JP2021519785A - 共有結合性メニン阻害剤としてのピペリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、式I:によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供し、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1、及びZ2は本明細書に記載されている通りに規定される。本開示は、癌等のメニン阻害に応答性の病態又は障害を治療するために使用される式Iの化合物も提供する。【選択図】なし
Description
本開示は、メニン阻害剤としての化合物及びメニンの阻害が利益を提供する病態及び疾患を治療する治療方法を提供する。
混合型白血病(Mixed−lineage leukemia)(MLL)は、ヒト白血病の染色体転座の部位で元々発見された癌原遺伝子である。染色体転座により、MLLは40種類以上の異なるパートナータンパク質と融合されて、キメラ融合タンパク質の多様な収集を得る。MLLタンパク質は、クロマチンを共有結合的に改変するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、急性白血病の特定のサブセットにおいて突然変異が形成される。多くの融合パートナーは、急性白血病の動物モデルにおいてその発癌能と相関していることが多いMLLの新規転写エフェクター特性を構造的に活性化する。MLLは通常、高度に保存された補助因子の群と連携し、MEN1癌抑制遺伝子の産物であるメニンを含む巨大分子複合体を形成する。MEN1遺伝子は、遺伝性及び散発性内分泌腫瘍において突然変異する。
メニンは、タンパク質間相互作用の多様なネットワークに関与している。Cierpicki and Grembecka、Future Med.Chem.6:447−462(2014)。メニンの過剰発現は、Ras形質転換細胞の阻害をもたらす。メニンは転写因子のJunD及びNF−κBと相互作用し、遺伝子転写の活性化を抑制する。これらの相互作用タンパク質に関する研究は、メニンが転写に対する阻害効果によって優勢にその効果を発揮することを示唆する。しかしながら、代替的な可能性は、メニンが標的遺伝子の転写活性化による効果を媒介することである。さらに、メニンは、DNA修復及び複製に関与する一本鎖DNA結合タンパク質の構成要素であるRPA2と相互作用する。メニンはまた、乳癌遺伝子1(Brea1)産物とゲノム安定性を維持するのに重要な役割を果たす核タンパク質であるFANCD2と相互作用する。
他のタンパク質と重要な相同性を有しないメニンが腫瘍抑制因子として機能する機構は完全には知られていない。Men1ノックアウトマウスが神経内分泌組織の増殖の増加を示し、上皮細胞中のメニンの下方調節が増殖を増加し、Men1ノックアウト線維芽細胞がトリチウム標識チミジンの取り込みによって分析されたように、野生型細胞よりも急速に増殖するため、メニンは、細胞増殖の調節に役割を果たす。MEN1細胞はまた、DNA傷害剤に対する感受性を増加させた。メニンは、HOX遺伝子のプロモーターと相互作用する。
特定の発癌性MLL融合タンパク質は、MLL媒介性白血病誘発の開始に必要な高親和性相互作用によってメニンと安定的に結合する。メニンは、MLL結合の維持に必須であるが、その他の癌遺伝子誘発性骨髄の形質転換には必須ではない。メニンの急性遺伝的除去は、MLL−メニンプロモーター結合複合体によって媒介されたHox遺伝子発現を逆転し、MLL形質転換された白血病芽細胞の分化停止及び発癌性特性を特異的に除去する。
後天性の遺伝子異常の結果であるMLL融合タンパク質は、構造的転写エフェクター活性又は強制的なMLL二量体化及びオリゴマー化を誘導することのいずれかによって、二つの代替的な機構によって、造血細胞を形質転換する。両方の機構により、HOX遺伝子、特に一貫した発現がヒトMLL白血病の特徴であるHOXA9のサブセットの不適切な発現が生じる。
メニンは、転写活性剤、例えば、sc−Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、ビタミンD受容体、転写リプレッサー、例えば、JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1、細胞シグナル伝達タンパク質、例えば、AKT、SOS1/GEF、β−カテニン、SMAD1,3,5、NFκB及びその他のタンパク質、例えば細胞周期:RPA2、ASK、DNA修復:FANCD2;細胞構造:GFAP、vimenten、NMMHCIIA、IQGAP1;その他:遺伝子転写及び細胞シグナル伝達を調節することに関与するHSP70、CHIP、(「メニン相互作用タンパク質」)と相互作用する。Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38:394−402(2013)。低分子との標的化メニン相互作用、例えばメニン−MLL相互作用は、新しい抗癌剤を開発するための魅力的な戦略を表す。例えば、Cierpicki and Grembecka、Future Med.Chem.6:447−462(2014);He等、J.Med.Chem.57:1543−1556(2014);及びBorkin等、Cancer Cell 27:589−602(2015)を参照されたい。
MLLとメニンの相互作用を破壊する低分子は、米国特許出願第9,212,180号明細書及び第9,216,993号明細書、及び米国特許出願公開第2011/0065690号;第2014/0275070号;第2016/0045504号;及び第2016/0046647号明細書に開示されている。MLLとメニンの相互作用を破壊するペプチドは、米国特許出願公開第2009/0298772号明細書に開示されている。
癌及びメニン阻害に応答性のその他の疾患を治療するための新しい薬剤、例えば、低分子の継続的な必要性がある。
MLLとメニンの相互作用を破壊する低分子は、米国特許出願第9,212,180号明細書及び第9,216,993号明細書、及び米国特許出願公開第2011/0065690号;第2014/0275070号;第2016/0045504号;及び第2016/0046647号明細書に開示されている。MLLとメニンの相互作用を破壊するペプチドは、米国特許出願公開第2009/0298772号明細書に開示されている。
癌及びメニン阻害に応答性のその他の疾患を治療するための新しい薬剤、例えば、低分子の継続的な必要性がある。
Cierpicki and Grembecka、Future Med.Chem.6:447−462(2014)
Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38:394−402(2013)
Cierpicki and Grembecka、Future Med.Chem.6:447−462(2014)
He等、J.Med.Chem.57:1543−1556(2014)
Borkin等、Cancer Cell 27:589−602(2015)
一態様では、本開示は、「本開示の化合物」として本明細書に集約的に示される以下の式I−XXXIの任意の一つ以上によって示されるピペリジン、及び関連類似体ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物、例えば、水和物を提供する。本開示の化合物はメニンの阻害剤であり、したがってメニンの阻害が患者に治療上のベネフィットを提供する疾患又は病態の治療に有用である。
別の態様では、本開示は、患者におけるメニンを不可逆的に阻害する方法を提供し、本開示の化合物の有効量を患者に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の治療有効量を、治療を必要とする患者、例えばヒトに投与することによって、病態又は疾患を治療する方法を提供する。疾患又は病態、例えば、癌、例えば白血病、慢性自己免疫障害、炎症病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症は、メニンを阻害することによって治療可能である。不要な増殖細胞によって特徴付けられる病態を発症するリスクのある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における癌等の不要な増殖細胞の増殖を予防する方法も提供される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、それらの細胞にアポトーシス及び/又は分化を誘導することによって、望ましくない細胞の増殖を減少させる。
別の態様では、本開示は、個体におけるメニンを阻害する方法を提供し、少なくとも一つの本開示の化合物の有効量を個体に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物及び賦形剤及び/又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するために、本開示の化合物並びに賦形剤及び/又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、(a)本開示の化合物、(b)第2の治療的活性剤、及び(c)任意に賦形剤及び/又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための本開示の化合物を提供する。
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌を治療するための医薬品を製造するために本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、並びに任意に、目的の疾患又は病態の治療に有用な第2の治療剤を含むパッケージされた組成物、並びに疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための説明書を含む医薬品添付文書を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は本開示の化合物を調製する方法を提供する。
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものに過ぎなく、請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
(図面の詳細な説明)
(図面の詳細な説明)
本開示の化合物はメニン阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、メニンに共有結合し、メニンの機能を阻害する。
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R1d及びR1eは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2は−CN、−CH2NR4aR4b、及び−CH2Ra11からなる群から選択され、
但し、R2が−CNである場合、
(1)Z2は−C(R13a)=C(R13b)(R13c)であり、及びR13aは−CN、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2)Z1は−CF2−であり、又は
(3)XはX−11であり、
R3は、−OC(=O)NR11aR11b、−NHC(=O)R5、及び−NHC(=O)CH=CH2からなる群から選択され、
Rb1及びRb2は、独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、及びRa1からなる群から選択され、又は
R4a及びR4bは一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra1は−C(=O)Ra2であり、
Ra2はC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群から選択され、
R5は−NR12aR12b、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
X1は、−CH2−及び−C(=O)−からなる群から選択され、又は
X1は存在せず、
n及びmは独立して0、1、2、又は3であり、
R10a、R10b、及びR10cはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−4ハロアルキル、及びRa8からなる群から選択され、
R10d及びR10eは水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
R10d及びR10eはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち、−C(=O)−を形成し、
YはZ2に結合され、又は
Xは存在せず、
B、B1、B2、及びB3はそれぞれ独立して=CR9a−及び=N−からなる群から選択され、
但し、B、B1、B2、及びB3の少なくとも一つが=CR9a−である。
Yは、−C(=O)−及び−S(=O)2−からなる群から選択され、
R6a及びR6bは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
o、p、q、及びrは、それぞれ、独立して0、1、2、又は3であり、
Z1は、−S(=O)2−及び−CF2−からなる群から選択され、
Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)、−C≡CR13d、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、及びRa4からなる群から選択され、
R8a及びR8bは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びRa6からなる群から選択され、
各R9aは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、(アミノ)アルキル、−N(R14a)(R14b)、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R11a及びR11bは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R11a及びR11bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R12a及びR12bは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R12a及びR12bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R13a、R13b、R13c、及びR13dはそれぞれ独立して、水素、−CN、C1−4アルキル、(アミノ)アルキル、及びRa7からなる群から選択され、
R14aは、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、並びに
R14bは水素、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
R14a及びR14bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra3はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra4は−N(H)CH2CH=CH−Ra5であり、
Ra5はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra6はヒドロキシアルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、
Ra7はヒドロキシアルキルであり、
Ra8はC1−C4ハロアルキルであり、
Ra9はフルオロ及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra10は、水素、フルオロ、及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra11は任意に置換される5員のヘテロアリールであり、並びに
X2は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra12)−からなる群から選択され、
Ra12は水素、C1−C6アルキル、及び−C(=O)Ra13からなる群から選択され、
Ra13はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
X3は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra14)−からなる群から選択され、
Ra14 は水素、C1−C6アルキル及び−C(=O)Ra15からなる群から選択され、並びに
Ra15 はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される。
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R1d及びR1eは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2はCN、−CH2NR4aR4b、及び−CH2Ra11からなる群から選択され、
但しR2が−CNである場合、
(1)Z2は−C(R13a)=C(R13b)(R13c)であり、及びR13aは−CN、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2)Z1は−CF2−であり、
R3は−OC(=O)NR11aR11b 、及び−NHC(=O)R5からなる群から選択され、
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、及びRa1からなる群から選択され、又は
R4a及びR4bは一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra1は−C(=O)Ra2であり、
Ra2はC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群から選択され、
R5は−NR12aR12b、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
X1は、−CH2−及び−C(=O)−からなる群から選択され、又は
X1は存在せず、
n及びmは独立して0、1、2、又は3であり、
R10a、R10b、及びR10cはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−4ハロアルキル、及びRa8からなる群から選択され、
R10d及びR10eは水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
R10d及びR10eはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち、−C(=O)−を形成し、
YはZ2に結合され、又は
Xは存在せず、
B、B1、B2、及びB3はそれぞれ独立して=CR9a−及び=N−からなる群から選択され、
但し、B、B1、B2、及びB3の少なくとも一つが=CR9a−であり、
Yは、−C(=O)−及び−S(=O)2−からなる群から選択され、
R6a及びR6bは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
o、p、q、及びrは、それぞれ独立して、0、1、2、又は3であり、
Z1は、−S(=O)2−及び−CF2−からなる群から選択され、
Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)、−C≡CR13d、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、及びRa4からなる群から選択され、
R8a及びR8bは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びRa6からなる群から選択され、
各R9aは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、(アミノ)アルキル、−N(R14a)(R14b)、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R11a及びR11bは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R11a及びR11bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R12a及びR12bは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R12a及びR12bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R13a、R13b、R13c、及びR13dはそれぞれ独立して、水素、−CN、C1−4アルキル、(アミノ)アルキル、及びRa7からなる群から選択され、
R14aは、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、並びに
R14bは水素、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
R14a及びR14bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra3はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra4は−N(H)CH2CH=CH−Ra5であり、
Ra5はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra6はヒドロキシアルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、
Ra7はヒドロキシアルキルであり、
Ra8はC1−C4ハロアルキルであり、
Ra9はフルオロ及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra10は、水素、フルオロ、及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra11は任意に置換される5員のヘテロアリールであり、並びに
X2は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra12)−からなる群から選択され、
Ra12は水素、C1−C6アルキル、及び−C(=O)Ra13からなる群から選択され、並びに
Ra13はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
X3は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra14)−からなる群から選択され、
Ra14は水素、C1−C6アルキル、及び−C(=O)Ra15からなる群から選択され、並びに
Ra15はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は式Iによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
Ra2はC1−C4アルキルであり、及び
R10a、R10b、及びR10cはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ及びRa8からなる群から選択され、
別の実施形態では、本開示の化合物は式Iによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
LはL−Aであり、
R2は−CN及び−CH2NR4aR4bからなる群から選択され、
R4a及びR4bはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R4a及びR4bは一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
R10a、R10b、及びR10cはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Xは、X−1、X−2、X−3、X−4、X−5、及びX−6からなる群から選択され、
Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)、−C≡CR13d、−CH2Cl、−CH2Br、及び−CH2Iからなる群から選択され、
R8a及びR8bは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R13a、R13b、R13c、及びR13dはそれぞれ独立して水素、−CN、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式II−IXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1、及びZ2は式Iに関連して定義される。
別の実施形態では、本開示の化合物は式XXXによって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R8a、L、X、及びZ2は式Iに関連して定義される。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R8a、R8b、L、X、Z1、及びZ2は式Iに関連して定義される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であり、LはL−Aである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Lは、以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−1であり、例えば、本開示の化合物は、式XVIIIを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−2であり、例えば、本開示の化合物は、式XIXを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−3であり、例えば、本開示の化合物は、式XXを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−4であり、例えば、本開示の化合物は、式XXIを有する化合物で示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−5であり、例えば、本開示の化合物は、式XXIIを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−6であり、例えば、本開示の化合物は、式XXIIIを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−7であり、例えば、本開示の化合物は、式XXIVを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−8であり、例えば、本開示の化合物は、式XXVを有する化合物によって示される化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XVII又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、LはL−Bである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R2は−CNである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R2はCH2NR4aR4bである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R2は−CH2NR4aR4bであり、R4aは−C(=O)Ra2であり、及びR4bは水素である。別の実施形態では、R2は−CH2N(H)C(=O)CH3である。別の実施形態では、R2は−CH2N(H)C(=O)OCH3である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R2は−CH2Ra11である。別の実施形態では、R2は以下である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1d及びR1eは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A又はI−XXVの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R8a及びR8bは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A又はI−XXVの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R8aは(アミノ)アルキルであり、R8bは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1cは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1bは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1aは水素及びハロゲンからなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの一つ以上で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R10aは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R10aはフルオロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R10aはシアノである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−1である。別の実施形態では、o及びpは0である。別の実施形態では、o及びpは1である。別の実施形態では、Yは、−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは、−S(=O)2−である。別の実施形態では、X−1は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、X−1は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、X−1は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−2である。別の実施形態では、q及びrは0である。別の実施形態では、q及びrは1である。別の実施形態では、Yは、−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは、−S(=O)2−である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−3である。別の実施形態では、B、B1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、Bは=N−であり、及びB1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B1は=N−であり、B、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B2は=N−であり、B、B1、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B3は=N−であり、B、B1、及びB2=CR9a−である。別の実施形態では、各R9aは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのR9aは−N(R14a)(R14b)である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは、−S(=O)2−である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−4である。別の実施形態では、B、B1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、Bは=N−、及びB1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B1は=N−であり、B、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B2は=N−であり、B、B1、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B3は=N−であり、B、B1、及びB2=はCR9a−である。別の実施形態では、各R9aは水素である。別の実施形態では少なくとも一つのR9aは−N(R14a)(R14b)である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは−S(=O)2−である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−5である。別の実施形態では、B、B1、B2、及びB3=CR9a−である。別の実施形態では、Bは=N−であり、及びB1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B1は=N−であり、B、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B2は=N−であり、B、B1、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B3は=N−であり、B、B1、及びB2=CR9a−である。別の実施形態では、各R9aは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのR9aは−N(R14a)(R14b)である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは−S(=O)2−である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−6である。別の実施形態では、B、B1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、Bは=N−であり、及びB1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B1は=N−であり、B、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B2は=N−であり、B、B1、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B3は=N−であり、B、B1、及びB2は=CR9a−である。別の実施形態では、各R9aは水素である。別の実施形態では、少なくとも一つのR9aは−N(R14a)(R14b)である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、Yは、−S(=O)2−である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−7である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、R9aは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−8である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、R9aは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−9である。別の実施形態では、X2は、−O−である。別の実施形態では、X2は−CH2−である。別の実施形態では、Yは−C(=O)−である。別の実施形態では、X−9は、以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−10である。別の実施形態では、Ra3はアルコキシカルボニルである。別の実施形態では、Ra3はアルキルスルホニルである。別の実施形態では、R9aは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−11である。別の実施形態では、X−11は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−12である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−13である。別の実施形態では、X−13は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、X3は−O−である。別の実施形態では、X3−CH2−である。別の実施形態では、X3は−N(Ra14)−である。別の実施形態では、Ra14はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、Ra14は−C(=O)Ra15である。別の実施形態では、Ra15はC1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである。
[修正]別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上により示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、XはX−14である。別の実施形態では、X−13は以下からなる群から選択される。
別の実施形態では、X3は−O−である。別の実施形態では、X3−CH2−である。別の実施形態では、X3は−N(Ra14)−である。別の実施形態では、Ra14はC1−C6アルキルである。別の実施形態では、Ra14は−C(=O)Ra15である。別の実施形態では、Ra15は、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A又はI−XXVの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R3は−OC(=O)NR11aR11bである。別の実施形態では、R11aは−CH3であり、及びR11bは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A又はI−XXVの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R3は−NHC(=O)R5である。別の実施形態では、R5は−OCH3及び−CH2CH3からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、式中、Z2は−C(R13a)=C(R13b)(R13c)である。別の実施形態では、R13a、R13b、及びR13cはそれぞれの水素である。別の実施形態では、R13aは(アミノ)アルキルであり、及びR13b及びR13cは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R13aは−CNであり、R13b及びR13cは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R13aは水素であり、Rである13b及びR13cは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R13a及びR13bは水素であり、R13cは(アミノ)アルキルである。別の実施形態では、R13aは以下であり:
及びR13b及びR13cは水素である。別の実施形態では、R13cは以下であり:
及びR13a及びR13bは水素である。別の実施形態では、R13a及びR13bは水素であり、R13cはヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I−A、I−XXV又はXXXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、Z2 は−C−CR13dである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVIによって示される化合物:
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1a、R1b、R3、R4a、R4b、R10a、R13a、R13b、及びR13cは式Iに関連して定義される。別の実施形態では、Rである。4a及びR4bは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R4a及びR4bは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された4〜8員の複素環を形成し、例えば、−N(R4a)(R4b)群は以下である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVIIによって示される化合物:
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1a、R1b、R3、R4a、R4b、R10a、R13a、R13b、及びR13cは式Iに関連して定義される。別の実施形態では、R4a及びR4bは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R4a及びR4bそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された4〜8員の複素環を形成し、例えば、−N(R4a)(R4b)基は以下である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVIIIによって示される化合物:
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1a、R1b、R2、R3、及びR10aは式Iに関連して定義され、R13aは−CN又は(アミノ)アルキルである。別の実施形態では、R13aは(アミノ)アルキルである。別の実施形態では、R2は−CNである。別の実施形態では、R2は−CH2NR4aR4bである。別の実施形態では、R4a及びR4bは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R4a及びR4bはそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された4〜8員の複素環を形成し、例えば、−N(R4a)(R4b)基は以下である。
別の実施形態では、本開示の化合物は式XXIXによって示される化合物
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1a、R1b、R2、R3、R10a、R13a、R13b、R13c、B、B1、B2、及びB3は式Iに関連して定義される。別の実施形態では、R2は−CNである。別の実施形態では、R2は−CH2NR4aR4bである。別の実施形態では、R4a及びR4bは独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R4a及びR4bはそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された4〜8員の複素環を形成し、例えば、−N(R4a)(R4b)基は以下である。
別の実施形態では、B、B1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、Bは=N−であり、及びB1、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B1は=N−であり、B、B2、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B2は=N−であり、B、B1、及びB3は=CR9a−である。別の実施形態では、B3は=N−であり、B、B1、及びB2が=CR9a−である。別の実施形態では、各R9aは水素である。別の実施形態では少なくとも一つのR9aは−N(R14a)(R14b)である。
別の実施形態では、本開示の化合物は式XXXIによって示される化合物:
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1a、R1b、R4a、R4b、R10a、R8a、X、及びZ2は式Iに関連して定義される。別の実施形態では、R4a及びR4bは、独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R4a及びR4bは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された4〜8員の複素環を形成し、例えば、−N(R4a)(R4b)基は以下である。
別の実施形態では、R4aは−C(=O)CH3であり、R4bは水素又はメチルである。別の実施形態では、R8aは、水素、ヒドロキシアルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R8aは以下である。
別の実施形態では、XはX−1である。別の実施形態では、XはX−2である。別の実施形態では、XはX−3である。別の実施形態では、XはX−4である。別の実施形態では、XはX−5である。別の実施形態では、XはX−6である。別の実施形態では、XはX−7である。別の実施形態では、XはX−8である。別の実施形態では、XはX−9である。別の実施形態では、XはX−11である。別の実施形態では、Yは、−C(=O)−である。別の実施形態では、Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)及び−C≡CR13dからなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVI−XXIXの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R3は−NHC(=O)R5である。別の実施形態では、R5は−OCH3である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVI−XXIX又はXXXIの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R10aは水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVI−XXIX又はXXXIの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R10aはフルオロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXVI−XXIX又はXXXIの任意の一つ以上によって示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、R1aは、水素及びフルオロからなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は式XXXIIIによって示される化合物:
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Ra2は、メチル及びメトキシからなる群から選択され、及び8a、R8b、R10a、X、及びZ2は式Iに関連して定義される。別の実施形態では、Ra2はメチルである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXXII−XXXIVの任意の一つによって示される化合物であり、R10aは、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び−CH2Fからなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXXII−XXXIVの任意の一つによって示される化合物であり、R8bは、水素及びフルオロからなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXXII−XXXIVの任意の一つによって示される化合物であり、R8aは、水素及び
からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
カルボニル又はスルホニル基は、Z2に結合され、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、式XXXVによって示される化合物:
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、R8a、R8b、R10a、及びZ2は式Iに関連して定義される。
別の実施形態では、本開示の化合物は式XXXVIによって示される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物であって、Gは、シアノ及び
からなる群から選択され、及びR8a、R8b、Rb1、Rb2、及びR10aは式Iに関連して定義される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、表1の化合物の任意の一つ以上から選択される式Iによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表1Aの化合物の任意の一つ以上から選択される式Iによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表1Bの化合物の任意の一つ以上から選択される式Iによって示される化合物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、表1Cの化合物の任意の一つ以上から選択される式I−Aによって示される化合物である。
本開示の化合物は、メニンを阻害し、様々な疾患及び病態の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば、癌、及び増殖性疾患を治療する方法に有用である。本開示の方法は、それを必要とする個体に治療有効量の化合物の投与することを含む。本発明の方法はまた、本開示の化合物に加えて、個体に第2の治療薬を投与することを包含する。第2の治療薬は、それを必要とする個体を悩ませる疾患又は病態の治療、例えば、特定の癌の治療に有用であると知られている化学療法剤及び/又は放射線の治療に有用な薬剤から選択される。
本開示の化合物の塩、水和物、及び溶媒和化合物も、本明細書に開示される方法に使用することができる。本開示は、さらに、本開示の化合物の可能性のあるすべての立体異性体及び幾何異性体をさらに含んで、ラセミ化合物及び光学的に活性な異性体の両方を含む。本開示の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、最終産物の溶解によって、又は異性体的に純粋な出発材料若しくはキラル補助試剤のいずれかから立体特異的に合成することによって、得ることができ、例えば、Z.Ma等Tetrahedron:Asymmetry、8(6)、頁883−888(1997)を参照されたい。最終産物、中間体、又は出発材料の溶解は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法によって達成され得る。さらに、本開示の化合物の互変異性体が可能である場合、本開示は化合物の全ての互変性形態を含むことが意図されている。
一実施形態では、本開示の化合物は、鏡像異性的に濃縮されており、例えば、キラルHPLCによって測定されるように、化合物の鏡像体過剰率又は「ee」は、約5%以上である。別の実施形態では、eeは約10%である。別の実施形態では、eeは約20%である。別の実施形態では、eeは約30%である。別の実施形態では、eeは約40%である。別の実施形態では、eeは約50%である。別の実施形態では、eeは約60%である。別の実施形態では、eeは約70%である。別の実施形態では、eeは約80%である。別の実施形態では、eeは約85%である。別の実施形態では、eeは約90%である。別の実施形態では、eeは約91%である。別の実施形態では、eeは約92%である。別の実施形態では、eeは約93%である。別の実施形態では、eeは約94%である。別の実施形態では、eeは約95%である。別の実施形態では、eeは約96%である。別の実施形態では、eeは約97%である。別の実施形態では、eeは約98%である。別の実施形態では、eeは約99%である。
本開示は、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書で使用される場合、医薬品の「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は適切なカチオンを有する酸と化合物を反応させることによって別々に調製され得る。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容可能な酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために用いられ得る酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、及びリン等の無機酸、ならびにオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコネート、グリセリンリン酸、ヘミスルフェート、ヘプタン酸エステル、ヘキサノエート、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルフォン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩が含まれる。さらに、本開示の化合物に存在する使用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及び塩化ブチル、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化され得る。前述において、本明細書に示される本開示の任意の参照化合物は、本開示の化合物の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和化合物を含むことが意図されている。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和化合物の調製及び使用を包含する。溶媒和化合物は典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変化させず、そのため、薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和化合物」という用語は、本開示の化合物に対する溶媒分子の比がそれぞれ約2:1、約1:1、又は約1:2である溶媒分子、例えば、二溶媒和化合物(disolvate)、一溶媒和化合物(monosolvate)又は半溶媒和化合物(hemisolvate)と共に、本開示の化合物の組み合わせ、物理的結合及び/又は溶媒化である。この物理的結合には、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の程度を変化させることを伴う。特定の例では、溶媒和化合物は、一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合等、単離され得る。したがって、「溶媒和化合物」は両方の溶液相及び単離可能な溶媒和化合物を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和される形態で存在することができ、本開示には、本開示の溶媒和された形態及び溶媒和されていない両方の形態の化合物が含まれることが意図される。一つのタイプの溶媒和化合物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和化合物の特定のサブグループに関する。典型的には、溶媒和化合物は薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和化合物の調製は当技術分野で知られている。例えば、M.Caira等、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601−611(2004)を参照されたい。これは、酢酸エチル及び水とのフルコナゾールの溶媒和化合物の調製を記述する。溶媒和化合物、半溶媒和化合物、水和物等の類似の調製は、E.C.van Tonder等、AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)、及びA.L.Bingham等、Chem.Commun.603−604(2001)に記載される。溶媒和化合物を調製する典型的な非限定的なプロセスは、20℃〜約25℃の温度で開示の化合物を溶解し、その後、結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却し、周知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴う。赤外分光法等の分析技術を使用して、溶媒和化合物の結晶の溶媒の存在を確認することができる。
本開示は、メニンの阻害が有益な効果を有する、疾患及び病態の治療のためのメニン阻害剤としての本開示の化合物を提供する。本開示の化合物は、典型的には、100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、及び5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、約0.1μM未満、約0.05μM未満、又は約0.01μM未満のメニンに対する結合親和性(IC50)を有する。一実施形態では、本開示は、疾患又は病態に罹患した個体を治療する方法に関し、メニンの阻害は、治療を必要とする個体に本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む利益を提供する。
本開示の化合物はメニンの阻害剤であるため、メニンによって媒介される疾患及び病態は、本開示の化合物を投与することによって治療できる。したがって、本開示は、概して、病態又は障害に罹患している、又は罹患しているリスクのある動物、例えば、ヒトのメニン阻害に応答性の病態又は障害を治療する方法に関し、方法は、一つ以上の開示の化合物の有効量を動物に投与することを含む。
本開示は、さらに、それを必要とする動物のメニンを阻害する方法に関し、方法は、本開示の少なくとも一つの化合物の有効量を動物に投与することを含む。
本開示の方法は、本開示の化合物を整った化合物として、又は医薬組成物として投与することによって達成することができる。本開示の化合物の医薬組成物又は整った化合物の投与は、目的の疾患又は病態の発症の間又は発症後に実施され得る。典型的には、医薬組成物は滅菌であり、投与されたときに有害反応を起こすと思われる毒性、発癌性又は変異原性化合物を含まない。さらに、開示の化合物及び任意に、別個に又は一緒に包装された第2の治療剤、及びこれらの活性薬剤を使用するための説明書を有する挿入物を含むキットが提供される。
一実施形態では、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する、疾患又は病態の治療に有用な第2の治療剤と併せて投与される。第2の治療剤は、本開示の化合物と異なる。本開示の化合物及び第2の治療剤は、望ましい効果を達成するために、同時に又は順次投与されてもよい。さらに、本開示の化合物及び第2の治療剤は、単一組成物又は二つの別個の組成物から投与され得る。
第2の治療剤は、その望ましい治療効果を提供する量で投与される。各第2の治療剤についての有効な投与量範囲は当該技術分野で知られており、第2の治療剤は、そのような確立された範囲内でそれを必要とする個体に投与される。
本開示の化合物及び第2の治療剤は、単一単位用量として又は別個にマルチユニット用量として投与することができ、本開示の化合物は、第2の治療剤の前に投与されるか、又はその逆である。本開示の化合物の一つ以上の投与量及び/又は第2の治療剤の一つ以上の用量を投与することができる。したがって、本開示の化合物は、一つ以上の第2の治療剤、例えば、限定されないが、抗癌剤と併せて使用することができる。
本開示の方法により治療可能な疾患及び病態として、癌及びその他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染症が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者は、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物で治療され、化合物は患者のメニン活性を阻害するのに充分な量で投与される。
別の実施形態では、癌は白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び混合型白血病(MLL)から選択される白血病である。別の実施形態では、癌はNUT正中線癌である。別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は小細胞肺癌(SCLC)等の肺癌である。別の実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態では、癌は子宮頸癌である。別の実施形態では、癌は、食道癌である。別の実施形態では、癌は、卵巣癌である。別の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌である。別の実施形態では、癌は、乳癌である。
別の実施形態では、本開示は、良性装飾性障害、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊椎腫瘍、まぶた及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢腫、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、及び若年性ポリポージス症候群等を治療する方法を提供する。
本開示の化合物は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することにより、感染性及び非感染性炎症事象及び自己免疫性及び他の炎症性疾患を治療することもできる。本明細書に記載の化合物及び方法を使用して治療される自己免疫及び炎症性疾患、障害及び症候群として、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群とも呼ばれる)、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、粥状動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、尋常性白斑、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答(急性呼吸促迫症候群及び虚血再灌流障害等)、並びにグレーブス病が挙げられる。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することによって、LPS誘発性エンドトキシンショック及び/又は細菌誘導性敗血症等の全身性炎症反応症候群を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症及び疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療されるウイルス感染症及び疾患の例には、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、及びC型肝炎ウイルスを含むがこれに限定されない、エピソームベースのDNAウイルスが含まれる。
別の実施形態では、本開示は、前述の疾患、特に、癌、炎症性疾患及び/又はウイルス疾患において、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び/又はアポトーシスをin vivoで調節する方法を提供し、このような治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することによって提供される。
別の実施形態では、本開示は、細胞を本開示の化合物に接触させることによって内因性又は異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
本開示の方法では、本開示の化合物の治療有効量は、通常、医薬品実施に従って処方され、その必要があるヒトに投与される。このような治療が示されているかどうかは、個体の症例に依存し、存在する兆候、症状、及び/又は機能不全、特定の兆候、症状及び/又は機能不全を発症するリスク並びにその他の要因を考慮する医療評価(診断)に依存する。
本開示の化合物は、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺による大槽内又はくも膜下腔内、経尿道的、経鼻、経皮的、すなわち、経皮的又は非経口投与(静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳腺内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、眼球後、肺内注入及び/又は特定部位の外科的移植を含む)によって、任意の適切な経路によって投与することができる。非経口投与は、針及びシリンジを使用する、又は高圧技術を使用して達成することができる。
医薬組成物には、本開示の化合物が有効量で投与されて、その意図した目的を達成することが含まれる。正確な処方、投与経路、及び投与量は、診断された病態又は疾患を考慮して個別の医師によって決定される。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに充分な本開示の化合物のレベルを提供するために個別に調節され得る。
本開示の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物に毒性を引き起こさない最高用量として定義される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための、細胞培養物又は実験動物の標準的な医薬品手順によって決定され得る。最大耐量と治療効果(例えば、腫瘍増殖の阻害)の間の用量比は、治療指数である。用量は、用いられる剤形に応じて、及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する可能性がある。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示において、まさに当業者の能力の範囲内である。
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、治療される病態の性質、活性が望まれる時間、及び患者の年齢及び病態によって変化し、最終的には担当医によって決定される。投与量及び間隔は、個別に調節されて、望ましい治療効果を維持するのに充分なメニン阻害剤の血漿レベルを提供することができる。望ましい用量は、単回投与、又は適切な間隔で投与される反復投与として、例えば1日1回、2回、3回、4回、又はそれ以上の部分用量で便利に投与することができる。多くの場合、反復投与が望ましいか、又は必要である。例えば、本開示の化合物は、4日間隔で1日1回の用量として送達される4回の投与量(q4d x 4)で、3日間隔で1日1回の用量として送達される4回の投与量(q3d x 4)、5日間隔で1日につき1回送達される投与量(qd x 5)、1週間に1回の投与量を3週間(qwk3)、5回の1日1回用量、2日休薬し、別に5回の1日1回用量(5/2/5)、又は状況にふさわしいと決定された任意の投与計画の頻度で投与することができる。
本開示の方法で使用される本開示の化合物は、用量あたり約0.005〜約500ミリグラム、用量あたり約0.05〜約250ミリグラム、又は用量あたり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、用量あたり、約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、又は約500ミリグラムの量、0.005〜500ミリグラムの全ての用量を含んで投与することができる。
本開示の化合物を含有する組成物又はそれを含む組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、又は約1mg/kg〜約50mg/kgとすることができる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがこれに限定されない任意の投与量とすることができる。組成物の投与量は、限定されないが、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg以上の任意の用量であってもよい。上記用量は、平均事例の例であるが、より高い又は低い用量がメリットであることが示されている個別の例であってもよく、本開示の範囲内にある。実際には、医師は、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、年齢、体重、特定の患者の奏功によって変化する可能性がある。
上述のように、本開示の化合物は、第2の治療活性剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、第2の治療剤はエピジェネティック薬剤である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬物」という用語は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタットが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、化学療法剤又はその他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本開示の化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物と組み合わせて使用されうる療法及び抗癌剤の例には、外科手術、放射線療法(例えば、ガンマ放射、中性子ビーム放射線、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、密封小線源治療、全身性放射性同位元素、内分泌療法、生物学的反応修飾物質、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子腫瘍壊死因子(TNF)、温熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を減少するための薬剤(例えば、制吐薬)、及び任意のその他の承認された化学療法薬が挙げられる。
抗増殖性化合物の例には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;抗アンドロゲン;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;レチノイド、カロテノイド、又はトコフェロール;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;代謝拮抗薬;プラチン化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の治療に使用される化合物;Flt−3阻害剤;Hsp90阻害剤;キネシンスピンドルタンパク質阻害剤;MEK阻害剤;抗腫瘍抗生物質;ニトロソウレア;タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的/減少させる化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的/減少させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられる。
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤としては、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタン等のステロイド、並びにアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドラゾール及びレトロゾール等の非ステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
非限定的抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンには、ビカルタミドが含まれるが、これらに限定されない。ゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
例示的なトポソメラーゼI阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン、及びその類似体、9−ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシン抱合体PNU−166148が挙げられるが、これらに限定されない。トポソメラーゼII阻害剤には、限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン等のアントラサイクリン、ミトキサントロン、ロソキサントロン等のアントラキノン、並びにエトポシド及びテニポシド等のポドフィロトキシンが挙げられる。
微小管活性剤には、微小管安定化、微小管脱安定化化合物、及びパクリタキセル及びドセタキセル等のタキサンを含むがこれに限定されないマイクロチューブルポリマー化阻害剤、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、などのビンカアルカロイド、ビンクリスチン、及びビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、ディスコデルモリド、コルヒチン及びエポチロン及びその誘導体が挙げられる。
例示的な非限定的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにカルムスチン及びロムスチン等のニトロソウレアが含まれる。
例示的な非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリルアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は5−アルキル−2−アリルアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
例示的な非限定的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)には、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS−279251、BAY 12−9566、TAA211、MMI270B、及びAAJ996が挙げられる。
例示的な非限定的なmTOR阻害剤としては、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を阻害する化合物が挙げられ、シロリムス、エベロリムス、CCI−779、及びABT578等の抗増殖活性を有する。
例示的な非限定的な抗代謝拮抗薬には、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、5−アザシチジン及びデシタビン、メトトレキサート、及びエダトレキサート、並びにペメトレキセド等の葉酸拮抗薬が含まれる。
例示的な非限定的なプラチン化合物としては、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。
例示的な非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミド又はその誘導体及びPPI−2458が挙げられる。
例示的な非限定的なビスホスホネートには、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれる。
例示的な非限定的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ−DMl、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、及び2C4が含まれる。「抗体」という用語は、それらが所望の生物活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つのインタクト抗体から形成された多選択性抗体、及び任意の抗体断片を含むことを意味する。
例示的な非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、PI−88及びOGT2115等のヘパリン硫酸の分解を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が挙げられる。
H−Ras、K−Ras、又はN−Ras等の「Ras発癌性アイソフォーム」という用語は、本明細書で使用される場合、Rasの発癌活性を標的化する、減少させる、又は阻害する化合物を指し、例えば、L−744832、DK8G557、ティピファニブ、及びロンファルニブ等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を標的にする、減少させる又は阻害する化合物を指す。
例示的な非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラスタチン等のテロメラーゼ受容体を阻害する化合物等のテロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
例示的な非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミドを含むがこれに限定されないプロテアソームの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「血液系腫瘍の治療に使用される化合物」という語句には、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)を含み、FMS様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的にする、減少させる又は阻害する化合物であって;インターフェロン、D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)、及びビスルファン、並びにALK阻害剤を含み、未分化リンパ腫キナーゼを標的にし、減少させ、又は阻害する化合物である。
例示的な非限定的なFlt−3阻害剤には、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、及びMLN518が含まれる。
例示的な非限定的なHSP90阻害剤には、HSP90の固有ATPase活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、又はユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解し、標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が含まれる。HSP90の固有ATPase活性を標的化する、減少させる又は阻害する化合物は、特に、HSP90の固有ATPase活性阻害する化合物、タンパク質又は抗体であって、例えば、17−アリルアミノ、17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びHDAC阻害剤である。
「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性、又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的/減少する化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び/又はセリン及び/又はスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤が挙げられ、例えば、a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SUlOl、SU6668、及びGFB−111、b)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、c)インスリン様成長因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、IGF−IRの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリー、又はエフリンB4阻害剤の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、g)イマチニブ等のKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、h)イマチニブ等のc−KitR受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、i)c−Ablファミリー、それらの遺伝子融合産物(例えば、Bcr−Ablキナーゼ)及び変異体の活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ又はニロチニブ;PD180970;AG957;NSC 680410;PD173955;又はデサチニブ;j)タンパク質キナーゼC(PKC)及びセリン/スレオニンキナーゼ、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、及びRas/MAPKファミリーメンバーのRafファミリー及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、米国特許出願第5,093,330号明細書に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例として、UCN−01、サフィンゴール、BAY 43−9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン;イルモホシン;RO 318220及びRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;PD184352又はQAN697、又はAT7519;k)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブメシル酸塩、チロホスチン、例えば、チロホスチンA23/RG−50810;AG 99;チロホスチンAG 213;チロホスチンAG 1748;チロホスチンAG 490;チロホスチンB44;チロホスチンB44(+)エナンチオマー;チロホスチンAG 555;AG 494;チロホスチンAG 556、AG957 及びアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410,アダホスチン);1)受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ−又はヘテロ二量体としてのEGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4)及びその変異体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180;トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、GW−2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及びE7.6.3、及び7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;並びにm)c−Met受容体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物が挙げられる。
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する例示的化合物には、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、又はCDC25、例えばオカダ酸又はその誘導体の阻害剤が含まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害、例えば、サリドマイド及びTNP−470とは関係のない活性について、別の機構を有する化合物が含まれる。
さらに、非限定的、例示的な化学療法化合物は、その一つ以上が本開示の化合物と併用して使用することができ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、PKC412、6−メルカプトプリン(6−MP)、フルダラビン酢酸塩、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6−チオグアニン、クラドリビン、6−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2−ヒドロキシ−lH−イソインドール−l,3−ジオン誘導体、l−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン又はその薬学的に許容される塩、1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン;FLT−4阻害剤、FLT−3阻害剤、VEGFR−2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−a−エピヒドロコチソール、コルテキソロン、17a−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び/又はアンタゴニスト、生物学的反応修飾物質、例えば、リンフォカイン又はインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA及びsiRNAが挙げられる。
第2の治療剤のその他の例として、本開示の化合物の一つ以上も組み合わせることができ、限定されないが、ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療薬、L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル及びアマンタジン等のパーキンソン病の治療薬、βインターフェロン(例えば、AVONEX(登録商標)及びREBIF(登録商標))、グラチラマー酢酸塩及びミトキサントロン等の多発性硬化症(MS)の治療薬、アルブテロール及びモンテルカスト等の喘息の治療薬、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症の治療薬;コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン等の抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファザラジン等の免疫抑制剤を含む免疫調節剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール又は抗パーキンソン病薬等の神経栄養因子;βブロッカー、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、又はスタチン等の心血管疾患の治療薬;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬等の肝疾患の治療薬;コルチコステロイド、抗白血病薬、又は成長因子等の血液障害の治療薬;又はγグロブリン等の免疫不全の治療薬が挙げられる。
前述の第2の治療活性薬剤は、その一つ以上が本開示の化合物と組み合わせて使用され得るが、当該技術分野に記載されるように調製及び投与される。
本開示の化合物は、通常、意図される投与経路及び標準医薬品実施に関して選択された薬学的担体と混合されて、投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物は、本開示の化合物の処理を促進する賦形剤及び/又は補助剤を含む一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で製剤化される。
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤の作製、乳化、被包、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本開示の化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、通常、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又はエリキシル剤の形態にある。錠剤型形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又はアジュバント等の固体担体を追加的に含むことができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、本開示の化合物の約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の粉末を含む。液体形態で投与される場合、水、石油又は油又は動物若しくは植物由来の油等の液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、ブドウ糖又はその他の糖類溶液、又はグリコールをさらに含み得る。液体形態で投与される場合、組成物は、本開示の化合物の重量につき、約0.1%〜約90%、好ましくは約1%〜約50%の重量を含有する。
本開示の化合物の治療有効量が静脈内、皮膚、又は皮下注射によって投与される場合、組成物はピロジン遊離で非経口的に許容可能な水溶液の形態にある。pH、等張性、安定性等に関してこのような非経口的に許容可能な溶液の調製は、当該技術分野の技術の範囲内にある。静脈内、皮膚又は皮下注射についての好ましい組成物は、通常、等張性ビヒクルを含む。
本開示の化合物は、当技術分野で良く知られている薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.,Easton、PA、19th ed.1995に記載される。こうした担体は、治療を受ける患者によって経口摂取されるために、活性剤を、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口使用のための医薬調製物は、本開示の化合物を固形賦形剤に加えることによって、任意に、得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、適切な補助剤を添加した後に、望ましい場合、錠剤又は糖剤のコアを得ることによって、得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、崩壊剤を追加することができる。
本開示の化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射又は連続注入によって非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は多用量容器に、追加される保存剤と共に存在することができる。組成物は、油状又は水性ビヒクルに、懸濁液、容器又は乳剤として、このような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤等の調合剤を含むことができる。
非経口投与のための医薬組成物には、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油又は合成脂肪酸エステルを含む。水性注射剤懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。あるいは、本組成物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンの無い水を有する構成用の粉末形態であってもよい。
本開示の化合物は、例えば、従来の坐剤塩基を含有する、坐剤又は停留浣腸等の直腸組成物に製剤化することができる。前述の製剤に加えて、本開示の化合物はデポ剤として製剤化することもできる。こうした長い作用剤は、移植(例えば、皮下又は筋肉内)、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物は、適切な高分子又は疎水性材料(例えば、許容可能な油中の乳濁液として)又はイオン交換樹脂で製剤化することができる。
特に、本開示の化合物は、デンプン又はラクトース等の賦形剤を含む錠剤の形態で、又はカプセル若しくは胚珠で、単独若しくは賦形剤と混合されて、又は香味料又は着色剤を含有するエリキシル剤又は懸濁液の形態で、経口、頬側、又は舌下に投与することができる。こうした液体調製物は、懸濁剤等の薬学的に許容可能な添加剤で調製することができる。本開示の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は歯冠内に注射することもできる。非経口投与に関しては、本開示の化合物は、通常、その他の物質、例えば、塩又は単糖類、例えば、マンニトール若しくはブドウ糖を含有することができる滅菌水溶液の形態で使用されて、血液と等張な溶液を作製することができる。
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するための使用を促進する方法で包装された本開示の化合物(又は本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器に包装された本開示の化合物(又は本開示の化合物を含む組成物)を含み、容器は、密封された容器等であり、ラベルは容器に貼り付けられ、又は本開示の方法を実施するために化合物若しくは組成物の使用を記載するキットに含まれる。一実施形態では、化合物又は組成物は単位剤形で包装される。キットは、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置をさらに含みうる。
本開示の理解を促進するために、いくつかの用語及び句を以下に定義する。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は、−Cl、−F、−Br、又は−Iを指す。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は、−CNを指す。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は、−OHを指す。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子すなわちC1−12アルキル又はC1−C12アルキル、又は指定された炭素原子の数、例えば、メチル等のC1アルキル、エチル等のC2アルキル、プロピル又はイソプロピル等のC3アルキル、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル等のC1−3アルキル等を含む非置換直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルはC1−10アルキルである。別の実施形態では、アルキルはC1−6アルキルである。別の実施形態では、アルキルはC1−4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1−10アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3−10アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1−6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3−6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1−4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3〜4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖又は分岐鎖C3−4アルキルである。非限定的な例示的なC1−10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。非限定的な例示的なC1−4アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びイソ−ブチルが挙げられる。
本開示では、「任意に置換されるアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル及びアルキルカルボニルオキシからなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換される又は置換されないアルキルを指す。一実施形態では、任意に置換されるアルキルは、2個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは、1個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは非置換である。非限定的な例示的な置換アルキル基として、−CH2CH2NO2、−CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、−CH2CH2CO2H、−CH2SCH3、−CH2CH2SO2CH3、−CH2CH2COPh、及び−CH2OC(=O)CH3が挙げられる。
本開示では、「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、例えば、3〜12個の炭素原子を有する一つ又は二つの二重結合、環状脂肪族炭化水素、すなわち、C3〜12シクロアルキル、又は指定された炭素の数を含む非置換飽和又は部分不飽和を指す。一実施形態では、シクロアルキルは二つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは一つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは飽和される。別の実施形態では、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキルはC3〜8 シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環−CH2−が−C(=O)−で置換される基を含むことを意味する。非限定的な例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロペンタノンが含まれる。
本開示において、「任意に置換されるシクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の部分として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキニル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(複素環)アルキル、−OC(=O)−アミノ、−N(R19a)C(=O)−R19b、及び−N(R20a)SO2−R20bであって、R19aは、水素及びアルキルからなる群から選択され、R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、R20aは、水素及びアルキルからなる群から選択され、並びにR20bは、アミノ、アルキル及び任意に置換されるアリールからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されない又は置換されるシクロアルキルを指す。任意に置換されるシクロアルキルという用語は、融合された任意に置換されるアリール、例えば、フェニル、又は融合された任意に置換されるヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。任意に置換されるアリール又は融合された任意に置換されるヘテロアリール基を有する任意に置換されるシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。一実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは2個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは、1個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは非置換である。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する非置換単環式又は二環式芳香族環系、すなわち、C6〜14−アリールを指す。非限定的な例示的なアリール基として、フェニル(略語「ph)」、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニル又はナフチルである。
本開示では、「任意に置換されるアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意に置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル及び(複素環)アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されない又は置換されるアリールを指す。
一実施形態では、任意に置換されるアリールは、任意に置換されるフェニルである。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは4個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは3個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは2個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは1個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは非置換である。非限定的な例示的な置換アリール基として、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2,6−ジ−フルオロフェニル、2,6−ジ−クロロフェニル、2−メチル、3−メトキシフェニル、2−エチル、3−メトキシフェニル、3,4−ジ−メトキシフェニル、3,5−ジ−フルオロフェニル3,5−ジ−メチルフェニル、3,5−ジメトキシ、4−メチルフェニル、2−フルオロ−3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−(ピリジン−4−イルスルホニル)フェニルが挙げられる。任意に置換されるアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するフェニル基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるフェニルは、フェニル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。非限定的な例には、以下が含まれる。
本開示では、それ自体で又は別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、一つ、二つ又は三つの炭素間二重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルケニルは、一つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態では、アルケニルはC2〜6アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルはC2〜4アルケニルである。非限定的な例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
本開示では、「任意に置換されるアルケニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、及び任意に置換される複素環からなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されない又は置換されるアルケニルを指す。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素間三重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルキニルは、一つの炭素間三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルはC2−6アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルはC2〜4アルキニルである。非限定的な例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、2−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。
本開示では、「任意に置換されるアルキニル」という用語は、それ自体又は部分として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されない又は置換アルキニルを指す。
本開示では、「ハロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ以上のフッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子によって置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、一つ、二つ、又は三つのフッ素及び/又は塩素原子によって置換される。別の実施形態では、ハロアルキル基はC1−4ハロアルキル基である。非限定的な例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル、2−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が含まれる。
本開示では、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ、二つ、又は三つのヒドロキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキルはモノヒドロキシアルキル、すなわち、一つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルはジヒドロキシアルキル、すなわち、二つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、及び1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イルが挙げられる。
本開示では、「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、任意に置換されるシクロアルキルで置換されるアルキルを指す。一実施形態では、(シクロアルキル)アルキルは、「(C3−6シクロアルキル)C1−4アルキル」、すなわち、任意に置換されるC3−6シクロアルキルで置換されるC1−4アルキルである。非限定的な例示的な(シクロアルキル)アルキル基には以下が含まれる。
本開示では、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換されるアルキルで置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−SO2CH3である。
本開示では、「ハロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、ハロアルキルで置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−SO2CF3である。
本開示では、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるシクロアルキルで置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、−SO2−シクロプロピル及び−SO2シクロペニルを含む。
本開示では、「(シクロアルキル)アルキルスルホニル」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルすなわち、(シクロアルキル)アルキルで置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的な(シクロアルキル)アルキルスルホニル基には、以下が含まれる。
本開示では、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は、−SO2Phである。
本開示では、「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるヘテロアリール基で置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的なヘテロアリールスルホニル基には、以下が含まれる。
本開示では、「複素環スルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換される複素環基で置換される−SO2−を指す。非限定的な例示的な複素環スルホニル基は、以下の通りである。
本開示では、「スルホンアミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−SO2NR21aR21bのラジカルを指し、R21a及びR21bは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、又はR21a及びR21bは、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の複素環基を形成する。非限定的な例示的なスルホンアミド基として、−SO2NH2、−SO2N(H)CH3、−SO2N(CH3)2、及び−SO2N(H)Phが挙げられる。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアルケニル、又は末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキニルを指す。一実施形態では、アルコキシは、末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるC1−6アルキルである。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるC1−4アルキルである。非限定的な例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、及び−OCH2SO2CH3が挙げられる。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、末端の硫黄原子に結合される任意に置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキルチオ基はC1−4アルキルチオ基である。非限定的なアルキルチオ基として、−SCH3 及び−SCH2CH3が挙げられる。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、任意に、アルコキシ基で置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なアルコキシアルコキシ基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2−トリフルオロエトキシが含まれる。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端の酸素原子に任意に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基は、PhO−である。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、「アラルキルオキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるアラルキルを指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基には、PhCH2O−及びPhCH2CH2O−が挙げられる。
本開示では、「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子を有する非置換の単環式及び二環式芳香環系、すなわち、5〜14員のヘテロアリールを指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、三つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、一つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは5〜10員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは5員又は6員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、5つの環原子、例えば、四つの炭素原子及び一つ硫黄原子を有する5員のヘテロアリールであるチエニルを有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、6つの環原子、例えば、五つの炭素原子及び一つの窒素原子を有する6員のヘテロアリールであるピリジルを有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル(例えば、チエン−2−イルとチエン−3−イル)、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、ピロリル(例えば、1H−ピロール−2−イル及び1H−ピロール−3−イル)、イミダゾリル(例えば、2H−イミダゾール−2−イル及び2H−イミダゾール−4−イル)、ピラゾリル(例えば、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル)、ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、及びピリミジン−5−イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、及びチアゾール−5−イル)、イソチアゾール(例えば、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル)、イソオキサゾリル(例えば、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、及びイソキサゾール−5−イル)、及びインダゾリル(例えば、1H−インダゾール−3−イル)が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能性のあるN−酸化物を含むことを意味する。非限定的な例示的なN−酸化物は、ピリジルN−酸化物である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、5員又は6員のヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは5員のヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、5個の環原子を有する単環式芳香環系であり、ここで環の少なくとも一つの炭素原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換される。非限定的な例示的な5員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソキサゾリルが含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールは6員のヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、6つの環原子を有する単環式芳香環系であり、環の少なくとも一つの炭素原子は窒素原子で置換される。非限定的な例示的な6員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルを含む。
本開示では、「任意に置換されるヘテロアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換さるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(複素環)アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されない又は置換されるヘテロアリールを指す。一実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは、1個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは非置換である。任意の利用可能な炭素又は窒素原子は、置換され得る。任意に置換されるヘテロアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するヘテロアリール基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用可能な炭素原子に残りの分子に結合されてもよい。
本開示では、それ自体又は別の基の一部によって使用される「複素環」という用語は、例えば一つ又は二つの二重結合を含む非置換飽和及び部分飽和された、3〜14個の環員を有する1、2、又は3個の環を含む環式基、すなわち、3〜14員の複素環を指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、ヘテロ原子で置換される。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホン及び/又は窒素原子からなる群から選択され、酸化又は四級化することができる。「複素環」という用語は、基を含み、環−CH2−は、C(=O)−、例えば、環式ウレイド基、例えば、2−イミダゾリジノン及び環式アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム、及びピペラジン−2−オンで置換される。「複素環」という用語はまた、融合された任意に置換されるアリール基、例えば、インドリニル又はクロマン−4−イルを有する基を含む。一実施形態では、複素環基は、C4〜6複素環、すなわち、一つの環及び一つ又は二つの酸素及び/又は窒素原子を含む、4員、5員、又は6員の環式基である。一実施形態では、複素環基は、一つの環及び一つの窒素原子を含むC4−6複素環である。複素環は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子によって分子の残りの部分に任意に結合され得る。非限定的な例示的な複素環基には、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソピロリジン−3−イル、ピペラジン−2−オン、ピペラジン−2−6−ジオン、2−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピロラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが含まれる。
本開示では、「任意に置換される複素環」という用語は、それ自体又は別の基によって本明細書で使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル又は(複素環)アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されない又は置換される複素環を指す。置換は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子、又は両方で生じてもよい。非限定的な例示的な置換される複素環基には、以下が含まれる。
本開示では、「アミノ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−NR22aR22bのラジカルを指し、R22a及びR22bは、独立して、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、又はR22a及びR22bは、一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環を形成する。非限定的な例示的なアミノ基として、−NH2、−N(H)(CH3)が挙げられる。
本開示では、「(アミノ)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アミノで置換されるC1〜6アルキルを指す。一実施形態では、(アミノ)アルキルは、−CH2NR22aR22bであり、R22a及びR22bは、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリール、又はR22a及びR22bは一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、R22a及びR22bは独立して水素又はC1−4アルキルである。非限定的な例示的な(アミノ)アルキル基は、−CH2NH2、−CH2N(H)CH3、−CH2N(CH3)2、−CH2CH2N(CH3)2、
が挙げられる。
本開示では、「カルボキサミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−C(=O)NR23aR23bのラジカルを指し、R23a及びR23bは、水素、任意に置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるアルキルシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はR23a及びR23bはそれらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環基を形成する。一実施形態では、R23a及びR23bは、それぞれ独立して水素又は任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、R23a及びR23bはそれらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環基を形成する。非限定的なカルボキサミド基として、−CONH2、−CON(H)CH3、−CON(CH3)2、−CON(H)Ph、
が挙げられる。
本開示では、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルキルで置換されるカルボニル基、すなわち、−C(=O)−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基として、−C(=O)CH3及び−C(=O)CH2CH2CH2CH3が挙げられる。
本開示では、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルで置換されたカルボニル基、すなわち、−C(=O)− を指す。非限定的な例示的なシクロアルキルカルボニル基は、−C(=O)−シクロプロピルである。
本開示では、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、カルボニル基、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される、−C(=O)−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は、−COPhである。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシで置換される、カルボニル基、すなわち、−C(=O)−を指す。一実施形態では、アルコキシはC1−4アルコキシである。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基として、−C(=O)Me、−C(=O)OEt、及び−C(=O)OtBuが挙げられる。
本開示では、「(アルコキシカルボニル)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルコキシカルボニル基によって置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的な(アルコキシカルボニル)アルキル基として、−CH2C(=O)Me、−CH2C(=O)OEt、及び−CH2C(=O)OtBuが挙げられる。
本開示では、「カルボキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式−CO2Hのラジカルを指す。
本開示では、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、−CO2Hで置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は、−CH2COCO2Hである。
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、一つ、二つ、又は三つの任意に置換されるアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるC5又はC6アリール基で置換されるC1−4アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC1アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC2アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC3アルキルである。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるフェニル基で置換されるC1又はC2アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基として、ベンジル、フェネチル、−CHPh2、−CH(CH3)Ph、−CH2(4−F−Ph)、−CH2(4−Me−Ph)、−CH2(4−CF3−Ph)、及び−CH(4−F−Ph)2が挙げられる。
本開示では、「(複素環)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換される複素環基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、(複素環)アルキルは、一つの任意に置換される複素環基で置換されるC1−4アルキルである。非限定的な例示的な(複素環)アルキル基は、以下が含まれる。
本開示では、「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、(ヘテロアリール)アルキルは、一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるC1−4アルキルである。別の実施形態では、(ヘテロアリール)アルキルは一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるC1アルキルである。非限定的な例示的な(ヘテロアリール)アルキルとして以下が挙げられる。
本開示では、「(カルボキサミド)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、一つ又は二つのカルボキサミド基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、(カルボキサミド)アルキルは一つのカルボキサミド基、すなわち、(カルボキサミド)C1−4アルキルによって置換されるC1−4アルキルである。別の実施形態では、(カルボキサミド)アルキルは、二つのカルボキサミド基で置換されるC1−4アルキルである。非限定的な例示的な(カルボキサミド)アルキル基として、−CH2CONH2、−C(H)CH3−CONH2、及び−CH2CON(H)CH3が挙げられる。
本開示では、「(アリールオキシ)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アリールオキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、「(アリールオキシ)アルキル」は、アリールオキシで置換されるC1−4アルキルである。一実施形態では、「(アリールオキシ)アルキル」は、アリールオキシで置換されるC2〜4アルキルである。非限定的な例示的な(アリールオキシ)アルキル基として、−CH2CH2OPh及び−CH2CH2CH2OPhが挙げられる。
本開示では、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、オキシ、例えば、アルキルカルボニル基で置換される−O−を指す。非限定的な例示的な「アルキルカルボニルオキシ」基として、−OC(=O)CH2CH3、−OC(=O)CH3、すなわち、アセトキシ、−OC(=O)CH2CH2CH3、及び−OC(=O)CH(CH3)2が挙げられる。
本開示では、「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルカルボニル基で置換されるオキシ、例えば、−O−を意味する。非限定的な例示的な「シクロアルキルカルボニルオキシ」基には、−OC(=O)−シクロプロピル及び−OC(=O)−シクロペニルが含まれる。
「メニン阻害剤」又は「メニンの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メニン−MLL融合タンパク質相互作用を崩壊させる、例えば、阻害する化合物を指す。
「メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態」という用語は、メニン及び/又はメニン相互作用タンパク質とのメニンの相互作用が、例えば、疾患若しくは病態、又はメニン阻害剤によって治療されることが知られている疾患又は病態の発症、進行、又は発現に重要である又は必要である疾患又は病態に関する。このような病態の例として、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、及びウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない。当業者であれば、例えば、特定の化合物の活性を評価するために都合良く使用できるアッセイによって、化合物が任意の特定の細胞タイプについてメニンによって媒介される疾患又は病態を治療するかどうかを容易に判断することができる。
「第2の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なる治療剤を指し、目的の疾患又は病態を治療することが知られている。例えば、癌が目的の疾患又は病態である場合、第2の治療剤は、例えばタキソール、又は放射線等の既知の化学療法薬であり得る。
「疾患」又は「病態」という用語は、規則として、病理学的病態又は機能であるとみなされ、特定の兆候、症状及び/又は機能不全の形態で、それ自体を示す障害及び/又は異常を表す。以下に示すように、本開示の化合物はメニン阻害剤であり、メニン阻害が利益を提供する疾患及び病態の治療に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語等は、それに関連する疾患又は病態、及び/又は症状を排除、減少、又は軽減することを指す。不可能ではないが、疾患又は病態を治療することは、それに関連する疾患、病態、又は症状が完全に排除される必要はない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療する」等の用語は、疾患若しくは病態を有しないが、疾患若しくは病態を再発症する、又は疾患若しくは病態を再発生するリスクがある、又は可能性のある対象において、疾患若しくは病態の再発症又は再発生の可能性を低減することを指す「予防治療」を含み得る。「治療」という用語及び同義語は、本開示の化合物の治療有効量を、このような治療を必要とする個体に投与することを企図する。
本開示の意味では、「治療」は再発予防又は段階予防並びに急性又は慢性徴候、症状及び/又は機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために症候性に適応させることができる。例えば、維持療法の文脈において、短期間に効果をもたらすことができ、中期的に適応させることができ、又は長期的に治療することができる。
「治療有効量」又は「有効用量」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の方法によって投与されるときに充分な有効成分(複数可)の量を指し、その必要のある個体に目的の病態又は疾患の治療のための有効成分(複数可)を有効に送達することを指す。癌又はその他の増殖障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を減少させる(すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる)、癌細胞の数を減少させる、腫瘍量を減少させる、癌細胞の周辺臓器への浸潤を抑制する(すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる)、腫瘍の転移を抑制する(すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる)、腫瘍増殖をいくらか減少させる、標的細胞のメニン相互作用を減少させる、及び/又は癌に関連する症状の一つ以上をいくらか軽減することができる。投与される化合物又は組成物が既存の癌細胞の増殖を防ぎ、及び/又は死滅させる程度で、薬剤は、細胞分裂停止及び/又は細胞毒性になり得る。
「容器」という用語は、医薬品を保存、輸送、分配、及び/又は取り扱うために適切な任意のレセプタクル及び閉包を意味する。
「挿入物」という用語は、製品を投与する方法の記載を提供する医薬製品に付随する情報を意味し、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関する情報の決定を行うために必要な安全性及び有効性データと共に提供される。医薬品添付文書は概して、医薬品用の「ラベル」と見なされる。
「同時投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」及び同様の語句は、二つ以上の薬剤が治療を受ける対象に同時に投与されることを意味する。「同時に」とは、各剤が異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、治療剤は順番に個体に投与され、望ましい治療効果を提供するように十分に短い時間で投与され、協調して作用することができることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第2の治療剤として異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与することができる。本開示の化合物及び第2の治療剤は、任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路によって別個に投与することができる。本開示の化合物及び第2の治療剤が同時に投与されない場合、それを必要とする対象に任意の順序で投与できることが理解される。例えば、本開示の化合物は、第2治療剤治療モダリティ(例えば、放射線治療)を投与する前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間前)、同時に、又は投与後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後)に、これを必要とする個体に投与することができる。様々な実施形態で、本開示の化合物及び第2の治療剤は、1分間隔、10分間隔、30分間隔、1時間未満間隔、1時間間隔、1時間〜2時間間隔、2時間〜3時間間隔、3時間〜4時間間隔、4時間〜5時間間隔、5時間〜6時間間隔、6時間〜7時間間隔、7時間〜8時間間隔、8時間〜9時間間隔、9時間〜10時間間隔、10時間〜11時間間隔、11時間〜12時間間隔、24時間以下の間隔、又は48時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の構成要素は、約1分〜約24時間間隔で投与される。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間内のその原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般的な用語である。互いに鏡像ではない(ジアステレオマー)一つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体が含まれる。
「キラル中心」又は「非対称な炭素原子」という用語は、四つの異なる基が結合される炭素原子を意味する。
「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ねられることができない分子を指し、そのため光学的に活性であり、エナンチオマーは一方向に偏光の平面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光の平面を回転させる。
「ラセミ体」という用語は、等しい部のエナンチオマーの混合物を指し、混合物は光学的に不活性である。一実施形態では、本開示の化合物は、ラセミである。
「絶対構成」という用語は、キラル分子実体(又は基)の原子の空間的配置、並びにその立体化学的記述、例えば、R又はSを指す。
本明細書に使用される立体化学的用語及び規則は、他に断りが無い限り、Pure & Appl.Chem 68:2193(1996)に記載と一致することを意味する。
「鏡像体過剰率」又は「ee」という用語は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに比べてどのくらい存在するのかを示す測定値を指す。R及びSエナンチオマーの混合物について、エナンチオマー過剰率は、│R−S│*100として定義され、R及びSは、R+S=1になるように、混合物におけるエナンチオマーのそれぞれのモル又は重量分率である。キラル物質の光学回転に関する知識として、エナンチオマー過剰率は、([α]obs/[α]max)*100として定義され、[α]obsは、エナンチオマーの混合物の光学回転であり、[α]maxは純粋エナンチオマーの光学回転である。NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、又は光偏光性を含む様々な分析技術を使用して、エナンチオマー過剰率の決定が可能である。
本開示の文脈における(特に、請求項の文脈における)「a」、「an」、「the」、及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形、複数形の両方をカバーすると解釈されるものとする。本明細書での値の範囲の列挙は、別途示されていない限り、各々の個々の値をその範囲内に参照する簡易的方法としての役目を担うことを意図し、それぞれの別個の値は本明細書において個別に列挙された場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意及び全ての例、例示的な言語(例えば、「等の」)の使用は、本開示をより良く説明することを意図し、他に請求されない限り、本開示の範囲において限定ではない。本明細書の言語は、本開示の実施に必須とされる任意の非請求要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」は9〜11を意味する。
実施例1
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(1−((1−(4−((1−(2−(モルホリノメチル)アクリロイル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(化合物番号9)
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−アミノ−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(S2)
トルエン(40mL)中、中間体S1の氷冷溶液(4g、8.14mmol)に、アルゴン下で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%、21.9mL)を加えた。その後、混合物は室温まで温まり、2時間攪拌した。混合物は0℃まで冷却され、1Mの水性NaOH(25mL)を慎重に添加することによりクエンチされた。懸濁液は別の10分間攪拌され、濾過された。濾過液は、酢酸エチルで抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発した。残渣は真空中で乾燥され、その後、メタノール(40mL)に溶解された。NaBH4(616mg、16.3mmol)は混合物に加えられ、反応混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は真空中で濃縮され、酢酸エチル及び水で希釈された。混合物は、酢酸エチルで抽出され、乾燥され(Na2SO4)、溶媒は蒸発されて、さらに精製することなく表題化合物(3.5g、87%)を得た。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(S3)
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(1−((1−(4−((1−(2−(モルホリノメチル)アクリロイル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(化合物番号9)
トルエン(40mL)中、中間体S1の氷冷溶液(4g、8.14mmol)に、アルゴン下で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%、21.9mL)を加えた。その後、混合物は室温まで温まり、2時間攪拌した。混合物は0℃まで冷却され、1Mの水性NaOH(25mL)を慎重に添加することによりクエンチされた。懸濁液は別の10分間攪拌され、濾過された。濾過液は、酢酸エチルで抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発した。残渣は真空中で乾燥され、その後、メタノール(40mL)に溶解された。NaBH4(616mg、16.3mmol)は混合物に加えられ、反応混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は真空中で濃縮され、酢酸エチル及び水で希釈された。混合物は、酢酸エチルで抽出され、乾燥され(Na2SO4)、溶媒は蒸発されて、さらに精製することなく表題化合物(3.5g、87%)を得た。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(S3)
アセトニトリル(100Ml)中、中間体の溶液S2(1.84g、3.71mmol)に、1,3−ジブロモプロパン(899mg、4.45mmol)、K2COCO3(1.54g、11.14mmol)及びKI(61mg、0.371mmol)を加えた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物は酢酸エチルで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残留物はフラッシュカラムによって精製されて、表題化合物(1.5g、75%)を得た。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S4)の合成
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S4)の合成
化合物S3(1.5g、2.8Mmol)はジクロロメタン(5mL)に溶解され、トリフルオロ酢酸(5mL)が0℃で加えられた。室温で1時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮され、飽和NaHCO3で塩基性化され、ジクロロメタンで3回抽出された。合わされた有機層は、Na2SO4で乾燥され、真空下で濃縮された。結果として得られた残渣は、乾燥ジクロロメタン(2mL)で再溶解された。次いで、DIPEA(1.46mL、8.4mmol)及び二炭酸ジメチル(450mg、3.36mmol)が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩の塩として表題化合物を得た(1.3g、76%)。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S5)の合成
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S5)の合成
メタノール(50mL)中、トリフルオロ酢酸の塩の溶液(1.3g、2.63mmol)S4に、10%Pd/C(228mg)が加えられた。混合物は、水素雰囲気(常圧)下で、室温で4時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は、回転蒸発によって除去されて、表題化合物(800mg、93%)を得た。
tert−ブチル 3−((4−(3−((4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(S7)の合成
tert−ブチル 3−((4−(3−((4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(S7)の合成
アセトニトリル(5mL)中、中間体の溶液S5(400mg、0.991mmol)に、化合物S6(548mg、1.19mmol)、K2CO3(274mg、0.198mmol)及びKI(16mg、0.099mmol)が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、S7のトリフルオロ酢酸塩を得た(650mg、74)。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−(アゼチジン−3−イルスルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(S8)
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−(アゼチジン−3−イルスルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成(S8)
S7(650mg、0.737mmol)のトリフルオロ酢酸塩は、ジクロロメタン(5mL)に溶解され、トリフルオロ酢酸(5mL)が0℃で加えられた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物は、真空下で濃縮されて、S8のトリフルオロ酢酸塩を得た(500mg、87%)。
tert−ブチル 3−((4−(3−((4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(化合物番号9)の合成
tert−ブチル 3−((4−(3−((4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(化合物番号9)の合成
S8のトリフルオロ酢酸塩(200mg、0.256mmoL)は、乾燥ジクロロメタン(10mL)及びアセトニトリル(1mL)に溶解された。次いで、DIPEA(0.133mL、0.767mmol)、2−(モルホリノメチル)アクリル酸(53mg、0.307mmol)及びHATU(117mg、0.307)が0℃で加えられた。室温で30分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は、逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸の塩として、化合物番号9(96mg、40%)を得た。MS(ESI)m/z[M+H]+ 821.22;1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.69(d,J=8.8Hz,2 H),7.49−7.43(m,1H),7.16−7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),6.17(s,1H),6.03(s,1H),4.65−4.46(m,4H),4.39−4.32(m,2H),4.26−4.11(m,6H),4.06−3.87(m,5H),3.80−3.73(m,4H),3.56−3.51(m,2H),3.49−3.39(m,5H),3.31(s,3H),3.26−3.16(m,3H),3.04−2.92(m,2H),2.80−2.74(m,1H),2.54−2.50(m,1H),2.47−2.40(m,1H),2.08−1.85(m,5H),1.81−1.74(m,1H),1.71−1.58(m,3H),1.51−1.42(m,1H),1.16−1.04(m,1H);13C NMR(100MHz,MeOD)δ 167.58,163.16,161.07,160.72,160.36,160.02,157.82,154.02,130.67,129.37,129.26,123.54,121.90,117.45,115.14,114.91,114.54,113.75,113.54,109.61,62.99,62.90,59.99,58.84,58.32,57.51,54.12,54.08,52.80,52.73,51.99,51.15,50.95,49.04,48.70,39.28,31.74,24.91,24.65,24.37,23.93,19.28,15.05.
実施例2
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−((1−((E)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号173)の合成
実施例2
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−((1−((E)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号173)の合成
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S2)の合成
1,3−ジブロモプロパン(0.74ml、7.26mmol)、K2CO3(2.51g、18mmol)及びKI(100mg、0.6mmol)がMeCN(150mL)中の中間体S1(3g、6.05mmol)の溶液に加えられた。混合物は、80℃で1〜2日間攪拌され、その後セライトで濾過されて、固体K2COCO3が除去された。濾液は濃縮され、H2Oに溶解され、EtoAc及びDCMでそれぞれ2回抽出され、Na2SO4で乾燥された。溶媒は真空下で蒸発された。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、表題生成物(3g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.47−7.40(m,6H),7.16−7.03(m,3H),4.52−4.46(m,2H),4.38−4.31(m,1H),4.19−4.10(m,2H),4.19(s,2H),3.70−3.66(m,1H),3.44−3.40(m,3H),3.01−2.90(m,2H),2.79−2.73(m,1H),2.56−2.46(m,1H),2.42−2.36(m,1H),2.05−1.93(m,4H),1.82−1.73(m,2H),1.68−1.57(m,3H),1.37−1.29(m,1H),1.22(s,9H),1.06−0.98(m,1H).1H NMR(400MHz,MeOD)δ;ESI−MS計算値C33H46FN3O2[M+H]+=536.36、実測値:536.44。
(1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンタン−1−アミン(S3)の合成
化合物S2(2.55g、4.76mmol)は、DCM(5mL)に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸(10mL)が0℃で徐々に加えられた。室温で2時間攪拌された後、反応混合物は、真空下で濃縮され、DCM(100mL)中に再溶解された。アンベリスト(登録商標)a21(3g)が加えられ、30分間攪拌されて、残りのトリフルオロ酢酸を中和した。その後、樹脂は濾過され、有機溶媒は蒸発されて、さらに精製されることなく、粗の表題生成物(1.8g、87%)を得た。ESI−MS計算値C28H38FN3[M+H]+=436.30,実測値:436.32。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S4)の合成
化合物S3(2.07g、4.75mmol)は、乾燥DCM(50mL)に溶解された。その後、DIPEA(3.31mL、19mmol)及びジメチルジカルボネート(764mg、5.7mmol)が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は、逆相HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物(2.5g、87%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.48−7.40(m,6H),7.14−7.10(m,2H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),4.52−4.47(m,2H),4.38−4.31(m,2H),4.21(s,2H),4.11(d,J=15.6Hz,1H),3.76(d,J=15.6Hz,1H),3.46−3.41(m,3H),3.29(s,3H),3.02−2.90(m,2H),2.77−2.71(m,1H),2.55−2.48(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.05−2.02(m,2H),1.99−1.95(m,2H),1.88−1.82(m,1H),1.77−1.73(m,1H),1.69−1.61(m,3H),1.43−1.34(m,1H),1.07−0.97(m,1H);ESI−MS計算値C30H40FN3O2[M+H]+=494.31,実測値:494.45。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S5)の合成
N2雰囲気下、10%のPd/C(280mg、10重量%)が、MeOH(50mL)中のトリフルオロ酢酸塩の溶液S4(1.6g、2.63mmol)に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら3回脱気された。その後、混合物は、常圧H2雰囲気下で、室温で2時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、表題生成物(0.95g、89%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.48−7.43(m,1H),7.16−7.06(m,3H),4.51−4.45(m,2H),4.38−4.27(m,2H),4.10(d,J=15.6Hz,1H),3.77(d,J=15.2Hz,1H),3.55−3.52(m,1H),3.40−3.33(m,2H),3.31(s,3H),3.01−2.89(m,2H),2.78−2.72(m,1H),2.58−2.48(m,1H),2.46−2.39(m,1H),2.05−1.93(m,5H),1.78−1.70(m,1H),1.68−1.54(m,3H),1.39−1.30(m,1H),1.08−1.02(m,1H);ESI−MS計算値C23H34FN3O2[M+H]+=404.26,実測値:404.42。
tert−ブチル 3−((4−(3−((4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(S7)の合成
化合物S6(548mg、1.19mmol)、K2CO3(274mg、1.98mmol)及びKI(16mg、0.099mmol)が、MeCN(5mL)中の中間体溶液S5(400mg、0.991mmol)に加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はDCMで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩S7(650mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.49−7.43(m,1H),7.17−7.07(m,3H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),4.51−4.46(m,2H),4.39−4.28(m,2H),4.18−4.07(m,8H),3.81−3.74(m,3H),3.55−3.51(m,3H),3.41(d,J=6.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.26−3.20(m 1H),3.07−2.94(m,2H),2.81−2.75(m,1H),2.57−2.49(m,1H),2.47−2.39(m,1H),2.10−1.95(m,5H),1.78−1.74(m,1H),1.70−1.57(m,3H),1.52−1.48(m,1H),1.42(s,9H),1.23−1.18(m,1H);ESI−MS計算値C41H58FN5O6S[M+H]+=768.41,実測値:768.50。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−(アゼチジン−3−イルスルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S8)の合成
S7のトリフルオロ酢酸塩(650mg、0.737mmol)がDCM(5mL)に溶解され、トリフルオロ酢酸(5mL)が0℃で加えられた。室温で1時間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮されて、S8のトリフルオロ酢酸塩(500mg、87%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48−7.43(m,1H),7.15−7.11(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,2H),4.52−4.47(m,2H),4.41−4.26(m,7H),4.19−4.11(m,3H),3.80−3.74(m,3H),3.56−3.51(m,3H),3.41(d,J=7.2Hz,2H),3.32(s,3H),3.27−3.20(m,1H),3.05−2.93(m,2H),2.81−2.74(m,1H),2.56−2.49(m,1H),2.47−2.39(m,1H),2.08−2.05(m,2H),2.01−1.95(m,3H),1.80−1.73(m,1H),1.70−1.59(m,3H),1.53−1.44(m,1H),1.21−1.11(m,1H);ESI−MS計算値C36H50FN5O4S[M+H]+=668.36,実測値:668.53。
メチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((1−(4−((1−((E)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号173)の合成
アゼチジン(4.3mg、0.074mmol)が、DMF(1mL)中(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(12mg、0.074mmol)及びDIPEA(19mg、0.150mmol)の溶液に室温で加えられた。60℃で1時間攪拌された後、化合物S8(25mg、0.037mmol)及びHATU(28mg、0.074mmol)が0℃で加えられた。室温で30分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣が逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩(15mg、44%)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.49−7.43(m,1H),7.16−7.12(m,2H),7.05(d,J=7.2Hz,1H),6.65−6.58(m,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),4.59−4.49(m,4H),4.37−7.31(m,2H),4.28−4.21(m,3H),4.18−4.15(m,4H),4.13−4.09(m,2H),4.01−3.99(m,2H),3.81−3.74(m,3H),3.57−3.44(m,3H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.26−3.19(m,1H),3.04−2.90(m,3H),2.80−2.74(m,1H),2.60−2.42(m,4H),2.08−1.97(m,4H),1.92−1.85(m,1H),1.82−1.74(m,1H),1.71−1.58(m,3H),1.51−1.41(m,1H),1.18−1.05(m,1H);ESI−MS計算値C43H59FN6O5S[M+H]+=791.43,実測値:791.44。
実施例3
4−((4−(3−((4−((S)−1−((1R,2S)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)N−メチルベンズアミド(化合物番号189)の合成。
実施例3
4−((4−(3−((4−((S)−1−((1R,2S)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)N−メチルベンズアミド(化合物番号189)の合成。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S9)の合成
10%のPd/C(80mg、10重量%)が、N2雰囲気下で、MeOH(25mL)のS2の溶液(0.4g、0.75mmol)に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら3回脱気された。その後、混合物は、常圧H2雰囲気下で、室温で1時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、表題生成物(0.3g、90%)を得た。
tert−ブチル 3−((4−((S))−2−(アゼチジン−1−イル)−1−((1R,2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(S10)の合成
tert−ブチル 3−(ブロモメチル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(72mg、0.27mmol)、K2CO3(62mg、0.44mmol)及びKI(4mg、0.022mmol)が、MeCN(1mL)中の中間体の溶液S9(100mg、0.22mmol)に加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩S10(100mg、70%)を得た。ESI−MS計算値C35H54F2N4O4[M+H]+=633.41,実測値:633.49。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S11)の合成
化合物S10(100mg、0.16mmol)はDCM(1.2mL)に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸(0.24mL、20等量)が0℃で徐々に加えられた。室温で4時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されて、さらに精製することなく、粗の表題生成物(70mg、83%)を得た。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(1−((3−フルオロ−1−(4−((4−(メチルカルバモイル)フェニル)スルホニル)フェニル)アゼチジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(S13)の化合物S12(20mg、0.068mmol)及びK2CO3(23mg、0.017mmol)がDMSO(1mL)中の中間体溶液S11(30mg、0.056mmol)に加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。混合物は、逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩S13(30mg、66%)を得た。
4−((4−(3−((4−((S)−1−((1R,2S)−2−アミノシクロペンチル)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)−N−メチルベンズアミド(S14)の合成
化合物S13(30mg、0.037mmol)はDCM(2 Ml)に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸(2mL)が0℃で徐々に加えられた。室温で2時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されてさらに精製することなく、粗の表題生成物(21mg、80%)を得た。
4−((4−(3−((4−((S)−1−((1R,2S)−2−アクリルアミドシクロペンチル)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)スルホニル)−N−メチルベンズアミド(化合物番号189)の合成
塩化アクリロイル(3.2mg、0.036mmol)がS14(21mg、0.03mmol)及びDIPEA(12mg、0.089mmol)の溶液に0℃で加えられた。 室温で1時間攪拌された後、反応混合物は蒸発され、残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、化合物番号189(13mg、58%)のトリフルオロ酢酸塩を得た。ESI−MS計算値C42H51F2N5O4S[M+H]+=760.36,実測値:760.31。
実施例4
tert−ブチル(R)−3−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(S18)の合成
実施例4
tert−ブチル(R)−3−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(S18)の合成
S15(3.63g、13.00mmol)及びS16(1.58g、10.84mmol)が、50mLのアセトニトリルに溶解され、その後、K2CO3(2.39g、17.34mmol)が加えられ、反応物は再還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、3.26gのS17が得られた。
mCPBA(77% w/w、1.40g、6.25mmol)が10mLのDCM中に溶解されたS17(3.27g、2.50mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、4時間後に、飽和NaHCO3溶液でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、3.1gのS18が得られた。
中間体S19−S25は、S18を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例5
tert−ブチル(S)−6−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4−オキサゼパン−4−カルボキシレート(S30)の合成
実施例5
tert−ブチル(S)−6−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4−オキサゼパン−4−カルボキシレート(S30)の合成
塩化メタンスルホニル(213μL、2.76mmol)が、4mLのDCM中に溶解されたS26(500mg、2.30mmol)及びトリメチルアミン(960μL、6.90mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。1時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、714mgのS27を得た。
炭酸カリウム(432mg、3.129mmol)が、3mLのアセトニトリル中のS27(308mg、1.18mmol)及びS28(267mg、2.08mmol)の溶液に加えられ、還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、307mgのS29が得られた。
mCPBA(77% w/w、526mg、2.35mmol)が冷却溶液に加えられ、5mLのDCM中に溶解されたS29(307mg、0.939mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、4時間後、飽和NaHCO3溶液でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、305mgのS30が得られた。
中間体S31−S36は、S30を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例6
tert−ブチル(S)−3−((4−フルオロフェニル)スルホニル)アゼパン−1−カルボキシレート(S40)の合成
実施例6
tert−ブチル(S)−3−((4−フルオロフェニル)スルホニル)アゼパン−1−カルボキシレート(S40)の合成
トリフェニルホスフィン(1.83g、6.967mmol)及びCBr4(2.31g、6.967mmol)が、16mLのTHF中のS37(1.0g、4.645mmol)の溶液に加えられた。一晩攪拌した後、反応物は水で希釈され、ジエチルエーテルで抽出され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーで精製されて、588mgのS38を得た。
炭酸カリウム(436mg、3.162mmol)が、3mLのアセトニトリル中、S38(293mg、1.054mmol)及びS28(270mg、2.108mmol)の溶液に加えられ、還流された。一晩経過した後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、325mgのS39が得られた。
mCPBA(77% w/w、559mg、2.497mmol)が5mLのDCM中に溶解されたS39(325mg、0.999mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、4時間後、飽和NaHCO3溶液でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、303mgのS40が得られた。
S40を作製するために使用される手順に従って中間体S41は合成された。
実施例7
tert−ブチル 4−アセチル−6−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(S50)の合成
実施例7
tert−ブチル 4−アセチル−6−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(S50)の合成
N−(ベンジルオキシカニボルオキシ)スクシンイミド(346mg、1.39mmol)が、5mLのDCM中に溶解されたS42(250mg、1.16mmol)及びトリメチルアミン(320μL、2.32mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。6時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、390mgのS43を得た。
塩化メタンスルホニル(100μL、1.28mmol)が、10mLのDCM中に溶解されたS43(390mg、1.11mmol)及びトリメチルアミン(320μL、2.32mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。1時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、441mgのS44を得た。
化合物S44(441mg、1.03mmol)はDCM(20mL)に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸(2mL)が0℃で徐々に加えられた。室温で2時間攪拌された後、反応混合物は蒸発されて、粗の表題産物S45を得て、さらに精製することなく使用された。炭酸カリウム(1.42g、10.2mmol)が、10mLのアセトニトリル中の、粗及びS28(260μL、2.56mmol)の溶液に加えられ、再還流された。一晩攪拌された後、反応物は冷却され、水が加えられ、溶液は、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、255mgのS46が得られた。
10mLのDCM中に溶解されたS46(255mg、0.95mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.1g、5.12mmol)が加えられた。1時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、437mgのS47を得た。
mCPBA(77% w/w、510mg、1.11mmol)が、10mLのDCM中に溶解されたS47(547mg、2.22mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、4時間後、飽和NaHCO3溶液でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、499mgのS48が得られた。
10%のPd/C(120mg、10重量%)が、N2雰囲気下、MeOH(10mL)中のS48(499mg、1.01mmol)の溶液に加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら3回脱気された。その後、混合物は、常圧H2雰囲気下で、室温で1時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、309mgのS49を得た。
無水酢酸(54μL、0.575mmol)が、3mLのDCM中に溶解されたS49(103mg、0.287mmol)及びトリメチルアミン(119μL、0.861mmol)の溶液に加えられた。6時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、102mgのS50を得た。
中間体S51は、S50を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例8
tert−ブチル(S)−4−アセチル−3−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(S55)の合成
実施例8
tert−ブチル(S)−4−アセチル−3−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(S55)の合成
無水酢酸(96μL、1.02mmol)が、5mLのDCM中に溶解されたS52(200mg、0.925mmol)及びトリメチルアミン(385μL、2.78mmol)の溶液に加えられた。6時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、238mgのS53を得た。
アルゴン雰囲気下、PBu3がS53(238mg、0.925mmol)、S28(141μL、1.39mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(233mg、0.925mmol)の溶液に加えられた。12時間後、飽和NaHCO3でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、257mgのS54が得られた。
mCPBA(77% w/w、344mg、1.39mmol)が、10mLのDCM中に溶解されたS54(257mg、0.697mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。溶液は室温まで温まり、その後、4時間後、飽和NaHCO3溶液でクエンチされ、酢酸エチルで3回抽出された。カラムが精製された後、238mgのS55が得られた。
中間体S56は、S55を作製するために使用される手順に従って合成された。
実施例9
tert−ブチル(1S,4S)−5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(S59)の合成
実施例9
tert−ブチル(1S,4S)−5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(S59)の合成
(1S,4S)−2−Boc−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.0g、5.05mmol)が、40mLのDCM中に溶解されたS58(1.08g、5.55mmol)及びトリメチルアミン(2.1mL、15.2mmol)の0℃の冷却溶液に加えられた。5時間後、水が加えられ、反応物は、DCMで3回抽出され、濃縮され、カラムによって精製されて、1.61gのS59を得た。
実施例10
実施例10
以下の化合物は、実施例1〜9に記載される及び当該技術分野で知られている方法及び合成中間体を使用して調製された。
化合物番号1:MS(ESI)m/z 710.54[M+H]+.
化合物番号2:MS(ESI)m/z 767.54[M+H]+.
化合物番号3:MS(ESI)m/z 793.52[M+H]+.
化合物番号4:MS(ESI)m/z 807.50[M+H]+.
化合物番号5:MS(ESI)m/z 779.51[M+H]+.
化合物番号6:MS(ESI)m/z 809.61[M+H]+.
化合物番号7:MS(ESI)m/z 797.37[M+H]+.
化合物番号8:MS(ESI)m/z 837.64[M+H]+.
化合物番号9:MS(ESI)m/z 821.22[M+H]+.
化合物番号10:MS(ESI)m/z 779.56[M+H]+.
化合物番号11:MS(ESI)m/z 815.56[M+H]+.
化合物番号12:MS(ESI)m/z 839.61[M+H]+.
化合物番号13:MS(ESI)m/z 797.51[M+H]+.
化合物番号14:MS(ESI)m/z 722.16[M+H]+.
化合物番号15:MS(ESI)m/z 720.50[M+H]+.
化合物番号16:MS(ESI)m/z 740.56[M+H]+.
化合物番号17:MS(ESI)m/z 819.71[M+H]+.
化合物番号18:MS(ESI)m/z 837.75[M+H]+.
化合物番号19:MS(ESI)m/z 805.46[M+H]+.
化合物番号20:MS(ESI)m/z 805.57[M+H]+.
化合物番号21:MS(ESI)m/z 807.61[M+H]+.
化合物番号22:MS(ESI)m/z 791.55[M+H]+.
化合物番号23:MS(ESI)m/z 835.74[M+H]+.
化合物番号24:MS(ESI)m/z 819.06[M+H]+;1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.49−7.43(m,1H),7.16−7.13(m,2H),7.05(d,J=6.8Hz,1H),6.78−6.71(m,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.47(d,J=15.2Hz,1H),4.53−4.49(m,4H),4.39−4.32(m,2H),4.28−4.12(m,6H),3.91(d,J=6.4Hz,2H),3.80−3.74(m,3H),3.56−3.46(m,5H),3.40(d,J=6.8Hz,,2H),3.26−3.20(m,2H),3.04−2.92(m,4H),2.81−2.74(m,1H),2.57−2.45(m,2H),2.09−1.95(m,6H),1.87−1.84(m,2H),1.79−1.73(m,3H),1.69−1.56(m,4H),1.53−1.33(m,3H),1.15−1.05(m,1H);13C NMR(100MHz,MeOD)δ 165.82,165.16,162.72,162.31,161.96,161.59,156.00,132.92,131.26,128.27,125.56,123.94,119.26,117.15,116.91,116.36,115.75,115.54,111.60,62.00,60.84,60.33,58.00,56.12,56.07,54.81,54.32,53.99,52.95,51.15,51.88,51.04,50.09,41.27,33.74,26.90,26.65,26.38,25.97,24.31,22.50,21.24,17.05.
化合物番号25:MS(ESI)m/z 821.08[M+H]+.
化合物番号27:MS(ESI)m/z 821.08[M+H]+.
化合物番号28:MS(ESI)m/z 777.54[M+H]+.
化合物番号29:MS(ESI)m/z 775.57[M+H]+.
化合物番号30:MS(ESI)m/z 821.59[M+H]+.
化合物番号31:MS(ESI)m/z 821.61[M+H]+.
化合物番号32:MS(ESI)m/z 758.41[[M+H]+.
化合物番号33:MS(ESI)m/z 818.91[M+H]+.
化合物番号34:MS(ESI)m/z 832.88[M+H]+.
化合物番号35:MS(ESI)m/z 833.61[M+H]+.
化合物番号36:MS(ESI)m/z 833.57[M+H]+.
化合物番号174:1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.49−7.43(m,1H),7.16−7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.67−6.60(m,1H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),6.42(d,J=15.6Hz,1H),5.51−5.32(m,1H),4.62−4.55(m,2H),4.53−4.47(m,4H),4.42−4.28(m,4H),4.26−4.22(m,1H),4.19−4.15(m,4H),4.09(d,J=6.4Hz,2H),3.80−3.73(m,3H),3.56−3.48(m,3H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.30−3.19(m,2H),3.04−2.90(m,2H),2.80−2.74(m,1H),2.57−2.41(m,2H),2.08−1.97(m,4H),1.92−1.86(m,1H),1.81−1.75(m,1H),1.70−1.59(m,3H),1.51−1.41(m,1H),1.17−1.06(m,1H)
化合物番号175:1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.49−7.43(m,1H),7.16−7.12(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.70−6.63(m,,1H),6.53(d,J=8.8Hz,2H),6.36(d,J=15.6Hz,1H),4.55−4.49(m,8H),4.38−4.32(m,2H),4.28−4.21(m,1H),4.18−4.11(m,5H),3.98(d,J=6.4Hz,2H),3.80−3.73(m,3H),3.56−3.47(m,3H),3.40(d,J=7.2Hz,2H),3.31(s,3H),3.26−3.19(m,1H),3.04−2.92(m,2H),2.80−2.74(m,1H),2.54−2.42(m,2H),2.08−1.97(m,4H),1.92−1.86(m,1H),1.80−1.75(m,1H),1.71−1.58(m,3H),1.51−1.45(m,1H),1.15−1.05(m,1H)
MS(ESI)データにより特徴付けられる表1A、1B、及び1Cの化合物も、実施例1〜9に記載された及び当該技術分野に知られている方法及び合成中間体を使用して、調製された。
実施例11
メニン結合親和性
実施例11
メニン結合親和性
蛍光偏光(FP)競合結合アッセイが使用されて、代表的なメニン阻害剤の結合親和性を決定した。FAM標識蛍光プローブは、MLL1ペプチド(FAM−MM2)に基づいて設計され、合成された。メニンタンパク質に対するFAM−MM2の平衡解離定数(Kd)の値は、固定濃度の蛍光プローブ及び完全飽和まで増加した濃度を有するタンパク質からなる混合物の合計蛍光偏光をモニタリングすることによって、タンパク質飽和実験から決定された。タンパク質の段階希釈は、FAM−MM2とアッセイバッファ中(0.02%のウシγ−グロブリン及び4% DMSO)、200μLの最終容量まで混合された。0.01% Triton X−100がアッセイの直前に加えられた。最終のFAM−MM2の濃度は2 nMであった。プレートは、穏やかに振盪しながら、室温で30分間インキュベートされて、平衡を保証した。ミリ偏光単位(mP)のFP値は、Microfluor 196ウェル、黒色、v底プレート(Thermo Scientific、Waltham、MA)において、485nmの励起波長及び530nmの発振波長で、Infinite M−1000プレートリーダー(Tecan U.S.、Research Triangle Park、NC)を使用して測定された。FAM−MM2のKd 値は、Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software、San Diego、CA)を使用して、タンパク質濃度の関数として、シグモイド用量依存的FPの増加を適合することによって、計算され、1.4nMとして決定された。
本開示の代表的な化合物のIC50は、表3を参照すると、競合結合実験において決定された。アッセイバッファにおけるDMSO及び195μLのプレインキュベートされたタンパク質/プローブ複合体溶液の試験対象の化合物の5μLの混合物は、穏やかに振盪されながら、30分間、室温でインキュベートされたアッセイプレートに加えられた。メニンタンパク質の最終濃度は、4nMであり、最終プローブの濃度は2nMであった。タンパク質/プローブ複合体のみ(0%阻害と同等)を含む陰性対照、及び遊離プローブ(100%阻害と同等)のみを含む陽性対照が各アッセイプレートに含められた。FP値は、上記に記載したように測定された。IC50値は、競合曲線の非線形回帰適合によって決定された。
実施例12
細胞増殖阻害
細胞増殖阻害
細胞生存能に対する本開示の代表的な化合物の効果は、7日間の増殖アッセイで決定された。表4を参照されたい。細胞は、37℃及び5%のCO2の雰囲気で、10%のFBSと共に適切な培養培地で維持された。
細胞は、96ウェル平底(Corning COSTAR、Corning、NY、cat#3595)に100μlの培養培地中で2,000〜3,000細胞/ウェルの密度で播種された。化合物は、適切な培地に連続希釈され、100μlの希釈化合物が細胞プレートの適切なウェルに加えられた。化合物を添加した後、細胞は、5%のCO2雰囲気下、37℃で、7日間インキュベートされた。細胞生存能は、製造業者の説明書に従い、WST(2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、モノナトリウム塩)細胞計数−8キット(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、Rockville、MD)を使用して決定された。
WST−8試薬が、各ウェルに10%(v/v)の最終濃度で加えられ、その後、プレートは、発色現像のために、37℃で1〜2時間培養された。SPECTRAmax PLUSプレートリーダー(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して、450nmで吸光度が測定された。この読取値は、DMSO処理細胞に正規化され、50%阻害濃度(IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software、La Jolla、CA)を使用して、非線形回帰(可変スロープ、最小2乗フィット、及び制約なし)によって計算された。
実施例13
メニンタンパク質への共有結合
メニンタンパク質への共有結合
メニンの試料(25mMのトリス8.0、150mMのNaCl及び5mMのDTT中の25mg/mL)は、化合物に対するタンパク質の代表的な本開示の化合物のモル比が1:1.2で、4℃で1時間又は一晩、インキュベートされた。インキュベーションの後、試料は、水で1mg/mLまで希釈され、0.2%(v/v)のギ酸を有するH2O中、0.5mL/分の流速で、0.1mLの各試料が逆相HPLCカラム(Phenomenex Aeris widepore C4 column 3.6μM、50×2.10mm)に適用された。タンパク質は、0.2%(v/v)のギ酸を有する5〜100%のアセトニトリルの勾配を使用して、4分間、溶出された。LC−MS実験(Agilent Q−TOF 6545)は、以下の条件下で実施された:フラグメンター電圧、300V、スキマー電圧、75V;ノズル電圧、100V;シースガス温度、350℃;乾燥ガス温度325℃;MassHunter定性分析ソフトウェア(Agilent)を使用してデータを分析した。インタクトなタンパク質質量は、最大エントロピー逆重畳積分アルゴリズムを使用して得られた。
これらの研究は、本開示の代表的な化合物がメニンタンパク質と共有結合することを示す。図1〜7を参照された。
本明細書に提供される方法、化合物、及び組成物は完全に説明されているため、当業者であれば、本明細書に提供される方法、化合物、及び組成物又はその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、幅広い、等化な範囲の条件、製剤及びその他のパラメータの範囲内で、同じように実施できることが理解されるであろう。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が本明細書に参照されることによって完全に組み込まれる。
Claims (90)
- 式I−A:
R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R1d及びR1eは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
Gは、−Z1−X−Z2、シアノ、及び以下からなる群から選択され、並びに
但し、R2が−CNである場合、
(1)Z2は−C(R13a)=C(R13b)(R13c)であり、及びR13aは−CN、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2)Z1は−CF2−であり、又は
(3)XはX−11であり、
R3は、−OC(=O)NR11aR11b、−NHC(=O)R5 、及び−NHC(=O)CH=CH2からなる群から選択され、
但し、R3が−NHC(=O)CH=CH2である場合、Gはシアノ及び以下
Rb1及びRb2は独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R4a及びR4bはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、及びRa1からなる群から選択され、又は
R4a及びR4bは一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra1は−C(=O)Ra2であり、
Ra2はC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群から選択され、
R5は−NR12aR12b、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
Lは、以下
L−Aの窒素原子、又はL−Bの酸素原子は以下に結合され、
X1が存在せず、
n及びmは独立して0、1、2、又は3であり、
R10a、R10b、及びR10cはそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−4ハロアルキル、及びRa8からなる群から選択され、
R10d及びR10eは水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
R10d及びR10eはそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち−C(=O)−を形成し、
Xは、以下の
YはZ2に結合され、又は
Xは存在せず、
B、B1、B2、及びB3はそれぞれ独立して=CR9a−及び=N−からなる群から選択され、
但し、B、B1、B2及びB3の少なくとも一つが=CR9a−であり、
Yは、−C(=O)−及び−S(=O)2−からなる群から選択され、
R6a及びR6bは水素及びC1−4アルキルからなる群から独立して選択され、
o、p、q、及びrは、それぞれ、独立して0、1、2、又は3であり、
Z1は、−S(=O)2−及び−CF2−からなる群から選択され、
Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)、−C≡CR13d、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、及びRa4からなる群から選択され、
R8a及びR8bは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びRa6からなる群から選択され、
各R9aは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、(アミノ)アルキル、−N(R14a)(R14b)、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、
R11a及びR11bは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R11a及びR11bは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R12a及びR12bは独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R12a及びR12bは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員の複素環を形成し、
R13a、R13b、R13c、及びR13dはそれぞれ独立して、水素、−CN、C1−4アルキル、(アミノ)アルキル、及びRa7からなる群から選択され、
R14aは、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、並びに
R14bは水素、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
R14a及びR14bはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
Ra3は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra4は、−N(H)CH2CH=CH−Ra5であり、
Ra5は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシアルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、
Ra7は、ヒドロキシアルキルであり、
Ra8は、C1−C4ハロアルキルであり、
Ra9はフルオロ及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra10は、水素、フルオロ、及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
Ra11は、任意に置換される5員のヘテロアリールであり並びに
X2は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra12)−からなる群から選択され、
Ra12は、水素、C1−C6アルキル、及び−C(=O)Ra13からなる群から選択され、
Ra13はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
X3は、−O−、−CH2−、及び−N(Ra14)−からなる群から選択され、
Ra14は水素、C1−C6アルキル、及び−C(=O)Ra15からなる群から選択され、並びに
Ra15はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される、式I−Aを有する化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
LはL−Aであり;
R2は−CN及び−CH2NR4aR4bからなる群から選択され、
R4a及びR4bはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、又は
R4a及びR4bは一緒になって、4〜8員の任意に置換される複素環を形成し、
R10a、R10b、及びR10cは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Xは、X−1、X−2、X−3、X−4、X−5、及びX−6からなる群から選択され;
Z2は、−C(R13a)=C(R13b)(R13c)、−C≡CR13d、−CH2Cl、−CH2Br、及び−CH2Iからなる群から選択され、
R8a及びR8bは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルコキシからなる群から選択され、並びに
R13a、R13b、R13c、及びR13dはそれぞれ独立して水素、−CN、C1−4アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - R2が−CNである請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R2が−CH2NR4aR4bである請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R2が−CH2N(H)C(=O)CH3である請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R1d及びR1eが水素である請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R8a及びR8bが水素である請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R1cが水素である請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R1bが水素である請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R1aが、水素及びハロゲンからなる群から選択される請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R10aが水素である請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R10aがフルオロである請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−1、X−9、X−12、X−13、又はX−14である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−2である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−3である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−4である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−5である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- XがX−6である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R3が−OC(=O)NR11aR11bである請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R3が−NHC(=O)R5である請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- Z2が−C(R13a)=C(R13b)(R13c)である請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R4a及びR4bがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4〜8員の複素環を形成する、請求項35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R4aが−C(=O)CH3であり、R4bが水素である、請求項35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R4a及びR4bがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4〜8員の複素環を形成する、請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R4aが−C(=O)CH3であり、R4bが水素である、請求項40に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R4a及びR4bがそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4〜8員の複素環を形成する、請求項42に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- B、B1、B2、及びB3が=CR9a−である請求項44に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R9aが水素である請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 少なくとも一つのR9aが、−N(R14a)(R14b)である請求項46に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R3が−NHC(=O)R5である請求項36〜47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R5が−OCH3である請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R10aが水素である請求項36〜49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R10aがフルオロである請求項36〜49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R1aが水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項36〜51のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R10aが、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び−CH2Fからなる群から選択される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- R8bが、水素及びフルオロからなる群から選択される請求項53〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 前記化合物が、表1の化合物の任意の一つ以上である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 前記化合物が、表1Aの化合物の任意の一つ以上である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 前記化合物が、表1Bの化合物の任意の一つ以上である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 前記化合物が、表1Cの化合物のいずれか一つ以上である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が癌、慢性自己免疫疾患、炎症性病態、増殖性障害、敗血症又はウイルス感染症を有する、方法。
- 前記患者が癌を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、請求項69に記載の方法。
- 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記疾患又は病態の治療に有用な第2の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための請求項67に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、請求項74に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項74に記載の医薬組成物。
- 癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
- 癌の治療に使用するための請求項77に記載の化合物。
- 前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、請求項78に記載の化合物。
- 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項78に記載の化合物。
- 癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
- 癌治療のための請求項81に記載の使用。
- 前記癌が表2の癌の任意の一つ以上である、請求項82に記載の使用。
- 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項82に記載の使用。
- 請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
- 前記患者が癌を有する、請求項85に記載のキット。
- 前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、請求項86に記載のキット。
- 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項86に記載のキット。
- 一つ以上の追加的治療剤をさらに含む、請求項85〜88のいずれか一項に記載のキット。
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