TW202140458A - 螺環四氫喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了由式I表示的化合物：
Figure 110100701-A0101-11-0001-1
， 其中R3 、A、A1 、A2 、A3 、E、E1 、E2 、L、Q、Z和

Description

螺環四氫喹唑啉
本揭露提供了KRAS抑制劑，用於製備KRAS抑制劑的合成中間體及治療其中KRAS的抑制將提供益處的病和疾病（例如，癌症）的治療方法。
RAS代表一組與質膜相關並結合GDP或GTP的189個胺基酸（分子量21kDa）的單體球狀蛋白。RAS的作用為分子開關。當RAS含結合的GDP時，被置於休止或關閉位置並且是「無活性的」。轉換為GTP。與GTP結合時，RAS將被「轉換」並且能夠與其他蛋白（其「下游標靶」）相互作用並活化所述其他蛋白。將RAS關斷需要稱為GTPase的活化蛋白（GAP）的外源蛋白，該蛋白與RAS相互作用並大大促進GTP向GDP的轉化。RAS中影響其與GAP相互作用或將GTP轉化成GDP的能力的任何突變都將導致該蛋白延長的活化和因此向細胞延長的訊號轉化為其繼續生長和分裂。因為這些訊號導致細胞生長和分裂，故過度活躍的RAS訊號可能最終導致癌症。RAS最值得一提的成員為HRAS，KRAS和NRAS。
在結構上，RAS 蛋白含G 結構域，該結構域負責RAS 的酶催化活性，即鳥嘌呤核苷酸結合和水解(GTPase 反應)。其還含稱為 CAAX框的C-末端延伸，該C-末端延伸可被翻譯後修飾並負責將蛋白標靶膜。G 結構域大小為大約21-25kDa 並且含磷酸酯結合環(P-環)。P-環代表核苷酸在蛋白質中結合的囊袋(pocket)，並且這是結構域的剛性部分，其具有對於核苷酸結合和水解必需的保守胺基酸殘基(甘胺酸12、蘇胺酸26和離胺酸16)。 G結構域還含有開關I (殘基30-40)和開關II (殘基60-76)區域，此兩者均為該蛋白質的動態部分，由於其在休止與負載狀態之間切換的能力，故其常被表示為「彈簧-負載」機構。關鍵的相互作用為由蘇胺酸-35 和甘胺酸-60 與GTP 的γ-磷酸酯所形成的氫鍵，其使開關1和開關2區域分別保持在其活性構象中。在GTP 的水解和磷酸酯的釋放後，這兩者鬆馳變成無活性的GDP構象。
KRAS基因中的突變是人類腫瘤發生中的常見事件。實際上，KRAS中的突變在一些最致命的癌症類型中很普遍：胰臟癌（95％），大腸癌（45％）和肺癌（35％）。最常見的KRAS突變發現於P-環中的殘基G12和G13處以及殘基Q61處。
甘胺酸-12向半胱胺酸（G12C）突變是KRAS基因的替代突變。該突變在14％的肺腺癌和5％的結直腸腺癌中具有因果關係。總的來說，KRAS-G12C突變牽扯到全球每年＞ 100,000個個體的患者人群。參見例如 Fell et al., ASC Med. Chem. Lett. 9:1230-1234 (2018)；Shin et al., ACS Med. Chem. Lett. 10:1302-1308 (2019)；Canon et al., Nature 575:217–223 (2019)。本領域中存在對用於治療癌症和其他疾病的KRAS抑制劑的需要。
在一個方面，本揭露提供了由下式I-XV 中的任何一個表示的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，例如水合物，統稱為「本揭露的化合物」。本揭露的化合物為KRAS 抑制劑並因此可用於治療或預防其中KRAS 的抑制將提供益處的疾病或病如癌症。
在另一個方面，本揭露提供了由下式 XVI-LXI 中的任何一個表示的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，例如水合物，統稱為「本揭露的中間體」。本揭露的中間體為可用於製備本揭露的化合物的合成中間體。
在另一個方面，本揭露提供了通過向有此需要的受試者例如人類患者施用治療上有效量的本揭露的化合物來治療或預防病或疾病的方法。通過KRAS 的抑制可治療或可預防的目標疾病或病為例如癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。還提供了在受試者中預防不希望有的增殖細胞(如在癌症中)的增殖的方法，其包括向有患上以不希望有的增殖細胞為特徵的病的風險的受試者施用治療上有效量的本揭露的化合物。在一些實施方案中，本揭露的化合物可通過在不希望有的細胞中誘導凋亡來減少這些細胞的增殖。在一些實施方案中，本揭露的化合物與任選的治療劑聯合施用。
在另一個方面，本揭露提供了一種在受試者中抑制KRAS的方法，其包括向受試者施用治療上有效量的本揭露的化合物。
在另一個方面，本揭露提供了一種醫藥組合物，其包含本揭露的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體。
在另一個方面，本揭露提供了包含本揭露的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體的組合物用於治療或預防其中 KRAS 的抑制將提供益處的疾病或病，例如癌症。
在另一個方面，本揭露提供了一種組合物，其包含：(a)本揭露的化合物；(b)第二治療活性劑；和(c)任選地賦形劑和/或藥學上可接受的載體。
在另一個方面，本揭露提供了本揭露的化合物用於目標疾病或病(例如，癌症)的治療或預防中。
在另一個方面，本揭露提供了本揭露的化合物用於製造用於治療目標疾病或病(例如，癌症)的藥劑的用途。
在另一個方面，本揭露提供了一種試劑盒，其包括本揭露的化合物和任選地包裝的組合物及包裝仿單，其中所述包裝的組合物包含可用於目標疾病或病的治療中的任選的治療劑，所述包裝仿單含關於在疾病或病(例如，癌症)的治療中使用的說明書。
在另一個方面，本揭露提供了製備本揭露的化合物和本揭露的中間體的方法。
本揭露的另外的實施方案和優點將在下面的描述中部分地闡述，並將從描述中得出，或可通過實踐本揭露而獲知。本揭露的實施方案和優點將藉助於附隨的申請專利範圍中特別指出的要素和組合來實現和達到。
應理解，前述發明內容和接下來的具體實施方式均僅是示例和說明性的，而不限制所要求保護的發明。
本揭露的化合物
在一個實施方案中，本揭露的化合物為式I的化合物：
Figure 02_image001
I ，
其中：
Z為
Figure 02_image005
；
X表示6-至12-員單環或雙環雜環；
R1 選自-C(=O)R1a 、-C(=O)-CR4a =CR4b R4c 、-C(=O)-C≡CR5a 、-S(=O)2 CR4e =CR4f R4g 和-S(=O)2 -C≡CR5b ；
R1a 選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C3-C6環烷基；
R4a 、R4b 和R4c 獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基；
R5a 選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基；
R4e 、R4f 和R4g 獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基；
R5b 選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基；
R2a 選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(胺基)C1 -C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(雜芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、雜烷基、氰基、-C(=O)OR5c 、-C(=O)NR5d R5e 和-NR5f R5g ；
R2b 和R2c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R2b 和R2c 連接至同一個碳原子並一起形成-C(=O)-基團；
R5c 選自氫和C1-C4烷基；
R5d 和R5e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R5d 和R5e 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環；
R5f 和R5g 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R5f 和R5g 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環；
L選自-O-、-S-和-N(R7)-；或者L為鍵；
R7 選自氫和C1-C4烷基；
R3 選自氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1-C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(雜芳基)C1-C4烷基；
A 選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-；
A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-；
A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-；
A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-；
A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4為鍵；
前提條件是：
(1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；
(2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2；
(3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且
(4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2，
R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；
m為0、1或2；
n為0、1或2；
o為0、1或2；
p為0、1或2；
前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5；
R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-；
E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-；
E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵
前提條件是：
(1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且
(2)當E1 為O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2，
q為1、2或3；
r為0、1或2；
前提條件是q和r的總和為2、3、4或5；
R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
Q選自=C(R10 )-和=N-；
R10 選自氫、C1-C4烷基和C3-C6環烷基；
Figure 02_image003
表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
Figure 02_image007
表示單鍵或雙鍵，
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式II的化合物：
Figure 02_image009
II ，
其中R3 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、L、Q、Z、
Figure 02_image003
和 為如結合式I所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式III的化合物：
Figure 02_image011
III ，
其中R3 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、L、Q、Z、
Figure 02_image003
和 為如結合式I所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式IV的化合物：
Figure 02_image013
IV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基；並且R3 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式I所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式V的化合物：
Figure 02_image015
V ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式VI的化合物：
Figure 02_image017
VI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式VII的化合物：
Figure 02_image019
VII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式VIII的化合物：
Figure 02_image021
VIII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式IX的化合物：
Figure 02_image023
IX ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-IX中的任何一個的化合物，其中A為-(CH2 )m-並且m為0或1，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，m為1。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式X的化合物：
Figure 02_image025
X ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式XI的化合物：
Figure 02_image027
XI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式XII的化合物：
Figure 02_image029
XII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R3 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式XIII的化合物：
Figure 02_image031
XIII ，
其中A2選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R7c 、R8a 、R8b 、q、R3 、A1 、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式I 所定義，並且R11a、R11b、R11c和R11d為如結合式IV 所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式XIV的化合物：
Figure 02_image033
XIV ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R7c 、R8a 、R8b 、q、R3 、A1 、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式I所定義，並且R11a 、R11b 、R11c 和R11d 為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式XV的化合物：
Figure 02_image035
XV ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R7c 、R8a 、R8b 、q、R3 、A1 、E1 、E2 、L、Q和Z為如結合式I所定義，並且R11a 、R11b 、R11c 和R11d 為如結合式IV所定義，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 選自-CH2 -、O-和-N(R9b )-；並且E2 為鍵，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，E1 為-(CH2 )-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，E2 為鍵，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E選自-O-和-N(R9a )-；E1 為-(CH2 )r -；E2 為鍵；並且r為1或2，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-(CH2 )-；並且E2 選自-O-和-N (R9c )-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 為-C(=O)-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -；E1 為-CH2 -；並且E2 為鍵，其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-CH2 -；並且E2 為鍵，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-IX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -；E1 為-CH2 -；E2 為鍵；並且A為-CH2 -，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-IX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-CH2 -；E2 為鍵；並且A為-CH2 -，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中Q為=N-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中L為-O-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R3 選自(胺基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R3 選自：
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
，
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R3 為：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
，
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中Z選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
和
Figure 02_image075
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R2a 為-CH2 CN，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R1 選自-C(=O)-CR4a =CHR4b 、-C(=O)-C≡CR5a 和-S(=O)2 CH=CHR4f ，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R1選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
和
Figure 02_image097
，
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為式I-XV中的任何一個的化合物，其中R1 為：
Figure 02_image077
，
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的化合物為表1中所列化合物中的任何一種或多種，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
表1
化合物編號 結構 MIA PaCa-2 IC50 (μM) H358 IC50 (μM)
1
Figure 02_image099
 0.0036 0.016
2
Figure 02_image101
 0.076 0.44
3
Figure 02_image103
 0.14 0.29
4
Figure 02_image105
 0.005 0.013
5
Figure 02_image107
 0.4 0.52
6
Figure 02_image109
 0.17 0.21
7
Figure 02_image111
 0.85 1.39
8
Figure 02_image113
 0.5 0.94
9
Figure 02_image115
 1.73 3.27
10
Figure 02_image117
 1.18 2.23
11
Figure 02_image119
 0.11 0.2
12
Figure 02_image121
 0.055 0.065
13
Figure 02_image123
 0.22 0.29
14
Figure 02_image125
 1.67 1.67
15
Figure 02_image127
 0.29 0.51
16
Figure 02_image129
 2.96 1.9
17
Figure 02_image131
 0.054 0.1
18
Figure 02_image133
 0.11 0.16
19
Figure 02_image135
 0.11 0.13
20
Figure 02_image137
 0.046 0.072
21
Figure 02_image139
 0.44 0.47
22
Figure 02_image141
 0.49 0.94
23
Figure 02_image143
 0.74 1.24
24
Figure 02_image145
 0.006 0.011
25
Figure 02_image147
 1.28 1.84
26
Figure 02_image149
 0.0018 0.0022
27
Figure 02_image151
 		 0.019 0.055
28
Figure 02_image153
 0.81 0.66
29
Figure 02_image155
 ＞10 8.1
30
Figure 02_image157
 4.78 2.06
31
Figure 02_image159
 ＞10 ＞10
32
Figure 02_image161
 0.022 0.083
33
Figure 02_image163
 0.03 0.045
34
Figure 02_image165
 0.75 1.35
35
Figure 02_image167
 0.02 0.043
  36
Figure 02_image169
 0.16 0.26
37
Figure 02_image171
 ＞10 ＞10
38
Figure 02_image173
 0.093 0.29
39
Figure 02_image175
 0.37 0.67
40
Figure 02_image177
 0.44 0.56
41
Figure 02_image179
 0.091 0.32
42  
Figure 02_image181
 5.8 10.4
43
Figure 02_image183
 0.13 0.12
44
Figure 02_image185
 0.0015 0.0046
45
Figure 02_image187
 0.0028 0.0076
46
Figure 02_image189
 0.015 0.025
47
Figure 02_image191
 0.0049 0.015
48
Figure 02_image193
 0.0043 0.006
49
Figure 02_image195
 0.06 0.061
50
Figure 02_image197
 0.0029 0.0012
51
Figure 02_image199
 0.11 0.052
52
Figure 02_image201
 0.34   0.26  
53
Figure 02_image203
 0.0011 0.0025
54
Figure 02_image205
 0.016 0.028
本揭露涵蓋本揭露的化合物的鹽的製備和用途。如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」是指適於施用給受試者(例如，人)的本揭露的化合物的鹽或兩性離子形式。本揭露的化合物的鹽可在化合物的最終分離和純化過程中製備或者通過使化合物與合適的酸反應而分開製備。本揭露的化合物的藥學上可接受的鹽可以是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽。可採用以形成藥學上可接受的鹽的酸的實例包括無機酸如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸及有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本揭露的化合物的鹽的非限制性實例包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。另外，存在於本揭露的化合物中的可用胺基基團可用以下四級銨化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉荳蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；及芐基和苯乙基溴化物。鑑於前述內容，本文中出現的本揭露的化合物的任何提及旨在包括本揭露的化合物以及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
本揭露涵蓋本揭露的化合物的溶劑化物的製備和用途。溶劑化物通常不會顯著改變化合物的生理活性或毒性，並因此可用作藥理等價物。如本文所用，術語「溶劑化物」為本揭露的化合物與溶劑分子的組合、物理締合和/或溶劑化，如例如二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本揭露的化合物的比率分別為約2:1、約1:1或約1:2。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，可分離出溶劑化物，如當向結晶固體的晶格中引入一種或多種溶劑分子時。因此，「溶劑化物」涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物兩者。本揭露的化合物可以與藥學上可接受的溶劑如水、甲醇和乙醇的溶劑化形式存在，並且意圖是本揭露包括本揭露的化合物的溶劑化和未溶劑化形式兩者。一種類型的溶劑化物為水合物。「水合物」涉及其中溶劑分子為水的特定亞組的溶劑化物。溶劑化物通常可用作藥理等價物。溶劑化物的製備是本領域已知的。參見例如M. Cairaet al ,J. Pharmaceut. Sci., 93(3) :601-611 (2004)，其描述了氟康唑與乙酸乙酯和與水的溶劑化物的製備。E.C. van Tonderet al. ,AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1) :Article 12 (2004)和A.L. Binghamet al. ,Chem. Commun. 603-604 (2001)描述了溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似製備。製備溶劑化物的典型非限制性方法包括在高於20℃至約25℃的溫度下將本揭露的化合物溶解在所需的溶劑(有機、水或其混合物)中，然後以足以形成晶體的速率冷卻溶液，並通過已知的方法(例如，過濾)分離晶體。可使用分析技術如紅外光譜來確認溶劑化物的晶體中溶劑化物的存在。
II. 本揭露的中間體
本揭露還提供了可用於製備本揭露的化合物的合成中間體，統稱為「本揭露的中間體」。
在一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI的化合物：
Figure 02_image207
XVI ，
其中：
Z1 選自鹵素和
Figure 02_image209
；
X表示6-至12-員單環或雙環雜環；
R13 選自氫、-C(=O)R14a 和-C(=O)OR14b ；
R14a 為C1 -C6 烷基；
R14b 選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基和芳烷基；
R12 選自鹵素和-LR3 ；
L選自-O-、-S-和-N(R7 )-；或者L為鍵；
R7 選自氫和C1 -C4 烷基；
R3 選自氫、C1 -C4 烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1-C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(雜芳基)C1-C4烷基；
R2a 選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(胺基)C1 -C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(雜芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、雜烷基、氰基、-C(=O)OR5c 、-C(=O)NR5d R5e 和-NR5f R5g ；
R2b 和R2c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R2b 和R2c 連接至同一個碳原子並一起形成-(=O)-基團；
R5c 選自氫和C1-C4烷基；
R5d 和R5e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R5d 和R5e 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環；
R5f 和R5g 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R5f 和R5g 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環；
A 選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-；
A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-；
A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-；
A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-；
A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵；
前提條件是：
(1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；
(2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2；
(3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且
(4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2，
R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；
m為0、1或2；
n為0、1或2；
o為0、1或2；
p為0、1或2；
前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5；
R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-；
E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-；
E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵
前提條件是：
(1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且
(2)當E1 為O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2，
q為1、2或3；
r為0、1或2；
前提條件是q和r的總和為2、3、4或5；
R8a 和R8b 前提條件是q和r的總和為2、3、4或5；
R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
Q選自=C(R10 )-和=N-；
R10 選自氫、C1-C4烷基和C3-C6環烷基；
Figure 02_image003
表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
Figure 02_image007
表示單鍵或雙鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVII的化合物：
Figure 02_image212
XVII ，
其中R12 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、Q、Z1 、
Figure 02_image003
和 為如結合式XVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVIII的化合物：
Figure 02_image214
XVIII ，
其中R12 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、Q、Z1 、
Figure 02_image003
和 為如結合式XVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XIX的化合物：
Figure 02_image216
XIX ，
其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基；並且R12 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、Q和Z1為如結合式XVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XX的化合物：
Figure 02_image218
XX ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXI的化合物：
Figure 02_image220
XXI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXII的化合物：
Figure 02_image222
XXII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A、E、E1 、E2 、Q和Z1為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXIII的化合物：
Figure 02_image224
XXIII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A、E、E1 、E2 、Q和Z1為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXIV的化合物：
Figure 02_image226
XXIV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A、E、E1 、E2 、Q和Z1為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XIX中的任何一個的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，m為1，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXV的化合物：
Figure 02_image228
XXV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXVI的化合物：
Figure 02_image230
XXVI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXVII的化合物：
Figure 02_image232
XXVII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R12 、A1 、A3 、E、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXVIII的化合物：
Figure 02_image234
XXVIII ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；
R7c 、R8a 、R8b 、q、R12 、A1 、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XVI所定義，並且R11a 、R11b 、R11c 和R11d 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXIX的化合物：
Figure 02_image236
XXIX ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R7c 、R8a 、R8b 、q、R12 、A1 、E1 、E2 、Q和Z1為如結合式XVI所定義，並且R11a 、R11b 、R11c 和R11d 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXX的化合物：
Figure 02_image238
XXX ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R7c 、R8a 、R8b 、q、R12 、A1 、E1 、E2 、Q和Z1 為如結合式XVI所定義，並且R11a 、R11b 、R11c 和R11d 為如結合式XIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E選自-O-和-N(R9a )-；E1 為-(CH2 )r -；E2 為鍵；並且r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-(CH2 )-；並且E2 選自--O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 為-C(=O)-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中Q為=N-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中Z1 為鹵素，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中Z1 選自：
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
和
Figure 02_image244
，
或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中R13 為氫，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中R13 為-C(=O)OR14b ，或其鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，R14b 為-C(CH3 )3 。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中R2a 為-CH2 CN，其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中R12 為氯，其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XVI-XXX中的任何一個的化合物，其中R12 為-LR3 ，其鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，L為-O-。在另一個實施方案中，R3 選自(胺基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為表2中所列化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
表2
中間體編號 結構
1
Figure 02_image246
2
Figure 02_image248
3
Figure 02_image250
4
Figure 02_image252
5
Figure 02_image254
6
Figure 02_image256
7
Figure 02_image258
8
Figure 02_image260
9
Figure 02_image262
10
Figure 02_image264
11
Figure 02_image266
12
Figure 02_image268
13
Figure 02_image270
14
Figure 02_image272
15
Figure 02_image274
29
Figure 02_image276
30
Figure 02_image278
31
Figure 02_image280
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI的化合物：
Figure 02_image282
XXXI ，
其中：
A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-；
A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-；
A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-；
A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-；
A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵；
前提條件是：
(1) 當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；
(2) 當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2；
(3) 當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且
(4) 當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2，
R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；
m為0、1或2；
n為0、1或2；
o為0、1或2；
p為0、1或2；
前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5；
R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-；
E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-；
E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵
前提條件是：
(1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且
(2)當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2，
q為1、2或3；
r為0、1或2；
前提條件是q和r的總和為2、3、4或5；
R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
Figure 02_image003
表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
Figure 02_image007
表示單鍵或雙鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXII的化合物：
Figure 02_image284
XXXII ，
其中A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、
Figure 02_image003
和 為如結合式XXXI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXIII的化合物：
Figure 02_image286
XXXIII ，
其中A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、
Figure 02_image003
和 為如結合式XXXI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXIV的化合物：
Figure 02_image288
XXXIV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基；並且A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XXXI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXV的化合物：
Figure 02_image290
XXXV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXVI的化合物：
Figure 02_image292
XXXVI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXVII的化合物：
Figure 02_image294
XXXVII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXVIII的化合物：
Figure 02_image296
XXXVIII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXIX的化合物：
Figure 02_image298
XXXIX ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XXXIX中的任何一個的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，m為1。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XL的化合物：
Figure 02_image300
XL ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLI的化合物：
Figure 02_image302
XLI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLII的化合物：
Figure 02_image304
XLII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIII的化合物：
Figure 02_image306
XLIII ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、E1 和E2 為如結合式XXXIV所定義；並且R7c 、R8a 、R8b 和q為如結合式XXXI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIV的化合物：
Figure 02_image308
XLIV ，
其中A2 、E、R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、E1 、E2 為如結合式XLIII所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLV的化合物：
Figure 02_image310
XLV ，
其中A2 、E、R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、A1 、E1 、E2 為如結合式XLIII所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E選自-O-和-N(R9a )-；E1 為-(CH2 )r -；E2 為鍵；並且r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-(CH2 )-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XXXI-XLV中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 為-C(=O)-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為表3的化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
表3
中間體編號 結構
16
Figure 02_image312
17
Figure 02_image314
18
Figure 02_image316
19
Figure 02_image318
20
Figure 02_image320
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI的化合物
Figure 02_image322
XLVI ，
其中：
R15 選自氫和-C(=O)OR16 ；
R16 為C1 -C6 烷基；
A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-；
A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-；
A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-；
A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-；
A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵；
前提條件是：
(1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；
(2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為(CR6a R6b )m -，並且m為1或2；
(3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且
(4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2，
R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；
m為0、1或2；
n為0、1或2；
o為0、1或2；
p為0、1或2；
前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5；
R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-；
E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-；
E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵
前提條件是：
(1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且
(2)當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2，
q為1、2或3；
r為0、1或2；
前提條件是q和r的總和為2、3、4或5；
R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或5；
R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或
R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基；
R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
Q為=N-；
Figure 02_image003
表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
Figure 02_image007
表示單鍵或雙鍵，或其鹽或溶劑化物，
前提條件是所述化合物不為：
Figure 02_image324
或
Figure 02_image326
。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVII的化合物：
Figure 02_image328
XLVII ，
其中R15 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、
Figure 02_image003
和為如結合式XLVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVIII的化合物：
Figure 02_image330
XLVIII ，
其中R15 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 、E2 、
Figure 02_image003
和
Figure 02_image007
為如結合式XLVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIX的化合物：
Figure 02_image332
XLIX ，
其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基；並且R15 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XLVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式L的化合物：
Figure 02_image334
L ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LI的化合物：
Figure 02_image336
LI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A、A1 、A2 、A3 、A4 、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LII的化合物：
Figure 02_image338
LII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LIII的化合物：
Figure 02_image340
LIII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LIV的化合物：
Figure 02_image342
LIV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LIV中的任何一個的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，m為1。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LV的化合物：
Figure 02_image344
LV ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LVI的化合物：
Figure 02_image346
LVI ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LVII的化合物：
Figure 02_image348
LVIII ，
其中R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、A3 、E、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LIX的化合物：
Figure 02_image350
LIX ，
其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、E1 和E2 為如結合式XLIX所定義；並且R7c 、R8a 、R8b 和q為如結合式XLVI所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LX的化合物：
Figure 02_image352
LX ，
其中A2 、E、R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、E1 和E2 為如結合式LIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式LXI的化合物：
Figure 02_image354
LXI ，
其中A2 、E、R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R15 、A1 、E1 和E2 為如結合式LIX所定義，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIX-LXI中的任何一個的化合物，其中R11a 選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1-C4烷基；並且R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIX-LXI中的任何一個的化合物，其中R11b 選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1-C4烷基；並且R11a 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIX-LXI中的任何一個的化合物，其中R11c 選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1-C4烷基；並且R11a 、R11b 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLIX-LXI中的任何一個的化合物，其中R11d 選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1-C4烷基；並且R11a 、R11b 和R11c 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E選自-O-和-N(R9a )-；E1 為-(CH2 )r -；E2 為鍵；並且r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )-；E1 為-(CH2 )-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中E為-(CH2 )q -；E1 為-C(=O)-；並且E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中R15 為氫，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中R15 為-C(=O)OR16 ，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為式XLVI-LXI中的任何一個的化合物，其中R15 為-C(=O)OR16 並且R16 選自甲基和乙基，或其鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本揭露的中間體為表4的化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
表4
中間體編號 結構
21
Figure 02_image356
22
Figure 02_image358
23
Figure 02_image360
24
Figure 02_image362
25
Figure 02_image364
26
Figure 02_image366
27
Figure 02_image368
28
Figure 02_image370
III. 製備本揭露的化合物和中間體的方法
本揭露還提供了製備本揭露的化合物和/或本揭露的中間體的方法。
製備本揭露的化合物和/或本揭露的中間體的示例性方法在通用方案1和實施例中提供。
IV. 用本揭露的化合物治療疾病的方法
本揭露的化合物將抑制KRAS，例如KRAS-G12C，並因此可用在多種疾病和病的治療和預防中。特別地，本揭露的化合物可用在治療或預防其中KRAS的抑制將提供益處的疾病或病的方法中。這些疾病和病中最重要的是癌症和增生性疾病。在一個實施方案中，這樣的癌症被稱為「KRAS-介導的癌症」。KRAS-介導的癌症是本領域已知的。本揭露的治療方法包括向有此需要的受試者(例如，人)施用治療上有效量的本揭露的化合物。除了本揭露的化合物外，本發明的方法還涵蓋向受試者任選地施用任選的治療劑。任選的治療劑選自已知可用於治療困擾有此需要的受試者的疾病或病的藥物，例如已知可用於治療特定癌症的化學治療劑和/或放射線。
在另一個實施方案中，本揭露涉及一種治療患有其中KRAS的抑制將提供益處的疾病或病的個體的方法，所述方法包括施用治療上有效量的本揭露的化合物。
由於本揭露的化合物是KRAS的抑制劑，故通過採用這些化合物可治療由KRAS介導的許多疾病和病。本揭露因此總體上涉及一種在患有對KRAS抑制有反應的病或疾病或者有患上對KRAS抑制有反應的病或疾病的風險的受試者(例如，人類受試者)中治療所述病或疾病的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的一種或多種本揭露的化合物。
在另一個實施方案中，本揭露涉及一種在有此需要的受試者中抑制KRAS、例如KRAS-G12C的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的至少一種本揭露的化合物。
本揭露的方法可通過以純化合物或以醫藥組合物施用本揭露的化合物來實現。本揭露的化合物的醫藥組合物或純化合物的施用可在目標疾病或病的發作期間或之後進行。通常，醫藥組合物是無菌的，並且不含在施用時會引起不良反應的有毒、致癌或致突變化合物。還提供了試劑盒，其包括分開或一起包裝的本揭露的化合物和任選地任選的治療劑，及具有關於使用這些活性劑的說明的仿單。
在一個實施方案中，將本揭露的化合物與可用於其中KRAS的抑制將提供益處的疾病或病的治療中的任選的治療劑結合施用。所述任選的治療劑不同於本揭露的化合物。可同時或依次施用本揭露的化合物和任選的治療劑以獲得期望的效果。另外，本揭露的化合物和任選的治療劑可從單個組合物或兩個單獨的組合物施用。
任選的治療劑以提供其期望的治療效果的量施用。每種任選的治療劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並在這樣的既定範圍內將任選的治療劑施用於有此需要的個體。
本揭露的化合物和任選的治療劑可作為單個單位劑量一起施用或作為多個單位劑量分開施用，其中本揭露的化合物先於所述任選的治療劑施用，或者反過來。可施用一劑或多劑本揭露的化合物和/或一劑或多劑任選的治療劑。因此，本揭露的化合物可與一種或多種任選的治療劑例如但不限於抗癌劑結合使用。
通過本揭露的方法可治療的疾病和病包括但不限於癌症和其他增生性疾病、炎症、敗血症、自體免疫性疾病和病毒感染。在一個實施方案中，用本揭露的化合物或包含本揭露的化合物的醫藥組合物治療人類受試者，其中以足以在受試者中抑制KRAS蛋白的量施用所述化合物。
在另一個方面，本揭露提供了一種在受試者中治療癌症的方法，其包括施用治療上有效量的本揭露的化合物。雖然不限於特定的機制，但在一些實施方案中，本揭露的化合物通過抑制KRAS來治療癌症。在另一個實施方案中，所述癌症為KRAS-突變型癌症。在另一個實施方案中，所述癌症為KRAS-G12C-突變型癌症。
在另一個實施方案中，KRAS-突變型癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
在另一個實施方案中，KRAS-突變型癌症為肺癌。
在另一個實施方案中，KRAS-突變型癌症為非小細胞肺癌。
在另一個實施方案中，KRAS-突變型癌症為胰臟癌。
在另一個實施方案中，KRAS-突變型癌症為大腸癌。
在另一個實施方案中，本揭露提供了一種治療良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病為如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦和脊柱腫瘤、眼瞼和眼眶腫瘤、肉芽腫、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌腺瘤、鼻息肉、垂體瘤、催乳素瘤、假性腦瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲狀腺結節、胰腺的囊性贅生物、血管瘤、聲帶結節、息肉、囊腫、卡斯爾門(Castleman) 病、慢性藏毛竇、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫和青少年息肉病綜合症。
通過向需要這樣的治療的哺乳動物(特別是人)施用有效量的本化合物，本揭露的化合物還可治療感染性和非感染性炎症事件及自體免疫和其他炎症。使用本文所述的化合物和方法治療的自體免疫和炎症、疾病和綜合症的實例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齒齦炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎、血丙種球蛋白缺乏症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏(Crohn’s)病、大腸激躁症、潰瘍性結腸炎、斯耶格倫氏(Sjogren’s)病、組織移植物排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺體疾病(也稱自體免疫性多腺體綜合症)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血和血小板減少狀態、古德帕斯徹氏(Goodpasture’s)綜合症、動脈粥樣硬化、愛迪生氏(Addison’s)病、帕金森氏(Parkinson’s)病、阿爾茨海默氏(Alzheimer’s)病、I型糖尿病、敗血性休克、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫(Waldenstrom) 巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏(Hashimoto’s) 甲狀腺炎、特應性皮炎、退行性關節疾病、白癜風、自體免疫性垂體功能低下、格林-巴利(Guillain-Barre)綜合症、白塞氏(Behcet’s)病、scleracierma、蕈樣肉芽腫、急性炎症反應(如急性呼吸窘迫綜合症和局部缺血/再灌注損傷)和格雷夫斯氏(Graves’)病。
在另一個實施方案中，本揭露提供了一種通過向需要這樣的治療的哺乳動物(特別是人)施用有效量的本揭露的化合物來治療系統性炎症反應綜合症如LPS-誘導的內毒素休克和/或細菌誘導的敗血症的方法。
在另一個實施方案中，本揭露提供了一種治療病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治療的病毒感染和疾病的實例包括基於附加體的DNA病毒，包括但不限於人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、人免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒。
在另一個實施方案中，本揭露提供了通過向需要這樣的療法的受試者施用治療上有效量的本揭露的化合物來在上述疾病特別是癌症、炎症和/或病毒疾病中調節體內蛋白質甲基化、基因表達、細胞增殖、細胞分化和/或凋亡的治療方法。
在另一個實施方案中，本揭露提供了一種通過使細胞與本揭露的化合物接觸來調節內源或異源啟動子活性的方法。
在本揭露的方法中，向有此需要的人施用治療上有效量的通常根據藥學實踐配製的本揭露的化合物。是否需要這樣的治療取決於個體情況並要進行醫學評估(診斷)，其中要考慮到存在的體徵、症狀和/或功能障礙，出現特定體徵、症狀和/或功能障礙的風險，及其他因素。可通過任何合適的途徑來施用本揭露的化合物，例如通過經口、經頰、吸入、舌下、直腸、陰道、腦池內或鞘內、通過腰椎穿刺、經尿道、經鼻、經皮即透皮、或腸胃外(包括靜脈內、肌內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、球後、肺內註射和/或在特定部位進行手術植入)施用。腸胃外施用可使用針和注射器或使用高壓技術來完成。
醫藥組合物包括其中以有效量施用本揭露的化合物以實現其預期目的的那些。確切的製劑、施用途徑和劑量由個體醫師根據診斷出的病或疾病來確定。劑量和間隔時間可單獨調節以提供足以維持治療效果的本揭露的化合物的程度。
可通過細胞培養物或實驗動物中的標準藥學程序來確定本揭露的化合物的毒性和治療功效，例如，確定化合物的最大耐受劑量(MTD)，最大耐受劑量定義為對動物沒有毒性的最高劑量。最大耐受劑量與治療效果(例如，抑制腫瘤生長)之間的劑量比為治療指數。劑量可在此範圍內變化，具體取決於所採用的劑型和所利用的施用途徑。治療上有效量的確定完全在本領域通常知識者的能力範圍內，尤其是根據本文提供的詳細揭露內容。
用於治療中所需的本揭露的化合物的治療上有效量隨所治療的病的性質、期望活性的時間長度及受試者的年齡和狀況而異，並最終由主治醫師決定。劑量量和間隔時間可單獨調節以提供足以維持期望的治療效果的本揭露的化合物的血漿程度。所需劑量可單次施用或以適當的間隔時間多次施用，例如每天一、二、三、四或更多個亞劑量。通常期望或需要多次施用。例如，本揭露的化合物可以以下頻率施用：以四天的間隔時間每天一次遞送四次(q4d × 4)；以三天的間隔時間每天一次遞送四次(q3d × 4)；以五天的間隔時間每天遞送一次(qd × 5)；每週一次，持續三週(qwk3)；按日劑量遞送五天，休息兩天，再按日劑量遞送五天(5/2/5)；或者，確定適合該情況的任何劑量方案。
本揭露的方法中使用的本揭露的化合物可以每劑約0.005至約500毫克、每劑約0.05至約250毫克、或每劑約0.5至約100毫克的量施用。例如，本揭露的化合物可以每劑約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300 、約350、約400、約450、或約500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之間的所有劑量。
含本揭露的化合物的組合物的劑量或含本揭露的化合物的組合物可為約1ng/kg至約200mg/kg、約1μg/kg至約100mg/kg、或約1mg/kg至約50mg/ kg。組合物的劑量可以是任何劑量，包括但不限於約1μg/kg。組合物的劑量可以是任何劑量，包括但不限於約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg /kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg /kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg /kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg /kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg /kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg /kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg或更多。以上劑量是一般情況的示例，但在個別情況下應使用更高或更低的劑量，並且這樣的劑量在本揭露的範圍內。在實踐中，醫師確定最適合個體受試者的實際給藥方案，該方案可隨特定受試者的年齡、體重和反應而異。
本揭露的化合物通常以與藥物載體摻和給出根據預期的施用途徑和標準藥物實踐選擇的醫藥組合物來施用。用於根據本揭露使用的醫藥組合物以例行方式使用一種或多種生理上可接受的載體配製，所述載體包括將促進本揭露的化合物的加工的賦形劑和/或助劑。
這些醫藥組合物可例如通過一般的混合、溶解、製粒、糖衣製造、乳化、包囊、包埋或凍乾過程來製造。正確的配製取決於選定的施用途徑。在經口施用治療上有效量的本揭露的化合物時，組合物通常呈片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或酏劑的形式。在以片劑形式施用時，組合物還可含有固體載體，如明膠或佐劑。片劑、膠囊劑和散劑含約0.01%至約95%、優選約1%至約50%的本揭露的化合物。在以液體形式施用時，可添加液體載體如水、石油或者動物或植物來源的油。組合物的液體形式可還含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他糖溶液、或二醇。在以液體形式施用時，組合物含約0.1重量%至約90重量%、優選約1重量%至約50重量%的本揭露的化合物。
當通過靜脈內、皮膚或皮下注射來施用治療上有效量的本揭露的化合物時，組合物呈無熱原、腸胃外可接受的水溶液的形式。適當考慮pH、等滲性、穩定性等的此類腸胃外可接受的溶液的製備在本領域技術範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的優選組合物通常含有等滲媒介物。
本揭露的化合物可容易地與本領域熟知的藥學上可接受的載體組合。標準藥物載體見述Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995中。這樣的載體使得活性劑能夠配製為片劑、丸劑、糖衣劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液劑、混懸劑等以供待治療的受試者經口攝取。用於經口使用的藥物製劑可通過向固體賦形劑中添加本揭露的化合物、任選地研磨所得混合物並在需要時添加合適的助劑後加工顆粒的混合物以獲得片劑或糖衣丸芯來獲得。合適的賦形劑包括例如填充劑和纖維素製劑。如果需要，可加入崩解劑。
本揭露的化合物可配製成用於通過注射腸胃外施用，例如通過推注或連續輸注。注射用製劑可以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，並加入防腐劑。組合物可呈在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並可含有配製劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用於腸胃外施用的醫藥組合物包括水溶性形式的活性劑的水溶液。另外，可將本揭露的化合物的混懸劑製備為適宜的油性注射混懸劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混懸劑可含有增加混懸劑粘度的物質。任選地，混懸劑還可含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度並允許製備高濃度溶液的試劑。或者，本組合物可呈粉末形式以便在使用前用合適的媒介物例如無菌的無熱原水來構建。
本揭露的化合物也可配製成直腸組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有一般栓劑基質。除了先前描述的製劑外，本揭露的化合物還可配製成貯庫製劑(depot preparation)。這樣的長效製劑可通過植入(例如，皮下或肌內)或肌內註射來施用。因此，例如，可將本揭露的化合物與合適的聚合物或疏水材料(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配製在一起。
特別地，本揭露的化合物可以含有賦形劑如澱粉或乳糖的片劑的形式、或者在膠囊或軟膠囊(ovule) 中單獨地或與賦形劑摻和地、或者以含有調味劑或著色劑的酏劑或混懸劑的形式經口、經頰或舌下施用。這樣的液體製劑可用藥學上可接受的添加劑如懸浮劑製備。本揭露的化合物也可腸胃外注射，例如靜脈內、肌內、皮下或冠狀動脈內註射。對於腸胃外施用，本揭露的化合物通常以無菌水溶液的形式使用，其可含有其他物質，例如鹽或單醣如甘露醇或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
V. 任選的治療劑
在本揭露的一些治療方法和用途中，本揭露的化合物作為單一藥物施用於患有疾病、疾病或病例如癌症的受試者。在本揭露的其他治療方法和用途中，本揭露的化合物與一種或多種任選的治療劑聯合施用於患有疾病、疾病或病例如癌症的受試者。在一個實施方案中，本揭露的化合物與一種任選的治療劑聯合施用。在另一個實施方案中，本揭露的化合物與兩種任選的治療劑聯合施用。在另一個實施方案中，本揭露的化合物與三種任選的治療劑聯合施用。可用於治療癌症患者的任選的治療劑包括本領域已知的那些以及未來將開發的那些。
任選的治療劑以提供其期望的治療效果的量施用。每種任選的治療劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並在這樣的既定範圍內將任選的治療劑施用於有此需要的個體。
本揭露的化合物和所述一種或多種任選的治療劑可作為單個單位劑量一起施用或作為多個單位劑量並以任何順序分開施用，例如，其中本揭露的化合物先於所述一種或多種任選的治療劑施用，或者反過來。可向受試者施用一劑或多劑本揭露的化合物和所述一種或多種任選的治療劑。
本揭露結合在受試者中治療疾病提供了以下特定實施方案。
實施方案I. 一種治療受試者的方法，所述方法包括向受試者施用治療上有效量的本揭露的化合物，其中所述受試者患有癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案II. 實施方案I的方法，其中所述受試者患有癌症。
實施方案III. 實施方案II的方法，其中所述癌症為KRAS突變型癌症。
實施方案IV. 實施方案II或III的方法，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
實施方案V. 實施方案IV的方法，其中所述癌症為非小細胞肺癌。
實施方案VI. 實施方案IV中任一項的方法，所述方法還包括施用治療上有效量的可用於治療所述疾病或病的任選的治療劑，例如，免疫檢查點抑制劑或其他抗癌劑。
實施方案VII. 實施方案I-VI中任一項的方法，其中所述本揭露的化合物為式IV-XV中的任何一個的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案VIII. 實施方案I-VI中任一項的方法，其中所述本揭露的化合物為表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案IX. 一種醫藥組合物，其包含本揭露的化合物和藥學上可接受的賦形劑，用於治療癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案X. 實施方案IX的醫藥組合物，用於治療癌症。
實施方案XI. 實施方案X的醫藥組合物，其中所述癌症為KRAS突變型癌症。
實施方案XII. 實施方案X或XI的醫藥組合物，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
實施方案XIII. 實施方案XII的醫藥組合物，其中所述癌症為非小細胞肺癌。
實施方案XIV. 實施方案IX-XIII中任一項的醫藥組合物，其中所述本揭露的化合物為式IV-XV中的任何一個的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XV. 實施方案IX-XIII中任一項的醫藥組合物，其中所述本揭露的化合物為表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XVI. 一種本揭露的化合物，用於治療癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案XVII. 實施方案XVI的化合物，用於治療癌症。
實施方案XVIII. 實施方案XVII的化合物，其中所述癌症為KRAS突變型癌症。
實施方案XIX. 實施方案XVII或XVIII的化合物，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
實施方案XX. 實施方案XIX的化合物，其中所述癌症為非小細胞肺癌。
實施方案XXI.實施方案XVI-XX中任一項的化合物，其中所述本揭露的化合物為式IV-XV中的任何一個的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XXII.實施方案XVI-XX中任一項的化合物，其中所述本揭露的化合物為表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XXIII.本揭露的化合物用於製造用於治療癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染的藥劑的用途。
實施方案XXIV.實施方案XXIII用於治療癌症的用途。
實施方案XXV.實施方案XXIV的用途，其中所述癌症為KRAS
突變型癌症。
實施方案XXVI.實施方案XXIV或XXV的用途，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
實施方案XXVII.實施方案XXVI的用途，其中所述癌症為非小細胞肺癌。
實施方案XXVIII.實施方案XXIII-XXVII中任一項的用途，其中所述本揭露的化合物為式IV-XV中的任何一個的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XXIX實施方案XXIII-XXVII中任一項的用途，其中所述本揭露的化合物為表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XXX. 一種抑制有此需要的受試者的細胞內的KRAS的方法，所述方法包括向受試者施用本揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
實施方案XXXI. 實施方案XXX的方法，其中所述本揭露的化合物為表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
V.本揭露的試劑盒
在一個實施方案中，本揭露提供了試劑盒，其包括以將其易於使用以實踐本揭露的方法的方式包裝的本揭露的化合物（或包含本揭露的化合物的組合物）。在一個實施方案中，試劑盒包括包裝在容器如密封瓶或器皿中的本揭露的化合物（或包含本揭露的化合物的組合物），容器附有或試劑盒中包括描述所述化合物或組合物的使用以 實踐本揭露的方法（例如，實施方案I-VI中任一項的方法）的標籤。在一個實施方案中，所述化合物或組合物以單位劑型包裝。試劑盒還可包括適合根據預期的施用途徑施用組合物的裝置。
VI. 定義
術語「其中KRAS 的抑制將提供益處的疾病或病」等涉及其中KRAS 例如對於該疾病或病的發作、進展、表達重要或必要的疾病或病，或已知通過KRAS 抑制劑治療的疾病或病。這樣的病的實例包括但不限於癌症、慢性自體免疫性疾病、炎症、增生性疾病、敗血症和病毒感染。本領域普通通常知識者能夠容易地確定化合物是否治療由對任何特定細胞類型的KRAS抑制劑介導的疾病或病，例如通過可方便地用於評估特定化合物的活性的測定法。參見例如Yue and Turkson, Expert Opinion Invest Drugs 18:45-56 (2009)。
如本文所用，術語「KRAS」統指野生型KRAS基因和蛋白質及其突變體形式。在KRAS基因中發現頻率最高的突變主要在密碼子12、13或61處。KRAS突變也發生在密碼子63、117、119和146中。Liu et al., Acta Pharmaceutica Sinica B 9:871–879 (2019)。
如本文所用，術語「KRAS 抑制劑」是指將抑制野生型KRAS和/或突變型KRAS 的化合物，並包括與KRAS 蛋白形成不可逆的共價鍵的親電化合物。不希望受任何特定理論的束縛，本揭露的化合物為 KRAS 抑制劑，其將與 Cys12 的親核硫原子形成不可逆的共價鍵並因此標靶KRAS-G12C 突變而使野生型KRAS 保持不變。
如本文所用，術語「KRAS 突變型癌症」是指含KRAS 突變的癌症。KRAS 突變型癌症包括但不限於KRAS 突變型肺癌、KRAS 突變型胰臟癌或KRAS 突變型大腸癌。在一些實施方案中，KRAS 突變型癌症具有 KRAS-G12C 突變。
術語「任選的治療劑」是指不同於本揭露的化合物並且已知可治療目標疾病或病的治療劑。例如，當癌症是目標疾病或病時，任選的治療劑可以是已知的化學治療藥物，像例如紫杉醇或放射線。
術語「疾病」或「病」指一般被認為是病態狀況或功能並且可以特定體徵、症狀和/或功能障礙的形式表現出來的失調和/或異常。本揭露的化合物是KRAS的抑制劑並可用於治療或預防其中KRAS的抑制將提供益處的疾病和病。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」 等是指消除、減輕或改善疾病或病和/或與之相關的症狀。儘管不排除，但治療疾病或病不需要完全消除該疾病、病或與之相關的症狀。術語「治療」和同義詞考慮向需要這樣的治療的受試者施用治療上有效量的本揭露的化合物。治療可以是對症的，例如以抑制症狀。其可在短期內完成，可以是面向中期的，也可以是長期的治療，例如在維持治療的情況下。
如本文所用，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」和「預防(prevention)」 是指預防某疾病或病和/或其伴隨症狀的發作或阻止受試者患上某疾病的方法。如本文所用，「預防」還包括延遲某疾病和/或其伴隨症狀的發作和降低受試者患上某疾病的風險。術語「預防」可包括「預防性治療」，其是指在未患但有再次患上某疾病或病或者該疾病或病復發的風險的受試者中降低再次患上該疾病或病的可能性或減少先前得到控制的疾病或病的複發。
如本文所用，術語「治療上有效量」或「有效劑量」是指當通過本揭露的方法向有此需要的受試者施用時足以有效遞送所述一種或多種活性成分來治療目標病或疾病的一種或多種活性成分的量。就癌症或其他增殖疾病而言，治療上有效量的藥物可減少(即，在一定程度上減慢或停止)不希望有的細胞增殖；減少癌細胞的數量；減小腫瘤大小；抑制(即在一定程度上減慢或停止)癌細胞向周圍器官中的浸潤；抑制(即在一定程度上減慢或停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上緩解伴隨癌症的一種或多種症狀。在所施用的化合物或組合物阻礙生長和/或殺傷現有癌細胞的程度上，其可以是細胞抑制的和/或細胞毒性的。
術語「容器」指的是因此適於儲存、裝運、分配和/或搬運藥品的任何盛器和封閉件。
術語「仿單」指的是藥品附帶的信息，其提供如何施用該產品的描述以及讓醫師、藥劑師和受試者就該產品的使用做出知情決策所需的安全性和功效數據。包裝仿單通常被認為是藥品的「標籤」。
「同期施用」、「聯合施用」、「同時施用」和類似表述指的是向所治療的受試者同期施用兩種或更多種藥物。「同期」指的是每種藥物或同時或在不同的時間點以任何順序依次施用。然而，如果不同時施用，則意味著它們以一定次序且時間上足夠接近地施用於受試者以提供期望的治療效果並可協同作用。例如，本揭露的化合物可與任選的治療劑同時或與任選的治療劑在不同的時間點以任何順序依次施用。本揭露的化合物和任選的治療劑可以任何適宜的形式和通過任何合適的途徑分開施用。當本揭露的化合物和任選的治療劑不同期施用時，應理解它們可以任何順序施用於有此需要的受試者。例如，可在向有此需要的受試者施用任選的治療劑治療方式(例如，放射療法)之前(例如，5 分鐘、15 分鐘、30 分鐘、45 分鐘、1 小時、2小時、4 小時、6 小時、12 小時、24 小時、48 小時、72 小時、96小時、1 週、2 週、3 週、4 週、5 週、6 週、8 週或12 週前)或之後(例如，5 分鐘、15 分鐘、30 分鐘、45 分鐘、1 小時、2 小時、4 小時、6 小時、12 小時、24 小時、48 小時、72 小時、96 小時、1 週、2 週、3 週、4 週、5 週、6 週、8 週或12 週後)施用本揭露的化合物。在各種實施方案中，本揭露的化合物和任選的治療劑間隔1 分鐘、間隔10 分鐘、間隔30 分鐘、間隔不到1 小時、間隔1 小時、間隔1 小時至2 小時、間隔2 小時至3 小時、間隔3 小時至4 小時、間隔4 小時至5 小時、間隔5 小時至6 小時、間隔6 小時至7 小時、間隔7小時至8 小時、間隔8 小時至9 小時、間隔9 小時至10小時、間隔10 小時至11 小時、間隔11 小時至12 小時、間隔不超過24 小時、或間隔不超過48 小時施用。在一個實施方案中，聯合療法的組分間隔約1 分鐘至約24 小時施用。
在描述本揭露的上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)，術語「一個」、「一種」、「該」和類似指代的使用應理解為涵蓋單數和複數，另有指出除外。本文中值的範圍的述及僅旨在用作分別指落入該範圍內的每一個單獨的值的簡寫方法，本文另有指出除外，並且每一個單獨的值併入說明書中就好像其在本文中被單獨述及一樣。本文提供的任何及所有實例或示例性語言(例如，「如」)的使用旨在更好地示意本揭露而不是對本揭露的範圍的限制，另有聲明除外。說明書中的任何語言都不應理解為指示任何未要求保護的要素對於本揭露的實施是必不可少的。
如本文所用，術語「鹵素」本身或作為另一基團的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。
如本文所用，術語「硝基」本身或作為另一基團的一部分是指-NO2 。
如本文所用，術語「氰基」本身或作為另一基團的一部分是指-CN。
如本文所用，術語「羥基」本身或作為另一基團的一部分是指-OH。
如本文所用，術語「烷基」本身或作為另一基團的一部分是指含一至十二個碳原子的直鍊或支鏈脂族烴，即C1 -C12 烷基，或含指定的碳原子數，例如， C1 烷基如甲基、C2 烷基如乙基等。在一個實施方案中，烷基為C1 -C10 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C3 烷基，即，甲基、乙基、丙基或異丙基。非限制性的示例性C1 -C12 烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-丁基、第三-丁基、異-丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。在另一個實施方案中，烷基基團的一個或多個氫原子被替換為氘原子，即，烷基基團被氘同位素標記。一種非限制性的示例性氘代烷基基團為-CD3 。在另一個實施方案中，烷基基團的氫原子都沒有被替換為氘原子，即，烷基基團被氘同位素標記。
如本文所用，術語「任選被取代的烷基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一個、兩個或三個取代基所取代的烷基基團，其中每一個取代基獨立地為硝基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、胺基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧烷基、-N(R56a )C(=O)R56b 、-N(R56c )S(=O)2 R56d 、-C(=O)R57 、-S(=O)R56e 或-S(=O)2 R58 ；其中：
R56a 為氫或烷基；
R56b 為烷基、鹵代烷基、任選被取代的環烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的C6-C10芳基、或任選被取代的雜芳基；
R56c 為氫或烷基；
R56d 為烷基、鹵代烷基、任選被取代的環烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的C6-C10芳基、或任選被取代的雜芳基；
R56e 為烷基、鹵代烷基、任選被取代的環烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的C6-C10芳基、或任選被取代的雜芳基；
R57 為鹵代烷基、任選被取代的環烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、或任選被取代的雜芳基；並且
R58 為鹵代烷基、任選被取代的環烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、或任選被取代的雜芳基。非限制性的示例性的任選被取代的烷基基團包括-CH(CO2 Me)CH2 CO2 Me和-CH(CH3 )CH2 N(H)C(=O)O(CH3 )3 。
如本文所用，術語「烯基」本身或作為另一基團的一部分是指含一個、兩個或三個碳碳雙鍵的烷基基團。在一個實施方案中，烯基基團為C2-C6 烯基基團。在另一個實施方案中，烯基基團為C2-C4 烯基基團。在另一個實施方案中，烯基基團具有一個碳碳雙鍵。非限制性的示例性烯基基團包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二-丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，術語「任選被取代的烯基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一個、兩個或三個取代基所取代的烯基基團，其中每一個取代基獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，烷基胺基、二烷基胺基)、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、或任選被取代的雜環。非限制性的示例性的任選被取代的烯基基團包括-CH=CHPh。
如本文所用，術語「炔基」本身或作為另一基團的一部分是指含一個、兩個或三個碳碳三鍵的烷基基團。在一個實施方案中，炔基為C2-C6 炔基。在另一個實施方案中，炔基為C2-C4 炔基。在另一個實施方案中，炔基具有一個碳碳三鍵。非限制性的示例性炔基基團包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，術語「任選被取代的炔基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一個、兩個或三個取代基所取代的炔基基團，其中每一個取代基獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，烷基胺基、二烷基胺基)、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、或任選被取代的雜環。非限制性的示例性的任選被取代的炔基基團包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。
如本文所用，術語「鹵代烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個或多個氟、氯、溴和/或碘原子所取代的烷基基團。在一個實施方案中，烷基被一個、兩個或三個氟和/或氯原子所取代。在另一個實施方案中，烷基被一個、兩個或三個氟原子所取代。在另一個實施方案中，烷基為C1-C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1-C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基基團為C1 或C2 烷基。非限制性的示例性鹵代烷基基團包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2, 2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基團。
如本文所用，術語「羥烷基」或「(羥基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個、兩個或三個羥基基團所取代的烷基基團。在一個實施方案中，烷基為C1-C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1-C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 或C2 烷基。在另一個實施方案中，羥烷基為一羥烷基基團，即，被一個羥基基團所取代。在另一個實施方案中，羥烷基基團為二羥烷基基團，即，被兩個羥基基團所取代。非限制性的示例性(羥基)烷基基團包括羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基基團，如 1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基和1,3-二羥基丙-2-基。
如本文所用，術語「烷氧基」本身或作為另一基團的一部分是指連接至末端氧原子的烷基基團。在一個實施方案中，烷基為C1-C6烷基並且所得烷氧基因此被稱為「C1-C6烷氧基」。在另一個實施方案中，烷基為C1-C4 烷基基團並且所得烷氧基因此被稱為C1-C4 烷氧基。非限制性的示例性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基和第三-丁氧基。
如本文所用，術語「鹵代烷氧基」本身或作為另一基團的一部分是指連接至末端氧原子的滷代烷基基團。在一個實施方案中，鹵代烷基基團為C1-C6 鹵代烷基。在另一個實施方案中，鹵代烷基基團為C1-C4 鹵代烷基基團。非限制性的示例性鹵代烷氧基基團包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，術語「烷硫基」本身或作為另一基團的一部分是指連接至末端硫原子的烷基基團。在一個實施方案中，烷基基團為C1-C4烷基基團。非限制性的示例性烷硫基基團包括-SCH3和-SCH2 CH3。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」或「(烷氧基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個烷氧基基團所取代的烷基基團。在一個實施方案中，烷氧基為C1 -C6 烷氧基。在另一個實施方案中，烷氧基為C1 -C4 烷氧基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基基團包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基和戊氧基甲基。
如本文所用，術語「雜烷基」本身或作為另一基團的一部分是指含三至二十個鏈原子的未取代直鍊或支鏈脂族烴，即3-至20-員雜烷基，或含指定的鏈原子數，其中至少一個-CH2 -被替換為-O-、-N(H)-、-N(C1 -C4 烷基)-或-S-中的至少之一。-O-、-N(H)-、-N(C1 -C4 烷基)-或-S-可獨立地位於脂族烴鏈的任何內部位置處，只要每一個-O-、-N(H)-、-N(C1 -C4 烷基)-和-S-基團由至少兩個-CH2 -基團分開即可。在一個實施方案中，一個-CH2 -基團被替換為一個-O-基團。在另一個實施方案中，兩個-CH2 -基團被替換為兩個-O-基團。在另一個實施方案中，三個-CH2 -基團被替換為三個-O-基團。在另一個實施方案中，四個-CH2 -基團被替換為四個-O-基團。非限制性的示例性雜烷基基團包括-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、 -CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH3 。
如本文所用，術語「環烷基」本身或作為另一基團的一部分是指含三至十二個碳原子的飽和和部分飽和(例如，含一個或兩個雙鍵)的單環、雙環或三環脂族烴，即C3-12 環烷基，或含指定的碳數，例如，C3 環烷基如環丙基、C4 環烷基如環丁基等。在一個實施方案中，環烷基為雙環，即，其具有兩個環。在另一個實施方案中，環烷基為單環，即，其具有一個環。在另一個實施方案中，環烷基為C3-8 環烷基。在另一個實施方案中，環烷基為C3-6 環烷基，即，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一個實施方案中，環烷基為C5 環烷基，即，環戊基。在另一個實施方案中，環烷基為C6 環烷基，即，環己基。非限制性的示例性C3-12 環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、十氫化萘(decalin)、金剛烷基、環己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文所用，術語「任選被取代的環烷基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一個、兩個或三個取代基所取代的環烷基基團，其中每一個取代基獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，-NH2 、烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基胺基、羥烷基胺基或(雜環)烷基胺基)、雜烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(氰基)烷基、(羧醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(雜芳基)烷基、-N(R56a )C(=O)R56b 、-N(R56c )S(=O)2 R56d 、-C(=O)R57 、-S(=O)R56e 、-S(=O)2 R58 或-OR59 ，其中R56a 、R56b 、R56c 、R56d 、R56e 、R57 和R58 為如結合術語「任選被取代的烷基」所定義並且R59為(羥基)烷基或(胺基)烷基。術語任選被取代的環烷基還包括具有稠合的任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基基團的環烷基基團，如
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
和
Figure 02_image378
。
非限制性的示例性的任選被取代的環烷基基團包括：
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
和
Figure 02_image384
。
如本文所用，術語「雜環」本身或作為另一基團的一部分是指含三至十四個環成員的飽和或部分不飽和(例如，含一個或兩個雙鍵)的單環、雙環或三環基團，即，3-至14-員雜環，其包含一個、兩個、三個或四個雜原子。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。每個硫原子獨立地被氧化為亞碸即S(=O)或碸即S(=O)2 。
術語雜環包括其中一個或多個-CH2 -基團被替換為一個或多個-C(=O)-基團的基團，包括環狀脲基基團如咪唑烷基-2-酮、環狀醯胺基團如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮、和環狀胺基甲酸酯基團如噁唑烷-2-酮。
術語雜環還包括具有稠合的任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基基團的基團如吲哚啉、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫- 1H-吡咯並[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜䓬或1,3,4,5-四氫-2H-苯並[d]氮雜䓬-2-酮。
在一個實施方案中，雜環基團為含一個環和一個或兩個氧原子的4-至8-員環狀基團，例如四氫呋喃或四氫吡喃，或含一個或兩個氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或含一個氧和一個氮原子，例如嗎啉，並且任選地，一個-CH2 -基團被替換為一個-C(=O)- 基團，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一個實施方案中，雜環基團為含一個環和一個或兩個氮原子的5-至8-員環狀基團，並且任選地，一個-CH2 -基團被替換為一個-C(=O)- 基團。在另一個實施方案中，雜環基團為含一個環和一個或兩個氮原子的5-或6-員環狀基團，並且任選地，一個-CH2 -基團被替換為一個-C(=O)-基團。在另一個實施方案中，雜環基團為含兩個環和一個或兩個氮原子的8-至12-員環狀基團。雜環可通過任何可用的碳或氮原子連到分子的其餘部分。非限制性的示例性雜環基團包括：
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
和
Figure 02_image390
。
如本文所用，術語「任選被取代的雜環」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一至四個取代基所取代的雜環基團，其中每一個取代基獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，-NH2、烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基胺基、羥烷基胺基或(雜環)烷基胺基)、雜烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(氰基)烷基、(羧醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(雜芳基)烷基、-N(R56a )C(=O)R56b 、-N(R56c )S(=O)2 R56d 、-C(=O)R57 、-S(=O)R56e 、-S(=O)2 R58 或-OR59 ，其中R56a 、R56b 、R56c 、R56d 、R56e 、R57 、R58 和R59 為如結合術語「任選被取代的環烷基」所定義。取代可發生在雜環基團的任何可用的碳或氮原子上。非限制性的示例性的任選被取代的雜環基團包括：
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
和
Figure 02_image400
。
如本文所用，術語「芳基」本身或作為另一基團的一部分是指具有六至十四個碳原子的芳族環系，即，C6 -C14 芳基。非限制性的示例性芳基基團包括苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、亞聯苯基和芴基基團。在一個實施方案中，芳基基團為苯基或萘基。在另一個實施方案中，芳基基團為苯基。
如本文所用，術語「任選被取代的芳基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一至五個取代基所取代的芳基，其中所述取代基各自獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，-NH2、烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基胺基、羥烷基胺基或(雜環)烷基胺基)、雜烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(氰基)烷基、(羧醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(雜芳基)烷基、-N(R56a )C(=O)R56b 、-N(R56c )S(=O)2 R56d 、-C(=O)R57 、-S(=O)R56e 、-S(=O)2 R58 或-OR59 ，其中R56a 、R56b 、R56c 、R56d 、R56e 、R57 、R58 和R59 為如結合術語「任選被取代的環烷基」所定義。
在一個實施方案中，任選被取代的芳基為任選被取代的苯基。在另一個實施方案中，任選被取代的苯基具有四個取代基。在另一個實施方案中，任選被取代的苯基具有三個取代基。在另一個實施方案中，任選被取代的苯基具有兩個取代基。在另一個實施方案中，任選被取代的苯基具有一個取代基。非限制性的示例性的任選被取代的芳基基團包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和 2-苯基丙烷-2-胺。術語任選被取代的芳基包括具有稠合的任選被取代的環烷基基團和稠合的任選被取代的雜環基團的芳基基團。非限制性實例包括：2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、1,3,4,5-四氫-2H-苯並[c]氮雜䓬-2-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜䓬-1-基。
如本文所用，術語「雜芳基」本身或作為另一基團的一部分是指具有五至14十四個環原子的單環或雙環芳族環系，即，5-至14-員雜芳基，其包含一個、兩個、三個或四個雜原子。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。在一個實施方案中，雜芳基具有三個雜原子。在另一個實施方案中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一個實施方案中，雜芳基具有一個雜原子。在另一個實施方案中，雜芳基為5-至10-員雜芳基。在另一個實施方案中，雜芳基具有5個環原子，例如噻吩基—具有四個碳原子和一個硫原子的5-員雜芳基。在另一個實施方案中，雜芳基具有6個環原子，例如吡啶基—具有五個碳原子和一個氮原子的6-員雜芳基。非限制性的示例性雜芳基基團包括噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑酮基、色烯基、氧雜蒽基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、鄰二氮雜萘基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、鄰二氮菲基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一個實施方案中，雜芳基選自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)，呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(吡啶-2 -基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)。術語雜芳基也包括N-氧化物。一種非限制性的示例性N-氧化物為吡啶基N-氧化物。
如本文所用，術語「任選被取代的雜芳基」本身或作為另一基團的一部分是指未取代或被一至四個取代基所取代的雜芳基，其中所述取代基獨立地為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(例如，-NH2、烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基胺基、羥烷基胺基或(雜環)烷基胺基)、雜烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯、芳基磺醯、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任選被取代的烷基、任選被取代的環烷基、烯基、炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(氰基)烷基、(羧醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(雜芳基)烷基、-N(R56a )C(=O)R56b 、-N(R56c )S(=O)2 R56d 、-C(=O)R57 、-S(=O)R56e 、-S(=O)2 R58 或-OR59 ，其中R56a 、R56b 、R56c 、R56d 、R56e 、R57 、R58 和R59為如結合術語「任選被取代的環烷基」所定義。
在一個實施方案中，任選被取代的雜芳基具有兩個取代基。在另一個實施方案中，任選被取代的雜芳基具有一個取代基。任何可用的碳或氮原子都可被取代。
如本文所用，術語「芳氧基」本身或作為另一基團的一部分是指連接至末端氧原子的任選被取代的芳基。一種非限制性的示例性芳氧基基團為PhO-。
如本文所用，術語「芳烷氧基」本身或作為另一基團的一部分是指連接至末端氧原子的芳烷基。一種非限制性的示例性芳烷氧基基團為PhCH2 O-。
如本文所用，術語「(氰基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個、兩個或三個氰基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，烷基被一個氰基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基並因此(氰基)烷基被稱為(氰基)C1 -C4 烷基。非限制性的示例性(氰基)烷基基團包括-CH2 CN、-CH2 CH2 CN和-CH2 CH2 CH2 CN。
如本文所用，術語「(環烷基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個或兩個任選被取代的環烷基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，所述一個或多個環烷基基團為任選被取代的C3 -C6 環烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 或C2 烷基。在另一個實施方案中，烷基被一個任選被取代的環烷基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基被兩個任選被取代的環烷基基團所取代。非限制性的示例性(環烷基)烷基基團包括：
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
和
Figure 02_image406
。
如本文所用，術語「磺醯胺基」本身或作為另一基團的一部分是指式SO2 NR50a R50b 的原子團，其中R50a 和R50b 各自獨立地為氫、烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基；或者R50a 和R50b 與它們所連接至的氮一起形成3-至8-員任選被取代的雜環基團。非限制性的示例性磺醯胺基基團包括-SO2 NH2 、-SO2 N(H)CH3 和-SO2 N(H)Ph。
如本文所用，術語「羧醯胺基」本身或作為另一基團的一部分是指式–C(=O)NR50c R50d 的原子團，其中R50c 和R50d 各自獨立地為氫、烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基；或者R50c和R50d與它們所連接至的氮一起形成3-至8-員任選被取代的雜環基團。非限制性的示例性羧醯胺基基團包括-C(=O)NH2 、-C(=O)(H)CH3 和-C(=O)N(CH3 )2 。
如本文所用，術語「(羧醯胺基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個羧醯胺基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 或C2 烷基。非限制性的示例性(羧醯胺基)烷基基團包括-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)(H)CH3 和-CH2 C(=O)N(CH3 )2 。
如本文所用，術語「烷基羰基」本身或作為另一基團的一部分是指被烷基基團所取代的羰基基團，即，-C(=O)-。在一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。一種非限制性的示例性烷基羰基基團為-COCH3 。
如本文所用，術語「芳基羰基」本身或作為另一基團的一部分是指被任選被取代的芳基基團所取代的羰基基團，即，-C(=O)-。一種非限制性的示例性芳基羰基基團為--COPh。
如本文所用，術語「烷基磺醯」本身或作為另一基團的一部分是 指被烷基基團所取代的磺醯基團，即，-SO2 -。一種非限制性的示例性烷基磺醯基團為-SO2 CH3 。
如本文所用，術語「芳基磺醯」本身或作為另一基團的一部分是指被任選被取代的芳基基團所取代的磺醯基團，即，-SO2 -。一種非限制性的示例性芳基磺醯基團為-SO2 Ph。
如本文所用，術語「巰基烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被-SH基團所取代的烷基。
如本文所用，術語「羧基」本身或作為另一基團的一部分是指式-C(=O)OH的原子團。
如本文所用，術語「脲基」本身或作為另一基團的一部分是指式-NR51a -C(=O)-NR51b R51c 的原子團，其中R51a 為氫或烷基；並且R51b 和R51c 各自獨立地為氫、烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基，或者R51b 和R51c 與它們所連接至的氮一起形成4-至8-員任選被取代的雜環基團。非限制性的示例性脲基基團包括-NH-C(C=O)-NH2 和-NH-C(C=O)-NHCH3 。
如本文所用，術語「胍基」本身或作為另一基團的一部分是指式-NR52a C(=NR53 )NR52b R52c 的原子團，其中R52a 為氫或烷基；R52b 和R53c 各自獨立地為氫、烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基；或者R52b 和R52c 與它們所連接至的氮一起形成4-至8-員任選被取代的雜環基團；並且R53 為氫、烷基、氰基、烷基磺醯、烷基羰基、羧醯胺基或磺醯胺基。非限制性的示例性胍基基團包括-NH-C(C=NH)-NH2 、-NHC(C=NCN)-NH2 和-NH-C(C=NH)-NHCH3 。
如本文所用，術語「(雜環)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個、兩個或三個任選被取代的雜環基團所取代的烷基。在一個實施方案中，烷基被一個任選被取代的5-至8-員雜環基團所取代。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。雜環基團可通過碳或氮原子連到烷基基團。非限制性的示例性(雜環)烷基基團包括：
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
和
Figure 02_image434
。
如本文所用，術語「胺基甲酸酯」本身或作為另一基團的一部分是指式-NR54a C(=O)OR54b 的原子團，其中R54a 為氫或烷基，並且R54b 為氫、烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基。一種非限制性的示例性胺基甲酸酯基團為-NH-(C=O)-OtBu。
如本文所用，術語「(雜芳基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個或兩個任選被取代的雜芳基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，烷基基團被一個任選被取代的5-至14-員雜芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基基團被兩個任選被取代的5-至14-員雜芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基基團被一個任選被取代的5-至9-員雜芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基基團被兩個任選被取代的5-至9-員雜芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基基團被一個任選被取代的5-或6-員雜芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基基團被兩個任選被取代的5-或6-員雜芳基基團所取代。在一個實施方案中，烷基基團為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基基團為C1 -C4 烷基。在另一個實施方案中，烷基基團為C1 或C2 烷基。非限制性的示例性(雜芳基)烷基基團包括：
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
和
Figure 02_image444
。
如本文所用，術語「芳烷基」或「(芳基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個、兩個或三個任選被取代的芳基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，烷基被一個任選被取代的芳基基團所取代。在另一個實施方案中，烷基被兩個任選被取代的芳基基團所取代。在一個實施方案中，芳基為任選被取代的苯基或任選被取代的萘基。在另一個實施方案中，芳基為任選被取代的苯基。在一個實施方案中，烷基為C1-C6烷基。在一個實施方案中，烷基為C1-C4烷基。在一個實施方案中，烷基為C1或C2烷基。非限制性的示例性(芳基)烷基基團包括芐基、苯乙基、-CHPh2 和-CH(4-F-Ph)2 。
如本文所用，術語「醯胺基」本身或作為另一基團的一部分是指式-C(=O)NR60a R60b 的原子團，其中R60a 和R60b 各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、鹵代烷基、(烷氧基)烷基、(羥基)烷基、(氰基)烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、(芳基)烷基、(環烷基)烷基、(雜環)烷基或(雜芳基)烷基；或者R60a 和R60b 與它們所連接至的氮一起形成4-至8-員任選被取代的雜環基團。在一個實施方案中，R60a 和R60b 各自獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
如本文所用，術語「胺基」本身或作為另一基團的一部分是指式-NR55a R55b 的原子團，其中R55a 和R55b 獨立地為氫、任選被取代的烷基、鹵代烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(胺基)烷基、雜烷基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、(芳基)烷基、(環烷基)烷基、(雜環)烷基、或(雜芳基)烷基。
在一個實施方案中，胺基為-NH2 。
在另一個實施方案中，胺基為「烷基胺基」，即，其中R55a 為C1-6 烷基並且R55b 為氫的胺基基團。在一個實施方案中，R55a 為C1 -C4 烷基。非限制性的示例性烷基胺基基團包括-N(H)CH3 和-N(H)CH2 CH3 。
在另一個實施方案中，胺基為「二烷基胺基」即，其中R55a 和R55b 各自獨立地為C16 烷基的胺基基團。在一個實施方案中，R55a 和R55b 各自獨立地為C1 -C4 烷基。非限制性的示例性二烷基胺基基團包括-N(CH3 )2 和-N(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 。
在另一個實施方案中，胺基為「羥基烷基胺基」，即，其中R55a 為(羥基)烷基並且R55b 為氫或C1 -C4 烷基的胺基基團。
在另一個實施方案中，胺基為「環烷基胺基」，即，其中R55a 為任選被取代的環烷基並且R55b 為氫或C1 -C4 烷基的胺基基團。
在另一個實施方案中，胺基為「芳烷基胺基」，即，其中R55a 為芳烷基並且R55b 為氫或C1 -C4 烷基的胺基基團。非限制性的示例性芳烷基胺基基團包括-N(H)CH2 Ph、-N(H)CHPh2 和-N(CH3 )CH2 Ph。
在另一個實施方案中，胺基為「(環烷基)烷基胺基」，即，其中R55a 為(環烷基)烷基並且R55b 為氫或C1 -C4 烷基的胺基基團。非限制性的示例性(環烷基)烷基胺基基團包括：
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
和
Figure 02_image450
。
在另一個實施方案中，胺基為「(雜環)烷基胺基」，即，其中R55a 為(雜環)烷基並且R55b 為氫或C1 -C4 烷基的胺基基團。非限制性的示例性(雜環)烷基胺基基團包括：
Figure 02_image452
和
Figure 02_image454
。
如本文所用，術語「(胺基)烷基」本身或作為另一基團的一部分是指被一個胺基基團所取代的烷基。在一個實施方案中，胺基基團為-NH2 。在一個實施方案中，胺基基團為烷基胺基。在另一個實施方案中，胺基基團為二烷基胺基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C6 烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1 -C4 烷基。非限制性的示例性(胺基)烷基基團包括-CH2 NH2 、-CH2 CH2 N(H)CH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(H)環丙基、-CH2 N(H)環丁基和-CH2 N(H) 環己基和-CH2 CH2 CH2 N(H)CH2 Ph和-CH2 CH2 CH2 N(H)CH2 (4-CF3 -Ph)。
本揭露涵蓋通過將一個或多個原子替換為具有不同原子質量或質量數的原子而被同位素標記(即，放射性標記)的任何本揭露的化合物。可引入到所揭露的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別地2 H (或氘(D))、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F和36 Cl，例如，3 H、11 C和14 C。在一個實施方案中，提供了一種其中本揭露的化合物內的一個位置處的基本所有原子都被替換為具有不同原子質量或質量數的原子的化合物。在另一個實施方案中，提供了一種其中本揭露的化合物內的一個位置處的基本所有原子都被替換為氘原子的化合物，例如，-CH3 基團的所有氫原子都被替換為氘原子而給出-CD3 基團。在另一個實施方案中，提供了一種其中本揭露的化合物內的一個位置處的一部分原子被替換的化合物，即，本揭露的化合物在一個位置處富含具有不同原子質量或質量數的原子。在另一個實施方案中，提供了一種其中本揭露的化合物的原子均未被替換為具有不同原子質量或質量數的原子的化合物。同位素標記的本揭露的化合物可通過本領域已知的方法製備。
本揭露的化合物含一個或多個不對稱中心並可因此產生對映異構物、非對映異構物和其他立體異構形式。本揭露涵蓋所有這樣的可能的形式以及它們的外消旋和拆分形式及其混合物的使用。鑑於本揭露，可根據本領域已知的方法分離各個對映異構物。當本文描述的化合物含烯鍵式雙鍵或其他幾何不對稱中心時，並且除非另有說明，否則意圖是它們包括E和Z幾何異構物兩者。本揭露也涵蓋所有互變異構物。
如本文所用，術語「立體異構物」是單個分子的僅在其原子的空間取向上不同的所有異構物的總稱。其包括具有不止一個手性中心的化合物的對映異構物和異構物，它們不是彼此的鏡像(非對映異構物)。
術語「手性中心」或「不對稱碳原子」是指連接四個不同基團的碳原子。
術語「對映異構物」和「對映異構」是指不能疊加在其鏡像上並因此具有旋光性的分子，其中對映異構物沿一個方向旋轉偏振光的平面而其鏡像化合物沿相反方向旋轉偏振光的平面。
術語「外消旋」是指等份對映異構物的混合物並且該混合物是不旋光的。在一個實施方案中，本揭露的化合物是外消旋的。
術語「絕對構型」是指手性分子實體(或基團)的原子的空間排列及其立體化學描述，例如R或S。說明書中使用的立體化學術語和慣例意在與Pure & Appl. Chem 68 :2193 (1996) 中描述的那些一致，另有指出除外。
術語「對映體過量」或「ee」是指一種對映異構物與其他的相比存在多少的量度。對於R和S對映異構物的混合物，對映體過量比率定義為│R - S │*100，其中R和S為混合物中對映異構物的相應摩爾或重量分數，使得R +S = 1。運用手性物質的旋光度的知識，對映體過量比率定義為([α]obs /[α]max )*100，其中[α]obs 為對映異構物的混合物的旋光度，[α]max 為純對映異構物的旋光度。對映體過量的測定可以使用多種分析技術進行，包括NMR光譜法、手性管柱層析法或光學偏振法。
如本文所用，術語「約」包括所述及的數±10%。因此，「約10」指9至11。
實施例
本揭露的化合物的一般合成
總體方案1
Figure 02_image456
本揭露的化合物可根據總體方案1由本揭露的中間體製備。簡言之，在步驟1中，使其中R15 為氫的式XLVI 的化合物與例如碳酸二甲酯在氫化鈉的存在下反應得到其中R15 為-C(=O)OMe的式XLVI 的化合物。
在步驟2中，通過例如首先用胍HCl、然後用亞硝酸鈉處理來將其中R15 為-C(=O)OMe的式XLVI的化合物轉化為式XXXI的化合物。
在步驟3中，使式XXXI 的化合物與例如磷醯氯反應得到其中Z1 為-Cl、R12 為-Cl並且Q為=N-的式XVI 的化合物。
在步驟4中，使其中Z1 為-Cl、R12 為-Cl並且Q為=N-的式XVI 的化合物與其中R2a 、R2b 、R2c 和X為如結合式I 所定義的式A 的化合物反應得到其中R12 為-Cl、R13 為氫並且Q為=N-的式XVI 的化合物。
在步驟5中，使其中R12 為-Cl、R13 為氫並且Q為=N-的式XVI 的化合物與R13 -Cl、R13 -OH或類似試劑反應得到其中R12 為-Cl、R13 為-C(=O)R14a 或-C(=O)OR14b 並且Q為=N-的式XVI 的化合物。
在步驟6中，使其中R12 為-Cl、R13 為-C(=O)R14a 或-C(=O)OR14b 並且Q為=N-的式XVI 的化合物與例如H-LR3 反應得到其中R12 為-LR3 、R13 為-C(=O)R14a 或-C(=O)OR14b 並且Q為=N-的式XVI 的化合物。
在步驟7中，對其中R12 為-LR3 、R13 為-C(=O)R14a 或-C(=O)OR14b 並且Q為=N-的式XVI 的化合物脫保護得到其中R12 為-LR3 、R13 為氫並且Q為=N-的式XVI 的化合物。例如，當R13 為-C(=O)OtBu時，可例如用TFA處理式XVI 的化合物來去除-C(=O)OtBu基團。
在步驟8中，使其中R12 為-LR3 、R13 為氫並且Q為=N-的式XVI 的化合物與R1 -Cl、R1 -OH或類似試劑反應得到其中Q為=N-的式I 的化合物。
在步驟9中，使用手性管柱層析技術例如通過超臨界流體層析法(SFC)使用手性例如CHIRALPAK® ID柱拆分其中Q為=N-的式I 的化合物的異構物，例如非對映異構物和/或對映異構物。
實施例1
中間體1A和1B：(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA鹽)和(R)2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA鹽)的合成
Figure 02_image458
步驟1：4-溴丁-2-烯腈
Figure 02_image460
在15℃下向丁-3-烯腈(52.9g, 788mmol)在t-BuOH (75mL)和己烷(300mL) 的混合溶劑中的溶液中加入溴(126.0g, 788mmol)在tBuOH (75mL)中的溶液，30min加完，並將反應混合物於室溫下攪拌2h。在減壓除去揮發物後，通過矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=4:1) 純化殘餘物，得到呈微黃色油的標題化合物(115g, 定量)。
步驟2：2-(1,4-二芐基哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image462
在Ar下於0℃下向N1 ,N2 -二苄基乙烷-1,2-二胺(107g, 445mmol)和Et3 N (90g, 890mmol)在乾燥的甲苯(400mL)中的溶液中逐滴加入4-溴丁-2-烯腈(步驟1, 65.0g, 445mmol)在乾燥的甲苯(150mL) 中的溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓除去揮發物後，通過矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(68g, 50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 – 7.22 (m, 10 H), 3.81 (d,J = 13.3 Hz, 1 H), 3.59 – 3.45 (m, 3 H), 3.07 – 2.98 (m, 1 H), 2.91 (dd,J = 16.6, 8.0 Hz, 1 H), 2.71 – 2.54 (m, 4 H), 2.54 – 2.37 (m, 3 H)。
步驟3：2-(哌嗪-2-基)乙腈二鹽酸鹽
Figure 02_image464
在Ar下於0℃下向2-(1,4-二芐基哌嗪-2-基)乙腈(步驟2, 52g, 170mmol)在DCE (300mL)中的溶液中逐滴加入AcCl (97g, 681mmol)，30分鐘加完。將反應混合物於85℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫並減壓除去揮發物後，將殘餘物用EtOH和水重結晶，得到呈灰白色固體的標題化合物(23.0g, 68%)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 4.08 – 3.97 (m, 1 H), 3.89 – 3.68 (m, 3 H), 3.53 – 3.29 (m, 3 H), 3.15 (d,J = 6.1 Hz, 2 H)。
步驟4：3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image466
在Ar下於-15℃下向2-(哌嗪-2-基)乙腈二鹽酸鹽(步驟3, 46g, 0.23mol)在MeOH (400mL)中的溶液中加入Et3 N (78g, 1.16mol)和Boc2 O (51g, 0.23mol)；並將反應混合物於0℃下攪拌2h。在減壓除去揮發物後，通過矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油的標題化合物(31.4g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.00 – 3.95 (m, 1 H), 3.91 -3.82 (m, 1 H), 3.09 – 2.91 (m, 3 H), 2.89 – 2.58 (m, 2 H), 2.57 – 2.40 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.49 (s, 9 H)。
步驟5：(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image468
用CHIRALCEL® AY-H柱對3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(步驟4, 31.4g)進行手性SFC拆分，得到呈白色固體的標題化合物(異構物A：14.9g，100% ee；異構物B：14.8g，99.7% ee)。
步驟6：(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA鹽) (中間體1A)
Figure 02_image470
將(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(步驟5的異構物A, 2.2g, 9.77mmol)溶解在DCM (30ml)和TFA (6mL)的混合溶劑中，並將反應混合物於室溫下攪拌1h。在減壓除去揮發物後，將呈白色固體的標題化合物(3.5g, 定量)不經純化直接用於下一步。MS: 126.3 (M+H+ )。
步驟7：(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA鹽) (中間體1B)
Figure 02_image472
將(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(步驟5的異構物B, 1.1g, 9.77mmol)溶解在DCM (30ml)和TFA (6mL)的混合溶劑中，並將反應混合物於室溫下攪拌1h。在減壓除去揮發物後，將呈白色固體的標題化合物(1.7g, 定量)不經純化直接用於下一步。MS: 126.3 (M+H+ )。
實施例2
中間體2：3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮的合成
Figure 02_image474
步驟1：1-烯丙基-2-溴苯
Figure 02_image476
在Ar下於-78℃下向1-溴-2-(溴甲基)苯(100g, 400mmol)和2,2’-聯吡啶(6.25g, 40mmol) 在乾燥的甲苯(350mL) 中的溶液中加入碘化銅(I)(7.62g, 40mmol)並隨後緩慢加入乙烯基溴化鎂(1.1L, 1.1mol, 在THF中的1N溶液)。加入後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。加入NH4 Cl (100mL)來淬滅反應，並將所得混合物用EA萃取兩次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到棕色油，並通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯和己烷從0至5%沖提，得到呈無色油的標題化合物(38g, 48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 – 7.54 (m, 1 H), 7.32 – 7.18 (m, 2 H), 7.17 – 7.04 (m, 1 H), 6.08 – 5.93 (m, 1 H), 5.22 – 5.01 (m, 2 H), 3.58 – 3.50 (m, 2 H)。
步驟2：2’-烯丙基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image478
在Ar下將1-烯丙基-2-溴苯(步驟1, 15g, 76mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(16.9g, 76mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(3.11g, 3.81mmol)和Na2 CO3 (24.20g, 228mmol)在DME (160mL)和H2 O (40mL) 的混合溶劑中的混合物於90℃下攪拌1h。在冷卻至室溫後，加入H2 O (200mL) 並將所得混合物用EA萃取兩次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到棕色油，並通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯/己烷從0%至20%沖提)，得到呈無色油的標題化合物(11.3g, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 – 7.20 (m, 3 H), 7.17 – 7.08 (m, 1 H), 6.05 – 5.98 (m, 1 H), 6.01 – 5.84 (m, 1 H), 5.13 – 5.04 (m, 1 H), 5.06 – 4.94 (m, 1 H), 3.43 – 3.34 (m, 2 H), 2.69 – 2.55 (m, 2 H), 2.56 – 2.46 (m, 2 H), 2.23 – 2.08 (m, 2 H)。
步驟3：3-(2-烯丙基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮和3-(2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮
Figure 02_image480
和
Figure 02_image482
在Ar下於-78℃下向碘化銅(I) (22.88g, 120mmol)和LiCl (5.09g, 120mmol)在乾燥的THF (300mL) 中的混合物中逐滴加入乙烯基溴化鎂(40g, 304mmol)，30min加完。將混合物於-78℃下再攪拌30min。逐滴加入2’-烯丙基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(步驟2, 17g, 80mmol)在乾燥的THF (70mL) 中的溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌1h並讓溫熱至室溫保持2h。加入飽和NH4Cl (100mL)以淬滅反應並將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到棕色油，並通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯/己烷從0%至15%沖提)，得到呈不可分離的混合物的標題化合物(9g, 47%)。MS: 241.4 (M+H+ )。
步驟4：4’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮和螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image484
Figure 02_image486
在Ar下向3-(2-烯丙基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮和3-(2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮(步驟3, 9g, 37.4mmol) 在乾燥的DCM (200mL)中的溶液中分小份加入Grubbs-II試劑(795mg, 0.94mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓除去揮發物後，通過矽膠柱純化殘餘物並用乙酸乙酯/己烷從0%至10%沖提，得到兩種標題化合物：
呈淡黃色油的(4’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(5g, 63%)；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 – 7.16 (m, 3 H), 6.06 – 5.96 (m, 1 H), 5.82 (dt,J = 10.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.45 – 3.39 (m, 2 H), 2.95 (d,J = 13.7 Hz, 1 H), 2.55 – 2.48 (m, 2 H), 2.47 – 2.39 (m, 1 H), 2.14 – 1.92 (m, 3 H), 1.90 – 1.80 (m, 1 H)。MS: 213.4 (M+H+)；和
呈淡黃色油的螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(1.2g, 16%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 – 7.19 (m, 4 H), 6.76 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 6.49 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 2.76 (d,J = 13.7 Hz, 1 H), 2.65 – 2.52 (m, 2 H), 2.37 – 2.24 (m, 1 H), 2.20 – 2.10 (m, 2 H), 2.09 – 1.98 (m, 1 H), 1.70 – 1.66 (m, 1 H)。MS: 199.3 (M+H+ )。
步驟5：3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(中間體2)
Figure 02_image488
在Ar下於室溫下向4’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(步驟4, 5g, 23.6mmol)在MeOH (70mL)中的溶液中加入Pd/C (500mg)，然後引入H2並將反應混合物攪拌4h。在通過矽藻土過濾並減壓除去揮發物後，將呈無色油的粗製標題化合物(5.0g) 不經純化直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (d,J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.27 – 7.05 (m, 3 H), 2.82 – 2.70 (m, 3 H), 2.50 – 2.37 (m, 3 H), 2.25 – 2.15 (m, 1 H), 2.07 – 1.88 (m, 2 H), 1.87 – 1.61 (m, 5 H)。
實施例3
中間體3：2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮的合成
Figure 02_image490
在Ar下於室溫下向螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(來自中間體2, 步驟4; 1.2g, 6mmol)在MeOH (10mL)的溶液中加入Pd/C (150mg)，然後引入H2 並將反應混合物攪拌4h。在通過矽藻土過濾並減壓除去揮發物後，將呈無色油的粗製標題化合物(1.2g)不經純化以粗產物直接用於下一步。MS: 201.3 [M+H+ ]。
實施例4
中間體21：螺[環己烷-1,1’-異色烷]-3-酮的合成
Figure 02_image492
步驟1：(2-溴苯乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
Figure 02_image494
在Ar下於0℃下向2-(2-溴苯基)乙烷-1-醇(15g, 74.6mmol)在乾燥的DCM (80mL)中的溶液中加入咪唑(6.09g, 90mmol)和TBSCl (13.49g, 90mmol)，並將反應混合物於0℃下攪拌2h。在減壓除去揮發物後，通過矽膠管柱層析法(己烷)純化殘餘物，得到呈無色油的標題化合物(16g, 68%)。
步驟2：1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-酮
Figure 02_image496
在Ar下向環己烷-1,3-二酮(20g, 178mmol)在THF (200mL)中的溶液中加入乙烷-1,2-二醇(9.41g, 152mmol)和催化劑 TsOH·H2 O，並用Dean-Stark裝置讓反應混合物回流1.5h。在冷卻至室溫並減壓除去揮發物後，將殘餘物在 NaHCO3水溶液和DCM之間分配，分離DCM層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠柱(己烷:乙酸乙酯 = 3:1) 純化，得到呈無色液體的標題化合物(7g, 25%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.98 - 3.90 (m, 4 H), 2.57 (s, 2 H), 2.33 - 2.30 (m, 2 H), 1.88 - 1.82 (m, 4 H)；MS: 157.1 (M+H+ )。
步驟3：7-(2-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)乙基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-醇
Figure 02_image498
在Ar下於-78℃下向(2-溴苯乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(步驟1, 15g, 47.6mmol)在乾燥的THF (80mL)中的溶液中加入BuLi (20.92mL, 52.3mmol, 2.5M, 在己烷中)，然後將混合物於-78℃下攪拌30min。緩慢加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-酮(步驟2, 7.43g, 47.6mmol)在乾燥的THF (10mL)中的溶液，並將反應混合物於-78℃下攪拌2h。加入NH4 Cl水溶液以淬滅反應並將所得混合物用EA萃取兩次。合併EA層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠管柱層析法純化(己烷:乙酸乙酯 = 5:1)，得到呈無色油的標題化合物(11g, 59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (d,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.23(d,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.12 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 4.06 - 3.96 (m, 4 H), 3.87 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 3.22 (t,J = 7.6 Hz, 2 H),  2.17- 1.97 (m, 4 H)，1.86 - 1.70 (m , 3 H), 1.63 - 1.56 (m, 1 H), 0.89 (s, 9  H), 0.03 (s, 6 H)。MS: 415.8 (M+Na+ )。
步驟4：7-(2-(2-羥乙基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-醇
Figure 02_image500
在Ar下向7-(2-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)乙基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-醇(步驟3, 11g, 28mmol)在乾燥的THF (40mL)中的溶液中分小份加入TBAF·3H2 O (7.33g, 28.0mmol)，然後將反應混合物於室溫下攪拌1h。在減壓除去揮發物後，將殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠管柱層析法純化(己烷:乙酸乙酯 = 1:1)，得到呈無色油的標題化合物(7.8g, 定量)。MS: 301.4(M+Na+ )。
步驟5：二螺[異色烷-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環]
Figure 02_image502
在Ar下於-50℃下向7-(2-(2-羟乙基)苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-醇(步驟4, 4g, 14.37mmol) 在乾燥的THF (50mL)中的溶液中加入BuLi (6mL, 15mmol, 2.5M, 在己烷中)，然後將混合物於-50℃下攪拌1h。緩慢加入TsCl (3g, 15.81mmol)在乾燥的THF (3mL) 中的溶液，並將反應混合物於0℃下攪拌30min。將反應混合物冷卻回-50℃，並加入第二批BuLi (6mL, 15mmol, 2.5M, 在己烷中)。將反應混合物於25℃下攪拌16h。加入NH4 Cl水溶液以淬滅反應並將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠柱(己烷:乙酸乙酯 = 3: 1)純化，得到呈無色油的標題化合物(3.14g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.19 - 7.06 (m, 4 H), 4.11- 3.81 (m, 6 H), 2.91-2.73 (m, 2 H), 2.20 -1.90 (m, 5 H), 1.67 - 1.54 (m, 3 H)；MS: 261.3 (M+H+ )。
步驟6：螺[環己烷-1,1’-異色烷]-3-酮(中間體21)
Figure 02_image492
向二螺[異色烷-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環] (步驟5, 3.25g, 12.48mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入HCl (2M, 5mL)，然後將反應混合物於室溫下攪拌2h。在減壓除去揮發物後，將殘餘物在 NaHCO3 水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠管柱法純化(己烷:乙酸乙酯= 3:1)，得到呈白色固體的標題化合物(2.19g, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.24 - 7.10 (m, 4 H), 3.93 - 3.83 (m, 2 H), 2.88 - 2.75 (m, 2 H), 2.72 (s, 2 H), 2.50 - 2.34 (m, 2 H), 2.22 - 2.07 (m, 3 H), 1.99 - 1.94 (m, 1 H)；MS: 217.5 (M+H+ )。
實施例5
中間體22：7’-氟-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮的合成
Figure 02_image504
步驟1：2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯
Figure 02_image506
在Ar下將2-溴-4-氟-1-甲基苯(40g, 212mmol)、NBS (37.7g, 212mmol) 和過氧化苯甲醯(1.025g, 4.23mmol)在CCl4 (400mL) 中的混合物於85℃下攪拌14h。反應後，減壓濃縮所得混合物，得到粗產物，其通過矽膠管柱層析法純化(用庚烷沖提)，得到呈白色固體的標題化合物(36g, 63.5%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.47 (dd,J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.6, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H)。
步驟2：7’-氟-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(中間體22)
Figure 02_image504
與中間體2的製備方法基本上相同地製備中間體22，其中用2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯(步驟1)代替1-溴-2-(溴甲基)苯(中間體2; 步驟1)，得到呈無色油的標題化合物(500mg)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.13 – 7.01 (m, 2H), 6.85 (td,J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 2.74 (q,J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.52 – 2.34 (m, 3H), 2.14 (td,J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 2.08 – 2.02 (m, 1H), 2.00 – 1.87 (m, 1H), 1.85 – 1.67 (m, 3H), 1.63 – 1.55 (m, 1H), 1.37 – 1.23 (m, 1H)；MS: 233.3 (M+H+ )。
實施例6
中間體23：6’-甲基-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮的合成
Figure 02_image508
步驟1：2-溴-4-甲基-1-乙烯基苯
Figure 02_image510
在Ar下向甲基三苯基溴化鏻(21.54g, 60.3mmol)在THF (125mL) 中的溶液中逐滴加入正-丁基鋰(56.3mmol, 在己烷中)，15min加完，並將所得溶液於0℃下攪拌1h。向該混合物中逐滴加入在THF (75mL) 中的2-溴-4-甲基苯甲醛(10g, 50.2mmol)，15min加完，並將混合物於室溫下攪拌過夜。加入飽和NH4 Cl (100mL) 並用乙酸乙酯萃取混合物。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，並通過矽膠管柱層析法純化(用庚烷沖提)，得到呈淡黃色油的標題化合物(8.3g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.47 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.42 – 7.38 (m, 1 H), 7.13 – 7.09 (m, 1 H), 7.04 (dd,J = 17.4, 11.0 Hz, 1 H), 5.68 (dd,J = 17.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.33 (dd,J = 10.9, 1.1 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H)。
步驟2：5’-甲基-2’-乙烯基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image512
在Ar下，將1-烯丙基-2-溴-4-甲基苯(8.3g, 39.3mmol, 步驟1)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(8.73g, 39.3mmol)、1-烯丙基-2-溴-4-甲基苯(8.3g, 39.3mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(1.605g, 1.966mmol)在DME (100mL)和水(25.00mL)中的混合物於90℃下攪拌2h。反應後，減壓除去揮發物，得到黑色粗產物，其通過矽膠管柱層析法純化(用EA/庚烷從0~30%沖提)，得到呈黃色油的標題化合物(6g, 67.4%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 6.07 – 6.01 (m, 1H), 5.68 (d,J = 17.5, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 10.9, 1.1 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.56 – 2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 – 2.11 (m, 2H)。
步驟3：3-(5-甲基-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮
Figure 02_image514
在Ar下於-78℃下向碘化銅(I) (4.84g, 25.4mmol)和LiCl (1.08g, 25.4mmol)在THF (50mL) 中的懸浮液中逐滴加入乙烯基溴化鎂(51.0mmol)，30min加完。將反應混合物於-78℃下攪拌1h，並向混合物中逐滴加入在THF (30mL)中的5’-甲基-2’-乙烯基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(3.6g, 16.96mmol, 步驟2)，40min加完。將反應於-78℃下攪拌1h，並向反應混合物中加入飽和NH4 Cl。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層並濃縮，得到粗產物，其通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯/己烷從5%至30%沖提)，得到呈淡黃色油的標題化合物(3.0g, 73.6%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd,J = 17.3, 10.9 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.10 – 7.05 (m, 1 H), 6.02 (dd,J = 17.5, 10.7 Hz, 1 H), 5.45 (d,J = 17.3, 1.7 Hz, 1 H), 5.21 – 5.13 (m, 2 H), 4.99 (d,J = 17.6, 0.8 Hz, 1 H), 2.83 – 2.68 (m, 2 H), 2.62 – 2.51 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.45 – 2.24 (m, 2 H), 2.12 – 2.01 (m, 1 H), 1.94 – 1.80 (m, 1 H), 1.63 – 1.51 (m, 1 H)。
步驟4：6’-甲基螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image516
在Ar下，將3-(5-甲基-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮(3g, 12.48mmol, 步驟3)和Grubbs-II試劑 (0.530g, 0.624mmol)在DCM (5mL)中的混合物於室溫下攪拌5h。反應後，減壓除去溶劑，得到殘餘物，其通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯/己烷從5%至30%沖提)，得到呈無色油的6’-甲基螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(2.53g, 95%。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.23 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.19 – 7.14 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 6.72 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 6.42 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 2.75 (d,J = 13.6 Hz, 1 H), 2.64 – 2.53 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 – 2.23 (m, 1 H), 2.19 – 1.97 (m, 3 H), 1.69 – 1.61 (m, 1 H)。MS: 213.4 (M+H+ )
步驟5：6’-甲基-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(中間體23)
Figure 02_image518
在Ar下於室溫下向4’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(步驟4, 1.86g, 8.76mmol)在MeOH (40mL)中的溶液中加入Pd/C (180mg)。引入H2 並將反應混合物攪拌4h。在通過矽藻土過濾並減壓除去揮發物後，將呈無色油的粗製標題化合物(1.88g)不經純化直接用於下一步。  MS: 215.4 (M+H+ )。
實施例7
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)
Figure 02_image520
和
2((S)-1-丙烯醯-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物2)的合成
Figure 02_image522
步驟1：3-氧代-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯(中間體24)
Figure 02_image524
在Ar下向碳酸二甲酯(0.51g, 117mmol)在乾燥的THF (40mL)中的溶液中分小份加入NaH (1.87g, 46.7mmol)，然後將混合物加熱至70℃並緩慢加入4’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮(中間體2, 5g, 23.3mmol)。讓反應混合物回流2h。在冷卻至室溫後，加入飽和 NH4 Cl以淬滅反應並將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠管柱層析法純化(用乙酸乙酯/己烷從5%至20%沖提)，得到呈淡黃色油的標題化合物(5.4g, 2步收率85%)。MS: 273.3 (M+H+ )。
步驟2：3,4,5’,8’-四氫-1’H,2H-螺[萘-1,7’喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)- 二酮(中間體16)
Figure 02_image526
在Ar下，在經乾燥的100mL圓底燒瓶中，將3-氧代-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯(步驟1, 590mg, 2.17mmol) 溶解在乾燥的DMF (7mL)中，並加入鹽酸胍(621mg, 6.50mmol)和K2 CO3 (988mg, 7.15mmol)。將反應混合物於85℃下攪拌2h。在冷卻至室溫後，過濾混合物並用H2 O (20mL)處理濾液。加入AcOH調節至pH = 6，並收集所形成的呈白色固體的2’-胺基-3,4,5’,8’-四氫-2H,3’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(600mg)，其不經純化直接用於下一步。
在N2 下將2’-胺基-3,4,5’,8’-四氫-2H,3’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(720mg, 2.56mmol)重新溶解在AcOH (30ml)中。在70℃下，逐滴加入亞硝酸鈉(3.5g, 51.2mmol)在H2 O (10mL)中的溶液，40分鐘加完，並將反應混合物於70℃下加熱5h。在冷卻至室溫並減壓除去揮發物後，用H2 O (60mL) 處理殘餘物，並收集所形成的沉澱物，得到呈淡黃色固體的粗製標題產物(510mg)，其不經純化直接用於下一步。MS: 283.1 (M+H+ )。
步驟3：2’,4’-二氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉](中間體1)
Figure 02_image528
在氮氣下將3,4,5’,8’-四氫-1’H,2H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(步驟2, 510mg)溶解在POCl3 (15mL)中，緩慢加入DIEPA (467mg, 3.61mmol)，並將反應混合物於110℃下攪拌1h。在冷卻至室溫並減壓除去揮發物後，將殘餘物重新溶到DCM (20mL)中並用Na2 CO3 水溶液洗滌所得混合物。將水層用DCM萃取兩次，合併DCM層，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，其通過矽膠管柱層析法純化(EA:庚烷 = 1:7)，得到呈白色固體的標題化合物(380mg, 2步收率66%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.29 – 7.11 (m, 4 H), 3.20 (d,J = 18.8 Hz, 1 H), 3.06 (dd,J = 18.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.01 – 2.89 (m, 1 H), 2.88 – 2.73 (m, 3 H), 2.30 – 2.17 (m, 1 H), 2.00 – 1.91 (m, 1H ), 1.90 – 1.73 (m, 2 H), 1.71 – 1.62 (m, 2 H)。
步驟4：2-((2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(中間體6)
Figure 02_image530
在Ar下向2’,4’-二氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉] (步驟3, 820mg, 2.58mmol)在乾燥的DMSO (20mL)中的溶液中加入DIEPA (1.66g, 12.84mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間體1, 902mg, 2.83mmol)，然後將反應混合物於55℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，向反應混合物中加入H2 O (30mL)，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，將其裝到Biotage柱上並用乙酸乙酯/己烷從0%至100%沖提，得到呈淡黃色固體的標題化合物(786mg, 75%)。MS: 408.2 (M+H+ )。
步驟5：(2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(中間體29)
Figure 02_image276
在Ar下向2-((2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步驟4, 370mg, 0.91mmol)在乾燥的THF (30mL)中的溶液中加入Et3 N (184mg, 1.81mmol)和Boc2 O (400mg, 1.81mmol)；然後將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓除去揮發物後，將殘餘物裝到Biotage柱上並用乙酸乙酯/己烷從0%至100%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(420mg, 91%)。MS: 508.4(M+H+ )。
步驟6：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(中間體30)
Figure 02_image278
在Ar下，在經乾燥的100mL圓底燒瓶中，將(2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(步驟5, 250mg, 0.49mmol) 溶解在乾燥的甲苯(10mL)中，並加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(110mg, 0.98mmol)、BINAP (613mg, 0.098mmol)、第三丁醇鈉(118mg, 1.23mmol, 2.5)和Pd2 (dba)3 (45.1mg, 0.05mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌2h。在冷卻至室溫並減壓除去揮發物後，將殘餘物裝到Biotage柱上並用乙酸乙酯/庚烷從10%至100%和MeOH/DCM從0%至15%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(240mg, 83%)。MS: 587.8 (M+H+ )。
步驟7：2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(中間體31)
Figure 02_image280
將(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(步驟6, 240mg, 0.41mmol)溶解在DCM (6mL)和TFA (2mL)的混合溶劑中，並將反應於室溫下攪拌2h。在減壓除去揮發物後，將粗製標題化合物不經純化直接用於下一步。MS: 488.3(M+H+ )。
步驟8：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image532
在Ar下於0℃下向粗製2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步驟7 , 150mg, 0.31mmol)在乾燥的DCM (10mL)中的溶液中加入Et3 N (62.4mg, 0.62mmol) 和丙烯醯氯(41.8mg, 0.46mmol)。將反應混合物攪拌1h。加入H2 O以淬滅反應並將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用NaCl水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油，將其裝到Biotage柱上並用乙酸乙酯/庚烷從10%至100%和MeOH/DCM從0%至15%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(100mg, 60%)。MS: 541.4(M+H+ )。
步驟9：2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈或2-((S)-1-丙烯醯-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
使用CHIRALPAK® ID柱對2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步驟8, 100mg) 進行手性SFC拆分，得到呈白色固體的標題化合物。這些化合物的不對稱螺碳原子的立體化學尚未確定。
將第一個沖提的立體異構物(20.2mg; 99% ee)隨意命名為在螺碳原子處具有R立體化學的化合物1，其有待進一步分析。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 50 °C) δ 7.42 – 7.34 (m, 1 H), 7.20 – 7.06 (m, 3 H), 6.86 (br s, 1 H), 6.20 (dd,J = 16.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.28 (dd,J = 10.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.06 (dd,J = 10.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (d,J = 12.7 Hz, 1 H), 3.87 (d,J = 13.8 Hz, 1 H), 3.30 – 3.20 (m, 2 H), 3.05 – 2.86 (m, 4 H), 2.86 – 2.61 (m, 5 H), 2.58-2.50 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.20 (q,J = 8.6 Hz, 1 H), 2.09 (td,J = 12.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.00 – 1.89 (m, 1 H), 1.87 – 1.55 (m, 8 H)。MS: 541.4 (M+H+ )。
將第二個沖提的立體異構物(17.4mg; 99% ee)隨意命名為在螺碳原子處具有S立體化學的化合物2，其有待進一步分析。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ， 50 °C) δ 7.36 – 7.28 (m, 1 H), 7.20 – 7.08 (m, 3 H), 6.86 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1 H), 6.20 (dd,J = 16.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.27 (dd,J = 10.7, 4.9 Hz, 1 H), 4.08 (dd,J = 10.8, 6.3 Hz, 1 H), 3.94 (d,J = 13.4 Hz, 1 H), 3.81 (d,J = 12.7 Hz, 1 H), 3.30 – 3.20 (m, 1 H), 3.12 – 2.90 (m, 5 H), 2.86 – 2.67 (m, 4 H), 2.63 – 2.52 (m, 5 H), 2.37 (s, 3 H), 2.21 (q,J = 8.6 Hz, 1 H), 2.14 – 2.03 (m, 1 H), 2.03 – 1.90 (m, 1 H), 1.88 – 1.56 (m, 8 H)。MS: 541.4 (M+H+ )。
實施例8
2-((2R)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)的合成
Figure 02_image534
用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物3，其中用(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA鹽) (中間體1B)代替(S)-2-(哌嗪-2-基) 乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到呈白色固體的標題化合物(3mg)。MS: 541.4 (M+H+ )。
實施例9
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物4)
Figure 02_image536
和
2-((S)-1-丙烯醯-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物5)的合成
Figure 02_image538
使用與實施例7中基本上相同的方法製備化合物4和5，其中用2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(中間體3)代替3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到呈白色固體的標題化合物。這些化合物的不對稱螺碳原子的立體化學尚未確定。
將第一個沖提的立體異構物(41.6mg; 100% ee) 任意命名為在螺碳原子處具有R立體化學的化合物4，其有待進一步分析。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 50 °C) δ 7.30 – 7.23 (m, 1 H), 7.22 – 7.15 (m, 3 H), 6.93 – 6.78 (m, 1 H), 6.20 (dd,J = 16.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.78 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.28 (dd,J = 10.7, 4.9 Hz, 1 H), 4.06 (dd,J = 10.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.98 – 3.84 (m, 2 H), 3.24 – 3.16 (m, 1 H), 3.06 – 2.85 (m, 5 H), 2.83 – 2.64 (m, 4 H), 2.59 – 2.52 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.20 (q,J = 8.6 Hz, 1 H), 2.10 – 1.88 (m, 4 H), 1.79 – 1.54 (m, 4 H)。MS: 527.5 (M+H+ )。
將第二個沖提的立體異構物(38.7mg; 99.12% ee) 任意命名為在螺碳原子處具有S立體化學的化合物5，其有待進一步分析。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 50 °C) δ 7.29 – 7.25 (m, 1 H), 7.24 – 7.09 (m, 3 H), 6.93 – 6.79 (m, 1 H), 6.20 (dd,J = 16.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.27 (dd,J = 10.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.09 (dd,J = 10.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.92 (d,J = 13.5 Hz, 1 H), 3.83 (d,J = 13.0 Hz, 1 H), 3.25 – 3.07 (m, 2 H), 3.06 – 2.87 (m, 5 H), 2.83 – 2.69 (m, 3 H), 2.63 – 2.53 (m, 5 H), 2.37 (s, 3 H), 2.21 (q,J = 8.6 Hz, 1 H), 2.08 – 1.88 (m, 4H), 1.76 – 1.56 (m, 4 H)。MS: 527.5 (M+H+ )
實施例10
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)的合成
Figure 02_image540
步驟1：3-氧代螺[環己烯-1,1’-異色烷]-4-羧酸乙酯(中間體26)
Figure 02_image542
在Ar下於-70℃下向螺[環己烷-1,1’-異色烷]-3-酮(1.5g, 6.94mmol, 中間體21)在乾燥的THF (2mL)中的溶液中加入LiHMDS (2.32g, 13.87mmol)，在將混合物於-70℃下攪拌1h後，加入氰基甲酸乙酯(3.44g, 34.7mmol)，然後將混合物於-70℃下再攪拌2h。反應後，用水稀釋，用EA萃取兩次，合併EA層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，濃縮得到粗產物，其通過矽膠柱純化(己烷:乙酸乙酯 = 4: 1)，得到呈無色油的標題化合物(890mg, 44.5%)。MS: 289.3(M+H+ )；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ12.28(s, 1H), 7.23-7.05(m, 4H),4.24(q,d=7.2Hz, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 2.92-2.58(m, 4H), 2.50-2.31(m, 2H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.88-1.80(m, 1H).1.32(t, d=7.2Hz, 3H)。
步驟2：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物6，其中用3-氧代螺[環己烷-1,1’-異色烷]-4-羧酸乙酯(步驟1)代替3-氧代-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯，得到白色固體13mg。MS: 543.5 (M+H+ )。
實施例11
1-(4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物7)的合成
Figure 02_image544
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物7，其中用哌嗪-1-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(哌嗪-2-基) 乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到白色固體21mg。MS: 502.5 (M+H+ )。
實施例12
1-((3S)-3-甲基-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物8)的合成
Figure 02_image546
用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物8，其中用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到白色固體30mg。MS: 516.5 (M+H+ )。
實施例13
1-(4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)的合成
Figure 02_image548
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物9，其中用哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)和3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固體30mg。MS: 488.6 (M+H+ )。
實施例14
1-((3S)-3-甲基-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物10)的合成
Figure 02_image550
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物10，其中用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)和3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固體30mg。MS: 502.5 (M+H+ )。
實施例15
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(7-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物11)的合成
Figure 02_image552
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物11，其中用7’-氟-3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮代替3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固體2.4mg。MS: 589.6 (M+H+ )。
實施例16
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物12)的合成
Figure 02_image554
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物12，其中用6’-甲基-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮代替3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固體13mg。MS: 541.5 (M+H+ )。
實施例17
2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物13)的合成
Figure 02_image556
在Ar下於0℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(460mg, 0.945mmol)、TEA (143mg, 1.418mmol)和2-氟丙烯酸(102mg, 1.134mmol)在DMF (10mL)中的溶液中加入HATU (539mg, 1.418mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。在反應完成後，加入水並將混合物用EA萃取兩次。合併有機層，減壓濃縮，並通過矽膠管柱層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷從0至100%、然後用甲醇/二氯甲烷從0至10%沖提，得到呈無色油的粗產物，其通過製備-HPLC進一步純化，得到呈白色固體的標題化合物(180mg, 34.1%)。MS: 559.5 [M+H+ ]。
實施例18
2-((2S)-1-((E)-丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物14)的合成
Figure 02_image558
使用與實施例17中所述基本上相同的方法來得到呈白色固體的2-((2S)-1-((E)-丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈 (3.4mg)。MS: 555.6 [M+H+ ]。
實施例19
2-((2S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物15)的合成
Figure 02_image560
使用與實施例17中所述基本上相同的方法來得到呈白色固體的2-((2S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈 (3.6mg)。MS: 555.6 [M+H+ ]。
實施例20
2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(乙烯基磺醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物16)的合成
Figure 02_image562
在Ar下於-50℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(40mg, 0.082mmol)和TEA (16.6mg, 0.616mmol)在DCM (10mL)中的溶液中加入乙烯磺醯氯(15.6mg, 0.12mmol)。在溫熱至0℃保持5min後，加入水。將反應混合物用DCM萃取兩次，合併有機層並濃縮，得到粗產物。通過矽膠管柱層析法純化粗產物，用EA:Hep =10% - 100%、然後用MeOH:DCM = 0-15%沖提，得到呈白色固體的2-(1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(35mg, 73.8%)。MS: 577.6 [M+H+ ]。
實施例21
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)的合成
Figure 02_image564
用與實施例7中所述基本上相同的製備方法製備化合物17，其中用3-(二甲基胺基)丙烷-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固體3.1mg。MS: 529.5 (M+H+ )。
實施例22
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)的合成
Figure 02_image566
用與實施例7中所述基本上相同的製備方法製備化合物18，其中用(S)-(1-甲基哌啶-2-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固體6mg。MS: 555.6 (M+H+ )。
實施例23
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(3-吗啉基丙氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物19)的合成
Figure 02_image568
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物19，其中用3-吗啉基丙烷-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固體3.5mg。MS: 571.7 (M+H+ )。
實施例24
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氫-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物20)的合成
Figure 02_image570
使用與實施例7中所述基本上相同的方法製備化合物20，其中用(S)-(4-甲基吗啉-2-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固體3.4mg。MS: 557.7 (M+H+ )。
實施例25
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物21)
Figure 02_image572
中間體：螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image574
步驟1：1-(2-溴乙氧基)-2-碘苯
Figure 02_image576
在Ar下，將2-碘苯酚(10g, 45.5mmol)、1,2-二溴乙烷(42.7g, 227mmol)、碳酸鉀(12.56g, 91mmol)和KI (1.509g, 9.09mmol)在THF (50mL) 中的懸浮液於80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=9:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(12.19g, 82%)。
步驟2：1-碘-2-(乙烯氧基)苯
Figure 02_image578
在Ar下於室溫下向1-(2-溴乙氧基)-2-碘苯(12.19g, 37.3mmol)在乾燥的DMSO (50mL)中的混合物中加入2-甲基丙烷-2-醇酸鉀(6.28g, 55.9mmol)，然後將反應混合物於室溫下攪拌2小時。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=10:1沖提，得到呈無色液體的標題化合物(8.35g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.82-7.80(m, 1 H), 7.34-7.29(m, 1 H), 6.99-6.97(m, 1 H), 6.86-6.82(m, 1 H), 6.61-6.56(m, 1 H), 6.79-6.76(m, 1H), 6.52-6.50(m, 1H)。
步驟3：2’-(乙烯氧基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image580
在Ar下將1-碘-2-(乙烯氧基)苯(4.6g, 18.70mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(4.15g, 18.70mmol)、碳酸鈉(4.95g, 46.7mmol)和Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.763g, 0.935mmol)在DME (12mL)/水(3mL) 中的混合物於90℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將所得混合物用EA萃取兩次。合併有機層，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至30%沖提，得到呈棕色油的標題化合物(3.7g, 92%)。MS: 215.6 (M+H+ )。
步驟4：3-乙烯基-3-(2-(乙烯氧基)苯基)環己烷-1-酮
Figure 02_image582
在Ar下於-78℃下向碘化銅(I) (4.00g, 21.00mmol)和氯化鋰(0.890g, 21.00mmol) 在乾燥的THF中的懸浮液中加入乙烯基溴化鎂(7.35g, 56.0mmol)，然後將混合物於-78℃下攪拌0.5小時。加入在乾燥的THF中的2’-(乙烯氧基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(3g, 14.00mmol) (30min加完)。然後將反應混合物於-78℃下攪拌2h。用飽和NH4Cl溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取兩次。合併有機層，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(2.53g, 74.6%)。MS: 243.5 (M+H+ )。
步驟5：螺[色烯-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image584
在Ar下，將3-乙烯基-3-(2-(乙烯氧基)苯基)環己烷-1-酮(2.53g, 10.44mmol)和Grubbs ii (0.886g, 1.044mmol)在DCM (250mL)中的混合物於室溫下攪拌過夜。除去揮發物，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=6:1沖提，得到呈棕色油的標題化合物(2.18g, 97%)。MS: 215.2 (M+H+ )。
步驟6：螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image574
將螺[色烯-4,1’-環己烷]-3’-酮(2.18g, 10.17mmol)和Pd/C (0.541g, 5.09mmol)在EA (30mL)中的混合物於室溫下在H2 條件下攪拌4小時。濃縮濾液，得到呈無色油的粗製標題化合物(2.08g, 95%)。MS: 217.2 (M+H+ )。
步驟7：3’-氧代螺[色烷-4,1’-環己烷]-4’-羧酸甲酯
Figure 02_image586
在Ar下於70℃下向NaH (1.154g, 28.9mmol)和碳酸二甲酯(4.33g, 48.1mmol)在THF中的懸浮液中逐滴加入在THF中的螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮(2.08g, 9.62mmol)，然後將所得混合物於70℃下攪拌2h。在冷卻至室溫後，加入飽和NH4 Cl，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷=1:9沖提，得到呈無色油的標題化合物(2.49g, 94%)。MS: 275.3 (M+H+ )。
步驟8：2’-胺基-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-醇
Figure 02_image588
在Ar下將鹽酸胍(2.60g, 27.2mmol)、碳酸鉀(4.14g, 30.0mmol)和3’-氧代螺[色烷-4,1’-環己烷]-4’-羧酸甲酯(2.49g, 9.08mmol)在乾燥的DMF (20mL)中的混合物於85℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，加入水，並通過AcOH酸化至pH=6。收集沉澱物，得到標題化合物(2.6g, 粗製)。MS: 284.3 (M+H+ )。
步驟9：5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’-二醇
Figure 02_image590
在Ar下，向2’-胺基-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-醇(2.6g, 粗製)在AcOH (20mL) 中的混合物中加入在10ml水中的亞硝酸鈉(12.53g, 182mmol)，然後將混合物於70℃下攪拌2h。反應後，在真空中減少AcOH，得到殘餘物，將其用冷水處理，收集沉澱出的固體並真空乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(1.7g, 65.9%)。MS: 285.3 (M+H+ )。
步驟10：2’,4’-二氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]
Figure 02_image592
在Ar下，將5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’-二醇(700mg, 2.462mmol)和DIEA (955mg, 7.39mmol)在POCl3 (20mL)中的混合物於110℃下攪拌2h。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其溶解在EA中，用NaHCO3 (水溶液)、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=5:1沖提，得到呈白色固體的標題化合物(550mg, 69.5%)。MS: 321.2 (M+H+ )。
步驟11：(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image594
在Ar下，將2’,4’-二氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉] (550mg, 1.712mmol)、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二鹽酸鹽(339mg, 1.712mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(885mg, 6.85mmol)在DMSO (10mL)中的混合物於50℃下攪拌2h。在起始材料消失後，加入二碳酸二第三丁酯(3737mg, 17.12mmol)，並將所得混合物於50℃下再攪拌1h。在冷卻至室溫後，加入水，並將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/PE從0%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(798mg, 91%)。MS: 510.3 (M+H+ )。
步驟12：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image596
在Ar下，將(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(790mg, 1.549mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(268mg, 2.323mmol)、Pd2 (dba)3 (142mg, 0.155mmol)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(96mg、0.155mmol)和2-甲基丙烷-2-醇酸鈉(298mg, 3.10mmol)在乾燥的甲苯(12mL)中的混合物於110℃下攪拌2h。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用DCM/MeOH從0%至10%沖提，得到呈棕色固體的標題化合物(500mg, 54.8%)。MS: 589.8 (M+H+ )。
步驟13：2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image598
在Ar下，將(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500mg, 0.849mmol)在TFA (3mL)/DCM (5ml)中的混合物於室溫下攪拌2h。減壓除去揮發物，得到殘餘物，將其在DCM和NaHCO3 溶液之間分配，分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色油的標題化合物(260mg, 62%)。MS: 489.4 (M+H+ )。
步驟14：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image572
在Ar下於0℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(260mg, 0.53mmol)和DIPEA (220mg, 1.7mmol)在DCM (5mL)中的溶液中加入丙烯醯氯(154mg, 1.699mmol)。30min後，加入水，將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，將其通過製備-HPLC純化，得到標題化合物(143mg)，濃縮得到粗產物，將其通過製備-HPLC純化，得到呈白色固體的純淨產物。MS: 543.8 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.31-7.21(m, 1 H), 7.09(t, J=7.6Hz, 1 H), 6.91-6.81(m, 2 H), 6.76(d, J=8.0Hz, 1 H), 6.20-6.16(m, 1 H), 5.77(d, J=10.8Hz, 1 H), 4.96-4.76(m, 1 H), 4.39-3.61(m, 8 H), 3.23-2.49(m, 11 H), 2.33(s, 3 H), 2.18-2.06(m, 2 H), 1.96-1.84(m, 2 H), 1.72-1.54(m, 4 H)。
實施例26
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物22)
Figure 02_image601
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例26。其中使用8-氯螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮，得到白色固體3.1mg。MS: 578.4 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz,) δ 7.44-7.35(m, 1 H), 7.15-7.12(m, 1 H), 6.94-6.79(m, 2 H), 6.20-6.16(m, 1 H), 6.78-6.76(m, 1 H), 4.95-4.75(m, 1 H), 4.26-3.63(m, 7 H), 3.27-2.61(m, 10 H), 2.34(s, 3 H), 2.18-1.83(m, 6 H), 1.75-1.45(m, 4 H)。
實施例27
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6,8-二氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物23)
Figure 02_image603
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例27。其中使用6,8-二氯螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮，得到白色固體2.7mg。MS: 612.9 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22-7.14(m, 1 H), 6.91-6.81(m, 2 H), 6.18(dd, J=16.8, 1.6Hz, 1 H), 5.77(d, J=10.8Hz, 1 H), 4.94-4.74(m, 1 H), 4.34-3.93(m, 7 H), 3.27-2.49(m, 10 H), 2.34(s, 3 H), 2.21-1.89(m, 6 H), 1.68-1.42(m, 4 H)。
實施例28
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物24)
Figure 02_image605
中間體：螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image607
步驟1：3-(芐氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮
Figure 02_image609
在Ar下於0℃下向異色烷-3-酮(12.0g, 80.1mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(36.56g, 85.02mmol)在125mL DMF中的混合物中緩慢(1小時)加入氫化鈉(6.48g, 160.2mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl (30mL) 溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用飽和鹽水洗滌，乾燥，並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至40%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(10.4g, 39.8%)。MS: 323.2 (M+H+ )。
步驟2：(3-(苄氧基)-1-(2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image611
在Ar下於0℃下向在THF (125mL)中的3-(苄氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮(8.0g, 24.81mmol)中逐滴加入LiAlH4 (2.5M, 2.4g, 63.2mmol)的THF溶液，然後將反應混合物於室溫下攪拌1小時。在冰水條件下向反應混合物中加入水(3mL)和3ml 15%的NaOH水溶液(3mL)，然後加入另一批水(6mL)並室溫攪拌30min。加入Na2 SO4 並將混合物再攪拌30min。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至50%沖提，得到標題化合物(5.3g, 65.4%)。MS: 327.2 (M+H+ )。
步驟3：3-(苄氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image613
在Ar下於0℃下向三苯基膦(3.54g, 12.88mmol)在THF (30mL) 中的溶液中加入在15ml甲苯中的二異丙基-二氮烯-1,2-二羧酸酯(2.60g, 12.88mmol, 1.05)，其後在此溫度下攪拌20min。向反應混合物中加入在甲苯(10mL)中的(3-(苄氧基)-1-(2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇(步驟2, 4.0g, 12.24mmol)，然後於室溫下攪拌過夜。加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0-30%沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.5g, 39.7%)。MS: 309.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.04 (m, 8 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.61 – 3.48 (m, 1 H), 2.25 – 2.15 (m, 2 H), 1.94 – 1.44 (m, 5 H), 1.45 – 1.16 (m, 1 H)。
步驟4：螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image615
將PdOH2 (769.6mg, 4.84mmol)和3-(芐氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷] (1.5g, 4.84mmol)在MeOH (30mL)中的混合物於50℃下在H2 條件下攪拌過夜。反應後，真空濃縮濾液，得到標題化合物(1.0g, 94.3%)。MS: 219.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.28 – 7.11 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.86 – 3.78 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.14 – 2.07 (m, 1 H), 2.07 – 1.99 (m, 1 H), 1.87 – 1.79 (m, 1 H), 1.80 – 1.72 (m, 1 H), 1.71 – 1.65 (m, 1 H), 1.64 – 1.50 (m, 1 H), 1.50 – 1.44 (m, 1 H), 1.38 – 1.23 (m, 1 H)。
步驟5：螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image617
在Ar下於室溫下向螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(1.15g, 5.27mmol)在DCM (10mL)中的溶液中加入DMP (3.35g, 7.90mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。用Na2 S2 SO3 的溶液淬滅，然後加入水。將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至50%沖提，得到標題化合物(1.0g, 88%)。MS: 217.2 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例28。其中使用螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體108mg。MS: 543.3 (M+H+ )。
實施例29
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物25)
Figure 02_image618
中間體：2-甲基螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image620
步驟1：2-(2-溴苯氧基)丙酸甲酯
Figure 02_image622
在經氮氣吹掃的250mL二頸圓底燒瓶中，在氮氣下將2-溴苯酚(17.2g, 99mmol)、三苯基膦(26.1g, 99mmol)和2-羥基丙酸甲酯(9.83g, 94mmol)溶解在THF (100mL)中。於0℃下向反應混合物中逐滴加入DIAD (21.11g, 104mmol)。將所得溶液攪拌16小時。濃縮所得溶液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/Hep從0-20%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(17g, 66.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 – 7.19 (m, 1 H), 6.90 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 4.79 (q,J = 6.8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.71 (d,J = 6.8 Hz, 3 H)。
步驟2：2-(2-溴苯氧基)丙烷-1-醇
Figure 02_image624
在經氮氣吹掃的250mL二頸圓底燒瓶中，在氮氣下將2-(2-溴苯氧基)丙酸甲酯(7.5g, 28.9mmol)溶解在MeOH (50mL)中。於0℃下向反應混合物中加入NaBH4 (3.83g, 101mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時，然後用飽和NH4 Cl (10mL)淬滅並濃縮。加入H2 O (50mL)，用乙酸乙酯(20mL × 3) 萃取所得溶液，合併有機層，用鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到呈黃色油的粗製標題化合物(6.3g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.32 – 7.23 (m, 1 H), 7.01 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 6.89 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 4.57 – 4.54 (m, 1 H), 3.85 – 3.72 (m, 2 H), 2.24 (t,J = 6.6 Hz, 1 H), 1.37 (d,J = 6.2 Hz, 3 H)。
步驟3：1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯
Figure 02_image626
在經氮氣吹掃的250mL二頸圓底燒瓶中，在氮氣下將咪唑(2.56g, 37.6mmol)和三苯基膦(9.15g, 34.9mmol)溶解在DCM (80mL)中。於0℃下向反應混合物中逐滴加入在DCM (40mL)中的2-(2-溴苯氧基)丙烷-1-醇(6.2g, 26.8mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物中一次性加入碘(10.21g, 40.2mmol, 1.5)。將所得溶液於室溫下再攪拌3小時。用飽和Na2 S2 O3 溶液淬滅反應，所得溶液用DCM萃取三次，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/Hep從0%至10%沖提，得到呈黃色油的1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯(6g, 65.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 – 7.23 (m, 1 H), 6.96 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 6.90 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.50 – 4.38 (m, 1 H), 3.46 (dd,J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.35 (dd,J = 10.2, 6.8 Hz, 1 H), 1.55 (d,J = 6.1 Hz, 3 H)。
步驟4：1-溴-2-(丙-1-烯-2-氧基)苯
Figure 02_image628
在Ar下將1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯(6g, 17.60mmol)和2-甲基丙烷-2-醇酸鉀(3.95g, 35.2mmol)在1,4-二噁烷(60mL) 中的混合物於80℃下攪拌2小時。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用庚烷/EA從0至10%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(3g, 80%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.32 (td,J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.05 (td,J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.19 – 4.12 (m, 1 H), 3.81 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 2.06 (d,J = 0.9 Hz, 3 H)。
步驟5：2’-(丙-1-烯-2-氧基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image630
在經氮氣吹掃的250mL圓底燒瓶中，將1-溴-2-(丙-1-烯-2-氧基)苯(3g, 14.08mmol, 1.000)溶解在DME (80mL)和水(26mL)中。向反應混合物中一次性加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(3.75g, 16.90mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.575g, 0.704mmol)、Na2 CO3 (4.48g, 42.2mmol)。將所得混合物於90℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將所得混合物用EA萃取三次，真空濃縮，得到粗產物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0~30%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(2.3g, 71.6%)。MS: 229.3 (M+H+ )。
步驟6：3-(2-(丙-1-烯-2-氧基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮
Figure 02_image632
在Ar下於-78℃下向碘化銅(I) (626mg, 3.29mmol)和氯化鋰(139mg, 3.29mmol)在THF (10mL)中的溶液中逐滴加入在THF (6.5mL)中的乙烯基溴化鎂(862mg, 6.57mmol)，30min後，向混合物中加入在THF (5mL)中的2’-(丙-1-烯-2-氧基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(500mg, 2.190mmol)，攪拌1小時。然後於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0~15%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(200mg, 35.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.34 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 (tt,J = 7.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.10 – 7.01 (m, 2 H), 6.05 – 5.93 (m, 1 H), 5.17 (dd,J = 10.9, 1.6 Hz, 1 H), 5.04 (dd,J = 17.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.23 (d,J = 1.8 Hz, 1 H), 4.03 (d,J = 1.8 Hz, 1 H), 2.97 – 2.86 (m, 1 H), 2.86 – 2.77 (m, 1 H), 2.64 – 2.52 (m, 1 H), 2.42 – 2.25 (m, 2 H), 2.06 – 2.01 (m, 1 H), 1.98 (d,J = 1.4 Hz, 3 H), 1.97 – 1.80 (m, 1 H), 1.79 – 1.67 (m, 1 H)。
步驟7：2-甲基螺[色烯-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image634
在經氮氣吹掃的50mL圓底燒瓶中，將3-(2-(丙-1-烯-2-氧基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮(1.2g, 4.68mmol)和Grubbs ii (0.199g, 0.234mmol)在DCM (10mL)中的混合物於室溫下攪拌14小時。在減壓除去揮發物得到粗殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0至10%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(1.1g, 103%)。MS: 229.3 (M+H+ )。
步驟8：2-甲基螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮
Figure 02_image620
將2-甲基螺[色烯-4,1’-環己烷]-3’-酮(1.5g, 6.57mmol)和Pd/C (0.070g, 0.657mmol)在EA (20mL)中的混合物於35℃下在H2條件下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到呈黃色油的標題化合物(1.2g, 79%)。MS: 231.1 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例29。其中使用2-甲基螺[色烷-4,1’-環己烷]-3’-酮，得到白色固體200mg。MS: 557.3 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (t,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.90 (t,J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (dd,J = 15.8, 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 6.19 (d,J = 16.5 Hz, 1 H), 5.78 (d,J = 10.7 Hz, 1 H), 4.99 – 4.69 (m, 1 H), 4.40 – 4.29 (m, 1 H), 4.28 – 3.98 (m, 3 H), 3.97 – 3.70 (m, 2 H), 3.29 – 3.05 (m, 3 H), 3.03 – 2.78 (m, 4 H), 2.77 – 2.54 (m, 1 H), 2.48 – 2.42 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 – 2.06 (m, 2 H), 2.04 – 1.81 (m, 3 H), 1.78 – 1.42 (m, 5 H), 1.41 – 1.23 (m, 3 H)。
實施例30
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物26)
Figure 02_image636
中間體：8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image638
步驟1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸
Figure 02_image640
在Ar下於室溫下向3-氧代丁酸乙酯(2.377g, 18.26mmol) 和乙醇酸鈉(1.864g, 27.4mmol)在乙醇(30mL)中的混合物中加入2-溴-6-氟苯甲酸(2g, 9.13mmol)和溴化銅(I) (1.310g, 9.13mmol)，然後將混合物於回流下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，真空濃縮濾液，得到殘餘物，將其用2M HCl溶液酸化，並將所得混合物用CH2 Cl2 萃取三次。合併有機層，用NaHCO3 溶液洗滌，分離水層，用2M HCl酸化至pH 1並用CH2 Cl2 再萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到呈油的標題產物(1.84g, 89%)。MS: 209.3 (M-H2 O+H+ ).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52(br, 1 H), 7.50-7.44(m, 1 H), 7.25-1.18(m, 2 H), 4.05(q, J=6.8Hz, 2 H), 3.84(s, 2 H), 1.16(t, J=6.8Hz, 3 H)。
步驟2：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸
Figure 02_image642
在Ar下於0℃下向2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸(18g, 80mmol)和TEA (8.86g, 88mmol)在DCM (160mL) 中的溶液中加入氯甲酸乙酯(9.50g, 88mmol)。在於室溫下攪拌2h後，通過加入1M HCl淬滅混合物並用CH2 Cl2 萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到殘餘物，將其溶解在THF (200mL)中，然後於-15℃下向上述混合物中加入NaBH4 (6.02g, 159mmol)的冷(0℃)水(60mL)溶液。在於-15℃下攪拌1小時後，通過加入1M HCl淬滅混合物並用Et2 O萃取兩次。用飽和 NaHCO3 水溶液、水和鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物與Ts-OH (0.757g, 3.98mmol) 一起在甲苯(180mL)中於80℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，濃縮混合物，用EA稀釋並用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮至乾。殘餘物通過矽膠柱純化並用PE/EA=3:1沖提，得到呈棕色固體的標題化合物(9.45g, 71.5%)。MS: 167.1 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.37(m, 1 H), 7.19-7.15(m, 2 H), 5.42(s, 2 H), 3.87(s, 2 H)。
步驟3：3-(苄氧基)-8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮
Figure 02_image644
在Ar下於室溫下向氫化鈉(1.769g, 44.2mmol)在20ml DMF中的溶液中逐滴加入8-氟異色烷-3-酮(3.5g, 21.07mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(9.51g, 22.12mmol)在DMF (20mL) 中的溶液，然後將反應於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，濃縮得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至40%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(4.28g, 59.7%)。MS: 341.5 (M+H+ )。
步驟4：(3-(苄氧基)-1-(2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image646
在Ar下於冰水條件下向3-(苄氧基)-8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮(4.28g, 12.57mmol)在THF (50mL)中的溶液中加入LiAlH4 (1.432g, 37.7mmol)。在室溫下攪拌3小時後，在冰水條件下小心地逐滴加入1.4ml水，然後是1.4ml 2M的NaOH、1.4ml水，然後用EA稀釋混合物，並將混合物於室溫下攪拌1小時。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=1:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(2.33g, 56.8%)。MS: 345.3 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.32-7.21(m, 5 H), 7.06-6.99(m, 3 H), 4.88(d, J=2.4Hz, 2 H), 4.53-4.39(m, 2 H), 3.85-3.77(m, 3H), 2.37-2.29(m, 3H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.95-1.79(m, 3H), 1.60-1.54(m, 2H)。
步驟5：3-(苄氧基)-8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image648
在Ar下，在三個100mL三頸瓶中，將三苯基膦(2.102g, 8.01mmol)溶解在THF (40mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，向反應混合物中加入在10mLTHF中的(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(1.620g, 8.01mmol)，10min後，向反應混合物中加入在20mL乾燥的THF中的(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇(步驟4, 2.3g, 6.68mmol)。然後將混合物於室溫下攪拌過夜。反應後，真空除去揮發物，得到粗殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=5:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.22g, 56.0%)。327.3 (M+H+ )。
步驟6：8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image650
將3-(苄氧基)-8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷] (1.22g, 3.74mmol)和Pd(OH)2 (0.157g, 1.121mmol)在MeOH (10mL) 中的混合物於室溫下在H2 下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到呈無色油的標題化合物(800mg, 91%)。219.2 (M-H2 O+H+ )。
步驟7：8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image638
在Ar下於室溫下向8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(167mg, 0.707mmol)在DCM (10mL)中的溶液中加入DMP (450mg, 1.060mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。加入飽和NaHCO3 、飽和Na2 S2 O3 溶液，將所得混合物用DCM萃取兩次，合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=3:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(110mg, 66.4%)。235.3 (M-H2 O+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例30。其中使用8’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體66mg。MS: 561.7 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.24(m, 2 H), 7.07-7.03(m, 1 H), 6.93-6.79(m, 1 H), 6.18(dd, J=16.8, 1.6Hz, 1 H), 5.76(d, J=11.2Hz, 1 H), 4.95-4.74(m, 3 H), 4.38-3.99(m, 3 H), 3.91-3.55(m, 4 H), 3.27-2.53(m, 11 H), 2.32(s, 3 H), 2.18-2.05(m, 2 H), 1.96-1.54(m, 5 H)。
實施例31：
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物27)
Figure 02_image652
中間體：5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image654
步驟1：3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image656
在Ar下，將3-氟-2-甲基苯甲酸(5g, 32.4mmol)和H2 SO4 (1mL)在MeOH (80mL)中的混合物於80℃下攪拌過夜。在減壓除去揮發物後，加入NaHCO3 的溶液。將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並濃縮，得到呈淡黃色油的標題化合物(4.14g, 76%)。
步驟2：2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image658
在Ar下，將3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.07g, 12.31mmol)、AIBN (0.707g, 4.31mmol)、NBS (2.213g, 12.43mmol)在CCl4 (75mL) 中的混合物於80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/Hex從0至30%沖提，得到呈無色油的標題化合物(3.0g, 99%)。
步驟3：2-(氰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image660
在Ar下於0℃下向TMS-CN (1.205g, 12.14mmol)和TBAF (3.17g, 12.14mmol)在THF (80ml)中的溶液中加入2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3g, 12.14mmol)，然後加到混合物中，於室溫下攪拌4h，向混合物中加入水，用EA萃取3次，合併EA，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠管柱層析法純化(EA/HEX從0至30%)，得到標題化合物(2.1g, 90%)固體。MS: 194.2 (M+H+ )。
步驟4：2-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)乙腈
Figure 02_image662
在Ar下於室溫下向2-(氰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.5g, 33.6mmol)在THF (100mL) 中的溶液中分批加入LiBH4 (1.466g, 67.3mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。用NH4 Cl水溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮，得到呈白色固體的粗製標題化合物(5.5g)，其不經進一步純化即用於下一步中。
步驟5：2-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)乙酸
Figure 02_image664
在Ar下，將氫氧化鈉(1.332g, 33.3mmol)、2-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)乙腈(5.5g, 33.3mmol)在EtOH (50mL)/水(50mL) 中的混合物於105℃下攪拌過夜。在除去揮發物後，將所得混合物用HCl溶液酸化，並用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到呈無色油的粗製標題化合物(5g)，其不經進一步純化即用於下一步中。
步驟6：5-氟異色烷-3-酮
Figure 02_image666
在Ar下，將Ts-OH (6.51g, 34.2mmol)和2-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)乙酸(6.3g, 34.2mmol)在甲苯(60mL)中的混合物於60℃下攪拌2小時。真空除去溶劑，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(1.72g, 30.3%)。
步驟7：3-(苄氧基)-5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮
Figure 02_image668
在Ar下於35℃下向氫化鈉(60.7mg, 2.53mmol)在DMF (20mL) 中的溶液中加入5-氟異色烷-3-酮(200mg, 1.204mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(518mg, 1.204mmol)在DMF (20mL) 中的混合物，然後將混合物於60℃下攪拌30min。在冷卻至室溫後，加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(293mg, 71.5%)。MS: 341.6 (M+H+ )。
步驟8：(3-(苄氧基)-1-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image670
在Ar下於0℃下向(苄氧基)-5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮(1.5g, 4.41mmol)在THF (50mL)中的溶液中加入LAH4 (0.334g, 8.81mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌3小時。加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至50%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(550mg, 38.2%)。
步驟9：3-(苄氧基)-5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]的合成
Figure 02_image672
在Ar下於0℃下向Ph3 P (1293mg, 4.93mmol)和DIAD (997mg, 4.93mmol, 1.2)在THF (10mL)中的混合物中加入DIAD (997mg, 4.93mmol, 1.2)並逐滴加入溶解在THF (10mL)中的(3-(苄氧基)-1-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇(1415mg, 4.11mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌6小時。加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至10%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(880mg, 65.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 – 7.17 (m, 6 H), 7.01 (dd,J = 13.1, 8.0 Hz, 1 H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.85 (d,J = 11.8 Hz, 1 H), 3.71 (d,J = 11.8 Hz, 1 H), 3.60 – 3.49 (m, 1 H), 2.18 – 1.84 (m, 4 H), 1.71 – 1.57 (m, 2 H), 1.57 – 1.42 (m, 1 H), 1.23 – 1.11 (m, 1 H)。
步驟10：5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇的合成
Figure 02_image674
將Pd(OH)2 (404mg, 2.88mmol)和3-(苄氧基)-5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷] (940mg, 2.88mmol)在MeOH (20mL)中的混合物於25℃下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到呈白色固體的粗製標題化合物(678mg)。
步驟11：5’-氟螺[環己烷-1,4’-環色烷]-3-酮
Figure 02_image676
在Ar下於0℃下向5’-氟螺[環己烷-1,4’-環色烷]-3-醇(678mg, 2.87mmol)在DCM (30mL)中的溶液中加入PCC (3093mg, 14.35mmol)，然後將其於室溫下攪拌3小時。真空濃縮濾液，得到粗產物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至30%沖提，得到標題化合物(551mg, 82%)。MS: 235.3 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例31。其中使用5’-氟螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體40mg。MS: 561.7 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.27 (dd,J = 12.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.11 – 7.02 (m, 1 H), 6.95 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 6.90 – 6.74 (m, 1 H), 6.18 (d,J = 16.6 Hz, 1 H), 5.77 (d,J = 10.3 Hz, 1 H), 5.03 – 4.62 (m, 3 H), 4.46 – 3.96 (m, 3 H), 3.96 – 3.53 (m, 5 H), 3.28 – 3.12 (m, 2 H), 3.10 – 2.58 (m, 8 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 – 2.04 (m, 2 H), 1.98 – 1.79 (m, 2 H), 1.76 – 1.51 (m, 3 H)
實施例32
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物28)
Figure 02_image678
使用與所述基本上相同的方法製備實施例32，得到白色固體36mg。MS: 579.9 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.27 (td,J = 7.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd,J = 12.4, 8.2 Hz, 1 H), 6.95 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 5.47 – 5.14 (m, 2 H), 5.03 – 4.00 (m, 4 H), 3.98 – 3.68 (m, 4 H), 3.30 – 3.27 (m, 3 H), 3.21 (dd,J = 13.8, 3.5 Hz, 1 H), 3.05 – 2.75 (m, 4 H), 2.64 (d,J = 4.7 Hz, 2 H), 2.56 – 2.50 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27 – 2.10 (m, 2 H), 1.98 – 1.79 (m, 2 H), 1.74 – 1.51 (m, 3 H)。
實施例33
1-(3-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮(化合物29)
Figure 02_image680
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例33。其中用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈鹽酸鹽，得到白色固體28mg。MS: 548.7 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 – 7.20 (m, 1 H), 7.04 (dd,J = 12.6, 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.84 – 6.67 (m, 1 H), 6.20 (d,J = 16.8 Hz, 1 H), 5.72 (d,J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 – 4.54 (m, 4 H), 4.22 (dd,J = 10.7, 4.8 Hz, 1 H), 4.16 – 3.94 (m, 2 H), 3.83 – 3.69 (m, 2 H), 3.64 (d,J = 12.8 Hz, 1 H), 3.28 – 3.12 (m, 1 H), 3.02 – 2.59 (m, 5 H), 2.55 – 2.51 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22 – 2.21 (m, 2 H), 2.08 – 1.48 (m, 9 H)。
實施例34
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-1H,6’H-螺[異喹啉-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物30)
Figure 02_image682
中間體：2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-酮
Figure 02_image684
步驟1：1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯
Figure 02_image686
在Ar下，將氯三甲基矽烷(66.24g, 609.6mmol)、碘化鈉(208g, 1392mmol)和 (四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯(80.0g, 555.2mmol)在乙腈(1000mL) 中的混合物於室溫下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/庚烷從0至40%沖提，得到呈油的標題化合物(128.0g, 60.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 – 4.68 (m, 1 H), 3.33 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.94 – 1.75 (m, 4 H)。
步驟2：3’-氧代螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-基乙酸酯
Figure 02_image688
在Ar下於冰水條件下向氫化鈉(10.8g, 270mmol)在80mLDMF中的溶液中逐滴加入異色烷-3-酮(20.0g, 135.0mmol)和1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯(54.25mg, 141.75mmol)在DMF (100mL) 中的溶液，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl (100mL)溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至10%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(23.0g, 62.1%)。MS: 275.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.36 (m, 2 H), 7.30 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.63 – 5.48 (m, 2 H), 5.34 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.51 – 2.33 (m, 1 H), 2.30 – 2.15 (m, 2 H), 2.03 (s, 4 H), 1.94 – 1.87 (m, 1 H), 1.87 – 1.77 (m, 1 H), 1.62 (s, 1 H), 1.50 – 1.38 (m, 1 H), 1.38 – 1.13 (m, 1 H)。
步驟3：3-羥基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮
Figure 02_image690
在Ar下，將3’-氧代螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-基乙酸酯(3.0g, 83.8mmol)和K2 CO3 (11.53g, 83.7mmol, 1.0)在100mL MeOH中的混合物於室溫下攪拌2小時。真空濃縮濾液，得到呈油的粗製標題化合物(16.3g, 83.70%)。MS: 233.2 (M+H+ )。
步驟4：3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮
Figure 02_image692
在Ar下，將3-羥基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮(16.3g, 70.17mmol)、咪唑(7.17g, 105.30mmol)和TBS-Cl (15.49g, 105.30mmol)在DMF (85mL) 中的混合物於室溫下攪拌3小時。加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(16.0g, 65.82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 – 7.27 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.49 (tt, J = 10.2, 4.6 Hz, 1 H), 2.32 – 2.23 (m, 1 H), 2.21 – 2.14 (m, 1 H), 2.06 – 1.95 (m, 1 H), 1.85 – 1.64 (m, 2 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.34 – 1.19 (m, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.11 (d, J = 2.3 Hz, 6 H)。
步驟5：(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-1-(2 (羥甲基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image694
在Ar下於0℃下向3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3’-酮(16.0g, 46.24mmol)在THF (75mL) 中的溶液中加入LiAlH4 (5.24g, 138.24mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入H2 O (4mL)，然後加入4mL 15%的NaOH溶液，攪拌5min，再次加入8mL H2 O，攪拌15min。最後，向混合物中加入Na2 SO4 並真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至50%沖提，得到呈無色油的標題化合物(8.0g, 49.4%)。MS: 351.3 (M+H+ )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1 H), 4.95 – 4.81 (m, 2 H), 3.94 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 3 H), 2.44 – 2.32 (m, 1 H), 2.17 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.94 – 1.70 (m, 3 H), 1.42 – 1.21 (m, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (d, J = 6.3 Hz, 6 H)。
步驟6：甲磺酸2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-1-(((甲基磺醯)氧)甲基)環己基)芐基酯
Figure 02_image696
在Ar下於0℃下向(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-1-(2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇(3.9g, 11.12mmol)和TEA (4.50g, 44.5mmol)在DCM (35mL)中的溶液中加入Ms-Cl (6.37g, 55.6mmol)。15min後，用水淬滅，將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈油的粗製標題化合物(5.5g)。MS: 507.2 (M+H+ )。
步驟7：3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]
Figure 02_image698
在Ar下，將甲磺酸2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-1-(((甲基磺醯)氧)甲基)環己基)芐基酯(2.5g, 4.93mmol)和甲胺(24.67mmol)在乙醇(5mL) 中的混合物於100℃下在微波條件下攪拌1小時。反應後，真空除去揮發物，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至50%沖提，得到標題化合物(1.0g, 58.7%)。MS: 346.3 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.87 – 3.68 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.42 (s, 4 H), 2.02 – 1.90 (m, 2 H), 1.85 – 1.66 (m, 3 H), 1.63 – 1.44 (m, 2 H), 1.42 – 1.23 (m, 1 H), 0.88 (s, 9 H), 0.06 (d, J = 8.2 Hz, 6 H)。
步驟8：2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-醇
Figure 02_image700
在Ar下，向3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)-2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉] (1.3g, 3.76mmol)在15mL THF中的溶液中加入TBAF (1.97g, 7.52mmol)，並將反應於室溫下攪拌過夜。向混合物中加入水，將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至100%沖提，得到呈油的標題化合物(783mg, 90%). MS: 232.2 (M+H+ )。
步驟9：2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-酮
Figure 02_image684
在Ar下於室溫下向2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-醇(783mg, 3.38mmol)在DCM (15mL)中的溶液中加入DMP (4.31g, 10.15mmol)。在將混合物於室溫下攪拌2小時後，用Na2 S2 SO3 溶液淬滅，將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至100%沖提，得到呈無色油的標題化合物(682mg, 88%)。MS: 230.5 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例34。其中使用2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-酮，得到白色固體20mg。MS: 556.4 (M+H+ )。
實施例35
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧橋-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物31)
Figure 02_image702
步驟1：3-氧代螺[環己烷-1,4’-異硫代色烷]-4-羧酸甲酯
Figure 02_image704
在Ar下於70℃下向碳酸二甲酯(1.55g, 17.22mmol)和NaH (275mg, 6.89mmol)在THF (8mL)中的混合物中逐滴加入在THF (5mL)中的螺[環己烷-1,4’-異硫代色烷]-3-酮(800mg, 3.44mmol)，然後將混合物於此溫度下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，用NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至40%沖提，得到呈無色油的標題化合物(480mg, 48.0%)。MS: 291.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.27 – 7.21 (m, 1 H), 7.16 – 7.06 (m, 2 H), 3.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 13.7, 1.4 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.72 – 2.67 (m, 2 H), 2.45 – 2.34 (m, 1 H), 2.34 – 2.23 (m, 1 H), 2.17 – 2.03 (m, 1 H), 1.88 – 1.77 (m, 1H)。
步驟2：5’,8’-二氫-1’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮
Figure 02_image706
在Ar下，將3-氧代螺[環己烷-1,4’-異硫代色烷]-4-羧酸甲酯(480mg, 1.65mmol)、鹽酸胍(361mg, 3.31mmol)和K2 CO3 (685mg, 4.96mmol)在DMF (10ml)中的混合物於85℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，加入水(15mL)。加入AcOH調節pH=6，得到為2’-胺基-5’,8’-二氫-3’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮的沉澱物，將其重新溶解在AcOH (12mL)中，於70℃下向上述溶液中逐滴加入在水(6mL)中的亞硝酸鈉(2.28g, 33.1mmol)，然後將混合物於此溫度下再攪拌30min。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其用水(6mL)處理，並收集所形成的沉澱物，得到呈淡黃色固體的標題化合物(411mg, 82.9%)。MS: 301.2 (M+H+ )。
步驟3：2’,4’-二氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]
Figure 02_image708
在Ar下，讓5’,8’-二氫-1’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(500mg, 1.66mmol)和DIPEA (357mg, 5.31mmol)在POCl3 (15mL)中回流5小時。在減壓除去POCl3 得到殘餘物後，將其溶解在DCM中，所得混合物用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(350mg, 62.3%)。MS: 338.1 (M+H+ )。
步驟4：(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image710
在Ar下，將2’,4’-二氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉] (350mg, 1.038mmol)、DIPEA (671mg, 5.19mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二鹽酸鹽(411mg, 2.076mmol)在DMSO (8mL)中的混合物於50℃下攪拌3小時。向上述混合物中加入Boc-酸酐(222.4mg, 1.02mmol)，並於55℃下再攪拌1小時。在冷卻至室溫後，加入水，將所得混合物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至50%沖提，得到標題化合物(450mg, 82.42%)。MS:526.3 (M+H+ )。
步驟5：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image712
在Ar下，將4-(2’-氯-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(400mg, 0.760mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(175mg, 1.521mmol)、BINAP (95mg, 0.152mmol)、第三丁醇鈉(183mg, 1.901mmol)和Pd2 (dba)3 (69.6mg, 0.076mmol)、甲苯 (12mL)的混合物於110℃下攪拌3小時。在真空除去揮發物得到黑色殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用從0%至10%沖提，得到呈固體的標題化合物(320mg, 69.6%)。MS:605.4 (M+H+ )。
步驟6：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧橋-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image714
在Ar下於室溫下向(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(320mg, 0.529mmol)在MeOH (8mL) /丙酮(4mL)/H2O (4mL)中的溶液中加入過一硫酸氫鉀複合鹽(161mg, 1.058mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。反應後，用Na2 S2 SO3 溶液淬滅，減壓除去所有溶劑，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用甲醇/二氯甲烷從0至30%沖提，得到粗製標題化合物(240mg, 71.2%)。MS: 637.4 (M+H+ )。
步驟7：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧橋-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image716
在Ar下，將(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧橋-5’,8’-二氫-6’H-螺[異硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(240mg, 粗制)在TFA (1mL)/DCM (4mL) 中的混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓除去所有溶劑得到殘餘物後，將其溶解在DCM (5mL)中，在冰水條件下向上述混合物中加入TEA (152mg, 1.5mmol)和丙烯醯氯(53mg, 0.6mmol)。1小時後，加入水，將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(16mg, 7.2%)。MS:591.3 (M+H+ )。
實施例36：
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基) 哌嗪-2-基)乙腈(化合物32)
Figure 02_image718
中間體：1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image720
步驟1：3-(芐氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-酮
Figure 02_image722
向(3-(苄氧基)-1-(2-(羥甲基)苯基)環己基)甲醇 (2.4g, 7.35mmol)在THF (30mL)中的溶液中加入MnO2 (6.39g, 73.5mmol)，然後將反應混合物於60℃下攪拌3小時。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至20%沖提，得到呈淡黃色固體的標題化合物 (2.0g, 84%)。MS: 323.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.46 – 7.38 (m, 2 H), 7.37 – 7.21 (m, 5 H), 4.61 – 4.53 (m, 2 H), 4.39 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.69 – 3.56 (m, 1 H), 2.30 – 2.21 (m, 1 H), 2.21 – 2.11 (m, 1 H), 1.92 – 1.74 (m, 2 H), 1.68 – 1.50 (m, 2 H), 1.43 – 1.22 (m, 2 H)。
步驟2：3-(苄氧基)-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-醇
Figure 02_image724
在Ar下於0℃下向3-(苄氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-酮(4.3g, 13.34mmol, 1.00)在THF (40mL)中的溶液中加入3M的甲基溴化鎂(4.77g, 40.0mmol)，其後將混合物於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl (30mL)淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯(50mL × 3)萃取。合併有機層，濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至30%沖提，得到呈固體的標題化合物(3.6g, 80%)。MS: 339.2 (M+H+ )。
步驟3：3-(苄氧基)-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image726
在Ar下向3-(苄氧基)-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-醇(3.2g, 9.45mmol)在TFA (20mL)中的溶液中加入三乙基矽烷(4.40g, 37.8mmol)，然後將混合物於60℃下攪拌1小時。真空除去揮發物，得到殘餘物，加入乙酸乙酯，將所得混合物用飽和NaHCO3 (100mL)、鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(2.8g, 92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 – 7.36 (m, 1 H), 7.36 – 7.29 (m, 4 H), 7.28 – 7.11 (m, 3 H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.91 – 4.82 (m, 1 H), 4.57 – 4.50 (m, 2 H), 4.16 – 4.01 (m, 1 H), 3.57 – 3.41 (m, 2 H), 2.29 – 2.15 (m, 1 H), 2.09 – 1.69 (m, 4 H), 1.64 – 1.49 (m, 5 H), 1.46 – 1.24 (m, 1 H)。
步驟4：1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image728
將Pd(OH)2 (1.341g, 9.55mmol)和3-(苄氧基)-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷] (2.8g, 8.68mmol)在30mL MeOH中的混合物於50℃下在H2條件下攪拌4小時。反應後，真空濃縮濾液，得到標題化合物(1.9g, 94%)。MS: 233.2 (M+H+ )。
步驟5：1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image720
在0℃下向1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(1.9g, 8.18mmol)在DCM (30mL)中的溶液中加入DMP (5.20g, 12.27mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌1小時，加入Na2 S2 SO3 溶液。將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從10%至70%沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.53g, 81%)。MS: 231.2 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例36。其中使用1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體630mg。MS: 557.4 (M+H+ )。
實施例37
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(三氟甲基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物33)
Figure 02_image730
中間體：1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image732
步驟1：((3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-基)氧)三甲基矽烷
Figure 02_image734
在Ar下於冰水條件下向3-(苄氧基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-酮(1.8g, 5.58mmol)和三甲基(三氟甲基)矽烷(1.191g, 8.37mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入在THF (0.8mL)中的TBAF (0.219g, 0.837mmol)。在於室溫下攪拌1小時後，真空除去揮發物，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0~10%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(2.1g, 81%)。
步驟2：3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-醇
Figure 02_image736
在Ar下，將((3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-基)氧)三甲基矽烷(2.3g, 4.95mmol)和四丁基氟化銨(1.29g, 4.95mmol)在THF (20mL)中的混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓除去揮發物得到粗產物後，將其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0~15%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(1.7g, 87%)。MS: 375.1 (M-H2 O+H+ )。
步驟3：3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image738
在Ar下於冰水條件下向3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-1’-醇(800mg, 2.039mmol)在TFA (6mL) 中的溶液中加入三乙基矽烷(948mg, 8.15mmol)。在室溫下攪拌1小時後，真空除去揮發物，得到殘餘物，加入EA，所得混合物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0~10%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(600mg, 78%)。MS: 377.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 7.37 – 7.32 (m, 5 H), 7.32 – 7.29 (m, 1 H), 7.28 – 7.23 (m, 1 H), 5.22 – 5.08 (m, 1 H), 4.57 (d,J = 4.0 Hz, 2 H), 4.12 – 3.99 (m, 1 H), 3.90 – 3.73 (m, 1 H), 3.64 – 3.50 (m, 1 H), 2.29 – 2.10 (m, 2 H), 1.93 – 1.60 (m, 4 H), 1.55 – 1.25 (m, 2 H)。
步驟4：1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image740
將3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷] (800mg, 2.125mmol)和Pd(OH)2 (328mg, 2.338mmol)在10mL MeOH中的混合物於50℃下在H2條件下攪拌4小時。真空濃縮濾液，得到呈黃色油的粗製標題化合物(600mg, 99%)。MS: 269.1 (M-H2 O+H+ )。
步驟5：1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image732
在Ar下於室溫下向1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(1.0g, 3.49mmol)在DCM (10mL)中的溶液中加入DMP (1.481g, 3.49mmol)。1小時後，加入Na2 S2 SO3 溶液。將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0~15%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(900mg, 91%)。MS: 285.1 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例37。其中使用1’-(三氟甲基)螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體630mg。MS: 611.4 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 – 7.33 (m, 4 H), 6.59 (s, 1 H), 6.41 (d,J = 16.5 Hz, 1 H), 5.84 (d,J = 10.6 Hz, 1 H), 5.34 – 4.98 (m, 1 H), 4.44 – 4.34 (m, 1 H), 4.21 – 3.99 (m, 4 H), 3.97 – 3.90 (m, 2 H), 3.78 (t,J = 10.4 Hz, 1 H), 3.43 – 3.28 (m, 1 H), 3.16 – 2.94 (m, 4 H), 2.91 – 2.78 (m, 2 H), 2.74 – 2.65 (m, 3 H), 2.64 – 2.56 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.34 – 1.97 (m, 3 H), 1.96 – 1.67 (m, 4 H)。
實施例38
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(1,1-二甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)
Figure 02_image742
中間體：1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image744
步驟1：3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己烷-1-甲腈
Figure 02_image746
在Ar下，在配備有磁力攪拌器和溫度計的3-頸圓底燒瓶中加入DMF (10mL)。然後加入NaH (0.898g, 22.44mmol) 並在冰水浴下逐滴加入2-(2-溴苯基)乙腈(2g, 10.20mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(4.61g, 10.71mmol)在DMF(10mL) 中的混合物。用飽和 NH4 Cl溶液淬滅反應，將混合物在EtOAc/H2 O之間分配，分離有機物，用鹽水沖洗，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其通過矽膠管柱層析法進一步純化，用PE:EtOAc=10:1沖提，得到呈無色油的所需化合物(2.6g, 68.8%)。MS: 370.1 (M+H+ )。
步驟2：3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己烷-1-甲醛
Figure 02_image748
在Ar下於-78℃下在配備有磁力攪拌器和溫度計的3-頸圓底燒瓶中加入在無水DCM (30mL)中的3-(芐氧基)-1-(2-溴苯基)環己烷-1-甲腈(5.1g, 13.77mmol)。然後逐滴加入1N的DIBAL-H (3.92g, 27.5mmol)並將反應攪拌1h。由1N的HCl溶液淬滅反應，將溶液在DCM/H2 O之間分配，用鹽水沖洗有機物，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(3.2g, 62.2%)。MS: 264.9 (M-BnO- )。
步驟3：(3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image750
在Ar下於0℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己烷-1-甲醛(500mg, 1.339mmol)在THF (10mL)和MeOH (5mL)中的溶液中加入NaBH4 (76mg, 2.009mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌30min。向反應混合物中加入飽和NH4 Cl，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油的標題化合物(500mg, 99%)。
步驟4：2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃
Figure 02_image752
在Ar下將(3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己基)甲醇(500mg, 1.332mmol)、DHP (224mg, 2.66mmol)和PPTS (33.5mg, 0.133mmol)在THF (10mL)中的混合物於55℃下攪拌12h。在冷卻至室溫後，向反應混合物中加入飽和NaCl溶液，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(630mg, 103%)。
步驟5：2-((3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃
Figure 02_image754
在Ar下將2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃(950mg, 2.068mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(1042mg, 6.20mmol)、K2 CO3 (857mg, 6.20mmol)和PdCl2 (dppf) (303mg, 0.414mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的混合物於100℃下攪拌5h。在冷卻至室溫後，向反應混合物中加入H2 O，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(680mg, 78%)。MS: 421.4(M+H+ )。
步驟6：(3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image756
在Ar下，將2-((3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃(680mg, 1.617mmol)和PPTS (40.6mg, 0.162mmol)在MeOH (20mL)中的混合物於60℃下攪拌8h。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至20%沖提，得到呈無色油的標題化合物(560mg, 103%)。MS: 319.2 (M-H2 O+H+ )。
步驟7：3-(苄氧基)-1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image758
在Ar下，將(3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)環己基)甲醇(560mg, 1.664mmol)和57%的HI (74.7mg, 0.333mmol)在MeCN (15mL) 中的混合物於室溫下攪拌1.5h。向反應混合物中加入飽和NaHCO3 ，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(380mg, 67.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 – 7.31 (m, 6 H), 7.23 – 7.14 (m, 2 H), 7.10 – 7.05 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.85 – 3.71 (m, 2 H), 3.63 – 3.51 (m, 1 H), 2.26 – 2.09 (m, 2 H), 1.86 – 1.60 (m, 4 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.44 – 1.35 (m, 2 H)。
步驟8：1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image760
將3-(苄氧基)-1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷] (380mg, 1.129mmol)和Pd(OH)2 (238mg, 0.339mmol)在MeOH (10mL) 中的混合物於室溫下在H2 下攪拌26小時。真空濃縮濾液，得到標題化合物(270mg, 97%)。MS: 229.3 (M-H2 O+H+ )。
步驟9：1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image762
將1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(270mg, 1.096mmol)和PCC (0.709g, 3.29mmol)在DCM (30ml) 中的混合物於室溫下攪拌6h。將反應混合物通過矽膠過濾並用二氯甲烷沖洗濾餅。合併有機層，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至10%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(250mg, 93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 – 7.18 (m, 3H), 7.13 – 7.08 (m, 1H), 3.73 – 3.62 (m, 2H), 2.71 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.50 – 2.43 (m, 2H), 2.34 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.11 – 1.86 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。MS: 245.1 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例38。其中使用1’,1’-二甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體17mg。MS: 571.2 (M+H+ )。
實施例39
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35)
Figure 02_image764
中間體：8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image766
步驟1：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯
Figure 02_image768
在經氮氣吹掃的250mL圓底燒瓶中，將2-溴-1-氟-3-甲基苯(5g, 26.5mmol)溶解在CCl4 (60mL)中，向反應混合物中一次性加入NBS (4.71g, 26.5mmol)和過氧化苯甲醯(0.320g, 1.323mmol)。在於90℃下攪拌2小時後，真空除去所有揮發物，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE沖提，得到呈白色固體的標題化合物(5g, 70.6%)。
步驟2：2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈
Figure 02_image770
在Ar下於室溫下向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(5g, 18.66mmol)和TMS-CN (1.851g, 18.66mmol)在乾燥的THF (60mL)中的混合物中加入TBAF (4.88g, 18.66mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。加入EA，將所得混合物用水、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=5:1沖提，得到呈無色固體的標題化合物(3.18g, 80%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.36-7.34(m, 2 H), 7.16-7.12(m, 1 H), 3.87(s, 2 H)。
步驟3：3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己烷-1-甲腈
Figure 02_image772
在100mL圓底燒瓶中於冰水條件下向氫化鈉(1.216g, 30.4mmol)在DMF (20mL)中的溶液中逐滴加入2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(3.1g, 14.48mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(6.23g, 14.48mmol)在DMF (30mL)中的混合物。在混合物於室溫下攪拌過夜後，加入飽和NH4 Cl溶液，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至40%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(2.57g, 45.7%)。MS: 388.1. 390.1 (M+H+ )。
步驟4：3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己烷-1-甲醛
Figure 02_image774
在Ar下於-78℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己烷-1-甲腈(2.57g, 6.62mmol)在DCM (5mL)中的溶液中加入DIBAL-H (147mg, 1.034mmol)。在於-78℃下攪拌1小時後，用1N的HCl溶液淬滅並將所得混合物用DCM萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油的標題化合物(2.13g, 82%)。
步驟5：(3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image776
在Ar下於0℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己烷-1-甲醛(2.13g, 5.44mmol)在THF (20mL)/MeOH (10mL)中的溶液中加入四氫硼酸鈉(0.412g, 10.89mmol)，然後將混合物於25℃下攪拌3小時。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至25%沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.9g, 89%)。MS: 393.6 (M+H+ )。
步驟6：2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃
Figure 02_image778
在Ar下，將(3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己基)甲醇(1.9g, 4.83mmol0)、TsOH (0.121g, 0.483mmol)和DHP (0.813g, 9.66mmol)在THF (15mL)中的混合物於50℃下攪拌10小時。用飽和NaCl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至10%沖提，得到呈有色油(color oil)的標題化合物(1.92g, 83%)。MS: 499.2 (M+Na+ )。
步驟7：2-((3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃
Figure 02_image780
在Ar下，將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.742g, 11.31mmol, 3)、2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃(1.8g, 3.77mmol)、K2 CO3 (1.563g, 11.31mmol)和PdCl2 (dppf) (0.552g, 0.754mmol)在二噁烷(40mL)/水(10mL)中的混合物於100℃下攪拌2天。在冷卻至室溫後，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至10%沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.44g, 90%)。MS: 425.4 (M+H+ )。
步驟8：(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)環己基)甲醇
Figure 02_image782
在Ar下，將2-((3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)環己基)甲氧基)四氫-2H-吡喃(1.44g, 3.39mmol)和TsOH (0.085g, 0.339mmol)在MeOH (20mL)中的混合物於60℃下攪拌6小時。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0至30%沖提，得到呈有色油的標題化合物(1.06g, 92%)。MS: 341.8 (M+H+ )。
步驟9：3-(苄氧基)-8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]
Figure 02_image784
在Ar下於室溫下向(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)環己基)甲醇(808mg, 2.373mmol)、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶-1-鎓三氟甲磺酸鹽(1373mg, 4.75mmol)和6,6’-((1E,1’E)-((2,3-二甲基丁烷-2,3-二基)雙(氮烷基亞基))雙(甲烷基亞基))雙(2,4-第三丁基苯酚)的Co+2 螯合物(71.9 mg, 0.119 mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中逐滴加入1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(638mg, 4.75mmol)在20mL甲苯中的溶液，然後將混合物於室溫下攪拌20小時。向混合物中加入乙酸乙酯並用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=8:1沖提，得到呈棕色油的標題化合物(708mg, 88%)。341.6 (M+H+ )。
步驟10：8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇
Figure 02_image786
將3-(苄氧基)-8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷] (708mg, 2.080mmol)和Pd(OH)2 (292mg, 2.080mmol)在MeOH (10mL) 中的混合物於室溫下在H2 下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到呈淡棕色油的粗製標題化合物(508mg, 98%)。MS: 251.3 (M+H+ )。
步驟11： 8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮
Figure 02_image766
於0℃下向8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-醇(508mg, 2.029mmol)在DCM (20mL)中的混合物中加入DMP (1722mg, 4.06mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌3小時。用飽和NaHCO3 和Na2 SO3 淬滅，將所得混合物用DCM萃取三次，用Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE/EA=4:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(468mg, 93%)。MS: 249.3 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例39。其中使用8’-氟-1’-甲基螺[環己烷-1,4’-異色烷]-3-酮，得到白色固體15mg。MS: 575.6 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.19(m, 2 H), 7.07-7.02(m, 1 H), 6.87-6.78(m, 1 H), 6.17(dd, J=12.4, 1.6Hz, 1 H), 5.76(dd, J=10.4, 2.0Hz, 1 H), 5.09-4.99(m, 1 H), 4.94-4.35(m, 1 H), 4.27-4.22(m, 1 H), 4.05-3.78(m, 4 H), 3.61-3.55(m, 1 H), 3.26-2.51(m, 12 H), 2.37(s, 3 H), 2.21-1.55(m, 7 H), 1.50(d, J=6.0Hz, 3 H)。
實施例40
2-((2S)-4-(8-氟-1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氫-6’H-螺[異色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物36)
Figure 02_image788
使用與所述基本上相同的方法製備實施例40，得到白色固體57mg。MS: 593.7 (M+H+ )。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.18(m, 2 H), 7.07-7.03(m, 1 H), 5.41-5.20(m, 2 H), 5.09-4.99(m, 1 H), 4.27-4.22(m, 1 H), 4.04-4.00(m, 1 H), 3.93-3.83(m, 3 H), 3.60-3.56(m, 1 H), 3.22-2.49(m, 13 H), 2.32(s, 3 H), 2.17-1.54(m, 7 H), 1.50(d, J=2.4Hz, 3 H)。
實施例41
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氧代-2,3,5’,8’-四氫-1H,6’H-螺[異喹啉-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物37)
Figure 02_image790
中間體：2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-1’,3-二酮
Figure 02_image792
步驟1：2-(3-乙醯氧基-1-氰基環己基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image794
在Ar下於冰水條件下向氫化鈉(1.822g, 45.6mmol)在DMF (20mL)中的溶液中逐滴加入2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3.8g, 21.69mmol)和1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯(8.70g, 22.78mmol)在DMF (20mL)中的混合物，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至40%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(2.1g, 32.1%)。MS: 302.2 (M+H+ )。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.67-7.64(m, 1 H), 7.52-7.47(m, 2 H), 7.42-7.35(m, 1 H), 5.21-5.12(m, 1 H), 3.98(s, 3 H), 2.85-2.80(m, 1 H), 2.46-2.42(m, 1 H), 2.24-2.19(m, 1 H), 2.03-1.97(m, 5 H), 1.90-1.82(m, 2 H), 1.41-1.31(m, 1 H)。
步驟2：2-(3-乙醯氧基-1-氰基環己基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image796
在Ar下於冰水條件下向2-(3-乙醯氧基-1-氰基環己基)苯甲酸甲酯(2.1g, 6.97mmol)和氯化鈷(II)六水合物(4.97g, 20.91mmol)在MeOH (100mL)中的溶液中逐份加入NaBH4 (853mg, 21.4mmol)，其後在此溫度下攪拌0.5小時。用NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至100%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(1.4g, 73.5%)。MS: 274.5 (M+H+ )。
步驟3：3-羥基-2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-1’-酮
Figure 02_image798
在Ar下於0℃下向1’-氧代-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-3-基乙酸酯(1.8g, 6.59mmol)在乾燥的DMF (30mL)中的溶液中加入NaH (0.790g, 19.76mmol)，然後將混合物於0℃下攪拌30min。向混合物中加入碘甲烷(1.869g, 13.17mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取兩次，有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，將其溶解在K2 CO3 (4.55g, 32.9mmol)在MeOH (30mL)中的溶液中，並於室溫下攪拌過夜。真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.43g, 89%)。MS: 246.5 (M+H+ )。
步驟4：2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-1’,3-二酮
Figure 02_image792
在Ar下，將3-羥基-2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-1’-酮(1.38g, 5.63mmol)和PCC (3.64g, 16.88mmol)在DCM (10mL) 中的混合物於0℃下攪拌過夜。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用PE/EA=1:0-0:1沖提，得到呈棕色固體的標題化合物(900mg, 65.8%)。MS: 244.5 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例41。其中使用2’-甲基-2’,3’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,4’-異喹啉]-1’,3-二酮，得到白色固體24mg。MS: 570.5 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93(d, J=7.6Hz, 1 H), 7.52-7.37(m, 2 H), 7.27-7.10(m, 1 H), 6.89-6.73(m, 1 H), 6.19-6.15(m, 1 H), 5.77-5.74(m, 1 H), 4.93-4.72(m, 1 H), 4.31-4.24(m, 1 H), 4.08-3.51(m, 7 H), 3.13-2.54(m, 12 H), 2.35(d, J=3.6Hz, 3 H), 2.19-1.56(m, 8 H)。
實施例42
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(4’-氟-2’’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’’,8’’-二氫-2’H,6’’H-二螺[環丙烷-1,3’-茚-1’,7’’-喹唑啉]-4’’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38)
Figure 02_image800
中間體：4’-氟-2’H-二螺[環己烷-1,1’-茚-3’,1’’-環丙烷]-3-酮
Figure 02_image802
步驟1：4-氟二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環]
Figure 02_image804
在Ar下，將4’-氟螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(30g, 139mmol)、乙烷-1,2-二醇(12.92g, 208mmol)和p-TsOH (26.4g, 139mmol)在甲苯(120mL)中的混合物於110℃下攪拌過夜。在減壓除去所有揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至20%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(29g, 80%)。MS: 261.2 (M+H+ )。
步驟2：4-氟二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環]-3(2H)-酮
Figure 02_image806
在Ar下於室溫下向9-BBN (14.5g, 119mmol)在THF (120mL)中的溶液中逐滴加入4-氟二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環] (27g, 104mmol)，然後將混合物於70℃下攪拌5小時。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其重新溶解在DCM (200mL)中。於25℃下向上述混合物中非常緩慢地加入PCC (112g, 519mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌過夜。減壓濃縮濾液，得到黑色殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(20g, 70%)。MS: 277.8 (M+H+ )。
步驟3：4-氟-3-亚甲基-2,3-二氫二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3] 二氧戊環]
Figure 02_image808
在Ar下於0℃下向甲基三苯基溴化鏻(4.27g, 11.94mmol)在乾燥的THF中的溶液中加入丁烷-1-醇酸鉀(1.523g, 13.57mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌1h。加入4-氟二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環]-3(2H)-酮(1.5g, 5.43mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌16h。用水稀釋，用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用Hex/EA=20:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(980mg, 65.8%)。MS: 275.1 (M+H+ )。
步驟4：4’-氟-2’H-三螺[環丙烷-1,3’-茚-1’,1’’-環己烷-3’’,2’’’- [1,3]二氧戊環]
Figure 02_image810
在Ar下於0℃下向Et2 O (40mL)和1N KOH水溶液(76mL)的混合物中分份加入1-甲基-1-亞硝基脲(3.9g, 37.8mmol)，然後將混合物於0℃下攪拌20min。分離有機層，於-70℃下加到4-氟-3-亞甲基-2,3-二氫二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’- [1,3]二氧戊環] (980mg, 3.57mmol)在Et2 O (30mL)中的溶液中。向混合物中加入二乙醯氧基鈀(40mg, 0.179mmol)並將所得混合物在-70℃至-20℃下攪拌2小時。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用Hex/EA=10:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(930mg, 90%)。MS: 289.2 (M+H+ )。
步驟5：4’-氟-2’H-二螺[環己烷-1,1’-茚-3’,1’’-環丙烷]-3-酮
Figure 02_image802
在Ar下，將4’-氟-2’H-三螺[環丙烷-1,3’-茚-1’,1’’-環己烷-3’’,2’’’-[1,3]二氧戊環] (930mg, 3.23mmol)在3N HCl (10mL)和THF (15mL) 中的混合物於室溫下攪拌12h。用水稀釋，用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用Hex/EA=10:1沖提，得到呈黃色油的標題化合物(780mg, 99%)。MS: 245.3 (M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例42。其中使用4’-氟-2’H-二螺[環己烷-1,1’-茚-3’,1’’-環丙烷]-3-酮，得到白色固體47mg。MS: 571.5 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 – 7.16 (m, 1 H), 7.11 – 6.81 (m, 3 H), 6.21 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 4.99 – 4.78 (m, 1 H), 4.28 – 4.00 (m, 3 H), 3.98 - 3.75 (m, 2 H), 3.70 – 3.45 (m, 1 H), 3.30 – 2.60 (m, 10 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 – 1.55 (m, 9 H), 1.33 – 1.23 (m, 2 H), 0.94 – 0.89 (m, 2 H)。
實施例43
2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1a,5’,6a,8’-四氫-1H,6’H-螺[環丙[a]茚-6,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物39)
Figure 02_image812
中間體：2’-氟-1a’,6a’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,6’-環丙[a]茚]-3-酮
Figure 02_image814
步驟1：2-氟-1a,6a-二氫-1H-二螺[環丙[a]茚-6,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二二氧戊環]
Figure 02_image816
在Ar下於0℃下向二乙基鋅(294mg, 2.382mmol) 在乾燥的DCM中的溶液中緩慢加入TFA (272mg, 2.382mmol)在DCM中的溶液。30min後，向上述混合物中加入二碘甲烷(638mg, 2.382mmol)在DCM中的溶液，並將混合物於0℃下再攪拌30min。最後，於0℃下逐滴加入4-氟二螺[茚-1,1’-環己烷-3’,2’’-[1,3]二氧戊環] (310mg, 1.191mmol)在DCM中的溶液，然後將混合物於室溫下攪拌30min。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用DCM萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至30%沖提，得到呈無色油的標題化合物(300mg, 92%)。MS: 275.5 (M+H+ )。
步驟2：2’-氟-1a’,6a’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,6’-環丙[a]茚]-3-酮
Figure 02_image814
在Ar下，將2’H-三螺[環丙烷-1,1’-茚-3’,1’’-環己烷-3’’,2’’’-[1,3] 二氧戊環] (300mg, 1.19mmol)在丙酮(5mL)和4N HCl (5mL)中的混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓除去揮發物後，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(250mg, 94%)。MS: 231.1(M+H+ )。
用與實施例25中所述基本上相同的方法製備實施例43。其中使用2’-氟-1a’,6a’-二氫-1’H-螺[環己烷-1,6’-環丙[a]茚]-3-酮，得到白色固體47mg。MS: 557.3 (M+H+ )。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.20-7.13(m, 1 H), 7.04-6.83 (m, 3 H), 6.23- 6.19 (m, 1 H), 5.81-5.78 (m, 1 H), 4.99-4.78 (m, 1 H) 4.45-4.25 (m, 1 H), 4.09-3.83 (m, 4 H), 3.66-3.45 (m, 1 H), 3.32-2.91 (m, 7 H), 2.84-2.52 (m,4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.21-2.09(m,2 H), 2.03-1.85 (m, 2 H), 1.78-1.55 (m,4 H), 1.08-1.03(m, 1 H), 0.19-0.19(m, 1 H)。
實施例44
2-((2S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物40)
Figure 02_image818
在Ar下，將2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(200mg, 0.423mmol)、DIPEA (164mg, 1.269mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(49.1mg, 0.423mmol)和HATU (193mg, 0.508mmol)在DMF (5mL) 中的混合物於室溫下攪拌1h。加入水，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，乾燥，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(21mg, 8.70%)。MS: 571.4 (M+H+ )。
實施例45
2-((2S)-1-((E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)
Figure 02_image820
中間體：步驟1：(E)-4-溴丁-2-烯酸第三丁酯
Figure 02_image822
在Ar下，將(E)-丁-2-烯酸第三丁酯(3.20g, 22.47mmol)、NBS (4g, 22.47mmol)和過氧化苯甲醯(0.163g, 0.674mmol)在CCl4 (15mL)中的混合物於85℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，真空濃縮濾液，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/Hex從0%至5%沖提，得到呈無色油的標題化合物(3.5g, 70.4%)。
步驟2：(E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯酸第三丁酯
Figure 02_image824
在Ar下，將(E)-4-溴丁-2-烯酸第三丁酯(1g, 4.52mmol)、3-氟氮雜環丁烷(0.340g, 4.52mmol)和DIPEA (1.754g, 13.57mmol)在THF (15mL)中的混合物於60℃下攪拌過夜。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用EA/己烷從0%至35%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(400mg, 41.1%)。MS: 216.1 (M+H+ )。
步驟3：(E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯酸
Figure 02_image826
在Ar下，將(E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯酸第三丁酯(400mg, 1.858mmol)在6M HCl (4mL)中的混合物於室溫下攪拌6小時。減壓除去所有溶劑，得到標題化合物(260mg)。MS: 160.1 (M+H+ )。
步驟4：2-((2S)-1-((E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例45。其中使用(E)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-烯酸，得到白色固體8mg。MS: 614.7 (M+H+ )。
實施例46
2-((2S)-1-(2-(甲氧基甲基)丙烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物42)
Figure 02_image828
中間體：步驟1：1-(2-(乙氧基羰基)烯丙基)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-溴化鎓
Figure 02_image830
在Ar下，將2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2g, 10.36mmol)和DABCO (1.395g, 12.43mmol)在THF (60mL) 中的混合物於室溫下攪拌2h。收集沉澱物並用DCM沖洗，得到呈固體的標題化合物(2g, 63.2%)。
步驟2：2-(甲氧基甲基)丙烯酸乙酯
Figure 02_image832
在Ar下，將1-(2-(乙氧基羰基)烯丙基)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-溴化鎓(2g, 6.55mmol)和TEA (0.663g, 6.55mmol)在MeOH (20mL) 中的混合物於室溫下攪拌2h。在除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用EA/PE從0%至10%沖提，得到呈油的所需標題化合物(0.45g, 47%)。MS: 145.1 (M+H+ )。
步驟3：2-(甲氧基甲基)丙烯酸
Figure 02_image834
在Ar下，將2-(甲氧基甲基)丙烯酸乙酯(900mg, 6.24mmol)和NaOH (749mg, 18.73mmol)在H2 O (2mL)和THF (10mL)中的混合物於室溫下攪拌過夜。用1M HCl酸化，將所得混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈棕色油的粗產物(350mg, 48.3%)。MS: 117.1 (M+H+ )。
步驟4：2-((2S)-1-(2-(甲氧基甲基)丙烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例46。其中使用2-(甲氧基甲基)丙烯酸，得到白色固體17mg。MS: 571.4 (M+H+ )。
實施例47
2-((2S)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物43)
Figure 02_image836
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例47。其中使用(E)-4-氟丁-2-烯酸，得到白色固體17mg。MS: 559.4 (M+H+ )。
實施例48
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物44)
Figure 02_image838
步驟1：1-溴-3-氯-2-乙烯基苯
Figure 02_image840
在Ar下於0℃下向甲基三苯基溴化鏻(58.6g, 164mmol)在THF (500mL)中的溶液中逐滴加入在己烷中的正-丁基鋰(10.51g, 164mmol)，將所得混合物於冰水條件下攪拌1小時。向上述混合物中加入在THF (60mL)中的2-溴-6-氯苯甲醛(30g, 137mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE沖提，得到呈油的標題化合物(25g, 84%)。
步驟2：3’-氯-2’-乙烯基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image842
在Ar下，將1-溴-3-氯-2-乙烯基苯(50g, 230mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(61.3g, 276mmol)、1-溴-3-氯-2-乙烯基苯(50g, 230mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(9.39g, 11.49mmol)和Na2 CO3 (73.1g, 690mmol)在DME (750mL)和H2 O (150mL)中的混合物於90℃下攪拌2h。在冷卻至室溫後，加入水，將所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0%至30%沖提，得到呈淡黃色油的標題化合物(33g, 61.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.56 – 5.43 (m, 2 H), 2.57 – 2.50 (m, 2 H), 2.50 – 2.41 (m, 2 H), 2.12 – 2.00 (m, 2 H)。
步驟3：3-(3-氯-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮
Figure 02_image844
在Ar下於-78℃下向碘化銅(I) (36.8g, 193mmol)和氯化鋰(8.20g, 193mmol)在THF (180mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的1M 乙烯基溴化鎂(50.8g, 387mmol)，然後將混合物於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下向上述溶液中逐滴加入在THF (120mL)中的3’-氯-2’-乙烯基-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(30.0g, 129mmol)，然後將混合物於-78℃下攪拌1h，並讓緩慢溫熱至室溫，再攪拌30min。用飽和NH4Cl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至20%沖提，得到呈無色油的標題化合物(8.6g, 25.6%)。MS: 261.2 (M+H+ )。
步驟4：4’-氯螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image846
在Ar下，將3-(3-氯-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮(8.6g, 33.0mmol)和Grubbs ii (4.20g, 4.95mmol)在DCM (1200mL) 中的混合物於30℃下攪拌12小時。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至15%沖提，得到呈淡黃色固體的標題化合物(6.1g, 79%)。MS: 233.2 (M+H+ )。
步驟5：4’-氯-2’,3’-二氫螺[環烷基-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image848
將氧化鉑(IV) (0.878g, 3.87mmol)和4’-氯螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(6g, 25.8mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的混合物於H2 條件下攪拌1h。真空濃縮濾液，得到呈無色油的標題化合物(5.8g, 96%)。MS: 235.3 (M+H+ )。
步驟6：4’-氯-3-氧代-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-4-羧酸甲酯
Figure 02_image850
在Ar下於70℃下向碳酸二甲酯(11.13g, 124mmol)和NaH (4.94g, 123.5mmol)在THF (35mL)中的混合物中逐滴加入4’-氯-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(5.8g, 24.71mmol)的溶液，然後將混合物於70℃下攪拌1.5小時。在冷卻至室溫後，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從5%至80%沖提，得到呈油的標題化合物(5.6g, 77%)。MS: 293.1 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.19 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.19 – 7.09 (m, 2 H), 7.02 – 6.97 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 – 2.40 (m, 1 H), 2.38 – 2.29 (m, 3 H), 2.01 – 1.92 (m, 2 H), 1.89 – 1.76 (m, 1 H), 1.69 – 1.58 (m, 1 H)。
步驟7：4-氯-2,3,5’,8’-四氫-1’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮
Figure 02_image852
在Ar下，將K2 CO3 (8.62g, 58.8mmol)、鹽酸胍(9.93g, 98mmol)和4’-氯-3-氧代螺[環己烷-1,1’-茚]-4-羧酸甲酯(步驟1, 5.7g, 19.60mmol)在DMF (40mL)中的混合物於85℃下攪拌2h，加入水，收集沉澱物並減壓乾燥，得到呈白色固體的中間體：2’-胺基-4-氯-2,3,5’,8’-四氫-3’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(5.1g)。將該中間體(5.1g)重新溶解在AcOH (40mL)中，然後於70℃下加入NaNO2 (23.2g, 338mmol)在H2 O (20mL)中的溶液，在70℃下攪拌1.5小時後，真空除去所有揮發物，得到殘餘物，將其用水處理，收集沉澱物並減壓乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(4.55g, 89%)。MS: 303.1 (M+H+ )。
步驟8：2’,4,4’-三氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]
Figure 02_image854
在Ar下，將4-氯-2,3,5’,8’-四氫-1’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(6.16g, 19.45mmol)、DIPEA (2.51g, 19.45mmol)和DMF (0.2mL)、POCl3 (80mL)的混合物於110℃下攪拌2h。在減壓除去POCl3 得到殘餘物後，將其重新溶解在DCM (120mL) 中，將所得混合物加到NaHCO3 溶液中，分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/Hep從0%至20%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(5.75g, 87%)。
步驟9：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image856
在Ar下，將2’,4,4’-三氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉] (7.35g, 17.17mmol)、DIPEA (11.07g, 85.85mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二鹽酸鹽(3.74g, 18.89mmol)在DMSO (50mL)中的混合物於55℃下攪拌4h。然後向上述混合物中加入Boc2 O (5.61g, 25.75mmol)，將所得混合物於此溫度下攪拌1h。在冷卻至室溫後，加入水，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至40%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(8.39g, 92.5%)。MS: 530.3 (M+H+ )。
步驟10：(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和(S)-2-(氰基甲基)-4-((S)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image858
使用CHIRALPAK IG柱對(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(8.9g) 進行手性SFC拆分，得到呈白色固體的標題化合物。這些化合物的不對稱螺碳原子的立體化學尚未確定。
(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯：將第一個沖提的立體異構物(3g; 100% ee) 任意命名為在螺碳原子處具有R立體化學的異構物A，其有待進一步分析。
(S)-2-(氰基甲基)-4-((S)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯：將第二個沖提的立體異構物(4.3g; 99% ee) 任意命名為在螺碳原子處具有S立體化學的異構物B，其有待進一步分析。
步驟11：(S)-4-((R)-4-氯-2’-(甲硫基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image860
在Ar下於室溫下向(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.0g, 1.89mmol)在DMSO (10mL)中的溶液中加入在DMSO中的20%的NaSCH3 (662.9mg, 9.45mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌1.5h。加入水，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物，其通過矽膠柱純化並用乙酸乙酯/己烷從0%至30%沖提，得到呈白色固體的標題化合物(869mg, 85%)。MS: 540.2 (M+H+ )。
步驟12：(2S)-4-((1R)-4-氯-2’-(甲基亚磺醯)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image862
在Ar下於0℃下向(S)-4-((R)-4-氯-2’-(甲硫基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(869mg, 1.61mmol)在CH2 Cl2 (10mL)中的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(305.62mg, 1.77mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌2h。用Na2 S2 SO3 溶液淬滅，加入水，將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用飽和NaHCO3 洗滌兩次，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色固體的標題化合物(730mg, 81.6%)。MS: 557.2 (M+H+ )。
步驟13：(S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image864
在Ar下於0℃下向(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(457mg, 3.24mmol)在THF (10mL)中的溶液中加入在THF (10mL)中的氫化鈉(173mg, 4.32mmol)，然後將混合物於0℃下攪拌10min。於0℃下向上述混合物中加入在THF (8mL)中的(2S)-4-((1R)-4-氯-2’-(甲基亞磺醯)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯 (1.2g, 2.16mmol)。在於此溫度下攪拌30min後，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用MeOH/DCM從0%至10%沖提，得到呈發泡固體的標題化合物(1.1g, 81%)。MS: 633.4 (M+H+ )。
步驟14：2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image866
在Ar下，將(S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.2g, 1.90mmol)在CH2 Cl2 (30mL)和TFA (5mL)中的混合物於室溫下攪拌1h。反應後，減壓除去揮發物，得到呈TFA鹽的標題化合物(1.0g, 粗制)。MS: 533.3 (M+H+ )。
步驟15：2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
在Ar下於0℃下向2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(40mg, 0.075mmol)和三乙胺(30mg, 0.3mmol)在DCM (8mL)中的溶液中加入丙烯醯氯(13.58mg, 0.150mmol)。20min後，加入水，將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(18mg, 40.9%)。MS: 588.3 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 – 7.22 (m, 2 H), 7.22 – 7.12 (m, 1 H), 6.93 – 6.74 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.10 – 4.25 (m, 1 H), 4.22 – 3.41 (m, 5H), 3.41 – 2.36 (m, 15H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.87 – 1.61 (m, 7H), 1.62 – 1.46 (m, 2H)。
實施例49
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物45)
Figure 02_image868
在Ar下於0℃下向2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(1.0g, 1.88mmol)、DMAP (0.23g, 1.88mmol)、TEA (0.57g, 5.63mmol)和2-氟丙烯酸(0.51g, 5.63mmol)在DCM (20mL) 中的溶液中加入T3 P (2.39g, 3.75mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌1小時。加入水，將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(410mg, 36.1%)。MS: 605.3 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 – 7.18 (m, 2 H), 7.14 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 18.0, 4.1 Hz, 1 H), 5.35 – 5.15 (m, 1 H), 5.08 – 4.40 (m, 1 H), 4.32 – 3.61 (m, 6 H), 3.34 - 3.09 (m, 2 H), 3.05 – 2.81 (m, 6 H), 2.80 – 2.54 (m, 6 H), 2.11 – 2.03 (m, 1 H), 1.98 – 1.65 (m, 9 H), 1.63 – 1.49 (m, 2 H)。
實施例50
2-((2S)-1-丙烯醯-4-((1R)-4-氯-2’-((4-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物46)
Figure 02_image870
中間體步驟1：(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure 02_image872
在Ar下於冰水條件下向氫化鈉(5.58g, 232mmol)在DMF (150mL) 中的溶液中逐滴加入在DMF (30mL)中的(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(10g, 77mmol)，加入後，將混合物於冰水條件下攪拌1小時，向上述混合物中加入碘甲烷(24.19g, 170mmol)，然後於室溫下攪拌過夜。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用MeOH/DCM從0%至4%沖提，得到呈無色油的標題化合物(5.4g, 44.4%)。MS: 158.1 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.18 – 4.07 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.57 – 2.42 (m, 1 H), 2.41 – 2.29 (m, 2 H), 2.17 – 2.01 (m, 1 H)。
步驟2：(S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure 02_image874
在Ar下於-78℃下向(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(5.2g, 33.1mmol)在THF (50mL)中的溶液中加入LiAlH4 (0.628g, 16.54mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌1小時，然後將混合物溫熱至0℃保持1小時。加入15%的NaOH溶液，攪拌10分鐘，然後加入0.62mL H2 O和Na2 SO4 ，並將混合物於室溫下攪拌0.5h。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色油的標題化合物(3.1g, 72.5%)。MS: 130.1 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.90 – 3.81 (m, 1 H), 3.64 – 3.52 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.52 – 2.42 (m, 1 H), 2.36 – 2.25 (m, 1 H), 2.18 – 2.04 (m, 1 H), 2.04 – 1.91 (m, 1 H)。
步驟3：(S)-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure 02_image876
在Ar下，將(S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(3.1g, 24.00mmol)、1 H-咪唑(3.27g, 48.0mmol)和第三丁基氯二甲基矽烷(5.43g, 36.0mmol)在THF (25mL)中的混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用甲醇/二氯甲烷從0%至5%沖提，得到呈油的標題化合物(5.1g, 87%)。MS: 244.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.74 (dd,J = 10.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.65 – 3.52 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.50 – 2.38 (m, 1 H), 2.36 – 2.23 (m, 1 H), 2.16 – 2.02 (m, 1 H), 1.89 – 1.80 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H)。
步驟4：(S)-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)甲基)-4-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷
Figure 02_image878
在Ar下於-78℃下向乙基溴化鎂(5.61g, 42.1mmol)在THF (72mL) 中的溶液中逐滴加入在THF (10mL)中的異丙醇鈦(IV) (5.27g, 18.53mmol)。加入後，將混合物於-78℃下攪拌10min，於-78℃下向上述混合物中逐滴加入在THF (10mL)中的(S)-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(4.1g, 16.84mmol)，其後逐漸溫熱至室溫，將所得混合物於回流下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，用飽和NH4 Cl淬滅，加入水，將所得混合物用EA萃取三次，合併有機層，用鹽水洗滌，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/庚烷從0%至30%洗脱，得到呈淡黃色油的標題化合物(680mg, 15.80%)。MS: 256.2 (M+H+ )。
步驟5：(S)-(4-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲醇
Figure 02_image880
在Ar下，將(S)-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧)甲基)-4-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷(300mg, 1.174mmol)和TBAF (307mg, 1.174mmol)在THF (10ml)中的混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓除去揮發物得到殘餘物後，將其通過矽膠柱純化並用MeOH/DCM從0%至20%洗脱，得到呈無色油的標題化合物(100mg, 60.3%)。MS: 142.1 (M+H+ )。
步驟6：2-((2S)-1-丙烯醯-4-((1R)-4-氯-2’-((4-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例50。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中用(S)-(4-甲基l-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲醇代替(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固體20mg。MS: 587.4 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 – 7.08 (m, 2 H), 7.01 – 6.89 (m, 1 H), 6.66 – 6.55 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.07 – 2.55 (m, 17 H), 2.22 (s, 3 H), 2.17 - 1.60 (m, 9 H), 0.96 – 0.85 (m, 1 H), 0.70 – 0.59 (m, 1 H), 0.55 – 0.47 (m, 1 H), 0.34 – 0.24 (m, 1 H)。
實施例51
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-(((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物47)
Figure 02_image882
中間體步驟1：((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲醇
Figure 02_image884
在Ar下於冰水條件下向(1R,2S,5S)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(100mg, 0.440mol)在THF (2mL)中的溶液中加入在THF (1.1mL)中的LiAlH4 (41.8mg, 1.100mmol)，然後將混合物於60℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，加入10%的NaOH (5mL)，將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用甲醇/二氯甲烷從0%至10%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(50mg, 89%)。MS: 128.1 (M+H+ )。
步驟2：2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-(((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例51。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中用((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲醇代替(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固體15mg。MS: 573.4 (M+H+ )。
實施例52
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-(((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物48)
Figure 02_image886
中間體步驟1：((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲醇
Figure 02_image888
在Ar下於冰水條件下向(1R,2S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(100mg, 0.440mol)在THF (2mL)中的溶液中加入在THF (1.1mL)中的LiAlH4 (41.8mg, 1.100mmol)，然後將混合物於60℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，加入10%的NaOH (5mL)，將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用甲醇/二氯甲烷從0%至10%洗脱，得到呈黃色油的標題化合物(50mg, 89%)。 MS: 128.1 (M+H+ )。
步驟2：2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-(((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例44中所述基本上相同的方法製備實施例52。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中用((1R,2S,5R)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)甲醇代替(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固體22mg。MS: 573.4 (M+H+ )。
實施例53
2-((2S)-4-(4-(二氟甲基)-2’-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物49)
Figure 02_image890
中間體4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image892
步驟1：2-溴-3-(二氟甲基)苯酚
Figure 02_image894
在Ar下於0℃下向2-溴-3-羥基苯甲醛(30g, 149mmol)在DCM (300m)中的溶液中加入DAST (36.1g, 224mmol)，然後加入一滴EtOH，將所得化合物於室溫下攪拌3小時。用飽和NaHCO3 溶液淬滅，將所得混合物用DCM萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到呈黃色油的標題化合物(30g, 90%)。
步驟2：三氟甲磺酸2-溴-3-(二氟甲基)苯酯
Figure 02_image896
在Ar下於0℃下向2-溴-3-(二氟甲基)苯酚(30g, 135mmol)和2,6-二甲基吡啶(21.62g, 202mmol)在DCM (200mL)中的溶液中逐滴加入Tf2 O (43.6g, 155mmol)。1小時後，用1M的HCl溶液淬滅，將所得混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用PE 100%洗脱，得到呈黃色油的標題化合物(24g, 50.2%)。
步驟3：2’-溴-3’-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮
Figure 02_image898
在Ar下，將三氟甲磺酸2-溴-3-(二氟甲基)苯酯(2g, 5.63mmol)、碳酸氫鈉(0.946g, 11.27mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮雜硼烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(0.876g, 3.94mmol)和Pd(Ph3 P)4 (0.195g, 0.169mmol)在DME (20mL)/水(5mL)中的混合物於90℃下攪拌14小時。在冷卻至室溫後，加入水，將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/PE從0%至20%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(0.6g, 35.4%)。MS: 302. 97 (M+H+ )。
步驟4：3-(2-溴-3-(二氟甲基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮
Figure 02_image900
在Ar下於-78℃下向氯化鋰(0.697g, 16.44mmol)和碘化銅(I) (3.13g, 16.4mmol)在THF (50mL)中的溶液中逐滴加入乙烯基溴化鎂(4.32g, 32.9mmol) 在THF中的溶液，然後將混合物於-78℃下攪拌1h，於-78℃下向上述混合物中逐滴加入在THF (20mL)中的2’-溴-3’-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,1’-聯苯]-3(4H)-酮(3.3g, 10.96mmol)，然後將混合物於-78℃下再攪拌1h，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，將所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至20%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(2.2g, 61.0%)。MS: 311.2 (M+H+ )。
步驟5：4’-(二氟甲基)螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image902
在Ar下，將3-(2-溴-3-(二氟甲基)苯基)-3-乙烯基環己烷-1-酮(3.46g, 10.51mmol)、PdCl2 (dppf) (0.769g, 1.051mmol)、Na2 CO3 (1.114g, 10.51mmol)在DMF (80mL)中的混合物於100℃下攪拌4h。在冷卻至室溫後，加入水，並將所得混合物用EA萃取三次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，其通過矽膠柱純化並用EA/HEX從0%至30%沖提，得到呈黃色油的標題化合物(2.221g, 85%)。MS: 249.2 (M+H+ )。
步驟6：4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure 02_image892
將4’-(二氟甲基)螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮(1.0g, 4.03mmol)和Pd/C (0.429g)在乙酸乙酯(80mL)中的混合物於室溫下在H2 條件下攪拌3小時。真空濃縮濾液，得到呈無色油的標題化合物(900mg, 粗制)。MS: 251.2 (M+H+ )。
用與實施例45中所述基本上相同的方法製備實施例53。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中使用4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氫螺[環己烷-1,1’-茚]-3-酮，得到白色固體13mg。MS: 621.8 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43 – 7.23 (m, 3 H), 7.25 – 6.90 (m, 1 H), 5.43 – 5.12 (m, 2 H), 4.03 – 3.75 (m, 4 H), 3.55 – 2.5 (m, 17 H), 2.12 – 1.50 (m, 12 H)。
實施例54
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物50)
Figure 02_image904
用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中用((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固體28mg。MS: 624.6 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27-7.21(m, 2 H), 7.16-7.14(m, 1 H), 5.42-5.19(m, 3 H), 3.98-3.83(m, 4 H), 3.31-2.68(m, 16 H), 2.08-1.71(m, 11 H)。
實施例55
2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物51)
Figure 02_image906
用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中使用(2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固體20mg。MS: 641.2, 643.2 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27-7.21(m, 2 H), 7.16-7.14(m, 1 H), 5.66-5.16(m, 2 H), 5.08-3.61(m, 6 H), 3.54-2.50(m, 14 H), 2.47-2.23(m, 2 H), 2.16-1.61(m, 8 H)。
實施例56
2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物52)
Figure 02_image908
中間體步驟1：(4-(甲氧基(甲基)胺基)-4-氧代丁基)胺基甲酸苄酯
Figure 02_image910
在Ar下於0℃下向4-(((苄氧基)羰基)胺基)丁酸(5.0g, 21.07mmol)和TEA (6.4g, 63.2mmol)在乾燥的DCM (100mL)中的溶液中加入T3 P (8.05g, 25.3mmol)和N,O-二甲基羥胺(1.93g, 31.6mmol)。然後將混合物於室溫下攪拌16h。用水、鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到殘餘物，其通過快速層析法純化，用Hex/EA從3:1至1:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(5.5g, 93%)。MS: 281.3 (M+H+ )。
步驟2：(4-氧代辛-7-烯-1-基)胺基甲酸苄酯
Figure 02_image912
在Ar下於0℃下向(4-(甲氧基(甲基)胺基)-4-氧代丁基)胺基甲酸苄酯(4.4g, 15.7mmol)在乾燥的THF (50mL)中的溶液中加入丁-3-烯-1-基溴化鎂(7.5g, 47.1mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1h。使用HCl水溶液調節pH=3-4並用EA萃取3次。合併EA層，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到殘餘物，其通過快速層析法純化，用Hex/EA從10:1至3:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(3.3g, 76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (m, 5 H), 5.79 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.00 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2.54 - 2.42 (m, 4 H), 2.31 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2 H)。
步驟3：2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure 02_image914
在Ar下於室溫下向三苯基矽烷(5.62g, 21.6mmol)在乾燥的DCM (50ml)中的溶液中加入BF3 OEt2 (6.23g, 43.9mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10min，然後冷卻至-70℃。向上述混合物中加入(4-氧代辛-7-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(3.3g, 11.98mmol)在DCM (50mL) 中的溶液並於-70℃下攪拌30min。將反應混合物於室溫下攪拌2h。用NaHCO3 水溶液淬滅並用DCM萃取3次。合併DCM層，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物通過快速層析法純化，用Hex/EA從10:1至4:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(2.6g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 - 7.38 (m, 5 H), 5.83 (m, 1 H), 5.17 (m, 2 H), 5.05 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.54 - 3.37 (m, 2 H), 2.15 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 1.81 (m, 4 H), 1.77 - 1.68 (m, 1 H), 1.50 - 1.39 (m, 1 H)。
步驟4：2-(2-(氧雜環丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸芐酯
Figure 02_image916
於0℃下向過一硫酸氫鉀(30.8g, 50.1mmol)和NaHCO3 (12.63g, 150mmol)在ACE/H2 O (75mL/150mL)中的溶液中加入2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.6g, 10.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2h。用水稀釋，用EA萃取3次。合併EA層，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物通過快速層析法純化，用Hex/EA從10:1至4:1沖提，得到呈無色油的標題化合物(1.8g, 65.2%)。MS:276.3 (M+H+ )。
步驟5：(六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇
Figure 02_image918
將2-(2-(氧雜環丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.8g, 6.54mmol, 1.0當量)和Pd/C (600mg)在MeOH (50mL)中的混合物於室溫下在H2 下攪拌16h。過濾並真空濃縮。殘餘物通過快速層析法純化，用DCM/MeOH (1% NH4 OH)從50:1至20:1沖提，得到呈黃色油的標題化合物(450mg, 49%)。MS: 142.1 (M+H+ )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.02 (s, 1 H), 3.65 - 3.54 (m, 2 H), 3.46 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.09 -1.66 (m, 6 H), 1.55 - 1.38 (m, 2 H)。
步驟6：2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈
用與實施例49中所述基本上相同的方法製備實施例56。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中使用(六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇，得到白色固體14mg。MS: 605.4 (M+H+ )。
實施例57
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-4-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物53)
Figure 02_image920
用與實施例48中所述基本上相同的方法製備實施例57。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，其中使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固體21mg。MS: 561.3 (M+H+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 – 7.22 (m, 2 H), 7.22 – 7.12 (m, 1 H), 6.93 – 6.74 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.10 – 4.25 (m, 1 H), 4.22 – 3.41 (m, 5 H), 3.41 – 2.36 (m, 13 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21 – 2.02 (m, 2 H), 2.01 – 1.85 (m, 3 H), 1.80 – 1.46 (m, 4 H)。
實施例58
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氫-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(化合物54)
Figure 02_image922
用與實施例49中所述基本上相同的方法製備實施例58。用與所述基本上相同的方法製備標題化合物，得到白色固體17mg。MS: 579.3 (M+H+ )。
實施例59  生物學測定
細胞增殖測定：
在37℃、5% CO2 的加濕孵育箱中在補充有10% FBS的RPMI-1640中培養NCI-H358細胞和MIA PaCa-2細胞。為了評估本揭露的化合物對細胞增殖的影響，將呈幾何級數增長的細胞(5000個細胞/孔)鋪到96孔板上。細胞接種後，向細胞培養基中加入代表性的本揭露的化合物(濃度範圍為0至10μM，3×稀釋系列)。3天後，添加30μL Celltiter-Glo試劑，並根據供應商的說明測定發光訊號。使用Prism生成劑量反應曲線和IC50值。結果在表1中提供。
實施例60  生物實施例：小鼠PK研究
測定了在從Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. 獲得的CD1小鼠中單次靜脈注射和口服後化合物的藥代動力學(PK) 曲線。使用三隻體重為200-300g的雄性大鼠。分别用10% DMSO、5% Solutol HS15、85%鹽水和20% DMSO、10% Solutol HS15、70%蒸餾水的配方製備0.4mg/mL和2mg/mL的化合物。分别在以2mg/kg和10mg/kg給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h (對於靜脈注射)時和0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h (對於口服)時採集血樣(0.3mL)。
將採集的血樣在30min內離心，分離血漿並轉移到管中，在分析之前於-75±15℃下保存。向200μL含乙腈的IS混合物中分別添加血漿未知物、空白樣品和校準標準品的等分試樣以沉澱蛋白質。然後將樣品渦旋30s。在4攝氏度、3900rpm下離心15min後，將上清液用水稀釋3倍。將上清液注入到LC/MS/MS系統中以進行定量分析。
LC-MS/MS系統由兩個Shimadzu LC-30AD泵、一個DGU-20A5R脫氣機，一個樣品架切換器II和一個AB Sciex Triple Quad 5500 LC/MS/MS質譜儀組成。層析分離在室溫下於YMC-Triart C18 5µm (50*2.1 mm) 柱上進行。流動相的組成為A：95%的水(0.1%的甲酸)；B：95%的乙腈(0.1%的甲酸)。流率為0.6mL/min。進樣量為5μL。
為提高試驗化合物篩選的靈敏度，採用正電噴霧電離模式的MRM方法。使用AB Sciex Analyst版本1.6.2版獲取和分析質譜數據。使用標準非隔室方法和Phoneix WinNonlin Professional版本6.1得出藥代動力學參數。計算了以下藥代動力學參數。在可能時從血漿濃度對時間數據計算以下藥代動力學參數：
IV施用：T1/2 (終末半衰期)、C0、AUClast 、AUCinf 、MRTinf 、Cl、Vss、回歸點數。
PO施用：T1/2 (終末半衰期)、Cmax 、Tmax 、MRTinf 、AUCinf 、AUClast 、F%、回歸點數。使用描述性統計數字如平均值、標準偏差描述了藥代動力學數據。
化合物 劑量 AUClast (h*ng/mL) AUCinf (h*ng/mL) Cmax (ng/mL) Vss (L/Kg) T1/2 (h) MRTinf (h) F%
化合物45 IV 2mpk 3109 3121 / 1.22 2.52 1.91 /
PO 10mpk 7387 7403 1215 / 2.58 4.77 47.4%
化合物53 IV 2mpk 1199 1203 / 1.37 1.45 0.824 /
PO 10mpk 2646 2902 856 / 2.39 3.26 48.2%
化合物54 IV 2mpk 852 862 / 2.27 1.43 0.97 /
PO 10mpk 2264 2750 570 / 3.04 4.73 58.9%
現已充分描述了本文的方法、化合物和組合物，本領域通常知識者應理解，可在不影響本文或其任何實施方案提供的方法、化合物和組合物的範圍的情況下在寬的等效的條件、配方和其他參數的範圍內進行相同的操作。
本文引用的所有專利、專利申請和出版物均通過引用方式以其全文併入本文。
Figure 110100701-A0101-11-0001-2
無圖式

Claims (141)

  1. 一種式I 的化合物：
    Figure 03_image001
    I ， 其中： Z為
    Figure 03_image005
    ； X表示6-至12-員單環或雙環雜環； R1 選自-C(=O)R1a 、-C(=O)-CR4a =CR4b R4c 、-C(=O)-C≡CR5a 、-S(=O)2 CR4e =CR4f R4g 和-S(=O)2 -C≡CR5b ； R1a 選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基和C3 -C6 環烷基； R4a 、R4b 和R4c 獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、(胺基)C1 -C4 烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1 -C4 烷基和(雜環)C1-C4烷基； R5a 選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1 -C4 烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基； R4e 、R4f 和R4g 獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3 -C6 環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基； R5b 選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(雜環)C1-C4烷基； R2a 選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(胺基)C1 -C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(雜芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、雜烷基、氰基、-C(=O)OR5c 、-C(=O)NR5d R5e 和-NR5f R5g ； R2b 和R2c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R2b 和R2c 連接至同一個碳原子並一起形成-C(=O)- 基團； R5c 選自氫和C1-C4烷基； R5d 和R5e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R5d 和R5e 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環； R5f 和R5g 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R5f 和R5g 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環； L選自-O-、-S-和-N(R7 )-；或者L為鍵； R7 選自氫和C1-C4烷基； R3 選自氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1 -C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(雜芳基)C1-C4烷基； A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-； A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-； A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-； A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-； A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵； 前提條件是： (1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ； (2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2； (3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且 (4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2， R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； o為0、1或2； p為0、1或2； 前提條件是：m、n、o和p的總和為2、3、4或5； R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基； E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-； E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-； E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵 前提條件是： (1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，o為1或2；並且 (2)當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2， q為1、2或3； r為0、1或2； 前提條件是q和r的總和為2、3、4或5； R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基； Q選自=C(R10 )-和=N-； R10 選自氫、C1-C4烷基和C3-C6環烷基；
    Figure 03_image003
    表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
    Figure 03_image007
    表示單鍵或雙鍵， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 如請求項1所述的式II化合物：
    Figure 03_image009
    II ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  3. 如請求項1所述的式III化合物：
    Figure 03_image011
    III ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  4. 如請求項1所述的式IV化合物：
    Figure 03_image013
    IV ， 其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4烷基， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  5. 如請求項1所述的式V化合物：
    Figure 03_image015
    V ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  6. 如請求項1所述的式VI化合物：
    Figure 03_image017
    VI ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  7. 如請求項1所述的式VII化合物：
    Figure 03_image019
    VII ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  8. 如請求項1所述的式VIII化合物，
    Figure 03_image021
    VIII ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  9. 如請求項1所述的式IX 化合物：
    Figure 03_image023
    IX ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  10. 如請求項1-9所述的化合物，其中A為-(CH2 )m-並且m為0或1，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  11. 如請求項10所述的化合物，其中m為1，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
  12. 如請求項4所述的式X化合物：
    Figure 03_image025
    X ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  13. 如請求項12所述的式XI化合物：
    Figure 03_image027
    XI ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  14. 如請求項12所述的式XII化合物：
    Figure 03_image029
    XII ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  15. 如請求項4所述的式XIII化合物：
    Figure 03_image031
    XIII ， 其中A2選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  16. 如請求項15所述的式XIV化合物：
    Figure 03_image033
    XIV ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  17. 如請求項12所述的式XV化合物：
    Figure 03_image035
    XV ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  18. 如請求項1-17中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q-； E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且 E2 為鍵， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  19. 如請求項1-18中任一項所述的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  20. 如請求項1-19中任一項所述的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  21. 如請求項1-17中任一項所述的化合物，其中 E選自-O-和-N(R9a )-； E1 為-(CH2 )r -； E2 為鍵；且 r為1或2，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  22. 如請求項1-17中任一項所述的化合物，其中 E為-(CH2 )-； E1 為-(CH2 )-；且 E2 選自-O-和-N (R9c )-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  23. 如請求項1-17中任一項所述的化合物，其中 E為-(CH2 )q -； E1 為-C(=O)-；且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  24. 如請求項1-23中任一項所述的化合物，其中Q為=N-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  25. 如請求項1-24中任一項所述的化合物，其中L為-O-，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  26. 如請求項1-23所述的化合物，其中R3 選自(胺基)C1 -C4 烷基、(羧醯胺基)C1 -C4 烷基和(雜環)C1 -C4 烷基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  27. 如請求項26所述的化合物，其中R3 為(雜環)C1 -C4 烷基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  28. 如請求項27所述的化合物，其中雜環為任選被取代的8-至12-員雙環基團，且含有一個或兩個氮原子。
  29. 如請求項28所述的化合物，其中雜環為8-至12-員雙環基團，且含有一個氮原子。
  30. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中R3 為：
    Figure 03_image927
    其中： X選自-O-和-CR18a R18b -； 每個R17獨立地選自鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基和(羥基) C1 -C3 烷基； R18a 和R18b 各自獨立地選自氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基和(羥基) C1 -C3 烷基；或 R18a 和R18b 與它們所連接至的碳原子一起形成任選被取代的3-至6-員環烷基； u為1、2或3；並且 v為0、1或2， 前提條件是當X為-O-時u為2或3。
  31. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中R3 選自：
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    和
    Figure 03_image067
    ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  32. 如請求項1-28中任一項所述的化合物，其中Z選自：
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、和
    Figure 03_image075
    其中R2a 為-CH2 CN，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  33. 如請求項1-30中任一項所述的化合物，其中R1 選自-C(=O)-CR4a =CHR4b 、-C(=O)-C≡CR5a 和-S(=O)2 CH=CHR4f ，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  34. 如請求項1-31中任一項所述的化合物，其中R1 選自：
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    和
    Figure 03_image097
    ， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  35. 一種式XVI 的化合物：
    Figure 03_image207
    XVI ， 其中： Z1 選自鹵素和
    Figure 03_image209
    ； X表示6-至12-員單環或雙環雜環； R13 選自氫、-C(=O)R14a 和-C(=O)OR14b ； R14a 為C1 -C6 烷基； R14b 選自C1-C6烷基、C2-C6烯基和芳烷基； R12 選自鹵素和-LR3 ； L選自-O-、-S-和-N(R7 )-；或者L為鍵； R7 選自氫和C1-C4烷基； R3 選自氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、(胺基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧醯胺基)C1-C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(雜芳基)C1-C4烷基； R2a 選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羥基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(胺基)C1 -C4烷基、(雜環)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(雜芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、雜烷基、氰基、-C(=O)OR5c 、-C(=O)NR5d R5e 和-NR5f R5g ； R2b 和R2c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R2b 和R2c 連接至同一個碳原子並一起形成-C(=O)-基團； R5c 選自氫和C1 -C4 烷基； R5d 和R5e 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R5d 和R5e 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環； R5f 和R5g 獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R5f 和R5g 與它們所連接至的氮原子一起形成任選被取代的4-至8-員雜環； A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-； A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-； A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-； A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-； A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4為鍵； 前提條件是： (1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ； (2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2； (3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且 (4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2， R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；m為0、1或2； n為0、1或2； o為0、1或2； p為0、1或2； 前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5； R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基； E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-； E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-； E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵 前提條件是： (1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且 (2)當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2， q為1、2或3； r為0、1或2； 前提條件是q和r的總和為2、3、4或5； R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1 -C4 烷基；或 R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3 -C6 環烷基； R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1 -C4 烷基；或 R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3 -C6 環烷基； R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1 -C4 烷基； Q選自=C(R10 )-和=N-； R10 選自氫、C1 -C4 烷基和C3 -C6 環烷基；
    Figure 03_image003
    表示任選被取代的稠合C3 -C8 環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6 -C10 芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
    Figure 03_image007
    表示單鍵或雙鍵， 或其鹽或溶劑化物。
  36. 如請求項35所述的式XVII化合物：
    Figure 03_image212
    XVII ， 或其鹽或溶劑化物。
  37. 如請求項35所述的式XVIII化合物：
    Figure 03_image214
    XVIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  38. 如請求項35所述的式XIX化合物：
    Figure 03_image216
    XIX ， 其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基， 或其鹽或溶劑化物。
  39. 如請求項38所述的式XX化合物：
    Figure 03_image218
    XX ， 或其鹽或溶劑化物。
  40. 如請求項38所述的式XXI化合物：
    Figure 03_image220
    XXI ， 或其鹽或溶劑化物。
  41. 如請求項38所述的式XXII化合物：
    Figure 03_image222
    XXII ， 或其鹽或溶劑化物。
  42. 如請求項41所述的式XXIII的化合物：
    Figure 03_image224
    XXIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  43. 如請求項41所述的式XXIV化合物：
    Figure 03_image226
    XXIV ， 或其鹽或溶劑化物。
  44. 如請求項35-43中任一項所述的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。
  45. 如請求項44所述的化合物，其中m為1，或其鹽或溶劑化物。
  46. 如請求項38所述的式XXV化合物：
    Figure 03_image228
    XXV ， 或其鹽或溶劑化物。
  47. 如請求項46所述的式XXVI化合物：
    Figure 03_image230
    XXVI ， 或其鹽或溶劑化物。
  48. 如請求項46所述的式XXVII化合物：
    Figure 03_image232
    XXVII ， 或其鹽或溶劑化物。
  49. 如請求項38所述的式XXVIII化合物：
    Figure 03_image234
    XXVIII ， 其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；或其鹽或溶劑化物。
  50. 如請求項49所述的式XXIX化合物：
    Figure 03_image236
    XXIX ， 或其鹽或溶劑化物。
  51. 如請求項49所述的式XXX化合物：
    Figure 03_image238
    XXX ， 或其鹽或溶劑化物。
  52. 如請求項35-51中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q -； E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且 E2 為鍵， 或其鹽或溶劑化物。
  53. 如請求項35-52中任一項所述的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
  54. 如請求項35-53中任一項所述的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
  55. 如請求項35-51中任一項所述的化合物，其中： E選自-O-和-N(R9a )-； E1 為-(CH2 )r -； E2 為鍵；並且 r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
  56. 如請求項35-51中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )-； E1 為-(CH2 )-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
  57. 如請求項35-51中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q -； E1 為-C(=O)-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
  58. 如請求項35-57中任一項所述的化合物，其中Q為=N-，或其鹽或溶劑化物。
  59. 如請求項35-58中任一項所述的化合物，其中Z1 為鹵素，或其鹽或溶劑化物。
  60. 如請求項35-58中任一項所述的化合物，其中Z1 選自：
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    和
    Figure 03_image244
    ， 或其鹽或溶劑化物。
  61. 如請求項60所述的化合物，其中R13 為氫，或其鹽或溶劑化物。
  62. 如請求項60所述的化合物，其中R13 為-C(=O)OR14b ，或其鹽或溶劑化物。
  63. 如請求項62所述的化合物，其中R14b 為-C(CH3 )3 ，或其鹽或溶劑化物。
  64. 如請求項35-63中任一項所述的化合物，其中R2a 為-CH2 CN，其鹽或溶劑化物。
  65. 如請求項35-63中任一項所述的化合物，其中R12 為氯，其鹽或溶劑化物。
  66. 如請求項35-63中任一項所述的化合物，其中R12 為-LR3 ，其鹽或溶劑化物。
  67. 如請求項35所述的化合物，其選自表2中所列化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
  68. 一種式XXXI 的化合物：
    Figure 03_image282
    XXXI ， 其中： A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-； A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-； A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-； A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-； A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵； 前提條件是： (1)當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ； (2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2； (3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且 (4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2， R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 並且各自獨立地選自氫和C1-C4烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； o為0、1或2； p為0、1或2； 前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5； R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基； E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-； E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-； E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵 前提條件是： (1) 當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且 (2) 當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2， q為1、2或3； r為0、1或2； 前提條件是q和r的總和為2、3、4或5； R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基；
    Figure 03_image003
    表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
    Figure 03_image007
    表示單鍵或雙鍵， 或其鹽或溶劑化物。
  69. 如請求項68所述的式XXXII化合物：
    Figure 03_image284
    XXXII ， 或其鹽或溶劑化物。
  70. 如請求項68所述的式XXXIII化合物：
    Figure 03_image286
    XXXIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  71. 如請求項68所述的式XXXIV化合物：
    Figure 03_image288
    XXXIV ， 其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基； 或其鹽或溶劑化物。
  72. 如請求項71所述的式XXXV化合物：
    Figure 03_image290
    XXXV ， 或其鹽或溶劑化物。
  73. 如請求項71所述的式XXXVI化合物：
    Figure 03_image292
    XXXVI ， 或其鹽或溶劑化物。
  74. 如請求項71所述的式XXXVII化合物：
    Figure 03_image294
    XXXVII ， 或其鹽或溶劑化物。
  75. 如請求項74所述的式XXXVIII化合物：
    Figure 03_image296
    XXXVIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  76. 如請求項74所述的式XXXIX化合物：
    Figure 03_image298
    XXXIX ， 或其鹽或溶劑化物。
  77. 如請求項68-76中任一項所述的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。
  78. 如請求項77所述的化合物，其中m為1，或其鹽或溶劑化物。
  79. 如請求項71所述的式XL化合物：
    Figure 03_image300
    XL ， 或其鹽或溶劑化物。
  80. 如請求項79所述的式XLI化合物：
    Figure 03_image302
    XLI ， 或其鹽或溶劑化物。
  81. 如請求項79所述的式XLII化合物：
    Figure 03_image304
    XLII ， 或其鹽或溶劑化物。
  82. 如請求項71所述的式XLIII化合物：
    Figure 03_image306
    XLIII ， 其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；或其鹽或溶劑化物。
  83. 如請求項82所述的式XLIV化合物：
    Figure 03_image308
    XLIV ， 或其鹽或溶劑化物。
  84. 如請求項82所述的式XLV的化合物：
    Figure 03_image310
    XLV ， 或其鹽或溶劑化物。
  85. 如請求項68-84中任一項所述的化合物，其中 E為-(CH2 )q -； E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且 E2 為鍵， 或其鹽或溶劑化物。
  86. 如請求項68-85中任一項所述的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
  87. 如請求項68-86中任一項所述的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
  88. 如請求項68-84中任一項所述的化合物，其中： E選自-O-和-N(R9a )-； E1 為-(CH2 )r -； E2 為鍵；並且 r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
  89. 如請求項68-84中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )-； E1 為-(CH2 )-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
  90. 如請求項68-84中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q -； E1 為-C(=O)-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
  91. 如請求項68所述的化合物，其選自表3的化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
  92. 一種式XLVI 的化合物
    Figure 03_image322
    XLVI ， 其中： R15 選自氫和-C(=O)OR16 ； R16 為C1 -C6 烷基； A選自-(CR6a R6b )m -、-O-、-S-和-N(R7a )-； A1 選自-(CR6c R6d )n -、-O-、-S-和-N(R7b )-； A2 選自-(CR6e R6f )o -、-O-、-S-和-N(R7c )-； A3 選自-(CR6g R6h )p -、-O-、-S-和-N(R7d )-； A4 選自-O-、-S-和-N(R7e )-；或者A4 為鍵； 前提條件是： (1) 當A為-O-、-S-或-N(R7a )-時，A4 為鍵，A1 為-(CR6c R6d )n -，n為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ； (2)當A1 為-O-、-S-或-N(R7b )-時，A4 為鍵，A為-(CR6a R6b )m -，並且m為1或2； (3)當A2 為-O-、-S-或-N(R7c )-時，A3 為-(CR6g R6h )p -，p為1或2，並且E為-(CR8a R8b )q ；並且 (4)當A3 為-O-、-S-或-N(R7d )-時，A2 為-(CR6e R6f )o -並且o為1或2， R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 、R6g 和R6h 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； o為0、1或2； p為0、1或2； 前提條件是m、n、o和p的總和為2、3、4或5； R7a 、R7b 、R7c 、R7d 和R7e 獨立地選自氫和C1-C4烷基； E選自-(CR8a R8b )q -、-O-、-S-和-N(R9a )-； E1 選自-(CR8c R8d )r -、-O-、-S-、-N(R9b )-和-C(=O)-； E2 選自-O-、-S-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵 前提條件是： (1)當E為-O-、-S-或-N(R9a )-時，E2 為鍵，E1 為-(CR8c R8d )q -，A為-(CR6a R6b )m -，m為1或2，A2 為-(CR6e R6f )o -，並且o為1或2；並且 (2)當E1 為-O-、-S-或-N(R9b )-時，E2 為鍵，E為-(CR8a R8b )r -，並且r為1或2， q為1、2或3； r為0、1或2； 前提條件是q和r的總和為2、3、4或5； R8a 和R8b 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8a 和R8b 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R8c 和R8d 各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或 R8c 和R8d 與它們所連接至的碳原子一起形成C3-C6環烷基； R9a 、R9b 和R9c 獨立地選自氫和C1-C4烷基； Q為=N-；
    Figure 03_image003
    表示任選被取代的稠合C3-C8環烷基、任選被取代的稠合雜環、任選被取代的稠合C6-C10芳基或任選被取代的稠合5-至10-員雜芳基；並且
    Figure 03_image007
    表示單鍵或雙鍵， 或其鹽或溶劑化物， 前提條件是所述化合物不為：
    Figure 03_image324
    或
    Figure 03_image326
    。
  93. 如請求項92所述的式XLVII化合物：
    Figure 03_image328
    XLVII ， 或其鹽或溶劑化物。
  94. 如請求項92所述的式XLVIII化合物：
    Figure 03_image330
    XLVIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  95. 如請求項92所述的式XLIX化合物：
    Figure 03_image332
    XLIX ， 其中R11a 、R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基； 或其鹽或溶劑化物。
  96. 如請求項95所述的式L化合物：
    Figure 03_image334
    L ， 或其鹽或溶劑化物。
  97. 如請求項95所述的式LI化合物：
    Figure 03_image336
    LI ， 或其鹽或溶劑化物。
  98. 如請求項95所述的式LII化合物：
    Figure 03_image338
    LII ， 或其鹽或溶劑化物。
  99. 如請求項98所述的式LIII化合物：
    Figure 03_image340
    LIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  100. 如請求項98所述的式LIV化合物：
    Figure 03_image342
    LIV ， 或其鹽或溶劑化物。
  101. 如請求項92-100中任一項所述的化合物，其中A為-(CH2 )m -並且m為0或1，或其鹽或溶劑化物。
  102. 如請求項101所述的化合物，其中m為1，或其鹽或溶劑化物。
  103. 如請求項94所述的式LV化合物：
    Figure 03_image344
    LV ， 或其鹽或溶劑化物。
  104. 如請求項103所述的式LVI化合物：
    Figure 03_image346
    LVI ， 或其鹽或溶劑化物。
  105. 如請求項103所述的式LVII化合物：
    Figure 03_image348
    LVIII ， 或其鹽或溶劑化物。
  106. 如請求項95所述的式LIX化合物：
    Figure 03_image350
    LIX ， 其中A2 選自-O-、-S-和-N(R7c )-；E為-(CR8a R8b )q -；或其鹽或溶劑化物。
  107. 如請求項106所述的式LX化合物：
    Figure 03_image352
    LX ， 或其鹽或溶劑化物。
  108. 如請求項106所述的式LXI化合物：
    Figure 03_image354
    LXI ， 或其鹽或溶劑化物。
  109. 如請求項95-108中任一項所述的化合物，其中R11a 選自鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基；並且 R11b 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基， 或其鹽或溶劑化物。
  110. 如請求項95-108中任一項所述的化合物，其中R11b 選自鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基；並且 R11a 、R11c 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基， 或其鹽或溶劑化物。
  111. 如請求項95-108中任一項所述的化合物，其中R11c 選自鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基；並且 R11a 、R11b 和R11d 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基， 或其鹽或溶劑化物。
  112. 如請求項95-108中任一項所述的化合物，其中R11d 選自鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基；並且 R11a 、R11b 和R11c 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基和(羥基)C1 -C4 烷基， 或其鹽或溶劑化物。
  113. 如請求項92-112中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q -； E1 選自-CH2 -、-O-和-N(R9b )-；並且 E2 為鍵， 或其鹽或溶劑化物。
  114. 如請求項92-113中任一項所述的化合物，其中E為-(CH2 )2 -，或其鹽或溶劑化物。
  115. 如請求項92-114中任一項所述的化合物，其中E1 為-(CH2 )-，或其鹽或溶劑化物。
  116. 如請求項92-112中任一項所述的化合物，其中： E選自-O-和-N(R9a )-； E1 為-(CH2 )r -； E2 為鍵；並且 r為1或2，或其鹽或溶劑化物。
  117. 如請求項92-112中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )-； E1 為-(CH2 )-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或其鹽或溶劑化物。
  118. 如請求項92-112中任一項所述的化合物，其中： E為-(CH2 )q -； E1 為-C(=O)-；並且 E2 選自-O-和-N(R9c )-，或者E2 為鍵，或其鹽或溶劑化物。
  119. 如請求項92-118中任一項所述的化合物，其中R15 為氫，或其鹽或溶劑化物。
  120. 如請求項92-118中任一項所述的化合物，其中R15 為-C(=O)OR16 ，或其鹽或溶劑化物。
  121. 如請求項120所述的化合物，其中R16 選自甲基和乙基，或其鹽或溶劑化物。
  122. 如請求項92所述的化合物，其選自表4的化合物中的任何一種或多種，或其鹽或溶劑化物。
  123. 一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包含請求項1-34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
  124. 一種在受試者中治療癌症的方法，包括對受試者施用治療有效量的如請求項1-34中任一種的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  125. 如請求項124所述的方法，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
  126. 如請求項124或125所述的方法，其中所述癌症為KRAS-突變型癌症。
  127. 如請求項124-126中任一項所述的方法， 更包括施用一治療有效量的可用於治療所述癌症的治療劑
  128. 如請求項123所述的醫藥組成物，用於治療癌症。
  129. 如請求項128所述的醫藥組成物，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
  130. 如請求項128或129所述的醫藥組成物，其中所述癌症為KRAS-突變型癌症。
  131. 一種如請求項1-34中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療癌症。
  132. 如請求項131所述的化合物，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
  133. 如請求項131或132所述的化合物，其中所述癌症為KRAS-突變型癌症。
  134. 一種如請求項1-34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在製備用於治療癌症的藥物之用途。
  135. 如請求項134所述的用途，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
  136. 如請求項134或135所述的用途，其中所述癌症為KRAS-突變型癌症。
  137. 一種在有此需要的受試者中抑制KRAS的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的如請求項1-34中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  138. 如請求項137所述的方法，其中KRAS為KRAS-G12C。
  139. 一種試劑盒，包括如請求項1-34中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及施用所述化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物至一具有癌症的受試者的說明書。
  140. 如請求項139所述的試劑盒，其中所述癌症為肺癌、胰臟癌或大腸癌。
  141. 如請求項140或141所述的試劑盒，其中所述癌症為KRAS-突變型癌症。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI811912B (zh) * 2020-12-25 2023-08-11 大陸商上海優理惠生醫藥有限公司 作為kras-g12c抑制劑的螺環類化合物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3790551A4 (en) 2018-05-07 2022-03-09 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
AU2020356455A1 (en) 2019-09-24 2022-04-14 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
TWI760919B (zh) * 2019-11-15 2022-04-11 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種嘧啶並環衍生物及其在醫藥上的應用
EP4076418A4 (en) 2019-12-20 2024-01-24 Mirati Therapeutics Inc SOS1 INHIBITORS
US20230212164A1 (en) 2020-06-02 2023-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2022040469A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology Spiro compounds as kras inhibitors
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114805311A (zh) * 2021-01-21 2022-07-29 苏州亚盛药业有限公司 螺环茚
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023086383A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 1200 Pharma Llc Select kras g12c inhibitors and uses thereof
WO2023099608A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023143623A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 上海医药集团股份有限公司 一种喹啉类化合物及其应用
WO2023154766A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN114437084B (zh) * 2022-04-07 2022-07-05 苏州亚盛药业有限公司 杂环类化合物及其制备方法和应用
CN117164526A (zh) * 2022-05-27 2023-12-05 苏州泽璟生物制药股份有限公司 2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use
CN115594664B (zh) * 2022-11-25 2023-02-24 英矽智能科技(上海)有限公司 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9421003D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US8759367B2 (en) * 2010-10-20 2014-06-24 The Wistar Institute Compounds and methods for the prevention and treatment of cancer
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
UY37870A (es) * 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
AU2018369759B2 (en) * 2017-11-15 2022-11-24 Array Biopharma Inc. KRas G12C inhibitors
TW201942116A (zh) * 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
MX2020012204A (es) * 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US20220227738A1 (en) * 2019-05-20 2022-07-21 California Institute Of Technology Kras g12c inhibitors and uses thereof
TWI760919B (zh) * 2019-11-15 2022-04-11 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種嘧啶並環衍生物及其在醫藥上的應用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI811912B (zh) * 2020-12-25 2023-08-11 大陸商上海優理惠生醫藥有限公司 作為kras-g12c抑制劑的螺環類化合物

Also Published As

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