CN113087700A - 螺环四氢喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

螺环四氢喹唑啉本公开提供了由式I表示的化合物：
Figure RE-RE-DDA0003070699930000011
其中R3、A、A1、A2、A3、E、E1、E2、L、Q、Z和

Description

螺环四氢喹唑啉
技术领域
本公开提供了KRAS抑制剂、用于制备KRAS抑制剂的合成中间体及治疗其中KRAS的抑制将提供益处的病和疾病(例如，癌症)的治疗方法。
背景技术
RAS代表一组与质膜相关并结合GDP或GTP的189个氨基酸(分子质量21kDa)的单体球状蛋白。RAS充当分子开关。当RAS含结合的GDP时，它将处于休止或关闭位置并且是“无活性的”。作为细胞暴露于某些促生长刺激物的反应，RAS将被诱导将其结合的GDP换为GTP。与GTP结合时，RAS将被“接通”并且能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述其他蛋白。RAS蛋白自身使GTP水解回GDP从而使其自身变为关断状态的固有能力非常低。将RAS关断需要称为GTPase活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加速GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的任何突变都将导致该蛋白延长的活化和因此向细胞延长的信号传导告知其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，故过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。RAS最值得一提的成员为HRAS、KRAS和NRAS。
在结构上，RAS蛋白含G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性，即鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTPase反应)。其还含称为CAAX框的C-末端延伸，该C-末端延伸可被翻译后修饰并负责将蛋白靶向膜。G结构域大小为大约21-25kDa并且含磷酸酯结合环(P-环)。P-环代表核苷酸在蛋白质中结合的囊袋(pocket)，并且这是结构域的刚性部分，其具有对于核苷酸结合和水解必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有开关I(残基30-40)和开关II(残基60-76)区域，此两者均为该蛋白质的动态部分，由于其在休止与负载状态之间切换的能力，故其常被表示为“弹簧-负载”机构。关键的相互作用为由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯所形成的氢键，其使开关1和开关2区域分别保持在其活性构象中。在GTP的水解和磷酸酯的释放后，这两者松驰变成无活性的GDP构象。
KRAS基因中的突变是人类肿瘤发生中的常见事件。实际上，KRAS中的突变在一些最致命的癌症类型中很普遍：胰腺癌(95％)、结直肠癌(45％)和肺癌(35％)。最常见的KRAS突变发现于P-环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
甘氨酸-12向半胱氨酸(G12C)突变是KRAS基因的频繁突变。该突变在14％的肺腺癌和5％的结直肠腺癌中具有因果关系。总的来说，KRAS-G12C突变牵扯到全球每年>100,000个个体的患者群体。参见例如Fell et al.,ASC Med.Chem.Lett.9:1230-1234(2018)；Shin et al.,ACS Med.Chem.Lett.10:1302-1308(2019)；Canon et al.,Nature 575:217–223(2019)。本领域中存在对用于治疗癌症和其他疾病的KRAS抑制剂的需要。
发明内容
在一个方面，本公开提供了由下式I-XV中的任何一个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物为KRAS抑制剂并因此可用于治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病如癌症。
在另一个方面，本公开提供了由下式XVI-LXI中的任何一个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体为可用于制备本公开的化合物的合成中间体。
在另一个方面，本公开提供了通过向有此需要的受试者例如人类患者施用治疗上有效量的本公开的化合物来治疗或预防病或疾病的方法。通过KRAS的抑制可治疗或可预防的目标疾病或病为例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了在受试者中预防不希望有的增殖细胞(如在癌症中)的增殖的方法，其包括向有患上以不希望有的增殖细胞为特征的病的风险的受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过在不希望有的细胞中诱导凋亡来减少这些细胞的增殖。在一些实施方案中，本公开的化合物与任选的治疗剂联合施用。
在另一个方面，本公开提供了一种在受试者中抑制KRAS的方法，其包括向受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物用于治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于目标疾病或病(例如，癌症)的治疗或预防中。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制造用于治疗目标疾病或病(例如，癌症)的药剂的用途。
在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物和任选地包装的组合物及包装插页，其中所述包装的组合物包含可用于目标疾病或病的治疗中的任选的治疗剂，所述包装插页含关于在疾病或病(例如，癌症)的治疗中使用的说明书。
在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物和本公开的中间体的方法。
本公开的另外的实施方案和优点将在下面的描述中部分地阐述，并将从描述中得出，或可通过实践本公开而获知。本公开的实施方案和优点将借助于附随的权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。
应理解，前述发明内容和接下来的具体实施方式均仅是示例性和说明性的，而不限制所要求保护的发明。
具体实施方式
I.本公开的化合物
在一个实施方案中，本公开的化合物为式I的化合物：
Figure BDA0002890336400000041
其中：
Z为
Figure BDA0002890336400000042
X表示6-至12-元单环或双环杂环；
R1选自-C(＝O)R1a、-C(＝O)-CR4a＝CR4bR4c、-C(＝O)-C≡CR5a、-S(＝O)2CR4e＝CR4fR4g和-S(＝O)2-C≡CR5b；
R1a选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R5a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R4e、R4f和R4g独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R5b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R2a选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基、-C(＝O)OR5c、-C(＝O)NR5dR5e和-NR5fR5g；
R2b和R2c独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R2b和R2c连接至同一个碳原子并一起形成-C(＝O)-基团；
R5c选自氢和C1-C4烷基；
R5d和R5e独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5d和R5e与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
R5f和R5g独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5f和R5g与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
L选自-O-、-S-和-N(R7)-；或者L为键；
R7选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(杂芳基)C1-C4烷基；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q选自＝C(R10)-和＝N-；
R10选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Figure BDA0002890336400000071
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure BDA0002890336400000072
表示单键或双键，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式II的化合物：
Figure BDA0002890336400000073
其中R3、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、L、Q、Z、
Figure BDA0002890336400000074
为如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式III的化合物：
Figure BDA0002890336400000075
其中R3、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、L、Q、Z、
Figure BDA0002890336400000076
为如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式IV的化合物：
Figure BDA0002890336400000077
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R3、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式I所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式V的化合物：
Figure BDA0002890336400000081
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式VI的化合物：
Figure BDA0002890336400000082
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式VII的化合物：
Figure BDA0002890336400000083
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式VIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000091
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式IX的化合物：
Figure BDA0002890336400000092
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任何一个的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，m为1。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式X的化合物：
Figure BDA0002890336400000093
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A1、A3、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式XI的化合物：
Figure BDA0002890336400000094
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A1、A3、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式XII的化合物：
Figure BDA0002890336400000101
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R3、A1、A3、E、E1、E2、L、Q和Z为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式XIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000102
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R7c、R8a、R8b、q、R3、A1、E1、E2、L、Q和Z为如结合式I所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式XIV的化合物：
Figure BDA0002890336400000103
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R7c、R8a、R8b、q、R3、A1、E1、E2、L、Q和Z为如结合式I所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式XV的化合物：
Figure BDA0002890336400000111
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R7c、R8a、R8b、q、R3、A1、E1、E2、L、Q和Z为如结合式I所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式IV所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1选自-CH2-、O-和-N(R9b)-；并且E2为键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，E1为-(CH2)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，E2为键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E选自-O-和-N(R9a)-；E1为-(CH2)r-；E2为键；并且r为1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-(CH2)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1为-C(＝O)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-；E1为-CH2-；并且E2为键，其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-CH2-；并且E2为键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-；E1为-CH2-；E2为键；并且A为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-CH2-；E2为键；并且A为-CH2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中Q为＝N-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中L为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R3选自(氨基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R3选自：
Figure BDA0002890336400000121
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R3为：
Figure BDA0002890336400000131
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中Z选自：
Figure BDA0002890336400000132
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R2a为-CH2CN，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R1选自-C(＝O)-CR4a＝CHR4b、-C(＝O)-C≡CR5a和-S(＝O)2CH＝CHR4f，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R1选自：
Figure BDA0002890336400000133
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为式I-XV中的任何一个的化合物，其中R1为：
Figure BDA0002890336400000134
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为表1中所列化合物中的任何一种或多种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1
Figure BDA0002890336400000141
Figure BDA0002890336400000151
Figure BDA0002890336400000161
Figure BDA0002890336400000171
Figure BDA0002890336400000181
Figure BDA0002890336400000191
Figure BDA0002890336400000201
Figure BDA0002890336400000211
Figure BDA0002890336400000221
Figure BDA0002890336400000231
Figure BDA0002890336400000241
Figure BDA0002890336400000251
Figure BDA0002890336400000261
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适于施用给受试者(例如，人)的本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备或者通过使化合物与合适的酸反应而分开制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可采用以形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。另外，存在于本公开的化合物中的可用氨基基团可用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；及苄基和苯乙基溴化物。鉴于前述内容，本文中出现的本公开的化合物的任何提及旨在包括本公开的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，并因此可用作药理等价物。如本文所用，术语“溶剂化物”为本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，如例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可分离出溶剂化物，如当向结晶固体的晶格中引入一种或多种溶剂分子时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。本公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开的化合物的溶剂化和未溶剂化形式两者。一种类型的溶剂化物为水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子为水的特定亚组的溶剂化物。溶剂化物通常可用作药理等价物。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见例如M.Cairaet al,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂化物的制备。E.C.van Tonder et al.,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham et al.,Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。制备溶剂化物的典型非限制性方法包括在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需的溶剂(有机、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法(例如，过滤)分离晶体。可使用分析技术如红外光谱来确认溶剂化物的晶体中溶剂化物的存在。
II.本公开的中间体
本公开还提供了可用于制备本公开的化合物的合成中间体，统称为“本公开的中间体”。
在一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI的化合物：
Figure BDA0002890336400000281
其中：
Z1选自卤素和
Figure BDA0002890336400000282
X表示6-至12-元单环或双环杂环；
R13选自氢、-C(＝O)R14a和-C(＝O)OR14b；
R14a为C1-C6烷基；
R14b选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和芳烷基；
R12选自卤素和-LR3；
L选自-O-、-S-和-N(R7)-；或者L为键；
R7选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(杂芳基)C1-C4烷基；
R2a选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基、-C(＝O)OR5c、-C(＝O)NR5dR5e和-NR5fR5g；
R2b和R2c独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R2b和R2c连接至同一个碳原子并一起形成-(＝O)-基团；
R5c选自氢和C1-C4烷基；
R5d和R5e独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5d和R5e与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
R5f和R5g独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5f和R5g与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q选自＝C(R10)-和＝N-；
R10选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Figure BDA0002890336400000301
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure BDA0002890336400000302
表示单键或双键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVII的化合物：
Figure BDA0002890336400000311
其中R12、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、Q、Z1、
Figure BDA0002890336400000312
为如结合式XVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000313
其中R12、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、Q、Z1、
Figure BDA0002890336400000314
为如结合式XVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XIX的化合物：
Figure BDA0002890336400000315
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R12、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XX的化合物：
Figure BDA0002890336400000316
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXI的化合物：
Figure BDA0002890336400000321
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXII的化合物：
Figure BDA0002890336400000322
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000323
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXIV的化合物：
Figure BDA0002890336400000324
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XIX中的任何一个的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，m为1，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXV的化合物：
Figure BDA0002890336400000331
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A1、A3、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXVI的化合物：
Figure BDA0002890336400000332
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A1、A3、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXVII的化合物：
Figure BDA0002890336400000333
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12、A1、A3、E、E1、E2、Q和Z1为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXVIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000341
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；
R7c、R8a、R8b、q、R12、A1、E1、E2、Q和Z1为如结合式XVI所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXIX的化合物：
Figure BDA0002890336400000342
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R7c、R8a、R8b、q、R12、A1、E1、E2、Q和Z1为如结合式XVI所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXX的化合物：
Figure BDA0002890336400000343
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R7c、R8a、R8b、q、R12、A1、E1、E2、Q和Z1为如结合式XVI所定义，并且R11a、R11b、R11c和R11d为如结合式XIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E选自-O-和-N(R9a)-；E1为-(CH2)r-；E2为键；并且r为1或2，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-(CH2)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1为-C(＝O)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中Q为＝N-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中Z1为卤素，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中Z1选自：
Figure BDA0002890336400000351
或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中R13为氢，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中R13为-C(＝O)OR14b，或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，R14b为-C(CH3)3。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中R2a为-CH2CN，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中R12为氯，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XVI-XXX中的任何一个的化合物，其中R12为-LR3，或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，L为-O-。在另一个实施方案中，R3选自(氨基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为表2中所列化合物中的任何一种或多种，或其盐或溶剂化物。
表2
Figure BDA0002890336400000361
Figure BDA0002890336400000371
Figure BDA0002890336400000381
Figure BDA0002890336400000391
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI的化合物：
Figure BDA0002890336400000392
其中：
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Figure BDA0002890336400000411
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure BDA0002890336400000412
表示单键或双键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXII的化合物：
Figure BDA0002890336400000413
其中A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、
Figure BDA0002890336400000414
为如结合式XXXI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000415
其中A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、
Figure BDA0002890336400000416
为如结合式XXXI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXIV的化合物：
Figure BDA0002890336400000417
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XXXI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXV的化合物：
Figure BDA0002890336400000421
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXVI的化合物：
Figure BDA0002890336400000422
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXVII的化合物：
Figure BDA0002890336400000423
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXVIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000431
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXIX的化合物：
Figure BDA0002890336400000432
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XXXIX中的任何一个的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，m为1。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XL的化合物：
Figure BDA0002890336400000433
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLI的化合物：
Figure BDA0002890336400000434
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLII的化合物：
Figure BDA0002890336400000441
其中R11a、R11b、R11c、R11d、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XXXIV所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000442
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R11a、R11b、R11c、R11d、A1、E1和E2为如结合式XXXIV所定义；并且R7c、R8a、R8b和q为如结合式XXXI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIV的化合物：
Figure BDA0002890336400000443
其中A2、E、R11a、R11b、R11c、R11d、A1、E1、E2为如结合式XLIII所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLV的化合物：
Figure BDA0002890336400000444
其中A2、E、R11a、R11b、R11c、R11d、A1、E1、E2为如结合式XLIII所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E选自-O-和-N(R9a)-；E1为-(CH2)r-；E2为键；并且r为1或2，其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-(CH2)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XXXI-XLV中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1为-C(＝O)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为表3的化合物中的任何一种或多种，或其盐或溶剂化物。
表3
Figure BDA0002890336400000451
Figure BDA0002890336400000461
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI的化合物
Figure BDA0002890336400000462
其中：
R15选自氢和-C(＝O)OR16；
R16为C1-C6烷基；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q为＝N-；
Figure BDA0002890336400000481
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure BDA0002890336400000482
表示单键或双键，或其盐或溶剂化物，
前提条件是所述化合物不为：
Figure BDA0002890336400000483
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVII的化合物：
Figure BDA0002890336400000484
其中R15、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、
Figure BDA0002890336400000485
为如结合式XLVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000486
其中R15、A、A1、A2、A3、A4、E、E1、E2、
Figure BDA0002890336400000487
为如结合式XLVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIX的化合物：
Figure BDA0002890336400000491
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R15、A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XLVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式L的化合物：
Figure BDA0002890336400000492
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LI的化合物：
Figure BDA0002890336400000493
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A、A1、A2、A3、A4、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LII的化合物：
Figure BDA0002890336400000494
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LIII的化合物：
Figure BDA0002890336400000501
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LIV的化合物：
Figure BDA0002890336400000502
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LIV中的任何一个的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，m为1。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LV的化合物：
Figure BDA0002890336400000503
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LVI的化合物：
Figure BDA0002890336400000504
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LVII的化合物：
Figure BDA0002890336400000511
其中R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、A3、E、E1和E2为如结合式XLIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LIX的化合物：
Figure BDA0002890336400000512
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；E为-(CR8aR8b)q-；R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、E1和E2为如结合式XLIX所定义；并且R7c、R8a、R8b和q为如结合式XLVI所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LX的化合物：
Figure BDA0002890336400000513
其中A2、E、R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、E1和E2为如结合式LIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式LXI的化合物：
Figure BDA0002890336400000514
其中A2、E、R11a、R11b、R11c、R11d、R15、A1、E1和E2为如结合式LIX所定义，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIX-LXI中的任何一个的化合物，其中R11a选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIX-LXI中的任何一个的化合物，其中R11b选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R11a、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIX-LXI中的任何一个的化合物，其中R11c选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R11a、R11b和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLIX-LXI中的任何一个的化合物，其中R11d选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且R11a、R11b和R11c独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E选自-O-和-N(R9a)-；E1为-(CH2)r-；E2为键；并且r为1或2，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)-；E1为-(CH2)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中E为-(CH2)q-；E1为-C(＝O)-；并且E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中R15为氢，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中R15为-C(＝O)OR16，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为式XLVI-LXI中的任何一个的化合物，其中R15为-C(＝O)OR16并且R16选自甲基和乙基，或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的中间体为表4的化合物中的任何一种或多种，或其盐或溶剂化物。
表4
Figure BDA0002890336400000531
Figure BDA0002890336400000541
III.制备本公开的化合物和中间体的方法
本公开还提供了制备本公开的化合物和/或本公开的中间体的方法。
制备本公开的化合物和/或本公开的中间体的示例性方法在通用方案1和实施例中提供。
IV.用本公开的化合物治疗疾病的方法
本公开的化合物将抑制KRAS，例如KRAS-G12C，并因此可用在多种疾病和病的治疗和预防中。特别地，本公开的化合物可用在治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病的方法中。这些疾病和病中最重要的是癌症和增生性疾病。在一个实施方案中，这样的癌症被称为“KRAS-介导的癌症”。KRAS-介导的癌症是本领域已知的。本公开的治疗方法包括向有此需要的受试者(例如，人)施用治疗上有效量的本公开的化合物。除了本公开的化合物外，本发明的方法还涵盖向受试者任选地施用任选的治疗剂。任选的治疗剂选自已知可用于治疗困扰有此需要的受试者的疾病或病的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或放射线。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病的个体的方法，所述方法包括施用治疗上有效量的本公开的化合物。
由于本公开的化合物是KRAS的抑制剂，故通过采用这些化合物可治疗由KRAS介导的许多疾病和病。本公开因此总体上涉及一种在患有对KRAS抑制有反应的病或病症或者有患上对KRAS抑制有反应的病或病症的风险的受试者(例如，人类受试者)中治疗所述病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种在有此需要的受试者中抑制KRAS、例如KRAS-G12C的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可通过以纯化合物或以药物组合物施用本公开的化合物来实现。本公开的化合物的药物组合物或纯化合物的施用可在目标疾病或病的发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含在施用时会引起不良反应的有毒、致癌或致突变化合物。还提供了试剂盒，其包括分开或一起包装的本公开的化合物和任选地任选的治疗剂，及具有关于使用这些活性剂的说明的插页。
在一个实施方案中，将本公开的化合物与可用于其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病的治疗中的任选的治疗剂结合施用。所述任选的治疗剂不同于本公开的化合物。可同时或依次施用本公开的化合物和任选的治疗剂以获得期望的效果。另外，本公开的化合物和任选的治疗剂可从单个组合物或两个单独的组合物施用。
任选的治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种任选的治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并在这样的既定范围内将任选的治疗剂施用于有此需要的个体。
本公开的化合物和任选的治疗剂可作为单个单位剂量一起施用或作为多个单位剂量分开施用，其中本公开的化合物先于所述任选的治疗剂施用，或者反过来。可施用一剂或多剂本公开的化合物和/或一剂或多剂任选的治疗剂。因此，本公开的化合物可与一种或多种任选的治疗剂例如但不限于抗癌剂结合使用。
通过本公开的方法可治疗的疾病和病包括但不限于癌症和其他增生性疾病、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类受试者，其中以足以在受试者中抑制KRAS蛋白的量施用所述化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括施用治疗上有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定的机制，但在一些实施方案中，本公开的化合物通过抑制KRAS来治疗癌症。在另一个实施方案中，所述癌症为KRAS-突变型癌症。在另一个实施方案中，所述癌症为KRAS-G12C-突变型癌症。
在另一个实施方案中，KRAS-突变型癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
在另一个实施方案中，KRAS-突变型癌症为肺癌。
在另一个实施方案中，KRAS-突变型癌症为非小细胞肺癌。
在另一个实施方案中，KRAS-突变型癌症为胰腺癌。
在另一个实施方案中，KRAS-突变型癌症为结直肠癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病为如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌腺瘤、鼻息肉、垂体瘤、催乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺的囊性赘生物、血管瘤、声带结节、息肉、囊肿、卡斯尔门(Castleman)病、慢性藏毛窦、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿和青少年息肉病综合征。
通过向需要这样的治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本化合物，本公开的化合物还可治疗感染性和非感染性炎症事件及自身免疫和其他炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫和炎性疾病、病症和综合征的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、血丙种球蛋白缺乏症、牛皮鲜、过敏、克罗恩氏(Crohn’s)病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏(Sjogren’s)病、组织移植物排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德帕斯彻氏(Goodpasture’s)综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏(Addison’s)病、帕金森氏(Parkinson’s)病、阿尔茨海默氏(Alzheimer’s)病、I型糖尿病、败血性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体功能低下、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征、白塞氏(Behcet’s)病、scleracierma、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏(Graves’)病。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种通过向需要这样的治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本公开的化合物来治疗系统性炎症反应综合征如LPS-诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的败血症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒，包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过向需要这样的疗法的受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物来在上述疾病特别是癌症、炎性疾病和/或病毒疾病中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，向有此需要的人施用治疗上有效量的通常根据药学实践配制的本公开的化合物。是否需要这样的治疗取决于个体情况并要进行医学评估(诊断)，其中要考虑到存在的体征、症状和/或功能障碍，出现特定体征、症状和/或功能障碍的风险，及其他因素。
可通过任何合适的途径来施用本公开的化合物，例如通过经口、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内、通过腰椎穿刺、经尿道、经鼻、经皮即透皮、或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、球后、肺内注射和/或在特定部位进行手术植入)施用。肠胃外施用可使用针和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断出的病或疾病来确定。剂量量和间隔时间可单独调节以提供足以维持治疗效果的本公开的化合物的水平。
可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定本公开的化合物的毒性和治疗功效，例如，确定化合物的最大耐受剂量(MTD)，最大耐受剂量定义为对动物没有毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比为治疗指数。剂量可在此范围内变化，具体取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。治疗上有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
用于治疗中所需的本公开的化合物的治疗上有效量随所治疗的病的性质、期望活性的时间长度及受试者的年龄和状况而异，并最终由主治医师决定。剂量量和间隔时间可单独调节以提供足以维持期望的治疗效果的本公开的化合物的血浆水平。所需剂量可单次施用或以适当的间隔时间多次施用，例如每天一、二、三、四或更多个亚剂量。通常期望或需要多次施用。例如，本公开的化合物可以以下频率施用：以四天的间隔时间每天一次递送四次(q4d×4)；以三天的间隔时间每天一次递送四次(q3d×4)；以五天的间隔时间每天递送一次(qd×5)；每周一次，持续三周(qwk3)；按日剂量递送五天，休息两天，再按日剂量递送五天(5/2/5)；或者，确定适合该情况的任何剂量方案。
本公开的方法中使用的本公开的化合物可以每剂约0.005至约500毫克、每剂约0.05至约250毫克、或每剂约0.5至约100毫克的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、或约500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之间的所有剂量。
含本公开的化合物的组合物的剂量或含本公开的化合物的组合物可为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。以上剂量是一般情况的示例，但在个别情况下应使用更高或更低的剂量，并且这样的剂量在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适合个体受试者的实际给药方案，该方案可随特定受试者的年龄、体重和反应而异。
本公开的化合物通常以与药物载体掺和给出根据预期的施用途径和标准药物实践选择的药物组合物来施用。用于根据本公开使用的药物组合物以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括将促进本公开的化合物的加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制造、乳化、包囊、包埋或冻干过程来制造。正确的配制取决于选定的施用途径。在经口施用治疗上有效量的本公开的化合物时，组合物通常呈片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂或酏剂的形式。在以片剂形式施用时，组合物还可含有固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和散剂含约0.01％至约95％、优选约1％至约50％的本公开的化合物。在以液体形式施用时，可添加液体载体如水、石油或者动物或植物来源的油。组合物的液体形式可还含有生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液、或二醇。在以液体形式施用时，组合物含约0.1重量％至约90重量％、优选约1重量％至约50重量％的本公开的化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射来施用治疗上有效量的本公开的化合物时，组合物呈无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受的溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒介物。
本公开的化合物可容易地与本领域熟知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体见述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995中。这样的载体使得活性剂能够配制为片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等以供待治疗的受试者经口摄取。用于经口使用的药物制剂可通过向固体赋形剂中添加本公开的化合物、任选地研磨所得混合物并在需要时添加合适的助剂后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可加入崩解剂。
本公开的化合物可配制成用于通过注射肠胃外施用，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可呈在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，可将本公开的化合物的混悬剂制备为适宜的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质。任选地，混悬剂还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高浓度溶液的试剂。或者，本组合物可呈粉末形式以便在使用前用合适的媒介物例如无菌的无热原水来构建。
本公开的化合物也可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂外，本公开的化合物还可配制成贮库制剂(depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射来施用。因此，例如，可将本公开的化合物与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制在一起。
特别地，本公开的化合物可以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂的形式、或者在胶囊或软胶囊(ovule)中单独地或与赋形剂掺和地、或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或混悬剂的形式经口、经颊或舌下施用。这样的液体制剂可用药学上可接受的添加剂如悬浮剂制备。本公开的化合物也可肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，其可含有其他物质，例如盐或单糖如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
V.任选的治疗剂
在本公开的一些治疗方法和用途中，本公开的化合物作为单一药物施用于患有疾病、病症或病例如癌症的受试者。在本公开的其他治疗方法和用途中，本公开的化合物与一种或多种任选的治疗剂联合施用于患有疾病、病症或病例如癌症的受试者。在一个实施方案中，本公开的化合物与一种任选的治疗剂联合施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物与两种任选的治疗剂联合施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物与三种任选的治疗剂联合施用。可用于治疗癌症患者的任选的治疗剂包括本领域已知的那些以及未来将开发的那些。
任选的治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种任选的治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并在这样的既定范围内将任选的治疗剂施用于有此需要的个体。
本公开的化合物和所述一种或多种任选的治疗剂可作为单个单位剂量一起施用或作为多个单位剂量并以任何顺序分开施用，例如，其中本公开的化合物先于所述一种或多种任选的治疗剂施用，或者反过来。可向受试者施用一剂或多剂本公开的化合物和所述一种或多种任选的治疗剂。
本公开结合在受试者中治疗疾病提供了以下特定实施方案。
实施方案I.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物，其中所述受试者患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染。
实施方案II.实施方案I的方法，其中所述受试者患有癌症。
实施方案III.实施方案II的方法，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
实施方案IV.实施方案II或III的方法，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
实施方案V.实施方案IV的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案VI.实施方案I-V中任一项的方法，所述方法还包括施用治疗上有效量的可用于治疗所述疾病或病的任选的治疗剂，例如，免疫检查点抑制剂或其他抗癌剂。
实施方案VII.实施方案I-VI中任一项的方法，其中所述本公开的化合物为式IV-XV中的任何一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案VIII.实施方案I-VI中任一项的方法，其中所述本公开的化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案IX.一种药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂，用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染。
实施方案X.实施方案IX的药物组合物，用于治疗癌症。
实施方案XI.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
实施方案XII.实施方案X或XI的药物组合物，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
实施方案XIII.实施方案XII的药物组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案XIV.实施方案IX-XIII中任一项的药物组合物，其中所述本公开的化合物为式IV-XV中的任何一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XV.实施方案IX-XIII中任一项的药物组合物，其中所述本公开的化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XVI.一种本公开的化合物，用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染。
实施方案XVII.实施方案XVI的化合物，用于治疗癌症。
实施方案XVIII.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
实施方案XIX.实施方案XVII或XVIII的化合物，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
实施方案XX.实施方案XIX的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案XXI.实施方案XVI-XX中任一项的化合物，其中所述本公开的化合物为式IV-XV中的任何一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXII.实施方案XVI-XX中任一项的化合物，其中所述本公开的化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXIII.本公开的化合物用于制造用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染的药剂的用途。
实施方案XXIV.实施方案XXIII用于治疗癌症的用途。
实施方案XXV.实施方案XXIV的用途，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
实施方案XXVI.实施方案XXIV或XXV的用途，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
实施方案XXVII.实施方案XXVI的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案XXVIII.实施方案XXIII-XXVII中任一项的用途，其中所述本公开的化合物为式IV-XV中的任何一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXIX.实施方案XXIII-XXVII中任一项的用途，其中所述本公开的化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXX.一种抑制有此需要的受试者的细胞内的KRAS的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXXI.实施方案XXX的方法，其中所述本公开的化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
V.本公开的试剂盒
在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包括以将便于其使用以实践本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中，试剂盒包括包装在容器如密封瓶或器皿中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，容器附有或试剂盒中包括描述所述化合物或组合物的使用以实践本公开的方法(例如，实施方案I-VI中任一项的方法)的标签。在一个实施方案中，所述化合物或组合物以单位剂型包装。试剂盒还可包括适合根据预期的施用途径施用组合物的装置。
VI.定义
术语“其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病”等涉及其中KRAS例如对于该疾病或病的发作、进展、表达重要或必要的疾病或病，或已知通过KRAS抑制剂治疗的疾病或病。这样的病的实例包括但不限于癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病、败血症和病毒感染。本领域普通技术人员能够容易地确定化合物是否治疗由对任何特定细胞类型的KRAS抑制剂介导的疾病或病，例如通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。参见例如Yue and Turkson,Expert Opinion Invest Drugs 18:45-56(2009)。
如本文所用，术语“KRAS”统指野生型KRAS基因和蛋白质及其突变体形式。在KRAS基因中发现频率最高的突变主要在密码子12、13或61处。KRAS突变也发生在密码子63、117、119和146中。Liu et al.,Acta Pharmaceutica Sinica B 9:871–879(2019)。
如本文所用，术语“KRAS抑制剂”是指将抑制野生型KRAS和/或突变型KRAS的化合物，并包括与KRAS蛋白形成不可逆的共价键的亲电化合物。不希望受任何特定理论的束缚，本公开的化合物为KRAS抑制剂，其将与Cys12的亲核硫原子形成不可逆的共价键并因此靶向KRAS-G12C突变而使野生型KRAS保持不变。
如本文所用，术语“KRAS突变型癌症”是指含KRAS突变的癌症。KRAS突变型癌症包括但不限于KRAS突变型肺癌、KRAS突变型胰腺癌或KRAS突变型结直肠癌。在一些实施方案中，KRAS突变型癌症具有KRAS-G12C突变。
术语“任选的治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知可治疗目标疾病或病的治疗剂。例如，当癌症是目标疾病或病时，任选的治疗剂可以是已知的化学治疗药物，像例如紫杉醇或放射线。
术语“疾病”或“病”指一般被认为是病态状况或功能并且可以特定体征、症状和/或功能障碍的形式表现出来的失调和/或异常。本公开的化合物是KRAS的抑制剂并可用于治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病和病。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减轻或改善疾病或病和/或与之相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病不需要完全消除该疾病、病或与之相关的症状。术语“治疗”和同义词考虑向需要这样的治疗的受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物。治疗可以是对症的，例如以抑制症状。其可在短期内完成，可以是面向中期的，也可以是长期的治疗，例如在维持治疗的情况下。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防某疾病或病和/或其伴随症状的发作或阻止受试者患上某疾病的方法。如本文所用，“预防”还包括延迟某疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患上某疾病的风险。术语“预防”可包括“预防性治疗”，其是指在未患但有再次患上某疾病或病或者该疾病或病复发的风险的受试者中降低再次患上该疾病或病的可能性或减少先前得到控制的疾病或病的复发。
如本文所用，术语“治疗上有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法向有此需要的受试者施用时足以有效递送所述一种或多种活性成分来治疗目标病或疾病的一种或多种活性成分的量。就癌症或其他增殖病症而言，治疗上有效量的药物可减少(即，在一定程度上减慢或停止)不希望有的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即在一定程度上减慢或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解伴随癌症的一种或多种症状。在所施用的化合物或组合物阻碍生长和/或杀伤现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制的和/或细胞毒性的。
术语“容器”指的是因此适于储存、装运、分配和/或搬运药品的任何盛器和封闭件。
术语“插页”指的是药品附带的信息，其提供如何施用该产品的描述以及让医师、药剂师和受试者就该产品的使用做出知情决策所需的安全性和功效数据。包装插页通常被认为是药品的“标签”。
“同期施用”、“联合施用”、“同时施用”和类似表述指的是向所治疗的受试者同期施用两种或更多种药物。“同期”指的是每种药物或同时或在不同的时间点以任何顺序依次施用。然而，如果不同时施用，则意味着它们以一定次序且时间上足够接近地施用于受试者以提供期望的治疗效果并可协同作用。例如，本公开的化合物可与任选的治疗剂同时或与任选的治疗剂在不同的时间点以任何顺序依次施用。本公开的化合物和任选的治疗剂可以任何适宜的形式和通过任何合适的途径分开施用。当本公开的化合物和任选的治疗剂不同期施用时，应理解它们可以任何顺序施用于有此需要的受试者。例如，可在向有此需要的受试者施用任选的治疗剂治疗方式(例如，放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用本公开的化合物。在各种实施方案中，本公开的化合物和任选的治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔不到1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时、或间隔不超过48小时施用。在一个实施方案中，联合疗法的组分间隔约1分钟至约24小时施用。
在描述本公开的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)，术语“一个”、“一种”、“该”和类似指代的使用应理解为涵盖单数和复数，另有指出除外。本文中值的范围的述及仅旨在用作分别指落入该范围内的每一个单独的值的简写方法，本文另有指出除外，并且每一个单独的值并入说明书中就好像其在本文中被单独述及一样。本文提供的任何及所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用旨在更好地示意本公开而不是对本公开的范围的限制，另有声明除外。说明书中的任何语言都不应理解为指示任何未要求保护的要素对于本公开的实施是必不可少的。
如本文所用，术语“卤素”本身或作为另一基团的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。
如本文所用，术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分是指-NO2。
如本文所用，术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分是指-CN。
如本文所用，术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分是指-OH。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含一至十二个碳原子的直链或支链脂族烃，即C1-C12烷基，或含指定的碳原子数，例如，C1烷基如甲基、C2烷基如乙基等。在一个实施方案中，烷基为C1-C10烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C3烷基，即，甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制性的示例性C1-C12烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。在另一个实施方案中，烷基基团的一个或多个氢原子被替换为氘原子，即，烷基基团被氘同位素标记。一种非限制性的示例性氘代烷基基团为-CD3。在另一个实施方案中，烷基基团的氢原子都没有被替换为氘原子，即，烷基基团被氘同位素标记。
如本文所用，术语“任选被取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基所取代的烷基基团，其中每一个取代基独立地为硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e或-S(＝O)2R58；其中：
R56a为氢或烷基；
R56b为烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基、或任选被取代的杂芳基；
R56c为氢或烷基；
R56d为烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基、或任选被取代的杂芳基；
R56e为烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基、或任选被取代的杂芳基；
R57为卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂芳基；并且
R58为卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂芳基。非限制性的示例性的任选被取代的烷基基团包括-CH(CO2Me)CH2CO2Me和-CH(CH3)CH2N(H)C(＝O)O(CH3)3。
如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分是指含一个、两个或三个碳碳双键的烷基基团。在一个实施方案中，烯基基团为C2-C6烯基基团。在另一个实施方案中，烯基基团为C2-C4烯基基团。在另一个实施方案中，烯基基团具有一个碳碳双键。非限制性的示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲-丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，术语“任选被取代的烯基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基所取代的烯基基团，其中每一个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环。非限制性的示例性的任选被取代的烯基基团包括-CH＝CHPh。
如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分是指含一个、两个或三个碳碳三键的烷基基团。在一个实施方案中，炔基为C2-C6炔基。在另一个实施方案中，炔基为C2-C4炔基。在另一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。非限制性的示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，术语“任选被取代的炔基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基所取代的炔基基团，其中每一个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环。非限制性的示例性的任选被取代的炔基基团包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。
如本文所用，术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子所取代的烷基基团。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子所取代。在另一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟原子所取代。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基基团为C1或C2烷基。非限制性的示例性卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
如本文所用，术语“羟烷基”或“(羟基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个羟基基团所取代的烷基基团。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1或C2烷基。在另一个实施方案中，羟烷基为一羟烷基基团，即，被一个羟基基团所取代。在另一个实施方案中，羟烷基基团为二羟烷基基团，即，被两个羟基基团所取代。非限制性的示例性(羟基)烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接至末端氧原子的烷基基团。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基并且所得烷氧基因此被称为“C1-C6烷氧基”。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基基团并且所得烷氧基因此被称为C1-C4烷氧基。非限制性的示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基和叔-丁氧基。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接至末端氧原子的卤代烷基基团。在一个实施方案中，卤代烷基基团为C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，卤代烷基基团为C1-C4卤代烷基基团。非限制性的示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分是指连接至末端硫原子的烷基基团。在一个实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基基团。非限制性的示例性烷硫基基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个烷氧基基团所取代的烷基基团。在一个实施方案中，烷氧基为C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基为C1-C4烷氧基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
如本文所用，术语“杂烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含三至二十个链原子的未取代直链或支链脂族烃，即3-至20-元杂烷基，或含指定的链原子数，其中至少一个-CH2-被替换为-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-中的至少之一。-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-可独立地位于脂族烃链的任何内部位置处，只要每一个-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-和-S-基团由至少两个-CH2-基团分开即可。在一个实施方案中，一个-CH2-基团被替换为一个-O-基团。在另一个实施方案中，两个-CH2-基团被替换为两个-O-基团。在另一个实施方案中，三个-CH2-基团被替换为三个-O-基团。在另一个实施方案中，四个-CH2-基团被替换为四个-O-基团。非限制性的示例性杂烷基基团包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含三至十二个碳原子的饱和和部分饱和(例如，含一个或两个双键)的单环、双环或三环脂族烃，即C3-12环烷基，或含指定的碳数，例如，C3环烷基如环丙基、C4环烷基如环丁基等。在一个实施方案中，环烷基为双环，即，其具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基为单环，即，其具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基为C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C3-6环烷基，即，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，环烷基为C5环烷基，即，环戊基。在另一个实施方案中，环烷基为C6环烷基，即，环己基。非限制性的示例性C3-12环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘(decalin)、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文所用，术语“任选被取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一个、两个或三个取代基所取代的环烷基基团，其中每一个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57和R58为如结合术语“任选被取代的烷基”所定义并且R59为(羟基)烷基或(氨基)烷基。术语任选被取代的环烷基还包括具有稠合的任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基基团的环烷基基团，如
Figure BDA0002890336400000741
非限制性的示例性的任选被取代的环烷基基团包括：
Figure BDA0002890336400000742
如本文所用，术语“杂环”本身或作为另一基团的一部分是指含三至十四个环成员的饱和或部分不饱和(例如，含一个或两个双键)的单环、双环或三环基团，即，3-至14-元杂环，其包含一个、两个、三个或四个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化为亚砜即S(＝O)或砜即S(＝O)2。
术语杂环包括其中一个或多个-CH2-基团被替换为一个或多个-C(＝O)-基团的基团，包括环状脲基基团如咪唑烷基-2-酮、环状酰胺基团如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮、和环状氨基甲酸酯基团如噁唑烷-2-酮。
术语杂环还包括具有稠合的任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基基团的基团如吲哚啉、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0002890336400000752
或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0002890336400000753
-2-酮。
在一个实施方案中，杂环基团为含一个环和一个或两个氧原子的4-至8-元环状基团，例如四氢呋喃或四氢吡喃，或含一个或两个氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或含一个氧和一个氮原子，例如吗啉，并且任选地，一个-CH2-基团被替换为一个-C(＝O)-基团，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一个实施方案中，杂环基团为含一个环和一个或两个氮原子的5-至8-元环状基团，并且任选地，一个-CH2-基团被替换为一个-C(＝O)-基团。在另一个实施方案中，杂环基团为含一个环和一个或两个氮原子的5-或6-元环状基团，并且任选地，一个-CH2-基团被替换为一个-C(＝O)-基团。在另一个实施方案中，杂环基团为含两个环和一个或两个氮原子的8-至12-元环状基团。杂环可通过任何可用的碳或氮原子连到分子的其余部分。非限制性的示例性杂环基团包括：
Figure BDA0002890336400000751
如本文所用，术语“任选被取代的杂环”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至四个取代基所取代的杂环基团，其中每一个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59为如结合术语“任选被取代的环烷基”所定义。取代可发生在杂环基团的任何可用的碳或氮原子上。非限制性的示例性的任选被取代的杂环基团包括：
Figure BDA0002890336400000761
如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有六至十四个碳原子的芳族环系，即，C6-C14芳基。非限制性的示例性芳基基团包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施方案中，芳基基团为苯基或萘基。在另一个实施方案中，芳基基团为苯基。
如本文所用，术语“任选被取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至五个取代基所取代的芳基，其中所述取代基各自独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59为如结合术语“任选被取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选被取代的芳基为任选被取代的苯基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性的任选被取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙烷-2-胺。术语任选被取代的芳基包括具有稠合的任选被取代的环烷基基团和稠合的任选被取代的杂环基团的芳基基团。非限制性实例包括：2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0002890336400000771
-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0002890336400000772
-1-基。
如本文所用，术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有五至14十四个环原子的单环或双环芳族环系，即，5-至14-元杂芳基，其包含一个、两个、三个或四个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基为5-至10-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基——具有四个碳原子和一个硫原子的5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基——具有五个碳原子和一个氮原子的6-元杂芳基。非限制性的示例性杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、氧杂蒽基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、邻二氮杂萘基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮菲基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基也包括N-氧化物。一种非限制性的示例性N-氧化物为吡啶基N-氧化物。
如本文所用，术语“任选被取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至四个取代基所取代的杂芳基，其中所述取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰、芳基磺酰、脲基、胍基、羧基、羧烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59为如结合术语“任选被取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选被取代的杂芳基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子都可被取代。
如本文所用，术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接至末端氧原子的任选被取代的芳基。一种非限制性的示例性芳氧基基团为PhO-。
如本文所用，术语“芳烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接至末端氧原子的芳烷基。一种非限制性的示例性芳烷氧基基团为PhCH2O-。
如本文所用，术语“(氰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个氰基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个氰基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基并因此(氰基)烷基被称为(氰基)C1-C4烷基。非限制性的示例性(氰基)烷基基团包括-CH2CN、-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选被取代的环烷基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，所述一个或多个环烷基基团为任选被取代的C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1或C2烷基。在另一个实施方案中，烷基被一个任选被取代的环烷基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选被取代的环烷基基团所取代。非限制性的示例性(环烷基)烷基基团包括：
Figure BDA0002890336400000791
如本文所用，术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式SO2NR50aR50b的原子团，其中R50a和R50b各自独立地为氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；或者R50a和R50b与它们所连接至的氮一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基团。非限制性的示例性磺酰氨基基团包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文所用，术语“羧酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式–C(＝O)NR50cR50d的原子团，其中R50c和R50d各自独立地为氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；或者R50c和R50d与它们所连接至的氮一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基团。非限制性的示例性羧酰氨基基团包括-C(＝O)NH2、-C(＝O)(H)CH3和-C(＝O)N(CH3)2。
如本文所用，术语“(羧酰氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个羧酰氨基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性的示例性(羧酰氨基)烷基基团包括-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)(H)CH3和-CH2C(＝O)N(CH3)2。
如本文所用，术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基基团所取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。在一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。一种非限制性的示例性烷基羰基基团为-COCH3。
如本文所用，术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选被取代的芳基基团所取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。一种非限制性的示例性芳基羰基基团为-COPh。
如本文所用，术语“烷基磺酰”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基基团所取代的磺酰基团，即，-SO2-。一种非限制性的示例性烷基磺酰基团为-SO2CH3。
如本文所用，术语“芳基磺酰”本身或作为另一基团的一部分是指被任选被取代的芳基基团所取代的磺酰基团，即，-SO2-。一种非限制性的示例性芳基磺酰基团为-SO2Ph。
如本文所用，术语“巯基烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被-SH基团所取代的烷基。
如本文所用，术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)OH的原子团。
如本文所用，术语“脲基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR51a-C(＝O)-NR51bR51c的原子团，其中R51a为氢或烷基；并且R51b和R51c各自独立地为氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基，或者R51b和R51c与它们所连接至的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基团。非限制性的示例性脲基基团包括-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
如本文所用，术语“胍基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR52aC(＝NR53)NR52bR52c的原子团，其中R52a为氢或烷基；R52b和R53c各自独立地为氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；或者R52b和R52c与它们所连接至的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基团；并且R53为氢、烷基、氰基、烷基磺酰、烷基羰基、羧酰氨基或磺酰氨基。非限制性的示例性胍基基团包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NHC(C＝NCN)-NH2和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
如本文所用，术语“(杂环)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选被取代的杂环基团所取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选被取代的5-至8-元杂环基团所取代。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。杂环基团可通过碳或氮原子连到烷基基团。非限制性的示例性(杂环)烷基基团包括：
Figure BDA0002890336400000811
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR54aC(＝O)OR54b的原子团，其中R54a为氢或烷基，并且R54b为氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。一种非限制性的示例性氨基甲酸酯基团为-NH-(C＝O)-OtBu。
如本文所用，术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选被取代的杂芳基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，烷基基团被一个任选被取代的5-至14-元杂芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基基团被两个任选被取代的5-至14-元杂芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基基团被一个任选被取代的5-至9-元杂芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基基团被两个任选被取代的5-至9-元杂芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基基团被一个任选被取代的5-或6-元杂芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基基团被两个任选被取代的5-或6-元杂芳基基团所取代。在一个实施方案中，烷基基团为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基基团为C1或C2烷基。非限制性的示例性(杂芳基)烷基基团包括：
Figure BDA0002890336400000821
如本文所用，术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个、两个或三个任选被取代的芳基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选被取代的芳基基团所取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选被取代的芳基基团所取代。在一个实施方案中，芳基为任选被取代的苯基或任选被取代的萘基。在另一个实施方案中，芳基为任选被取代的苯基。在一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1或C2烷基。非限制性的示例性(芳基)烷基基团包括苄基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
如本文所用，术语“酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)NR60aR60b的原子团，其中R60a和R60b各自独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、卤代烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基；或者R60a和R60b与它们所连接至的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基团。在一个实施方案中，R60a和R60b各自独立地为氢或C1-C6烷基。
如本文所用，术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR55aR55b的原子团，其中R55a和R55b独立地为氢、任选被取代的烷基、卤代烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基、或(杂芳基)烷基。
在一个实施方案中，氨基为-NH2。
在另一个实施方案中，氨基为“烷基氨基”，即，其中R55a为C1-6烷基并且R55b为氢的氨基基团。在一个实施方案中，R55a为C1-C4烷基。非限制性的示例性烷基氨基基团包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
在另一个实施方案中，氨基为“二烷基氨基”，即，其中R55a和R55b各自独立地为C16烷基的氨基基团。在一个实施方案中，R55a和R55b各自独立地为C1-C4烷基。非限制性的示例性二烷基氨基基团包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
在另一个实施方案中，氨基为“羟基烷基氨基”，即，其中R55a为(羟基)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基基团。
在另一个实施方案中，氨基为“环烷基氨基”，即，其中R55a为任选被取代的环烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基基团。
在另一个实施方案中，氨基为“芳烷基氨基”，即，其中R55a为芳烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基基团。非限制性的示例性芳烷基氨基基团包括-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2和-N(CH3)CH2Ph。
在另一个实施方案中，氨基为“(环烷基)烷基氨基”，即，其中R55a为(环烷基)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基基团。非限制性的示例性(环烷基)烷基氨基基团包括：
Figure BDA0002890336400000841
在另一个实施方案中，氨基为“(杂环)烷基氨基”，即，其中R55a为(杂环)烷基并且R55b为氢或C1-C4烷基的氨基基团。非限制性的示例性(杂环)烷基氨基基团包括：
Figure BDA0002890336400000842
如本文所用，术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个氨基基团所取代的烷基。在一个实施方案中，氨基基团为-NH2。在一个实施方案中，氨基基团为烷基氨基。在另一个实施方案中，氨基基团为二烷基氨基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基为C1-C4烷基。非限制性的示例性(氨基)烷基基团包括-CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基和-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
本公开涵盖通过将一个或多个原子替换为具有不同原子质量或质量数的原子而被同位素标记(即，放射性标记)的任何本公开的化合物。可引入到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别地2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如，3H、11C和14C。在一个实施方案中，提供了一种其中本公开的化合物内的一个位置处的基本所有原子都被替换为具有不同原子质量或质量数的原子的化合物。在另一个实施方案中，提供了一种其中本公开的化合物内的一个位置处的基本所有原子都被替换为氘原子的化合物，例如，-CH3基团的所有氢原子都被替换为氘原子而给出-CD3基团。在另一个实施方案中，提供了一种其中本公开的化合物内的一个位置处的一部分原子被替换的化合物，即，本公开的化合物在一个位置处富含具有不同原子质量或质量数的原子。在另一个实施方案中，提供了一种其中本公开的化合物的原子均未被替换为具有不同原子质量或质量数的原子的化合物。同位素标记的本公开的化合物可通过本领域已知的方法制备。
本公开的化合物含一个或多个不对称中心并可因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。本公开涵盖所有这样的可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的使用。鉴于本公开，可根据本领域已知的方法分离各个对映异构体。当本文描述的化合物含烯键式双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则意图是它们包括E和Z几何异构体两者。本公开也涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的仅在其原子的空间取向上不同的所有异构体的总称。其包括具有不止一个手性中心的化合物的对映异构体和异构体，它们不是彼此的镜像(非对映异构体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”和“对映异构”是指不能叠加在其镜像上并因此具有旋光性的分子，其中对映异构体沿一个方向旋转偏振光的平面而其镜像化合物沿相反方向旋转偏振光的平面。
术语“外消旋”是指等份对映异构体的混合物并且该混合物是不旋光的。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如R或S。
说明书中使用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中描述的那些一致，另有指出除外。
术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映异构体与其他的相比存在多少的量度。对于R和S对映异构体的混合物，对映体过量百分数定义为│R-S│*100，其中R和S为混合物中对映异构体的相应摩尔或重量分数，使得R+S＝1。运用手性物质的旋光度的知识，对映体过量百分数定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs为对映异构体的混合物的旋光度，[α]max为纯对映异构体的旋光度。对映体过量的测定可以使用多种分析技术进行，包括NMR光谱法、手性柱色谱法或光学偏振法。
如本文所用，术语“约”包括所述及的数±10％。因此，“约10”指9至11。
实施例
本公开的化合物的一般合成
总体方案1
Figure BDA0002890336400000871
本公开的化合物可根据总体方案1由本公开的中间体制备。简言之，在步骤1中，使其中R15为氢的式XLVI的化合物与例如碳酸二甲酯在氢化钠的存在下反应得到其中R15为-C(＝O)OMe的式XLVI的化合物。
在步骤2中，通过例如首先用胍HCl、然后用亚硝酸钠处理来将其中R15为-C(＝O)OMe的式XLVI的化合物转化为式XXXI的化合物。
在步骤3中，使式XXXI的化合物与例如磷酰氯反应得到其中Z1为-Cl、R12为-Cl并且Q为＝N-的式XVI的化合物。
在步骤4中，使其中Z1为-Cl、R12为-Cl并且Q为＝N-的式XVI的化合物与其中R2a、R2b、R2c和X为如结合式I所定义的式A的化合物反应得到其中R12为-Cl、R13为氢并且Q为＝N-的式XVI的化合物。
在步骤5中，使其中R12为-Cl、R13为氢并且Q为＝N-的式XVI的化合物与R13-Cl、R13-OH或类似试剂反应得到其中R12为-Cl、R13为-C(＝O)R14a或-C(＝O)OR14b并且Q为＝N-的式XVI的化合物。
在步骤6中，使其中R12为-Cl、R13为-C(＝O)R14a或-C(＝O)OR14b并且Q为＝N-的式XVI的化合物与例如H-LR3反应得到其中R12为-LR3、R13为-C(＝O)R14a或-C(＝O)OR14b并且Q为＝N-的式XVI的化合物。
在步骤7中，对其中R12为-LR3、R13为-C(＝O)R14a或-C(＝O)OR14b并且Q为＝N-的式XVI的化合物脱保护得到其中R12为-LR3、R13为氢并且Q为＝N-的式XVI的化合物。例如，当R13为-C(＝O)OtBu时，可例如用TFA处理式XVI的化合物来去除-C(＝O)OtBu基团。
在步骤8中，使其中R12为-LR3、R13为氢并且Q为＝N-的式XVI的化合物与R1-Cl、R1-OH或类似试剂反应得到其中Q为＝N-的式I的化合物。
在步骤9中，使用手性柱色谱技术例如通过超临界流体色谱法(SFC)使用手性例如
Figure BDA0002890336400000881
ID柱拆分其中Q为＝N-的式I的化合物的异构体，例如非对映异构体和/或对映异构体。
实施例1
中间体1A和1B：(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA盐)和(R)2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA盐)的合成
Figure BDA0002890336400000891
步骤1：4-溴丁-2-烯腈
Figure BDA0002890336400000892
在15℃下向丁-3-烯腈(52.9g,788mmol)在t-BuOH(75mL)和己烷(300mL)的混合溶剂中的溶液中加入溴(126.0g,788mmol)在tBuOH(75mL)中的溶液，30min加完，并将反应混合物于室温下搅拌2h。在减压除去挥发物后，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到呈微黄色油的标题化合物(115g,定量)。
步骤2：2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400000893
在Ar下于0℃下向N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺(107g,445mmol)和Et3N(90g,890mmol)在干燥的甲苯(400mL)中的溶液中逐滴加入4-溴丁-2-烯腈(步骤1,65.0g,445mmol)在干燥的甲苯(150mL)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。在减压除去挥发物后，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(68g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.22(m,10H),3.81(d,J＝13.3Hz,1H),3.59–3.45(m,3H),3.07–2.98(m,1H),2.91(dd,J＝16.6,8.0Hz,1H),2.71–2.54(m,4H),2.54–2.37(m,3H)。
步骤3：2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐
Figure BDA0002890336400000894
在Ar下于0℃下向2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈(步骤2,52g,170mmol)在DCE(300mL)中的溶液中逐滴加入AcCl(97g,681mmol)，30分钟加完。将反应混合物于85℃下搅拌24小时。在冷却至室温并减压除去挥发物后，将残余物用EtOH和水重结晶，得到呈灰白色固体的标题化合物(23.0g,68％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ4.08–3.97(m,1H),3.89–3.68(m,3H),3.53–3.29(m,3H),3.15(d,J＝6.1Hz,2H)。
步骤4：3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400000901
在Ar下于-15℃下向2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(步骤3,46g,0.23mol)在MeOH(400mL)中的溶液中加入Et3N(78g,1.16mol)和Boc2O(51g,0.23mol)；并将反应混合物于0℃下搅拌2h。在减压除去挥发物后，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油的标题化合物(31.4g,63％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.00–3.95(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.09–2.91(m,3H),2.89–2.58(m,2H),2.57–2.40(m,2H),1.81(s,1H),1.49(s,9H)。
步骤5：(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400000902
用
Figure BDA0002890336400000903
AY-H柱对3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤4,31.4g)进行手性SFC拆分，得到呈白色固体的标题化合物(异构体A：14.9g，100％ee；异构体B：14.8g，99.7％ee)。
步骤6：(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA盐)(中间体1A)
Figure BDA0002890336400000904
将(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤5的异构体A,2.2g,9.77mmol)溶解在DCM(30ml)和TFA(6mL)的混合溶剂中，并将反应混合物于室温下搅拌1h。在减压除去挥发物后，将呈白色固体的标题化合物(3.5g,定量)不经纯化直接用于下一步。MS:126.3(M+H+)。
步骤7：(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA盐)(中间体1B)
Figure BDA0002890336400000911
将(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤5的异构体B,1.1g,9.77mmol)溶解在DCM(30ml)和TFA(6mL)的混合溶剂中，并将反应混合物于室温下搅拌1h。在减压除去挥发物后，将呈白色固体的标题化合物(1.7g,定量)不经纯化直接用于下一步。MS:126.3(M+H+)。
实施例2
中间体2：3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮的合成
Figure BDA0002890336400000912
步骤1：1-烯丙基-2-溴苯
Figure BDA0002890336400000913
在Ar下于-78℃下向1-溴-2-(溴甲基)苯(100g,400mmol)和2,2’-联吡啶(6.25g,40mmol)在干燥的甲苯(350mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(7.62g,40mmol)并随后缓慢加入乙烯基溴化镁(1.1L,1.1mol,在THF中的1N溶液)。加入后，将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入NH4Cl(100mL)来淬灭反应，并将所得混合物用EA萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到棕色油，并通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯和己烷从0至5％洗脱)，得到呈无色油的标题化合物(38g,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.54(m,1H),7.32–7.18(m,2H),7.17–7.04(m,1H),6.08–5.93(m,1H),5.22–5.01(m,2H),3.58–3.50(m,2H)。
步骤2：2’-烯丙基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400000921
在Ar下将1-烯丙基-2-溴苯(步骤1,15g,76mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(16.9g,76mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.11g,3.81mmol)和Na2CO3(24.20g,228mmol)在DME(160mL)和H2O(40mL)的混合溶剂中的混合物于90℃下搅拌1h。在冷却至室温后，加入H2O(200mL)并将所得混合物用EA萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到棕色油，并通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷从0％至20％洗脱)，得到呈无色油的标题化合物(11.3g,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.20(m,3H),7.17–7.08(m,1H),6.05–5.98(m,1H),6.01–5.84(m,1H),5.13–5.04(m,1H),5.06–4.94(m,1H),3.43–3.34(m,2H),2.69–2.55(m,2H),2.56–2.46(m,2H),2.23–2.08(m,2H)。
步骤3：3-(2-烯丙基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮和3-(2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400000922
在Ar下于-78℃下向碘化铜(I)(22.88g,120mmol)和LiCl(5.09g,120mmol)在干燥的THF(300mL)中的混合物中逐滴加入乙烯基溴化镁(40g,304mmol)，30min加完。将混合物于-78℃下再搅拌30min。逐滴加入2’-烯丙基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(步骤2,17g,80mmol)在干燥的THF(70mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃下搅拌1h并让温热至室温保持2h。加入饱和NH4Cl(100mL)以淬灭反应并将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到棕色油，并通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷从0％至15％洗脱)，得到呈不可分离的混合物的标题化合物(9g,47％)。MS:241.4(M+H+)。
步骤4：4’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮和螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400000931
在Ar下向3-(2-烯丙基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮和3-(2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮(步骤3,9g,37.4mmol)在干燥的DCM(200mL)中的溶液中分小份加入Grubbs-II试剂(795mg,0.94mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。在减压除去挥发物后，通过硅胶柱纯化残余物并用乙酸乙酯/己烷从0％至10％洗脱，得到两种标题化合物：
呈淡黄色油的(4’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(5g,63％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),6.06–5.96(m,1H),5.82(dt,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.45–3.39(m,2H),2.95(d,J＝13.7Hz,1H),2.55–2.48(m,2H),2.47–2.39(m,1H),2.14–1.92(m,3H),1.90–1.80(m,1H)。MS:213.4(M+H+)；和
呈淡黄色油的螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(1.2g,16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.19(m,4H),6.76(d,J＝5.6Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),2.76(d,J＝13.7Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.37–2.24(m,1H),2.20–2.10(m,2H),2.09–1.98(m,1H),1.70–1.66(m,1H)。MS:199.3(M+H+)。
步骤5：3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(中间体2)
Figure BDA0002890336400000932
在Ar下于室温下向4’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(步骤4,5g,23.6mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中加入Pd/C(500mg)，然后引入H2并将反应混合物搅拌4h。在通过硅藻土过滤并减压除去挥发物后，将呈无色油的粗制标题化合物(5.0g)不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.27–7.05(m,3H),2.82–2.70(m,3H),2.50–2.37(m,3H),2.25–2.15(m,1H),2.07–1.88(m,2H),1.87–1.61(m,5H)。
实施例3
中间体3：2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮的合成
Figure BDA0002890336400000941
在Ar下于室温下向螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(来自中间体2,步骤4；1.2g,6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(150mg)，然后引入H2并将反应混合物搅拌4h。在通过硅藻土过滤并减压除去挥发物后，将呈无色油的粗制标题化合物(1.2g)不经纯化以粗产物直接用于下一步。MS:201.3[M+H+]。
实施例4
中间体21：螺[环己烷-1,1’-异色烷]-3-酮的合成
Figure BDA0002890336400000942
步骤1：(2-溴苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0002890336400000943
在Ar下于0℃下向2-(2-溴苯基)乙烷-1-醇(15g,74.6mmol)在干燥的DCM(80mL)中的溶液中加入咪唑(6.09g,90mmol)和TBSCl(13.49g,90mmol)，并将反应混合物于0℃下搅拌2h。在减压除去挥发物后，通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化残余物，得到呈无色油的标题化合物(16g,68％)。
步骤2：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-酮
Figure BDA0002890336400000951
在Ar下向环己烷-1,3-二酮(20g,178mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入乙烷-1,2-二醇(9.41g,152mmol)和催化剂TsOH·H2O，并用Dean-Stark装置让反应混合物回流1.5h。在冷却至室温并减压除去挥发物后，将残余物在NaHCO3水溶液和DCM之间分配，分离DCM层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(7g,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.98-3.90(m,4H),2.57(s,2H),2.33-2.30(m,2H),1.88-1.82(m,4H)；MS:157.1(M+H+)。
步骤3：7-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)乙基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-醇
Figure BDA0002890336400000952
在Ar下于-78℃下向(2-溴苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(步骤1,15g,47.6mmol)在干燥的THF(80mL)中的溶液中加入BuLi(20.92mL,52.3mmol,2.5M,在己烷中)，然后将混合物于-78℃下搅拌30min。缓慢加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-酮(步骤2,7.43g,47.6mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液，并将反应混合物于-78℃下搅拌2h。加入NH4Cl水溶液以淬灭反应并将所得混合物用EA萃取两次。合并EA层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:1)，得到呈无色油的标题化合物(11g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),4.56(s,1H),4.06-3.96(m,4H),3.87(t,J＝7.6Hz,2H),3.22(t,J＝7.6Hz,2H),2.17-1.97(m,4H)，1.86-1.70(m,3H),1.63-1.56(m,1H),0.89(s,9H),0.03(s,6H)。MS:415.8(M+Na+)。
步骤4：7-(2-(2-羟乙基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-醇
Figure BDA0002890336400000961
在Ar下向7-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)乙基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-醇(步骤3,11g,28mmol)在干燥的THF(40mL)中的溶液中分小份加入TBAF·3H2O(7.33g,28.0mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌1h。在减压除去挥发物后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到呈无色油的标题化合物(7.8g,定量)。MS:301.4(M+Na+)。
步骤5：二螺[异色烷-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环]
Figure BDA0002890336400000962
在Ar下于-50℃下向7-(2-(2-羟乙基)苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-醇(步骤4,4g,14.37mmol)在干燥的THF(50mL)中的溶液中加入BuLi(6mL,15mmol,2.5M,在己烷中)，然后将混合物于-50℃下搅拌1h。缓慢加入TsCl(3g,15.81mmol)在干燥的THF(3mL)中的溶液，并将反应混合物于0℃下搅拌30min。将反应混合物冷却回-50℃，并加入第二批BuLi(6mL,15mmol,2.5M,在己烷中)。将反应混合物于25℃下搅拌16h。加入NH4Cl水溶液以淬灭反应并将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈无色油的标题化合物(3.14g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.06(m,4H),4.11-3.81(m,6H),2.91-2.73(m,2H),2.20-1.90(m,5H),1.67-1.54(m,3H)；MS:261.3(M+H+)。
步骤6：螺[环己烷-1,1’-异色烷]-3-酮(中间体21)
Figure BDA0002890336400000971
向二螺[异色烷-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环](步骤5,3.25g,12.48mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入HCl(2M,5mL)，然后将反应混合物于室温下搅拌2h。在减压除去挥发物后，将残余物在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到呈白色固体的标题化合物(2.19g,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.10(m,4H),3.93-3.83(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.72(s,2H),2.50-2.34(m,2H),2.22-2.07(m,3H),1.99-1.94(m,1H)；MS:217.5(M+H+)。
实施例5
中间体22：7’-氟-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮的合成
Figure BDA0002890336400000972
步骤1：2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯
Figure BDA0002890336400000973
在Ar下将2-溴-4-氟-1-甲基苯(40g,212mmol)、NBS(37.7g,212mmol)和过氧化苯甲酰(1.025g,4.23mmol)在CCl4(400mL)中的混合物于85℃下搅拌14h。反应后，减压浓缩所得混合物，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化(用庚烷洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(36g,63.5％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.6,7.9,2.6Hz,1H),4.60(s,2H)。
步骤2：7’-氟-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(中间体22)
Figure BDA0002890336400000981
与中间体2的制备方法基本上相同地制备中间体22，其中用2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯(步骤1)代替1-溴-2-(溴甲基)苯(中间体2；步骤1)，得到呈无色油的标题化合物(500mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.13–7.01(m,2H),6.85(td,J＝8.3,2.7Hz,1H),2.74(q,J＝5.9Hz,2H),2.67(d,J＝13.8Hz,1H),2.52–2.34(m,3H),2.14(td,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.08–2.02(m,1H),2.00–1.87(m,1H),1.85–1.67(m,3H),1.63–1.55(m,1H),1.37–1.23(m,1H)；MS:233.3(M+H+)。
实施例6
中间体23：6’-甲基-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮的合成
Figure BDA0002890336400000982
步骤1：2-溴-4-甲基-1-乙烯基苯
Figure BDA0002890336400000983
在Ar下向甲基三苯基溴化鏻(21.54g,60.3mmol)在THF(125mL)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(56.3mmol,在己烷中)，15min加完，并将所得溶液于0℃下搅拌1h。向该混合物中逐滴加入在THF(75mL)中的2-溴-4-甲基苯甲醛(10g,50.2mmol)，15min加完，并将混合物于室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(100mL)并用乙酸乙酯萃取混合物(100mL×3)。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用庚烷洗脱)，得到呈淡黄色油的标题化合物(8.3g,84％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.13–7.09(m,1H),7.04(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.68(dd,J＝17.4,1.1Hz,1H),5.33(dd,J＝10.9,1.1Hz,1H),2.34(s,3H)。
步骤2：5’-甲基-2’-乙烯基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400000991
在Ar下，将1-烯丙基-2-溴-4-甲基苯(8.3g,39.3mmol,步骤1)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(8.73g,39.3mmol)、1-烯丙基-2-溴-4-甲基苯(8.3g,39.3mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.605g,1.966mmol)和Na2CO3(12.50g,118mmol)在DME(100mL)和水(25.00mL)中的混合物于90℃下搅拌2h。反应后，减压除去挥发物，得到黑色粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化(用EA/庚烷从0～30％洗脱)，得到呈黄色油的标题化合物(6g,67.4％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.72(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),6.07–6.01(m,1H),5.68(d,J＝17.5,1.1Hz,1H),5.26(d,J＝10.9,1.1Hz,1H),2.62(t,J＝6.0,1.6Hz,2H),2.56–2.48(m,2H),2.38(s,3H),2.26–2.11(m,2H)。
步骤3：3-(5-甲基-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400000992
在Ar下于-78℃下向碘化铜(I)(4.84g,25.4mmol)和LiCl(1.08g,25.4mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中逐滴加入乙烯基溴化镁(51.0mmol)，30min加完。将反应混合物于-78℃下搅拌1h，并向混合物中逐滴加入在THF(30mL)中的5’-甲基-2’-乙烯基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(3.6g,16.96mmol,步骤2)，40min加完。将反应于-78℃下搅拌1h，并向反应混合物中加入饱和NH4Cl。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷从5％至30％洗脱)，得到呈淡黄色油的标题化合物(3.0g,73.6％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝17.3,10.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.10–7.05(m,1H),6.02(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.45(d,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.21–5.13(m,2H),4.99(d,J＝17.6,0.8Hz,1H),2.83–2.68(m,2H),2.62–2.51(m,1H),2.36(s,3H),2.45–2.24(m,2H),2.12–2.01(m,1H),1.94–1.80(m,1H),1.63–1.51(m,1H)。
步骤4：6’-甲基螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001001
在Ar下，将3-(5-甲基-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮(3g,12.48mmol,步骤3)和Grubbs-II试剂(0.530g,0.624mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温下搅拌5h。反应后，减压除去溶剂，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷从5％至30％洗脱)，得到呈无色油的6’-甲基螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(2.53g,95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.14(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(d,J＝5.6Hz,1H),2.75(d,J＝13.6Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.42(s,3H),2.36–2.23(m,1H),2.19–1.97(m,3H),1.69–1.61(m,1H)。MS:213.4(M+H+)
步骤5：6’-甲基-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(中间体23)
Figure BDA0002890336400001011
在Ar下于室温下向4’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(步骤4,1.86g,8.76mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(180mg)。引入H2并将反应混合物搅拌4h。在通过硅藻土过滤并减压除去挥发物后，将呈无色油的粗制标题化合物(1.88g)不经纯化直接用于下一步。MS:215.4(M+H+)。
实施例7
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)
Figure BDA0002890336400001012
和
2((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物2)的合成
Figure BDA0002890336400001013
步骤1：3-氧代-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯(中间体24)
Figure BDA0002890336400001021
在Ar下向碳酸二甲酯(0.51g,117mmol)在干燥的THF(40mL)中的溶液中分小份加入NaH(1.87g,46.7mmol)，然后将混合物加热至70℃并缓慢加入4’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮(中间体2,5g,23.3mmol)。让反应混合物回流2h。在冷却至室温后，加入饱和NH4Cl以淬灭反应并将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷从5％至20％洗脱)，得到呈淡黄色油的标题化合物(5.4g,2步收率85％)。MS:273.3(M+H+)。
步骤2：3,4,5’,8’-四氢-1’H,2H-螺[萘-1,7’喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(中间体16)
Figure BDA0002890336400001022
在Ar下，在经干燥的100mL圆底烧瓶中，将3-氧代-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯(步骤1,590mg,2.17mmol)溶解在干燥的DMF(7mL)中，并加入盐酸胍(621mg,6.50mmol)和K2CO3(988mg,7.15mmol)。将反应混合物于85℃下搅拌2h。在冷却至室温后，过滤混合物并用H2O(20mL)处理滤液。加入AcOH调节至pH＝6，并收集所形成的呈白色固体的2’-氨基-3,4,5’,8’-四氢-2H,3’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(600mg)，其不经纯化直接用于下一步。
在N2下将2’-氨基-3,4,5’,8’-四氢-2H,3’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(720mg,2.56mmol)重新溶解在AcOH(30ml)中。在70℃下，逐滴加入亚硝酸钠(3.5g,51.2mmol)在H2O(10mL)中的溶液，40分钟加完，并将反应混合物于70℃下加热5h。在冷却至室温并减压除去挥发物后，用H2O(60mL)处理残余物，并收集所形成的沉淀物，得到呈淡黄色固体的粗制标题产物(510mg)，其不经纯化直接用于下一步。MS:283.1(M+H+)。
步骤3：2’,4’-二氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉](中间体1)
Figure BDA0002890336400001031
在氮气下将3,4,5’,8’-四氢-1’H,2H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(步骤2,510mg)溶解在POCl3(15mL)中，缓慢加入DIEPA(467mg,3.61mmol)，并将反应混合物于110℃下搅拌1h。在冷却至室温并减压除去挥发物后，将残余物重新溶到DCM(20mL)中并用Na2CO3水溶液洗涤所得混合物。将水层用DCM萃取两次，合并DCM层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，其通过硅胶柱色谱法纯化(EA:庚烷＝1:7)，得到呈白色固体的标题化合物(380mg,2步收率66％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29–7.11(m,4H),3.20(d,J＝18.8Hz,1H),3.06(dd,J＝18.7,2.3Hz,1H),3.01–2.89(m,1H),2.88–2.73(m,3H),2.30–2.17(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.90–1.73(m,2H),1.71–1.62(m,2H)。
步骤4：2-((2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体6)
Figure BDA0002890336400001032
在Ar下向2’,4’-二氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉](步骤3,820mg,2.58mmol)在干燥的DMSO(20mL)中的溶液中加入DIEPA(1.66g,12.84mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)(中间体1,902mg,2.83mmol)，然后将反应混合物于55℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，向反应混合物中加入H2O(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，将其装到Biotage柱上并用乙酸乙酯/己烷从0％至100％洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(786mg,75％)。MS:408.2(M+H+)。
步骤5：(2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体29)
Figure BDA0002890336400001041
在Ar下向2-((2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步骤4,370mg,0.91mmol)在干燥的THF(30mL)中的溶液中加入Et3N(184mg,1.81mmol)和Boc2O(400mg,1.81mmol)；然后将反应混合物于室温下搅拌过夜。在减压除去挥发物后，将残余物装到Biotage柱上并用乙酸乙酯/己烷从0％至100％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(420mg,91％)。MS:508.4(M+H+)。
步骤6：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体30)
Figure BDA0002890336400001051
在Ar下，在经干燥的100mL圆底烧瓶中，将(2S)-4-(2’-氯-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤5,250mg,0.49mmol)溶解在干燥的甲苯(10mL)中，并加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(110mg,0.98mmol)、BINAP(613mg,0.098mmol)、叔丁醇钠(118mg,1.23mmol,2.5)和Pd2(dba)3(45.1mg,0.05mmol)。将反应混合物于110℃下搅拌2h。在冷却至室温并减压除去挥发物后，将残余物装到Biotage柱上并用乙酸乙酯/庚烷从10％至100％和MeOH/DCM从0％至15％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(240mg,83％)。MS:587.8(M+H+)。
步骤7：2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体31)
Figure BDA0002890336400001052
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤6,240mg,0.41mmol)溶解在DCM(6mL)和TFA(2mL)的混合溶剂中，并将反应于室温下搅拌2h。在减压除去挥发物后，将粗制标题化合物不经纯化直接用于下一步。MS:488.3(M+H+)。
步骤8：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400001061
在Ar下于0℃下向粗制2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步骤7,150mg,0.31mmol)在干燥的DCM(10mL)中的溶液中加入Et3N(62.4mg,0.62mmol)和丙烯酰氯(41.8mg,0.46mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入H2O以淬灭反应并将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色油，将其装到Biotage柱上并用乙酸乙酯/庚烷从10％至100％和MeOH/DCM从0％至15％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(100mg,60％)。MS:541.4(M+H+)。
步骤9：2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈或2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
使用
Figure BDA0002890336400001062
ID柱对2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(步骤8,100mg)进行手性SFC拆分，得到呈白色固体的标题化合物。这些化合物的不对称螺碳原子的立体化学尚未确定。
将第一个洗脱的立体异构体(20.2mg；99％ee)随意命名为在螺碳原子处具有R立体化学的化合物1，其有待进一步分析。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,50℃)δ7.42–7.34(m,1H),7.20–7.06(m,3H),6.86(br s,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.28(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),4.06(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.95(d,J＝12.7Hz,1H),3.87(d,J＝13.8Hz,1H),3.30–3.20(m,2H),3.05–2.86(m,4H),2.86–2.61(m,5H),2.58-2.50(m,4H),2.36(s,3H),2.20(q,J＝8.6Hz,1H),2.09(td,J＝12.2,5.4Hz,1H),2.00–1.89(m,1H),1.87–1.55(m,8H)。MS:541.4(M+H+)。
将第二个洗脱的立体异构体(17.4mg；99％ee)随意命名为在螺碳原子处具有S立体化学的化合物2，其有待进一步分析。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，50℃)δ7.36–7.28(m,1H),7.20–7.08(m,3H),6.86(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝10.7,4.9Hz,1H),4.08(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.94(d,J＝13.4Hz,1H),3.81(d,J＝12.7Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),3.12–2.90(m,5H),2.86–2.67(m,4H),2.63–2.52(m,5H),2.37(s,3H),2.21(q,J＝8.6Hz,1H),2.14–2.03(m,1H),2.03–1.90(m,1H),1.88–1.56(m,8H)。MS:541.4(M+H+)。
实施例8
2-((2R)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)的合成
Figure BDA0002890336400001071
用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物3，其中用(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(TFA盐)(中间体1B)代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到呈白色固体的标题化合物(3mg)。MS:541.4(M+H+)。
实施例9
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物4)
Figure BDA0002890336400001081
和
2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物5)的合成
Figure BDA0002890336400001082
使用与实施例7中基本上相同的方法制备化合物4和5，其中用2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(中间体3)代替3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到呈白色固体的标题化合物。这些化合物的不对称螺碳原子的立体化学尚未确定。
将第一个洗脱的立体异构体(41.6mg；100％ee)任意命名为在螺碳原子处具有R立体化学的化合物4，其有待进一步分析。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,50℃)δ7.30–7.23(m,1H),7.22–7.15(m,3H),6.93–6.78(m,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.28(dd,J＝10.7,4.9Hz,1H),4.06(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.98–3.84(m,2H),3.24–3.16(m,1H),3.06–2.85(m,5H),2.83–2.64(m,4H),2.59–2.52(m,5H),2.36(s,3H),2.20(q,J＝8.6Hz,1H),2.10–1.88(m,4H),1.79–1.54(m,4H)。MS:527.5(M+H+)。
将第二个洗脱的立体异构体(38.7mg；99.12％ee)任意命名为在螺碳原子处具有S立体化学的化合物5，其有待进一步分析。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,50℃)δ7.29–7.25(m,1H),7.24–7.09(m,3H),6.93–6.79(m,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),4.09(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),3.92(d,J＝13.5Hz,1H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.25–3.07(m,2H),3.06–2.87(m,5H),2.83–2.69(m,3H),2.63–2.53(m,5H),2.37(s,3H),2.21(q,J＝8.6Hz,1H),2.08–1.88(m,4H),1.76–1.56(m,4H)。MS:527.5(M+H+)
实施例10
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)的合成
Figure BDA0002890336400001091
步骤1：3-氧代螺[环己烯-1,1’-异色烷]-4-羧酸乙酯(中间体26)
Figure BDA0002890336400001092
在Ar下于-70℃下向螺[环己烷-1,1’-异色烷]-3-酮(1.5g,6.94mmol,中间体21)在干燥的THF(2mL)中的溶液中加入LiHMDS(2.32g,13.87mmol)，在将混合物于-70℃下搅拌1h后，加入氰基甲酸乙酯(3.44g,34.7mmol)，然后将混合物于-70℃下再搅拌2h。反应后，用水稀释，用EA萃取两次，合并EA层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到呈无色油的标题化合物(890mg,44.5％)。MS:289.3(M+H+)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.28(s,1H),7.23-7.05(m,4H),4.24(q,d＝7.2Hz,2H),3.97-3.86(m,2H),2.92-2.58(m,4H),2.50-2.31(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.88-1.80(m,1H).1.32(t,d＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物6，其中用3-氧代螺[环己烷-1,1’-异色烷]-4-羧酸乙酯(步骤1)代替3-氧代-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4-羧酸甲酯，得到白色固体13mg。MS:543.5(M+H+)。
实施例11
1-(4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物7)的合成
Figure BDA0002890336400001101
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物7，其中用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到白色固体21mg。MS:502.5(M+H+)。
实施例12
1-((3S)-3-甲基-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物8)的合成
Figure BDA0002890336400001111
用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物8，其中用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)，得到白色固体30mg。MS:516.5(M+H+)。
实施例13
1-(4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)的合成
Figure BDA0002890336400001112
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物9，其中用哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)和3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固体30mg。MS:488.6(M+H+)。
实施例14
1-((3S)-3-甲基-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物10)的合成
Figure BDA0002890336400001121
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物10，其中用(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)和3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固体30mg。MS:502.5(M+H+)。
实施例15
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物11)的合成
Figure BDA0002890336400001122
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物11，其中用7’-氟-3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮代替3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固体2.4mg。MS:589.6(M+H+)。
实施例16
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物12)的合成
Figure BDA0002890336400001131
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物12，其中用6’-甲基-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮代替3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-3-酮，得到白色固体13mg。MS:541.5(M+H+)。
实施例17
2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物13)的合成
Figure BDA0002890336400001132
在Ar下于0℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(460mg,0.945mmol)、TEA(143mg,1.418mmol)和2-氟丙烯酸(102mg,1.134mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(539mg,1.418mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入水并将混合物用EA萃取两次。合并有机层，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷从0至100％、然后用甲醇/二氯甲烷从0至10％洗脱，得到呈无色油的粗产物，其通过制备-HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(180mg,34.1％)。MS:559.5[M+H+]。
实施例18
2-((2S)-1-((E)-丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物14)的合成
Figure BDA0002890336400001141
使用与实施例17中所述基本上相同的方法来得到呈白色固体的2-((2S)-1-((E)-丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(3.4mg)。MS:555.6[M+H+]。
实施例19
2-((2S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物15)的合成
Figure BDA0002890336400001151
使用与实施例17中所述基本上相同的方法来得到呈白色固体的2-((2S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(3.6mg)。MS:555.6[M+H+]。
实施例20
2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(乙烯基磺酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物16)的合成
Figure BDA0002890336400001152
在Ar下于-50℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(40mg,0.082mmol)和TEA(16.6mg,0.616mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入乙烯磺酰氯(15.6mg,0.12mmol)。在温热至0℃保持5min后，加入水。将反应混合物用DCM萃取两次，合并有机层并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用EA:Hep＝10％-100％、然后用MeOH:DCM＝0-15％洗脱，得到呈白色固体的2-(1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(35mg,73.8％)。MS:577.6[M+H+]。
实施例21
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)的合成
Figure BDA0002890336400001161
用与实施例7中所述基本上相同的制备方法制备化合物17，其中用3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固体3.1mg。MS:529.5(M+H+)。
实施例22
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)的合成
Figure BDA0002890336400001162
用与实施例7中所述基本上相同的制备方法制备化合物18，其中用(S)-(1-甲基哌啶-2-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固体6mg。MS:555.6(M+H+)。
实施例23
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(3-吗啉基丙氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物19)的合成
Figure BDA0002890336400001171
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物19，其中用3-吗啉基丙烷-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到：白色固体3.5mg。MS:571.7(M+H+)。
实施例24
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺[萘-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物20)的合成
Figure BDA0002890336400001172
使用与实施例7中所述基本上相同的方法制备化合物20，其中用(S)-(4-甲基吗啉-2-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固体3.4mg。MS:557.7(M+H+)。
实施例25
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物21)
Figure BDA0002890336400001181
中间体：螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001182
步骤1：1-(2-溴乙氧基)-2-碘苯
Figure BDA0002890336400001183
在Ar下，将2-碘苯酚(10g,45.5mmol)、1,2-二溴乙烷(42.7g,227mmol)、碳酸钾(12.56g,91mmol)和KI(1.509g,9.09mmol)在THF(50mL)中的悬浮液于80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝9:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(12.19g,82％)。
步骤2：1-碘-2-(乙烯氧基)苯
Figure BDA0002890336400001184
在Ar下于室温下向1-(2-溴乙氧基)-2-碘苯(12.19g,37.3mmol)在干燥的DMSO(50mL)中的混合物中加入2-甲基丙烷-2-醇酸钾(6.28g,55.9mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝10:1洗脱，得到呈无色液体的标题化合物(8.35g,91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82-7.80(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.61-6.56(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.52-6.50(m,1H)。
步骤3：2’-(乙烯氧基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400001191
在Ar下将1-碘-2-(乙烯氧基)苯(4.6g,18.70mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(4.15g,18.70mmol)、碳酸钠(4.95g,46.7mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.763g,0.935mmol)在DME(12mL)/水(3mL)中的混合物于90℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将所得混合物用EA萃取两次。合并有机层，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至30％洗脱，得到呈棕色油的标题化合物(3.7g,92％)。MS:215.6(M+H+)。
步骤4：3-乙烯基-3-(2-(乙烯氧基)苯基)环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400001192
在Ar下于-78℃下向碘化铜(I)(4.00g,21.00mmol)和氯化锂(0.890g,21.00mmol)在干燥的THF中的悬浮液中加入乙烯基溴化镁(7.35g,56.0mmol)，然后将混合物于-78℃下搅拌0.5小时。加入在干燥的THF中的2’-(乙烯氧基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(3g,14.00mmol)(30min加完)。然后将反应混合物于-78℃下搅拌2h。
用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取两次。合并有机层，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(2.53g,74.6％)。MS:243.5(M+H+)。
步骤5：螺[色烯-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001193
在Ar下，将3-乙烯基-3-(2-(乙烯氧基)苯基)环己烷-1-酮(2.53g,10.44mmol)和Grubbs ii(0.886g,1.044mmol)在DCM(250mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。除去挥发物，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝6:1洗脱，得到呈棕色油的标题化合物(2.18g,97％)。MS:215.2(M+H+)。
步骤6：螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001201
将螺[色烯-4,1’-环己烷]-3’-酮(2.18g,10.17mmol)和Pd/C(0.541g,5.09mmol)在EA(30mL)中的混合物于室温下在H2条件下搅拌4小时。浓缩滤液，得到呈无色油的粗制标题化合物(2.08g,95％)。MS:217.2(M+H+)。
步骤7：3’-氧代螺[色烷-4,1’-环己烷]-4’-羧酸甲酯
Figure BDA0002890336400001202
在Ar下于70℃下向NaH(1.154g,28.9mmol)和碳酸二甲酯(4.33g,48.1mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中逐滴加入在THF中的螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮(2.08g,9.62mmol)，然后将所得混合物于70℃下搅拌2h。在冷却至室温后，加入饱和NH4Cl，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷＝1:9洗脱，得到呈无色油的标题化合物(2.49g,94％)。MS:275.3(M+H+)。
步骤8：2’-氨基-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-醇
Figure BDA0002890336400001203
在Ar下将盐酸胍(2.60g,27.2mmol)、碳酸钾(4.14g,30.0mmol)和3’-氧代螺[色烷-4,1’-环己烷]-4’-羧酸甲酯(2.49g,9.08mmol)在干燥的DMF(20mL)中的混合物于85℃下搅拌3h。在冷却至室温后，加入水，并通过AcOH酸化至pH＝6。收集沉淀物，得到标题化合物(2.6g,粗制)。MS:284.3(M+H+)。
步骤9：5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’-二醇
Figure BDA0002890336400001211
在Ar下，向2’-氨基-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-醇(2.6g,粗制)在AcOH(20mL)中的混合物中加入在10ml水中的亚硝酸钠(12.53g,182mmol)，然后将混合物于70℃下搅拌2h。反应后，在真空中减少AcOH，得到残余物，将其用冷水处理，收集沉淀出的固体并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.7g,65.9％)。MS:285.3(M+H+)。
步骤10：2’,4’-二氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]
Figure BDA0002890336400001212
在Ar下，将5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’-二醇(700mg,2.462mmol)和DIEA(955mg,7.39mmol)在POCl3(20mL)中的混合物于110℃下搅拌2h。在减压除去挥发物得到残余物后，将其溶解在EA中，用NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝5:1洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(550mg,69.5％)。MS:321.2(M+H+)。
步骤11：(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001221
在Ar下，将2’,4’-二氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉](550mg,1.712mmol)、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(339mg,1.712mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(885mg,6.85mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于50℃下搅拌2h。在起始材料消失后，加入二碳酸二叔丁酯(3737mg,17.12mmol)，并将所得混合物于50℃下再搅拌1h。在冷却至室温后，加入水，并将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/PE从0％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(798mg,91％)。MS:510.3(M+H+)。
步骤12：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001222
在Ar下，将(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(790mg,1.549mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(268mg,2.323mmol)、Pd2(dba)3(142mg,0.155mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(96mg、0.155mmol)和2-甲基丙烷-2-醇酸钠(298mg,3.10mmol)在干燥的甲苯(12mL)中的混合物于110℃下搅拌2h。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用DCM/MeOH从0％至10％洗脱，得到呈棕色固体的标题化合物(500mg,54.8％)。MS:589.8(M+H+)。
步骤13：2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400001231
在Ar下，将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.849mmol)在TFA(3mL)/DCM(5ml)中的混合物于室温下搅拌2h。减压除去挥发物，得到残余物，将其在DCM和NaHCO3溶液之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈淡黄色油的标题化合物(260mg,62％)。MS:489.4(M+H+)。
步骤14：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400001232
在Ar下于0℃下向2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(260mg,0.53mmol)和DIPEA(220mg,1.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(154mg,1.699mmol)。30min后，加入水，将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，将其通过制备-HPLC纯化，得到标题化合物(143mg)，浓缩得到粗产物，将其通过制备-HPLC纯化，得到呈白色固体的纯净产物。MS:543.8(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.31-7.21(m,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.20-6.16(m,1H),5.77(d,J＝10.8Hz,1H),4.96-4.76(m,1H),4.39-3.61(m,8H),3.23-2.49(m,11H),2.33(s,3H),2.18-2.06(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.72-1.54(m,4H)。
实施例26
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(8-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物22)
Figure BDA0002890336400001241
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例26。其中使用8-氯螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮，得到白色固体3.1mg。MS:578.4(M+H+)。1H NMR(400MHz,)δ7.44-7.35(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.94-6.79(m,2H),6.20-6.16(m,1H),6.78-6.76(m,1H),4.95-4.75(m,1H),4.26-3.63(m,7H),3.27-2.61(m,10H),2.34(s,3H),2.18-1.83(m,6H),1.75-1.45(m,4H)。
实施例27
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6,8-二氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物23)
Figure BDA0002890336400001251
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例27。其中使用6,8-二氯螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮，得到白色固体2.7mg。MS:612.9(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.14(m,1H),6.91-6.81(m,2H),6.18(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.77(d,J＝10.8Hz,1H),4.94-4.74(m,1H),4.34-3.93(m,7H),3.27-2.49(m,10H),2.34(s,3H),2.21-1.89(m,6H),1.68-1.42(m,4H)。
实施例28
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物24)
Figure BDA0002890336400001252
中间体：螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001253
步骤1：3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001254
在Ar下于0℃下向异色烷-3-酮(12.0g,80.1mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(36.56g,85.02mmol)在125mL DMF中的混合物中缓慢(1小时)加入氢化钠(6.48g,160.2mmol)，然后将混合物于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(30mL)溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至40％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(10.4g,39.8％)。MS:323.2(M+H+)。
步骤2：(3-(苄氧基)-1-(2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001261
在Ar下于0℃下向在THF(125mL)中的3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮(8.0g,24.81mmol)中逐滴加入LiAlH4(2.5M,2.4g,63.2mmol)的THF溶液，然后将反应混合物于室温下搅拌1小时。在冰水条件下向反应混合物中加入水(3mL)和3ml 15％的NaOH水溶液(3mL)，然后加入另一批水(6mL)并室温搅拌30min。加入Na2SO4并将混合物再搅拌30min。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至50％洗脱，得到标题化合物(5.3g,65.4％)。MS:327.2(M+H+)。
步骤3：3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001262
在Ar下于0℃下向三苯基膦(3.54g,12.88mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入在15ml甲苯中的二异丙基-二氮烯-1,2-二羧酸酯(2.60g,12.88mmol,1.05)，其后在此温度下搅拌20min。向反应混合物中加入在甲苯(10mL)中的(3-(苄氧基)-1-(2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇(步骤2,4.0g,12.24mmol)，然后于室温下搅拌过夜。加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0-30％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.5g,39.7％)。MS:309.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.04(m,8H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),4.78(s,2H),4.55(s,2H),3.87(d,J＝11.6Hz,1H),3.74(d,J＝11.5Hz,1H),3.61–3.48(m,1H),2.25–2.15(m,2H),1.94–1.44(m,5H),1.45–1.16(m,1H)。
步骤4：螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001271
将PdOH2(769.6mg,4.84mmol)和3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷](1.5g,4.84mmol)在MeOH(30mL)中的混合物于50℃下在H2条件下搅拌过夜。反应后，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.0g,94.3％)。MS:219.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.28–7.11(m,2H),6.96(d,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.78(s,2H),3.89(d,J＝11.6Hz,1H),3.86–3.78(m,1H),3.75(d,J＝11.6Hz,1H),2.14–2.07(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.64–1.50(m,1H),1.50–1.44(m,1H),1.38–1.23(m,1H)。
步骤5：螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001272
在Ar下于室温下向螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(1.15g,5.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DMP(3.35g,7.90mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。用Na2S2SO3的溶液淬灭，然后加入水。将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至50％洗脱，得到标题化合物(1.0g,88％)。MS:217.2(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例28。其中使用螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体108mg。MS:543.3(M+H+)。
实施例29
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物25)
Figure BDA0002890336400001281
中间体：2-甲基螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001282
步骤1：2-(2-溴苯氧基)丙酸甲酯
Figure BDA0002890336400001283
在经氮气吹扫的250mL二颈圆底烧瓶中，在氮气下将2-溴苯酚(17.2g,99mmol)、三苯基膦(26.1g,99mmol)和2-羟基丙酸甲酯(9.83g,94mmol)溶解在THF(100mL)中。于0℃下向反应混合物中逐滴加入DIAD(21.11g,104mmol)。将所得溶液搅拌16小时。浓缩所得溶液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/Hep从0-20％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(17g,66.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.27–7.19(m,1H),6.90(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.79(q,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：2-(2-溴苯氧基)丙烷-1-醇
Figure BDA0002890336400001291
在经氮气吹扫的250mL二颈圆底烧瓶中，在氮气下将2-(2-溴苯氧基)丙酸甲酯(7.5g,28.9mmol)溶解在MeOH(50mL)中。于0℃下向反应混合物中加入NaBH4(3.83g,101mmol)。将所得溶液于室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并浓缩。加入H2O(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取所得溶液，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈黄色油的粗制标题化合物(6.3g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.89(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.57–4.54(m,1H),3.85–3.72(m,2H),2.24(t,J＝6.6Hz,1H),1.37(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤3：1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯
Figure BDA0002890336400001292
在经氮气吹扫的250mL二颈圆底烧瓶中，在氮气下将咪唑(2.56g,37.6mmol)和三苯基膦(9.15g,34.9mmol)溶解在DCM(80mL)中。于0℃下向反应混合物中逐滴加入在DCM(40mL)中的2-(2-溴苯氧基)丙烷-1-醇(6.2g,26.8mmol)。将所得溶液于室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中一次性加入碘(10.21g,40.2mmol,1.5)。将所得溶液于室温下再搅拌3小时。用饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，所得溶液用DCM萃取三次，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/Hep从0％至10％洗脱，得到呈黄色油的1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯(6g,65.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.90(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.50–4.38(m,1H),3.46(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),3.35(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),1.55(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤4：1-溴-2-(丙-1-烯-2-氧基)苯
Figure BDA0002890336400001301
在Ar下将1-溴-2-((1-碘丙烷-2-基)氧)苯(6g,17.60mmol)和2-甲基丙烷-2-醇酸钾(3.95g,35.2mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物于80℃下搅拌2小时。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用庚烷/EA从0至10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(3g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.05(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),3.81(d,J＝2.0Hz,1H),2.06(d,J＝0.9Hz,3H)。
步骤5：2’-(丙-1-烯-2-氧基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400001302
在经氮气吹扫的250mL圆底烧瓶中，将1-溴-2-(丙-1-烯-2-氧基)苯(3g,14.08mmol,1.000)溶解在DME(80mL)和水(26mL)中。向反应混合物中一次性加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(3.75g,16.90mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.575g,0.704mmol)、Na2CO3(4.48g,42.2mmol)。将所得混合物于90℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将所得混合物用EA萃取三次，真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0～30％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(2.3g,71.6％)。MS:229.3(M+H+)。
步骤6：3-(2-(丙-1-烯-2-氧基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400001303
在Ar下于-78℃下向碘化铜(I)(626mg,3.29mmol)和氯化锂(139mg,3.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入在THF(6.5mL)中的乙烯基溴化镁(862mg,6.57mmol)，30min后，向混合物中加入在THF(5mL)中的2’-(丙-1-烯-2-氧基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(500mg,2.190mmol)，搅拌1小时。然后于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0～15％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(200mg,35.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.23(tt,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.05–5.93(m,1H),5.17(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),5.04(dd,J＝17.6,1.7Hz,1H),4.23(d,J＝1.8Hz,1H),4.03(d,J＝1.8Hz,1H),2.97–2.86(m,1H),2.86–2.77(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.42–2.25(m,2H),2.06–2.01(m,1H),1.98(d,J＝1.4Hz,3H),1.97–1.80(m,1H),1.79–1.67(m,1H)。
步骤7：2-甲基螺[色烯-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001311
在经氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将3-(2-(丙-1-烯-2-氧基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮(1.2g,4.68mmol)和Grubbs ii(0.199g,0.234mmol)在DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌14小时。在减压除去挥发物得到粗残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0至10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(1.1g,103％)。MS:229.3(M+H+)。
步骤8：2-甲基螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001321
将2-甲基螺[色烯-4,1’-环己烷]-3’-酮(1.5g,6.57mmol)和Pd/C(0.070g,0.657mmol)在EA(20mL)中的混合物于35℃下在H2条件下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到呈黄色油的标题化合物(1.2g,79％)。MS:231.1(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例29。其中使用2-甲基螺[色烷-4,1’-环己烷]-3’-酮，得到白色固体200mg。MS:557.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.78(d,J＝10.7Hz,1H),4.99–4.69(m,1H),4.40–4.29(m,1H),4.28–3.98(m,3H),3.97–3.70(m,2H),3.29–3.05(m,3H),3.03–2.78(m,4H),2.77–2.54(m,1H),2.48–2.42(m,2H),2.35(s,3H),2.24–2.06(m,2H),2.04–1.81(m,3H),1.78–1.42(m,5H),1.41–1.23(m,3H)。
实施例30
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(8-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物26)
Figure BDA0002890336400001322
中间体：8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001331
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸
Figure BDA0002890336400001332
在Ar下于室温下向3-氧代丁酸乙酯(2.377g,18.26mmol)和乙醇酸钠(1.864g,27.4mmol)在乙醇(30mL)中的混合物中加入2-溴-6-氟苯甲酸(2g,9.13mmol)和溴化铜(I)(1.310g,9.13mmol)，然后将混合物于回流下搅拌2小时。在冷却至室温后，真空浓缩滤液，得到残余物，将其用2M HCl溶液酸化，并将所得混合物用CH2Cl2萃取三次。合并有机层，用NaHCO3溶液洗涤，分离水层，用2M HCl酸化至pH 1并用CH2Cl2再萃取两次。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈油的标题产物(1.84g,89％)。MS:209.3(M-H2O+H+).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(br,1H),7.50-7.44(m,1H),7.25-1.18(m,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.84(s,2H),1.16(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸
Figure BDA0002890336400001333
在Ar下于0℃下向2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸(18g,80mmol)和TEA(8.86g,88mmol)在DCM(160mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(9.50g,88mmol)。在于室温下搅拌2h后，通过加入1M HCl淬灭混合物并用CH2Cl2萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物，将其溶解在THF(200mL)中，然后于-15℃下向上述混合物中加入NaBH4(6.02g,159mmol)的冷(0℃)水(60mL)溶液。在于-15℃下搅拌1小时后，通过加入1MHCl淬灭混合物并用Et2O萃取两次。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物与Ts-OH(0.757g,3.98mmol)一起在甲苯(180mL)中于80℃下加热1小时。在冷却至室温后，浓缩混合物，用EA稀释并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝3:1洗脱，得到呈棕色固体的标题化合物(9.45g,71.5％)。MS:167.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.37(m,1H),7.19-7.15(m,2H),5.42(s,2H),3.87(s,2H)。
步骤3：3-(苄氧基)-8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001341
在Ar下于室温下向氢化钠(1.769g,44.2mmol)在20ml DMF中的溶液中逐滴加入8-氟异色烷-3-酮(3.5g,21.07mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(9.51g,22.12mmol)在DMF(20mL)中的溶液，然后将反应于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭，所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，浓缩得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至40％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(4.28g,59.7％)。MS:341.5(M+H+)。
步骤4：(3-(苄氧基)-1-(2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001342
在Ar下于冰水条件下向3-(苄氧基)-8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮(4.28g,12.57mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.432g,37.7mmol)。在室温下搅拌3小时后，在冰水条件下小心地逐滴加入1.4ml水，然后是1.4ml 2M的NaOH、1.4ml水，然后用EA稀释混合物，并将混合物于室温下搅拌1小时。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝1:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(2.33g,56.8％)。MS:345.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.21(m,5H),7.06-6.99(m,3H),4.88(d,J＝2.4Hz,2H),4.53-4.39(m,2H),3.85-3.77(m,3H),2.37-2.29(m,3H),2.16-2.02(m,2H),1.95-1.79(m,3H),1.60-1.54(m,2H)。
步骤5：3-(苄氧基)-8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001351
在Ar下，在三个100mL三颈瓶中，将三苯基膦(2.102g,8.01mmol)溶解在THF(40mL)中。将反应混合物冷却至0℃，向反应混合物中加入在10mL THF中的(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(1.620g,8.01mmol)，10min后，向反应混合物中加入在20mL干燥的THF中的(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇(步骤4,2.3g,6.68mmol)。然后将混合物于室温下搅拌过夜。反应后，真空除去挥发物，得到粗残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝5:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.22g,56.0％)。327.3(M+H+)。
步骤6：8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001352
将3-(苄氧基)-8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷](1.22g,3.74mmol)和Pd(OH)2(0.157g,1.121mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于室温下在H2下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到呈无色油的标题化合物(800mg,91％)。219.2(M-H2O+H+)。
步骤7：8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001361
在Ar下于室温下向8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(167mg,0.707mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DMP(450mg,1.060mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3、饱和Na2S2O3溶液，将所得混合物用DCM萃取两次，合并有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝3:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(110mg,66.4％)。235.3(M-H2O+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例30。其中使用8’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体66mg。MS:561.7(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.24(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.18(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.76(d,J＝11.2Hz,1H),4.95-4.74(m,3H),4.38-3.99(m,3H),3.91-3.55(m,4H),3.27-2.53(m,11H),2.32(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.96-1.54(m,5H)。
实施例31：
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物27)
Figure BDA0002890336400001362
中间体：5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001371
步骤1：3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002890336400001372
在Ar下，将3-氟-2-甲基苯甲酸(5g,32.4mmol)和H2SO4(1mL)在MeOH(80mL)中的混合物于80℃下搅拌过夜。在减压除去挥发物后，加入NaHCO3的溶液。将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈淡黄色油的标题化合物(4.14g,76％)。
步骤2：2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0002890336400001373
在Ar下，将3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.07g,12.31mmol)、AIBN(0.707g,4.31mmol)、NBS(2.213g,12.43mmol)在CCl4(75mL)中的混合物于80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/Hex从0至30％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(3.0g,99％)。
步骤3：2-(氰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0002890336400001374
在Ar下于0℃下向TMS-CN(1.205g,12.14mmol)和TBAF(3.17g,12.14mmol)在THF(80ml)中的溶液中加入2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3g,12.14mmol)，然后加到混合物中，于室温下搅拌4h，向混合物中加入水，用EA萃取3次，合并EA，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法纯化(EA/HEX从0至30％)，得到标题化合物(2.1g,90％)固体。MS:194.2(M+H+)。
步骤4：2-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙腈
Figure BDA0002890336400001381
在Ar下于室温下向2-(氰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.5g,33.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中分批加入LiBH4(1.466g,67.3mmol)，然后将混合物于室温下搅拌过夜。用NH4Cl水溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到呈白色固体的粗制标题化合物(5.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步中。
步骤5：2-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0002890336400001382
在Ar下，将氢氧化钠(1.332g,33.3mmol)、2-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙腈(5.5g,33.3mmol)在EtOH(50mL)/水(50mL)中的混合物于105℃下搅拌过夜。在除去挥发物后，将所得混合物用HCl溶液酸化，并用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈无色油的粗制标题化合物(5g)，其不经进一步纯化即用于下一步中。
步骤6：5-氟异色烷-3-酮
Figure BDA0002890336400001383
在Ar下，将Ts-OH(6.51g,34.2mmol)和2-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)乙酸(6.3g,34.2mmol)在甲苯(60mL)中的混合物于60℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(1.72g,30.3％)。
步骤7：3-(苄氧基)-5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001391
在Ar下于35℃下向氢化钠(60.7mg,2.53mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入5-氟异色烷-3-酮(200mg,1.204mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(518mg,1.204mmol)在DMF(20mL)中的混合物，然后将混合物于60℃下搅拌30min。在冷却至室温后，加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(293mg,71.5％)。MS:341.6(M+H+)。
步骤8：(3-(苄氧基)-1-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001392
在Ar下于0℃下向(苄氧基)-5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮(1.5g,4.41mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LAH4(0.334g,8.81mmol)，然后将混合物于室温下搅拌3小时。加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至50％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(550mg,38.2％)。
步骤9：3-(苄氧基)-5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]的合成
Figure BDA0002890336400001393
在Ar下于0℃下向Ph3P(1293mg,4.93mmol)和DIAD(997mg,4.93mmol,1.2)在THF(10mL)中的混合物中加入DIAD(997mg,4.93mmol,1.2)并逐滴加入溶解在THF(10mL)中的(3-(苄氧基)-1-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇(1415mg,4.11mmol)，然后将混合物于室温下搅拌6小时。加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至10％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(880mg,65.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37–7.17(m,6H),7.01(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.67(s,2H),4.49(s,2H),3.85(d,J＝11.8Hz,1H),3.71(d,J＝11.8Hz,1H),3.60–3.49(m,1H),2.18–1.84(m,4H),1.71–1.57(m,2H),1.57–1.42(m,1H),1.23–1.11(m,1H)。
步骤10：5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇的合成
Figure BDA0002890336400001401
将Pd(OH)2(404mg,2.88mmol)和3-(苄氧基)-5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷](940mg,2.88mmol)在MeOH(20mL)中的混合物于25℃下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到呈白色固体的粗制标题化合物(678mg)。
步骤11：5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001402
在Ar下于0℃下向5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(678mg,2.87mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入PCC(3093mg,14.35mmol)，然后将其于室温下搅拌3小时。真空浓缩滤液，得到粗产物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至30％洗脱，得到标题化合物(551mg,82％)。MS:235.3(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例31。其中使用5’-氟螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体40mg。MS:561.7(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.90–6.74(m,1H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),5.03–4.62(m,3H),4.46–3.96(m,3H),3.96–3.53(m,5H),3.28–3.12(m,2H),3.10–2.58(m,8H),2.33(s,3H),2.26–2.04(m,2H),1.98–1.79(m,2H),1.76–1.51(m,3H)
实施例32
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物28)
Figure BDA0002890336400001411
使用与所述基本上相同的方法制备实施例32，得到白色固体36mg。MS:579.9(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27(td,J＝7.9,5.3Hz,1H),7.05(dd,J＝12.4,8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.47–5.14(m,2H),5.03–4.00(m,4H),3.98–3.68(m,4H),3.30–3.27(m,3H),3.21(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),3.05–2.75(m,4H),2.64(d,J＝4.7Hz,2H),2.56–2.50(m,3H),2.33(s,3H),2.27–2.10(m,2H),1.98–1.79(m,2H),1.74–1.51(m,3H)。
实施例33
1-(3-(5-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮(化合物29)
Figure BDA0002890336400001412
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例33。其中用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐，得到白色固体28mg。MS:548.7(M+H+)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.34–7.20(m,1H),7.04(dd,J＝12.6,8.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.67(m,1H),6.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.5Hz,1H),5.02–4.54(m,4H),4.22(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),4.16–3.94(m,2H),3.83–3.69(m,2H),3.64(d,J＝12.8Hz,1H),3.28–3.12(m,1H),3.02–2.59(m,5H),2.55–2.51(m,2H),2.33(s,3H),2.22–2.21(m,2H),2.08–1.48(m,9H)。
实施例34
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-1H,6’H-螺[异喹啉-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物30)
Figure BDA0002890336400001421
中间体：2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-酮
Figure BDA0002890336400001422
步骤1：1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯
Figure BDA0002890336400001423
在Ar下，将氯三甲基硅烷(66.24g,609.6mmol)、碘化钠(208g,1392mmol)和(四氢呋喃-2-基)甲基乙酸酯(80.0g,555.2mmol)在乙腈(1000mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/庚烷从0至40％洗脱，得到呈油的标题化合物(128.0g,60.4％)。MS:382.9(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.80–4.68(m,1H),3.33(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),3.26(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.94–1.75(m,4H)。
步骤2：3’-氧代螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-基乙酸酯
Figure BDA0002890336400001431
在Ar下于冰水条件下向氢化钠(10.8g,270mmol)在80mL DMF中的溶液中逐滴加入异色烷-3-酮(20.0g,135.0mmol)和1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯(54.25mg,141.75mmol)在DMF(100mL)中的溶液，然后将混合物于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(100mL)溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至10％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(23.0g,62.1％)。MS:275.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.36(m,2H),7.30(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),5.63–5.48(m,2H),5.34(d,J＝14.7Hz,1H),2.51–2.33(m,1H),2.30–2.15(m,2H),2.03(s,4H),1.94–1.87(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.62(s,1H),1.50–1.38(m,1H),1.38–1.13(m,1H)。
步骤3：3-羟基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001432
在Ar下，将3’-氧代螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-基乙酸酯(3.0g,83.8mmol)和K2CO3(11.53g,83.7mmol,1.0)在100mL MeOH中的混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩滤液，得到呈油的粗制标题化合物(16.3g,83.70％)。MS:233.2(M+H+)。
步骤4：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮
Figure BDA0002890336400001441
在Ar下，将3-羟基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮(16.3g,70.17mmol)、咪唑(7.17g,105.30mmol)和TBS-Cl(15.49g,105.30mmol)在DMF(85mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(16.0g,65.82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),5.53(d,J＝14.6Hz,1H),5.32(d,J＝14.6Hz,1H),4.49(tt,J＝10.2,4.6Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),2.21–2.14(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.85–1.64(m,2H),1.46–1.35(m,1H),1.34–1.19(m,2H),0.91(s,9H),0.11(d,J＝2.3Hz,6H)。
步骤5：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-(2(羟甲基)苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001442
在Ar下于0℃下向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3’-酮(16.0g,46.24mmol)在THF(75mL)中的溶液中加入LiAlH4(5.24g,138.24mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入H2O(4mL)，然后加入4mL 15％的NaOH溶液，搅拌5min，再次加入8mL H2O，搅拌15min。最后，向混合物中加入Na2SO4并真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至50％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(8.0g,49.4％)。MS:351.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.27(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),4.95–4.81(m,2H),3.94(dd,J＝8.3,4.7Hz,3H),2.44–2.32(m,1H),2.17(d,J＝12.5Hz,1H),1.94–1.70(m,3H),1.42–1.21(m,3H),0.87(s,9H),0.08(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤6：甲磺酸2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-(((甲基磺酰)氧)甲基)环己基)苄基酯
Figure BDA0002890336400001451
在Ar下于0℃下向(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-(2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇(3.9g,11.12mmol)和TEA(4.50g,44.5mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入Ms-Cl(6.37g,55.6mmol)。15min后，用水淬灭，将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油的粗制标题化合物(5.5g)。MS:507.2(M+H+)。
步骤7：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]
Figure BDA0002890336400001452
在Ar下，将甲磺酸2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-(((甲基磺酰)氧)甲基)环己基)苄基酯(2.5g,4.93mmol)和甲胺(24.67mmol)在乙醇(5mL)中的混合物于100℃下在微波条件下搅拌1小时。反应后，真空除去挥发物，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至50％洗脱，得到标题化合物(1.0g,58.7％)。MS:346.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.87–3.68(m,1H),3.58(d,J＝14.6Hz,1H),3.46(d,J＝14.6Hz,1H),2.65(d,J＝11.6Hz,1H),2.42(s,4H),2.02–1.90(m,2H),1.85–1.66(m,3H),1.63–1.44(m,2H),1.42–1.23(m,1H),0.88(s,9H),0.06(d,J＝8.2Hz,6H)。
步骤8：2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-醇
Figure BDA0002890336400001461
在Ar下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉](1.3g,3.76mmol)在15mL THF中的溶液中加入TBAF(1.97g,7.52mmol)，并将反应于室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至100％洗脱，得到呈油的标题化合物(783mg,90％).MS:232.2(M+H+)。
步骤9：2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-酮
Figure BDA0002890336400001462
在Ar下于室温下向2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-醇(783mg,3.38mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入DMP(4.31g,10.15mmol)。在将混合物于室温下搅拌2小时后，用Na2S2SO3溶液淬灭，将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至100％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(682mg,88％)。MS:230.5(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例34。其中使用2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-酮，得到白色固体20mg。MS:556.4(M+H+)。
实施例35
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧桥-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物31)
Figure BDA0002890336400001471
步骤1：3-氧代螺[环己烷-1,4’-异硫代色烷]-4-羧酸甲酯
Figure BDA0002890336400001472
在Ar下于70℃下向碳酸二甲酯(1.55g,17.22mmol)和NaH(275mg,6.89mmol)在THF(8mL)中的混合物中逐滴加入在THF(5mL)中的螺[环己烷-1,4’-异硫代色烷]-3-酮(800mg,3.44mmol)，然后将混合物于此温度下搅拌3小时。在冷却至室温后，用NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至40％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(480mg,48.0％)。MS:291.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.16–7.06(m,2H),3.85(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(d,J＝15.9Hz,1H),2.84(dd,J＝13.7,1.4Hz,1H),2.77(d,J＝13.7Hz,1H),2.72–2.67(m,2H),2.45–2.34(m,1H),2.34–2.23(m,1H),2.17–2.03(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
步骤2：5’,8’-二氢-1’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮
Figure BDA0002890336400001481
在Ar下，将3-氧代螺[环己烷-1,4’-异硫代色烷]-4-羧酸甲酯(480mg,1.65mmol)、盐酸胍(361mg,3.31mmol)和K2CO3(685mg,4.96mmol)在DMF(10ml)中的混合物于85℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，加入水(15mL)。加入AcOH调节pH＝6，得到为2’-氨基-5’,8’-二氢-3’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮的沉淀物，将其重新溶解在AcOH(12mL)中，于70℃下向上述溶液中逐滴加入在水(6mL)中的亚硝酸钠(2.28g,33.1mmol)，然后将混合物于此温度下再搅拌30min。在减压除去挥发物得到残余物后，将其用水(6mL)处理，并收集所形成的沉淀物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(411mg,82.9％)。MS:301.2(M+H+)。
步骤3：2’,4’-二氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]
Figure BDA0002890336400001482
在Ar下，让5’,8’-二氢-1’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(500mg,1.66mmol)和DIPEA(357mg,5.31mmol)在POCl3(15mL)中回流5小时。在减压除去POCl3得到残余物后，将其溶解在DCM中，所得混合物用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(350mg,62.3％)。MS:338.1(M+H+)。
步骤4：(2S)-4-(2’-氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001491
在Ar下，将2’,4’-二氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉](350mg,1.038mmol)、DIPEA(671mg,5.19mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(411mg,2.076mmol)在DMSO(8mL)中的混合物于50℃下搅拌3小时。向上述混合物中加入Boc-酸酐(222.4mg,1.02mmol)，并于55℃下再搅拌1小时。在冷却至室温后，加入水，将所得混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至50％洗脱，得到标题化合物(450mg,82.42％)。MS:526.3(M+H+)。
步骤5：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001492
在Ar下，将4-(2’-氯-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.760mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(175mg,1.521mmol)、BINAP(95mg,0.152mmol)、叔丁醇钠(183mg,1.901mmol)和Pd2(dba)3(69.6mg,0.076mmol)、甲苯(12mL)的混合物于110℃下搅拌3小时。在真空除去挥发物得到黑色残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用MeOH/DCM从0％至10％洗脱，得到呈固体的标题化合物(320mg,69.6％)。MS:605.4(M+H+)。
步骤6：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧桥-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001501
在Ar下于室温下向(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg,0.529mmol)在MeOH(8mL)/丙酮(4mL)/H2O(4mL)中的溶液中加入过一硫酸氢钾复合盐(161mg,1.058mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。反应后，用Na2S2SO3溶液淬灭，减压除去所有溶剂，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用甲醇/二氯甲烷从0至30％洗脱，得到粗制标题化合物(240mg,71.2％)。MS:637.4(M+H+)。
步骤7：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧桥-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400001502
在Ar下，将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氧桥-5’,8’-二氢-6’H-螺[异硫代色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(240mg,粗制)在TFA(1mL)/DCM(4mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。在减压除去所有溶剂得到残余物后，将其溶解在DCM(5mL)中，在冰水条件下向上述混合物中加入TEA(152mg,1.5mmol)和丙烯酰氯(53mg,0.6mmol)。1小时后，加入水，将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过制备-HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(16mg,7.2％)。MS:591.3(M+H+)。
实施例36：
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物32)
Figure BDA0002890336400001511
中间体：1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001512
步骤1：3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-酮
Figure BDA0002890336400001513
向(3-(苄氧基)-1-(2-(羟甲基)苯基)环己基)甲醇(2.4g,7.35mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入MnO2(6.39g,73.5mmol)，然后将反应混合物于60℃下搅拌3小时。
真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至20％洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.0g,84％)。MS:323.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.37–7.21(m,5H),4.61–4.53(m,2H),4.39(d,J＝11.4Hz,1H),4.31(d,J＝11.4Hz,1H),3.69–3.56(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.21–2.11(m,1H),1.92–1.74(m,2H),1.68–1.50(m,2H),1.43–1.22(m,2H)。
步骤2：3-(苄氧基)-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-醇
Figure BDA0002890336400001521
在Ar下于0℃下向3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-酮(4.3g,13.34mmol,1.00)在THF(40mL)中的溶液中加入3M的甲基溴化镁(4.77g,40.0mmol)，其后将混合物于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至30％洗脱，得到呈固体的标题化合物(3.6g,80％)。MS:339.2(M+H+)。
步骤3：3-(苄氧基)-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001522
在Ar下向3-(苄氧基)-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-醇(3.2g,9.45mmol)在TFA(20mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(4.40g,37.8mmol)，然后将混合物于60℃下搅拌1小时。真空除去挥发物，得到残余物，加入乙酸乙酯，将所得混合物用饱和NaHCO3(100mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(2.8g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.36(m,1H),7.36–7.29(m,4H),7.28–7.11(m,3H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),4.91–4.82(m,1H),4.57–4.50(m,2H),4.16–4.01(m,1H),3.57–3.41(m,2H),2.29–2.15(m,1H),2.09–1.69(m,4H),1.64–1.49(m,5H),1.46–1.24(m,1H)。
步骤4：1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001531
将Pd(OH)2(1.341g,9.55mmol)和3-(苄氧基)-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷](2.8g,8.68mmol)在30mL MeOH中的混合物于50℃下在H2条件下搅拌4小时。反应后，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.9g,94％)。MS:233.2(M+H+)。
步骤5：1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001532
在0℃下向1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(1.9g,8.18mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DMP(5.20g,12.27mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1小时，加入Na2S2SO3溶液。将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从10％至70％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.53g,81％)。MS:231.2(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例36。其中使用1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体630mg。MS:557.4(M+H+)。
实施例37
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(三氟甲基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物33)
Figure BDA0002890336400001541
中间体：1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001542
步骤1：((3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-基)氧)三甲基硅烷
Figure BDA0002890336400001543
在Ar下于冰水条件下向3-(苄氧基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-酮(1.8g,5.58mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(1.191g,8.37mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入在THF(0.8mL)中的TBAF(0.219g,0.837mmol)。在于室温下搅拌1小时后，真空除去挥发物，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0～10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(2.1g,81％)。
步骤2：3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-醇
Figure BDA0002890336400001544
在Ar下，将((3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-基)氧)三甲基硅烷(2.3g,4.95mmol)和四丁基氟化铵(1.29g,4.95mmol)在THF(20mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。在减压除去挥发物得到粗产物后，将其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0～15％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(1.7g,87％)。MS:375.1(M-H2O+H+)。
步骤3：3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001551
在Ar下于冰水条件下向3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-1’-醇(800mg,2.039mmol)在TFA(6mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(948mg,8.15mmol)。在室温下搅拌1小时后，真空除去挥发物，得到残余物，加入EA，所得混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0～10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(600mg,78％)。MS:377.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.32(m,5H),7.32–7.29(m,1H),7.28–7.23(m,1H),5.22–5.08(m,1H),4.57(d,J＝4.0Hz,2H),4.12–3.99(m,1H),3.90–3.73(m,1H),3.64–3.50(m,1H),2.29–2.10(m,2H),1.93–1.60(m,4H),1.55–1.25(m,2H)。
步骤4：1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001552
将3-(苄氧基)-1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷](800mg,2.125mmol)和Pd(OH)2(328mg,2.338mmol)在10mL MeOH中的混合物于50℃下在H2条件下搅拌4小时。真空浓缩滤液，得到呈黄色油的粗制标题化合物(600mg,99％)。MS:269.1(M-H2O+H+)。
步骤5：1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001561
在Ar下于室温下向1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(1.0g,3.49mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DMP(1.481g,3.49mmol)。1小时后，加入Na2S2SO3溶液。将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0～15％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(900mg,91％)。MS:285.1(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例37。其中使用1’-(三氟甲基)螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体630mg。MS:611.4(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.33(m,4H),6.59(s,1H),6.41(d,J＝16.5Hz,1H),5.84(d,J＝10.6Hz,1H),5.34–4.98(m,1H),4.44–4.34(m,1H),4.21–3.99(m,4H),3.97–3.90(m,2H),3.78(t,J＝10.4Hz,1H),3.43–3.28(m,1H),3.16–2.94(m,4H),2.91–2.78(m,2H),2.74–2.65(m,3H),2.64–2.56(m,1H),2.50(s,3H),2.34–1.97(m,3H),1.96–1.67(m,4H)。
实施例38
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(1,1-二甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)
Figure BDA0002890336400001571
中间体：1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001572
步骤1：3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己烷-1-甲腈
Figure BDA0002890336400001573
在Ar下，在配备有磁力搅拌器和温度计的3-颈圆底烧瓶中加入DMF(10mL)。然后加入NaH(0.898g,22.44mmol)并在冰水浴下逐滴加入2-(2-溴苯基)乙腈(2g,10.20mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(4.61g,10.71mmol)在DMF(10mL)中的混合物。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，将混合物在EtOAc/H2O之间分配，分离有机物，用盐水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用PE:EtOAc＝10:1洗脱，得到呈无色油的所需化合物(2.6g,68.8％)。MS:370.1(M+H+)。
步骤2：3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己烷-1-甲醛
Figure BDA0002890336400001574
在Ar下于-78℃下在配备有磁力搅拌器和温度计的3-颈圆底烧瓶中加入在无水DCM(30mL)中的3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己烷-1-甲腈(5.1g,13.77mmol)。然后逐滴加入1N的DIBAL-H(3.92g,27.5mmol)并将反应搅拌1h。由1N的HCl溶液淬灭反应，将溶液在DCM/H2O之间分配，用盐水冲洗有机物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(3.2g,62.2％)。MS:264.9(M-BnO-)。
步骤3：(3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001581
在Ar下于0℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己烷-1-甲醛(500mg,1.339mmol)在THF(10mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(76mg,2.009mmol)，然后将混合物于室温下搅拌30min。向反应混合物中加入饱和NH4Cl，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油的标题化合物(500mg,99％)。
步骤4：2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002890336400001582
在Ar下将(3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己基)甲醇(500mg,1.332mmol)、DHP(224mg,2.66mmol)和PPTS(33.5mg,0.133mmol)在THF(10mL)中的混合物于55℃下搅拌12h。在冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和NaCl溶液，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(630mg,103％)。
步骤5：2-((3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002890336400001591
在Ar下将2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(950mg,2.068mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1042mg,6.20mmol)、K2CO3(857mg,6.20mmol)和PdCl2(dppf)(303mg,0.414mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的混合物于100℃下搅拌5h。在冷却至室温后，向反应混合物中加入H2O，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(680mg,78％)。MS:421.4(M+H+)。
步骤6：(3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001592
在Ar下，将2-((3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(680mg,1.617mmol)和PPTS(40.6mg,0.162mmol)在MeOH(20mL)中的混合物于60℃下搅拌8h。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至20％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(560mg,103％)。MS:319.2(M-H2O+H+)。
步骤7：3-(苄氧基)-1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001593
在Ar下，将(3-(苄氧基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)环己基)甲醇(560mg,1.664mmol)和57％的HI(74.7mg,0.333mmol)在MeCN(15mL)中的混合物于室温下搅拌1.5h。向反应混合物中加入饱和NaHCO3，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(380mg,67.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40–7.31(m,6H),7.23–7.14(m,2H),7.10–7.05(m,1H),4.55(s,2H),3.85–3.71(m,2H),3.63–3.51(m,1H),2.26–2.09(m,2H),1.86–1.60(m,4H),1.54(s,3H),1.52(s,3H),1.44–1.35(m,2H)。
步骤8：1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001601
将3-(苄氧基)-1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷](380mg,1.129mmol)和Pd(OH)2(238mg,0.339mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于室温下在H2下搅拌26小时。真空浓缩滤液，得到标题化合物(270mg,97％)。MS:229.3(M-H2O+H+)。
步骤9：1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001602
将1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(270mg,1.096mmol)和PCC(0.709g,3.29mmol)在DCM(30ml)中的混合物于室温下搅拌6h。将反应混合物通过硅胶过滤并用二氯甲烷冲洗滤饼。合并有机层，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至10％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(250mg,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25–7.18(m,3H),7.13–7.08(m,1H),3.73–3.62(m,2H),2.71(d,J＝14.3Hz,1H),2.50–2.43(m,2H),2.34(d,J＝14.4Hz,1H),2.11–1.86(m,4H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)。MS:245.1(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例38。其中使用1’,1’-二甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体17mg。MS:571.2(M+H+)。
实施例39
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(8-氟-1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35)
Figure BDA0002890336400001611
中间体：8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001612
步骤1：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯
Figure BDA0002890336400001613
在经氮气吹扫的250mL圆底烧瓶中，将2-溴-1-氟-3-甲基苯(5g,26.5mmol)溶解在CCl4(60mL)中，向反应混合物中一次性加入NBS(4.71g,26.5mmol)和过氧化苯甲酰(0.320g,1.323mmol)。在于90℃下搅拌2小时后，真空除去所有挥发物，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(5g,70.6％)。
步骤2：2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈
Figure BDA0002890336400001621
在Ar下于室温下向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(5g,18.66mmol)和TMS-CN(1.851g,18.66mmol)在干燥的THF(60mL)中的混合物中加入TBAF(4.88g,18.66mmol)，然后将混合物于室温下搅拌过夜。加入EA，将所得混合物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝5:1洗脱，得到呈无色固体的标题化合物(3.18g,80％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36-7.34(m,2H),7.16-7.12(m,1H),3.87(s,2H)。
步骤3：3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己烷-1-甲腈
Figure BDA0002890336400001622
在100mL圆底烧瓶中于冰水条件下向氢化钠(1.216g,30.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中逐滴加入2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(3.1g,14.48mmol)和(((1,5-二碘戊烷-2-基)氧)甲基)苯(6.23g,14.48mmol)在DMF(30mL)中的混合物。在混合物于室温下搅拌过夜后，加入饱和NH4Cl溶液，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至40％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(2.57g,45.7％)。
MS:388.1.390.1(M+H+)。
步骤4：3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己烷-1-甲醛
Figure BDA0002890336400001623
在Ar下于-78℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己烷-1-甲腈(2.57g,6.62mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIBAL-H(147mg,1.034mmol)。在于-78℃下搅拌1小时后，用1N的HCl溶液淬灭并将所得混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油的标题化合物(2.13g,82％)。
步骤5：(3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001631
在Ar下于0℃下向3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己烷-1-甲醛(2.13g,5.44mmol)在THF(20mL)/MeOH(10mL)中的溶液中加入四氢硼酸钠(0.412g,10.89mmol)，然后将混合物于25℃下搅拌3小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至25％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.9g,89％)。MS:393.6(M+H+)。
步骤6：2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002890336400001632
在Ar下，将(3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己基)甲醇(1.9g,4.83mmol0)、TsOH(0.121g,0.483mmol)和DHP(0.813g,9.66mmol)在THF(15mL)中的混合物于50℃下搅拌10小时。用饱和NaCl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至10％洗脱，得到呈有色油(color oil)的标题化合物(1.92g,83％)。MS:499.2(M+Na+)。
步骤7：2-((3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002890336400001641
在Ar下，将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.742g,11.31mmol,3)、2-((3-(苄氧基)-1-(2-溴-3-氟苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(1.8g,3.77mmol)、K2CO3(1.563g,11.31mmol)和PdCl2(dppf)(0.552g,0.754mmol)在二噁烷(40mL)/水(10mL)中的混合物于100℃下搅拌2天。在冷却至室温后，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至10％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.44g,90％)。MS:425.4(M+H+)。
步骤8：(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)环己基)甲醇
Figure BDA0002890336400001642
在Ar下，将2-((3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)环己基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(1.44g,3.39mmol)和TsOH(0.085g,0.339mmol)在MeOH(20mL)中的混合物于60℃下搅拌6小时。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0至30％洗脱，得到呈有色油的标题化合物(1.06g,92％)。MS:341.8(M+H+)。
步骤9：3-(苄氧基)-8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]
Figure BDA0002890336400001643
在Ar下于室温下向(3-(苄氧基)-1-(3-氟-2-乙烯基苯基)环己基)甲醇(808mg,2.373mmol)、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(1373mg,4.75mmol)和6,6’-((1E,1’E)-((2,3-二甲基丁烷-2,3-二基)双(氮烷基亚基))双(甲烷基亚基))双(2,4-叔丁基苯酚)的Co+2螯合物(71.9mg,0.119mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中逐滴加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(638mg,4.75mmol)在20mL甲苯中的溶液，然后将混合物于室温下搅拌20小时。向混合物中加入乙酸乙酯并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝8:1洗脱，得到呈棕色油的标题化合物(708mg,88％)。341.6(M+H+)。
步骤10：8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇
Figure BDA0002890336400001651
将3-(苄氧基)-8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷](708mg,2.080mmol)和Pd(OH)2(292mg,2.080mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于室温下在H2下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到呈淡棕色油的粗制标题化合物(508mg,98％)。MS:251.3(M+H+)。
步骤11：8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001652
于0℃下向8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-醇(508mg,2.029mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入DMP(1722mg,4.06mmol)，然后将混合物于室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3和Na2SO3淬灭，将所得混合物用DCM萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝4:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(468mg,93％)。MS:249.3(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例39。其中使用8’-氟-1’-甲基螺[环己烷-1,4’-异色烷]-3-酮，得到白色固体15mg。MS:575.6(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.19(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.87-6.78(m,1H),6.17(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.09-4.99(m,1H),4.94-4.35(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.05-3.78(m,4H),3.61-3.55(m,1H),3.26-2.51(m,12H),2.37(s,3H),2.21-1.55(m,7H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例40
2-((2S)-4-(8-氟-1-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5’,8’-二氢-6’H-螺[异色烷-4,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物36)
Figure BDA0002890336400001661
使用与所述基本上相同的方法制备实施例40，得到白色固体57mg。MS:593.7(M+H+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.18(m,2H),7.07-7.03(m,1H),5.41-5.20(m,2H),5.09-4.99(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.93-3.83(m,3H),3.60-3.56(m,1H),3.22-2.49(m,13H),2.32(s,3H),2.17-1.54(m,7H),1.50(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例41
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-甲基-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-氧代-2,3,5’,8’-四氢-1H,6’H-螺[异喹啉-4,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物37)
Figure BDA0002890336400001671
中间体：2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-1’,3-二酮
Figure BDA0002890336400001672
步骤1：2-(3-乙酰氧基-1-氰基环己基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002890336400001673
在Ar下于冰水条件下向氢化钠(1.822g,45.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中逐滴加入2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3.8g,21.69mmol)和1,5-二碘戊烷-2-基乙酸酯(8.70g,22.78mmol)在DMF(20mL)中的混合物，然后将混合物于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至40％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(2.1g,32.1％)。MS:302.2(M+H+)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67-7.64(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42-7.35(m,1H),5.21-5.12(m,1H),3.98(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.03-1.97(m,5H),1.90-1.82(m,2H),1.41-1.31(m,1H)。
步骤2：2-(3-乙酰氧基-1-氰基环己基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002890336400001681
在Ar下于冰水条件下向2-(3-乙酰氧基-1-氰基环己基)苯甲酸甲酯(2.1g,6.97mmol)和氯化钴(II)六水合物(4.97g,20.91mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(853mg,21.4mmol)，其后在此温度下搅拌0.5小时。用NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至100％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(1.4g,73.5％)。MS:274.5(M+H+)。
步骤3：3-羟基-2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-1’-酮
Figure BDA0002890336400001682
在Ar下于0℃下向1’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-3-基乙酸酯(1.8g,6.59mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(0.790g,19.76mmol)，然后将混合物于0℃下搅拌30min。向混合物中加入碘甲烷(1.869g,13.17mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取两次，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，将其溶解在K2CO3(4.55g,32.9mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，并于室温下搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.43g,89％)。MS:246.5(M+H+)。
步骤4：2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-1’,3-二酮
Figure BDA0002890336400001691
在Ar下，将3-羟基-2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-1’-酮(1.38g,5.63mmol)和PCC(3.64g,16.88mmol)在DCM(10mL)中的混合物于0℃下搅拌过夜。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用PE/EA＝1:0-0:1洗脱，得到呈棕色固体的标题化合物(900mg,65.8％)。MS:244.5(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例41。其中使用2’-甲基-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-异喹啉]-1’,3-二酮，得到白色固体24mg。MS:570.5(M+H+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),7.27-7.10(m,1H),6.89-6.73(m,1H),6.19-6.15(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.93-4.72(m,1H),4.31-4.24(m,1H),4.08-3.51(m,7H),3.13-2.54(m,12H),2.35(d,J＝3.6Hz,3H),2.19-1.56(m,8H)。
实施例42
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(4’-氟-2”-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5”,8”-二氢-2’H,6”H-二螺[环丙烷-1,3’-茚-1’,7”-喹唑啉]-4”-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38)
Figure BDA0002890336400001692
中间体：4’-氟-2’H-二螺[环己烷-1,1’-茚-3’,1”-环丙烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001701
步骤1：4-氟二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环]
Figure BDA0002890336400001702
在Ar下，将4’-氟螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(30g,139mmol)、乙烷-1,2-二醇(12.92g,208mmol)和p-TsOH(26.4g,139mmol)在甲苯(120mL)中的混合物于110℃下搅拌过夜。在减压除去所有挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至20％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(29g,80％)。MS:261.2(M+H+)。
步骤2：4-氟二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-酮
Figure BDA0002890336400001703
在Ar下于室温下向9-BBN(14.5g,119mmol)在THF(120mL)中的溶液中逐滴加入4-氟二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环](27g,104mmol)，然后将混合物于70℃下搅拌5小时。在减压除去挥发物得到残余物后，将其重新溶解在DCM(200mL)中。于25℃下向上述混合物中非常缓慢地加入PCC(112g,519mmol)，然后将混合物于室温下搅拌过夜。减压浓缩滤液，得到黑色残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(20g,70％)。MS:277.8(M+H+)。
步骤3：4-氟-3-亚甲基-2,3-二氢二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环]
Figure BDA0002890336400001711
在Ar下于0℃下向甲基三苯基溴化鏻(4.27g,11.94mmol)在干燥的THF中的溶液中加入丁烷-1-醇酸钾(1.523g,13.57mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1h。加入4-氟二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环]-3(2H)-酮(1.5g,5.43mmol)，然后将混合物于室温下搅拌16h。用水稀释，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用Hex/EA＝20:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(980mg,65.8％)。MS:275.1(M+H+)。
步骤4：4’-氟-2’H-三螺[环丙烷-1,3’-茚-1’,1”-环己烷-3”,2”’-[1,3]二氧戊环]
Figure BDA0002890336400001712
在Ar下于0℃下向Et2O(40mL)和1N KOH水溶液(76mL)的混合物中分份加入1-甲基-1-亚硝基脲(3.9g,37.8mmol)，然后将混合物于0℃下搅拌20min。分离有机层，于-70℃下加到4-氟-3-亚甲基-2,3-二氢二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环](980mg,3.57mmol)在Et2O(30mL)中的溶液中。向混合物中加入二乙酰氧基钯(40mg,0.179mmol)并将所得混合物在-70℃至-20℃下搅拌2小时。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用Hex/EA＝10:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(930mg,90％)。MS:289.2(M+H+)。
步骤5：4’-氟-2’H-二螺[环己烷-1,1’-茚-3’,1”-环丙烷]-3-酮
Figure BDA0002890336400001713
在Ar下，将4’-氟-2’H-三螺[环丙烷-1,3’-茚-1’,1”-环己烷-3”,2”’-[1,3]二氧戊环](930mg,3.23mmol)在3N HCl(10mL)和THF(15mL)中的混合物于室温下搅拌12h。用水稀释，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用Hex/EA＝10:1洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(780mg,99％)。MS:245.3(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例42。其中使用4’-氟-2’H-二螺[环己烷-1,1’-茚-3’,1”-环丙烷]-3-酮，得到白色固体47mg。MS:571.5(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23–7.16(m,1H),7.11–6.81(m,3H),6.21(dd,J＝16.6,2.0Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.99–4.78(m,1H),4.28–4.00(m,3H),3.98-3.75(m,2H),3.70–3.45(m,1H),3.30–2.60(m,10H),2.37(s,3H),2.25–1.55(m,9H),1.33–1.23(m,2H),0.94–0.89(m,2H)。
实施例43
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-氟-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1a,5’,6a,8’-四氢-1H,6’H-螺[环丙[a]茚-6,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物39)
Figure BDA0002890336400001721
中间体：2’-氟-1a’,6a’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,6’-环丙[a]茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001722
步骤1：2-氟-1a,6a-二氢-1H-二螺[环丙[a]茚-6,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二二氧戊环]
Figure BDA0002890336400001731
在Ar下于0℃下向二乙基锌(294mg,2.382mmol)在干燥的DCM中的溶液中缓慢加入TFA(272mg,2.382mmol)在DCM中的溶液。30min后，向上述混合物中加入二碘甲烷(638mg,2.382mmol)在DCM中的溶液，并将混合物于0℃下再搅拌30min。最后，于0℃下逐滴加入4-氟二螺[茚-1,1’-环己烷-3’,2”-[1,3]二氧戊环](310mg,1.191mmol)在DCM中的溶液，然后将混合物于室温下搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液淬灭，用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至30％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(300mg,92％)。MS:275.5(M+H+)。
步骤2：2’-氟-1a’,6a’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,6’-环丙[a]茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001732
在Ar下，将2’H-三螺[环丙烷-1,1’-茚-3’,1”-环己烷-3”,2”’-[1,3]二氧戊环](300mg,1.19mmol)在丙酮(5mL)和4N HCl(5mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。在减压除去挥发物后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(250mg,94％)。MS:231.1(M+H+)。
用与实施例25中所述基本上相同的方法制备实施例43。其中使用2’-氟-1a’,6a’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,6’-环丙[a]茚]-3-酮，得到白色固体47mg。MS:557.3(M+H+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.13(m,1H),7.04-6.83(m,3H),6.23-6.19(m,1H),5.81-5.78(m,1H),4.99-4.78(m,1H)4.45-4.25(m,1H),4.09-3.83(m,4H),3.66-3.45(m,1H),3.32-2.91(m,7H),2.84-2.52(m,4H),2.36(s,3H),2.21-2.09(m,2H),2.03-1.85(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.08-1.03(m,1H),0.19-0.19(m,1H)。
实施例44
2-((2S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
(化合物40)
Figure BDA0002890336400001741
在Ar下，将2-((2S)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(200mg,0.423mmol)、DIPEA(164mg,1.269mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(49.1mg,0.423mmol)和HATU(193mg,0.508mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌1h。加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过制备-HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(21mg,8.70％)。MS:571.4(M+H+)。
实施例45
2-((2S)-1-((E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)
Figure BDA0002890336400001751
中间体：步骤1：(E)-4-溴丁-2-烯酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001752
在Ar下，将(E)-丁-2-烯酸叔丁酯(3.20g,22.47mmol)、NBS(4g,22.47mmol)和过氧化苯甲酰(0.163g,0.674mmol)在CCl4(15mL)中的混合物于85℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，真空浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/Hex从0％至5％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(3.5g,70.4％)。
步骤2：(E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001753
在Ar下，将(E)-4-溴丁-2-烯酸叔丁酯(1g,4.52mmol)、3-氟氮杂环丁烷(0.340g,4.52mmol)和DIPEA(1.754g,13.57mmol)在THF(15mL)中的混合物于60℃下搅拌过夜。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用EA/己烷从0％至35％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(400mg,41.1％)。MS:216.1(M+H+)。
步骤3：(E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酸
Figure BDA0002890336400001754
在Ar下，将(E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁酯(400mg,1.858mmol)在6M HCl(4mL)中的混合物于室温下搅拌6小时。减压除去所有溶剂，得到标题化合物(260mg)。MS:160.1(M+H+)。
步骤4：2-((2S)-1-((E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例45。其中使用(E)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酸，得到白色固体8mg。MS:614.7(M+H+)。
实施例46
2-((2S)-1-(2-(甲氧基甲基)丙烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物42)
Figure BDA0002890336400001761
中间体：步骤1：1-(2-(乙氧基羰基)烯丙基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-溴化鎓
Figure BDA0002890336400001762
在Ar下，将2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2g,10.36mmol)和DABCO(1.395g,12.43mmol)在THF(60mL)中的混合物于室温下搅拌2h。收集沉淀物并用DCM冲洗，得到呈固体的标题化合物(2g,63.2％)。
步骤2：2-(甲氧基甲基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0002890336400001763
在Ar下，将1-(2-(乙氧基羰基)烯丙基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-溴化鎓(2g,6.55mmol)和TEA(0.663g,6.55mmol)在MeOH(20mL)中的混合物于室温下搅拌2h。在除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用EA/PE从0％至10％洗脱，得到呈油的所需标题化合物(0.45g,47％)。MS:145.1(M+H+)。
步骤3：2-(甲氧基甲基)丙烯酸
Figure BDA0002890336400001771
在Ar下，将2-(甲氧基甲基)丙烯酸乙酯(900mg,6.24mmol)和NaOH(749mg,18.73mmol)在H2O(2mL)和THF(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。用1M HCl酸化，将所得混合物用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油的粗产物(350mg,48.3％)。MS:117.1(M+H+)。
步骤4：2-((2S)-1-(2-(甲氧基甲基)丙烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例46。其中使用2-(甲氧基甲基)丙烯酸，得到白色固体17mg。MS:571.4(M+H+)。
实施例47
2-((2S)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-4-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物43)
Figure BDA0002890336400001772
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例47。其中使用(E)-4-氟丁-2-烯酸，得到白色固体17mg。MS:559.4(M+H+)。
实施例48
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物44)
Figure BDA0002890336400001781
步骤1：1-溴-3-氯-2-乙烯基苯
Figure BDA0002890336400001782
在Ar下于0℃下向甲基三苯基溴化鏻(58.6g,164mmol)在THF(500mL)中的溶液中逐滴加入在己烷中的正-丁基锂(10.51g,164mmol)，将所得混合物于冰水条件下搅拌1小时。向上述混合物中加入在THF(60mL)中的2-溴-6-氯苯甲醛(30g,137mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭，所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE洗脱，得到呈油的标题化合物(25g,84％)。
步骤2：3’-氯-2’-乙烯基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400001783
在Ar下，将1-溴-3-氯-2-乙烯基苯(50g,230mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(61.3g,276mmol)、1-溴-3-氯-2-乙烯基苯(50g,230mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.39g,11.49mmol)和Na2CO3(73.1g,690mmol)在DME(750mL)和H2O(150mL)中的混合物于90℃下搅拌2h。在冷却至室温后，加入水，将所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0％至30％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(33g,61.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.87(dd,J＝17.7,11.4Hz,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.56–5.43(m,2H),2.57–2.50(m,2H),2.50–2.41(m,2H),2.12–2.00(m,2H)。
步骤3：3-(3-氯-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400001791
在Ar下于-78℃下向碘化铜(I)(36.8g,193mmol)和氯化锂(8.20g,193mmol)在THF(180mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的1M乙烯基溴化镁(50.8g,387mmol)，然后将混合物于-78℃下搅拌1小时。于-78℃下向上述溶液中逐滴加入在THF(120mL)中的3’-氯-2’-乙烯基-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(30.0g,129mmol)，然后将混合物于-78℃下搅拌1h，并让缓慢温热至室温，再搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至20％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(8.6g,25.6％)。MS:261.2(M+H+)。
步骤4：4’-氯螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001792
在Ar下，将3-(3-氯-2-乙烯基苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮(8.6g,33.0mmol)和Grubbs ii(4.20g,4.95mmol)在DCM(1200mL)中的混合物于30℃下搅拌12小时。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至15％洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.1g,79％)。MS:233.2(M+H+)。
步骤5：4’-氯-2’,3’-二氢螺[环烷基-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001801
将氧化铂(IV)(0.878g,3.87mmol)和4’-氯螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(6g,25.8mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的混合物于H2条件下搅拌1h。真空浓缩滤液，得到呈无色油的标题化合物(5.8g,96％)。MS:235.3(M+H+)。
步骤6：4’-氯-3-氧代-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-4-羧酸甲酯
Figure BDA0002890336400001802
在Ar下于70℃下向碳酸二甲酯(11.13g,124mmol)和NaH(4.94g,123.5mmol)在THF(35mL)中的混合物中逐滴加入4’-氯-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(5.8g,24.71mmol)的溶液，然后将混合物于70℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从5％至80％洗脱，得到呈油的标题化合物(5.6g,77％)。MS:293.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(d,J＝1.1Hz,1H),7.19–7.09(m,2H),7.02–6.97(m,1H),3.79(d,J＝1.1Hz,3H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.47–2.40(m,1H),2.38–2.29(m,3H),2.01–1.92(m,2H),1.89–1.76(m,1H),1.69–1.58(m,1H)。
步骤7：4-氯-2,3,5’,8’-四氢-1’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮
Figure BDA0002890336400001811
在Ar下，将K2CO3(8.62g,58.8mmol)、盐酸胍(9.93g,98mmol)和4’-氯-3-氧代螺[环己烷-1,1’-茚]-4-羧酸甲酯(步骤1,5.7g,19.60mmol)在DMF(40mL)中的混合物于85℃下搅拌2h，加入水，收集沉淀物并减压干燥，得到呈白色固体的中间体：2’-氨基-4-氯-2,3,5’,8’-四氢-3’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’(6’H)-酮(5.1g)。将该中间体(5.1g)重新溶解在AcOH(40mL)中，然后于70℃下加入NaNO2(23.2g,338mmol)在H2O(20mL)中的溶液，在70℃下搅拌1.5小时后，真空除去所有挥发物，得到残余物，将其用水处理，收集沉淀物并减压干燥，得到呈白色固体的标题化合物(4.55g,89％)。MS:303.1(M+H+)。
步骤8：2’,4,4’-三氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]
Figure BDA0002890336400001812
在Ar下，将4-氯-2,3,5’,8’-四氢-1’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-2’,4’(3’H,6’H)-二酮(6.16g,19.45mmol)、DIPEA(2.51g,19.45mmol)和DMF(0.2mL)、POCl3(80mL)的混合物于110℃下搅拌2h。在减压除去POCl3得到残余物后，将其重新溶解在DCM(120mL)中，将所得混合物加到NaHCO3溶液中，分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/Hep从0％至20％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(5.75g,87％)。
步骤9：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001821
在Ar下，将2’,4,4’-三氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉](7.35g,17.17mmol)、DIPEA(11.07g,85.85mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(3.74g,18.89mmol)在DMSO(50mL)中的混合物于55℃下搅拌4h。然后向上述混合物中加入Boc2O(5.61g,25.75mmol)，将所得混合物于此温度下搅拌1h。在冷却至室温后，加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至40％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(8.39g,92.5％)。MS:530.3(M+H+)。
步骤10：(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-2-(氰基甲基)-4-((S)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001822
使用CHIRALPAK IG柱对(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.9g)进行手性SFC拆分，得到呈白色固体的标题化合物。这些化合物的不对称螺碳原子的立体化学尚未确定。
(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将第一个洗脱的立体异构体(3g；100％ee)任意命名为在螺碳原子处具有R立体化学的异构体A，其有待进一步分析。
(S)-2-(氰基甲基)-4-((S)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将第二个洗脱的立体异构体(4.3g；99％ee)任意命名为在螺碳原子处具有S立体化学的异构体B，其有待进一步分析。
步骤11：(S)-4-((R)-4-氯-2’-(甲硫基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001831
在Ar下于室温下向(S)-2-(氰基甲基)-4-((R)-2’,4-二氯-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g,1.89mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入在DMSO中的20％的NaSCH3(662.9mg,9.45mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1.5h。加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱纯化并用乙酸乙酯/己烷从0％至30％洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(869mg,85％)。MS:540.2(M+H+)。
步骤12：(2S)-4-((1R)-4-氯-2’-(甲基亚磺酰)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001832
在Ar下于0℃下向(S)-4-((R)-4-氯-2’-(甲硫基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(869mg,1.61mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(305.62mg,1.77mmol)，然后将混合物于室温下搅拌2h。用Na2S2SO3溶液淬灭，加入水，将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(730mg,81.6％)。MS:557.2(M+H+)。
步骤13：(S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002890336400001841
在Ar下于0℃下向(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(457mg,3.24mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在THF(10mL)中的氢化钠(173mg,4.32mmol)，然后将混合物于0℃下搅拌10min。于0℃下向上述混合物中加入在THF(8mL)中的(2S)-4-((1R)-4-氯-2’-(甲基亚磺酰)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,2.16mmol)。在于此温度下搅拌30min后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用MeOH/DCM从0％至10％洗脱，得到呈发泡固体的标题化合物(1.1g,81％)。MS:633.4(M+H+)。
步骤14：2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002890336400001851
在Ar下，将(S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,1.90mmol)在CH2Cl2(30mL)和TFA(5mL)中的混合物于室温下搅拌1h。反应后，减压除去挥发物，得到呈TFA盐的标题化合物(1.0g,粗制)。MS:533.3(M+H+)。
步骤15：2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
在Ar下于0℃下向2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(40mg,0.075mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(13.58mg,0.150mmol)。20min后，加入水，将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过制备-HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(18mg,40.9％)。MS:588.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.22(m,2H),7.22–7.12(m,1H),6.93–6.74(m,1H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.5Hz,1H),5.10–4.25(m,1H),4.22–3.41(m,5H),3.41–2.36(m,15H),2.12–2.00(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.87–1.61(m,7H),1.62–1.46(m,2H)。
实施例49
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物45)
Figure BDA0002890336400001861
在Ar下于0℃下向2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(1.0g,1.88mmol)、DMAP(0.23g,1.88mmol)、TEA(0.57g,5.63mmol)和2-氟丙烯酸(0.51g,5.63mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入T3P(2.39g,3.75mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1小时。加入水，将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过制备-HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(410mg,36.1％)。MS:605.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.18(m,2H),7.14(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),5.39(dd,J＝18.0,4.1Hz,1H),5.35–5.15(m,1H),5.08–4.40(m,1H),4.32–3.61(m,6H),3.34-3.09(m,2H),3.05–2.81(m,6H),2.80–2.54(m,6H),2.11–2.03(m,1H),1.98–1.65(m,9H),1.63–1.49(m,2H)。
实施例50
2-((2S)-1-丙烯酰-4-((1R)-4-氯-2’-((4-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物46)
Figure BDA0002890336400001862
中间体步骤1：(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002890336400001871
在Ar下于冰水条件下向氢化钠(5.58g,232mmol)在DMF(150mL)中的溶液中逐滴加入在DMF(30mL)中的(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(10g,77mmol)，加入后，将混合物于冰水条件下搅拌1小时，向上述混合物中加入碘甲烷(24.19g,170mmol)，然后于室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭，加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用MeOH/DCM从0％至4％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(5.4g,44.4％)。MS:158.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.18–4.07(m,1H),3.78(s,3H),2.85(s,3H),2.57–2.42(m,1H),2.41–2.29(m,2H),2.17–2.01(m,1H)。
步骤2：(S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002890336400001872
在Ar下于-78℃下向(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(5.2g,33.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.628g,16.54mmol)。将所得混合物于-78℃下搅拌1小时，然后将混合物温热至0℃保持1小时。加入15％的NaOH溶液，搅拌10分钟，然后加入0.62mL H2O和Na2SO4，并将混合物于室温下搅拌0.5h。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色油的标题化合物(3.1g,72.5％)。MS:130.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90–3.81(m,1H),3.64–3.52(m,2H),2.87(s,3H),2.52–2.42(m,1H),2.36–2.25(m,1H),2.18–2.04(m,1H),2.04–1.91(m,1H)。
步骤3：(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002890336400001881
在Ar下，将(S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(3.1g,24.00mmol)、1H-咪唑(3.27g,48.0mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(5.43g,36.0mmol)在THF(25mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用甲醇/二氯甲烷从0％至5％洗脱，得到呈油的标题化合物(5.1g,87％)。MS:244.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),3.65–3.52(m,2H),2.86(s,3H),2.50–2.38(m,1H),2.36–2.23(m,1H),2.16–2.02(m,1H),1.89–1.80(m,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤4：(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-4-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷
Figure BDA0002890336400001882
在Ar下于-78℃下向乙基溴化镁(5.61g,42.1mmol)在THF(72mL)中的溶液中逐滴加入在THF(10mL)中的异丙醇钛(IV)(5.27g,18.53mmol)。加入后，将混合物于-78℃下搅拌10min，于-78℃下向上述混合物中逐滴加入在THF(10mL)中的(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(4.1g,16.84mmol)，其后逐渐温热至室温，将所得混合物于回流下搅拌4小时。在冷却至室温后，用饱和NH4Cl淬灭，加入水，将所得混合物用EA萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/庚烷从0％至30％洗脱，得到呈淡黄色油的标题化合物(680mg,15.80％)。MS:256.2(M+H+)。
步骤5：(S)-(4-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲醇
Figure BDA0002890336400001883
在Ar下，将(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-4-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷(300mg,1.174mmol)和TBAF(307mg,1.174mmol)在THF(10ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。在减压除去挥发物得到残余物后，将其通过硅胶柱纯化并用MeOH/DCM从0％至20％洗脱，得到呈无色油的标题化合物(100mg,60.3％)。MS:142.1(M+H+)。
步骤6：2-((2S)-1-丙烯酰-4-((1R)-4-氯-2’-((4-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例50。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中用(S)-(4-甲基l-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲醇代替(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固体20mg。MS:587.4(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.08(m,2H),7.01–6.89(m,1H),6.66–6.55(m,1H),6.41(d,J＝16.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.5Hz,1H),5.07–2.55(m,17H),2.22(s,3H),2.17-1.60(m,9H),0.96–0.85(m,1H),0.70–0.59(m,1H),0.55–0.47(m,1H),0.34–0.24(m,1H)。
实施例51
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-(((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物47)
Figure BDA0002890336400001891
中间体步骤1：((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002890336400001901
在Ar下于冰水条件下向(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(100mg,0.440mol)在THF(2mL)中的溶液中加入在THF(1.1mL)中的LiAlH4(41.8mg,1.100mmol)，然后将混合物于60℃下搅拌3h。在冷却至室温后，加入10％的NaOH(5mL)，将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用甲醇/二氯甲烷从0％至10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(50mg,89％)。MS:128.1(M+H+)。
步骤2：2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-(((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例51。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中用((1R,2S,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲醇代替(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固体15mg。MS:573.4(M+H+)。
实施例52
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-(((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物48)
Figure BDA0002890336400001902
中间体步骤1：((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002890336400001911
在Ar下于冰水条件下向(1R,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(100mg,0.440mol)在THF(2mL)中的溶液中加入在THF(1.1mL)中的LiAlH4(41.8mg,1.100mmol)，然后将混合物于60℃下搅拌3h。在冷却至室温后，加入10％的NaOH(5mL)，将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用甲醇/二氯甲烷从0％至10％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(50mg,89％)。MS:128.1(M+H+)。
步骤2：2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-(((1S,2S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例44中所述基本上相同的方法制备实施例52。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中用((1R,2S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)甲醇代替(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固体22mg。MS:573.4(M+H+)。
实施例53
2-((2S)-4-(4-(二氟甲基)-2’-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物49)
Figure BDA0002890336400001912
中间体4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001921
步骤1：2-溴-3-(二氟甲基)苯酚
Figure BDA0002890336400001922
在Ar下于0℃下向2-溴-3-羟基苯甲醛(30g,149mmol)在DCM(300m)中的溶液中加入DAST(36.1g,224mmol)，然后加入一滴EtOH，将所得化合物于室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭，将所得混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油的标题化合物(30g,90％)。
步骤2：三氟甲磺酸2-溴-3-(二氟甲基)苯酯
Figure BDA0002890336400001923
在Ar下于0℃下向2-溴-3-(二氟甲基)苯酚(30g,135mmol)和2,6-二甲基吡啶(21.62g,202mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入Tf2O(43.6g,155mmol)。1小时后，用1M的HCl溶液淬灭，将所得混合物用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用PE 100％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(24g,50.2％)。
步骤3：2’-溴-3’-(二氟甲基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮
Figure BDA0002890336400001924
在Ar下，将三氟甲磺酸2-溴-3-(二氟甲基)苯酯(2g,5.63mmol)、碳酸氢钠(0.946g,11.27mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(0.876g,3.94mmol)和Pd(Ph3P)4(0.195g,0.169mmol)在DME(20mL)/水(5mL)中的混合物于90℃下搅拌14小时。在冷却至室温后，加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/PE从0％至20％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(0.6g,35.4％)。MS:302.97(M+H+)。
步骤4：3-(2-溴-3-(二氟甲基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮
Figure BDA0002890336400001931
在Ar下于-78℃下向氯化锂(0.697g,16.44mmol)和碘化铜(I)(3.13g,16.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁(4.32g,32.9mmol)在THF中的溶液，然后将混合物于-78℃下搅拌1h，于-78℃下向上述混合物中逐滴加入在THF(20mL)中的2’-溴-3’-(二氟甲基)-5,6-二氢-[1,1’-联苯]-3(4H)-酮(3.3g,10.96mmol)，然后将混合物于-78℃下再搅拌1h，用饱和NH4Cl溶液淬灭，将所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至20％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(2.2g,61.0％)。MS:311.2(M+H+)。
步骤5：4’-(二氟甲基)螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001932
在Ar下，将3-(2-溴-3-(二氟甲基)苯基)-3-乙烯基环己烷-1-酮(3.46g,10.51mmol)、PdCl2(dppf)(0.769g,1.051mmol)、Na2CO3(1.114g,10.51mmol)在DMF(80mL)中的混合物于100℃下搅拌4h。在冷却至室温后，加入水，并将所得混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱纯化并用EA/HEX从0％至30％洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(2.221g,85％)。MS:249.2(M+H+)。
步骤6：4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮
Figure BDA0002890336400001941
将4’-(二氟甲基)螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮(1.0g,4.03mmol)和Pd/C(0.429g)在乙酸乙酯(80mL)中的混合物于室温下在H2条件下搅拌3小时。真空浓缩滤液，得到呈无色油的标题化合物(900mg,粗制)。MS:251.2(M+H+)。
用与实施例45中所述基本上相同的方法制备实施例53。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中使用4’-(二氟甲基)-2’,3’-二氢螺[环己烷-1,1’-茚]-3-酮，得到白色固体13mg。MS:621.8(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.23(m,3H),7.25–6.90(m,1H),5.43–5.12(m,2H),4.03–3.75(m,4H),3.55–2.5(m,17H),2.12–1.50(m,12H)。
实施例54
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物50)
Figure BDA0002890336400001942
用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中用((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固体28mg。MS:624.6(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.21(m,2H),7.16-7.14(m,1H),5.42-5.19(m,3H),3.98-3.83(m,4H),3.31-2.68(m,16H),2.08-1.71(m,11H)。
实施例55
2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物51)
Figure BDA0002890336400001951
用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中使用(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇，得到白色固体20mg。MS:641.2,643.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.21(m,2H),7.16-7.14(m,1H),5.66-5.16(m,2H),5.08-3.61(m,6H),3.54-2.50(m,14H),2.47-2.23(m,2H),2.16-1.61(m,8H)。
实施例56
2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物52)
Figure BDA0002890336400001961
中间体步骤1：(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002890336400001962
在Ar下于0℃下向4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(5.0g,21.07mmol)和TEA(6.4g,63.2mmol)在干燥的DCM(100mL)中的溶液中加入T3P(8.05g,25.3mmol)和N,O-二甲基羟胺(1.93g,31.6mmol)。然后将混合物于室温下搅拌16h。用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱法纯化，用Hex/EA从3:1至1:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(5.5g,93％)。MS:281.3(M+H+)。
步骤2：(4-氧代辛-7-烯-1-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002890336400001963
在Ar下于0℃下向(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯(4.4g,15.7mmol)在干燥的THF(50mL)中的溶液中加入丁-3-烯-1-基溴化镁(7.5g,47.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。使用HCl水溶液调节pH＝3-4并用EA萃取3次。合并EA层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱法纯化，用Hex/EA从10:1至3:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(3.3g,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),5.79(m,1H),5.09(s,2H),5.00(m,2H),4.82(s,1H),3.20(m,2H),2.54-2.42(m,4H),2.31(m,2H),1.84-1.73(m,2H)。
步骤3：2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0002890336400001964
在Ar下于室温下向三苯基硅烷(5.62g,21.6mmol)在干燥的DCM(50ml)中的溶液中加入BF3OEt2(6.23g,43.9mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10min，然后冷却至-70℃。向上述混合物中加入(4-氧代辛-7-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(3.3g,11.98mmol)在DCM(50mL)中的溶液并于-70℃下搅拌30min。将反应混合物于室温下搅拌2h。用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取3次。合并DCM层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用Hex/EA从10:1至4:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(2.6g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45-7.38(m,5H),5.83(m,1H),5.17(m,2H),5.05(d,J＝17.2Hz,1H),4.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.90(m,1H),3.54-3.37(m,2H),2.15-2.01(m,2H),2.01-1.81(m,4H),1.77-1.68(m,1H),1.50-1.39(m,1H)。
步骤4：2-(2-(氧杂环丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0002890336400001971
于0℃下向过一硫酸氢钾(30.8g,50.1mmol)和NaHCO3(12.63g,150mmol)在ACE/H2O(75mL/150mL)中的溶液中加入2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.6g,10.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h。用水稀释，用EA萃取3次。合并EA层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用Hex/EA从10:1至4:1洗脱，得到呈无色油的标题化合物(1.8g,65.2％)。MS:276.3(M+H+)。
步骤5：(六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇
Figure BDA0002890336400001972
将2-(2-(氧杂环丙烷-2-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.8g,6.54mmol,1.0当量)和Pd/C(600mg)在MeOH(50mL)中的混合物于室温下在H2下搅拌16h。过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(1％NH4OH)从50:1至20:1洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(450mg,49％)。MS:142.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.46(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.71(m,1H),2.09-1.66(m,6H),1.55-1.38(m,2H)。
步骤6：2-((2S)-4-((1R)-4-氯-2’-((六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
用与实施例49中所述基本上相同的方法制备实施例56。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中使用(六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇，得到白色固体14mg。MS:605.4(M+H+)。
实施例57
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-4-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物53)
Figure BDA0002890336400001981
用与实施例48中所述基本上相同的方法制备实施例57。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，其中使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，得到白色固体21mg。MS:561.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.22(m,2H),7.22–7.12(m,1H),6.93–6.74(m,1H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.5Hz,1H),5.10–4.25(m,1H),4.22–3.41(m,5H),3.41–2.36(m,13H),2.32(s,3H),2.21–2.02(m,2H),2.01–1.85(m,3H),1.80–1.46(m,4H)。
实施例58
2-((S)-4-((R)-4-氯-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,3,5’,8’-四氢-6’H-螺[茚-1,7’-喹唑啉]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物54)
Figure BDA0002890336400001991
用与实施例49中所述基本上相同的方法制备实施例58。用与所述基本上相同的方法制备标题化合物，得到白色固体17mg。MS:579.3(M+H+)。
实施例59
生物学测定
细胞增殖测定：
在37℃、5％CO2的加湿孵育箱中在补充有10％FBS的RPMI-1640中培养NCI-H358细胞和MIA PaCa-2细胞。为了评估本公开的化合物对细胞增殖的影响，将呈几何级数增长的细胞(5000个细胞/孔)铺到96孔板上。细胞接种后，向细胞培养基中加入代表性的本公开的化合物(浓度范围为0至10μM，3×稀释系列)。3天后，添加30μL Celltiter-Glo试剂，并根据供应商的说明测定发光信号。使用Prism生成剂量反应曲线和IC50值。结果在表1中提供。
实施例60
生物实施例：小鼠PK研究
测定了在从Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.获得的CD1小鼠中单次静脉注射和口服后化合物的药代动力学(PK)曲线。使用三只体重为200-300g的雄性大鼠。分别用10％DMSO、5％Solutol HS15、85％盐水和20％DMSO、10％Solutol HS15、70％蒸馏水的配方制备0.4mg/mL和2mg/mL的化合物。分别在以2mg/kg和10mg/kg给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h(对于静脉注射)时和0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h(对于口服)时采集血样(0.3mL)。
将采集的血样在30min内离心，分离血浆并转移到管中，在分析之前于-75±15℃下保存。向200μL含乙腈的IS混合物中分别添加血浆未知物、空白样品和校准标准品的等分试样以沉淀蛋白质。然后将样品涡旋30s。在4摄氏度、3900rpm下离心15min后，将上清液用水稀释3倍。将上清液注入到LC/MS/MS系统中以进行定量分析。
LC-MS/MS系统由两个Shimadzu LC-30AD泵、一个DGU-20A5R脱气机、一个样品架切换器II和一个AB Sciex Triple Quad 5500LC/MS/MS质谱仪组成。色谱分离在室温下于YMC-Triart C18 5μm(50*2.1mm)柱上进行。流动相的组成为A：95％的水(0.1％的甲酸)；B：95％的乙腈(0.1％的甲酸)。流率为0.6mL/min。进样量为5μL。
为提高试验化合物筛选的灵敏度，采用正电喷雾电离模式的MRM方法。使用ABSciex Analyst版本1.6.2版获取和分析质谱数据。使用标准非隔室方法和PhoneixWinNonlin Professional版本6.1得出药代动力学参数。计算了以下药代动力学参数。在可能时从血浆浓度对时间数据计算以下药代动力学参数：
IV施用：T1/2(终末半衰期)、C0、AUClast、AUCinf、MRTinf、Cl、Vss、回归点数。
PO施用：T1/2(终末半衰期)、Cmax、Tmax、MRTinf、AUCinf、AUClast、F％、回归点数。使用描述性统计数字如平均值、标准偏差描述了药代动力学数据。
Figure BDA0002890336400002001
Figure BDA0002890336400002011
现已充分描述了本文的方法、化合物和组合物，本领域技术人员应理解，可在不影响本文或其任何实施方案提供的方法、化合物和组合物的范围的情况下在宽的等效的条件、配方和其他参数的范围内进行相同的操作。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用方式以其全文并入本文。

Claims (141)

1.式I的化合物：
Figure FDA0002890336390000011
其中：
Z为
Figure FDA0002890336390000012
X表示6-至12-元单环或双环杂环；
R1选自-C(＝O)R1a、-C(＝O)-CR4a＝CR4bR4c、-C(＝O)-C≡CR5a、-S(＝O)2CR4e＝CR4fR4g和-S(＝O)2-C≡CR5b；
R1a选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R5a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R4e、R4f和R4g独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R5b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基；
R2a选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基、-C(＝O)OR5c、-C(＝O)NR5dR5e和-NR5fR5g；
R2b和R2c独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R2b和R2c连接至同一个碳原子并一起形成-C(＝O)-基团；
R5c选自氢和C1-C4烷基；
R5d和R5e独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5d和R5e与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
R5f和R5g独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5f和R5g与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
L选自-O-、-S-和-N(R7)-；或者L为键；
R7选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(杂芳基)C1-C4烷基；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q选自＝C(R10)-和＝N-；
R10选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Figure FDA0002890336390000031
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure FDA0002890336390000032
表示单键或双键，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.式II的权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.式III的权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000042
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.式IV的权利要求1所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000043
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.式V的权利要求4所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000044
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.式VI的权利要求4所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.式VII的权利要求4所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000052
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.式VIII的权利要求7所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000053
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.式IX的权利要求7所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000054
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.权利要求1-9所述的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求10所述的化合物，其中m为1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.式X的权利要求4所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.式XI的权利要求12所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.式XII的权利要求12所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000063
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.式XIII的权利要求4所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000064
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；并且E为-(CR8aR8b)q-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.式XIV的权利要求15所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000071
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.式XV的权利要求15所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000072
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且
E2为键，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
E选自-O-和-N(R9a)-；
E1为-(CH2)r-；
E2为键；并且
r为1或2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)-；
E1为-(CH2)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1为-C(＝O)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中Q为＝N-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L为-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3选自(氨基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基和(杂环)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.权利要求26所述的化合物，其中R3为(杂环)C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.权利要求27所述的化合物，其中所述杂环为含一或两个氮原子的任选被取代的8-至12-元双环基团。
29.权利要求28所述的化合物，其中所述杂环为含一个氮原子的8-元双环基团。
30.权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R3为：
Figure FDA0002890336390000081
其中：
X选自-O-和-CR18aR18b-；
每个R17独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和(羟基)C1-C3烷基；
R18a和R18b各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和(羟基)C1-C3烷基；或
R18a和R18b与它们所连接至的碳原子一起形成任选被取代的3-至6-元环烷基；
u为1、2或3；并且
v为0、1或2，
前提条件是当X为-O-时u为2或3。
31.权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0002890336390000091
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中Z选自：
Figure FDA0002890336390000092
其中R2a为-CH2CN，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1选自-C(＝O)-CR4a＝CHR4b、-C(＝O)-C≡CR5a和-S(＝O)2CH＝CHR4f，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0002890336390000093
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.式XVI的化合物：
Figure FDA0002890336390000101
其中：
Z1选自卤素和
Figure FDA0002890336390000102
X表示6-至12-元单环或双环杂环；
R13选自氢、-C(＝O)R14a和-C(＝O)OR14b；
R14a为C1-C6烷基；
R14b选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和芳烷基；
R12选自卤素和-LR3；
L选自-O-、-S-和-N(R7)-；或者L为键；
R7选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(氨基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(羧酰氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基和(杂芳基)C1-C4烷基；
R2a选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(氰基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、(烷氧基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(杂环)C1-C4烷基、(芳基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基、-C(＝O)OR5c、-C(＝O)NR5dR5e和-NR5fR5g；
R2b和R2c独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R2b和R2c连接至同一个碳原子并一起形成-C(＝O)-基团；
R5c选自氢和C1-C4烷基；
R5d和R5e独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5d和R5e与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
R5f和R5g独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5f和R5g与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q选自＝C(R10)-和＝N-；
R10选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
Figure FDA0002890336390000121
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure FDA0002890336390000122
表示单键或双键，
或其盐或溶剂化物。
36.式XVII的权利要求35所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000123
或其盐或溶剂化物。
37.式XVIII的权利要求35所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000131
或其盐或溶剂化物。
38.式XIX的权利要求35所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000132
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
39.式XX的权利要求38所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000133
或其盐或溶剂化物。
40.式XXI的权利要求38所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000134
或其盐或溶剂化物。
41.式XXII的权利要求38所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000141
或其盐或溶剂化物。
42.式XXIII的权利要求41所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000142
或其盐或溶剂化物。
43.式XXIV的权利要求41所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000143
或其盐或溶剂化物。
44.权利要求35-43所述的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。
45.权利要求44所述的化合物，其中m为1，或其盐或溶剂化物。
46.式XXV的权利要求38所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000144
或其盐或溶剂化物。
47.式XXVI的权利要求46所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000151
或其盐或溶剂化物。
48.式XXVII的权利要求46所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000152
或其盐或溶剂化物。
49.式XXVIII的权利要求38所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000153
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；并且E为-(CR8aR8b)q-，或其盐或溶剂化物。
50.式XXIX的权利要求49所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000154
或其盐或溶剂化物。
51.式XXX的权利要求49所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000161
或其盐或溶剂化物。
52.权利要求35-51中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且
E2为键，
或其盐或溶剂化物。
53.权利要求35-52中任一项所述的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
54.权利要求35-53中任一项所述的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
55.权利要求35-51中任一项所述的化合物，其中：
E选自-O-和-N(R9a)-；
E1为-(CH2)r-；
E2为键；并且
r为1或2，或其盐或溶剂化物。
56.权利要求35-51中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)-；
E1为-(CH2)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
57.权利要求35-51中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1为-C(＝O)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
58.权利要求35-57中任一项所述的化合物，其中Q为＝N-，或其盐或溶剂化物。
59.权利要求35-58中任一项所述的化合物，其中Z1为卤素，或其盐或溶剂化物。
60.权利要求35-58中任一项所述的化合物，其中Z1选自：
Figure FDA0002890336390000171
或其盐或溶剂化物。
61.权利要求60所述的化合物，其中R13为氢，或其盐或溶剂化物。
62.权利要求60所述的化合物，其中R13为-C(＝O)OR14b，或其盐或溶剂化物。
63.权利要求62所述的化合物，其中R14b为-C(CH3)3，或其盐或溶剂化物。
64.权利要求35-63中任一项所述的化合物，其中R2a为-CH2CN，或其盐或溶剂化物。
65.权利要求35-63中任一项所述的化合物，其中R12为氯，或其盐或溶剂化物。
66.权利要求35-63中任一项所述的化合物，其中R12为–LR3，或其盐或溶剂化物。
67.选自表2的化合物中的任何一种或多种的权利要求35所述的化合物，或其盐或溶剂化物。
68.式XXXI的化合物：
Figure FDA0002890336390000172
其中：
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Figure FDA0002890336390000191
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure FDA0002890336390000192
表示单键或双键，
或其盐或溶剂化物。
69.式XXXII的权利要求68所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000193
或其盐或溶剂化物。
70.式XXXIII的权利要求68所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000194
或其盐或溶剂化物。
71.式XXXIV的权利要求68所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000195
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其盐或溶剂化物。
72.式XXXV的权利要求71所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000201
或其盐或溶剂化物。
73.式XXXVI的权利要求71所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000202
或其盐或溶剂化物。
74.式XXXVII的权利要求71所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000203
或其盐或溶剂化物。
75.式XXXVIII的权利要求74所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000204
或其盐或溶剂化物。
76.式XXXIX的权利要求74所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000211
或其盐或溶剂化物。
77.权利要求68-76所述的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。
78.权利要求77所述的化合物，其中m为1，或其盐或溶剂化物。
79.式XL的权利要求71所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000212
或其盐或溶剂化物。
80.式XLI的权利要求79所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000213
或其盐或溶剂化物。
81.式XLII的权利要求79所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000214
或其盐或溶剂化物。
82.式XLIII的权利要求71所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000221
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；并且E为-(CR8aR8b)q-，或其盐或溶剂化物。
83.式XLIV的权利要求82所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000222
或其盐或溶剂化物。
84.式XLV的权利要求82所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000223
或其盐或溶剂化物。
85.权利要求68-84中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且
E2为键，
或其盐或溶剂化物。
86.权利要求68-85中任一项所述的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
87.权利要求68-86中任一项所述的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
88.权利要求68-84中任一项所述的化合物，其中：
E选自-O-和-N(R9a)-；
E1为-(CH2)r-；
E2为键；并且
r为1或2，或其盐或溶剂化物。
89.权利要求68-84中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)-；
E1为-(CH2)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
90.权利要求68-84中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1为-C(＝O)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
91.选自表3的化合物中的任何一种或多种的权利要求68所述的化合物，或其盐或溶剂化物。
92.式XLVI的化合物
Figure FDA0002890336390000231
其中：
R15选自氢和-C(＝O)OR16；
R16为C1-C6烷基；
A选自-(CR6aR6b)m-、-O-、-S-和-N(R7a)-；
A1选自-(CR6cR6d)n-、-O-、-S-和-N(R7b)-；
A2选自-(CR6eR6f)o-、-O-、-S-和-N(R7c)-；
A3选自-(CR6gR6h)p-、-O-、-S-和-N(R7d)-；
A4选自-O-、-S-和-N(R7e)-；或者A4为键；
前提条件是：
(1)当A为-O-、-S-或-N(R7a)-时，A4为键，A1为-(CR6cR6d)n-，n为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；
(2)当A1为-O-、-S-或-N(R7b)-时，A4为键，A为-(CR6aR6b)m-，并且m为1或2；
(3)当A2为-O-、-S-或-N(R7c)-时，A3为-(CR6gR6h)p-，p为1或2，并且E为-(CR8aR8b)q；并且
(4)当A3为-O-、-S-或-N(R7d)-时，A2为-(CR6eR6f)o-并且o为1或2，
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为0、1或2；
p为0、1或2；
前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e独立地选自氢和C1-C4烷基；
E选自-(CR8aR8b)q-、-O-、-S-和-N(R9a)-；
E1选自-(CR8cR8d)r-、-O-、-S-、-N(R9b)-和-C(＝O)-；
E2选自-O-、-S-和-N(R9c)-，或者E2为键
前提条件是：
(1)当E为-O-、-S-或-N(R9a)-时，E2为键，E1为-(CR8cR8d)q-，A为-(CR6aR6b)m-，m为1或2，A2为-(CR6eR6f)o-，并且o为1或2；并且
(2)当E1为-O-、-S-或-N(R9b)-时，E2为键，E为-(CR8aR8b)r-，并且r为1或2，
q为1、2或3；
r为0、1或2；
前提条件是q和r的总和为2、3、4或5；
R8a和R8b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R8c和R8d各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8c和R8d与它们所连接至的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R9a、R9b和R9c独立地选自氢和C1-C4烷基；
Q为＝N-；
Figure FDA0002890336390000251
表示任选被取代的稠合C3-C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6-C10芳基或任选被取代的稠合5-至10-元杂芳基；并且
Figure FDA0002890336390000252
表示单键或双键，
或其盐或溶剂化物，
前提条件是所述化合物不为：
Figure FDA0002890336390000253
93.式XLVII的权利要求92所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000254
或其盐或溶剂化物。
94.式XLVIII的权利要求92所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000255
或其盐或溶剂化物。
95.式XLIX的权利要求92所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000256
其中R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，或其盐或溶剂化物。
96.式L的权利要求95所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000261
或其盐或溶剂化物。
97.式LI的根据权利要求95所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000262
或其盐或溶剂化物。
98.式LII的权利要求95所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000263
或其盐或溶剂化物。
99.式LIII的权利要求98所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000264
或其盐或溶剂化物。
100.式LIV的权利要求98所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000265
或其盐或溶剂化物。
101.权利要求92-100所述的化合物，其中A为-(CH2)m-并且m为0或1，或其盐或溶剂化物。
102.权利要求101所述的化合物，其中m为1，或其盐或溶剂化物。
103.式LV的权利要求94所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000271
或其盐或溶剂化物。
104.式LVI的权利要求103所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000272
或其盐或溶剂化物。
105.式LVII的权利要求103所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000273
或其盐或溶剂化物。
106.式LIX的权利要求95所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000274
其中A2选自-O-、-S-和-N(R7c)-；并且E为-(CR8aR8b)q-，或其盐或溶剂化物。
107.式LX的权利要求106所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000281
或其盐或溶剂化物。
108.式LXI的权利要求106所述的化合物：
Figure FDA0002890336390000282
或其盐或溶剂化物。
109.权利要求95-108中任一项所述的化合物，其中R11a选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且
R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其盐或溶剂化物。
110.权利要求95-108中任一项所述的化合物，其中R11b选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且
R11a、R11c和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其盐或溶剂化物。
111.权利要求95-108中任一项所述的化合物，其中R11c选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且
R11a、R11b和R11d独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其盐或溶剂化物。
112.权利要求95-108中任一项所述的化合物，其中R11d选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基；并且
R11a、R11b和R11c独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和(羟基)C1-C4烷基，
或其盐或溶剂化物。
113.权利要求92-112中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1选自-CH2-、-O-和-N(R9b)-；并且
E2为键，
或其盐或溶剂化物。
114.权利要求92-113中任一项所述的化合物，其中E为-(CH2)2-，或其盐或溶剂化物。
115.权利要求92-114中任一项所述的化合物，其中E1为-(CH2)-，或其盐或溶剂化物。
116.权利要求92-112中任一项所述的化合物，其中：
E选自-O-和-N(R9a)-；
E1为-(CH2)r-；
E2为键；并且
r为1或2，或其盐或溶剂化物。
117.权利要求92-112中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)-；
E1为-(CH2)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或其盐或溶剂化物。
118.权利要求92-112中任一项所述的化合物，其中：
E为-(CH2)q-；
E1为-C(＝O)-；并且
E2选自-O-和-N(R9c)-，或者E2为键，或其盐或溶剂化物。
119.权利要求92-118中任一项所述的化合物，其中R15为氢，或其盐或溶剂化物。
120.权利要求92-118中任一项所述的化合物，其中R15为-C(＝O)OR16，或其盐或溶剂化物。
121.权利要求120所述的化合物，其中R16选自甲基和乙基，或其盐或溶剂化物。
122.选自表4的化合物中的任何一种或多种的权利要求92所述的化合物，或其盐或溶剂化物。
123.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
124.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗上有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
125.权利要求124所述的方法，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
126.权利要求124或125所述的方法，其中所述癌症为KRAS-突变型癌症。
127.权利要求124-126中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗上有效量的可用于癌症治疗中的任选的治疗剂。
128.权利要求123所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
129.权利要求128所述的药物组合物，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
130.权利要求128或129所述的药物组合物，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
131.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
132.权利要求131所述的用途的化合物，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
133.权利要求31或132所述的用途的化合物，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
134.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
135.权利要求134所述的用途，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
136.权利要求134或135所述的用途，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
137.一种抑制有此需要的受试者的细胞内的KRAS的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
138.权利要求137所述的方法，其中所述KRAS为KRAS-G12C。
139.一种试剂盒，所述试剂盒包含权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的说明书。
140.权利要求139所述的试剂盒，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
141.权利要求139或140所述的试剂盒，其中所述癌症为KRAS突变型癌症。
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