CN115023267A - 螺环雄激素受体蛋白质降解剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供由式(I)表示的化合物及其盐或溶剂合物，其中R^3a、E、L、A¹、B¹、X¹、X²、Z¹和Z²如说明书中所定义。具有式(I)的化合物是可用于治疗癌症及其它疾病的雄激素受体降解剂。

Description

螺环雄激素受体蛋白质降解剂

政府支持

本发明是在美国国立卫生研究院授予的CA186786项政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。

发明背景

技术领域

本公开提供作为雄激素受体(AR)蛋白质降解剂的异双功能小分子。AR降解剂可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

背景技术

尽管在过去的三十年中医学治疗有所进步，但前列腺癌还是癌症相关的死亡的重要原因，并且在发达国家的男性中仅次于肺癌。Hamdy等人，N Engl J Med,2016,375，1415-1424；Litwin和Tan,H.J.JAMA，2017，317，2532-2542。除了手术和放射疗法之外，雄激素剥夺疗法(ADT)是用于患有高风险局部疾病的前列腺癌患者的一线治疗，并且第二代抗雄激素药物如阿比特龙和恩杂鲁胺已显示出对患有晚期前列腺癌的患者有益。Karantanos等人，Oncogene.2013,32,5501-511；Harris等人，Nat Clin Pract Urol,2009,6,76–85。尽管如此，进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)(该疾病的激素难治性形式)的患者仍面临高死亡率，并且目前无法治愈。Narayanan等人，Oncoscience.2017,4,175-177；Crowder等人，Endocrinology.2018,159,980-993。

雄激素受体(AR)及其下游信号传导在局部和转移性前列腺癌的发展和进展中起关键作用。先前成功靶向AR信号传导的策略着重于通过药物如阿比特龙阻断雄激素合成和通过AR拮抗剂如恩杂鲁胺和阿帕鲁胺(ARN-509)抑制AR功能。Watson等人，Nat RevCancer.2015,15,701-711。然而，这些剂在具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌中变得无效。Balbas等人，Elife.2013,2,e00499；Lottrup等人，J Clin EndocrinolMetab.2013,98,2223-2229。但在大多数患有CRPC的患者中，AR蛋白继续表达，且肿瘤仍然依赖于AR信号传导。因此，AR是mCRPC的有吸引力的治疗靶标。Zhu等人，Nat Commun.2018,9,500；Munuganti等人，Chem Biol.2014,21,1476-485。

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)策略因其在通过诱导靶向蛋白质降解来发现和开发全新类型的小分子治疗剂方面的前景而获得发展势头。Raina等人，Proc Natl Acad SciU S A.2016,113,7124-7129；Zhou等人，J.Med.Chem.2018,61,462-481。

PROTAC分子是异双功能小分子，其含有与所关注的靶蛋白结合的一个配体和用于E3连接酶系统的第二配体，它们通过化学接头链接在一起。Bondeson,D.P.；Crews,C.M.Targeted Protein Degradation by Small Molecules.Annu Rev PharmacolToxicol.2017,57,107-123。因为AR蛋白在CRPC中起关键作用，所以当疾病变得对AR拮抗剂或对雄激素合成抑制剂有抗性时，基于PROTAC概念设计的AR降解剂可有效治疗CRPC。Salami等人，Commun Biol.2018,1,100；Pal等人，Cancer.2018,124,1216-1224；Wang等人，Clin Cancer Res.2018,24,708-723；Gustafson等人，Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9659-9662。Naito等人最近报道了基于PROTAC概念设计的AR降解剂，其被命名为特异性和非遗传IAP依赖性蛋白质擦除剂(SNIPER)。Shibata等人，J.Med.Chem.2018,61,543-575。

虽然SNIPER AR降解剂在诱导细胞中的AR蛋白的部分降解中是有效的，但它们也诱导cIAP1蛋白(AR蛋白的诱导降解所需的E3连接酶)的自泛素化和蛋白酶体降解，因此限制了它们的AR降解效率和治疗功效。

最近报道了(4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4'-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫亚基咪唑烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)丁氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺((ARCC-4)为另一种PROTAC降解剂，其是使用作为AR拮抗剂的恩杂鲁胺和冯·希佩尔-林道(VHL)配体设计的。Salami等人，Commun Biol.2018,1,100；US 20170327469。ARCC-4在诱导细胞凋亡和抑制AR扩增的前列腺癌细胞的增殖方面显示比恩杂鲁胺更强力和有效。ARD-69最近也被报道为PROTAC AR降解剂。Han等人，J.Med.Chem.62:941-964(2019)。

本领域中需要另外的AR降解剂来治疗前列腺癌及其它疾病。

发明内容

一方面，本公开提供由下式I、III-VIII、XV或XVI中的任何一者或多者表示的异双功能小分子及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物在本文中统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是雄激素受体(AR)降解剂，因此可用于治疗其中雄激素受体蛋白的降解会对受试者提供治疗益处的疾病或疾患。

另一方面，本公开提供由下式II或IX-XIV中的任何一者或多者表示的化合物及其盐和溶剂合物。这些化合物在本文中统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体可用于制备本公开的异双功能化合物。

另一方面，本公开提供通过对有需要的受试者(例如，人癌症患者)施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗疾患或疾病的方法。可通过雄激素受体的降解治疗的疾病或疾患例如有癌症，例如前列腺癌，例如转移性去势抵抗性前列腺癌。

另一方面，本公开提供在有需要的受试者中降解雄激素受体蛋白(例如，降低雄激素受体蛋白的水平)的方法，包括对个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。

另一方面，本公开提供包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。

另一方面，本公开提供包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，其用于治疗其中雄激素受体的降解会提供益处的疾病或疾患，例如癌症。

另一方面，本公开提供一种组合物，其包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选赋形剂和/或药学上可接受的载体。

另一方面，本公开提供用于治疗所关注的疾病或疾患(例如癌症)的本公开的化合物。

另一方面，本公开提供本公开的化合物用于制备治疗所关注的疾病或疾患(例如癌症)的药物的用途。

另一方面，本公开提供一种药盒，其包含本公开的化合物以及任选包含可用于治疗所关注的疾病或疾患的第二治疗剂的包装组合物和含有治疗疾病或疾患(例如癌症)的使用说明的包装说明书。

另一方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。

本公开另外的实施方案和优点将部分地在随后的说明书中阐述，并且将从说明书中得出，或者可以通过本公开的实施来了解。本公开的实施方案和优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。要理解的是，前述发明内容和下面的具体实施方式仅是示例性和说明性的，并非是对请求保护的本发明的限制。

附图说明

图1是用指示浓度的编号307的化合物处理24h的前列腺癌VcaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析(Western blotting analysis)的图像。GAPDH用作上样对照。

图2是用指示浓度的编号293的化合物处理24h的前列腺癌VcaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图3是用指示浓度的编号307的化合物处理24h的前列腺癌22RV1细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图4是用指示浓度的编号293的化合物处理24h的前列腺癌22RV1细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图5是用指示浓度的编号307的化合物处理24h的前列腺癌LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图6是用指示浓度的编号293的化合物处理24h的前列腺癌LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图7是在指示的时间点用3nM和10nM的编号307的化合物和编号293的化合物处理的前列腺癌VCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图8是在指示的时间点用3nM和10nM的编号307的化合物和编号293的化合物处理的前列腺癌22RV1细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图9是在指示的时间点用3nM和10nM的编号307的化合物和编号293的化合物处理的前列腺癌LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图10是五幅用指示浓度的指示的本公开的化合物处理24h的指示的前列腺癌细胞系中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图11是用10nM和100nM的指示的本公开的化合物处理24h的VCaP前列腺癌细胞系中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的两幅图像。GAPDH用作上样对照。

图12是用10nM和100nM的指示的本公开的化合物处理24h的VCaP前列腺癌细胞系中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的两幅图像。GAPDH用作上样对照。

图13是用指示浓度的编号122的化合物处理24h的前列腺癌VcaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图14是四幅用指示浓度的指示的本公开的化合物处理24h的前列腺癌VcaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图15是显示编号307的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第18天开始每天经由口服管饲法施用编号307的化合物持续三周。

图16是显示编号293的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第18天开始每天经由口服管饲法施用编号293的化合物持续三周。

图17是四幅用编号200的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或MDA-MB-453细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图18是四幅用编号201的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或MDA-MB-453细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图19是六幅用编号202的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP、LNCaP或22RV1细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照

图20是四幅用编号203的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图21是四幅用编号206的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图22是四幅用编号207的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图23是四幅用编号208的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图24是四幅用编号209的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP或LNCaP细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图25是四幅用编号152的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的LNCaP或MDA-MB-453细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图26是三幅用编号159的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP、LNCaP或MDA-MB-453细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图27是三幅用编号160的化合物在与每一分析相关的指示条件下处理的VCaP、LNCaP或MDA-MB-453细胞中的AR蛋白水平的蛋白质印迹分析的图像。GAPDH用作上样对照。

图28是显示恩杂鲁胺、编号305的化合物和编号307的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第21天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图29是显示恩杂鲁胺、编号444的化合物和编号445的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第21天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图30是显示恩杂鲁胺、编号443的化合物和编号490的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第21天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图31是显示恩杂鲁胺、编号497的化合物和编号499的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第21天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图32是显示恩杂鲁胺、编号498的化合物和编号500的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第21天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图33是显示恩杂鲁胺、编号302的化合物和编号305的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第16天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图34是显示恩杂鲁胺、编号344的化合物和编号540的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第16天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

图35是显示恩杂鲁胺和编号503的化合物在SCID小鼠的AR阳性VCaP异种移植物模型中的抗肿瘤活性的线图。在第16天开始每天经由口服管饲法施用化合物。

具体实施方式

I.本公开的化合物

本公开的化合物是异双功能AR降解剂。在一个实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物：

其中：

R^3a选自由卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

Z¹选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

Z²选自由＝C(R^3b)-和＝N-组成的组；

R^3b选自由氢、卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

E是亚螺杂环基；

X¹选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-和-CR^4aR^4b-组成的组；或者

X¹不存在；

R^4a和R^4b独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由亚环烷基(cycloalkylenyl)、亚杂环基(heterocyclenyl)、亚苯基(phenylenyl)和亚杂芳基(heteroarylenyl)组成的组；

X²选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-和-CR^4cR^4d-组成的组；或者

X²不存在；

R^4c和R^4d独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

L是-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-，

其中J¹连接于X²；

J¹选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J¹不存在；

J²选自由-(CH₂)_m1-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；

m1是0、1、2或3；

J³选自由亚烷基(alkylenyl)、亚杂烷基(heteroalkylenyl)、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或者

J³不存在；

J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J⁴不存在；

J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(R⁶)-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；

R⁶选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

B¹选自由以下组成的组：

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f和R^2g独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；

R³选自由氢、氘、氟和C₁-C₃烷基组成的组；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

o是1、2或3；

p是1、2或3；

Z选自由-CR^1jR^1k-和-C(＝O)组成的组；

R^1j和R^1k独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者R^1j和R^1k与它们所连接的碳合起来形成C₃-C₆环烷基；且

R⁸选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是下式II的化合物，其中Z选自由-CH₂-和-C(＝O)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-5、B¹-6和B¹-7组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于X¹；

o和p独立地为0或1；

q和r独立地为0、1、2或3；

其中o、p、q和r之和为2、3、4、5、6或7；

s是0、1、2、3或4；

t、u、v、w和x独立地为0、1、2或3；

R^1a和R^1b独立地选自由氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₄卤代烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基和(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷基组成的组；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的4至6元杂环基(heterocyclo)；

R^1c和R^1d独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；

每个R^1e独立地为C₁-C₃烷基；

j是0、1、2、3或4；

每个R^1f独立地为C₁-C₃烷基；

k是0、1、2、3或4；

每个R^1g独立地为C₁-C₃烷基；且

h是0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E是E-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E1选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1；且R^1a和R^1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1；且R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1；且R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的4至6元任选取代的杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，R^1a和R^1b是氢，且q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-A：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，R^1a和R^1b是氢，且q是2；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-B：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，R^1a和R^1b是氢，且q是1；r是0；s是0；且t是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-C：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，R^1a和R^1b是氢，且q是0；r是1；s是1；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-D：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1，R^1a和R^1b是氢，且q是1；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-E：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1；且R^1a和R^1b独立地为C₁-C₃烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E1是E-1-1；且R^1a和R^1b独立地为C₁-C₃烷基；且q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-F：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E1是E-1-1；且R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基，且q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-1；R^1a是C₁-C₃烷基；且R^1b是氢；且q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-G：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物：

其中R^1a、R^3a、Z¹、Z²、X¹、A¹、X²、L和B¹如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物：

其中R^1a、R^3a、Z¹、Z²、X¹、A¹、X²、L和B¹如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E1是E-1-1；且R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E1是E-1-1；R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；且q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-1是E-1-1-H：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中：

E-1是E-1-2；

R^1c是C₁-C₃烷基；

R^1d选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，E-1是E-1-2；R^1c是C₁-C₃烷基；且R^1d选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^1d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物：

其中R^1c、R^3a、Z¹、Z²、X¹、A¹、X²、L和B¹如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VI的化合物：

其中R^1c、R^3a、Z¹、Z²、X¹、A¹、X²、L和B¹如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E-1是E-1-2；且R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，即E-1-2是E-1-2-A：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E是E-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E-2是：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物，且本公开的中间体是式II的化合物，其中E是E-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E-3是：

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是下式II或IX-XII的化合物，其中X¹是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X¹是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X¹是-CR^4aR^4b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^4a和R^4b是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，参见下文，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中：

A¹选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于X²；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；

e是0、1或2；且

f是0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I或III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢。在另一实施方案中，R^5a是氟或氯；且R^5b、R^5c和R^5d是氢。在另一实施方案中，R^5b是氟或氯；且R^5a、R^5c和R^5d是氢。在另一实施方案中，R^5c是氟或氯；且R^5a、R^5b和R^5d是氢。在另一实施方案中，R^5d是氟或氯；且R^5a、R^5b和R^5c是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，其中A¹是A¹-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5b和R^5d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a和R^5b是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5b和R^5c是氢。在另一实施方案中，e是0或1；且f是0或1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5c和R^5d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a和R^5d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-11，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a和R^5b是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-12，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a和R^5b是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VI、XV或XVI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中A¹是A¹-13，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a和R^5b是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X²是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X²是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X²是-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X²是-CR^4cR^4d-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^4c和R^4d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中X²不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物：

其中R^1a、R^3a、Z¹、Z²、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、J¹、J⁴、J⁵和B¹如关于式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^1a是甲基或乙基。在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R^1a是甲基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R^3a选自由卤基和C₁-C₄卤代烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢和卤基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中Z¹和Z²是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，J¹是亚环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J¹是C₄-C₆亚环烷基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J¹是亚杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J²选自由-(CH₂)_m1-和-C≡C-组成的组；且m1是0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J²是-(CH₂)_m1-；且m1是0。在另一实施方案中，J²是-(CH₂)_m1-；且m1是1。在另一实施方案中，J²是-C≡C-。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J³选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J³是C₄-C₆亚环烷基。在另一实施方案中，J³是4至10元亚杂环基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I-VI中的任一者的化合物，其中J³不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J⁴是C₁-C₆亚烷基。在另一实施方案中，J⁴是C₄-C₆亚环烷基。在另一实施方案中，J⁴是4至10元亚杂环基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J⁴不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，且本公开的中间体是式II或IX-XII的化合物，其中J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(H)-和-C(＝O)-组成的组；m2是0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，J⁵是-(CH₂)_m2-，且m2是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VI中的任一者的化合物，其中：

X¹不存在；

A¹选自亚苯基和6元亚杂芳基；

X²是-C(＝O)-；

L选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于X²；且

B¹是B¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-1。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-2。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-3。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-4。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-5。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-6。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-7。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-9。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-10。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-11。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-12。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-13。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-14。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-15。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-16。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-17。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-18。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-19。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-20。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-21。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-22。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-23。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-24。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-25。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XV中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-26。在另一实施方案中，R⁸是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-27。在另一实施方案中，R⁸是氢。在另一实施方案中，R^2f是氢。在另一实施方案中，R^2g是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是下式I、III-VII或XVI中的任一者的化合物，其中B¹是B¹-28。在另一实施方案中，R⁸是氢。在另一实施方案中，R^2f是氢。在另一实施方案中，R^2g是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-O-和-N(H)-组成的组；且

B¹选自由氢、B¹-1、B¹-2、B¹-3和B¹-4组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-1。在另一实施方案中，B¹是B¹-2。在另一实施方案中，B¹是B¹-3。在另一实施方案中，B¹是B¹-1。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，R^2a、R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-O-组成的组；

m2是0；

J⁴选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于B¹；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3和B¹-4组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-1。在另一实施方案中，B¹是B¹-2。在另一实施方案中，B¹是B¹-3。在另一实施方案中，B¹是B¹-1。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，R^2a、R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。在另一实施方案中，J⁵是-(CH₂)_m2-，且m2是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵是-(CH₂)_m2-；

m2是0；

J⁴选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于B¹；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B¹选自由B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19和B¹-20组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-15。在另一实施方案中，B¹是B¹-16。在另一实施方案中，B¹是B¹-17。在另一实施方案中，B¹是B¹-18。在另一实施方案中，B¹是B¹-19。在另一实施方案中，B¹是B¹-20。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵是-(CH₂)_m2-；

m2是0；

J⁴选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于B¹；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B¹选自由B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-21。在另一实施方案中，B¹是B¹-22。在另一实施方案中，B¹是B¹-23。在另一实施方案中，B¹是B¹-24。在另一实施方案中，B¹是B¹-25。在另一实施方案中，B¹是B¹-26。在另一实施方案中，R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6和B¹-7组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-5。在另一实施方案中，B¹是B¹-6。在另一实施方案中，B¹是B¹-7。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，m是1或2；且n是1或2。在另一实施方案中，R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-27和B¹-28组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-27。在另一实施方案中，B¹是B¹-28。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R^2e和R^2f独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R^2e和R^2f是氢。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-9、B¹-10和B¹-11组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-9。在另一实施方案中，B¹是B¹-10。在另一实施方案中，B¹是B¹-11。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，m是1或2；且n是1或2。在另一实施方案中，o是1或2；且p是1或2。在另一实施方案中，R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-12、B¹-13和B¹-14组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，B¹是B¹-12。在另一实施方案中，B¹是B¹-13。在另一实施方案中，B¹是B¹-14。在另一实施方案中，Z是-CH₂-。在另一实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，m是1或2；且n是1或2。在另一实施方案中，R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组。在另一实施方案中，R³是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组；

Z³和Z⁴独立地选自由N和CH组成的组；

附带条件为(i)Z³或Z⁴的至少一者是CH；和(ii)当Z⁴是N时，y¹和w¹是1；

y、y¹、w和w¹各自独立地为0或1；

m2是0或1；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^1a是甲基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是0，且w是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是0，且w是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是1，且w是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z⁴是CH，y¹是0，且w¹是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z⁴是CH，y¹是0，且w¹是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y¹是1，且w¹是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m2是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m2是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组；

y²和w²各自独立地为0或1；

m4是0或1；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6、B¹-7、B¹-9、B¹-10、B¹-11、B¹-12、B¹-13、B¹-14、B¹-27和B¹-28组成的组。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^1a是甲基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是0，且w²是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是1，且w²是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是1，且w²是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m4是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m4是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中B¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XV的化合物，其中B¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式XVI的化合物，其中B¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中R^3a是卤基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中R^3a是C₁-C₄烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中R^3a是C₁-C₄卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中R^3a选自由-Cl、-CH₃和-CF₃组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中Z¹是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式I或III-VII中的任一者的化合物，其中Z²是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

R^2d和R^2e各自独立地选自由氢和卤基组成的组；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢和卤基组成的组；

w和y独立地为0或1；

m1是0或1；且

Z选自由-CH₂-和-C(＝O)-组成的组。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^1a是甲基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^2d和R^2e是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^5b、R^5c和R^5d是氢；且R^5a是卤基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^5a、R^5b、R^5c是氢；且R^5d是卤基。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m1是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m1是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中w和y是0。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中w和y是1。

在另一实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-C(＝O)-。

在另一实施方案中，本公开的化合物是表1的任何一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

表1

在另一实施方案中，本公开提供包含本公开的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本公开的化合物含有不对称碳原子。在一些实施方案中，本公开的化合物是外消旋化合物。在其它实施方案中，本公开的化合物是对映体富集的，如通过手性HPLC测量，化合物的对映体过量或“ee”为约5％或更多。在另一实施方案中，ee为约10％。在另一实施方案中，ee为约20％。在另一实施方案中，ee为约30％。在另一实施方案中，ee为约40％。在另一实施方案中，ee为约50％。在另一实施方案中，ee为约60％。在另一实施方案中，ee为约70％。在另一实施方案中，ee为约80％。在另一实施方案中，ee为约85％。在另一实施方案中，ee为约90％。在另一实施方案中，ee为约91％。在另一实施方案中，ee为约92％。在另一实施方案中，ee为约93％。在另一实施方案中，ee为约94％。在另一实施方案中，ee为约95％。在另一实施方案中，ee为约96％。在另一实施方案中，ee为约97％。在另一实施方案中，ee为约98％。在另一实施方案中，ee为约99％。

在另一实施方案中，本公开的化合物的cereblon结合部分(例如，B¹是B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-5、B¹-6或B¹-7)是对映体富集的。在另一实施方案中，分子的cereblon结合部分是外消旋的。本公开涵盖本公开的化合物的所有可能的立体异构形式，例如非对映体形式。例如，在式I的E部分是对映体富集的且分子的cereblon结合部分是外消旋的情况下，本公开的化合物的所有可能的立体异构体均被涵盖。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，其可通过最终产物的拆分或通过由异构纯的起始物进行立体定向合成或使用手性辅助试剂获得，例如参见Z.Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry，8(6)，第883-888页(1997)。可通过本领域中已知的任何合适的方法实现最终产物、中间体或起始物的拆分。另外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。

本公开涵盖本公开的化合物的盐(包括药学上可接受的盐)的制备和用途。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的无毒盐形式。参见例如Gupta等人，Molecules 23:1719(2018)。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应单独制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中存在的可用氨基可用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物进行季铵化。鉴于前述内容，本文中出现的本公开的任何参考化合物旨在包括实际的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

本公开还涵盖本公开的化合物的溶剂合物的制备和用途。溶剂合物通常不显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可充当药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂合物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，举例如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可以分离溶剂合物，如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。本公开的化合物可作为用药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇溶剂化的形式存在，并且本公开旨在包括本公开的化合物的溶剂化和非溶剂化形式两者。一种类型的溶剂合物是水合物。“水合物”涉及溶剂合物的特定小组，其中溶剂分子是水。溶剂合物通常可充当药理学等效物。溶剂合物的制备是本领域中已知的。参见例如M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，该文献描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。制备溶剂合物的典型非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需溶剂(有机物、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法(例如过滤)来分离晶体。诸如红外光谱法的分析技术可用于确认溶剂在溶剂合物晶体中的存在。

另一方面，本公开提供针对本公开的化合物的以下特定实施方案，称为“CD实施方案1”、“CD实施方案2”、“CD实施方案3”等等。

CD实施方案1.一种式I的化合物，参见上文，其中：

R^3a选自由卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

Z¹选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

Z²选自由＝C(R^3b)-和＝N-组成的组；

R^3b选自由氢、卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

E是亚螺杂环基；

X¹选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-和-CR^4aR^4b-组成的组；或者

X¹不存在；

R^4a和R^4b独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；

X²选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-和-CR^4cR^4d-组成的组；或者

X²不存在；

R^4c和R^4d独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

L是-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-，

其中J₁连接于X²；

J¹选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J¹不存在；

J²选自由-(CH₂)_m1-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；

m1是0、1、2或3；

J³选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或者

J³不存在；

J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J⁴不存在；

J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(R⁶)-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；

R⁶选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-5、B¹-6、B¹-7、B¹-9、B¹-10、B¹-11、B¹-12、B¹-13、B¹-14、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组，参见上文；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^2e独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；或者

R³选自由氢、氘、氟和C₁-C₃烷基组成的组；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

o是1、2或3；

p是1、2或3；

Z选自由-CR^1jR^1k-和-C(＝O)-组成的组；

R^1j和R^1k独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者R^1j和R^1k与它们所连接的碳合起来形成C₃-C₆环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案2.CD实施方案1的化合物，其中E选自由E-1、E-2和E-3组成的组，参见上文；

其中以“*”表示的键连接于X¹；

o和p独立地为0或1；

q和r独立地为0、1、2或3；

其中o、p、q和r之和为2、3、4、5、6或7；

s是0、1、2、3或4；

t、u、v、w和x独立地为0、1、2或3；

R^1a和R^1b独立地选自由氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₄卤代烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基和(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷基组成的组；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的4至6元杂环基；

R^1c和R^1d独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；

每个R^1e独立地为C₁-C₃烷基；

j是0、1、2、3或4；

每个R^1f独立地为C₁-C₃烷基；

k是0、1、2、3或4；

每个R^1g独立地为C₁-C₃烷基；且

h是0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案3.CD实施方案2的化合物，其中E是E-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案4.CD实施方案3的化合物，其中E-1选自由E-1-1和E-1-2组成的组，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案5.CD实施方案4的化合物，其中E-1是E-1-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案6.CD实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案7.CD实施方案6的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案8.CD实施方案6的化合物，其中q是2；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案9.CD实施方案6的化合物，其中q是1；r是0；s是0；且t是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案10.CD实施方案6的化合物，其中q是0；r是1；s是1；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案11.CD实施方案6的化合物，其中q是1；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案12.CD实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b独立地为C₁-C₃烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案13.CD实施方案12的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案14.CD实施方案5的化合物，其中R^1a是C₁-C₃烷基；且R^1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案15.CD实施方案14的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案16.CD实施方案15的化合物，具有式III，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案17.CD实施方案15的化合物，具有式IV，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案18.CD实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案19.CD实施方案18的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案20.CD实施方案4的化合物，其中：

E-1是E-1-2；

R^1c是C₁-C₃烷基；

R^1d选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案21.CD实施方案20的化合物，其中R^1d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案22.CD实施方案21的化合物，具有式V，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案23.CD实施方案21的化合物，具有式VI，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案24.CD实施方案20的化合物，其中R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案25.CD实施方案2的化合物，其中E是E-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案26.CD实施方案25的化合物，其中E-2是E-2-1，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案27.CD实施方案2的化合物，其中E是E-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案28.CD实施方案27的化合物，其中E-3是E-3-1，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案29.CD实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案30.CD实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案31.CD实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-CR^4aR^4b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案32.CD实施方案31的化合物，其中R^4a和R^4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案33.CD实施方案1-28中任一项的化合物，其中X¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案34.CD实施方案1-33中任一项的化合物，其中：

A¹选自由A¹-1、A¹-2、A¹-3、A¹-4、A¹-5、A¹-6、A¹-7、A¹-8、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组，参见上文，其中以“*”表示的键连接于X²；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组

e是0、1或2；且

f是0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案35.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案36.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案37.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案38.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案39.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案40.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案41.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案42.CD实施方案34-36中任一项的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案43.CD实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案44.CD实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案45.CD实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案46.CD实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-CR^4cR^4d-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案47.CD实施方案46的化合物，其中R^4c和R^4d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案48.CD实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案49.CD实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹是亚环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案50.CD实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹是亚杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案51.CD实施方案20的化合物，其中J¹选自由J¹-1、J¹-2、J¹-3、J¹-4、J¹-5、J¹-6、J¹-7、J¹-8、J¹-9、J¹-10、J¹-11、J¹-12和J¹-13组成的组，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案52.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案53.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案54.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案55.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案56.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案57.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案58.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案59.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案60.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案61.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案62.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-11，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案63.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-12，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案64.CD实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-13，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案65.CD实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案66.CD实施方案1-65中任一项的化合物，其中J²选自由-(CH₂)_m1-和-C≡C-组成的组；且m1是0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案67.CD实施方案66的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案68.CD实施方案66的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案69.CD实施方案66的化合物，其中J²是-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案70.CD实施方案1-69中任一项的化合物，其中J³选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案71.CD实施方案70的化合物，其中J³是亚环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案72.CD实施方案70的化合物，其中J³是亚杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案73.CD实施方案1-69中任一项的化合物，其中J³不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案74.CD实施方案1-73中任一项的化合物，其中J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案75.CD实施方案74的化合物，其中J⁴是亚烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案76.CD实施方案74的化合物，其中J⁴是亚环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案77.CD实施方案74的化合物，其中J⁴是亚杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案78.CD实施方案1-73中任一项的化合物，其中J⁴不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案79.CD实施方案1-78中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-O-和-N(H)-组成的组；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3和B¹-4组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案80.CD实施方案1-77中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-O-组成的组；

m2是0；

J⁴选自由J⁴-1、J⁴-2、J⁴-3、J⁴-4、J⁴-5和J⁴-6组成的组，参见上文，其中以“*”表示的键连接于B¹；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3和B¹-4组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案81.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案82.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案83.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案84.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案85.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案86.CD实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案87.CD实施方案79-86中任一项的化合物，其中B¹是B¹-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案88.CD实施方案87的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案89.CD实施方案87的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案90.CD实施方案79-86中任一项的化合物，其中B¹是B¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案91.CD实施方案90的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案92.CD实施方案90的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案93.CD实施方案79-86中任一项的化合物，其中B¹是B¹-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案94.CD实施方案79-86中任一项的化合物，其中B¹是B¹-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案95.CD实施方案79-94中任一项的化合物，其中R^2a、R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案96.CD实施方案95的化合物，其中R^2a、R^2b和R^2c是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案97.CD实施方案1-78中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6、B¹-7组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案98.CD实施方案97的化合物，其中B¹是B¹-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案99.CD实施方案98的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案100.CD实施方案98的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案101.CD实施方案98-100中任一项的化合物，其中m是1或2；且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案102.CD实施方案97的化合物，其中B¹是B¹-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案103.CD实施方案102的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案104.CD实施方案102的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案105.CD实施方案102-104中任一项的化合物，其中m是1或2；且n是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案106.CD实施方案97的化合物，其中B¹是B¹-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案107.CD实施方案106的化合物，其中m是1或2；且n是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案108.CD实施方案97-107中任一项的化合物，其中R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案109.CD实施方案108的化合物，其中R^2d和R^2e是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案110.CD实施方案79-108中任一项的化合物，其中R³是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案111.CD实施方案1-110中任一项的化合物，其中R^3a是卤基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案112.CD实施方案1-110中任一项的化合物，其中R^3a是C₁-C₄烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案113.CD实施方案1-110中任一项的化合物，其中R^3a是C₁-C₄卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案114.CD实施方案1-110中任一项的化合物，其中R^3a选自由-Cl、-CH₃和-CF₃组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案115.CD实施方案1-114中任一项的化合物，其中Z¹是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案116.CD实施方案1-115中任一项的化合物，其中Z²是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案117.CD实施方案1的化合物，其是表1的任何一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案118.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案119.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案120.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案121.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-11，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。CD实施方案122.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-12，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案123.CD实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-13，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

CD实施方案124.CD实施方案1的化合物，具有式XV，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组，参见上文；

Z³和Z⁴独立地选自由N和CH组成的组；

附带条件为(i)Z³或Z⁴的至少一者是CH；和(ii)当Z⁴是N时，y¹和w¹是1；

y、y¹、w和w¹各自独立地为0或1；

m2是0或1；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组，参见上文。

CD实施方案125.CD实施方案124的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^1a是甲基。

CD实施方案126.CD实施方案124或125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是0，且w是0。

CD实施方案127.CD实施方案124或125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是0，且w是1。

CD实施方案128.CD实施方案124或125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y是1，且w是1。

CD实施方案129.CD实施方案124-128中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z⁴是CH，y¹是0，且w¹是0。

CD实施方案130.CD实施方案124-128中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z⁴是CH，y¹是0，且w¹是1。

CD实施方案131.CD实施方案124-128中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z⁴是CH，y¹是1，且w¹是1。

CD实施方案132.CD实施方案124-131中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m2是0。

CD实施方案133.CD实施方案124-131中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m2是1。

CD实施方案134.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-1。

CD实施方案135.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-2。

CD实施方案136.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-3。

CD实施方案137.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-9。

CD实施方案138.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-10。

CD实施方案139.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-11。

CD实施方案140.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-12。

CD实施方案141.CD实施方案124-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-13。

CD实施方案142.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-1。

CD实施方案143.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-2。

CD实施方案144.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-3。

CD实施方案145.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-4。

CD实施方案146.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-15。

CD实施方案147.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-16。

CD实施方案148.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-17。

CD实施方案149.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-18。

CD实施方案150.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-19。

CD实施方案151.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-20。

CD实施方案152.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-21。

CD实施方案153.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-22。

CD实施方案154.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-23。

CD实施方案155.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-24。

CD实施方案156.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-25。

CD实施方案157.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-26。

CD实施方案158.CD实施方案124-141中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹选自由以下组成的组：

CD实施方案159.CD实施方案1的化合物，具有式XVI，参见上文，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组，参见上文；

y²和w²各自独立地为0或1；

m4是0或1；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6、B¹-7、B¹-9、B¹-10、B¹-11、B¹-12、B¹-13、B¹-14、B¹-27和B¹-28组成的组，参见上文。

CD实施方案160.CD实施方案159的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R^1a是甲基。

CD实施方案161.CD实施方案159或160的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是0，且w²是0。

CD实施方案162.CD实施方案159或160的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是0，且w²是1。

CD实施方案163.CD实施方案159或160的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y²是1，且w²是1。

CD实施方案164.CD实施方案159-163中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m4是0。

CD实施方案165.CD实施方案159-163中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m4是1。

CD实施方案166.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-1。

CD实施方案167.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-2。

CD实施方案168.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-3。

CD实施方案169.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-9。

CD实施方案170.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-10。

CD实施方案171.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-11。

CD实施方案172.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-12。

CD实施方案173.CD实施方案159-165中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A¹是A¹-13。

CD实施方案174.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-5。

CD实施方案175.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-6。

CD实施方案176.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-7。

CD实施方案177.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-8。

CD实施方案178.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-9。

CD实施方案179.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-10。

CD实施方案180.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-11。

CD实施方案181.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-12。

CD实施方案182.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-13。

CD实施方案183.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-14。

CD实施方案184.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-27。

CD实施方案185.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹是B¹-28。

CD实施方案186.CD实施方案159-173中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹选自由以下组成的组：

II.本公开的治疗方法

本公开的化合物降解AR蛋白，因此可用于治疗多种疾病和疾患。特别地，本公开的化合物可用于治疗其中降解AR蛋白会提供益处的疾病或疾患(例如癌症和增殖性疾病)的方法。本公开的治疗方法包括对有需要的受试者(例如癌症患者)施用治疗有效量的本公开的化合物。本发明方法还涵盖将第二治疗剂与本公开的化合物组合对受试者施用。第二治疗剂选自已知可用于治疗罹患所述疾病或疾患的有需要的个体的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或辐射。

本公开提供作为AR蛋白降解剂的本公开的化合物，用于治疗其中AR蛋白的降解具有有益效果的多种疾病和疾患。本公开的化合物的DC₅₀(导致50％AR蛋白降解的药物浓度)值通常小于100μM，例如小于50μM、小于25μM和小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM或小于约0.1μM。在一些实施方案中，本公开的化合物通常具有小于约0.01μM的DC₅₀值。在一些实施方案中，本公开的化合物通常具有小于约0.001μM的DC₅₀值。在一个实施方案中，本公开涉及治疗患有其中AR蛋白的降解会提供益处的疾病或疾患的个体的方法，包括对有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。

由于本公开的化合物是AR蛋白的降解剂，因此可以通过使用这些化合物来治疗由AR介导的许多疾病和疾患。因此，本公开通常涉及在动物(例如人)中治疗对AR的降解有反应的疾患或病症的方法，所述动物(例如人)患有所述疾患或病症或有患所述疾患或病症的风险，所述方法包括对所述动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。

本公开进一步涉及在有需要的受试者中降解AR蛋白的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的至少一种本公开的化合物。

另一方面，本公开提供治疗受试者的癌症的方法，包括施用治疗有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定的机制，但在一些实施方案中，本公开的化合物通过降解AR来治疗癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表2的任何一种或多种癌症。

表2

在另一实施方案中，癌症是实体肿瘤。在另一实施方案中，癌症血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于表3中列出的癌症。在另一实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病)或急性骨髓性白血病。

表3

急性淋巴细胞性白血病(ALL)	急性嗜酸性粒细胞白血病
		急性骨髓性白血病(AML)	急性红白血病
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)	急性成淋巴细胞性白血病
		小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)	急性巨核细胞白血病
多发性骨髓瘤(MM)	急性单核细胞白血病
		霍奇金淋巴瘤(HL)	急性早幼粒细胞白血病
非霍奇金淋巴瘤(NHL)	急性骨髓性白血病
		套细胞淋巴瘤(MCL)	B细胞幼淋巴细胞白血病
边缘区B细胞淋巴瘤	B细胞淋巴瘤
		脾边缘区淋巴瘤	MALT淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤(FL)	前体T淋巴母细胞淋巴瘤
		华氏巨球蛋白血症(WM)	T细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)	肥大细胞白血病
		边缘区淋巴瘤(MZL)	成人T细胞白血病/淋巴瘤
毛细胞白血病(HCL)	侵袭性NK细胞白血病
		伯基特淋巴瘤(BL)	血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
里希特转化

在另一实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一实施方案中，癌症是肺癌，如小细胞肺癌(SCLC)。在另一实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一实施方案中，癌症是食管癌。在另一实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一实施方案中，癌症是乳腺癌。

在另一实施方案中，癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。

在另一实施方案中，对有需要的受试者施用本公开的化合物以治疗乳腺癌或前列腺癌。在另一实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一实施方案中，癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。

可通过将本公开的化合物作为纯化合物或作为药物组合物施用来实现本公开的方法。可在所关注的疾病或疾患发作期间或之后进行本公开的药物组合物或纯化合物的施用。通常，药物组合物是无菌的，并且不含在施用时会引起不良反应的毒性、致癌性或诱变性化合物。

在一个实施方案中，本公开的化合物作为单一剂施用以治疗其中AR蛋白的降解会提供益处的疾病或疾患。在另一实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中AR蛋白的降解会提供益处的疾病或疾患的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可同时或依次施用以实现所需效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可作为单一药物组合物或两种分开的药物组合物施用。

第二治疗剂以提供其所需治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这样的确定范围内对有需要的个体施用第二治疗剂。

本公开的化合物和第二治疗剂可作为单一单位剂量一起施用，或作为多个单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用或反之。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。本公开的化合物因此可与一种或多种第二治疗剂(例如但不限于抗癌剂)联合使用。

在本公开的方法中，对有需要的受试者(例如人癌症患者)施用治疗有效量的通常根据药学实践配制的本公开的化合物。是否需要进行这种治疗取决于个体情况，并且要进行医学评估(诊断)，所述评估考虑存在的体征、症状和/或功能障碍、出现特定体征、症状和/或功能障碍的风险以及其它因素。

可通过任何合适的途径施用本公开的化合物，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、经直肠、经阴道、脑池内或通过腰椎穿刺的鞘内、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。可使用针头和注射器或采用高压技术来完成肠胃外施用。

药物组合物包括其中本公开的化合物以有效实现其预期目的的量施用的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医生根据诊断的疾患或疾病来确定。可单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开的化合物的水平。

可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定本公开的化合物的毒性和治疗功效，例如测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不会引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如肿瘤生长的抑制)之间的剂量比为治疗指数。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。

用于治疗所需的本公开的化合物的治疗有效量随所治疗的疾患的性质、所需的活性时间长度以及患者的年龄和状况而变化，并最终由主治医生确定。可单独调整剂量和间隔以提供足以维持所需治疗效果的AR蛋白降解剂的血浆水平。所需剂量可方便地以单一剂量施用，或者作为多个剂量以适当的间隔施用，例如每天一个、两个、三个、四个或更多个亚剂量。多个剂量通常是所需或要求的。例如，可以按如下频率施用本公开的化合物：以四天间隔每天一个剂量递送四个剂量(q4d x 4)；以三天间隔每天一个剂量递送四个剂量(q3dx 4)；以五天间隔每天递送一个剂量(qd x 5)；持续三周每周一个剂量(qwk3)；五个日剂量，休药两天，再五个日剂量(5/2/5)；或确定适合情况的任何给药方案。

本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500毫克、每剂约0.05至约250毫克或每剂约0.5至约100毫克的量施用。例如，本公开的化合物每剂的施用量可以为约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克，包括0.005与500毫克之间的所有剂量。

含有本公开的化合物的组合物或含有其的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以为任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以为任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是平均情况的示例，但在个别情况下可能更高或更低剂量是可取的，并且这样也是在本公开的范围内。在实践中，医生确定最适合个体患者的实际给药方案，其可随特定患者的年龄、体重和反应而变化。

如上所述，本公开的化合物可与第二治疗活性剂组合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏林司他(vorinostat)。

在另一实施方案中，化学治疗剂或其它抗增殖剂可与本公开的化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。可与本公开的化合物组合使用的疗法和抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如，γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)、热疗和冷冻疗法、减轻任何副作用的剂(例如，止吐剂)和任何其它批准的化学治疗药物。

抗增殖化合物的实例包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；戈那瑞林激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何进一步的抗血管生成化合物。

非限制性示例芳香酶抑制剂包括但不限于类固醇，如阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及非类固醇，如氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。

非限制性抗雌激素包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺。戈那瑞林激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。

示例性拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类，如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，如米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷。

微管活性剂包括微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱和硫酸长春新碱及长春瑞滨；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物。

示例非限制性烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。

示例非限制性环加氧酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来考昔、罗非考昔、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，如芦米考昔。

示例非限制性基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普马司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。

示例非限制性mTOR抑制剂包括抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司、依维莫司、CCI-779和ABT578。

示例非限制性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。

示例非限制性铂化合物包括卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)和奥沙利铂。

示例非限制性甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括bengamide或其衍生物和PPI-2458。

示例非限制性双膦酸盐包括依曲膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

示例非限制性抗增殖抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-DMl、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体”意在包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。

示例非限制性乙酰肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，如PI-88和OGT2115。

如本文所用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基转移酶抑制剂，如L-744832、DK8G557、替比法尼和洛那法尼。

示例非限制性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物，如抑制端粒酶受体的化合物，如端粒他汀(telomestatin)。

示例非限制性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。

如本文所用的短语“用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物”包括FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

示例非限制性Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。

示例非限制性HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。

如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性；或任何进一步的抗血管生成化合物的化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族或肝配蛋白B4抑制剂的活性的化合物；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)以及丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，如5,093,330号美国专利中公开的十字孢碱衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼，或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG 957和阿达福汀(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；1)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同型或异型二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族以及它们的突变体的活性的化合物，如CP 358774、ZD 1839、ZM105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。

靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。

进一步的抗血管生成化合物包括具有活性与蛋白质或脂质激酶抑制无关的别的机制的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。

另外的非限制性示例化学治疗化合物(其中的一种或多种可与本公开的化合物组合使用)包括：道诺霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、哌加他尼钠(macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他(anecortave)、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢化皮质醇(epihydrocotisol)、皮甾酮、17a-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。

第二治疗剂(本公开的化合物也可组合其中的一种或多种)的其它实例包括但不限于：阿尔茨海默病的治疗，如多奈哌齐和利凡斯的明；帕金森病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的剂，如β干扰素(例如，

和

)、乙酸格拉默和米托蒽醌；哮喘的治疗，如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的剂，如再普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、喹硫平(seroquel)和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的剂，如皮质类固醇、抗白血病药或生长因子；或用于治疗免疫缺陷病症的剂，如丙种球蛋白。

在另一实施方案中，第二治疗活性剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、cd47抑制剂和B7-H1抑制剂。因此，在一个实施方案中，本公开的化合物与选自由PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂和cd47抑制剂组成的组的免疫检查点抑制剂组合施用。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡(PD-1)抑制剂。PD-1是一种T细胞共抑制受体，其在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力方面起关键作用。阻断PD-1与PD-1的配体PD-L1之间的相互作用会增强免疫功能并介导抗肿瘤活性。PD-1抑制剂的实例包括与PD-1特异性结合的抗体。特定的抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、STI-A1014和匹地珠单抗(pidilzumab)。关于抗PD-1抗体的可用性、制备方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.2013/0309250、U.S.6,808,710、U.S.7,595,048、U.S.8,008,449、U.S.8,728,474、U.S.8,779,105、U.S.8,952,136、U.S.8,900,587、U.S.9,073,994、U.S.9,084,776和Naido等人，British Journal ofCancer 111:2214-19(2014)。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1(也称为B7-H1或CD274)抑制剂。PD-L1抑制剂的实例包括与PD-L1特异性结合的抗体。特定的抗PD-L1抗体包括但不限于阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗和BMS-936559。关于可用性、制备方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.8,217,149、U.S.2014/0341917、U.S.2013/0071403、WO 2015036499和Naido等人，British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。CTLA-4也称为细胞毒性T淋巴细胞抗原4，是一种下调免疫系统的蛋白质受体。CTLA-4被表征为一种结合抗原呈递细胞上的共刺激分子的“制动器”，其防止与T细胞上的CD28相互作用，并且还产生限制T细胞激活的明显抑制信号。CTLA-4抑制剂的实例包括与CTLA-4特异性结合的抗体。特定的抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。关于可用性、制备方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.6,984,720、U.S.6,207,156和Naido等人，British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。LAG3即淋巴细胞激活基因3，是调节T细胞稳态、增殖和激活的负性共刺激受体。此外，已报道LAG3参与调节性T细胞(Treg)抑制功能。大部分LAG3分子保留在靠近微管组织中心的细胞中，并且仅在抗原特异性T细胞激活之后被诱导。U.S.2014/0286935。LAG3抑制剂的实例包括与LAG3特异性结合的抗体。特定的抗LAG3抗体包括但不限于GSK2831781。关于可用性、制备方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.2011/0150892、U.S.2014/0093511、U.S.20150259420和Huang等人，Immunity 21:503-13(2004)。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。TIM3即T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3，是一种免疫检查点受体，其功能是限制T_H1和T_C1 T细胞反应的持续时间和幅度。TIM3途径由于其在功能失调的CD8⁺T细胞和Treg(两种报道的在肿瘤组织中构成免疫抑制的免疫细胞群体)上的表达而被认为是抗癌免疫疗法的靶标。Anderson，CancerImmunology Research 2:393-98(2014)。TIM3抑制剂的实例包括与TIM3特异性结合的抗体。关于TIM3抑制剂的可用性、制备方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.20150225457、U.S.20130022623、U.S.8,522,156、Ngiow等人，Cancer Res 71:6567-71(2011)；Ngiow等人，Cancer Res 71:3540-51(2011)和Anderson，Cancer Immunology Res2:393-98(2014)。

在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd47抑制剂。参见Unanue,E.R.，PNAS110:10886-87(2013)。

术语“抗体”意在包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。在另一实施方案中，“抗体”意在包括不具有抗体的Fc部分的可溶性受体。在一个实施方案中，抗体是借助于重组基因工程制备的人源化单克隆抗体及其片段。

另一类免疫检查点抑制剂包括与T细胞上的PD-1受体结合并将其阻断而不触发抑制剂信号转导的多肽。这类肽包括B7-DC多肽、B7-H1多肽、B7-1多肽和B7-2多肽及其可溶性片段，如美国专利8,114,845中所公开。

另一类免疫检查点抑制剂包括具有抑制PD-1信号传导的肽部分的化合物。美国专利8,907,053中公开了这类化合物的实例。

另一类免疫检查点抑制剂包括某些代谢酶如通过浸润骨髓细胞和肿瘤细胞表达的吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)的抑制剂。IDO酶通过消耗T细胞中的合成代谢功能所必需的氨基酸或通过合成能够改变淋巴细胞功能的细胞溶质受体的特定天然配体来抑制免疫反应。Pardoll，Nature Reviews.Cancer 12:252-64(2012)；

Cancer Immunol Immunother58:153-57(2009)。特定的IDO阻断剂包括但不限于左旋-1-甲基色氨酸(L-1MT)和1-甲基-色氨酸(1MT)。Qian等人，Cancer Res 69:5498-504(2009)；和

等人，Cancer ImmunolImmunother 58:153-7(2009)。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗(pidilizumab)、STI-A1110、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、STI-A1014、伊匹单抗、曲美木单抗、GSK2831781、BMS-936559或MED14736。

如本领域中所述制备和施用上述第二治疗活性剂(其中的一种或多种可与本公开的化合物组合使用)。

本公开的化合物通常与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。使用包含有利于本公开的化合物的加工的赋形剂和/或助剂的一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物。

可例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备这些药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物通常呈片剂、胶囊、粉剂、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物可另外含有固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉剂含有约0.01％至约95％且优选约1％至约50％的本公开的化合物。当以液体形式施用时，可添加液体载体，如水、石油或动物或植物来源的油。液体形式的组合物可进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有按重量计约0.1％至约90％且优选约1％至约50％的本公开的化合物。

当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物呈无热原肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等制备这类肠胃外可接受的溶液是在本领域的技能范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒介物。

本公开的化合物可以很容易地与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合。在Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第19版(1995)中描述了标准药物载体。这类载体使得能够将活性剂配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，用于由待治疗的患者口服摄取。可通过如下方式获得用于口服使用的药物制剂：将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，并且如果需要的话，在添加合适的助剂之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。

合适的赋形剂包括填充剂，如糖类(例如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)以及粘结剂如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以添加一种或多种崩解剂，如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。也可添加缓冲剂和pH调节剂以稳定药物组合物。

助剂通常是流动调节剂和润滑剂，举例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸芯设有耐胃液的合适包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣，可以使用合适纤维素制剂的溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如用于识别或为了表征活性化合物剂量的组合。

可以将本公开的化合物配制成用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以呈单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，本公开的化合物的混悬液可以被制备为适当的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬液可含有增加混悬液的粘度的物质。任选地，混悬液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高浓缩溶液的试剂。或者，本发明的组合物可以呈粉剂形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)一起进行组构。

还可以将本公开的化合物配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质。除了前面描述的制剂之外，还可以将本公开的化合物配制为储库制剂。这类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水性物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。

特别地，本公开的化合物可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠形式或以含有调味剂或着色剂的酏剂或混悬液形式口服、经颊或舌下施用。这类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂如混悬剂进行制备。本公开的化合物也可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，其可含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。

本公开提供有关治疗受试者的疾病的以下特定实施方案。

实施方案I.一种治疗受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，例如CD实施方案1-117中任一项的化合物，其中所述受试者患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性疾患、增殖性病症、败血症或病毒感染。

实施方案II.实施方案I的方法，其中所述受试者患有癌症，例如表2或表3的任何一种或多种癌症。

实施方案III.实施方案II的方法，其中所述癌症是前列腺癌或乳腺癌。

实施方案IV.实施方案II的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

实施方案V.实施方案II的方法，其中所述癌症是前列腺癌，例如转移性去势抵抗性前列腺癌。

实施方案VI.实施方案I-V中任一项的方法，还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或疾患的第二治疗剂，例如免疫检查点抑制剂或其它抗癌剂。

实施方案VII.一种药物组合物，其包含本公开的化合物例如CD实施方案1-117中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂，用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性疾患、增殖性病症、败血症或病毒感染。

实施方案VIII.实施方案VII的药物组合物，用于治疗癌症。

实施方案IX.实施方案VIII的药物组合物，其中所述癌症是前列腺癌或乳腺癌。

实施方案X.实施方案VIII的药物组合物，其中所述癌症是乳腺癌。

实施方案XI.实施方案VIII的药物组合物，其中所述癌症是前列腺癌，例如转移性去势抵抗性前列腺癌。

实施方案XII.本公开的化合物，例如CD实施方案1-117中任一项的化合物，用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性疾患、增殖性病症、败血症或病毒感染。

实施方案XIII.实施方案XIII的化合物，用于治疗癌症。

实施方案XIV.实施方案XIII的化合物，其中所述癌症是乳腺癌。

实施方案XV.实施方案XIII的化合物，其中所述癌症是前列腺癌，例如转移性去势抵抗性前列腺癌。

实施方案XVI.本公开的化合物例如CD实施方案1-117中任一项的化合物用于制备治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性疾患、增殖性病症、败血症或病毒感染的药物的用途。

实施方案XVII.实施方案XVI的用途，用于治疗癌症。

实施方案XVIII.实施方案XVII的用途，其中所述癌症是前列腺癌或乳腺癌。

实施方案XIV.实施方案XVII的用途，其中所述癌症是乳腺癌。

实施方案XX.实施方案XVII的用途，其中所述癌症是前列腺癌，例如转移性去势抵抗性前列腺癌。

实施方案XXI.一种减少有需要的受试者的细胞内的AR蛋白的方法，所述方法包括对患者施用本公开的化合物，例如CD实施方案1-117中任一项的化合物。在一个实施方案中，AR蛋白减少约50％或更少，例如1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在一个实施方案中，AR蛋白减少约51％或更多，例如约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

III.本公开的中间体

另一方面，本公开提供本公开的中间体。本公开的中间体是可用于制备本公开的异双功能化合物的化合物。

另一方面，本公开提供针对本公开的中间体的以下特定实施方案，称为“ID实施方案1”、“ID实施方案2”、“ID实施方案3”等等。

ID实施方案1.一种式II的化合物：

其中：

R^3a选自由卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

Z¹选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

Z²选自由＝C(R^3b)-和＝N-组成的组；

R^3b选自由氢、卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

E是亚螺杂环基；

X¹选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-和-CR^4aR^4b-组成的组；或者

X¹不存在；

R^4a和R^4b独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；

X²选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-和-CR^4cR^4d-组成的组；或者

X²不存在；

R^4c和R^4d独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

L是-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-，

其中J₁连接于X²；

J¹选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J¹不存在；

J²选自由-(CH₂)_m1-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；

m1是0、1、2或3；

J³选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或者

J³不存在；

J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J⁴不存在；

J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(R⁶)-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；

R⁶选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

B²选自由氢、-CHO和B²-1组成的组：

m3是0、1或2；

n3是0、1或2；

每个R^1h独立地为C₁-C₃烷基；且

k1是0、1或2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案2.ID实施方案1的化合物，其中E选自由E-1、E-2和E-3组成的组，参见上文；

其中以“*”表示的键连接于X¹；

o和p独立地为0或1；

q和r独立地为0、1、2或3；

其中o、p、q和r之和为2、3、4、5、6或7；

s是0、1、2、3或4；

t、u、v、w和x独立地为0、1、2或3；

R^1a和R^1b独立地选自由氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₄卤代烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基和(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷基组成的组；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的4至6元杂环基；

R^1c和R^1d独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；

每个R^1e独立地为C₁-C₃烷基；

j是0、1、2、3或4；

每个R^1f独立地为C₁-C₃烷基；

k是0、1、2、3或4；

每个R^1g独立地为C₁-C₃烷基；且

h是0、1、2、3或4，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案3.ID实施方案2的化合物，其中E是E-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案4.ID实施方案3的化合物，其中E-1选自由E-1-1和E-1-2组成的组，参见上文，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案5.ID实施方案4的化合物，其中E-1是E-1-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案6.ID实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案7.ID实施方案6的化合物，其中q、r、s和t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案8.ID实施方案6的化合物，其中q是2；r是1；s是0；且t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案9.ID实施方案6的化合物，其中q是1；r是0；s是0；且t是2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案10.ID实施方案6的化合物，其中q是0；r是1；s是1；且t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案11.ID实施方案6的化合物，其中q是1；r是1；s是0；且t是1，或其盐或溶剂合物

ID实施方案12.ID实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b独立地为C₁-C₃烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案13.ID实施方案12的化合物，其中q、r、s和t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案14.ID实施方案5的化合物，其中R^1a是C₁-C₃烷基；且R^1b是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案15.ID实施方案14的化合物，其中q、r、s和t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案16.ID实施方案15的化合物，具有式IX：

或其盐或溶剂合物。

ID实施方案17.ID实施方案15的化合物，具有式X：

或其盐或溶剂合物。

ID实施方案18.ID实施方案5的化合物，其中R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案19.ID实施方案18的化合物，其中q、r、s和t是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案20.ID实施方案4的化合物，其中：

E-1是E-1-2；

R^1c是C₁-C₃烷基；

R^1d选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案21.ID实施方案20的化合物，其中R^1d是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案22.ID实施方案21的化合物，具有式XI：

或其盐或溶剂合物。

ID实施方案23.ID实施方案21的化合物，具有式XII：

或其盐或溶剂合物。

ID实施方案24.ID实施方案20的化合物，其中R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案25.ID实施方案2的化合物，其中E是E-2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案26.ID实施方案25的化合物，其中E-2是E-2-1，参见上文，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案27.ID实施方案2的化合物，其中E是E-3，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案28.ID实施方案27的化合物，其中E-3是E-3-1，参见上文，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案29.ID实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-C(＝O)-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案30.ID实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-S(＝O)₂-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案31.ID实施方案1-26中任一项的化合物，其中X¹是-CR^4aR^4b-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案32.ID实施方案31的化合物，其中R^4a和R^4b是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案33.ID实施方案1-28中任一项的化合物，其中X¹不存在，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案34.ID实施方案1-33中任一项的化合物，其中：

A¹选自由A¹-1、A¹-2、A¹-3、A¹-4、A¹-5、A¹-6、A¹-7和A¹-8组成的组，参见上文，其中以“*”表示的键连接于X²；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组

e是0、1或2；且

f是0、1或2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案35.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案36.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案37.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-3，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案38.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-4，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案39.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-5，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案40.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-6，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案41.ID实施方案34的化合物，其中A¹是A¹-7，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案42.ID实施方案34-41中任一项的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案43.ID实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-C(＝O)-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案44.ID实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-S(＝O)₂-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案45.ID实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-O-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案46.ID实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²是-CR^4cR^4d-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案47.ID实施方案46的化合物，其中R^4c和R^4d是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案48.ID实施方案1-42中任一项的化合物，其中X²不存在，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案49.ID实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹是亚环烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案50.ID实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹是亚杂环基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案51.ID实施方案20的化合物，其中J¹选自由J¹-1、J¹-2、J¹-3、J¹-4、J¹-5、J¹-6、J¹-7、J¹-8、J¹-9、J¹-10、J¹-11、J¹-12和J¹-13组成的组，参见上文，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案52.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案53.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案54.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-3，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案55.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-4，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案56.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-5，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案57.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-6，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案58.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-7，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案59.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-8，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案60.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-9，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案61.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-10，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案62.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-11，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案63.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-12，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案64.ID实施方案51的化合物，其中J¹是J¹-13，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案65.ID实施方案1-48中任一项的化合物，其中J¹不存在，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案66.ID实施方案1-65中任一项的化合物，其中J²选自由-(CH₂)_m1-和-C≡C-组成的组；且m1是0、1或2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案67.ID实施方案66的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是0，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案68.ID实施方案66的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案69.ID实施方案66的化合物，其中J²是-C≡C-，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案70.ID实施方案1-69中任一项的化合物，其中J³选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案71.ID实施方案70的化合物，其中J³是亚环烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案72.ID实施方案70的化合物，其中J³是亚杂环基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案73.ID实施方案1-69中任一项的化合物，其中J³不存在，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案74.ID实施方案1-73中任一项的化合物，其中J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案75.ID实施方案74的化合物，其中J⁴是亚烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案76.ID实施方案74的化合物，其中J⁴是亚环烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案77.ID实施方案74的化合物，其中J⁴是亚杂环基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案78.ID实施方案1-73中任一项的化合物，其中J⁴不存在，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案79.ID实施方案1-78中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-O-和-N(H)-组成的组；且

B²是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案80.ID实施方案1-77中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-O-组成的组；

m2是0；

J⁴选自由J⁴-1、J⁴-2、J⁴-3、J⁴-4、J⁴-5和J⁴-6组成的组，参见上文，其中以“*”表示的键连接于B²；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B²是氢，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案81.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案82.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-2，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案83.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-3，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案84.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-4，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案85.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-5，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案86.ID实施方案80的化合物，其中J⁴是J⁴-6，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案87.ID实施方案1-86中任一项的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B²是B¹-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案88.ID实施方案87的化合物，其中k1是0，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案89.ID实施方案87或88的化合物，其中m3和n3是1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案90.ID实施方案1-43中任一项的化合物，其中：

J¹选自由以下组成的组：

其中以“*”标记的键连接于X²；

J³和J⁴不存在；

J²是-(CH₂)_m1-；

m1是0；

J⁵是-(CH₂)_m2-；

m2是0；且

B²是-CHO，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案91.ID实施方案1-43中任一项的化合物，其中：

J¹、J³和J⁴不存在；

J²是-(CH₂)_m1-；

m1是0；

J⁵是-(CH₂)_m2-；

m2是0；且

B²是B²-1，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案92.ID实施方案1-91中任一项的化合物，其中R^3a是卤基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案93.ID实施方案1-91中任一项的化合物，其中R^3a是C₁-C₄烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案94.ID实施方案1-91中任一项的化合物，其中R^3a是C₁-C₄卤代烷基，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案95.ID实施方案1-91中任一项的化合物，其中R^3a选自由-Cl、-CH₃和-CF₃组成的组，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案96.ID实施方案1-95中任一项的化合物，其中Z¹是-C(H)＝，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案97.ID实施方案1-96中任一项的化合物，其中Z²是-C(H)＝，或其盐或溶剂合物。

ID实施方案98.ID实施方案1的化合物，具有式XIII：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢和卤基组成的组。

ID实施方案99.ID实施方案1的化合物，具有式XIV：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢和卤基组成的组。

ID实施方案100.ID实施方案98或99的化合物，其中R^1a是甲基，且R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢。

IV.本公开的药盒

在另一实施方案中，本公开提供包含本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)的药盒，其以有利于其用于实施本公开的方法的方式包装。在一个实施方案中，药盒包括包装在容器如密封瓶或器皿中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，标签贴附到容器上或包括在药盒中，其对使用所述化合物或组合物来实施本公开的方法进行描述。在一个实施方案中，化合物或组合物以单位剂型包装。药盒可还包括适用于根据预期的施用途径施用组合物的装置。

V.定义

术语“其中雄激素受体(AR)的降解会提供益处的疾病或疾患”等涉及这样的疾病或疾患，其中雄激素受体例如对于该疾病或疾患的发作、进展、表达是重要的或必要的，或已知由AR降解剂治疗的疾病或疾患。这类疾患的实例包括但不限于癌症。本领域普通技术人员能够很容易地确定对于任何特定的细胞类型，化合物是否治疗由AR降解剂介导的疾病或疾患，例如通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。

术语“雄激素受体降解剂”、“AR降解剂”等是指降解AR蛋白的异双功能小分子。AR降解剂含有与AR蛋白结合的第一配体、用于E3连接酶系统的第二配体以及链接第一和第二配体的化学接头。表1中公开了本公开的降解AR蛋白的代表性化合物。

术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物且已知治疗所关注的疾病或疾患的治疗剂。例如，当癌症是所关注的疾病或疾患时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物，例如紫杉醇或辐射。

术语“疾病”或“疾患”表示通常被认为是病理学状况或功能的紊乱和/或异常，并且本身可表现出特定的体征、症状和/或功能障碍的形式。本公开的化合物是AR的降解剂，并且可用于治疗或预防其中AR的降解会提供益处的疾病和疾患。

如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指消除、减轻或改善疾病或疾患和/或与其相关的症状。治疗疾病或疾患不要求完全消除所述疾病、疾患或与其相关的症状，但不排除这样。术语“治疗”及同义词涵盖对需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。治疗可以针对症状进行，例如用以抑制症状。其可以在短期内生效，可以是适合中期的，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景下。

如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指防止疾病或疾患和/或其伴随症状发作或阻止受试者染病的方法。如本文所用，“预防(prevent/preventing/prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者染病的风险。术语“预防(prevent/preventing/prevention)”可包括“预防性治疗”，其是指在未患有疾病或疾患但有再次发生所述疾病或疾患的风险或容易再次发生所述疾病或疾患或所述疾病或疾患复发的受试者中降低再次发生疾病或疾患或先前已得到控制的疾病或疾患复发的可能性。

如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时足以向有需要的受试者有效递送活性成分以治疗所关注的疾患或疾病的活性成分的量。在癌症或其它增殖病症的情况下，治疗有效量的剂可减少(即，在一定程度上延缓或停止)不利的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上延缓或停止)癌细胞向外周器官中的浸润；抑制(即，在一定程度上延缓或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就施用的化合物或组合物防止现有的癌细胞生长和/或杀灭现有的癌细胞而言，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。

术语“容器”意指因此适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封闭件。

术语“插页”意指药品随附的信息，其提供如何施用产品的描述以及允许医生、药剂师和患者做出关于产品使用的知情决定所需的安全性和功效数据。包装插页通常被认为是药品的“标签”。

“同时施用”、“组合施用”、“同步施用”和类似的短语意指对所治疗的受试者同时施用两种或更多种剂。所谓“同时”意指同步或以任何顺序在不同的时间点依次施用每种剂。然而，如果不是同时施用，则意指它们按顺序且在时间上足够接近地对受试者施用，以便提供所需的治疗效果并且可协同作用。例如，本公开的化合物可作为第二治疗剂同时或以任何顺序在不同的时间点依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以任何合适的形式和通过任何合适的途径分开施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不同时施用时，要理解的是，它们可以任何顺序对有需要的受试者施用。例如，可以在对有需要的受试者施用第二治疗剂治疗模式(例如放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用本公开的化合物。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂的施用相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔不到1小时、相隔1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时、相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时、相隔不超过24小时或相隔不超过48小时。在一个实施方案中，相隔约1分钟至约24小时施用组合疗法的组分。

除另指出外，在描述本公开的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个(种)”、“该(所述)”及类似指代应被解释为涵盖单数和复数两者。除本文中另指出外，本文中列举数值的范围仅旨在用作单独提到落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除另有声明外，本文提供的任何及所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用旨在更好地说明本公开内容，并不限制本公开的范围。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素是实施本公开所必需的。

如本文所用的术语“卤基”本身或作为另一基团的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。

如本文所用的术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分是指-NO₂。

如本文所用的术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分是指-CN。

如本文所用的术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分是指-OH。

如本文所用的术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分是指直链或支链脂族烃，其含有一至十二个碳原子，即C₁-C₁₂烷基，或指定的碳原子数，例如C₁烷基如甲基、C₂烷基如乙基等。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₁₀烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₃烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制性示例的C₁-C₁₂烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

如本文所用的术语“任选取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的烷基，其中每个取代基独立地为硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、-N(R^56a)C(＝O)R^56b、-N(R^56c)S(＝O)₂R^56d、-C(＝O)R⁵⁷、-S(＝O)R^56e或-S(＝O)₂R⁵⁸；其中：

R^56a是氢或烷基；

R^56b是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C₆-C₁₀芳基或任选取代的杂芳基；

R^56c是氢或烷基；

R^56d是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C₆-C₁₀芳基或任选取代的杂芳基；

R^56e是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C₆-C₁₀芳基或任选取代的杂芳基；

R⁵⁷是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；且

R⁵⁸是卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。非限制性示例的任选取代的烷基包括-CH(CO₂Me)CH₂CO₂Me和-CH(CH₃)CH₂N(H)C(＝O)O(CH₃)₃。

如本文所用的术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基是C₂-C₆烯基。在另一实施方案中，烯基是C₂-C₄烯基。在另一实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。非限制性示例的烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用的术语“任选取代的烯基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的烯基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。非限制性示例的任选取代的烯基包括-CH＝CHPh。

如本文所用的术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基是C₂-C₆炔基。在另一实施方案中，炔基是C₂-C₄炔基。在另一实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。非限制性示例的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文所用的术语“任选取代的炔基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的炔基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。非限制性示例的任选取代的炔基包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。

如本文所用的术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟原子取代。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。非限制性示例的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。

如本文所用的术语“羟烷基”或“(羟基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。在另一实施方案中，羟烷基是单羟烷基，即被一个羟基取代。在另一实施方案中，羟烷基是二羟烷基，即被两个羟基取代。非限制性示例的(羟基)烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基，例如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。

如本文所用的术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端氧原子的烷基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基，因此所得烷氧基被称为“C₁-C₆烷氧基”。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

如本文所用的术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端氧原子的卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C₁-C₆卤代烷基。在另一实施方案中，卤代烷基是C₁-C₄卤代烷基。非限制性示例的卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

如本文所用的术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端硫原子的烷基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的烷硫基包括-SCH₃和-SCH₂CH₃。

如本文所用的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个烷氧基取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基是C₁-C₆烷氧基。在另一实施方案中，烷氧基是C₁-C₄烷氧基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。

本身或作为另一基团的一部分所用的术语“杂烷基”是指未取代的直链或支链脂族烃，其含有三至二十个链原子，即3至20元杂烷基，或指定的链原子数，其中至少一个-CH₂-被-O-、-N(H)-、-N(C₁-C₄烷基)-或-S-中的至少一者置换。-O-、-N(H)-、-N(C₁-C₄烷基)-或-S-可独立地位于脂族烃链的任何内部位置处，只要每个-O-、-N(H)-、-N(C₁-C₄烷基)-和-S-基团被至少两个-CH₂-基团隔开即可。在一个实施方案中，一个-CH₂-基团被一个-O-基团置换。在另一实施方案中，两个-CH₂-基团被两个-O-基团置换。在另一实施方案中，三个-CH₂-基团被三个-O-基团置换。在另一实施方案中，四个-CH₂-基团被四个-O-基团置换。非限制性示例的杂烷基包括-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₃。

如本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指饱和及部分不饱和(例如含有一个或两个双键)的单环、双环或三环脂族烃，其含有三至十二个碳原子，即C_3-12环烷基，或指定的碳数，例如C₃环烷基如环丙基、C₄环烷基如环丁基等。在一个实施方案中，环烷基是双环的，即其具有两个环。在另一实施方案中，环烷基是单环的，即其具有一个环。在另一实施方案中，环烷基是C_3-8环烷基。在另一实施方案中，环烷基是C_3-6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，环烷基是C₅环烷基，即环戊基。在另一实施方案中，环烷基是C₆环烷基，即环己基。非限制性示例的C_3-12环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。

如本文所用的术语“任选取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R^56a)C(＝O)R^56b、-N(R^56c)S(＝O)₂R^56d、-C(＝O)R⁵⁷、-S(＝O)R^56e、-S(＝O)₂R⁵⁸或-OR⁵⁹，其中R^56a、R^56b、R^56c、R^56d、R^56e、R⁵⁷和R⁵⁸如关于术语“任选取代的烷基”所定义，且R⁵⁹是(羟基)烷基或(氨基)烷基。术语任选取代的环烷基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的环烷基，如

非限制性示例的任选取代的环烷基包括：

如本文所用的术语“杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指包含一个、两个、三个或四个杂原子的饱和及部分不饱和(例如含有一个或两个双键)的单环、双环或三环基团，其含有三至十八个环成员，即3至18元杂环基。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化，得到亚砜，即S(＝O)，或砜，即S(＝O)₂。术语杂环基包括其中一个或多个-CH₂-基团被一个或多个-C(＝O)-基团置换的基团，包括环状脲基(如咪唑烷基-2-酮)、环状酰胺基团(如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮)和环状氨基甲酸酯基团(如噁唑烷基-2-酮)。术语杂环基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的基团，如吲哚啉、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂

-2-酮。

在一个实施方案中，杂环基是4至8元环状基团，含有一个环和一个或两个氧原子，例如四氢呋喃或四氢吡喃，或一个或两个氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或一个氧和一个氮原子，例如吗啉，且任选一个-CH₂-基团被一个-C(＝O)-基团置换，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5至8元环状基团，且任选一个-CH₂-基团被一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5或6元环状基团，且任选一个-CH₂-基团被一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基是含有两个环和一个或两个氮原子的8至12元环状基团。杂环基可通过任何可用的碳或氮原子与分子的其余部分连接。非限制性示例的杂环基包括：

如本文所用的术语“任选取代的杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一至四个取代基取代的杂环基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R^56a)C(＝O)R^56b、-N(R^56c)S(＝O)₂R^56d、-C(＝O)R⁵⁷、-S(＝O)R^56e、-S(＝O)₂R⁵⁸或-OR⁵⁹，其中R^56a、R^56b、R^56c、R^56d、R^56e、R⁵⁷、R⁵⁸和R⁵⁹如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。取代可发生在杂环基的任何可用的碳或氮原子上。非限制性示例的任选取代的杂环基包括：

在一个实施方案中，杂环基是螺杂环基。如本文所用的术语“螺杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指含有七至十八个环成员的任选取代的杂环基，其中：

(i)第一和第二环通过季碳原子即螺碳连接；

(ii)第一环是含有氮原子的任选取代的单环或双环杂环基；且

(iii)第二环是：

(a)任选取代的单环或双环环烷基；或

(b)含有氮原子的任选取代的单环或双环杂环基。

在一个实施方案中，第一环是含有氮原子的任选取代的单环4至9元杂环基。在另一实施方案中，第二环是任选取代的单环C_3-8环烷基。在另一实施方案中，第二环是被羟基取代的单环C_3-8环烷基。在另一实施方案中，第二环是含有氮原子的任选取代的单环4至9元杂环基。非限制性示例的螺杂环基包括：

如本文所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有六至十四个碳原子的芳族环体系，即C₆-C₁₄芳基。非限制性示例的芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一实施方案中，芳基是苯基。

如本文所用的术语“任选取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一至五个取代基取代的芳基，其中取代基各自独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R^56a)C(＝O)R^56b、-N(R^56c)S(＝O)₂R^56d、-C(＝O)R⁵⁷、-S(＝O)R^56e、-S(＝O)₂R⁵⁸或-OR⁵⁹，其中R^56a、R^56b、R^56c、R^56d、R^56e、R⁵⁷、R⁵⁸和R⁵⁹如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。

在一个实施方案中，任选取代的芳基是任选取代的苯基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例的任选取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙-2-胺。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环基的芳基。非限制性实例包括：2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂

-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-1-基。

如本文所用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指包含一个、两个、三个或四个杂原子的具有五至14十四个环成员的单环和双环芳族环体系，即5至14元杂芳基。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，其是具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，其是具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。非限制性示例的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性示例的N-氧化物有吡啶基N-氧化物。

如本文所用的术语“任选取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一至四个取代基取代的杂芳基，其中取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R^56a)C(＝O)R^56b、-N(R^56c)S(＝O)₂R^56d、-C(＝O)R⁵⁷、-S(＝O)R^56e、-S(＝O)₂R⁵⁸或-OR⁵⁹，其中R^56a、R^56b、R^56c、R^56d、R^56e、R⁵⁷、R⁵⁸和R⁵⁹如关于术语“任选取代的环烷基”所定义。

在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子均可以被取代。

如本文所用的术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性示例的芳氧基有PhO-。

如本文所用的术语“杂芳氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端氧原子的任选取代的杂芳基。非限制性示例的芳氧基有吡啶基-O-。

如本文所用的术语“芳烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接于末端氧原子的芳烷基。非限制性示例的芳烷氧基有PhCH₂O-。

如本文所用的术语“(氰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个氰基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个氰基取代。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的(氰基)烷基包括-CH₂CH₂CN和-CH₂CH₂CH₂CN。

如本文所用的术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，环烷基是任选取代的C₃-C₆环烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的环烷基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的环烷基取代。非限制性示例的(环烷基)烷基包括：

如本文所用的术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-SO₂NR^50aR^50b的基团，其中R^50a和R^50b各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R^50a和R^50b与它们所连接的氮合起来形成3至8元任选取代的杂环基。非限制性示例的磺酰氨基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃和-SO₂N(H)Ph。

如本文所用的术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的羰基即-C(＝O)-。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的烷基羰基有-COCH₃。

如本文所用的术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选取代的芳基取代的羰基即-C(＝O)-。非限制性示例的芳基羰基有-COPh。

如本文所用的术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的磺酰基即-SO₂-。非限制性示例的烷基磺酰基有-SO₂CH₃。

如本文所用的术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选取代的芳基取代的磺酰基即-SO₂-。非限制性示例的芳基磺酰基有-SO₂Ph。

如本文所用的术语“巯基烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被-SH基团取代的烷基。

如所用的术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)OH的基团。

如本文所用的术语“脲基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR^51a-C(＝O)-NR^51bR^51c的基团，其中R^51a是氢或烷基；且R^51b和R^51c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R^51b和R^51c与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基。非限制性示例的脲基包括-NH-C(C＝O)-NH₂和-NH-C(C＝O)-NHCH₃。

如本文所用的术语“胍基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR^52a-C(＝NR⁵³)-NR^52bR^52c的基团，其中R^52a是氢或烷基；R^52b和R^53c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R^52b和R^52c与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基；且R⁵³是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰氨基或磺酰氨基。非限制性示例的胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH₂、-NH-C(C＝NCN)-NH₂和-NH-C(C＝NH)-NHCH₃。

如本文所用的术语“(杂环基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的5至8元杂环基取代。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。杂环基可通过碳或氮原子与烷基连接。非限制性示例的(杂环基)烷基包括：

如本文所用的术语“氨基甲酸酯”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR^54a-C(＝O)-OR^54b的基团，其中R^54a是氢或烷基，且R^54b是氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。非限制性示例的氨基甲酸酯基团有-NH-(C＝O)-OtBu。

如本文所用的术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的5至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的5至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被一个任选取代的5或6元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的5或6元杂芳基取代。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。非限制性示例的(杂芳基)烷基包括：

如本文所用的术语“(氨基)(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个任选取代的杂芳基和一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，杂芳基是任选取代的5至9元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基是任选取代的5或6元杂芳基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。非限制性示例的(氨基)(杂芳基)烷基有：

如本文所用的术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选取代的芳基取代。在另一实施方案中，烷基被两个任选取代的芳基取代。在一个实施方案中，芳基是任选取代的苯基或任选取代的萘基。在另一实施方案中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁或C₂烷基。非限制性示例的(芳基)烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh₂和-CH(4-F-Ph)₂。

如本文所用的术语“酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)NR^60aR^60b的基团，其中R^60a和R^60b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤代烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基；或者R^60a和R^60b与它们所连接的氮合起来形成4至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R^60a和R^60b各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。

如本文所用的术语“(酰氨基)(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个酰氨基和一个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的(酰氨基)(芳基)烷基包括：

如本文所用的术语“(氨基)(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个氨基和一个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基是-NH₂、烷基氨基或二烷基氨基。在一个实施方案中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的(氨基)(芳基)烷基包括：

如所用的术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR^55aR^55b的基团，其中R^55a和R^55b独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。

在一个实施方案中，氨基是-NH₂。

在另一实施方案中，氨基是“烷基氨基”，即其中R^55a是C_1-6烷基且R^55b是氢的氨基。在一个实施方案中，R^55a是C₁-C₄烷基。非限制性示例的烷基氨基包括-N(H)CH₃和-N(H)CH₂CH₃。

在另一实施方案中，氨基是“二烷基氨基”，即其中R^55a和R^55b各自独立地为C_1-6烷基的氨基。在一个实施方案中，R^55a和R^55b各自独立地为C₁-C₄烷基。非限制性示例的二烷基氨基包括-N(CH₃)₂和-N(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂。

在另一实施方案中，氨基是“羟烷基氨基”，即其中R^55a是(羟基)烷基且R^55b是氢或C₁-C₄烷基的氨基。

在另一实施方案中，氨基是“环烷基氨基”，即其中R^55a是任选取代的环烷基且R^55b是氢或C₁-C₄烷基的氨基。

在另一实施方案中，氨基是“芳烷基氨基”，即其中R^55a是芳烷基且R^55b是氢或C₁-C₄烷基的氨基。非限制性示例的芳烷基氨基包括-N(H)CH₂Ph、-N(H)CHPh₂和-N(CH₃)CH₂Ph。

在另一实施方案中，氨基是“(环烷基)烷基氨基”，即其中R^55a是(环烷基)烷基且R^55b是氢或C₁-C₄烷基的氨基。非限制性示例的(环烷基)烷基氨基包括：

在另一实施方案中，氨基是“(杂环基)烷基氨基”，即其中R^55a是(杂环基)烷基且R^55b是氢或C₁-C₄烷基的氨基。非限制性示例的(杂环基)烷基氨基包括：

如本文所用的术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基是-NH₂。在一个实施方案中，氨基是烷基氨基。在另一实施方案中，氨基是二烷基氨基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，烷基是C₁-C₄烷基。非限制性示例的(氨基)烷基包括-CH₂NH₂、CH₂CH₂N(H)CH₃、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂N(H)环丙基、-CH₂N(H)环丁基和-CH₂N(H)环己基和-CH₂CH₂CH₂N(H)CH₂Ph和-CH₂CH₂CH₂N(H)CH₂(4-CF₃-Ph)。

如本文所用的术语“亚杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的杂芳基的二价形式，例如5至9元亚杂芳基。在一个实施方案中，亚杂芳基是6元亚杂芳基，例如衍生自吡啶的亚杂芳基。在一个实施方案中，亚杂芳基是双环9元亚杂芳基。示例非限制性示例的亚杂芳基包括：

在本公开中，如本文所用的术语“亚烷基”本身或作为另一基团的一部分是指烷基的二价形式，其中烷基是未取代的或被一个或两个独立地选自由任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基的基团取代组成的组。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-12烷基的二价形式，即C₁-C₁₂亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-10烷基的二价形式，即C₁-C₁₀亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-8烷基的二价形式，即C₁-C₈亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是未取代的C_1-6烷基的二价形式，即C₁-C₆亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基是未取代的C_1-4烷基的二价形式，即C₁-C₈亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基是被一个或两个任选取代的苯基取代的C_1-4烷基的二价形式。非限制性示例的亚烷基包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(Ph)-、-CH(Ph)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(Ph)CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH(CH₂)₃CH₂-、和-CH₂(CH₂)₄CH₂-。

如本文所用的术语“亚杂烷基”本身或作为另一基团的一部分是指杂烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂烷基是3至20元杂烷基的二价形式，即3至20元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至10元杂烷基的二价形式，即3至10元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至8元杂烷基的二价形式，即3至8元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3至6元杂烷基的二价形式，即3至6元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是3或4元杂烷基的二价形式，即3或4元亚杂烷基。在另一实施方案中，亚杂烷基是式-(CH₂CH₂O)_u1-的基团，其中u₁是1、2、3、4、5或6。非限制性示例的亚杂烷基包括-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-。

如本文所用的术语“亚杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的杂环基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是4至14元杂环基的二价形式，即4至14元亚杂环基。在另一实施方案中，亚杂环基是4至10元杂环基的二价形式，即4至10元亚杂环基。在另一实施方案中，亚杂环基是4至8元杂环基的二价形式，即4至8元亚杂环基。在一个实施方案中，亚杂环基是任选取代的氮杂环丁烷的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是任选取代的哌啶基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂环基是任选取代的哌嗪基的二价形式。非限制性示例的亚杂环基包括：

在另一实施方案中，亚杂环基是亚螺杂环基。

如本文所用的术语“亚螺杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指螺杂环基的二价形式。非限制性示例的亚螺杂环基包括：

如本文所用的术语“亚环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的C₄-C₆环烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚环烷基是4元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基是5元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基是6元亚环烷基。非限制性的示例基团包括：

如本文所用的术语“亚苯基”本身或作为另一基团的一部分是指任选取代的苯基的二价形式。非限制性实例包括：

本公开涵盖通过使一个或多个原子被具有不同的原子质量或质量数的原子置换而被同位素标记(即，放射性标记)的本公开的任何化合物。可结合到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如²H(或氘(D))、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，例如³H、¹¹C和¹⁴C。在一个实施方案中，提供了一种组合物，其中在本公开的化合物内的某一位置处的基本上所有的原子被具有不同的原子质量或质量数的原子置换。在另一实施方案中，提供了一种组合物，其中在本公开的化合物内的某一位置处的一部分原子被置换，即本公开的化合物在某一位置处富集了具有不同原子质量或质量数的原子。可通过本领域中已知的方法制备同位素标记的本公开的化合物。

如上所述，本公开的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可产生对映体、非对映体及其它立体异构形式。本公开涵盖使用所有这类可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物。基于本公开，可根据本领域中已知的方法分离单独的对映体。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除另有说明外，它们旨在包括E和Z几何异构体两者。本公开还涵盖所有互变异构体。

如本文所用，术语“立体异构体”是仅原子在空间中的取向不同的单独分子的所有异构体的通用术语。其包括对映体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此不是镜像的异构体(非对映体)。

术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指与四个不同基团连接的碳原子。

术语“对映体”和“对映体的”是指不能叠加在其镜像上并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光的平面在一个方向上旋转，且其镜像化合物使偏振光的平面在相反方向上旋转。

术语“外消旋”是指等份的对映体的混合物，且该混合物无光学活性。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。

术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如R或S。

除另指出外，本说明书中使用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中所述的那些一致。

术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体与另一种相比存在多少的量度。对于R和S对映体的混合物，对映体过量百分比定义为│R-S│*100，其中R和S是混合物中对映体的相应摩尔或重量分数，使得R+S＝1。根据手性物质的旋光度，对映体过量百分比定义为([α]_obs/[α]_max)*100，其中[α]_obs是对映体的混合物的旋光度，且[α]_max是纯对映体的旋光度。可采用多种分析技术测定对映体过量，包括NMR波普法、手性柱色谱法或光学偏振法。

如本文所用的术语“约”包括所列举的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。

实施例

实施例1

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号1)的合成

步骤1：2-氯-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-氟苄腈和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DMSO中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的中间体。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS：275.12。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在室温(r.t.)下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:463.21。

步骤3：4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在CH₃CN中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)和KI(20％)。将反应混合物回流4h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到中间体Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈。ESI-MS:532.27。

步骤4：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号1)的合成。

向4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.58(m,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.08–7.04(m,2H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.57(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.09–5.03(m,1H),4.26(t,J＝8.2Hz,2H),3.87(dd,J＝8.6,5.6Hz,4H),3.60(t,J＝10.5Hz,6H),3.43(dt,J＝24.9,7.9Hz,8H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.53(m,3H),2.05–1.99(m,1H),1.92(t,J＝7.0Hz,2H),1.55(t,J＝5.8Hz,5H),1.26(q,J＝6.3Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.48；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例2

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号3)的合成

步骤1：2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:546.29。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号3)的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(s,1H),6.58(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,2H),3.96(d,J＝12.6Hz,2H),3.76–3.48(m,8H),3.28(s,2H),3.24–2.86(m,7H),2.64–2.54(m,2H),2.26–2.16(m,2H),2.08–2.00(m,1H),1.93(t,J＝7.0Hz,2H),1.73(qd,J＝12.3,4.0Hz,2H),1.55(t,J＝5.9Hz,4H),1.30–1.19(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.41；计算值：803.34；>95％纯度。

实施例3

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号44)的合成

步骤1：4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成。

在rt下将2-氯-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到t-Bu酯化合物。通过使用在DCM中的TFA移除t-Bu基团得到4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:395.14。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:463.21。

步骤3：2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在CH₃CN中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)和KI(20％)。将反应混合物回流4h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到中间体Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:560.30。

步骤4：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号44)的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,3H),7.27(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,2H),4.09(d,J＝13.1Hz,2H),3.42(q,J＝6.0,5.3Hz,4H),3.28(d,J＝6.8Hz,4H),3.11–2.84(m,8H),2.58(ddd,J＝18.6,13.4,5.9Hz,2H),2.19–1.99(m,2H),1.94–1.81(m,4H),1.65(dt,J＝15.7,8.0Hz,6H),1.36–1.15(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.42；计算值：817.36；>95％纯度。

实施例4

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号51)的合成

步骤1：2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到中间体Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:546.29。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号51)的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),7.32(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.12–5.07(m,2H),4.25(d,J＝13.1Hz,2H),3.63–3.38(m,8H),3.29(d,J＝8.6Hz,6H),3.03–2.84(m,4H),2.61(dt,J＝13.8,4.0Hz,2H),2.20–2.13(m,2H),2.05–1.99(m,1H),1.92(t,J＝7.0Hz,2H),1.68(h,J＝10.7,7.2Hz,7H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.43；计算值：803.34；>95％纯度。

实施例5

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号63)的合成

步骤1：4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈。ESI-MS:518.26。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号63)的合成。

向4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.45；计算值：815.34；>95％纯度。

实施例6

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号72)的合成

步骤1：4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈的合成。

向2-氯-4-(8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在CH₃CN中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)和KI(20％)。将反应混合物回流4h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈。ESI-MS:532.27。

步骤2：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号72)的合成。

向4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.41；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例7

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号112)的合成

步骤1：2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-氟苄腈和3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DMSO中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS：289.13。

步骤2：4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成。

将2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂得到t-Bu酯化合物，并通过快速柱纯化。通过使用在DCM中的TFA移除t-Bu基团得到4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:409.16。

步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。

将4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMSO中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS:397.18。

步骤4：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号112)的合成

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.84–6.74(m,2H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.39–4.17(m,8H),4.04(h,J＝6.7Hz,2H),3.86–3.64(m,4H),3.44–3.28(m,5H),2.89(ddd,J＝19.0,14.1,5.7Hz,2H),2.59(dd,J＝19.8,5.9Hz,2H),2.25(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H),2.02(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),1.72(h,J＝5.7Hz,2H),1.58–1.45(m,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.40；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例8

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号114)的合成

步骤1：2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:477.23。

步骤2：4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈的合成。

向2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在CH₃CN中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)和KI(20％)。将反应混合物回流4h。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈。ESI-MS:546.29。

步骤3：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号114)的合成。

向4-(8-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氯苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝2.1Hz,2H),6.72–6.60(m,2H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.24(t,J＝8.2Hz,2H),4.04(q,J＝6.6Hz,1H),3.85(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),3.68–3.05(m,16H),2.89(ddd,J＝17.4,13.9,5.5Hz,1H),2.64–2.54(m,2H),2.25(dd,J＝12.8,7.7Hz,1H),2.10–1.98(m,1H),1.76(td,J＝8.2,7.0,3.9Hz,2H),1.63–1.46(m,3H),1.37–1.24(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.42；计算值：803.34；>95％纯度。

实施例9

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号120)的合成

步骤1：2-氯-4-(1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-氟苄腈和1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DMSO中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-4-(1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS：289.13。

步骤2：4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成。

将2-氯-4-(1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到t-Bu酯化合物。通过使用在DCM中的TFA移除t-Bu基团得到4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:409.16。

步骤3：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号120)的合成

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),6.60(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.35(dt,J＝21.2,7.6Hz,5H),4.00–3.69(m,4H),3.42(dt,J＝20.2,10.0Hz,10H),2.95–2.85(m,1H),2.58(ddd,J＝22.8,13.1,4.2Hz,2H),2.08–1.91(m,3H),1.79–1.64(m,2H),1.54(q,J＝8.5,7.2Hz,2H),1.26(td,J＝7.5,7.0,4.4Hz,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.43；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例10

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号293)的合成

步骤1：(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-氟苄腈和(S)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DMSO中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS：289.13。

步骤2：(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成。

将(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂得到t-Bu酯化合物，并通过快速柱纯化。通过使用在DCM中的TFA移除t-Bu基团得到(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:409.16。

步骤3：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号293)的合成。

将(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.42；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例11

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈(化合物编号109)的合成

步骤1：2-氯-3-甲基-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将2-氯-4-碘-3-甲基苄腈和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-氯-3-甲基-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS：289.13。

步骤2：4-(2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成。

将2-氯-3-甲基-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向此溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到t-Bu酯化合物。通过使用在DCM中的TFA移除t-Bu基团得到4-(2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:409.16。

步骤3：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈(化合物编号109)的合成

将4-(2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向此溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.95–6.72(m,4H),5.09(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.34(dd,J＝21.4,8.7Hz,6H),3.80(s,3H),3.52–3.32(m,10H),3.00–2.81(m,2H),2.56(dd,J＝31.2,14.5Hz,3H),2.06–1.60(m,9H)。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.43；计算值：789.33；>95％纯度。

实施例12

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号307)的合成

步骤1和2

将化合物1(1.5当量)和2(1当量)溶解在DMF中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。UPLC-MS：6.3分钟，390.31。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，并在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物4。

步骤3和4

将化合物4(1.0当量)和化合物5(2.0当量)溶解在DMF中，并添加K₂CO₃(3.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(3X)，并在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物7。

步骤5

将化合物7(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物8(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将碱化的化合物8溶液倒入化合物7溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h。将反应混合物在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。

步骤6

将化合物9(2.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物10(1.0当量)和AcOH(3当量)。将混合物在rt下搅拌2h。添加分子筛(4埃)(3X)，并将混合物搅拌12h。添加NaB(OAc)₃H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜，得到编号307的化合物。UPLC-MS：3.6分钟，774.23。HPLC 35％。

实施例13

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号311)的合成

编号311的化合物的合成类似于如实施例12中所示的编号307的化合物的合成，不同的是化合物13如下转化为化合物14。将化合物13(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，添加戴斯-马丁试剂(1.4当量)。将上述混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物置于Combiflash上，并用DCM/MeOH洗脱，得到编号311的化合物。UPLC-MS：3.7分钟，788.32。HPLC 36％。

实施例14

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号201)的合成

步骤1和2：

将化合物1(1.5当量)和2(1当量)溶解在DMF中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机层干燥并浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，且在rt下搅拌2h。移除溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物4。按照Journal of Organic Chemistry,81(9):3509-3519(2016)中描述的程序合成化合物2。

步骤3和4：

将化合物4(1.0当量)、K₂CO₃(4.0当量)和化合物5(1.0当量)溶解在DMF(5X)中。将混合物在120～130℃下搅拌过夜。将反应物在EtOAc与H₂O之间分配。将有机层干燥并浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(10X)，且在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物7。

步骤5和6：

将化合物7(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。10分钟后，添加化合物8a(1.3当量)，并将反应物搅拌0.5h。将反应物在EtOAc与H₂O之间分配。将有机层干燥并浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，己烷和EtOAc)纯化。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，且在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物9。

步骤7和8：

将化合物9(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物10(1.8当量)和AcOH(3当量)。将上述混合物在rt下搅拌2h。添加NaB(OAc)₃H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜。在UPLC-MS确认化合物9完全转化后，将反应混合物直接置于在底部具有

的柱体上，并利用Combiflash用DCM和MeOH洗脱。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，且在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物13。

步骤7：

将化合物13(1.0当量))溶解在DMF(4X)中，并添加化合物14(2.0当量)和DIPEA(4当量)。将上述混合物在90℃下搅拌过夜。LC-MS显示化合物10被完全消耗。通过制备型HPLC纯化编号201的化合物。UPLC-MS：LC-MS，4.3分钟，831.42；HPLC在水中41％ACN。按照J MedChem 61(2):462-481(2018)中描述的程序在一步反应中合成化合物14。

实施例15

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号200)的合成

编号200的化合物的合成类似于如实施例14中所示的编号201的化合物的合成，不同的是化合物9与化合物16的反应如上述方案中所示。

步骤9至17：

将化合物9(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物10(1.8当量)和AcOH(3当量)。将上述混合物在rt下搅拌2h。添加NaB(OAc)₃H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌4h。在UPLC-MS确认化合物9完全转化后，通过combiflash纯化反应物，得到编号200的化合物：UPLC-MS：4.2分钟，817.30；HPLC在水中42％ACN。

实施例16

2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号203)的合成

编号203的化合物的合成类似于如实施例14中所示的编号201的化合物的合成。

实施例17

2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号202)的合成

编号202的化合物的合成类似于如实施例16中所示的编号200的化合物的合成。

实施例18

(S)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(S-2)和(R)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(R-2)的合成

方法1-外消旋(rac)-2的合成

步骤1：

在℃下在充分干燥的烧瓶中将化合物a(1.0当量)溶解在无水THF中。添加NaH(1.2当量)。0.5h后，将反应物升温至rt并搅拌2～3h。将反应物冷却到0℃，并缓慢滴加TMSCl(1.15当量)。0.5h后，将反应物升温至rt并搅拌3～4h。将反应物冷却到-78℃，并滴加MeLi.LiBr溶液(1.1当量)。5h后，用H₂O淬灭反应。添加DCM，洗涤有机层并干燥。Combiflash：DCM和MeOH。MS：a：255.23；b：253.31。

步骤2：

将化合物b(1.0当量)溶解在THF(10X)中，并添加NaBH₄(1.5当量)。2h后，通过水淬灭反应。添加DCM(20X)，将有机层用NH₄OH(浓)和水洗涤，并通过Combiflash：100％EtOAc至DCM和MeOH纯化。

方法2-外消旋(rac)-2的合成

程序报告于J.Org.Chem 81:3509-3519(2016)中

rac-2的手性分离(R、S将通过进一步分析确定)：

拆分：

步骤a：

将Rac-2(1.0当量)溶解在EtOH(5X)中，并将(L-DTTA(1.0当量)溶解在EtOH(5X)中。在冰浴中缓慢合并溶液且搅拌。将混合物在rt下搅拌过夜。过滤沉淀物并干燥。收集滤液以在步骤d中使用。

步骤b：

在回流下将来自步骤a的固体溶解在EtOH(添加2％水)中。将溶剂蒸馏至悬浮液开始沉淀的时刻。停止蒸馏，并将溶液加热至回流。缓慢添加EtOH，直到悬浮液消失。缓慢降低温度，并将溶液在rt下搅拌1天，且在0℃下搅拌1h。将悬浮液过滤并干燥。收集滤液用于步骤d。

步骤c：

将步骤b的固体通过NaOH碱化，并用DCM萃取。用水洗涤有机层并干燥，得到S-2。

步骤d：

将来自步骤a和步骤b的滤液合并，并蒸馏得到半固体，然后将其通过NaOH碱化，用DCM萃取，浓缩并干燥。在步骤a、步骤b和步骤c之后用D-DTTA拆分所得固体，得到R-2。

S-2的收率为约29％，且R-2的收率为21％。

实施例19

(S)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(S-3)和(R)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(R-3)的合成

可采用与上文对于S-2和R-2所述相同的拆分方法制备S-3和R-3。也可以采用以下手性合成来制备S-3和R-3。

实施例20

2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号151)的合成

步骤1

向2-氯-4-氟苄腈(1.0g，6.5mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加3-甲基-3l3-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.65g，6.5mmol，1当量)，并将反应混合物加热到90°持续10h。将反应混合物冷却，并倒入冰-水的混合物中。将反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质在硅胶(己烷/EtOAc 2:1)上纯化，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。然后添加在二噁烷(4mL)中的4.0M氯化氢溶液，并将混合物搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发，得到化合物1，为白色固体(1.5g，83％)。

步骤2.

在N₂下向Shlenk管中装入化合物1(1.5g，5.4mmol)、4-碘苯甲酸叔丁酯(2.1g，7.0mmol)、Pd₂(dba)₃(64mg，0.07mmol)、Xantphos(81mg，0.14mmol)、Cs₂CO₃(3.9g，12mmol)、甲苯(5mL)。将管密封，并在100℃油浴中加热12h。将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物在硅胶上纯化，得到化合物2，为深色油状物(1.4g，56％)。ESI:M+H 466.40。

步骤3.

将化合物2添加到4ml TFA中。将混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在真空下蒸发，得到化合物3，为黄色油状物(1.1g，92％)。ESI:M+H 410.32。

步骤4.

向化合物4(1000mg，3.1mmol))在DCE(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.7g，8mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6mmol)。将反应混合物搅拌4h，之后用Na₂CO₃溶液(2M)淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO₃溶液洗涤。通过硅胶色谱法(DCM和甲醇)纯化残留物，得到4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后添加在二噁烷(4mL)中的4.0M氯化氢溶液，并将混合物搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发，得到化合物5，为深色固体(935mg，71％)。ESI:M+H425.44。

步骤5.

向化合物3(100mg，0.24mmol))在DMF(4mL)中的溶液中添加化合物5(127mg，0.30mmol)、DIPEA(78mg，0.6mmol)和HATU(152mg，0.4mmol)。将反应混合物搅拌12h。将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。以HPLC纯化残留物，得到标题化合物(113mg，58％)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝9.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.48–7.42(m,2H),7.28-7.18(m,5H),6.83-6.80(m,2H),6.72-6.68(m,2H),5.19-5.10(m,3H),4.49–4.44(m,4H),3.60-3.34(m,12H),3.24-2.80(m,7H),2.80-2.14(m,6H),1.98-1.60(m,5H),ESI-MS：817.42。

实施例21

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-1,3(2H)-二酮(化合物9)的合成

步骤1：异喹啉-6,7-二甲酸二甲酯(化合物3)的合成

将3-溴吡啶-4-甲醛(1，0.093g，0.5mmol)、衣康酸二甲酯(2，0.079g，0.5mmol)、Pd(OAc)₂(0.0056g，0.025mmol)、PPh₃(0.013g，0.05mmol)和NaOAc(0.123g，1.5mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物置于50mL压力容器中。在用氩气冲洗系统后，使反应混合物在150℃下反应24h，然后将反应混合物冷却到室温。将反应混合物通过

过滤以清除无机盐，并通过乙酸乙酯洗涤。移除溶剂，留下粗混合物，将其通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到异喹啉-6,7-二甲酸二甲酯(3，0.082g，67％)。

步骤2：3,4-二氢异喹啉-2,6,7(1H)-三甲酸2-(叔丁基)酯6,7-二甲酯(化合物4)的合成

将化合物3(279.6mg，1.14mmol)溶解在甲醇(4mL)和乙酸(0.2mL)的混合溶剂中。添加PtO₂(30mg)，并将反应混合物在氢气和室温下搅拌4h。将反应混合物通过

过滤。收集滤液并在减压下浓缩，得到粗产物。

将粗产物溶解在THF(4mL)和水(1mL)的混合物中，并将Na₂CO₃(500mg)和Boc₂O(500mg，2.28mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以移除THF，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物4(130mg)。

步骤3：2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6,7-二甲酸(化合物5)的合成

将3N NaOH(0.37mL，1.12mmol)添加到化合物4(130mg，0.37mmol)在EtOH(3.7mL)中的溶液中，并将所得混合物在80℃下加热2h。将反应物在减压下浓缩，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中，然后在冰浴中使用1N HCl酸化至pH～4。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步。

步骤4：1,3-二氧代-1,5,7,8-四氢呋喃并[3,4-g]异喹啉-6(3H)-甲酸叔丁酯(化合物6)的合成

将化合物5(来自步骤3的粗产物)溶解在乙酸酐(2mL)中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，并添加10mL乙酸乙酯。将反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物6(123.1mg)。

步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-甲酸叔丁酯(化合物编号249)的合成

将化合物6(123.1mg，0.41mmol)、化合物7(73.5mg，0.45mmol)和Et₃N(0.17mL，1.23mmol)添加到甲苯(5mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后冷却到室温。将反应物在减压下浓缩，并将粗混合物溶解在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下浓缩，并通过快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物8。

步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-1,3(2H)-二酮(化合物9)的合成。

将化合物8(102.1mg，0.24mmol)添加到1mL HCl(在1,4-二噁烷中4M)中，并将混合物反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下移除1,4-二噁烷，得到化合物9，为HCl盐。

实施例22

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮(化合物18)的合成

步骤1：二(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物12)的合成

在0℃下将N-(叔丁基氧基)羰基炔丙胺(化合物10；33.36g，215mmol)在50mL DMF中的溶液用60％NaH(10.4g)分次处理(4次)。在25℃下搅拌30分钟后，添加39mL的炔丙基溴(化合物11)在甲苯中的80％溶液。将反应混合物在25℃下再搅拌5h，然后添加冰-水淬灭。将混合物用Et₂O(3×200mL)萃取，并将合并的萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物12。

步骤2：异吲哚啉-2,5,6-三甲酸2-(叔丁基)酯5,6-二甲酯(化合物14)的合成

将化合物12(10.4g，53.9mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(化合物13，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N₂鼓泡通过溶液10分钟来脱气。在25℃下向此溶液中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂[(Ph₃P)₃RhCl]。在回流下升温18h后，将反应混合物冷却到25℃并真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et₂O中稀释，并经过

过滤移除沉淀物。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)化合物14。

合成化合物18(作为HCl盐)的其余步骤基本上与上文实施例21中所述的步骤3-6相同。

实施例23

2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈(化合物编号355)的合成

将化合物1(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物2(2.0当量)和AcOH(3当量)。将混合物在rt下搅拌2h。添加分子筛(4埃)(3X)，并将混合物搅拌12h。添加NaB(OAc)₃H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将反应物浓缩，并使用MeOH/DCM作为洗脱液在Combiflash色谱系统上纯化，以70％收率得到化合物3。将产物溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物4。

将化合物5(1.5当量)和化合物6(1当量)溶解在DMF中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.05X)、xphose(0.05X)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，使用己烷和EtOAc作为洗脱液)纯化。将产物溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物8。

将化合物8(1.0当量)和化合物9(2.0当量)溶解在DMF中，并添加KHCO₃(3.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，使用己烷和EtOAc作为洗脱液)纯化。将产物溶解在10X DCM中，并添加TFA(5X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物11。

将化合物11(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物4(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将化合物4溶液倒入化合物11溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以39％收率得到编号355的化合物。UPLC-MS：3.9分钟，788.43。

实施例24

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号364)的合成

将化合物1(1.0当量)溶解在DCE(10X)中，并添加化合物2(2.0当量)和AcOH(3当量)。将混合物在rt下搅拌2h。添加分子筛(4埃)(3X)，并将混合物搅拌12h。添加NaB(OAc)₃H(3.0当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将反应物浓缩，并使用MeOH/DCM作为洗脱液在Combiflash色谱系统上纯化，以90％收率得到化合物3。将化合物3溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并将产物在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物4。

将化合物5(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物4(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将化合物4溶液倒入化合物5溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以37％收率得到编号364的化合物。UPLC-MS：3.6分钟，788.36。

实施例25

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-4-氟哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号365)的合成

用上述方案中所示的起始化学品按照实施例24的程序合成编号365的化合物。

实施例26

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号366)的合成

用上述方案中所示的起始化学品按照实施例24的程序合成编号366的化合物。

实施例27

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-乙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号367)的合成

采用实施例19中所述的方法制备化合物4。

将化合物5(1.5当量)和4(1当量)溶解在DMF中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，使用己烷和EtOAc作为洗脱液)纯化。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，并在rt下搅拌2h。将产物溶解在10XDCM中，并添加TFA(5X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物7。

将化合物8(1.5当量)和化合物7(1当量)溶解在DMF中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.05X)和xphose(0.05X)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到rt，并在EtOAc与H₂O之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，使用己烷和EtOAc作为洗脱液)纯化。将产物溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物10。

将化合物10(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物11(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将化合物11溶液倒入化合物10溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以38％收率得到编号367的化合物。UPLC-MS：3.7分钟，788.42。

实施例28

2-氯-4-((1S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号370)的合成

用上述方案中所示的起始化学品按照实施例27的程序制备编号370的化合物。

实施例29

2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号371)的合成

用上述方案中所示的起始化学品按照实施例24的程序制备编号371的化合物。

实施例30

2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号372)的合成

用上述方案中所示的起始化学品按照实施例24的程序制备编号372的化合物。

实施例31

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号402)的合成

将化合物2(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)和化合物3(1.0当量)。将反应混合物搅拌0.5h并浓缩，得到糖浆状物。使用己烷/EtOAc作为洗脱液，在Combiflash色谱系统上纯化粗产物，得到化合物4。将化合物4溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物5。

将化合物5(1.5当量)和化合物6(1当量)溶解在ACN中，并添加Cs₂CO₃(3.0当量)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(Combiflash，使用MeOH和DCM作为洗脱液)纯化。将产物溶解在10X DCM中，并添加TFA(2X)。将反应混合物在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物8。

将化合物8(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物9(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将化合物9溶液倒入化合物8溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以41％收率得到编号402的化合物。UPLC-MS：4.3分钟，817.424。

实施例33

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2-羰基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号403)的合成

将化合物2(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)和化合物3(1.0当量)。将上述反应混合物搅拌0.5h并浓缩，得到糖浆状物。通过Combiflash用己烷和EtOAc纯化粗产物，得到化合物4。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(4X)，并在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物5。

将化合物5(1.0当量)溶解在DCM(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物6(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将碱化的化合物6溶液倒入化合物5溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以44％收率得到编号403的化合物。UPLC-MS：4.6分钟，802.40。

实施例34

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号404)的合成

将化合物1(1.0当量)和2(1.0当量)溶解在DMF中，并添加DIPEA(3.0当量)。将反应混合物在rt下搅拌0.5h。通过用在水中28％的ACN的制备型HPLC纯化反应混合物。将化合物冻干，得到3。将产物溶解在10X DCM中，添加TFA(2X)，并在rt下搅拌2h。蒸馏溶剂，并在冷冻干燥器上干燥过夜，得到化合物4。

将化合物4(1.0当量)溶解在DMF(5X)中。添加DIPEA(2.0当量)，接着添加HATU(1.3当量)。在单独的烧瓶中，将化合物5(1.0当量)溶解在DMF(5X)中，并缓慢添加DIPEA(2.0当量)。将碱化的化合物5溶液倒入化合物4溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h，以40％收率得到编号404的化合物。UPLC-MS：4.1分钟，817.40。

实施例35

2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号417)的合成

步骤1：(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸的合成。

将(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和5-溴吡啶甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6小时。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到叔丁酯。通过使用在DCM中的TFA移除叔丁基得到(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸。ESI-MS:410.15。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。

将4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS:397.18。

步骤3：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号417)的合成

将(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:789.32。

实施例36

2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号407)的合成

步骤1：(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:532.27。

步骤2：2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号407)的合成。

向(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮在DMSO中的溶液中添加DIPEA(5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:788.32。

实施例37

2-氯-4-((3S)-8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号410)的合成

步骤1：5-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。

将(1S,4S)-5-(氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到5-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS:409.18。

步骤2：2-氯-4-((3S)-8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号410)的合成

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和5-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-((3S)-8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:800.32。

实施例38

3-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物编号431)的合成

步骤1：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-3-甲腈的合成。

将4-(3-氰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-3-甲腈。ESI-MS:422.17。

步骤2：3-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物编号431)的合成

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-3-甲腈溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到3-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲腈。ESI-MS:813.32。

实施例39

2-氯-4-((3S)-8-(4-(7-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号408)的合成

步骤1：(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-氮杂螺[3.5]壬-7-酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥，得到(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:530.24。

步骤2：(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号408)的合成

向(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:813.34。

实施例40

2-氯-4-((3S)-8-(4-(6-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号409)的合成

步骤1：(S)-2-氯-4-(8-(4-(6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成

将(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和2-氮杂螺[3.5]壬-7-酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂得到(S)-2-氯-4-(8-(4-(6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈，并通过快速柱纯化。ESI-MS:516.23。

步骤2：2-氯-4-((3S)-8-(4-(6-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号409)的合成

向(S)-2-氯-4-(8-(4-(6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到2-氯-4-((3S)-8-(4-(6-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:799.32。

实施例41

4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物编号420)的合成

步骤1：(S)-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈的合成。

将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈和(S)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到(S)-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。ESI-MS:323.16。

步骤2：(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸的合成

将(S)-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-溴苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6小时。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到叔丁酯。通过使用在DCM中的TFA移除叔丁基得到(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸。ESI-MS:443.18。

步骤3：(S)-4-(3-甲基-8-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈的合成

将(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和哌啶-4-酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到(S)-4-(3-甲基-8-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。ESI-MS:524.24。

步骤4：4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物编号420)的合成

向(S)-4-(3-甲基-8-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。ESI-MS:807.34。

实施例42

4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物编号423)的合成

步骤1：(S)-4-(8-(4-(4-甲酰基哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈的合成。

将(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和哌啶-4-甲醛溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到(S)-4-(8-(4-(4-甲酰基哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。ESI-MS:538.26。

步骤2：4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物编号423)的合成

向(S)-4-(8-(4-(4-甲酰基哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。ESI-MS:821.35。

实施例43

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛的合成

步骤1：2,2-二(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯的合成。

经10分钟向在-10℃下搅拌的氢化钠(在矿物油中60重量％，4.22g，105.5mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中滴加丙二酸二甲酯(6.0mL，52.5mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟，然后滴加炔丙基溴(在甲苯中80重量％，12.0mL，107.7mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌20h。然后将反应混合物倒入H₂O(50mL)和Et₂O(50mL)中，并分离各层。将水层用Et₂O(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，留下白色固体。将固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，产生9.44g结晶白色固体(84％收率)。

步骤2：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸乙酯的合成。

将2,2-二(2-丙炔基)丙二酸二甲酯(4.70g，22.6mmol)和氯化锂(2.95g，69.7mmol)溶解在H₂O(1.0mL，55.5mmol)和DMSO(40mL)的溶液中。然后将此溶液加热至回流1h。冷却后，将反应混合物倒入CHCl₃(40mL)和H₂O(40mL)中。分离各层，并将水层用CHCl₃(3×40mL)萃取。将合并的有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，通过硅胶过滤并浓缩，留下黄色油状物。使用在己烷中的20％EtOAc作为S4洗脱液通过硅胶柱快速色谱法纯化粗油状物，产生3.06g淡黄色油状物(90％收率)。

步骤3：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇乙酯的合成。

向在-10℃下搅拌的氢化铝锂(1.25g，33.0mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液中添加2-(2-丙炔基)-4-戊炔酸甲酯(3.06g，20.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至25℃并搅拌12h。然后通过滴加H₂O(1.25mL)、10％NaOH水溶液(1.25mL)并然后滴加另外的H₂O(3.75mL)来淬灭反应混合物。然后将反应混合物搅拌30分钟，直到悬浮的固体转为白色。然后将混合物过滤，并将固体用乙醚(100mL)洗涤。将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到淡黄色油状物。使用在己烷中的10％EtOAc作为洗脱液通过硅胶柱快速色谱法纯化粗油状物，产生1.95g透明油状物(78％收率)。

步骤4：2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸二甲酯的合成。

将5和乙炔二甲酸二甲酯(6，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N₂鼓泡通过溶液10分钟来脱气。在25℃下向此中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂[(Ph₃P)₃RhCl]。在回流下加热18h后，将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et₂O中稀释，并经过硅藻土过滤移除沉淀物。将滤液浓缩，并通过柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)化合物7。

步骤5：2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸的合成。

将NaOH(3N)添加到7在EtOH中的溶液中，并在80℃下搅拌4h。在减压下移除EtOH，用2M HCl将pH调节至酸性，并用EtOAc萃取混合物。移除溶剂，得到产物8，其不经进一步纯化使用。

步骤6：6-(羟甲基)-6,7-二氢-1H-茚并[5,6-c]呋喃-1,3(5H)-二酮的合成

将8在Ac₂O中的混合物在120℃下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到9。

步骤7：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮的合成。

向9和10在甲苯中的溶液中添加TEA(3当量)。将混合物在回流下搅拌8小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到11。

步骤8：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛的合成。

向11在DCM中的溶液中添加DMP(1.2当量)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛。ESI-MS:326.09。

实施例44

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮的合成

步骤1：七-1,6-二炔-4-醇的合成。

在-78℃下向n-BuLi/己烷(6.2当量，75mL)在Et₂O/己烷(100mL)中的溶液中滴加TMEDA(7.5mL)和2(3.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后用10分钟滴加在THF(20mL)中的12。将反应混合物升温至25℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却到-78℃，并一次性添加20mL THF和多聚甲醛(13.5g)。然后，将混合物在r.t.下搅拌过夜。向混合物中添加冰冷的NH₄Cl溶液，并用Et₂O(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，留下白色固体。将固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，产生13。

步骤2：2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸二甲酯的合成。

将13和乙炔二甲酸二甲酯(6，30.7g，216mmol)在110mL无水EtOH中的溶液通过使N₂鼓泡通过溶液10分钟来脱气。在25℃下向此中添加1.0g(0.02当量)的Wilkinson催化剂[(Ph₃P)₃RhCl]。在回流下升温18h后，将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩。将所得棕色残留物在200mL的Et₂O中稀释，并经过硅藻土过滤移除沉淀物。将滤液浓缩，并通过柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4.60g(26％)化合物14。

步骤3：2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5,6-二甲酸的合成。

将NaOH(3N)添加到14在EtOH中的溶液中，并在80℃下搅拌4h。然后在减压下移除EtOH，用2M HCl将pH调节至酸性，并用EtOAc萃取混合物。移除溶剂，得到产物15，其不经进一步纯化使用。

步骤4：6-羟基-6,7-二氢-1H-茚并[5,6-c]呋喃-1,3(5H)-二酮的合成。

将15在Ac₂O中的混合物在120℃下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到16。

步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-羟基-6,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3(2H,5H)-二酮的合成。

向16和10在甲苯中的溶液中添加TEA(3当量)。将混合物在回流下搅拌8小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到17。

步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮的合成。

向17在DCM中的溶液中添加DMP(1.2当量)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到中间体2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮。ESI-MS:312.07。

实施例45

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号428)的合成

步骤1：(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈的合成。

将4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸和哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。添加水。通过EA萃取反应混合物，将有机相通过水洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到Boc保护的化合物。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:477.23。

步骤2：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号428)的合成。

向(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-甲醛在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:787.32。

实施例46

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号429)的合成

向(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氢环戊并[f]异吲哚-1,3,6(2H)-三酮在DCE中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH和TEA。将反应混合物在r.t.下搅拌6小时。移除所有挥发物，并将残留物在硅胶上进行色谱分离，得到2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:773.31。

实施例47

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号442)和2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号444)的合成

实施例48

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号443)和2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号445)的合成

实施例49

2-氯-4-((3S)-8-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)嘧啶-5-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号446)的合成

实施例50

2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号447)的合成

实施例51

2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号505)的合成。

步骤1：(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸的合成。

将(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和6-氟烟酸叔丁酯溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6小时。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到叔丁酯化合物。通过使用在DCM中的TFA移除叔丁基得到(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸。ESI-MS:410.15。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成。

将5,6-二氟异苯并呋喃-1,3-二酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐溶解在甲苯中。向溶液中添加TEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到最终化合物。ESI-MS：294.05。

步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。

将4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMSO中。向溶液中添加DIPEA(5当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将水添加到反应混合物中。将反应混合物用EA萃取，将收集的有机相用水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂得到Boc保护的化合物，并通过快速柱色谱法纯化。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS:415.17。

步骤4：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号505)的合成。

将(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。将水添加到反应混合物中。将反应混合物用EA萃取，将收集的有机相通过水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱纯化得到2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:807.31。

实施例52

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号510)的合成。

步骤1：(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯甲酸的合成。

将(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈和4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯溶解在二噁烷中。向溶液中添加Pd₂(dba)₃(10％)、xtanphos(10％)和Cs₂CO₃(3当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌6小时。通过在真空下移除溶剂得到叔丁酯化合物，并通过硅胶快速柱色谱法纯化。通过使用在DCM中的TFA移除Boc基团得到(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯甲酸。ESI-MS:427.15。

步骤2：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号510)的合成。

将(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯甲酸和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在DMF中。向溶液中添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。将水添加到反应混合物中。将反应混合物用EA萃取，将收集的有机相用水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过在真空下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化得到2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。ESI-MS:806.31。

实施例53

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,6,8,9-六氢氮杂

并[4,5-f]异吲哚-7(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号558)的合成

将化合物1(1.0当量)和2(2.0当量)溶解在DCE(20x)中，并添加AcOH(2.0当量)。在室温下12h后，添加NaB(OAc)₃H(4.0当量)。2h后，移除挥发物，并使用Combiflash色谱系统(DCM和MeOH)纯化残留物，以65％收率得到化合物3。

将化合物3溶解在DCM(10x)中，并在环境温度下添加TFA(5x)。移除挥发物，以100％收率得到化合物4。

将化合物5(1.0当量)、DIPEA(3.0当量)和HATU(1.4当量)溶解在DMF中。10分钟后，添加化合物4(1.0当量)。2h后，将反应混合物通过TFA酸化，并使用在水中的45％乙腈作为洗脱液通过制备型HPLC纯化，得到编号558的化合物。

实施例54

2-氯-4-((3S)-8-(6-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[4,4'-二哌啶]-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈(化合物编号568)的合成

将化合物1(1.0当量)、化合物2(1.3当量)和Cs₂CO₃(3.0当量)溶解在DMF中，并在60℃下搅拌4h。将反应混合物在EtOAc与H₂O之间分配。将有机层分离，浓缩，使用Combiflash色谱系统(己烷和EtOAc)纯化，得到化合物3的酯。将酯溶解在水、MeOH和THF中，并添加NaOH(3N)。4h后，使用HCl将反应混合物酸化至pH 1。移除挥发物，并通过硅胶柱色谱法(DCM和MeOH)纯化残留物，以80％收率得到化合物3。

将化合物3(1.0当量)、DIPEA(3.0当量)和HATU(1.4当量)溶解在DMF中。10分钟后，添加化合物4(1.0当量)。反应在0.5h内完成，并移除挥发物。使用Combiflash色谱系统(DCM和MeOH)纯化残留物，以70％得到化合物5。

将化合物5溶解在DCM(10x)中，并在环境温度下添加TFA(5Xx)。移除挥发物，以100％收率得到化合物6。

将化合物6(1.0当量)和DIPEA(4.0当量)溶解在DMF中，并添加化合物7(1.5当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。UPLC-MS指示化合物6完全转化。将反应物冷却到rt，用TFA酸化，并通过制备型HPLC(46％乙腈)纯化，以65％收率得到编号568的化合物。

实施例55

本公开的代表性化合物的分析表征

采用上文实施例中所述的方法和/或本领域中已知的合成试剂和技术制备本公开的以下化合物。

化合物编号2：2-氯-4-(8-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：816.39；计算值：816.36；>95％纯度。

化合物编号4：2-氯-4-(8-(4-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：843.41；计算值：843.37；>95％纯度。

化合物编号5：2-氯-4-(8-(4-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.37；计算值：815.34；>95％纯度。

化合物编号6：2-氯-4-(8-(3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.33；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号7：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.39；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号8：5-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：870.33；计算值：870.37；>95％纯度。

化合物编号9：5-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：824.39；计算值：824.35；>95％纯度。

化合物编号10：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.35；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号11：5-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：842.31；计算值：842.34；>95％纯度。

化合物编号12：5-(2-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：842.38；计算值：842.34；>95％纯度。

化合物编号13：5-(2-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：870.41；计算值：870.37；>95％纯度。

化合物编号14：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.37；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号15：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：847.32；计算值：847.37；>95％纯度。

化合物编号16：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.33；计算值：831.37；>95％纯度。

化合物编号17：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.38；计算值：819.34；>95％纯度。

化合物编号18：2-氯-4-(8-(4-(5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：801.37；计算值：801.33；>95％纯度。

化合物编号19：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：858.42；计算值：858.39；>95％纯度。

化合物编号20：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：858.41；计算值：858.39；>95％纯度。

化合物编号21：2-氯-4-(8-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：760.34；计算值：760.30；>95％纯度。

化合物编号22：2-氯-4-(8-(4-(5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.39；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号23：2-氯-4-(8-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：760.33；计算值：760.30；>95％纯度。

化合物编号24：2-氯-4-(8-(4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.37；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号25：2-氯-4-(8-(4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.38；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号26：2-氯-4-(8-(4-(4-(2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.33；计算值：803.31；>95％纯度。

化合物编号27：2-氯-4-(8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：818.37；计算值：818.35；>95％纯度。

化合物编号28：2-氯-4-(8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.34；计算值：790.32；>95％纯度。

化合物编号29：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.37；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号30：5-(8-(6-(4-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：852.41；计算值：852.38；>95％纯度。

化合物编号31：4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：850.37；计算值：850.39；>95％纯度。

化合物编号32：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：775.33；计算值：775.31；>95％纯度。

化合物编号33：2-氯-4-(8-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.34；计算值：817.32；>95％纯度。

化合物编号34：4-(8-(6-(4-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：851.42；计算值：851.39；>95％纯度。

化合物编号35：2-氯-4-(8-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.37；计算值：819.35；>95％纯度。

化合物编号36：2-氯-4-(8-(4-((4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙炔基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.32；计算值：823.34；>95％纯度。

化合物编号37：2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.39；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号38：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.34；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号39：2-氯-4-(8-(4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙炔基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：798.34；计算值：798.32；>95％纯度。

化合物编号40：2-氯-4-(8-(4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙炔基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：798.35；计算值：798.32；>95％纯度。

化合物编号41：2-氯-4-(8-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)乙炔基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：826.37；计算值：826.35；>95％纯度。

化合物编号42：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.39；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号43：2-氯-4-(8-(4-(((1r,4r)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)环己基)乙炔基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：797.35；计算值：797.32；>95％纯度。

化合物编号45：2-氯-4-(8-(3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.38；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号46：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-1-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.35；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号47：2-氯-4-(8-(4-(5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-1,5-二氮杂环辛烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.34；计算值：831.37；>95％纯度。

化合物编号48：2-氯-4-(8-(4-(5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.39；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号49：2-氯-4-(8-(4-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.38；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号50：2-氯-4-(8-(4-(7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：843.40；计算值：843.37；>95％纯度。

化合物编号51：2-氯-4-(8-(4-(8-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：857.41；计算值：857.39；>95％纯度。

化合物编号53：5-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：838.35；计算值：838.37；>95％纯度。

化合物编号54：2-(二氟甲基)-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.38；计算值：833.40；>95％纯度。

化合物编号55：5-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：852.36；计算值：852.38；>95％纯度。

化合物编号56：2-氯-4-(8-(4-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.38；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号57：2-氯-4-(8-(4-(8-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.39；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号58：2-(二氟甲基)-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.36；计算值：819.38；>95％纯度。

化合物编号59：2-(二氟甲基)-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.42；计算值：833.40；>95％纯度。

化合物编号60：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.39；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号61：2-氯-4-(8-(4-(6-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.37；计算值：815.34；>95％纯度。

化合物编号62：5-(2-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：838.39；计算值：838.37；>95％纯度。

化合物编号64：2-氯-4-(8-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.37；计算值：815.34；>95％纯度。

化合物编号65：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.36；计算值：821.33；>95％纯度。

化合物编号66：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.35；计算值：821.33；>95％纯度。

化合物编号67：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.34；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号68：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.37；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号69：2-氯-4-(8-(4-(((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-基)甲基)环己基)乙炔基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：783.36；计算值：783.34；>95％纯度。

化合物编号70：5-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：838.39；计算值：838.37；>95％纯度。

化合物编号71：5-(2-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：838.36；计算值：838.37；>95％纯度。

化合物编号73：4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：851.37；计算值：851.39；>95％纯度。

化合物编号74：4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：837.35；计算值：837.37；>95％纯度。

化合物编号75：2-氯-4-(8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.37；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号76：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.36；计算值：831.34；>95％纯度。

化合物编号77：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.35；计算值：821.33；>95％纯度。

化合物编号78：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：845.37；计算值：845.35；>95％纯度。

化合物编号79：5-(2-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：838.40；计算值：838.37；>95％纯度。

化合物编号80：2-氯-4-(8-(4-((4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：853.33；计算值：853.33；>95％纯度。

化合物编号81：2-氯-4-(8-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.32；计算值：831.34；>95％纯度。

化合物编号82：2-氯-4-(8-(3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：845.36；计算值：845.35；>95％纯度。

化合物编号83：2-氯-4-(8-(3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.35；计算值：817.32；>95％纯度。

化合物编号84：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.34；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号85：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.31；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号86：2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.39；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号87：2-氯-4-(8-(4-(6-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：787.33；计算值：787.31；>95％纯度。

化合物编号88：2-氯-4-(8-(4-((3aR,6aR)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.37；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号89：2-氯-4-(8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：748.29；计算值：748.27；>95％纯度。

化合物编号90：2-氯-4-(8-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：748.28；计算值：748.27；>95％纯度。

化合物编号91：2-氯-4-(8-(4-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-3a,6a-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：857.37；计算值：857.39；>95％纯度。

化合物编号92：2-氯-4-(8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：720.25；计算值：720.27；>95％纯度。

化合物编号93：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.35；计算值：819.34；>95％纯度。

化合物编号94：2-氯-4-(8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：788.36；计算值：788.33；>95％纯度。

化合物编号95：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.34；计算值：817.32；>95％纯度。

化合物编号96：2-氯-4-(8-(4-(3-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：732.26；计算值：732.27；>95％纯度。

化合物编号97：2-氯-4-(8-(4-(6-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：772.32；计算值：772.30；>95％纯度。

化合物编号98：2-氯-4-(8-(4-(6-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：786.34；计算值：786.32；>95％纯度。

化合物编号99：2-氯-4-(8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,7,8-六氢-6H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-6-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：800.32；计算值：800.33；>95％纯度。

化合物编号100：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.37；计算值：831.34；>95％纯度。

化合物编号101：2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：774.31；计算值：774.28；>95％纯度。

化合物编号102：2-氯-4-(8-(4-(3-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：746.27；计算值：746.29；>95％纯度。

化合物编号103：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.35；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号104：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：847.35；计算值：847.37；>95％纯度。

化合物编号105：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.33；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号106：2-氯-4-(8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：792.33；计算值：792.31；>95％纯度。

化合物编号107：2-氯-4-(8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：792.32；计算值：792.31；>95％纯度。

化合物编号108：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.36；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号110：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.38；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号111：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：849.39；计算值：849.37；>95％纯度。

化合物编号113：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.39；计算值：817.36；>95％纯度。

化合物编号115：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.35；计算值：831.37；>95％纯度。

化合物编号116：2-氯-4-(8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.36；计算值：815.34；>95％纯度。

化合物编号117：2-氯-4-(8-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[3,3'-二氮杂环丁烷]-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：746.31；计算值：746.29；>95％纯度。

化合物编号118：2-氯-4-(8-(4-((1R,4R)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：815.36；计算值：815.34；>95％纯度。

化合物编号119：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.36；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号121：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：817.37；计算值：817.35；>95％纯度。

化合物编号122：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.35；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号123：2-氯-4-(8-((1r,4r)-4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)环己基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：795.35；计算值：795.37；>95％纯度。

化合物编号124：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.34；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号125：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.35；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号126：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.36；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号127：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：831.40；计算值：831.37；>95％纯度。

化合物编号128：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.36；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号129：2-氯-4-(8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.38；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号130：2-氯-4-(8-(4-((1R,4R)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：829.35；计算值：829.36；>95％纯度。

化合物编号289：2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：774.34；计算值：774.32；>95％纯度。

化合物编号290：2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：774.36；计算值：774.32；>95％纯度。

化合物编号291：2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：792.35；计算值：792.31；>95％纯度。

化合物编号292：2-氯-4-(8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：792.36；计算值：792.31；>95％纯度。

化合物编号294：2-氯-4-((3R)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.36；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号295：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.39；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号296：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.36；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号345：2-氯-4-((3R)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.35；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号344：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.34；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号346：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：775.39；计算值：775.35；>95％纯度。

化合物编号347：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯甲酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：774.36；计算值：774.32；>95％纯度。

化合物编号348：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：775.33；计算值：775.35；>95％纯度。

化合物编号349：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.37；计算值：803.34；>95％纯度。

化合物编号350：2-氯-4-((1S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.35；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号351：2-氯-4-((1R)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.36；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号352：4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.37；计算值：823.35；>95％纯度。

化合物编号353：2-(二氟甲基)-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：805.39；计算值：805.36；>95％纯度。

化合物编号354：5-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：824.37；计算值：824.35；>95％纯度。

化合物编号150：2-氯-4-(8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈；¹HNMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.55–7.50(m,2H),7.37-7.02(m,4H),6.92-6.52(m,3H),6.66-6.41(m,2H),5.17-5.12(m,3H),4.78–4.20(m,4H),3.66-3.30(m,10H),2.98-2.77(m,10H),2.88-2.02(m,4H),2.34-1.32(m,5H),ESI-MS：803.40。

化合物编号144：2-氯-4-((2-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氧基)苄腈；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(s,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.49–7.40(m,2H),7.22-7.14(m,2H),6.99-6.76(m,2H),3.49-3.30(m,13H),2.87-1.54(m,17H),ESI-MS：761.44。

化合物编号143：2-氯-4-((2-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氧基)苄腈；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.47–7.42(m,2H),7.24-7.10(m,2H),7.01-6.85(m,2H),3.50-3.47(m,8H),3.45-3.22(m,5H),2.66-1.35(m,19H),ESI-MS：775.34。

化合物编号142：2-氯-4-((2-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氧基)苄腈；¹HNMR(400MHz,MeOD)δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.70–7.60(m,4H),7.14-7.13(m,2H),7.05-6.93(m,2H),4.94-4.88(m,1H),3.85-3.11(m,13H),2.94-2.22(m,9H),2.01-1.35(m,12H),ESI-MS：804.44。

化合物编号141：2-氯-4-((2-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氧基)苄腈；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝9.2Hz,2H),7.74–7.62(m,4H),7.13-7.10(m,2H),7.00-6.88(m,2H),4.97-4.90(m,1H),3.83-3.07(m,13H),2.98-2.29(m,9H),2.11-1.29(m,14H),ESI-MS：818.40。

化合物编号145：2-氯-4-(7-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苄腈；¹HNMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.64–7.55(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.15-7.11(m,2H),7.02-6.80(m,2H),4.99-4.88(m,1H),3.77-3.47(m,11H),3.22-2.41(m,13H),2.22-1.39(m,12H),ESI-MS：818.42。

化合物编号146：2-氯-4-(7-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苄腈；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.58(m,4H),7.16-7.11(m,2H),6.99-6.88(m,2H),4.95-4.90(m,1H),3.80-3.10(m,15H),3.08-2.44(m,7H),2.01-1.35(m,12H),ESI-MS：804.42。

化合物编号147：2-氯-4-(7-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苄腈；ESI-MS：775.30。

化合物编号148：2-氯-4-(7-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苄腈；ESI-MS：761.30。

化合物编号137：2-氯-4-(8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.56–7.12(m,4H),6.97-6.88(m,2H),4.97-4.90(m,1H),3.80-3.02(m,17H),3.71-2.47(m,7H),2.21-1.35(m,22H),ESI-MS：863.39。

化合物编号138：2-氯-4-(8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈；ESI-MS：877.42。

化合物编号152：ESI-MS[M+H]:817.43。

化合物编号153：ESI-MS[M+H]:826.54。

化合物编号154：ESI-MS[M+H]:803.65。

化合物编号155：ESI-MS[M+H]:812.30。

化合物编号156：ESI-MS[M+H]:812.36。

化合物编号157：ESI-MS[M+H]:835.37。

化合物编号158：ESI-MS[M+H]:835.35。

化合物编号159：ESI-MS[M+H]:852.39。

化合物编号160：ESI-MS[M+H]:852.27。

化合物编号161：ESI-MS[M+H]:857.36。

化合物编号162：ESI-MS[M+H]:835.47。

化合物编号163：ESI-MS[M+H]:870.43。

化合物编号164：ESI-MS[M+H]:870.31。

化合物编号165：ESI-MS[M+H]:804.35。

化合物编号166：ESI-MS[M+H]:829.47。

化合物编号167：ESI-MS[M+H]:802.29。

化合物编号168：ESI-MS[M+H]:838.47。

化合物编号169：ESI-MS[M+H]:831.28。

化合物编号170：ESI-MS[M+H]:866.61。

化合物编号171：ESI-MS[M+H]:866.47。

化合物编号172：ESI-MS[M+H]:853.36。

化合物编号173：ESI-MS[M+H]:888.34。

化合物编号174：ESI-MS[M+H]:888.20。

化合物编号175：ESI-MS[M+H]:798.37。

化合物编号176：ESI-MS[M+H]:798.28。

化合物编号177：ESI-MS[M+H]:852.32。

化合物编号178：ESI-MS[M+H]:852.41。

化合物编号179：ESI-MS[M+H]:864.38。

化合物编号180：ESI-MS[M+H]:774.29。

化合物编号181：ESI-MS[M+H]:788.22。

化合物编号182：ESI-MS[M+H]:802.48。

化合物编号183：ESI-MS[M+H]:760.35。

化合物编号184：ESI-MS[M+H]:774.29。

化合物编号185：ESI-MS[M+H]:788.28。

化合物编号186：ESI-MS[M+H]:817.39。

化合物编号187：ESI-MS[M+H]:831.37。

化合物编号188：ESI-MS[M+H]:867.46。

化合物编号189：ESI-MS[M+H]:881.37。

化合物编号190：ESI-MS[M+H]:817.38。

化合物编号191：ESI-MS[M+H]:831.48。

化合物编号192：ESI-MS[M+H]:817.28。

化合物编号193：ESI-MS[M+H]:831.39。

化合物编号194：ESI-MS[M+H]:835.45。

化合物编号195：ESI-MS[M+H]:849.63。

化合物编号196：ESI-MS[M+H]:817.42。

化合物编号197：ESI-MS[M+H]:849.45。

化合物编号198：ESI-MS[M+H]:861.41。

化合物编号199：ESI-MS[M+H]:788.50。

化合物编号200：ESI-MS[M+H]:817.42。

化合物编号201：ESI-MS[M+H]:831.28。

化合物编号202：ESI-MS[M+H]:817.29。

化合物编号203：ESI-MS[M+H]:831.28。

化合物编号204：ESI-MS[M+H]:831.35。

化合物编号205：ESI-MS[M+H]:817.27。

化合物编号206：ESI-MS[M+H]:788.39。

化合物编号207：ESI-MS[M+H]:774.26。

化合物编号208：ESI-MS[M+H]:788.31。

化合物编号209：ESI-MS[M+H]:774.30。

化合物编号301：ESI-MS[M+H]:817.32。

化合物编号302：ESI-MS[M+H]:817.36。

化合物编号306：ESI-MS[M+H]:774.35。

化合物编号311：ESI-MS[M+H]:788.39。

化合物编号407：2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.34；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号408：2-氯-4-((3S)-8-(4-(7-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：814.33；计算值：814.35；>95％纯度。

化合物编号409：2-氯-4-((3S)-8-(4-(6-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：800.35；计算值：800.33；>95％纯度。

化合物编号410：2-氯-4-((3S)-8-(4-((1S,4S)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：801.36；计算值：801.33；>95％纯度。

化合物编号411：2-氯-4-((3S)-8-(4-((1R,4R)-5-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：801.34；计算值：801.33；>95％纯度。

化合物编号412：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.31；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号413：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.32；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号414：5-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：809.35；计算值：809.34；>95％纯度。

化合物编号415：4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.38；计算值：823.36；>95％纯度。

化合物编号416：2-(二氟甲基)-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：805.36；计算值：805.37；>95％纯度。

化合物编号417：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.35；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号418：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.35；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号419：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：791.34；计算值：791.32；>95％纯度。

化合物编号420：4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.36；计算值：808.35；>95％纯度。

化合物编号421：2-(二氟甲基)-4-((3S)-8-(4-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.38；计算值：790.36；>95％纯度。

化合物编号422：2-氯-4-((3S)-8-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：691.23；计算值：691.25；>95％纯度。

化合物编号423：4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：822.38；计算值：822.36；>95％纯度。

化合物编号424：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.35；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号425：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.34；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号426：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：775.32；计算值：775.31；>95％纯度。

化合物编号427：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：789.34；计算值：789.33；>95％纯度。

化合物编号428：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：788.35；计算值：788.33；>95％纯度。

化合物编号429：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：774.34；计算值：774.32；>95％纯度。

化合物编号430：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：788.35；计算值：788.33；>95％纯度。

化合物编号431：3-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：814.35；计算值：814.33；>95％纯度。

化合物编号432：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：776.32；计算值：776.31；>95％纯度。

化合物编号434：4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氟苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：773.38；计算值：773.36；>95％纯度。

化合物编号435：4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氟-3-甲基苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：787.36；计算值：787.38；>95％纯度。

化合物编号436：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号437：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-1,2,3,5,6,7-六氢环戊并[f]异吲哚-6-基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号438：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1',3'-二氧代-2',3',5',7'-四氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,6'-环戊并[f]异吲哚]-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号439：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1',3'-二氧代-2',3',5',7'-四氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,6'-环戊并[f]异吲哚]-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号440：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,7-四氢-1H-螺[环戊并[f]异吲哚-6,4'-哌啶]-1'-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号441：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3,5,7-四氢-1H-螺[环戊并[f]异吲哚-6,4'-哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。

化合物编号484：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：805.35；计算值：805.33；>95％纯度。

化合物编号485：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.34；计算值：823.32；>95％纯度。

化合物编号486：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：800.35；计算值：823.32；>95％纯度。

化合物编号487：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.34；计算值：823.32；>95％纯度。

化合物编号488：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.35；计算值：823.33；>95％纯度。

化合物编号489：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.32；计算值：833.36；>95％纯度。

化合物编号490：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：851.32；计算值：851.35；>95％纯度。

化合物编号491：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.40；计算值：833.36；>95％纯度。

化合物编号492：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.41；计算值：833.36；>95％纯度。

化合物编号493：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：851.39；计算值：851.35；>95％纯度。

化合物编号494：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：833.32；计算值：833.36；>95％纯度。

化合物编号495：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.37；计算值：790.32；>95％纯度。

化合物编号496：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.34；计算值：790.32；>95％纯度。

化合物编号497：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.37；计算值：819.34；>95％纯度。

化合物编号498：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：837.38；计算值：837.34；>95％纯度。

化合物编号499：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.30；计算值：819.35；>95％纯度。

化合物编号500：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：837.38；计算值：837.34；>95％纯度。

化合物编号501：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：809.35；计算值：809.31；>95％纯度。

化合物编号502：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.38；计算值：821.34；>95％纯度。

化合物编号503：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：823.37；计算值：823.33；>95％纯度。

化合物物编号504：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.29；计算值：808.32；>95％纯度。

化合物编号505：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.35；计算值：808.32；>95％纯度。

化合物编号506：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.38；计算值：808.32；>95％纯度。

化合物编号507：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.35；计算值：808.32；>95％纯度。

化合物编号508：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：818.32；计算值：818.36；>95％纯度。

化合物编号509：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：818.31；计算值：818.36；>95％纯度。

化合物编号510：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：807.38；计算值：807.32；>95％纯度。

化合物编号511：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.39；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号512：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：791.37；计算值：791.32；>95％纯度。

化合物编号513：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.40；计算值：819.35；>95％纯度。

化合物编号514：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：819.32；计算值：819.35；>95％纯度。

化合物编号515：2-氯-4-((3S)-8-(4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.37；计算值：821.34；>95％纯度。

化合物编号516：2-氯-4-((3S)-8-(4-((3S)-3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.40；计算值：803.35；>95％纯度。

化合物编号517：2-氯-4-((3S)-8-(4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.37；计算值：821.34；>95％纯度。

化合物编号518：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.39；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号519：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.39；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号520：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.38；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号521：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.31；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号522：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：835.31；计算值：835.35；>95％纯度。

化合物编号523：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：809.37；计算值：809.31；>95％纯度。

化合物编号524：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：837.31；计算值：837.34；>95％纯度。

化合物编号525：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：837.37；计算值：837.34；>95％纯度。

化合物编号526：2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：790.38；计算值：790.33；>95％纯度。

化合物编号527：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：806.37；计算值：806.33；>95％纯度。

化合物编号528：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.37；计算值：821.34；>95％纯度。

化合物编号529：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：821.38；计算值：821.34；>95％纯度。

化合物编号530：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：825.37；计算值：825.31；>95％纯度。

化合物编号531：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：839.37；计算值：839.33；>95％纯度。

化合物编号532：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：825.35；计算值：825.31；>95％纯度。

化合物编号533：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：839.37；计算值：839.33；>95％纯度。

化合物编号534：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,7-二氧代-3,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：806.37；计算值：806.33；>95％纯度。

化合物编号535：2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：803.37；计算值：803.35；>95％纯度。

化合物编号536：2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：809.37；计算值：809.31；>95％纯度。

化合物编号537：2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：809.35；计算值：809.31；>95％纯度。

化合物编号538：2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.36；计算值：808.32；>95％纯度。

化合物编号539：2-氯-4-((3S)-8-(5-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄腈。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：808.38；计算值：808.32；>95％纯度

实施例56

生物学测定

A.蛋白质印迹方法

如所指示用本公开的化合物处理适当的细胞系，例如前列腺癌LNCaP、Vcap或22RV1细胞系。用RIPA缓冲液裂解经处理的细胞。通过蛋白质印迹和1:20,000浓度的特异性AR抗体(ab194196，Abcam，Cambridge，MA 02139)检测细胞裂解物中的AR水平。GAPDH用作上样对照。

本公开的代表性化合物的蛋白质印迹分析数据提供于图1-14中。

B.条带量化以及DC₅₀和DC₉₀值计算

条带用ImageJ软件量化。用Prism 8软件比较由标准化得到的各条带的相对数及其相应的GAPDH水平。DC₅₀值由Prism 8产生，且DC₉₀值基于DC₅₀和Hill斜率值用等式＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)计算。

编号307的化合物在前列腺癌Vcap细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.046nM和0.199nM。参见图1。

编号293的化合物在前列腺癌Vcap细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.031nM和0.41nM。参见图2。

编号307的化合物在前列腺癌22RV1细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.90nM和3.1nM。参见图3。

编号293的化合物在前列腺癌22RV1细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.14nM和0.23nM。参见图4。

编号307的化合物在前列腺癌LNCaP细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.082nM和0.11nM。参见图5。

编号293的化合物在前列腺癌LNCaP细胞中的DC₅₀和DC₉₀分别为0.3nM和0.33nM。参见图6。

表4中给出了指示浓度的本公开另外的代表性化合物在Vcap细胞中的降解。

表4

表5中给出了指示浓度的本公开另外的代表性化合物在MDA-MB-453细胞中的降解。

表5

表6中提供了本公开的代表性化合物在VCap细胞中的DC₅₀。

表6

C.SCID小鼠中的VCaP异种移植物模型

通过在得自Charles River的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠的背侧上皮下注射在50％Matrigel中的5X106VCaP细胞来建立异种移植肿瘤。每只小鼠一个肿瘤。当肿瘤达到～100mm³时，将小鼠随机分配到治疗组和媒介物对照组。监测动物的任何毒性迹象。编号307的化合物和编号293的化合物的抗肿瘤活性分别示于图15和图16中。本公开的其它代表性化合物的抗肿瘤活性示于图28-35中。

D.小鼠和大鼠中的药代动力学

在小鼠中以指示浓度进行口服和IV给药后测定本发明的代表性化合物的药代动力学(表7)。这些化合物显示出意料不到的口服生物利用度及其它PK特性。在这些研究中使用的媒介物为(i)10％PEG400+90％PBS(通过0.5N NaOH调节到pH至8.0)；或(ii)100％PEG200。

表7–小鼠PK研究

VI.参考文献

(1)Hamdy et al.，″Outcomes after Monitoring，Surgery，or Radiotherapyfor Localized Prostate Cancer，″N Engl J Med，2016，375，1415-1424.

(2)Litwin，M.S.；Tan，H.J.The Diagnosis and Treatment of ProstateCancer.JAMA，2017，317，2532-2542.

(3)Karantanos et al.，″Prostate cancer progression after androgendeprivation therapy：mechanisms of castrate resistance and novel therapeuticapproaches，″Oncogene.2013，32，5501-511.

(4)Harris et al.，″Androgen deprivation therapy：progress inunderstanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion，″NatClin Pract Urol，2009，6，76-85.

(5)Narayanan et al.，″Destroying the androgen receptor(AR)-potentialstrategy to treat advanced prostate cancer,″Oncoscience.2017，4，175-177.

(6)Crowder et al.，″Nuclear Androgen Receptor Regulates TestesOrganization and Oocyte Maturation in Zebrafish，″Endocrinology.2018，159，980-993.

(7)Sundén et al.，″Synthesis and Biological Evaluation of Second-Generation Tropanol-Based Androgen Receptor Modulators，″J.Med.Chem.2015，58，1569-1574.

(8)Oksala et al.，″A Novel Nonsteroidal Compound for the Treatmebt ofCastration-Resistant Prostate Cancer by blocking the Androgen Receptor andInhibiting CYP17A1，″J Steroid Biochem Mol Biol.2018，doi：10.1016/j.jsbmb.2018.02.004.

(9)Watson et al.，″Emerging mechanisms of resistance to androgenreceptor inhibitors in prostate cancer，″Nat Rev Cancer.2015，15，701-711.

(10)Guo et al.，″Discovery of Aryloxy Tetramethylcyclobutanes as NovelAndrogen Reeeptor Antagonists，″J.Med.Chem.2011，54，7693-7704.

(11)Moilanen et al.，″Discovery of ODM-201，a new generation androgenreceptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies，″Sci Rep.2015，5，12007.

(12)Guerrini et al.，″A New Avenue toward Androgen Receptor Pan-antagonists：C2 Sterically Hindered Substitution of Hydroxy-propanamides，″J.Med.Chem.2014，57，7263-7279.

(13)Jung et al.，″Structure-activity relationship for thiohydantoinandrogen receptor antagonists for castration-resistant prostate cancer(CRPC)，″J.Med.Chem.2010，53，2779-2796.

(14)Yamamoto et al.，″Design，synthesis，and biological evaluation of 4-arylmethyl-1-phenylpyrazole and 4-aryloxy-1-phenylpyrazole derivatives asnovel androgen receptor antagonists，″Bioorg Med Chem.2012，20，2338-2352.

(15)Balbas et al.，″Overcoming mutation-based resistance toantiandrogens with rational drug design，″Elife.2013，2，e00499.

(16)Lottrup et al.，″Identification of a novel androgen receptormutation in a family with multiPle components compatible with the testiculardysgenesis syndrome，″J Clin Endocrinol Metab.2013，98，2223-2229.

(17)Zhu et al.，″BMI1 regulates androgen receptor in prostate cancerindependently of the polycomb repressive complex 1，″Nat Commun.2018，9，500.

(18)Munuganti et al.，″Identification of a potent antiandrogen thattargets the BF3 site of the androgen receptor and inhibits enzalutamide-resistant prostate cancer，″Chem Biol.2014，21，1476-485.

(19)Raina et al.，″PROTAC-induced BET protein degradation as a therapyfor castration-resistant prostate cancer，″Proc Natl Acad Sci U S A.2016，113，7124-7129.

(20)Zhou et al.，″Discovery of a Small-Molecule Degrader ofBromodomain and Extra-Terminal(BET)Proteins with Picomolar Cellular Potenciesand Capable of Achieving Tumor Regression，″J.Med.Chem.2018，61，462-481.

(21)Gadd ct al.，″Structural basis of PROTAC cooperative recognitionfor selective protein degradation，″Nat Chem.Biol.2017，13，514-521.

(22)Toure et al.，″Small-molecule PROTACS：new approaches to proteindegradation，″Angew.Chem.Int.Edn.2016，55，1966-1973.

(23)Qin et al.，″Discovery of QCA570 as an Exceptionally Potent andEfficacious Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC)Degrader of the Bromodomainand Extra-Terminal(BET)Proteins Capable of Inducing Complete and DurableTumor Regression，″J.Med.Chem.2018，61，6685-6704.

(24)Hatcher et al.，″Development of Highly Potent and SelectiveSteroidal Inhibitors and Degraders of CDK8，″ACS Med.Chem.Lett.2018，9，540-545.

(25)Gollavilli et al.，″EWS/ETS-Driven Ewing Sarcoma Requires BETBromodomain Proteins，″Cancer Res.2018，78，4760-4773.

(26)Bondeson et al.，″Targeted Protein Degradation by SmallMolecules.Annu Rev Pharmacol Toxicol，″2017，57，107-123.

(27)Salami et al.，″Androgen receptor degradation by the proteolysis-targeting chimera ARCC-4 outperforms enzalutamide in cellular models ofprostate cancer drug resistance，″Commun Biol.2018，1，100.

(28)Pal et al.，″Identification of mechanisms of resistance totreatment with abiraterone acetate or enzalutamide in patients withcastration-resistant prostate cancer(CRPC)，″Cancer.2018，124，1216-1224.

(29)Wang et al.，″Blocking the Feedback Loop between NeuroendocrineDifferentiation and Macrophages Improves the Therapeutic Effects ofEnzalutamide(MDV3100)on Prostate Cancer，″Clin Cancer Res.2018，24，708-723.

(30)Gustafson et al.，″Small-Molecule-Mediated Degradation of theAndrogen Receptor through Hydrophobic Tagging，″Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，9659-9662.

(31)Shibata et al.，″Development of Protein Degradation Inducers ofAndrogen Receptor by Conjugation of Androgen Receptor Ligands and Inhibitorof Apoptosis Protein Ligands，″J.Med.Chem.2018，61，543-575.

(32)Crew et al.，US 20170327469 A1

(33)Pereira de Jésus-Tran et al.，″Comparison of crystal structures ofhuman androgen receptor ligand-binding domain complexed with various agonistsreveals molecular determinants responsible for binding affinity，″ProteinSci.2006，15，987-999.

(34)Galdeano et al.，″Structure-guided design and optimization ofsmall molecules targeting the protein-protein interaction between the yonHippel-Lindau(VHL)E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor(HIF)alpha subunit with in vitro nanomolar affinities，″J.Med.Chem.2014，57，8657-8663.

(35)Soares et al.，″Group-Based Optimization of Potent and Cell-ActiveInhibitors of the von Hippel-Lindau(VHL)E3 Ubiquitin Ligase：Structure-Activity Relationships Leading to the Chemical Probe(2S，4R)-1-((S)-2-(1-Cyanocyclopropanecarboxamido)-3，3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide(VH298)，″J.Med.Chem.2018，61，599-618.

(36)Buckley et al.，″Targeting the yon Hippel-Lindau E3 ubiquitinligase using small molecules to disrupt the VHL/HIF-1αinteraction，″J.Am.Chem.Soc.2012，134，4465-4468.

(37)Frost et al.，″Potent and selective chemical Probe of hypoxicsignalling downstream of HIF-alpha hydroxylation via VHL inhibition，″NatCommun，2016，7，13312-13312.

(38)Berlin et al.，WO2016149668A1

(39)Ishoey et al.，″Translation Termination Factor GSPT1 Is aPhenotypically Relevant Off-Target of Heterobifunctional PhthalimideDegraders，″ACS Chem.Biol.2018，13，553-560.

(40)Powell ct al.，″Chemically Induced Degradation of AnaplasticLymphoma Kinase(ALK)，″J.Med.Chem.2018，61，4249-4255.

(41)Liu et al.，″Melatonin Inhibits Androgen Receptor Splice Variant-7(AR-V7)-Induced Nuclear Factor-Kappa B(NF-κB)Activation and NF-κB Activator-Induced AR-V7 Expression in Prostate Cancer Cells：Potential Implications forthe Use of Melatonin in Castration-Resistant Prostate Cancer(CRPC)Therapy，″Int J Mol Sci.2017，18，E1130.

(42)Sun et al.，″Design，synthesis，and characterization of a potent，nonpeptide，cell-permeable，bivalent Smac mimetic that concurrently targetsboth the BIR2 and BIR3 domains in XIAP，″J.Am.Chem.Soc.2007，129，15279-15294.

(43)Lu et al.，″SM-164：a novel，bivalent Smac mimetic that inducesapoptosis and tumor regression by concurrent removal of the blockade of cIAP-1/2 and XIAP，″Cancer Res.2008，68，9384-9393.

(44)Bai et al.，″Targeted Degradation of BET Proteins in Triple-Negative Breast Cancer，″Cancer Res.2017，77，2476-2487.

(45)Stols et al.，″A new vector for high-throughput，ligation-independent cloning encoding a tobacco etch virus protease cleavage site，″Protein Expr Purif.2002，25，8-15.

(46)Benoit，et al.，″Seamless Insert-Plasmid Assembly at HighEfficiency and Low Cost，″PLoS One.2016，11，e0153158.

要理解的是，前述实施方案和示例并不旨在在任何方面限制本公开的范围，并且本文给出的权利要求旨在涵盖所有的实施方案和示例，无论它们是否在本文中明确给出

本文引用的所有专利和出版物以全文引用的方式整体并入。

Claims (120)

1.一种式I的化合物：

其中：

R^3a选自由卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

Z¹选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

Z²选自由＝C(R^3b)-和＝N-组成的组；

R^3b选自由氢、卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

E是亚螺杂环基；

X¹选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-和-CR^4aR^4b-组成的组；或者

X¹不存在；

R^4a和R^4b独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；

X²选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-和-CR^4cR^4d-组成的组；或者

X²不存在；

R^4c和R^4d独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

L是-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-，

其中J¹连接于X²；

J¹选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J¹不存在；

J²选自由-(CH₂)_m1-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；

m1是0、1、2或3；

J³选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或者

J³不存在；

J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J⁴不存在；

J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(R⁶)-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；

R⁶选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

B¹选自由以下组成的组：

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f和R^2g独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；或者

R³选自由氢、氘、氟和C₁-C₃烷基组成的组；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

o是1、2或3；

p是1、2或3；

Z选自由-CR^1jR^1k-和-C(＝O)-组成的组；

R^1j和R^1k独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1j和R^1k与它们所连接的碳合起来形成C₃-C₆环烷基；且

R⁸选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

2.如权利要求1所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于X¹；

o和p独立地为0或1；

q和r独立地为0、1、2或3；

其中o、p、q和r之和为2、3、4、5、6或7；

s是0、1、2、3或4；

t、u、v、w和x独立地为0、1、2或3；

R^1a和R^1b独立地选自由氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₄卤代烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基和(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷基组成的组；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的C₃-C₆环烷基；或者

R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的4至6元杂环基；

R^1c和R^1d独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团；

每个R^1e独立地为C₁-C₃烷基；

j是0、1、2、3或4；

每个R^1f独立地为C₁-C₃烷基；

k是0、1、2、3或4；

每个R^1g独立地为C₁-C₃烷基；且

h是0、1、2、3或4，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

3.如权利要求2所述的化合物，其中E是E-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

4.如权利要求3所述的化合物，其中E-1选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

5.如权利要求4所述的化合物，其中E-1是E-1-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R^1a和R^1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

7.如权利要求6所述的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

8.如权利要求6所述的化合物，其中q是2；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

9.如权利要求6所述的化合物，其中q是1；r是0；s是0；且t是2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

10.如权利要求6所述的化合物，其中q是0；r是1；s是1；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

11.如权利要求6所述的化合物，其中q是1；r是1；s是0；且t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

12.如权利要求5所述的化合物，其中R^1a和R^1b独立地为C₁-C₃烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

13.如权利要求12所述的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

14.如权利要求5所述的化合物，其中R^1a是C₁-C₃烷基；且R^1b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

15.如权利要求14所述的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

16.如权利要求15所述的化合物，其具有式III：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

17.如权利要求15所述的化合物，其具有式IV：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

18.如权利要求5所述的化合物，其中R^1a和R^1b与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

19.如权利要求18所述的化合物，其中q、r、s和t是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

20.如权利要求4所述的化合物，其中：

E-1是E-1-2；

R^1c是C₁-C₃烷基；

R^1d选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；或者

R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

21.如权利要求20所述的化合物，其中R^1d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

22.如权利要求21所述的化合物，其具有式V：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

23.如权利要求21所述的化合物，其具有式VI：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

24.如权利要求20所述的化合物，其中R^1c和R^1d与它们所连接的碳原子合起来形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

25.如权利要求2所述的化合物，其中E是E-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

26.如权利要求25所述的化合物，其中E-2是：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

27.如权利要求2所述的化合物，其中E是E-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

28.如权利要求27所述的化合物，其中E-3是：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中X¹是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中X¹是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中X¹是-CR^4aR^4b-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

32.如权利要求31所述的化合物，其中R^4a和R^4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

33.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中X¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中：

A¹选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于X²；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢、卤基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组

e是0、1或2；且

f是0、1或2，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

35.如权利要求34所述的化合物，其中A¹是A¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

36.如权利要求34或35所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c和R^5d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中X²是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

38.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中X²是-S(＝O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中X²是-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

40.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中X²是-CR^4cR^4d-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

41.如权利要求40所述的化合物，其中R^4c和R^4d是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

42.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中X²不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

43.如权利要求1所述的化合物，其具有式VII：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中J¹是亚环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

45.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中J¹是亚杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

46.如权利要求45所述的化合物，其中J¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

47.如权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中J¹不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

48.如权利要求1-42或44-47中任一项所述的化合物，其中J²选自由-(CH₂)_m1-和-C≡C-组成的组；且m1是0、1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

49.如权利要求48所述的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

50.如权利要求48所述的化合物，其中J²是-(CH₂)_m1-；且m1是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

51.如权利要求48所述的化合物，其中J²是-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

52.如权利要求1-42或44-51中任一项所述的化合物，其中J³选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

53.如权利要求1-42或44-51中任一项所述的化合物，其中J³不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

54.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

55.如权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中J⁴不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

56.如权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中：

J⁵选自由-O-和-N(H)-组成的组；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

57.如权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-O-组成的组；

m2是0；

J⁴选自由以下组成的组：

其中以“*”表示的键连接于B¹；

R⁷选自由氢、卤基、氰基、羟基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

58.如权利要求56或57所述的化合物，其中B¹是B¹-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

59.如权利要求58所述的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

60.如权利要求58所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

61.如权利要求56或57所述的化合物，其中B¹是B¹-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

62.如权利要求61所述的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

63.如权利要求61所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

64.如权利要求56或57所述的化合物，其中B¹是B¹-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

65.如权利要求56或57所述的化合物，其中B¹是B¹-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

66.如权利要求56-65中任一项所述的化合物，其中R^2a、R^2b和R^2c独立地选自由氢和氟组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

67.如66所述的化合物，其中R^2a、R^2b和R^2c是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

68.如权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6、B¹-7、B¹-27和B¹-28组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

69.如权利要求68所述的化合物，其中B¹是B¹-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

70.如权利要求68所述的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

71.如权利要求68所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

72.如权利要求69-71中任一项所述的化合物，其中m是1或2；且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

73.如权利要求68所述的化合物，其中B¹是B¹-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

74.如权利要求73所述的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

75.如权利要求73所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

76.如权利要求73-75中任一项所述的化合物，其中m是1或2；且n是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

77.如权利要求68所述的化合物，其中B¹是B¹-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

78.如权利要求77所述的化合物，其中m是1或2；且n是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

79.如权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-9、B¹-10和B¹-11组成的组，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

80.如权利要求79所述的化合物，其中B¹是B¹-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

81.如权利要求79所述的化合物，其中B¹是B¹-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

82.如权利要求79所述的化合物，其中B¹是B¹-11，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

83.如权利要求79-82中任一项所述的化合物，其中o是1或2；且p是1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

84.如权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中：

J⁵选自由-(CH₂)_m2-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；且

B¹选自由B¹-12、B¹-13和B¹-14组成的组，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

85.如权利要求84所述的化合物，其中B¹是B¹-12，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

86.如权利要求84所述的化合物，其中B¹是B¹-13，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

87.如权利要求84所述的化合物，其中B¹是B¹-14，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

88.如权利要求79-87中任一项所述的化合物，其中m是1或2；且n是1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

89.如权利要求79-81、83-86或88中任一项所述的化合物，其中Z是-CH₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

90.如权利要求79-81、83-86或88中任一项所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

91.如权利要求68-90中任一项所述的化合物，其中R^2d和R^2e独立地选自由氢和氟组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

92.如权利要求56-91中任一项所述的化合物，其中R³是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

93.如权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中B¹选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

94.如权利要求93所述的化合物，其中B¹是：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

95.如权利要求93所述的化合物，其中B¹是：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

96.如权利要求1-92中任一项所述的化合物，其中R⁸是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

97.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中R^3a是卤基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

98.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中R^3a是C₁-C₄烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

99.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中R^3a是C₁-C₄卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

100.如权利要求1-96中任一项所述的化合物，其中R^3a选自由-Cl、-CH₃和-CF₃组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

101.如权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中Z¹是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

102.如权利要求1-101中任一项所述的化合物，其中Z²是-C(H)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

103.如权利要求1所述的化合物，其具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

R^2d和R^2e各自独立地选自由氢和卤基组成的组；

R^5a、R^5b、R^5c和R^5d各自独立地选自由氢和卤基组成的组；

w和y独立地为0或1；

m1是0或1；且

Z选自由-CH₂-和-C(＝O)-组成的组。

104.如权利要求34所述的化合物，其具有式XV：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组；

Z³和Z⁴独立地选自由N和CH组成的组；

附带条件为(i)Z³或Z⁴的至少一者是CH；和(ii)当Z⁴是N时，y¹和w¹是1；

y、y¹、w和w¹各自独立地为0或1；

m2是0或1；且

B¹选自由B¹-1、B¹-2、B¹-3、B¹-4、B¹-15、B¹-16、B¹-17、B¹-18、B¹-19、B¹-20、B¹-21、B¹-22、B¹-23、B¹-24、B¹-25和B¹-26组成的组。

105.如权利要求104所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹选自由以下组成的组：

106.如权利要求34所述的化合物，其具有式XVI：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R^1a选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由A¹-2、A¹-3、A¹-9、A¹-10、A¹-11、A¹-12和A¹-13组成的组；

y²和w²各自独立地为0或1；

m4是0或1；且

B¹选自由B¹-5、B¹-6、B¹-7、B¹-9、B¹-10、B¹-11、B¹-12、B¹-13、B¹-14、B¹-27和B¹-28组成的组。

107.如权利要求106所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B¹选自由以下组成的组：

108.如权利要求1所述的化合物，其选自表1的任何一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

109.一种药物组合物，其包含权利要求1-108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。

110.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

111.如权利要求110所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。

112.如权利要求109所述的药物组合物，其用于治疗癌症。

113.如权利要求112所述的药物组合物，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。

114.如权利要求1-108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗癌症。

115.如权利要求114所述使用的化合物，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。

116.权利要求1-108中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗癌症的药物的用途。

117.如权利要求116所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。

118.一种减少有需要的患者的细胞内的雄激素受体蛋白的方法，所述方法包括对受试者施用权利要求1-108中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

119.一种药盒，其包含权利要求1-108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及关于对患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的说明书。

120.一种式II的化合物：

其中：

R^3a选自由卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

Z¹选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

Z²选自由＝C(R^3b)-和＝N-组成的组；

R^3b选自由氢、卤基、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基组成的组；

E是亚螺杂环基；

X¹选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-和-CR^4aR^4b-组成的组；或者

X¹不存在；

R^4a和R^4b独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

A¹选自由亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；

X²选自由-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-和-CR^4cR^4d-组成的组；或者X²不存在；

R^4c和R^4d独立地选自由氢和C_1-3烷基组成的组；

L是-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-，

其中J₁连接于X²；

J¹选自由亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J¹不存在；

J²选自由-(CH₂)_m1-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；

m1是0、1、2或3；

J³选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或者

J³不存在；

J⁴选自由亚烷基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；或者

J⁴不存在；

J⁵选自由-(CH₂)_m2-、-O-、-N(R⁶)-和-C(＝O)-组成的组；

m2是0、1、2或3；

R⁶选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

B²选自由氢、-CHO和B²-1组成的组：

m3是0、1或2；

n3是0、1或2；

每个R^1h独立地为C₁-C₃烷基；且

k1是0、1或2，

或其盐或溶剂合物。

Images