CN114269763A - Stat3的小分子降解剂 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了由式I或式VIII表示的化合物：其中R1a、R1b、M、A、E、QA和QB如本说明书中所定义，以及其盐和溶剂合物。式I化合物为STAT3的降解剂或STAT3和STAT1的降解剂。式VIII化合物为STAT3的抑制剂。STAT3降解剂和抑制剂可用于治疗癌症和其他疾病。
Description
发明领域
本公开提供了STAT3抑制剂、STAT3降解剂、用于制备STAT3抑制剂和降解剂的方法和合成中间物以及治疗其中STAT3蛋白的抑制或降解提供益处的疾患和疾病(例如癌症)的治疗方法。
背景技术
信号转导及转录活化因子(STAT)蛋白在生物过程中发挥重要作用。举例来说，STAT信号传导路径的异常活化与癌症、自体免疫疾病、类风湿性关节炎、哮喘、糖尿病以及其他人类疾病有关。参见例如Miklossy等,Nat Rev Drug Discov 12:611-629(2013)。
STAT蛋白家族由七个成员组成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。在结构上，它们共同拥有五个结构域：氨基端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和羧基端反式活化结构域。反式活化结构域含有对STAT蛋白的活性来说至关重要的一个或两个氨基酸残基。具体地说，特定酪氨酸残基的磷酸化促进二聚化，而特定丝氨酸残基的磷酸化增强转录活化。
STAT蛋白促进基础细胞过程，包括细胞生长和分化、发育、凋亡、免疫反应以及炎症。特别地，在癌症的情形中STAT3功能可为异常的，并且此异常代表促进恶性转化和进展的潜在STAT3机制。在许多恶性肿瘤(包括乳腺肿瘤、黑素瘤、前列腺肿瘤、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤)中检测到组成活性的STAT3。异常STAT3信号传导部分通过使控制细胞生长和存活、血管生成、迁移、入侵或转移的关键基因的表达失调来促进肿瘤发生和肿瘤进展。这些基因包括编码p21WAF1/CIP2、周期蛋白D1、MYC、BCL-X、BCL-2、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶1(MMP1)、MMP7和MMP9以及存活素的那些基因。STAT3还可在抑制肿瘤免疫监督中起作用。因此，持续活性STAT3的基因和药理学调节显示控制肿瘤表型并且引起体内肿瘤消退。
WO 2010/077589 A2中公开了某些STAT3抑制剂。本领域中对具有允许在治疗应用中被用于治疗疾病的物理和药理学性质的STAT3抑制剂和STAT3降解剂存在需要。
发明内容
在一个方面中，本公开提供了由以下式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、VI-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E、XXII-XXIV或XXVI中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为STAT3降解剂或可转化为STAT3降解剂的合成中间物。这些化合物还可降解STAT1。STAT3和/或STAT3/STAT1降解剂用于治疗或预防其中STAT3或STAT3和STAT1的降解提供益处的疾病或疾患，诸如癌症。
在另一方面中，本公开提供了由以下式VIII-XII中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为STAT3抑制剂或可转化为STAT3抑制剂的合成中间物。STAT3抑制剂可用于治疗或预防其中STAT3的抑制提供益处的疾病或疾患，诸如癌症。
式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、VI-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E、VIII-XII、XXII-XXIV或XXVI化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的化合物”。
在另一方面中，本公开提供了由以下式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为可用作用于制备本公开的化合物的合成中间物的磷酸酪氨酸模拟物。
在另一方面中，本公开提供了以下式XVI、XVI-A、XVII-XVIII或XXV或中间物式2中的任一者表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。这些化合物为可用于制备本公开的化合物的合成中间物。
式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV-XVI、XVI-A、XVII、XVIII、XXXIV-XXXIX或中间物式2的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物，统称为“本公开的中间物”。
在另一方面中，本公开提供了通过向有需要的受试者(例如人患者)施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗或预防疾患或疾病的方法。通过STAT3的抑制或降解可治疗或可预防的所关注的疾病或疾患为例如癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染。还提供了预防受试者中诸如在癌症中不想要的增殖细胞的增殖的方法，所述方法包括向处于发展以不想要的增殖细胞为特征的疾患的风险中的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过在不想要的细胞中诱导凋亡来减少这些细胞的增殖。在一些实施方案中，将本公开的化合物与第二治疗剂组合施用。
在另一方面中，本公开提供了一种降解受试者中的STAT3(例如使其量减少)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种具有式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、VI-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E或XXII-XXIV中的任一者的本公开的化合物。
在另一方面中，本公开提供了一种降解受试者中的STAT3和STAT1(例如使其量减少)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种具有式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、VI-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E或XXII-XXIV中的任一者的本公开的化合物。
在另一方面中，本公开提供了一种抑制受试者中的STAT3的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种具有式VIII-XII中的任一者的本公开的化合物。
在另一方面中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物以及赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一方面中，本公开提供了一种包含本公开的化合物以及赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，所述组合物用于治疗或预防其中STAT3的抑制或降解提供益处或STAT3和STAT1的降解提供益处的疾病或疾患，例如癌症。
在另一方面中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；以及(c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一方面中，本公开提供了一种本公开的化合物，所述本公开的化合物用于治疗或预防所关注的疾病或疾患，例如癌症。
在另一方面中，本公开提供了一种本公开的化合物用于制造用于治疗所关注的疾病或疾患(例如癌症)的药剂的用途。
在另一方面中，本公开提供了一种药盒，所述药盒包含本公开的化合物，以及任选的所包装的组合物，所述所包装的组合物包含可用于治疗所关注的疾病或疾患的第二治疗剂，以及含有在疾病或疾患(例如癌症)的治疗中的使用指南的包装插页。
在另一方面中，本公开提供了用于制备本公开的化合物的本公开的中间物。
在另一方面中，本公开提供了制备本公开的化合物和本公开的中间物的方法。
本公开的另外的实施方案和优点将部分在以下描述中阐述，并且将从所述描述产生，或可通过实践本公开来进行学习。本公开的实施方案和优点将借助于随附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和达成。
应了解，前述概述与以下具体实施方式均仅为示例性和说明性的，并且不将本发明限制为所要求的。
附图说明
图1为示出使用荧光-偏振分析得到的215号化合物、36号化合物、37号化合物和200号化合物对重组STAT3蛋白的结合亲和力的线图。
图2为示出用生物层干涉术(BLI)分析得到的36号化合物对重组STAT1蛋白的结合亲和力使的线图。
图3为示出使用生物层干涉术(BLI)分析得到的36号化合物对重组STAT2蛋白的结合亲和力的线图。
图4为示出使用生物层干涉术(BLI)分析得到的36号化合物对重组STAT3蛋白的结合亲和力的线图。
图5为示出使用生物层干涉术(BLI)分析得到的36号化合物对重组STAT4蛋白的结合亲和力的线图。
图6为示出在各个时间点以及用各种浓度的36号化合物处理的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图7为示出用多种浓度的36、37和200号化合物处理的SU-DHL-1细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图8为示出用36、37和215号化合物处理的HDLM-2和Pfeiffer细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图9为示出用降解突变STAT3蛋白的36号化合物处理的DLD-1和DLD-1(Y705F)细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图10为示出用36号化合物处理的Molm-16细胞中的总STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6蛋白的蛋白质印迹分析的图像。相较于其他STAT成员，36号化合物特异性地降解STAT3蛋白。
图11为示出用36和37号化合物处理的SU-DHL-1和SUP-M2细胞中的总STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5和STAT6蛋白的蛋白质印迹分析的图像。相较于其他STAT成员，36号化合物特异性地降解STAT3蛋白。
图12为表明在表达高水平的STAT3的ALCL和AML细胞系中36号化合物抑制细胞生长的表格。
图13为示出用36号化合物静脉内处理的小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤组织中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图14为示出用36号化合物静脉内处理的小鼠中的SU-DHL-1异种移植肿瘤组织中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)的蛋白质印迹分析的图像。
图15为示出36号化合物针对小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图16为示出36号化合物针对小鼠中的SU-DHL-1异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图17为示出36号化合物针对小鼠中的SUP-M2异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图18为示出用各种浓度的36和136号化合物处理3小时的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图19为示出用各种浓度的36、92和100号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图20为示出用各种浓度的36、92、106和191号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图21为示出用各种浓度的136号化合物、182号化合物和183号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图22为示出用各种浓度的182号化合物和270号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图23为示出用各种浓度的36、50、51、52、139、140和141号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图24为示出用各种浓度的36、53、142、143、144和145号化合物和36号化合物加上来那度胺(lenalomide)处理2.5小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图25为示出用0.2μM的36、58、59、60、61、149、150 151和152号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图26为示出用1.0μM的36、58、59、60、61、149、150 151和152号化合物处理3小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图27为示出用100nm(顶部图)或500nm(底部图)的62、63、93、94、173、174、175、176、177和178号化合物处理2.5小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图28为示出用各种浓度的36、70、163、164和247号化合物处理2.5小时的急性白血病Molm-16细胞中的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图29为示出在用25mg/kg的36和130号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图30为示出在用25mg/kg的135和136号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图31为示出在用25mg/kg的36和139号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图32为示出在用25mg/kg的36和142号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图33为示出在用所指示浓度的36号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图34为示出在用所指示浓度的182和183号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图35为示出在用所指示浓度的92和191号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图36为示出在用所指示浓度的36号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图37为示出在用所指示浓度的36号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图38为示出在用所指示浓度的36号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图39为示出在用50mg/kg的270号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的小鼠中的急性白血病Molm-16肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图40为示出在用50mg/kg的136和182号化合物静脉内处理的带有SU-DHL-1肿瘤的小鼠中的SU-DHL-1肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图41为示出在用50mg/kg的92、100和191号化合物静脉内处理的带有SU-DHL-1肿瘤的小鼠中的SU-DHL-1肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图42为示出在用100mg/kg的36号化合物静脉内处理的带有SU-DHL-1肿瘤的小鼠中的SU-DHL-1肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图43为示出在用100mg/kg的63号化合物静脉内处理的带有SU-DHL-1肿瘤的小鼠中的SU-DHL-1肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图44为示出在用100mg/kg的92号化合物静脉内处理的带有SU-DHL-1肿瘤的小鼠中的SU-DHL-1肿瘤中在所指示时间点的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3(Y705)蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图45为示出在所指示的剂量和时程下136号化合物针对小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图46为示出在所指示的剂量和时程下142号化合物针对小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图47为示出在所指示的剂量和时程下136、182和183号化合物针对小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图48为示出在所指示的剂量和时程下92和191号化合物针对小鼠中的Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图49为示出在所指示的剂量和时程下92号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图50为示出在所指示的剂量和时程下92和136号化合物针对小鼠中的SU-DHL-1异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图51为示出在所指示的剂量和时程下36、60、61、136和200号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图52为示出在所指示的剂量和时程下36、37、62和70号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图53为示出在所指示的剂量和时程下182、195、290、295、296、297、301、324、326、327、329和332号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图54为示出在用36和195号化合物处理3-6h之后在所指示剂量下Molm-16细胞(DSMZ)中的STAT3的体外降解的蛋白质印迹分析的图像。
图55为示出在用324和326号化合物处理3-6h之后在所指示剂量下Molm-16细胞(DSMZ)中的STAT3的体外降解的蛋白质印迹分析的图像。
图56为示出在用328和329号化合物处理3-6h之后在所指示剂量下Molm-16细胞(DSMZ)中的STAT3的体外降解的蛋白质印迹分析的图像。
图57为示出在用25mg/kg的182、195和324号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的SCID小鼠中在所指示时间点STAT3蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图58为示出在用25mg/kg的326、328和329号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的SCID小鼠中在所指示时间点STAT3蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图59为示出在用25mg/kg的332号化合物静脉内处理的带有Molm-16肿瘤的SCID小鼠中在所指示时间点STAT3蛋白的蛋白质印迹分析的图像。
图60为示出在所指示的剂量和时程下195号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图61为示出在所指示的剂量和时程下329号化合物针对小鼠中Molm-16异种移植肿瘤的抗肿瘤活性的线图。
图62为示出用所指示浓度的331、296、361、362、363、364、365、366和367号化合物处理4h之后Molm-16细胞中的STAT1和STAT3蛋白的荧光免疫印迹分析的一系列四个图像。
图63为示出用所指示浓度的195、329、340、341、342、343、344、345、346、347、368、369和370号化合物处理8h之后SU-DHL-1细胞中的总STAT3的蛋白质印迹分析的两个图像。
具体实施方式
I.本公开的化合物
本公开的化合物为STAT3蛋白抑制剂、STAT3蛋白降解剂、可转化为STAT3抑制剂的合成中间物或可转化为STAT3降解剂的合成中间物。本公开的化合物还可降解一种或多种另外的STAT蛋白，例如STAT1。因此，在一些实施方案中，本公开的化合物为双重STAT3/STAT1降解剂。
在一个实施方案中，本公开的化合物为式I化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C4烷基、芳烷基和-CH2OC(＝O)R1e组成的组；
R1e选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基组成的组；M选自由-O-和-C(R2a)(R2b)-组成的组；
各R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QA；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；
G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；
G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；
G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；
G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；
G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；
G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组，
E为：
其中用“*”标示的键连接至QA；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、-C(＝O)R9、烷基磺酰基和-L-B组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QA选自由以下组成的组：
X1选自由-CH2-、-O-和-N(R11a)-组成的组；或
X1不存在；
R10选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；
R11a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
s为1、2、3或4；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或
X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环；
R12c选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
A1选自由-C(R14a)-和-N-组成的组；
R14a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
e为1、2或3；
f为1、2或3；
X4选自由-CH2-、-O-和-N(R11d)-组成的组；或
X4不存在；
v为0、1、2、3或4；
R11d选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12d选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R13a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
R13b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R13c选自由氢和C1-C4烷基组成的组；或
R13a和R13b一起形成C3-C8任选取代的环烷基或C4-C9任选取代的杂环；或
R13b和R13c一起形成4元至9元任选取代的杂环；
A2*选自由-C(R14b)-和-N-组成的组；
R14b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
X5选自由-CH2-、-O-和-N(R11e)-组成的组；或
X5不存在；
y为0、1、2、3或4；
R11e选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R15选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基(alkylenyl)、亚杂烷基(heteroalkylenyl)、亚环烷基(cycloalkylenyl)、亚杂环基(heterocyclenyl)、亚苯基(phenylenyl)和亚杂芳基(heteroarylenyl)组成的组；或
J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、
-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)和-(R16b)C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由以下组成的组：
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；
A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；
A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；
A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(2)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(3)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8为-L-B时，则QA选自由Q-1和Q-2组成的组，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中R1e为C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R9和-L-B组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R9、烷基磺酰基和-L-B组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中R13a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中R13a为芳烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中M为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I化合物，其中M为-C(R2a)(R2b)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式II化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QA如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式III化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QA如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-11，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-12，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-13，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-14，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-15，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-16，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-17，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-18，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-19，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-20，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-21，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为A-22，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XVIII、VI-B、VII-B、VII-D、XXII-XXIV或XXVI(参见下文)中的任一者的化合物，其中A为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、VIII-X或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中R3g为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、VIII-X或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中R3g为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、VIII-X或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E-1选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，E-1为E-1-1。在另一实施方案中，E-1为E-1-2。在另一实施方案中，E-1为E-1-3。在另一实施方案中，E-1为E-1-4。在另一实施方案中，E-1为E-1-5。在另一实施方案中，E-1为E-1-6。在另一实施方案中，E-1为E-1-7。在另一实施方案中，E-1为E-1-8。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、VIII-X或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E-2选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，E-2为E-2-1。在另一实施方案中，E-2为E-2-2。在另一实施方案中，E-2为E-2-3。在另一实施方案中，E-2为E-2-4。在另一实施方案中，E-2为E-2-5。在另一实施方案中，E-2为E-2-6。在另一实施方案中，E-2为E-2-7。在另一实施方案中，E-2为E-2-8。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、VIII-X或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E-3选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，E-3为E-3-1。在另一实施方案中，E-3为E-3-2。在另一实施方案中，E-3为E-3-3。在另一实施方案中，E-3为E-3-4。在另一实施方案中，E-3为E-3-5。在另一实施方案中，E-3为E-3-6。在另一实施方案中，E-3为E-3-7。在另一实施方案中，E-3为E-3-8。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8为-L-B，QA为Q-1，并且R10为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，X1选自由-CH2-和-N(H)-组成的组。在另一实施方案中，X1为-CH2-。在另一实施方案中，s为0或1。在另一实施方案中，s为0。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8为-L-B，QA为Q-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，Q-2为：
在另一实施方案中，X2选自由-CH2-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一实施方案中，X2为-CH2-。在另一实施方案中，t为0或1。在另一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，R12b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-3、E-3-1、E-3-2、E-3-3、E-3-4、E-3-5、E-3-6、E-3-7或E-3-8；并且QA为Q-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-3-1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-3为Q-3-1：
在另一实施方案中，X2为-CH2-。在另一实施方案中，t为0或1。在另一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，R12c为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-3、E-3-1、E-3-2、E-3-3、E-3-4、E-3-5、E-3-6、E-3-7或E-3-8；并且QA为Q-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-3-1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-4为Q-4-1：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X2为-CH2-。在另一实施方案中，t为0或1。在另一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，f和e各自为1或2。在另一实施方案中，f和e各自为2。在另一实施方案中，A1为-C(H)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-3、E-3-1、E-3-2、E-3-3、E-3-4、E-3-5、E-3-6、E-3-7或E-3-8；并且QA为Q-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-3-1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-5为Q-5-1：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X4为-CH2-。在另一实施方案中，v为0或1。在另一实施方案中，v为0。在另一实施方案中，R12d为氢。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-5为Q-5-2：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X4为-CH2-。在另一实施方案中，v为0或1。在另一实施方案中，v为0。在另一实施方案中，R12d为氢。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-3、E-3-1、E-3-2、E-3-3、E-3-4、E-3-5、E-3-6、E-3-7或E-3-8；并且QA为Q-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-3-1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-6为Q-6-1：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X4为-CH2-。在另一实施方案中，v为0或1。在另一实施方案中，v为0。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。在另一实施方案中，g和h各自为1或2。在另一实施方案中，g和h为2。在另一实施方案中，A2*为-C(H)-。在另一实施方案中，A2*为-N-。在另一实施方案中，Q-6-1为Q-6-1-A或Q-6-1-B：
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-6为Q-6-2：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X4为-CH2-。在另一实施方案中，v为0或1。在另一实施方案中，v为0。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。在另一实施方案中，g和h各自为1或2。在另一实施方案中，g和h为2。在另一实施方案中，A2*为-C(H)-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-1、E-1-1、E-1-2、E-1-3、E-1-4、E-1-5、E-1-6、E-1-7、E-1-8、E-2、E-2-1、E-2-2、E-2-3、E-2-4、E-2-5、E-2-6、E-2-7或E-2-8，R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中E为E-3、E-3-1、E-3-2、E-3-3、E-3-4、E-3-5、E-3-6、E-3-7或E-3-8；并且QA为Q-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-3-1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-7为Q-7-1；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X5为-CH2-。在另一实施方案中，y为0或1。在另一实施方案中，y为0。在另一实施方案中，R15为任选取代的苯基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III中的任一者的化合物，其中Q-7为Q-7-2；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，X5为-CH2-。在另一实施方案中，y为0或1。在另一实施方案中，y为0。在另一实施方案中，R15为任选取代的苯基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III或XVI-XVIII(参见下文)中的任一者的化合物，其中L为-Y1-J2-Y2-J3-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，L为-Y1-Y2-J3-Z-。在另一实施方案中，L为-Y1-J2-Y2-Z-。在另一实施方案中，L为-Y1-Y2-Z-。在另一实施方案中，Y1选自由-(CH2)m-和-C(＝O)-组成的组；m为1、2或3；Y2为-(CH2)n-；n为1、2、3、4、5或6；并且Z选自由-(CH2)-、-C≡C-和-N(H)-组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中：
R8为-L-B；
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且
x为1、2、3、4、5或6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XXII或XXIII中的任一者的化合物，其中：
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且
x为1、2、3、4、5或6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R5b为氢。在另一实施方案中，A2、A3和A4为-CH＝。在另一实施方案中，Z1为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Z1为-CH2-。在另一实施方案中，B-1为：
在另一实施方案中，B-1为：
在另一实施方案中，R5a为氟。在另一实施方案中，R5a为氘。在另一实施方案中，R5a为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-9，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-III、XVI-XVIII或XXII-XXIV(参见下文)中的任一者的化合物，其中B为B-10，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R12a、A、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式V化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R12a、A、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV-A化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R12a、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式V-A化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R12a、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV、IV-A、V或V-A中的任一者的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R12a为：
其中R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV-A或式V-A化合物，其中G1为-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV-A或式V-A化合物，其中G1为-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV、IV-A、V或V-A中的任一者的化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV、IV-A、V或V-A中的任一者的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV、IV-A、V或V-A中的任一者的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为3、4或5，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IV、IV-A、V或V-A中的任一者的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI-A化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A2*、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-A化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A2*、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI-B化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-B化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI-C化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A2*、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-C化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R13a、A2*、G1、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中R13a选自由任选取代的环己基、芳烷基、(杂芳基)烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的环己基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。在另一实施方案中，R13a为(杂芳基)烷基。在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。在另一实施方案中，R8为甲基。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中A2*为-CH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中A2*为-N-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI-A、VI-C、VII-A或VII-C中的任一者的化合物，其中G1为-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI-A、VI-C、VII-A或VII-C中的任一者的化合物，其中G1为-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为2、3或4，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B或VII-C中的任一者的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物：
其中R1a、R1b、R13a、A、XA和X4如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物，其中XA为-N(R8)CH2-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物，其中XA为-CH2N(R8)-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物，其中XA为-CH2CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物，其中X4为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D化合物，其中X4为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-E化合物：
其中R1a、R1b、R8和R13a如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-E化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VII-D或式VII-E化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R13a选自由以下组成的组：
其中R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中R1a和R1b为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中R1a和R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中R1a和R1b为-CH2OC(＝O)R1e；并且各R1e独立地选自由C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组。在另一实施方案中，各R1e为C1-C6烷基。在另一实施方案中，各R1e为C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中R1a和R1b选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中：
R13a选自由以下组成的组：
R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(＝O)R57、-S(＝O)2R58和-N(R56c)S(＝O)2R56d组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I、VI、VI-A、VI-B、IV-C、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组，
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R5od选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R58为任选取代的C3-C6环烷基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XXII化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、R12c、A、X2、t、L和B如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XXIII化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、A、A1、X2、t、e、f、L和B如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XXIV化合物：
其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且R2a、R2b、A、X2、R12a、R12b、t、L和B如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XXVI化合物：
其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且R2a、R2b、A、XA、X2、t、R3g、R12a和R12b如结合式I所定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为表1、表1A和表IB中所提供的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本公开的化合物为表1和表1A中所提供的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本公开的化合物为表1中所提供的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本公开的化合物为表1A中所提供的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，本公开的化合物为表1B中所提供的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。表1、表1A和表IB中的化学名称是由Chemdraw
专业版17.0.0.206(121)产生。倘若其化学结构与化学名称之间存在任何模糊不清，则由其化学结构来定义本公开的化合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自由以下组成的组的式I化合物：
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸；和
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自由以下组成的组的式I化合物：
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸；和
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的化合物：
(化学名称：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1,5-二氧代-1-(((S)-2-氧代-2-((8-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)辛基)氨基)-1-苯基乙基)氨基)戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸)。
在另一实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的化合物：
(化学名称：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1,5-二氧代-1-(((S)-2-氧代-2-((8-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)辛基)氨基)-1-苯基乙基)氨基)戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸)。
在另一实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的化合物：
(化学名称：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((S)-2-((8-(3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-甲酰胺基)辛基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸)。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R2a、R2b、M、A和E如结合式I所定义，除了在A中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QB并且在E中用“*”标示的键连接至QB；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
R9如结合式I所定义；
QB选自由Q-1和Q-2组成的组，其中Q-1和Q-2如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII化合物，前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII化合物，其中M为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII化合物，其中M为-C(R2a)(R2b)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式IX化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QB如结合式VIII所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式X化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QB如结合式VIII所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII-X中的任一者的化合物，其中QB为Q-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，E为E-3-1。在另一实施方案中，X1选自由-CH2-和-N(H)-组成的组。在另一实施方案中，X1为-CH2-。在另一实施方案中，s为0或1。在另一实施方案中，s为0。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式VIII-X中的任一者的化合物，其中QB为Q-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，E为E-1-1。在另一实施方案中，E为E-2-1。在另一实施方案中，E为E-3-1。在另一实施方案中，Q-2为Q-2-1(其中Q-2-1如结合式I所定义)。在另一实施方案中，X2选自由-CH2-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一实施方案中，X2为-CH2-。在另一实施方案中，t为0或1。在另一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，R12b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R12a和A如结合式VIII所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XII化合物：
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R8、R12a和A如结合式VIII所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中A为A-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，G1为-S-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中A为A-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，G、G4和G6为-C(H)＝；并且R3为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R8为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R12a为：
R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R1a和R1b为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI或式XII化合物，其中R1a和R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为表2中提供的式VIII化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
表2
在另一实施方案中，本公开提供了一种包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物和本公开的中间物为对映异构体富集的，例如化合物的对映异构体过量或“ee”如通过手性HPLC所测量为约5％或更多。在另一实施方案中，ee为约10％。在另一实施方案中，ee为约20％。在另一实施方案中，ee为约30％。在另一实施方案中，ee为约40％。在另一实施方案中，ee为约50％。在另一实施方案中，ee为约60％。在另一实施方案中，ee为约70％。在另一实施方案中，ee为约80％。在另一实施方案中，ee为约85％。在另一实施方案中，ee为约90％。在另一实施方案中，ee为约91％。在另一实施方案中，ee为约92％。在另一实施方案中，ee为约93％。在另一实施方案中，ee为约94％。在另一实施方案中，ee为约95％。在另一实施方案中，ee为约96％。在另一实施方案中，ee为约97％。在另一实施方案中，ee为约98％。在另一实施方案中，ee为约99％。
某些本公开的化合物为异双官能分子。在一个实施方案中，分子的E部分，即，
为对映异构体富集的，例如异双官能化合物的此部分的对映异构体过量或“ee”如通过手性HPLC所测量为约5％或更多。在另一实施方案中，ee为约10％。在另一实施方案中，ee为约20％。在另一实施方案中，ee为约30％。在另一实施方案中，ee为约40％。在另一实施方案中，ee为约50％。在另一实施方案中，ee为约60％。在另一实施方案中，ee为约70％。在另一实施方案中，ee为约80％。在另一实施方案中，ee为约85％。在另一实施方案中，ee为约90％。在另一实施方案中，ee为约91％。在另一实施方案中，ee为约92％。在另一实施方案中，ee为约93％。在另一实施方案中，ee为约94％。在另一实施方案中，ee为约95％。在另一实施方案中，ee为约96％。在另一实施方案中，ee为约97％。在另一实施方案中，ee为约98％。在另一实施方案中，ee为约99％。
在另一实施方案中，分子的羟脑苷脂(cereblon)结合部分，即-B，为对映异构体富集的。在另一实施方案中，分子的羟脑苷脂结合部分为外消旋的。本公开涵盖本公开的化合物的所有可能的立体异构体(例如非对映异构体)形式。举例来说，涵盖当分子的E部分为对映异构体富集的并且分子的羟脑苷脂结合部分为外消旋的时的本公开的化合物的所有可能的立体异构体。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和使用。如本文所用，药物“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。可在化合物的最终分离和纯化期间或分开地通过使化合物与适合的酸反应来制备本公开的化合物的盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐可为使用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，诸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲烷磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、二碳酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物以及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆寇基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物将存在于本公开的化合物中的可获得的氨基季铵化。根据前文，本文中出现的任何参考本公开化合物旨在包括本公开的化合物的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂合物的制备和使用。溶剂合物典型地未显著改变化合物的生理活性或毒性，并且因而可充当药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂合物”为本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂合作用，诸如双溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可分离溶剂合物，诸如当一种或多种溶剂分子合并至结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离的溶剂合物两者。本公开的化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、甲醇和乙醇)一起以溶剂合物形式存在，并且本公开旨在包括本公开的化合物的溶剂合物与非溶剂合物形式两者。一种类型的溶剂合物为水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子为水的溶剂合物的特定亚组。溶剂合物典型地可充当药理学等效物。溶剂合物的制备为本领域中已知的。参见例如M.Caira等,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，所述参考文献描述了氟康唑与乙酸乙酯以及与水的溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等,Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。制备溶剂合物的典型非限制性方法将涉及在20℃以上至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，以及通过已知方法(例如过滤)分离晶体。可使用诸如红外光谱学等分析技术来证实溶剂合物的晶体中溶剂合物的存在。
II.本公开的中间物
本公开还提供了可用于制备本公开的化合物的合成中间物，统称为“本公开的中间物”。
在一个实施方案中，本公开的中间物为式XIII化合物：
其中：
R选自由氢、C1-C6烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组；
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R2a和R2b如结合式I所定义；并且
A如结合式I所定义，其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-OR。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII化合物，前提条件为化合物不为：
或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIV化合物：
其中R、R1a、R1b和A如结合式XIII所定义，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XV化合物：
其中R、R1a、R1b和A如结合式XIII所定义，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为选自由以下组成的组的式XIII化合物：
或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者的化合物，其中R为氢，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者的化合物，其中R为苯甲基，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者的化合物，其中R选自由五氯苯和五氟苯组成的组，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者的化合物，其中R1a和R1b为乙基，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XIII、XIII-A、XIII-B、XIII-C、XIII-D、XIII-E、XIV或XV中的任一者的化合物，其中R为氢；并且R1a和R1b为乙基，或其盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本公开的中间物为式XVI化合物：
其中：
R1a、R1b、R2a、R2b、A和E，其中用“*”标示的键如结合式I所定义连接至QC；
QC为：
X2和t如结合式I所定义；并且
R26选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI化合物，前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVII化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QC如结合式XVI所定义，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVIII化合物：
其中R1a、R1b、A、E和QC如结合式XVI所定义，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI-A化合物：
其中R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；G1选自由-S-和-N(H)-组成的组；R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；R9选自由C1-C6烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R26选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组。在另一实施方案中，R1a和R1b为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R1a为C1-C3烷基；并且R1b为氢。在另一实施方案中，R1a和R1b为乙基。在另一实施方案中，R1a为乙基；并且R1b为氢。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI、XVI-A、XVII或XVIII中的任一者的化合物，其中R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，或其盐或溶剂合物。在另一实施方案中，在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI-XVIII中的任一者的化合物，其中R8为-L-B，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI、XVI-A、XVII或XVIII中的任一者的化合物，其中R26为C1-C6烷基，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI、XVI-A、XVII或XVIII中的任一者的化合物，R26为氢，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XVI、XVI-A、XVII或XVIII中的任一者的化合物，R26为苯甲基，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为表2A的化合物，或其盐或溶剂合物。
表2A
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIV化合物：
其中R8和R13a如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIV化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、异丙基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2Me、-S(＝O)2Et或-SO2iPr。在另一实施方案中，R8为甲基、乙基、-CH2CHF2或-C(＝O)OCH3。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIV化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。在另一实施方案中，R13a选自由以下组成的组：
其中R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIV化合物，其中：
R13a选自由以下组成的组：
R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(＝O)R57、-S(＝O)2R58和-N(R56c)S(＝O)2R56d组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIV化合物，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组，
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R5od选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R58为任选取代的C3-C6环烷基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXV化合物：
其中R12a、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVI化合物：
其中R12a、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXV或XXXVI化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R12a为：
其中R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII化合物：
其中X4选自由-CH2-和-O-组成的组；并且R13a、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVIII化合物：
其中X4选自由-CH2-和-O-组成的组；并且R13a、A2*、J2、J3、Y2和Z如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII或XXXVIII化合物，其中R13a选自由任选取代的环己基、芳烷基、(杂芳基)烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R13a选自由任选取代的环己基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组。在另一实施方案中，R13a为任选取代的苯基。在另一实施方案中，R13a为芳烷基。在另一实施方案中，R13a为(杂芳基)烷基。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII或XXXVIII化合物，其中R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R8为C1-C4烷基。在另一实施方案中，R8为甲基。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXV-XXXVIII中的任一者的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为3、4或5，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXV-XXXVIII中的任一者的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXV-XXXVIII中的任一者的化合物，其中A2*为-CH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物：
其中R13a、XA和X4如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物，其中XA为-N(R8)CH2-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物，其中XA为-CH2N(R8)-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一实施方案中，R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物，其中XA为-CH2CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物，其中X4为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXIX化合物，其中X4为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为中间物式2化合物：
其中R13如结合式I所定义，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII、XXXVIII、XXXIX或中间物式2中的任一者的化合物，其中R13a为芳烷基。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII、XXXVIII、XXXIX或中间物式2中的任一者的化合物，其中R13a为任选取代的苯基。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII、XXXVIII、XXXIX或中间物式2中的任一者的化合物，其中：
R13a选自由以下组成的组：
R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(＝O)R57、-S(＝O)2R58和-N(R56c)S(＝O)2R56d组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为式XXXVII、XXXVIII、XXXIX或中间物式2中的任一者的化合物，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组，
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R5od选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R58为任选取代的C3-C6环烷基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组。
在另一实施方案中，本公开的中间物为表2B的化合物，或其盐或溶剂合物。
表2B
III.制备本公开的化合物和中间物的方法
本公开还提供了制备本公开的化合物和/或本公开的中间物的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式XXII化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、R12c、A、X2、t、L和B如结合式I所定义，
所述方法包括使式XXX化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、A、X2和t如结合式I所定义，
与式XVII化合物：
H-N(R12c)-L-B XVII，
其中R12c、L和B如结合式I所定义，
在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式XXIII化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、A、A1、X2、t、e、f、L和B如结合式I所定义，
所述方法包括使式XXX化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R2a、R2b、R9、A、X2和t如结合式I所定义，
与式XVIII化合物：
其中A1、e、f、L和B如结合式I所定义，
在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式XXIV化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且
R2a、R2b、A、X2、R12a、R12b、t、L和B如结合式I所定义，
所述方法包括使式XXXI化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且
R2a、R2b、A、X2、t、L和B如结合式I所定义，
与式XIX化合物：
H-N(R12a)(R12b)XIX，
其中R12a和R12b如结合式I所定义，
在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种式XXV化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R26选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且
R2a、R2b、A、XA、X2、t和R3g如结合式I所定义。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式XXV化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R26选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且
R2a、R2b、A、XA、X2、t和R3g如结合式I所定义，
所述方法包括使式XXXII化合物：
其中XA、X2、t和R26如结合式XVI所定义，
与式XIII化合物(其中R1a和R1b选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且R为氢)在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式XXVI化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且
R2a、R2b、A、XA、X2、t、R3g、R12a和R12b如结合式I所定义，
所述方法包括使式XXXIII化合物：
其中XA、X2、t、R3g、R12a和R12b如结合式I所定义，
与式XIII化合物(其中R1a和R1b选自由C1-C6烷基和芳烷基组成的组；并且R为氢)在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组；并且
R13a选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，
所述方法包括使式XVI-A化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组；并且
R26为氢，
与中间物式2的化合物：
其中：
R13a选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，
在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中R13a为芳烷基。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中R13a为任选取代的苯基。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中：
R13a选自由以下组成的组：
R25e和R25f独立地选自由氢、卤基、C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(＝O)R57、-S(＝O)2R58和-N(R56c)S(＝O)2R56d组成的组。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组，
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R5od选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R58为任选取代的C3-C6环烷基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中式XVI-A化合物为选自表2A的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本公开提供了一种制备式VII-E化合物的方法，其中中间物式2的化合物选自表2b的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
IV.用本公开的化合物治疗疾病的方法
本公开的化合物抑制或降解STAT3并且因此可用于治疗或预防多种疾病和疾患。具体地说，本公开的化合物可用于治疗或预防其中STAT3的抑制或降解提供益处或其中STAT3与STAT1蛋白的降解提供益处的疾病或疾患的方法中。这些疾病和疾患之中最主要为癌症和增生性疾病。在一个实施方案中，此类癌症是指“STAT3介导的癌症”。STAT3介导癌症为本领域中已知的。本公开的治疗方法包括向有需要的受试者(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物。本发明方法还涵盖任选地向受试者施用除本公开的化合物之外的第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗使有需要的受试者痛苦的疾病或疾患的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或辐射。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗罹患其中STAT3的降解提供益处的疾病或疾患的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物，例如式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗罹患其中STAT3和STAT1的降解提供益处的疾病或疾患的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物，例如式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物。
在另一实施方案中，本公开涉及一种治疗罹患其中STAT3的抑制提供益处的疾病或疾患的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物，例如式VIII-XII中的任一者的化合物。
由于本公开的化合物为STAT3蛋白的抑制剂或降解剂，或STAT3与STAT1两者的降解剂，许多由STAT3介导的疾病和疾患可通过采用这些化合物来治疗。因此，本公开总体上是针对一种用于治疗罹患所述病状或病症或处于罹患所述病状或病症的风险中的动物(例如人受试者)的对STAT3抑制或降解有反应的病状或病症的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
在另一实施方案中，本公开是针对一种降解有需要的受试者中的STAT3的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E的本公开化合物。
在另一实施方案中，本公开是针对一种降解有需要的受试者中的STAT3和STAT1的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E的本公开化合物。
在另一实施方案中，本公开是针对一种抑制有需要的受试者中的STAT3的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式VIII-XII的本公开化合物。
可通过以纯化合物形式或以药物组合物形式施用本公开的化合物来实现本公开的方法。本公开的化合物的药物组合物或纯化合物的施用可在所关注的疾病或疾患发作期间或之后进行。典型地，药物组合物为无菌的，并且不含在施用时将引起有害反应的毒性、致癌或诱变化合物。还提供了药盒，所述药盒包含本公开的化合物，以及分开或一起包装的任选的第二治疗剂，以及具有关于使用这些活性剂的说明的插页。
在一个实施方案中，将本公开的化合物结合可用于治疗其中STAT3的降解提供益处的疾病或疾患的第二治疗剂进行施用。第二治疗剂不同于本公开的化合物。在一个实施方案中，将本公开的化合物结合可用于治疗其中STAT3的抑制提供益处的疾病或疾患的第二治疗剂进行施用。第二治疗剂不同于本公开的化合物。可同时或依序施用本公开的化合物和第二治疗剂以实现所需效应。此外，可从单一组合物或两种单独组合物施用本公开的化合物和第二治疗剂。
以用于提供所需治疗作用的量施用第二治疗剂。每个第二治疗剂的有效剂量范围为本领域中已知的，并且在此类确定范围内向有需要的个体施用第二治疗剂。
本公开的化合物和第二治疗剂可作为单单位剂量一起施用或作多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用或反之亦然。可施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此可将本公开的化合物与一种或多种第二治疗剂(例如但不限于抗癌剂)结合使用。
可通过本公开的方法治疗的疾病和疾患包括但不限于癌症和其他增生性病症、炎性疾病、败血病、自体免疫疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物对人受试者进行治疗，其中化合物以足以抑制或降解患者中的STAT3蛋白或降解患者中的STAT3和STAT1蛋白的量施用。
在另一方面中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定机制，但在一些实施方案中，本公开的化合物通过降解STAT3治疗癌症，并且在其他实施方案中，本公开的化合物通过抑制STAT3治疗癌症，并且在其他实施方案中，本公开的化合物通过降解STAT3和STAT1治疗癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表3的癌症中的任一者或多者。
表3
在另一实施方案中，癌症为实体肿瘤。在另一实施方案中，癌症为血液癌。示例性血液癌包括但不限于表4中所列的癌症。在另一实施方案中，血液癌为急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病)或急性骨髓性白血病。
表4
在另一实施方案中，癌症为白血病，例如选自以下的白血病：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)。在另一实施方案中，癌症为NUT中线癌。在另一实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。在另一实施方案中，癌症为肺癌，诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一实施方案中，癌症为成神经细胞瘤。在另一实施方案中，癌症为伯基特氏淋巴瘤。在另一实施方案中，癌症为宫颈癌。在另一实施方案中，癌症为食管癌。在另一实施方案中，癌症为卵巢癌。在另一实施方案中，癌症为结肠直肠癌。在另一实施方案中，癌症为前列腺癌。在另一实施方案中，癌症为乳腺癌。
在另一实施方案中，癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
在另一实施方案中，本公开提供了一种治疗诸如但不限于以下的良性增生性病症的方法：良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、卡斯特莱曼病(Castlemandisease)、慢性藏毛疾病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿以及幼年型息肉综合征。
本公开的化合物还可通过向需要此类治疗的哺乳动物，特别是人施用有效量的本发明化合物来治疗感染性和非感染性炎性事件以及自体免疫和其他炎性疾病。使用本文所描述的化合物和方法治疗的自体免疫和炎性疾病、病症以及综合征的实例包括炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、银屑病、过敏反应、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠道易激综合征、溃疡性结肠炎、休格伦氏病(Sjogren's disease)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫多腺性疾病(也称为自体免疫多腺体综合征)、自体免疫脱发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自体免疫溶血性和血小板减少性状态、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)、I型糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、华氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特应性皮炎、变性性关节病、白斑病、自体免疫垂体机能减退、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病(Behcet's disease)、硬皮病、蕈样霉菌病、急性炎性反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病(Graves'disease)。
在另一实施方案中，本公开提供了一种通过向需要此类治疗的哺乳动物，特别是人施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征(诸如LPS诱发的内毒素性休克和/或细菌诱发的败血病)的方法。
在另一实施方案中，本公开提供了一种用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所描述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于游离基因体的DNA病毒，包括但不限于人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、人免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒。
在另一实施方案中，本公开提供了在上文所提到的疾病，特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病中通过向需要此类疗法的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物来调节蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或体内凋亡的治疗方法。
在另一实施方案中，本公开提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来调控内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，向有需要的人施用治疗有效量的典型地根据医药实践配制的本公开的化合物。是否指示此类治疗取决于个别情况并且以将存在的迹象、症状和/或机能紊乱；发展特定迹象、症状和/或机能紊乱的风险；以及其他因素考虑在内的医学评价(诊断)为条件。
本公开的化合物可通过任何适合的途径，例如通过经口、经颊、吸入、舌下、经直肠、经阴道、脑池内或鞘内通过腰椎穿刺、经尿道、经鼻、经皮肤(即经真皮)或肠胃外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、真皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点手术植入)施用进行施用。肠胃外施用可使用针头和注射器或使用高压技术来实现。
药物组合物包括其中本公开的化合物以有效量施用以实现其预期目的那些药物组合物。确切制剂、施用途径和剂量由个别医师考虑所诊断的疾患或疾病来确定。可个别地对剂量和时间间隔进行调节以提供足以维持治疗效应的本公开化合物水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物(例如用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)，最大耐受剂量定义为在动物中不引起毒性的最高剂量)中通过标准药物程序来确定。最大耐受剂量与治疗效应(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比率为治疗指数。可在此范围内根据所采用的剂型和所采用的施用途径改变剂量。治疗有效量的测定完全在本领域技术人员能力范围之内，尤其是根据本文所提供的详细公开内容来说。
用于疗法中所需的本公开的化合物的治疗有效量随所治疗疾患的性质、需要活性的时间长度和患者的年龄和状况而改变，并且最终由随从医师确定。可个别地对剂量和时间间隔进行调节，以提供足以维持所需治疗效应的STAT3抑制剂或降解剂血浆水平。所需剂量可以单个剂量，或以按适当间隔施用的多个剂量(例如以每天一个、两个、三个、四个或更多个子剂量)进行施用。常常希望或需要多个剂量。举例来说，可按以下频率施用本公开的化合物：间隔四天每天一个剂量递送四个剂量(q4dx4)；间隔三天每天一个剂量递送四个剂量(q3dx4)；间隔五天每天递送一个剂量(qdx5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；五天的日剂量，休息两天，并且再五天的日剂量(5/2/5)；或经确定适合情况的任何剂量方案。
本公开的方法中所用的本公开的化合物可以约0.005至约500毫克/剂量、约0.05至约250毫克/剂量或约0.5至约100毫克/剂量的量施用。举例来说，本公开的化合物可每剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克的量(包括0.005与500毫克之间的所有剂量)进行施用。
含有本公开的化合物的组合物或含有本公开的化合物的组合物的剂量可为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可为包括但不限于约1μg/kg的任何剂量。组合物的剂量可为包括但不限于以下的任何剂量：约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。以上剂量示例平均情况，但可存在其中更高或更低剂量有优势的个别情况，并且此类情况在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适合于个别患者的实际给药方案，实际给药方案可随特定患者的年龄、体重和反应而改变。
如上所述，可将本公开的化合物与第二治疗活性剂组合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂为表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调控因子的治疗剂。表观遗传调控因子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat)。
在另一实施方案中，可将化学治疗剂或其他抗增殖剂与本公开的化合物组合以治疗增生性疾病和癌症。可与本公开的化合物组合使用的疗法和抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距放射疗法和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)、极高热和冷冻疗法、用于减轻任何有害作用的剂(例如抗吐剂)以及任何其他批准的化学治疗药物。
抗增殖化合物的实例包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；戈那瑞林(Gonadorelin)激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。
非限制性示例性芳香酶抑制剂包括但不限于类固醇，诸如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；以及非类固醇，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐。抗雄激素包括但不限于比卡米特(bicalutamide)。戈那瑞林激动剂包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和戈舍瑞林乙酸盐。
示例性拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环，诸如多柔比星(doxorubicin)、柔红比星(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、以及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，诸如米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；以及鬼臼毒素，诸如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
微管活性剂包括使微管稳定的化合物、使微管不稳定的化合物以及微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，诸如帕西他赛(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，诸如长春花碱、长春花碱硫酸盐、长春新碱和长春新碱硫酸盐以及长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯；秋水仙素(cochicine)和埃博霉素(epothilone)以及它们的衍生物。
示例性非限制性烷基化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)以及亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine)。
示例性非限制性环氧合酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物(诸如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib))或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(诸如鲁米昔布(lumiracoxib))。
示例性非限制性基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原蛋白拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他(batimastat)、马马司他(marimastat)、普马司他(prinomastat)、马他司他(metastat)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性非限制性mTOR抑制剂包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779和ABT578。
示例性非限制性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)和叶酸对抗剂，诸如培美曲塞(pemetrexed)。
示例性非限制性铂化合物包括卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)。
示例性非限制性甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括班格酰胺(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
示例性非限制性双膦酸盐包括伊曲膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。
示例性非限制性抗增殖抗体包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-DMl、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐单抗(bevacizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、PR064553和2C4。术语“抗体”意在包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要它们展现所需生物活性即可。
示例性非限制性乙酰肝素酶抑制剂包括靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物，诸如PI-88和OGT2115。
如本文所用，术语“Ras致癌同种型抑制剂”(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法呢基转移酶抑制剂(farnesyl transferaseinhibitor)，诸如L-744832、DK8G557、替匹法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。
示例性非限制性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，诸如抑制端粒酶受体的化合物，诸如端粒抑素(telomestatin)。
示例性非限制性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。
如本文所用的短语“用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物”包括FMS样酪氨酸激酶抑制剂，FMS样酪氨酸激酶抑制剂为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、I-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)和硫亚砜(bisulfan)；以及ALK抑制剂，ALK抑制剂为靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
示例性非限制性Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林(midostaurin)(星孢菌素衍生物)、SU11248和MLN518。
示例性非限制性HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性；或经由泛素蛋白体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物为尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)(17AAG)(格尔德霉素衍生物)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼(imatinib)、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体(诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)的活性的化合物，诸如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼(dasatinib)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员的成员和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，诸如美国专利号5,093,330中公开的星孢菌素衍生物，诸如米哚妥林；其他化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、薯司他汀1(bryostatin 1)、哌立福辛(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；法呢基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼甲磺酸盐或替伏汀(tyrphostin)，诸如替伏汀A23/RG-50810；AG 99；替伏汀AG213；替伏汀AG 1748；替伏汀AG490；替伏汀B44；替伏汀B44(+)对映异构体；替伏汀AG 555；AG 494；替伏汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，阿达弗斯汀)；l)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族的受体酪氨酸激酶(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同型或异二聚体)和它们的突变体的活性的化合物，诸如CP358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。
示例性靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，诸如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有用于其与蛋白质或脂质激酶抑制不相关的活性的另一机制的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)和TNP-470。
另外的非限制性示例性化学治疗化合物(其中的一者或多者可与本公开的化合物组合使用)包括：柔红比星、阿霉素(adriamycin)、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、氟达拉滨磷酸盐、奥曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤、喷司他汀(pentostatin)、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、玛库刚(macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠(porfimer sodium)、阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-a-表氢化皮质醇、脱氧皮甾醇(cortex olone)、17a-羟孕酮、皮质固酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌激素酮、地塞米松(dexamethasone)、氟新诺龙(fluocinolone)、植物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节物(诸如淋巴因子或干扰素)、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
第二治疗剂(其中的一者或多者也可与本公开的化合物组合)的其他实例包括但不限于：针对阿茨海默氏病的治疗，诸如多奈哌齐(donepezil)和利斯的明(rivastigmine)；针对帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和阿曼他汀(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的剂，诸如β干扰素(例如
和
)、格列默乙酸盐(glatiramer acetate)和米托蒽醌；针对哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特(montelukast)；用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、氮杂硫嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、氮杂硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂或他汀；用于治疗肝病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂或生长因子；或用于治疗免疫缺陷病症的剂，诸如γ球蛋白。
在另一实施方案中，第二治疗活性剂为免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、cd47抑制剂和B7-H1抑制剂。因此，在一个实施方案中，将本公开的化合物与选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂组合施用：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂和cd47抑制剂。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为程序化细胞死亡(PD-1)抑制剂。PD-1为在肿瘤细胞避开宿主免疫系统的能力中发挥关键作用的T细胞共抑制受体。阻断PD-1与PD-1的配体PD-L1之间的相互作用增强免疫功能并且介导抗肿瘤活性。PD-1抑制剂的实例包括特异性结合于PD-1的抗体。特定抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、STI-A1014和皮地利珠单抗(pidilzumab)。关于抗PD-1抗体的可获得性、制备方法、作用机制和临床研究的一般论述，参见U.S.2013/0309250、U.S.6,808,710、U.S.7,595,048、U.S.8,008,449、U.S.8,728,474、U.S.8,779,105、U.S.8,952,136、U.S.8,900,587、U.S.9,073,994、U.S.9,084,776以及Naido等,British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-L1(也称为B7-H1或CD274)抑制剂。PD-L1抑制剂的实例包括特异性结合于PD-L1的抗体。特定抗PD-L1抗体包括但不限于阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。关于可获得性、制备方法、作用机制和临床研究的一般论述，参见U.S.8,217,149、U.S.2014/0341917、U.S.2013/0071403、WO 2015036499以及Naido等,British Journal of Cancer111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂。CTLA-4也称为细胞毒性T-淋巴细胞抗原4，为一种下调免疫系统的蛋白质受体。CTLA-4经表征为结合抗原呈递细胞上的共刺激分子的“闸”，它防止与T细胞上的CD28的相互作用并且还产生约束T细胞活化的明显抑制信号。CTLA-4抑制剂的实例包括特异性结合于CTLA-4的抗体。特定抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。关于可获得性、制备方法、作用机制和临床研究的一般论述，参见U.S.6,984,720、U.S.6,207,156以及Naido等,British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为LAG3抑制剂。淋巴细胞活化基因3LAG3为调节T细胞稳态、增殖和活化的负性共刺激受体。此外，已报道LAG3参与调控T细胞(Treg)抑制功能。LAG3分子大部分保留在靠近微管组织中心的细胞中，并且仅在抗原特异性T细胞活化之后被诱导。U.S.2014/0286935。LAG3抑制剂的实例包括特异性结合于LAG3的抗体。特定抗LAG3抗体包括但不限于GSK2831781。关于可获得性、制备方法、作用机制和研究的一般论述，参见U.S.2011/0150892、U.S.2014/0093511、U.S.20150259420以及Huang等,Immunity21:503-13(2004)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为TIM3抑制剂。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3TIM3为一种用以限制TH1和TC1 T细胞反应的持续时间和量值的免疫检查点受体。TIM3路径因其在功能失调CD8+T细胞和Treg上表达而被视为抗癌免疫疗法的靶标，失调CD8+T细胞和Treg为两种被报道的在肿瘤组织中构成免疫抑制的免疫细胞群体。Anderson,Cancer Immunology Research 2:393-98(2014)。TIM3抑制剂的实例包括特异性结合于TIM3的抗体。关于TIM3抑制剂的可获得性、制备方法、作用机制和研究的一般论述，参见U.S.20150225457，U.S.20130022623，U.S.8,522,156，Ngiow等,Cancer Res 71:6567-71(2011)，Ngiow等,Cancer Res 71:3540-51(2011)以及Anderson,Cancer Immunology Res2:393-98(2014)。
在另一实施方案中，免疫检查点抑制剂为cd47抑制剂。参见Unanue,E.R.,PNAS110:10886-87(2013)。
术语“抗体”意在包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们展现所需生物活性即可。在另一实施方案中，“抗体”意在包括不具有抗体的Fc部分的可溶性受体。在一个实施方案中，抗体为人源化单克隆抗体和借助于重组基因工程化制备的它们的片段。
另一类免疫检查点抑制剂包括结合至T细胞上的PD-1受体并且将其阻断而不触发抑制剂信号转导的多肽。如美国专利8,114,845中所公开，此类肽包括B7-DC多肽、B7-H1多肽、B7-1多肽和B7-2多肽以及它们的可溶性片段。
另一类免疫检查点抑制剂包括具有抑制PD-1信号传导的肽部分的化合物。美国专利8,907,053中公开了此类化合物的实例。
另一类免疫检查点抑制剂包括某些代谢酶(诸如吲哚胺2,3二氧酶(IDO)，所述酶通过浸润骨髓细胞和肿瘤细胞进行表达)的抑制剂。IDO酶通过消耗T细胞中合成代谢功能所必需的氨基酸或通过合成胞质受体的特定天然配体从而能够改变淋巴细胞功能来抑制免疫反应。Pardoll,Nature Reviews.Cancer12:252-64(2012)；
Cancer ImmunolImmunother 58:153-57(2009)。特定IDO阻断剂包括但不限于左旋1-甲基色氨酸(L-1MT)和1-甲基-色氨酸(1MT)。Qian等,Cancer Res 69:5498-504(2009)；以及
等,CancerImmunol Immunother 58:153-7(2009)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、STI-A1110、阿维单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、STI-A1014、伊匹单抗、曲美木单抗、GSK2831781、BMS-936559或MED14736。
制备上述第二治疗活性剂(其中的一者或多者可与本公开的化合物组合使用)并且如本领域中所描述进行施用。
典型地将本公开的化合物与药物载体混合施用，得到关于预期施用途径和标准药物实践选择的药物组合物。使用包含赋形剂和/或有助于本公开化合物的加工的助剂的一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制用于根据本公开使用的药物组合物。
可例如通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、乳化、封装、截留或冻干方法来制造这些药物组合物。适当的制剂取决于所选施用途径。当经口施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物典型地呈片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂形式。当以片剂形式施用时，组合物另外可含有固体载体，诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％，并且优选约1％至约50％的本公开的化合物。当以液体形式施用时，可添加液体载体，诸如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可还含有生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有按重量计约0.1％至约90％，并且优选约1％至约50％的本公开的化合物。
当通过静脉内、经皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物呈无热原肠胃外可接受的水溶液形式。考虑pH值、等张性、稳定性等来制备此类肠胃外可接受的溶液在本领域的技术范围内。用于静脉内、经皮肤或皮下注射的优选组合物典型地含有等张媒介物。
可容易地将本公开的化合物与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合。Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版1995中描述了标准药物载体。此类载体使活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等，以便由所要治疗的患者经口摄取。可通过将本公开的化合物添加至固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，并且在添加适合的助剂(如果需要)之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸核心来获得用于经口使用的药物制剂。适合的赋形剂包括例如填料和纤维素制剂。如果需要，那么可添加崩解剂。
可将本公开的化合物配制成用于通过注射(例如通过快速注射或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可存在于添加有防腐剂的单位剂型中，例如安瓿中或多剂量容器中。组合物可呈诸如于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括呈水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，可将本公开的化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的粘度的物质。任选地，悬浮液还可含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度并且允许制备高浓度溶液的剂。或者，本发明组合物可呈用于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。
还可将本公开的化合物配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂(例如含有常规栓剂基质)。除先前描述的制剂之外，还可将本公开的化合物配制成贮库制剂。可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用此类长效制剂。因此，举例来说，可使用适合的聚合或疏水性材料(例如配制成于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂对本公开的化合物进行配制。
特别地，可以含有赋形剂(诸如淀粉或乳糖)的片剂的形式或以单独或与赋形剂混合的胶囊或珠剂的形式或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式经口、经颊或舌下施用本公开的化合物。可使用药学上可接受的添加剂(诸如悬浮剂)来制备此类液体制剂。还可肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下或冠状动脉内)注射本公开的化合物。对于肠胃外施用，典型地以无菌水溶液的形式使用本公开的化合物，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如盐或单糖，诸如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等张。
本公开结合治疗受试者的疾病提供了以下特定实施方案：
实施方案I.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，其中所述受试者患有癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染。
实施方案II.如实施方案I所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
实施方案III.如实施方案II所述的方法，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案IV.如实施方案II所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案V.如实施方案II所述的方法，其中所述癌症为表4的癌症中的任一者或多者。
实施方案VI.如实施方案I-V中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或疾患的第二治疗剂，例如免疫检查点抑制剂或另一抗癌剂。
实施方案VII.如实施方案I-VI中任一项所述的方法，其中所述本公开的化合物为式-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案VIII.如实施方案I-VI中任一项所述的方法，其中所述本公开的化合物为式VIII-XII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案IX.一种包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染。
实施方案X.如实施方案IX所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。
实施方案XI.如实施方案X所述的药物组合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案XII.如实施方案X所述的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XIII.如实施方案X所述的药物组合物，其中所述癌症为表4的癌症中的任一者或多者。
实施方案XIV.如实施方案IX-XIII中任一项所述的药物组合物，其中所述本公开的化合物为式-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XV.如实施方案IX-XIII中任一项所述的药物组合物，其中所述本公开的化合物为VIII-XII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XVI.一种本公开的化合物，所述本公开的化合物用于治疗癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染。
实施方案XVII.如实施方案XVI所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症。
实施方案XVIII.如实施方案XVII所述的化合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案XIX.如实施方案XVII所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XX.如实施方案XVII所述的化合物，其中所述癌症为表4的癌症中的任一者或多者。
实施方案XXI.如实施方案XVI-XX中任一项所述的化合物，其中所述本公开的化合物为式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXII.如实施方案XVI-XX中任一项所述的化合物，其中所述本公开的化合物为式VIII-XII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXIII.本公开的化合物用于制造用于治疗癌症、慢性自体免疫病症、炎性疾患、增生性病症、败血病或病毒感染的药剂的用途。
实施方案XXIV.如实施方案XXIII所述的用途，所述用途是用于治疗癌症。
实施方案XXV.如实施方案XXIV所述的用途，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案XXVI.如实施方案XXIII所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XXVII.如实施方案XXIV所述的用途，其中所述癌症为表4的癌症中的任一者或多者。
实施方案XXVIII.如实施方案XXIII-XXVII中任一项所述的用途，其中所述本公开的化合物为式-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXIX.如实施方案XXIII-XXVII中任一项所述的用途，其中所述本公开的化合物为式VIII-XII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案XXX.一种减少有需要的患者的细胞内的STAT3蛋白的方法，所述方法包括向所述患者施用具有式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，使STAT3蛋白减少约50％或更少，例如1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在一个实施方案中，使STAT3蛋白减少约51％或更多，例如约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
实施方案XXXI.一种减少有需要的患者的细胞内的STAT3蛋白和STAT1蛋白的方法，所述方法包括向所述患者施用具有式I-IV、IV-A、V、V-A、VI、VI-A、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D或VII-E中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，使STAT3蛋白减少约50％或更少，例如1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在一个实施方案中，使STAT3蛋白减少约51％或更多，例如约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一个实施方案中，使STAT1蛋白减少约50％或更少，例如1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在一个实施方案中，使STAT1蛋白减少约51％或更多，例如约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
实施方案XXXIII.一种抑制有需要的患者的细胞内的STAT3蛋白的方法，所述方法包括向所述患者施用具有式VII-XII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
V.本公开的药盒
在另一实施方案中，本公开提供了药盒，所述药盒包含以有助于用于实践本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中，药盒包括包装在容器(诸如密封瓶或容器)中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，以及固定至容器上或包括在药盒中的标签，所述标签描述了化合物或组合物用于实践本公开的方法，例如实施方案I-VI中任一项所述的方法的用途。在一个实施方案中，将化合物或组合物包装在单位剂型中。药盒还可包括适合于根据预期施用途径来施用组合物的装置。
VI.定义
术语“其中STAT3的抑制或降解提供益处的疾病或疾患”等与其中STAT3例如对于所述疾病或疾患的发作、进展、表现来说为重要或必需的疾病或疾患或已知通过STAT3抑制剂或降解剂来治疗的疾病或疾患有关。此类疾患的实例包括但不限于癌症、慢性自体免疫疾病、炎性疾病、增生性疾病、败血病和病毒感染。本领域技术人员能够容易地例如通过可适宜地用于评估特定化合物的活性的分析来确定化合物是否可针对任何特定细胞类型治疗由STAT3抑制剂或降解剂介导的疾病或疾患。参见例如Yue和Turkson,Expert OpinionInvest Drugs 18:45-56(2009)。
术语“STAT3”是指由STAT3基因编码的蛋白质。STAT3为STAT蛋白家族的成员。响应于细胞因子和生长因子，STAT3由受体相关詹纳斯激酶(JAK)磷酸化，形成同二聚体或异二聚体，并且转位至细胞核，在细胞核中它们充当转录活化剂。
术语“STAT1”是指由STAT1基因编码的蛋白质。STAT1为STAT蛋白家族的成员。STAT1在引起细胞存活、活力或病原体反应的许多基因表达中起作用。
术语“STAT3抑制剂”等是指抑制STAT3蛋白的本公开的化合物。对于抑制STAT3，STAT3抑制剂典型地具有小于约100μM，例如小于约50μM、小于约25μM以及小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.1μM、小于约0.05μM或小于约0.01μM的半最大抑制浓度(IC50)。可将STAT3抑制剂用作合成中间物以制备降解STAT3的本公开的化合物。表2中公开了抑制STAT3的代表性本公开的化合物。
术语“STAT3降解剂”等是指降解STAT3蛋白的本公开的化合物。STAT3降解剂为异双官能小分子，所述异双官能小分子含有结合至STAT3蛋白的第一配体、用于E3连接酶系统的第二配体以及拴系第一和第二配体的化学接头。表1、表1A和表IB中公开了降解STAT3的代表性本公开的化合物。同样地，“STAT1”降解剂等是指降解STAT1蛋白的本公开的化合物。本公开的化合物可优先降解STAT3，或优先降解STAT1，或降解STAT3与STAT1两者。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗所关注的疾病或疾患的治疗剂。举例来说，当癌症为所关注的疾病或疾患时，第二治疗剂可为已知化学治疗药物，如紫杉醇，或例如辐射。
术语“疾病”或“疾患”表示通常被认为是病理学情况或功能，并且本身可以特定迹象、症状和/或机能紊乱形式显现的紊乱和/或异常。本公开的化合物为STAT3的抑制剂或降解剂并且可用于治疗或预防其中STAT3的抑制或降解提供益处的疾病和疾患。本公开的化合物还可降解STAT3和STAT1并且因此可用于治疗或预防其中STAT3与STAT1的降解提供益处的疾病和疾患。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”等是指消除、减轻或改善疾病或疾患和/或与其相关的症状。虽然不排除，但治疗疾病或疾患不要求所述疾病、疾患或与其相关的症状完全消除。术语“治疗”和同义词涵盖向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。所述治疗可为定向至症状的，例如用于抑制症状。它可历经短期时间实现，定向超过中期时间，或例如在维持疗法的背景内可为长期治疗。
如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指预防疾病或疾患和/或其附带症状发作或阻止受试者获得疾病的方法。如本文所用，“预防(prevent/preventing/prevention)”还包括延迟疾病和/或其附带症状的发作以及降低受试者获得疾病的风险。术语“预防(prevent/preventing/prevention)”可包括“预防性治疗”，预防性治疗是指降低未患有但处于再发展疾病或疾患或疾病或疾患复发的风险中或易于再发展疾病或疾患或使疾病或疾患复发的受试者中再发展疾病或疾患或先前得到控制的疾病或疾患复发的可能性。
如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时足以向有需要的受试者有效递送一种或多种活性成分来治疗所关注的疾患或疾病的一种或多种活性成分的量。在癌症或其他增殖病症的情况下，治疗有效量的所述剂可减少(即，在某种程度上阻滞或阻止)不想要的细胞增殖；减少癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在某种程度上阻滞或阻止)癌细胞浸润至外周器官中；抑制(即，在某种程度上阻滞或阻止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上缓解与所述癌症相关的症状中的一者或多者。在所施用的化合物或组合物防止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的情况下，它可为细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”意指因此适合于储存、装运、分配和/或处置药物产品的任何贮器和封闭体。
术语“插页”意指伴随药物产品的信息，所述信息提供如何施用产品的描述，以及允许医师、药剂师和患者关于产品的使用作出合理决定所需的安全和功效数据。包装插页通常被认为是药物产品的“标签”。
“并行施用”、“组合施用”、“同时施用”和类似短语意味着向正在治疗的受试者并行地施用两种或更多种剂。“并行”意味着每种剂同时或在不同时间点以任何顺序依序施用。然而，如果不是同时施用，那么意味着以一定序列向受试者施用它们并且时间足够接近以便提供所需治疗作用并且可共同起作用。举例来说，本公开的化合物可与第二治疗剂同时或在不同时间点以任何顺序依序施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以任何适当的形式并且通过任何适合的途径分开施用。当不并行施用本公开的化合物和第二治疗剂时，应了解，它们可以任何顺序向有需要的受试者施用。举例来说，可在向有需要的受试者施用第二治疗剂治疗模式(例如放射疗法)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)施用本公开的化合物。在各个实施方案中，相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔小于1小时、相隔1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时、相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时、相隔不超过24小时相隔或不超过48小时施用本公开的化合物和第二治疗剂。在一个实施方案中，以相隔约1分钟至约24小时施用组合疗法的组分。
除非另外指出，否则在描述本公开的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)使用术语“一种(个)(a/an)”、“所述”以及类似指示物应理解为涵盖单数与复数两者。除非本文中另外指出，否则本文中叙述值的范围仅仅旨在充当个别地提到属于所述范围的每个单独值的简写方法，并且每个单独值均并入本说明书中，如同它在本文中被个别地叙述一般。除非以其他方式要求，否则使用任何和所有实例或本文所提供的示例性措辞(例如“诸如”)旨在更好地说明本公开而不限制本公开的范围。本说明书中的措辞均不应被视为指示任何未要求的元素为实践本公开必需的。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤基”是指-Cl、-F、-Br或-I。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一至十二个碳原子(即C1-C12烷基)或指定数目的碳原子(例如C1烷基，诸如甲基；C2烷基，诸如乙基；等)的直链或分支链脂族烃。在一个实施方案中，烷基为C1-C10烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C3烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制性示例性C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指未取代或用一个、两个或三个取代基取代的烷基，其中每个取代基独立地为硝基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e或-S(＝O)2R58；其中：
R56a为氢或烷基；
R56b为烷基、卤烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R56c为氢或烷基；
R56d为烷基、卤烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R56e为烷基、卤烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R57为卤烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；并且
R58为卤烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH(CO2Me)CH2CO2Me和-CH(CH3)CH2N(H)C(＝O)O(CH3)3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基为C2-C6烯基。在另一实施方案中，烯基为C2-C4烯基。在另一实施方案中，烯基具有一个碳碳双键。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文单独或作为另一者的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指未取代或用一个、两个或三个取代基取代的烯基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如烷基氨基、二烷基氨基)、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环。非限制性示例性任选取代的烯基包括-CH＝CHPh。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个、两个或三个碳碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基为C2-C6炔基。在另一实施方案中，炔基为C2-C4炔基。在另一实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指未取代或用一个、两个或三个取代基取代的炔基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如烷基氨基、二烷基氨基)、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环。非限制性示例性任选取代的炔基包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤烷基”是指用一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基用一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中，烷基用一个、两个或三个氟原子取代。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性示例性卤烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”或“(羟基)烷基”是指用一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。在另一实施方案中，羟基烷基为单羟基烷基，即用一个羟基取代。在另一实施方案中，羟基烷基为二羟基烷基，即用两个羟基取代。非限制性示例性(羟基)烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，诸如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指连接至末端氧原子的烷基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基并且因此所得烷氧基称为“C1-C6烷氧基”。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤烷氧基”是指连接至末端氧原子的卤烷基。在一个实施方案中，卤烷基为C1-C6卤烷基。在另一实施方案中，卤烷基为C1-C4卤烷基。非限制性示例性卤烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指连接至末端硫原子的烷基。在一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性烷硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”是指用一个烷氧基取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基为C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，烷氧基为C1-C4烷氧基。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊基氧基甲基。
如单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有三至二十个链原子(即3元至20元杂烷基)或指定数目的链原子的未取代的直链或分支链脂肪族烃，其中至少一个-CH2-用以下中的至少一者置换：-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-。-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-可独立地位于脂族烃链的任何内部位置，只要每个-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-和-S-基团由至少两个-CH2-基团隔开即可。在一个实施方案中，一个-CH2-基团用一个-O-基团置换。在另一实施方案中，两个-CH2-基团用两个-O-基团置换。在另一实施方案中，三个-CH2-基团用三个-O-基团置换。在另一实施方案中，四个-CH2-基团用四个-O-基团置换。非限制性示例性杂烷基包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有三至十二个碳原子(即C3-12环烷基)或指定数目的碳(例如C3环烷基，诸如环丙基；C4环烷基，诸如环丁基；等)的饱和和部分不饱和(例如含有一个或两个双键)的单环、双环或三环脂族烃。在一个实施方案中，环烷基为双环的，即它具有两个环。在另一实施方案中，环烷基为单环的，即它具有一个环。在另一实施方案中，环烷基为C3-8环烷基。在另一实施方案中，环烷基为C3-6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，环烷基为C5环烷基，即环戊基。在另一实施方案中，环烷基为C6环烷基，即环己基。非限制性示例性C3-12环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指未取代或用一个、两个或三个取代基取代的环烷基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57和R58如结合术语“任选取代的烷基”所定义并且R59为(羟基)烷基或(氨基)烷基。术语任选取代的环烷基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的环烷基，诸如
非限制性示例性任选取代的环烷基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”是指包含一个、两个、三个或四个杂原子的含有三至十四个环成员(即3元至14元杂环基)的饱和和部分不饱和(例如含有一个或两个双键)的单环、双环或三环基团。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化以得到亚砜，即S(＝O)；或砜，即S(＝O)2。
术语杂环包括其中一个或多个-CH2-基团用一个或多个-C(＝O)-基团置换的基团，包括环状脲基，诸如-2-酮；环酰胺基，诸如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮；以及环状氨基甲酸酯基，诸如噁唑烷基-2-酮。
术语杂环基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的基团，诸如吲哚啉、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮。
在一个实施方案中，杂环基为4元至8元环状基团，所述4元至8元环状基团含有一个环和一个或两个氧原子，例如四氢呋喃或四氢吡喃，或含有一个或两个氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或含有一个氧和一个氮原子，例如吗啉，并且任选地，一个-CH2-基团用一个-C(＝O)-基团置换，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一实施方案中，杂环基为5元至8元环状基团，所述5元至8元环状基团含有一个环和一个或两个氮原子，并且任选地，一个-CH2-基团用一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基为5元或6元环状基团，所述5元或6元环状基团含有一个环和一个或两个氮原子，并且任选地，一个-CH2-基团用一个-C(＝O)-基团置换。在另一实施方案中，杂环基为含有两个环和一个或两个氮原子的8元至12元环状基团。杂环可通过任何可获得的碳或氮原子键联至分子的其余部分。非限制性示例性杂环基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环”是指未取代或用一个至四个取代基取代的杂环基，其中每个取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如结合术语“任选取代的环烷基”所定义。取代可发生于杂环基的任何可获得的碳或氮原子上。非限制性示例性任选取代的杂环基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有六至十个四碳原子的芳族环系统，即C6-C14芳基。非限制性示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、联亚苯和芴基。在一个实施方案中，芳基为苯基或萘基。在另一实施方案中，芳基为苯基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指未取代或用一至五个取代基取代的芳基，其中取代基各自独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如结合术语“任选取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例性任选取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙-2-胺。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环基的芳基。非限制性实例包括：2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-1-基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指包含一个、两个、三个或四个杂原子的具有五至14十四个环成员的单环及双环芳族环系统，即5元至14元杂芳基。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基为5元至10元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基噻吩基。在另一实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基吡啶基。非限制性示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、占吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋吖基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)以及异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性示例性N-氧化物为吡啶基N-氧化物。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指未取代或用一至四个取代基取代的杂芳基，其中取代基独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基(例如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如结合术语“任选取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有两个取代基。在另一实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可获得的碳或氮原子均可被取代。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基氧基”是指连接至末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性示例性芳基氧基为PhO-。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基氧基”是指连接至末端氧原子的任选取代的杂芳基。非限制性示例性芳基氧基为吡啶基-O-。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”是指连接至末端氧原子的芳烷基。非限制性示例性芳烷氧基为PhCH2O-。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指用一个、两个或三个氰基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基用一个氰基取代。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性(氰基)烷基包括-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指用一个或两个任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，一个或多个环烷基为任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。在另一实施方案中，烷基用一个任选取代的环烷基取代。在另一实施方案中，烷基用两个任选取代的环烷基取代。非限制性示例性(环烷基)烷基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR50aR50b的基团，其中R50a和R50b各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R50a和R50b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性示例性磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指用烷基取代的羰基(即-C(＝O)-)。在一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性烷基羰基为-COCH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指用任选取代的芳基取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性示例性芳基羰基为-COPh。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指用烷基取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性示例性烷基磺酰基为-SO2CH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指用任选取代的芳基取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性示例性芳基磺酰基为-SO2Ph。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指用-SH基团取代的烷基。
如单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR50cR50d的基团，其中R50c和R50d各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环)烷基；或R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性示例性甲酰胺基包括-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3和-C(＝O)N(H)Ph。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“脲基”是指式-NR51a-C(＝O)-NR51bR51c的基团，其中R51a为氢或烷基；并且R51b和R51c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或R51b和R51c与它们所连接的氮一起形成4元至8元任选取代的杂环基。非限制性示例性脲基包括-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“胍基”是指式-NR52a-C(＝NR53)-NR52bR52c的基团，其中R52a为氢或烷基；R52b和R53c各自独立地为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R52b和R52c与它们所连接的氮一起形成4元至8元任选取代的杂环基；并且R53为氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰胺基或磺酰胺基。非限制性示例性胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环)烷基”是指用一个、两个或三个任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基用一个任选取代的5元至8元杂环基取代。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。杂环基可通过碳或氮原子键联至烷基。非限制性示例性(杂环)烷基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指式-NR54a-C(＝O)-OR54b的基团，其中R54a为氢或烷基并且R54b为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。非限制性示例性氨基甲酸酯基为-NH-(C＝O)-OtBu。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指用一个或两个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基用一个任选取代的5元至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基用两个任选取代的5元至14元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基用一个任选取代的5元至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基用两个任选取代的5元至9元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基用一个任选取代的5元或6元杂芳基取代。在另一实施方案中，烷基用两个任选取代的5元或6元杂芳基取代。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(杂芳基)烷基”是指用一个任选取代的杂芳基和一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，杂芳基为任选取代的5元至9元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为任选取代的5元或6元杂芳基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性示例性(氨基)(杂芳基)烷基为：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”是指用一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基用一个任选取代的芳基取代。在另一实施方案中，烷基用两个任选取代的芳基取代。在一个实施方案中，芳基为任选取代的苯基或任选取代的萘基。在另一实施方案中，芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性示例性(芳基)烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰胺基”是指式-C(＝O)NR60aR60b的基团，其中R60a和R60b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基；或R60a和R60b与它们所连接的氮一起形成4元至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R60a和R60b各自独立地为氢或C1-C6烷基。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(酰胺基)(芳基)烷基”是指用一个酰胺基和一个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性(酰胺基)(芳基)烷基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(芳基)烷基”是指用一个氨基和一个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基为-NH2、烷基氨基或二烷基氨基。在一个实施方案中，芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性(氨基)(芳基)烷基包括：
如单独或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指式-NR55aR55b的基团，其中R55a和R55b独立地为氢、任选取代的烷基、卤烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基。
在一个实施方案中，氨基为-NH2。
在另一实施方案中，氨基为“烷基氨基”，即其中R55a为C1-6烷基并且R55b为氢的氨基。在一个实施方案中，R55a为C1-C4烷基。非限制性示例性烷基氨基包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
在另一实施方案中，氨基为“二烷基氨基”，即其中R55a和R55b各自独立地为C1-6烷基的氨基。在一个实施方案中，R55a和R55b各自独立地为C1-C4烷基。非限制性示例性二烷基氨基包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
在另一实施方案中，氨基为“羟基烷基氨基”，即其中R55a为(羟基)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基。
在另一实施方案中，氨基为“环烷基氨基”，即其中R55a为任选取代的环烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基。
在另一实施方案中，氨基为“芳烷基氨基”，即其中R55a为芳烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例性芳烷基氨基包括-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2和-N(CH3)CH2Ph。
在另一实施方案中，氨基为“(环烷基)烷基氨基”，即其中R55a为(环烷基)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例性(环烷基)烷基氨基包括：
在另一实施方案中，氨基为“(杂环)烷基氨基”，即其中R55a为(杂环)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基。非限制性示例性(杂环)烷基氨基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指用一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基为-NH2。在一个实施方案中，氨基为烷基氨基。在另一实施方案中，氨基为二烷基氨基。在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性示例性(氨基)烷基包括-CH2NH2、CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基以及-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂芳基”是指任选取代的5元至9元杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂芳基为双环9元亚杂芳基。示例性非限制性示例性双环9元亚杂芳基包括：
在本公开中，如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指烷基的二价形式，其中烷基为未取代或用一个或两个独立地选自由任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基组成的组的基团取代的。在一个实施方案中，亚烷基为C1-12烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基为C1-10烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基为C1-8烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基为未取代的C1-6烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚烷基为未取代的C1-4烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚烷基为用一个或两个任选取代的苯基取代的C1-4烷基的二价形式。非限制性示例性亚烷基包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(Ph)-、-CH(Ph)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(Ph)CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂烷基”是指杂烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂烷基为3元至20元杂烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂烷基为3元至10元杂烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂烷基为3元至8元杂烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂烷基为3元至6元杂烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂烷基为3元至4元杂烷基的二价形式。在另一实施方案中，亚杂烷基为式-(CH2CH2O)u1-的基团，其中u1为1、2、3、4、5或6。非限制性示例性亚杂烷基包括-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2CH2-和-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂环基”是指任选取代的4元至8元杂环基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂环基为任选取代的氮杂环丁烷的二价形式。在一个实施方案中，亚杂环基为任选取代的哌啶基的二价形式。非限制性示例性亚杂环基包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚环烷基”是指任选取代的C4-C6环烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚环烷基为4元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基为5元亚环烷基。在另一实施方案中，亚环烷基为6元亚环烷基。非限制性示例性基团包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚苯基”是指任选取代的苯基的二价形式。非限制性实例包括：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“双环9元或10元亚杂芳基”是指任选取代的双环9元或10元杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，双环9元或10元亚杂芳基为双环9元亚杂芳基。在另一实施方案中，双环9元或10元亚杂芳基为双环10元亚杂芳基。示例性双环9元亚杂芳基包括但不限于：
示例性双环10元亚杂芳基包括但不限于：
如本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“亚萘基”是指任选取代的萘基的二价形式。示例性亚萘基包括但不限于：
本公开涵盖通过具有一个或多个由具有不同原子量或质量数的原子置换的原子进行同位素标记(即放射性标记)的本公开的化合物中的任一者。可合并至所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。在一个实施方案中，提供了一种组合物，其中在本公开的化合物内的位置的基本上所有原子均由具有不同原子量或质量数的原子置换。在另一实施方案中，提供了一种组合物，其中在本公开的化合物内的位置的一部分原子被置换，即本公开的化合物在一个位置富含具有不同原子量或质量数的原子。”可通过本领域中已知的方法来制备同位素标记的本公开的化合物。
本公开的化合物含有一个或多个不对称中心并且可因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式。本公开涵盖使用所有此类可能的形式，以及其外消旋和拆分形式以及它们的混合物。可根据本公开根据本领域中已知的方法来分离个别对映异构体。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指定，否则它们旨在包括E与Z几何异构体两者。本公开还涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”为对仅原子在空间的取向不同的个别分子的所有异构体的总称。它包括不为彼此镜像(非对映异构体)的具有超过一个手性中心的化合物的对映异构体和异构体。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”和“对映异构”是指不能叠加在镜像上并且因此具光学活性的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指相等份的对映异构体的混合物并且所述混合物为光学非活性的。在一个实施方案中，本公开的化合物为外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列以及其立体化学描述，例如R或S。
除非另外指出，否则本说明书中所用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中所描述的那些一致。
术语“对映异构体过量”或“ee”是指对一种对映异构体与另一对映异构体相比存在多少的度量。对于R和S对映异构体的混合物，将对映异构体过量百分比定义为|R-S|*100，其中R和S为对映异构体在混合物中的相应摩尔或重量分数，使得R+S＝1。在了解手性物质的旋光性的情况下，将对映异构体过量百分比定义为([α]观测值/[α]最大)*100，其中[α]观测值为对映异构体的混合物的旋光性并且[α]最大为纯对映异构体的旋光性。测定对映异构体过量可使用多种分析技术，包括NMR波谱学、手性柱色谱或光学偏振测量。
如本文所用的术语“偶联剂”是指用于形成甲酸与胺之间的酰胺键的试剂，例如活化剂；或试剂组合，例如活化剂和碱或活化剂、碱以及一种或多种添加剂。偶联剂为本领域中熟知的。在一个实施方案中，偶联剂包含活化剂，例如碳二酰亚胺(二环己基碳二酰亚胺、二异丙基碳二酰亚胺、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺·HCl)或(N-[(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)-亚甲基]-N-甲基甲烷亚胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)。在另一实施方案中，偶联剂包含活化剂，例如碳二酰亚胺或HATU；以及碱，例如二异丙基乙基胺或2,4,6-柯林碱。在另一实施方案中，偶联剂包含活化剂，例如碳二酰亚胺；碱，例如2,4,6-柯林碱；以及至少一种添加剂，例如1-羟基苯并三唑或
偶合反应中所用的溶剂也是本领域中熟知的。示例性溶剂包括但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基-2-吡咯烷酮。
如本文所用，术语“约”包括所叙述的数值±10％。因此，“约10”意指9至11。
VII.特定实施方案
本公开还提供了以下特定实施方案。这些特定实施方案中所叙述的化学式的结构如上文所描述。举例来说，“I.本公开的化合物”中描述了实施方案1中的式I化合物“A-1”、“B-1”等，“II.本公开的中间物”中描述了式XIII化合物，等等。
实施方案1.一种式I化合物，其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C4烷基、芳烷基和-CH2OC(＝O)R1e组成的组；
R1e选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基组成的组；
M选自由-O-和-C(R2a)(R2b)-组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21和A-22组成的组；其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QA；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组，
E为
其中用“*”标示的键连接至QA；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、-C(＝O)R9和-L-B组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QA选自由Q-1、Q-2、Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
X1选自由-CH2-、-O-和-N(R11a)-组成的组；或X1不存在；
R10选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；
R11a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
s为1、2、3或4；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环，
R12c选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
A1选自由-C(R14a)-和-N-组成的组；
R14a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
e为1、2或3；
f为1、2或3；
X4选自由-CH2-、-O-和-N(R11d)-组成的组；或X4不存在；
v为0、1、2、3或4；
R11d选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12d选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R13a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
R13b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R13c选自由氢和C1-C4烷基组成的组；或R13a和R13b一起形成C3-C8任选取代的环烷基或C4-C9任选取代的杂环；或R13b和R13c一起形成4元至9元任选取代的杂环；
A2*选自由-C(R14b)-和-N-组成的组；
R14b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
X5选自由-CH2-、-O-和-N(R11e)-组成的组；或X5不存在；
y为0、1、2、3或4；
R11e选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R15选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a')-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b')和-(R16b')C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a'选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b'选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9和B-10组成的组；
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(2)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(3)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8为-L-B时，则QA选自由Q-1和Q-2组成的组；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式II，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案3.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式III，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案5.如实施方案4所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案6.如实施方案5所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案7.如实施方案6所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案8.如实施方案6所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案9.如实施方案6所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中E为E-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案11.如实施方案10所述的化合物，其中E-1为E-1-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案12.如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中E为E-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案13.如实施方案12所述的化合物，其中E-2为E-2-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案14.如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中E为E-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案15.如实施方案14所述的化合物，其中E-3为E-3-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案16.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8为-L-B，QA为Q-1，并且R10为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案17.如实施方案16所述的化合物，其中X1选自由-CH2-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案18.如实施方案16或17所述的化合物，其中s为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案19.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8为-L-B，QA为Q-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案20.如实施方案19所述的化合物，其中Q-2为Q-2-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案21.如实施方案19或20所述的化合物，其中X2选自由-CH2-、-O-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案22.如实施方案21所述的化合物，其中X2为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案23.如实施方案19-22中任一项所述的化合物，其中t为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案24.如实施方案19-23中任一项所述的化合物，其中R12b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案25.如实施方案19-24中任一项所述的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案26.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案27.如实施方案14或15所述的化合物，其中QA为Q-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案28.如实施方案26或27所述的化合物，其中Q-3为Q-3-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案29.如实施方案26-28中任一项所述的化合物，其中X2为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案30.如实施方案26-29中任一项所述的化合物，其中t为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案31.如实施方案26-30中任一项所述的化合物，其中R12c为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案32.如实施方案26或28-31中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案33.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案34.如实施方案14或15所述的化合物，其中QA为Q-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案35.如实施方案33或34所述的化合物，其中Q-4为Q-4-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案36.如实施方案33-35中任一项所述的化合物，其中X2为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案37.如实施方案33-36中任一项所述的化合物，其中t为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案38.如实施方案33-37中任一项所述的化合物，其中f和e为2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案39.如实施方案33-38中任一项所述的化合物，其中A1为-C(H)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案40.如实施方案33或35-39中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案41.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案42.如实施方案14或15所述的化合物，其中QA为Q-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案43.如实施方案41或42所述的化合物，其中Q-5为Q-5-1或Q-5-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案44.如实施方案41-43中任一项所述的化合物，其中X4为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案45.如实施方案41-44中任一项所述的化合物，其中v为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案46.如实施方案41-45中任一项所述的化合物，其中R12d为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案47.如实施方案41-46中任一项所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案48.如实施方案41或43-47中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案49.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案50.如实施方案14或15所述的化合物，其中QA为Q-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案51.如实施方案49或50所述的化合物，其中Q-6为Q-6-1或Q-6-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案52.如实施方案49-51中任一项所述的化合物，其中X4为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案53.如实施方案49-52中任一项所述的化合物，其中v为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案54.如实施方案49-53中任一项所述的化合物，其中g和h为2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案55.如实施方案49-54中任一项所述的化合物，其中A2*为-C(H)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案56.如实施方案49-55中任一项所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案57.如实施方案49或51-56中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案58.如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案59.如实施方案14或15所述的化合物，其中QA为Q-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案60.如实施方案58或59所述的化合物，其中Q-7为Q-7-1或Q-7-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案61.如实施方案58-60中任一项所述的化合物，其中X5为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案62.如实施方案58-61中任一项所述的化合物，其中y为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案63.如实施方案58-62中任一项所述的化合物，其中R15为任选取代的苯基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案64.如实施方案58或60-63中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案65.如实施方案1-64中任一项所述的化合物，其中L为-Y1-J2-Y2-J3-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案66.如实施方案1-65中任一项所述的化合物，其中L为-Y1-Y2-J3-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案67.如实施方案1-65中任一项所述的化合物，其中L为-Y1-J2-Y2-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案68.如实施方案1-65中任一项所述的化合物，其中L为-Y1-Y2-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案69.如实施方案68所述的化合物，其中Y1选自由-(CH2)m-和-C(＝O)-组成的组；m为1、2或3；Y2为-(CH2)n-；n为1、2、3、4、5或6；并且Z选自由-(CH2)-、-C≡C-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案70.如实施方案10-13或16-25中任一项所述的化合物，其中：
R8为-L-B；
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且
x为1、2、3、4、5或6，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案71.如实施方案14、15或26-64中任一项所述的化合物，其中：
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且
x为1、2、3、4、5或6，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案72.如实施方案1-71中任一项所述的化合物，其中B为B-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案73.如实施方案72所述的化合物，其中B-1为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案74.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式IV-A，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案75.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式V-A，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案76.如实施方案74或75所述的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案77.如实施方案76所述的化合物，其中R12a为：
并且
R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案78.如实施方案74-77中任一项所述的化合物，其中G1为-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案79.如实施方案74-77中任一项所述的化合物，其中G1为-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案80.如实施方案74-79中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案81.如实施方案74-79中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案82.如实施方案74-81中任一项所述的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为3、4或5，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案83.如实施方案74-82中任一项所述的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案84.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式VI-A，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案85.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式VII-A，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案86.如实施方案84或85所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的环己基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案87.如实施方案86所述的化合物，其中R13a为任选取代的苯基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案88.如实施方案84-86中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案89.如实施方案88所述的化合物，其中R8为甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案90.如实施方案84-89中任一项所述的化合物，其中G1为-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案91.如实施方案84-89中任一项所述的化合物，其中G1为-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案92.如实施方案84-91中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案93.如实施方案84-91中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案94.如实施方案84-93中任一项所述的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为2、3或4，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案95.如实施方案84-94中任一项所述的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案96.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式VII-D，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案97.如实施方案96所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案98.如实施方案96或97所述的化合物，其中XA为-N(R8)CH2-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案99.如实施方案96或97所述的化合物，其中XA为-CH2N(R8)-；并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案100.如实施方案96或97所述的化合物，其中XA为-CH2CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案101.如实施方案96-100中任一项所述的化合物，其中X4为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案102.如实施方案96-100中任一项所述的化合物，其中X4为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案103.如实施方案96-102中任一项所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案104.如实施方案1-103中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案105.如实施方案1-103中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案106.如实施方案1-103中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为-CH2OC(＝O)R1e；并且各R1e独立地选自由C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组。
实施方案107.如实施方案1-103中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b选自由
组成的组。
实施方案108.如实施方案1所述的化合物，所述化合物选自表1和表1A的化合物中的一者或多者，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案109.如实施方案108所述的化合物选自由以下组成的组：
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸；
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸；
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸；以及
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案110.如实施方案109所述的化合物，所述化合物为((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案111.一种式VIII化合物，其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
M选自由-O-和-C(R2a)(R2b)-组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QB；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
E为
其中用“*”标示的键连接至QB；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QB选自由Q-1和Q-2组成的组；
X1选自由-CH2-、-O-和-N(R11a)-组成的组；或
X1不存在；
R10选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；
R11a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
s为1、2、3或4；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或
X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环，
前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案112.如实施方案111所述的化合物，所述化合物具有式IX，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案113.如实施方案111所述的化合物，所述化合物具有式X，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案114.如实施方案111-113中任一项所述的化合物，其中A选自实施方案4中所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案115.如实施方案114所述的化合物，其中A选自实施方案中5所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案116.如实施方案115所述的化合物，其中A选自实施方案中6所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案117.如实施方案116所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案118.如实施方案116所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案119.如实施方案116所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案120.如实施方案111-119中任一项所述的化合物，其中E为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案121.如实施方案120所述的化合物，其中E-1为E-1-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案122.如实施方案111-119中任一项所述的化合物，其中E为E-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案123.如实施方案122所述的化合物，其中E-2为E-2-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案124.如实施方案111-119中任一项所述的化合物，其中E为E-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案125.如实施方案124所述的化合物，其中E-3为E-3-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案126.如实施方案111-125中任一项所述的化合物，其中QB为Q-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案127.如实施方案126所述的化合物，其中X1选自由-CH2-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案128.如实施方案126或127所述的化合物，其中s为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案129.如实施方案111-125中任一项所述的化合物，其中QB为Q-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案130.如实施方案129所述的化合物，其中Q-2为Q-2-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案131.如实施方案129或130所述的化合物，其中X2选自由-CH2-、-O-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案132.如实施方案131所述的化合物，其中X2为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案133.如实施方案129-132中任一项所述的化合物，其中t为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案134.如实施方案129-133中任一项所述的化合物，其中R12b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案135.如实施方案129-134中任一项所述的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案136.如实施方案111所述的化合物，所述化合物具有式XI，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案137.如实施方案111所述的化合物，所述化合物具有式XII，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案138.如实施方案136或137所述的化合物，其中R2a和R2b为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案139.如实施方案136或137所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案140.如实施方案136-139中任一项所述的化合物，其中A为A-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案141.如实施方案140所述的化合物，其中G1为-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案142.如实施方案141所述的化合物，其中A为A-8，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案143.如实施方案136-142中任一项所述的化合物，其中R8为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案144.如实施方案136-142中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案145.如实施方案136-144中任一项所述的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案146.如实施方案145所述的化合物，其中R12a为
并且R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案147.如实施方案111-146中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案148.如实施方案111-146中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案149.如实施方案111所述的化合物，所述化合物选自表2的化合物中的一者或多者，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案150.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1-149中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
实施方案151.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案152.如实施方案151所述的方法，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案153.如实施方案151或152所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
实施方案154.如实施方案150所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。
实施方案155.如实施方案154所述的药物组合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案156.如实施方案1-149中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗癌症。
实施方案157.如实施方案156所述使用的化合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案158.实施方案1-149中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
实施方案159.如实施方案158所述的用途，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案160.一种减少有需要的患者的细胞内的STAT3蛋白的方法，所述方法包括向所述受试者施用实施方案1-110中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案161.一种抑制有需要的受试者的细胞内的STAT3蛋白的方法，所述方法包括向所述患者施用实施方案111-149中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案162.一种药盒，所述药盒包含如实施方案1-149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及用于向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的说明书。
实施方案163.如实施方案162所述的药盒，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
实施方案164.如实施方案162或163所述的药盒，所述药盒还包含一种或多种另外的治疗剂。
实施方案165.一种式XIII化合物，其中R选自由氢、C1-C6烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组；
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R2a和R2b各自为氟；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-OR；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；并且
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
前提条件为所述化合物不为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案166.如实施方案165所述的化合物，所述化合物具有式XIV，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案167.如实施方案165所述的化合物，所述化合物具有式XV，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案168.如实施方案165-167中任一项所述的化合物，其中A选自实施方案4中所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案169.如实施方案168所述的化合物，其中A选自实施方案5中所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案170.如实施方案169所述的化合物，其中A选自实施方案4中所叙述的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案171.如实施方案170所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案172.如实施方案170所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案173.如实施方案170所述的化合物，其中A为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案174.如实施方案165所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案175.如实施方案165-174中任一项所述的化合物，其中R为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案176.如实施方案165-174中任一项所述的化合物，其中R为苯甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案177.如实施方案165-174中任一项所述的化合物，其中R选自由五氯苯和五氟苯组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案178.如实施方案165-177中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为乙基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案179.一种式XVI化合物，其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C4烷基、芳烷基和-CH2OC(＝O)R1e组成的组；
R1e为C1-C6烷基；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QC；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
E为
其中用“*”标示的键连接至QC；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、-C(＝O)R9和-L-B组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QC为Q-8；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R26选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、
-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)和-(R16b)C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9和B-10组成的组；
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团，或其盐或溶剂合物。
实施方案180.如实施方案179所述的化合物，所述化合物具有式XVII，或其盐或溶剂合物。
实施方案181.如实施方案179所述的化合物，所述化合物具有式XVIII，或其盐或溶剂合物。
实施方案182.如实施方案179-181中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组，或其或溶剂合物。
实施方案183.如实施方案179-181中任一项所述的化合物，其中R8为-L-B，或其盐或溶剂合物。
实施方案184.如实施方案179-183中任一项所述的化合物，其中R26为C1-C6烷基，或其盐或溶剂合物。
实施方案185.如实施方案179-183中任一项所述的化合物，其中R26为氢，或其盐或溶剂合物。
实施方案186.一种式XXXIV化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案187.一种制备式XXII化合物的方法，其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
R12c选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a')-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b')和-(R16b')C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a'选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b'选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9和B-10组成的组；
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
所述方法包括使式XXX化合物与式XVII化合物在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
实施方案188.一种制备式XXIII化合物的方法，其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基和-C(＝O)R9组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
A1选自由-C(R14a)-和-N-组成的组；
R14a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
e为1、2或3；
f为1、2或3；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a')-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b')和-(R16b')C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a'选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b'选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9和B-10组成的组；
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
所述方法包括使式XXX化合物与式XVII化合物在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
实施方案189.一种制备式XXIV化合物的方法，其中R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a')-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b')和-(R16b')C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a'选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b'选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9和B-10组成的组；
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
所述方法包括使式XXXI化合物与式XIX化合物在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
实施例
实施例1
(2-((全氯苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸的合成
将1(265mg，0.76mmol，1当量)、五氯苯酚(223mg，0.84mmol，1.1当量)、DCC(204mg，0.99mmol，1.3当量)和DMAP(9.3mg，0.64mmol，0.1当量)于3mL的DMF中的溶液在室温下搅拌24h。将混合物通过HPLC纯化，得到化合物2(354mg，产率：78％)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:597.85。
向圆底烧瓶中添加2(354mg，0.59mmol，1.0当量)和CH2Cl2(10mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(611mg，2.37mmol，4.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(1.19mL，1.19mmol，2.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌，直到起始物质消失。在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN与水的混合物中，并且通过HPLC纯化，得到3(254mg，产率：79％)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:541.77。
将TFA(8mL)添加至化合物3(450mg)于CH3CN(30mL)和水(45mL)中的混合物中。将此混合物加热至52℃持续2天。通过过滤收集所得沉淀，得到化合物4(350mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(d,J＝1.4Hz,1H),9.05-8.89(m,1H),8.10(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ203.33(d,JP-C＝174.73),157.31,143.92,141.42,131.89,131.63,130.42,129.83,128.45,128.00,126.41,126.09,126.06,125.97,114.49,113.75。
实施例2
5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加A(1.2g，4.66mmol，1.0当量)和DMF(12mL)。添加CDI(1.0g，6.07mmol，1.3当量)。将溶液在35℃下搅拌0.5小时直到LC-MS显示反应完成。依次添加t-BuOH(1.6ml，16.3mmol，3.5当量)和DBU(0.85ml，5.60mmol，1.2当量)。将溶液在35℃下再搅拌5小时直到LC-MS显示反应完成。用H2O淬灭反应，用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。残余粗产物B可未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向350mL密封管(抗压力)中添加B(约4.5mmol，1当量)、Pd(OAc)2(0.2g，0.9mmol，0.2当量)、PPh3(0.7g，2.7mmol，0.6当量)、草酸(1.4g，15.7mmol，3.5当量)、DIPEA(3.2mL，18mmol，4.0当量)、Ac2O(1.8mL，18mmol，4.0当量)和DMF(30mL)。将混合物密封并且使其在100℃下反应8小时。在反应完成之后，将体系冷却至室温并且用0.5M HCl水溶液淬灭至pH值为3-5。将反应混合物用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需苯并噻吩酸C(1.03g，两个步骤的产率为80％)。
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加C(0.3g，1.08mmol，1.0当量)和无水CHCl3(6.0mL)。逐份添加PCl5(0.25g，1.2mmol，1.1当量)。将溶液在室温下搅拌5min直到溶液变得透明。缓慢添加P(OEt)3(0.37mL，2.16mmol，2.0当量)。将溶液在室温下再搅拌0.5小时直到LC-MS显示反应完成(约80％转化率)。用H2O淬灭反应，用DCM萃取(50mLx3)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物D。将残余粗产物D溶解于5ml DCM中，并且添加TFA(5ml)以移除Boc。真空移除所有溶剂之后，将粗残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为42％时产物出来)，以提供呈白色固体状的所需产物E(185mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.74(s,1H),8.15(s,1H),8.06-7.98(m,2H),4.28-4.20(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).UPLC-MS C14H15O6PS计算值[M+H]+:343.03,实验值:343.26。
实施例3
5-(二氟(膦酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
步骤1：5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸1(1.0g，3.9mmol，1.0当量)和无水DCM(50mL)。将悬浮液用冰/水浴冷却，然后添加草酰氯(1.5g，11.7mmol，3.0当量)和DMF(0.3mL)。将溶液在此温度下搅拌30分钟并且回到室温。1.5h之后悬浮液变为透明溶液。在真空中移除所有溶剂和过量草酰氯。将残余粗产物2未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加先前的粗酰氯2和无水DCM(50mL)。将溶液用冰/水浴冷却，然后添加苯甲醇(0.8g，0.8mL，7.8mmol，2.0当量)和三乙胺(1.2g，1.6mL，11.7mmol，3.0当量)。使溶液回到室温并且搅拌1h，然后用氯化铵水溶液淬灭。将反应物用DCM萃取(50mLx3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需苯甲酯3(1.1g，85％产率)。
步骤2：5-碘苯并[b]噻吩-2-甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的50mL密封瓶中填充氩气，然后添加5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸苯甲酯3(1.0g，2.9mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(110mg，0.58mmol，0.2当量)、碘化钾(1.0g，5.8mmol，2.0当量)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(51mg，62μL，0.58mmol，0.2当量)和无水1,4-二噁烷(20mL)。再将反应体系变成氩气氛围三次，然后在110℃下反应24h。将反应体系冷却至室温并且用氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需碘化物4与起始物质3的混合物(0.85g，4:3＝3:1，通过LC-MS监测)。可将此混合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶中填充氩气，然后添加先前4与3的混合物(0.85g，4:3＝3:1，2.1mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(0.8g，4.2mmol，2.0当量)和镉试剂DMF溶液A(13mL，0.33M，4.2mmol，2.0当量)。再将反应体系变成氩气氛围三次，然后在室温下搅拌24h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，以提供呈无色油状的所需磷酸酯5(0.5g，70％产率)。
步骤4：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶中填充氩气，然后添加5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸苯甲酯5(130mg，0.28mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)和10％Pd/C(150mg)。将反应体系变成氢气氛围三次，然后在室温下搅拌5min(更长的反应时间可使此反应的产率降低)。将反应混合物过滤以移除Pd/C并且真空移除溶剂。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为46％时产物出来)，以提供呈白色固体状的所需甲酸6(43mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.29-4.17(m,4H),1.31(td,J＝7.1,0.7Hz,6H).UPLC-MS C14H16F2O5PS计算值[M+H]+:365.03,实验值:365.24。
实施例4
5-(二氟(膦酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
步骤1：7-溴-2-萘甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加7-溴-2-萘甲酸1(1.0g，3.9mmol，1.0当量)和无水DCM(50mL)。将悬浮液用冰/水浴冷却，然后添加草酰氯(1.5g，11.7mmol，3.0当量)和DMF(0.3mL)。将溶液在此温度下搅拌30分钟并且回到室温。1.5h之后悬浮液变为透明溶液。在真空中移除所有溶剂和过量草酰氯。将残余粗产物2未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加先前的粗酰氯2和无水DCM(50mL)。将溶液用冰/水浴冷却，然后添加苯甲醇(0.8g，0.8mL，7.8mmol，2.0当量)和三乙胺(1.2g，1.6mL，11.7mmol，3.0当量)。使溶液回到室温并且搅拌1h，然后用氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用DCM萃取(50mLx3)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需苯甲酯3(1.1g，85％产率)。
步骤2：7-碘-2-萘甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的50mL密封瓶中填充氩气，然后添加7-溴-2-萘甲酸苯甲酯3(1.0g，2.9mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(110mg，0.58mmol，0.2当量)、碘化钾(1.0g，5.8mmol，2.0当量)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(51mg，62μL，0.58mmol，0.2当量)和无水1,4-二噁烷(20mL)。再将反应体系变成氩气氛围三次，然后在110℃下反应24h。将反应混合物冷却至室温，用氯化铵水溶液淬灭。用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需碘化物4与起始物质3的混合物(0.85g，4:3＝3:1，通过LC-MS监测)。可将此混合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：7-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-2-萘甲酸苯甲酯
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶中填充氩气，然后添加先前4与3的混合物(0.85g，4:3＝3:1，2.1mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(0.8g，4.2mmol，2.0当量)和镉试剂DMF溶液A(13mL，0.33M，4.2mmol，2.0当量)。再将反应体系变成氩气氛围三次，然后在室温下搅拌24h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需磷酸酯5(0.5g，70％产率)。
步骤4：7-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-2-萘甲酸
向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶中填充氩气，然后添加7-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-2-萘甲酸苯甲酯5(130mg，0.28mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)和10％Pd/C(30mg)。将反应体系变成氢气氛围三次，然后在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤以移除Pd/C并且真空移除溶剂。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为46.5％时产物出来)，以提供呈白色固体状的所需甲酸6(86mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.28(s,1H),8.21-8.13(m,1H),8.07(dd,J＝20.0,8.4Hz,2H),7.82-7.73(m,1H),4.31-4.16(m,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,6H).UPLC-MS C16H18F2O5P计算值[M+H]+:359.09,实验值:359.38。
实施例5
本公开的中间物的合成
根据以下方案制备式XIII的本公开的中间物并且用于制备本公开的化合物。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
试剂和条件：a.NaH 2.0当量，Boc2O 1.4当量，THF，0℃至室温，24h；b.NBS 1.0当量，Bz2O2 0.04当量，CCl4，回流12h，历经两个步骤的产率为77％；c.P(OEt)3 1.2当量，100℃，12h，84％产率；d.Ti(O-i-Pr)4 0.25当量，BnOH 20.0当量，100℃，83％产率；e.NaH 3.0当量，Cbz-Cl 1.5当量，THF,0℃至室温，12h，88％产率；f.NFBS 3.0当量，NaHMDS 3.0当量，THF，-78℃至室温，12h，95％产率；g.H2/Pd-C，THF，12h，94％产率。
步骤1：2-乙基5-(溴甲基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁酯(化合物14)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加NaH(2.2g，53mmol，2.0当量，60％于矿物油中)和THF(300mL)。将悬浮液用冰/水浴冷却，然后历时15min添加5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(化合物12)(5.0g，26mmol，1.0当量)。将溶液在此温度下搅拌30min(溶液的颜色变红)。将Boc2O(8.1g，37mmol，1.4当量)一次性添加至溶液中。使反应混合物在室温下再搅拌24h，然后用冰水淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取(200mL×2)并且将合并的有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，并且在旋转蒸发器上浓缩。将残余粗产物化合物13未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加粗产物化合物13、(PhCO)2O2(242mg，1.0mmol，0.04当量)、NBS(4,62g，26.0mmol，1.0当量)和无水CCl4(150mL)。将反应混合物在回流下加热12h。过滤出沉淀并且在旋转蒸发器上移除溶剂。将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状的所需苯甲基溴化合物14(7.6g，77％产率)。单溴化产物(14):二溴化产物:起始材料(13)＝2:0.15:0.22。主要异构体化合物14的数据如下文所示。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.05(d,J＝8.66Hz,1H),7.61 9d,J＝1.39Hz,1H),7.44(dd,J＝8.66,1.81Hz,1H),7.06(d,J＝0.65Hz,1H),5.29(s,2H),4.38(q,J＝7.14Hz,2H),1.62(s,9H),1.40(t,J＝7.14Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):161.8,149.2,146.9,137.6,133.0,131.8,128.0,127.9,122.7,115.5,114.5,85.3,85.0,61.7,34.1,28.0,14.4.ESI-MSC17H21 79BrNO4[M+H]+计算值＝382.07,实验值:382.42；C17H21 81BrNO4[M+H]+:384.06,实验值:384.08。
步骤2：2-乙基5-((二乙氧基磷酰基)甲基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁酯(化合物15)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物14(3g，7.9mmol，1.0当量)和(EtO)3P(1.72mL，10.0mmol，1.2当量)。将反应混合物在100℃下加热12h。将反应混合物直接加载至硅胶柱并且通过快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状的所需磷酸酯化合物15(2.9g，84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.02(d,J＝8.62Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(d,J＝8.63Hz,1H),7.05(s,1H),4.38(q,J＝7.13Hz,2H),4.07-3.92(m,4H),3.23(d,JP-H＝21.24Hz,2H),1.63(s,9H),1.39(t,J＝7.13Hz,3H),1.23(t,J＝7.06Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3):161.7,149.1,136.7(d,JP-C＝2.88Hz),131.1,128.5(d,JP-C＝5.88Hz),127.7(d,JP-C＝2.81),126.5(d,JP-C＝9.12Hz),122.9(d,JP-C＝7.15Hz),114.8(d,JP-C＝2.50Hz),114.3,84.5,62.0(d,JP-C＝6.79Hz),61.3,33.3(d,JP-C＝128.4),27.7,16.3(d,JP-C＝5.96Hz),14.1.31P NMR(121M Hz,CDCl3):26.3(s).ESI-MS C21H31NO7P[M+H]+计算值＝440.18,实验值:440.67。
步骤3：5-((二乙氧基磷酰基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(化合物16)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物15(2.9g，6.6mmol，1.0当量)、BnOH(14mL，132mmol，20当量)和Ti(Oi-Pr)4(0.32mL，1.6mmol，0.25当量)。将反应混合物在100℃下加热12h。将反应混合物冷却至35℃并且用1N HCl(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取(200mL×2)并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状的所需甲酸苯甲酯化合物16(2.25g，83％产率)。80％纯度(通过31P NMR测定)：10％甲酸乙酯，10％未知。1H NMR(300MHz,MeOD-d4):7.65(s,1H),7.60-7.38(m,6H),7.31(dt,J＝8.57,1.72Hz,1H),7.24(s,1H),5.43(s,2H),4.15-4.00(m,4H),3.35(d,JP-H＝21.03Hz,2H),1.30(t,J＝7.06Hz,6H).13C NMR(75MHz,MeOD-d4):163.0,138.2(d,JP-C＝2.19Hz),137.6,129.6,129.3,129.2,129.1,128.8(d,JP-C＝2.76Hz),128.2(d,JP-C＝5.33Hz),124.3(d,JP-C＝7.95Hz),124.1(d,JP-C＝9.42Hz),113.4(d,JP-C＝2.37Hz),109.3,67.4,63.6(d,JP-C＝6.96Hz),33.6(d,J P-C＝138.3Hz),16.7(d,JP-C＝5.92Hz).31P NMR(121M Hz,MeOD-d4):28.3(s),26.4(s).ESI-MSC21H25NO5P[M+H]+计算值＝402.15,实验值:402.50。
步骤4：5-((二乙氧基磷酰基)甲基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸二苯甲酯(化合物17)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加NaH(0.6g，15mmol，3.0当量，60％于矿物油中)和THF(100mL)。将悬浮液用冰/水浴冷却，然后历时5min添加16(2.25g于THF中，5.5mmol，1.0当量)。将溶液在此温度下搅拌10min，然后经由注射器添加Cbz-Cl(1.12mL，8mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下再搅拌12h，然后用冰水淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取(200mL×2)并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状的所需化合物17(2.6g，88％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.00(d,J＝8.63Hz,1H),7.52(s,1H),7.46-7.26(m,11H),7.11(s,1H),5.33(s,2H),5.20(s,2H),4.10-3.90(m,4H),3.22(d,JP-H＝21.30Hz,2H),1.21(t,J＝7.05Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3):161.3,150.5,136.6(d,JP-C＝2.97Hz),135.3,134.4,130.6,129.0(d,J P-C＝5.88Hz)128.7,128.6,128.6,128.5,128.3,128.2,127.8(d,JP-C＝2.82Hz),127.0(d,JP-C＝9.10Hz),123.1(d,JP-C＝7.08Hz),115.6,115.0(d,JP-C＝2.25Hz),69.5,67.1,62.1(d,JP-C＝6.78Hz),33.4(d,JP-C＝138.49Hz),16.3(d,JP-C＝5.87Hz).31P NMR(121M Hz,CDCl3):26.3(s).ESI-MS C29H30NO7P[M+Na]+计算值＝558.17,实验值:558.08
步骤5：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸二苯甲酯(化合物18)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物17(9.17g，17mmol，1.0当量)、(PhSO2)2NF(称为NFSB，16g，51mmol，3.0当量)和THF(300mL)。借助于乙醇/干冰浴将反应混合物冷却至-78℃。历时10min向此溶液中添加NaHMDS(51mL，1.0M THF溶液，3.0当量)。使反应混合物在此温度下搅拌2h，然后升温至室温超过3至4h。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应。将水层用乙酸乙酯萃取(200mL×2)并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状的所需产物化合物18(9.6g，95％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.13(d,J＝8.70Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(d,J＝8.90Hz,1H),7.50-7.28(m,10H),7.17(s,1H),5.33(s,2H),5.20(s,2H),4.30-4.00(m,4H),1.27(t,J＝6.85Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3):161.2,150.3,138.6,135.2,134.2,131.5,129.0,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.4-127.6(m),127.4,125.2-124.4(m),121.0-120.6(m),120.5-119.5(m),115.5,115.2,70.0,67.3,64.9(d,JP-C＝6.76Hz),16.3(d,JP-C＝5.49Hz).31P NMR(121M Hz,CDCl3):6.3(t,JP-F＝117Hz).ESI-MS C29H29F2NO7P[M+H]+计算值＝572.17,实验值:572.25。
步骤6：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(化合物19)
向配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物18(1g，1.7mmol，1.0当量)和THF(300mL)。借助于真空管和氮气气囊将氧气移除。将10％Pd/C(0.1g，0.1mmol，0.05当量)添加至反应混合物中。将反应物在室温下在H2氛围(1atm H2气囊)下搅拌12h。通过过滤移除Pd/C并且在真空中移除溶剂。将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈淡绿色固体状的所需化合物19(0.56g，94％产率)。通过从CHCl3再结晶可实现更高纯度。1H NMR(300MHz,MeOD-d4):11.6(s,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝8.75Hz,1H),7.48(d,J＝8.75Hz,1H),7.27(s,1H),4.30-4.05(m,4H),1.30(td,J＝7.04Hz,JP-H＝0.49Hz,6H).13C NMR(75MHz,MeOD-d4):164.5,139.7,131.2,128.1,126.0-124.0(m),123.4-123.0(m),122.4-122.0(m),119.0-118.1(m),113.5,109.6,66.3(d,JP-C＝7.09Hz),16.6(d,JP-C＝5.34Hz).31P NMR(121M Hz,MeOD-d4):6.6(t,JP-F＝123Hz).ESI-MS C14H17F2NO5P[M+H]+计算值＝348.08,实验值:348.42。
实施例6
((2-(((5S,8S,10aR)-3-乙酰基-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(200号化合物)的合成
ST-C1：向Boc-Gln-OH(5.0g，20.3mmol，1当量)、氨基二苯甲烷盐酸盐(4.5g，20.3mmol，1当量)和DIEA(10.6mL，60.9mmol，3当量)于DMF(60mL)中的溶液中添加HATU(8.5g，22.3mmol，1.1当量)并且将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释，用H2O、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。真空移除溶剂之后，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供ST-C-1(7.3g 87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝6.5Hz,1H),7.35-7.23(m,10H),6.36(s,1H),6.21(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(d,J＝5.8Hz,1H),5.74(s,1H),4.24(s,1H),2.33-2.26(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.42,171.02,156.26,141.50,141.32,128.63,127.44,80.10,56.92,53.75,31.91,29.10,28.31。
ST-C：将TFA(5mL)缓慢添加至ST-C-1(3g)于DCM(50mL)中的溶液中并且将所得反应溶液在室温下搅拌6小时，然后蒸发。将残余物未经纯化直接用于下一步骤。
ST-1-Cbz-1：将Cbz-Cl(1.36mL，9.5mmol，1.3当量)添加至1(2.5g，7.3mmol，1当量)和NaHCO3(1.85g，21.9mmol，3当量)于二噁烷(100mL)中的混合物中并且将所得反应混合物搅拌5h。将此反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液在减压下蒸发。将残余物用EA稀释并且用水和盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。然后将溶剂蒸发并且将残余物通过色谱在硅胶上纯化，得到化合物St-1-Cbz(9-239酸)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.26(m,5H),5.22-5.10(m,2H),4.78-4.60(m,1H),4.55-4.38(m,1H),4.34-4.19(m,1H),3.83-3.56(m,3H),3.55-3.43(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.24-1.95(m,3H),1.88-1.67(m,2H),1.46-1.45(m,9H,两个峰)。
ST-1-Cbz：将含LiOH-H2O(352mg，8.4mmoL，2当量)的水(20mL)添加至化合物2(2g，4.2mmol，1当量)于二噁烷(40mL)中的溶液中并且将所得混合物在室温下搅拌1h。通过蒸发将大多数有机溶剂移除并且将残余物的pH值调节至7并且用EA萃取若干次。将合并的有机物部分经Na2SO4干燥并且真空移除溶剂并且将残余物未经纯化直接使用。
9-267-1：将HATU(1.59g，4.2mmol，1.1当量)添加至ST-1-CBz(1.75g，3.8mmol，1当量)、ST-C(1.61g，3.8mmol，1当量)和DIEA(1.98mL，11.4mmol，3当量)于DMF(15mL)中的溶液中并且将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并且用H2O、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空移除溶剂之后，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供9-267-1(2.4g 84％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.39(m,2H),7.38-7.19(m,13H),6.16-6.15(m,1H),5.20-5.18(m,2H),4.74-4.57(m,1H),4.56-4.37(m,2H),4.25-4.23(m,1H),3.87-3.35(m,4H),2.55-2.28(m,2H),2.27-1.58(m,8H),1.46(s,9H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C41H51N6O8P+计算值755.38,[M+H]+实验值755.52。
240号化合物：在室温下将TFA(3mL)缓慢添加至9-277-1(2g，2.65mmol)于DCM(30mL)中的溶液中并且将所得反应溶液在相同温度下搅拌6小时，然后蒸发。将粗产物未经纯化直接用于下一步骤。向先前步骤的粗产物(2.65mmol，1当量)、ST-D(0.92g，2.65mmol，1当量)和DIEA(1.39mL，7.95mmoL，3当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(1.1g，2.91mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h并且用EtOAc稀释，并且用H2O、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。真空移除溶剂之后，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供240号化合物。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C50H57F2N7O10P+计算值984.39,实验值[M+H]+984.25。
241号化合物.向240号化合物(1.0g，1.02mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd-C(200mg)。将溶液在1atm的H2下在室温下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤并且浓缩。将所得胺通过HPLC纯化，以提供241号化合物(0.86g，90％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.31(m,5H),7.30-7.24(m,6H),6.19(s,1H),5.61(dd,J＝12.1,5.6Hz,1H),4.78(t,J＝8.9Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.59(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),4.29-4.05(m,4H),3.72-3.61(m,2H),3.54(t,J＝12.6Hz,1H),3.42(t,J＝12.4Hz,1H),2.45-2.27(m,3H),2.24-2.01(m,3H),2.00-1.70(m,4H),1.29(td,J＝7.1,3.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.23,174.38,171.02,168.30,161.93,141.49,141.38,138.02,131.42,128.30,128.23,127.29,127.25,127.22,127.16,127.14,126.88,112.17,104.87,65.05,65.03,64.98,64.96,(dd)60.59,58.41,57.06,53.01,48.95,46.92,45.47,31.53,30.84,30.68,27.78,26.50,15.33,15.28(d).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C42H51F2N7O8P+计算值850.35,实验值[M+H]+850.37。
200号化合物：将乙酸酐(24mg，0.24mmoL，2当量)和DIEA(61μL，0.35mmol，3当量)添加至241号化合物(100mg，0.12mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌半小时，然后蒸发，并且将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供242号化合物。通过与由37号化合物制备36号化合物类似的程序由242号化合物制备200号化合物。这两个步骤的总产率为69％。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.90(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.35-7.21(m,11H),6.07-6.06(m,1H),5.11-5.02(m,1H),4.42-4.23(m,3H),3.95-3.80(m,1H),3.77-3.53(m,2H),3.49-3.37(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.19-2.14(m,4H),2.11-2.01(m,2H),1.96-1.58(m,5H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C40H45F2N7O9P+计算值836.30,实验值[M+H]+836.4。
实施例7
本公开的中间物的合成
使用实施例6中所描述的技术制备以下式VIII化合物。
216号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.91(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.27(s,1H),5.47(s,1H),4.72-4.60(m,2H),4.28-4.26(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.67-3.52(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.04(s,3H),2.68(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.21-1.76(m,9H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C27H37F2N7O8P+计算值656.24,实验值[M+H]+656.15。
201号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.91(s,1H),7.553-7.48(m,2H),7.27(s,1H),5.58-5.42(m,1H),4.65-4.59(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.37(t,J＝12.0Hz,1H),3.30-3.13(m,2H),3.05(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.24-2.15(m,4H),1.96-1.64(m,5H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C25H34F2N6O7P+计算值599.17,实验值[M+H]+599.22。
205号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.91(s,1H),7.62-7.43(m,2H),7.42-7.14(m,11H),6.10(s,1H),5.48-5.46(m,1H),4.76-4.57(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.96(s,3H),2.51-2.23(m,3H),2.17-2.04(m,3H),1.92-1.87(m,2H),1.80-1.72(m,2H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C39H45F2N7O8P+计算值808.30,实验值[M+H]+808.5。
206号化合物：SI-107:UPLC-MS(ESI-MS)m/z:825.4。
207号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:809.4。
实施例8
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(36号化合物)的合成
9-145：将三甲胺(10mL)添加至化合物ST-B-1(1.3g，4.0mmol，1当量)、辛-7-炔酸(0.56g，4.0mmol，1当量)、CuI(154mg，0.8mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(282mg，0.4mmol，0.1当量)于DMF(10mL)中的混合物中。将所得混合物用氩气吹扫并且再填充三次并且在氩气下在70-80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温并且蒸发以移除大多数溶剂。将残余物通过HPLC纯化，得到9-145(1.18g,76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),10.99(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),4.33(d,J＝17.7Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.53-2.47(m,3H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.13-1.94(m,1H),1.78-1.27(m,6H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ174.90,173.32,171.45,168.14,144.23,134.52,132.46,129.05,123.05,119.32,96.73,76.91,52.14,47.47,34.07,31.68,28.32,28.25,24.50,22.83,19.14.UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C21H23N2O5 +计算值383.16,实验值[M+H]+383.28。
102号化合物：将HATU(295mg，0.77mmol，1.1当量)添加至241号化合物(参见实施例6)(600mg，0.71mmol，1当量)、ST-B(270g，0.71mmol，1当量)和DIEA(0.37mL，2.12mmol，3当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并且用H2O、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。真空移除溶剂之后，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供102号化合物(702mg 82％)。1H NMR(400MHz,MeOD:CDCl3＝1:1)δ7.90(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.33-7.19(m,11H),6.27-6.06(m,1H),5.33-4.87(m,2H),4.55-4.37(m,4H),4.26-3.75(m,7H),3.71-3.26(m,2H),2.90-2.71(m,2H),2.67-1.85(m,14H),1.83-1.47(m,8H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。
36号化合物：向圆底烧瓶中添加102号化合物(500mg，0.41mmol，1.0当量)和CH2Cl2(40mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(635mg，2.5mmol，6.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(1.65mL，1.65mmol，4.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN(5mL)、水(5mL)和TFA(0.3mL)的混合溶剂中，并且通过HPLC纯化，得到36号化合物(420mg，88％)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δδ7.90-7.85(m,1H),7.73-7.59(m,1H),7.56-7.36(m,4H),7.35-7.05(m,11H),6.06-6.03(m,1H),5.12-4.87(m,2H),4.48-4.19(m,5H),3.98-3.49(m,3H),3.36-3.24(m,1H),2.88-2.64(m,2H),2.61-2.23(m,7H),2.21-1.99(m,4H),1.94-1.35(m,11H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96-11.76(d,J＝77.6Hz,1H),10.99(s,1H),8.96-8.61(m,2H),8.33(d,J＝6.5Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),7.84(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.44-7.10(m,13H),6.79-6.71(m,1H),6.13-6.09(m,1H),5.17-5.11(m,1H),4.97-4.88(m,1H),4.60-4.10(m,5H),4.06-3.14(m,4H),2.99-2.82(m,1H),2.78-2.51(m,5H),2.47-2.33(m,1H),2.26-1.12(m,17H)。1H NMR(400MHz,DMSO,添加一滴D2O,老化3天)δ7.84(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.36-7.19(m,11H),6.10-6.08(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.97-4.86(m,1H),4.54-4.15(m,5H),3.98-3.90(m,2H),3.63-3.29(m,2H),2.99-2.80(m,1H),2.74-2.54(m,2H),2.49-2.33(m,4H),2.24-1.43(m,17H)。1H NMR(400MHz,DMSO,添加一滴D2O,老化3天,353K)δ7.87(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.42(m,3H),7.38-7.14(m,11H),6.11(s,1H),5.10-5.06(m,1H),4.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.54-4.12(m,5H),3.97(d,J＝12.7Hz,1H),3.80-3.76(m,1H),3.42-3.22(m,2H),2.98-2.80(m,1H),2.75-2.52(m,3H),2.59-2.33(m,3H),2.23-1.44(m,17H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C59H63F2N9O12P+计算值1158.43,实验值[M+H]+1158.60。
实施例9
本公开的化合物的合成
根据以下一般方案使用241号化合物作为合成中间物来制备以下本公开的化合物。
35号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1278.8。
38号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.89-7.88(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.60-7.39(m,4H),7.37-7.13(m,11H),6.06-6.03(m,1H),5.17-4.86(m,2H),4.47-4.19(m,5H),3.95-3.53(m,3H),3.38-3.27(m,1H),2.90-2.67(m,2H),2.57-2.01(m,11H),1.93-1.20(m,17H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C62H70F2N9O12P2+计算值600.74,实验值[M+2H]2+600.88。
47号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1158.9。
50号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.90-7.88(m,1H),7.69-7.41(m,4H),7.41-7.07(m,12H),6.07-6.03(m,1H),5.13-4.90(m,2H),4.51-4.18(m,5H),3.99-3.55(m,3H),3.36-3.27(m,1H),3.01-2.02(m,13H),1.91-1.09(m,15H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C59H67F2N9O12P+计算值1162.46,实验值[M+H]+1162.44。
51号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.99-7.81(m,1H),7.76-7.43(m,4H),7.43-7.00(m,12H),6.06-6.03(m,1H),5.19-4.88(m,2H),4.45-4.18(m,5H),3.95-3.65(m,3H),3.37-3.28(m,1H),3.02-1.99(m,14H),1.93-1.51(m,8H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H61F2N9O12P+计算值1144.41,实验值[M+H]+1144.45。
52号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.99-7.79(m,1H),7.78-7.43(m,4H),7.42-6.93(m,12H),6.09-5.98(m,1H),5.11-4.89(m,2H),4.50-4.24(m,5H),3.91-3.15(m,4H),2.86-2.47(m,6H),2.42-1.99(m,8H),1.93-1.45(m,6H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C57H60F2N9O12P2+计算值565.71,实验值[M+H]2+565.96。
56号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)7.89-7.87(m,1H),7.61-7.41(m,4H),7.38-7.08(m,12H),6.06-6.03(m,1H),5.13-4.90(m,2H),4.50-4.18(m,5H),3.97-3.50(m,3H),3.41-3.33(m,1H),3.26-3.30(m,2H),2.90-2.65(m,2H),2.56-2.00(m,9H),1.92-1.84(m,2H),1.73-1.55(m,7H),1.42-1.21(m,4H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C57H60F2N9O12P2+计算值565.71,实验值[M+H]2+582.65。
67号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1184.7。
68号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.99-7.87(m,1H),7.73-7.41(m,5H),7.40-6.99(m,11H),6.07-6.04(m,1H),5.12-4.91(m,2H),4.46-4.21(m,5H),3.98-3.53(m,3H),3.34-3.26(m,1H),2.88-2.68(m,2H),2.57-2.06(m,10H),1.90-1.21(m,14H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C60H66F2N9O12P2+计算值586.73,实验值[M+2H]2+586.95。
实施例10
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)氧基)羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(69号化合物)的合成
69号化合物：使用与9-145相同的方法制备69E号化合物。参见实施例8。将SD-68-中间物-1(1.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃并且逐滴添加三光气(0.5mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。将所得溶液搅拌10min，然后逐滴添加吡啶(0.09ml，1.1mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌10min，然后将反应物倾入水(10mL)中。将产物用二氯甲烷(3x10mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，从而提供未经进一步纯化即用于下一步骤的SD-68-中间物-2。将一当量的三乙胺(1mmol)和241号化合物(1mmol)逐滴添加至SD-68-中间物-2(1mmol)于用冰浴冷却的5mL的CH2Cl2中的溶液中。使反应混合物升温至室温并且搅拌2h。将溶液用盐水洗涤，并且将有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，以提供SD-68-中间物-3。通过使用与36号化合物相同的方法将SD-68-中间物-3转化为69号化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.90(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.39(m,4H),7.38-6.99(m,11H),6.05-6.03(m,1H),5.12-4.90(m,2H),4.46-4.16(m,6H),4.07-3.97(m,1H),3.68-3.31(m,4H),2.86-2.69(m,2H),2.56-1.98(m,10H),1.90-1.43(m,8H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H63F2N9O13P2+计算值580.71,实验值[M+H]2+581.11。
实施例11
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-((6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(70号化合物)的合成
SD-69胺：将三甲胺(5mL)添加至化合物ST-B-1(0.5g，1.54mmol，1当量)、N-Boc-己-5-炔-1-胺(0.31g，1.54mmol，1当量)、CuI(59mg，0.31mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)3Cl2(109mg，0.15mmol，0.1当量)于DMF(5mL)中的混合物中。将所得混合物用氩气吹扫并且再填充三次并且在氩气下在70-80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温并且蒸发以移除大多数溶剂。将残余物通过HPLC纯化并且将产率产物溶解于DCM(10mL)中，然后添加TFA(2mL)。将反应物在室温下搅拌3h并且将内容物在减压下蒸发，得到SD-69胺(373mg，历经两个步骤为71％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.63(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.62-4.33(m,2H),3.09-2.99(m,2H),2.93(ddd,J＝17.8,13.5,5.4Hz,1H),2.84-2.77(ddd,J＝17.6,4.6,2.4Hz,1H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.45(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.65(m,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ173.21,170.82,169.58,143.91,134.47,131.58,128.24,122.47,119.32,94.75,76.44,52.34,47.51,38.96,30.96,26.47,25.14,22.68,18.26。
9-232-1：在0℃下将三光气(131mg，0.44mmol，1/2当量)添加至SD-69胺(400g，0.88mmol，1当量)和碳酸氢钾溶液(260mg，2.6mmmol，3当量)于二氯甲烷(5mL)和水(5mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌2小时并且用二氯甲烷稀释。将有机部分分离并且将水层用额外的二氯甲烷洗涤。将合并的有机物部分经Na2SO4干燥并且真空移除溶剂并且将残余物未经纯化直接使用。
70E号化合物：向粗产物9-232-1(140mg，0.38mmol，1当量)和241号化合物(326mg，0.38mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.2mL，1.15mmol，3当量)。将反应物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到化合物SD-69酯(218mg，47％)。1HNMR(400MHz,MeOD:CDCl3＝1:1)δ7.88(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.20(m,11H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.18(s,1H),5.16-5.07(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.59-4.37(m,4H),4.25-3.93(m,7H),3.53-3.34(m,2H),3.27-3.10(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.56(t,J＝6.7Hz,2H),2.48-2.31(m,3H),2.30-1.92(m,7H),1.90-1.57(m,6H),1.29(td,J＝7.1,0.8Hz,6H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C62H71F2N10O12P2+计算值608.25,实验值[M+H]2+607.82。
70号化合物：通过与由102号化合物制备36号化合物类似的程序由70E号化合物以81％产率制备70号化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.53-7.42(m,3H),7.41-7.01(m,12H),6.07(s,1H),5.04-4.92(m,1H),4.78(d,J＝8.1Hz,1H),4.45-4.32(m,4H),4.09-4.04(m,1H),3.87(d,J＝13.5Hz,2H),3.43-3.22(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.88-2.63(m,2H),2.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.16(m,4H),2.12-2.02(m,4H),1.96-1.90(m,1H),1.83-1.43(m,7H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H62F2N10O12P+计算值1159.42,实验值[M+H]+1159.44。
实施例12
本公开的化合物的合成
根据以下一般方案使用241号化合物作为合成中间物来制备以下本公开的化合物。
88号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.89-7.85(m,1H),7.76-7.65(m,3H),7.57-7.41(m,2H),7.38-7.08(m,11H),6.06-6.03(m,1H),5.13-4.84(m,2H),4.35-4.21(m,3H),3.3.95-3.65(m,3H),3.38-3.26(m,1H),2.87-2.68(m,2H),2.65-2.36(m,5H),2.33-2.00(m,6H),1.96-1.36(m,11H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C59H61F2N9O13P+计算值1172.41,实验值[M+H]+1172.29/
140号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.86(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.48-7.37(m,4H),7.29-7.14(m,11H),6.01(s,1H),5.45(br,1H),5.02-4.96(m,1H),4.68-4.53(m,2H),4.32-4.21(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.54-3.49(m,2H),3.29(t,J＝1.2Hz,1H),3.14-3.08(m,2H),2.82-2.64(m,2H),2.38-2.15(m,6H),2.14-1.95(m,3H),1.93-1.23(m,13H).UPLC-MS C59H64F2N8O11PS计算值[M+H]+:1144.45,实验值:1144.50。UPLC-滞留时间:3.89min。
156号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.89-7.78(m,2H),7.71-7.60(m,2H),7.50-7.34(m,4H),7.27-7.13(m,11H),6.01-5.96(m,1H),5.05-4.88(m,2H),4.37-4.21(m,7H),3.75-3.29(m,4H),2.82-2.70(m,2H),2.65-1.94(m,11H),1.93-1.65(m,5H).UPLC-MS C60H61F2N11O12P计算值[M+H]+:1196.42,实验值:1196.44。UPLC-滞留时间:3.71min。
157号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.93-7.83(m,1H),7.65-7.54(m,1H),7.47-7.10(m,15H),6.03-5.99(m,1H),5.00-4.90(m,2H),4.30-4.18(m,6H),3.91-3.63(m,3H),3.29-3.26(m,1H),2.76-2.57(m,3H),2.45-1.94(m,10H),1.93-1.44(m,10H).UPLC-MS C59H63F2N9O12P计算值[M+H]+:1158.43,实验值:1158.48。UPLC-滞留时间:4.00min。
158号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.95-7.82(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.53-7.09(m,15H),6.03-5.99(m,1H),4.99-4.90(m,2H),4.31-4.15(m,6H),3.93-3.64(m,3H),3.29-3.28(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.57-2.13(m,7H),2.03-1.94(m,4H),1.92-1.47(m,10H).UPLC-MS C59H63F2N9O12P计算值[M+H]+:1158.43,实验值:1158.45。UPLC-滞留时间:3.99min。
160号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.14-8.03(m,1H),7.86-7.60(m,3H),7.51-7.10(m,15H),6.00-5.99(m,1H),5.15-4.95(m,2H),4.27-4.18(m,7H),3.82-3.48(m,3H),2.74-2.66(m,2H),2.38-1.95(m,11H),1.92-1.54(m,5H).UPLC-MSC60H61F2N11O12P计算值[M+H]+:1196.42,实验值:1196.28。UPLC-滞留时间:3.50min。
165号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.84(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.55-7.41(m,4H),7.29-7.13(m,11H),6.02(s,1H),5.14-5.02(m,2H),4.44-4.13(m,6H),3.64-3.52(m,4H),3.27-3.15(m,2H),2.83-2.61(m,4H),2.45-2.02(m,9H),1.92-1.49(m,9H),1.20-1.05(m,2H).UPLC-MS C61H66F2N10O12P计算值[M+H]+:1199.46,实验值:1199.48。UPLC-滞留时间:4.35min。
实施例13
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
基)二氟甲基)膦酸(37号化合物)的合成
9-145Me：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C22H25N2O5 +计算值397.18,实验值[M+H]+397.31
37号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.88(d,J＝16.1Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.56-7.36(m,4H),7.35-7.06(m,11H),6.06-6.03(m,1H),5.12-4.87(m,2H),4.45-4.20(m,5H),3.98-3.50(m,3H),3.37-3.22(m,1H),3.08-2.94(m,3H),2.88-2.73(m,2H),2.61-2.37(m,4H),2.34-1.99(m,7H),1.95-1.81(m,2H),1.79-1.40(m,9H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C60H65F2N9O12P+计算值1172.45,实验值[M+H]+1172.45。
实施例14
本公开的化合物的合成
根据以下一般方案使用式XVI化合物(其中R26为氢)制备以下本公开的化合物，例如9-247(((5S,8S,10aR)-5-(5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-8-羰基)-L-谷氨酰胺)作为合成中间物。
9-243：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44-7.33(m,5H),5.33-5.14(m,2H),4.53(t,J＝8.6Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),4.18-4.11(m,2H),3.83-3.63(m,1H),3.55-3.36(m,2H),2.38(tt,J＝7.3,6.0Hz,3H),2.28-2.03(m,3H),2.01-1.72(m,4H),1.50-1.44m,9H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C27H40N5O7 +计算值546.29,实验值[M+H]+546.47。
9-244：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.61-7.18(m,8H),5.29-5.06(m,3H),4.49(t,J＝8.5Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),4.26-4.08(m,4H),4.01-3.44(m,4H),2.52-1.62(m,10H),1.50-1.43(m,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C41H54F2N6O11P+计算值875.36,实验值[M+H-]+819.59。
9-245：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝0.6Hz,1H),5.64(dd,J＝12.1,5.6Hz,1H),4.84-4.67(m,2H),4.39(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),4.29-4.04(m,4H),3.79-3.50(m,3H),3.43(t,J＝12.4Hz,1H),2.53-2.41(m,1H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.28-1.80(m,7H),1.48(s,9H),1.36-1.23(m,6H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C33H48F2N6O9P+计算值741.32,实验值[M+H]+741.44。
9-247：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.27-5.07(m,2H),4.59-4.40(m,4H),4.35-4.25(m,1H),4.25-4.09(m,4H),4.02-3.99(m,1H),3.82-3.54(m,3H),2.95-2.47(m,7H),2.45-1.85(m,10H),1.83-1.49(m,7H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C50H60F2N8O13P+计算值1049.40,实验值[M+H]+1049.53。
64号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.98-7.87(m,1H),7.79-7.45(m,4H),7.44-7.35(m,1H),7.35-6.92(m,6H),5.12-4.93(m,2H),4.46-4.21(m,6H),3.94-3.28(m,5H),2.81-2.73(m,2H),2.63-1.99(m,12H),1.92-1.38(m,10H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]+1082.4。
65号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.97-7.82(m,1H),7.81-6.96(m,6H),5.16-4.93(m,2H),4.49-4.18(m,5H),3.95-3.18(m,4H),3.00-1.99(m,14H),1.95-1.08(m,13H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]+1006.5。
66号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+475.4。
54号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.90-7.86(m,1H),7.73-7.60(m,1H),7.55-7.35(m,4H),7.31-6.92(m,9H),6.06-6.04(m,1H),5.13-4.93(m,2H),4.48-4.19(m,5H),3.98-3.56(m,3H),3.39-3.31(m,1H),2.89-2.66(m,2H),2.62-2.01(m,11H),1.95-1.35(m,11H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+598.1。
60号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.90-7.85(m,1H),7.77-7.17(m,8H),7.13-6.94(m,6H),6.09-6.06(m,1H),5.22-4.83(m,2H),4.47-4.19(m,5H),3.94-3.57(m,3H),3.35-3.27(m,1H),2.85-2.68(m,2H),2.63-2.02(m,11H),1.92-1.44(m,11H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+598.1。
71号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+555.4。
72号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1122.5。
73号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1152.4。
74号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+583.3。
75号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+555.0。
76号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+554.9。
77号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+570.5。
78号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+561.7。
79号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+562.0。
80号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1124.4。
81号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1124.6。
82号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1108.7。
83号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1096.5。
84号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1097.3。
91号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1106.8。
实施例15
本公开的化合物的合成
根据以下一般方案使用式XVI化合物(其中R26为氢)制备以下本公开的化合物，例如SD-2-中间物(((5S,8S,10aR)-5-(5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-8-羰基)-L-谷氨酰胺)作为合成中间物。
SD-2中间物：将化合物9-245胺(1mmol)和甲醛于H2O中的37wt.％溶液(4mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物通过添加1N NaOH淬灭，并且浓缩。将所得粗产物溶解于DCM(20mL)中并且用TFA(5mL)处理，并且将所得溶液搅拌5h直到起始物质消失。将反应物浓缩，得到产物SD-2中间物。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:699.1。
2号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1101.9。
9号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:950.7。
10号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:954.5。
11号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1034.4。
12号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1038.5。
13号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1060.5。
14号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1094.8。
15号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1052.9。
16号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1011.4。
17号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1059.7。
18号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1142.6。
19号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1067.5。
20号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1150.6。
24号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1101.6。
25号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1124.6。
26号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1006.0。
27号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1103.7。
32号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]2+617.9。
33号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1153.7。
34号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1153.7。
39号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1111.9。
40号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1111.9。
41号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1139.7。
42号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1167.5。
43号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]2+601.6。
44号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]2+601.5。
实施例16
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-((11-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)十一-10-炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(21号化合物)和相关化合物的合成
21号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1154.5。
23号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1154.7。
28号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1168.9。
29号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1070.7。
30号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1098.5。
31号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1126.8。
实施例17
((2-(((3S,6S,10aS)-3-(((16S)-19-氨基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-15,19-二氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷-16-基)氨基甲酰基)-5-氧代十氢吡咯并[1,2-a]吖辛因-6-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(1号化合物)和相关化合物的合成
1号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1186.7。
3号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1044.9。
4号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1045.5。
5号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1016.8。
6号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1017.4。
7号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1044.8。
8号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1045.9。
58号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1159.8。
实施例18
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-1-(二苯甲基氨基)-3-(氨基甲酰基氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(62号化合物)和相关化合物的合成
N-(叔丁氧基羰基)-O-氨基甲酰基-L-丝氨酸(9-197酸)：将Boc-Ser-OBzl(1g，3.39mmol，1当量)溶解于DCM(10mL)中，并且将此溶液冷却至0℃，然后缓慢添加异氰酸三氯乙酰酯(0.76g，4.06mmol，1.2当量)。然后将此反应物升温至室温并且搅拌5h，然后在减压下移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中并且添加K2CO3(47mg，0.34mmol，0.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下移除溶剂。将残余物溶解于DCM和饱和NH4Cl水溶液中，收集有机层，并且将水层用额外的DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下蒸发，以提供粗产物。将此粗产物再溶解于MeOH中，向其中添加10％Pd-C(200mg)。将溶液在1atm的H2下在室温下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤并且浓缩。将所得酸通过HPLC纯化，以提供化合物N-(叔丁氧基羰基)-O-氨基甲酰基-L-丝氨酸(9-197酸)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.12(m,10H),6.23(s,1H),4.56-4.37(m,2H),4.28(dd,J＝5.3,3.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ165.06,156.86,140.99,140.93,128.29,128.29,127.45,127.30,127.17,127.05,62.57,57.38,52.64。
62号化合物：所有其他步骤使用与36号化合物的合成类似的程序。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.87(d,J＝14.6Hz,1H),7.70-7.58(m,1H),7.56-7.41(m,3H),7.40-7.01(m,12H),6.08-6.04(m,1H),5.11-4.88(m,2H),4.64-4.52(m,1H),4.47-4.19(m,6H),3.89-3.27(m,4H),2.79-2.70(m,2H),2.58-1.98(m,8H),1.94-1.36(m,10H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1160.4。
89号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1161.8。
106号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+693.9。
实施例19
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸(92号化合物)的合成
向化合物9-267-1(500mg，0.66mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加10％Pd-C(150mg)。将溶液在1atm的H2下在室温下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤并且浓缩。将所得胺未经进一步纯化即用于下一步骤。
将HATU(276mg，0.73mmol，1.1当量)添加至此胺、ST-B(253g，0.66mmol，1当量)和DIEA(0.34mL，1.98mmol，3当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并且用H2O、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。真空移除溶剂之后，将残余物溶解于DCM(10mL)中，并且将TFA(2mL)添加至此溶液中。将所得混合物搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过HPLC纯化，以提供9-208。
将DIEA(12μL，0.068mmol，3当量)添加至化合物4(14mg，0.027mmol，1.2当量)、化合物5(20mg，0.023mmol，1当量)和HOBt(6mg，0.045mmol，2当量)于DMF(2mL)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。通过HPLC纯化，得到92号化合物(20mg，80％)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.79-8.66(m,1H),8.06-7.93(m,1H),7.80-7.43(m,4H),7.42-7.05(m,11H),6.06-6.02(m,1H),5.14-4.89(m,2H),4.49-4.24(m,4H),3.96-3.24(m,5H),2.88-2.68(m,2H),2.64-2.25(m,7H),2.22-2.00(m,4H),1.94-1.38(m,11H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]+1136.5。
实施例20
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸(191号化合物)和相关化合物的合成
191E号化合物：将DIEA(0.07mL，0.36mmol，3当量)添加至E(42mg，0.12mmol，1.0当量)、F(120mg，0.132mmol，1.1当量)和HATU(51mg，0.132mmol，1.1当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌10min直到LC-MS显示反应完成。用TFA(0.2mL)淬灭反应(此步骤为重要的，因为191E号化合物在碱性条件下不稳定)。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-100％，50min，40mL/min，当MeCN为58.5％时产物出来)，得到呈白色固体状的191E号化合物(102mg，70％产率)。
191号化合物：向圆底烧瓶中添加191E号化合物(102mg，0.085mmol，1.0当量)和CH2Cl2(5.0mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(0.13mL，0.42mmol，5.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(0.34mL，0.34mmol，4.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN、水和TFA中，并且通过HPLC纯化(MeCN/H2O35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为43.2％时产物出来)，得到191号化合物(70mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.76-8.67(m,1H),8.06-7.78(m,1H),7.65-7.15(m,13H),6.02-5.98(m,1H),5.03-4.81(m,2H),4.36-4.19(m,4H),4.18-4.10(m,1H),3.91-3.57(m,3H),3.26-3.16(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.65-2.22(m,7H),2.16-1.96(m,4H),1.92-1.38(m,11H).UPLC-MS C59H62N8O13PS计算值[M+H]+:1153.39,实验值:1153.44。UPLC-滞留时间:4.01min。
48号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1175.4。
49号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1160.4。
55号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+607.0。
57号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1180.9。
59号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]2+589.07。
61号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+606.38。
63号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.16-7.83(m,3H),7.71-7.43(m,3H),7.41-7.14(m,11H),6.09-6.04(m,1H),5.13-4.82(m,2H),4.65-4.53(m,1H),4.46-4.18(m,6H),4.03-3.12(m,4H),2.90-2.63(m,2H),2.61-1.99(m,8H),1.95-1.33(m,10H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1177.39。
85号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+589.1。
87号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]+1178.4。
93号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1172.6。
94号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1174.6。
95号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]2+570.4。
96号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+607.4。
97号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+2H]2+601.9。
98号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1042.7。
99号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1072.5。
136号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10-7.83(m,3H),7.68-7.57(m,2H),7.49-7.17(m,12H),6.04-5.99(m,1H),5.05-4.83(m,2H),4.40-4.25(m,5H),4.20-3.66(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.55-1.96(m,11H),1.93-1.42(m,11H).UPLC-MS C59H62F2N8O12PS计算值[M+H]+:1175.39,实验值:1175.55。UPLC-滞留时间:4.28min。
142号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.40-8.30(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.95-7.63(m,4H),7.57-7.36(m,2H),7.32-7.15(m,11H),6.01-5.98(m,1H),5.07-4.88(m,2H),4.35-4.24(m,5H),4.22-3.57(m,3H),3.26-3.19(m,1H),2.76-2.61(m,2H),2.54-2.16(m,7H),2.14-1.96(m,4H),1.92-1.40(m,11H).UPLC-MS C61H64F2N8O12P计算值[M+H]+:1169.43,实验值:1169.73。UPLC-滞留时间:4.31min。
181号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.38-8.28(m,1H),8.16-8.09(m,1H),7.95-7.69(m,4H),7.64-7.12(m,13H),6.03-5.99(m,1H),5.02-4.88(m,2H),4.55-4.50(m,1H),4.37-4.27(m,3H),4.23-4.13(m,3H),3.90-3.59(m,3H),3.22-3.20(m,1H),2.76-2.36(m,6H),2.30-1.94(m,4H),1.87-1.40(m,10H).UPLC-MS C60H62F2N8O13P计算值[M+H]+:1171.41,实验值:1171.54。UPLC-滞留时间:4.40min。
实施例21
本公开的化合物的合成
I.中间物1的合成
以下程序是用于当X为O时的中间物1。
化合物C：向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加A(1.1g，3.2mmol，1.0当量)、HCHO(37％，2.2mL，25.6mmol，8.0当量)和DCE(50mL)。逐份添加NaBH(OAc)3(5.6g，25.6mmol，8.0当量)。将溶液在室温下搅拌2小时直到LC-MS显示反应完成。添加水(40ml)以淬灭反应。将反应混合物用DCM萃取(50mLx3)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物B溶解于二噁烷(60ml)和水(30ml)中，添加LiOH-H2O(270mg，6.4mmol，2当量)，将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS显示反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，然后将残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O10％-100％，90min，60mL/min，当MeCN为18％时产物出来)，以提供呈白色固体状的所需酸C(0.9g，82％产率)。
化合物E：将HATU(0.5g，1.3mmol，1.1当量)添加至D(0.29g，1.2mmol，1当量)、C(0.4g，1.2mmol，1当量)和DIEA(1.25mL，7.2mmol，6当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需Boc保护的E(0.6g，88％产率)。在下一步骤之前将Boc基团移除。
化合物G：将HATU(0.42g，1.1mmol，1.1当量)添加至E(0.46g，1.0mmol，1当量)、F(0.36g，1.0mmol，1当量)和DIEA(1.0mL，6mmol，6当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min，用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供G(0.6g，80％产率)。
中间物1：向配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶中填充氩气，然后添加G(0.45g)、甲醇(30mL)和10％Pd/C(500mg)。将反应体系变成氢气氛围三次，然后在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤以移除Pd/C并且真空移除溶剂。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O25％-100％，75min，60mL/min，当MeCN为31.6％时产物出来)，以提供呈浅黄色固体状的所需中间物1(280mg，71％产率)。
II.中间物2的合成
以下程序是用于当n为1并且R13a为环己基时的中间物2。
化合物J：向配备有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加H(0.25g，0.85mmol，1.0当量)、DMSO(5.0mL)和I(90％，0.13g，1.3mmol，1.5当量)。将悬浮液在室温下搅拌4小时，通过TLC监测(PE:EA＝4:1)。添加水(10ml)以淬灭反应。用EtOAc萃取(20mLx3)、用盐水洗涤三次并且经无水硫酸钠干燥。过滤并且真空移除溶剂。将残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1至PE:EA＝5:1)纯化，以提供呈无色油状的J(0.15g，75％产率)。
化合物M：将三甲胺(4mL)添加至化合物J(0.15g，0.63mmol，1当量)、K(0.2g，0.63mmol，1当量)、CuI(24mg，0.126mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(44mg，0.063mmol，0.1当量)于DMF(4mL)中的混合物中。将所得混合物用氩气吹扫并且再填充三次并且在氩气下在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温并且用NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次并且经无水硫酸钠干燥。过滤并且真空移除溶剂。将残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:2)纯化，以提供呈浅黄色固体状的Boc保护的M(0.2g，66％产率)。在下一步骤之前使用TFA移除Boc。
中间物2(n＝1，R13a＝环己基)：将HATU(13mg，0.033mmol，1.1当量)添加至氨基酸L(8.5mg，0.033mmol，1.1当量)、M(15mg，0.03mmol，1当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-100％，50min，60mL/min，当MeCN为61.3％时产物出来)，然后使用TFA移除Boc，以提供中间物2(14mg，90％产率)。
化合物N(X＝O，n"＝1，并且R13a＝环己基)：将HATU(12mg，0.03mmol，1.1当量)添加至中间物2(14mg，0.027mmol，1当量)、中间物1(21mg，0.03mmol，1.1当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为45.3％时产物出来)，提供N(23.8mg，72％产率)。
180号化合物(X＝O，n"＝1，并且R13a＝环己基)：向圆底烧瓶中添加N(23.8mg，0.02mmol，1.0当量)和CH2Cl2(1.5mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(0.036mL，0.12mmol，6.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(0.1mL，0.1mmol，5.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN(1.5mL)、水(1.5mL)和TFA(0.1mL)的混合物溶剂中，并且通过HPLC纯化(MeCN/H2O30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为38.3％时产物出来)，得到180号化合物(14mg，63％)。
182号化合物：也通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为38.5％时产物出来)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:D2O＝4:1)δ8.17-8.07(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),5.34(br,1H),5.05-5.01(m,1H),4.66-4.58(m,3H),4.46-4.41(m,1H),4.32-4.16(m,3H),3.98-3.36(m,5H),2.96-2.93(m,4H),2.87-2.78(m,1H),2.65-2.51(m,2H),2.18-1.44(m,21H),1.06-0.92(m,7H).UPLC-MSC56H69F2N9O12PS计算值[M+H]+:1160.45,实验值:1160.48。UPLC-滞留时间:3.74min。
183号化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6:D2O＝4:1)δ8.16(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.60-7.47(m,3H),7.36-7.27(m,5H),5.79-5.74(m,1H),5.33(br,1H),5.05-5.01(m,1H),4.63-4.55(m,2H),4.44-4.24(m,4H),4.06-3.33(m,5H),2.96-2.79(m,5H),2.66-2.55(m,2H),2.49-0.98(m,21H).UPLC-MS C56H63F2N9O12PS计算值[M+H]+:1154.40,实验值:1154.58。UPLC-滞留时间:3.40min。
199号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.79(s,1H),8.03-7.91(m,3H),7.70-7.67(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.30-7.27(m,5H),5.81-5.76(m,1H),5.38(br,1H),5.08-5.02(m,1H),4.66-4.55(m,2H),4.40-4.21(m,5H),3.81-3.63(m,3H),3.43-3.32(m,2H),2.99-2.63(m,7H),2.56-1.97(m,10H),1.87-1.27(m,10H).UPLC-MS C56H63N9O13PS计算值[M+H]+:1132.40,实验值:1132.97。UPLC-滞留时间:3.29min。
192号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10-8.04(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31-7.24(m,5H),5.78-5.72(m,1H),5.07-4.95(m,2H),4.39-4.25(m,6H),3.84-3.76(m,2H),3.68-3.35(m,3H),2.98-2.55(m,4H),2.43-1.99(m,12H),2.99-2.63(m,7H),1.92-1.06(m,12H).UPLC-MS C57H63F2N9O13PS计算值[M+H]+:1182.40,实验值:1182.56。UPLC-滞留时间:3.89min。
194号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09-8.02(m,2H),7.96-7.94(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.54-7.42(m,2H),7.31-7.26(m,5H),5.78-5.72(m,1H),5.07-4.90(m,2H),4.38-4.21(m,6H),3.84-3.36(m,8H),2.98-2.54(m,4H),2.43-2.02(m,9H),1.78-1.05(m,12H).UPLC-MS C57H63F2N9O14PS计算值[M+H]+:1198.39,实验值:1198.45。UPLC-滞留时间:3.85min。
196号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09-8.04(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.33-7.25(m,5H),5.81-5.76(m,1H),5.45-5.41(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.68-4.56(m,2H),4.40-4.26(m,6H),3.76-3.72(m,1H),3.52-3.18(m,4H),3.21-3.15(m,1H),2.98-2.55(m,4H),2.44-2.24(m,6H),2.12-1.94(m,3H),1.87-1.05(m,16H).UPLC-MS C58H67F2N9O12PS计算值[M+H]+:1182.43,实验值:1182.55。UPLC-滞留时间:3.57min。
实施例22
本公开的化合物的合成
53号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1156.7.4。
实施例23
(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸(100号化合物)和相关化合物的合成
100号化合物：使用与上文所描述类似的方法制备化合物10-66。向化合物10-65(210mg，0.38mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd-C(100mg)。将溶液在1atm的H2下在室温下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到10-69(160mg，91％)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:470.3。
将HATU(53mg，0.14mmol，1.1当量)和10-69(60mg，0.13mmol，1当量)添加至10-66(65mg，0.13mmol，1当量)和DIEA(67μL，0.38mmol，3当量)于DMF(2mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌1h。通过HPLC纯化，得到10-70(95mg，77％)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1964.5。
在室温下将TFA(0.5mL)缓慢添加至10-70(60mg，0.06mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，并且将所得反应溶液在相同温度下搅拌1小时，然后蒸发。将粗产物10-70TFA未经纯化直接用于下一步骤。将DIEA(11μL，0.061mmol，3当量)添加至(2-((全氯苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸(13mg，0.025mmol，1.2当量)、化合物10-70TFA(20mg，0.02mmol，1当量)和HOBt(6mg，0.045mmol，2当量)于DMF(2mL)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌10min。将此反应混合物通过HPLC纯化，得到100号化合物(18mg，81％)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.73(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.57-7.48(m,3H),7.36-7.33(m,6H),5.86-5.81(m,1H),5.50-5.39(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.70-4.59(m,2H),4.49-4.28(m,4H),3.85-3.29(m,5H),3.11-2.56(m,7H),2.50-2.01(m,10H),1.94-1.48(m,7H),1.45-1.14(m,4H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1115.5。
101号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.75(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.35(s,1H),5.46(s,1H),5.24-5.03(m,1H),4.85-4.56(m,3H),4.48-4.31(m,4H),4.06-3.90(m,2H),3.73-3.47(m,2H),3.38(t,J＝11.9Hz,1H),3.13-2.42(m,13H),2.33-2.15(m,5H),1.86-1.49(m,13H),1.27-0.97(m,8H).UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1121.7。
243号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:[M+H]+1117.50。
244号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1130.6。
245号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1135.8。
246号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1169.5。
247号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1174.6。
248号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1174.8。
249号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:1174.6。
实施例24
(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-8-甲酸(化合物B)和相关化合物的合成
化合物B：向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加化合物A(1.1g，3.2mmol，1.0当量)、CH3CHO(1.4mL，25.6mmol，8.0当量)和DCE(50mL)。逐份添加NaBH(OAc)3(5.6g，25.6mmol，8.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h直到LC-MS表明反应完成。添加水(40ml)以淬灭反应。将反应混合物用DCM萃取(50mLx3)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物溶解于二噁烷(60ml)和水(30ml)中，并且添加LiOH-H2O(270mg，6.4mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS表明反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，并且将残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 10％-100％，90min，60mL/min)。当MeCN浓度达到19％时所需产物从柱中洗脱出来。获得呈白色固体状的化合物B(0.9g，82％产率)。
化合物C：向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加化合物A(1.1g，3.2mmol，1.0当量)和DCM(50mL)。将Et3N(0.7mL，4.8mmol，1.5当量)添加至混合物中，随后添加AcCl(0.3mL，3.8mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅拌1h直到LC-MS表明反应完成。真空移除反应溶剂。将残余产物溶解于二噁烷(60ml)和水(30ml)中，并且添加LiOH-H2O(270mg，6.4mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS表明反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，并且将残余物通过HPLC纯化，以提供呈白色固体状的化合物C(1.0g，90％产率)。
化合物F：向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加化合物A(1.1g，3.2mmol，1.0当量)和MeCN(50mL)。将K2CO3(0.7g，4.8mmol，1.5当量)添加至混合物中，随后添加iPrI(0.5mL，4.8mmol，1.5当量)。将溶液在60℃下加热8h直到LC-MS表明反应完成。真空移除反应溶剂。将残余产物溶解于二噁烷(60ml)和水(30ml)中，并且添加LiOH-H2O(270mg，6.4mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS表明反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，并且将残余物通过HPLC纯化，以提供呈白色固体状的化合物F(0.7g，61％产率)。
使用类似合成方法制备化合物D和E。
实施例25
中间物式1和中间物式2的合成
中间物式1
式N的合成(其中R8如结合式XXX所定义)：将HATU(0.5g，1.3mmol，1.1当量)添加至化合物G(0.29g，1.2mmol，1当量)、式M(1.2mmol，1当量)和DIEA(1.25mL，7.2mmol，6当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供呈白色固体状的所需Boc保护的产物(85-90％产率)。在下一步骤之前将Boc基团移除，得到式N化合物。
式O的合成：将HATU(0.42g，1.1mmol，1.1当量)添加至式N(0.46g，1.0mmol，1当量)、化合物I(0.36g，1.0mmol，1当量)和DIEA(1.0mL，6mmol，6当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供式O(约80％产率)。
中间物1的合成：将配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶用氩气填充，然后添加式O(0.45g)、甲醇(30mL)和10％Pd/C(500mg)。将反应体系变成氢气氛围三次并且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤以移除Pd/C并且真空移除溶剂。将残余粗产物通过HPLC纯化，以提供呈浅黄色固体状的中间物式1(约50-70％产率)。
中间物式2的合成.
化合物M的合成：向配备有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加化合物K(0.25g，0.85mmol，1.0当量)、DMSO(5.0mL)和化合物L(90％，0.13g，1.3mmol，1.5当量)。将悬浮液在室温下搅拌4h并且通过TLC监测(PE:EA＝4:1)。添加水(10ml)以淬灭反应。将反应物用EtOAc(20mLx3)萃取，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1至PE:EA＝5:1)纯化，以提供呈无色油状的化合物M(0.15g，75％产率)。
化合物O的合成：将三甲胺(4mL)添加至化合物M(0.15g，0.63mmol，1当量)、化合物N(0.2g，0.63mmol，1当量)、CuI(24mg，0.126mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(44mg，0.063mmol，0.1当量)于DMF(4mL)中的混合物中。将所得混合物用氩气吹扫、再填充三次，并且在氩气下在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温并且用NH4Cl水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:2)纯化，以提供呈浅黄色固体状的Boc保护的化合物(0.2g，66％产率)。通过使用TFA移除Boc基团来获得化合物O。
中间物式2的合成(其中R13a如结合式I所定义)：将HATU(13mg，0.033mmol，1.1当量)添加至环己基氨基酸((作为实例R13a＝环己基：8.5mg，0.033mmol，1.1当量)、化合物O(15mg，0.03mmol，1当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-100％，50min，60mL/min)。当MeCN浓度达到61.3％时所需产物从柱中洗脱出来)。通过使用TFA移除Boc基团来获得中间物式2(14mg，90％产率)。
实施例26
式VII-E的STAT3降解剂的一般合成
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(195号化合物)的合成
步骤1：将HATU(12mg，0.03mmol，1.1当量)添加至中间物式2(其中R13＝环己基，11mg，0.013mmol，1当量)、中间物式1(其中R8＝甲氧基羰基，并且R1a和R1b＝乙基，9mg，0.013mmol，1当量)和DIEA(0.014mL，0.078mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌10min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-100％，50min，40mL/min)。当MeCN浓度达到58.5％时所需产物从柱中洗脱出来，提供所需产物(14.6mg，89％产率)。
步骤2：向圆底烧瓶中添加步骤1的产物(14.6mg，0.011mmol，1.0当量)和CH2Cl2(1.0mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(0.021mL，0.066mmol，6.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(0.055mL，0.055mmol，5.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN(1.5mL)、水(1.5mL)和TFA(0.1mL)的混合物中，并且通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，40mL/min)。当MeCN浓度达到45.3％时产物从柱中洗脱出来，得到195号化合物(10.5mg，80％)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),5.09-4.92(m,2H),4.64-4.62(m,1H),4.42-4.23(m,7H),3.99-3.73(m,2H),3.66-3.43(m,6H),3.01(t,J＝13.2Hz,1H),2.87-2.71(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.45-2.34(m,3H),2.27-2.01(m,5H),1.88-1.46(m,16H),1.10-0.93(m,7H).UPLC-MS C57H69F2N9O14PS计算值[M+H]+:1204.44,实验值:603.04。UPLC-滞留时间:4.1min。
使用与用于制备195号化合物和以上实施例中描述的其他化合物类似的方法制备以下化合物。所有化合物通过HPLC纯化。
193号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1188.45,实验值:1188.68。UPLC-滞留时间:3.7min。
278号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1186.41,实验值:1186.48.UPLC-滞留时间:3.6min。
305号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1169.42,实验值:1169.64。UPLC-滞留时间:2.5min。
306号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1174.47,实验值:1174.58。UPLC-滞留时间:4.0min。
307号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1204.40,实验值:602.75。UPLC-滞留时间:3.6min。
308号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1182.44,实验值:1182.49.UPLC-滞留时间:3.8min。
309号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1202.38,实验值:601.69。UPLC-滞留时间:3.9min。
310号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1170.40,实验值:1170.59。UPLC-滞留时间:3.6min。
311号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1271.56,实验值:636.83。UPLC-滞留时间:3.3min。
312号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1313.49,实验值:657.83。UPLC-滞留时间:3.4min。
313号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1204.36,实验值:602.77。UPLC-滞留时间:3.9min。
314号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1206.38,实验值:603.95。UPLC-滞留时间:3.8min。
315号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1162.34,实验值:1163.50。UPLC-滞留时间:3.4min。
316号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1182.44,实验值:1182.58。UPLC-滞留时间:3.7min。
317号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1224.48,实验值:613.21。UPLC-滞留时间:4.5min。
318号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1236.41,实验值:618.92。UPLC-滞留时间:4.1min。
319号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1226.46,实验值:614.04。UPLC-滞留时间:4.5min。
320号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1238.39,实验值:619.98。UPLC-滞留时间:4.1min。
321号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1244.45,实验值:622.83。UPLC-滞留时间:4.2min。
322号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1226.37,实验值:613.91。UPLC-滞留时间:4.0min。
323号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1238.32,实验值:621.19。UPLC-滞留时间:4.1min。
324号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),5.48-5.45(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.72-4.60(m,3H),4.43-4.25(m,7H),4.01-3.97(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.40-3.25(m,3H),3.03-2.99(m,1H),2.88-2.72(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.46-2.00(m,9H),1.87-1.48(m,13H),1.34-1.28(m,3H),1.14-0.93(m,7H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1174.47,实验值:1174.72。UPLC-滞留时间:3.8min。
325号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1238.39,实验值:619.76。UPLC-滞留时间:4.1min。
326号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.98-6.95(m,1H),5.46(s,1H),5.10-4.94(m,2H),4.70-4.58(m,2H),4.41-4.25(m,5H),3.80-3.71(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.39-3.26(m,3H),2.94-2.66(m,5H),2.55-2.34(m,5H),2.24-1.97(m,7H),1.87-1.27(m,12H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1218.42,实验值:610.28。UPLC-滞留时间:4.5min。
327号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1232.43,实验值:617.05。UPLC-滞留时间:4.5min。
328号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97-6.94(m,1H),5.08-4.93(m,3H),4.40-4.25(m,7H),3.86-3.75(m,2H),3.70-3.41(m,3H),2.93-2.67(m,5H),2.50-2.00(m,13H),1.92-0.90(m,11H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1232.40,实验值:616.82。UPLC-滞留时间:3.8min。
330号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1220.40,实验值:610.60。UPLC-滞留时间:4.7min。
332号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1254.40,实验值:628.42。UPLC-滞留时间:4.2min。
333号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.42(m,4H),7.38-7.31(m,1H),5.10-4.98(m,3H),4.37-4.25(m,7H),3.88-3.43(m,8H),2.99-2.91(m,5H),2.49-2.06(m,10H),1.87-0.99(m,11H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1280.40,实验值:640.89。UPLC-滞留时间:4.5min。
334号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.44(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),5.09-4.99(m,2H),4.64-4.62(m,1H),4.43-4.22(m,7H),3.99-3.76(m,2H),3.67-3.30(m,6H),3.05-2.99(m,1H),2.86-2.71(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.46-2.34(m,3H),2.25-2.10(m,5H),1.88-1.48(m,11H),1.11-0.91(m,7H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1198.48,实验值:1198.55。UPLC-滞留时间:4.2min。
335号化合物：UPLC-MS计算值[M+H]+:1240.42,实验值:620.88。UPLC-滞留时间:4.5min。
336号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.97-6.95(m,1H),5.10-4.91(m,2H),4.76-4.75(m,1H),4.44-4.24(m,9H),3.96-3.88(m,1H),3.76-3.59(m,5H),3.49-3.41(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.93-2.71(m,5H),2.48-2.35(m,5H),2.25-2.13(m,5H),1.88-1.34(m,9H).UPLC-MS计算值[M+H]+:1248.39,实验值:625.04。UPLC-滞留时间:3.9min。
284号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C60H64F2N8O12PS+计算值1189.41,实验值[M+H]+1189.50.UPLC-滞留时间:4.4min。
285号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1188.9。
286号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1200.3。
287号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C56H62F3N9O13PS+计算值1188.39,实验值[M+H]+1188.51。UPLC-滞留时间:3.7min。
288号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C57H64F3N8O12PS2+计算值586.20,实验值[M+H]2+586.76。UPLC-滞留时间:4.3min。
289号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1227.1。
290号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.24-7.10(m,2H),7.04-6.86(m,2H),5.47-5.41(m,1H),5.15-4.90(m,2H),4.70-4.52(m,2H),4.44-4.22(m,4H),3.76-3.66(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.38-3.22(m,3H),2.99-2.62(m,5H),2.54-1.96(m,11H),1.90-0.92(m,14H)。MS(ESI-MS)m/z:1200.5。
291号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.25-7.10(m,2H),7.06-6.90(m,2H),5.51-5.44(m,1H),5.14-4.88(m,2H),4.79-4.22(m,6H),3.74(d,J＝13.0Hz,2H),3.61-3.54(m,2H),3.38-3.23(m,3H),3.00-2.55(m,5H),2.52-1.96(m,8H),1.87-0.63(m,15H)。MS(ESI-MS)m/z:1202.7。
279号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1145.8。
293号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.31-7.06(m,4H),5.50-5.45(m,1H),5.15-4.90(m,2H),4.75-4.54(m,2H),4.47-4.22(m,4H),3.79-3.73(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.43-3.17(m,3H),2.98-2.64(m,5H),2.61-1.96(m,11H),1.89-0.89(m,14H)。MS(ESI-MS)m/z:1216.6。
294号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1218.7。
295号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.11(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.37(t,J＝53.8Hz,1H),5.51-5.38(m,1H),5.14-5.07(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.46-4.29(m,3H),3.86-3.63(m,5H),3.46-3.40(m,1H),3.01-2.67(m,4H),2.64-2.34(m,4H),2.32-1.99(m,4H),1.91-1.03(m,10H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H65F5N9O12PS2+计算值618.71,实验值[M+H]2+618.97。UPLC-滞留时间:4.6min。
296号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10(s,1H),8.04(d,J＝6.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.99-6.91(m,2H),5.10-5.03(m,1H),4.97-4.93(m,2H),4.53-4.21(m,6H),3.93-3.31(m,8H),2.98-2.56(m,5H),2.54-1.98(m,10H),1.88-0.88(m,12H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H65F3N9O14PS2+计算值615.70,实验值[M+H]2+615.93。UPLC-滞留时间:4.5min。
297号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.15(s,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),6.33(t,J＝53.8Hz,1H),5.40(s,1H),5.20-5.02(m,1H),4.75-4.41(m,5H),3.81-3.34(m,5H),3.19-1.99(m,16H),1.90-0.75(m,18H)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C57H70F4N9O12PS2+计算值605.73,实验值[M+H]2+606.27。UPLC-滞留时间:4.9min。
298号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),7.41-7.07(m,5H),6.43-6.16(m,1H),5.80-5.75(m,1H),5.45(dd,J＝11.5,5.1Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.44-4.25(m,4H),3.92-3.62(m,6H),3.42-3.36(m,1H),3.01-2.56(m,4H),2.51-1.96(m,10H),1.89-0.88(m,11H)。MS(ESI-MS)m/z:1204.7。
299号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.39-7.19(m,5H),5.82-5.77m,1H),5.47-5.39(m,1H),5.09-5.03(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.40-4.27(m,4H),3.80-3.69(m,2H),3.61-3.43(m,2H),3.30(t,J＝12.0Hz,1H),3.20-3.15(m,2H),3.02-2.54(m,4H),2.49-1.95(m,10H),1.90-0.98(m,14H)。MS(ESI-MS)m/z:1168.5。
300号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.08(d,J＝14.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.47(td,J＝7.6,2.2Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.47-6.19(m,1H),5.45-5.41(m,1H),5.13-4.93(m,2H),4.72-4.68(m,1H),4.55-4.50(m,2H),4.44-4.24(m,3H),3.83-3.64(m,5H),3.44-3.37(m,1H),2.98-2.69(m,4H),2.65-1.95(m,9H),1.91-0.80(m,10H)。MS(ESI-MS)m/z:1238.9。
301号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C58H65F3N9O13PS2+计算值607.71,实验值[M+H]2+607.73。UPLC-滞留时间:4.2min。
实施例27
((((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(340号化合物)和相关化合物的合成
步骤1：化合物4的合成
将化合物1(364mg，1mmol，1当量)、五氯苯酚(193mg，1.1mmol，1.1当量)、DCC(268mg，1.3mmol，1.3当量)和DMAP(12.2mg，0.1mmol，0.1当量)于10mL的DMF中的溶液在室温下搅拌24h。将反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。真空移除溶剂之后，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供化合物2(410mg，67％)。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:612.8。
向圆底烧瓶中添加化合物2(330mg，0.54mmol，1.0当量)和CH2Cl2(10mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(555mg，2.16mmol，4.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(1.08mL，1.08mmol，2.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌，直到起始物质消失。在0℃下真空移除溶剂。将粗产物化合物3未经进一步纯化即使用。
将1N NaOH溶液(1.1mL)添加至粗化合物3于10mL的H2O中的经搅拌的悬浮液中以将pH值调节为9至10。5分钟之后，添加AgNO3(275mg，1.6mmol，3当量)水溶液，并且使反应混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀(银盐)，用醚洗涤(20mL×4)并且在冻干机(lypherlizer)上干燥。
将银盐放置于配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中并且添加无水甲苯。此后，经由注射器添加特戊酸碘甲酯(392mg，1.6mmol，3.0当量)并且使反应混合物在黑暗中搅拌24小时。将反应混合物过滤并且收集溶液。真空移除溶剂并且将残余粗产物通过快速柱色谱纯化，以提供呈白色固体状的化合物4(207mg，历经三个步骤产率为49％)。MS(ESI-MS)m/z:785.1。
步骤2：340号化合物的合成
将DIEA(12μL，0.068mmol，3当量)添加至化合物4(25mg，0.032mmol，1.2当量)、化合物6(25mg，0.027mmol，1当量)和HOBt(7.2mg，0.054mmol，2当量)于DMF(2mL)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。HPLC纯化得到340号化合物(30mg，78％)。MS(ESI-MS)m/z:1446.8。UPLC-滞留时间:5.5min。
使用类似于化合物4的方法制备化合物5。MS(ESI-MS)m/z:788.7。
通过与制备340号化合物所用的程序类似的程序制备以下化合物，例如使用化合物4或5作为起始物质。
341号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C68H82F4N9O18PS2+计算值726.24,实验值[M+H]2+726.06。UPLC-滞留时间:5.1min。
342号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1402.9。UPLC-滞留时间:5.3min。
343号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C67H88F2N9O18PS2+计算值703.78,实验值[M+H]2+704.21。UPLC-滞留时间:5.1min。
344号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1476.6。UPLC-滞留时间:6.4min。
345号化合物：UPLC-MS(ESI-MS)m/z:C68H80F4N9O20PS2+计算值740.75,实验值[M+H]2+741.38。UPLC-滞留时间:5.9min。
346号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1432.5。UPLC-滞留时间:6.5min。
347号化合物：MS(ESI-MS)m/z:1436.9。UPLC-滞留时间:6.4min。
348号化合物：1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ7.86(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.20(s,1H),5.26(s,1H),5.08-5.03(m,2H),4.70-4.54(m,2H),4.41-4.22(m,4H),3.31-3.30(m,2H),3.18-2.68(m,8H),2.40-2.01(m,11H),1.82-1.70(m,3H),1.54-1.47(m,2H),1.38-1.00(m,12H)。UPLC-MS计算值[M+H]+:1167.49,实验值:1167.81。UPLC-滞留时间:4.1min。
实施例28
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(329号化合物)的合成
化合物B：向配备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加化合物A(1.1g，3.2mmol，1.0当量)和DCM(50mL)。将Et3N(0.7mL，4.8mmol，1.5当量)添加至混合物中，随后添加二碳酸二甲酯(0.5g，3.8mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅拌1h直到LC-MS显示反应完成。真空移除反应溶剂。将残余粗化合物B溶解于二噁烷(60ml)和水(30ml)中，并且添加LiOH-H2O(670mg，16mmol，5当量)。将所得混合物在室温下搅拌30min直到LC-MS显示反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，然后将残余物通过HPLC纯化，以提供呈白色固体状的化合物B(0.95g，两个步骤产率为77％)。
化合物D：将HATU(0.42g，1.1mmol，1.1当量)添加至化合物C(0.26g，1.1mmol，1.1当量)、化合物B(0.38g，1.0mmol，1当量)和DIEA(1.0mL，6.0mmol，6当量)于DMF(8mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌15min直到LC-MS显示反应完成。将残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O30％-100％，70min，60mL/min。当MeCN达到41.0％时化合物D从柱中洗脱出来，得到白色固体(0.54g，90％产率)。在TFA/DCM＝1/1溶液中移除Boc基团，得到化合物E。
371号化合物：将HATU(0.14g，0.36mmol，1.1当量)添加至化合物E(0.16g，0.33mmol，1当量)、化合物F(0.12g，0.33mmol，1当量)和DIEA(0.34mL，2mmol，6当量)于DMF(3mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min直到LC-MS显示反应完成(LC-MS:5.0min[M+H/Na]+:850/872)。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余粗产物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以提供371号化合物(0.23g，85％产率)。
372号化合物：将配备有磁性搅拌棒的50mL圆底瓶用氩气填充，并且添加371号化合物(0.23g，0.28mmol)、甲醇(30mL)和10％Pd/C(300mg)。将反应体系变成氢气氛围三次，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤以移除Pd/C并且真空移除溶剂。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为40.4％时产物出来)，以提供呈浅黄色固体状的372号化合物(0.15g，70％产率)。
化合物J：向配备有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加化合物H(0.25g，0.85mmol，1.0当量)、DMSO(5.0mL)和化合物I(90％，0.13g，1.3mmol，1.5当量)。将悬浮液在室温下搅拌4小时并且通过TLC监测(PE:EA＝4:1)。添加水(10ml)以淬灭反应。将反应混合物用EtOAc萃取(20mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余产物通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1至PE:EA＝5:1)纯化，以提供呈无色油状的化合物J(0.15g，75％产率)。
化合物L：将三甲胺(4mL)添加至化合物J(0.15g，0.63mmol，1当量)、化合物K(0.2g，0.63mmol，1当量)、CuI(24mg，0.126mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(44mg，0.063mmol，0.1当量)于DMF(4mL)中的混合物中。将所得混合物用氩气吹扫并且再填充三次，并且在氩气下在80℃下搅拌5h。然后将反应混合物冷却至室温并且用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mLx3)，用盐水洗涤三次，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余产物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:2)纯化，以提供呈浅黄色固体状的化合物L(0.2g，66％产率)。在下一步骤之前，在TFA/DCM＝1/1溶液中移除Boc基团，得到化合物M。
383号化合物：将HATU(69mg，0.18mmol，1.1当量)添加至氨基酸化合物N(49mg，0.16mmol，1.0当量)、化合物M(61mg，0.16mmol，1.0当量)和DIEA(0.17mL，1.0mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 55％-100％，45min，60mL/min，当MeCN为62.1％时产物出来)，然后使用TFA/DCM＝1/1溶液移除Boc基团，以提供383号化合物(77mg，86％产率)。
329E号化合物：将HATU(12mg，0.033mmol，1.1当量)添加至383号化合物(17mg，0.03mmol，1.0当量)、372号化合物(23mg，0.03mmol，1.0当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌10min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 45％-100％，55min，60mL/min，当MeCN为53.5％时产物出来)为329E号化合物(27.1mg，70％产率)。
329号化合物：向圆底烧瓶中添加329E号化合物(27.1mg，0.02mmol，1.0当量)和CH2Cl2(1.0mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(31mg，0.12mmol，6.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(0.1mL，0.1mmol，5.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN(1.5mL)、水(1.5mL)和TFA(0.1mL)的混合物溶剂中，并且通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为43.5％时产物出来)，得到329号化合物(21mg，87％)。1H NMR(400MHz,CD3CN:D2O＝1:1)δ8.10(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.99-6.95(m,1H),5.10-4.93(m,3H),4.43-4.25(m,7H),3.87-3.30(m,9H),2.94-2.68(m,5H),2.51-2.31(m,4H),2.22-2.00(m,5H),1.87-1.35(m,11H)。UPLC-MS C58H63F4N9O14PS计算值[M+H]+:1248.39,实验值:625.28。UPLC-滞留时间:4.0min。
实施例29
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(331号化合物)的合成
化合物B：向配备有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加化合物A(0.5g，1.46mmol，1.0当量)、K2CO3(0.8g，5.84mmol，4.0当量)和DMF(6mL)。添加EtI(0.36mL，4.4mmol，3.0当量)。将溶液在50℃下搅拌20min直到LC-MS检测反应完成。使反应冷却至室温，并且添加水和MeCN。将粗产物通过HPLC直接纯化(MeCN/H2O 15％-100％，85min，60mL/min，当MeCN为22.3％时产物出来)，以提供化合物B。在下一步骤之前通过TFA/DCM＝1/1移除Boc。
化合物E：将HATU(0.58g，1.54mmol，1.1当量)添加至化合物B(0.7g，1.4mmol，1当量)、化合物D(0.5g，1.4mmol，1当量)和DIEA(1.5mL，8.4mmol，6当量)于DMF(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌15min。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取(75mLx3)，用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物F：将残余粗化合物E溶解于THF(10ml)和水(5ml)中，并且添加LiOH-H2O(300mg，7mmoL，5当量)，将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS检测反应完成。通过蒸发移除大多数有机溶剂，然后将残余产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 10％-100％，90min，60mL/min，当MeCN为22.0％时产物出来)，以提供呈白色固体状的所需酸化合物F(0.6g，80％产率)。
382号化合物：将HATU(0.11g，0.29mmol，1.1当量)添加至化合物F(0.15g，0.26mmol，1当量)、化合物G(0.069g，0.29mmol，1.1当量)和DIEA(0.26mL，1.5mmol，6当量)于DMF(2mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌20min。将残余产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-100％，80min，60mL/min，当MeCN为28.0％时产物出来)，以提供所需tBu酯381号化合物。通过TFA/DCM＝1/1移除tBu基团，然后冻干，得到382号化合物。
384号化合物：将HATU(13mg，0.033mmol，1.1当量)添加至氨基酸L(10.5mg，0.033mmol，1.1当量)、化合物M(参见实施例28)(12mg，0.03mmol，1当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 50％-100％，50min，60mL/min，当MeCN为59.5％时产物出来)。使用TFA移除Boc基团，以提供384号化合物(14mg，90％产率)。
331E号化合物：将HATU(12mg，0.03mmol，1.1当量)添加至化合物M(16mg，0.028mmol，1当量)、382号化合物(21mg，0.03mmol，1.1当量)和DIEA(0.03mL，0.18mmol，6当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。将残余粗产物通过HPLC纯化(MeCN/H2O35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为44.1％时产物出来)，以提供331E号化合物。
331号化合物：向圆底烧瓶中添加331E号化合物(25.3mg，0.02mmol，1.0当量)和CH2Cl2(1.5mL)。将溶液冷却至0℃，然后添加CF3CON(TMS)2(0.03mL，0.10mmol，5.0当量)和1M的TMS-I的DCM溶液(0.08mL，0.08mmol，4.0当量)。使反应混合物在0℃下搅拌10min并且在0℃下真空移除溶剂。将残余物溶解于CH3CN(1.5mL)、水(1.5mL)和TFA(0.1mL)的混合物中，并且通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为44.7％时产物出来)，得到331号化合物。UPLC-MS计算值[M+H]+:1238.50,实验值:619.97。UPLC-滞留时间:5.4min。
实施例30
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(352号化合物)的合成
化合物C：将芳基卤化合物A(1mmol)、苯磺酸钠化合物B(1.2mmol)、碘化铜(0.1mmol)、L-脯氨酸钠盐(0.2mmol)和2mL的DMSO的混合物在氩气下在90℃下在密封管中加热。在24h之后，将冷却的混合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为54.1％时产物出来)，得到化合物C。
化合物D：将化合物C(0.5mmol)溶解于THF(3ml)和水(1.5ml)中，添加LiOH-H2O(200mg，5mmoL，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS检测反应完成。将残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为45.7％时产物出来)，以提供所需酸化合物D。
使用化合物D替代化合物L如实施例29中所描述制备352号化合物。将352号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为37.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1322.8。
实施例31
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(353号化合物)的合成
化合物C：将芳基卤化合物A(202mg，0.5mmol，1当量)、钠磺酸酯化合物B(77mg，0.6mmol，1.2当量)、Cu(OTf)苯(50mg，0.1mmol，0.2当量)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(17.6mg，0.2mmol，0.4当量)和2.5mL的DMSO的混合物在氩气下在120℃下在密封管中加热。在24h之后，将冷却混合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为46.0％时产物出来)，得到化合物C。
化合物D：将化合物C(0.25mmol)溶解于THF(2ml)和水(1ml)中，并且添加LiOH-H2O(100mg，2.5mmoL，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h直到LC-MS检测反应完成。将残余物通过HPLC纯化(MeCN/H2O25％-100％，75min，60mL/min，当MeCN为38.4％时产物出来)，以提供所需酸化合物D。
使用化合物D替代化合物L如实施例29中所描述制备353号化合物。将353号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 25％-100％，75min，60mL/min，当MeCN为34.7％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1286.8。
实施例32
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(354号化合物)的合成
化合物C：向配备有磁性搅拌棒的10mL圆底烧瓶中添加化合物A(100mg，0.25mmol，1.0当量)、Et3N(101mg，0.14mL，1mmol，4当量)和DCM(3mL)。添加TsCl(51mg，0.28mmol，1.1当量)。将溶液在室温下搅拌1h直到LC-MS检测反应完成。将粗产物通过HPLC直接纯化(MeCN/H2O45％-100％，55min，60mL/min，当MeCN为58.3％时产物出来)，以提供化合物C(约15％产率)
使用化合物C替代化合物L如实施例29中所描述制备354号化合物。将354号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为38.5％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1351.6。
使用与354号化合物类似的途径制备357号化合物。将357号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 45％-100％，55min，60mL/min，当MeCN为50.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1419.7。
实施例33
((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)膦酸(359号化合物)的合成
I.358号化合物的一般合成
将358号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，40mL/min，当MeCN为45.3％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1226.5。
II.359号化合物的一般合成
将359号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 25％-100％，75min，60mL/min，当MeCN为32.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1309.6。
实施例34
使用以上实施例中所描述的方法制备以下化合物。
将360号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 20％-100％，80min，60mL/min，当MeCN为25.9％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1336.7。
将365号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为37.3％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1329.6。
将366号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 25％-100％，75min，60mL/min，当MeCN为32.3％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1295.5。
将367号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 30％-100％，70min，60mL/min，当MeCN为38.0％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1307.8。
将361号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 45％-100％，55min，60mL/min，当MeCN为50.9％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1268.7。
将362号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 45％-100％，55min，60mL/min，当MeCN为49.0％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1274.8。
将363号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为46.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1252.6。
将364号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为44.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1252.7。
将349号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为44.5％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1203.7。
将350号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 35％-100％，65min，60mL/min，当MeCN为44.8％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1250.7。
将351号化合物通过HPLC纯化(MeCN/H2O 40％-100％，60min，60mL/min，当MeCN为44.6％时产物出来)。(ESI-MS)[M+H]+:1226.8。
实施例35
((((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基特戊酸酯(368号化合物)的合成
368号化合物：将0.04mL的TFA缓慢添加至340号化合物(10mg)于CH3CN(4mL)中的溶液中，并且将所得溶液搅拌5min。移除溶剂之后，将残余物通过HPLC纯化，以提供368号化合物(4mg)。MS(ESI-MS)m/z:1332.7。
通过类似于SD-255所用的程序合成369号化合物。MS(ESI-MS)m/z:1288.9。
通过类似于SD-255所用的程序合成370号化合物。MS(ESI-MS)m/z:1362.8。
实施例36
STAT3分析
荧光偏振(FP)分析
进行FP分析以确定STAT3 SH2结构域结合剂((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((S)-2-((8-(3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-甲酰胺基)辛基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二吖辛因-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)膦酸(SD-FL)与STAT之间的相互作用的解离常数(Kd)，其中将5nM的5-FAM标记的200号化合物SD-FL与在FP缓冲液(50mM NaCl，10mM Hepes pH 7.5，1mM EDTA pH 8.0，0.01％Triton X-100，2mM DTT)中连续稀释的重组STAT蛋白一起孵育。在孵育1h之后在Tecan Infinite微板读数器上测量FP。由来源于mP对蛋白质浓度的曲线的结合等温线确定Kd值。在竞争分析中，首先将STAT3重组蛋白与SD-FL组合，然后添加至连续稀释的化合物中。在室温下孵育1h之后测量FP。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归分析计算SD-FL置换的IC50值。如Cer,R.Z.等,IC50-to-Ki:a web-based tool for converting IC50 to Ki values forinhibitors of enzyme activity and ligand binding.Nucleic Acids Res,2009.37(Web服务器发布):第W441-5页)所描述计算竞争性抑制剂的Ki值。
生物层干涉术(BLI)分析
使用EZ-Link生物素化试剂(Thermo Fisher Scientific)将纯化的重组STAT蛋白生物素化。简单来说，在4℃下将蛋白质和生物素化试剂以1:1摩尔比在PBS中混合。应用低生物素化试剂浓度以避免蛋白质过度生物素化。将这些反应混合物在4℃下孵育2小时以使反应完成。然后使用10K MWCO透析盒(Thermo Fisher Scientific)对反应混合物进行透析以移除未反应的生物素化试剂。
使用来自ForteBio的OctetRED96仪器进行BLI实验。所有分析均在30℃下在连续1000RPM振荡下进行。使用含0.1％BSA、0.01％吐温-20(Tween-20)和1％DMSO的PBS作为分析缓冲液。通过将传感器浸入10μg/mL蛋白质溶液中将生物素化STAT蛋白拴系于超级链霉亲和素(SSA)生物传感器(ForteBio)上。所有STAT蛋白在15分钟内实现10-15nm的平均饱和响应水平。将拴系有蛋白质的传感器在分析缓冲液中洗涤10分钟，以消除所结合的松弛非特异性蛋白质分子，并且在使用所测试的化合物开始缔合-解离循环之前建立稳定基线。所有分析中均包括仅DMSO参考物。在由制造商提供的数据分析软件中使用双重参考物扣除对所收集的原始动力学数据进行加工，其中仅DMSO参考物与非活性参考物均被扣除。基于获得Kon和Koff值的1:1结合模型对所得数据进行分析，然后计算Kd值。
免疫印迹分析
将离体培养的细胞或异种移植肿瘤在1X细胞溶解缓冲液(Cell SignalingTechnology，#9803)中溶解，通过SDS-PAGE NuPAGE凝胶(Thermo Fisher Scientific)拆分，并且转移至PVDF膜(Bio Rad)。在化学发光免疫印迹分析中，将膜使用5％印迹级封闭剂(#1706404，Bio Rad)在含吐温20的1X Tris-缓冲盐水(TBST，Pierce)中封闭1h。所用的抗体为：用于STAT3(Cell Signaling Technology，#4368、#12640)和p-STAT3(Y705)(CellSignaling Technology，#9245、#52075)的兔mAb。HRP缀合的山羊抗兔IgG(H+L)(#A27036)二级抗体是来自Thermo Fisher Scientific。GAPDH(Santa Cruz Technology，sc-47724HRP)和肌动蛋白(Santa Cruz Technology，sc-8432HRP、sc-47778HRP)为加载对照。在荧光免疫印迹分析中，使用Odyssey TBS封闭剂缓冲液(LI-COR)将膜封闭。使用IRDye680RD和800CW染料标记的二级抗体(LI-COR)。使用Odyssey CLx成像器(LI-COR)对洗涤后的膜进行扫描。使用Odyssey软件对蛋白质印迹信号传导的强度进行定量。
在小鼠中的异种移植模型中的药效动力学研究
所有动物实验均根据密歇根大学动物使用和护理委员会(University ofMichigan Committee for Use and Care of Animals)的指南并且使用批准的动物方案来进行。通过在严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠的背侧皮下注射含5×106个细胞的50％基质胶来建立异种移植肿瘤，每个小鼠一个肿瘤。当肿瘤达到约100mm3时，将小鼠随机分配至处理和媒介物对照组。使用卡尺在二个维度上测量小鼠中的肿瘤尺寸增长。肿瘤体积(mm3)＝(AxB2)/2，其中A和B分别为肿瘤长度和宽度(mm)。在处理期间，一周测量两次或三次肿瘤体积和体重。在处理停止之后，至少每周一次对肿瘤体积和体重进行测量。在开始处理之前，使肿瘤生长至以体积计100-200mm3。将肿瘤在可接受尺寸范围内的小鼠随机化至每组7个小鼠的处理组中。静脉内施用代表性本公开的化合物以测定抗肿瘤活性。
表5中提供了在MOLM-16细胞中代表性本公开的化合物针对STAT3和STAT1的DC50估计值。
表5
参考文献：
Yu，H.；Jove，R.The STATs of cancer--new molecular targets come ofage.Nat Rev Cancer 2004,4,97-105.
Wang,X.；Crowe,P.J.；Goldstein,D.；Yang，J.L.STAT3 inhibition，a novelapproach to enhancing targeted therapy in human cancers(review).Int JOncol2012，41，1181-91.
Johnson，D.E.；O′Keefe,R.A.；Grandis,J.R.Targeting the IL-6/JAK/STAT3signalling axis in cancer.Nat Rev Clin Oncol 2018，15，234-248.
Banerjee，K.；Resat,H.Constitutive activation of STAT3 in breast cancercells：A review.Int J Cancer 2016,138,2570-8.
Kortylewski,M.；Jove,R.；Yu，H.Targeting STAT3 affects melanoma onmultiple fronts.Cancer Metastasis Rev 2005,24,315-27.
Haura，E.B.；Turkson,J.；Jove,R.Mechanisms of disease：Insights into theemerging role of signal transducers and activators of transcription incancer.Nat Clin Pract Oncol 2005，2，315-24.
Sakamoto，K.M.；Kim，K.B.；Kumagai，A.；Mercurio，F.；Crews，C.M.；Deshaies，R.J.Protacs：Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-Fboxcomplex for ubiquitination and degradation.Proceedings of the NationalAcademy ofSciences 2001，98，8554-8559.
Raina，K.；Crews，C.M.Chemical Inducers of Targeted ProteinDegradation.Journal of Biological Chemistry 2010,285,11057-11060.
Bondeson,D.P.；Mares,A.；Smith,I.E.D.；Ko,E.；Campos,S.；Miah，A.H.；Mulholland，K.E.；Routly，N.；Buckley，D.L.；Gustafson,J.L.；Zinn,N.；Grandi,P.；Shimamura,S.；Bergamini,G.；Faelth-Savitski,M.；Bantscheff,M.；Cox，C.；Gordon，D.A.；Willard，R.R.；Flanagan，J.J.；Casillas,L.N.；Votta,B.J.；den Besten,W.；Famm,K.；Kruidenier,L.；Carter，P.S.；Harling，J.D.；Churcher，I.；Crews，C.M.Catalytic invivo protein knockdown by small-molecule PROTACs.Nat Chem Biol 2015，11，611-617.
Toure，M.；Crews，C.M.Small-Molecule PROTACS：New Approaches to ProteinDegradation.Angewandte Chemie International Edition 2016,55,1966-1973.
Raina,K.；Lu,J.；Qian,Y.；Alticri,M.；Gordon,D.；Rossi，A.M.K.；Wang，J.；Chen，X.；Dong，H.；Siu，K.；Winkler,J.D.；Crew,A.P.；Crews,C.M.；Coleman,K.G.PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistantprostate cancer.Proceedings of the National Academy of Sciences 2016,113,7124-7129.
Chen，J.；Bai，L.；Bernard，D.；Nikolovska-Coleska，Z.；Gomez，C.；Zhang，J.；Yi，H.；Wang，S.Structure-Based Design of Conformationally Constrained，Cell-Permeable STAT3 Inhibitors.ACS Med Chem Lett2010，1，85-89.
Chen，J.Y.；Bai，L.C.；Bernard，D.；Nikolovska-Coleska，Z.；Gomez，C.；Zhang，J.A.；Yi，H.；Wang，S.M.Structure-Based Design of Conformationally Constrained，Cell-Permeable STAT3 Inhibitors.ACS Med.Chem.Lett.2010，1，85-89.
Mandal，P.K.；Liao，W.S.L.；McMurray，J.S.Synthesis of Phosphatase-Stable，Cell-Permeable Peptidomimetic Prodrugs That Target the SH2 Domain ofStat3.Org.Lett.2009,11,3394-3397.
Mandal，P.K.；Gao，F.Q.；Lu，Z.；Rcn，Z.Y.；Ramesh，R.；Birtwistle，J.S.；Kaluarachchi，K.K.；Chen，X.M.；Bast，R.C.；Liao，W.S.；McMurray，J.S.Potent andSelective Phosphopeptide Mimetic Prodrugs Targeted to the Src Homology 2(SH2)Domain of Signal Transducer and Activator of Transcription3.J.Med.Chem.2011,54，3549-3563.
Morlacchi，P.；Mandal，P.K.；McMurray，J.S.Synthesis and in VitroEvaluation of a Peptidomimetic Inhibitor Targeting the Src Homology2(SH2)Domain of STAT6.ACS Med.Chem.Lett.2014,5，69-72.
Mandal，P.K.；Morlacchi，P.；Knight，J.M.；Link，T.M.；Lee，G.R.；Nurieva，R.；Singh，D.；Dhanik，A.；Kavraki，L.；Corry，D.B.；Ladbury，J.E.；McMurray，J.S.Targetingthe Src Homology 2(SH2)Domain of Signal Transducer and Activator ofTranscription 6(STAT6)with Cell-Permeable，Phosphatase-Stable PhosphopeptideMimics Potently Inhibits Tyr641 Phosphorylation and TranscriptionalActivity.J.Med.Chem.2015，58，8970-8984.
Tourc,M.；Crews，C.M.Small-Molecule PROTACS：New Approaches to ProteinDegradation.Angew.Chem.Int.Edit.2016，55，1966-1973.
Bai，L.C.；Zhou，B.；Yang,C.Y.；Ji,J.；McEachern，D.；Przybranowski，S.；Jiang,H.；Hu，J.T.；Xu,F.M.；Zhao，Y.J.；Liu,L.；Fernandez-Salas,E.；Xu，J.；Dou， Y.L.；Wen，B.；Sun，D.X.；Meagher，J.；Stuckey，J.；Hayes，D.F.；Li，S.Q.；Ellis，M.J.；Wang，S.M.Targeted Degradation of BET Proteins in Triple-Negative BreastCancer.Cancer Res.2017，77，2476-2487.
Zhou，B.；Hu，J.T.；Xu，F.M.；Chen，Z.；Bai，L.C.；Fernandez-Salas，E.；Lin，M.；Liu，L.；Yang，C.Y.；Zhao，Y.J.；McEachcrn，D.；Przybranowski，S.；Wen，B.；Sun，D.X.；Wang，S.M.Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal(BET)Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable ofAchieving Tumor Regression.J.Med.Chem.2018，61，462-481.
Qin，C.；Hu，Y.；Zhou,B.；Fernandez-Salas，E.；Yang，C.Y.；Liu，L.；McEachern，D.；Przybranowski,S.；Wang,M.；Stuckey，J.；Meagher，J.；Bai，L.C.；Chen，Z.；Lin，M.；Yang，J.L.；Ziazadeh，D.N.；Xu，F.M.；Hu，J.T.；Xiang，W.G.；Huang,L.Y.；Li，S.W.；Wen,B.；Sun，D.X.；Wang，S.M.Discovery of QCA570as an Exceptionally Potent andEfficacious Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC)Degrader of the Bromodomainand Extra-Terminal(BET)Proteins Capable of Inducing Complete and DurableTumor Regression.J.Med.Chem.2018，61，6685-6704.
Li，Y.；Yang，J.；Aguilar，A.；McEachern，D.；Przybranowski，S.；Liu，L.；Yang，C.Y.；Wang，M.；Han，X.；Wang，S.Discovery of MD-224 as a First-in-Class，HighlyPotent，and Efficacious Proteolysis Targeting Chimera Murine DoubleMinute2Degrader Capable of Achieving Complete and Durable Tumor Regression.JMed Chem 2018.
Qin，C.；Hu，Y.；Zhou，B.；Fernandez-Salas，E.；Yang，C.Y.；Liu，L.；McEachern，D.；Przybranowski，S.；Wang，M.；Stuckey，J.；Meagher，J.；Bai，L.；Chen，Z.；Lin，M.；Yang，J.；Ziazadeh，D.N.；Xu，F.；Hu，J.；Xiang，W.；Huang，L.；Li，S.；Wen，B.；Sun，D.；Wang，S.Discovery of QCA570as an Exceptionally Potent and Efficacious ProteolysisTargeting Chimera(PROTAC)Degrader of the Bromodomain and Extra-Terminal(BET)Proteins Capable of Inducing Complete and Durable Tumor Regression.J Med Chem2018,61,6685-6704.
Zhou，B.；Hu，J.；Xu，F.；Chen，Z.；Bai，L.；Fernandez-Salas，E.；Lin，M.；Liu，L.；Yang，C.Y.；Zhao，Y.；McEachern，D.；Przybranowski，S.；Wen，B.；Sun，D.；Wang，S.Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal(BET)Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of AchievingTumor Regression.J Med Chem2018，61，462-481.
Li，Y.；Yang，J.；Aguilar，A.；McEachern，D.；Przybranowski，S.；Liu，L.；Yang，C.-Y.；Wang，M.；Han，X.；Wang，S.Discovery of MD-224as a First-in-Class，HighlyPotent，and Efficacious Proteolysis Targeting Chimera Murine Double Minute2Degrader Capable of Achieving Complete and Durable Tumor Regression.Journalof Medicinal Chemistry 2019，62，448-466.
Fischer，E.S.；Bohm，K.；Lydeard，J.R.；Yang，H.D.；Stadler，M.B.；Cavadini，S.；Nagel，J.；Serluca，F.；Acker，V.；Lingaraju,G.M.；Tichkule,R.B.；Schebesta,M.；Forrester,W.C.；Schirle,M.；Hassiepen,U.；Ottl,J.；Hild,M.；Beckwith,R.E.J.；Harper，J.W.；Jenkins，J.L.；Thoma，N.H.Structure of the DDBI-CRBN E3 ubiquitinligase in complex with thalidomide.Nature 2014,512,49.
现已完全描述了本文中的方法、化合物和组合物，本领域技术人员应了解，可在不影响本文或其任何实施方案所提供的方法、化合物和组合物的范围的情况下在广泛和等效的条件、配制以及其他参数范围内执行所述方法。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物以全文引用的方式完全并入本文中。
Claims (66)
1.一种式I化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C4烷基、芳烷基和-CH2OC(＝O)R1e组成的组；
R1e选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基组成的组；
M选自由-O-和-C(R2a)(R2b)-组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QA；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；
G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；
G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；
G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；
G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；
G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；
G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组，
E为：
其中用“*”标示的键连接至QA；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基、-C(＝O)R9和-L-B组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QA选自由以下组成的组：
X1选自由-CH2-、-O-和-N(R11a)-组成的组；或
X1不存在；
R10选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；
R11a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
s为1、2、3或4；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或
X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环，
R12c选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
A1选自由-C(R14a)-和-N-组成的组；
R14a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
e为1、2或3；
f为1、2或3；
X4选自由-CH2-、-O-和-N(R11d)-组成的组；或
X4不存在；
v为0、1、2、3或4；
R11d选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12d选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R13a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
R13b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R13c选自由氢和C1-C4烷基组成的组；或
R13a和R13b一起形成C3-C8任选取代的环烷基或C4-C9任选取代的杂环；或
R13b和R13c一起形成4元至9元任选取代的杂环；
A2*选自由-C(R14b)-和-N-组成的组；
R14b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
X5选自由-CH2-、-O-和-N(R11e)-组成的组；或
X5不存在；
y为0、1、2、3或4；
R11e选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R15选自由氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a')-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b')和-(R16b')C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a'选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b'选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由以下组成的组：
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；
A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；
A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；
A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(2)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则QA选自由Q-3、Q-4、Q-5、Q-6和Q-7组成的组；
(3)当XA为-N(R8)CH2-或-CH2N(R8)-，并且R8为-L-B时，则QA选自由Q-1和Q-2组成的组；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.如权利要求3所述的化合物，其中A为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中E为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8为-L-B，QA为Q-1，并且R10为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8为-L-B，QA为Q-2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-3，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-4，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-5，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-6，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.如权利要求13所述的化合物，其中Q-6为Q-6-1或Q-6-2：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.如权利要求14所述的化合物，其中X4为-CH2-并且v为0，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中g和h为2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.如权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中A2*为-C(H)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.如权利要求13-17中任一项所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R13a为芳烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组；
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R50d选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；并且
R58为任选取代的C3-C6环烷基。
21.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组，并且QA为Q-7，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L为-Y1-Y2-Z-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Y1选自由-(CH2)m-和-C(＝O)-组成的组；m为1、2或3；Y2为-(CH2)n-；n为1、2、3、4、5或6；并且Z选自由-(CH2)-、-C≡C-和-N(H)-组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.如权利要求1-6、8、9或24中任一项所述的化合物，其中：
R8为-L-B；
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且
x为1、2、3、4、5或6，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
26.如权利要求1-7、10-21或24中任一项所述的化合物，其中：
L选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至B；
w为1、2、3、4、5、6、7或8；并且
x为1、2、3、4、5或6，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中B为B-1，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
28.如权利要求27所述的化合物，其中B-1为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
29.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV-A：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R12a为芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
31.如权利要求30所述的化合物，其中：
R12a为：
R25a、R25b、R25c和R25d各自独立地选自由氢、卤基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中J2不存在，Y2为-(CH2)n-，n为3、4或5，并且J3不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
33.如权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中Z为-C≡C-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VII-E：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
35.如权利要求24所述的化合物，其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
36.如权利要求35所述的化合物，其中：
R13a为：
R25e选自由氢、卤基、C1-C6烷基、-C(＝O)NR50cR50d、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、-N(R56c)S(＝O)2R56d和-S(＝O)2R58组成的组；
R25f选自由氢和卤基组成的组；
R50c选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5元或6元杂环、任选取代的苯基、任选取代的5元至9元杂芳基、芳烷基、(杂芳基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基组成的组；
R50d选自由氢和C1-C3烷基组成的组；或
R50c和R50d与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基；
R56c选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R56d选自由任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组；并且
R58为任选取代的C3-C6环烷基。
37.如权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中R8选自由C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且R9选自由C1-C4烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C4烷氧基组成的组。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
39.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
40.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b选自由以下组成的组：
41.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自表1、表1A和1B的化合物中的一者或多者，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
42.一种式VIII化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；M选自由-O-和-C(R2a)(R2b)-组成的组；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QB；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；
G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；
G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；
G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；
G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；
G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；
G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
E为：
其中用“*”标示的键连接至QB；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、芳烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QB选自由以下组成的组：
X1选自由-CH2-、-O-和-N(R11a)-组成的组；或
X1不存在；
R10选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环和任选取代的芳基组成的组；
R11a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
s为1、2、3或4；
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或
X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R12a选自由氢、C1-C6烷基、任选取代的C2-C6炔基、芳烷基、(杂芳基)烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、(酰胺基)(芳基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(氨基)(杂芳基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
R12b选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的芳基和芳烷基组成的组；或
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4元至8元任选取代的杂环，前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
43.如权利要求42所述的化合物，所述化合物选自表2的化合物中的一者或多者，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
45.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
47.如权利要求45或46所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
48.如权利要求44所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
50.如权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗癌症。
51.如权利要求50所述使用的化合物，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
52.权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述癌症为表3的癌症中的任一者或多者。
54.一种减少有需要的患者的细胞内的STAT3蛋白或STAT3和STAT1蛋白的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-41中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
55.一种抑制有需要的受试者的细胞内的STAT3蛋白的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求42或43中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
56.一种药盒，所述药盒包含权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及用于向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的说明书。
57.一种式XIII化合物：
其中：
R选自由氢、C1-C6烷基、芳烷基和任选取代的苯基组成的组；
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
R2a和R2b各自为氟；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-OR；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；
G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；
G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；
G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；
G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；
G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；
G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；并且
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
前提条件为所述化合物不为：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
58.如权利要求57所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
59.一种式XVI化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢、C1-C4烷基、芳烷基和-CH2OC(＝O)R1e组成的组；
R1e为C1-C6烷基；
R2a和R2b独立地选自由氢和氟组成的组；或
R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
A选自由以下组成的组：
其中用“*”标示的键连接至-C(＝O)-E-QC；
G1选自由-O-、-S-和-NR17-组成的组；
G2选自由-N＝和-CR18a＝组成的组；
G3选自由-N＝和-CR18b＝组成的组；
G4选自由-N＝和-CR18c＝组成的组；
G5选自由-N＝和-CR18d＝组成的组；
G6选自由-N＝和-CR18e＝组成的组；
G选自由-N＝和-CR18f＝组成的组；
R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R3a和芳烷基组成的组；
R3a为C1-C4烷基；
R3b和R3c独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3d选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)R3f组成的组；
R3e选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3f选自由C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和芳烷氧基组成的组；
R17选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳烷基和-C(＝O)R17a组成的组；
R17a为C1-C4烷基；
R18a、R18b、R18c、R18d、R18e和R18f各自独立地选自由氢、卤基和C1-C4烷基组成的组；
E为：
其中用“*”标示的键连接至QC；
R3g选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
XA选自由-N(R8)CH2-、-CH2N(R8)-和-CH2CH2-组成的组；
R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、-C(＝O)R9、烷基磺酰基和-L-B组成的组；
R9选自由C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的4元至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
QC为：
X2选自由-CH2-、-O-和-N(R11b)-组成的组；或
X2不存在；
t为0、1、2、3或4；
R11b选自由氢和C1-C3烷基组成的组；并且
R26选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组；
L为-J1-Y1-J2-Y2-J3-Z-；
J1选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J1不存在；
Y1选自由-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)-和-N(R16b)C(＝O)-组成的组；
m为0、1、2或3；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J2选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J2不存在；
Y2选自由-(CH2)n-、-C≡C-、-CH＝CH-、-N(R16a)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)N(R16b)和-(R16b)C(＝O)N-组成的组；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R16a选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
R16b选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
J3选自由亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚苯基和亚杂芳基组成的组；或
J3不存在；
Z选自由-(CH2)d-、-C≡C-、-CH＝CH-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-N(R16c)-、-C(＝O)N(R16d)-、-N(R16d)C(＝O)-、-N(R16e)C(＝O)CH2O-和-N(R16f)C(＝O)CH2N(R16g)-组成的组；
d为0、1、2或3；
R16c、R16d、R16e、R16f和R16g各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和芳烷基组成的组；
其中Z连接至B；
B选自由以下组成的组：
A5选自由-C(R19a)＝和-N＝组成的组；
A2选自由-C(R19b)＝和-N＝组成的组；
A3选自由-C(R19c)＝和-N＝组成的组；
A4选自由-C(R19d)＝和-N＝组成的组；
Z1选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；
R5a选自由氢、甲基和氟组成的组；
R5b选自由氢和甲基组成的组；
R19a、R19b、R19c和R19d各自独立地选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的组；
R20为C1-C6烷基；
R21选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R22a选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；
R22b选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
R23选自由C1-C6烷基和任选取代的C3-C6环烷基组成的组；并且
R24选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组，
前提条件为：
(1)当XA为-CH2CH2-时，则：
(i)A选自由A-2、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；
(ii)A为A-4并且G1为-S-；或
(iii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；
(2)当XA为-N(R8)CH2-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团；或
(3)当XA为-CH2N(R8)-并且R8选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组时，则：
(i)A选自由A-1、A-2、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19和A-20组成的组；或
(ii)R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝O)-基团，
或其盐或溶剂合物。
60.一种式XVI-A化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
G1选自由-S-和-N(H)-组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组；并且
R26选自由氢、C1-C6烷基和芳烷基组成的组，或其盐或溶剂合物。
61.如权利要求60所述的化合物，所述化合物选自表2A的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
62.一种中间物式2的化合物：
其中R13a选自由任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，或其盐或溶剂合物。
63.如权利要求63所述的化合物，所述化合物选自表2B的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
64.一种制备式VII-E化合物的方法：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；
R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组；并且
R13a选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，
所述方法包括使式XVI-A化合物：
其中：
R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R8选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、(杂环)烷基、烷基磺酰基和-C(＝O)R9组成的组；并且
R9选自由C1-C3烷基、烷基氨基、二烷基氨基和C1-C3烷氧基组成的组；并且
R26为氢，
与中间物式2化合物：
其中：
R13a选自由C1-C6烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的芳基、芳烷基、(杂芳基)烷基、(环烷基)烷基和任选取代的5元至9元杂芳基组成的组，
在存在偶联剂的情况下在溶剂中反应。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述式XVI-A化合物选自表2A的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述中间物式2化合物选自表2b的化合物中的一者或多者，或其盐或溶剂合物。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2023226950A1 (zh) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 杭州和正医药有限公司 | 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN115776891A (zh) * | 2020-03-17 | 2023-03-10 | 凯麦拉医疗公司 | Stat降解剂和其用途 |
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| WO2023133336A1 (en) * | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Recludix Pharma, Inc. | Stat modulators and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102317290A (zh) * | 2008-12-08 | 2012-01-11 | 密执安大学评议会 | Stat3抑制剂及使用stat3抑制剂的治疗方法 |
| CN106471004A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-03-01 | 麦吉尔大学学术发展皇家学院 | 作为用于免疫疗法的apc活化剂的tc‑ptp抑制剂 |
| WO2019036815A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | ENHANCEMENT OF CD8 + T LYMPHOCYTES FOR ADOPTIVE CELL THERAPY BY INHIBITING PTPN1 (PTP1B) AND PTPN2 (TC-PTP)) |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| JP2001523958A (ja) | 1997-03-21 | 2001-11-27 | ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド | 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド |
| WO2001014557A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| EP1792991A1 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-06 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
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| PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
| KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
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| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
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| EP2879709B1 (en) | 2012-07-31 | 2020-01-08 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Modulation of the immune response |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102317290A (zh) * | 2008-12-08 | 2012-01-11 | 密执安大学评议会 | Stat3抑制剂及使用stat3抑制剂的治疗方法 |
| CN106471004A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-03-01 | 麦吉尔大学学术发展皇家学院 | 作为用于免疫疗法的apc活化剂的tc‑ptp抑制剂 |
| WO2019036815A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | ENHANCEMENT OF CD8 + T LYMPHOCYTES FOR ADOPTIVE CELL THERAPY BY INHIBITING PTPN1 (PTP1B) AND PTPN2 (TC-PTP)) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIKASH DEBNATH ET AL.: "Small Molecule Inhibitors of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Stat3) Protein", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, pages 6645 - 6668 * |
| HAIBIN ZHOU ET AL.: "Structure-Based Discovery of SD-36 as a Potent, Selective, and Efficacious PROTAC Degrader of STAT3 Protein", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 62, pages 11280 - 11300, XP055701449, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01530 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023226950A1 (zh) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 杭州和正医药有限公司 | 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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