CN115594664A - 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂 - Google Patents

一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115594664A
CN115594664A CN202211486927.1A CN202211486927A CN115594664A CN 115594664 A CN115594664 A CN 115594664A CN 202211486927 A CN202211486927 A CN 202211486927A CN 115594664 A CN115594664 A CN 115594664A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
compound
mmol
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202211486927.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115594664B (zh
Inventor
丁晓
任峰
王洪斌
郑敏
朱未
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Insilicon Intelligent Technology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Insilicon Intelligent Technology Shanghai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Insilicon Intelligent Technology Shanghai Co ltd filed Critical Insilicon Intelligent Technology Shanghai Co ltd
Priority to CN202211486927.1A priority Critical patent/CN115594664B/zh
Publication of CN115594664A publication Critical patent/CN115594664A/zh
Priority to PCT/CN2023/074248 priority patent/WO2024108765A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115594664B publication Critical patent/CN115594664B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂，更具体地，本发明公开了一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，该螺环衍生物具有KIF18A抑制活性，能用于治疗癌症。

Description

一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂。
背景技术
癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因之一。癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞途径负责的一个或更多个基因（通过细胞周期和中心体循环控制增殖的进展）的损坏可以引起细胞增殖的正常调节丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡（chromosomeoscillation）以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活（MI Mayr等人，Current Biology[当代生物学]17，488-98，2007）。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或者KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
因此，急需开发一种新的KIF18A蛋白的抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的KIF18A抑制剂的种类较少，为此，本发明提供了作为KIF18A抑制剂的螺环衍生物。该螺环衍生物是一类结构新颖且具有较好的KIF18A的抑制活性的化合物。
本发明提供了一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
其中：
Figure 297497DEST_PATH_IMAGE002
代表单键或双键；
当
Figure 9101DEST_PATH_IMAGE002
代表单键时，X1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，X2选自N；
当
Figure 687338DEST_PATH_IMAGE004
代表双键时，X1选自CH或N=，X2选自C；
环A选自6元杂环烷基或环丁基，所述6元杂环烷基或环丁基任选被1或2个卤素或C1-3烷基取代；
L选自NH；
R1选自-S(=O)2-C1-3烷基-OH；
R2、R3分别独立地选自H或C1-3烷基；
或，R2、R3连接起来形成环丙基；
R4选自H或C1-3烷基。
在某一方案中，所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，未涉及的基团的定义如前述任一方案所述（以下简称为“在某一方案中”）：
在某一方案中，环A选自吗啉基、哌啶基或环丁基，所述吗啉基、哌啶基或环丁基任选被1或2个F或C1-3烷基取代。
在某一方案中，环A选自
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 826196DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 409624DEST_PATH_IMAGE008
。
在某一方案中，R4选自H或甲基。
在某一方案中，R2、R3分别独立地选自H或甲基。
在某一方案中，R1选自
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
在某一方案中，所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构之一：
Figure 721656DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 706930DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
或
Figure 16688DEST_PATH_IMAGE014
。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：上述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了一种物质X在制备KIF18A抑制剂中的应用；所述的物质X为上述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上述的药物组合物。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为如上述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物；所述的药物为用于治疗癌症的药物。
本发明使用但未定义的术语具有其通常含义，并且此类术语的含义在其每次出现时均是独立的。然而，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。
术语“包含”和“包括”旨在指定存在所述特征、整体、组件或步骤，但它们不排除存在或添加一个或更多个其他特征、整体、组件、步骤或它们的组。
当任何变量在任何成分中或在式I中，它在每次出现时的定义均独立于它在每隔一次出现时的定义。此外，仅当此类组合产生稳定的化合物时，才允许使用取代基和/或变量的组合。
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
当基团价键上带有虚线“
Figure DEST_PATH_IMAGE015
”时，例如在
Figure 87413DEST_PATH_IMAGE016
中，该虚线表示该基团与分子 其它部分的连接点。当单键上带有“
Figure 953869DEST_PATH_IMAGE017
”时，例如在“
Figure 793649DEST_PATH_IMAGE018
”中，该虚线代表单键或者不存 在，也意味着代表了单键“
Figure 274309DEST_PATH_IMAGE019
”或者双键“
Figure 566750DEST_PATH_IMAGE020
”。
术语“卤素”指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
术语“烷基”指具有1-3个碳原子，例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-3的烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基（Me）、乙基（Et）、丙基如正丙基（n-Pr）或异丙基（i-Pr）。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。此外，就该“6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。6元杂环烷基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)等。
术语“药学上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。
术语“药学上可接受的盐”指式I所示化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式I所示化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式I所示化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH（其中n是0-4）的链烷二羧酸形成的盐等。药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式I所示化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本发明所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作（通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液）来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式Ⅰ所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。
本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的螺环衍生物是一种结构新颖的KIF18A抑制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下：
NaH代表氰化钠；CoCl2代表碳酰氯；NaBH4代表硼氢化钠；K2CO3代表碳酸钾；Cu(OAc)2代表醋酸铜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；CuI代表碘化亚铜；K3PO4代表磷酸钾；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；DMSO代表二甲基亚砜；LiAlH4代表氢化铝锂；NaOH代表氢氧化钠；DCM代表二氯甲烷；PPh3代表三苯基膦；CBr4代表四溴化碳；THF代表四氢呋喃； t BuOK代表叔丁醇钾；TBAI代表四丁基碘化铵；NaOH代表氢氧化钠；MgCl2代表氯化镁。
实施例 1：2-羟基-N-{2'-[6-(1，4-氧杂氮杂环己-4-基)吡啶-2-基]-1'-氧亚基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'-异喹啉]-6'-基}乙烷磺酰胺（EX01）
Figure 423847DEST_PATH_IMAGE021
Figure 118134DEST_PATH_IMAGE022
Figure 769695DEST_PATH_IMAGE023
Figure 815011DEST_PATH_IMAGE024
Figure 272537DEST_PATH_IMAGE025
Figure 821330DEST_PATH_IMAGE026
Figure 909372DEST_PATH_IMAGE027
步骤 1：
向4-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯（5.00 g，16.2 mmol）的二氧六环溶液（35 mL）中加入氰化钾（1.11 g，17.0 mmol）的水（35 mL）和乙醇（35 mL）的混合溶液。所得反应液加热升温至100 ℃，并搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（20 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到中间体EX01-1。LCMS [M+H]+：256.0。
步骤 2：
在65℃加热与氮气保护条件下，向NaH（3.15 g，78.7 mmol）的四氢呋喃（40 mL）中慢慢滴加中间体EX01-1（4.00 g，20.4 mmol）与二溴戊烷（2.15 mL，15.7 mmol）的四氢呋喃（10 mL）。所得反应液在65℃搅拌反应3小时。完毕，反应液冷却至室温，用氯化铵饱和溶液（10 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（10 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（20mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到中间体EX01-2。LCMS[M+H]+：324.1。
步骤 3：
在0℃冷却与氮气保护条件下，向中间体EX01-2（400 mg，1.241 mmol）与CoCl2（484 mg，3.724 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中慢慢加入NaBH4（400 mg，10.6 mmol）。所得混合物在25℃下搅拌反应50小时。完毕，反应液用水（50 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（100 mL× 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（100 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC纯化得到中间体EX01-3。LCMS [M+H]+：296.0。
步骤 4：
将中间体EX01-3（83.0 mg，0.341 mmol），2-溴-6-（4-吗啉基）吡啶（CAS: 332134-60-8，100 mg，0.341 mmol），K2CO3（118 mg，0.85 mmol），Cu(OAc)2（124 mg，0.68 mmol）与3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉（CAS: 1660-93-1，40.3 mg，0.171 mmol）于二氧六环（4 mL）中的混合物置换氮气3次。在氮气保护下，所得混合物加热升温至100℃，搅拌反应8小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（30 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC纯化得到中间体EX01-4。LCMS [M+H]+：296.0。
步骤 5：
向中间体EX01-4（35.0 mg，0.07 mmol）和2-羟基-1-磺酰胺（9.60 mg，0.077mmol）的DMF（1 mL）的溶液中加入CuI（14.6 mg，0.08 mmol），K3PO4（48.8 mg，0.23 mmol）与(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺（CAS:68737-65-5，10.9 mg，0.08 mmol）。在氮气保护下，混合物加热升温至100℃，搅拌反应10小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（30 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到产物EX01。1H NMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ 8.05 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.64 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.29(d，J = 7.8 Hz，1H)，7.26 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.66 (d，J = 8.3 Hz，1H)，4.26 (s，2H)，3.97 (t，J = 7.0 Hz，2H)，3.83 (t，J = 4.9 Hz，4H)，3.55 (t，J = 4.9 Hz，4H)，3.43 –3.36 (m，2H)，1.83 – 1.26 (m，10H)。LCMS[M+H]+：501.4。
实施例 2：N-{2-[2-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基}-2-羟基乙烷磺酰胺（EX02）
Figure 176405DEST_PATH_IMAGE028
Figure 375306DEST_PATH_IMAGE029
Figure 778605DEST_PATH_IMAGE030
Figure 37548DEST_PATH_IMAGE031
Figure 604927DEST_PATH_IMAGE032
Figure 341939DEST_PATH_IMAGE033
Figure 865324DEST_PATH_IMAGE034
Figure 295168DEST_PATH_IMAGE035
Figure 271215DEST_PATH_IMAGE036
Figure 811917DEST_PATH_IMAGE037
Figure 455388DEST_PATH_IMAGE038
Figure 852872DEST_PATH_IMAGE039
步骤 1：
将2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶（5.0 g，34.8 mmol），4,4-二氟哌啶盐酸盐（8.23 g，52.2 mmol）和DIEA（17.2 mL，104 mmol）的NMP（50 mL）溶液加热升温至140℃，搅拌反应30小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（50 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（50 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（50 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-1。LCMS[M+H]+: 229.1。
步骤 2：
将中间体EX02-1（500 mg，2.191 mmol），3-甲基-1硝基丁烷（1539.76 mg，13.143mmol）和二碘甲烷（118.23 mg，0.438 mmol）的二氧六环（10 mL）溶液置换氮气三次。在氮气保护的条件下，所得反应液加热升温至80℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液减压浓缩得到中间体EX02-2。LCMS[M+H]+: 340.2。
步骤 3：
向1,1-双(溴甲基)环丙烷（15.0 g，65.8 mmol）的DMSO（200 mL）的溶液中加入氰化钾（11.6 g，178 mmol）。所的混合物加热升温至90℃，搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（20 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-3。
步骤 4：
在0℃的条件下，向中间体EX02-3（1.00 g，8.32 mmol）的甲醇（66 mL）溶液中滴加硫酸（29.0 mL）。所得反应液氮气置换3次，加热升温至65℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（10 mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（20 mL × 2）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-4。1HNMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ ppm 3.66 (s，6H)，2.40 (s，4H)，0.53(s，4H)。
步骤 5：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX02-4（3.80 g，20.4 mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液中加入LiAlH4（1.60 g，42.1 mmol）。所得反应液于25℃条件下，搅拌反应3小时。完毕，所得反应液用水（20 mL）和10%NaOH溶液（5 mL）淬灭，并用乙酸乙酯萃取（100mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（100 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-5。1HNMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ ppm 3.66 - 3.72 (m，4H)，1.56 (t，J = 6.4Hz，4H)，0.33 (s，4H)。
步骤 6：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX02-5（100 mg，0.768 mmol）的DCM（8 mL）溶液中依次加入PPh3（1.60 g，42.1 mmol）与CBr4（509 mg，1.53 mmol）。所得反应液于25℃条件下，搅拌反应12小时。完毕后，反应液低压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-6。
步骤 7：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX01-1（800 mg，3.15 mmol）的THF（8 mL）溶液中加入 t BuOK（883 mg，7.87 mmol）。所得混合物搅拌反应半小时后，向其中加入TBAI（1.16g，3.15 mmol）和EX02-6（558 mg，2.16 mmol）的四氢呋喃（7 mL）溶液。所得混合物在25℃条件下，搅拌反应2小时。完毕，所得反应液用水（50 mL）稀释，并用乙酸乙酯萃取（60 mL ×3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-7。LCMS [M+H]+: 350.0。
步骤 8：
中间体EX02-8的制备方法与实施例1（EX01）的步骤3类似。其中，中间体EX01-2由中间体EX02-7替换。LCMS [M+H]+: 322.2。
步骤 9：
产物EX02的制备方法与实施例1（EX01）的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX02-2替换。1H NMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ 8.06 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.40 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.26(dd，J = 8.6，2.1 Hz，1H)，4.47 (s，2H)，4.02 (t，J = 5.8 Hz，4H)，3.95 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.37 (t，J = 6.3 Hz，2H)，2.37 (s，3H)，2.15 – 1.90 (m，8H)，1.72 (d，J = 13.0Hz，2H)，0.89 (d，J = 13.4 Hz，2H)，0.34 (s，4H)。LCMS[M+H]+: 576.8。
实施例 3：N-{2'-[2-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-1'-氧亚基-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-4,4'-异喹啉]-6'-基}-2-羟基乙烷磺酰胺（EX03）
Figure 581793DEST_PATH_IMAGE040
Figure 660608DEST_PATH_IMAGE041
Figure 158585DEST_PATH_IMAGE042
步骤 1：
在0℃和氮气保护条件下，向LiAlH4（2.49 g，65.5 mmol）的四氢呋喃（20 mL）溶液中加入3,3-二甲基戊二酸的四氢呋喃（5.00 g，31.2 mmol）溶液。所得混合物加热升温至65℃，搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（20 mL）和10%NaOH溶液（5 mL）淬灭，并用乙酸乙酯萃取（100mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（100 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX03-1。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.62 (q，J = 7.6 Hz，4H)，1.44 - 1.56 (m，4H)，0.84 - 0.92 (m，6H)。
步骤 2：
产物EX03的制备方法与实施例2（EX02）的步骤6-9类似。其中，中间体EX02-5由中间体EX03-1替换。1H NMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ 8.06 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7.41 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.26 (dd，J = 8.5，2.2 Hz，1H)，4.38 (s，2H)，4.01 (t，J= 5.8 Hz，4H)，3.95 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.37 (t，J = 6.2 Hz，2H)，2.37 (s，3H)，2.08 –1.91 (m，6H)，1.64 – 1.51 (m，4H)，1.45 – 1.36 (m，2H)，1.05 (s，3H)，1.00 (s，3H)。LCMS[M+H]+：578.4。
实施例 4：2-羟基-N-(2-{6-[(2R)-2-甲基-1,4-氧杂氮杂环己-4-基]吡啶-2-基}-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基)乙烷磺酰胺（EX04）
Figure 664653DEST_PATH_IMAGE043
Figure 880870DEST_PATH_IMAGE044
Figure 763376DEST_PATH_IMAGE045
步骤 1：
向2-氯-6-碘吡啶-3-胺（3.0 g，12.5 mmol），(R)-2-甲基吗啡啉盐酸盐（CAS:168038-14-0，2.59 g，18.7 mmol）的DMF（30 mL）溶液中加入K2CO3（6.93 g，50.1 mmol）。所得混合物加热升温至100℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（100 mL）稀释，并用乙酸乙酯萃取（30mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（30 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC分离纯化得到中间体EX04-1。LCMS [M+H]+：305.0。
步骤 2：
产物EX04的制备方法与实施例1（EX01）的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX04-1替换。1H NMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ 8.05 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.63 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7.42 (d，J = 2.2Hz，1H)，7.38 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.27 (dd，J = 8.4，2.1 Hz，1H)，6.65 (d，J = 8.3 Hz，1H)，4.42 – 4.30 (m，2H)，4.24 (d，J = 12.7 Hz，1H)，4.08 – 3.99 (m，2H)，3.97 (t，J =6.3 Hz，2H)，3.77 – 3.68 (m，2H)，3.38 (t，J = 6.4 Hz，2H)，2.96 (td，J = 12.2，3.1Hz，1H)，2.61 (dd，J = 12.8，10.4 Hz，1H)，2.14 (t，J = 14.3 Hz，2H)，1.98 (t，J = 13.1Hz，2H)，1.81 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.27 (d，J = 6.2 Hz，3H)，0.91 (d，J = 13.3 Hz，2H)，0.36 (s，4H)。LCMS[M+H]+：541.4。
实施例 5：N-{2-[1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧亚基-1,2-二氮杂环己熳-3-基]-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基}-2-羟基乙烷磺酰胺（EX05）
Figure 115860DEST_PATH_IMAGE046
Figure 871457DEST_PATH_IMAGE047
Figure 309392DEST_PATH_IMAGE048
Figure 730009DEST_PATH_IMAGE049
Figure 202578DEST_PATH_IMAGE050
步骤 1：将3,6-二碘哒嗪（2.0 g，6.03 mmol）和NaOH（3.33 g，83.2 mmol）的水溶液（50 mL）加热升温至100℃，搅拌反应2小时。完毕，反应液冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩得到中间体EX05-1。LCMS[M+H]+：223.2。
步骤 2：
向中间体EX05-1（300 mg，1.35 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入3-溴-1,1-二氟环丁烷（CAS: 1310729-91-9，277.3 mg，1.62 mmol）和K2CO3（560.3 mg，4.05 mmol）。所得混合物加热升温至80℃，搅拌反应15小时。完毕，反应液冷却至室温，用水（20 mL）稀释，并用乙酸乙酯萃取（20mL × 3）。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤（10 mL），经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC分离纯化得到中间体EX05-2。LCMS[M+H]+：313.1。
步骤 3：
产物EX04的制备方法与实施例1（EX01）的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX05-2替换。1H NMR (400 MHz，Methanol-d 4) δ 8.09 – 8.01 (m，2H)，7.46 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.30 (dd，J = 8.5，2.1Hz，1H)，7.01 (d，J = 9.9 Hz，1H)， 5.50 – 5.39 (m，1H)，4.24 (s，2H)，3.97 (t，J = 6.2Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.2 Hz，3H)，3.19 – 3.07 (m，4H)，2.16 – 1.96 (m，4H)，1.86 (d，J= 11.9 Hz，2H)，0.97 (d，J = 12.6 Hz，2H)，0.38 (s，4H)LCMS[M+H]+：549.1。
实施例6：生物实施例：KIF18A酶抑制活性测定
1）所需试剂，材料，设备与耗材见下表1。
表1
Figure 50449DEST_PATH_IMAGE051
2）操作流程：
2.1 准备酶蛋白缓冲液
2.2 活性筛选
a) 将40uL的化合物的溶液加入384孔稀释板中；
b) 连续稀释3倍，得到10个浓度点；
c）转移0.1 uL的化合物的溶液到384孔板中；
d）加入5 uL的酶反应溶液，在1000RPM下离心一分钟；
e）在25℃下反应15分钟；
f）加入5 uL的ATP反应溶液
g）在25℃下反应60分钟；
h）加入10 uL的ADP- Glo 试剂，在1000RPM下离心一分钟；
i）在25℃下反应60分钟；
j）加入20 uL的检测试剂，在1000RPM下离心一分钟；
k）在25℃下反应60分钟；
l）使用Envision 2104读板器读取荧光信号。
3）数据分析
3.1 荧光信号数值来源于每个孔的读数
3.2 计算IC50
使用带有四参数逻辑回归拟合模型的GraphPad Prism软件进行浓度-反应曲线拟合和IC50确定。
4) 活性结果见下表2。
表2
Figure 975679DEST_PATH_IMAGE052
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure 588011DEST_PATH_IMAGE001
，
其中：
Figure 831911DEST_PATH_IMAGE002
代表单键或双键；
当
Figure 21583DEST_PATH_IMAGE002
代表单键时，X1选自
Figure 921406DEST_PATH_IMAGE003
，X2选自N；
当
Figure 487517DEST_PATH_IMAGE002
代表双键时，X1选自CH或N，X2选自C；
环A选自6元杂环烷基或环丁基，所述6元杂环烷基或环丁基任选被1或2个卤素或C1-3烷基取代；
L选自NH；
R1选自-S(=O)2-C1-3烷基-OH；
R2、R3分别独立地选自H或C1-3烷基；
或，R2、R3连接起来形成环丙基；
R4选自H或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自吗啉基、哌啶基或环丁基，所述吗啉基、哌啶基或环丁基任选被1或2个F或C1-3烷基取代。
3.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
Figure 789185DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 149759DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 536878DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 719729DEST_PATH_IMAGE007
。
4.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H或甲基。
5.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H或甲基。
6.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
Figure 610325DEST_PATH_IMAGE008
。
7.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure 407380DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 16215DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 189708DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 200389DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 168345DEST_PATH_IMAGE013
。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
如权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的稀释剂或载体。
9.一种物质X在制备KIF18A抑制剂中的应用，其中，所述的物质X为如权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物。
10.一种物质X在制备药物中的应用，其中，所述的物质X为如权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物；
所述的药物为用于治疗癌症的药物。
CN202211486927.1A 2022-11-25 2022-11-25 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂 Active CN115594664B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211486927.1A CN115594664B (zh) 2022-11-25 2022-11-25 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂
PCT/CN2023/074248 WO2024108765A1 (zh) 2022-11-25 2023-02-02 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211486927.1A CN115594664B (zh) 2022-11-25 2022-11-25 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115594664A true CN115594664A (zh) 2023-01-13
CN115594664B CN115594664B (zh) 2023-02-24

Family

ID=84851903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211486927.1A Active CN115594664B (zh) 2022-11-25 2022-11-25 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115594664B (zh)
WO (1) WO2024108765A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115947717A (zh) * 2023-03-09 2023-04-11 英矽智能科技(上海)有限公司 一类kif18a抑制剂
WO2023198209A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 一种kif18a抑制剂及其用途

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910152A (zh) * 2007-11-16 2010-12-08 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN113087700A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 苏州亚盛药业有限公司 螺环四氢喹唑啉
CN113226473A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114269731A (zh) * 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114302880A (zh) * 2019-08-02 2022-04-08 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CN114401953A (zh) * 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2022133215A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Prelude Therapeutics Incorporated Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2022174184A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Tango Therapeutics, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and methods of use in the treatment of cancer

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910152A (zh) * 2007-11-16 2010-12-08 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN113226473A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114269731A (zh) * 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114302880A (zh) * 2019-08-02 2022-04-08 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CN114401953A (zh) * 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN113087700A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 苏州亚盛药业有限公司 螺环四氢喹唑啉
WO2022133215A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Prelude Therapeutics Incorporated Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2022174184A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Tango Therapeutics, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and methods of use in the treatment of cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023198209A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 一种kif18a抑制剂及其用途
CN115947717A (zh) * 2023-03-09 2023-04-11 英矽智能科技(上海)有限公司 一类kif18a抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024108765A1 (zh) 2024-05-30
CN115594664B (zh) 2023-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115594664B (zh) 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂
CN112300194B (zh) 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
EP2958898B1 (en) 2-(hetero)aryl-benzimidazole and imidazopyridine derivatives as inhibitors of asparagime emethyl transferase
EP3683220B1 (en) 8-[6-[3-(amino)propoxy]-3-pyridyl]-1-isopropyl-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase for the treatment of huntington's disease
US20110195951A1 (en) Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
CN109153687B (zh) 一类含有三环杂芳基的化合物
CA2990083A1 (en) Hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2396325B1 (en) Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases abl and src
WO2021190615A1 (en) Compounds as casein kinase inhibitors
CN112094269B (zh) 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途
JP2022517280A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
CN115947717B (zh) 一类kif18a抑制剂
CN112300196A (zh) 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途
CN112778336B (zh) 一类含氮稠环类sting调节剂类化合物、制备方法和用途
CN111511743A (zh) 结晶的利拉利汀中间体及利拉利汀的制备方法
CN114920755B (zh) 具有黄酮母核的化合物及其在制备cdk1抑制剂中的用途
CN112174958B (zh) 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CA3089666A1 (en) Ghrelin o-acyltransferase inhibitors
CN114716427B (zh) 一种作为rip抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2021136333A1 (zh) 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体
CN110950890B (zh) 取代的咪唑并[4,5-c]喹啉大环化合物作为多靶点激酶抑制剂
WO2022212538A1 (en) Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN116693502A (zh) 一种杂环胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及用途
WO2024064026A1 (en) Akt1 modulators
CN114957241A (zh) 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant