CN114641337A - Cereblon e3连接酶抑制剂 - Google Patents

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CN114641337A CN202080074200.5A CN202080074200A CN114641337A CN 114641337 A CN114641337 A CN 114641337A CN 202080074200 A CN202080074200 A CN 202080074200A CN 114641337 A CN114641337 A CN 114641337A
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王明亮
胡建涛
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向伟国
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Abstract

本公开提供由式I表示的化合物：

Description

CEREBLON E3连接酶抑制剂
发明背景
技术领域
本公开提供cereblon(CRBN)泛素化抑制剂以及治疗其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾患和疾病(例如，癌症)的治疗方法。
背景技术
Cereblon(CRBN)作为DDB1-CUL4a-Roc1泛素连接酶复合物的组分是免疫调节剂如沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)的分子靶标。Lopez-Girona等人，Leukemia26:2326-2335(2012)。这些药剂对CRBN泛素化的抑制可允许CRBN积累，导致cullin-4RING E3连接酶介导的靶蛋白的降解增加。Liu等人，FASEB J12:4829-4839(2015)。需要用于治疗癌症及其它疾病的新免疫调节剂。
发明内容
一方面，本公开提供由下式I-IV、IX-XVI或XVIII-XXII中的任一者表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物抑制CRBN泛素化，并且因此可用于治疗或预防其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患，如癌症。本公开的化合物也可以是用于制备CRBN泛素化抑制剂的合成中间体。本公开的化合物也可以是用于制备靶向蛋白质降解剂的合成中间体。
另一方面，本公开提供通过向有需要的受试者(例如人患者)施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗或预防疾患或疾病的方法。可通过抑制CRBN泛素化来治疗或预防的所关注的疾病或疾患例如有癌症或其它增殖性病症或炎性疾病。还提供了在受试者中预防不需要的增殖细胞(如在癌症中)增殖的方法，包括向有发生以不需要的增殖细胞为特征的疾患的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过调节CRBN在不需要的细胞中的功能来减少这些细胞的增殖。在一些实施方案中，本公开的化合物与任选的治疗剂组合施用。
另一方面，本公开提供在受试者中抑制CRBN泛素化的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。
另一方面，本公开提供包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本公开提供包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，其用于治疗或预防其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患，例如癌症。
另一方面，本公开提供一种组合物，其包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选赋形剂和/或药学上可接受的载体。
另一方面，本公开提供本公开的化合物，其用于治疗或预防所关注的疾病或疾患，例如癌症。
另一方面，本公开提供本公开的化合物用于制备治疗所关注的疾病或疾患(例如癌症)的药物的用途。
另一方面，本公开提供一种药盒，其包含本公开的化合物以及任选包装组合物和包装插页，所述包装组合物包含可用于治疗所关注的疾病或疾患的任选治疗剂，所述包装插页含有用于治疗疾病或疾患(例如癌症)的说明书。
一方面，本公开提供由下式VI-VIII或XVII中的任一者表示的化合物及其盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体可用于制备本公开的化合物。
另一方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。
在另一实施方案中，本公开提供由下式XXIII-XXXIV中的任一者表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“PROTAC分子”。PROTAC分子是异双官能小分子，含有与所关注的靶蛋白结合的配体和E3连接酶的第二配体，它们通过化学接头彼此共价连结。
另一方面，本公开提供制备包含本公开的化合物的PROTAC分子的方法。
本公开另外的实施方案和优点将部分地在以下的描述中阐述，并且将从描述中得出，或者可以通过本公开的实践来了解。通过所附权利要求中特别指出的要素和组合将会实现和获得本公开的实施方案和优点。
要理解的是，前面的发明内容和以下的具体实施方式仅是示例性和说明性的，并非对要求保护的发明的限制。
具体实施方式
I.本公开的化合物
本公开的化合物抑制CRBN的泛素化。不希望受任何特定理论的束缚，抑制CRBN泛素化可以使CRBN积累，导致cullin-4RING E3连接酶介导的靶蛋白的降解增加。参见liu等人，FASEB J29:4829-4839(2015)。
本公开的化合物也可用作制备PROTAC分子的单官能合成中间体。
在一个实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物：
Figure BDA0003609464750000041
其中：
R2b和R2c合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure BDA0003609464750000042
基团；且R2a和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2a和R2b合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure BDA0003609464750000043
基团；且R2c和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2c和R2d合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure BDA0003609464750000044
基团；且R2a和R2b独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R3选自由氢、氘、氟代基和C1-C3烷基组成的组；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
Z选自由-CR8aR8b-和-C(＝O)-组成的组；
R1选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1a选自由氢、-OH、-CHO、-C(＝O)OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R1a和R1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-；
R4选自由-R4a、-OR4b和-NR4cR4d组成的组；
R5选自由-R5a和-NR5aR5b组成的组；
R6选自由氢、C1-C6烷基和氰基组成的组；
R7选自由氢、C1-C6烷基和-NR7aR7b组成的组；
R4a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4b选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4c和R4d独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R4c和R4d与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R5a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R5b和R5c独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R7a和R7b独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R7a和R7b与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R8a和R8b独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R8a和R8b与它们所连接的碳原子合起来形成C3-C6环烷基；且
R13选自由氢和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z选自由-CH2-和-C(＝O)-组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R13是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R13是甲基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物：
Figure BDA0003609464750000071
其中R1、R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物：
Figure BDA0003609464750000081
其中R1、R2c、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物：
Figure BDA0003609464750000082
其中R1、R2a、R2b、R3、m和n如关于式I所定义；且Z是-CR8aR8b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物：
Figure BDA0003609464750000091
其中R1、R2a、R2d、R3、m、n、o、p和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物：
Figure BDA0003609464750000092
其中R1、R2c、R2d、R3、m、n、o、p和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XI的化合物：
Figure BDA0003609464750000101
其中R1、R2a、R2b、R3、m、n、o和p如关于式I所定义；且Z是-CR8aR8b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XII的化合物：
Figure BDA0003609464750000102
其中：
q和r独立地为0、1或2；
s是0或1；
R10选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R12选自由氢、任选取代的杂环基和任选取代的苯基组成的组；且
R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000111
其中：
q和r独立地为0、1或2；
s是0或1；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R10选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R11选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV的化合物：
Figure BDA0003609464750000121
其中R1a、R1b、R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物：
Figure BDA0003609464750000122
其中R1a、R1b、R2c、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物：
Figure BDA0003609464750000131
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、m和n如关于式I所定义；且Z是-CR8aR8b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000132
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R1、R3、R13和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIX的化合物：
Figure BDA0003609464750000141
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R1、R3、R13和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XX的化合物：
Figure BDA0003609464750000151
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
Z是-CR8aR8b-；且
R1、R3和R13如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XXI的化合物：
Figure BDA0003609464750000161
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h如关于式XVIII所定义；
q、r、s、R10和R12如关于式XII所定义；且
R3和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XXII的化合物：
Figure BDA0003609464750000162
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h如关于式XVIII所定义；
q、r、s、R9a、R9b、R9c、R9d、R10、R11和R12如关于式XIII所定义；且
R3和Z如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XVI或XVIII-XXII中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物，参见下文，其中R3选自由氢、氘、氟代基和甲基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R3是氢。在另一实施方案中，R3是氘。在另一实施方案中，R3是氟代基。在另一实施方案中，R3是甲基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中n是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中n是3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是1，且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，参见下文，其中m是1，且n是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是2，且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是2，且n是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是1，且n是3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XVI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXIII-XXXI中的任一者的化合物，其中m是3，且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV-XVI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1a选自由-OH、-CHO、-CH2OH和-C(＝O)OH组成的组；且R1b是氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV-XVI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1a和R1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中o是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中o是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中p是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中p是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中o是1，且p是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中o是1，且p是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，其中o是2，且p是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX-XI中的任一者的化合物，且PROTAC分子是式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，参见下文，其中o是2，且p是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选取代的C3-C8环烷基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是C1-C6烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中，R1是羧烷基，例如-CH2C(＝O)OH。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是C1-C6卤代烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是任选取代的C3-C8环烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自由(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基和芳烷基组成的组。在另一实施方案中，R1是(杂环基)烷基，例如
Figure BDA0003609464750000201
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(羟基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(氨基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(烷氧基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV或IX-XI、I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(环烷基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(杂环基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是(杂芳基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是芳烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自由任选取代的4至8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物，其中R1选自由任选取代的4至8元杂环基组成的组。在另一实施方案中，R1是任选取代的4元杂环基。在另一实施方案中，R1是任选取代的5元杂环基。在另一实施方案中，R1是任选取代的6元杂环基，例如
Figure BDA0003609464750000211
Figure BDA0003609464750000221
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是任选取代的4至8元杂环基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是任选取代的芳基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是-C(＝O)R4。在另一实施方案中，R4是-R4a。在另一实施方案中，R4是-OR4b。在另一实施方案中，R4b是C1-C6烷基。在另一实施方案中，R4是-NR4cR4d；
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是-S(＝O)2R5。在另一实施方案中，R5是-R5a。在另一实施方案中，R5a是C1-C6烷基。在另一实施方案中，R5是-NR5bR5c。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-IV、IX-XI或XVIII-XX中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是-C(＝NR6)R7。
在另一实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2a、R2d、R3、m、n和Z如表1中所定义。
表1
Figure BDA0003609464750000231
Figure BDA0003609464750000232
Figure BDA0003609464750000241
Figure BDA0003609464750000251
Figure BDA0003609464750000261
Figure BDA0003609464750000271
Figure BDA0003609464750000281
Figure BDA0003609464750000291
Figure BDA0003609464750000301
Figure BDA0003609464750000311
Figure BDA0003609464750000321
在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2c、R2d、R3、m、n和Z如表2中所定义。
表2
Figure BDA0003609464750000322
Figure BDA0003609464750000323
Figure BDA0003609464750000331
Figure BDA0003609464750000341
Figure BDA0003609464750000351
Figure BDA0003609464750000361
Figure BDA0003609464750000371
Figure BDA0003609464750000381
Figure BDA0003609464750000391
Figure BDA0003609464750000401
Figure BDA0003609464750000411
Figure BDA0003609464750000421
Figure BDA0003609464750000431
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2a、R2b、R3、m、n和Z如表3中所定义。
表3
Figure BDA0003609464750000441
Figure BDA0003609464750000442
Figure BDA0003609464750000451
Figure BDA0003609464750000461
Figure BDA0003609464750000471
Figure BDA0003609464750000481
Figure BDA0003609464750000491
在另一实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2a、R2b、R3、m、n、o、p和Z如表7中所定义。
表7
Figure BDA0003609464750000501
化合物编号 R<sup>1</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>2d</sup> R<sup>3</sup> m n o p Z
826 -H -H -H -H 1 1 1 1 -CH<sub>2</sub>-
827 -H -H -H -H 1 1 1 1 -C(＝O)-
826a -H -H -H -H 1 1 2 2 -CH<sub>2</sub>-
827a -H -H -H -H 1 1 2 2 -C(＝O)-
860 -H -H -H -H 1 1 1 2 -C(＝O)-
861 -H -H -H -H 1 1 2 3 -C(＝O)-
在另一实施方案中，本公开的化合物是式XIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、m、n和Z如表8中所定义。
表8
Figure BDA0003609464750000502
Figure BDA0003609464750000503
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用，药物“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使化合物与合适的酸反应单独制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中存在的可用氨基可以用以下物质进行季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。鉴于以上所述，本文中出现的本公开的任何参考化合物旨在包括本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂合物的制备和用途。溶剂合物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可充当药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂合物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物可以被分离，如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。本公开的化合物可作为与药学上可接受的溶剂(如水、甲醇和乙醇)的溶剂化形式存在，并且本公开旨在包括本公开的化合物的溶剂化和非溶剂化形式两者。一种类型的溶剂合物是水合物。“水合物”涉及特定亚组的溶剂合物，其中溶剂分子是水。溶剂合物通常可充当药理学等效物。溶剂合物的制备是本领域中已知的。参见例如M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了氟康唑(fluconazole)与乙酸乙酯和与水的溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。制备溶剂合物的典型非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知方法(例如过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂合物的晶体中的溶剂合物的存在。
II.本公开的中间体
本公开还提供可用于制备本公开的化合物的合成中间体，统称为“本公开的中间体”。
在一个实施方案中，本公开的中间体是式VI的化合物：
Figure BDA0003609464750000521
其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2a、R2b、R2c、R2d、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义。
在另一实施方案中，本公开的中间体是式VII的化合物：
Figure BDA0003609464750000531
其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2a、R2d、m、n、R4、R5、R6和R7如关于式II所定义。
在另一实施方案中，本公开的中间体是式VIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000532
其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2c、R2d、m、n、R4、R5、R6和R7如关于式III所定义。
在另一实施方案中，本公开的中间体是式XVII的化合物：
Figure BDA0003609464750000541
其中R1a、R1b、R2a、R2d、R3、m和n如关于式XIV所定义。
III.制备本公开的化合物的方法
本公开还提供了制备本公开的化合物的方法。
在一个实施方案中，本公开提供制备式I的化合物的方法，其中Z是-C(＝O)-，所述方法包括：
(i)使式V的化合物：
Figure BDA0003609464750000542
或其盐，例如HCl盐，其中R3如关于式I所定义；
与式VI的化合物：
Figure BDA0003609464750000543
在溶剂中反应，其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2a、R2b、R2c、R2d、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义。
在另一实施方案中，本公开提供制备式II的化合物的方法，其中Z是-C(＝O)-，所述方法包括：
(i)使式V的化合物：
Figure BDA0003609464750000551
或其盐，例如HCl盐，其中R3如关于式I所定义；
与式VII的化合物：
Figure BDA0003609464750000552
在溶剂中反应，其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2a、R2d、m、n、R4、R5、R6和R7如关于式II所定义。
在另一实施方案中，本公开提供制备式III的化合物的方法，其中Z是-C(＝O)-，所述方法包括：
(i)使式V的化合物：
Figure BDA0003609464750000553
或其盐，例如HCl盐，其中R3如关于式I所定义；
与式VIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000561
在溶剂中反应，其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；且R2c、R2d、m、n、R4、R5、R6和R7如关于式III所定义。
在另一实施方案中，R1是-C(＝O)R4，且R4是-OR4b。在另一实施方案中，R4b是C1-C4烷基。
在另一实施方案中，溶剂选自由甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸和乙腈组成的组。
在另一实施方案中，式V与式VI在约40℃至约150℃的温度下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约40℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约50℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约60℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约70℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约80℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约90℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约100℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约110℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约120℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约130℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约140℃下反应。在另一实施方案中，式V与式VI在约150℃下反应。
IV.用本公开的化合物和PROTAC分子治疗疾病的方法
本公开的化合物抑制CRBN泛素化，因此可用于治疗或预防多种疾病和疾患。特别地，本公开的化合物可用在治疗或预防其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患的方法中。这些疾病和疾患中最重要的是癌症和增殖性疾病。在一个实施方案中，这种癌症被称为“CRBN介导的癌症”。CRBN介导的癌症是本领域中已知的。本公开的治疗方法包括向有需要的受试者(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物。本发明的方法还包括除了施用本公开的化合物之外，任选还向受试者施用任选的治疗剂。任选的治疗剂选自已知可用于治疗困扰有需要的受试者的疾病或疾患的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化疗剂和/或放疗。
在另一实施方案中，本公开涉及治疗罹患其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患的个体的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。
由于本公开的化合物抑制CRBN泛素化，因此可通过使用这些化合物治疗由CRBN泛素化介导的多种疾病和疾患。因此，本公开总体上涉及在罹患疾患或病症(例如癌症或炎性疾病)或有罹患疾患或病症(例如癌症或炎性疾病)的风险的受试者(例如人受试者)中治疗对抑制CRBN泛素化有反应的疾患或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
在另一实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中抑制CRBN泛素化的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可通过将本公开的化合物或PROTAC分子作为纯化合物或作为药物组合物施用来完成。本公开的化合物或PROTAC分子的药物组合物或纯化合物的施用可在所关注的疾病或疾患发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含施用时将会引起不良反应的毒性、致癌或诱变化合物。进一步提供了药盒，其包含单独或一起包装的本公开的化合物和任选的任选治疗剂，以及具有使用这些活性剂的说明书的插页。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患的任选治疗剂联合施用。任选的治疗剂与本公开的化合物不同。可同时或顺序地施用本公开的化合物和任选的治疗剂以实现所需效果。此外，可由单一组合物或两种分开的组合物施用本公开的化合物和任选的治疗剂。类似地，在另一实施方案中，PROTAC分子与任选的治疗剂联合施用。
任选的治疗剂以提供其所需治疗效果的量施用。每种任选的治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这类确定的范围内向有需要的个体施用任选的治疗剂。
本公开的化合物或PROTAC分子和任选的治疗剂可作为单一的单位剂量一起施用或作为多个单位剂量分开施用，其中本公开的化合物或PROTAC分子在任选的治疗剂之前施用或反之。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的任选的治疗剂。因此，本公开的化合物或PROTAC分子可与一种或多种任选的治疗剂(例如但不限于抗癌剂)联合使用。
可通过本公开的方法治疗的疾病和疾患包括但不限于癌症及其它增殖性病症或炎性疾病。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人受试者，其中以足以在受试者中抑制CRBN泛素化的量施用所述化合物。
另一方面，本公开提供治疗受试者的癌症的方法，包括施用治疗有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定机制，但在一些实施方案中，本公开的化合物通过抑制CRBN泛素化来治疗癌症。
另一方面，本公开提供治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的PROTAC分子。
可治疗的癌症的实例包括但不限于表4中的任一种或多种癌症。
表4
Figure BDA0003609464750000591
Figure BDA0003609464750000601
Figure BDA0003609464750000611
在另一实施方案中，所述癌症是实体瘤。在另一实施方案中，所述癌症是血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于表5中所列的癌症。在另一实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(包括B细胞慢性淋巴细胞白血病)或急性髓性白血病。在另一实施方案中，血液学癌症是多发性骨髓瘤。
表5
急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性嗜酸性粒细胞白血病
急性髓性白血病(AML) 急性红系白血病
慢性淋巴细胞白血病(CLL) 急性成淋巴细胞性白血病
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 急性巨核细胞白血病
多发性骨髓瘤(MM) 急性单核细胞白血病
霍奇金淋巴瘤(HL) 急性早幼粒细胞白血病
非霍奇金淋巴瘤(NHL) 急性髓性白血病
套细胞淋巴瘤(MCL) B细胞幼淋巴细胞白血病
边缘区B细胞淋巴瘤 B细胞淋巴瘤
脾边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤(FL) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤
华氏巨球蛋白血症(WM) T细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 肥大细胞白血病
边缘区淋巴瘤(MZL) 成人T细胞白血病/淋巴瘤
毛细胞白血病(HCL) 侵袭性NK细胞白血病
伯基特淋巴瘤(BL) 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
里希特转化
在另一实施方案中，所述癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一实施方案中，所述癌症是NUT-中线癌。在另一实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一实施方案中，所述癌症是肺癌，如小细胞肺癌(SCLC)。在另一实施方案中，所述癌症是成神经细胞瘤。在另一实施方案中，所述癌症是伯基特淋巴瘤。在另一实施方案中，所述癌症是宫颈癌。在另一实施方案中，所述癌症是食管癌。在另一实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在另一实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在另一实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在另一实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自由急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌组成的组。
在另一实施方案中，本公开提供治疗良性增殖性病症的方法，所述良性增殖性病症如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、卡斯尔曼病(Castlemandisease)、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛囊肿、化脓性肉芽肿和幼年性息肉病综合征。
在另一实施方案中，本公开提供治疗炎性疾病的方法。例如，本公开的化合物可用于通过向需要治疗的受试者(特别是人)进行治疗有效量的施用来治疗感染性和非感染性炎性事件以及自身免疫及其它炎性疾病。采用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫及炎性疾病、病症和综合征的实例包括炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、银屑病、过敏症、克罗恩病(Crohn's disease)、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、舍格伦病(Sjogren's disease)、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫多腺体疾病(也称为自身免疫多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森病(Addison's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、I型糖尿病、败血性休克、狼疮例如皮肤狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、华氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、白塞病(Behcet's disease)、巩膜瘤、蕈样真菌病、急性炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病(Graves'disease)。
在另一实施方案中，本公开提供通过向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物来在上面提到的疾病(特别是癌症)中体内调节CRBN泛素化的治疗方法。
在本公开的方法中，向有需要的人施用通常根据药学实践配制的治疗有效量的本公开的化合物或PROTAC分子。是否需要这种治疗取决于个体情况，且需接受医学评估(诊断)，所述医学评估(诊断)考虑存在的体征、症状和/或功能障碍、发生特定体征、症状和/或功能障碍的风险及其它因素。
可以通过任意合适的途径施用本公开的化合物或PROTAC分子，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、通过腰椎穿刺的脑池内或鞘内、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。可以使用针头和注射器或采用高压技术来完成肠胃外施用。
药物组合物包括其中本公开的化合物或PROTAC分子以有效量施用以实现其预期目的的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断的疾患或疾病来确定。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开的化合物或PROTAC分子的水平。
可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定本公开的化合物或PROTAC分子的毒性和治疗功效，例如测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比为治疗指数。剂量可以在此范围内变化，这取决于所用的剂型和所利用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是考虑到本文提供的详细公开内容。
用于治疗所需的本公开的化合物或PROTAC分子的治疗有效量随所治疗的疾患的性质、所需活性的时长以及受试者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师确定。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持所需治疗效果的本公开的化合物的血浆水平。所需剂量可以以单剂量施用，或者以适当间隔的多剂量施用，例如每天一个、两个、三个、四个或更多个亚剂量。通常期望或要求多剂量。例如，可以按如下频率施用本公开的化合物：以四天间隔每天一个剂量递送四个剂量(q4d×4)；以三天间隔每天一个剂量递送四个剂量(q3d×4)；以五天间隔每天递送一个剂量(qd×5)；每周一个剂量，持续三周(qwk3)；五个日剂量，休药两天，再五个日剂量(5/2/5)；或被确定为适合情况的任何给药方案。
可以以每剂约0.005至约500毫克、每剂约0.05至约250毫克或每剂约0.5至约100毫克的量施用本公开的方法中使用的本公开的化合物或PROTAC分子。例如，本公开的化合物或PROTAC分子的每剂施用量可以为约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克，包括0.005与500毫克之间的所有剂量。
含有本公开的化合物或PROTAC分子的组合物或含有其的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以为任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以为任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是平均情况的示例，但可能存在更高或更低剂量是更好的情况，并且这样的情况在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适于个体受试者的实际给药方案，所述方案可随特定受试者的年龄、体重和反应而变化。
本公开的化合物和PROTAC分子通常与药物载体混合施用，以得到根据预期的施用途径和标准的药学惯例选择的药物组合物。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述载体包含便于处理本公开的化合物或PROTAC分子的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物通常呈片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物另外可含有固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％且优选约1％至约50％的本公开的化合物或PROTAC分子。当以液体形式施用时，可以添加液体载体，如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有按重量计约0.1％至约90％且优选约1％至约50％的本公开的化合物或PROTAC分子。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开的化合物或PROTAC分子时，组合物呈无热原肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑了pH、等渗性、稳定性等的这类肠胃外可接受的溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒介物。
本公开的化合物或PROTAC分子可以很容易地与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合。Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第19版，1995中描述了标准的药物载体。这类载体使得能够将活性剂配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于被要治疗的受试者口服摄取。可通过如下方式获得用于口服使用的药物制剂：将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，并且如果需要的话，在添加合适的助剂后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要的话，可以添加崩解剂。
可以将本公开的化合物或PROTAC分子配制成用于通过注射进行肠胃外施用，例如通过团注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并添加有防腐剂。组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶形式的活性剂的水溶液。另外，本公开的化合物或PROTAC分子的悬浮液可以被制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高浓缩溶液的试剂。或者，本发明的组合物可呈粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)一起组构。
也可以将本公开的化合物或PROTAC分子配制在直肠组合物中，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质。除了先前描述的制剂之外，还可以将本公开的化合物配制为贮库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合或疏水物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，本公开的化合物或PROTAC分子可以含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂的形式或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠形式或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、经颊或舌下施用。这类液体制剂可与药学上可接受的添加剂如悬浮剂一起制备。也可以肠胃外注射本公开的化合物或PROTAC分子，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本公开的化合物或PROTAC分子通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
V.任选的治疗剂
在本公开的一些治疗方法和用途中，将本公开的化合物或PROTAC分子作为单一药剂施用给患有疾病、病症或疾患(例如癌症)的受试者。在本公开的其它治疗方法和用途中，将本公开的化合物或PROTAC分子与一种或多种任选的治疗剂组合施用给患有疾病、病症或疾患(例如癌症)的受试者。在一个实施方案中，本公开的化合物或PROTAC分子与一种任选的治疗剂组合施用。在另一实施方案中，本公开的化合物或PROTAC分子与两种任选的治疗剂组合施用。在另一实施方案中，本公开的化合物或PROTAC分子与三种任选的治疗剂组合施用。可用于治疗癌症患者的任选治疗剂包括本领域中已知的那些以及将来开发的那些。
任选的治疗剂以提供其所需的治疗效果的量施用。每种任选的治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这类确定的范围内向有需要的个体施用任选的治疗剂。
本公开的化合物或PROTAC分子和任选的治疗剂可作为单一的单位剂量一起施用或作为多个单位剂量并且以任意顺序分开施用，例如其中本公开的化合物在任选的治疗剂之前施用或反之。可以向受试者施用一个或多个剂量的本公开的化合物或PROTAC分子和任选的治疗剂。
在一个实施方案中，任选的治疗剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂是阻断免疫系统抑制剂检查点的疗法。免疫检查点可以是刺激性的或抑制性的。阻断抑制性免疫检查点会激活免疫系统功能，并且可用于癌症免疫疗法。Pardoll,NatureReviews.Cancer 12:252-64(2012)。当肿瘤细胞附着于特异性T细胞受体时，它们关闭激活的T细胞。免疫检查点抑制剂阻止肿瘤细胞附着于T细胞，这导致T细胞保持激活。实际上，细胞和可溶性组分的协同作用对抗病原体和癌症造成的损伤。免疫系统途径的调节可能涉及改变该途径的至少一种组分的表达或功能活性，以然后调节免疫系统的反应。U.S.2015/0250853。免疫检查点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、cd47抑制剂和B7-H1抑制剂。因此，在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂选自由PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂和cd47抑制剂组成的组。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡(PD-1)抑制剂。PD-1是一种T细胞共抑制受体，其在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统的能力中起关键作用。阻断PD-1与PD-1的配体PD-L1之间的相互作用会增强免疫功能并介导抗肿瘤活性。PD-1抑制剂的实例包括与PD-1特异性结合的抗体。特定的抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、STI-A1014、匹地利珠单抗(pidilzumab)和西米普利单抗(cemiplimab)-rwlc。有关抗PD-1抗体的可用性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.2013/0309250、U.S.6,808,710、U.S.7,595,048、U.S.8,008,449、U.S.8,728,474、U.S.8,779,105、U.S.8,952,136、U.S.8,900,587、U.S.9,073,994、U.S.9,084,776和Naido等人，British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1(也称为B7-H1或CD274)抑制剂。PD-L1抑制剂的实例包括与PD-L1特异性结合的抗体。特定的抗PD-L1抗体包括但不限于阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。有关可用性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.8,217,149、U.S.2014/0341917、U.S.2013/0071403、WO 2015036499和Naido等人，British Journal ofCancer 111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。CTLA-4也称为细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，是下调免疫系统的蛋白质受体。CTLA-4被表征为结合抗原呈递细胞上的共刺激分子的“制动器”，其阻止与T细胞上的CD28相互作用，并且还产生限制T细胞激活的明显抑制信号。CTLA-4抑制剂的实例包括与CTLA-4特异性结合的抗体。特定的抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。有关可用性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.6,984,720、U.S.6,207,156和Naido等人，British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。LAG3即淋巴细胞激活基因3是调节T细胞稳态、增殖和激活的负性共刺激受体。此外，已报道LAG3参与调控性T细胞(Treg)抑制功能。大部分LAG3分子保留在细胞中靠近微管组织中心处，并且仅在抗原特异性T细胞激活之后被诱导。U.S.2014/0286935。LAG3抑制剂的实例包括与LAG3特异性结合的抗体。特定的抗LAG3抗体包括但不限于GSK2831781。有关可用性、生产方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.2011/0150892、U.S.2014/0093511、U.S.20150259420和Huang等人，Immunity 21:503-13(2004)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。TIM3即T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3是一种免疫检查点受体，其功能是限制TH1和TC1 T细胞反应的持续时间和强度。TIM3途径由于其在功能失调的CD8+T细胞和Treg(它们是构成肿瘤组织中的免疫抑制的两种报道的免疫细胞群体)上的表达而被认为是抗癌免疫治疗的靶标。Anderson,CancerImmunology Research 2:393-98(2014)。TIM3抑制剂的实例包括与TIM3特异性结合的抗体。有关TIM3抑制剂的可用性、生产方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.20150225457、U.S.20130022623、U.S.8,522,156、Ngiow等人，Cancer Res 71:6567-71(2011)、Ngiow等人，Cancer Res 71:3540-51(2011)和Anderson，Cancer Immunology Res2:393-98(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd47抑制剂。参见Unanue,E.R.,PNAS110:10886-87(2013)。
术语“抗体”意在包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。在另一实施方案中，“抗体”意在包括不具有抗体的Fc部分的可溶性受体。在一个实施方案中，抗体是借助于重组基因工程制备的人源化单克隆抗体及其片段。
另一类免疫检查点抑制剂包括结合并阻断T细胞上的PD-1受体而不触发抑制剂信号转导的多肽。这类肽包括B7-DC多肽、B7-H1多肽、B7-1多肽和B7-2多肽及其可溶性片段，如美国专利8,114,845中所公开。
另一类免疫检查点抑制剂包括具有抑制PD-1信号传导的肽部分的化合物。美国专利8,907,053中公开了这类化合物的实例，并且具有如下结构：
Figure BDA0003609464750000711
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包含至少5个可用作能够抑制PD-1信号传导途径的治疗剂的氨基酸。
另一类免疫检查点抑制剂包括某些代谢酶的抑制剂，所述代谢酶如由浸润性髓样细胞和肿瘤细胞表达的吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)以及在白血病细胞中突变的异柠檬酸脱氢酶(IDH)。IDH酶的突变体导致2-羟基戊二酸(2-HG)的水平增加，其阻止髓样分化。Stein等人，Blood 130:722-31(2017)；Wouters，Blood 130:693-94(2017)。特定的突变IDH阻断剂包括但不限于艾伏尼布(ivosidenib)和甲磺酸恩西地平(enasidenib mesylate)。Dalle和DiNardo，Ther Adv Hematol9(7):163-73(2018)；Nassereddine等人，Onco TargetsTher 12:303-08(2018)。IDO酶通过耗尽T细胞中合成代谢功能所必需的氨基酸或通过合成能够改变淋巴细胞功能的细胞溶质受体的特定天然配体来抑制免疫反应。Pardoll，NatureReviews.Cancer 12:252-64(2012)；
Figure BDA0003609464750000712
Cancer Immunol Immunother 58:153-57(2009)。特定的IDO阻断剂包括但不限于左旋-1-甲基色氨酸(L-1MT)和1-甲基-色氨酸(1MT)。Qian等人，Cancer Res 69:5498-504(2009)；和
Figure BDA0003609464750000713
等人，Cancer ImmunolImmunother 58:153-7(2009)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、STI-A1110、阿维单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、STI-A1014、伊匹单抗、曲美木单抗、GSK2831781、BMS-936559或MED14736。
在另一实施方案中，任选的治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat)和乳酸帕比司他(panobinostat lactate)。
在另一实施方案中，任选的治疗剂是可与本公开的化合物组合施用以治疗癌症的化疗剂或其它抗增殖剂。可与本公开的化合物组合使用的常规疗法和抗癌剂的实例包括外科手术、放射疗法(例如，伽玛辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)、热疗和冷冻疗法、减轻任何副作用的药剂(例如，止吐剂)和任何其它经批准的生物疗法或化疗，例如使用药物通过杀死癌细胞或通过使癌细胞停止分裂来使癌细胞停止生长的治疗方案。化疗可通过口服、注射或输注或者在皮肤上给予，这取决于所治疗的癌症的类型和阶段。
非限制性示例抗增殖化合物包括芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；戈那瑞林激动剂(gonadorelin agonist)；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂，例如替莫唑胺(temozolomide)；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何进一步的抗血管生成化合物。
非限制性示例芳香酶抑制剂包括类固醇，如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)，以及非类固醇，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素包括他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)和阿帕鲁胺(apalutamide)。戈那瑞林激动剂包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。
非限制性示例拓扑异构酶I抑制剂包括拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类药物，如多柔比星、正定霉素(daunorubicin)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类药物，如米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类药物，如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；圆皮海绵内酯；秋水仙素和埃坡霉素及其衍生物。
非限制性示例烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、曲贝替定(trabectedin)和亚硝基脲类，如卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine)。
非限制性示例基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普马司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
非限制性示例mTOR抑制剂包括抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779和ABT578。
非限制性示例抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。
非限制性示例铂化合物包括卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
非限制性示例甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括苯甲酰胺(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
非限制性示例双膦酸盐包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
非限制性示例肝素酶抑制剂包括靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物，如PI-88和OGT2115。
靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的非限制性示例化合物包括法尼基转移酶抑制剂，如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。
非限制性示例端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，如抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。
非限制性示例蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)或伊沙佐米(ixazomib)。
作为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物的非限制性示例FMS样酪氨酸激酶抑制剂包括吉特替尼(gilteritinib)、干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安；且作为靶向、减少或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物的ALK抑制剂包括阿来替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)和劳拉替尼(lorlatinib)。
非限制性示例Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林(midostaurin)、十字孢碱衍生物、SU11248、MLN518和吉特替尼。
非限制性示例HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino,17-demethoxygeldanamycin，17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
非限制性示例蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂包括a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，包括奥拉单抗(olaratumab)和N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物，如厄达替尼(erdafitinib)和乐伐替尼(lenvatinib)；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如布加替尼；d)靶向、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的活性的化合物，如乐伐替尼；e)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白B4抑制剂，如拉罗替尼(larotrectinib)；f)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如阿来替尼；h)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；j)靶向、降低或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼(dasatinib)；k)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，如美国专利5,093,330中公开的十字孢碱衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(bryostatin)1、哌立福辛(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697或AT7519；阿贝西利(abemaciclib)；比美替尼(binimetinib)；考比替尼(cobimetinib)；恩考芬尼(encorafenib)；来那替尼(neratinib)；帕布昔利布(palbociclib)；瑞博西尼(ribociclib)；l)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的活性的化合物，如阿卡替尼(acalabrutinib)、甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410、阿达福汀)；m)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族及其突变体的活性的化合物，如布加替尼、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、奥希替尼、达克替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；n)靶向、降低或抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活性的化合物，如阿培利司(alpelisib)、库潘尼西(copanlisib)和杜韦利西布(duvelisib)；以及o)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的非限制性示例化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。
进一步的抗血管生成化合物包括具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的别的活性机制的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
另外的非限制性示例化疗化合物(其中的一种或多种可与本公开的化合物组合使用)包括：安维汀(avastin)、正定霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、氨茴酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐珠单抗、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、卟吩姆钠、阿奈可他(anecortave)、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢化皮质醇、皮甾酮(cortex olone)、17a-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
许多合适的任选治疗剂(例如抗癌剂)被考虑用于本文提供的治疗方法中。实际上，本文提供的方法可包括但不限于施用多种任选的治疗剂，如：诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如，反义、核酶、siRNA)；多肽(例如，酶和抗体)；生物模拟物(例如，棉子酚或BH3模拟物)；与Bcl-2家族蛋白如Bax结合(例如，寡聚或复合)的药剂；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；单克隆或多克隆抗体(例如，与抗癌药物、毒素、防御素缀合的抗体)、毒素；放射性核素；生物反应调节剂(例如，干扰素(例如，IFN-α)和白介素(例如，IL-2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如，全反式视黄酸)；基因治疗试剂(例如，反义治疗试剂和核苷酸)；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；蛋白酶体抑制剂：NF-КB调节剂；抗CDK化合物；HDAC抑制剂；等等。适用于与所公开的化合物共同施用的任选治疗剂如化疗化合物和抗癌疗法的许多其它实例是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中，抗癌剂包括诱导或刺激细胞凋亡的剂。诱导或刺激细胞凋亡的剂包括例如与DNA相互作用或修饰DNA的剂，如通过嵌入、交联、烷基化或以其它方式破坏或化学修饰DNA。诱导细胞凋亡的剂包括但不限于辐射(例如，X射线、伽马射线、UV)；肿瘤坏死因子(TNF)相关因子(例如，TNF家族受体蛋白、TNF家族配体、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体)；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂)。另外的抗癌剂包括：血管生长因子受体(VGFR)激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂、血小板源性生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂(如GLEEVEC))；反义分子；抗体(例如，HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN)；抗雌激素(例如，雷洛昔芬和他莫昔芬)；抗雄激素(例如，氟他胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇)；BCL-2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax))；环加氧酶2(COX-2)抑制剂(例如，塞来昔布、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID))；抗炎药(例如，苯丁唑酮、DECADRON、DELTASONE、地塞米松、地塞米松浓缩口服液、DEXONE、HEXADROL、羟氯喹、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、羟布宗、PEDIAPRED、保泰松、PLAQUENIL、泼尼松龙、泼尼松、PRELONE和TANDEARIL)；和癌症化疗药物(例如，伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11、氟达拉滨(FLUDARA)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、MYLOTARG、VP-16、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-FU、多柔比星、吉西他滨、硼替佐米、吉非替尼、贝伐珠单抗、TAXOTERE或TAXOL)；细胞信号传导分子；神经酰胺和细胞因子；十字孢碱等。
还在其它实施方案中，本文提供的治疗方法包括向患有癌症的受试者(癌症患者)施用治疗有效量的本公开的化合物、免疫检查点抑制剂和至少一种另外的任选治疗剂，例如选自烷化剂、抗代谢物和天然产物(例如，草药及其它植物和/或动物来源的化合物)的抗过度增殖剂或抗肿瘤剂。
适用于本发明方法的烷化剂包括但不限于：1)氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)；和苯丁酸氮芥)；2)乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺和噻替派)；3)烷基磺酸酯(例如，白消安)；4)亚硝基脲类(例如，卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；司莫司汀(甲基-CCNU)；和链佐星(链脲佐菌素))；以及5)三氮烯类(例如，达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯咪唑甲酰胺)。
在一些实施方案中，适用于本发明方法的抗代谢物包括但不限于：1)叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；2)嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FudR)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷))；和3)嘌呤类似物(例如，巯嘌呤(6-巯嘌呤；6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)和喷司他丁(2'-脱氧辅间型霉素))。
在更进一步的实施方案中，适用于本公开方法的化疗剂包括但不限于：1)长春花生物碱(例如，长春碱(VLB)、长春新碱)；2)表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷和替尼泊苷)；3)抗生素类(例如，更生霉素(放线菌素D)、正定霉素(道诺霉素；红比霉素)、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C))；4)酶(例如，L-天冬酰胺酶)；5)生物反应调节剂(例如，干扰素-α)；6)铂配位络合物(例如，顺铂(cis-DDP)和卡铂)；7)蒽二酮类(例如，米托蒽醌)；8)取代的脲(例如，羟基脲)；9)甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(N-甲基肼；MIH))；10)肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(o,p'–DDD)和氨鲁米特)；11)肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)；12)孕激素(例如，己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)；13)雌激素(例如，己烯雌酚和乙炔雌二醇)；14)抗雌激素(例如，他莫昔芬)；15)雄激素(例如，丙酸睾酮和氟甲睾酮)；16)抗雄激素(例如，氟他胺)：和17)促性腺素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。
在癌症治疗背景下常规使用的任何溶瘤剂均可用于本公开的治疗方法。例如，美国食品和药品管理局(FDA)保存有获准在美国使用的溶瘤剂处方集。FDA的国际对应机构保存有类似的处方集。本领域技术人员将要理解的是，所有美国批准的化疗药物上所需的“产品标签”描述示例性药剂的批准适应症、给药信息、毒性数据等。
抗癌剂进一步包括已被确认为具有抗癌活性的化合物。实例包括但不限于3-AP、12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG20、AE-941、AG-013736、AGRO100、阿拉诺新(alanosine)、AMG 706、抗体G250、抗瘤酮(antineoplaston)、AP23573、阿帕喹酮(apaziquone)、APC8015、阿替莫德(atiprimod)、ATN-161、阿曲生坦(atrasenten)、阿扎胞苷、BB-10901、BCX-1777、贝伐珠单抗、BG00001、比卡鲁胺、BMS247550、硼替佐米、苔藓抑素-1、布舍瑞林、培戈卡门冬酶-mknl、骨化三醇、CCI-779、CDB-2914、头孢克肟、西妥昔单抗、CG0070、西仑吉肽、氯法拉滨、磷酸康普瑞汀A4、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、姜黄素、达雷木单抗、地西他滨、DENSPM、地努图希单抗(dinutuximab)、度骨化醇、E7070、E7389、海鞘素743、乙丙昔罗(efaproxiral)、依洛尼塞(eflornithine)、EKB-569、艾洛珠单抗(elotuzumab)、恩扎妥林(enzastaurin)、埃罗替尼、依昔舒林、芬维A胺、夫拉平度、氟达拉滨、氟他胺、福莫司汀、FR901228、G17DT、加利昔单抗、吉非替尼、金雀异黄素、格拉吉布(glasdegib)、葡磷酰胺、GTI-2040、组氨瑞林、HKI-272、高三尖杉酯碱、HSPPC-96、hu14.18-白介素-2融合蛋白、HuMax-CD4、伊洛前列素、咪喹莫特、英夫利昔、奥英妥珠单抗、白介素-12、IPI-504、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来他替尼、亮丙瑞林、LMB-9免疫毒素、洛那法尼、鲁昔单抗(luniliximab)、镥Lu177dotatate、马磷酰胺、MB07133、MDX-010、MLN2704、莫格利珠单抗-kpkc、单克隆抗体3F8、单克隆抗体J591、莫特沙芬、moxetumomab pasudotox-tdfk、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼鲁米特、尼拉帕利、硝基喜树碱、二盐酸洛拉曲克、诺瓦得士(nolvadex)、NS-9、O6-苄基鸟嘌呤、奥利默森钠(oblimersen sodium)、ONYX-015、奥戈伏单抗(oregovomab)、OSI-774、帕尼单抗、伯尔定(paraplatin)、PD-0325901、培美曲塞、PHY906、吡格列酮、吡非尼酮、匹克生琼、泊洛珠单抗维多汀-piiq、PS-341、PSC 833、PXD101、吡唑并吖啶、R115777、RAD001、豹蛙酶、蝴蝶霉素类似物、重组人血管抑素蛋白、rhuMab 2C4、罗格列酮、鲁比替康、卢卡帕尼、S-1、S-8184、赛特铂、SB-,15992、SGN-0010、SGN-40、索尼德吉、索拉非尼、SR31747A、ST1571、SU011248、辛二酰苯胺异羟肟酸、苏拉明、他格昔布-erzs、他拉司他、他仑帕奈、他拉唑帕利、塔里奎达(tariquidar)、替西罗莫司、TGFa-PE38免疫毒素、沙利度胺、胸腺法新、替吡法尼、替拉扎明、TLK286、曲贝替定、三氟尿苷和地匹福林盐酸盐、葡糖醛酸三甲曲沙、TroVax、UCN-1、丙戊酸、长春氟宁、VNP40101M、伏洛昔单抗、伏立诺他、VX-680、ZD1839、ZD6474、齐留通和三盐酸唑喹达。
在一个实施方案中，任选的治疗剂包括表6中列出的抗癌药物或抗癌药物组合中的一者。
表6
Figure BDA0003609464750000821
Figure BDA0003609464750000831
Figure BDA0003609464750000841
Figure BDA0003609464750000851
Figure BDA0003609464750000861
Figure BDA0003609464750000871
本公开提供治疗受试者的疾病有关的以下特定实施方案。
实施方案I.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或PROTAC分子，其中所述受试者患有癌症或其它增殖性病症或炎性疾病。
实施方案II.实施方案I的方法，其中所述受试者患有癌症。
实施方案III.实施方案II的方法，其中所述癌症是表4中的任一种或多种癌症。
实施方案IV.实施方案II的方法，其中所述癌症选自由急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌组成的组。
实施方案V.实施方案II的方法，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症，例如多发性骨髓瘤。
实施方案VI.实施方案I-V中任一项的方法，进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或疾患的任选治疗剂，例如免疫检查点抑制剂或其它抗癌剂。
实施方案VII.实施方案I-VI中任一项的方法，其中本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案VIII.实施方案I-VI中任一项的方法，其中本公开的化合物是式II-IV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案IX.一种药物组合物，其包含本公开的化合物或PROTAC分子和药学上可接受的赋形剂，用于治疗癌症或其它增殖性病症或炎性疾病。
实施方案X.实施方案IX的药物组合物，用于治疗癌症。
实施方案XI.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症是表4中的任一种或多种癌症。
实施方案XII.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症选自由急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌组成的组。
实施方案XIII.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
实施方案XIV.实施方案IX-XIII中任一项的药物组合物，其中本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XV.实施方案IX-XIII中任一项的药物组合物，其中本公开的化合物是式II-IV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XVI.一种本公开的化合物或PROTAC分子，用于治疗癌症或其它增殖性病症或炎性疾病。
实施方案XVII.实施方案XVI的化合物，用于治疗癌症。
实施方案XVIII.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症是表4中的任一种或多种癌症。
实施方案XIX.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症选自由急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌组成的组。
实施方案XX.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
实施方案XXI.实施方案XVI-XX中任一项的化合物，其中本公开的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXII.实施方案XVI-XX中任一项的化合物，其中本公开的化合物是式II-IV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXIII.本公开的化合物或PROTAC分子用于制备治疗癌症或其它增殖性病症或炎性疾病的药物的用途。
实施方案XXIV.实施方案XXIII的用途，用于治疗癌症。
实施方案XXV.实施方案XXIV的用途，其中所述癌症是表4中的任一种或多种癌症。
实施方案XXVI.实施方案XXIII的用途，其中所述癌症选自由急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌组成的组。
实施方案XXVII.实施方案XXIV的用途，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
实施方案XXVIII.实施方案XXIII-XXVII中任一项的用途，其中本公开的化合物是式I中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXIX.实施方案XXIII-XXVII中任一项的用途，其中本公开的化合物是式II-IV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXX.一种抑制有需要的受试者的细胞内的CRBN泛素化的方法，所述方法包括向所述受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXXI.一种抑制有需要的受试者的细胞内的CRBN泛素化的方法，所述方法包括向所述受试者施用式II-IV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
V.本公开的药盒
在另一实施方案中，本公开提供药盒，其包含本公开的化合物或PROTAC分子(或包含本公开的化合物或PROTAC分子的组合物)，它们以便于其用于实施本公开的方法的方式包装。在一个实施方案中，所述药盒包括包装在容器(例如密封瓶或容器)中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，标签贴在所述容器上或包括在所述药盒中，所述标签描述使用所述化合物或组合物实施本公开的方法，例如实施方案I-VI中任一项的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物以单位剂量形式包装。所述药盒可进一步包括适于根据预期的施用途径施用所述组合物的装置。
VI.PROTAC分子
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是用于靶向蛋白质降解的有用技术。双官能PROTAC分子由所关注的蛋白质的配体(通常是小分子抑制剂)和共价连接的E3泛素连接酶的配体组成。在与所关注的蛋白质结合后，PROTAC可募集E3泛素连接酶用于所关注的蛋白质的泛素化，所述蛋白质经受蛋白酶体介导的降解。参见例如Bondeson和Crews，Annu RevPharmacol Toxicol.57:107-123(2017)；Sun等人，Sig Transduct Target Ther 4:64(2019)https://doi.org/10.1038/s41392-019-0101-6；Li和Song，J Hematol Oncol 13:50(2020)https://doi.org/10.1186/s13045-020-00885-3；Wang等人，ActaPharmaceutica Sinica B 10:207-238(2020)。本公开的化合物可与所关注的部分连结，例如与蛋白质结合的配体，例如蛋白质的小分子抑制剂，以得到PROTAC分子。
在一个实施方案中，PROTAC分子是式XXIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000921
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义；
Q是所关注的部分；且
L是-J1-J2-J3-J4-J5-，其中J1连接于Q；
J1选自由亚烷基(alkylenyl)、亚环烷基(cycloalkylenyl)和亚杂环基(heterocyclenyl)组成的组；或者J1不存在；
J2选自由-C(＝O)-、-(CH2)q-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；
q是0、1、2或3；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基(heteroalkylenyl)、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基(phenylenyl)和亚杂芳基(heteroarylenyl)组成的组；或者J3不存在；
J4选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者J4不存在；
J5选自由-(CH2)r-和-C(＝O)-组成的组；且
r是0、1、2或3。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIV的化合物：
Figure BDA0003609464750000931
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L和Q如关于式XXIII所定义；且R2c、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXV的化合物：
Figure BDA0003609464750000941
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L和Q如关于式XXIII所定义；且R2a、R2b、R3、R8a、R8b、m、n和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVI的化合物：
Figure BDA0003609464750000942
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L和Q如关于式XXIII所定义；且R2a、R2d、R3、m、n、o、p和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVII的化合物：
Figure BDA0003609464750000951
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L和Q如关于式XXIII所定义；且R2c、R2d、R3、m、n、o、p和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000952
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L和Q如关于式XXIII所定义；且R2a、R2b、R3、R8a、R8b、m、n、o、p和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIX的化合物：
Figure BDA0003609464750000961
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Q如关于式XXIII所定义；
R1b、R2a、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义；
L是-J1-J2-J3-J4-J5-，其中J1连接于Q；
J1、J2、J3、J4如关于式XXIII所定义；
J5选自由-C≡C-、-(CH2)r-、-O-、-N(R14)-和-C(＝O)-组成的组；
r是0、1、2或3；且
R14选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXX的化合物：
Figure BDA0003609464750000971
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Q如关于式XXIII所定义；
R1b、R2c、R2d、R3、m、n和Z如关于式I所定义；
L是-J1-J2-J3-J4-J5-，其中J1连接于Q；
J1、J2、J3、J4如关于式XXIII所定义；且
J5如关于式XXIX所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2c和R2d是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXI的化合物：
Figure BDA0003609464750000981
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Q如关于式XXIII所定义；
R1b、R2a、R2b、R3、R8a、R8b、m、n和Z如关于式I所定义；
L是-J1-J2-J3-J4-J5-，其中J1连接于Q；
J1、J2、J3、J4如关于式XXIII所定义；且
J5如关于式XXIX所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组。在另一实施方案中，R2a和R2b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXII的化合物：
Figure BDA0003609464750000982
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L和Q如关于式XXIII所定义；
R2e、R2f、R2g和R2h如关于式XVIII所定义；且
R3和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIII的化合物：
Figure BDA0003609464750000991
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L和Q如关于式XXIII所定义；
R2e、R2f、R2g和R2h如关于式XVIII所定义；且
R3和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-CH2-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIV的化合物：
Figure BDA0003609464750001001
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L和Q如关于式XXIII所定义；
R2e、R2f、R2g和R2h如关于式XVIII所定义；且
R3、R8a、R8b和Z如关于式I所定义。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2e和R2f独立地选自由氢和卤代基组成的组。在另一实施方案中，R2e和R2f是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXXIV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基和C1-C3烷基组成的组。在另一实施方案中，R2g和R2h是氢。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXVIII或XXXII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L是表9中列出的-J1-、-J1-J2-、-J1-J2-J3-或J1-J2-J3-J4-基团中的任一者或多者。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIX-XXXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L是表9中列出的--J1-、-J1-J2-、-J1-J2-J3-、J1-J2-J3-J4-或-J1-J2-J3-J4-J5-基团中的任一者或多者。
表9
Figure BDA0003609464750001011
Figure BDA0003609464750001021
Figure BDA0003609464750001031
Figure BDA0003609464750001041
Figure BDA0003609464750001051
Figure BDA0003609464750001061
Figure BDA0003609464750001071
Figure BDA0003609464750001081
Figure BDA0003609464750001091
Figure BDA0003609464750001101
Figure BDA0003609464750001111
Figure BDA0003609464750001121
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q是与所关注的靶蛋白结合的小分子。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q是Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向细胞溶质信号传导蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物或靶向芳烃受体(AHR)的化合物。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q与激酶、细胞溶质信号传导蛋白(例如FKBP12)、核蛋白、组蛋白脱乙酰酶、赖氨酸甲基转移酶、调节血管生成的蛋白质、调节免疫反应的蛋白质、芳烃受体(AHR)、糖皮质激素受体或转录因子(例如SMARCA4、SMARCA2、TRIM24)结合。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q与激酶结合，例如酪氨酸激酶，例如AATK、ABL、ABL2、ALK、AXL、BLK、BMX、BTK、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FRK、FYN、GSG2、HCK、IGF1R、ILK、INSR、INSRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KSR1、LCK、LMTK2、LMTK3、LTK、LYN、MATK、MERTK、MET、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、PDGFRB、PLK4、PTK2、PTK2B、PTK6、PTK7、RET、ROR1、ROR2、ROS1、RYK、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TIE1、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、YES1或ZAP70；丝氨酸/苏氨酸激酶，例如酪蛋白激酶2、蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C、Raf激酶、CaM激酶、AKT1、AKT2、AKT3、ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C、CHK1、CHK2、CLK1、CLK2、CLK3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DMPK、ERK1、ERK2、ERK5、GCK、GSK3、HIPK、KHS1、LKB1、LOK、MAPKAPK2、MAPKAPK、MNK1、MSSK1、MST1、MST2、MST4、NDR、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NEK11、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PIM1、PIM2、PLK1、RIP2、RIP5、RSK1、RSK2、SGK2、SGK3、SIK1、STK33、TAO1、TAO2、TGF-β、TLK2、TSSK1、TSSK2、ULK1或ULK2；细胞周期蛋白依赖性激酶，例如Cdk1-Cdk11，或富亮氨酸重复激酶，例如LRRK2。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q与触角足同源结构域蛋白、BRCA1、BRCA2、CCAAT增强结合蛋白、组蛋白、多梳族蛋白、高迁移率族蛋白、端粒结合蛋白、FANCA、FANCD2、FANCE、FANCF、肝细胞核因子、Mad2、NF-κB、核受体共激活因子、CREB结合蛋白、p55、p107、p130、Rb蛋白、p53、c-fos、c-jun、c-mdm2、c-myc或c-rel结合。
在另一实施方案中，PROTAC分子是式XXIII-XXXIV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Q是半衰期延长部分(参见例如Bech等人，ASCMed.Chem.Lett.9:577-580(2018))、荧光团或染料。
VII.定义
术语“其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病或疾患”等涉及其中CRBN泛素化例如对于疾病或疾患的发作、进展、表达是重要的或必要的疾病或疾患或已知由CRBN泛素化抑制剂例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和相关类似物治疗的疾病或疾患。这类疾患的实例包括但不限于癌症。本领域普通技术人员能够很容易地确定对于任何特定的细胞类型，化合物是否治疗由CRBN泛素化抑制剂介导的疾病或疾患，例如通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。
术语“cereblon”或“CRBN”是指在人中由CRBN基因编码的蛋白质。Cereblon与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullins 1的调节因子(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物将许多其它蛋白质泛素化。Angers等人，Nature 443:590-593(2006)
术语“任选的治疗剂”是指不同于本公开的化合物且已知治疗所关注的疾病或疾患的治疗剂。例如，当癌症是所关注的疾病或疾患时，任选的治疗剂可以是已知的化疗药物，例如taxol或放射。
术语“疾病”或“疾患”表示紊乱和/或异常，其通常被认为是病理学状态或机能，并且自身可表现为特定的体征、症状和/或机能障碍的形式。本公开的化合物是CRBN泛素化的抑制剂，并且可用于治疗或预防其中抑制CRBN泛素化会提供益处的疾病和疾患。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指消除、减少或改善疾病或疾患和/或与其相关的症状。治疗疾病或疾患不要求完全消除疾病、疾患或与其相关的症状，尽管并不排除这种情况。术语“治疗”及同义词涵盖向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。治疗可以针对症状进行，例如以抑制症状。其可以短时生效，按中期进行，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。
如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指防止疾病或疾患和/或其伴随症状发作或阻止受试者得病的方法。如本文所用，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者得病的风险。术语“预防”可包括“预防性治疗”，其是指在未患有疾病或疾患但有再发生疾病或疾患或者疾病或疾患复发的风险或易再发生疾病或疾患或者疾病或疾患复发的受试者中降低再发生疾病或疾患或者先前受控的疾病或疾患复发的可能性。
如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指活性成分的量，当通过本公开的方法施用时，该量足以将用于治疗所关注的疾患或疾病的活性成分有效递送给有需要的受试者。在癌症或其它增殖病症的情况下，治疗有效量的药剂可减少(即，在一定程度上减慢或停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢或停止)癌细胞向外周器官中的浸润；抑制(即，在一定程度上减慢或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在施用的化合物或组合物阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指因此适于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封闭件。
术语“插页”是指药品随附的信息，其提供如何施用产品的描述，以及允许医师、药剂师和受试者做出关于产品使用的明智决定所需的安全性和功效数据。包装插页通常被认为是药品的“标签”。
“同步施用”、“组合施用”、“同时施用”及类似短语意指向所治疗的受试者同步施用两种或更多种药剂。所谓“同步”意指同时或者按任意顺序在不同的时间点顺序地施用每种药剂。然而，如果不同时施用，则意指它们按顺序且在时间上足够接近地施用给受试者，以提供所需的治疗效果，并且可协同作用。例如，本公开的化合物可作为任选的治疗剂同时或按任意顺序在不同的时间点顺序地施用。本公开的化合物和任选的治疗剂可以任意合适的形式和通过任意合适的途径分开施用。当本公开的化合物和任选的治疗剂不同步施用时，要理解的是，它们可以任意顺序施用给有需要的受试者。例如，可以在向有需要的受试者施用任选的治疗剂治疗模式(例如，放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用本公开的化合物。在各种实施方案中，本公开的化合物和任选治疗剂的施用相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔不到1小时、相隔1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时、相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时、相隔不超过24小时或相隔不超过48小时。在一个实施方案中，组合疗法的组分相隔约1分钟至约24小时施用。
除另指出外，在描述本公开的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个(种)”、“该(所述)”及类似的指示项应被解释为涵盖单数和复数两者。除本文中另指出外，本文中列举数值范围仅旨在用作单独指落在该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除另有声明外，使用本文提供的任何及所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)旨在更好地说明本公开，并不限制本公开的范围。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素是实施本公开所必需的。
如本文所用的术语“卤代基”本身或作为另一基团的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。
如本文所用的术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分是指-NO2。
如本文所用的术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分是指-CN。
如本文所用的术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分是指-OH。
如本文所用的术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一至十二个碳原子(即C1-C12烷基)或指定碳原子数的直链或支链脂族烃，例如C1烷基如甲基、C2烷基如乙基等。在一个实施方案中，烷基是C1-C10烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C3烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制性示例C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文所用的术语“任选取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基取代的烷基，其中每个取代基独立地为硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧羰基、羧烷基、-N(R50a)C(＝O)R50b、-N(R50a)S(＝O)2R50c、-C(＝O)R51、-S(＝O)R52或-S(＝O)2R53；其中：
R50a是氢或烷基；
R50b是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R50c是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R51是卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R52是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；且
R53是卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。非限制性示例任选取代的烷基包括-CH(CO2Me)CH2CO2Me和-CH(CH3)CH2N(H)C(＝O)O(CH3)3。
如本文所用的术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基是C2-C6烯基。在另一实施方案中，烯基是C2-C4烯基。在另一实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。非限制性示例烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用的术语“任选取代的烯基”本身或作为另一者的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基取代的烯基，其中每个取代基独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。非限制性示例任选取代的烯基包括-CH＝CHPh。
如本文所用的术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基是C2-C6炔基。在另一实施方案中，炔基是C2-C4炔基。在另一实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。非限制性示例炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用的术语“任选取代的炔基”本身或作为另一者的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基取代的炔基，其中每个取代基独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基例如，烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。非限制性示例任选取代的炔基包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。
如本文所用的术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟原子取代。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
如本文所用的术语“羟烷基”或“(羟基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1或C2烷基。在另一实施方案中，所述羟烷基是单羟烷基，即被一个羟基取代。在另一实施方案中，所述羟烷基是二羟烷基，即被两个羟基取代。非限制性示例(羟基)烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟丙-2-基。
如本文所用的术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的烷基或烯基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基，且所得烷氧基因此被称为“C1-C6烷氧基”。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1-C6卤代烷基。在另一实施方案中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。非限制性示例卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用的术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端硫原子连接的烷基。在一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例烷硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个烷氧基取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，烷氧基是C1-C4烷氧基。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
如所用的术语“杂烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含有三至二十个链原子(即3至20元杂烷基)或指定链原子数的未取代的直链或支链脂族烃，其中至少一个-CH2-被-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-中的至少一者置换。所述-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-可独立地位于脂族烃链的任何内部位置，只要每个-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-和-S-基团被至少两个-CH2-基团隔开即可。在一个实施方案中，一个-CH2-基团被一个-O-基团置换。在另一实施方案中，两个-CH2-基团被两个-O-基团置换。在另一实施方案中，三个-CH2-基团被三个-O-基团置换。在另一实施方案中，四个-CH2-基团被四个-O-基团置换。非限制性示例杂烷基包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3。
如本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含有三至十二个碳原子(即C3-12环烷基)或指定碳数的饱和及部分不饱和(例如含有一个或两个双键)的单环、双环或三环脂族烃，例如C3环烷基如环丙基、C4环烷基如环丁基等。在一个实施方案中，环烷基是双环的，即其具有两个环。在另一实施方案中，环烷基是单环的，即其具有一个环。在另一实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。在另一实施方案中，环烷基是C3-6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，环烷基是C5环烷基，即环戊基。在另一实施方案中，环烷基是C6环烷基，即环己基。非限制性示例C3-12环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文所用的术语“任选取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，其中每个取代基独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R50a)C(＝O)R50b、-N(R50a)S(＝O)2R50c、-C(＝O)R51、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R53或-OR54，其中R50a、R50b、R50c、R52、R51和R53如关于术语“任选取代的烷基”所定义，且R54是(羟基)烷基或(氨基)烷基。术语任选取代的环烷基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的环烷基，如
Figure BDA0003609464750001221
非限制性示例任选取代的环烷基包括：
Figure BDA0003609464750001222
如本文所用的术语“杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指含有三至十四个环成员(即3至14元杂环基)、含有一个、两个、三个或四个杂原子的饱和及部分不饱和(例如，含有一个或两个双键)的单环、双环或三环基团。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化，得到亚砜，即S(＝O)，或砜，即S(＝O)2。
术语杂环基包括其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个-C(＝O)-基团置换的基团，包括环状脲基如咪唑烷基-2-酮、环状酰胺基团如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮和环状氨基甲酸酯基团如噁唑烷基-2-酮。
术语杂环基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的基团，如吲哚啉、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001232
或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001233
-2-酮。
在一个实施方案中，杂环基是4至8元环状基团，含有一个环和一个或两个氧原子，例如四氢呋喃或四氢吡喃，或一个或两个氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或一个氧和一个氮原子，例如吗啉，且任选一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团置换，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一实施方案中，杂环基是5至8元环状基团，含有一个环和一个或两个氮原子，且任选一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基是5或6元环状基团，含有一个环和一个或两个氮原子，且任选一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基是含有两个环和一个或两个氮原子的8至12元环状基团。杂环基可通过任何可用的碳或氮原子与分子的其余部分连接。非限制性示例杂环基包括：
Figure BDA0003609464750001231
如本文所用的术语“任选取代的杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至四个取代基取代的杂环基，其中每个取代基独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R50a)C(＝O)R50b、-N(R50a)S(＝O)2R50c、-C(＝O)R51、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R53或-OR54，其中R50a、R50b、R50c、R52、R51、R53和R54如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。取代可发生在杂环基的任何可用的碳或氮原子上。非限制性示例任选取代的杂环基包括：
Figure BDA0003609464750001241
如本文所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有六至十四个碳原子的芳环体系，即C6-C14芳基。非限制性示例芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“任选取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至五个取代基取代的芳基，其中取代基各自独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R50a)C(＝O)R50b、-N(R50a)S(＝O)2R50c、-C(＝O)R51、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R53或-OR54，其中R50a、R50b、R50c、R52、R51、R53和R54如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选取代的芳基是任选取代的苯基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例任选取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基,3-甲氧基苯基、2-乙基,3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基,4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙-2-胺。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环基的芳基。非限制性实例包括：2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0003609464750001251
-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001252
-1-基。
如本文所用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有五至十四(14)个环成员的单环和双环芳环体系，即5至14元杂芳基，包含一个、两个、三个或四个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，其是具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，其是具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。非限制性示例杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋喃基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性示例N-氧化物有吡啶基N-氧化物。
如本文所用的术语“任选取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至四个取代基取代的杂芳基，其中取代基独立地为卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R50a)C(＝O)R50b、-N(R50a)S(＝O)2R50c、-C(＝O)R51、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R53或-OR54，其中R50a、R50b、R50c、R52、R51、R53和R54如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子均可以被取代。
如本文所用的术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的任选取代的芳基。非限制性示例芳氧基有PhO-。
如本文所用的术语“杂芳氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的任选取代的杂芳基。非限制性示例芳氧基有吡啶基-O-。
如本文所用的术语“芳烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的芳烷基。非限制性示例芳烷氧基有PhCH2O-。
如本文所用的术语“羧烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个羧基取代的烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例羧烷基包括-CH2CO2H和-CH2CH2CO2H。
如本文所用的术语“(氰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个氰基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个氰基取代。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例(氰基)烷基包括-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1或C2烷基。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的环烷基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的环烷基取代。非限制性示例(环烷基)烷基包括：
Figure BDA0003609464750001281
如本文所用的术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-SO2NR54aR54b的基团，其中R54a和R54b各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R54a和R54b与它们所连接的氮合起来形成3至8元任选取代的杂环基。非限制性示例磺酰氨基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文所用的术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的羰基即-C(＝O)-。在一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例烷基羰基有-COCH3。
如本文所用的术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选取代的芳基取代的羰基即-C(＝O)-。非限制性示例芳基羰基有-COPh。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的磺酰基即-SO2-。非限制性示例烷基磺酰基有-SO2CH3。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选取代的芳基取代的磺酰基即-SO2-。非限制性示例芳基磺酰基有-SO2Ph。
如本文所用的术语“巯基烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被-SH基团取代的烷基。
如所用的术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文所用的术语“脲基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR51a-C(＝O)-NR51bR51c的基团，其中R51a是氢或烷基；且R51b和R51c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R51b和R51c与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基。非限制性示例脲基包括-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
如本文所用的术语“胍基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR52a-C(＝NR53)-NR52bR52c的基团，其中R52a是氢或烷基；R52b和R53c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R52b和R52c与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基；且R53是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、羧酰氨基或磺酰氨基。非限制性示例胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
如本文所用的术语“(杂环基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的5至8元杂环基取代。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。杂环基可通过碳或氮原子与烷基连接。非限制性示例(杂环基)烷基包括：
Figure BDA0003609464750001301
如本文所用的术语“氨基甲酸酯”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR54a-C(＝O)-OR54b的基团，其中R54a是氢或烷基，且R54b是氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。非限制性示例氨基甲酸酯基团有-NH-(C＝O)OtBu。
如本文所用的术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的5至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的5至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的5或6元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5或6元杂芳基取代。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例(杂芳基)烷基包括：
Figure BDA0003609464750001311
如本文所用的术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的芳基取代。在一个实施方案中，芳基是任选取代的苯基或任选取代的萘基。在另一实施方案中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例(芳基)烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
如本文所用的术语“酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)NR60aR60b的基团，其中R60a和R60b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤代烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基；或者R60a和R60b与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R60a和R60b各自独立地为氢或C1-C6烷基。
如所用的术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR55aR55b的基团，其中R55a和R55b独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。
在一个实施方案中，氨基是-NH2。
在另一实施方案中，氨基是“烷基氨基”，即其中R55a是C1-6烷基且R55b是氢的氨基。在一个实施方案中，R55a是C1-C4烷基。非限制性示例烷基氨基包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
在另一实施方案中，氨基是“二烷基氨基”，即其中R55a和R55b各自独立地为C1-6烷基的氨基。在一个实施方案中，R55a和R55b各自独立地为C1-C4烷基。非限制性示例二烷基氨基包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
在另一实施方案中，氨基是“羟烷基氨基”，即其中R55a是(羟基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基的氨基。
在另一实施方案中，氨基是“环烷基氨基”，即其中R55a是任选取代的环烷基且R55b是氢或C1-C4烷基的氨基。
在另一实施方案中，氨基是“芳烷基氨基”，即其中R55a是芳烷基且R55b是氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例芳烷基氨基包括-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2和-N(CH3)CH2Ph。
在另一实施方案中，氨基是“(环烷基)烷基氨基”，即其中R55a是(环烷基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例(环烷基)烷基氨基包括：
Figure BDA0003609464750001321
在另一实施方案中，氨基是“(杂环基)烷基氨基”，即其中R55a是(杂环基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例(杂环基)烷基氨基包括：
Figure BDA0003609464750001331
如本文所用的术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基是-NH2。在一个实施方案中，氨基是烷基氨基。在另一实施方案中，氨基是二烷基氨基。在另一实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例(氨基)烷基包括-CH2NH2、CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基以及-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
在本公开中，如本文所用的术语“亚烷基”本身或作为另一基团的一部分是指烷基的二价形式，其中所述烷基是未取代的或被一个或两个独立地选自由任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基组成的组的基团取代。在一个实施方案中，亚烷基是C1-12烷基的二价形式，即C1-C12亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是C1-10烷基的二价形式，即C1-C10亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是C1-8烷基的二价形式，即C1-C8亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是未取代的C1-6烷基的二价形式，即C1-C6亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基是未取代的C1-4烷基的二价形式，即C1-C4亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基是被一个或两个任选取代的苯基取代的C1-4烷基的二价形式。非限制性示例亚烷基包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(Ph)-、-CH(Ph)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(Ph)CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-。
如本文所用的术语“亚杂烷基”本身或作为另一基团的一部分是指杂烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂烷基是3至20元杂烷基的二价形式，即3至20元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至10元杂烷基的二价形式，即3至10元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至8元杂烷基的二价形式，即3至8元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至6元杂烷基的二价形式，即3至6元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3或4元杂烷基的二价形式，即3或4元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是式-(CH2CH2O)u1-的基团，其中u1是1、2、3、4、5或6。非限制性示例亚杂烷基包括-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2CH2-和-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
如本文所用的术语“亚杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的杂环基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是4至14元杂环基的二价形式，即4至14元亚杂环基。在另一实施方案中，亚杂环基是4至10元杂环基的二价形式，即4至10元亚杂环基。在另一实施方案中，亚杂环基是4至8元杂环基的二价形式，即4至8元亚杂环基。在一个实施方案中，亚杂环基是任选取代的氮杂环丁烷的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是任选取代的哌啶基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是任选取代的哌嗪基的二价形式。非限制性示例亚杂环基包括：
Figure BDA0003609464750001341
在另一实施方案中，亚杂环基是亚螺杂环基。
如本文所用的术语“亚螺杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指螺杂环基的二价形式。非限制性示例亚螺杂环基包括：
Figure BDA0003609464750001342
如本文所用的术语“亚环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的C4-C6环烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚环烷基是4元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基是5元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基是6元亚环烷基。非限制性示例基团包括：
Figure BDA0003609464750001351
如本文所用的术语“亚苯基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的苯基的二价形式。非限制性实例包括：
Figure BDA0003609464750001352
如本文所用的术语“亚杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的杂芳基的二价形式，例如5至9元亚杂芳基。在一个实施方案中，亚杂芳基是6元亚杂芳基，例如衍生自吡啶的亚杂芳基。在一个实施方案中，亚杂芳基是双环9元亚杂芳基。示例的非限制性示例亚杂芳基包括：
Figure BDA0003609464750001353
本公开涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换而被同位素标记(即，放射性标记)的任何本公开的化合物。可结合到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。在一个实施方案中，提供了一种组合物，其中基本上所有在本公开的化合物内的某位置上的原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换。在另一实施方案中，提供了一种组合物，其中一部分在本公开的化合物内的某位置上的原子被置换，即本公开的化合物在某位置富集了具有不同原子质量或质量数的原子。例如，在一些特定实施方案中，式I-IV中的任一者中的R3上的氢原子可以被氘原子置换。
当式I-IV中的任一者的某位置例如R3被明确指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。
当式I-IV中的任一者的某位置例如R3被明确指定为“D”或“氘”时，所述位置被理解为具有的氘丰度为氘的天然丰度(约0.015％)的至少约1000倍。
可通过本领域中已知的方法制备同位素标记的本公开的化合物。
本公开的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。本公开涵盖使用所有这类可能的形式，以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物。考虑本公开内容，可以根据本领域中已知的方法分离单独的对映异构体。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除另有说明外，它们旨在包括E和Z几何异构体两者。本公开还涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”是仅其原子在空间中的取向不同的单独分子的所有异构体的通用术语。其包括对映异构体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此非镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”和“对映异构体的”是指不能叠加在其镜像上并因此具有光学活性的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面，且其镜像化合物在相反的方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份的对映异构体的混合物，并且所述混合物是光学非活性的。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如R或S。
除另指出外，本说明书中使用的立体化学术语和惯例旨在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中所述的一致。
术语“对映异构体过量”或“ee”是指一种对映异构体与另一种相比存在多少的量度。对于R和S对映异构体的混合物，对映异构体过量百分比定义为│R-S│*100，其中R和S是混合物中对映异构体各自的摩尔或重量分数，使得R+S＝1。已知手性物质的旋光度的情况下，对映异构体过量百分比定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映异构体的混合物的旋光度，且[α]max是纯对映异构体的旋光度。对映异构体过量的测定可采用多种分析技术，包括NMR波谱法、手性柱色谱法或光学偏振测定法。
如本文所用的术语“约”包括所列举的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。
实施例
实施例1
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-甲酸叔丁酯(化合物编号249)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-1,3(2H)-二酮(化合物编号241)的合成
Figure BDA0003609464750001381
步骤1：异喹啉-6,7-二甲酸二甲酯(化合物3)的合成
将3-溴吡啶-4-甲醛(1，0.093g，0.5mmol)、衣康酸二甲酯(2，0.079g，0.5mmol)、Pd(OAc)2(0.0056g，0.025mmol)、PPh3(0.013g，0.05mmol)和NaOAc(0.123g，1.5mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物置于50mL压力容器中。在用氩气冲洗系统后，使反应混合物在150℃下反应24h，然后将反应混合物冷却到室温。通过
Figure BDA0003609464750001382
过滤反应混合物以剔除无机盐，并用乙酸乙酯洗涤。移除溶剂，留下粗混合物，通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)将其纯化，得到异喹啉-6,7-二甲酸二甲酯(3，0.082g，67％)。
步骤2：3,4-二氢异喹啉-2,6,7(1H)-三甲酸2-(叔丁基)酯6,7-二甲酯(化合物4)的合成
将化合物3(279.6mg，1.14mmol)溶解在甲醇(4mL)和乙酸(0.2mL)的混合溶剂中。添加PtO2(30mg)，并将反应混合物在氢气和室温下搅拌4h。将反应混合物通过
Figure BDA0003609464750001391
过滤。收集滤液并在减压下浓缩，得到粗产物。
将粗产物溶解在THF(4mL)和水(1mL)的混合物中，并向混合物中添加Na2CO3(500mg)和Boc2O(500mg，2.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物4(130mg)。
步骤3：2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6,7-二甲酸(化合物5)的合成
将3N NaOH(0.37mL，1.12mmol)添加到化合物4(130mg，0.37mmol)在EtOH(3.7mL)中的溶液中，并将所得混合物在80℃下加热2h。将反应物在减压下浓缩，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中，然后在冰浴中使用1N HCl酸化至pH～4。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：1,3-二氧代-1,5,7,8-四氢呋喃并[3,4-g]异喹啉-6(3H)-甲酸叔丁酯(化合物6)的合成
将化合物5(来自步骤3的粗产物)溶解在乙酸酐(2mL)中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，并添加10mL乙酸乙酯。将反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物6(123.1mg)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-甲酸叔丁酯(化合物编号249)的合成
将化合物6(123.1mg，0.41mmol)、化合物7(73.5mg，0.45mmol)和Et3N(0.17mL，1.23mmol)添加到甲苯(5mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后冷却到室温。将反应物在减压下浓缩，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，并通过快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到编号249的化合物。
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-1,3(2H)-二酮(化合物编号241)的合成。
将编号249的化合物(102.1mg，0.24mmol)添加到1mL HCl(在1,4-二噁烷中4M)中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除1,4-二噁烷，得到编号241的化合物，为HCl盐。
实施例2
6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(化合物编号189)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号181)的合成
Figure BDA0003609464750001411
步骤1：二(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物12)的合成
在0℃下用60％NaH(10.4g)分次处理(4次)N-(叔丁氧)羰基炔丙胺(化合物10；33.36g，215mmol)在50mL DMF中的溶液。在25℃下搅拌30分钟后，添加39mL炔丙基溴(化合物11)在甲苯中的80％溶液。将反应混合物在25℃下再搅拌5h，然后添加冰-水淬灭。将混合物用Et2O(3×200mL)萃取，并将合并的萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物12。
步骤2：异吲哚啉-2,5,6-三甲酸2-(叔丁基)酯5,6-二甲酯(化合物14)的合成
将化合物12(10.4g，53.9mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(化合物13，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N2鼓泡通过该溶液10分钟而脱气。在25℃下向此溶液中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂((Ph3P)3RhCl)。在回流下升温18h后，将反应混合物冷却到25℃并真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et2O中稀释，并通过经
Figure BDA0003609464750001422
过滤移除沉淀物。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)化合物14。
合成编号181的化合物(为HCl盐)的其余步骤与实施例1中的上述步骤3-6基本上相同。
实施例3
4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酸(化合物编号828)的合成
Figure BDA0003609464750001421
将化合物1(1.0当量)和化合物2(1.5当量)溶解在DMF中，并添加Cs2CO3(4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应物在EtOAc与H2O之间分配，并将有机层用盐水洗涤。使用EtOAc/己烷作为洗脱液，将浓缩的粗产物在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物3，收率为约60％。化合物3在280nm下显示出高UV吸收，但在254nm下为低吸收。
将化合物3(1.0当量)溶解在DCM中，并添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martinreagent)(1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应物在EtOAc与H2O之间分配，并将有机层用盐水洗涤。使用EtOAc/己烷作为洗脱液，将浓缩的粗产物在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物4，收率为约85％。
将编号181的化合物(参见实施例2)和TEA(1.5当量)溶解在DCE中。添加化合物4和AcOH(4当量)。将混合物搅拌过夜。添加NaB(OAc)3H(3当量)，并且反应在约3h内完成。将反应混合物用硅胶浓缩，并在Combiflash色谱上纯化
将化合物5溶解在DCM中，并添加TFA(20X)。移除溶剂和TFA，得到编号828的化合物。
实施例4
4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(化合物编号830)的合成
Figure BDA0003609464750001441
将化合物1(1.0当量)和化合物8(1.5当量)溶解在DMF中，并添加Cs2CO3(4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应物在EtOAc与H2O之间分配，并将有机层用盐水洗涤。使用EtOAc/己烷作为洗脱液，将浓缩的粗产物在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物9，收率为约60％。化合物9在280nm下显示出高UV吸收，但在254nm下为低吸收。
将化合物9(1.0当量)溶解在DCM中，并添加戴斯-马丁试剂(1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应物在EtOAc与H2O之间分配，并将有机层用盐水洗涤。使用EtOAc/己烷作为洗脱液，将浓缩的粗产物在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物10，收率为约85％。
将化合物18(参见实施例21)和TEA(1.5当量)溶解在DCE中。添加化合物10和AcOH(4当量)。将混合物搅拌过夜。添加NaB(OAc)3H(3当量)，并且反应在约3h内完成。将反应混合物用硅胶浓缩，并使用DCM/MeOH(5％)作为洗脱液在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物11。
将化合物11溶解在DCM中，并添加TFA(20X)。移除溶剂和TFA，得到编号830的化合物。
实施例5
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号192)的合成
Figure BDA0003609464750001451
将化合物1(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物2(2.0当量)和AcOH(3当量)。将混合物在rt下搅拌2h。添加分子筛(4埃)(3X)，并将混合物搅拌12h。添加NaB(OAc)3H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将反应物浓缩，并使用MeOH/DCM作为洗脱液在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物3，收率为70％。将化合物3溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将溶剂蒸馏，并在冻干器上干燥过夜，得到编号192的化合物。
实施例6
3-(1-氧代-6-(哌啶-4-基甲基)-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物编号843)的合成
Figure BDA0003609464750001461
将化合物1(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物2(2.0当量)和AcOH(3当量)。将混合物在rt下搅拌2h。添加分子筛(4埃)(3X)，并将混合物搅拌12h。添加NaB(OAc)3H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将反应物浓缩，并使用MeOH/DCM作为洗脱液在Combiflash色谱系统上纯化，得到化合物3，收率为90％。将化合物3溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。移除溶剂，并将产物在冻干器上干燥过夜，得到编号843的化合物。
实施例7
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛(化合物编号851)的合成
Figure BDA0003609464750001471
步骤1：2,2-二(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯的合成。
Figure BDA0003609464750001472
向在-10℃下搅拌的氢化钠(在矿物油中60重量％，4.22g，105.5mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中经10分钟滴加丙二酸二甲酯(6.0mL，52.5mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟，然后滴加炔丙基溴(在甲苯中80重量％，12.0mL，107.7mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌20h。然后将反应混合物倒入H2O(50mL)和Et2O(50mL)中，并进行层分离。将水层用Et2O(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，留下白色固体。将固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到9.44g结晶白色固体(84％收率)。
步骤2：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸乙酯的合成。
Figure BDA0003609464750001481
将2,2-二(2-丙炔基)丙二酸二甲酯(4.70g，22.6mmol)和氯化锂(2.95g，69.7mmol)溶解在H2O(1.0mL，55.5mmol)和DMSO(40mL)的溶液中。然后将此溶液加热回流1h。冷却后，将反应混合物倒入CHCl3(40mL)和H2O(40mL)中。进行层分离，并用CHCl3(3×40mL)萃取水层。将合并的有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，通过硅胶过滤并浓缩，留下黄色油状物。使用在己烷中20％EtOAc作为洗脱液通过硅胶柱快速色谱法纯化粗油状物，得到3.06g淡黄色油状物(90％收率)。
步骤3：乙基2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇的合成。
Figure BDA0003609464750001482
向在-10℃下搅拌的氢化铝锂(1.25g，33.0mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液中添加2-(2-丙炔基)-4-戊炔酸甲酯(3.06g，20.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至25℃并搅拌12h。然后通过滴加H2O(1.25mL)、10％NaOH水溶液(1.25mL)、然后是另外的H2O(3.75mL)来淬灭反应混合物。然后将反应混合物搅拌30分钟，直到悬浮固体变为白色。然后过滤混合物，并将固体用乙醚(100mL)洗涤。将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到淡黄色油状物。使用在己烷中10％EtOAc作为洗脱液通过硅胶柱快速色谱法纯化粗油状物，得到1.95g透明油状物(78％收率)。
步骤4：2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸二甲酯的合成。
Figure BDA0003609464750001491
将5和乙炔二甲酸二甲酯(6，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N2鼓泡通过该溶液10分钟而脱气。在25℃下向此溶液中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂((Ph3P)3RhCl)。在回流下升温18h后，将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et2O中稀释，并通过经
Figure BDA0003609464750001494
过滤移除沉淀物。浓缩滤液，并通过柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)的化合物7。
步骤5：2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸的合成。
Figure BDA0003609464750001492
将NaOH(3N)添加到7在EtOH中的溶液中，并在80℃下搅拌4h。然后在减压下移除EtOH，用2M HCl将pH调节至酸性，并用EtOAc萃取混合物。移除溶剂，得到产物8，其不经进一步纯化即使用。
步骤6：6-(羟甲基)-6,7-二氢-1H-茚并[5,6-c]呋喃-1,3(5H)-二酮的合成
Figure BDA0003609464750001493
将8在Ac2O中的混合物在120℃下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到9。
步骤7：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号850)的合成。
Figure BDA0003609464750001501
向9和10在甲苯中的溶液中添加TEA(3当量)。将混合物在回流下搅拌8小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到编号850的化合物。
步骤8：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛(化合物编号851)的合成
Figure BDA0003609464750001502
向编号850的化合物在DCM中的溶液中添加DMP(1.2当量)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛(化合物编号851)。ESI-MS:326.09。
实施例8
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮(化合物编号853)的合成
Figure BDA0003609464750001511
步骤1：庚-1,6-二炔-4-醇的合成。
Figure BDA0003609464750001512
在-78℃下向己烷中的n-BuLi(6.2当量，75mL)在Et2O/己烷(100mL)中的溶液中滴加TMEDA(7.5mL)和2(3.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后用10分钟滴加在THF(20mL)中的12。将反应混合物升温至25℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却到-78℃，并一次性添加20mL THF和多聚甲醛(13.5g)。然后将混合物在r.t.下搅拌过夜。向混合物中添加冰冷的NH4Cl溶液，并用Et2O(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，留下白色固体。将固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到13。
步骤2：2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸二甲酯的合成。
Figure BDA0003609464750001513
将13和乙炔二甲酸二甲酯(6，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N2鼓泡通过该溶液10分钟而脱气。在25℃下向此溶液中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂((Ph3P)3RhCl)。在回流下升温18h后，将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et2O中稀释，并通过经
Figure BDA0003609464750001523
过滤移除沉淀物。浓缩滤液，并通过柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)的化合物14。
步骤3：2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸的合成。
Figure BDA0003609464750001521
将NaOH(3N)添加到14在EtOH中的溶液中，并在80℃下搅拌4h。然后在减压下移除EtOH，用2M HCl将pH调节至酸性，并用EtOAc萃取混合物。移除溶剂，得到产物15，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：6-羟基-6,7-二氢-1H-茚并[5,6-c]呋喃-1,3(5H)-二酮的合成。
Figure BDA0003609464750001522
将15在Ac2O中的混合物在120℃下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到16。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-羟基-6,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号849)的合成。
Figure BDA0003609464750001531
向16和10在甲苯中的溶液中添加TEA(3当量)。将混合物在回流下搅拌8小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到编号849的化合物。
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮的合成。
Figure BDA0003609464750001532
向编号849的化合物在DCM中的溶液中添加DMP(1.2当量)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到中间体2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮(化合物编号853)。ESI-MS:312.07。
实施例9
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7,8,9-四氢氮杂
Figure BDA0003609464750001533
并[4,5-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号855)的合成
Figure BDA0003609464750001541
步骤1：4,5-二溴邻苯二甲酸二甲酯(化合物2)的合成
在室温下向4,5-二溴邻苯二甲酸(5g)在MeOH(25mL)和原甲酸三甲酯(25mL)中的溶液中添加浓H2SO4(2.20mL)，并将反应物回流过夜(约12h)，在真空下移除溶剂，添加EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取产物，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(m,6H),7.97(s,2H)。
步骤2：4,5-双(2-(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)的合成
将4,5-二溴邻苯二甲酸二甲酯(1.1g，3.13mmol，1.0当量)、(2-(苄氧基)乙基)三氟硼酸钾(1.66g，6.88mmol，2.2当量)和Cs2CO3(4.58g，14.1mmol，4.5当量)溶解在甲苯(25mL)/水(12.5mL)中。添加Pd(amphos)Cl2(325mg，0.46mmol，0.15当量)，并将反应混合物在100℃和N2下搅拌过夜(12h)。冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将得到的粗产物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1至1:1)纯化，得到4,5-双(2-(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯，为无色油状物(910mg，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.37-7.29(m,10H),4.50(s,4H),3.92(s,6H),3.69(t,J＝7.6Hz,4H),3.04(t,J＝7.6Hz,4H)。
步骤3：4,5-双(2-羟乙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物4)的合成
将4,5-双(2-(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯(900mg)溶解在MeOH中。添加Pd/C(150mg，10％)，并将反应混合物在H2下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩，得到粗4,5-双(2-羟乙基)邻苯二甲酸二甲酯(510mg，93％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,4H),3.89(s,6H),2.99(t,J＝6.6Hz,4H),1.80(brs,2H)。
步骤4：4,5-双(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物5)的合成
将4,5-双(2-羟乙基)邻苯二甲酸二甲酯(282mg，1.0mmol)和Et3N(303mg，3.0mmol，3.0当量)溶解在DCM(8mL)中，并在0℃下一次性添加MsCl(286mg，2.5mmol，2.5当量)，然后在rt下搅拌45分钟。TLC显示反应完成。添加DCM，并将反应混合物用水、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4,5-双(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯(430mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,4H),3.91(s,6H),3.18(t,J＝7.2Hz,4H),2.96(s,6H)。
步骤5：3-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001551
-7,8-二甲酸二甲酯(化合物6)的合成
将4,5-双(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)邻苯二甲酸二甲酯(430mg)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中，并添加苄胺(1.3mL，12当量)。将反应物在50℃下搅拌24h。TLC显示反应完成。添加DCM，并将反应混合物用水、盐水洗涤并干燥。将所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到3-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001561
-7,8-二甲酸二甲酯(196mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,2H),7.36-7.27(m,5H),3.88(s,6H),3.62(s,2H),2.98-2.95(m,4H),2.63-2.61(m,4H)；LC-MS:[M+H]+＝354.21
步骤6：1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001563
-3,7,8-三甲酸3-(叔丁基)酯7,8-二甲酯二甲基(化合物7)的合成
将3-苄基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001562
-7,8-二甲酸二甲酯(190mg)溶解在MeOH中，并添加(Boc)2O(1.1当量)和Pd/C(80mg，10重量％)。反应混合物在H2下搅拌过夜，将混合物过滤并浓缩，得到粗1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001564
-3,7,8-三甲酸3-(叔丁基)酯7,8-二甲酯二甲基。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,2H),7.36-7.27(m,5H),3.88(s,6H),3.55-3.52(m,4H),2.95-2.92(m,4H),1.47(s,9H)；LC-MS:[M+H]+＝364.10
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,6,8,9-六氢氮杂
Figure BDA0003609464750001565
并[4,5-f]异吲哚-7(1H)-甲酸叔丁酯(化合物编号855)的合成
将1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003609464750001566
-3,7,8-三甲酸3-(叔丁基)酯7,8-二甲酯(73mg，0.2mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(66mg，0.4mmol，2当量)溶解在吡啶(3mL)中，并添加LiI(268mg，2mmol，10当量)。将反应混合物在130℃下搅拌15h。LC-MS显示反应完成。移除溶剂并通过制备型HPLC纯化，得到编号854的化合物。LC-MS:[M+H]+＝428.30
步骤7：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7,8,9-四氢氮杂
Figure BDA0003609464750001567
并[4,5-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号855)的合成
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,6,8,9-六氢氮杂
Figure BDA0003609464750001572
并[4,5-f]异吲哚-7(1H)-甲酸叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在rt下搅拌1h并移除溶剂，得到编号855的化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.01(brs,2H),7.83(s,2H),7.79(s,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.29-3.23(m,8H),2.93-2.85(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.09-2.03(m,1H)；LC-MS:[M+H]+＝328.21。
实施例10
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7,8,9-四氢氮杂
Figure BDA0003609464750001573
并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号857)的合成：
Figure BDA0003609464750001571
步骤1：4,5-二溴邻苯二甲酸二甲酯(化合物2)的合成
在室温下向4,5-二溴邻苯二甲酸(5g)和原甲酸三甲酯(25mL)在MeOH(25mL)中的溶液中添加浓H2SO4(2mL)，并将反应物回流过夜。在真空下移除溶剂，并添加EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取反应混合物，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(m,6H),7.97(s,2H)。
步骤2：4-溴-5-氰基邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)的合成
将4,5-二溴邻苯二甲酸二甲酯(1.5g，4.28mmol)和氰化铜(I)(500mg，5.56mmol)用15ml无水DMF溶解，并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚萃取三次，并将有机相用冷水和盐水洗涤以移除过量的DMF。移除溶剂，接着通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-溴-5-氰基邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)，收率为60％。LC-MS:[M+H]+＝297.96。
步骤3：4-氰基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物4)的合成
将化合物3(1.1g，3.71mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(263mg，0.371mmol，0.1当量)、CuI(140mg，0.742nmol.0.2当量)和炔丙醇(0.312g，5.57mmol，1.5当量)用15mL无水DMF溶解，并将反应容器用氮气囊吹扫三次。添加Et3N(3mL)，并将反应混合物加热到80℃保持2h。将反应混合物用乙醚萃取三次，并用冷水和盐水洗涤以移除过量的DMF。移除溶剂，接着通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-氰基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物4)，收率为70％。LC-MS:[M+H]+＝274.06
步骤4：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-5-氰基邻苯二甲酸二甲酯(化合物5)的合成
在N2和室温下向化合物4(500mg，1.83mmol)和咪唑(373mg，5.49mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中添加TBSCl(412mg，2.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用H2O淬灭，并用DCM萃取。分离有机层，并用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物5，收率为90％。LC-MS:[M+H]+＝388.15
步骤5：4-(氨甲基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物6)的合成
将化合物5(900mg)溶解在MeOH中，并添加Pd/C(90mg，10重量％)。将反应混合物在H2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，得到粗4-(氨甲基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物6)。LC-MS:[M+H]+＝396.21。
步骤6：4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物7)的合成
将粗化合物6溶解在无水DCM中，并添加Boc2O(1.1当量)和Et3N(3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物7，收率为60％。LC-MS:[M+H]+＝496.27。
步骤7：4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-(3-羟丙基)邻苯二甲酸二甲酯(化合物8)的合成
将化合物7(163mg，0.33mmol)悬浮在无水THF(5mL)中，并在冰浴中冷却。添加TBAF(在THF中1M，0.66mL，0.66mmol)，使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到化合物8，收率为80％。LC-MS:[M+H]+＝382.18。
步骤8：1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0003609464750001591
-2,7,8-三甲酸2-(叔丁基)酯7,8-二甲酯(化合物9)的合成
将化合物8(200mg，0.52mmol)和Et3N(131mg，1.3mmol，2.5当量)溶解在无水THF(4mL)中，并在0℃下一次性添加MsCl(89mg，0.78mmol，1.5当量)。将反应混合物在rt下搅拌45分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物用t-BuOK(1.5ml 1(M)THF，3当量)处理，并再搅拌2h。通过添加水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化，得到化合物9，收率为60％。LC-MS:[M+H]+＝364.17。
步骤9：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,7,8,9-六氢氮杂
Figure BDA0003609464750001601
并[3,4-f]异吲哚-6(1H)-甲酸叔丁酯(化合物编号856)的合成
将化合物9(70mg，0.2mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(66mg，0.4mmol，2当量)溶解在吡啶(3mL)中，并添加LiI(268mg，2mmol，10当量)。将反应混合物在130℃下搅拌15h。LC-MS显示反应>85％完成。移除溶剂并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到编号856的化合物。LC-MS:[M+H]+＝428.17。
步骤10：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7,8,9-四氢氮杂
Figure BDA0003609464750001602
并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号857)的合成
将编号856的化合物(102.1mg，0.28mmol)添加到1mL HCl(在1,4-二噁烷中4M)中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除1,4-二噁烷，得到编号857的化合物，为HCl盐。LC-MS:[M+H]+＝328.17。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.88(s,1H),7.79(s,1H),5.11(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.54–3.47(m,2H),3.29–3.19(m,3H),2.90–2.62(m,3H),2.16–2.06(m,1H),2.06–1.95(m,2H)。
实施例11
生物学测定
采用本领域中已知的方法测试本公开的化合物的cereblon抑制。例如，Boichenko等人描述了用于确认和表征cereblon配体的基于荧光共振能量转移(FRET)的测定法。Boichenko等人，J.Med.Chem.59:770-774(2016)。
实施例12
PROTAC分子的合成
本公开的化合物可用作制备PROTAC分子的单官能合成中间体。62/902,714、63/024,697和63/024,686号美国临时申请中公开了包含本公开的代表性化合物的PROTAC分子。
N-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(化合物B)的合成示于方案1中。
方案1
Figure BDA0003609464750001611
向N-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺(化合物A)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物编号181)在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)3和AcOH，将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到化合物B。ESI-MS:760.28。
N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(化合物D)的合成示于方案2中。
方案2
Figure BDA0003609464750001621
将编号828的化合物(参见实施例3)溶解在DMF中，并添加DIPEA(3当量)和HATU(1.3当量)。将化合物C溶解在DMF中，并添加DIPEA(3当量)。将化合物C溶液倒入化合物编号828溶液中。反应在0.5h内完成。移除DIPEA，并添加H2O和TFA(15X)。通过制备型HPLC纯化产物，得到化合物D，收率为39％。UPLC-MS 4.0分钟，735.3。
N-((1r,4r)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(化合物F)的合成示于方案3中。
方案3
Figure BDA0003609464750001631
将编号830的化合物(参见实施例4)溶解在DMF中，并添加DIPEA(3当量)和HATU(1.3当量)。将化合物E溶解在DMF中，并添加DIPEA(3当量)。将化合物E溶液倒入化合物编号830溶液中。反应在0.5h内完成。移除DIPEA，并添加H2O和TFA(15X)。通过制备型HPLC纯化产物，得到化合物F，收率为41％。UPLC-MS 4.1分钟，762.35。
实施例13
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7,8-二氢吡咯并[3,4-e]异吲哚-1,3(2H,6H)-二酮(化合物编号481)的合成
编号481的化合物的合成示于方案4中。
方案4
Figure BDA0003609464750001641
实施例14
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7,8,9,10-四氢氮杂
Figure BDA0003609464750001642
并[4,5-e]异吲哚-1,3(2H,6H)-二酮(化合物编号859)的合成
编号859的化合物的合成示于方案5中。
方案5
Figure BDA0003609464750001651
实施例15
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7,8,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-h]异喹啉-1,3(2H)-二酮(化合物编号601)的合成
编号601的化合物的合成示于方案6中。
方案6
Figure BDA0003609464750001661
实施例16
2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5',7'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,6'-环戊并[f]异吲哚]-1',3'(2'H)-二酮(化合物编号827)的合成
编号827的化合物的合成示于方案7中。
Figure BDA0003609464750001671
实施例17
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢-1H-螺[环戊并[f]异吲哚-6,4'-哌啶]-1,3(2H)-二酮(化合物编号827a)和2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5',7'-二氢-1'H-螺[氮杂环庚烷-4,6'-环戊并[f]异吲哚]-1',3'(2'H)-二酮(化合物编号861)的合成
编号827a和861的化合物的合成示于方案8中。
方案8
Figure BDA0003609464750001681
实施例18
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢-1H-螺[环戊并[f]异吲哚-6,3'-吡咯烷]-1,3(2H)-二酮(化合物编号860)的合成
编号860的化合物的合成示于方案9中。
方案9
Figure BDA0003609464750001691
现在已经充分描述了本文的方法、化合物和组合物，本领域技术人员将要理解的是，同样可以在条件、制剂及其它参数的较宽且等同的范围内进行，而不影响本文提供的方法、化合物和组合物或其任何实施方案的范围。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均以全文引用的方式并入本文。

Claims (77)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003609464740000011
其中：
R2b和R2c合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000012
基团；且R2a和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2a和R2b合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000013
基团；且R2c和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2c和R2d合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000014
基团；且R2a和R2b独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R3选自由氢、氘、氟代基和C1-C3烷基组成的组；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
Z选自由-CR8aR8b-和-C(＝O)-组成的组；
R1选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1a选自由氢、-OH、-CHO、-C(＝O)OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R1a和R1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-；
R4选自由-R4a、-OR4b和-NR4cR4d组成的组；
R5选自由-R5a和-NR5bR5c组成的组；
R6选自由氢、C1-C6烷基和氰基组成的组；
R7选自由氢、C1-C6烷基和-NR7aR7b组成的组；
R4a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4b选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4c和R4d独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R4c和R4d与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R5a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R5b和R5c独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R7a和R7b独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R7a和R7b与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R8a和R8b独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R8a和R8b与它们所连接的碳原子合起来形成C3-C6环烷基；且
R13选自由氢和C1-C3烷基组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：
Figure FDA0003609464740000041
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.如权利要求2所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：
Figure FDA0003609464740000042
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.如权利要求6所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有式IV：
Figure FDA0003609464740000051
其中Z是-CR8aR8b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其中R2a和R2b独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有式IX：
Figure FDA0003609464740000052
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.如权利要求13所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.如权利要求13所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.如权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中o是1或2；且p是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.如权利要求1所述的化合物，其具有式X：
Figure FDA0003609464740000061
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.如权利要求18所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
22.如权利要求18-21中任一项所述的化合物，其中o是1或2；且p是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.如权利要求1所述的化合物，其具有式XI：
Figure FDA0003609464740000071
其中Z是-CR8aR8b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中R2c和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中o是1或2；且p是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
27.如权利要求1所述的化合物，其具有式XIV：
Figure FDA0003609464740000072
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
29.如权利要求27所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中R2a和R2d独立地选自由氢、氟代基和氯代基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
31.如权利要求27-30中任一项所述的化合物，其中R1a选自由-OH、-CHO、-CH2OH和-C(＝O)OH组成的组；且R1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
32.如权利要求27-30中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R3选自由氢、氘、氟代基和甲基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中m是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
35.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中m是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
37.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中n是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
38.一种式XVIII的化合物：
Figure FDA0003609464740000081
其中：
R2e、R2f、R2g和R2h独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
Z选自由-CR8aR8b-和-C(＝O)-组成的组；
R1选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R3选自由氢、氘、氟代基和C1-C3烷基组成的组；
R4选自由-R4a、-OR4b和-NR4cR4d组成的组；
R5选自由-R5a和-NR5bR5c组成的组；
R6选自由氢、C1-C6烷基和氰基组成的组；
R7选自由氢、C1-C6烷基和-NR7aR7b组成的组；
R4a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4b选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4c和R4d独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R4c和R4d与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R5a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R5b和R5c独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R7a和R7b独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R7a和R7b与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R8a和R8b独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R8a和R8b与它们所连接的碳原子合起来形成C3-C6环烷基；且
R13选自由氢和C1-C3烷基组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
39.如权利要求38所述的化合物，其中Z是-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
40.如权利要求38所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
41.如权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中R3是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
42.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中R13是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
43.如权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中R2e、R2f、R2g和R2h是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
44.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
45.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1选自由任选取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选取代的C3-C8环烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
47.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1选自由(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基和芳烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
48.如权利要求47所述的化合物，其中R1是(杂环基)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
49.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1选自由任选取代的4至8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R1是任选取代的4至6元杂环基。
51.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1是-C(＝O)R4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
52.如权利要求41所述的化合物，其中R4是-OR4b；且R4b是C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
53.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1是-S(＝O)2R5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
54.如权利要求1-26或33-43中任一项所述的化合物，其中R1是-C(＝NR6)R7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
55.如权利要求2所述的化合物，其是表1中的任一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
56.如权利要求6所述的化合物，其是表2中的任一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
57.如权利要求10所述的化合物，其是表3中的任一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
58.如权利要求27所述的化合物，其是表8中的任一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
59.如权利要求1所述的化合物，其具有式XII：
Figure FDA0003609464740000131
其中：
q和r独立地为0、1或2；
s是0或1；
R10选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R12选自由氢、任选取代的杂环基和任选取代的苯基组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
60.如权利要求53所述的化合物，其具有式XIII：
Figure FDA0003609464740000132
其中：
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R11选自由氢和C1-C6烷基组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
61.如权利要求38所述的化合物，其具有式XXI：
Figure FDA0003609464740000141
其中：
q和r独立地为0、1或2；
s是0或1；
R10选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R12选自由氢、任选取代的杂环基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
62.如权利要求61所述的化合物，其具有式XXII：
Figure FDA0003609464740000142
其中：
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组；且
R11选自由氢和C1-C6烷基组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
63.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体。
64.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
66.如权利要求64或65所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的任选治疗剂。
67.如权利要求63所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
69.如权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗癌症。
70.如权利要求69使用的化合物，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
71.如权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
72.如权利要求71所述的用途，其中所述癌症是表5中的任一种或多种癌症。
73.一种抑制有需要的受试者的细胞内的CRBN泛素化的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
74.一种药盒，所述药盒包含权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和关于向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的说明书。
75.如权利要求74所述的药盒，其中所述癌症是表4中的任一种或多种癌症。
76.一种式VI的化合物：
Figure FDA0003609464740000161
其中：
R2b和R2c合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000162
基团；且R2a和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2a和R2b合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000163
基团；且R2c和R2d独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；或者
R2c和R2d合起来形成-(CH2)m-N(R1)-(CH2)n-基团、-(CH2)m-C(R1a)(R1b)-(CH2)n-基团或
Figure FDA0003609464740000164
基团；且R2a和R2b独立地选自由氢、卤代基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3
R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1a选自由氢、-OH、-CHO、-C(＝O)OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组；
R1b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或者
R1a和R1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-；
R4选自由-R4a、-OR4b和-NR4cR4d组成的组；
R5选自由-R5a和-NR5bR5c组成的组；
R6选自由氢、C1-C6烷基和氰基组成的组；
R7选自由氢、C1-C6烷基和-NR7aR7b组成的组；
R4a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4b选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R4c和R4d独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R4c和R4d与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基；
R5a选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R5b和R5c独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；且
R7a和R7b独立地选自由氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；或者
R7a和R7b与它们所连接的氮原子合起来形成4至8元任选取代的杂环基，
或其盐或溶剂合物。
77.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其中所述方法包括：
(i)使式V的化合物：
Figure FDA0003609464740000191
或其盐；
与式VI的化合物：
Figure FDA0003609464740000192
在溶剂中反应，其中Z是-C(＝O)-；且R1选自由任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(羟基)烷基、(氨基)烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、芳烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的4至10元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)R4、-S(＝O)2R5和-C(＝NR6)R7组成的组。
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