JP2009543874A5

JP2009543874A5 -

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Publication number: JP2009543874A5
Application number: JP2009520840A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2011-09-01

Description

また、本発明は、疾患または障害を有する対象の治療に使用される、本明細書に記載される式のいずれかで表される化合物、およびその組成物に関し、対象の治療に有用な本明細書に記載される式のいずれかで表される化合物を含む組成物を製造するための本明細書に記載されるいずれかの式で表される化合物に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における白血病を治療する方法であって、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、−−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −−、−−Ｏ−−または−−ＮＲ ^１ −−であり；Ｅは、−−ＮＲ ^１ −−または−−ＣＲ ^１Ｒ ^２ −−であり、置換基Ｒ ^２は、−−−がＥとＧと間の第２結合である場合には存在せず；Ｇは、−−Ｓ−−、−−ＮＲ ^１ −−または−−ＣＲ ^１Ｒ ^２ −−であり、置換基Ｒ ^２は、−−−がＥとＧと間の第２結合である場合には存在せず；−−−は、ＥおよびＧの性質が許す場合には、ＥとＧとの間の第２結合であってもよく、ＥはＧと一緒になって必要に応じて縮合アリール基を形成し；Ｒ ^１およびＲ ^２は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−−（Ｚ） _ｎ −アリール、ヘテロアリール、−−ＯＲ ^３、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−−（Ｚ） _ｎ −−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３および−−Ｓ（Ｏ） _ｔ −−から選択され、または指示されたとき、Ｒ ^２は、ＥがＧと一緒になって縮合アリール基を形成するようなものであり得；Ｚは、独立して、−−Ｃ（Ｒ ^３）（Ｒ ^４）−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｏ−−、−−Ｃ（＝ＮＲ ^３）−−、−−Ｓ（Ｏ） _ｔ −−およびＮ（Ｒ ^３）−−から選択され；ｎは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；Ｒ ^３およびＲ ^４は、各々、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択され；ＸおよびＹは、各々、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ^３）および＝Ｃ（Ｒ ^１）（Ｒ ^２）である］
で表される化合物もしくはその塩；またはそのプロドラッグもしくはそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物もしくは多形体を該対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
白血病腫瘍細胞の細胞死を引き起こすことができる項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目３）
稀な白血病幹細胞亜集団の細胞死を引き起こすことができる項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目４）
項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することによって、対象において白血病幹細胞の細胞死を引き起こすことを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目５）
細胞膜を透過し、酸化ストレスを誘導することができる項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目６）
白血病細胞および白血病幹細胞の両方の細胞死を引き起こすことができる項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目７）
項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象における血液疾患を治療する方法。
（項目８）
項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物および追加の治療薬を対象に投与することを含む、対象における白血病を治療する方法。
（項目９）
前記白血病が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性転化白血病（ＣＭＬ、リンパ性型障害および骨髄性型障害の両方）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
対象における障害を治療する方法であって、該障害が、癌細胞増殖；リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病細胞増殖；増殖性疾患；血液癌；血液悪性腫瘍、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性転化白血病（ＣＭＬ、リンパ性型障害および骨髄性型障害の両方）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、もしくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のような障害であり、該方法は、項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、方法。
（項目１１）
Ａが−−ＮＲ ^１ −−であり、Ｅが−−ＮＲ ^１ −−である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ｇが−−Ｓ−−であり、Ａが−−ＮＲ ^１ −−であり、Ｅが−−ＮＲ ^１ −−である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ＸおよびＹがＯである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン（ＴＤＺＤ−８）である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
白血病の治療または予防に使用するための薬剤を製造するための項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
（項目１６）
項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物および医薬として許容される担体を含む、対象における白血病の治療または予防に使用するための組成物。
（項目１７）
項目１に記載の式Ｉで表される化合物、もしくは医薬として許容されるその塩；またはそのプロドラッグ、もしくは医薬として許容されるそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物、もしくは多形体；および許容される担体；および第２の治療薬を含む組成物の別々の剤形を含む製品であって、該剤形の両方が一つの容器内にある、製品。
（項目１８）
対象における白血病を治療する方法であって、式（ＩＩ）：

［式中、
各Ｒ ^１およびＲ ^２は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−−（Ｚ） _ｎ −アリール、ヘテロアリール、−−ＯＲ ^３、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−−（Ｚ） _ｎ −−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３および−−Ｓ（Ｏ） _ｔ −−から選択され、または指示されたとき、Ｒ ^２は、ＥがＧと一緒になって縮合アリール基を形成するようなものであり得；Ｚは、独立して、−−Ｃ（Ｒ ^３）（Ｒ ^４）−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｏ−−、−−Ｃ（＝ＮＲ ^３）−−、−−Ｓ（Ｏ） _ｔ −−およびＮ（Ｒ ^３）−−から選択され；ｎは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；Ｒ ^３およびＲ ^４は、各々、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択され；ＸおよびＹは、各々、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ^３）および＝Ｃ（Ｒ ^１）（Ｒ ^２）から選択される］
で表される化合物、もしくはその塩；またはそのプロドラッグ、もしくはそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物、もしくは多形体を該対象に投与することを含む、方法。
（項目１９）
各Ｒ ^１が、独立して、アルキルまたはアリールアルキルである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
１つのＲ ^１が、独立して、アルキルであり、他のＲ ^１が、独立して、アリールアルキルである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
項目１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、対象におけるキナーゼを介した疾患または障害を治療する方法。
（項目２２）
前記キナーゼが、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＤＹＲＫ３、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８アルファ）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＲＫＣＡ（ＰＫＣアルファ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣベータ１）、ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣベータ２）、ＰＲＫＣＤ（ＰＫＣデルタ）、ＰＲＫＣＥ（ＰＫＣイプシロン）、ＰＲＫＧ（ＰＫＣガンマ）、ＰＲＫＣＨ（ＰＫＣエータ）、ＰＲＫＣＩ（ＰＫＣイオタ）、ＰＲＫＣＮ（ＰＫＤ３）、ＰＲＫＣＱ（ＰＫＣシータ）、ＰＲＫＣＺ（ＰＫＣゼータ）、ＰＲＫＣＤ１（ＰＫＣミュー）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＳＴＫ６（オーロラＡ）、またはＳＹＫである、項目２１に記載の方法。

Claims

対象における白血病を治療するための組成物であって、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、−−Ｃ（Ｒ^１）_２−−、−−Ｏ−−または−−ＮＲ^１−−であり；Ｅは、−−ＮＲ^１−−または−−ＣＲ^１Ｒ^２−−であり、置換基Ｒ^２は、−−−がＥとＧと間の第２結合である場合には存在せず；Ｇは、−−Ｓ−−、−−ＮＲ^１−−または−−ＣＲ^１Ｒ^２−−であり、置換基Ｒ^２は、−−−がＥとＧと間の第２結合である場合には存在せず；−−−は、ＥおよびＧの性質が許す場合には、ＥとＧとの間の第２結合であってもよく、ＥはＧと一緒になって必要に応じて縮合アリール基を形成し；Ｒ^１およびＲ^２は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−−（Ｚ）_ｎ−アリール、ヘテロアリール、−−ＯＲ^３、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−−（Ｚ）_ｎ−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−−Ｓ（Ｏ）_ｔ−−から選択され、または指示されたとき、Ｒ^２は、ＥがＧと一緒になって縮合アリール基を形成するようなものであり得；Ｚは、独立して、−−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｏ−−、−−Ｃ（＝ＮＲ^３）−−、−−Ｓ（Ｏ）_ｔ−−およびＮ（Ｒ^３）−−から選択され；ｎは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；Ｒ^３およびＲ^４は、各々、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択され；ＸおよびＹは、各々、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ^３）および＝Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）である］
で表される化合物もしくはその塩；またはそのプロドラッグもしくはそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物もしくは多形体を含む、組成物。
白血病腫瘍細胞の細胞死を引き起こすことができる請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における白血病を治療するための組成物。
稀な白血病幹細胞亜集団の細胞死を引き起こすことができる請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における白血病を治療するための組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象において白血病幹細胞の細胞死を引き起こすことによって対象における白血病を治療するための組成物。
細胞膜を透過し、酸化ストレスを誘導することができる請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における白血病を治療するための組成物。
白血病細胞および白血病幹細胞の両方の細胞死を引き起こすことができる請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における白血病を治療するための組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における血液疾患を治療するための組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象における白血病を治療するための組成物であって、該組成物は追加の治療薬と一緒に投与されることで特徴付けられる、組成物。
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性転化白血病（ＣＭＬ、リンパ性型障害および骨髄性型障害の両方）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１に記載の組成物。
対象における障害を治療するための組成物であって、該障害が、癌細胞増殖；リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病細胞増殖；増殖性疾患；血液癌；血液悪性腫瘍、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性転化白血病（ＣＭＬ、リンパ性型障害および骨髄性型障害の両方）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、もしくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のような障害であり、該組成物は、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、組成物。
Ａが−−ＮＲ^１−−であり、Ｅが−−ＮＲ^１−−である、請求項１に記載の組成物。
Ｇが−−Ｓ−−であり、Ａが−−ＮＲ^１−−であり、Ｅが−−ＮＲ^１−−である、請求項１に記載の組成物。
ＸおよびＹがＯである、請求項１２に記載の組成物。
前記化合物が、４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン（ＴＤＺＤ−８）である、請求項１３に記載の組成物。
白血病の治療または予防に使用するための薬剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
請求項１に記載の組成物であって、医薬として許容される担体をさらに含む、組成物。
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、もしくは医薬として許容されるその塩；またはそのプロドラッグ、もしくは医薬として許容されるそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物、もしくは多形体；および許容される担体；および第２の治療薬を含む組成物の別々の剤形を含む製品であって、該剤形の両方が一つの容器内にある、製品。
対象における白血病を治療するための組成物であって、式（ＩＩ）：

［式中、
各Ｒ^１およびＲ^２は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−−（Ｚ）_ｎ−アリール、ヘテロアリール、−−ＯＲ^３、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−−（Ｚ）_ｎ−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−−Ｓ（Ｏ）_ｔ−−から選択され、または指示されたとき、Ｒ^２は、ＥがＧと一緒になって縮合アリール基を形成するようなものであり得；Ｚは、独立して、−−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｏ−−、−−Ｃ（＝ＮＲ^３）−−、−−Ｓ（Ｏ）_ｔ−−およびＮ（Ｒ^３）−−から選択され；ｎは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；Ｒ^３およびＲ^４は、各々、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択され；ＸおよびＹは、各々、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ^３）および＝Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択される］
で表される化合物、もしくはその塩；またはそのプロドラッグ、もしくはそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含む、組成物。
各Ｒ^１が、独立して、アルキルまたはアリールアルキルである、請求項１８に記載の組成物。
１つのＲ^１が、独立して、アルキルであり、他のＲ^１が、独立して、アリールアルキルである、請求項１８に記載の組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、対象におけるキナーゼを介した疾患または障害を治療するための組成物。
前記キナーゼが、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＤＹＲＫ３、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８アルファ）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＲＫＣＡ（ＰＫＣアルファ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣベータ１）、ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣベータ２）、ＰＲＫＣＤ（ＰＫＣデルタ）、ＰＲＫＣＥ（ＰＫＣイプシロン）、ＰＲＫＧ（ＰＫＣガンマ）、ＰＲＫＣＨ（ＰＫＣエータ）、ＰＲＫＣＩ（ＰＫＣイオタ）、ＰＲＫＣＮ（ＰＫＤ３）、ＰＲＫＣＱ（ＰＫＣシータ）、ＰＲＫＣＺ（ＰＫＣゼータ）、ＰＲＫＣＤ１（ＰＫＣミュー）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＳＴＫ６（オーロラＡ）、またはＳＹＫである、請求項２１に記載の組成物。