团取代的烷基。在一个实施方案中,(羧酰胺基)烷基是被一个羧酰胺基基团取代的C1-4烷基,即(羧酰胺基)C1-4烷基。在另一个实施方案中,(羧酰胺基)烷基是被两个羧酰胺基基团取代的C1-4烷基。非限制示例性(羧酰胺基)烷基基团包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
在本公开中,术语“(芳氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被芳氧基基团取代的烷基。在一个实施方案中,“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中,“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的C2-4烷基。非限制示例性(芳氧基)烷基基团包括-CH2CH2OPh和-CH2CH2CH2OPh。
在本公开中,术语“烷基羰基氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷基羰基基团取代的氧基,例如-O-。非限制性示例性“烷基羰基氧基”基团包括OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)CH3(即乙酰氧基)、-OC(=O)CH2CH2CH3和-OC(=O)CH(CH3)2。
在本公开中,术语“环烷基羰基氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被环烷基羰基基团取代的氧基,例如-O-。非限制示例性“环烷基羰基氧基”基团包括-OC(=O)-环丙基和-OC(=O)-环戊基。
如本文所用,术语“menin抑制剂”或“menin的抑制剂”是指破坏(例如抑制)menin-MLL融合蛋白相互作用的化合物。
术语“其中抑制menin提供益处的疾病或病状”涉及其中menin和/或menin与menin相互作用蛋白的相互作用很重要或必要的疾病或病状(例如对于该疾病或病状的发作、进展或表达),或已知用menin抑制剂治疗的疾病或病状。此类病状的实例包括但不限于癌症、慢性自身免疫病状、炎症、增生性病状、败血症和病毒感染。本领域普通技术人员能够容易地确定化合物是否针对任何特定细胞类型治疗由menin介导的疾病或病状,例如通过可方便地用于评估特定化合物活性的测定。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知可治疗目标疾病或病状的治疗剂。例如,当癌症是目标疾病或病状时,第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉醇或例如放射线。
术语“疾病”或“症状”表示通常被认为是病理状况或功能并且可以以特定体征、症状和/或功能障碍的形式表现出来的紊乱和/或异常。如下文所述,本公开的化合物是menin抑制剂,并且可用于治疗其中menin抑制提供益处的疾病和病状。
如本文所用,术语“治疗”是指消除、减少或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管没有排除,但是治疗疾病或病状并不需要完全消除疾病、病状或与其相关的症状。如本文所用,术语“治疗”可以包括“预防性治疗”,其是指在没有疾病或病状、但有再发展疾病或病状或复发疾病或病状风险或易于再发展疾病或病状或复发疾病或病状的受试者中,降低再发展疾病或病状或复发先前控制的疾病或病状的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内,“治疗”还包括复发预防或阶段性预防以及急性或慢性体征、症状和/或功能障碍的治疗。可以对症治疗,例如以抑制症状。它可以在短期内实现,可以在中期进行,或者可以是长期治疗,例如在维持疗法的范围内。
如本文所用,术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时,足以将用于治疗目标病状或疾病的活性成分有效递送至有需要的个体的活性成分的量。在癌症或其他增生性疾病的情况下,治疗有效量的药剂可以减少(即,在某种程度上延迟并优选停止)不想要的细胞增生;减少癌细胞的数量;减少肿瘤大小;抑制(即,在某种程度上延迟并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中;抑制(即在某种程度上延迟并优选停止)肿瘤转移;在某种程度上抑制肿瘤生长;减少靶细胞中的menin相互作用;和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在所施用的化合物或组合物阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上,其可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”意指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何贮存器和封闭件。
术语“说明书”意指药物产品附带的信息,所述信息提供了如何施用该产品的说明,以及允许医生、药剂师和患者做出关于产品使用的明智决定所需的安全性和功效数据。包装说明书通常被认为是药物产品的“标签”。
“同时施用”、“组合施用”和类似短语意指将两种或更多种药剂同时施用于所治疗的受试者。“同时”意指每种试剂在不同的时间点同时或以任何顺序依次施用。然而,如果不同时施用,则意指将它们按顺序并在时间上足够接近地使用于个体,以提供所需的治疗效果并且可以协同地起作用。例如,本公开的化合物可以与第二治疗剂在不同的时间点同时或以任何顺序一次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径分别施用。当将本公开的化合物和第二治疗剂不同时施用时,应当理解它们可以以任何顺序施用于有需要的受试者。例如,本公开的化合物可以在施用第二治疗剂治疗形式(例如,放射疗法)之前(例如,之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如,之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用于有需要的个体。在各种实施方案中,本公开的化合物和第二治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。在一个实施方案中,组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。
如本文所用,术语“立体异构体”是各个分子的所有异构体的总称,所述各个分子仅在其原子的空间取向上不同。它包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体,它们彼此不成镜像(非对映体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映体的”是指不能叠加在其镜像上并因此是旋光的分子,其中对映体在一个方向上旋转偏振光平面,而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物,并且该混合物是非旋光的。在一个实施方案中,本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述,例如R或S。
除非另有说明,否则本说明书中使用的立体化学术语和惯例意指与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中所述的那些一致。
术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体相对于另一种对映体存在多少的量度。对于R和S对映体的混合物,对映体过量百分比被定义为│R-S│*100,其中R和S是混合物中对映体各自的摩尔分数或重量分数,使得R+S=1。在已知手性物质的旋光度的情况下,对映体过量百分比被定义为([α]obs/[α]max)*100,其中[α]obs是对映体混合物的旋光度,并且[α]max是纯对映体的旋光度。对映体过量的测定可以使用多种分析技术进行,包括NMR光谱法、手性柱色谱法或旋光度测定法。
除非另有说明,否则在本公开的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似指示对象应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指明,否则本文所述值范围旨在充当单独指出该范围内每个独立值的一种简便方法,并且每个独立值就像在本文中单独引用那样包括在说明书中。除非另外要求,否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如,“诸如”)的使用旨在更好地说明本公开,并不构成对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不受权利要求保护的要素是实施本公开所必需的。
如本文所用,术语“约”包括所引用的数字±10%。因此,“约10”表示9至11。
实施例
实施例1
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(吗啉代甲基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号9)的合成
((1S,2R)-2-((S)-2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S2)的合成
在氩气下,向中间体S1(4g,8.14mmol)在甲苯(40mL)中的冰冷溶液中添加二异丁基氢化铝(25%的甲苯溶液,21.9mL)。然后将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃,并通过小心添加1M NaOH水溶液(25mL)淬灭。将悬浮液再搅拌10分钟,并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取,经Na2SO4干燥并蒸发。将残留物真空干燥,然后溶解在甲醇(40mL)中。将NaBH4(616mg,16.3mmol)添加到混合物中,并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取,干燥(Na2SO4),并将溶剂蒸发,得到标题化合物(3.5g,87%),无需进一步纯化。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S3)的合成
向中间体S2(1.84g,3.71mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中添加1,3-二溴丙烷(899mg,4.45mmol)、K2CO3(1.54g,11.14mmol)和KI(61mg,0.371mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后,将混合物用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过快速柱纯化,得到标题化合物(1.5g,75%)。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S4)的合成。
将化合物S3(1.5g,2.8mmoL)溶解在二氯甲烷(5mL)中,并在0℃下添加三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌1小时后,将反应混合物在真空下浓缩,用饱和NaHCO3碱化,用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将所得残留物重新溶解在无水二氯甲烷(2mL)中。然后,在0℃下添加DIPEA(1.46mL,8.4mmol)和二碳酸二甲酯(450mg,3.36mmol)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物在真空下浓缩。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到标题化合物,为三氟乙酸盐(1.3g,76%)。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S5)的合成
向三氟乙酸盐S4(1.3g,2.63mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加10%Pd/C(228mg)。将混合物于室温下在氢气氛(常压)下搅拌4小时。在滤出Pd/C催化剂后,通过旋转蒸发除去溶剂,得到标题化合物(800mg,93%)。
3-((4-(3-((4-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(S7)的合成
向中间体S5(400mg,0.991mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加化合物S6(548mg,1.19mmol)、K2CO3(274mg,0.198mmol)和KI(16mg,0.099mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后,将混合物用二氯甲烷萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到S7的三氟乙酸盐(650mg,74%)。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S8)的合成
将S7的三氟乙酸盐(650mg,0.737mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中,并在0℃下添加三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌1小时后,将反应混合物在真空下浓缩,得到S8的三氟乙酸盐(500mg,87%)
3-((4-(3-((4-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物编号9)的合成
将S8的三氟乙酸盐(200mg,0.256mmoL)溶解在干燥的二氯甲烷(10mL)和乙腈(1mL)中。然后,在0℃下添加DIPEA(0.133mL,0.767mmol)、2-(吗啉代甲基)丙烯酸(53mg,0.307mmol)和HATU(117mg,0.307mmol)。在室温下搅拌30分钟后,将反应混合物在真空下浓缩。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到化合物编号9,为三氟乙酸盐(96mg,40%)。MS(ESI)m/z[M+H]+821.22;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),6.17(s,1H),6.03(s,1H),4.65-4.46(m,4H),4.39-4.32(m,2H),4.26-4.11(m,6H),4.06-3.87(m,5H),3.80-3.73(m,4H),3.56-3.51(m,2H),3.49-3.39(m,5H),3.31(s,3H),3.26-3.16(m,3H),3.04-2.92(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.08-1.85(m,5H),1.81-1.74(m,1H),1.71-1.58(m,3H),1.51-1.42(m,1H),1.16-1.04(m,1H);13C NMR(100MHz,MeOD)δ167.58,163.16,161.07,160.72,160.36,160.02,157.82,154.02,130.67,129.37,129.26,123.54,121.90,117.45,115.14,114.91,114.54,113.75,113.54,109.61,62.99,62.90,59.99,58.84,58.32,57.51,54.12,54.08,52.80,52.73,51.99,51.15,50.95,49.04,48.70,39.28,31.74,24.91,24.65,24.37,23.93,19.28,15.05。
实施例2
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-((E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号173)的合成
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S2)的合成
将1,3-二溴丙烷(0.74ml,7.26mmol)、K2CO3(2.51g,18mmol)和KI(100mg,0.6mmol)添加到中间体S1(3g,6.05mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌1~2天,然后用硅藻土过滤以除去固体K2CO3。将滤液浓缩并溶解在H2O中,分别用EtOAc和DCM萃取两次,并经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过柱色谱纯化,得到标题产物(3g,93%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.40(m,6H),7.16-7.03(m,3H),4.52-4.46(m,2H),4.38-4.31(m,1H),4.19-4.10(m,2H),4.19(s,2H),3.70-3.66(m,1H),3.44-3.40(m,3H),3.01-2.90(m,2H),2.79-2.73(m,1H),2.56-2.46(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.05-1.93(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.68-1.57(m,3H),1.37-1.29(m,1H),1.22(s,9H),1.06-0.98(m,1H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ;ESI-MS计算C33H46FN3O2[M+H]+=536.36,实测值:536.44。
(1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊烷-1-胺(S3)的合成
将化合物S2(2.55g,4.76mmol)溶解在DCM(5mL)中,然后在0℃下缓慢添加三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物在真空下浓缩,并重新溶解在DCM(100mL)中。添加a21(3g)并搅拌30分钟以中和剩余的三氟乙酸。然后将树脂过滤,并将有机溶剂蒸发,得到粗制标题产物(1.8g,87%),其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS计算C28H38FN3[M+H]+=436.30,实测值:436.32。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S4)的合成
将化合物S3(2.07g,4.75mmol)溶解在干燥的DCM(50mL)中。然后,在0℃下添加DIPEA(3.31mL,19mmol)和二碳酸二甲酯(764mg,5.7mmol)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物在真空下浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化,得到标题产物(2.5g,87%),为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48-7.40(m,6H),7.14-7.10(m,2H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),4.52-4.47(m,2H),4.38-4.31(m,2H),4.21(s,2H),4.11(d,J=15.6Hz,1H),3.76(d,J=15.6Hz,1H),3.46-3.41(m,3H),3.29(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.88-1.82(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.69-1.61(m,3H),1.43-1.34(m,1H),1.07-0.97(m,1H);ESI-MS计算C30H40FN3O2[M+H]+=494.31,实测值:494.45。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S5)的合成
在N2气氛下,将10%Pd/C(280mg,10重量%)添加到三氟乙酸盐S4(1.6g,2.63mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。然后,在搅拌下将烧瓶脱气三次。然后将混合物于室温下在常压H2气氛下搅拌2小时。在滤出Pd/C催化剂后,通过旋转蒸发除去溶剂,得到标题产物(0.95g,89%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48-7.43(m,1H),7.16-7.06(m,3H),4.51-4.45(m,2H),4.38-4.27(m,2H),4.10(d,J=15.6Hz,1H),3.77(d,J=15.2Hz,1H),3.55-3.52(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.31(s,3H),3.01-2.89(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.05-1.93(m,5H),1.78-1.70(m,1H),1.68-1.54(m,3H),1.39-1.30(m,1H),1.08-1.02(m,1H);ESI-MS计算C23H34FN3O2[M+H]+=404.26,实测值:404.42。
3-((4-(3-((4-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(S7)的合成
将化合物S6(548mg,1.19mmol)、K2CO3(274mg,1.98mmol)和KI(16mg,0.099mmol)添加到中间体S5(400mg,0.991mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后,将混合物用DCM萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到S7的三氟乙酸盐(650mg,74%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.17-7.07(m,3H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),4.51-4.46(m,2H),4.39-4.28(m,2H),4.18-4.07(m,8H),3.81-3.74(m,3H),3.55-3.51(m,3H),3.41(d,J=6.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.26-3.20(m 1H),3.07-2.94(m,2H),2.81-2.75(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.10-1.95(m,5H),1.78-1.74(m,1H),1.70-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.42(s,9H),1.23-1.18(m,1H);ESI-MS计算C41H58FN5O6S[M+H]+=768.41,实测值:768.50。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S8)的合成
将S7的三氟乙酸盐(650mg,0.737mmol)溶解在DCM(5mL)中,并在0℃下添加三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌1小时后,将反应混合物在真空下浓缩,得到S8的三氟乙酸盐(500mg,87%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.15-7.11(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.26(m,7H),4.19-4.11(m,3H),3.80-3.74(m,3H),3.56-3.51(m,3H),3.41(d,J=7.2Hz,2H),3.32(s,3H),3.27-3.20(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.08-2.05(m,2H),2.01-1.95(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.59(m,3H),1.53-1.44(m,1H),1.21-1.11(m,1H);ESI-MS计算C36H50FN5O4S[M+H]+=668.36,实测值:668.53。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-((E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号173)的合成
在室温下,将氮杂环丁烷(4.3mg,0.074mmol)添加到(E)-4-溴丁-2-烯酸(12mg,0.074mmol)和DIPEA(19mg,0.150mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在60℃下搅拌1小时后,在0℃下添加化合物S8(25mg,0.037mmol)和HATU(28mg,0.074mmol)。在室温下搅拌30分钟后,将反应混合物在真空下浓缩。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到标题化合物,为三氟乙酸盐(15mg,44%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J=7.2Hz,1H),6.65-6.58(m,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),4.59-4.49(m,4H),4.37-7.31(m,2H),4.28-4.21(m,3H),4.18-4.15(m,4H),4.13-4.09(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.81-3.74(m,3H),3.57-3.44(m,3H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.26-3.19(m,1H),3.04-2.90(m,3H),2.80-2.74(m,1H),2.60-2.42(m,4H),2.08-1.97(m,4H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.71-1.58(m,3H),1.51-1.41(m,1H),1.18-1.05(m,1H);ESI-MS计算C43H59FN6O5S[M+H]+=791.43,实测值:791.44。
实施例3
4-((4-(3-((4-((S)-1-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物编号189)的合成
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S9)的合成
在N2气氛下,将10%Pd/C(80mg,10重量%)添加到S2(0.4g,0.75mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。然后,在搅拌下将烧瓶脱气三次。然后将混合物于室温下在常压H2气氛下搅拌1小时。在滤出Pd/C催化剂后,通过旋转蒸发除去溶剂,得到标题产物(0.3g,90%)。
3-((4-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((1R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)-1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(S10)的合成
将3-(溴甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(72mg,0.27mmol)、K2CO3(62mg,0.44mmol)和KI(4mg,0.022mmol)添加到中间体S9(100mg,0.22mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后,将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到S10的三氟乙酸盐(100mg,70%)。ESI-MS计算C35H54F2N4O4[M+H]+=633.41,实测值:633.49。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S11)的合成
将化合物S10(100mg,0.16mmol)溶解在DCM(1.2mL)中,然后在0℃下缓慢添加三氟乙酸(0.24mL,20当量)。在室温下搅拌4小时后,将反应混合物蒸发,得到粗制标题产物(70mg,83%),无需进一步纯化。
((1S,2R)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S13)的合成
将化合物S12(20mg,0.068mmol)和K2CO3(23mg,0.017mmol)添加到中间体S11(30mg,0.056mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物通过反相制备型HPLC纯化,得到S13的三氟乙酸盐(30mg,66%)。
4-((4-(3-((4-((S)-1-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺(S14)的合成
将化合物S13(30mg,0.037mmol)溶解在DCM(2mL)中,然后在0℃下缓慢添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物蒸发,得到粗制标题产物(21mg,80%),无需进一步纯化。
4-((4-(3-((4-((S)-1-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物编号189)的合成
在0℃下,将丙烯酰氯(3.2mg,0.036mmol)添加到S14(21mg,0.03mmol)和DIPEA(12mg,0.089mmol)的溶液中。在室温下搅拌1小时后,将反应混合物蒸发,并将残留物通过反相制备型HPLC纯化,得到化合物编号189的三氟乙酸盐(13mg,58%)。ESI-MS计算C42H51F2N5O4S[M+H]+=760.36,实测值:760.31。
实施例4
(R)-3-((3,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(S18)的合成
将S15(3.63g,13.00mmol)和S16(1.58g,10.84mmol)溶解在50mL乙腈中,然后添加K2CO3(2.39g,17.34mmol),并将反应回流。在过夜后,将反应冷却,添加水,并将溶液用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得3.26g的S17。
将mCPBA(77%w/w,1.40g,6.25mmol)添加到溶解在10mL DCM中的S17(3.27g,2.50mmol)的0℃冷却溶液中。将溶液温热至室温,然后在4小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得3.1g的S18。
根据用于制备S18的步骤合成中间体S19–S25。
实施例5
(S)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(S30)的合成
将甲磺酰氯(213μL,2.76mmol)添加到溶解在4mL DCM中的S26(500mg,2.30mmol)和三甲胺(960μL,6.90mmol)的0℃冷却溶液中。在1小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到714mg S27。
将碳酸钾(432mg,3.129mmol)添加到S27(308mg,1.18mmol)和S28(267mg,2.08mmol)在3mL乙腈中的溶液中并回流。在过夜后,将反应冷却,添加水,并将溶液用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得307mg的S29。
将mCPBA(77%w/w,526mg,2.35mmol)添加到溶解在5mL DCM中的S29(307mg,0.939mmol)的0℃冷却溶液中。将溶液温热至室温,然后在4小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得305mg的S30。
根据用于制备S30的步骤合成中间体S31–S36。
实施例6
(S)-3-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(S40)的合成
将三苯膦(1.83g,6.967mmol)和CBr4(2.31g,6.967mmol)添加到S37(1.0g,4.645mmol)在16mL THF中的溶液中。在搅拌过夜后,将反应物用水稀释,用二乙醚萃取,浓缩并通过柱色谱法纯化,得到588mg S38。
将碳酸钾(436mg,3.162mmol)添加到S38(293mg,1.054mmol)和S28(270mg,2.108mmol)在3mL乙腈中的溶液中并回流。在过夜后,将反应冷却,添加水,并将溶液用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得325mg的S39。
将mCPBA(77%w/w,559mg,2.497mmol)添加到溶解在5mL DCM中的S39(325mg,0.999mmol)的0℃冷却溶液中。将溶液温热至室温,然后在4小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得303mg的S40。
根据用于制备S40的步骤合成中间体S41。
实施例7
4-乙酰基-6-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(S50)的合成
将N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(346mg,1.39mmol)添加到溶解在5mL DCM中的S42(250mg,1.16mmol)和三甲胺(320μL,2.32mmol)的0℃冷却溶液中。在6小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到390mg S43。
将甲磺酰氯(100μL,1.28mmol)添加到溶解在10mL DCM中的S43(390mg,1.11mmol)和三甲胺(320μL,2.32mmol)的0℃冷却溶液中。在1小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到441mg S44。
将化合物S44(441mg,1.03mmol)溶解在DCM(20mL)中,然后在0℃下缓慢添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物蒸发,得到粗制标题产物S45,其无需进一步纯化即可使用。将碳酸钾(1.42g,10.2mmol)添加到粗品和S28(260μL,2.56mmol)在10mL乙腈中的溶液中并回流。在搅拌过夜后,将反应冷却,添加水,并将溶液用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得255mg的S46。
将二碳酸二叔丁酯(1.1g,5.12mmol)添加到溶解在10mL DCM中的S46(255mg,0.95mmol)的溶液中。在1小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到437mg S47。
将mCPBA(77%w/w,510mg,1.11mmol)添加到溶解在10mL DCM中的S47(547mg,2.22mmol)的0℃冷却溶液中。将溶液温热至室温,然后在4小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得499mg的S48。
在N2气氛下,将10%Pd/C(120mg,10重量%)添加到S48(499mg,1.01mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。然后,在搅拌下将烧瓶脱气三次。然后将混合物于室温下在常压H2气氛下搅拌1小时。在滤出Pd/C催化剂后,通过旋转蒸发除去溶剂,得到309mg S49。
将乙酸酐(54μL,0.575mmol)添加到溶解在3mL DCM中的S49(103mg,0.287mmol)和三甲胺(119μL,0.861mmol)的溶液中。在6小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到102mg S50。
根据用于制备S50的步骤合成中间体S51。
实施例8
(S)-4-乙酰基-3-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(S55)的合成
将乙酸酐(96μL,1.02mmol)添加到溶解在5mL DCM中的S52(200mg,0.925mmol)和三甲胺(385μL,2.78mmol)的溶液中。在6小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到238mg S53。
在氩气氛下,将PBu3添加到S53(238mg,0.925mmol)、S28(141μL,1.39mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(233mg,0.925mmol)的溶液中。在12小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得257mg的S54。
将mCPBA(77%w/w,344mg,1.39mmol)添加到溶解在10mL DCM中的S54(257mg,0.697mmol)的0℃冷却溶液中。将溶液温热至室温,然后在4小时后,用饱和NaHCO3溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取三次。在柱纯化后,获得238mg的S55。
根据用于制备S55的步骤合成中间体S56。
实施例9
(1S,4S)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(S59)的合成
将(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.0g,5.05mmol)添加到溶解在40mL DCM中的S58(1.08g,5.55mmol)和三甲胺(2.1mL,15.2mmol)的0℃冷却溶液中。在5小时后,添加水,并将反应物用DCM萃取三次,浓缩并通过柱纯化,得到1.61g S59。
实施例10
使用实施例1-9中所述和本领域已知的方法和合成中间体制备以下化合物:
化合物编号1:MS(ESI)m/z 710.54[M+H]+。
化合物编号2:MS(ESI)m/z 767.54[M+H]+。
化合物编号3:MS(ESI)m/z 793.52[M+H]+。
化合物编号4:MS(ESI)m/z 807.50[M+H]+。
化合物编号5:MS(ESI)m/z 779.51[M+H]+。
化合物编号6:MS(ESI)m/z 809.61[M+H]+。
化合物编号7:MS(ESI)m/z 797.37[M+H]+。
化合物编号8:MS(ESI)m/z 837.64[M+H]+。
化合物编号9:MS(ESI)m/z 821.22[M+H]+。
化合物编号10:MS(ESI)m/z 779.56[M+H]+。
化合物编号11:MS(ESI)m/z 815.56[M+H]+。
化合物编号12:MS(ESI)m/z 839.61[M+H]+。
化合物编号13:MS(ESI)m/z 797.51[M+H]+。
化合物编号14:MS(ESI)m/z 722.16[M+H]+。
化合物编号15:MS(ESI)m/z 720.50[M+H]+。
化合物编号16:MS(ESI)m/z 740.56[M+H]+。
化合物编号17:MS(ESI)m/z 819.71[M+H]+。
化合物编号18:MS(ESI)m/z 837.75[M+H]+。
化合物编号19:MS(ESI)m/z 805.46[M+H]+。
化合物编号20:MS(ESI)m/z 805.57[M+H]+。
化合物编号21:MS(ESI)m/z 807.61[M+H]+。
化合物编号22:MS(ESI)m/z 791.55[M+H]+。
化合物编号23:MS(ESI)m/z 835.74[M+H]+。
化合物编号24:MS(ESI)m/z 819.06[M+H]+;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16-7.13(m,2H),7.05(d,J=6.8Hz,1H),6.78-6.71(m,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.47(d,J=15.2Hz,1H),4.53-4.49(m,4H),4.39-4.32(m,2H),4.28-4.12(m,6H),3.91(d,J=6.4Hz,2H),3.80-3.74(m,3H),3.56-3.46(m,5H),3.40(d,J=6.8Hz,,2H),3.26-3.20(m,2H),3.04-2.92(m,4H),2.81-2.74(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.09-1.95(m,6H),1.87-1.84(m,2H),1.79-1.73(m,3H),1.69-1.56(m,4H),1.53-1.33(m,3H),1.15-1.05(m,1H);13C NMR(100MHz,MeOD)δ165.82,165.16,162.72,162.31,161.96,161.59,156.00,132.92,131.26,128.27,125.56,123.94,119.26,117.15,116.91,116.36,115.75,115.54,111.60,62.00,60.84,60.33,58.00,56.12,56.07,54.81,54.32,53.99,52.95,51.15,51.88,51.04,50.09,41.27,33.74,26.90,26.65,26.38,25.97,24.31,22.50,21.24,17.05。
化合物编号25:MS(ESI)m/z 821.08[M+H]+。
化合物编号27:MS(ESI)m/z 821.08[M+H]+。
化合物编号28:MS(ESI)m/z 777.54[M+H]+。
化合物编号29:MS(ESI)m/z 775.57[M+H]+。
化合物编号30:MS(ESI)m/z 821.59[M+H]+。
化合物编号31:MS(ESI)m/z 821.61[M+H]+。
化合物编号32:MS(ESI)m/z 758.41[[M+H]+。
化合物编号33:MS(ESI)m/z 818.91[M+H]+。
化合物编号34:MS(ESI)m/z 832.88[M+H]+。
化合物编号35:MS(ESI)m/z 833.61[M+H]+。
化合物编号36:MS(ESI)m/z 833.57[M+H]+。
化合物编号174:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.67-6.60(m,1H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),6.42(d,J=15.6Hz,1H),5.51-5.32(m,1H),4.62-4.55(m,2H),4.53-4.47(m,4H),4.42-4.28(m,4H),4.26-4.22(m,1H),4.19-4.15(m,4H),4.09(d,J=6.4Hz,2H),3.80-3.73(m,3H),3.56-3.48(m,3H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.30-3.19(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.57-2.41(m,2H),2.08-1.97(m,4H),1.92-1.86(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.70-1.59(m,3H),1.51-1.41(m,1H),1.17-1.06(m,1H)
化合物编号175:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.70-6.63(m,,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.36(d,J=15.6Hz,1H),4.55-4.49(m,8H),4.38-4.32(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.18-4.11(m,5H),3.98(d,J=6.4Hz,2H),3.80-3.73(m,3H),3.56-3.47(m,3H),3.40(d,J=7.2Hz,2H),3.31(s,3H),3.26-3.19(m,1H),3.04-2.92(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.54-2.42(m,2H),2.08-1.97(m,4H),1.92-1.86(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.71-1.58(m,3H),1.51-1.45(m,1H),1.15-1.05(m,1H)
还使用实施例1-9中所述和本领域已知的方法和合成中间体制备特征在于MS(ESI)数据的表1A、表1B和表1C的化合物。
实施例11
menin结合亲和力
使用荧光偏振(FP)竞争性结合测定法来确定代表性的menin抑制剂的结合亲和力。基于MLL1肽(FAM-MM2)设计并合成了FAM标记的荧光探针。FAM-MM2对menin蛋白的平衡解离常数(Kd)值通过监测由固定浓度的荧光探针和浓度增加直至完全饱和的蛋白质组成的混合物的总荧光偏振而从蛋白质饱和实验测定。将该蛋白质的系列稀释液与FAM-MM2在测定缓冲液中混合至200L的终体积(在测定前即刻添加含0.02%牛γ-球蛋白和4%DMSO、0.01%Triton X-100的PBS)。最终FAM-MM2浓度为2nM。将板在室温下温育30分钟,同时轻轻摇动以确保平衡。使用Infinite M-1000酶标仪(Tecan U.S.,Research Triangle Park,NC)在Microfluor 196-孔、黑色、V形底板(Thermo Scientific,Waltham,MA)中在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量FP值(以毫偏振(mP)为单位)。FAM-MM2的Kd值测定为1.4nM,其通过使用Graphpad Prism 6.0软件(Graphpad Software,San Diego,CA)拟合作为蛋白质浓度函数的S形剂量依赖性FP增加来计算。
参见表3,在竞争性结合实验中测定了本公开的代表性化合物的IC50。将在DMSO中的5l测试化合物与在测定缓冲液中的195l预温育的蛋白质/探针复合物溶液的混合物添加到测定板中,将其在室温下温育30分钟,同时轻轻摇动。menin蛋白的终浓度为4nM,终探针浓度为2nM。在每个测定板中包括仅含有蛋白质/探针复合物的阴性对照(相当于0%抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100%抑制)。如上所述测量FP值。通过竞争曲线的非线性回归拟合测定IC50值。
表3
实施例12
细胞生长抑制
在7天增生测定中测定本公开的代表性化合物对细胞活力的影响。参见表4。将细胞在37℃和5%CO2的气氛下维持在具有10%FBS的适当培养基中。
在100μl培养基中,将细胞以2,000-3,000个细胞/孔的密度接种在96孔平底(Corning COSTAR,Corning,NY,目录号3595)中。将化合物在适当的培养基中连续稀释,并将100μl稀释化合物添加到细胞板的适当孔中。添加化合物后,将细胞在5%CO2的气氛中于37℃温育7天。使用WST(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑鎓,单钠盐)细胞计数-8试剂盒(Dojindo Molecular Technologies,Inc.,Rockville,MD),根据制造商的说明书测定细胞活力。
将WST-8试剂以10%(v/v)的终浓度添加到每个孔中,然后将板在37℃下温育1-2小时以显色。使用SPECTRAmax PLUS酶标仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)在450nm处测量吸光度。将读数针对DMSO处理的细胞进行归一化,并且使用GraphPad Prism 5软件(GraphPad Software,La Jolla,CA)通过非线性回归(用可变斜率拟合、最小二乘拟合且无约束的四参数S形曲线)分析来计算半最大抑制浓度(IC50)。
表4
实施例13
与menin蛋白的共价结合
将menin样品(25mg/mL在25mM Tris 8.0、150mM NaCl和5mM DTT中)与本公开的代表性化合物以1:1.2的蛋白质与化合物摩尔比在4℃下温育1小时或过夜。在温育后,用水将样品稀释至1mg/mL。将0.1mL的每种样品以0.5mL/min的流速在含有0.2%(v/v)甲酸的H2O中上样到反相HPLC柱(Phenomenex Aeris widepore C4柱,3.6μM,50×2.10mm)。用5%-100%乙腈和0.2%(v/v)甲酸的梯度洗脱蛋白质4分钟。在以下条件下进行LC-MS实验(Agilent Q-TOF 6545):碎裂电压,300V;撇渣器电压,75V;喷嘴电压,100V;鞘气温度,350℃;干燥气体温度,325℃。使用MassHunter定性分析软件(Agilent)分析数据。使用最大熵去卷积算法获得完整的蛋白质质量。
这些研究表明,本公开的代表性化合物与menin蛋白共价结合。参见图1至图7。
现在已经充分描述了本文提供的方法、化合物和物质组合物,本领域技术人员将理解,在不影响本文提供的方法、化合物和组合物或其任何实施方案的范围的情况下,可以在条件、制剂和其他参数的广泛和等同的范围内进行相同的操作。
本文引用的所有专利,专利申请和出版物均通过引用全文并入本文。
Claims (90)
1.一种具有式I-A的化合物:
及其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:
R1a、R1b和R1c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组;
R1d和R1e独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
G选自由-Z1-X-Z2、氰基和
R2选自由-CN、-CH2NR4aR4b和-CH2Ra11组成的组;
条件是当R2为-CN时,则
(1)Z2为-C(R13a)=C(R13b)(R13c);并且R13a选自由-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
(2)Z1为-CF2-;或者
(3)X为X-11;
R3选自由-OC(=O)NR11aR11b、-NHC(=O)R5和-NHC(=O)CH=CH2组成的组;
条件是当R3为-NHC(=O)CH=CH2时,则G选自由氰基和
Rb1和Rb2独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组,
R4a和R4b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和Ra1组成的组;或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra1为-C(=O)Ra2;
Ra2选自由C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组;
R5选自由-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基组成的组;
L选自由以下各项组成的组:
其中L-A的氮原子或L-B的氧原子连接到
X1选自由-CH2-和-C(=O)-组成的组;或者
X1不存在;
n和m独立地为0、1、2或3;
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基和Ra8组成的组;
R10d和R10e独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组;或者
R10d和R10e与它们所连接的碳原子一起形成氧代,即-C(=O)-;
X选自由以下各项组成的组:
其中Y连接到Z2;或者
X不存在;
B、B1、B2和B3各自独立地选自由=CR9a-和=N-组成的组,
条件是B、B1、B2和B3中的至少一个为=CR9a-;
Y选自由-C(=O)-和-S(=O)2-组成的组;
R6a和R6b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;
o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3;
Z1选自由-S(=O)2-和-CF2-组成的组;
Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I和Ra4组成的组;
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和Ra6组成的组;
每个R9a独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(氨基)烷基、-N(R14a)(R14b)和C1-4烷氧基组成的组;
R11a和R11b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R11a和R11b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R12a和R12b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环;
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基、(氨基)烷基和Ra7组成的组;
R14a选自由氢和C1-4烷基组成的组;并且
R14b选自由氢、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组;或者
R14a和R14b与它们所连接的氮原子一起形成4至8元任选取代的杂环;
Ra3选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra4为-N(H)CH2CH=CH-Ra5;
Ra5选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组;
Ra6选自由羟烷基和(氨基)烷基组成的组;
Ra7为羟烷基;
Ra8为C1-C4卤代烷基;
Ra9选自由氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra10选自由氢、氟和C1-C3烷基组成的组;
Ra11为任选取代的5元杂芳基;并且
X2选自由-O-、-CH2-和-N(Ra12)-组成的组;
Ra12选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra13组成的组;
Ra13选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组;
X3选自由-O-、-CH2-和-N(Ra14)-组成的组;
Ra14选自由氢、C1-C6烷基和-C(=O)Ra15组成的组;并且
Ra15选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组。
3.如权利要求2所述的化合物,其中:
L为L-A;
R2选自由-CN和-CH2NR4aR4b组成的组;
R4a和R4b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组;或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环;
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组;
X选自由X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6组成的组;
Z2选自由-C(R13a)=C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I
组成的组;
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组;并且
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物,其中R2为-CN,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物,其中R2为-CH2NR4aR4b,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R2为-CH2N(H)C(=O)CH3。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物,其中R1d和R1e为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物,其中R8a和R8b为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物,其中R1c为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物,其中R1b为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物,其中R1a选自由氢和卤素组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物,其中R10a为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物,其中R10a为氟,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-1、X-9、X-12、X-13或X-14,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-3,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-4,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-5,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中X为X-6,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物,其中R3为-OC(=O)NR11aR11b,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.如权利要求1-30中任一项所述的化合物,其中R3为-NHC(=O)R5,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.如权利要求1-32中任一项所述的化合物,其中Z2为-C(R13a)=C(R13b)(R13c),或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.如权利要求35所述的化合物,其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.如权利要求35所述的化合物,其中R4a为-C(=O)CH3,并且R4b为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
41.如权利要求36所述的化合物,其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.如权利要求40所述的化合物,其中R4a为-C(=O)CH3,并且R4b为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
44.如权利要求42所述的化合物,其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至8元杂环,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.如权利要求44所述的化合物,其中B、B1、B2和B3为=CR9a-,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.如权利要求45所述的化合物,其中R9a为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.如权利要求46所述的化合物,其中至少一个R9a为-N(R14a)(R14b),或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.如权利要求36-47中任一项所述的化合物,其中R3为-NHC(=O)R5,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.如权利要求48所述的化合物,其中R5为-OCH3,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.如权利要求36-49中任一项所述的化合物,其中R10a为氢,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.如权利要求36-49中任一项所述的化合物,其中R10a为氟,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.如权利要求36-51中任一项所述的化合物,其中R1a选自由氢和氟组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
57.如权利要求53-55中任一项所述的化合物,其中R10a选自由氢、氟、羟基、甲基、甲氧基和-CH2F组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
58.如权利要求53-56中任一项所述的化合物,其中R8b选自由氢和氟组成的组,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
64.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是表1的化合物中的任何一种或多种,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
65.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是表1A的化合物中的任何一种或多种,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
66.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是表1B的化合物中的任何一种或多种,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
67.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是表1C的化合物中的任何一种或多种,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
68.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
69.一种治疗患者的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染。
70.如权利要求68所述的方法,其中所述患者患有癌症。
71.如权利要求69所述的方法,其中所述癌症是表2中的癌症中的任何一种或多种。
72.如权利要求69所述的方法,其中所述癌症选自由急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌组成的组。
73.如权利要求69-71中任一项所述的方法,还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病状的第二治疗剂。
74.如权利要求67所述的药物组合物,用于治疗癌症、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染。
75.如权利要求73所述的药物组合物,用于治疗癌症。
76.如权利要求74所述的药物组合物,其中所述癌症是表2中的癌症中的任何一种或多种。
77.如权利要求74所述的药物组合物,其中所述癌症选自由急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌组成的组。
78.如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,用于治疗癌症、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染。
79.如权利要求77所述的化合物,用于治疗癌症。
80.如权利要求78所述的化合物,其中所述癌症是表2中的癌症中的任何一种或多种。
81.如权利要求78所述的化合物,其中所述癌症选自由急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌组成的组。
82.如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染的药物的用途。
83.如权利要求81所述的用途,用于治疗癌症。
84.如权利要求82所述的用途,其中所述癌症是表2中的癌症中的任何一种或多种。
85.如权利要求82所述的用途,其中所述癌症选自由急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌组成的组。
86.一种试剂盒,包含如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及将所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染的患者的说明书。
87.如权利要求85所述的试剂盒,其中所述患者患有癌症。
88.如权利要求86所述的试剂盒,其中所述癌症是表2中的癌症中的任何一种或多种。
89.如权利要求86所述的试剂盒,其中所述癌症选自由急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌组成的组。
90.如权利要求85-88中任一项所述的试剂盒,还包含一种或多种另外的治疗剂。
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