WO2024108765A1 - 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂 - Google Patents

一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂 Download PDF

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WO2024108765A1
WO2024108765A1 PCT/CN2023/074248 CN2023074248W WO2024108765A1 WO 2024108765 A1 WO2024108765 A1 WO 2024108765A1 CN 2023074248 W CN2023074248 W CN 2023074248W WO 2024108765 A1 WO2024108765 A1 WO 2024108765A1
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cycloalkyl
alkynyl
alkenyl
ring
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PCT/CN2023/074248
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丁晓
任峰
王洪斌
郑敏
朱未
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英矽智能科技(上海)有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and more particularly, to a class of spiro derivatives as KIF18A inhibitors.
  • Cancer is one of the most common diseases that afflicts humans, and is one of the leading causes of death worldwide. Cancer is often characterized by unregulated cell proliferation. Damage to one or more genes responsible for cellular pathways (the progression of proliferation controlled by cell cycle and centrosome circulation) can cause the normal regulation of cell proliferation to be lost. These unregulated genes can encode various tumor suppressors or oncogene proteins, which participate in a series of events, leading to unchecked cell cycle progression and cell proliferation. Various kinases and kinesins have been identified to play a key role in the cell cycle and mitosis regulation and progression of normal dividing cells and cancer cells.
  • the KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily and is a plus-end directed motor. KIF18A is thought to affect the dynamics of the plus ends of centromeric microtubules to control correct chromosome positioning and spindle tension. Depletion of human KIF18A leads to longer spindles, increased chromosome oscillation in metaphase, and activation of the mitotic spindle assembly checkpoint in HeLa cervical cancer cells (MI Mayr et al., Current Biology 17, 488-98, 2007). KIF18A appears to be a viable target for cancer therapy.
  • KIF18A is overexpressed in multiple types of cancer, including but not limited to colon cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, head cancer, neck cancer, cervical cancer, and ovarian cancer.
  • gene deletion or knockout or KIF18A inhibition affects the mitotic spindle apparatus.
  • inhibition of KIF18A has been found to induce mitotic cell arrest, a known weakness that can promote mitotic cell death by apoptosis, mitotic catastrophe, or multiphasic driven lethality or death following mitotic slippage in interphase.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that there are few types of existing KIF18A inhibitors.
  • the present invention provides spiro derivatives as KIF18A inhibitors.
  • the spiro derivatives are a class of compounds with novel structures and good KIF18A inhibitory activity.
  • the present invention provides a compound represented by formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring C is selected from C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-18 cycloalkyl and 3-18 membered heterocyclyl, wherein the C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-18 cycloalkyl or 3-18 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R c ;
  • R c is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , —S( ⁇ O) 2 R, C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 1-12 heteroalkyl, C 2-12 heteroalkenyl, C 2-12 heteroalkynyl, C 6-12 aryl , 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocyclyl, wherein the C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 1-12 heteroalkyl, C 2-12 heteroalkenyl, C 2-12 heteroalkynyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R cc ;
  • two R c may be on the same carbon atom, and together with the carbon to which they are attached, form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R cc ;
  • R c may be on different carbon atoms, and together with the carbon atoms to which they are attached, form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R cc ;
  • L is selected from a single bond, O, S, N(R L ), C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 1-12 heteroalkyl, C 2-12 heteroalkenyl and C 2-12 heteroalkynyl, wherein N(R L ), C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 1-12 heteroalkyl, C 2-12 heteroalkenyl or C 2-12 heteroalkynyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R L ;
  • L2 is selected from a single bond, O, S, N( RL ), N( RL )C( ⁇ O), C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C1-12 heteroalkyl, C2-12 heteroalkenyl, and C2-12 heteroalkynyl, wherein N( RL ), N( RL )C( ⁇ O), C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C1-12 heteroalkyl, C2-12 heteroalkenyl, or C2-12 heteroalkynyl is optionally substituted with 1, 2, 3 , or 4 RL2 ;
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocyclyl, wherein the C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R b ;
  • R b is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 2-12 heteroalkenyl, C 2-12 heteroalkynyl , C 1-12 heteroalkyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocyclyl;
  • two R b may be on the same carbon atom, and together with the carbon to which they are attached, form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R bb ;
  • two R b may be on different carbon atoms, and together with the carbon atoms to which they are attached, form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R bb ;
  • Y1 is selected from N and C(R Y1 );
  • Y2 is selected from N and C( RY2 );
  • Y3 is selected from N and C( RY3 );
  • Y4 is selected from N and C (R Y4 );
  • RY1 , RY2 , RY3 , RY4 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C1-12 heteroalkyl, C2-12 heteroalkenyl, C2-12 heteroalkynyl, C6-12 aryl , 5-12 membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocyclyl, wherein the C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C1-12 heteroalkyl, C2-12 heteroalkenyl, C2-12 heteroalkynyl, C6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RY ;
  • RY1 , RY2 and the carbon to which they are attached together form a C3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 RYs ;
  • RY2 , RY3 and the carbon to which they are attached together form a C3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 RY ;
  • RY3 , RY4 and the carbon to which they are attached together form a C3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 RY ;
  • R bbb , R ccc , and R′′ are each independently selected from halogen, hydroxy, cyano, SF 5 , C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 2-12 heteroalkenyl, C 2-12 heteroalkynyl, C 1-12 heteroalkyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl, and 3-12 membered heterocyclyl;
  • heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heterocyclyl, heteroaryl groups contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from O, NH, S, C( ⁇ O), C( ⁇ O)O, S( ⁇ O), S( ⁇ O) 2 , S( ⁇ O)( ⁇ NH) and N.
  • ring C is selected from phenyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, saturated, partially saturated or unsaturated 5-6 membered and 5-6 membered bicyclic containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, and saturated, partially saturated or unsaturated 5-6 membered and 5-6 membered tricyclic containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S.
  • the phenyl, 5-6-membered monocyclic heteroaryl, 5-6-membered and 5-6-membered bicyclic group and 5-6-membered and 5-6-membered and 5-6-membered tricyclic group are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R c .
  • ring C is selected from Said Optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R c , and the remaining variables are as defined herein.
  • R c is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , -S( ⁇ O) 2 R, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered heteroaryl and C 4-6 cycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R cc , and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R cc is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , -S( ⁇ O) 2 R, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 heteroalkenyl, C 2-6 heteroalkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • ring C is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • Ring B is selected from C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein the C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , and the remaining variables are as defined herein.
  • Ring B is selected from C 3-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C 3-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , and the remaining variables are as defined herein.
  • R b is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 heteroalkenyl, C 2-6 heteroalkynyl, phenyl, 5-9 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-9 membered heterocyclyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • two R b can be on the same carbon atom, and together with the carbon to which they are attached, form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R bb , and the remaining variables are as defined herein.
  • two R b can be on the same carbon atom, and together with the carbon to which they are attached, form a C 3-6 cycloalkyl ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-6 cycloalkyl ring or the 3-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R bb , and the remaining variables are as defined herein.
  • two R b can be on different carbon atoms, and together with the carbon atoms to which they are attached, form a C 3-6 cycloalkyl ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-6 cycloalkyl ring or the 3-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R bb , and the remaining variables are as defined herein.
  • R bb is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , —S( ⁇ O) 2 R, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 heteroalkenyl, C 2-6 heteroalkynyl, phenyl, 5-9 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • R bbb is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, SF 5 and C 1-6 alkyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • Ring B is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • RY1 , RY2 , RY4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylamino and C1-6 alkylthio; the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylamino or C1-6 alkylthio is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RYs , and the remaining variables are as defined herein.
  • R Y3b are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, SF5 and C1-6 alkyl;
  • R Y3a are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic radical or an 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic radical containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, wherein the monocyclic radical or bicyclic radical is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R';
  • R Y3a is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R', and the remaining variables are as defined herein.
  • R Y3 are each independently selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • L 1 is selected from a single bond, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 heteroalkenyl and C 2-6 heteroalkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 heteroalkenyl or C 2-6 heteroalkynyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 1 , and the remaining variables are as defined herein.
  • L 1 is selected from a single bond, -CH 2 - and -CH 2 CH 2 -, said -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - is optionally substituted with 1 or 2 R L1 , and the remaining variables are as defined herein.
  • L2 is selected from a single bond, O , S, -CH2- and -CH2CH2- , said -CH2- or -CH2CH2- being optionally substituted with 1 or 2 R L1 , and the remaining variables are as defined herein.
  • the present invention provides a compound having the following structure:
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Y5 is selected from NR Y5 and C(R 2 )(R 3 );
  • R Y5 , R 2 , R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R Y5aa ;
  • R 2 , R 3 and the carbon atoms to which they are attached together form a 5-7 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated monocyclic ring or a 9-15 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated bicyclic ring, wherein the monocyclic ring or bicyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R Y5aa ;
  • R Y5aa are each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • the present invention provides a compound having the following structure:
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R Y5aa ;
  • R 2 , R 3 and the carbon to which they are attached together form a C 3-12 membered cycloalkyl or a 3-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 membered cycloalkyl or the 3-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R Y5aa ;
  • R Y5aa are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • the present invention provides a compound having the following structure:
  • X1 is selected from C(R X1 ) 2 and NR X1 , X 2 is selected from N or CR X2 ;
  • X1 is selected from CR X1 or N, and X2 is selected from C;
  • Ring A is selected from 5-12 membered heterocycloalkyl or C 3-12 cycloalkyl, wherein the 5-12 membered heterocycloalkyl or C 3-12 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 RA ;
  • R X1 and R X2 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
  • RA are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl;
  • RX1 together with one RA and the carbon to which it is attached form a 5-9 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated monocyclic ring, which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RBs ;
  • R and B are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R Y5aa ;
  • R 2 , R 3 and the carbon to which they are attached together form a C 3-12 cycloalkyl ring or a 5-12 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-12 cycloalkyl ring or the 5-12 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R Y5aa ;
  • R Y5aa are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X1 is selected from C(R X1 ) 2 and NR X1 , X 2 is selected from N or CR X2 ;
  • X1 is selected from CR X1 or N, and X2 is selected from C;
  • Ring A is selected from 5-6 membered heterocycloalkyl or C 5-6 cycloalkyl, wherein the 5-6 membered heterocycloalkyl or C 5-6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 RA ;
  • R X1 and R X2 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
  • RA are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl;
  • RX1 together with one RA and the carbon to which it is attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated monocyclic ring, which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RBs ;
  • R and B are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R Y5aa ;
  • R 2 , R 3 and the carbon to which they are attached together form a C 3-6 membered cycloalkyl ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein the C 3-6 membered cycloalkyl ring or the 3-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R Y5aa ;
  • R Y5aa are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
  • L is selected from a single bond, -C 0-4 alkyl-S( ⁇ O)-C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-S( ⁇ O) 2 -C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-NR Y3b -C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-NR Y3b -S ( ⁇ O) 2 -C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-S( ⁇ O) 2 -NR Y3b -C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-OC 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-C ( ⁇ O)-OC 0-4 alkyl-, -C 0-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 0-4 alkyl-, -C
  • R Y3b are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, SF5 and C1-6 alkyl;
  • R 1 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R';
  • R' is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 and C1-6 alkyl;
  • the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X1 is selected from X2 is selected from N;
  • X1 is selected from CH or N, and X2 is selected from C;
  • Ring A is selected from 4-6 membered heterocycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from halogen or C 1-3 alkyl;
  • -LR 1 is selected from
  • R 2 , R 3 , R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF 5 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R Y5aa ;
  • R 2 , R 3 and the carbon to which they are attached together form a C 3-6 cycloalkyl ring or a 5-6 membered heterocyclyl ring, wherein the C 3-6 cycloalkyl ring or the 5-6 membered heterocyclyl ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R Y5aa ;
  • R Y5aa are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 groups independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, SF5 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C2-6 alkynyl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X1 is selected from X2 is selected from N;
  • X1 is selected from CH or N, and X2 is selected from C;
  • Ring A is selected from 6-membered heterocycloalkyl or cyclobutyl, and the 6-membered heterocycloalkyl or cyclobutyl is optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from halogen or C 1-3 alkyl;
  • L is selected from NH
  • R 2 and R 3 are independently selected from H or C 1-3 alkyl
  • R4 is selected from H or C1-3 alkyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • Ring A is selected from morpholinyl, piperidinyl or cyclobutyl, wherein the morpholinyl, piperidinyl or cyclobutyl is optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from F or C 1-3 alkyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • Ring A is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 4 is selected from H or methyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H or methyl, and the remaining variables are as defined herein.
  • R is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the present invention provides compounds having the following structure:
  • the present invention provides compounds of Table A:
  • compounds having the structures of the present invention include substitution of hydrogen with deuterium or tritium, or substitution of carbon with 13 C- or 14 C-enriched carbon, all within the scope of the present invention.
  • H in the substituents of ring C, ring B, L 1 , L 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 2 , R 3 , L, R 1 is deuterium.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compounds represented by the above formulae or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present invention also provides an application of a substance X in the preparation of a KIF18A inhibitor; the substance X is a compound represented by the above formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides an application of a substance X in the preparation of a drug;
  • the substance X is a compound as shown in the above formulas or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition as described above;
  • the drug is a drug for treating cancer.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the spiro derivative of the present invention is a KIF18A inhibitor with a novel structure.
  • C1-6 is intended to cover C1 , C2 , C3 , C4, C5 , C6 , C1-6 , C1-5 , C1-4 , C1-3 , C1-2 , C2-6 , C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6 , C4-5 , and C5-6 .
  • Other ranges appearing herein are similar.
  • substituted or “substituted by" means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituent or “optionally substituted by" means that it may be substituted or not substituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis of chemical achievable.
  • substituteduent has the common meaning known in the art and refers to a chemical part that is covalently attached to a parent group or, if appropriate, fused to a parent group. It is understood that the substitution of a given atom is limited by valence. It should be understood that the substituent can be further substituted.
  • the terms "optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances where it does not.
  • the dashed line indicates the point of attachment of the group to the rest of the molecule.
  • the dashed line represents a single bond or does not exist, which also means that it represents a single bond. or double bond
  • alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group.
  • C ij alkyl refers to an alkyl group having i to j carbon atoms, and similar expressions hereinafter have similar meanings.
  • the alkyl group may contain 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group may contain 1 to 6 carbon atoms, such as 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms; it may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine); alkyl
  • Non-limiting examples of cyclopentyl include methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, sec-, iso- and tert-butyl, neopentyl, and the like.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon radical with at least one carbon-carbon double bond, and includes groups with “cis” and “trans” orientations, or alternatively, "E” and “Z” directions.
  • alkenyl can contain 2 to 12 carbon atoms.
  • alkenyl can contain 2 to 6 carbon atoms, such as 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkenyl include ethylene (vinyl), propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methyl-2-butene-1-yl, 5-hexenyl etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group may contain 2 to 12 carbon atoms.
  • the alkynyl group may contain 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.
  • the heteroalkyl group may contain 1 to 12 carbon atoms.
  • the heteroalkyl group may contain 1 to 6 carbon atoms, such as 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms or 1 to 2 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of heteroalkyl groups include alkoxy, alkylamino, alkylthio, etc.
  • the heteroalkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the heteroalkenyl group may contain 2 to 12 carbon atoms.
  • the heteroalkenyl group may contain 2 to 6 carbon atoms, for example, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 to 3 carbon atoms.
  • the heteroalkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the heteroalkenyl group may contain 2 to 12 carbon atoms.
  • the heteroalkenyl group may contain 2 to 6 carbon atoms, such as 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, or 2 to 3 carbon atoms.
  • the heteroalkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • alkoxy refers to the group -O-alkyl, wherein alkyl has the meaning defined herein.
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic or polycyclic carbocyclic ring system having at least one aromatic ring.
  • the aryl group can be 6 to 12 members.
  • the aryl group can contain 6 ring-forming carbon atoms. All atoms in the carbocyclic aryl group are carbon atoms.
  • Non-limiting examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indanyl, indenyl, etc.
  • heteroaryl refers to a monocyclic ring system, or a fused or bridged bicyclic or polycyclic ring system, wherein the ring system contains one, two, three, four or more heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; and at least one ring is an aromatic ring.
  • the heteroaryl group can be 5 to 12 members.
  • the heteroaryl group can contain one, two or three heteroatoms.
  • the heteroaryl group can contain one or two heteroatoms.
  • heteroaryl groups include benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, furanyl, Imidazolyl, indolyl, isoindazolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, purinyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, quinolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, indolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl etc.
  • Heteroaryl groups include at least one ring with at least one heteroatom as described above and at least one aromatic ring.For example, the ring with at least one heteroatom as
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the ring member number, for example, "3-6 membered ring” refers to a “ring” having 3-6 atoms arranged around it.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring system, wherein all ring atoms are carbon.
  • the cycloalkyl group can contain 3 to 12 ring carbon atoms (i.e., C 3 -12 cycloalkyl).
  • the cycloalkyl group can contain 3 to 11, 3 to 10, 3 to 9, 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 4 to 10, 4 to 9, 4 to 8, 4 to 7, 4 to 6, 4 to 5, 5 to 10, 5 to 9, 5 to 8, 5 to 7, 5 to 6 ring carbon atoms etc.
  • cycloalkyl can be monocyclic or bicyclic.
  • bicyclic cycloalkyl groups can include condensed, spirocyclic and bridged cycloalkyl structures.
  • the term "monocycle” refers to a saturated or unsaturated ring structure arranged in a single closed ring.
  • the monocycle may contain 3 to 10 ring-forming atoms, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring-forming atoms.
  • the ring-forming atoms may be carbon atoms or heteroatoms.
  • the monocyclic structure may be further substituted by a substituent group.
  • the term "bicyclic” refers to a saturated or unsaturated ring structure arranged in two closed ring forms connected to each other.
  • the bicyclic ring can contain 4 to 14 ring-forming atoms, such as 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring-forming atoms.
  • the bicyclic ring can be a fused bicyclic ring, a spirocyclic bicyclic ring and a bridged bicyclic ring.
  • as a ring-forming atom it can be a carbon atom or a heteroatom.
  • the bicyclic structure can be further substituted by a substituted group.
  • the term "condensed ring” is a polycyclic structure comprising two or more monocycles, wherein two adjacent monocycles share two ring-forming atoms.
  • the monocycle contained in the condensed ring may be saturated or unsaturated, and may be aromatic or non-aromatic.
  • the condensed ring may contain 4 to 18 ring-forming atoms.
  • the condensed ring may contain 8 to 16 ring-forming atoms, such as 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 ring-forming atoms.
  • as ring-forming atoms it may be a carbon atom or a heteroatom.
  • the condensed ring structure may be further substituted by a substituent group.
  • the term "spirocycle” is a polycyclic structure comprising two or more monocycles, wherein two adjacent monocycles share one ring-forming atom.
  • the monocycle contained in the spirocycle may be saturated or unsaturated, and may be aromatic or non-aromatic.
  • the spirocycle may contain 5 to 18 ring-forming atoms.
  • the condensed ring may contain 7 to 16 ring-forming atoms, such as 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 ring-forming atoms.
  • the ring-forming atom it may be a carbon atom or a heteroatom.
  • the condensed ring structure may be further substituted by a substituent group.
  • heterocyclyl refers to a group formed by including at least one heteroatom selected from N, O and S as a ring-forming atom in a cycloalkyl group as defined above.
  • the heterocyclyl group may contain 3 to 12 ring-forming atoms (i.e., 3-12 membered heterocyclyl).
  • the heterocyclyl group may contain 3 to 11, 3 to 10, 3 to 9, 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 4 to 10, 4 to 9, 4 to 8, 4 to 7, 4 to 6, 4 to 5, 5 to 10, 5 to 9, 5 to 8, 5 to 7, 5 to 6 ring-forming atoms, etc.
  • the heterocyclyl group may be a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic.
  • a bicyclic heterocyclyl group may include fused, spirocyclic and bridged heterocyclic structures.
  • the limiting examples of heterocyclic radical groups include oxirane, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and morpholinyl.
  • Heterocyclic radical groups can also be described by using carbon number.
  • C 3-6 heterocyclic radical refers to a heterocyclic radical group containing three to six ring-forming carbon atoms, and can also contain at least one heteroatom, such as 1,2 or 3 heteroatoms as ring-forming atoms.
  • heterocyclic radical groups or heterocycles contain 1 or 2 heteroatoms as ring-forming atoms.
  • heterocyclic radical groups can be monocyclic or bicyclic, such as fused bicyclic and
  • halogen is fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • halogen include fluorine, chlorine and bromine, more particularly fluorine and chlorine.
  • heteroatom refers to nitrogen (N), oxygen (O), and sulfur (S), and may include any oxidized forms of nitrogen and sulfur (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2), and any quaternized forms of basic nitrogen, unless otherwise specified.
  • the compounds provided herein are described with reference to general formulae and specific compounds.
  • the compounds of the invention may exist in a variety of different forms or derivatives, all of which are within the scope of the invention. These include, for example, pharmaceutically acceptable salts, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, positional isomers, prodrugs, solvated forms, different crystalline forms or polymorphs, and active metabolites, etc.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” includes salts that maintain the biological effectiveness of the free acid/base form of a particular compound and are not undesirable in biology or other aspects.
  • Pharmaceutically acceptable salts may include salts formed with inorganic bases or acids and organic bases or acids.
  • the present invention also includes their corresponding pharmaceutically acceptable salts. Therefore, the compound of the present invention containing an acidic group (e.g., a carboxyl group) may exist in salt form and may be used according to the present invention, for example, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an aluminum salt or an ammonium salt.
  • salts include lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts or salts with ammonia or an organic amine (e.g., ethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, piperidine, N-methylglutamine or an amino acid).
  • an organic amine e.g., ethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, piperidine, N-methylglutamine or an amino acid.
  • a suitable base e.g., lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium propoxide, potassium hydroxide, potassium ethoxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide
  • Other basic salts of the compounds of the invention include, but are not limited to, copper (I), copper (II), iron (II), iron (III), manganese (II) and zinc salts.
  • the compounds of the invention contain one or more basic groups, such as protonatable groups, which may exist in the form of salts and may be used according to the invention in the form of addition salts with inorganic or organic acids.
  • acids include hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, sulfoacetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, carbonic acid, formic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, malonic acid, maleic acid, malic acid, pamoic acid, mandelic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid, taurocholic acid, glutaric acid, stearic acid, glutamic acid or aspartic
  • the salt formed is especially hydrochloride, chloride, hydrobromide, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methyl sulfonate (mesylate), toluene sulfonate, carbonate, bicarbonate, formates, acetate, sulfoacetate, trifluoromethanesulfonate, oxalate, malonate, maleate, succinate, tartrate, malate, pamoate, mandelate, fumarate, lactate, citrate, glutarate, stearate, aspartate or glutamate.
  • the stoichiometry of the salt formed by the compound of the present invention can be an integer multiple or non-integer multiple of 1.
  • Compounds of the invention containing basic nitrogen-containing groups can be quaternized using agents such as C 1-4 alkyl halides, such as methyl-, ethyl-, isopropyl- and tert-butyl-chlorides, -bromides and -iodides; diC 1-4 alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate and diamyl sulfate; C 10-18 alkyl halides, such as decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; and aryl C 1-4 alkyl halides, such as benzyl chloride and phenethyl bromide.
  • C 1-4 alkyl halides such as methyl-, ethyl-, isopropyl- and tert-butyl-chlorides, -bromides and
  • the present invention also includes, in addition to the above-mentioned salt forms, inner salts or betaines (zwitterions).
  • inner salts or betaines can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example by contacting them with organic or inorganic acids or bases in solvents or dispersants, or by anion exchange or cation exchange with other salts.
  • the present invention also includes all salts of the compounds of the present invention, which are not directly suitable for use in medicines due to low physiological compatibility, but can be used, for example, as intermediates for chemical reactions or for the preparation of pharmaceutically acceptable salts.
  • Stahl and Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, 2002).
  • solvate refers to a molecular complex comprising a compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules.
  • hydrate is used when the solvent is water.
  • the compounds of the present invention may have one or more chiral (asymmetric) centers.
  • the present invention encompasses all stereoisomeric forms of the compounds of the present invention.
  • the asymmetric centers present in the compounds of the present invention may have (R) or (S) configurations independently of one another.
  • the bond to the chiral carbon is described as a straight line in the structural formula of the present invention, or when the compound name is described without the (R) or (S) chiral name of the chiral carbon, it is understood that the (R) and (S) configurations of each such chiral carbon and therefore each enantiomer or diastereomer and mixtures thereof are included in the formula or name.
  • the generation of a specific stereoisomer or mixture thereof can be identified in the example of obtaining such stereoisomers or mixtures, but this in no way limits all stereoisomers and mixtures thereof to be included within the scope of the present invention.
  • the present invention includes all possible enantiomers and diastereomers and mixtures of two or more stereoisomers, for example mixtures of enantiomers and/or diastereomers in all ratios.
  • enantiomers are enantiomerically pure forms of the subject matter of the present invention (as left-handed and right-handed enantiomers), racemic forms and mixtures of both enantiomers in all ratios.
  • cis/trans isomers the present invention includes cis-forms and trans-forms and mixtures of all ratios of these forms.
  • the isomers can be prepared by conventional methods (e.g. by chromatography or crystallization, by using stereochemically uniform synthetic starting materials or by direct extraction).
  • Individual stereoisomers may be prepared by separation of mixtures (via stereoselective synthesis).
  • derivatization may be performed prior to stereoisomer separation. Separation of a mixture of stereoisomers may be performed in an intermediate step during the synthesis of the compounds of the invention, or may be performed on the final racemic product.
  • Absolute stereochemistry may be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates, if necessary, derivatized with reagents containing stereocenters of known configuration. Alternatively, absolute stereochemistry may be determined by vibrational circular dichroism (VCD) spectroscopy.
  • VCD vibrational circular dichroism
  • structures described herein are also intended to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms, in other words, compounds in which one or more atoms are replaced by atoms with the same atomic number, but the atomic mass or mass number is different from the atomic mass or mass number that prevails in nature. Such compounds are referred to as "isotopic variants".
  • the present invention is intended to include all pharmaceutically acceptable isotopic variants of the compounds of the present invention.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, such as 2 H (i.e., D) and 3 H; carbon, such as 11 C, 13 C and 14 C; chlorine, such as 36 Cl; fluorine, such as 18 F; iodine, such as 123 I and 125 I; nitrogen, such as 13 N and 15 N; oxygen, such as 15 O, 17 O and 18 O; phosphorus, such as 32 P; and sulfur, such as 35 S.
  • isotopic variants of the compounds of the present invention such as those incorporating radioactive isotopes, can be used for drug and/or substrate tissue distribution studies.
  • compounds having depicted structures that differ only in substitution with heavier isotopes such as substitution of hydrogen with deuterium ( 2H or D)
  • Isotopic variations of the compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the accompanying examples and by using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed for synthesis.
  • compositions according to the present invention may include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, for example D2O , d6 -acetone, d6 -DMSO.
  • prodrugs One way to implement the present invention is to administer the compounds of the present invention in the form of prodrugs. Therefore, certain derivatives of the compounds of the present invention may have little or no pharmacological activity themselves, and when applied to the body or on the body, they are converted into compounds of the present invention having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage, especially hydrolytic cleavage promoted by esterases or peptidases. Such derivatives are referred to as "prodrugs". More information on the use of prodrugs can be found, for example, in T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series, and E. B. Roche (Ed.), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987, American Pharmaceutical Association. Reference can also be made to Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355, and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
  • Prodrugs according to the present invention can be prepared, for example, by replacing appropriate functional groups present in the compounds of the present invention with certain moieties known to those skilled in the art, for example, the "promoieties” described in H. Bundgaard, “Design of Prodrugs”, Elsevier, 1985, and YM Choi-Sledeski and CG Wermuth, “Designing Prodrugs and Bioprecursors", Practice of Medicinal Chemistry, 4th edition, Chapter 28, 657-696, Elsevier, 2015.
  • prodrugs according to the present invention may include, but are not limited to, (a) ester or amide derivatives of carboxylic acids in the compounds of the present invention, if any; (b) amide, imine, carbamate or amine derivatives of amino groups in the compounds of the present invention; (c) oxime or imine derivatives of carbonyl groups in the compounds of the present invention, if any; or (d) methyl, primary alcohol or aldehyde groups, if any, which can be metabolically oxidized to carboxylic acids in the compounds of the present invention.
  • references to compounds of the invention include the compounds themselves and prodrugs thereof.
  • the invention includes such compounds of the invention as well as pharmaceutically acceptable salts of such compounds and pharmaceutically acceptable solvates of said compounds and salts.
  • the compounds of the present invention - or their pharmaceutically acceptable salts, including mixtures thereof in all proportions - can be used as drugs.
  • the compounds of this series are inhibitors of KIF18A protein and have excellent inhibitory activity on the enzyme level of KIF18A protein.
  • the compounds of the present invention which are KIF18A proteins, are particularly useful for treating hyperproliferative diseases such as cancer, including but not limited to colon cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, head cancer, neck cancer, cervical cancer and ovarian cancer.
  • hyperproliferative disease refers to a disease in which undesirable or uncontrolled cell proliferation occurs in a subject.
  • the hyperproliferative disease is cancer.
  • the compounds of the present invention can be administered in an amount effective to treat the diseases or conditions described herein.
  • the compounds of the present invention can be administered as the compounds themselves, or alternatively, as pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of the present invention themselves or their pharmaceutically acceptable salts will be referred to simply as the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention are administered by any suitable route in the form of pharmaceutical compositions suitable for such route and in doses effective for the intended treatment.
  • the compounds of the present invention may be administered orally, rectally, vaginally, parenterally or topically.
  • administer refers to absorbing, ingesting, injecting, inhaling, implanting or otherwise introducing a compound of the present invention or its pharmaceutical composition.
  • treatment refers to reversing, alleviating, delaying the onset of "pathological conditions” (e.g., diseases, disorders or conditions, or one or more signs or symptoms thereof) described herein or inhibiting their progression.
  • pathological conditions e.g., diseases, disorders or conditions, or one or more signs or symptoms thereof
  • treatment may be administered after one or more signs or symptoms of a disease or condition have developed or have been observed.
  • treatment may be performed in the absence of signs or symptoms of a disease or condition.
  • susceptible individuals may be treated before the onset of symptoms (e.g., according to a history of symptoms and/or according to genetic or other susceptibility factors). Treatment may also be continued after symptoms subside, such as delaying or preventing recurrence.
  • symptoms e.g., according to a history of symptoms and/or according to genetic or other susceptibility factors. Treatment may also be continued after symptoms subside, such as delaying or preventing recurrence.
  • the terms "disease,” “disorder,” “condition,” and “pathological condition” are used interchangeably.
  • the dosage regimen of the compound of the present invention and/or the composition comprising the compound is based on a variety of factors, including the type, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition; the route of administration; and the activity of the specific compound used. Therefore, the dosage regimen can be very different.
  • the dosage level of the compound of the present invention can be about 0.001 to about 100 mg/kg (i.e., mg/kg body weight) per day.
  • the total daily dose of the compound of the present invention administered in a single or divided dose can be about 0.001 to about 10 mg/kg. It is not uncommon that the administration of the compound of the present invention can be repeated multiple times in one day.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention as provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier or excipient” refers to a carrier or excipient that can be used to prepare a pharmaceutical composition, which is generally safe, non-toxic, and not biologically or otherwise adversely affecting, and includes carriers or excipients that are acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or excipient includes one or more than one Such carriers or excipients.
  • the specific carrier or excipient used will depend on the manner and purpose of applying the compound of the present invention. Suitable carriers and excipients are well known to those skilled in the art and are described in detail in, for example, Ansel, Howard C et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.
  • buffers may also be included to provide a refined appearance of the drug (i.e., the compound or pharmaceutical composition provided herein) or to facilitate the production of a pharmaceutical product (i.e., the drug).
  • compositions of the present invention can be formulated into a variety of forms. These include, for example, liquid, semisolid and solid dosage forms, such as liquid solutions (e.g., injectable and infusible solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes, suppositories, etc.
  • liquid solutions e.g., injectable and infusible solutions
  • dispersions or suspensions tablets, pills, powders, liposomes, suppositories, etc.
  • the form depends on the intended mode of administration and therapeutic application.
  • compositions of the present invention may be prepared by any well-known pharmaceutical technique, such as effective formulation and administration procedures.
  • effective formulation and administration procedures are well known in the art and are described in standard textbooks.
  • the formulation of drug products is discussed in Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
  • the present invention relates to a kit for treating a hyperproliferative disease, such as cancer, comprising a compound of the invention as provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as provided herein, a container, and optionally a package insert or label indicating treatment.
  • the present invention relates to a method for treating a hyperproliferative disease such as cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention as provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof due to the KIF18A protein inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the term "subject in need thereof” is a subject suffering from a hyperproliferative disease, such as cancer, or a subject at increased risk of developing a hyperproliferative disease, such as cancer, relative to the population as a whole.
  • the subject is a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal is a mammal.
  • the warm-blooded animal is a human.
  • the cancer comprises any one selected from the group consisting of colon cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, head cancer, neck cancer, cervical cancer, and ovarian cancer.
  • monotherapy refers to the administration of a single active or therapeutic compound to a subject in need thereof.
  • monotherapy will involve administering a therapeutically effective amount of one compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to a compound of the present invention as provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a hyperproliferative disease such as cancer.
  • the present invention relates to the use of a compound of the present invention as provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for the treatment of a hyperproliferative disease, such as cancer.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the general and specific methods described below using the common knowledge of those skilled in the art of synthetic organic chemistry. Such common knowledge can be found in standard reference books, for example, Barton and Ollis (eds.), Comprehensive Organic Chemistry, Elsevier; Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparation, John Wiley and Sons; and Compendium of Organic Synthesis, Volumes I-XII, Wiley-Interscience.
  • the compounds of the present invention can be easily prepared according to the following reaction schemes and examples or modifications thereof, using readily available starting materials, reagents and conventional synthesis procedures. In these reactions, variants known to those skilled in the art but not mentioned in more detail may also be used. In addition, other methods for preparing the compounds of the present invention will be apparent to those skilled in the art based on the reaction schemes and examples described herein. Unless otherwise indicated, all variables are defined as above. In general, in chemical procedures, all reagents and starting materials can be purchased from commercial suppliers or can be easily prepared by those skilled in the art.
  • NaH represents sodium cyanide
  • CoCl 2 represents phosgene
  • NaBH 4 represents sodium borohydride
  • K 2 CO 3 represents potassium carbonate
  • Cu(OAc) 2 represents cupric acetate
  • DMF represents N,N-dimethylformamide
  • CuI represents cuprous iodide
  • K 3 PO 4 represents potassium phosphate
  • DIEA represents N,N-diisopropylethylamine
  • NMP represents N-methylpyrrolidone
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • LiAlH 4 represents lithium aluminum hydride
  • NaOH represents sodium hydroxide
  • DCM represents dichloromethane
  • PPh 3 represents triphenylphosphine
  • CBr 4 represents carbon tetrabromide
  • THF represents tetrahydrofuran
  • tBuOK represents potassium tert-butoxide
  • TBAI represents tetrabutylammonium iodide
  • NaOH represents
  • step 1
  • step 1
  • intermediate EX02-8 The preparation method of intermediate EX02-8 is similar to step 3 of Example 1 (EX01), wherein intermediate EX01-2 is replaced by intermediate EX02-7.
  • step 1
  • step 1
  • Step 1 Heat an aqueous solution (50 mL) of 3,6-diiodopyridazine (2.0 g, 6.03 mmol) and NaOH (3.33 g, 83.2 mmol) to 100°C and stir for 2 hours. After completion, the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain intermediate EX05-1. LCMS [M+H] + : 223.2.
  • Example 6 Biological Example: KIF18A enzyme inhibition activity assay
  • Concentration-response curve fitting and IC50 determination were performed using GraphPad Prism software with a four-parameter logistic regression fitting model.

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Abstract

本发明公开了一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂，更具体地，本发明公开了一种式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐，该螺环衍生物具有KIF18A抑制活性，能用于治疗癌症。

Description

一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂
本申请要求于2022年11月25日提交的申请号为202211486927.1、发明名称为“一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂”的中国专利申请的优先权，在此通过引用将其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及一类螺环衍生物作为KIF18A抑制剂。
背景技术
癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因之一。癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞途径负责的一个或更多个基因(通过细胞周期和中心体循环控制增殖的进展)的损坏可以引起细胞增殖的正常调节丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayr等人，Current Biology[当代生物学]17，488-98，2007)。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或者KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
因此，急需开发一种新的KIF18A蛋白的抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的KIF18A抑制剂的种类较少，为此，本发明提供了作为KIF18A抑制剂的螺环衍生物。该螺环衍生物是一类结构新颖且具有较好的KIF18A的抑制活性的化合物。
本发明提供了一种式II所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，环C选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-18环烷基和3-18元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-18环烷基或3-18元杂环基任选被1、2、3或4个Rc取代；
Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rcc取代；
或，两个Rc可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rcc取代；
或，两个Rc可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rcc取代；
L1选自单键、O、S、N(RL)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基和C2- 12杂炔基，所述N(RL)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基或C2-12杂炔基任选被1、2、3或4个RL1取代；
L2选自单键、O、S、N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基和C2- 12杂烯基和C2-12杂炔基，所述N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基和C2-12杂烯基或C2-12杂炔基任选被1、2、3或4个RL2取代；
环B选自C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rb取代；
Rb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12杂烯基、C2- 12杂炔基、C1-12杂烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
或，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(Rbbb)2或＝O；
或，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
或，两个Rb可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
Y1选自N和C(RY1)；
Y2选自N和C(RY2)；
Y3选自N和C(RY3)；
Y4选自N和C(RY4)；
RY1、RY2、RY3、RY4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3、或4个RY取代；
或，RY1、RY2和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
或，RY2、RY3和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
或，RY3、RY4和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
RY选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
R选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
Rbb、Rcc、RL、RL1、RL2、R’分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
或，两个Rcc连接在同一个碳原子上形成＝C(Rccc)2或＝O；
或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(R”)2或＝O；
Rbbb、Rccc、R”分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C1-12杂烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
所述杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、杂芳基包含1、2、3个或4个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)和N的杂原子或杂原子团。
在某些实施方案中，所述的如式ⅠI所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，未涉及的基团的定义如前述任一方案所述(以下简称为“在某些实施方案中”)。
在某些实施方案中，环C选自苯基、5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的5-6元并5-6元双环基和含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的5-6元并5-6元并5-6元三环 基；所述苯基、5-6元单环杂芳基、5-6元并5-6元双环基和5-6元并5-6元并5-6元三环基任选被1、2、3或4个Rc取代。
在本发明的一些实施例中，环C选自 所述 任选被1、2、3或4个Rc取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施例中，Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2、3或4个Rcc取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施例中，Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元杂芳基和C4-6环烷基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2、3或4个Rcc取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施例中，Rcc分别独立地选自选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施例，Rcc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-3烷基、C1- 3烷氧基、6元杂芳基和C4-6环烷基；或两个Rcc连接在同一个碳原子上形成＝CF2或＝O，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施例，环C选自 其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，环B选自C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2、3或4个Rb取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，环B选自C3-6环烷基和5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或5-6元杂环烷基任选被1、2、3或4个Rb取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，Rb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-9元杂芳基、C3-6环烷基和3-9元杂环基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(Rbbb)2或＝O，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，两个Rb可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，Rbb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-9元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，Rbbb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，环B选自 其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，RY1、RY2、RY4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷硫基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6烷硫基任选被1、2、3、或4个RY取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，RY3分别独立地选自Z-RY3a，Z选自单键、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-N＝S(＝O)-、-(C＝O)-和-C(＝N-OH)-，所述-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-6烷基-或-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-任选被1、2、3或4个RY取代；
RY3b分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
RY3a分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环基或8元、9元、10元、11元或12元双环基，所述单环基或双环基任选被1、2、3或4个R’取代；
在某些实施方案中，Z选自单键、-NH-S(＝O)2-C0-4烷基-、-NH-C0-4烷基-、-S(＝O)2-NH-C0-4烷基-和-C0-4烷基-S(＝O)(＝NH)-，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，RY3a分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，R’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，RY3分别独立地选自 其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，L1选自单键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基和C2- 6杂炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基或C2-6杂炔基任选被1、2、3或4个RL1取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，L1选自单键、-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-或-CH2CH2-任选被1或2个RL1取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，L2选自单键、O、S、N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基和C2-6杂炔基，所述N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基和C2-6杂烯基或C2-6杂炔基任选被1、2、3或4个RL2取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，L2选自单键、O、S、-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-或-CH2CH2-任选被1或2个RL1取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了具有如下结构的化合物：
其中，m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2或3；
Y5选自NRY5和C(R2)(R3)；
RY5、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成5-7元饱和、部分不饱和或不饱和的单环或9-15元饱和、部分不饱和或不饱和的双环，所述单环或双环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
RY5aa分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了具有如下结构的化合物：
R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-12元环烷基或3-12元杂环，所述C3-12元环烷基或3-12元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了具有如下结构的化合物：
其中，代表单键或双键；
当代表单键时，X1选自C(RX1)2和NRX1，X2选自N或CRX2；
当代表双键时，X1选自CRX1或N，X2选自C；
环A选自5-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述5-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2、3或4个RA取代；
RX1、RX2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
RA分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
或，RX1与其中一个RA及其连接的碳一起共同形成5-9元饱和、部分不饱和或不饱和的单环，所述单环任选被1、2、3或4个RB取代；
RB分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或5-12元杂环，所述C3-12环烷基环或5-12元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，代表单键或双键；
当代表单键时，X1选自C(RX1)2和NRX1，X2选自N或CRX2；
当代表双键时，X1选自CRX1或N，X2选自C；
环A选自5-6元杂环烷基或C5-6环烷基，所述5-6元杂环烷基或C5-6环烷基任选被1、2、3或4个RA取代；
RX1、RX2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
RA分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
或，RX1与其中一个RA及其连接的碳一起共同形成5-6元饱和、部分不饱和或不饱和的单环，所述单环任选被1、2、3或4个RB取代；
RB分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-6元环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6元环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代；
L选自单键、-C0-4烷基-S-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)2-C0-4烷基-、-C0-4烷基-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-O-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-O-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)(＝NH)-、-N＝S(＝O)-、-(C＝O)-或-C(＝N-OH)-；
RY3b分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
R1分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
R’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
代表单键或双键；
当代表单键时，X1选自X2选自N；
当代表双键时，X1选自CH或N，X2选自C；
环A选自4-6元杂环烷基或C3-6环烷基，所述4-6元杂环烷基或C3-6环烷基任选被1或2个独立地选自卤素或C1-3烷基的基团取代；
-L-R1选自
R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或5-6元杂环基环，所述C3-6环烷基环或5-6元杂环基环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
代表单键或双键；
当代表单键时，X1选自X2选自N；
当代表双键时，X1选自CH或N，X2选自C；
环A选自6元杂环烷基或环丁基，所述6元杂环烷基或环丁基任选被1或2个独立地选自卤素或C1-3烷基的基团取代；
L选自NH；
R1选自-S(＝O)2-C1-3烷基-OH；
R2、R3分别独立地选自H或C1-3烷基；
或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成环丙基环；
R4选自H或C1-3烷基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，环A选自吗啉基、哌啶基或环丁基，所述吗啉基、哌啶基或环丁基任选被1或2个独立地选自F或C1-3烷基的基团取代，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，环A选自其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，R4选自H或甲基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，R2、R3分别独立地选自H或甲基，其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，R1选自其余变量如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物：

在某些实施方案中，本发明提供了表a的化合物：
表a

在某些实施方案中，具有本发明结构的化合物，包括用氘或氚取代氢，或用13C-或14C-富集碳取代碳，都在本发明的范围内。例如，在某些实施方案中，环C、环B、L1、L2、Y1、Y2、Y3、Y4、R2、R3、L、R1的取代基中，H为氘。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述的各式所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或辅料。
本发明还提供了一种物质X在制备KIF18A抑制剂中的应用；所述物质X为上述的各式所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上述的药物组合物。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述物质X为如上述的各式所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物；所述的药物为用于治疗癌症的药物。
本发明的积极进步效果在于：本发明的螺环衍生物是一种结构新颖的KIF18A抑制剂。
具体实施方式
现在将详述某些实施方案，其实例在随附的具体实施方式中说明。虽然将描述列举的实施方案，但应理解它们并非旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在涵盖所有可选方案、修改和等同方案，它们可以包括在由权利要求限定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到许多与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料，它们可用于本发明的实践。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果一个或更多个并入的文献和类似材料与本公开不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等，以本公开为准。
可以理解，本发明的某些特征，为了清楚，在单独实施方案的背景下进行描述，也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
定义
本发明使用但未定义的术语具有其通常含义，并且此类术语的含义在其每次出现时均是独立的。然而，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。
如本文所用，术语“包含”和“包括”旨在指定存在所述特征、整体、组件或步骤，但它们不排除存在或添加一个或更多个其他特征、整体、组件、步骤或它们的组。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版，化学和物理手册，第75版，内封面进行鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modem Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。除非另有明确说明，否则包含本文引用的所有范围。
当列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5- 6。本文中出现的其他范围类似。
当任何变量在任何成分中或在描述本发明的化合物的通式中或任何其他式中出现多于一次时，它在每次出现时的定义均独立于它在每隔一次出现时的定义。此外，仅当此类组合产生稳定的化合物时，才允许使用取代基和/或变量的组合。
如本文所用，术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。如本文所用，术语“取代基”具有本领域已知的普通含义并且是指共价附接至母基团或如果合适，稠合至母基团的化学部分。可以理解，给定原子的取代受化合价的限制。应理解取代基可以被进一步取代。
如本文所用，术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
在本文中，当基团价键上带有虚线时，例如在中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有时，例如在中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着代表了单键或者双键
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基，下文中类似的表述方式具有相似的含义。在某些实施方案中，烷基可以含有1至12个碳原子。在某些实施方案中，烷基可以含有1至6个碳原子，例如1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)；烷 基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，并且包括具有“顺式”和“反式”取向的基团，或可选地，“E”和“Z”方向。在某些实施方案中，烯基可以含有2至12个碳原子。在某些实施方案中，烯基可以含有2至6个碳原子，例如2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子。烯基的非限制性实例包括亚乙基(乙烯基)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在某些实施方案中，炔基可以含有2至12个碳原子。在某些实施方案中，炔基基团可以含有2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指直链或支链饱和烃基，其中至少一个碳原子被选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)和N的杂原子或杂原子团取代。在某些实施方案中，杂烷基可以含有1至12个碳原子。在某些实施方案中，杂烷基可以含有1至6个碳原子，例如1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。杂烷基的非限制性实例包括烷氧基、烷胺基、烷硫基等。杂烷基可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“杂烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其中至少一个碳原子被选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)和N的杂原子或杂原子团取代。在某些实施方案中，杂烯基可以含有2至12个碳原子。在某些实施方案中，杂烯基可以含有2至6个碳原子，例如2至5个碳原子、2至4个碳原子或2至3个碳原子。杂烯基可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“杂烯基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其中至少一个碳原子被选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)和N的杂原子或杂原子团取代。在某些实施方案中，杂烯基可以含有2至12个碳原子。在某些实施方案中，杂烯基可以含有2至6个碳原子，例如2至5个碳原子、2至4个碳原子或2至3个碳原子。杂炔基可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基具有如本文所定义的含义。
如本文所用，术语“芳基”是指具有至少一个芳环的单环、双环或多环碳环系统。在某些实施方案中，芳基可以是6至12元。在某些实施方案中，芳基基团可以含有6个成环碳原子。碳环芳基基团内的所有原子均是碳原子。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环系统，或稠合或桥接的双环或多环系统，其中环系含有一个、两个、三个、四个或更多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；并且至少一个环是芳环。在某些实施方案中，杂芳基可以是5至12元的。在某些实施方案中，杂芳基基团可以含有一个、两个或三个杂原子。在某些实施方案中，杂芳基基团可以含有一个或两个杂原子。杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、 咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。杂芳基基团包括至少一个具有至少一个如上所述的杂原子的环和至少一个芳环。例如，具有至少一个杂原子的环可以稠合至一个、两个或三个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环。稠合杂芳基基团的非限制性实例包括2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢吲哚、2,3-二氢苯并噻吩等。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族的饱和或部分不饱和的单环或多环环系统，其中所有成环原子均是碳。在某些实施方案中，环烷基基团可以含有3至12个成环碳原子(即C3-12环烷基)。在某些实施方案中，环烷基基团可以含有3至11个、3至10个、3至9个、3至8个、3至7个、3至6个、4至10个、4至9个、4至8个、4至7个、4至6个、4至5个、5至10个、5至9个、5至8个、5至7个、5至6个成环碳原子等。特别地，环烷基可以是单环或双环的。可选地，双环环烷基基团可以包括稠合、螺环和桥接环烷基结构。
如本文所用，术语“单环”是指以单个闭环形式排列的饱和或不饱和的环结构。在某些实施方案中，单环可以含有3至10个成环原子，例如3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个成环原子。在某些实施方案中，作为成环原子，可以是碳原子，也可以是杂原子。在某些实施方案中，单环结构可进一步被取代基团取代。
如本文所用，术语“双环”是指以彼此相连的两个闭环形式排列的饱和或不饱和的环结构。在某些实施方案中，双环可以含有4至14个成环原子，例如4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个或14个成环原子。可选地，双环可以稠合双环、螺环双环和桥接双环。在某些实施方案中，作为成环原子，可以是碳原子，也可以是杂原子。在某些实施方案中，双环结构可进一步被取代基团取代。
如本文所用，术语“稠环”是包含两个或更多个单环的多环结构，其中，相邻的两个单环共用两个成环原子。包含在稠环中的单环可以是饱和的或不饱和的，可以是芳香性的或非芳香性的。在某些实施方案中，稠环可以含有4至18个成环原子。在某些实施方案中，稠环可以含有8至16个成环原子，例如8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个成环原子。在某些实施方案中，作为成环原子，可以是碳原子，也可以是杂原子。在某些实施方案中，稠环结构可进一步被取代基团取代。
如本文所用，术语“螺环”是包含两个或更多个单环的多环结构，其中，相邻的两个单环共用一个成环原子。包含在螺环中的单环可以是饱和的或不饱和的，可以是芳香性的或非芳香性的。在某些实施方案中，螺环可以含有5至18个成环原子。在某些实施方案中，稠环可以含有7至16个成环原子，例如7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个成环原子。在某些实施方案中，作为成环原子，可以是碳原子，也可以是杂原子。在某些实施方案中，稠环结构可进一步被取代基团取代。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指如上定义环烷基中包含选自N、O和S的至少一个杂原子作为成环原子而形成的基团。在某些实施方案中，杂环基基团可以含有3至12个成环原子(即3-12元杂环基)。在某些实施方案中，杂环基基团可以含有3至11个、3至10个、3至9个、3至8个、3至7个、3至6个、4至10个、4至9个、4至8个、4至7个、4至6个、4至5个、5至10个、5至9个、5至8个、5至7个、5至6个成环原子等。特别地，杂环基基团可以是饱和的或者部分不饱和的单环或双环的。可选地，双环杂环基基团可以包括稠合、螺环和桥接杂环基结构。杂环基基团的非限制性实例包括环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。杂环基基团还可以通过使用碳数来描述。例如，C3-6杂环基是指含有三至六个成环碳原子的杂环基基团，还可以含有至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子作为成环原子。在某些实施方案中，杂环基基团或杂环含有1或2个杂原子作为成环原子。在某些实施方案中，杂环基基团可以是单环或双环的，例如稠合双环和螺双环。在本发明的背景下，术语“杂环基”和“杂环”可以互换使用。
如本文所用，术语“卤素”是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在某些实施方案中，卤素的非限制性实例包括氟、氯和溴，更特别地是氟和氯。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)，并且可以包括氮和硫的任何氧化形式(即NO和S(O)p，p是1或2)，以及碱性氮的任何季铵化形式，除非另有说明。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，例如当中L1选自单键时，其结构为
本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
参考通式和具体化合物描述本文提供的化合物。此外，本发明的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，所有均在本发明的范围内。这些包括例如药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、位置异构体、前药、溶剂化形式、不同晶型或多晶型物以及活性代谢物等。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”包括保持特定化合物的游离酸/碱形式的生物学有效性并且在生物学或其他方面不是非期望的盐。药学上可接受的盐可以包括与无机碱或酸和有机碱或酸形成的盐。在本发明的化合物含有一个或更多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团(例如羧基基团)的本发明的化合物可以盐形式存在，并且可以根据本发明使用，例如，碱金属盐、碱土金属盐、铝盐或铵盐。此类盐的更多非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、N-甲基谷氨酰胺或氨基酸)的盐。例如，通过使具有酸性基团的化合物与合适的碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、丙醇钠、氢氧化钾、乙醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化钡)反应，这些盐是容易获得的。本发明的化合物的其他碱盐包括但不限于铜(I)、铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)和锌盐。本发明的化合物含有一个或更多个碱性基团，例如可以质子化的基团，可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明以它们与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。合 适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、碳酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、帕莫酸、扁桃酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及本领域技术人员已知的其他酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、帕莫酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数倍或非整数倍。
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以使用试剂例如C1-4卤代烷进行季铵化，例如甲基-、乙基-、异丙基-和叔丁基-氯、-溴和-碘；二C1-4烷基硫酸盐，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；C10-18烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基C1-4烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。
如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了上述盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过将它们与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，由于低生理相容性，它们不直接适用于药物，但可用于，例如，作为化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。有关更合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth，药用盐手册：特性、选择和使用(Wiley-VCH，2002)。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。例如，当溶剂是水时使用术语“水合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多个手性(不对称)中心。本发明涵盖本发明的化合物的所有立体异构形式。存在于本发明的化合物中的不对称中心可以彼此独立地具有(R)或(S)构型。当至手性碳的键在本发明的结构式中被描述为直线时，或当化合物名称在没有手性碳的(R)或(S)手性名称的情况下被描述时，应当理解，每种此类手性碳的(R)和(S)构型以及因此每种对映异构体或非对映异构体及其混合物均包含在该式或名称中。特定立体异构体或其混合物的产生可以在获得此类立体异构体或混合物的实例中进行鉴定，但这绝不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明的范围内。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是本发明主题的对映异构体纯形式(作为左旋和右旋对映体)、外消旋体形式和两种对映异构体以所有比例的混合物形式。在顺式/反式异构体的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的所有比例的混合物。如有需要，可以通过常规方法(例如通过色谱或结晶、通过使用立体化学均一的合成起始材料或通 过立体选择性合成)分离混合物来制备单个立体异构体。任选地，可以在立体异构体分离之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在本发明的化合物合成期间的中间步骤中进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如有需要，用含有已知构型的立体中心的试剂衍生这些结晶产物或结晶中间体。可选地，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(VCD)光谱分析来确定。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在存在一种或更多种同位素富集原子时不同的化合物，换言之，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量序数不同于自然界中占优势的原子质量或质量序数的化合物。此类化合物被称为“同位素变体”。本发明旨在包括本发明的化合物的所有药学上可接受的同位素变体。适合包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素，例如2H(即，D)和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。本发明的化合物的某些同位素变体，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。特别地，具有仅在用较重同位素替换(例如用氘(2H或D)替换氢)中不同的所描绘结构的化合物可以提供某些治疗优势，例如，由于更高的代谢稳定性、增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此可以在一些特定情况下使用。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法以及使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂合成进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物可以包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
实施本发明的一种方式是以前药的形式施用本发明的化合物。因此，本发明的化合物的某些衍生物可能本身具有很少或没有药理活性，当施用于体内或身体上时，例如通过水解切割，特别是由酯酶或肽酶促进的水解切割，其被转化成具有期望活性的本发明的化合物。此类衍生物被称为“前药”。有关前药使用的更多信息可见于，例如，T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series，和E.B.Roche(Ed.)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987，American Pharmaceutical Association。还可以参考Nature Reviews/Drug Discovery，2008，7，355，和Current Opinion in Drug Discovery and Development，2007，10，550。
根据本发明的前药可以例如通过用本领域技术人员已知的某些部分替换本发明的化合物中存在的适当官能团来制备，例如，H.Bundgaard，“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985，以及Y.M.Choi-Sledeski和C.G.Wermuth，“Designing Prodrugs and Bioprecursors”，Practice of Medicinal Chemistry，第4版，Chapter 28，657-696，Elsevier，2015中所述的“前部分”。因此，根据本发明的前药可以包括但不限于(a)本发明的化合物中羧酸的酯或酰胺衍生物，如果有；(b)本发明的化合物中氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(c)本发明的化合物中羰基的肟或亚胺衍生物，如果有；或(d)可以在本发明的化合物中代谢氧化成羧酸的甲基、伯醇或醛基，如果有。
提及本发明的化合物包括化合物本身及其前药。本发明包括此类本发明的化合物以及此类化合物的药学上可接受的盐和所述化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。
使用和施用
本发明的化合物-或其药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物-可用作药物。该系列的化合物作为KIF18A蛋白的抑制剂，对KIF18A蛋白的酶水平抑制活性优异。
作为KIF18A蛋白的本发明的化合物特别适用于治疗过度增殖性疾病例如癌症，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。
如本文所用，术语“过度增殖性疾病”是指受试者体内出现不期望或不受控制的细胞增殖的疾病。在某些实施方案中，过度增殖性疾病是癌症。
本发明的化合物可以以有效治疗本文所述的疾病或病状的量施用。本发明的化合物可以作为化合物本身施用，或可选地，作为药学上可接受的盐施用。为了施用和给药目的，本发明的化合物本身或其药学上可接受的盐将被简称为本发明的化合物。
本发明的化合物通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式施用，并且以对预期治疗有效的剂量施用。本发明的化合物可以口服、直肠、阴道、肠胃外或外用施用。
如本文所用，术语“施用”是指吸收、摄取、注射、吸入、植入或以其他方式引入本发明的化合物或其药物组合物。术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述的“病理状况”(例如，疾病、病症或病状，或其一种或更多种体征或症状)的发作或抑制其进展。在某些实施方案中，可以在疾病或病状的一种或更多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病或病状的体征或症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。在症状消退后也可以继续治疗，例如延迟或预防复发。如本文所用，术语“疾病”、“病症”、“病状”和“病理状况”可互换使用。
本领域技术人员可以通过常规实验确定施用的剂量水平。本发明的化合物和/或包含所述化合物的组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗状况；病状的严重程度；施用途径；和所用特定化合物的活性。因此，剂量方案可以有很大的不同。例如，本发明的化合物的剂量水平可以是每天约0.001至约100mg/kg(即mg/kg体重)。在某些实施方案中，以单次或分次施用的本发明的化合物的总日剂量可以为约0.001至约10mg/kg。本发明的化合物的施用可以在一天内重复多次的情况并不少见。
药物组合物
在一些方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文提供的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或辅料”是指可用于制备药物组合物的载体或辅料，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面均不是有不利影响的，并且包括可接受用于兽医用途以及人药物用途的载体或辅料。如本文所用的药学上可接受的载体或辅料包括一种和多于一种 此类载体或辅料。使用的具体载体或辅料将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。合适的载体和辅料是本领域技术人员所熟知，并详述于，例如，Ansel，Howard C等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂中的一种或更多种，以提供药物(即本文提供的化合物或药物组合物)的精致外观表现或有助于生产药物产品(即药物)。
本发明的组合物可以制剂成多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分散体或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体、栓剂等。形式取决于预期施用的方式和治疗应用。
本发明的药物组合物可以通过任何熟知的药学技术(例如有效制剂和施用程序)制备。上述关于有效制剂和施用程序的考虑是本领域熟知的，并且在标准教科书中有所描述。例如，在Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe等人，编辑，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中讨论了药物产品的制剂。
在还一方面，本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的试剂盒，其包含如本文提供的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文提供的包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，容器和任选的指示治疗的包装插页或标签。
治疗方法
在还一方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的过度增殖性疾病例如癌症的方法，由于本发明的化合物的KIF18A蛋白抑制活性，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“有需要的受试者”是患有过度增殖性疾病例如癌症的受试者，或相对于整个人群发展过度增殖性疾病例如癌症的风险增大的受试者。在某些实施方案中，受试者是恒温动物。在某些实施方案中，恒温动物是哺乳动物。在某些实施方案中，恒温动物是人。
在某些实施方案中，癌症包括选自以下的任一种：结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。
如本文所述的治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法可以用作单一疗法。如本文所用，术语“单一疗法”是指向有需要的受试者施用单一活性或治疗性化合物。在某些实施方案中，单一疗法将涉及向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。
合成
本发明的化合物可以使用合成有机化学领域技术人员的公知常识，通过下文描述的一般和特定方法制备。这种公知常识可见于标准参考书，例如，Barton和Ollis(编辑)，《综合有机化学》，Elsevier；Richard Larock，《综合有机转化：官能团制备指南》，John Wiley and Sons；和《有机合成方法纲要》，I-XII卷，Wiley-Interscience。
下文描述的方案旨在提供用于制备本发明的化合物的方法的一般描述。本发明的一些化合物可以含有单个或多个具有立体化学名称(R)或(S)的手性中心。对本领域技术人员显而易见的是，无论材料是对映体富集的还是外消旋的，所有合成转化均可以以类似的方式进行。此外，期望的光学活性材料的解析可以使用公知的方法，例如本文和化学文献中描述的那些方法，在程序中的任何期望点进行。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
在合成过程中，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts，《有机合成中的保护基团》，第4版，John Wiley and Sons中所述的那些保护基团。使用本领域熟知的方法在方便的后续阶段任选地去除保护基团。
本发明的化合物可以根据以下反应方案和实施例或其修改，使用容易获得的起始材料、试剂和常规合成程序容易地制备。在这些反应中，也可以使用本领域技术人员已知但未更详细提及的变体。此外，根据本文所述的反应方案和实施例，制备本发明的化合物的其他方法对于本领域技术人员将是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量均如上定义。一般而言，化学程序中，所有试剂和起始材料均可购自商业供应商或可由本领域技术人员容易地制备。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下：
NaH代表氰化钠；CoCl2代表碳酰氯；NaBH4代表硼氢化钠；K2CO3代表碳酸钾；Cu(OAc)2代表醋酸铜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；CuI代表碘化亚铜；K3PO4代表磷酸钾；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；DMSO代表二甲基亚砜；LiAlH4代表氢化铝锂；NaOH 代表氢氧化钠；DCM代表二氯甲烷；PPh3代表三苯基膦；CBr4代表四溴化碳；THF代表四氢呋喃；tBuOK代表叔丁醇钾；TBAI代表四丁基碘化铵；NaOH代表氢氧化钠；MgCl2代表氯化镁。
实施例1：2-羟基-N-{2'-[6-(1，4-氧杂氮杂环己-4-基)吡啶-2-基]-1'-氧亚基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'-异喹啉]-6'-基}乙烷磺酰胺(EX01)
步骤1：
向4-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯(5.00g，16.2mmol)的二氧六环溶液(35mL)中加入氰化钾(1.11g，17.0mmol)的水(35mL)和乙醇(35mL)的混合溶液。所得反应液加热升温至100℃，并搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到中间体EX01-1。LCMS[M+H]+：256.0。
步骤2：
在65℃加热与氮气保护条件下，向NaH(3.15g，78.7mmol)的四氢呋喃(40mL)中慢慢滴加中间体EX01-1(4.00g，20.4mmol)与二溴戊烷(2.15mL，15.7mmol)的四氢呋喃(10mL)。所得反应液在65℃搅拌反应3小时。完毕，反应液冷却至室温，用氯化铵饱和溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(20mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到中间体EX01-2。LCMS[M+H]+：324.1。
步骤3：
在0℃冷却与氮气保护条件下，向中间体EX01-2(400mg，1.241mmol)与CoCl2(484mg，3.724mmol)的甲醇(20mL)溶液中慢慢加入NaBH4(400mg，10.6mmol)。所得混合物在25℃下搅拌反应50小时。完毕，反应液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC纯化得到中间体EX01-3。LCMS[M+H]+：296.0。
步骤4：
将中间体EX01-3(83.0mg，0.341mmol)，2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶(CAS:332134-60-8，100mg，0.341mmol)，K2CO3(118mg，0.85mmol)，Cu(OAc)2(124mg，0.68mmol)与3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(CAS:1660-93-1，40.3mg，0.171mmol)于二氧六环(4mL)中的混合物置换氮气 3次。在氮气保护下，所得混合物加热升温至100℃，搅拌反应8小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC纯化得到中间体EX01-4。LCMS[M+H]+：296.0。
步骤5：
向中间体EX01-4(35.0mg，0.07mmol)和2-羟基-1-磺酰胺(9.60mg，0.077mmol)的DMF(1mL)的溶液中加入CuI(14.6mg，0.08mmol)，K3PO4(48.8mg，0.23mmol)与(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(CAS:68737-65-5，10.9mg，0.08mmol)。在氮气保护下，混合物加热升温至100℃，搅拌反应10小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到产物EX01。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.97(t，J＝7.0Hz，2H)，3.83(t，J＝4.9Hz，4H)，3.55(t，J＝4.9Hz，4H)，3.43–3.36(m，2H)，1.83–1.26(m，10H)。LCMS[M+H]+：501.4。
实施例2：N-{2-[2-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基}-2-羟基乙烷磺酰胺(EX02)
步骤1：
将2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶(5.0g，34.8mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(8.23g，52.2mmol)和DIEA(17.2mL，104mmol)的NMP(50mL)溶液加热升温至140℃，搅拌反应30小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-1。LCMS[M+H]+:229.1。
步骤2：
将中间体EX02-1(500mg，2.191mmol)，3-甲基-1硝基丁烷(1539.76mg，13.143mmol)和二碘甲烷(118.23mg，0.438mmol)的二氧六环(10mL)溶液置换氮气三次。在氮气保护的条件下，所得反应液加热升温至80℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液减压浓缩得到中间体EX02-2。LCMS[M+H]+:340.2。
步骤3：
向1,1-双(溴甲基)环丙烷(15.0g，65.8mmol)的DMSO(200mL)的溶液中加入氰化钾(11.6g，178mmol)。所的混合物加热升温至90℃，搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-3。
步骤4：
在0℃的条件下，向中间体EX02-3(1.00g，8.32mmol)的甲醇(66mL)溶液中滴加硫酸(29.0mL)。所得反应液氮气置换3次，加热升温至65℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-4。1HNMR(400MHz，Methanol-d4)δppm 3.66(s，6H)，2.40(s，4H)，0.53(s，4H)。
步骤5：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX02-4(3.80g，20.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入LiAlH4(1.60g，42.1mmol)。所得反应液于25℃条件下，搅拌反应3小时。完毕，所得反应液用水(20mL)和10％NaOH溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX02-5。1HNMR(400MHz，Methanol-d4)δppm 3.66-3.72(m，4H)，1.56(t，J＝6.4Hz，4H)，0.33(s，4H)。
步骤6：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX02-5(100mg，0.768mmol)的DCM(8mL)溶液中依次加入PPh3(1.60g，42.1mmol)与CBr4(509mg，1.53mmol)。所得反应液于25℃条件下，搅拌反应12小时。完毕后，反应液低压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-6。
步骤7：
在0℃和氮气保护条件下，向中间体EX01-1(800mg，3.15mmol)的THF(8mL)溶液中加入tBuOK(883mg，7.87mmol)。所得混合物搅拌反应半小时后，向其中加入TBAI(1.16g，3.15mmol)和EX02-6(558mg，2.16mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液。所得混合物在25℃条件下，搅拌反应2小时。完毕，所得反应液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体EX02-7。LCMS[M+H]+:350.0。
步骤8：
中间体EX02-8的制备方法与实施例1(EX01)的步骤3类似。其中，中间体EX01-2由中间体EX02-7替换。LCMS[M+H]+:322.2。
步骤9：
产物EX02的制备方法与实施例1(EX01)的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX02-2替换。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.02(t，J＝5.8Hz，4H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，3.37(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.15–1.90(m，8H)，1.72(d，J＝13.0Hz，2H)，0.89(d，J＝13.4Hz，2H)，0.34(s，4H)。LCMS[M+H]+:576.8。
实施例3：N-{2'-[2-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-1'-氧亚基-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-4,4'-异喹啉]-6'-基}-2-羟基乙烷磺酰胺(EX03)
步骤1：
在0℃和氮气保护条件下，向LiAlH4(2.49g，65.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入3,3-二甲基戊二酸的四氢呋喃(5.00g，31.2mmol)溶液。所得混合物加热升温至65℃，搅拌反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(20mL)和10％NaOH溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩得到中间体EX03-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(q，J＝7.6Hz，4H)，1.44-1.56(m，4H)，0.84-0.92(m，6H)。
步骤2：
产物EX03的制备方法与实施例2(EX02)的步骤6-9类似。其中，中间体EX02-5由中间体EX03-1替换。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.01(t，J＝5.8Hz，4H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，3.37(t，J＝6.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.08–1.91(m，6H)，1.64–1.51(m，4H)，1.45–1.36(m，2H)，1.05(s，3H)，1.00(s，3H)。LCMS[M+H]+：578.4。
实施例4：2-羟基-N-(2-{6-[(2R)-2-甲基-1,4-氧杂氮杂环己-4-基]吡啶-2-基}-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基)乙烷磺酰胺(EX04)
步骤1：
向2-氯-6-碘吡啶-3-胺(3.0g，12.5mmol)，(R)-2-甲基吗啡啉盐酸盐(CAS:168038-14-0，2.59g，18.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(6.93g，50.1mmol)。所得混合物加热升温至100℃，搅拌反应12小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(30mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备HPLC分离纯化得到中间体EX04-1。LCMS[M+H]+：305.0。
步骤2：
产物EX04的制备方法与实施例1(EX01)的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX04-1替换。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.42–4.30(m，2H)，4.24(d，J＝12.7Hz，1H)，4.08–3.99(m，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.77–3.68(m，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(td，J＝12.2，3.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.8，10.4Hz，1H)，2.14(t，J＝14.3Hz，2H)，1.98(t，J＝13.1Hz，2H)，1.81(d，J＝13.1Hz，2H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，0.91(d，J＝13.3Hz，2H)，0.36(s，4H)。LCMS[M+H]+：541.4。
实施例5：N-{2-[1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧亚基-1,2-二氮杂环己熳-3-基]-1-氧亚基-2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,6'-螺[2.5]辛烷]-6-基}-2-羟基乙烷磺酰胺(EX05)
步骤1：将3,6-二碘哒嗪(2.0g，6.03mmol)和NaOH(3.33g，83.2mmol)的水溶液(50mL)加热升温至100℃，搅拌反应2小时。完毕，反应液冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩得到中间体EX05-1。LCMS[M+H]+：223.2。
步骤2：
向中间体EX05-1(300mg，1.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入3-溴-1,1-二氟环丁烷(CAS:1310729-91-9，277.3mg，1.62mmol)和K2CO3(560.3mg，4.05mmol)。所得混合物加热升温至80℃，搅拌反应15小时。完毕，反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层依次用饱和食盐水洗涤(10mL)，经无水硫酸钠干燥，低压浓缩。所得残留物经制备TLC分离纯化得到中间体EX05-2。LCMS[M+H]+：313.1。
步骤3：
产物EX04的制备方法与实施例1(EX01)的步骤4-5类似。其中，中间体EX01-3与2-溴-6-(4-吗啉基)吡啶分别由中间体EX02-8与中间体EX05-2替换。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.09–8.01(m，2H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.01(d，J＝9.9Hz，1H)，5.50–5.39(m，1H)，4.24(s，2H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40(t，J＝6.2Hz，3H)，3.19–3.07(m，4H)，2.16–1.96(m，4H)，1.86(d，J＝11.9Hz，2H)，0.97(d，J＝12.6Hz，2H)，0.38(s，4H)LCMS[M+H]+：549.1。
实施例6：生物实施例：KIF18A酶抑制活性测定
1)所需试剂，材料，设备与耗材见下表1。
表1
2)操作流程：
2.1准备酶蛋白缓冲液
2.2活性筛选
a)将40uL的化合物的溶液加入384孔稀释板中；
b)连续稀释3倍，得到10个浓度点；
c)转移0.1uL的化合物的溶液到384孔板中；
d)加入5uL的酶反应溶液，在1000RPM下离心一分钟；
e)在25℃下反应15分钟；
f)加入5uL的ATP反应溶液
g)在25℃下反应60分钟；
h)加入10uL的ADP-Glo试剂，在1000RPM下离心一分钟；
i)在25℃下反应60分钟；
j)加入20uL的检测试剂，在1000RPM下离心一分钟；
k)在25℃下反应60分钟；
l)使用Envision 2104读板器读取荧光信号。
3)数据分析
3.1荧光信号数值来源于每个孔的读数
3.2计算IC50
使用带有四参数逻辑回归拟合模型的GraphPad Prism软件进行浓度-反应曲线拟合和IC50确定。
4)活性结果见下表2。
表2
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

  1. 一种式II所示化合物，或其药学上可接受的盐，
    其中，环C选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-18环烷基和3-18元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-18环烷基或3-18元杂环基任选被1、2、3或4个Rc取代；
    Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rcc取代；
    或，两个Rc可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rcc取代；
    或，两个Rc可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rcc取代；
    L1选自单键、O、S、N(RL)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基和C2- 12杂炔基，所述N(RL)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基或C2-12杂炔基任选被1、2、3或4个RL1取代；
    L2选自单键、O、S、N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基和C2- 12杂烯基和C2-12杂炔基，所述N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基和C2-12杂烯基或C2-12杂炔基任选被1、2、3或4个RL2取代；
    环B选自C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rb取代；
    Rb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12杂烯基、C2- 12杂炔基、C1-12杂烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
    或，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(Rbbb)2或＝O；
    或，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
    或，两个Rb可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
    Y1选自N和C(RY1)；
    Y2选自N和C(RY2)；
    Y3选自N和C(RY3)；
    Y4选自N和C(RY4)；
    RY1、RY2、RY3、RY4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3、或4个RY取代；
    或，RY1、RY2和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
    或，RY2、RY3和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
    或，RY3、RY4和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3、或4个RY取代；
    RY选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
    R选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
    Rbb、Rcc、RL、RL1、RL2、R’分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12杂烷基、C2-12杂烯基、C2-12杂炔基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
    或，两个Rcc连接在同一个碳原子上形成＝C(Rccc)2或＝O；
    或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(R”)2或＝O；
    Rbbb、Rccc、R”分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2- 12杂烯基、C2-12杂炔基、C1-12杂烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
    所述杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、杂芳基包含1、2、3个或4个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环C选自苯基、5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的5-6 元并5-6元双环基和含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的5-6元并5-6元并5-6元三环基；所述苯基、5-6元单环杂芳基、5-6元并5-6元双环基和5-6元并5-6元并5-6元三环基任选被1、2、3或4个Rc取代；
    任选地，环C选自 所述 任选被1、2、3或4个Rc取代；
    任选地，Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2、3或4个Rcc取代；
    任选地，Rc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元杂芳基和C4-6环烷基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2、3或4个Rcc取代；
    任选地，Rcc分别独立地选自选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    任选地，Rcc分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元杂芳基和C4-6环烷基；或两个Rcc连接在同一个碳原子上形成＝CF2或＝O；
    任选地，环C选自
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2、3或4个Rb取代；
    任选地，环B选自C3-6环烷基和5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或5-6元杂环烷基任选被1、2、3或4个Rb取代；
    任选地，Rb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-9元杂芳基、C3-6环烷基和3-9元杂环基；
    任选地，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(Rbbb)2或＝O；
    任选地，两个Rb连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O；
    任选地，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
    任选地，两个Rb可以在同一个碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
    任选地，两个Rb可以在不同的碳原子上，且和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个Rbb取代；
    任选地，Rbb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、-S(＝O)2R、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、苯基、5-9元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    任选地，Rbbb分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
    任选地，环B选自
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，RY1、RY2、RY4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷硫基；所述C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6烷硫基任选被1、2、3、或4个RY取代；
    RY3分别独立地选自Z-RY3a，Z选自单键、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0- 6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-N＝S(＝O)-、-(C＝O)-和-C(＝N-OH)-，所述-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-6烷基-或-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-任选被1、2、3或4个RY取代；
    RY3b分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
    RY3a分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环基或8元、9元、10元、11元或12元双环基，所述单环基或双环基任选被1、2、3或4个R’取代；
    任选地，Z选自单键、-NH-S(＝O)2-C0-4烷基-、-NH-C0-4烷基-、-S(＝O)2-NH-C0-4烷基-和-C0-4烷基-S(＝O)(＝NH)-；
    任选地，RY3a分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
    任选地，R’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O；
    任选地，RY3分别独立地选自
  5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基和C2-6杂炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基或C2-6杂炔基任选被1、2、3或4个RL1取代；
    任选地，L1选自单键、-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-或-CH2CH2-任选被1或2个RL1取代；
    任选地，L2选自单键、O、S、N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基和C2-6杂炔基，所述N(RL)、N(RL)C(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基和C2-6杂烯基或C2-6杂炔基任选被1、2、3或4个RL2取代；
    任选地，L2选自单键、O、S、-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-或-CH2CH2-任选被1或2个RL1取代。
  6. 根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
    其中，m选自0、1、2或3；
    n选自0、1、2或3；
    Y5选自NRY5和C(R2)(R3)；
    RY5、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成5-7元饱和、部分不饱和或不饱和的单环或9-15元饱和、部分不饱和或不饱和的双环，所述单环或双环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
    RY5aa分别独立地选自卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代。
  7. 根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
    R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-12元环烷基环或3-12元杂环，所述C3-12元环烷基环或3-12元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
    RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代。
  8. 根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
    其中，代表单键或双键；
    当代表单键时，X1选自C(RX1)2和NRX1，X2选自N或CRX2；
    当代表双键时，X1选自CRX1或N，X2选自C；
    环A选自5-12元杂环烷基或C3-12环烷基，所述5-12元杂环烷基或C3-12环烷基任选被1、2、3或4个RA取代；
    RX1、RX2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    RA分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    或，RX1与其中一个RA及其连接的碳一起共同形成5-9元饱和、部分不饱和或不饱和的单环，所述单环任选被1、2、3或4个RB取代；
    RB分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-12环烷基环或5-12元杂环，所述C3-12环烷基环或5-12元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
    RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代。
  9. 一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
    其中，代表单键或双键；
    当代表单键时，X1选自C(RX1)2和NRX1，X2选自N或CRX2；
    当代表双键时，X1选自CRX1或N，X2选自C；
    环A选自5-6元杂环烷基或C5-6环烷基，所述5-6元杂环烷基或C5-6环烷基任选被1、2、3或4个RA取代；
    RX1、RX2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    RA分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    或，RX1与其中一个RA及其连接的碳一起共同形成5-6元饱和、部分不饱和或不饱和的单环，所述单环任选被1、2、3或4个RB取代；
    RB分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
    R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-6元环烷基环或3-6元杂环，所述C3-6元环烷基环或3-6元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
    RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代；
    L选自单键、-C0-4烷基-S-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)2-C0-4烷基-、-C0-4烷基-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-NRY3b-S(＝O)2-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)2-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-O-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-O-C0-4烷基-、-C0-4烷基-C(＝O)-NRY3b-C0-4烷基-、-C0-4烷基-S(＝O)(＝NH)-、-N＝S(＝O)-、-(C＝O)-或-C(＝N-OH)-；
    RY3b分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
    R1分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2、3或4个R’取代；
    R’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5和C1-6烷基；
    或，两个R’连接在同一个碳原子上形成＝C(F)2或＝O。
  10. 一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
    其中：
    代表单键或双键；
    当代表单键时，X1选自X2选自N；
    当代表双键时，X1选自CH或N，X2选自C；
    环A选自4-6元杂环烷基或C3-6环烷基，所述4-6元杂环烷基或C3-6环烷基任选被1或2个独立地选自卤素或C1-3烷基的基团取代；
    -L-R1选自
    R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个RY5aa取代；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成C3-6环烷基环或5-6元杂环，所述C3-6环烷基环或5-6元杂环任选被1、2、3或4个RY5aa取代；
    RY5aa分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代。
  11. 一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，
    其中：
    代表单键或双键；
    当代表单键时，X1选自X2选自N；
    当代表双键时，X1选自CH或N，X2选自C；
    环A选自6元杂环烷基或环丁基，所述6元杂环烷基或环丁基任选被1或2个独立地选自卤素或C1-3烷基的基团取代；
    L选自NH；
    R1选自-S(＝O)2-C1-3烷基-OH；
    R2、R3分别独立地选自H或C1-3烷基；
    或，R2、R3和与其相连的碳一起共同形成环丙基环；
    R4选自H或C1-3烷基。
  12. 根据权利要求9-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自吗啉基、哌啶基或环丁基，所述吗啉基、哌啶基或环丁基任选被1或2个独立地选自F或C1-3烷基的基团取代。
  13. 根据权利要求9-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
  14. 根据权利要求9-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H或甲基。
  15. 根据权利要求9-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H或甲基。
  16. 根据权利要求9-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
  17. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
  18. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自表a中的其中之一。
  19. 一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
    以及药学上可接受的载体或辅料。
  20. 一种物质X在制备KIF18A抑制剂中的应用，其中，所述物质X为如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的药物组合物。
  21. 一种物质X在制备药物中的应用，其中，所述物质X为如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的药物组合物；
    所述药物为用于治疗癌症的药物。
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