JPWO2019191526A5 - - Google Patents
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Description
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものに過ぎなく、請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I-A:
を有する化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
R 1a 、R 1b 、及びR 1c は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、
R 1d 及びR 1e は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、
Gは、-Z 1 -X-Z 2 、シアノ、及び以下からなる群から選択され、並びに
R
2
は-CN、-CH
2
NR
4a
R
4b
、及び-CH
2
R
a11
からなる群から選択され、
但し、R 2 が-CNである場合、
(1)Z 2 は-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )であり、及びR 13a は-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2)Z 1 は-CF 2 -であり、又は
(3)XはX-11であり、
R 3 は、-OC(=O)NR 11a R 11b 、-NHC(=O)R 5 、 及び-NHC(=O)CH=CH 2 からなる群から選択され、
但し、R 3 が-NHC(=O)CH=CH 2 である場合、Gはシアノ及び以下
からなる群から選択され、並びに
R b1 及びR b2 は独立して水素及びC 1 -C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 4a 及びR 4b はそれぞれ独立して水素、C 1-4 アルキル、及びR a1 からなる群から選択され、又は
R 4a 及びR 4b は一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R a1 は-C(=O)R a2 であり、
R a2 はC 1 -C 4 アルキル及びC 1 -C 4 アルコキシからなる群から選択され、
R 5 は-NR 12a R 12b 、C 1-4 アルコキシ、及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、
Lは、以下
からなる群から選択され、
L-Aの窒素原子、又はL-Bの酸素原子は以下に結合され、
X
1
は、-CH
2
-及び-C(=O)-からなる群から選択され、又は
X 1 が存在せず、
n及びmは独立して0、1、2、又は3であり、
R 10a 、R 10b 、及びR 10c はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、C 1-4 ハロアルキル、及びR a8 からなる群から選択され、
R 10d 及びR 10e は水素、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
R 10d 及びR 10e はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち-C(=O)-を形成し、
Xは、以下の
からなる群から選択され、
YはZ 2 に結合され、又は
Xは存在せず、
B、B 1 、B 2 、及びB 3 はそれぞれ独立して=CR 9a -及び=N-からなる群から選択され、
但し、B、B 1 、B 2 及びB 3 の少なくとも一つが=CR 9a -であり、
Yは、-C(=O)-及び-S(=O) 2 -からなる群から選択され、
R 6a 及びR 6b は水素及びC 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され、
o、p、q、及びrは、それぞれ、独立して0、1、2、又は3であり、
Z 1 は、-S(=O) 2 -及び-CF 2 -からなる群から選択され、
Z 2 は、-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )、-C≡CR 13d 、-CH 2 Cl、-CH 2 Br、-CH 2 I、及びR a4 からなる群から選択され、
R 8a 及びR 8b は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、及びR a6 からなる群から選択され、
各R 9a は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、(アミノ)アルキル、-N(R 14a )(R 14b )、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、
R 11a 及びR 11b は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 11a 及びR 11b は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の複素環を形成し、
R 12a 及びR 12b は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 12a 及びR 12b は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の複素環を形成し、
R 13a 、R 13b 、R 13c 、及びR 13d はそれぞれ独立して、水素、-CN、C 1-4 アルキル、(アミノ)アルキル、及びR a7 からなる群から選択され、
R 14a は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、並びに
R 14b は水素、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
R 14a 及びR 14b はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R a3 は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R a4 は、-N(H)CH 2 CH=CH-R a5 であり、
R a5 は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R a6 は、ヒドロキシアルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、
R a7 は、ヒドロキシアルキルであり、
R a8 は、C 1 -C 4 ハロアルキルであり、
R a9 はフルオロ及びC 1 -C 3 アルキルからなる群から選択され、
R a10 は、水素、フルオロ、及びC 1 -C 3 アルキルからなる群から選択され、
R a11 は、任意に置換される5員のヘテロアリールであり並びに
X 2 は、-O-、-CH 2 -、及び-N(R a12 )-からなる群から選択され、
R a12 は、水素、C 1 -C 6 アルキル、及び-C(=O)R a13 からなる群から選択され、
R a13 はC 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
X 3 は、-O-、-CH 2 -、及び-N(R a14 )-からなる群から選択され、
R a14 は水素、C 1 -C 6 アルキル、及び-C(=O)R a15 からなる群から選択され、並びに
R a15 はC 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される、式I-Aを有する化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
(項目2)
式I
を有する項目1の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和化合物であって、
R 3 は、-OC(=O)NR 11a R 11b 及び-NHC(=O)R 5 からなる群から選択され、
R 2 は、-CN、-CH 2 NR 4a R 4b 、及び-CH 2 R a11 からなる群から選択され、
但しR 2 が-CNである場合、
(1) Z 2 は-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )であり、及びR 13a は-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2) Z 1 は-CF 2 -である、式Iを有する項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目3)
項目2に記載の化合物であって、
LはL-Aであり;
R 2 は-CN及び-CH 2 NR 4a R 4b からなる群から選択され、
R 4a 及びR 4b はそれぞれ独立して水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 4a 及びR 4b は一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R 10a 、R 10b 、及びR 10c は、それぞれ独立して水素、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Xは、X-1、X-2、X-3、X-4、X-5、及びX-6からなる群から選択され;
Z 2 は、-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )、-C≡CR 13d 、-CH 2 Cl、-CH 2 Br、及び-CH 2 Iからなる群から選択され、
R 8a 及びR 8b は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、並びに
R 13a 、R 13b 、R 13c 、及びR 13d はそれぞれ独立して水素、-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式II
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目5)
式X
を有する項目1又は2の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目6)
Lが以下の
からなる群から選択される項目1~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目7)
式XVIII
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目8)
式XIX
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目9)
式XX
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目10)
式XXI
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目11)
式XXII
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目12)
式XXIII
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目13)
式XXIV
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目14)
式XXV
を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目15)
R 2 が-CNである項目1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目15)
R 2 が-CH 2 NR 4a R 4b である項目1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目16)
R 2 が以下の
である項目15に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目17)
R 2 が-CH 2 N(H)C(=O)CH 3 である項目15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目18)
R 1d 及びR 1e が水素である項目1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目19)
R 8a 及びR 8b が水素である項目1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目20)
R 1c が水素である項目1~19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目21)
R 1b が水素である項目1~20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目22)
R 1a が、水素及びハロゲンからなる群から選択される項目1~20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目23)
R 10a が水素である項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目24)
R 10a がフルオロである項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目25)
XがX-1、X-9、X-12、X-13、又はX-14である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目26)
XがX-2である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目27)
XがX-3である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目28)
XがX-4である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目29)
XがX-5である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目30)
XがX-6である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目31)
R 3 が-OC(=O)NR 11a R 11b である項目1~30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目32)
R 3 が-NHC(=O)R 5 である項目1~30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目33)
Z 2 が-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )である項目1~32のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目34)
項目33に記載の化合物であって、
R 13a は以下であり、
並びにR
13b
及びR
13c
は水素である、項目33に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目35)
項目33に記載の化合物であって、
R 13c は以下であり、
並びにR
13a
及びR
13b
は水素である、項目33に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目36)
式XXVI
を有する、項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目37)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目38)
R 4a が-C(=O)CH 3 であり、R 4b が水素である、項目35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目39)
式XXVII
を有する、項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目40)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目41)
R 4a が-C(=O)CH 3 であり、R 4b が水素である、項目40に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目42)
式XXVIII
を有する、項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目43)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目42に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目44)
式XXIX
を有する、項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目45)
B、B 1 、B 2 、及びB 3 が=CR 9a -である項目44に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目46)
R 9a が水素である項目45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目47)
少なくとも一つのR 9a が、-N(R 14a )(R 14b )である項目46に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目48)
R 3 が-NHC(=O)R 5 である項目36~47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目49)
R 5 が-OCH 3 である項目48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目50)
R 10a が水素である項目36~49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目51)
R 10a がフルオロである項目36~49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目52)
R 1a が水素及びフルオロからなる群から選択される、項目36~51のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目53)
式XXXII
の項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目54)
式XXXIII
の項目1又は2に記載の化合物であって、R
a2
がメチル及びメトキシからなる群から選択される項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目55)
式XXXIV
の項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目56)
R 10a が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び-CH 2 Fからなる群から選択される、項目53~55のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目57)
R 8b が、水素及びフルオロからなる群から選択される項目53~56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目58)
R 8a が、水素及び
からなる群から選択される項目53~57のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目59)
Xが以下の
から選択され、
カルボニル又はスルホニル基がZ 2 に結合される項目53~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目60)
式XXXV
の項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目61)
Z 2 が以下の
からなる群から選択される項目53~60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目62)
式XXXVI
の項目1又は2に記載の化合物であって、Gがシアノ及び以下からなる群から選択される、項目1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目63)
前記化合物が、表1の化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目64)
前記化合物が、表1Aの化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目65)
前記化合物が、表1Bの化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目66)
前記化合物が、表1Cの化合物のいずれか一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目67)
項目1~66のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目68)
患者を治療する方法であって、治療有効量の項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が癌、慢性自己免疫疾患、炎症性病態、増殖性障害、敗血症又はウイルス感染症を有する、方法。
(項目69)
前記患者が癌を有する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記疾患又は病態の治療に有用な第2の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、項目69~71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための項目67に記載の医薬組成物。
(項目74)
癌の治療に使用するための項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目74に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目74に記載の医薬組成物。
(項目77)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための、項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目78)
癌の治療に使用するための項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目78に記載の化合物。
(項目81)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
(項目82)
癌治療のための項目81に記載の使用。
(項目83)
前記癌が表2の癌の任意の一つ以上である、項目82に記載の使用。
(項目84)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目82に記載の使用。
(項目85)
項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
(項目86)
前記患者が癌を有する、項目85に記載のキット。
(項目87)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目86に記載のキット。
(項目88)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目86に記載のキット。
(項目89)
一つ以上の追加的治療剤をさらに含む、項目85~88のいずれか一項に記載のキット。
(図面の詳細な説明)
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I-A:
R 1a 、R 1b 、及びR 1c は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、
R 1d 及びR 1e は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、
Gは、-Z 1 -X-Z 2 、シアノ、及び以下からなる群から選択され、並びに
但し、R 2 が-CNである場合、
(1)Z 2 は-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )であり、及びR 13a は-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2)Z 1 は-CF 2 -であり、又は
(3)XはX-11であり、
R 3 は、-OC(=O)NR 11a R 11b 、-NHC(=O)R 5 、 及び-NHC(=O)CH=CH 2 からなる群から選択され、
但し、R 3 が-NHC(=O)CH=CH 2 である場合、Gはシアノ及び以下
R b1 及びR b2 は独立して水素及びC 1 -C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 4a 及びR 4b はそれぞれ独立して水素、C 1-4 アルキル、及びR a1 からなる群から選択され、又は
R 4a 及びR 4b は一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R a1 は-C(=O)R a2 であり、
R a2 はC 1 -C 4 アルキル及びC 1 -C 4 アルコキシからなる群から選択され、
R 5 は-NR 12a R 12b 、C 1-4 アルコキシ、及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、
Lは、以下
L-Aの窒素原子、又はL-Bの酸素原子は以下に結合され、
X 1 が存在せず、
n及びmは独立して0、1、2、又は3であり、
R 10a 、R 10b 、及びR 10c はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、C 1-4 ハロアルキル、及びR a8 からなる群から選択され、
R 10d 及びR 10e は水素、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、又は
R 10d 及びR 10e はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、オキソ、すなわち-C(=O)-を形成し、
Xは、以下の
YはZ 2 に結合され、又は
Xは存在せず、
B、B 1 、B 2 、及びB 3 はそれぞれ独立して=CR 9a -及び=N-からなる群から選択され、
但し、B、B 1 、B 2 及びB 3 の少なくとも一つが=CR 9a -であり、
Yは、-C(=O)-及び-S(=O) 2 -からなる群から選択され、
R 6a 及びR 6b は水素及びC 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され、
o、p、q、及びrは、それぞれ、独立して0、1、2、又は3であり、
Z 1 は、-S(=O) 2 -及び-CF 2 -からなる群から選択され、
Z 2 は、-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )、-C≡CR 13d 、-CH 2 Cl、-CH 2 Br、-CH 2 I、及びR a4 からなる群から選択され、
R 8a 及びR 8b は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、及びR a6 からなる群から選択され、
各R 9a は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、(アミノ)アルキル、-N(R 14a )(R 14b )、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、
R 11a 及びR 11b は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 11a 及びR 11b は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の複素環を形成し、
R 12a 及びR 12b は独立して、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 12a 及びR 12b は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の複素環を形成し、
R 13a 、R 13b 、R 13c 、及びR 13d はそれぞれ独立して、水素、-CN、C 1-4 アルキル、(アミノ)アルキル、及びR a7 からなる群から選択され、
R 14a は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、並びに
R 14b は水素、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
R 14a 及びR 14b はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R a3 は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R a4 は、-N(H)CH 2 CH=CH-R a5 であり、
R a5 は、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R a6 は、ヒドロキシアルキル及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、
R a7 は、ヒドロキシアルキルであり、
R a8 は、C 1 -C 4 ハロアルキルであり、
R a9 はフルオロ及びC 1 -C 3 アルキルからなる群から選択され、
R a10 は、水素、フルオロ、及びC 1 -C 3 アルキルからなる群から選択され、
R a11 は、任意に置換される5員のヘテロアリールであり並びに
X 2 は、-O-、-CH 2 -、及び-N(R a12 )-からなる群から選択され、
R a12 は、水素、C 1 -C 6 アルキル、及び-C(=O)R a13 からなる群から選択され、
R a13 はC 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、
X 3 は、-O-、-CH 2 -、及び-N(R a14 )-からなる群から選択され、
R a14 は水素、C 1 -C 6 アルキル、及び-C(=O)R a15 からなる群から選択され、並びに
R a15 はC 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、及びアミノからなる群から選択される、式I-Aを有する化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
(項目2)
式I
R 3 は、-OC(=O)NR 11a R 11b 及び-NHC(=O)R 5 からなる群から選択され、
R 2 は、-CN、-CH 2 NR 4a R 4b 、及び-CH 2 R a11 からなる群から選択され、
但しR 2 が-CNである場合、
(1) Z 2 は-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )であり、及びR 13a は-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択され、又は
(2) Z 1 は-CF 2 -である、式Iを有する項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目3)
項目2に記載の化合物であって、
LはL-Aであり;
R 2 は-CN及び-CH 2 NR 4a R 4b からなる群から選択され、
R 4a 及びR 4b はそれぞれ独立して水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択され、又は
R 4a 及びR 4b は一緒になって、4~8員の任意に置換される複素環を形成し、
R 10a 、R 10b 、及びR 10c は、それぞれ独立して水素、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Xは、X-1、X-2、X-3、X-4、X-5、及びX-6からなる群から選択され;
Z 2 は、-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )、-C≡CR 13d 、-CH 2 Cl、-CH 2 Br、及び-CH 2 Iからなる群から選択され、
R 8a 及びR 8b は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、及びC 1-4 アルコキシからなる群から選択され、並びに
R 13a 、R 13b 、R 13c 、及びR 13d はそれぞれ独立して水素、-CN、C 1-4 アルキル、及び(アミノ)アルキルからなる群から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式II
(項目5)
式X
(項目6)
Lが以下の
(項目7)
式XVIII
(項目8)
式XIX
(項目9)
式XX
(項目10)
式XXI
(項目11)
式XXII
(項目12)
式XXIII
(項目13)
式XXIV
(項目14)
式XXV
(項目15)
R 2 が-CNである項目1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目15)
R 2 が-CH 2 NR 4a R 4b である項目1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目16)
R 2 が以下の
(項目17)
R 2 が-CH 2 N(H)C(=O)CH 3 である項目15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目18)
R 1d 及びR 1e が水素である項目1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目19)
R 8a 及びR 8b が水素である項目1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目20)
R 1c が水素である項目1~19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目21)
R 1b が水素である項目1~20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目22)
R 1a が、水素及びハロゲンからなる群から選択される項目1~20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目23)
R 10a が水素である項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目24)
R 10a がフルオロである項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目25)
XがX-1、X-9、X-12、X-13、又はX-14である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目26)
XがX-2である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目27)
XがX-3である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目28)
XがX-4である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目29)
XがX-5である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目30)
XがX-6である項目1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目31)
R 3 が-OC(=O)NR 11a R 11b である項目1~30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目32)
R 3 が-NHC(=O)R 5 である項目1~30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目33)
Z 2 が-C(R 13a )=C(R 13b )(R 13c )である項目1~32のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目34)
項目33に記載の化合物であって、
R 13a は以下であり、
(項目35)
項目33に記載の化合物であって、
R 13c は以下であり、
(項目36)
式XXVI
(項目37)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目38)
R 4a が-C(=O)CH 3 であり、R 4b が水素である、項目35に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目39)
式XXVII
(項目40)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目41)
R 4a が-C(=O)CH 3 であり、R 4b が水素である、項目40に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目42)
式XXVIII
(項目43)
R 4a 及びR 4b がそれらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換される4~8員の複素環を形成する、項目42に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目44)
式XXIX
(項目45)
B、B 1 、B 2 、及びB 3 が=CR 9a -である項目44に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目46)
R 9a が水素である項目45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目47)
少なくとも一つのR 9a が、-N(R 14a )(R 14b )である項目46に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目48)
R 3 が-NHC(=O)R 5 である項目36~47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目49)
R 5 が-OCH 3 である項目48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目50)
R 10a が水素である項目36~49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目51)
R 10a がフルオロである項目36~49のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目52)
R 1a が水素及びフルオロからなる群から選択される、項目36~51のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目53)
式XXXII
(項目54)
式XXXIII
(項目55)
式XXXIV
(項目56)
R 10a が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及び-CH 2 Fからなる群から選択される、項目53~55のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目57)
R 8b が、水素及びフルオロからなる群から選択される項目53~56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目58)
R 8a が、水素及び
(項目59)
Xが以下の
カルボニル又はスルホニル基がZ 2 に結合される項目53~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目60)
式XXXV
(項目61)
Z 2 が以下の
(項目62)
式XXXVI
前記化合物が、表1の化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目64)
前記化合物が、表1Aの化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目65)
前記化合物が、表1Bの化合物の任意の一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目66)
前記化合物が、表1Cの化合物のいずれか一つ以上である、項目1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目67)
項目1~66のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目68)
患者を治療する方法であって、治療有効量の項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が癌、慢性自己免疫疾患、炎症性病態、増殖性障害、敗血症又はウイルス感染症を有する、方法。
(項目69)
前記患者が癌を有する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記疾患又は病態の治療に有用な第2の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、項目69~71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための項目67に記載の医薬組成物。
(項目74)
癌の治療に使用するための項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目74に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目74に記載の医薬組成物。
(項目77)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療に使用するための、項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
(項目78)
癌の治療に使用するための項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目78に記載の化合物。
(項目81)
癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
(項目82)
癌治療のための項目81に記載の使用。
(項目83)
前記癌が表2の癌の任意の一つ以上である、項目82に記載の使用。
(項目84)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目82に記載の使用。
(項目85)
項目1~66のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌、慢性自己免疫障害、炎症性病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
(項目86)
前記患者が癌を有する、項目85に記載のキット。
(項目87)
前記癌が、表2の癌の任意の一つ以上である、項目86に記載のキット。
(項目88)
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病混合型白血病、NUT正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、項目86に記載のキット。
(項目89)
一つ以上の追加的治療剤をさらに含む、項目85~88のいずれか一項に記載のキット。
(図面の詳細な説明)
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- 本願明細書に記載の発明。
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