CN116903605A - 一种kif18a抑制剂及其用途 - Google Patents

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程珍琪
李莉娥
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Abstract

本发明提供了式V所示杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用，

Description

一种KIF18A抑制剂及其用途
本发明要求享有：
于2022年4月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022104002265，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
于2022年8月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022110427506，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
于2023年2月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2023101046251，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
于2023年3月3日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310231297.1，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
于2023年4月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310387827.1，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种KIF18A抑制剂及用途。
背景技术
癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因。然而，迄今为止，在可用的癌症治疗和疗法中，只有少数获得相当程度的成功。癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。细胞通路通过细胞周期和中心体周期控制增殖进程，一个或多个负责细胞通路的基因受到损害，可导致细胞增殖正常调节的缺失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制蛋白或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。已经鉴定出各种激酶和驱动蛋白，它们在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用(O.Rath和F.Kozielski，Nature Review Cancer[自然癌症综述],12:527-39,2012)。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任何一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A缺失导致HeLa宫颈癌细胞中纺锤体变长，中期染色体振荡(chromosome oscillation)增加，并激活有丝分裂纺锤体组装检查点。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，KIF18A基因缺失或敲除或抑制会影响癌细胞系的有丝分裂纺锤体。特别是，已发现抑制KIF18A会诱发有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，人们对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在强烈的兴趣。
目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的化合物，该化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本发明还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本发明的化合物可用于制造抗癌药物。本发明还提供了用于制备式V化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
本发明的第一方面，提供了式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-6元杂芳环；
环B选自
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-OC1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR4a、-OR4b、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
R7选自为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
R16为氢、R16a或R16b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a、R13a和R16a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b、R13b和R16b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0- 6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个各自独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；
R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
Ra和Rc可独立地选自H或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有结构式II：
其中，
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
环A为5-6元杂芳环；
R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NC0-6烷基)-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NC0-6烷基)-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-OC1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR4a、-OR4b、C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
R7选自为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa或饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个各自独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；
R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
Ra独立地选自H或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有结构式II-1：
其中，X4、X5、X6、环A、R1、R3、R16、Rc、Rx和m的定义的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有结构式I：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、环A、R1、R2、R3、R4、Rx、m的定义的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，环A为含1-3个杂原子的5-6元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
R3选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
较佳地，所述杂原子选自N、O、S；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，环A选自吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪或三嗪；
更佳地，环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，Rx选自所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者R15a和R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一对独立地选自氢、卤素或R15p。
在本发明一优选实施方案中，Rx选自所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
在本发明一优选实施方案中，R15c、R15d、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、甲基或乙基；并且R15a和R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自/>
较佳地，所述基团选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自/>
较佳地，所述基团选自/>/>
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；R1、R2、R3、R4和m的定义如本发明第一方面所述；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面所述；环A的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；R1、R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；R1、R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；R1、R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；
R1、R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；
R1、R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，R1为-ZR12，
其中，Z选自-C0-6烷基-NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NHSO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-；
R12为卤素、羟基、R12a或R12b；
所述R12a为环丙基或环氧丁烷，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氟、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-OC1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH；
所述R12b为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：羟基、氟、甲基；
较佳地，Z选自-NH-C0-6烷基-、-NHSO2-C0-6烷基-、-SO2NH-C0-6烷基-、-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-SO2-C0-6烷基-、-CH2-SO2-C0-6烷基-。
在本发明一优选实施方案中，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-。
在本发明一优选实施方案中，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
较佳地，所述Z为-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-、-CH2-SO2-。
在本发明一优选实施方案中，所述R12选自R12a或R12b；
R12a选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R12b为未取代或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-6烷基、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；较佳地，所述3元、4元、5元或6元单环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
较佳地，R12选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；
所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基任选地被选自下列的取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
更佳地，所述R12选自-CH2CH2OH、叔丁基、甲基、-CH2F、环丙基、-CH2-环丙基、/>四氢呋喃基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
/>
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
/>
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面所述；
R2和R4的定义如本发明第一方面所述；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN；其中，所述R14的定义如本发明第一方面所述；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH、三氟甲基；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
或者R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、F。
在本发明一优选实施方案中，R2选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，R2选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述X1为N或-CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
较佳地，所述X1、X2、X3和X7中有0、1、2个为N；较佳地，所述X4、X5和X6中的0、1、2个为N。在本发明一优选实施方案中，所述X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
较佳地，所述X1、X2和X3中有0、1、2个为N；
较佳地，所述X4、X5和X6中的0、1、2个为N。
在本发明一优选实施方案中，所述X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
较佳地，所述X4、X5和X6中的0、1、2个为N。
在本发明一优选实施方案中，所述R16选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，所述R16选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元双环，所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，所述R16选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述环丙基、环丁基、环戊基或环己基被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，环B具有结构
基团具有结构/>所述R16选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，R16选自饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环，所述单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，所述基团具有结构/>
基团具有结构/>
较佳地，X1为N或CH，X2为N或CH，X3为N或CH；
较佳地，所述X1、X2、X3和X7中有0、1、2个为N；
较佳地，所述具有结构
在本发明一优选实施方案中，基团为
较佳地，X1为N或CH，X2为N或CH，X3为N或CH；
较佳地，所述X1、X2、X3和X7中有0、1、2个为N；
较佳地，具有结构/>
在本发明一优选实施方案中，基团具有结构/>
较佳地，具有结构/>
在本发明一优选实施方案中，R4选自(a)氢、F、Cl、Br、CN、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2；(b)被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基或-OC1-6烷基；(c)含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S原子的3-8元杂环烷基或(d)C1-3卤代烷基；
较佳地，R4选自氢、甲基、乙基、二氟甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基、环丁基、-(C＝O)NH2、-CF3、呋喃基、吡啶基、吗啉基、-SO2NHC(CH3)3、氮杂环丙基或氮杂环丁基；
较佳地，R4为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基。
在本发明一优选实施方案中，R4选自(a)氢、F、Cl、Br、CN、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2；(b)被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基或-OC1-6烷基；(c)含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S原子的3-8元杂环烷基或(d)C1-3卤代烷基；
较佳地，R4选自氢、甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基、环丁基、-(C＝O)NH2、-CF3、呋喃基、吡啶基、吗啉基、-SO2NHC(CH3)3、氮杂环丙基或氮杂环丁基。
在本发明一优选实施方案中，R5选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、甲氧基、环丙基、氧杂环丙基、N杂环丙基；较佳地，R5选自氢、F。
在本发明一优选实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-4卤代烷基；较佳地，R6选自氢。
在本发明一优选实施方案中，R7选自氢、卤素、氰基、甲氧基、环丙基、C1-3烷基或C1-4卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，R8选自氢、卤素、环丙基、-(C＝O)CH3、C1-3烷基或C1-4卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，R9选自氢、甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基；较佳地，R9选自氢、F。
在本发明一优选实施方案中，R10选自氢、甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基；较佳地，R10选自氢、F或甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物包括：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物包括：
/>
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本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括如第一方面所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，如第一方面所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或第二方面所述的药物组合物的用途，所属用途包括：
抑制KIF18A；
和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
提供了如第一方面所述的式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物预期可用于癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
应该提及的癌症包括间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
应该提及的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
应该提及的炎症性肠病包括溃疡性结肠炎或克罗恩病。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。
本发明提供了式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式V化合物对KIF18A具有显著的抑制作用，可以治疗由KIF18A介导的疾病或病症，表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
本发明提供了制备式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。
在本申请中，“饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。。
术语“Cα-β烷基”是指在支链或线性关系或这三者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数，亦可用“Cα-Cβ烷基”的形式表示。在该部分描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的指定表示直连键。示例性的，C0-6烷基包括直连键，C1-6烷基(例如C1，C2，C3，C4，C5，C6烷基)；C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝S。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“5-8元环烷基”则含有5-8个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
双环”意指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“3-8元杂环基”或“3-8元杂环烷基”应理解为表示具有3至8个原子的单环、二环或三环，其中杂原子优选自N、O和S，应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。杂环烷基的实例包括但不限于：四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基。
术语“5或6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团，优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。杂芳基的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，NRaRa基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个Ra基团一起形成环，该环任选地包含N、O或S原子，并且也可以包括以下基团，例如：/>
在单独或作为其他取代基一部分时，基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个Cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
术语“惰性溶剂”包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
试验方法：
LCMS：液质联用色谱
中间体A1：中间体A1的制备
4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸
中间体A1的合成路线如下所示：
在室温下，向2-氟-4-碘苯甲酸(A1-1)(8.00g,30.1mmol)的二甲基亚砜(160mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(5.77g,39.1mmol)和碳酸钾(12.5g,90.2mmol)，反应在氮气保护下于140℃反应18h。反应完成后，在室温下向反应液中加入水(800mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，水相用稀盐酸(2.00M)调节至pH＝6，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到目标化合物4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(9.00g,25.2mmol,83.8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.06(s,1H),7.76-7.69(m,2H),3.11-3.08(t,4H),1.54(s,4H),0.41(s,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):358.0[M+H]+
中间体A2：中间体A2的制备
2-氨磺酰基丙酸丁酯的合成
中间体A2的合成路线如下所示：
第一步：N,N-双(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺的合成
将双(4-甲氧基苄基)胺(20g，78mmol)加至300mL乙腈中，再加入磷酸钾(66g，311mmol)，乙基磺酰氯(14.99g，117mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到N,N-双(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺(20g，产率73.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):350.1[M+H]+
第二步：2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸丁酯的合成
将N,N-双(4-甲氧基苄基)乙磺酰胺(5g，14.31mmol)加至50mL四氢呋喃中，氮气氛围下冷却至-80℃，加入正丁基锂四氢呋喃溶液(9.73mL，2.5mol/L),加完后继续搅拌30min，加入氯甲酸丁酯(3.32g，24.32mmol)，加完后反应1h。LCMS显示原料反应完，反应液倒入50mL饱和氯化铵中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸丁酯(4g，产率62.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):450.2[M+H]+
第三步：2-氨磺酰基丙酸丁酯的合成
将2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸丁酯(4g，8.89mmol)加至20mL乙醇中，再加入20mL三氟乙酸，室温反应6h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，加入50mL饱和碳酸钠，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到2-氨磺酰基丙酸丁酯(1.86g，产率100％)。
中间体A3：中间体A3的制备
2-氨磺酰基丙酸乙酯
中间体A3的合成路线如下：
第一步：2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸乙酯的合成
将N,N-双(4-甲氧苄基)乙磺酰胺(10.0g,28.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，降温到-78℃，在氮气保护下滴加正丁基锂(2.00M,24.3mL)，滴加完毕后，在-78℃下反应1小时，然后滴加氯甲酸乙酯(5.28g,48.6mmol)，在-78℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-0:1)得到2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸乙酯(5.00g，产率41.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.1[M-H]+
第二步：2-氨磺酰基丙酸乙酯的合成
将2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸乙酯(1.00g,2.37mmol)溶于苯甲醚(2mL)和三氟乙酸(10mL)中，在-78℃下反应1小时，然后滴加氯甲酸乙酯(5.28g,48.6mmol)，在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液用饱和碳酸钾溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-氨磺酰基丙酸乙酯(400mg，产率93.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.14(s,2H),4.15(q,2H),3.94-3.99(m,1H),1.45(d,3H),1.22(t,3H).实施例1：目标化合物I-1的制备
(R)-2-羟基-N-(4-(5-(4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯的合成
将6-氯-4-甲基吡啶甲酸(2.2g，12.82mmol)加至10mL甲醇中，再加入氯化亚砜(3.05g，25.6mmol)，室温反应1h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干得到6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯粗品(2.38g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):186.0[M+H]+
第二步：(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酸甲酯的合成
/>
将6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯(2.38g，12.82mmol)加至10mL N-甲基吡咯烷酮中，再加入(R)-2-甲基吗啉(2.65g，19.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(6.63g，51.3mmol)，加热至120℃微波反应4h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝2:1)得到(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酸甲酯(450mg，产率14.04％)。
LC-MS,M/Z(ESI):251.1[M+H]+
第三步：(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉)吡啶甲酰肼的合成
将(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酸甲酯(450mg，1.8mmol)加至10mL乙醇中，再加入2mL 80％水合肼，加热至60℃反应3h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物冷冻干燥得到(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉)吡啶甲酰肼粗品(450mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):251.1[M+H]+
第四步：(R)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酰肼的合成
将(R)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉)吡啶甲酰肼(0.45g，1.8mmol)加至5mL吡啶中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(A1)(0.64g，1.8mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.06g，5.38mmol)，加热至60℃反应8h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到(R)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酰肼(300mg，产率28.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
第五步：(R)-4-(6-(5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基吗啉的合成
将(R)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶甲酰肼(0.3g，0.509mmol)加至5mL乙腈中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.39g，2.036mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.526g，4.07mmol)，加热至80℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到(R)-4-(6-(5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基吗啉(120mg，产率41.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):572.1[M+H]+
第六步：(R)-2-羟基-N-(4-(5-(4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺的合成
将(R)-4-(6-(5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基吗啉(0.12g，0.289mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(53mg，0.578mmol)，甲基甘氨酸(7.48mg，0.084mmol)，碘化亚铜(8mg，0.042mmol)，碳酸钾(116mg，0.84mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到(R)-2-羟基-N-(4-(5-(4-甲基-6-(2-甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(I-1)(27mg，产率22.61％)。
LC-MS,M/Z(ESI):569.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,1H),7.37(s,1H),6.88(s,1H),6.62(s,1H),6.57-6.55(dd,1H),4.25(t,2H),3.92(d,1H),3.68(t,2H),3.63-3.57(m,2H),3.16(s,1H),2.92(t,2H),2.85(q,4H),2.56-2.51(m,1H),2.33(s,3H),1.50(s,4H),1.18(d,3H),0.28(s,4H)
实施例2：目标化合物I-2的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
第一步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.72mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.38g，21.44mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至120℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，产率68.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.1[M+H]+
第二步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，7.34mmol)加至20mL甲醇中，再加入4mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(2g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.1[M+H]+
第三步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.709g，6.3mmol)加至15mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.5g，产率58.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):611.1[M+H]+
第四步：2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.491mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.281g，1.474mmol)，三乙胺(0.298g，2.95mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(120mg，产率41.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.1[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.12g，0.203mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(51mg，0.405mmol)，二甲基甘氨酸(42mg，0.405mmol)，碘化亚铜(39mg，0.203mmol)，碳酸钾(112mg，0.81mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(74mg，产率62.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.90(d,1H),7.34(s,1H),7.05(d,1H),6.97-6.94(dd,1H),4.93(s,1H),4.02(t,4H),3.75(t,2H),3.36(t,2H),2.91(t,4H),2.43(s,3H),2.06-2.01(m,4H),1.51(s,4H),0.30(s,4H)。
实施例3：目标化合物I-3的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
第一步：2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.72mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.78g，21.44mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至100℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，产率69％)。
LC-MS,M/Z(ESI):244.0[M+H]+
第二步：2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，7.4mmol)加至20mL甲醇中，再加入4mL80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，浓缩干燥，残留物冷冻干燥得到2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(1.8g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):244.0[M+H]+
第三步：2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.53g，6.3mmol)加至15mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.7g，产率69.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):583.1[M+H]+
第四步：2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.515mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.295g，1.545mmol)，三乙胺(0.313g，3.09mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(200mg，产率68.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):565.0[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.2g，0.354mmol)加入5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(89mg，0.709mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(73mg，0.709mmol)，碘化亚铜(67mg，0.354mmol)，碳酸钾(196mg，1.418mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(90mg，产率45.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):562.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,1H),7.50(s,1H),7.02(d,1H),6.93-6.91(dd,1H),4.56(t,4H),3.75(t,2H),3.16(t,2H),2.91(t,4H),2.50(d,3H),1.57(s,4H),0.31(s,4H)。
实施例4：目标化合物I-5的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
第一步：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.72mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(3.08g，21.44mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至100℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，产率68.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):258.1[M+H]+
第二步：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，7.39mmol)加至20mL甲醇中，再加入4mL80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(1.9g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):258.1[M+H]+
第三步：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.62g，6.3mmol)加至15mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.6g，产率63.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):597.1[M+H]+
第四步：2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.503mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.288g，1.509mmol)，三乙胺(0.305g，3.02mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(160mg，产率55％)。
LC-MS,M/Z(ESI):579.1[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.16g，0.277mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(69mg，0.553mmol)，二甲基甘氨酸(57mg，0.553mmol)，碘化亚铜(53mg，0.277mmol)，碳酸钾(153mg，1.107mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(80mg，产率50.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,1H),7.38(s,1H),6.88(d,1H),6.81-6.79(dd,1H),4.01(t,2H),3.82(s,2H),3.73(t,2H),3.19(t,2H),2.89(t,4H),2.60-2.54(m,2H),2.43(s,3H),1.58(s,4H),0.30(s,4H)。实施例5：目标化合物I-7的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
第一步：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.72mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3,3-二氟哌啶盐酸盐(3.38g，21.44mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至100℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，产率68.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.1[M+H]+
第二步：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，7.4mmol)加至20mL甲醇中，再加入4mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(2g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.1[M+H]+
第三步：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.71g，6.3mmol)加至15mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.9g，产率74.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):611.1[M+H]+
第四步：2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.491mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.281g，1.474mmol)，三乙胺(0.298g，2.95mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(130mg，产率44.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.1[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.13g，0.219mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(55mg，0.439mmol)，二甲基甘氨酸(45mg，0.439mmol)，碘化亚铜(42mg，0.219mmol)，碳酸钾(121mg，0.878mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg，产率23.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,1H),7.32(s,1H),6.76(d,1H),6.70-6.67(dd,1H),4.20(t,2H),3.93(t,2H),3.70(t,2H),3.06(t,2H),2.87(t,4H),2.42(s,3H),2.14-2.11(m,2H),2.09(s,2H),1.52(s,4H),0.28(s,4H)。
实施例6：目标化合物I-17的制备
2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-17的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1g，5.4mmol)，5-氮杂螺[2.4]庚烷(700mg，8.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g，10.8mol)加到乙腈(15mL)中，60℃下搅拌14h。加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，产率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):248.21[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼的合成
将6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，4mmol)，水合肼(80％纯度，1.6g，40mmol)加到乙醇(10mL)中，60℃下反应2h。加入60mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼(500mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):248.3[M+H]+
第三步：N'-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼的合成
/>
将6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼(200mg，0.9mmol)，4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.2g，0.6mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(450mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌2h。然后加入30mL水稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到N'-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼(150mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):587.2[M+H]+
第四步：2-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
将N'-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-碳酰肼(150mg，0.3mmol)，对甲苯磺酰氯(175mg，0.9mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)加入到2mL二氯甲烷中，室温反应1h。直接浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到2-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):569.2[M+H]+
第五步：2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.2mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(100mg，0.8mmol)，反式环己二甲氨(15mg，0.04mmol)，碘化亚铜(20mg，0.08mmol)，磷酸钾(170mg，0.8mmol)，加热至120℃反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)得到2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(40mg，产率32％)。
LC-MS,M/Z(ESI):566.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.92(s,1H),7.25(s,1H),7.04(m,1H),6.96(m,1H),4.93(s,1H),3.77(m,4H),3.54(m,2H),3.37(m,2H),2.90(m,4H),2.39(m,3H),1.92(m,2H),1.53(m,4H),0.63(m,4H),0.28(m,4H)。
实施例7：目标化合物I-52的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-52的合成路线如下所示：
第一步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯的合成
将2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(5g，21.7mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(5.1g，32.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.0g,2.17mmol),碳酸钾(9.0g,65mmol)，二环己基(2,4,6-三异丙基-[1,1-二联苯]-2-基)膦(2.07g，4.34mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，120℃下搅拌2h。加入500mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯(300mg，产率5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):271.16[M+H]+
第二步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯(270mg，1mmol)，水合肼(80％纯度，160mg，4mmol)加到乙醇(3mL)中，60℃下反应2h。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼(250mg，产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):271.20[M+H]+
第三步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼(200mg，0.74mmol)，4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.23g，0.7mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(450mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌2h。然后加入30mL水稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(100mg，产率40％)。
LC-MS,M/Z(ESI):610.2[M+H]+
第四步：2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(100mg，0.3mmol)，对甲苯磺酰氯(175mg，0.9mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)加入到2mL二氯甲烷中，室温反应1h。直接浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(60mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):592.2[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(60mg，0.2mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(100mg，0.8mmol)，反式环己二甲胺(15mg，0.04mmol)，碘化亚铜(20mg，0.08mmol)，磷酸钾(170mg，0.8mmol)，加热至120℃反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(18mg，产率12％)。
LC-MS,M/Z(ESI):589.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.91(d,1H),7.22(m,3H),6.98(d,1H),4.93(m,1H),3.76(m,6H),3.36(m,2H),2.92(m,4H),2.48(m,3H),2.06(m,4H),1.45(m,4H),0.29(m,4H)。
实施例8：目标化合物I-65的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)噁唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-65的合成路线如下所示：
第一步：(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1g，3.7mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(422mg，11.1mmol)，室温反应过夜。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得到(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇(850mg，收率94.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：244.2[M+H]+
第二步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲醛的合成
将(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇(850mg，3.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(2.22g，5.24mmol)，室温搅拌反应20h。用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液并浓缩，残余物柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲醛(800mg，收率94.9％)。
第四步：1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-硝基乙基-1-醇的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲醛(800mg，3.32mmol)溶于硝基甲烷(16mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(428mg，3.32mmol)室温搅拌反应2h。反应液浓缩除去溶剂，残余物用柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得到1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-硝基乙基-1-醇(900mg，收率89.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：303.2[M+H]+
第五步：2-氨基-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基-1-醇的合成
将1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-硝基乙基-1-醇(900mg，2.98mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入锌粉(1.16g，17.8mmol)，升温至40℃反应4h。浓缩溶剂，残余物加入水(20mL)稀释，用10％氢氧化钠水溶液调pH值大于9，二氯甲烷萃取(30mL×3)，收集有机相并浓缩，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50:1，+1‰氨水)得到2-氨基-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基-1-醇(500mg，收率61.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：273.2[M+H]+
第六步：N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-羟乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将2-氨基-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)乙基-1-醇(500mg，1.84mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，依次加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(656mg，1.84mmol)，N,N-二异丙基乙胺(711mg，5.51mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.05g，2.76mmol)，室温搅拌反应20h。加入水(20mL)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝8:1)得到N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-羟乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(220mg，收率19.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：612.2[M+H]+。
第七步：N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-羟乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(220mg，0.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(254mg，0.6mmol)，室温搅拌反应20h。反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液浓缩除去溶剂，残余物柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(200mg，收率91.3％)
LC-MS,M/Z(ESI)：610.2[M+H]+。
第八步：5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噁唑的合成
将N-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氧乙基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(120mg，0.2mmol)溶于三氯氧磷(3mL)中，升温至110℃反应18h。浓缩溶剂，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噁唑(80mg，收率68.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：592.2[M+H]+
第九步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)噁唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噁唑(80mg，0.14mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(37.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，二甲基甘氨酸(10.3mg，0.1mmol)和碳酸钾(41.5mg，0.3mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应3h。反应液浓缩除去溶剂，残余物制备色谱分离(Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。流动相A为1‰的甲酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～3分钟，流动相A保持90％，3～15分钟梯度洗脱，由90％变为5％，15～20分钟保持5％。)，冷冻干燥得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)噁唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(24mg，收率30.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：589.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.06(s,1H),7.80(d,1H),6.99(s,2H),6.90(d,1H),5.04(s,1H),3.96(s,4H),3.82–3.71(m,2H),3.36–3.26(m,2H),2.88(s,4H),2.34(s,3H),2.00(m,4H),1.48(s,4H),0.28(s,4H)。
实施例9：目标化合物I-77的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-77的合成路线如下所示：
第一步：2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.491mmol)加至5mL四氢呋喃中，再加入五硫化二磷(0.31g，2.457mmol)，加热至100℃反应过夜。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(130mg，产率43.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):609.1[M+H]+
第二步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(0.13g，0.214mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(53mg，0.427mmol)，二甲基甘氨酸(44mg，0.427mmol)，碘化亚铜(41mg，0.214mmol)，碳酸钾(118mg，0.86mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完。加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(56mg，产率43.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):606.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.10-7.07(dd,1H),3.96(t,4H),3.75(t,2H),3.28(t,2H),2.86(t,4H),2.43(s,3H),2.05-2.00(m,4H),1.62(s,4H),0.38(s,4H)。
实施例10：目标化合物I-82的制备
N-(4-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-82的合成路线如下所示：
第一步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈的合成
将4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.08g，19.54mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲腈(2g，13.02mmol)，碳酸钾(7.2g，52.1mmol)，加热至100℃反应3h。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝10:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈(3g，产率97％)。
LC-MS,M/Z(ESI):239.1[M+H]+
第二步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲脒的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈(1g，4.2mmol)加至10mL乙醇中，再加入0.6mL水，盐酸羟胺(0.35g，5.04mmol)，碳酸氢钠(0.705g，8.4mmol)，加热至85℃反应4h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲脒粗品(1g，产率88％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.1[M+H]+
第三步：3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲脒(0.3g，1.106mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.395g,1.106mmol)，N,N’-羰基二咪唑(0.359g，2.212mmol)，加热至120℃反应4h。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝10:1)得到3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.1g，产率15.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.1[M+H]+
第四步：N-(4-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.1g，0.169mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(42mg，0.338mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(35mg，0.338mmol)，碘化亚铜(32mg，0.169mmol)，碳酸钾(93mg，0.675mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(18mg，产率18.08％)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,1H),7.24(s,1H),7.07(d,1H),6.98-6.95(dd,1H),3.98(t,4H),3.76(t,2H),3.37(t,2H),2.96(t,4H),2.43(s,3H),2.04-2.00(m,4H),1.54(s,4H),0.33(s,4H)。
实施例11：目标化合物I-83的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-83的合成路线如下所示：
第一步：2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.6g，1.006mmol)加至20mL四氢呋喃中，再加入五硫化二磷(0.634g，5.03mmol)，加热至100℃反应过夜。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(120mg，产率20.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):595.0[M+1]+
第二步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(0.12g，0.202mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(51mg，0.404mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(42mg，0.404mmol)，碘化亚铜(38mg，0.202mmol)，碳酸钾(112mg，0.807mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg，产率25.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):592.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,1H),7.34(s,1H),6.90(d,1H),6.72-6.07(dd,1H),3.95(t,2H),3.78(t,2H),3.70(t,2H),2.93(t,2H),2.84(t,4H),2.61-2.54(m,2H),2.43(s,3H),1.73(s,4H),0.38(s,4H)。
实施例12：目标化合物I-84的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-84的合成路线如下所示：
第一步：2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
将2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.6g，1.03mmol)加至20mL四氢呋喃中，再加入五硫化二磷(0.649g,5.15mmol)，加热至100℃反应过夜。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(110mg，产率18.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):581.0[M+H]+
第二步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(0.11g，0.19mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(47mg，0.379mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(39mg，0.379mmol)，碘化亚铜(36mg，0.19mmol)，碳酸钾(105mg，0.758mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(15mg，产率13.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):578.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H),7.48(s,1H),7.18(d,1H),7.02-7.00(dd,1H),4.50(t,4H),3.75(t,2H),3.22(t,2H),2.85(t,4H),2.49(t,3H),1.61(s,4H),0.37(s,4H)。
实施例13：目标化合物I-85的制备
N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-85的合成路线如下所示：
第一步：2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
将2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.6g，0.983mmol)加至20mL四氢呋喃中，再加入五硫化二磷(0.620g，4.91mmol)，加热至100℃反应过夜。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(150mg，产率25.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):609.1[M+H]+
第二步：N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(0.13g，0.247mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(62mg，0.493mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(51mg，0.493mmol)，碘化亚铜(47mg，0.247mmol)，碳酸钾(136mg，0.986mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(37mg，产率24.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):606.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.31(s,1H),7.14(d,1H),6.98-6.95(dd,1H),4.17(t,2H),3.88(t,2H),3.73(t,2H),3.17(t,2H),2.86(t,4H),2.42(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.75(d,2H),1.64(s,4H),0.36(s,4H)。
实施例14：目标化合物I-86的制备
N-(4-(5-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟乙基-1-磺酰胺
目标化合物I-86的合成路线如下所示：
第一步：2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1g，5.4mmol)，3-氮杂双环[3.1.0]己烷(670mg，8.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g，10.8mol)加到乙腈(15mL)中，60℃下搅拌14h。加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):234.20[M+H]+
第二步：2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，4mmol)，水合肼(80％纯度，1.6g，40mmol)加到乙醇(10mL)中，60℃下反应2h。加入60mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(500mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):234.28[M+H]+
第三步：2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-羰基肼(200mg，0.9mmol)，4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.2g，0.6mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(450mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌2h。然后加入30mL水稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(150mg，产率52％)。
LC-MS,M/Z(ESI):573.20[M+H]+
第四步：2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(150mg，0.3mmol)，对甲苯磺酰氯(175mg，0.9mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)加入到2mL二氯甲烷中，室温反应1h。直接浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(100mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):555.21[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
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将2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.2mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(100mg，0.8mmol)，反式环己二甲氨(15mg，0.04mmol)，碘化亚铜(20mg，0.08mmol)，磷酸钾(170mg，0.8mmol)，加热至120℃反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)得到N-(4-(5-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(40mg，产率32％)。
LC-MS,M/Z(ESI):552.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.95(m,1H),7.45(s,1H),7.05(m,1H),6.96(m,1H),4.94(s,1H),3.97(m,2H),3.77(m,2H),3.54(m,2H),3.35(m,4H),2.92(m,3H),2.49(m,2H),1.67(m,7H),0.76(m,1H),0.32(m,3H),0.14(m,1H)。
实施例15：目标化合物I-87的制备
N-(4-(5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺
目标化合物I-87的合成路线如下所示：
第一步：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯的合成
向6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯(2g，10.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入4,4-二氟哌啶(2.6g，21.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.6g，43.2mmol)，在微波条件下120℃反应2h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(350mg，产率12.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):271.2[M+H]+
第二步：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶碳酰肼的合成
将6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(350mg，1.3mmol)溶于甲醇(3.5mL)中，缓慢加入水合肼(80％，3.5mL)，在80℃条件下反应5h。将反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶碳酰肼(230mg，产率65.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):271.2[M+H]+
第三步：2-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
在0℃条件下向6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶碳酰肼(0.23g，0.9mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.32g，0.9mmol)中加入三氯氧磷(2.3mL)，在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.13g，产率25.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):592.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺的合成
向2-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(130mg，0.2mmol)和2-羟乙基磺酰胺(38mg，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二甲基甘氨酸(4mg，0.04mmol)，碘化亚铜(4mg，0.02mmol)和碳酸钾(83mg，0.6mmol)，在130℃反应3h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100×25mm×4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺(18.7mg，产率14.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):589.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.04(s,2H),6.94(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.87–3.80(m,4H),3.76(m,2H),3.36(m,2H),2.91(t,J＝5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.04(ddd,J＝19.8,13.8,6.0Hz,4H),1.50(s,4H),0.29(s,4H).
实施例16：目标化合物I-88的制备
N-(4-(5-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-88的合成路线如下所示：
第一步：2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.72mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(3.33g，21.44mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至100℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，产率65.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):270.1[M+H]+
第二步：2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，7.06mmol)加至20mL甲醇中，再加入4mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(1.9g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):270.1[M+H]+
第三步：2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.696g，6.3mmol)加至15mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.6g，产率62.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):609.1[M+H]+
第四步：2-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.493mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.28g，1.479mmol)，三乙胺(0.299g，2.96mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:1)得到2-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(110mg，产率37.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):591.1[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
/>
将2-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.11g，0.186mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(47mg，0.373mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(38mg，0.373mmol)，碘化亚铜(35mg，0.186mmol)，碳酸钾(103mg，0.745mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相并浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(45mg，产率41.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):588.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.31(s,1H),7.00(d,1H),6.92-6.89(dd,1H),4.13(d,1H),3.98(d,1H),3.82(t,2H),3.75(t,2H),3.29(t,2H),2.90(t,4H),2.67(d,2H),2.40(s,3H),1.57(s,4H),0.30(s,4H)。
实施例17：目标化合物I-8的制备
N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
第一步：2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg，1.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入4-氟哌啶(330mg，3.2mmol)和碳酸钾(885mg，6.4mmol)，然后在100℃下搅拌2h。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，产率49.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.4[M+H]+
第二步：2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰肼的合成
向2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.8mmol)的甲醇(2mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(2mL)，然后在60℃条件下搅拌1h。将反应液缓慢滴入水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰肼(150mg，产率75％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.4[M+H]+
第三步：2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
向2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰肼(150mg，0.6mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(214mg，0.6mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(1.5mL)，然后在110℃下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(80mg，产率23.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):575.4[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺的合成
向2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(80mg，0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(35mg，0.28mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(3mg，0.028mmol)，碘化亚铜(3mg，0.014mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)，置换三次氮气，然后在120℃下搅拌2h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺(24.3mg，产率30.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,1H),7.29(s,1H),7.06(d,1H),6.96(dd,1H),5.05–4.95(m,1H),4.89(dd,1H),4.03(s,2H),3.93–3.82(m,2H),3.76(t,2H),3.36(t,3H),2.91(t,4H),2.42(s,2H),2.03–1.87(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.52(s,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):572.3[M+H]+
实施例18：目标化合物I-27的制备
2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(5g，26.8mmol)加至40mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3,3,3-三氟丙醇(6.11g，53.6mmol)，碳酸钾(18.52g，134mmol)，加热至100℃反应2h，LCMS显示原料反应完，加入60mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，产率26.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.1[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼的合成
将6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，7.19mmol)加至25mL甲醇中，再加入4mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h，LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物冷冻干燥得到6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼粗品(1.9g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.1[M+H]+
第三步：N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼的合成
/>
将6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼粗品(1.9g，7.19mmol)加至25mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.7g，4.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.69g，28.6mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.43g，14.28mmol)，加热至60℃反应1h，LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼(0.9g，产率31.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):604.1[M+H]+
第四步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
将N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼(0.3g，0.497mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.474g，2.486mmol)，三乙胺(0.503g，4.97mmol)，室温反应过夜，LCMS显示原料反应完全，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(0.2g，产率68.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):586.1[M+H]+
第五步：2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(0.2g，0.342mmol)加至4mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(86mg，0.683mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(70mg，0.683mmol)，碘化亚铜(65mg，0.342mmol)，碳酸钾(189mg，1.367mmol)，加热至130℃反应1h，LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:1)得到2-羟基-N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(50mg，产率25.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,1H),7.82(s,1H),7.06(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),4.61(t,2H),3.75(t,2H),3.35(t,2H),2.86-2.93(m,6H),2.53(s,3H),1.50(s,4H),0.28(s,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):583.2[M+H]+
实施例19：目标化合物I-53的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟吡啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-53的合成路线如下所示：
第一步：2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸的合成
将二异丙胺(3.99g,39.5mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下降温到-70℃，然后缓慢滴加正丁基锂(2.50M,15.8mL)，滴加完毕后25℃反应30分钟，再降温到-70℃，然后把2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(5.00g，26.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液缓慢滴加到上述溶液中，-70℃反应30分钟，然后通入干燥的二氧化碳，反应1小时。反应结束后，将反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(90mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗产品用甲基叔丁基醚(20mL)在25℃下搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，干燥得到2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸(5.60g，产率90.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):234.1[M+H]+
第二步：2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯的合成
将2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸(4.00g,17.1mmol)溶于甲醇(20.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(125mg,1.71mmol)，然后滴加氯化亚砜(2.64g,22.2mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌5h。将反应液浓缩，得到2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯(3.50g，产率82.5％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):250.0[M+H]+
第三步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯的合成
将2-溴-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯(3.50g,14.1mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.22g,14.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.94g,2.12mmol),碳酸铯(9.19g,28.2mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.63g,2.82mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下在100℃下搅拌10h。反应在25℃下加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将反应液浓缩，粗产物采用反相Flash(0.1％氨水)纯化，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯(1.00g，产率18.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝4.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.55-3.58(m,4H),2.33(s,3H),1.98-2.04(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):289.0[M+H]+
第四步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯(0.4g，1.4mmol)加至8mL乙醇中，再加入80％水合肼(0.9mL，14mmol)，加热至60℃反应3h。加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酰肼(400mg，产率99％)。
LC-MS,M/Z(ESI):289.2[M+H]+
第五步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基异烟酰肼(375mg，1.3mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(450mg,1.3mmol)加至9mL乙腈中，再加入1-甲基-1H-咪唑(320mg,3.9mmol)和N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(426mg,1.67mmol)，20℃反应3h，加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(600mg，产率75.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):628.3[M+H]+
第六步：2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(300mg，0.5mmol)加至6mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(286mg，1.5mmol)，三乙胺(253mg，2.5mmol)，室温反应过夜，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(280mg，产率96％)。
LC-MS,M/Z(ESI):610.2[M+H]+
第七步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟吡啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(250mg，0.5mmol)加入到5.6mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(15mg，2.0mmol)，反式环己二甲氨(14.2mg，0.1mmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，磷酸钾(424.5mg，2.0mmol)，加热至120℃反应3h。加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用反相柱分离纯化(0.1％甲酸)得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟吡啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(215mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,1H),7.33(d,1H),7.08(d,1H),6.97(dd,1H),3.75(t,2H),3.61(dd,4H),3.34(t,2H),2.92(t,4H),2.42(s,3H),2.09(tt,4H),1.44(t,4H),0.29(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):607.6[M+H]+
实施例20：目标化合物I-80的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-80的合成路线如下所示：
第一步：4-甲基-2-(甲硫基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶的合成
将4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(30g，172mmol)加至300mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H吡唑(50g，258mmol)，碳酸钾(47.5g，344mmol)，50mL水，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(12.57g，17.18mmol)，加热至105℃反应16h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到4-甲基-2-(甲硫基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(20g，产率56.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):207.2[M+H]+
第二步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶的合成
将4-甲基-2-(甲硫基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(20g，97mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入1,2-二氟-4-硝基苯(46.3g，291mmol)，碳酸铯(63.2g，194mmol)，室温反应16h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝3:3:1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(23g，产率68.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):346.1[M+H]+
第三步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(23g，66.6mmol)加至300mL二氯甲烷中，再加入间氯过氧苯甲酸(40.2g，233mmol)，室温反应1h，LCMS显示原料反应完，加入200mL饱和亚硫酸钠搅拌30min，加入100mL饱和碳酸钠搅拌10min，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，分液，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:EA(V/V)＝3:1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(13g，产率51.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.1[M+H]+
第四步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(6g，15.9mmol)加至60mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.76g，23.85mmol)，碳酸钾(8.79g，63.6mmol)，加热至105℃反应过夜。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝3:3:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(6g，产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):419.1[M+H]+
第五步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(3g，7.17mmol)加至30mL二甲基亚砜中，再加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(1.588g，10.76mmol)，碳酸钾(3.96g，28.7mmol)，加热至140℃反应8h。LCMS显示原料反应完，反应液倒入200mL水中，过滤得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.6g，产率71.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):510.2[M+H]+
第六步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.6g，5.1mmol)加至60mL乙醇中，再加入铁粉(2.85g，51mmol)，氯化铵(2.73g，51mmol)，加热至90℃反应8h。LCMS显示原料反应完，过滤并用60mL乙醇洗涤，滤液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(2.4g，产率98％)。
LC-MS,M/Z(ESI):480.2[M+H]+
第七步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(2.4g，5mmol)加至30mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.94g，15.01mmol)，2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(1.036g，5mmol)，室温反应1h。LCMS显示原料反应完全，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰)乙酸甲酯(1.9g，产率61.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):616.2[M+H]+
第八步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰)乙酸甲酯(1.90g,3.1mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护0℃下滴加硼氢化锂(2M,1.85mL)，0℃下反应1h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相Flash(0.1％HCl)进行分离纯化，得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(1.31g,2.17mmol,纯度97.5％，产率71.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.12(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.91-6.94(m,1H),6.77(s,1H),6.65(s,1H),4.13-4.16(m,2H),4.05-4.08(m,4H),3.50(s,1H),3.31-3.34(m,2H),2.80-2.83(m,4H),2.40(s,3H),1.98-2.07(m,4H),1.41-1.45(m,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):588.3[M+H]+
实施例21：目标化合物I-81的制备
N-(4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-81的合成路线如下所示：
第一步：4-甲基-2-甲硫基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶的合成
向4-氯-6-甲基-2-甲硫基嘧啶(10g，57.3mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(12.2g，63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(23.8g，172mmol)，在50℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到4-甲基-2-甲硫基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(7g，产率36.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):333.2[M+H]+
第二步：6-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5g，22.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(5g，45.4mmol)和碳酸钾(9.4g，68.1mmol)，在100℃条件下反应6h。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/2)纯化得到6-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(6g，产率84.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):311.3[M+H]+
第三步：4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
向6-(5-溴-2-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(6g，19.3mmol)和铁粉(5.39g，96.5mmol)的乙醇(60mL)溶液中缓慢滴加乙酸(18mL)，然后在80℃条件下搅拌2h。将反应液用碳酸氢钠调节pH＝7～8，过滤并浓缩得到粗品。向粗品中加入甲基叔丁基醚(20mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥得到4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(5g，产率92.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):281.3[M+H]+
第四步：6-(5-溴-2-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(5g，17.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碘化亚铜(17g，89mmol)，然后在0℃条件下向反应溶液中缓慢滴加亚硝酸异戊酯(6.3g，53.4mmol)，在25℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(5-溴-2-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.7g，产率38.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):394.4[M+H]+
第五步：6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向6-(5-溴-2-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2g，5.1mmol)和4-甲基-2-甲硫基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.5g，4.6mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(373mg，0.5mmol)和碳酸钾(2.1g，15.3mmol)，在80℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0/1/1)纯化得到6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.6g，产率66.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):470.3[M+H]+
第六步：6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
在0℃条件下，向6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.8g，1.7mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(1.0g，5.9mmol)，然后在25℃条件下搅拌2h。将反应液缓慢加入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(250mg，产率29.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):502.3[M+H]+
第七步：6-(5-溴-2-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向6-(5-溴-2-(1-(6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.25g，0.5mmol)和4,4-二氟哌啶(0.16g，1.0mmol)的二甲亚砜(2.5mL)溶液中加入碳酸钾(0.2g，1.5mmol)，然后在100℃条件下搅拌8h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到6-(5-溴-2-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.16g，产率59.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):543.3[M+H]+
第八步：N-(4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向6-(5-溴-2-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.16g，0.3mmol)和2-羟基乙磺酰胺(74mg，0.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)溶液中加入N,N-二甲基甘氨酸(8.5mg，0.06mmol)，碘化亚铜(5.7mg，0.03mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)，然后在130℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(81.8mg，纯度97.35％，产率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.74(s,1H),9.38(s,1H),8.35(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.15–7.02(m,2H),6.96(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.12–3.86(m,4H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(s,4H),2.39(s,3H),2.04(dt,J＝19.4,6.8Hz,4H),1.51(s,4H),0.34(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):588.5[M+H]+
实施例22：目标化合物I-90的制备
N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-90的合成路线如下所示：
第一步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼(200mg，0.74mmol)，4-碘代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.23g，0.7mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(450mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌2h。然后加入30mL水稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(250mg，产率55％)。
LC-MS,M/Z(ESI):610.2[M+H]+
第二步：2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基异烟酰肼(250mg，0.41mmol)，劳森试剂(1.65g,4.1mmol)加入到四氢呋喃中，80℃反应3h。直接浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得到2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(100mg，产率40％)。
LC-MS,M/Z(ESI):608.2[M+H]+
第三步：N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(60mg，0.2mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(100mg，0.8mmol)，反式环己二甲氨(15mg，0.04mmol)，碘化亚铜(20mg，0.08mmol)，磷酸钾(170mg，0.8mmol)，加热至120℃反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1)得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.20(d,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),7.16(d,1H),7.05(d,1H),4.95(s,1H),3.78-3.76(m，3H),3.35(m,2H),2.89(m,3H),2.50(s,3H),2.06(m,4H)，1.60(s,2H),1.22(m,4H),0.83(m,1H)0.29(m,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):605.2[M+H]+
实施例23：目标化合物I-96的制备
N-(4-(5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-96的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.7mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(4.06g，21.4mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至100℃反应2h。LCMS显示原料反应完，加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.4g，产率73.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼的合成
将6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.4g，7.9mmol)加至25mL甲醇中，再加入4mL80％水合肼，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物冷冻干燥得到6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼粗品(2.4g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.1[M+H]+
第三步：N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼的合成
将6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼(2.4g，8.0mmol)加至25mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.9g，5.3mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.12g，31.9mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.06g，16.0mmol)，加热至60℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼(1.5g，产率43.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):643.1[M+H]+
第四步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
/>
将N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼(0.3g，0.48mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.445g，2.34mmol)，三乙胺(0.473g，4.67mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(0.2g，产率68.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):625.1[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(0.2g，0.32mmol)加至4mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(80mg，0.64mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(66mg，0.64mmol)，碘化亚铜(61mg，0.32mmol)，碳酸钾(177mg，1.13mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(5-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(120mg，产率60.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,1H),7.28(s,1H),7.03(d,1H),6.94-6.92(dd,1H),4.92(d,2H),3.74(t,2H),3.34(t,2H),2.98(t,2H),2.89(t,4H),2.70-2.67(m,1H),2.40(s,3H),1.90(d,2H),1.50-1.36(m,6H),0.27(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI):622.2[M+H]+
实施例24：目标化合物I-97的制备
N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-97的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入3-(三氟甲基)哌啶(827mg，5.4mmol)和碳酸钾(1.87g，13.5mmol)，然后在100℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(700mg，产率86％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.4[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼的合成
向6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(700mg，2.3mmol)的甲醇(3.5mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(3.5mL)，然后在60℃条件下搅拌1h。将反应液缓慢滴入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼(680mg，产率97％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.4[M+H]+
第三步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
向6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰肼(680mg，2.2mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.0g，2.9mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(6.8mL)，然后在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(700mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):625.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(700mg，1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(275mg，2.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(23mg，0.22mmol)，碘化亚铜(21mg，0.11mmol)和碳酸钾(456mg，3.3mmol)，置换三次氮气，然后在120℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(402.8mg，产率57.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,1H),7.32(s,1H),7.06(d,1H),6.96(dd,1H),4.91(d,1H),4.75(d,1H),3.76(t,2H),3.36(t,2H),3.05-2.91(m,7H),2.54(d,1H),2.43(s,3H),2.02(d,1H),1.82(d,1H),1.68–1.45(m,6H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):622.4[M+H]+
实施例25：目标化合物I-98的制备
N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-磺酰胺
目标化合物I-98的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入3-(三氟甲基)吡咯烷(751mg，5.4mmol)和碳酸钾(1.87g，13.5mmol)，然后在100℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，产率64.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):290.4[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-碳酰肼的合成
向6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.7mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(2.5mL)，然后在60℃条件下搅拌1h。将反应液缓慢滴入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(450mg，产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):290.4[M+H]+
第三步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
向6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(450mg，1.6mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(750mg，2.1mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(4.5mL)，然后在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(300mg，产率31.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):611.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(300mg，0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(125mg，1mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，置换三次氮气，然后在120℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(6-甲基-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(71.1mg，产率20.4％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.93(d,1H),7.34(s,1H),7.05(d,1H),6.95(dd,1H),3.91(s,1H),3.83–3.60(m,5H),3.46–3.33(m,3H),2.92(t,4H),2.43(s,3H),2.32(dd,1H),2.13(dd,1H),1.56(s,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):608.4[M+H]+
实施例26：目标化合物I-99的制备
N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-99的合成路线如下所示：
第一步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑的合成
将N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲酰肼(0.4g，0.663mmol)加至5mL四氢呋喃中，再加入五硫化二磷(0.737g，3.31mmol)，加热至80℃反应过夜。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑(200mg，产率50.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.06[M+H]+
第二步：N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑(200mg，0.33mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(83mg，0.67mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(69mg，0.67mmol)，碘化亚铜(63mg，0.33mmol)，碳酸钾(184mg，1.33mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(125mg，产率62.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.81(s,1H),7.25(d,1H),7.07-7.10(dd,1H),4.60(t,2H),3.75(t,2H),3.29(t,2H),2.84-2.87(m,6H),2.52(s,3H),1.59(s,4H),0.36(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI):599.16[M+H]+
实施例27：目标化合物I-100的制备
N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-100的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.7mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3,3,5,5-四氟哌啶(2.3g，14.6mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至80℃反应2h。加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，产率7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):308.2[M+H]+
第二步：6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼的合成
将6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.7mmol)加至5mL乙醇中，再加入2mL80％水合肼，加热至60℃反应1h，直接浓缩干，残留物冷冻干燥得到6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(200mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):308.2[M+H]+
第三步：N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼的合成
将6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(200mg，0.7mmol)加至5mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(250mg，0.7mmol)，N,N-二异丙基乙胺(326mg，2.52mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(500mg，1.4mmol)，加热至60℃反应1h，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到类白色固体N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(120mg，产率27％)。
LC-MS,M/Z(ESI):647.2[M+H]+
第四步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的合成
将N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼(120mg，0.18mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.28g，1.5mmol)，三乙胺(0.3g，2.96mmol)，室温反应过夜，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(45mg，产率38％)。
LC-MS,M/Z(ESI):629.2[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(15mg，0.024mmol)加入到0.45mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(15mg，0.12mmol)，反式环己二甲氨(4.3mg，0.03mmol)，碘化亚铜(9mg，0.047mmol)，磷酸钾(50mg，0.24mmol)，加热至120℃反应3h。加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用反相柱分离纯化(0.1％甲酸)得到N-(4-(5-(6-甲基-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(1mg，产率6.7％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,1H),7.48(s,1H),7.07(d,1H),6.96(dd,1H),4.42(s,4H),3.76(t,2H),2.95-2.92(m,4H),2.48(s,3H),1.99(dt,4H),1.53(s,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):626.1[M+H]+
实施例28：目标化合物I-101的制备
N-(4-(5-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-101的合成路线如下所示：
第一步：2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.7mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷(2.28g，21.4mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至80℃反应2h。加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，产率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):258.2[M+H]+
第二步：2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，7.0mmol)加至20mL乙醇中，再加入4mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h。直接浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼粗品(1.8g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):258.2[M+H]+
第三步：2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.7g，6.0mmol)加至15mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.5g，4.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.26g，25.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.79g，12.6mmol)，加热至60℃反应1h。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(1.2g，产率55％)。
LC-MS,M/Z(ESI):597.2[M+H]+
第四步：2-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.3g，0.5mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.28g，1.5mmol)，三乙胺(0.3g，2.96mmol)，室温反应过夜。加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(110mg，产率38％)。
LC-MS,M/Z(ESI):579.2[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.11g，0.18mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(47mg，0.37mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(38mg，0.37mmol)，碘化亚铜(35mg，0.18mmol)，碳酸钾(103mg，0.75mmol)，加热至130℃反应1h。加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(5-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(50mg，产率43％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.95(d,1H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),6.96-6.94(dd,1H),5.53-5.37(m,2H),4.01-3.73(m,7H),3.49-3.33(m,2H),2.91-2.90(m,4H),2.49-2.43(m,3H),1.58(s,4H),0.30(s,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):576.2[M+H]+
实施例29：目标化合物I-102的制备
N-(4-(5-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-102的合成路线如下所示：
第一步：2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，10.7mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3-氟哌啶(2.0g，19.4mmol)，碳酸钾(7.41g，53.6mmol)，加热至80℃反应2h。加入30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，产率70％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.2[M+H]+
第二步：2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(180mg，0.7mmol)加至5mL乙醇中，再加入2mL 80％水合肼，加热至60℃反应1h。直接浓缩干，残留物冷冻干燥得到2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(180mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.2[M+H]+
第三步：2-(3-氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼的合成
将2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(170mg，0.6mmol)加至2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(150mg，0.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(326mg，2.52mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(479mg，1.26mmol)，加热至60℃反应1h。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(3-氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(120mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.2[M+H]+
第四步：2-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
将2-(3-氟哌啶-1-基)-N'-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰基)-6-甲基嘧啶-4-碳酰肼(0.12g，0.22mmol)加至5mL二氯甲烷中，再加入对甲基苯磺酰氯(0.28g，1.5mmol)，三乙胺(0.3g，2.96mmol)，室温反应过夜。加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到2-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(110mg，产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):575.2[M+H]+
第五步：N-(4-(5-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(0.11g，0.17mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(47mg，0.37mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(38mg，0.37mmol)，碘化亚铜(35mg，0.18mmol)，碳酸钾(103mg，0.75mmol)，加热至130℃反应1h。加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(5-(2-(3-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(50mg，产率40％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.95(d,1H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),6.96-6.94(dd,1H),5.87(m,1H),4.35(m,1H),4.20(m,1H),3.78-3.75(m,4H),3.38-3.36(m,2H),2.93-2.91(m,4H),2.42(s,3H),1.95-1.88(m,4H),1.78-1.53(m,5H),0.30(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI):572.2[M+H]+
实施例30：目标化合物I-103的制备
N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-103的合成路线如下所示：
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第一步：4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
向6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯(1g，5.4mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入3-(三氟甲基)哌啶(1.65g，10.8mmol)，碳酸铯(8.8g，27mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(637mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(288mg，0.5mmol)，然后在90℃条件下反应18h。将反应液倒入水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(130mg，产率8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):303.3[M+H]+
第二步：4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰肼的合成
向4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(130mg，0.4mmol)的甲醇(1.3mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(1.3mL)，然后在60℃条件下搅拌3h。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰肼(0.1g，产率76.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):303.3[M+H]+
第三步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑的合成
向4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰肼(0.1g，0.3mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.11g，0.3mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(1mL)，然后在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，产率48.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):624.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(40mg，0.32mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(3mg，0.032mmol)，碘化亚铜(3mg，0.016mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)，置换三次氮气，然后在120℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(18.3mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,1H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),6.94(dd,1H),6.60(s,1H),4.95(s,1H),3.85(dd,1H),3.76(t,2H),3.69–3.50(m,3H),3.46–3.36(m,5H),2.91(t,4H),2.39–2.25(m,4H),2.13(dd,1H),1.53(s,4H),0.28(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):621.4[M+H]+
实施例31：目标化合物I-104的制备
N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-104的合成路线如下所示：
第一步：4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
向6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯(1g，5.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入3-(三氟甲基)吡咯烷(1.5g，10.8mmol)和碳酸钾(3.7g，27mmol)，然后在微波条件下110℃反应2h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.2g，产率12.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):289.3[M+H]+
第二步：4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酰肼的合成
向4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.2g，0.7mmol)的甲醇(2mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(2mL)，然后在60℃条件下搅拌3h。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酰肼(0.2g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):289.3[M+H]+
第三步：2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑的合成
向4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酰肼(0.2g，0.7mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.25g，0.7mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(2mL)，然后在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑(220mg，产率52％)。
LC-MS,M/Z(ESI):610.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
向2-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑(220mg，0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(90mg，0.72mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(7mg，0.072mmol)，碘化亚铜(7mg，0.036mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)，置换三次氮气，然后在120℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(95.1mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,1H),7.39(s,1H),7.06(d,1H),6.98(s,1H),6.95(dd,1H),4.58(d,1H),4.41(d,1H),3.76(t,2H),3.37(d,2H),2.99–2.95(m,1H),2.93–2.87(m,4H),2.35(s,3H),2.00(s,1H),1.81(d,1H),1.57(dd,2H),1.49(s,4H),0.29(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):607.4[M+H]+
实施例32：目标化合物I-105的制备
N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-磺酰胺
目标化合物I-105的合成路线如下所示：
第一步：2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯的合成
向2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1g，5.4mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入4-氟哌啶(1.1g，10.8mmol)和碳酸钾(2.2g，16.2mmol)，然后在140℃微波条件下搅拌2h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯(100mg，产率7.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):253.4[M+H]+
第二步：2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼的合成
向2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酸甲酯(100mg，0.4mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中缓慢滴入80％水合肼(0.5mL)，然后在60℃条件下搅拌1h。将反应液缓慢滴入水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼(80mg，产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):253.2[M+H]+
第三步：2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
向2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基异烟酰肼(80mg，0.3mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(143mg，0.4mmol)中缓慢滴入三氯氧磷(0.8mL)，然后在110℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(100mg，产率55％)。
LC-MS,M/Z(ESI):574.3[M+H]+
第四步：N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-磺酰胺的合成
2-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(80mg，0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(35mg，0.28mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(3mg，0.028mmol)，碘化亚铜(3mg，0.014mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)，置换三次氮气，然后在120℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(5-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-磺酰胺(14.8mg，产率18.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,1H),7.15(d,2H),7.09(d,1H),6.98(dd,1H),5.04–4.93(m,1H),4.86(dd,1H),3.92–3.71(m,4H),3.65–3.52(m,2H),3.37(s,2H),3.03–2.84(m,4H),2.42(s,3H),2.03–1.87(m,2H),1.80–1.67(m,2H),1.48(s,4H),0.31(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):571.3[M+H]+
实施例33：目标化合物I-106的制备
N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-106的合成路线如下所示：
第一步：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的合成
将1,2-二氟-4-硝基苯(5g，31.4mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.7g，34.5mmol)，碳酸铯(12.3g，37.7mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，60℃下搅拌2h。加入500mL水稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，水(100mL×5)洗涤，有机相浓缩得到1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8g，产率76％)。
LC-MS,M/Z(ESI):334.2[M+H]+
第二步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶的合成
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5g，15mmol)，4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(2g，11.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.7g，2.3mmol),碳酸钾(2.8g，20.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(15mL)中，100℃下反应2h，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，水(100mL×5)洗涤，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(3.5g，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):346.2[M+H]+
第三步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(3.5g，10mmol)，间氯过氧苯甲酸(10.5g，60mmol)溶解到二氯甲烷(70mL)中，室温下搅拌2h。然后加入50mL水稀释，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，然后再用饱和的亚硫酸钠溶液(100mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)洗两次，有机相浓缩干得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(3.2g，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.2[M+H]+
第四步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(3.2g，8.5mmol)，碳酸钾(13g，94.5mmol)，4,4-二氟哌啶(10.5g，85mmol)加到二甲亚砜(60mL)中，140℃下搅拌8h，加入500mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，水(100mL×5)洗涤，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(300mg，产率8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):520.2[M+H]+
第五步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯胺的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(300mg，0.58mmol)，铁粉(100mg,1.8mmol)，氯化铵(310mg,5.8mmol)加入到3mL乙醇和1mL水中，加热至80℃反应2h。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10:1)得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯胺(250mg，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):490.2[M+H]+
第六步：2-(N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯的合成
将3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯胺(250mg，0.5mmol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(104mg,0.6mmol)加入到2mL乙腈中，室温下反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)得到2-(N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(120mg，产率45％)。
LC-MS,M/Z(ESI):626.2[M+H]+
第七步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(25.0mg,40.0μmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M,24.0μL)，0℃下反应2h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：38％-68％，9分钟)，然后冻干得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(14mg,67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.93(s,1H),8.97(s,1H),8.32(s,1H),7.48(d,1H),6.98-7.05(m,3H),3.93-3.95(m,4H),3.76(t,2H),2.73-2.77(m,4H),2.66(t,2H),2.32(s,3H),1.93-1.97(m,8H).
LC-MS,M/Z(ESI):598.2[M+H]+
实施例34：目标化合物I-109的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-109的合成路线如下：
第一步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成
向1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20.4g,61.24mmmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入4-氯-2-(甲基硫醇)嘧啶(7.45g,46.38mmol),1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(4.25g,5.15mmol)和水(10mL)，氮气置换三次，并在氮气保护下，100℃反应8h。反应完毕后，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(15.20g，收率89％)。
LC-MS,M/Z(ESI):332.1[M+H]+
第二步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(2.00g,6.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL),向其中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(2.60g,15.09mmol),室温下搅拌1h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液(30mL)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.85g，收率84％)。
LC-MS,M/Z(ESI):364.1[M+H]+
第三步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.80g,4.95mmol),碳酸钾(2.05g,14.86mmol)溶于DMSO(20mL),向其中缓慢加入4,4-二氟哌啶(900mg,7.43mmol),50℃下搅拌18h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1),得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.90g，收率95％)。
LC-MS,M/Z(ESI):405.1[M+H]+
第司步：6-(2-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
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将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.50g,3.7mmol),碳酸钾(1.54g,11.1mmol)溶于DMSO(15mL),向其中缓慢加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(822mg,5.56mmol),140℃下搅拌8h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1),得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.21g，收率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):496.1[M+H]+
第五步：4-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[25]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.20g,2.42mmol)溶于乙酸(10mL)中,向其中加入锌粉(475mg,7.26mmol),50℃搅拌1h。反应完毕后，用水(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为7左右，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)，得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(650mg，收率58％)。
LC-MS,M/Z(ESI):466.1[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(600mg,1.29mmol)溶于乙腈(10mL)中,向其中加入磷酸钾(621mg,3.87mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(334mg,1.93mmol),室温下搅拌1h。反应完毕后，用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1),得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(420mg，收率54％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.1[M+H]+
第八步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(500mg,831μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护0℃下滴加硼氢化锂(2M,498μL)，25℃下反应1h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：40％-70％，15分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(129mg,产率27.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.89(s,1H),9.10(s,1H),8.38(d,1H),8.34(s,1H),7.49(d,1H),7.06-7.08(m,2H),6.97-6.99(m,1H),3.96-3.99(m,4H),3.77(t,2H),3.30(t,2H),2.69-2.71(m,4H),1.98-2.07(m,4H),1.30-1.40(m,4H),0.26(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):574.4[M+H]+
实施例35：目标化合物I-110的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-110的合成路线如下所示：
第一步：6-(2-氟-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向2-溴-1-氟-4-硝基苯(5g，22.7mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷(5g，45.4mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.9g，2.3mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(2.1g，4.5mmol)和碳酸铯(22.2g，68.1mmol)，氮气置换三次，并在氮气保护下110℃条件下搅拌18h。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(2-氟-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(4.5g，产率79.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):251.3[M+H]+
第二步：6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向6-(2-氟-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(4.5g，18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.2g，21.6mmol)和碳酸钾(7.5g，54mmol)，然后在50℃条件下搅拌24h。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.2g，产率28.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):425.1[M+H]+
第三步：6-(2-(4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2g，4.7mmol)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶(766mg，4.7mmol)的甲苯(20mL)和水(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(578mg，0.47mmol)和氟化钾(819mg，14.1mmol)，在80℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(2-(4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(650mg，产率43.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):425.2[M+H]+
第四步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向6-(2-(4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.6g，1.4mmol)和2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷(1.0mg，4.2mmol)的1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(102mg，0.14mmol)和碳酸钾(774mg，5.6mmol)，氮气置换三次，并在氮气保护下100℃搅拌18h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(100mg，产率16.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.2[M+H]+
第五步：4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
向6-(2-(4-(2-(4,4-二氟环己基-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.1g，0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入湿钯/碳(10％，0.1g)，并置换3次氢气，然后在氢气(15psi)条件下室温反应18h。将反应液过滤，滤液浓缩得到4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(80mg，产率84.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):479.4[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯的合成
向4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(80mg，0.17mmol)的10mL乙腈溶液中加入磷酸钾(108mg，0.51mmol)，然后缓慢滴入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(44mg，0.26mmol)，反应液在25℃下反应2h。将反应液缓慢滴入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(50mg，产率48.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):615.3[M+H]+
第七步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(50.0mg,81.3μmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M四氢呋喃溶液,48.8μL，97.6μmol)，0℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：48％-78％，10分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(5.82mg,9.62μmol,纯度97.8％，产率11.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.16(s,1H),7.59(d,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.95(d,1H),6.60(s,1H),4.15-4.17(m,2H),3.33-3.35(m,2H),2.93-2.95(m,1H),2.81-2.84(m,4H),2.54(s,3H),2.12-2.24(m,6H),1.85-1.88(m,2H),1.41-1.43(m,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):587.3[M+H]+
实施例36：目标化合物I-111&I-112的制备
(R)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺
(S)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺
目标化合物I-111&I-112的合成路线如下所示：
第一步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(1g，2.085mmol)加至10mL乙腈中，再加入亚硝酸异戊酯(0.733g，6.26mmol)，碘化亚铜(1.986g，10.43mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝1:1:1)得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1g，产率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):591.2[M+H]+
第二步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸丁酯的合成
将6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1g，1.69mmol)加至20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-氨磺酰基丙酸丁酯(661mg，3.39mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(349mg，3.39mmol)，碘化亚铜(323mg，3.39mmol)，碳酸钾(936mg，6.77mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸丁酯粗品1.5g。
LC-MS,M/Z(ESI):672.3[M+H]+
第三步：(R)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺的合成
(S)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸丁酯粗品(1.50g,2.23mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M,1.34mL)，0℃下反应2h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*70mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：40％-70％，20分钟)，冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
然后对化合物进行拆分，拆分方法为((柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3um；溶剂：A＝二氧化碳，B＝0.05％体积二乙胺(99.0％)的乙醇溶液；梯度：5％-40％，流速＝3mL/分钟，检测器：PDA，柱温＝35℃，柱压＝100Bar)。
拆分浓缩峰2得到化合物(R)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(S)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(104mg，SFC保留时间为2.145min，产率7.71％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.12(s,1H),7.55(d,1H),7.10(s,1H),6.92(d,1H),6.65-6.67(m,2H),3.95-4.08(m,6H),3.39-3.42(m,1H),2.80-2.82(m,4H),2.51(brs,1H),2.39(s,3H),1.98-2.06(m,4H),1.38-1.45(m,7H),0.30(s,4H).
拆分浓缩峰1得到化合物(S)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(R)-N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(73.0mg，SFC保留时间为2.034min，产率5.43％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.12(s,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.87-6.95(m,2H),6.65(s,1H),3.96-4.12(m,6H),3.38-3.41(m,1H),2.80-2.82(m,5H),2.39(s,3H),1.98-2.08(m,4H),1.35-1.41(m,7H),0.30(s,4H).
化合物I-111的SFC保留时间为2.145min，化合物I-112的SFC保留时间为2.034min。
实施例37：目标化合物I-113的制备
N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-113的合成路线如下所示：
第一步：6,6-二氟-3-(4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1g，2.65mmol)加至10mL二甲亚砜中，再加入6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(0.825g，5.3mmol)，碳酸钾(1.831g，13.25mmol)，加热至105℃反应过夜。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝3:3:1)得到6,6-二氟-3-(4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.9g，产率82％)。
LC-MS,M/Z(ESI):417.12[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
/>
将6,6-二氟-3-(4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.9g，2.162mmol)加至3mL二甲基亚砜中，再加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(0.798g，5.4mmol)，碳酸钾(2.241g，16.21mmol)，加热至140℃反应8h。LCMS显示原料反应完，反应液倒入50mL水中，过滤得到6-(2-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.8g，产率72.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.22[M+H]+
第三步：4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.8g，1.576mmol)加至20mL乙醇中，再加入铁粉(1.761g，31.5mmol)，氯化铵(0.843g，15.76mmol)，加热至90℃反应6h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.6g，产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):478.25[M+H]+
第四步：2-(N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.6g，1.256mmol)加至9mL乙腈中，再加入碳酸钾(0.521g，3.77mmol)，2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.282g，1.633mmol)，室温反应1h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.6g，产率78％)。
LC-MS,M/Z(ESI):614.24[M+H]+
第五步：N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(600mg,978μmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护0℃下滴加硼氢化锂(2M,587μL)，25℃下反应6h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：35％-65％，11分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(109mg,产率18.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.08(s,1H),8.26(s,1H),7.49(d,1H),7.09(s,1H),6.91-6.98(m,2H),3.97-4.03(m,2H),3.75-3.78(m,4H),3.27-3.29(m,2H),2.66-2.71(m,6H),2.31(s,3H),1.38-1.45(m,4H),0.27(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):586.3[M+H]+
实施例38：目标化合物I-114的制备
N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-114的合成路线如下所示：
/>
第一步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1g，2.65mmol)加至10mL二甲亚砜中，再加入4-氟哌啶盐酸盐(0.93g，6.33mmol)，碳酸钾(1.831g，13.3mmol)，加热至105℃反应过夜。LCMS显示原料反应完，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝3:3:1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(0.9g，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):401.2[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(0.9g，2.248mmol)加至3mL二甲基亚砜中，再加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(0.83g，5.62mmol)，碳酸钾(2.33g，16.86mmol)，加热至140℃反应8h。LCMS显示原料反应完，反应液倒入50mL水中，过滤得到6-(2-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.9g，产率81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):492.2[M+H]+
第三步：4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.9g，1.831mmol)加至20mL乙醇中，再加入铁粉(2.045g，36.6mmol)，氯化铵(0.979g，18.31mmol)，加热至90℃反应6h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.7g，产率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):462.3[M+H]+
第四步：2-(N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.7g，1.517mmol)加至9mL乙腈中，再加入碳酸钾(0.629g，4.55mmol)，2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.340g，1.971mmol)，室温反应1h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.76g，产率84％)。
LC-MS,M/Z(ESI):598.3[M+H]+
第五步：N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(760mg,1.24mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护0℃下滴加硼氢化锂(2M,743μL)，25℃下反应6h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：UniSil 10-120C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：30％-60％，27分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(421mg,717umol,纯度99.7％，产率57.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.08(s,1H),8.26(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.94-6.97(m,1H),6.90(s,1H),4.85-5.00(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.74-3.77(m,4H),3.27-3.33(m,2H),2.68-2.73(m,5H),2.31(s,3H),1.74-1.95(m,2H),1.68-1.70(m,2H),1.36-1.44(m,4H),0.26(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):570.3[M+H]+
实施例38：目标化合物I-121的制备
N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-121的合成路线如下：
第一步：6-溴-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向3-溴-1,1-二氟环丁烷(1g，5.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入6-溴哒嗪-3(2H)-酮(1g，5.8mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)，在50℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-溴-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，产率12.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.2[M+H]+
第二步：2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向6-溴-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.75mmol)和1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(533mg，1.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.4mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54mg，0.075mmol)和碳酸钾(332mg，2.25mmol)，在90℃条件下搅拌18h。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(220mg，产率74.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):392.2[M+H]+
第三步：2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.5mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(111mg，1mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，在微波条件下140℃反应8h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(220mg，产率89％)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.3[M+H]+
第四步：6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向2-(3,3-二氟环丁基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入锌粉(131mg，2mmol)和氯化铵(212mg，4mmol)，在85℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/2)纯化得到6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，产率53％)。
LC-MS,M/Z(ESI):453.3[M+H]+
第五步：2-(N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯的合成
向6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.22mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(57mg，0.33mmol)和磷酸钾(127mg，0.66mmol)，然后在25℃条件下搅拌3h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-0/1)纯化得到2-(N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(80mg，产率61.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):589.3[M+H]+
第六步：N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(80mg，0.14mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯化钙(151mg，1.4mmol)，然后缓慢加入硼氢化钠(51mg，1.4mmol)，在25℃条件下搅拌2h。将反应液缓慢滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，加入乙酸乙酯(5mL)，然后过滤。滤液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％氨水(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(4-(1-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(22.1mg，纯度96.28％，产率28.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.88(s,1H),8.90(s,1H),8.23(s,1H),7.93(d,1H),7.46(d,1H),7.06(dd,2H),6.97(dd,1H),5.30(dd,1H),4.97(s,1H),3.77(t,2H),3.30(t,2H),3.20-3.00(m,4H),2.79-2.61(m,4H),1.36(s,4H),0.25(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):561.0[M+H]+
实施例39：目标化合物I-40&I-41的制备
(R)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺
(S)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺
目标化合物I-40&I-41的合成路线如下：
第一步：2-(N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸乙酯的合成
将2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(250mg,422μmol)，2-氨磺酰丙酸乙酯(153mg,844μmol)，肌氨酸(37.6mg,422μmol)，碘化亚铜(80.4mg,422μmol)和碳酸钾(175mg,1.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，反应在氮气保护下于140℃反应1小时。反应完成后，将反应液用水(25mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，8分钟)，然后冻干得到2-(N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸乙酯(100mg,产率36.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):646.5[M+H]+
第二步：(R)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺的合成
(S)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)丙酸乙酯(150mg,232μmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M,140μL)，0℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*70mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％体积三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：50％-80％，10分钟)，冻干得到N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
然后对化合物进行拆分，拆分方法为((柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3um；溶剂：A＝二氧化碳，B＝0.05％体积二乙胺的甲醇溶液；梯度：40％的B在A中，流速＝3mL/分钟，检测器：PDA，柱温＝35℃，柱压＝100Bar))。。
浓缩峰1得到化合物(R)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(S)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(9.88mg，SFC保留时间为0.932min，产率9.88％)。
LC-MS,M/Z(ESI):604.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.20(s,1H),7.04(s,1H),6.84(d,1H),4.03-4.06(m,4H),3.93-3.95(m,2H),3,36-3.38(m,1H),2.95-2.97(m,4H),2.40(s,3H),1.94-2.03(m,4H),1.50(br.s,4H),1.32(d,3H),0.27(s,4H).
浓缩峰2得到化合物(S)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(R)-N-(4-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(29.8mg，SFC保留时间为1.313min，产率29.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):604.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),7.02(d,1H),4.10-4.13(m,4H),3.97-3.99(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.00-3.03(m,4H),2.47(s,3H),2.01-2.07(m,4H),1.59(br.s,4H),1.40(d,3H),0.35(s,4H).
化合物I-40的SFC保留时间为0.932min，化合物I-41的SFC保留时间为1.313min。
实施例40：目标化合物I-95的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-95的合成路线如下所示：
第一步：4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.0g,30.0mmol)，碳酸钾(12.5g,90.0mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.20g,3.00mmol)和4-氯-6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶(5.66g,30.0mmol)加入无水1,4-二氧六环(100mL)和水(100mL)中，氮气保护下100℃反应2小时。将反应液用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.70g，产率34.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):360.0[M+H]+
第二步：4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成
将4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(1.85g,5.15mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(4.18g,20.6mmol,85％纯度)中，氮气保护下20℃反应2小时。将反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(500mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.10g，产率52.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):392.1[M+H]+
第三步：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶的合成
将4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.80g,4.60mmol,)，碳酸钾(1.91g,13.8mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(797mg,5.06mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(40mL)中，100℃反应2小时。将反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(400mg,产率20.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):433.1[M+H]+
第四步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(350mg,809μmol)，碳酸钾(527mg,3.82mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(143mg,971μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，140℃反应2小时。将反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(300mg,产率70.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):524.3[M+H]+
第五步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(200mg,382μmol)加入到甲醇(30.0mL)中，然后加入铂钒碳(100mg,38.2μmol)，反应在氢气(50psi)下于25℃反应6小时。反应完成后，过滤，滤液浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：65％-95％，7分钟)，然后冻干得4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(150mg,304μmol，产率79.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):494.3[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(146mg,296μmol)，磷酸钾(188mg,887μmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(51.0mg,296μmol)加入乙腈(20mL)中，20℃反应2小时。将反应液用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(180mg,产率96.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):630.3[M+H]+
第七步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(180mg,286μmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M,171μL)，40℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：65％-95％，7分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30.0mg,产率17.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.12(s,1H),7.58(d,1H),7.10(s,1H),6.92-6.94(m,1H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),4.04-4.19(m,6H),3.33(t,2H),2.81-2.83(m,4H),2.66(q,2H),2.45(s,1H),1.98-2.07(m,4H),1.42-1.44(m,4H),1.31(t,3H),0.42(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):602.3[M+H]+
实施例41：目标化合物I-107的制备
N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-107的合成路线如下
第一步：4-溴-2-(二氟甲基)吡啶1-氧化物的合成
将4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(5g，24mmol)加至80mL二氯甲烷中，降温至0℃，再向其中加入间氯过氧苯甲酸(12.5g，72mmol)，室温搅拌过夜。加入50mL饱和的碳酸氢钠溶液和100mL的亚硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到4-溴-2-(二氟甲基)吡啶1-氧化物(4.5g，产率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):224.2[M+H]+
第二步：4-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶的合成
在0℃下，将4-溴-2-(二氟甲基)吡啶-1-氧化物(7g,31.25mmol)加入到三氯氧磷(50mL)中，90℃下搅拌5h。真空浓缩，加200mL水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤，过滤，无水硫酸钠干燥旋干，柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)，得到4-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(3g，收率39.6％)
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76-7.63(m,1H),7.60-7.45(m,1H),6.56(td,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):242.0[M+H]+
第三步：2-氯-6-(二氟甲基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的合成
将4-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(1.2g,4.9mmol)，1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑(1.8g,5.4mmol),碳酸钾(1.7g,12.3mmol)溶于1,4-二氧六环(24mL)和水(4.8mL)中，向其中加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(366mg,0.5mmol),氩气置换三次，90℃下反应16h。反应结束后，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，PE/EA(V/V)＝3/1,得到2-氯-6-(二氟甲基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(0.5g，收率27.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(d,1H),8.34-8.28(m,2H),8.24-8.17(m,2H),7.64(dt,1H),7.53(d,1H),6.64(t,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):368.9[M+H]+
第四步：2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶的合成
将2-氯-6-(二氟甲基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，4,4-二氟哌啶盐酸盐(361.2mg,2.3mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(124.5mg,0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(11mL)，向其中加入碳酸铯(1.46g,4.5mmol)和醋酸钯(44.9mg,0.2mmol)，氩气置换三次，100℃下搅拌16h。反应结束后，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(600mg，收率88.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):453.9[M+H]+
第五步：6-(2-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(700mg，1.5mmol)，6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(441.2mg,3.0mmol)和碳酸铯(1.47g,4.5mmol)溶于二甲基亚砜(14mL)，反应液在120℃下反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，PE/EA(v/v)＝3/1,得到6-(2-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(500mg，收率59.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):545.2[M+H]+。
第六步：4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(450mg,0.8mmol)溶于甲醇(10mL)，氮气置换三次，随后加入湿钯碳(300mg,10％纯度)，氢气(15psi)氛围下室温反应16小时。反应结束后，用甲醇(10mL)稀释，过滤，减压浓缩得到化合物4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(300mg，收率70.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):515.2[M+H]+
第七步：2-(N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺和磷酸钾(424.5mg,2.0mmol)溶于乙腈(5mL)中，0℃向反应液中加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(120.8mg,0.7mmol),室温下反应3h。反应结束后，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相柱(0.1％FA)纯化，得到2-(N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(250mg，收率79.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):651.2[M+H]+。
第八步：N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(190mg,0.3mmol)和氯化钙(333mg,3mmol)溶于乙醇(5.7mL)和四氢呋喃(1.9mL)，0℃下向其中加入硼氢化钠(113.5mg,3mmol)，室温反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(30mL)和水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗产品通过反相柱(0.1％FA)纯化，冻干得到N-(4-(4-(2-(二氟甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(104mg，收率57.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.23(s,1H),7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.95(dd,1H),6.77(t,1H),3.77(t,2H),3.71-3.62(m,4H),3.29(d,2H),2.70(t,4H),2.05(td,4H),1.31(t,4H),0.24(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):623.2[M+H]+。
实施例42：目标化合物I-115的制备
N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-115的合成路线如下所示：
第一步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1g，2.65mmol)加至10mL N,N二甲基甲酰胺中，再加入3,3,3-三氟丙醇(0.61g，5.3mmol)，碳酸钾(1.831g，13.25mmol)，加热至60℃反应过夜，LCMS显示原料反应完。浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:DCM:EA＝3:3:1)得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶(0.9g，产率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):412.1[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶(0.9g，2.188mmol)加至3mL二甲基亚砜中，再加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(0.808g，5.47mmol)，碳酸钾(1.51g，10.94mmol)，加热至140℃反应8h，LCMS显示原料反应完。反应液倒入50mL水中，过滤，浓缩得到6-(2-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.9g，产率82％)。
LC-MS,M/Z(ESI):503.2[M+H]+
第三步：4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.9g，1.79mmol)加至20mL乙醇中，再加入铁粉(1.761g，31.5mmol)，氯化铵(0.843g，15.76mmol)，加热至90℃反应6h，LCMS显示原料反应完。反应液过滤，20mL乙醇洗涤三次，绿叶浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:EA＝3:1)得到4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.7g，产率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.2[M+H]+
第四步：2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.7g，1.481mmol)加至9mL乙腈中，再加入磷酸钾(1.57g，7.41mmol)，2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.384g，2.22mmol)，室温反应1h，LCMS显示原料反应完。反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(体积比：PE:EA＝5:1)得到2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.8g，产率89％)。
LC-MS,M/Z(ESI):609.2[M+H]+
第五步：N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.2g，0.329mmol)加至5mL乙醇和5mL四氢呋喃中，再加入硼氢化钠(0.124g，3.29mmol)，氯化钙(0.182g，1.643mmol)，室温反应1h，LCMS显示原料反应完。加入1mL饱和氯化铵淬灭，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(4-(6-甲基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(103mg，产率50.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.33(s,1H),7.42(t,2H),7.04(d,1H),6.93-6.96(m,1H),4.55(t,2H),3.75(t,2H),3.31(t,2H),2.79-2.84(m,2H),2.67(t,4H),2.34(s,3H),1.29(s,4H),0.22(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):581.2[M+H]+
实施例43：目标化合物I-117的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-117的合成路线如下所示：
第一步：4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在-10℃条件下向4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯(1g，4.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加甲基氯化镁(8.6mL，8.6mmol，1M的四氢呋喃溶液)，然后在0℃条件下反应1h。将反应液缓慢滴入饱和氯化铵水溶液中(20mL)，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/2)纯化得到4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(0.9g，产率84.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):250.2[M+H]+
第二步：4-氟-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在0℃条件下向4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(0.9g，3.6mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中缓慢加入二乙胺基三氟化硫(870mg，5.4mmol)，然后在25℃下搅拌8h。将反应液缓慢滴入水(20mL)中，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到4-氟-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(0.5g，产率55％)。
LC-MS,M/Z(ESI):252.5[M+H]+
第三步：4-氟-4-甲基哌啶的合成
向4-氟-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(0.5g，2.0mmol)的甲醇(5mL)中加入湿钯/碳(50mg，含量10％)，置换3次氢气，然后在氢气(15psi)条件下室温搅拌5h。将反应液过滤并浓缩得到4-氟-4-甲基哌啶(0.2g，产率85.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):118.2[M+H]+
第四步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶的合成
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(0.2g，0.5mmol)的二甲亚砜(2mL)溶液中加入4-氟-4-甲基哌啶(117mg，1.0mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，然后在微波条件下140℃反应8h。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(0.2g，产率80.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):520.2[M+H]+
第五步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯胺的合成
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(0.2g，0.4mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入锌粉(131mg，2mmol)和氯化铵(214mg，4mmol)，然后在85℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-0/1)纯化得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(130mg，产率69％)。
LC-MS,M/Z(ESI):486.3[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
向4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(130mg，0.3mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入磷酸钾(191mg，0.9mmol)，然后缓慢滴入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(69mg，0.4mmol)，25℃搅拌2h。向反应液中缓慢加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(100mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):622.4[M+H]+
第七步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(100mg，0.2mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯化钙(222mg，2mmol)和硼氢化钠(76mg，2mmol)，在25℃条件下搅拌18h。将反应液缓慢滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，加入乙酸乙酯(5mL)，然后过滤。滤液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％氨水(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺(31.8mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.90(s,1H),8.31(s,1H),7.45(d,1H),7.05(d,1H),7.01-6.93(m,2H),4.02-3.88(m,4H),3.77(t,2H),3.30(d,2H),2.70(dt,4H),2.32(s,3H),2.07-1.89(m,4H),1.84-1.49(m,5H),1.29(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):594.1[M+H]+
实施例44：目标化合物I-118的制备
N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-118的合成路线如下
第一步：2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.80g,4.95mmol)，碳酸钾(2.05g,14.86mmol)溶于DMSO(20mL),向其中缓慢加入3,3-二氟哌啶(900mg,7.43mmol)，50℃下搅拌18h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，PE/EA(v/v)＝3/1,得到2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(1.90g，收率95％)。
LC-MS,M/Z(ESI):419.1[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(1.50g,3.71mmol)，碳酸钾(1.54g,11.13mmol)溶于DMSO(15mL)，向其中缓慢加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(822mg,5.56mmol)，140℃下搅拌8h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，PE/EA(v/v)＝3/1，得到6-(2-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.21g，收率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):510.2[M+H]+
第三步：4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.20g,2.42mmol)溶于乙酸(10mL)中，向其中加入锌粉(475mg,7.26mmol)，50℃搅拌1h。反应完毕后，用水(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为7左右，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(v/v)＝2/1)，得到4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(650mg，收率58％)。
LC-MS,M/Z(ESI):480.2[M+H]+
第四步：2-(N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(600mg,1.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入磷酸钾(621mg,3.87mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(334mg,1.93mmol)，室温下搅拌1h。反应完毕后，用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1),得到2-(N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(420mg，收率54％)。
LC-MS,M/Z(ESI):616.2[M+H]+
第五步：N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(50mg,81μmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护0℃下加入硼氢化钠(15mg,45μmol)，然后加入氯化钙(90mg，810μmol)25℃下反应过夜。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(3mg，产率6.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.26(s,1H),7.46(d,1H),7.03(s,1H),6.93(d,2H),4.14(t,2H),3.86(t,2H),3.74(t,2H),3.25(m,4H),2.68-2.65(m,4H),2.30(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.34-1.42(m,4H),0.23(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):588.2[M+H]+
实施例45：目标化合物I-79制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-79的合成路线如下所示：
第一步：(2-氟-4-硝基苯基)肼的合成
向1,2-二氟-4-硝基苯(5.00g,31.4mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入水合肼(4.00g,67.9mmol,3.88mL,85.0％纯度)，反应在90℃反应8小时。将反应液浓缩，除去大部分的乙醇，然后加入甲叔醚(30.0mL)中，冷却至0℃，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到(2-氟-4-硝基苯基)肼(3.60g,产率66.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.10(m,1H),7.89(dd,1H),7.21-7.27(m,1H),6.01(br s,1H,)3.75(br s,2H)
第二步：1-叠氮-2-氟-4-硝基苯的合成
(2-氟-4-硝基苯基)肼(3.00g,17.5mmol)溶于盐酸(20mL)溶液中，并在0℃搅拌0.5小时，然后缓慢加入甲叔醚(15mL)和亚硝酸钠(1.57g,22.8mmol)的水(10mL)溶液，反应液在0℃搅拌反应3小时。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:甲叔醚(V/V)＝1:0-1:1)得到1-叠氮-2-氟-4-硝基苯(2.50g,产率78.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.13(m,2H),7.20(t,1H)
第三步：2-氯-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶的合成
在氮气保护下，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(25.0g,153mmol)和乙炔基三甲基硅烷(15.1g,153mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(5.38g,7.67mmol)，碘化亚铜(2.92g,15.3mmol)和三乙胺(46.6g,460mmol)，反应在50℃反应2小时。将反应液倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL)萃取，收集有机相，用盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-氯-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(35.0g,产率50.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):225.2[M+H]+
第四步：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶的合成
向2-氯-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(10.0g,44.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入二异丙基乙胺(17.3g,133mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(7.71g,48.9mmol)，反应在50℃反应6小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-0:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(10.9g,产率78.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):310.3[M+H]+
第五步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙炔基-6-甲基嘧啶的合成
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(5.50g,17.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸钾(7.37g,53.3mmol)，反应在50℃反应8小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(30×3mL)洗涤，滤液浓缩得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙炔基-6-甲基嘧啶(4.00g,产率94.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):238.0[M+H]+
第六步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-甲基嘧啶的合成
氮气保护下，向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙炔基-6-甲基嘧啶(2.10g,8.85mmol)和1-叠氮-2-氟-4-硝基苯(1.97g,10.8mmol)的叔丁醇(30mL)和水(15mL)溶液中加入五水硫酸铜(663mg,2.66mmol)和抗坏血酸钠(877mg,4.43mmol)，反应在30℃反应8小时。将反应液倒入水(80mL)中，用乙酸乙酯(80×3mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(30mL)打浆12h，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-甲基嘧啶(3.50g,产率94.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.1[M+H]+
第七步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
反应平行投了三批次。向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-甲基嘧啶(500mg,1.19mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20.0mL)的溶液中，加入碳酸钾(494mg,3.58mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(200mg,1.35mmol)，然后在140℃搅拌反应1小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)得到粗品，然后用甲叔醚打浆(10mL)，得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(500mg,产率27.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):511.2[M+H]+
第八步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
向6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(400mg,783μmol)的甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)溶液中，加入铂钒碳(100mg,383μmol)，氢气置换三次，反应在50psi的氢气下50℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液浓缩，得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(380mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.4[M+H]+
第九步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
向4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(200mg,416μmol)的乙腈(5.00mL)溶液中，缓慢加入2-(氯磺酰)乙酸甲酯(86.2mg,499μmol)和磷酸钾(265mg,1.25mmol)，反应在20℃反应2小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(260mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):617.3[M+H]+
第十步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(260mg,422μmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，加入硼氢化锂(2M,422μL)，反应在氮气保护下40℃搅拌1小时。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过高效液相色谱法分离纯化(柱子：C18 150×30mm；溶剂：A＝水+0.05体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：62％-92％，7分钟)，冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(158mg,产率62.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.66(d,1H),7.31(s,1H),7.17(d,1H),7.00(dd,1H),6.64(s,1H),4.18(br s,2H),4.07(br t,4H),3.29-3.43(m,2H),2.80(t,4H),2.45(s,3H),1.99-2.06(m,4H),1.38(br s,4H),0.30(s,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):589.2[M+H]+
实施例46：目标化合物I-131的制备
N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-131的合成路线如下所示：
第一步：4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氯-6-甲基嘧啶的合成
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(24.0g,147mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，然后加入二异丙基乙胺(38.1g,294mmol)和4-溴-1H-1,2,3-三唑(21.8g,147mmol)，在25℃下搅拌2小时。将反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氯-6-甲基嘧啶(30.0g，产率74.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):274.0[M+H]+
第二步：4-(4-溴-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氯-6-甲基嘧啶(10.0g,36.4mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(14.1g,109mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(6.89g,43.7mmol)，在25℃下搅拌2小时。将反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(6.00g，产率45.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.08(s,1H),4.06-4.09(m,4H),2.45(s,3H),2.00-2.09(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):359.0[M+H]+
第三步：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-6-甲基嘧啶的合成
将4-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(6.50g,18.1mmol)，碳酸钾(7.50g,54.3mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.65g,3.62mmol)和(2-氟-4-硝基苯基)硼酸(3.68g,19.9mmol)加入无水二氧六环(50mL)和水(50mL)中，氮气保护下100℃反应2小时。将反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-甲基嘧啶(6.30g，产率83.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.1[M+H]+
第四步：6-(2-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-甲基嘧啶(4.00g,9.54mmol)，碳酸钾(3.95g,28.6mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.55g,10.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，140℃反应2小时。将反应液用水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到6-(2-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.20g，产率24.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):511.3[M+H]+
第五步：4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(700mg,1.37mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，然后加入铂钒碳(35.8mg,137mmol)，氢气置换三次，并在氢气(15psi)氛围下于25℃反应6h。反应完成后，过滤，滤液浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30.0％)，B＝乙腈；梯度：38％-68％，13分钟)，然后冻干得到4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(620mg,产率76.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.60(s,1H),7.51(d,1H),7.15(s,1H),6.46(s,1H),6.36(d,1H),5.44(br.s,2H),3.96-4.05(m,8H),2.47(s,3H),2.07-2.11(m,4H),1.38-1.46(m,4H),0.34(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):481.3[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(620mg,1.05mmol)，磷酸钾(665mg,3.14mmol)和2-(氯磺酰)乙酸甲酯(180mg,1.05mmol)加入乙腈(20mL)中，25℃反应6小时。将反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-(N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(430mg，产率66.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):617.3[M+H]+
第七步：N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(430mg,697μmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下0℃滴加硼氢化锂(2M,697μL)，35℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：65％-95％，12分钟)，然后冻干得到N-(4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(121mg,198μmol,纯度96.8％,产率28.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.89(d,1H),7.19(s,1H),7.15(s,1H),7.00(d,1H),6.81(br.s,1H),4.10-4.15(m,6H),3.35(t,2H),2.89-2.94(m,4H),2.47(s,3H),2.03-2.11(m,4H),1.43-1.58(m,4H),0.38(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):589.3[M+H]+
实施例47：目标化合物I-116的制备
N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-116的合成路线如下
第一步：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.00g,5.30mmol),碳酸钾(1.47g,10.60mmol)溶于DMSO(20mL)，向其中缓慢加入四氢吡咯(565mg,7.95mmol),25℃下搅拌1h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(v/v)＝3/1),得到4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(1.81g，收率93％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(1.80g,4.9mmol),碳酸钾(2.03g,14.7mmol)溶于DMSO(15mL)，向其中缓慢加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.44g,9.8mmol)，140℃下搅拌8h。反应完毕后，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(v/v)＝3/1),得到6-(2-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.65g，收率74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.1[M+H]+
第三步：4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.00g,2.18mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2mL)中，向其中加入锌粉(711mg,10.88mmol)，90℃搅拌1h。反应完毕后，用水(30mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(PE/EA(v/v)＝2/1)，得到4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(530mg，收率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):430.1[M+H]+
第四步：2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(500mg,1.16mmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入磷酸钾(741mg,3.49mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(402mg,2.333mmol)，室温下搅拌1h。反应完毕后，用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1),得到2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(527mg，收率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):566.1[M+H]+
第五步：N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(480mg,849μmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护0℃下滴加硼氢化锂(2M,509μL)，25℃下反应1h。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(6-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(137mg,产率29.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.07(s,1H),7.49(d,1H),7.08(s,1H),6.91(d,1H),6.53(s,1H),3.77(t,2H),3.62-3.69(m,4H),3.25(t,2H),2.53-2.56(m,4H),2.43-2.49(m,4H),1.96-2.07(m,4H),1.34-1.42(m,4H),0.22(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):538.4[M+H]+
实施例48：目标化合物I-130的制备
N-(4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基
乙磺酰胺
目标化合物I-130的合成路线如下所示：
第一步：2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪的合成
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1g，6.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20.1mmol)，然后缓慢滴入4,4-二氟哌啶(1.2g，10.5mmol)，在25℃条件下搅拌1h。将反应液浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(1.4g，产率89.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):235.3[M+H]+
第二步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪的合成
向2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(1.4g，6mmol)和1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.0g，12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)和水(3mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(439mg，0.6mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)，在90℃条件下搅拌18h。将反应液加入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪(1g，产率41.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):406.3[M+H]+
第三步：6-(2-(4-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪(1g，2.5mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(556mg，5mmol)和碳酸钾(1.0g，7.5mmol)，在微波条件下140℃反应3h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(600mg，产率49％)。
LC-MS,M/Z(ESI):497.4[M+H]+
第四步：4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
向6-(2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(600mg，1.2mmol)的乙醇(9mL)溶液中加入锌粉(392g，6mmol)和氯化铵(642g，12mmol)，在85℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/2)纯化得到4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(400mg，产率71％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.3[M+H]+
第五步：6-(2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.4g，0.9mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入碘化亚铜(857mg，4.5mmol)，在0℃条件下向反应液中缓慢滴加亚硝酸异戊酯(316mg，2.7mmol)，然后在25℃条件下搅拌18h。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-(2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(200mg，产率40％)。
LC-MS,M/Z(ESI):578.4[M+H]+
第六步：N-(4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺的合成
向6-(2-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5-碘苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.2g，0.35mmol)和2-羟基乙磺酰胺(87mg，0.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(二甲氨基)乙酸(7mg，0.07mmol)，碘化亚铜(6.6mg，0.035mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)，然后在130℃条件下搅拌2h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(4-(4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙磺酰胺(56.6mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.07(s,1H),8.63(s,1H),8.30(s,1H),7.50(d,1H),7.08(d,1H),6.98(dd,1H),4.00(d,4H),3.76(dd,2H),3.29(s,2H),2.76-2.61(m,4H),2.14-1.96(m,4H),1.34(s,4H),0.26(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):575.1[M+H]+
实施例49：目标化合物I-123的制备
N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-123的合成路线如下所示：
第一步：6-溴-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向4-溴-1,1-二氟环己烷(1g，5.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入6-溴哒嗪-3(2H)-酮(900mg，5.0mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)，在50℃条件下搅拌18h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到6-溴-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮(300mg，产率24％)。
LC-MS,M/Z(ESI):293.2[M+H]+
第二步：2-(4，4-二氟环己基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向6-溴-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮(300mg，0.80mmol)和1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(533mg，1.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.4mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54mg，0.075mmol)和碳酸钾(332mg，2.25mmol)，在90℃条件下搅拌18h。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)纯化得到2-(4,4-二氟环己基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(250mg，产率75％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.2[M+H]+
第三步：2-(4,4-二氟环己基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
向2-(4,4-二氟环己基)-6-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.45mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(111mg，1mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，在微波条件下140℃反应8h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到2-(4,4-二氟环己基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(220mg，产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):511.2[M+H]+
第四步：6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮的合
成
向2-(4,4-二氟环己基)-6-(1-(4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(220mg，0.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入锌粉(131g，2mmol)和氯化铵(212g，4mmol)，在85℃条件下搅拌2h。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/2)纯化得到6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.2[M+H]+
第五步：2-(N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
向6-(1-(4-氨基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4,4-二氟环己基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.2mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(57mg，0.33mmol)和磷酸钾(127mg，0.66mmol)，然后在25℃条件下搅拌3h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-0/1)纯化得到2-(N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(80mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):617.3[M+H]+
第六步：N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
向2-(N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(80mg，0.14mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯化钙(151mg，1.4mmol)，然后缓慢加入硼氢化钠(51mg，1.4mmol)，在25℃条件下搅拌2h。将反应液缓慢滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，加入乙酸乙酯(5mL)，然后过滤。滤液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％氨水(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)，得到N-(4-(4-(1-(4,4-二氟环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(25mg，产率27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,1H),7.45(d,1H),7.03-6.93(m,3H),5.00(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.34-3.26(m，2H),2.66-2.48(m,3H),2.12-1.87(m,9H),1.34(s,5H),0.23(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):589.2[M+H]+
实施例50：目标化合物I-125的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-125的合成路线如下所示：
第一步：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-(1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(0.5g，1.2mmol)，碳酸钾(0.6g，3.6mmol)，4-甲基哌啶(0.5g,4.2mmol)加到二甲亚砜(60mL)中，130℃下搅拌8h，加入500mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2)得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-(1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(300mg，产率58％)。
LC-MS,M/Z(ESI):498.2[M+H]+
第二步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺的合成
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-(1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(300mg，0.62mmol)，锌粉(100mg，1.8mmol)，氯化铵(310mg，5.8mmol)加入到3mL乙醇和1mL水中，加热至80℃反应2h。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10:1)得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(250mg，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):468.2[M+H]+
第三步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(250mg，0.5mmol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(104mg，0.6mmol)加入到2mL乙腈中，室温下反应1h。加入10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(120mg，产率45％)。
LC-MS,M/Z(ESI):604.2[M+H]+
第四步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(120mg,0.22mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，分批加入硼氢化钠(500mg,4.2mmol)和氯化钙(450mg,4.2mmol)，20℃下反应1小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：38％-68％，9分钟)，然后冻干得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(52mg,48％)。
LC-MS,M/Z(ESI):576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.90(s,1H),8.30(s,1H),7.45(d,1H),7.03(d,1H),6.99-6.92(m,2H),4.96(s,1H),3.95(t,4H),3.76(t,2H),3.29(t,2H),2.79(d,2H),2.56-2.44(m,2H),2.32(s,3H),1.99(td,4H),1.61-1.50(m,2H),1.48-1.30(m,1H),1.19-1.06(m,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例51：目标化合物I-129的制备
N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺
目标化合物I-129的合成路线如下所示：
第一步：6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
/>
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.1g，15.31mmol)加至50mL二甲基亚砜中，再加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(5.11g，45.9mmol)，碳酸钾(15.87g，115mmol)，加热至140℃反应3h。LCMS显示原料反应完，过滤，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*70mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：40％-70％，20分钟)，冻干得到6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4mg，产率6.16％)。
LC-MS,M/Z(ESI):425.2[M+H]+
第二步：6-(2-(4-(5-氟-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将6-(5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4g，0.943mmol)加至8mL N,N-甲酰胺中，再加入4-氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶(0.337g，1.885mmol)，碳酸钾(0.391g，2.83mmol)，2mL水，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.138g，0.189mmol)，加热至105℃反应4h。LCMS显示反应完，反应液倒入50mL水中，过滤冷冻干燥，得到6-(2-(4-(5-氟-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4g，产率96％)。
LC-MS,M/Z(ESI):441.1[M+H]+
第三步：6-(2-(4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将6-(2-(4-(5-氟-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4g，0.908mmol)加至10mL乙醇中，再加入钼酸铵(0.112g，0.091mmol)，30％双氧水2mL，加热至80℃反应48h。LCMS显示原料反应完，加入50mL饱和氯化钠，搅拌10min，过滤，冷冻干燥得到6-(2-(4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷粗品(0.466g，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.1[M+H]+
第四步：6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
将6-(2-(4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.466g，0.986mmol)加至10mL 1,4-二氧六环中，再加入二氟哌啶盐酸盐(0.933g，5.92mmol)，碳酸钾(1.363g，9.86mmol)，加热至110℃反应16h。LCMS显示原料反应完，反应液倒入200mL水中，过滤得到6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4g，产率79％)。
LC-MS,M/Z(ESI):514.2[M+H]+
第五步：4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺的合成
将6-(2-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)5-硝基苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.4g，0.779mmol)加至8mL乙醇中，再加入2mL水，锌粉(0.764g，11.68mmol)，氯化铵(0.417g，7.79mmol)，加热至90℃反应2h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.25g，产率66.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):484.2[M+H]+
第六步：2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯的合成
将4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(0.25g，0.517mmol)加至5mL乙腈中，再加入磷酸钾(0.406g，2.068mmol)，2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.134g，0.776mmol)，室温反应4h。LCMS显示原料反应完，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝5:1)得到2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.2g，产率62.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):620.2[M+H]+
第七步：N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺的合成
将2-(N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)氨基磺酰基)乙酸甲酯(0.2g，0.329mmol)加入5mL乙醇和5mL四氢呋喃中，再加入硼氢化钠(0.124g，3.29mmol)，氯化钙(0.182g，1.643mmol)，室温反应1h。LCMS显示原料反应完，加入1mL饱和氯化铵淬灭，反应液浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(95mg，产率49.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):592.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.47(d,1H),8.27(d,1H),7.50(d,1H),7.06(d,1H),6.96-6.98(dd,1H),3.91(t,4H),3.75(t,2H),3.28(t,2H),2.68(t,4H),1.96-2.05(m,4H),1.33(s,4H),0.21(s,4H).
实施例52：下列化合物的制备参考以上化合物的制备方法得到。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
测试例1.化合物对KIF18A酶活性抑制试验
本测试所使用的重组蛋白KIF18A(驱动蛋白结构域：aa 1-467)由Invitrogen公司的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统表达，所得蛋白经纯化后用于本测试(Seki,M.etal.2003Nucleic Acids Res.)。KIF18A酶活定量检测使用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(Promega Inc)完成，相关操作严格遵循产品说明书，现简述如下：
反应体系由待测化合物、重组蛋白KIF18A(aa 1-467)，ATP(Promega Inc)及实验缓冲液组成。待测化合物用DMSO(Sigma Inc)配制成0.5mM储备液，并使用DMSO进行梯度稀释。实验缓冲液由15mM Tris，10mM MgCl2(Sigma Inc),0.01％Pluronic F-68(LifeTechnologies Inc)，1μM紫杉醇(Cytoskeleton Inc),30μg/mL猪微管蛋白(CytoskeletonInc)以及2％DMSO的水溶液组成。向制备的实验缓冲液(50μL)中，加入KIF18A蛋白(终浓度为80nM)和不同浓度的化合物(1μL)，并在室温下孵育15min；随后向反应混合物中添加ATP(终浓度为80μM)，并在室温下孵育3hr。反应结束后，在384孔板(Grenier Inc)中加入5μL的ADP-GloTM试剂和2.5μL的反应混合物，混合均匀后，用铝箔封口膜密封并在室温下避光孵育40min；最后，向反应孔中再各加入10μL ADP-GloTM检测试剂，室温避光孵育40min。所有反应结束后，利用酶标仪(Molecular Device_SpectraMax Id5)读取各孔发光值，并计算抑制率。抑制率计算公式如下:抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(阴性对照组-空白组))×100％，并根据不同浓度化合物的抑制率，在GraphPad Prism8软件中计算出待测化合物的IC50值。
表1.化合物对KIF18A酶活的抑制作用
测试化合物 IC50(μM)
I-1 0.033
I-2 0.002
I-3 0.011
I-5 0.007
I-7 0.001
I-8 0.002
I-17 0.010
I-27 0.001
I-40 0.011
I-52 0.001
I-53 0.025
I-77 0.002
I-79 0.004
I-80 0.011
I-85 0.022
I-86 0.003
I-87 0.004
I-88 0.001
I-95 0.002
I-98 0.018
I-99 0.003
I-100 0.010
I-101 0.008
I-102 0.004
I-103 0.012
I-104 0.013
I-105 0.002
I-106 0.011
I-107 0.008
I-109 0.005
I-110 0.002
I-111 0.005
I-112 0.002
I-113 0.007
I-114 0.007
I-115 0.005
I-116 0.013
I-117 0.009
I-118 0.002
I-121 0.003
I-125 0.005
I-129 0.009
I-130 0.009
实验结果表明：KIF18A酶活性抑制实验表明，本发明化合物对KIF18A酶具有很好的抑制活性。
测试例2.化合物抑制肿瘤细胞OVCAR3细胞增殖试验
将NIH:OVCAR-3(ATCC,Cat No.HTB-161,购买于Co-Bier)细胞接种于T75培养瓶中，在含20％FBS的RPMI 1640培养基中培养3天，以备后续培养及接种于96孔板进行细胞增殖试验。
3000cells/100μL/well的密度接种OVCAR3细胞于96孔细胞板，并将细胞板置于培养箱培养18小时(37℃,5％CO2)。第二天开始药物处理，向培养板培养基中加入100μL/well梯度稀释的待测化合物溶液(每种药物起始浓度均为10μM，稀释液为DMSO，稀释比为1:3，每种药物稀释九个梯度点)或DMSO(阴性对照)，另设置不接种细胞株只加入培养基的空白组，加完药物后将培养板继续置于培养箱中孵育3天(37℃,5％CO2)。第四天板检测，向每孔中加入100μL CellTiter-Glo(Promega G9243)试剂，震荡5分钟后室温静置5分钟，利用酶标仪(PerkinElmer2104)测定各孔的化学发光信号值。细胞增殖抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。
表2.化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用
实验结果表明：OVCAR3细胞增殖试验结果表明，本发明化合物能明显抑制OVCAR3细胞增殖。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (28)

1.一种如式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-6元杂芳环；
环B选自
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-OC1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR4a、-OR4b、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
R7选自为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
R16为氢、R16a或R16b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a、R13a和R16a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b、R13b和R16b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个各自独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；
R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
Ra和Rc可独立地选自H或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中式V所示化合物具有结构式II：
其中，
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
环A为5-6元杂芳环；
R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基或-OC1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR4a、-OR4b、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
R7选自为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个各自独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；
R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
Ra独立地选自H或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中式V所示化合物具有结构式II-1：
其中，X4、X5、X6、环A、R1、R3、R16、Rc、Rx和m的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中式V所示化合物具有结构式I：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、环A、R1、R2、R3、R4、Rx和m的定义如权利要求1中所述。
5.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述环A为含1-3个杂原子的5-6元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
R3选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
较佳地，所述杂原子选自N、O、S；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，环A选自吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪或三嗪；
更佳地，环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
6.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Rx选自所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者R15a和R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一对可以独立地组合形成双键；所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个各自独立地选自氢、卤素或R15p。
7.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、甲基或乙基；并且R15a和R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
8.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自
较佳地，所述基团选自/>
9.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自/>
10.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式V所示化合物具有如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R3、R4和m具有权利要求1所述的定义；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j具有权利要求1所述的定义；
环A具有权利要求1所述的定义。
11.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式V所示化合物具有如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2和R4具有权利要求1所述的定义；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
12.如权利要求1中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式V所示化合物具有如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2和R4具有权利要求1所述的定义；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
13.如权利要求1、2、3、4、10、11或12中任一项所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为-ZR12，
其中，Z选自-C0-6烷基-NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NHSO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-；
R12为卤素、羟基、R12a或R12b；
所述R12a为环丙基或环氧丁烷，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氟、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-OC1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH；
所述R12b为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：羟基、氟、甲基；
较佳地，Z选自-NH-C0-6烷基-、-NHSO2-C0-6烷基-、-SO2NH-C0-6烷基-、-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-SO2-C0-6烷基-、-CH2-SO2-C0-6烷基-。
14.如权利要求1或13所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
较佳地，所述Z为-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-、-CH2-SO2-。
15.如权利要求1或13所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化合物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自R12a或R12b；
R12a选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R12b为未取代或被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-6烷基、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；较佳地，所述3元、4元、5元或6元单环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
较佳地，R12选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；
所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基任选地被选自下列的取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
更佳地，所述R12选自-CH2CH2OH、叔丁基、甲基、-CH2F、/>环丙基、-CH2-环丙基、/>四氢呋喃基、/>环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
16.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式V所示化合物具有如下结构：
/>
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R2和R4具有权利要求1所述的定义；
环A选自吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑或三氮唑。
17.如权利要求1、2、4、10、11、12或16中任一项所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN；其中，所述R14具有权利要求1所述的定义；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH、三氟甲基；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
或者R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、F。
18.如权利要求1、2、4、10、11、12或16中任一项所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自如下结构：
19.如权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述X1为N或-CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
X4为N或CR8；
X5为N或CR9；
X6为N或CR10；
X7为N或CR4；
较佳地，所述X1、X2、X3和X7中有0、1、2个为N；
较佳地，所述X4、X5和X6中的0、1、2个为N。
20.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B具有结构
基团具有结构/>所述R16选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，R16选自饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环，所述单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基；
较佳地，所述基团具有结构/>基团/>具有结构/>
较佳地，X1为N或CH，X2为N或CH，X3为N或CH；
较佳地，所述X1、X2、X3和X7中有0、1、2个为N；
较佳地，所述具有结构/>
21.如权利要求1、权利要求2或权利要求10～12中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R4选自(a)氢、F、Cl、Br、CN、-C0-6烷基-SO2N-(C0-6烷基)2、-C0-6烷基-(C＝O)-N-(C0-6烷基)2；(b)被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基或-OC1-6烷基；(c)含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S原子的3-8元杂环烷基或(d)C1-3卤代烷基；
较佳地，R4选自氢、甲基、乙基、二氟甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基、环丁基、-(C＝O)NH2、-CF3、呋喃基、吡啶基、吗啉基、-SO2NHC(CH3)3、氮杂环丙基或氮杂环丁基；
较佳地，R4为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基。
22.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
/>
/>
/>
/>
/>
23.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-22中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
24.一种如权利要求1-22中所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求23所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
抑制KIF18A；
和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
26.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
27.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
28.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
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CR20210387A (es) * 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
CN114401953A (zh) * 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US20220372018A1 (en) * 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202321213A (zh) * 2021-07-21 2023-06-01 美商安進公司 Ｋｉｆ１８ａ抑制劑化合物之鹽和固態形式
CN115772159A (zh) * 2021-09-06 2023-03-10 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kif18a抑制剂
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WO2023041055A1 (zh) * 2021-09-16 2023-03-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kif18a抑制剂
CN115594664B (zh) * 2022-11-25 2023-02-24 英矽智能科技(上海)有限公司 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂
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