JP2022539258A - Ｃｄ３８に結合する薬剤およびその使用 - Google Patents

Ｃｄ３８に結合する薬剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、なかでも、抗体結合部分およびＣＤ３８に結合する標的化部分を含む化合物を提供する。一部の実施形態では、提供される化合物は、がん細胞などの疾患細胞に、様々な種類の抗体を動員し、かかる細胞を死滅させるための免疫活性を誘導する。提供される技術は、がんを含む様々な疾患の治療に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月０３日に出願された米国仮出願第６２／８７０，６３３号および２０１９年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／９５１，７６５号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々の全体は、参照により本明細書に援用される。
本開示は、なかでも、例えば、様々な状態、障害、または疾患を治療するのに有用な技術（例えば、その化合物、組成物、および方法）を提供する。
免疫系の活性は、様々な状態、障害、および疾患を、予防または治療するために利用され得る。
一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８またはその断片を含む、損傷組織または欠陥組織（例えば、腫瘍、特定の創傷など）、異物または異物実体（例えば、感染因子）などへの抗体の動員（ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ）に特に有用な技術（例えば、化合物、組成物、方法など）を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、ＣＤ３８を発現する標的細胞、組織、物体および／または実体に対する免疫系の活性、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）などを誘発、生成、促進および／または増強することができる。一部の実施形態では、本開示は、内因性抗体を、疾患細胞（例えば、ＣＤ３８を発現するがん細胞）に選択的にリダイレクトし、ならびに免疫系の活性（例えば、抗体指向性、細胞媒介性免疫応答（例えば、細胞傷害性、ＡＤＣＰなど）を誘導することができる分子の設計、調製、および使用を対象とする。
一部の実施形態では、本開示は、抗体動員分子（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＡＲＭ）を提供し、抗体結合部分と、標的結合部分（例えば、ＣＤ３８に結合するもの）と、任意選択的に、リンカー部分と、を含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、例えば、標的を非標的と区別する実体（例えば、他の細胞型由来の疾患細胞）の結合を通して、ＡＲＭのそれらの標的（例えば、対象となる疾患細胞）に対する特異性を付与する。なかでも、ＡＲＭは、ＡＢＴを介して、抗体（例えば、内因性抗体、投与される抗体など）の標的特異的な動員を可能にし、かつ／または免疫活性（例えば、標的細胞の免疫媒介性死滅）を誘発、生成、促進、および／または増強することができる。一部の実施形態では、提供される技術は、ＣＤ３８に結合する標的結合部分を含むＡＲＭを含み、ＣＤ３８を発現する標的（例えば、がん細胞）に対する抗体を選択的に動員することができ、かつ／またはそのような標的細胞に対する免疫活性（例えば、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰなど）を誘発、生成、促進、および／または増強することができる。一部の実施形態では、ＣＤを発現する標的細胞は、がん細胞である。一部の実施形態では、本明細書で提供される薬剤（例えば、ＣＤ３８に結合するＡＲＭ）は、ＣＤ３８に関連する状態、障害、または疾患（例えば、ＣＤ３８に関連する様々な種類のがん）を予防および／または治療するために特に有用である。
なかでも、本開示は、ＣＤ３８抗体などのＣＤ３８を発現する標的を標的とする特定の免疫療法が、特定の理論によって制限されることを意図せず、ＣＤ３８を発現する正常細胞の減少および／または枯渇により、１つ以上の副作用（例えば、毒性）に悩まされているという認識を包含する。例えば、本明細書に記載のように、一部の実施形態では、ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、ＣＤ３８を発現する免疫エフェクター細胞の減少または枯渇を誘導した。なかでも、本開示は、提供される技術が、ダラツムマブなどのＣＤ３８抗体と比較して、ＣＤ３８を発現する免疫エフェクター細胞の減少または枯渇が少ないか、または有意ではなく、ＣＤ３８を発現する標的（例えば、がん細胞）に免疫成分および免疫活性を動員できることを実証する。
一部の実施形態では、提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）は、様々な特異性の抗体に結合することができる抗体結合部分（ユニバーサル抗体結合末端、ｕＡＢＴ）を含む。なかでも、かかるＡＲＭは、特定の抗体集団の個々の変動に関連する特定の抗体集団の依存性および／または望ましくない効果を回避することができる。一部の実施形態では、ｕＡＢＴは、抗体のＦｃ領域に結合することができ、それによって、なかでも、様々な抗原特異性の抗体を動員することができる。一部の実施形態では、ＡＢＴ、例えば、ｕＡＢＴは、ＩｇＧのＦＣ領域に存在する保存部位に結合する。一部の実施形態では、ｕＡＢＴは、すべてのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）の動員を可能にする。一部の実施形態では、ｕＡＢＴは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、および／またはＩｇＧ４の動員を優先的に可能にする。一部の実施形態では、ｕＡＢＴは、ヒトＩｇＡまたはＩｇＭではなく、ＩｇＧ分子に結合する。一部の実施形態では、抗体、例えば、ＩｇＧサブクラスの動員は、ＡＲＭの投与用量に依存し、かつ／または個体における特定のＦａｂ領域を有する抗体のレベルに依存しない。一部の実施形態では、有用なＡＢＴは、ＷＯ２０１９／０２３５０１に記載されているものであり、その抗体結合部分、例えば、ｕＡＢＴを含む様々なＡＢＴは、参照により本明細書に援用される。当業者は、様々な抗体結合部分が利用可能であり、本開示に従って利用することができることを理解するであろう。
なかでも、ＡＲＭは、抗体を動員することができ、動員される抗体は、例えば、１つ以上の抗体媒介性免疫機構を介して、１つ以上の免疫活性を提供する。一部の実施形態では、動員される抗体は、免疫細胞を動員し、かつ／または免疫細胞のＦｃ受容体と相互作用および／または活性化する。一部の実施形態では、動員される抗体は、免疫細胞を動員および活性化し、がん細胞などの疾患細胞を阻害および／または標的化する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、抗体依存性エフェクター機能を誘発する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘発する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、直接、細胞傷害を誘発する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、立体障害と関連する生物学的機能を阻害する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、抗体依存性細胞媒介性ウイルス阻害（ＡＤＣＶＩ）を誘発する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、ＡＤＣＣを誘導し、がん細胞を死滅させる。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、ＡＤＣＰを誘導し、がん細胞を死滅させる。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰの両方を誘導する。
一部の実施形態では、本開示は、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、を含む薬剤を提供する。
一部の実施形態では、標的結合部分は、ＣＤ３８に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、異なる抗原特異性を有する２つ以上の抗体に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、様々な抗体のＦｃ領域に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、抗体の保存されたＦｃ領域に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分に（例えば、Ｆｃ領域で）結合すると、抗体は、依然として、その生物学的機能のすべて、または実質的にすべて、または大部分を行うことができる。例えば、抗体結合部分に結合すると、抗体は、例えば、様々なＦｃ受容体との相互作用を通して、免疫細胞を動員および／または活性化することができる。
一部の実施形態では、本開示は、一般式Ｉ：
Figure 2022539258000002

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、独立して、本明細書に定義および記載される。一部の実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉの化合物またはその塩である。
一部の実施形態では、提供される薬剤、例えば、式Ｉの化合物は、
Figure 2022539258000003

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、各変数は、本開示に定義および記載される。
一部の実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉ－ａの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａの化合物：
Figure 2022539258000004

またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本開示に定義および記載される。一部の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａの化合物である。
一部の実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物：
Figure 2022539258000005

またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本開示に定義および記載される。一部の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂの化合物である。
一部の実施形態では、提供される本開示の薬剤および化合物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、疾患細胞（例えば、がん細胞）に抗体を動員するのに有効である。一部の実施形態では、本開示は、一般式ＩＩ：
Figure 2022539258000006

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本明細書に定義および記載される。一部の実施形態では、提供される薬剤は、式ＩＩの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、提供される式ＩＩの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、式Ｉ－ａの構造を有する化合物は、式ＩＩの化合物である。
一部の実施形態では、本開示は、一般式ＩＩＩ：
Figure 2022539258000007

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本明細書に定義および記載される。一部の実施形態では、提供される薬剤は、式ＩＩＩの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、提供される式ＩＩＩの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、式Ｉ－ｂの構造を有する化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
本開示の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、様々な疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。かかる疾患、障害、または状態は、本明細書に記載されるものを含む。一部の実施形態では、状態、障害または病気は、がんである。
提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員することができる。 提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員し、エフェクター細胞を活性化することができる。 提供される化合物は、標的細胞を死滅させることができる。 提供される化合物は、エフェクター細胞を著しく枯渇させない。ダラツムマブ ３ｕｇ／ｍＬ～０．１ｕｇ／ｍＬ。Ｉ－９ ３００ｎＭ～１０ｎＭ。ＩｖＩＧ １０ｕｇ／ｍＬ。 提供される技術は、毒性が低い。Ａ．死んだＮＫ細胞の頻度。Ｂ．ＤＭＳＯ処置対照に対して正規化された死んだＮＫ細胞の頻度。ＣＤ３８のＡＲＭはＩ－１７である。 提供される技術は、がん細胞を効果的に死滅させることができる。Ａ．ＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４共培養における死んだＳＵＤＨＬ－４細胞の頻度。Ｂ．ＤＭＳＯ処置対照に対して正規化されたＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４共培養における死んだＳＵＤＨＬ－４細胞の頻度。ＣＤ３８のＡＲＭは、Ｉ－１７である。 提供される技術は、形質細胞の数を減少させることができる。ＣＤ３８のＡＲＭは、Ｉ－１７である。 提供される技術による望ましくないＮＫ細胞フラトリサイドは、皆無か低レベルである。ＣＤ３８のＡＲＭは、Ｉ－１７である。 提供される技術は、標的細胞の数を効果的に減少させることができる。理論によって制限されることを意図するものではないが、マクロファージ媒介性Ｉ－１７依存性貪食の読み出しとして、ＳＣＩＤマウスの腹腔内でＣＤ３８を発現するＤａｕｄｉ細胞の列挙。左から右へ：対照、ＩＶＩＧ １０ｍｇ／マウス皮下（ｓｕｂ－Ｑ）、Ｉ－１７ １ｍｇ／ｋｇ＋ＩＶＩＧ（１０ｍｇ／マウス皮下）、Ｉ－１７ １０ｍｇ／ｋｇ＋ＩＶＩＧ（１０ｍｇ／マウス皮下）、Ｉ－１７ ３０ｍｇ／ｋｇ＋ＩＶＩＧ（１０ｍｇ／マウス皮下）、ダラツムマブ。＊＊＊：Ｐ＜０．００１。 Ｉ－１７と組み合わせて凍結し、ＭＯＬＰ－８細胞に対して回収したＣＩＭＬ ＮＫ細胞の活性。左から右へ：未処理、ダラツムマブ、アッセイに添加された凍結保存ＣＩＭＬ ＮＫ Ｉ－１７、およびＩ－１７と凍結保存されたＣＩＭＬ ＮＫ。
１．特定の実施形態の一般的な説明
一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８に結合することができる標的結合部分を含む薬剤（例えば、ＡＲＭ）を提供する。一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ）は、異なるＦａｂ構造を有する抗体に結合することができるユニバーサル抗体結合部分を含む。一部の実施形態では、本開示は、抗体に結合する抗体結合部分（例えば、抗体のＦｃ領域）を含む薬剤（例えば、ＡＲＭ）を提供し、抗体のそのような結合は、抗体の１つ以上の免疫活性、例えば、Ｆｃ受容体（例えば、ＣＤ１６ａ）との相互作用、（例えば、ＡＤＣＣの場合）ＮＫ細胞、（例えば、ＡＤＣＰの場合）マクロファージなどのようなエフェクター細胞の動員を妨げない。当業者には理解されるであろうが、本開示の提供される技術（薬剤、化合物、組成物、方法など）は、様々な利点を提供することができ、例えば、提供される技術は、免疫系における様々なＦａｂ領域を有する抗体を利用して、患者集団における抗体バリエーションの望ましくない影響を回避または最小化することができ、標的に対して免疫活性を誘発および／または増強することができ（例えば、がん細胞などの標的疾患細胞を殺傷する）、かつ／または特定の抗体治療薬と比較して低毒性であり（例えば、低い補体活性化）、ＣＤ３８を発現する正常細胞（例えば、エフェクター細胞）の減少が有意に少ない。
一部の実施形態では、提供される技術は、ＣＤ３８を含む標的（疾患細胞、異物、または実体など）に対するＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびそれらの組み合わせなどの免疫活性を調節するのに有用である。一部の実施形態では、本開示の技術は、がん細胞、特にＣＤ３８を発現するものに抗体を動員するのに有用である。一部の実施形態では、提供される技術は、標的細胞（例えば、がん細胞などの疾患細胞）に対してＡＤＣＣを調節するのに有用である。一部の実施形態では、提供される技術は、標的細胞（例えば、がん細胞などの疾患細胞）に対してＡＤＣＰを調節するのに有用である。一部の実施形態では、提供される薬剤は、タンパク質の活性を阻害することができる。一部の実施形態では、標的結合部分は、阻害剤部分である。一部の実施形態では、標的結合部分は、酵素阻害剤部分である。
一部の実施形態では、本開示は、
抗体結合部分と、
ＣＤ３８に結合することができる標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、
を含む薬剤を提供し、ここで、抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる。
一部の実施形態では、本開示は、
抗体結合部分と、
ＣＤ３８に結合することができる標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、
を含む薬剤を提供し、ここで、抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる。
一部の実施形態では、提供される薬剤は、２つ以上の抗体結合部分を含む。一部の実施形態では、提供される薬剤は、２つ以上の標的結合部分を含む。
抗体結合部分は、抗体の任意の部分と相互作用することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、抗体の保存されたＦｃ領域に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。当業者に理解されるように、様々な抗体結合部分、リンカー、および標的結合部分を、本開示に従って利用することができる。なかでも、実施例において実証されるように、一部の実施形態では、本開示は、抗体結合部分、リンカー、および標的結合部分、ならびにそれらの組み合わせを提供し、それらは、ＡＲＭ分子を構築するために特に有用かつ有効であり、抗体を標的細胞に動員し、かつ／または標的細胞（例えば、がん細胞などの疾患細胞）に対する免疫系の活性を誘発、生成、促進、および／または増強する。
一部の実施形態では、本開示は、抗体結合部分および／または薬剤（例えば、本開示に記載される様々な式の化合物、本開示のＡＲＭ分子など）を提供し、Ｆｃ受容体（例えばＦｃγＲＩＩＩａ、ＣＤ１６ａなど）に結合するＦｃ領域に結合することができる抗体結合部分を含む。一部の実施形態では、提供される部分および／または薬剤は、Ｆｃ領域およびＦｃ受容体を含む複合体に結合する抗体結合部分を含む。一部の実施形態では、本開示は、薬剤を含む複合体を提供し、
薬剤は、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分、
Ｆｃ領域、および
Ｆｃ受容体と、を含む。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、ＣＤ３８に結合することができ、かつ／または薬剤の抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる。
一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、対象の内因性抗体のＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、外因性抗体のＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、投与される薬剤のＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ受容体は、対象における疾患細胞のものである。一部の実施形態では、Ｆｃ受容体は、対象におけるがん細胞のものである。
特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022539258000008

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
各ＡＢＴは、独立して、抗体結合部分であり、
Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続する二価リンカーまたは多価リンカー部分であり、
各ＴＢＴは、独立して、標的結合部分である。
一部の実施形態では、ＡＢＴは、ユニバーサル抗体結合部分である。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、１つ以上のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ペプチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、環状ペプチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、かかる抗体結合部分は、１つ以上の天然アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、かかる抗体結合部分は、１つ以上の非天然の天然アミノ酸残基を含む。
一部の実施形態では、アミノ酸は、式Ａ－Ｉの構造：
ＮＨ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯＯＨ、
Ａ－Ｉ
またはその塩を有し、式中、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々は、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
Ｌａ１およびＬａ２の各々は、独立して、Ｌａであり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式基、二環式基、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、アミノ酸類似体は、独立して、アミノ基および／またはカルボン酸基が、任意選択的に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族部分で置換される化合物である。当業者には理解されるであろうが、アミノ酸の構造、特性、および／または機能を模倣する多くのアミノ酸類似体が、当該技術分野において記載されており、本開示に従って利用することができる。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、環状ペプチド部分である。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａの化合物：
Figure 2022539258000009

またはその塩を提供し、式中、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ｔは、０～５０であり、
ｚは、１～５０であり、
Ｌは、リンカー部分であり、
ＴＢＴは、標的結合部分であり、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式基、二環式基、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、ａは、１である。一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、ａは、１であり、ｂは、１であり、式Ｉ－ａの化合物は、
Figure 2022539258000010

の構造を有する。
一部の実施形態では、各残基、例えば、Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、アミノ酸またはアミノ酸類似体は、Ｈ－Ｌａ１－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－Ｌａ２－Ｈまたはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸は、ＮＨ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯＯＨまたはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸類似体は、Ｈ－Ｌａ１－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－Ｌａ２－Ｈまたはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、このようなアミノ酸類似体では、第１の－Ｌａ１－（式中、－Ｈに結合）は、－Ｎ（Ｒａ１）－ではない（例えば、任意選択的に置換された二価Ｃ１－６脂肪族である）。一部の実施形態では、Ｈ－Ｌａ１－Ｌａ１－において、－Ｌａ１－Ｌａ１－は、窒素ではない原子を介して－Ｈに結合する。一部の実施形態では、－Ｌａ２－Ｌａ２－Ｈにおいて、－Ｌａ２－Ｌａ２－は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を介して－Ｈに結合しない。一部の実施形態では、各残基（例えば、式Ｉ－ａ中の各Ｘａａ）は、独立して、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。
一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、－Ｌａ１－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－Ｌａ２－の構造を有する。一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、－ＬａＸ１－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＬａＸ２－の構造を有し、ＬａＸ１は、任意選択的に置換された－ＮＨ－、任意選択的に置換された－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒａ１）－、または－Ｓ－であり、ＬａＸ２は、任意選択的に置換された－ＮＨ－、任意選択的に置換された－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒａ１）－、または－Ｓ－であり、各他の変数は、独立して、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、ＬａＸ１は、任意選択的に置換された－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｒａ１）－である。一部の実施形態では、ＬａＸ１は、任意選択的に置換された－ＣＨ２－、または－Ｓ－である。一部の実施形態では、ＬａＸ２は、任意選択的に置換された－ＮＨ－、任意選択的に置換された－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒａ１）－、または－Ｓ－である。一部の実施形態では、任意選択的に置換された－ＣＨ２－は、－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、任意選択的に置換された－ＣＨ２－は、－Ｃ（Ｏ）－ではない。一部の実施形態では、ＬａＸ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。
多くの実施形態では、２つ以上の残基（例えば、２つ以上のＸａａ残基）は、１つ以上の環構造が形成されるように、一緒に連結されている。例えば、表１の様々な化合物は、連結された残基を含む。残基は、任意選択的に、任意の好適な位置でリンカー（例えば、ＬＴ）を介して連結することができる。例えば、２つの残基間の連結は、独立して、各残基をＮ末端、Ｃ末端、骨格上の点、または側鎖上の点などで接続することができる。一部の実施形態では、残基の２つ以上の側鎖、例えば、式Ｉ－ａの化合物（例えば、あるアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３）は、任意選択的に、一緒になって架橋を形成し（例えば、表１の様々な化合物などにおいて）、例えば、一部の実施形態では、２つのシステイン残基は、天然タンパク質において典型的に観察されるように、－Ｓ－Ｓ－架橋を形成する。一部の実施形態では、形成された架橋は、Ｌｂの構造を有し、Ｌｂは、本開示に記載されるように、Ｌａである。一部の実施形態では、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子（例えば、式Ｉ－ａの－（Ｘａａ）ｚ－によって形成される環の環原子）に接続する。一部の実施形態では、Ｌｂは、Ｒ基を含み（例えば、Ｌｂのメチレン単位が－Ｃ（Ｒ）２－または－Ｎ（Ｒ）－で置換される場合）、Ｒ基は、骨格原子に結合したＲ基（例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など、Ｒである場合）およびそれらの介在原子と一緒になって、環を形成する。一部の実施形態では、Ｌｂは、アミノ酸残基の側鎖（例えば、式Ｉ－ａのＸａａ）を介して、環（例えば、式Ｉ－ａの－（Ｘａａ）ｚ－によって形成される環）に接続する。一部の実施形態では、かかる側鎖は、アミノ基またはカルボン酸基を含む。一部の実施形態では、ＬＴは、本明細書に記載されるＬｂである。一部の実施形態では、連結（例えば、ＬｂまたはＬＴ）は、側鎖を残基のＮ末端またはＣ末端と接続する。一部の実施形態では、連結は、側鎖を残基のアミノ基と接続する。一部の実施形態では、連結は、側鎖を残基のα－アミノ基と接続する。一部の実施形態では、本明細書に示されるように、連結（例えば、ＬｂまたはＬＴ）は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、－ＣＨ２－は、側鎖に結合し（例えば、システイン残基の－Ｓ－に結合し）、－Ｃ（Ｏ）－は、アミノ基（例えば、残基のαアミノ基）に結合する。一部の実施形態では、連結（例えば、ＬｂまたはＬＴ）は、任意選択的に置換された－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、各末端は、残基のα炭素に結合する。一部の実施形態では、－ＮＨ－は、残基のαアミノ基（例えば、Ｎ末端残基のαアミノ基）である。
一部の実施形態では、
Figure 2022539258000011

は、抗体結合部分である（
Figure 2022539258000012

が抗体に結合する）。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000013

は、ユニバーサル抗体結合部分である。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000014

は、ユニバーサル抗体結合部分であり、異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合することができる。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000015

は、ユニバーサル抗体結合部分であり、Ｆｃ領域に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分（例えば、
Figure 2022539258000016

の構造を有するユニバーサル抗体結合部分）は、Ｆｃ受容体に結合したＦｃ領域に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分（例えば、
Figure 2022539258000017

の構造を有する抗体結合部分）は、
Figure 2022539258000018

の構造を有する。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000019

は、
Figure 2022539258000020

の構造を有する。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022539258000021

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５の各々は、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ１’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成するか、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、あるいは
Ｒ３およびＲ３’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成するか、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、あるいは
同じ炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成するか、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、あるいは
２つのＲ５基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、Ｃ１－１０の任意選択的に置換された二価の直鎖もしくは分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖を形成し、鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルであり、
Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ５’の各々は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１－３脂肪族であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１－４脂肪族であり、あるいは
Ｒ２およびＲ１は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の任意選択的に置換された飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ３は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し、あるいは
Ｒ６基およびその隣接するＲ５基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の任意選択的に置換された飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成し、
Ｌ１は、
Figure 2022539258000022

を接続する三価リンカー部分であり、
Ｌ２は、共有結合であるか、または任意選択的に置換されたＣ１－３０の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～１０個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022539258000023

または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルであり、
ＴＢＴは、標的結合部分であり、
ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、ペプチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂの構造を有する化合物：
Figure 2022539258000024

またはその塩を提供し、式中、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
各ｚは、独立して、１～５０であり、
各Ｌは、独立して、リンカー部分であり、
ＴＢＴは、標的結合部分であり、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
ａ１およびａ２の各々は、独立して、０または１であり、ａ１およびａ２のうちの少なくとも１つは、０ではなく、
ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式基、二環式基、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、ａ１は、１である。一部の実施形態では、ａ２は、１である。一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2022539258000025

の構造を有する。一部の実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2022539258000026

の構造を有する。一部の実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2022539258000027

の構造を有する。一部の実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2022539258000028

の構造を有する。
一部の実施形態では、各残基（例えば、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂなどの各Ｘａａ）は、独立して、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸残基の２つ以上の側鎖、例えば、式Ｉ－ａの化合物の側鎖（例えば、あるアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３）は、任意選択的に、一緒になって架橋を形成し（例えば、表１の様々な化合物）、例えば、一部の実施形態では、２つのシステイン残基は、天然タンパク質において典型的に観察されるように、－Ｓ－Ｓ－架橋を形成する。一部の実施形態では、形成された架橋は、Ｌｂの構造を有し、Ｌｂは、本開示に記載されるように、Ｌａである。一部の実施形態では、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子（例えば、式Ｉ－ａの－（Ｘａａ）ｚ－によって形成される環の環原子）に接続する。一部の実施形態では、Ｌｂは、Ｒ基を含み（例えば、Ｌｂのメチレン単位が－Ｃ（Ｒ）２－または－Ｎ（Ｒ）－で置換される場合）、Ｒ基は、骨格原子に結合したＲ基（例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など、Ｒである場合）およびそれらの介在原子と一緒になって、環を形成する。一部の実施形態では、Ｌｂは、アミノ酸残基の側鎖（例えば、式Ｉ－ａのＸａａ）を介して、環（例えば、式Ｉ－ｂの－（Ｘａａ）ｚ－によって形成される環）に接続する。一部の実施形態では、かかる側鎖は、アミノ基またはカルボン酸基を含む。
一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－は、抗体結合部分である（Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－Ｈが抗体に結合する）。一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－は、ユニバーサル抗体結合部分である。一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－は、ユニバーサル抗体結合部分であり、異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合することができる。一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－は、ユニバーサル抗体結合部分であり、Ｆｃ領域に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分（例えば、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－の構造を有するユニバーサル抗体結合部分）は、Ｆｃ受容体に結合するＦｃ領域に結合することができる。一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－は、
Figure 2022539258000029

の構造を有する。一部の実施形態では、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－Ｌ－は、
Figure 2022539258000030

の構造を有する。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022539258000031

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ７の各々は、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
同じ炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成するか、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員の任意選択的に置換された飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、
Ｒ７’の各々は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１－３脂肪族であり、
Ｒ８の各々は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１－４脂肪族であり、あるいは
Ｒ８基およびその隣接するＲ７基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の任意選択的に置換された飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成し、
Ｒ９は、水素であるか、または任意選択的に置換されたＣ１－３脂肪族もしくは－Ｃ（Ｏ）－（任意選択的に置換されたＣ１－３脂肪族）であり、
Ｌ３は、ＴＢＴと
Figure 2022539258000032

を接続する二価リンカー部分であり、
ＴＢＴは、標的結合部分であり、
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
２．定義
本開示の化合物は、本明細書に一般的に記載される化合物を含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
本明細書で使用される場合、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」または「ａｎ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「または（ｏｒ）」という用語は、「および／または」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（「これらに限定されない」とともに使用されているか否かにかかわらず）、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（「これらに限定されない」とともに使用されているか否かにかかわらず）という用語は、それら自身によって提示されるか、または１つ以上の追加の構成要素またはステップとともに提示されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解されてもよく、（ｉｖ）「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」という用語は、少なくとも追加の／第２の１つ以上を意味すると理解されてもよく、（ｖ）「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者によって理解されるように、標準偏差を許容すると理解されてもよく、（ｖｉ）範囲が提供されている場合、エンドポイントが含まれる。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物は、塩の形態、特に薬学的に許容される塩の形態で提供および／または利用することができる。
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐、置換、もしくは非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含む（ただし、芳香族ではない）、置換もしくは非置換の単環式、二環式、もしくは多環式の炭化水素環、あるいはそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３、または４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝の、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する、本明細書で定義される脂肪族基を指す。
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味で与えられ、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含んでもよい。一部の実施形態では、アルキルは、１～１００個の炭素原子を有する。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に、約１～２０個の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１－Ｃ２０、分岐鎖ではＣ２－Ｃ２０）、あるいは、約１～１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造に、約３～１０個の炭素原子を有し、かかる環は、単環式、二環式、または多環式であり、あるいは、環構造に、約５、６、または７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は、１～４個の炭素原子を含む（例えば、直鎖低級アルキルではＣ１－Ｃ４）。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する、本明細書で定義される脂肪族基を指す。
アリール：本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される場合、合計５～３０個の環員を有する単環式、二環式、または多環式の環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族である。一部の実施形態では、アリール基は、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、または多環式の環系であり、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の各環は、３～７個の環員を含む。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本開示の特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指す。また、本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香族環に縮合される基も含まれる。
脂環式：「脂環式」、「炭素環式」、「カルボシクリル」、「炭素環式ラジカル」、および「炭素環」という用語は、互換的に使用され、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、３～３０個の環員を有し、本明細書に記載される飽和または部分不飽和であるが、非芳香族、環式の脂肪族単環式、二環式、または多環式の環系を指す。脂環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、脂環式基は、３～６個の炭素を有する。一部の実施形態では、脂環式基は、飽和であり、シクロアルキルである。「脂環式」という用語はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合される脂肪族環を含んでもよい。一部の実施形態では、脂環式基は、二環式である。一部の実施形態では、脂環式基は、三環式である。一部の実施形態では、脂環式基は、多環式である。一部の実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ３－Ｃ６単環式炭化水素、またはＣ８－Ｃ１０二環式もしくは多環式の炭化水素、あるいは完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ９－Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
投薬レジメン：本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」または「治療レジメン」は、対象に個別に投与され、典型的には、期間で区切られた一連の単位用量（典型的には２つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、１つ以上の用量を伴い得る推奨される投薬レジメンを有する。一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの期間によって互いに分離され、一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量と、個々の用量を分離する少なくとも２つの異なる期間と、を含む。一部の実施形態では、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第１の用量の第１の投薬、続いて、第１の用量とは異なる第２の用量の１回以上の追加の投薬を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第１の用量の第１の投薬、続いて、第１の用量と同じ第２の用量の１つ以上の追加の投薬を含む。
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野におけるその通常の意味で与えられ、１つ以上の炭素原子が、独立して１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換される本明細書に記載の脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、およびＣＨ３から選択される１つ以上の単位は、独立して、１つ以上のヘテロ原子によって置き換えられる（その酸化および／または置換された形態を含む）。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野におけるその通常の意味で与えられ、１つ以上の炭素原子が、独立して１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換される本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）－、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール：本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という用語は、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される場合、合計５～３０個の環員を有する単環式、二環式、または多環式の環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つの芳香族環原子は、ヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子（すなわち、単環式、二環式、または多環式）を有する基であり、一部の実施形態では、５、６、９、または１０個の環原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどのヘテロアリール基である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらのいずれも、任意選択的に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素ではない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素である（様々な形態のかかる原子、例えば、酸化形態（例えば、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素）、塩基性窒素の四級化形態または複素環（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるＮ）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおける）の置換可能な窒素などを含む）である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、または窒素である。
複素環：本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的に使用され、飽和または部分不飽和であり、１つ以上のヘテロ原子環の原子を有する単環式、二環式、または多環式の環部分（例えば、３～３０員環）を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、安定した５～７員の単環式複素環部分または７～１０員の二環式複素環部分であり、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて、上で定義されるように、１つ以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、および窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和である環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおける）であってよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合される基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、または多環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
低級アルキル：「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４直鎖または分枝アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４直鎖または分枝アルキル基を指す。
任意選択的な置換：本明細書に記載される場合、本開示の化合物は、任意選択的に置換された部分および／または置換された部分を含み得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択的に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してよく、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置において同じであっても異なっていてもよい。一部の実施形態では、任意選択的に置換された基は、非置換である。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成を引き起こすものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、それらの生成、検出、および、特定の実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物を指す。特定の置換基を以下に記載する。
置換可能な原子（例えば、好適な炭素原子）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ＾、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ゜、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ＾）２、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（これはＲ゜で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（これはＲ゜で置換され得る）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ゜で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（これはＲ゜で置換され得る）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ＾）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｓ）Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾２、－Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｓ）ＮＲ＾２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾、－Ｎ（Ｒ＾）Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｎ（Ｒ＾）Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾２、－Ｎ（Ｒ＾）Ｎ（Ｒ＾）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｃ（Ｓ）Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ＾３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ゜，－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ＾２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ゜、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＾２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ＾）Ｒ＾、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｃ（ＮＯＲ＾）Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ＾、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ＾、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ＾、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＾２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ＾、－Ｎ（Ｒ＾）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＾２、－Ｎ（Ｒ＾）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＾、－Ｎ（ＯＲ＾）Ｒ＾、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ＾２、－Ｓｉ（Ｒ＾）３、－ＯＳｉ（Ｒ＾）３、－Ｂ（Ｒ＾）２、－ＯＢ（Ｒ＾）２、－ＯＢ（ＯＲ＾）２、－Ｐ（Ｒ＾）２、－Ｐ（ＯＲ＾）２、－Ｐ（Ｒ＾）（ＯＲ＾）、－ＯＰ（Ｒ＾）２、－ＯＰ（ＯＲ＾）２、－ＯＰ（Ｒ＾）（ＯＲ＾）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ＾）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ＾）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＾）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＾）（ＳＲ＾）、－ＳＰ（Ｏ）（Ｒ＾）２、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ＾）２、－Ｎ（Ｒ＾）Ｐ（Ｏ）（Ｒ＾）２、－Ｎ（Ｒ＾）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾）２、－Ｐ（Ｒ＾）２［Ｂ（Ｒ＾）３］、－Ｐ（ＯＲ＾）２［Ｂ（Ｒ＾）３］、－ＯＰ（Ｒ＾）２［Ｂ（Ｒ＾）３］、－ＯＰ（ＯＲ＾）２［Ｂ（Ｒ＾）３］、－（Ｃ１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ＾）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ＾）２である。ここで、各Ｒ＾は、本明細書で定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１－２０脂肪族、独立して窒素、酸素、硫黄、ケイ素、リンから選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－（Ｃ６－１４アリール）、－Ｏ（ＣＨ２）０－１（Ｃ６－１４アリール）、－ＣＨ２（５～１４員のヘテロアリール環）、独立して窒素、酸素、硫黄、ケイ素、およびリンから選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、Ｒ＾の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、硫黄、ケイ素、およびリンから選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、これらは以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ＾上の好適な一価置換基（または、２つの独立したＲ＾の出現がそれらの介在原子と一緒になることによって形成される環）が、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●である。ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ＾の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
例えば、好適な炭素原子上の好適な二価の置換基は、独立して、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－である。ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基のビシナル置換可能な炭素に結合される好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が含まれる。ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、および独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分不飽和、およびアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２である。ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基は、独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†である。ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、または上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ†の出現は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２である。ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるように、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
薬学的組成物：本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化される活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連する集団に投与された場合、所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量で存在する。一部の実施形態では、薬学的組成物は、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤化され得、以下に適合されるものを含む：経口投与（例えば、ドレンチ（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、および全身吸収を対象とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト、舌への適用のためのペースト）、非経口投与（例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による）、局所適用（例えば、クリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレーとして、皮膚、肺、または口腔に適用される）、膣内もしくは直腸内（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）、舌下、眼内、経皮、または経鼻、肺、および他の粘膜表面への適用。
薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物を、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（ココアバターおよび坐剤ワックスなど）、油（ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）、グリコール（プロピレングリコールなど）、ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、アガー、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ酸無水物、ならびに他の薬学的製剤に用いられる無毒の適合物質が挙げられる。
薬学的に許容される塩：「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的文脈での使用に適したかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）で、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、これに限定されないが、非毒性の酸付加塩が含まれ、これは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）と形成されるか、あるいは当技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することよって形成される、アミノ基の塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノ酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、提供される化合物は、１つ以上の酸性基を含み、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩であり、式中、各Ｒは、独立して定義され、本開示に記載されている）である。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。一部の実施形態では、提供される化合物は、２つ以上の酸基を含む。一部の実施形態では、かかる化合物の薬学的に許容される塩、または、一般に、塩は、同じであっても異なっていてもよい２つ以上のカチオンを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩（または、一般に、塩）において、酸性基のすべての電離可能な水素（例えば、約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２以下のｐＫａを有する水溶液中で、ｐＫａが、一部の実施形態では、約７以下、一部の実施形態では、約６以下、一部の実施形態では、約５以下、一部の実施形態では、約４以下、一部の実施形態では、約３以下）は、カチオンで置換される。
保護基：「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む（その全体が参照により本明細書に援用される）。また、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｅｒｇｅ Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．０６／２０１２に記載されているヌクレオシドおよびヌクレオチド化学に特別に適合された保護基も含まれる（第２章の全体が参照により本明細書に援用される）。好適なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－，４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボリンカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、ｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１、３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６、－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
好適に保護されたカルボン酸には、シリル保護、アルキル保護、アルケニル保護、アリール保護、およびアリールアルキル保護カルボン酸がさらに含まれるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、テトラヒドロピラン－２－イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。好適なアリール基の例としては、任意選択的に置換されたフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意選択的に置換されたベンジル（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル）、ならびに２－および４－ピコリルが挙げられる。
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８、８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンズイソチアゾリルＳ、Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α－ナフトエート、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸塩、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２－ジオールまたは１，３－ジオールを保護する場合、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、（４－メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２－トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンアセタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステル、１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２－オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ－ｔ－ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサン－１，３－ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートが挙げられる。
一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９－フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’、４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル、２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンチン－９－イル（ｐｉｘｙｌ）または９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）が挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、および４，４’－ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル、および４，４’－ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、リン結合保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通してリン結合に結合された基（例えば、ヌクレオチド間結合）である。一部の実施形態では、保護基は、ホスホロチオエート基の硫黄原子に結合される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に結合される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に結合される。一部の実施形態では、保護基は、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－１－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル，Ｎ－メチル）アミノエチル、または４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本開示に従って、例えば、実験、診断、予防および／または治療の目的のために、化合物または組成物が投与される任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物、昆虫、寄生虫など）および植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または状態に、罹患しているかつ／またはなりやすい可能性がある。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特性のすべて、またはほぼすべての範囲もしくは程度を示す定性的な状態を指す。当業者であれば、生物学的および化学現象は、たとえあったとしても、完全性に達すること、および／もしくは完全性に進むことは稀であるか、または絶対的な結果を達成もしくは回避することを理解するであろう。したがって、多くの生物現象および／または化学現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捕捉するために、「実質的に」という用語が本明細書で使用される。
なりやすい：疾患、障害、および／または状態に「なりやすい（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ）」個体は、一般の人々よりも疾患、障害、および／または状態を発症するリスクがより高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態になりやすい個体は、その疾患、障害、および／または状態を有する傾向がある。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態になりやすい個体は、疾患、障害、および／または状態と診断されていない場合がある。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態になりやすい個体は、疾患、障害、および／または状態の症状を呈し得る。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に感受性のある個体は、疾患、障害、および／または状態の症状を示さない場合がある。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態になりやすい個体は、疾患、障害、および／または状態を発症する。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態になりやすい個体は、疾患、障害、および／または状態を発症しない。
治療剤：本明細書で使用される場合、一般に、「治療剤」という用語は、対象に投与された場合、所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的、または薬理学的な効果）を誘発する任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、薬剤は、適切な集団にわたって統計的に有意な効果を示す場合、治療剤とみなされる。一部の実施形態では、適切な集団は、疾患、障害、または状態に罹患している、および／またはそれになりやすい対象の集団である。一部の実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団である。一部の実施形態では、適切な集団は、年齢グループ、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態、以前の療法への曝露などの１つ以上の基準によって定義され得る。一部の実施形態では、治療剤は、有効量で対象に投与された場合、対象の疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を緩和する、寛解する、軽減する、抑制する、予防する、発症を遅らせる、重症度を低減する、および／または発生を低減する物質である。一部の実施形態では、「治療剤」は、ヒトに投与するために市販され得る前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。一部の実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与に処方箋が必要とされる薬剤である。一部の実施形態では、治療剤は、本明細書に記載の化合物である。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療レジメンの一部として投与された場合、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、治療有効量の物質は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているか、またはかかりやすい対象に投与された場合、疾患、障害、および／または状態を、治療、診断、予防、および／または発症を遅延するのに十分な量である。当業者には理解されるであろうが、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの要因に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を緩和、寛解、軽減、抑制、予防、発症を遅延、重症度を低減、および／または発生を低減する量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
治療：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を部分的または完全に緩和、寛解、軽減、抑制、予防、発症を遅延、重症度を低減、および／または発生を低減するために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に投与されてもよい。一部の実施形態では、治療は、例えば、疾患、障害、および／または状態に関連する病理を発症するリスクを低減する目的のために、疾患、障害、および／または状態の初期徴候のみを示す対象に投与されてもよい。
単位用量：本明細書で使用される「単位用量」という表現は、単回用量として、および／または薬学的組成物の物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、薬剤の単回用量全体を含む。一部の実施形態では、１つを超える単位用量が、総単回用量を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図された効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要とされるか、または必要になると予想される。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療剤を含む液体の量（例えば、許容される担体）、所定量の固体形態の１つ以上の治療剤、所定量の１つ以上の治療剤を含む徐放製剤または薬物送達デバイスなどであり得る。単位用量が、治療剤に加えて様々な成分のうちのいずれかを含む製剤において存在し得ることが理解されるであろう。例えば、許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、防腐剤などは、以下に記載されるように含まれ得る。当業者には理解されるであろうが、多くの実施形態では、特定の治療剤の適切な１日当たりの総投与量は、単位用量の一部または複数を含み得、例えば、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得る。一部の実施形態では、任意の特定の対象または生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、用いられる特定の活性化合物の活性、用いられる特定の組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活、投与時間および用いられる特定の活性化合物の排泄率、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加の療法、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。
不飽和：本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
別途明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の形態、例えば、各不斉中心について、ＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本開示の範囲内である。別途明記しない限り、化合物のすべての互変異性体の形態は、本開示の範囲内である。加えて、別途明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合素物は、本開示の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療剤として有用である。当業者に理解されるように、提供される化合物、薬剤などは、その溶媒和物として提供され得る。
３．例示的な実施形態の説明：
一部の実施形態では、本開示は、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、を含む薬剤を提供する。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、ｕＡＢＴである。一部の実施形態では、標的結合部分は、ＣＤ３８に結合することができる。一部の実施形態では、薬剤は、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその塩である。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。提供される技術の様々な実施形態は、実施例として本明細書に記載される。
抗体結合部分
なかでも、本開示は、抗体結合部分を含む薬剤（例えば、ＡＲＭ）を提供する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ユニバーサル抗体結合部分であり、異なるＦａｂ領域および異なる特異性を有する抗体に結合することができる。一部の実施形態では、本開示の抗体結合部分は、Ｆｃ領域に結合するユニバーサル抗体結合部分である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域へのユニバーサル抗体結合部分の結合は、同じＦｃ領域へのＦｃ受容体（例えば、ＣＤ１６ａ）の結合と同時に起こり得る（例えば、同じＦｃ領域の異なる位置／アミノ酸残基であり得る）。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分（例えば、提供される薬剤、化合物、方法などにおけるもの）が結合すると、Ｆｃ領域は、依然としてＦｃ受容体と相互作用し、かつ免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞などのエフェクター細胞）の動員、ならびに／または標的細胞、組織、物体、および／もしくは実体に対する免疫系の活性（例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／もしくはＡＤＣＰ）の誘発、生成、促進、および／もしくは増強、を含む、その免疫活性の１つ以上またはそのすべてを行うことができる。
様々なユニバーサル抗体結合部分を本開示に従って利用することができる。特定の抗体結合部分、ならびにユニバーサル抗体結合部分を識別および／もしくは評価するための技術、ならびに／またはＡＲＭにおけるそれらの利用は、ＷＯ／２０１９／０２３５０１に記載されている（参照により本明細書に援用される）。当業者は、本開示に従ってＡＲＭに好適なユニバーサル抗体結合部分を特定および／または評価するために、当該技術分野の追加の技術が好適であり得ることを理解する。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、各々独立して、天然または非天然の１つ以上のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、
Figure 2022539258000033

の構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、
Figure 2022539258000034

の構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド部分（例えば、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－の構造を有する部分）またはその塩形態であるか、もしくはそれを含み、式中、Ｒｃ、ｚ、およびＸａａの各々は、独立して、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、１つ以上のＸａａは、独立して、非天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つ以上のアミノ酸残基の側鎖は、一緒に連結されて架橋を形成し得る。例えば、一部の実施形態では、２つのシステイン残基の側鎖は、（多くのタンパク質のように、２つの－ＳＨ基によって形成され得る）－Ｓ－Ｓ－を含むジスルフィド架橋を形成し得る。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、環状ペプチド部分（例えば、
Figure 2022539258000035

の構造またはその塩形態を有する部分）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－もしくは
Figure 2022539258000036

、またはその塩形態であり、ペプチド単位であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、ペプチド単位であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、アミノ酸残基（例えば、生理学的ｐＨ約７．４において「正に帯電したアミノ酸残基」、ＸａａＰ）、例えば、正に帯電した側鎖を有する式Ａ－Ｉのアミノ酸の残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、Ｒを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＸａａは、Ｒである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＡＰＡＲであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＲＡＰＡであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、芳香族基を含む側鎖（「芳香族アミノ酸残基」、ＸａａＡ）を有するアミノ酸残基（例えば、式Ａ－Ｉのアミノ酸の残基）を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、正に帯電したアミノ酸残基および芳香族アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、Ｗを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、正に帯電したアミノ酸残基および芳香族アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＡＸａａＸａａＰＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＸａａＡであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、２つ以上のＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰＸａａＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＰＸａａＡであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、２つ以上のＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド残基は、１つ以上のプロリン残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＨＷＲＧＷＡであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＷＧＲＲであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＲＲＧＷであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＮＫＦＲＧＫＹＫであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＮＲＦＲＧＫＹＫであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＮＡＲＫＦＹＫであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＮＡＲＫＦＹＫＧであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＨＷＲＧＷＶであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＫＨＦＲＮＫＤであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、正に帯電したアミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、およびアミノ酸残基、例えば、負に帯電した側鎖を有する式Ａ－Ｉのアミノ酸の残基（例えば、生理学的ｐＨ約７．４において「負に帯電したアミノ酸残基」、ＸａａＮ）を含む。一部の実施形態では、ペプチド残基は、ＲＨＲＦＮＫＤである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＴＹである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＴＹＫである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＲＴＹである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＲＴＹＫである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＰＡＭから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＷＨＬである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＥＬＶＷである。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるか、またはそれを含み、２つのシステイン残基は、天然タンパク質に見られるようなジスルフィド結合を形成することができる。一部の実施形態では、ペプチド単位は、Ｆｃ－ＩＩＩから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ－１から選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ－２から選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＣＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＣから選択される配列であるか、またはそれを含み、最初と最後のシステイン、および配列の中央の２つのシステインは、各々独立して、天然タンパク質中のようなジスルフィド結合を形成することができる。一部の実施形態では、ペプチド単位は、Ｆｃ－ＩＩＩ－４ｃから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＲＭから選択される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、環状ペプチド単位であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、環状ペプチド単位は、側鎖のアミノ基およびＣ末端－ＣＯＯＨによって形成されるアミド基を含む。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－［Ｘ１３］ｐ１３－［Ｘ１４］ｐ１４［Ｘ１５］ｐ１５［Ｘ１６］ｐ１６であるか、またはそれを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の各々は、独立して、例えば、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基であり、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５、およびｐ１６の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の各々は、独立して、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の各々は、独立して、天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３のうちの１つ以上は、独立して、本開示に記載されるような非天然アミノ酸残基である。
一部の実施形態では、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の官能基と反応し得るアミノ酸残基に官能基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の側鎖の別の官能基と反応して連結を形成し得る官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む（例えば、表Ａ－１、表１などに記載される部分を参照されたい）。一部の実施形態では、あるアミノ酸残基のある官能基が、別のアミノ酸残基の官能基に接続されて、連結（または架橋）を形成する。結合は、ペプチド単位の骨格原子に結合され、骨格原子を含まない。一部の実施形態では、ペプチド単位は、非隣接アミノ酸残基の２つの側鎖によって形成される連結を含む。一部の実施形態では、連結は、２つの非隣接アミノ酸残基の２つの骨格原子に結合される。一部の実施形態では、連結に結合された骨格原子の両方は、炭素原子である。一部の実施形態では、連結は、Ｌｂの構造を有し、Ｌｂは、本開示に記載されるＬａであり、Ｌａは、共有結合ではない。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃｙ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃｙ－を含み、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000037

である。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000038

である。一部の実施形態では、かかるＬａは、あるアミノ酸残基の側鎖の－Ｎ３基、および別のアミノ酸残基の側鎖の－≡－によって形成され得る。一部の実施形態では、連結は、２つのチオール基（例えば、２つのシステイン残基）の接続を介して形成される。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｓ－Ｓ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、連結は、アミノ基（例えば、リジン残基の側鎖の－ＮＨ２）およびカルボン酸基（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の側鎖の－ＣＯＯＨ）の接続を介して形成される。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）３－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－を含み、Ｒ’は、Ｒであり、ペプチド骨格上のＲ基と一緒になって、環を形成する（例えば、Ａ－３４）。一部の実施形態では、Ｌａは、－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒ’）－ＣＯ－－（ＣＨ２）２－である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，２－フェニレンである。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000039

である。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000040

である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された二価Ｃ２－２０二価脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された－（ＣＨ２）９－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）９－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－（ＣＨ２）３－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）３－である。
一部の実施形態では、連結に結合された２つのアミノ酸残基は、それらの間の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１５個を超えるアミノ酸残基によって分離されている（連結に結合された２つのアミノ酸残基を除く）。一部の実施形態では、数は、１である。一部の実施形態では、数は、２である。一部の実施形態では、数は、３である。一部の実施形態では、数は、４である。一部の実施形態では、数は、５である。一部の実施形態では、数は、６である。一部の実施形態では、数は、７である。一部の実施形態では、数は、８である。一部の実施形態では、数は、９である。一部の実施形態では、数は、１０である。一部の実施形態では、数は、１１である。一部の実施形態では、数は、１２である。一部の実施形態では、数は、１３である。一部の実施形態では、数は、１４である。一部の実施形態では、数は、１５である。
一部の実施形態では、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５、およびｐ１６の各々は、０である。一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはそれを含み、式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
Ｘ９は、ＸａａＮであり、
Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰである。
一部の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ５は、側鎖が、任意選択的に置換された飽和、部分飽和、または芳香族環を含む、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ５は、
Figure 2022539258000041

である。一部の実施形態では、Ｘ５は、
Figure 2022539258000042

である。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、
Figure 2022539258000043

である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、
Figure 2022539258000044

である。一部の実施形態では、Ｘ７、Ｘ１０、およびＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である。一部の実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ７は、
Figure 2022539258000045

である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｍｅｔである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、
Figure 2022539258000046

である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、
Figure 2022539258000047

である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｙである。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｒｏである。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓである。一部の実施形態では、Ｘ１２の－ＣＯＯＨは、Ｌｙｓ（Ｘ３）の側鎖のアミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ（Ｘ３）の他のアミノ基は、リンカー部分、次いで標的結合部分に接続されている。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはそれを含み、式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり、
少なくとも２つのアミノ酸残基が、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続され、
Ｌｂは、１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０脂肪族またはＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、Ｌｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合され、骨格原子を含まず、
Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
Ｘ９は、ＸａａＮであり、
Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰである。
一部の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、Ｘ５およびＸ１０は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、
Figure 2022539258000048

である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、
Figure 2022539258000049

である。一部の実施形態では、Ｘ１２は、
Figure 2022539258000050

である。一部の実施形態では、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ１１の各々は、独立して、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ａｌａである。一部の実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ７は、
Figure 2022539258000051

である。一部の実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、
Figure 2022539258000052

である。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｙである。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓである。一部の実施形態では、Ｘ１２の－ＣＯＯＨは、Ｌｙｓ（Ｘ３）の側鎖のアミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ（Ｘ３）の他のアミノ基は、リンカー部分、次いで標的結合部分に接続されている。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000053

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000054

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を接続する。一部の実施形態では、Ｘ５およびＸ１０の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である）。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはそれを含み、式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり、
少なくとも２つのアミノ酸残基が、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続され、
Ｌｂは、１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０脂肪族またはＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、Ｌｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合され、骨格原子を含まず、
Ｘ４は、ＸａａＡであり、
Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
Ｘ８は、ＸａａＮであり、
Ｘ１１は、ＸａａＡである。
一部の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂよって接続されている。一部の実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１２は、Ｌｂよって接続されている。一部の実施形態では、Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000055

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000056

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－Ｎ（Ｒ’）－ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、骨格原子上のＲ基と一緒になって、例えば、Ａ－３４のように、－Ｎ（Ｒ’）－ＣＨ２ＣＨ２－が結合されて、環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７、または８員である。一部の実施形態では、形成される環は、単環式である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和している。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000057

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を接続する。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｕである。Ｘ１１は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１２の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である）。一部の実施形態では、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ９、およびＸ１０の各々は、独立して、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ａｌａである。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｌｅｕである。一部の実施形態では、Ｘ９は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｌｅｕである。一部の実施形態では、Ｘ９は、
Figure 2022539258000058

である。一部の実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、
Figure 2022539258000059

である。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｇｌｙである。一部の実施形態では、ｐ１は、１である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、ｐ１３は、１である。一部の実施形態では、ｐ１４、ｐ１５、およびｐ１６は、０である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、極性非荷電側鎖（例えば、生理学的ｐＨで「極性非荷電アミノ酸残基」、ＸａａＬ）を含むアミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒである。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、ｐ１３は、０である。一部の実施形態では、Ｒｃは、－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒｃは、（Ｒ）－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒｃは、（Ｓ）－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはそれを含み、式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり、
少なくとも２つのアミノ酸残基が、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続され、
Ｌｂは、１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０脂肪族またはＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、Ｌｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合され、骨格原子を含まず、
Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
Ｘ８は、ＸａａＮであり、
Ｘ１１は、ＸａａＡである。
一部の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、２つ以上の連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、２つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１２は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ１０は、Ｌｂによって接続されている。一部の実施形態では、Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000060

である。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Figure 2022539258000061

である。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１２の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である）。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ１０の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である）。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｌｂによって接続され、Ｌｂは、
Figure 2022539258000062

である。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｌｂによって接続され、Ｌｂは、
Figure 2022539258000063

である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、
Figure 2022539258000064

である。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１２は、Ｌｂによって接続され、Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を接続する。一部の実施形態では、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ９の各々は、独立して、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ａｌａである。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｌｅｕである。一部の実施形態では、Ｘ６は、
Figure 2022539258000065

である。一部の実施形態では、Ｘ９は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｌｅｕである。一部の実施形態では、Ｘ９は、
Figure 2022539258000066

である。一部の実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｇｌｙである。一部の実施形態では、ｐ１は、１である。一部の実施形態では、Ｘ１は、ＸａａＮである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、ｐ１３は、１である。一部の実施形態では、ｐ１４、ｐ１５、およびｐ１６は、０である。一部の実施形態では、Ｘ１３は、ＸａａＬである。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒである。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｖａｌである。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｚ－は、－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６－であるか、またはそれを含み、式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６の各々は、独立して、アミノ酸残基であり、
少なくとも２つのアミノ酸残基が、連結Ｌｂを介して接続され、
Ｌｂは、１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０脂肪族またはＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、Ｌｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合され、骨格原子を含まず、
Ｘ３は、ＸａａＮであり、
Ｘ６は、ＸａａＡであり、
Ｘ７は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
Ｘ９は、ＸａａＮであり、
Ｘ１３は、ＸａａＡである。
一部の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂよって接続されている。一部の実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、２つ以上の連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、２つの連結Ｌｂが存在する。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＬｂによってＸ１６に接続されている。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＬｂによってＸ１４に接続されている。一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ１６の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－）。一部の実施形態では、Ｘ４およびＸ１４の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する（Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である）。一部の実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を接続する。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａである。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＰである。一部の実施形態では、Ｘ７は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、Ｘ８は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ８は、Ａｌａである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｙである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ１０は、Ｇｌｕである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１１は、Ｌｅｕである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｘ１２は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、Ｘ１３は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、Ｘ１５は、ＸａａＬである。一部の実施形態では、Ｘ１５は、Ｔｈｒである。一部の実施形態では、Ｘ１５は、Ｖａｌである。一部の実施形態では、ｐ１は、１である。一部の実施形態では、一部の実施形態では、Ｘ１は、ＸａａＮである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕである。
当業者によって理解されるように、アミノ酸残基は、類似の特性を有する別のアミノ酸残基によって置換されてもよく、例えば、あるＸａａＨ（例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕなど）は、別のＸａａＨ（例えば、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａなど）で置換されてもよく、あるＸａａＡは、別のＸａａＡで置換されてもよく、あるＸａａＰは、別のＸａａＰで置換されてもよく、あるＸａａＮは、別のＸａａＮで置換されてもよく、あるＸａａＬは、別のＸａａＬで置換されてもよい等である。
一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、表Ａ－１の任意選択的に置換された部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、表Ａ－１から選択される。
Figure 2022539258000067
Figure 2022539258000068
Figure 2022539258000069
Figure 2022539258000070
Figure 2022539258000071
Figure 2022539258000072
Figure 2022539258000073
Figure 2022539258000074

一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－５であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－９であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１０であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１３であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１４であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１５であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－１９であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２０であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２３であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２４であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２５であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－２９であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３０であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３３であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３４であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３５であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－３９であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４０であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４３であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４４であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４５であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、任意選択的に置換されたＡ－４９であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－５である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－６である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－７である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－８である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－９である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１０である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１１である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１２である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１３である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１４である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１５である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１６である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１７である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１８である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－１９である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２０である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２１である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２２である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２３である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２４である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２５である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２６である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２７である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２８である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－２９である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３０である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３１である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３２である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３３である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３４である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３５である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３６である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３７である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３８である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－３９である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４０である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４１である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４２である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４３である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４４である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４５である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４６である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４７である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４８である。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、Ａ－４９である。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、
であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000075

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000076

Figure 2022539258000077

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000078

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000079

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000080

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体結合部分は、
Figure 2022539258000081

であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド単位を含み、ペプチド単位のＣ末端を介してリンカー部分に接続されている。一部の実施形態では、それは、ペプチド単位のＮ末端を介してリンカー部分に接続されている。一部の実施形態では、それは、ペプチド単位の側鎖基を介してリンカーに接続されている。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド単位を含み、任意選択的に、ペプチド単位のＣ末端を介してリンカー部分を介して標的結合部分に接続されている。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド単位を含み、任意選択的に、ペプチド単位のＮ末端を介してリンカー部分を介して標的結合部分に接続されている。一部の実施形態では、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド単位を含み、任意選択的に、ペプチド単位の側鎖を介してリンカー部分を介して標的結合部分に接続されている。
一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、例えば、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２０００、１５００、１０００未満などの分子量を有する小分子実体であるか、またはそれを含む。好適なかかる抗体結合部分としては、例えば、ＵＳ９，７４５，３３９、ＵＳ２０１／３０１３１３２１に記載されているものなどの小分子Ｆｃ結合剤部分が挙げられる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、その対応する化合物がＵＳ９，７４５，３３９またはＵＳ２０１３／０１３１３２１に記載されている化合物であるような構造のものである（これらの各々の化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、ＡＢＴは、Ｈ－ＡＢＴが、ＵＳ９，７４５，３３９またはＵＳ２０１３／０１３１３２１に記載されている化合物であるような構造のものである（これらの各々の化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体に結合することができる。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体のＦｃ領域に結合することができる。
一部の実施形態では、抗体結合部分、例えば、ＡＢＴは、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000082

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、
Figure 2022539258000083

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、任意選択的に置換され
Figure 2022539258000084

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、
Figure 2022539258000085

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000086

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、
Figure 2022539258000087

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000088

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＡＢＴは、
Figure 2022539258000089

であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、例えば、ＵＳ２００９／０２８６６９３に記載されているトリアジン部分である。一部の実施形態では、抗体結合部分は、その対応する化合物が、ＵＳ２００９／０２８６６９３に記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、ＡＢＴは、Ｈ－ＡＢＴが、ＵＳ２００９／０２８６６９３に記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体に結合することができる。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体のＦｃ領域に結合することができる。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、トリアジン部分、例えば、Ｔｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ＩｇＧ ｂｉｎｄｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．１９９９；１２：６７－７５（「Ｔｅｎｇ」）に記載されているものである。一部の実施形態では、抗体結合部分は、その対応する化合物が、Ｔｅｎｇに記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、ＡＢＴは、Ｈ－ＡＢＴが、Ｔｅｎｇに記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体に結合することができる。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体のＦｃ領域に結合することができる。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、トリアジン部分、例えば、Ｕｔｔａｍｃｈａｎｄａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ｏｆ Ｔａｇｇｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｔｒｉａｚｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ，Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．２００４ Ｎｏｖ－Ｄｅｃ；６（６）：８６２－８（「Ｕｔｔａｍｃｈａｎｄａｎｉ」）に記載されているものである。一部の実施形態では、抗体結合部分は、その対応する化合物が、Ｕｔｔａｍｃｈａｎｄａｎｉに記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、ＡＢＴは、Ｈ－ＡＢＴが、Ｕｔｔａｍｃｈａｎｄａｎｉに記載されている化合物であるような構造のものである（これらの化合物は、独立して、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体に結合することができる。一部の実施形態では、かかる化合物は、抗体のＦｃ領域に結合することができる。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＡの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＧの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＬの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＺの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＬＧの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＬＡの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、プロテインＡＧの１つ以上の結合部位に結合する。一部の実施形態では、抗体結合部分は、Ｃｈｏｅ，Ｗ．，Ｄｕｒｇａｎｎａｖａｒ，Ｔ．Ａ．，＆Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｊ．（２０１６）．Ｆｃ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，９（１２）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｍａ９１２０９９４に記載されている。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、ヌクレオチド結合部位に結合することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ヌクレオチド結合部位に結合することができる小分子部分である。一部の実施形態では、モール分子は、トリプタミンである。一部の実施形態では、ＡＢＴは、Ｈ－ＡＢＴがトリプタミンであるような構造のものである。特定の有用な技術は、Ｍｕｓｔａｆａｏｇｌｕ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｖｉａ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍｅｔｈｏｄ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｗｉｔｈ Ａ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ａｎａｌｙｓｔ．２０１６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２８；１４１（２４）：６５７１－６５８２に記載されていた。
ユニバーサル抗体結合部分を含む抗体結合部分の特定および／または評価および／または特徴付け、ならびにＡＲＭにおけるそれらの利用のための、多くの技術（例えば、ＷＯ／２０１９／０２３５０１に記載されているもの）が利用可能である（これらの技術は、参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧに選択的に結合することができ、かつＡＲＭにおいて使用される場合、ＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰを提供および／または刺激することができる部分（例えば、小分子部分、ペプチド部分、核酸部分など）である。一部の実施形態では、ペプチドディスプレイ技術（例えば、位相ディスプレイ、非細胞ディスプレイなど）を利用して、抗体結合部分を特定することができる。一部の実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧに結合することができ、かつ任意選択的に、既知の抗体結合剤（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＬなど）と競合することができる部分（例えば、低分子部分、ペプチド部分、核酸部分など）である。
当業者に理解されるように、様々な特性および活性の抗体（例えば、異なる抗原を認識する抗体、任意選択的な修飾を有する抗体など）は、本開示に記載の抗体結合部分によって動員され得る。一部の実施形態では、かかる抗体は、例えば、治療目的のために対象に投与される抗体を含む。一部の実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、異なる抗原に対する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、抗原が標的細胞（例えば、がん細胞などの標的細胞）の表面または細胞膜上に存在しない抗体を含む。一部の実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、標的（例えば、がん細胞などの標的細胞）の表面または細胞膜上に存在する標的化抗原ではない抗体を含む。一部の実施形態では、標的細胞の表面上の抗原は、かかる抗原に結合する動員された抗体の構造、コンフォメーション、ならびに／または１つ以上の特性および／もしくは活性を妨害し得る。一部の実施形態では、当業者によって理解されるように、提供される技術は、多様な特異性を有する抗体を動員するユニバーサル抗体結合部分を含み、かつ動員される抗体の１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％パーセント以下が、同じ抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対するものである。なかでも、本開示の１つの利点は、提供される技術が、ユニバーサル抗体結合部分を含み、血清中に存在する抗体などの多様な抗体のプールを利用できることである。一部の実施形態では、本開示のユニバーサル抗体結合部分（例えば、ＡＲＭにおけるもの）は、複数の抗体と接触し、複数の抗体の１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％パーセント以下が、同じ抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対するものである。
ＣＤ３８
ＣＤ３８（表面抗原分類３８、サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても知られる）は、様々なタイプの細胞によって発現され、いくつかの機能を行う。ＣＤ３８は、糖タンパク質として、多くの免疫細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー細胞など）の表面上に見出されたことが報告されている。ＣＤ３８に関して、他の機能、例えば、細胞接着、シグナル伝達、およびカルシウムシグナル伝達も報告された。様々な実施形態では、ＣＤ３８は、ヒトＣＤ３８である。
一部の実施形態では、ＣＤ３８は、細胞内カルシウムイオン動員メッセンジャーであるサイクリックアデノシン５’二リン酸リボースを合成および加水分解する、系統に制限されないＩＩ型膜貫通糖タンパク質であることが報告されている。報告によれば、可溶性タンパク質の放出および膜結合タンパク質が内在化する能力は、タンパク質の細胞外および細胞内の両方の機能を示し得る。特定の報告によれば、様々な場合において、ＣＤ３８は、Ｎ末端細胞質テール、単一の膜貫通ドメイン、および４つのＮ－グリコシル化部位を有するＣ末端細胞外領域を有する。結晶構造解析により、機能性分子が二量体であり、中心部分が触媒部位を含むことを示す報告がある。ＣＤ３８は、慢性リンパ球性白血病を有する患者の予後マーカーとして使用され得ることが報告されている。選択的スプライシングが報告されており、複数の転写バリアントをもたらし得る。
ＣＤ３８は、健常者のＴ細胞またはＢ細胞などの免疫系の細胞上で発現することが報告されている。一部の実施形態では、特定の条件では、障害もしくは疾患は、細胞におけるＣＤ３８の発現および／または活性のレベルの増加が観察され、典型的には、ＣＤ３８を有しないか、またはより低いレベルのＣＤ３８を有する。
ＣＤ３８は、様々な条件、障害もしくは疾患、例えば、ＨＩＶ感染および様々ながん（例えば、白血病、骨髄腫、固形腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞およびＴ細胞の急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病など）と関連付けられる。
ＣＤ３８を標的とする抗体であるダラツムマブは、多発性骨髄腫の治療において承認されている。
標的結合部分
様々な種類および化学クラスの標的結合部分を、本開示に従って利用することができる。なかでも、本開示の化合物は、ＣＤ３８に結合することができる標的結合部分を含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、ＣＤ３８などの特徴的な薬剤に結合する。一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、アプタマーなどの核酸剤であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、脂質部分であるか、またはそれを含む。特定の種類の標的結合部分を以下に記載する。当業者は、他の種類の標的結合部分（当該技術分野で既知である多くのものを含む）もまた、本開示に従って利用できることを理解する。当業者に理解されるように、様々な技術は容易に入手可能であり、ＣＤ３８結合を評価および確認するために利用することができる。特定の有用な技術は、実施例に記載されている。
ａ．小分子
一部の実施形態では、標的結合部分は、小分子部分である。一部の実施形態では、小分子部分は、８０００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、または６００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、８０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、７０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、６０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、５０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、４０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、３０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、２０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、１５００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、１０００以下の分子量を有する。一部の実施形態では、小分子部分は、９００以下の分子量を有する。なかでも、本開示は、小分子標的結合部分が、標的（例えば、がん細胞）の外側、表面上、および／または内側のマーカー（例えば、ＣＤ３８）に結合可能であり得るという認識を包含する。
一部の実施形態では、小分子標的結合部分は、タンパク質またはその断片（例えば、ＣＤ３８）に選択的に結合する部分であるか、またはそれを含む。
ｂ．ペプチド剤
一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチド剤であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチド部分である。一部の実施形態では、ペプチド部分は、線状であっても環状であってもよい。一部の実施形態では、標的結合部分は、環状ペプチド部分であるか、またはそれを含む。様々なペプチド標的結合部分が当該技術分野で既知であり、本開示に従って利用することができる。
一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチドアプタマー剤であるか、またはそれを含む。
ｃ．アプタマー剤
一部の実施形態では、標的結合部分は、核酸剤であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、オリゴヌクレオチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、アプタマー剤であるか、またはそれを含む。様々なアプタマー剤が当該技術分野で既知であるか、または一般的な技術を使用して容易に開発することができ、本開示に従って提供される技術で利用することができる。
一部の実施形態では、標的結合部分（例えば、ＣＤ３８に結合することができるもの）は、ペプチド部分であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ペプチド部分は、本明細書に記載される（Ｘａａ）ｙもしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分（例えば、ＣＤ３８に結合することができるもの）は、ペプチド部分、例えば、
Figure 2022539258000090

の構造を有する部分、もしくはその塩であるか、またはそれを含み、式中、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ｙは、５～２０であり、
ＬＴは、アミノ酸またはアミノ酸類似体から各々独立して２つの残基を連結するリンカー部分であり、独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
ｔは、０～５０であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。
一部の実施形態では、
Figure 2022539258000091

である。
一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、アミノ酸類似体残基である。一部の実施形態では、１つ以上のＸａａは、独立して、天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、１つ以上のＸａａは、独立して、非天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、２つ以上のアミノ酸残基の側鎖は、一緒に連結されて架橋を形成し得る。一部の実施形態では、Ｒｃおよびアミノ酸残基の側鎖は、一緒に連結されて、架橋を形成してもよい。一部の実施形態では、各架橋は、独立して、Ｌａ、Ｌｂ、またはＬＴの構造を有する。一部の実施形態では、各架橋は、独立して、Ｌａの構造を有する。一部の実施形態では、各架橋は、独立して、Ｌｂの構造を有する。一部の実施形態では、各架橋は、独立して、ＬＴの構造を有する。例えば、一部の実施形態では、２つのシステイン残基の側鎖は、（多くのタンパク質のように、２つの－ＳＨ基によって形成され得る）－Ｓ－Ｓ－を含むジスルフィド架橋を形成し得る。一部の実施形態では、Ｒｃは、－Ｌａ－Ｒであり、Ｘａａは、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基であり、式中、Ｒａ２およびＲａ３のうちの１つは、Ｒであり、ＲｃのＲは、Ｒａ２およびＲａ３のうちの１つと一緒になって、共有結合を形成する。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｙ－は、－ＸａａＴ１－ＸａａＴ２－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ３－ＸａａＴ４－ＸａａＴ５－であるか、またはそれを含み、
式中、
ｙ’は、０～８であり、
ＸａａＴ１は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ２は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ３は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ４は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ５は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基である。
一部の実施形態では、ｙ’は、０である。一部の実施形態では、ｙ’は、１である。一部の実施形態では、ｙ’は、２である。一部の実施形態では、ｙ’は、３である。一部の実施形態では、ｙ’は、４である。一部の実施形態では、ｙ’は、５である。一部の実施形態では、ｙ’は、６である。一部の実施形態では、ｙ’は、７である。一部の実施形態では、ｙ’は、８である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、（Ｓ）－ＮＨ－ＣＨ（ｎ－Ｃ５Ｈ１１）－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、芳香族基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、側鎖は、Ｙ、Ｗ、Ｓ、Ｋ、またはＫ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の側鎖である。一部の実施形態では、側鎖は、Ｙ、Ｗ、またはＳの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、Ｙの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、Ｗの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、Ｓの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、Ｋの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、芳香族基であるか、または芳香族基を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－ヒドロキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、側鎖は、ＹまたはＷのものである。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ｙの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ｗの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、（Ｓ）－ＮＨ－ＣＨ（ｎ－Ｃ５Ｈ１１）－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ｌの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ａの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ａｈｐの残基である。一部の実施形態では、側鎖は、Ｌ、Ｖ、またはＴのものである。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ｌの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ｖの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ｔの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、２つ以上のｓｐ３炭素原子を含む側鎖を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、各々独立して－ＣＨ２－または－ＣＨ３である２つ以上の基を含む側鎖を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、例えば、－ＯＨ、－ＳＯ２－などを含む極性側鎖を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ｈｓｅ（ホモセリン）の残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、ＭｅｔＯ２（メチオニンスルホン）の残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、芳香族基であるか、または芳香族基を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－ヒドロキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、側鎖は、ＹまたはＷのものである。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、Ｙの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、Ｗの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、側鎖は、イソプロピルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、Ｖの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、Ａｈｐの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、置換されたＣ１－Ｃ２０脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、置換されたＣ１－Ｃ１５脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、置換されたＣ１－Ｃ１０脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、（Ｓ）－ＮＨ－ＣＨ（ｎ－Ｃ５Ｈ１１）－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、芳香族基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、側鎖は、Ｙ、Ｗ、またはＳの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ｙの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ｗの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ｓの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ａｄｏの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、Ａｎｏの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、ＰｈＮｌｅの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、ＰｈＮｖａの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ１の側鎖は、ＡｈｐまたはＹの側鎖であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ２の側鎖は、Ｙ、Ｗ、Ａｈｐ、またはＢｐｈの側鎖であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ３の側鎖は、Ｌ、Ｃ、またはＡｈｐの側鎖であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ４の側鎖は、ＢｐｈまたはＶの側鎖であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ５の側鎖は、ＡｈｐまたはＢｐｈの側鎖であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ＸａａＴ１は、ＡｈｐまたはＹの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ２は、Ｙ、Ｗ、Ａｈｐ、またはＢｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ３は、Ｌ、Ｃ、またはＡｈｐの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ４は、ＢｐｈまたはＶの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ５は、ＡｈｐまたはＢｐｈの残基である。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｙ－は、
－（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－（Ｘａａ）ａ１３－であるか、またはそれを含み、
式中、
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、およびａ１３の各々は、独立して、０～５であり、
（Ｘａａ）ａ３は、ＸａａＴ１であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ２であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ３であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ４であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１１は、ＸａａＴ５であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、０である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、１である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、２である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、３である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、４である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、および／またはａ１３は、独立して、５である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、およびａ１３は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１は、１であり、（Ｘａａ）ａ１は、Ａの残基である。他の残基も利用することができる。例えば、一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１は、Ｋであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｋは、別の部分、例えば、任意選択的にリンカーを介して抗体結合部分に接続されている。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１は、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）（Ｋの側鎖のアミノ基に結合されたＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）；本明細書に記載される例示的な構造を参照されたい）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１は、０である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１のＸａａ（例えば、Ｎ末端残基）は、本明細書に記載される別のＸａａ（例えば、（Ｘａａ）ａ１３のＸａａ、Ｃ末端残基のＸａａなど）に連結されている。例えば、一部の実施形態では、リンカーにより、Ｎ末端残基がそのアミノ基を介して、Ｃ末端システインにその－Ｓ－を介して、連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、側鎖がヘテロ原子、ＯＨ、またはＮＨを含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、極性側鎖または荷電側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。他の種類の残基、例えば、疎水性脂肪族側鎖を含む残基（例えば、Ａ）も利用することができる。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、側鎖がＲ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｗ、Ｋ、４Ｐｙ２ＮＨ２（（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－アミノピリジン－４－イル）プロパン酸）、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｆ３Ｇ（３－グアニジノフェニルアラニン）、ｈＣｉｔ（２－アミノ－５－（カルバモイルアミノ）ヘキサン酸；ＣＡＳ：２０１４８５－１７－８）、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）、ＲＮｄＭｅ（Ｎ５－［（ジメチルアミノ）イミノメチル］－Ｌ－オルニチン；ＣＡＳ：１１８５８４１－８４－２）、ＲＮＭｅ（Ｎ５－［イミノ（メチルアミノ）メチル］－アセテート－Ｌ－オルニチン、ＣＡＳ：１１３５６１６－４９－７）、またはＲＮＮｄＭｅ（Ｎ５－［（メチルアミノ）（メチルイミノ）メチル］－Ｌ－オルニチン）の側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、側鎖がＲ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、またはＷの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｗ、Ｋ、４Ｐｙ２ＮＨ２、Ｃｉｔ、Ｆ３Ｇ、ｈＣｉｔ、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）、ＲＮｄＭｅ、ＲＮＭｅ、またはＲＮＮｄＭｅの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、またはＷの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｒであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｄであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｙであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｗであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｋであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、４Ｐｙ２ＮＨ２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｃｉｔであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｆ３Ｇであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、ｈＣｉｔであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、ＲＮｄＭｅであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、ＲＮＭｅであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、ＲＮＮｄＭｅであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ２は、１である。
一部の実施形態では、ａ３は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、本明細書に記載されるＸａａＴ１である。
一部の実施形態では、ａ４は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、本明細書に記載されるＸａａＴ２である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、ＸａａＴ１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、側鎖が芳香族基を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、側鎖がヘテロ原子、ＯＨ、またはＮＨを含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、極性側鎖または荷電側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。他の種類の残基、例えば、疎水性脂肪族側鎖を含む残基（例えば、Ａ）も利用することができる。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、側鎖がＨ、Ａ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、Ｗ、またはＷ６Ｎの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、側鎖がＨ、Ａ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、またはＷの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｈ、Ａ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、Ｗ、またはＷ６Ｎの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｈ、Ａ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、またはＷの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｈであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｙであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｌであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｗであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｗ６Ｎであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ５は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、極性側鎖または荷電側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。他の種類の残基、例えば、疎水性脂肪族側鎖を含む残基（例えば、Ａ）も利用することができる。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、側鎖を含まない残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、側鎖がＤ、Ｒ、Ａ、またはＹの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｄ、Ａ、Ｇ、Ｒ、またはＹの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｄであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｇであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｒであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｙであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ６は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、極性側鎖または荷電側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。他の種類の残基、例えば、疎水性脂肪族側鎖を含む残基（例えば、Ａ）も利用することができる。一部の実施形態では、極性アミノ酸残基または荷電アミノ酸残基は、特定の利益（例えば、製造、投与、送達、活性などのための改善された溶解性）を提供し得る。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、側鎖を含まない残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、側鎖がＭｅｔＯ２（メチオニンスルホン）、Ｄ、Ｒ、Ａ、またはＹの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、側鎖がＤ、Ｒ、Ａ、またはＹの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、側鎖がＤ、Ｒ、またはＳの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＱの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、ＭｅｔＯ２、Ｄ、Ａ、Ｇ、Ｒ、またはＹの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｄ、Ａ、Ｇ、Ｒ、またはＹの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＱの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｄ、Ｇ、Ｒ、またはＳの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｇであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、ＭｅｔＯ２であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｄであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｅであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｑであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｎであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｒであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ７は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、疎水性側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、脂肪族側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、側鎖がＶ、Ｄ、Ｇ、Ｗ、Ｓ、Ｔ、またはＡの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｖ、Ｄ、Ｇ、Ｗ、Ｓ、Ｔ、またはＡの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｖであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｄであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｇであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｗであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｔであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ８は、１である。
一部の実施形態では、ａ９は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ９は、本明細書に記載されるＸａａＴ３である。
一部の実施形態では、ａ１０は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１０は、本明細書に記載されるＸａａＴ４である。
一部の実施形態では、ａ１１は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、本明細書に記載されるＸａａＴ５である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、極性側鎖または荷電側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、側鎖を含まない残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、疎水性側鎖を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、側鎖がＤ、Ｓ、Ｇ、Ａｈｐ、またはＡの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａｈｐ、またはＡの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ｄであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ｓであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ｇであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ａｈｐであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１２は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１３は、側鎖が求核剤を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１３は、側鎖が－Ｓ－を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１３は、側鎖がＣの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１３は、Ｃの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１３は、１である。一部の実施形態では、ａ１３は、１より大きく、最後の残基は、側鎖が本明細書に記載される求核剤（例えば、Ｃ）を含む残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１３のＸａａ（例えば、Ｃ末端残基）は、本明細書に記載される別のＸａａ（例えば、（Ｘａａ）ａ１のＸａａ、Ｃ末端残基など）に連結されている。一部の実施形態では、それは、リンカー（例えば、本明細書に記載されるＬＴ）を介して連結されている。例えば、一部の実施形態では、リンカーにより、Ｃ末端残基がその－Ｓ－を介して、Ｎ末端システインにそのアミノ基を介して、連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。一部の実施形態では、リンカーにより、側鎖が（例えば、Ｃの残基の）－Ｓ－を含む残基が、別の残基のアミノ基に連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。
例示的な配列およびそのデータには、以下に記載されるものが含まれる：
Figure 2022539258000092

Figure 2022539258000093
一部の実施形態では、標的結合部分または
Figure 2022539258000094

は、上に記載されるもの、および／または表１の化合物において利用されるものである。
Figure 2022539258000095

は、
Figure 2022539258000096

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000097

は、
Figure 2022539258000098

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000099

は、
Figure 2022539258000100

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000101

は、
Figure 2022539258000102

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000103

は、
Figure 2022539258000104

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000105

は、
Figure 2022539258000106

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｙ－は、－ＸａａＴ６－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ７－ＸａａＴ８－ＸａａＴ９－ＸａａＴ１０－ＸａａＴ１１－であるか、またはそれを含み、
式中、
ｙ’は、０～８であり、
ＸａａＴ６は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ７は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ８は、プロリンまたはそのアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ９は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ１０は、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基、またはアミノ基が置換されているアミノ酸の残基であり、
ＸａａＴ１１は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基である。
一部の実施形態では、ｙ’は、０である。一部の実施形態では、ｙ’は、１である。一部の実施形態では、ｙ’は、２である。一部の実施形態では、ｙ’は、３である。一部の実施形態では、ｙ’は、４である。一部の実施形態では、ｙ’は、５である。一部の実施形態では、ｙ’は、６である。一部の実施形態では、ｙ’は、７である。一部の実施形態では、ｙ’は、８である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、疎水性側鎖を含む残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む残基である。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ２Ｐｈである。一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、アミノ酸残基であり、そのアミノ基は、置換されている。一部の実施形態では、そのアミノ基は、－Ｎ（Ｒ’）－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、メチルである。一部の実施形態では、側鎖は、ＭｅＦ（Ｆ、式中、Ｎ（－Ｎ（Ｍｅ）－）、Ｌ、またはＳ上にメチル基が存在する）の側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、ＭｅＦ、Ｌ、またはＳの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８分枝アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ８分枝アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ７の側鎖は、分枝Ｃ４－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、側鎖は、Ｌの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ７は、Ｌの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ８は、骨格に関与する環状部分を含む残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ８は、Ｐである。
一部の実施形態では、ＸａａＴ９は、芳香族基であるか、または芳香族基を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ９の側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、式中、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－ヒドロキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、側鎖は、Ｂｐｈの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ９は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ９は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、置換は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨなどの極性基または荷電基である。一部の実施形態では、側鎖は、ＤまたはＳの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ９は、ＤまたはＳの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、任意選択的に置換された分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０の側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨ－である。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、Ｖの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、Ｌの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、アミノ酸残基であり、そのアミノ基は、置換されている。一部の実施形態では、そのアミノ基は、－Ｎ（Ｒ’）－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、メチルである。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、側鎖を有しない。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ１１は、芳香族基であるか、または芳香族基を含む。一部の実施形態では、ＸａａＴ１１の側鎖は、－ＣＨ２－Ｒであり、－ＣＨ２－は、任意選択的に置換され、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－ヒドロキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000107

である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022539258000108

である。一部の実施形態では、側鎖は、Ｗの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１１は、Ｗの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１１は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、置換は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨなどの極性基または荷電基である。一部の実施形態では、側鎖は正に荷電している。一部の実施形態では、側鎖は、Ｒの側鎖である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１１は、Ｒの残基である。
一部の実施形態では、ＸａａＴ６は、ＭｅＦの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ７は、Ｌの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ８は、Ｐの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ９は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１０は、Ｖの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＴ１１は、Ｗの残基である。
一部の実施形態では、－（Ｘａａ）ｙ－は、
－（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－であるか、またはそれを含み、
式中、
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、およびａ１２の各々は、独立して、０～５であり、
（Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ６であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ６は、ＸａａＴ７であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ７は、ＸａａＴ８であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ８は、ＸａａＴ９であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ１０であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ１１であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、０である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、１である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、２である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、３である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、４である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、および／またはａ１２は、独立して、５である。一部の実施形態では、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、およびａ１２は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１は、１であり、（Ｘａａ）ａ１は、Ａの残基である。一部の実施形態では、ａ１は、０である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１のＸａａ（例えば、Ｎ末端残基）は、本明細書に記載される別のＸａａ（例えば、（Ｘａａ）ａ１３のＸａａ、Ｃ末端残基のＸａａなど）に連結されている。例えば、一部の実施形態では、リンカーにより、Ｎ末端残基がそのアミノ基を介して、Ｃ末端システインにその－Ｓ－を介して、連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、疎水性側鎖を含むＸａａＨ残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｌの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ａの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｐの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｌであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ２は、Ｐであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ２は、１である。
一部の実施形態では、ＸａａＨの側鎖は、置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族を含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ８アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８分岐アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ８分岐アルキルであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、分枝Ｃ３－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、分枝Ｃ４－Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、側鎖は、メチルである。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、ＸａａＨは、Ｌの残基である。一部の実施形態では、ＸａａＨは、Ａの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、塩基性側鎖（正に帯電した側鎖）を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｘａａの側鎖は、任意選択的に置換された芳香族塩基性部分を含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたイミダゾリルを含む。一部の実施形態では、Ｘａａの側鎖は、任意選択的に置換された非芳香族塩基性部分を含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたグアニジニルを含む。一部の実施形態では、側鎖は、任意選択的に置換されたアミノを含む。他の種類の残基、例えば、疎水性脂肪族側鎖を含む残基（例えば、Ａ）も利用することができる。一部の実施形態では、側鎖は、Ｈの側鎖である。一部の実施形態では、側鎖は、Ｒの側鎖である。一部の実施形態では、側鎖は、Ａの側鎖である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｈの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｒの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、本明細書に記載されるＸａａＨ残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ａの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、Ｈであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、Ｒであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ３は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ３は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ６であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ４は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、本明細書に記載されるＸａａＴ６である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、ＭｅＦまたはＬの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、ＭｅＦであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ４は、Ｌであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ４は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、ＸａａＨであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるか、もしくはそれを含むＸａａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、メチルである。一部の実施形態では、Ｘａａは、本明細書に記載されるＸａａＴ１０である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｖの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ａの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、ＭｅＧ（アミノ基上のメチル）の残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ｖであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ５は、ＭｅＧであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ５は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、本明細書に記載される（Ｘａａ）ａ２である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、疎水性側鎖を含むＸａａＨ残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、側鎖は、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｌの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ａの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｐの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｌであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、Ｐであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ６は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、ＸａａＴ７であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ６は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、本明細書に記載されるＸａａＴ７である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ６は、ＬまたはＰの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、ＸａａＴ８であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ７は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、本明細書に記載されるＸａａＴ８である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ７は、Ｐの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、ＸａａＴ９であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ８は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、本明細書に記載されるＸａａＴ９である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、Ｂｐｈの残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ８は、ＤまたはＳの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ１０であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ９は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ９は、本明細書に記載されるＸａａＴ１０である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ９は、Ｖ、Ｌ、またはＭｅＧの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ１１であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１０は、１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１０は、本明細書に記載されるＸａａＴ１１である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１０は、ＷまたはＲの残基である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、ＸａａＨであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるか、もしくはそれを含むＸａａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、側鎖は、メチルである。一部の実施形態では、側鎖は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｘａａは、本明細書に記載されるＸａａＴ１０である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｖの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ｖの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、Ａの残基である。一部の実施形態では、Ｘａａは、ＭｅＧ（アミノ基上のメチル）の残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、Ｖであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、Ａであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１１は、ＭｅＧであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１１は、１である。
一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、側鎖が求核剤を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、側鎖が－Ｓ－を含む残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、側鎖がＣの側鎖である残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２は、Ｃの残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、ａ１２は、１である。一部の実施形態では、ａ１２は、１より大きく、最後の残基は、側鎖が本明細書に記載される求核剤（例えば、Ｃ）を含む残基である。一部の実施形態では、（Ｘａａ）ａ１２のＸａａ（例えば、Ｃ末端残基）は、本明細書に記載される別のＸａａ（例えば、（Ｘａａ）ａ１のＸａａ、Ｃ末端残基など）に連結されている。例えば、一部の実施形態では、リンカーにより、Ｃ末端残基がその－Ｓ－を介して、Ｎ末端システインにそのアミノ基を介して、連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。一部の実施形態では、リンカーにより、側鎖が（例えば、Ｃの残基の）－Ｓ－を含む残基が、別の残基のアミノ基に連結される（例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の場合、－Ｃ（Ｏ）－がアミノ基に結合され、－ＣＨ２－が－Ｓ－に結合される）。
例示的な配列およびそのデータには、以下に記載されるものが含まれる：
Figure 2022539258000109

Figure 2022539258000110
一部の実施形態では、標的結合部分または
Figure 2022539258000111

は、上に記載されるもの、および／または表１の化合物において利用されるものである。一部の実施形態で
Figure 2022539258000112

は、
Figure 2022539258000113

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態で
Figure 2022539258000114

は、
Figure 2022539258000115

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、標的結合部分または
Figure 2022539258000116

または－（Ｘａａ）ｙ－は、以下であるペプチドであるか、またはそれを含む：
（１）配列番号１～３４のうちのいずれか１つで表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、
Figure 2022539258000117
Figure 2022539258000118


（２）Ｎ末端のアミノ酸残基がクロロアセチル化（例えば、そのアミノ基で）である、配列番号１～３４のうちのいずれか１つで表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、
（３）配列番号１～３４のうちのいずれか１つのアミノ酸の欠失、付加、置換、もしくは挿入を有するアミノ酸配列を有し、配列番号１～３４のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、
（４）配列番号１～３４のうちのいずれか１つのアミノ酸の欠失、付加、置換、もしくは挿入を有する、配列番号１～３４のうちのいずれか１つによって表されるアミノ酸配列を有し、配列番号１～３４のうちのいずれか１つのＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まず、Ｎ末端のアミノ酸がクロロアセチル化されている（例えば、そのアミノ基での）ポリペプチド、または
（５）ポリペプチドが環化構造を有する、上記（１）～（４）のうちのいずれかに記載のポリペプチド。
一部の実施形態では、標的結合部分または
Figure 2022539258000119

または－（Ｘａａ）ｙ－は、以下であるペプチドであるか、またはそれを含む：
（１）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列：
Ａｌａ Ａｒｇ Ａｈｐ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｂｐｈ Ａｈｐ Ａｓｐ Ｃｙｓ（配列番号１）、
Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ ＭｅＰｈｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｂｐｈ Ｖａｌ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ｃｙｓ（配列番号２）を有するポリペプチド、
（２）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列を有し、Ｎ末端のＡｌａが、クロロアセチル化されたＡｌａであるポリペプチド、
（３）配列番号１または２のうちの１つ以上のアミノ酸の欠失、付加、置換もしくは挿入を有するアミノ酸配列を有し、配列番号１または２のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、
（４）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列を有し、Ｎ末端のＡｌａが、クロロアセチル化されたＡｌａであると共に、配列番号１または２のうちの１つ以上のアミノ酸の欠失、付加、置換もしくは挿入を有する配列番号１または２のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、あるいは
（５）ポリペプチドが環化構造を有する、上記（１）～（４）のうちのいずれかに記載のポリペプチド。
一部の実施形態では、アミノ酸残基、例えば、Ｎ末端のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ）は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－を介してＣｙｓに接続され、－Ｃ（Ｏ）－がＡｌａのアミノ基に結合され、－ＣＨ２－がＣｙｓの－Ｓ－に結合される。一部の実施形態では、ＡｌａなどのＮ末端アミノ酸残基は、好適な条件下で、Ａｌａなどのクロロアセチル化されたアミノ酸残基を、Ｃｙｓの－ＳＨと反応させることによって接続される。
一部の実施形態では、アミノ酸置換は、保存的置換である。一部の実施形態では、置換は、ペプチドおよび／またはタンパク質の構造、特性、および／または活性に著しく影響を及ぼさない。一部の実施形態では、類似の化学的性質を有する側鎖を有するアミノ酸グループの例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン、３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン、４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、およびヒスチジン、６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに７）硫黄含有側鎖：システインおよびメチオニン、が挙げられる。一部の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン－トリプトファン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンから選択される。前述のアミノ酸は、タンパク質性または非タンパク質性アミノ酸であり得る。当業者は、状況に応じて、アミノ酸が、意図された目的に適した他の方法で、構造、特性、活性などに基づいてグループ化され得ることを理解する。一部の実施形態では、本開示は、標的結合部分を提供し、配列番号１～３４のうちの１つによって表されるアミノ酸配列において、１～５個のアミノ酸、好ましくは４個以下、３個以下、２個以下、より好ましくは１個以下のアミノ酸の欠失、置換、挿入、および／もしくは付加を有するアミノ酸配列であるか、またはそれを含み、かつＣＤ３８に結合することができる。
一部の実施形態では、標的結合部分または
Figure 2022539258000120

は、配列番号１～３４のうちの１つによって表される配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的結合部分は、環化構造であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、標的結合部分は、以下のＳ－１～Ｓ－３２（アミノ酸配列の配列番号が示されている）から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩である
Figure 2022539258000121

であるか、またはそれから誘導される：
Figure 2022539258000122

Figure 2022539258000123

Figure 2022539258000124

Figure 2022539258000125

Figure 2022539258000126

Figure 2022539258000127

Figure 2022539258000128

Figure 2022539258000129

Figure 2022539258000130

Figure 2022539258000131

Figure 2022539258000132

Figure 2022539258000133

Figure 2022539258000134

Figure 2022539258000135

Figure 2022539258000136

Figure 2022539258000137

Figure 2022539258000138

Figure 2022539258000139

Figure 2022539258000140

Figure 2022539258000141

Figure 2022539258000142

Figure 2022539258000143

Figure 2022539258000144

Figure 2022539258000145

Figure 2022539258000146

Figure 2022539258000147

Figure 2022539258000148

Figure 2022539258000149

Figure 2022539258000150

Figure 2022539258000151

Figure 2022539258000152
一部の実施形態では、標的結合部分は、以下のＳ－３３～Ｓ－３９（アミノ酸配列の配列番号が示されている）から選択される構造、またはその薬学的に許容される塩である
Figure 2022539258000153

であるか、またはそれから誘導される：
Figure 2022539258000154

Figure 2022539258000155

Figure 2022539258000156

Figure 2022539258000157

Figure 2022539258000158

Figure 2022539258000159

Figure 2022539258000160
なかでも、様々な構造（例えば、Ｓ－１～Ｓ－３９）が様々なアッセイで評価され、ＣＤ３８に結合することが示された。
当業者であれば理解するであろうが、構造（例えばＳ－１～Ｓ－３９）は、本開示によるいくつかの好適な方法を介して、分子の残部（例えば、任意選択的にリンカーを介して抗体結合部分）に接続されてもよい（例えば、特定の側鎖のアミノ基、Ｎ末端、Ｃ末端などの側鎖を介して）。
一部の実施形態では、ペプチド単位、例えば、
Figure 2022539258000161

の構造またはその塩を有する標的結合部分は、別のアミノ酸残基の官能基と反応し得るアミノ酸残基における官能基を含む。一部の実施形態では、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の側鎖の別の官能基と反応して連結を形成し得る官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む（例えば、表Ａ－１、表１などの部分を参照されたい）。一部の実施形態では、あるアミノ酸残基のある官能基が、別のアミノ酸残基の官能基に接続されて、連結（または架橋）を形成する。結合は、ペプチド単位の骨格原子に結合され、骨格原子を含まない。一部の実施形態では、ペプチド単位は、非隣接アミノ酸残基の２つの側鎖によって形成される連結を含む。一部の実施形態では、連結は、２つの非隣接アミノ酸残基の２つの骨格原子に結合される。一部の実施形態では、連結に結合された骨格原子の両方は、炭素原子である。一部の実施形態では、連結は、Ｌｂの構造を有し、Ｌｂは、本開示に記載されるＬａであり、Ｌａは、共有結合ではない。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃｙ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃｙ－を含み、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000162

である。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000163

である。一部の実施形態では、かかるＬａは、あるアミノ酸残基の側鎖の－Ｎ３基、および別のアミノ酸残基の側鎖の－≡－によって形成され得る。一部の実施形態では、連結は、２つのチオール基（例えば、２つのシステイン残基）の接続を介して形成される。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｓ－Ｓ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、連結は、アミノ基（例えば、リジン残基の側鎖の－ＮＨ２）およびカルボン酸基（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の側鎖の－ＣＯＯＨ）の接続を介して形成される。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を含む。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）３－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－を含み、Ｒ’は、Ｒであり、ペプチド骨格上のＲ基と一緒になって、環を形成する（例えば、Ａ－３４）。一部の実施形態では、Ｌａは、－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒ’）－ＣＯ－－（ＣＨ２）２－である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，２－フェニレンである。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000164

である。一部の実施形態では、Ｌａは、
Figure 2022539258000165

である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された二価Ｃ２－２０二価脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された－（ＣＨ２）９－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）９－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－（ＣＨ２）３－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）３－である。
一部の実施形態では、連結に結合された２つのアミノ酸残基は、それらの間の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１５個を超えるアミノ酸残基によって分離されている（連結に結合された２つのアミノ酸残基を除く）。一部の実施形態では、数は、１である。一部の実施形態では、数は、２である。一部の実施形態では、数は、３である。一部の実施形態では、数は、４である。一部の実施形態では、数は、５である。一部の実施形態では、数は、６である。一部の実施形態では、数は、７である。一部の実施形態では、数は、８である。一部の実施形態では、数は、９である。一部の実施形態では、数は、１０である。一部の実施形態では、数は、１１である。一部の実施形態では、数は、１２である。一部の実施形態では、数は、１３である。一部の実施形態では、数は、１４である。一部の実施形態では、数は、１５である。
一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチド単位を含み、抗体結合部分は、任意選択的に、リンカーを介して、ペプチド単位の骨格原子に接続される。一部の実施形態では、標的結合部分は、ペプチド単位を含み、抗体結合部分は、任意選択的に、リンカーを介して、ペプチド単位のアミノ酸残基の側鎖の原子または基を介して、側鎖の原子に接続される。例えば、一部の実施形態では、抗体結合部分は、側鎖の－ＳＨ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－ＮＨ２を介して接続される。
アミノ酸
一部の実施形態では、提供される化合物および薬剤は、例えば、ユニバーサル抗体結合部分、リンカー部分などに１つ以上のアミノ酸部分を含んでもよい。アミノ酸部分は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の部分のいずれかであり得る。一部の実施形態では、アミノ酸は、式Ａ－Ｉの構造：
ＮＨ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯＯＨ、
Ａ－Ｉ
またはその塩を含み、各変数は、本開示に記載のように独立している。一部の実施形態では、アミノ酸残基、例えば、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸のアミノ酸残基は、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、ペプチドの各アミノ酸残基は、独立して、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｌａ１は、共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、Ｌａ２は、－ＣＨ２ＳＣＨ２－である。
一部の実施形態では、Ｌａ２は、共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、Ｌａ１は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌａ１は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－であり、ＣＨ２は、ＮＨ（Ｒａ１）に結合されている。
一部の実施形態では、Ｌａ１は、共有結合であり、Ｌａ２は、共有結合である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）－ＣＨ（Ｒａ２）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）－ＣＨ（Ｒａ３）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ２－ＣＨ（Ｒａ２）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ２－ＣＨ（Ｒａ３）－ＣＯＯＨの化合物である。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－Ｎ（Ｒａ１）－ＣＨ（Ｒａ２）－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－Ｎ（Ｒａ１）－ＣＨ（Ｒａ３）－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒａ２）－ＣＯ－の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒａ３）－ＣＯ－の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｌａは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換されたＣ１－６二価脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｌａは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒａ１は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒａ１は、Ｒであり、Ｒメチルである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の各々は、独立して、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒａ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒａ１は、水素であり、Ｒａ２およびＲａ３のうちの少なくとも１つは水素である。一部の実施形態では、Ｒａ１は、水素であり、Ｒａ２およびＲａ３の一方は水素であり、および他方は水素ではない。一部の実施形態では、Ｒａ２は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒａ３は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒａ２は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、－ＣＨ２－Ｒであり、Ｒａ３は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、－ＣＨ２－Ｒであり、Ｒａ２は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、Ｒであり、Ｒａ３は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、Ｒであり、Ｒａ２は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒａ２は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、Ｃ３－３０脂環式、Ｃ５－３０アリール、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される置換基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、Ｃ６－３０アリールおよび独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、５～３０員のヘテロアリールから選択される置換基である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、標準アミノ酸の側鎖である。
一部の実施形態では、Ｒａ３は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、Ｃ３－３０脂環式、Ｃ５－３０アリール、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される置換基である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、－Ｌａ－Ｒであり、Ｒは、Ｃ６－３０アリールおよび独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、５～３０員のヘテロアリールから選択される置換基である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、標準アミノ酸の側鎖である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒは、環状基である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ３－３０脂環式基である。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された芳香族基であり、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基は、ＸａａＡである。一部の実施形態では、Ｒａ２またはＲａ３は、－ＣＨ２－Ｒであり、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～１４員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022539258000166

である。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、１－ピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、２－ピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、３－ピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022539258000167

である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、－ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉのアミノ酸の化合物およびアミノ酸残基は、ＸａａＮである。
一部の実施形態では、Ｒ’は、ＮＨ２である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基の化合物は、ＸａａＰである。
一部の実施形態では、Ｒａ２またはＲａ３は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるＣ１－２０脂肪族である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基の化合物は、ＸａａＨである。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３のうちの２つ以上は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載される任意選択的に置換された環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒａ１ならびにＲａ２およびＲａ３のうちの１つは、Ｒであり、一緒になって、Ｒａ１が結合している窒素原子以外に追加の環ヘテロ原子を有しない任意選択的に置換された３～６員の環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、プロリンのような５員環である。
一部の実施形態では、Ｒａ２およびＲａ３は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載される任意選択的に置換された３～６員の環を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ２およびＲａ３は、Ｒであり、一緒になって、１つ以上の窒素環原子を有する任意選択的に置換された３～６員の環を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ２およびＲａ３は、Ｒであり、一緒になって、窒素原子である１つの環ヘテロ原子および１つ以下の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～６員環を形成する。一部の実施形態では、環は、飽和環である。
一部の実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、αアミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、βアミノ酸である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、天然アミノ酸である。一部の実施形態では、式Ａ－Ｉの化合物は、非天然アミノ酸である。
一部の実施形態では、アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、またはＦである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、またはＭである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬである。一部の実施形態では、疎水性側鎖は、Ｒであり、Ｒは、Ｃ１－１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１－１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、（Ｓ）－ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、（Ｒ）－ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、疎水性側鎖は、－ＣＨ２Ｒであり、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、１つ以上の炭化水素基で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニルである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、（Ｓ）－ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸は、（Ｒ）－ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）ＣＯＯＨである。
一部の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載される（例えば、生理学的ｐＨにおいて）正に帯電した側鎖を含む。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、その側鎖に塩基性窒素を含む。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ａｒｇである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｌｙｓである。
一部の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載される（例えば、生理学的ｐＨで）負に帯電した側鎖を含む。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、その側鎖に－ＣＯＯＨを含む。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ａｓｐである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｇｌｕである。
一部の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載される芳香族基を含む側鎖を含む。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＨｉｓである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｐｈｅである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｔｙｒである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｔｒｐである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、Ｈｉｓである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、ＮＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）－ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、（Ｓ）－ＮＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）－ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、かかるアミノ酸は、（Ｒ）－ＮＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－４－フェニルフェニル）－ＣＯＯＨである。
一部の実施形態では、アミノ酸は、任意の生物の遺伝暗号において、自然にコードされているかもしくは見出される既知のタンパク質原性アミノ酸、または任意の生物の遺伝暗号において、自然にコードされていないかもしくは見出されない非タンパク原性アミノ酸である。非タンパク質原性アミノ酸の例としては、α，α－二置換アミノ酸（α－メチルアラニンなど）、Ｎ－アルキル－α－アミノ酸およびＮ－アルキル－α－Ｄ－アミノ酸、ならびに主鎖構造が天然型と異なり得るものが挙げられる。かかるアミノ酸の例としては、β－アミノ酸および天然型のものとは異なる側鎖構造を有するアミノ酸（ノルロイシン、ホモヒスチジン、およびヒドロキシプロリンなど）が挙げられる。
一部の実施形態では、アミノ酸は、以下から選択される：
Figure 2022539258000168
標的
一部の実施形態では、本開示は、標的結合部分（例えば、ＡＲＭ化合物）、抗体、および免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）を含む薬剤を、１つ以上の標的を含む所望の標的部位に選択的に誘導するための技術を提供する。当業者には理解されるであろうが、提供される技術は、様々な種類の標的（特に、ＣＤ３８を含むもの）に有用である。
一部の実施形態では、標的は、損傷組織または欠陥組織である。一部の実施形態では、標的は、損傷組織である。一部の実施形態では、標的は、欠陥組織である。一部の実施形態では、標的は、疾患、障害、または状態（例えば、がん、創傷など）に関連している。一部の実施形態では、標的は、腫瘍である。一部の実施形態では、標的は、疾患細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、がん細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、異物である。一部の実施形態では、標的は、感染因子であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、微生物である。一部の実施形態では、標的は、細菌であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、ウイルスであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、ＣＤ３８を含むか、またはそれを発現する。
多くの実施形態では、標的は、疾患、障害、または状態、特に、様々な種類のがんに関連する組織および／または細胞である。一部の実施形態では、標的は、状態、障害、または疾患に関連する細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、標的は、がんに関連する細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、細胞は、ＣＤ３８を含むか、またはそれを発現する。なかでも、本開示は、例えば、動員される抗体（例えば、内因性抗体）およびＡＲＭの使用による免疫細胞を介する免疫系によって、ＣＤ３８を含むかまたは発現するがん細胞を選択的に標的化するために特に有用な技術を提供する。
標的部位は、典型的には、１つ以上の物理的、化学的、および／または生物学的マーカー（例えば、ＣＤ３８）を含み、例えば、提供される化合物の標的結合部分（例えば、ＡＲＭ）によって、抗体および／もしくはその断片ならびに／または免疫細胞を、標的に対して選択的に動員するために利用することができる。
一部の実施形態では、標的部位の細胞は、標的化（例えば、ＣＤ３８）に有用な１つ以上の特徴的薬剤を含む。一部の実施形態では、かかる薬剤は、タンパク質および／またはその断片である。一部の実施形態では、かかる薬剤は、疾患、障害、または状態に関連する抗原である。一部の実施形態では、その標的部位および／または細胞は、提供されるＡＲＭの標的結合部分が結合し得るＣＤ３８を含むおよび／または発現する。
リンカー部分
一部の実施形態では、抗体結合部分は、リンカー部分を介して標的結合部分に任意選択的に接続される。様々な種類のリンカー部分、および／または様々な目的のためのリンカー部分（例えば、抗体－薬物コンジュゲートに利用されるもの）は、本開示に従って利用され得る。
リンカー部分は、二価または多価のいずれかであり得る。一部の実施形態では、リンカー部分は、二価である。一部の実施形態では、リンカーは、多価であり、２つを超える部分を接続する。
一部の実施形態では、リンカー部分は、Ｌである。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合、または二価もしくは多価の任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１－１００基であり、１つ以上の脂肪族、アリール、１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族、１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族、またはそれらの任意の組み合わせを含み、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１－６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、アミノ酸残基、または－［（－Ｏ－Ｃ（Ｒ’）２－Ｃ（Ｒ’）２－）ｎ］－（式中、ｎは、１～２０である）で置換される。一部の実施形態では、各アミノ酸残基は、独立して、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基またはその塩である。一部の実施形態では、各アミノ酸残基は、独立して、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－またはその塩形態の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｌは、２価である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－１００脂肪族および１～５０個のヘテロ原子を有するＣ１－１００ヘテロ脂肪族から選択される二価または任意選択的に置換された直鎖または分岐基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１－６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、アミノ酸、または－［（－Ｏ－Ｃ（Ｒ’）２－Ｃ（Ｒ’）２－）ｎ］－で置換される。
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択的に置換された直鎖または分枝Ｃ１－１００脂肪族基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、置換される。一部の実施形態では、Ｌは、任意選択的に置換された直鎖または分枝Ｃ６－１００アリール脂肪族基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、置換される。一部の実施形態では、Ｌは、１～２０個のヘテロ原子を有する、２価の任意選択的に置換された直鎖または分枝Ｃ５－１００ヘテロアリール脂肪族基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、置換される。一部の実施形態では、Ｌは、１～２０個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された直鎖または分枝Ｃ１－１００ヘテロ脂肪族基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、置換される。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）のポリエチレングリコール単位であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分は、－（ＣＲ２ＣＲ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含み、Ｒおよびｎの各々は、独立して、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、リンカー部分は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含み、ｎは、独立して、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－で置換される。一部の実施形態では、Ｌの２つ以上のメチエレン単位は、独立して、－（ＣＲ２ＣＲ２Ｏ）ｎ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－で置換される。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。一部の実施形態では、ｎは、１１である。一部の実施形態では、ｎは、１２である。一部の実施形態では、ｎは、１３である。一部の実施形態では、ｎは、１４である。一部の実施形態では、ｎは、１５である。一部の実施形態では、ｎは、１６である。一部の実施形態では、ｎは、１７である。一部の実施形態では、ｎは、１８である。一部の実施形態では、ｎは、１９である。一部の実施形態では、ｎは、２０である。
一部の実施形態では、Ｌなどのリンカー部分の－（ＣＲ２ＣＲ２Ｏ）－単位の数、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－単位の数は、少なくとも約１～２０、２～２０、３～３０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、または約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０である。一部の実施形態では、それは約または少なくとも約１である。一部の実施形態では、約または少なくとも約２である。一部の実施形態では、約または少なくとも約３である。一部の実施形態では、約または少なくとも約４である。一部の実施形態では、約または少なくとも約５である。一部の実施形態では、約または少なくとも約６である。一部の実施形態では、約または少なくとも約７である。一部の実施形態では、約または少なくとも約８である。一部の実施形態では、約または少なくとも約９である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１０である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１１である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１２である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１３である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１４である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１５である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１６である。一部の実施形態では、または少なくとも約１７である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１８である。一部の実施形態では、約または少なくとも約１９である。一部の実施形態では、約または少なくとも約２０である。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、本明細書に記載される１つ以上の－（ＣＲ２ＣＲ２Ｏ）ｎ－および／または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、ならびに１つ以上のアミノ酸残基を含む。
一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000169

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000170

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000171

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000172

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000173

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000174

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000175

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000176

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000177

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー部分（すなわち、Ｌ）は、
Figure 2022539258000178

であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）のアミノ酸残基であるか、またはそれを含む。本開示で使用する場合、「１つ以上」は、１～１００、１～５０、１～４０、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０、またはそれ以上であり得る。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、アミノ酸残基で置換される。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、アミノ酸残基で置換され、アミノ酸残基は、式Ａ－Ｉのアミノ酸の残基またはその塩である。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、アミノ酸残基で置換され、各アミノ酸残基は、独立して、－Ｎ（Ｒａ１）－Ｌａ１－Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）－Ｌａ２－ＣＯ－またはその塩形態の構造を有する。一部の実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、グリシンである。一部の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、β－アラニンである。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’－またはその塩形態の構造を有し、ｎは、０～２０（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｒ’は、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、０～１２である。一部の実施形態では、ｎは、１～１２である。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。
一部の実施形態では、リンカー部分は、他の部分との接続に利用され得る１つ以上の部分（例えば、アミノ、カルボニルなど）を含む。一部の実施形態では、リンカー部分は、１つ以上の－ＮＲ’－を含み、Ｒ’は、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、－ＮＲ’－は、溶解性を改善する。一部の実施形態では、－ＮＲ’－は、別の部分への接続点として機能する。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－ＮＲ’－で置換され、Ｒ’は、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、部分との接続のために利用され得る－Ｃ（Ｏ）－基を含む。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｏ）－で置換される。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、部分との接続のために利用され得る－ＮＲ’－基を含む。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｎ（Ｒ’）－で置換される。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－基を含み、部分との接続のために利用することができる。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－で置換される。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、－Ｃ（Ｒ’）２－基を含む。一部の実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－で置換される。一部の実施形態では、－Ｃ（Ｒ’）２－は、－ＣＨＲ’－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）２ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－ＣＯＯＨである。
一部の実施形態では、リンカー部分は、１つ以上の環部分であるか、またはそれを含み、例えば、Ｌの１つ以上のメチレン単位が、－Ｃｙ－で置換される。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、アリール環を含む。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、ヘテロアリール環を含む。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、脂肪族環を含む。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、ヘテロシクリル環を含む。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、多環式環を含む。一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）の環は、３～２０員である。一部の実施形態では、環は、５員である。一部の実施形態では、環は、６員である。一部の実施形態では、リンカーの環は、異なる部分を一緒に連結するために利用される環化付加反応（例えば、クリック化学、およびそのバリアント）の生成物である。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、
Figure 2022539258000179

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｌのメチレン単位は、
Figure 2022539258000180

で置換される。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000181

である。
一部の実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、－Ｃｙ－であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｌのメチレン単位は、－Ｃｙ－で置換される。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000182

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000183

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000184

である。
一部の実施形態では、提供される薬剤（例えば、表１の化合物）のリンカー部分（例えば、Ｌ）は、
Figure 2022539258000185

を含む。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000186

は、その構造の
Figure 2022539258000187

である。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000188

である。一部の実施形態では、
Figure 2022539258000189

である。
一部の実施形態では、リンカー部分は、表１に記載される通りである。さらなるリンカー部分としては、例えば、Ｌ２に関して記載されているものが挙げられる。一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ１である。一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ２である。一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ３である。一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬｂである。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022539258000190

である。
一部の実施形態では、リンカーは、１つ以上のアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、
Figure 2022539258000191

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカーは、
Figure 2022539258000192

であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカーは、Ｇｌｙ残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカーは、－（Ｇｌｙ）ｎ－であるか、またはそれを含み、ｎは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、ｎは、１～１０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－であるか、またはそれを含む。理論によって制限されることを意図するものではないが、一部の実施形態では、アミノ酸残基を含むリンカーは、１つ以上の特性および／または活性を促進、促進および／または増強することができる、様々な部分の剛性および／または配向を提供し得る。
一部の実施形態では、リンカーは、Ｎ末端残基を介して（例えば、アミノ基を介して）またはＣ末端アミノ酸残基を介して（例えば、－ＣＯＯＨ基を介して）、部分（例えば、標的結合部分または抗体結合部分）に接続する。一部の実施形態では、リンカーは、側鎖を介して部分に接続する。
一部の実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ）は、二価の任意選択的に置換されたＣ１－２０脂肪族基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ）は、二価の任意選択的に置換されたＣ１－２０アルキレン基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、二価基は、直鎖である。一部の実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ）は、直鎖－（ＣＨ２）ｎ－であるか、またはそれを含み、ｎは、１～２０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）である。一部の実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ）は、ＮＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたはその塩の構造を有するアミノ酸の残基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ）は、－ＮＲ’－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－またはその塩形態であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。一部の実施形態では、本明細書で実証されるように、リンカーは、アルブミン結合部分を含む。
一部の実施形態では、本明細書で使用される場合（例えば、様々な部分において）、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。一部の実施形態では、ｎは、１１である。一部の実施形態では、ｎは、１２である。一部の実施形態では、ｎは、１３である。一部の実施形態では、ｎは、１４である。一部の実施形態では、ｎは、１５である。一部の実施形態では、ｎは、１６である。一部の実施形態では、ｎは、１７である。一部の実施形態では、ｎは、１８である。一部の実施形態では、ｎは、１９である。一部の実施形態では、ｎは、２０である。
一部の実施形態では、リンカーは、例えば、表１において、提供される化合物の２つの環状ペプチド部分間の部分、またはその断片であるか、またはそれを含む。
変数の特定の実施形態
例として、変数の例示的な実施形態は、本開示全体を通して説明される。当業者に理解されるように、異なる変数についての実施形態を任意選択的に組み合わせてもよい。
上で定義され、本明細書に記載されるように、ＡＢＴは、本明細書に記載される抗体結合部分である。一部の実施形態では、ＡＢＴは、以下の表１に示されるものから選択される化合物のＡＢＴである。一部の実施形態では、ＡＢＴは、表Ａ－１から選択される部分である。一部の実施形態では、ＡＢＴは、表１に記載される部分である。
一部の実施形態では、Ｌは、１つ以上の抗体結合部分を１つ以上の標的結合部分と連結する、二価または多価のリンカー部分である。一部の実施形態では、Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続する二価リンカー部分である。一部の実施形態では、Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続する多価リンカー部分である。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の表１に示されるものから選択される化合物のリンカー部分である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、ＴＢＴは、本明細書に記載される標的結合部分である。
一部の実施形態では、ＴＢＴは、以下の表１に示されるものから選択される化合物の標的結合部分である。一部の実施形態では、ＴＢＴは、表Ｔ－１から選択される部分である。一部の実施形態では、ＴＢＴは、表１に記載される部分である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５の各々は、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基であり、あるいはＲ１およびＲ１’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、Ｒ３およびＲ３’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、同じ炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成し、あるいは、２つのＲ５基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、Ｃ１－１０二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を形成し、その鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換された３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換された８～１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000193

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000194

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000195

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000196

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000197

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000198

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000199

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000200

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000201

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000202

である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000203

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000204

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000205

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000206

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000207

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000208

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000209

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000210

である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000211

である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022539258000212

である。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ１である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ１である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ１である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された８～１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000213

である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000214

である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000215

である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000216

である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000217

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000218

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000219

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000220

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000221

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022539258000222

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ３’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ３’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ２である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換された３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換された８～１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000223

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000224

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000225

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000226

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000227

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000228

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000229

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000230

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000231

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000232

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000233

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000234

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000235

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000236

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000237

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000238

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000239

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000240

である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000241

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000242

である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000243

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000244

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000245

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000246

である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000247

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000248

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000249

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000250

である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000251

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000252

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000253

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000254

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000255

である。一部の実施形態では、Ｒ４は、５
Figure 2022539258000256

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000257

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000258

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000259

である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022539258000260

である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022539258000261

であり、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022539258000262

であり、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する。
一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ５’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ５’は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、Ｃ１－１０の二価の直鎖もしくは分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖を形成し、鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルである。
一部の実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000263

を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000264

を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000265

を形成する。一部の実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000266

を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ５である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ５である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ５である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、Ｃ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ５’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ５’は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ５’は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５’は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５’は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ５’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、水素、もしくはＣ１－４脂肪族であるか、あるいはＲ２およびＲ１は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し、Ｒ４およびＲ３は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し、またはＲ６基およびその隣接するＲ５基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ１は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ１は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000267

を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ１は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000268

を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000269

を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000270

を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６基およびその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６基およびその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000271

を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６基およびその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000272

を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ１’である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ１’である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ１’である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ３’である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ３’である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ３’である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ２である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ２である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ２である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載のＲ４である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ４である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ４である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ６である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ６である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ６である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ１は、
Figure 2022539258000273

を接続する三価リンカー部分である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000274

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000275

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000276

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000277

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000278

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000279

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000280

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000281

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000282

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000283

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000284

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000285

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000286

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000287

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000288

である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000289

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000290

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000291

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000292

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000293

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000294

である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022539258000295

である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ２は、共有結合であるか、またはＣ１－１０の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022539258000296

または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１－１０の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～３個のメチレン単位は、独立して、かつ任意選択的に、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022539258000297

または－Ｃｙ１－で置換され、各－Ｃｙ１－は、独立して、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレニルである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000298

である。一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000299

である。一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000300

である。一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000301

である。一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000302

である。一部の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022539258000303

である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ２である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、ＴＢＴは、標的結合部分である。
一部の実施形態では、ＴＢＴは、標的結合部分である。
一部の実施形態では、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000304

である。一部の実施形態では、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000305

である。
一部の実施形態では、ＴＢＴは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。
一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。
一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７の各々は、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは同じ炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、任意選択的に、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式炭素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香族環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意選択的に置換された基である。一部の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に置換された３～８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に置換された８～１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ７は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ７は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ７は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000306

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000307

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000308

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000309

である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000310

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000311

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000312

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000313

である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000314

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000315

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000316

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000317

である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000318

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000319

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000320

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000321

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000322

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000323

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000324

である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022539258000325

である。
一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、それらの介在する炭素原子と一緒になって、３～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、それらの介在する炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和のスピロ環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ７は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７’の各々は、独立して、水素またはＣ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ７’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、イソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ７’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ８の各々は、独立して、水素もしくはＣ１－４脂肪族であるか、またはＲ８基およびその隣接するＲ７基は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ８は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ８は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８基およびその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ８基およびその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000326

を形成する。一部の実施形態では、Ｒ８基およびその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって、
Figure 2022539258000327

を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ８は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ９は、水素、Ｃ１－３脂肪族、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ９は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ９は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｅｔである。一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ７である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ７である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ７である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ７’である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ７’である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ７’である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ８である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ８である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ８である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ８’である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ８’である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ８’である。一部の実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ９である。一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ９である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ９である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ３は、ＴＢＴと
Figure 2022539258000328

を接続する二価リンカー部分である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、ＴＢＴと
Figure 2022539258000329

を接続する二価リンカー部分である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000330

である。一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000331

である。一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000332

である。一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000333

である。一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000334

である。一部の実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022539258000335

である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の表１に示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ３である。
上で定義され、本明細書に記載されるように、ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、ｏは、１である。一部の実施形態では、ｏは、２である。一部の実施形態では、ｏは、３である。一部の実施形態では、ｏは、４である。一部の実施形態では、ｏは、５である。一部の実施形態では、ｏは、６である。一部の実施形態では、ｏは、７である。一部の実施形態では、ｏは、８である。一部の実施形態では、ｏは、９である。一部の実施形態では、ｏは、１０である。
一部の実施形態では、ｏは、以下の表１に示されるものから選択される。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000336

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000337

であり、それによって、式ＩＩ－ａの化合物：
Figure 2022539258000338

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000339

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000340

であり、それによって、式ＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022539258000341

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000342

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000343

であり、それによって、式ＩＩ－ｃの化合物：
Figure 2022539258000344

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000345

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000346

であり、それによって、式ＩＩ－ｄの化合物：
Figure 2022539258000347

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000348

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000349

であり、それによって、式ＩＩ－ｅの化合物：
Figure 2022539258000350

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｌ２は、
Figure 2022539258000351

であり、ＴＢＴは、
Figure 2022539258000352

であり、それによって、式ＩＩ－ｆの化合物：
Figure 2022539258000353

またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、およびｍの各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒａ１は、本開示に記載されるＲである。一部の実施形態では、Ｒａ１は、任意選択的に置換されたＣ１－４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒａ１は、任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｌａ１は、本開示に記載されるＬａである。一部の実施形態では、Ｌａ１は、共有結合である。
一部の実施形態では、Ｌａ２は、本開示に記載されるＬａである。一部の実施形態では、Ｌａ２は、共有結合である。
一部の実施形態では、ＬＴは、本明細書に記載されるＬａである。一部の実施形態では、ＬＴは、本明細書に記載されるＬである。一部の実施形態では、ＬＴは、共有結合である。一部の実施形態では、ＬＴは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、ＬＴは、側鎖の－Ｓ－を（例えば、－ＣＨ２を介して）、アミノ酸残基のアミノ基と（例えば、－Ｃ（Ｏ）－を介して）連結する。
一部の実施形態では、Ｌａは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ１０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換される。一部の実施形態では、Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５脂肪族、または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換される。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された二価Ｃ１－Ｃ５脂肪族であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換される。一部の実施形態では、Ｌａは、任意選択的に置換された二価のＣ１－Ｃ５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｌａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価のＣ１－Ｃ５ヘテロ脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲである。一部の実施形態では、Ｒａ２は、天然アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲである。一部の実施形態では、Ｒａ３は、天然アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａのうちの１つは、水素である。一部の実施形態では、Ｒａ２および／またはＲａ３は、Ｒであり、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－８脂肪族またはアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２－８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ２－８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された分枝Ｃ２－８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、分枝Ｃ２－８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された－ＣＨ２－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、４－フェニルフェニル－ＣＨ２－である。
一部の実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される。一部の実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される任意選択的に置換された二価基である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、例えば、ＲおよびＣｙＬの場合、本開示に記載される任意選択的に置換された環であるが、二価である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、単環式である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、二環式である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、多環式である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、飽和である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、部分不飽和である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、芳香族である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、飽和単環式部分を含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、部分不飽単環式部分を含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、芳香族単環式部分を含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、飽和部分、部分不飽和部分、および／または芳香族環状部分の組み合わせを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、３員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、４員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、５員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、６員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、７員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、８員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、９員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１０員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１１員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１２員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１３員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１４員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１５員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１６員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１７員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１８員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１９員環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、２０員環であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価のＣ３－２０脂環式環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価の飽和Ｃ３－２０脂環式環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価の部分不飽和Ｃ３－２０脂環式環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、例えば、Ｒについての脂環式の実施形態では、－Ｃｙ－Ｈは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換された脂環式である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたＣ６－２０アリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，２－フェニレンであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，３－フェニレンであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，４－フェニレンであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価のナフタレン環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、例えば、Ｒがアリールの実施形態では、－Ｃｙ－Ｈは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたアリールである。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の５～２０員のヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の５～２０員のヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員ヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員ヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員ヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員のヘテロアリール環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、例えば、Ｒがヘテロアリールの実施形態では、－Ｃｙ－Ｈは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000354

である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の３～２０員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の３～２０員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の３～６員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、独立して酸素、窒素、硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された２価の５～６員のヘテロシクリル環であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価の飽和ヘテロシクリル基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価の部分不飽和ヘテロシクリル基であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、例えば、Ｒがヘテロシクリルの実施形態では、－Ｃｙ－Ｈは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000355

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000356

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000357

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000358

である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022539258000359

である。
一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、各Ｘａａは、独立して、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。
一部の実施形態では、ｔは、０である。一部の実施形態では、ｔは、１～５０である。一部の実施形態では、ｔは、本開示に記載されるｚである。
一部の実施形態では、ｙは、１である。一部の実施形態では、ｙは、２である。一部の実施形態では、ｙは、３である。一部の実施形態では、ｙは、４である。一部の実施形態では、ｙは、５である。一部の実施形態では、ｙは、６である。一部の実施形態では、ｙは、７である。一部の実施形態では、ｙは、８である。一部の実施形態では、ｙは、９である。一部の実施形態では、ｙは、１０である。一部の実施形態では、ｙは、１１である。一部の実施形態では、ｙは、１２である。一部の実施形態では、ｙは、１３である。一部の実施形態では、ｙは、１４である。一部の実施形態では、ｙは、１５である。一部の実施形態では、ｙは、１６である。一部の実施形態では、ｙは、１７である。一部の実施形態では、ｙは、１８である。一部の実施形態では、ｙは、１９である。一部の実施形態では、ｙは、２０である。一部の実施形態では、ｙは、２０超である。
一部の実施形態では、ｚは、１である。一部の実施形態では、ｚは、２である。一部の実施形態では、ｚは、３である。一部の実施形態では、ｚは、４である。一部の実施形態では、ｚは、５である。一部の実施形態では、ｚは、６である。一部の実施形態では、ｚは、７である。一部の実施形態では、ｚは、８である。一部の実施形態では、ｚは、９である。一部の実施形態では、ｚは、１０である。一部の実施形態では、ｚは、１１である。一部の実施形態では、ｚは、１２である。一部の実施形態では、ｚは、１３である。一部の実施形態では、ｚは、１４である。一部の実施形態では、ｚは、１５である。一部の実施形態では、ｚは、１６である。一部の実施形態では、ｚは、１７である。一部の実施形態では、ｚは、１８である。一部の実施形態では、ｚは、１９である。一部の実施形態では、ｚは、２０である。一部の実施形態では、ｚは、２０超である。
一部の実施形態では、Ｒｃは、本開示に記載されるＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｃは、本開示に記載されるＲである。一部の実施形態では、Ｒｃは、－Ｎ（Ｒ’）２であり、各Ｒ’は、独立して、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒｃは、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒｃは、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒｃは、－Ｈである。
一部の実施形態では、ａは、１である。一部の実施形態では、ａは、２～１００である。一部の実施形態では、ａは、５である。一部の実施形態では、ａは、１０である。一部の実施形態では、ａは、２０である。一部の実施形態では、ａは、５０である。
一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、ｂは、２～１００である。一部の実施形態では、ｂは、５である。一部の実施形態では、ｂは、１０である。一部の実施形態では、ｂは、２０である。一部の実施形態では、ｂは、５０である。
一部の実施形態では、ａ１は、０である。一部の実施形態では、ａ１は、１である。
一部の実施形態では、ａ２は、０である。一部の実施形態では、ａ２は、１である。
一部の実施形態では、Ｌｂは、本開示に記載されるＬａである。一部の実施形態では、Ｌｂは、－Ｃｙ－を含む。一部の実施形態では、Ｌｂは、二重結合を含む。一部の実施形態では、Ｌｂは、－Ｓ－を含む。一部の実施形態では、Ｌｂは、－Ｓ－Ｓ－を含む。一部の実施形態では、Ｌｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－を含む。
一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒは、本開示に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたＣ１－２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたＣ６－２０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたＣ６－２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換されたＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換された５～２０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒであり、Ｒは、本開示に記載されるように、任意選択的に置換された３～２０員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、２つ以上のＲ’は、Ｒであり、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって、本開示に記載されるように、任意選択的に置換された環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、または、Ｃ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、または、Ｃ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、または、Ｃ１－２０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－２０アリール、Ｃ６－２０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
一部の実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－２０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－２０アリール、Ｃ６－２０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員の複素環から選択される任意選択的に置換された基である。
一部の実施形態では、Ｒは、水素であるか、またはＣ１－２０脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、８～１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択的に置換された基である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－３０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－２０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－１５脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、または、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、－（ＣＨ２）２ＣＮである。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ３－３０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ３－２０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ３－１０脂環式である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された３～３０員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された３員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された４員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された５員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された６員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された７員の飽和または部分不飽和の炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒは、環構造（例えば、脂環式、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールなど）であるか、またはそれを含む場合、環構造は、単環式、二環式、または多環式であり得る。一部の実施形態では、Ｒは、単環式構造であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｒは、二環式構造であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、Ｒは、多環式構造であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ１－３０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、またはケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有し、任意選択的に、窒素、硫黄、リン、またはセレンの１つ以上の酸化形態を含む、任意選択的に置換されたＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して、
Figure 2022539258000360

、－Ｎ＝、≡Ｎ、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、＝Ｏ、
Figure 2022539258000361

から選択される１～１０個の基を含む任意選択的に置換されたＣ１－３０ヘテロ脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ６－３０アリールである。一部の実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、置換フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された８～１０員の二環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された８～１０員の二環式の飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された８～１０員の二環式の部分不飽和環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された８～１０員の二環式のアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換ナフチルである。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０員のヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換された５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていない５～６員の単環式のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換された５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていない５～６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、またはチエニルである。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される２つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、１つの窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される３つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される４つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、１～４個の窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、１～３個の窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１～２個の窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、４つの窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、３つの窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２つの窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、１つの窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された８～１０員の二環式のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５，６－縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６，６－縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～３０員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～３０員の複素環である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていない３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～７員の部分不飽和の単環式環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の部分不飽和の単環式環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員の部分不飽和の単環式環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員の部分不飽和の単環式環である。特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された７員の部分不飽和の単環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１つのヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された７員の複素環である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員の飽和または部分不飽和の複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された７員の飽和または部分不飽和の複素環である。
特定の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員の部分不飽和の単環式環である。特定の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された７～１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５，６－縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ６－３０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ６－２０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ６－１０アリール脂肪族である。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０、または１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール部分は、任意選択的に置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されたＣ６－１０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、独立して酸素、窒素、および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ６－１０アリールヘテロ脂肪族である。
一部の実施形態では、２つのＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成する。一部の実施形態では、－Ｃ＝Ｏが形成される。一部の実施形態では、－Ｃ＝Ｃ－が形成される。一部の実施形態では、－Ｃ≡Ｃ－が形成される。
一部の実施形態では、同一の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同一の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同一の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、同一の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～６員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、同一の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～５員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。
一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された、３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～６員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に、独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～５員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ基のヘテロ原子、または２つ以上のＲ基が一緒になることによって形成される構造のヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される。一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０員である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和している。一部の実施形態では、形成される環は、部分飽和である。一部の実施形態では、形成される環は、芳香族である。一部の実施形態では、形成された環は、飽和環、部分飽和環、または芳香族環の部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の芳香族環原子を含む。一部の実施形態では、形成されるものは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個以下の芳香環原子を含む。一部の実施形態では、芳香族環原子は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
一部の実施形態では、２つ以上のＲ基（または、ＲおよびＲであり得る可変部から選択される２つ以上の基）が一緒になることによって形成される環は、Ｒについて記載されているように、Ｃ３－３０脂環式、Ｃ６－３０アリール、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、または独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルであるが、二価または多価である。
例示的な化合物を以下の表１に示す。
Figure 2022539258000362

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Figure 2022539258000402

Figure 2022539258000403

Figure 2022539258000404
一部の実施形態では、本開示は、上記の表１に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－５またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－６またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－７またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－８またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－９またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１０またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１１またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１２またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１３またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１４またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１５またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１６またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１７またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１８またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１９またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２４またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２５またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２６またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２７またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２８またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２９またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３０またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３１またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３２またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３３またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３４またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３５またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３６またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３７またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３８またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－３９またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４０またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４１またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４２またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４３またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４４またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４５またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４６またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－４７またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４．本発明の化合物を提供するための一般的な方法
本開示の化合物は、一般に、類似化合物について当業者に既知の合成方法および／または半合成方法、ならびに本明細書の実施例に詳細に記載される方法によって調製または単離することができる。
一部の実施形態では、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が示され、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた好適であり、かつ企図されることを理解するであろう。かかる群および変換については、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されている（これらの各々の全体が、参照により本明細書に援用される）。
一部の実施形態では、脱離基には、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロシル酸塩、ノシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩）、ジアゾニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、酸素保護基は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は、当該技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む（その全体が、参照により本明細書に援用される）。好適なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。かかるエステルの例としては、ホルメート、アセテート、カーボネート、およびスルホネートが挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバル酸塩（トリメチルアセチル）、クロトン酸塩、４－メトキシ－クロトン酸塩、安息香酸塩、ｐ－ベニル安息香酸塩、２，４，６－トリメチル安息香酸塩、炭酸塩（例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジル）が挙げられる。かかるシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２－メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどの酢酸が挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ－ニトロベンジルエーテル、ｐ－ニトロベンジルエーテル、ｐ－ハロベンジルエーテル、２，６－ジクロロベンジルエーテル、ｐ－シアノベンジルエーテル、および２－および４－ピコリルエーテルが挙げられる。
アミノ保護基は当該技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む（その全体が、参照により本明細書に援用される）。好適なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれるが、これらに限定されない。かかる基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
当業者は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物が、１つ以上の立体中心を含んでもよく、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在してもよいことを理解するであろう。当業者はまた、これらに限定されないが、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、速度論的酵素的光学分割（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼ）、およびエナンチオ濃縮（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）試薬を使用した共有結合ジアステレオマー誘導体の形成を含む、それらの化合物の立体化学的に濃縮されたまたは立体化学的に純粋な異性体を得るための、異性体の分離のための多くの方法が、当該技術分野で既知であることを理解するであろう。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン、およびニトリルなどの本開示の化合物に存在する様々な官能基が、これらに限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和を含む、当該技術分野で周知の技術によって相互変換され得ることを理解するであろう。“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（その全体が、参照により本明細書に援用される）。このような相互変換は、前述の技術のうちの１つ以上を必要とする場合があり、本開示の化合物を合成するための特定の方法は、以下の実施例に記載されている。
一部の実施形態では、本開示は、ＡＲＭの調製に有用な化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、環化付加反応、例えば、クリック化学またはそのバリアントを介したＡＲＭ分子の構築に有用な化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ：
Figure 2022539258000405

の構造を有する化合物、またはその塩を提供し、式中、
ＡＢＴは、抗体結合部分であり、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ｒｄは、反応性基であるか、または反応性基を含み、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式基、二環式基、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、ならびに独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、独立して酸素、窒素、硫黄、リン、およびケイ素から選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員環の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
当業者によって理解され、本明細書で実証されるように、様々な反応性基を、本開示に従って利用することができる。例えば、一部の実施形態では、Ｒｄは、－Ｌａ－Ｒ’であり、Ｒｄは、－Ｃ≡Ｃ－または－Ｎ３を含み、かかるＲｄは、なかでも、クリック化学反応に有用である。
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ－ａの化合物：
Figure 2022539258000406

またはその塩を提供し、式中、各変数は、独立して、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ－ｂの化合物：
Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－Ｌ－Ｒｄ、
ＩＶ－ｂ
またはその塩を提供し、式中、各変数は、独立して、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ－ｃの化合物：
Figure 2022539258000407

またはその塩を提供し、式中、各変数は、独立して、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、式ＩＶ－ｄの化合物：
Figure 2022539258000408

またはその塩を提供し、式中、各変数は、独立して、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、本開示は式Ｖの化合物：
Figure 2022539258000409

またはその塩を提供し、式中、各変数は、独立して、本開示に記載される通りである。
一部の実施形態では、
Figure 2022539258000410

は、本明細書に記載される
Figure 2022539258000411

である。一部の実施形態では、標的結合部分は、ＣＤ３８に結合する。
一部の実施形態では、本開示は、方法を提供し、
ａ）本明細書に記載される標的結合部分および第１の反応性基を含む第１の化合物を提供することと、
ｂ）本明細書に記載される抗体結合部分および第２の反応性基を含む第２の化合物を提供することと、
ｃ）第１の反応性基を第２の反応性基と反応させて、標的結合部分および抗体結合部分が共有結合的に連結されるようにすることと、を含む。
一部の実施形態では、第１の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、またはＩＶ－ｄ、またはその塩である。一部の実施形態では、第２の化合物は、式Ｖまたはその塩である。
一部の実施形態では、本開示は、化合物を調製するための方法を提供し、
化合物が第１の反応性部分を含む、式ＩＶ、ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、もしくはＩＶ－ｄの第１の化合物、またはその塩を提供することと、
第２の反応性部分またはその塩を含む、式Ｖの第２の化合物を提供することと、
第１の化合物を第２の化合物と反応させることであって、第１の反応性部分を第２の反応部分と反応させて、第１の化合物および第２の化合物を連結する、反応させることと、を含む。
本開示に従って、様々な反応性部分および反応を利用することができる。例えば、一部の実施形態では、反応は、アミデート反応であり、第１の反応性部分（例えば、Ｒｄ）および第２の反応性部分（例えば、Ｒｄ）の一方は、活性化カルボン酸であるか、またはそれを含み（例えば、
Figure 2022539258000412

であるか、またはそれを含み）、他方は、アミノ基であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、本開示は、化合物を調製するための方法を提供し、
化合物が第１の反応性部分を含む、式ＩＶ、ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、もしくはＩＶ－ｄの第１の化合物、またはその塩を提供することと、
第２の反応性部分またはその塩を含む、式Ｖの第２の化合物を提供することと、
第１の化合物を第２の化合物と反応させることであって、環化付加反応により、第１の反応性部分を第２の反応部分と反応させる、反応させることと、を含む。
本開示に従って、多くの環化付加反応を利用することができる。一部の実施形態では、環化付加化反応は、［４＋２］反応である。一部の実施形態では、環化付加化反応は、［３＋２］反応である。一部の実施形態では、［３＋２］反応は、クリック化学反応である。一部の実施形態では、第１の反応性部分は、－Ｃ≡Ｃ－であり、第２の反応性部分は、－Ｎ３である。一部の実施形態では、第１の反応性部分は、－Ｎ３であり、第２の反応性部分は、－Ｃ≡Ｃ－である。
一部の実施形態では、提供される技術（例えば、化合物、薬剤など）は、ペプチド部分であるか、またはそれを含む。当業者は、様々なペプチド合成技術が容易に入手可能であり、本開示に従って利用することができることを理解する。
本開示に従って、様々な技術が利用可能であり、提供される技術、例えば、提供される化合物の特性および／または活性（例えば、ＣＤ３８結合、免疫活性の動員、ＡＤＣＣなど）を評価するために利用することができる。特定の有用な技術は、実施例に記載されている。
５．使用、製剤化、および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、組成物を提供し、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む。一部の実施形態では、本開示は、薬学的組成物を提供し、本開示の化合物（例えば、ＡＲＭ）と、薬学的に許容される担体と、を含む。一部の実施形態では、本開示は、薬学的組成物を提供し、治療有効量の本開示の化合物（例えば、ＡＲＭ）と、薬学的に許容される担体と、を含む。一部の実施形態では、組成物中の化合物の量は、抗体を、標的に、例えば、疾患細胞（例えば、がん細胞）に、選択的に誘導し、かつ／または抗体指向性活性（例えば、細胞傷害性などの細胞媒介性免疫）を誘導するのに有効である。特定の実施形態では、組成物中の化合物の量は、生体試料中または対象（例えば、がん患者）において、抗体を、ＣＤ３８を発現するがん細胞に、選択的に誘導し、抗体指向性活性（例えば、細胞媒介性細胞傷害性を誘導するのに有効な量である。特定の実施形態では、組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルである。薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、または羊毛脂が挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、もしくは他の誘導体であり、レシピエントに投与されると、化合物、または活性代謝産物、またはその残基を、いずれか直接的にまたは間接的に提供することができる。
組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側的に、膣的に、または埋込型リザーバー介して投与し得る。一部の実施形態では、非経口投与は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。一部の実施形態では、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
一部の実施形態では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、無刺激性固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンで、天然の薬学的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性の溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に使用される長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤）を含んでいてもよい。製剤化の目的のために、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生物学的利用能促進剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も使用することができ、薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される。
薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液、または溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加してもよい。
一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。一部の実施形態では、これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体である（したがって、薬物を放出するために直腸内で融解する）好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる）、局所投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々について容易に調製される。
下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤において行われ得る。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用のために、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏中で製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適なローションまたはクリーム中で製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科用に、薬学的に許容される組成物は、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、製剤化することができる。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤化することができる。
薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは鼻吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製され得る。
一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、食品とともに投与される。
単一の剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。一部の実施形態では、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が投与され得るように製剤化される。
また、任意の特定の患者に対する特定の用量および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬物併用、ならびに治療医の判断および治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することを理解されたい。組成物中の本開示の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、概して、抗体を、標的、特に、疾患細胞（例えば、がん細胞）などのＣＤ３８を発現するかもしくはそれを含む標的に、選択的に誘導し、かつ／または抗体指向性活性、例えば、細胞媒介性免疫応答（例えば、細胞傷害性）を誘導するのに有用である。
一部の実施形態では、本開示は、標的を、提供される薬剤、化合物、または組成物と接触させることを含む、標的に、抗体（例えば、内因性抗体）を動員するための方法を提供する。一部の実施形態では、動員される抗体は、１つ以上の内因性抗体を含む。一部の実施形態では、動員される抗体は、１つ以上の抗原に対する特異性を有する。一部の実施形態では、動員される抗体は、１つ以上のペプチド抗原またはタンパク質に対する特異性を有する。一部の実施形態では、動員される抗体は、それらが同じ抗原またはタンパク質に対する抗体ではないという点において、不均一である。
一部の実施形態では、本開示は、標的を、提供される薬剤、化合物、または組成物と接触させることを含む、標的に、免疫細胞を動員するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、標的を、提供される薬剤、化合物、または組成物と接触させることを含む、標的に対して、１つ以上の免疫系の活性を誘発、生成、促進、および／または増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、免疫系の活性は、ＡＤＣＣであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、免疫系の活性は、ＡＤＣＰであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、免疫系の活性は、ＡＤＣＣとＡＤＣＰの両方であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、免疫系の活性は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、免疫系の活性は、ＡＤＣＶＩであるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、標的は、がん細胞である。一部の実施形態では、標的は、対象におけるがん細胞である。一部の実施形態では、提供される方法は、提供される薬剤、化合物、または組成物を、対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、提供される薬剤および化合物は、その標的と接触した場合、標的細胞上の抗体およびＦｃ受容体と複合体を形成する。一部の実施形態では、本開示は、薬剤を含む複合体を提供し、
薬剤は、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分、
Ｆｃ領域、および
Ｆｃ受容体と、を含む。
一部の実施形態では、抗体結合部分は、ユニバーサル抗体結合部分である。一部の実施形態では、標的結合部分は、ＣＤ３８に結合することができる。
一部の実施形態では、本開示は、各々独立して、薬剤を含む２つ以上の複合体を含む複合体を提供し、
薬剤は、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分、
Ｆｃ領域、および
Ｆｃ受容体と、を含み、
複合体のＦｃ領域は、異なる抗原またはタンパク質に対する抗体および／またはその断片である。
一部の実施形態では、複合体のＦｃ領域は、異なるタンパク質に対する抗体および／またはその断片のＦｃ領域である。一部の実施形態では、１つ以上のＦｃ領域は、内因性抗体および／またはその断片のＦｃ領域である。
一部の実施形態では、本開示は、障害、疾患、または状態ががんである、１つ以上の障害、疾患、および／または状態を治療するための方法を提供する。
一部の実施形態では、「腫瘍」または「がん」は、がん性または悪性の腫瘍、すなわち、細胞増殖によって増殖する異常な組織の形成および増殖をもたらす病理学的プロセスであるか、またはそれを含み、多くの場合、正常よりも速く、新しい増殖を開始させた刺激が停止した後も増殖し続ける。悪性腫瘍は、正常な組織との構造的組織化および機能的協調性の部分的または完全な欠如を示し、ほとんどが周囲の組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、除去を試みた後に再発し、適切に治療されない限り、患者の死亡を引き起こす可能性が高い。本明細書で使用される場合、腫瘍という用語は、すべてのがん性疾患状態を説明するために使用され、悪性血液腫瘍、腹水腫瘍および固形腫瘍に関連する病理学的プロセスを含むまたは包含する。代表的ながんとしては、例えば、前立腺がん、転移性前立腺がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、脳／ＣＮＳがん、頭頸部がん、咽頭がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、有毛細胞白血病、口腔がん／咽頭がん、食道がん、喉頭がん、腎臓がん、およびリンパ腫が挙げられ、なかでも、これらは、本開示による１つ以上の化合物によって治療され得る。なかでも、提供される技術（例えば、化合物、組成物、方法など）は、がんの予防および／または治療に特に有用である。
さらに、本開示は、増殖性疾患の治療のための薬物の調製のための、本明細書の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８関連がんの治療に特に有用な技術、例えば、薬剤、化合物（例えば、ＡＲＭ）、組成物、方法などを提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、がん細胞が、ＣＤ３８を発現または含むがんを治療するために特に有用である。
併用療法
一部の実施形態では、提供される技術は、１つ以上の追加の治療剤および／または技術（例えば、がんに対する、１つ以上の追加の治療剤、手術、放射線療法など）とともに施される。一部の実施形態では、併用に有用な追加の治療剤および／または技術は、その状態、障害、または疾患を治療するために利用されているものである。特定の実施形態では、提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）またはその組成物は、別の治療剤と併用して投与される。
併用のための薬剤の例としては、限定されないが、アルツハイマー病の治療剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ＨＩＶの治療剤（例えば、リトナビル）、パーキンソン病の治療剤（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン）、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤（βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）、喘息の治療剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、統合失調症を治療するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）、免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）、神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン剤）、心血管疾患の治療剤（例えば、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）、肝疾患の治療剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）、血液疾患を治療するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子）、薬物動態を延長または改善する薬剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトケノゾールおよびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と併用して利用される。
追加の薬剤は、提供される化合物または組成物とは別個に投与され得る。あるいは、追加の薬剤は、単一の組成物中で提供される化合物と一緒に混合される単一の剤形の一部であり得る。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、活性剤は、同時に、逐次的に、または互いに一定の期間内に（例えば、互いに５時間以内に）投与され得る。
併用療法は、本開示による治療剤の同時投与または逐次投与を含み得る。例えば、併用は、別個の単位剤形で、または一緒に単一の単位剤形で、同時にまたは逐次的に投与され得る。
一部の実施形態では、追加の治療剤の量は、追加の治療剤が本明細書に提供される化合物または組成物と併用されない場合に投与される量以下である。
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１つ以上の追加の治療剤とを含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と一緒に投与され得るか、あるいは式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の投与の前もしくは後に投与され得る。好適な治療剤を以下にさらに詳細に記載する。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間前に投与され得る。他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間後に投与され得る。
一部の実施形態では、本開示は、炎症性の疾患、疾患、または状態の治療を必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１つ以上の追加の治療剤とを投与することによって、炎症性の疾患、疾患、または状態を治療する方法を提供する。かかる追加の治療剤は、低分子薬剤または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）、およびセレコキシブ（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標）））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標）））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標）））、ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ、抗体（リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、止痢薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標）およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下剤（例えば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標）、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）））、抗コリン薬または鎮痙薬（例えば、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）））、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レブアルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロール酢酸塩（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン硫酸塩（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネバイラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル、およびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）もしくはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ならびにレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と併用したデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、痛風を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）、およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、ならびにフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、関節リウマチを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）、およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標）））、ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、ならびに「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、変形性関節症を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、ループス（ｌｕｐｕｓ）を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ならびに抗凝固剤（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、炎症性腸疾患を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、止痢薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標）およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下剤（例えば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標）、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）））、ならびに抗コリン薬または鎮痙薬（例えば、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、抗ＴＮＦ療法、ステロイド、抗生物質（例えば、フラジールまたはシプロフロキサシン）から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、喘息を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）））、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レブアルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロール酢酸塩（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン硫酸塩（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））、およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、ＣＯＰＤを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レブアルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロール酢酸塩（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン硫酸塩（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））、およびアミノフィリン）、吸入コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、ＨＩＶを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネバイラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル、およびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、がんを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、レナリドミドである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ボルテゾミブである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、デキサメタゾンである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、メルファランである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、プレドニゾンである。一部の実施形態では、併用は、ナリドミドまたはボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用して提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）である。一部の実施形態では、併用は、ボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾンと併用して提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）である。
一部の実施形態では、本明細書に示されるように、提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）は、ＣＤ３８抗体治療薬と比較して低い毒性（例えば、補体活性化がより低い、ＣＤ３８を発現するエフェクター細胞の低減がより少ないなど）を有する。一部の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、ＣＤ３８抗体療法などの他の療法と比較して、単剤療法として、または併用療法の一部としてのいずれかで、より高いおよび／もしくはより頻繁な投与量ならびに／またはより長い期間にわたって投与され得る。
一部の実施形態では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤と、を投与することを含む。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ“Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｊｕｌｙ １７、その全体が参照により本明細書に援用される）である。
一部の実施形態では、本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と併用したＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、臓器移植拒絶または移植片対宿主病を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤と、を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法、またはその重症度を軽減する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ＢＴＫ阻害剤と、を投与することを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式抗体自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された臓器または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても知られる）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、塵ダニ、またはゴキブリ屑（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性疾患（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても知られる）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症）、乳がん、前立腺がん、またはマスト細胞のがん（例、マスト細胞腫、マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、大腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨がん、骨転移）、血栓塞栓性障害（例、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体前葉機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症性反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流障害）、ならびにグレーブス病から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法、またはその重症度を軽減する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、を投与することを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法、またはその重症度を軽減する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、を投与することを含み、疾患が、良性もしくは悪性腫瘍、脳のがんまたは固形腫瘍、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、精巣がん、泌尿器生殖器がん、食道がん、喉頭がん、皮膚がん、骨がん、または甲状腺がん、肉腫、膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、または胃腸がん（特に、結腸がんもしくは大腸腺腫）、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮性新形成、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキン病もしくはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群を含む疾患、レルミット・ダクロス病、およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含むあらゆる種類もしくは起源の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、またはＣＯＬＤ）、およびそれに関連する慢性気管支炎または呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬物療法（特に、他の吸入薬物療法）の結果としての気道過敏性の悪化、あらゆる種類もしくは起源の気管支炎（急性気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、慢性気管支炎、または結核性気管支炎が含まれるが、これに限定されない）、あらゆる種類もしくは起源の塵肺症（炎症性の一般的に職業性の肺疾患であり、慢性または急性を問わず、気道閉塞を伴うことが多く、粉塵の反復吸入によって引き起こされる、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石灰肺症、チローシス、シデローシス、珪肺症、タバコ肺症、および綿肺症を含む）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生虫（特に、後生動物）感染（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季カタル、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える病気、ならびに自己免疫性血液障害を含む自己免疫反応が関与する、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆管性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎、および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群の有無にかかわらず、例えば、特発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型ネフローゼ）、再狭窄、心拡大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、および低酸素によって引き起こされる神経変性疾患から選択される。
本開示の化合物および組成物は、がんまたは増殖性障害の重症度を治療または軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、重症度、特定の薬剤、投与様式等に応じて、対象によって異なる。一部の実施形態では、化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形に製剤化される。一部の実施形態では、単位剤形は、治療される患者に適切な物理的に別個の薬剤の単位を指す。しかしながら、化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、様々な要因に依存し得、治療されている状態、障害、または疾患、およびその重症度、用いられる特定の化合物の活性および／または特性、使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および／または排泄率、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物、および医療分野で周知の同様の要因を含む。一部の実施形態では、患者は、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトである。
薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側（経口または経鼻スプレーなどとして）投与することができる。特定の実施形態では、化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、および、一部の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの対象体重の投薬量レベルで、経口投与または非経口投与されてもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実粉、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性懸濁液または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、ＵＳＰ、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本開示の化合物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次いで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に、化合物を封入することによって調製される。
直腸投与または膣内投与用の組成物は、一部の実施形態では、坐剤であり、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体と化合物を混合することによって調製することができる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのかかる賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティング）で調製することができる。これらは、任意選択的に、乳白剤を含んでもよく、活性成分を腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのかかる賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。かかる固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質（例えば、錠剤化潤滑剤）、および他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース）を含んでもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは、任意選択的に、乳白剤を含んでもよく、活性成分を腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に、任意選択的に、遅延した様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合される。一部の実施形態では、組成物は、眼用製剤、点耳剤、または点眼剤である。さらに、本開示は、化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって、制御することができる。
一部の実施形態では、本開示は、生体試料中のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供し、当該生体試料を、本開示の化合物、または当該化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。
一部の実施形態では、生体試料には、限定されないが、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた生検物質もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤もまた、本開示の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適切である」ものとして知られている。
なかでも、本開示の化合物および／または組成物は、併用療法に用いることができ、すなわち、本開示の化合物および／または組成物は、１つ以上の他の治療剤または医療手順と同時に、その前に、またはその後に、特に、様々ながんの治療のために投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用することもできる。併用レジメンで用いる療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせは、所望の他の治療薬および／または手順の適合性と、達成される所望の治療効果とを考慮に入れる。また、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、提供される化合物が、別の抗がん剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることも理解されたい。一部の実施形態では、治療剤は、化学療法剤または抗増殖性化合物である。例示的な化学療法剤としては、これらに限定されないが、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗がん剤が挙げられる。さらに、提供される技術は、がん治療アジュバントである低白血球症（好中球）薬、血小板減少症薬、止吐薬、および患者のＱＯＬを回復するためのがん疼痛薬とともに使用することができ、またはそれらとの混合物として作製することができる。一部の実施形態では、治療用試薬は、抗体である。一部の実施形態では、治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とする。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、この薬剤は、共抑制経路を遮断するアンタゴニストである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、チェックポイント遮断剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞によって発現される細胞表面シグナル伝達タンパク質を標的とする抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、およびＢ７－Ｈ４から選択されるタンパク質を標的とする抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡなど）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＴＩＧＩＴ抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＢＴＬＡ抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔｉｍ－３抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｂ７－Ｈ３抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｂ７－Ｈ４抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、薬剤は、共刺激経路に関与するアゴニストである。一部の実施形態では、かかる免疫調節剤は、共刺激受容体を標的とする抗体であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｔ細胞共刺激性受容体を活性化する。一部の実施形態では、抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーのメンバーを標的とする。一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ３５７（ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳ１８、ＡＩＴＲ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）およびＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）から選択されるタンパク質を標的とする。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、ウレルマブ）である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ３５７抗体である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ１３４抗体である。追加の例示的なＴ細胞共刺激性および共抑制受容体は、Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｆｌｉｅｓ ＤＢ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３（４），２２７－４２、およびＹａｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３，１２（２），１３６－４０に記載されているものである。一部の実施形態では、治療剤は、かかる刺激性受容体を活性化するか、またはそのような抑制性受容体を遮断する抗体である。
一部の実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍特異的免疫細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍特異的Ｔ細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、既知の抗腫瘍Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を異所的に発現するＴ細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、免疫賦活物質を含む。提供される化合物、組成物、および／または方法と併用して使用することができる例示的な免疫賦活物質には、様々なサイトカインおよび腫瘍抗原が含まれるが、これらに限定されない。免疫反応を刺激するサイトカインとしては、例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、インターフェロンα、β、γ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、およびＩＬ－１２などが挙げられる。当該技術分野で広く知られている、本明細書に記載の抑制性受容体をブロックする、および／または刺激性受容体を活性化する抗体（例えば、これらに限定されないが、Ｂ７リガンド誘導体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体）もまた、免疫反応を改善することができる。一部の実施形態では、治療剤は、免疫調節のための小分子である。一部の実施形態では、治療剤は、抗腫瘍免疫活性を媒介する小分子である。一部の実施形態では、治療剤は、免疫調節に直接関与する酵素を標的とする小分子である。一部の実施形態では、治療剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ１阻害剤、例えば、Ｆ００１２８７、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９、およびＩＮＣＢ０２４３６０である。一部の実施形態では、治療剤は、トリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ／ＴＤＯ二重阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ選択的阻害剤である。一部の実施形態では、一部の他の実施形態では、治療剤は、ＴＤＯ選択的阻害剤である。一部の実施形態では、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤および第１の構築物を含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤、第１の構築物、および第２の構築物を含む。第１の構築物および／または第２の構築物に対する免疫応答は、ＩＤＯ阻害剤の投与によって有意に増強され得ることが認識される。
一部の実施形態では、本出願の化合物、組成物、および方法と組み合わせて使用され得る医療手順としては、これらに限定されないが、手術、放射線療法（いくつかの例を挙げると、γ線照射療法、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答修飾因子（いくつかの例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、凍結療法、および養子Ｔ細胞移植（例えば、ＴＩＬ療法、トランスジェニックＴＣＲ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ＮＫ細胞療法など）が挙げられる。一部の実施形態では、医療手順は、手術である。一部の実施形態では、医療手順は、放射線療法である。
一部の実施形態では、提供される技術は、提供される薬剤（例えば、ＣＤ３８に結合することができる部分を含むもの）および細胞の集団（例えば、細胞ベースの療法の細胞）を含む。一部の実施形態では、提供される技術は、提供される薬剤およびエフェクター細胞の集団を含む。一部の実施形態では、細胞集団は、操作された細胞集団であり（例えば、典型的には、操作、活性化、濃縮、および／または拡張された細胞集団）である。一部の実施形態では、細胞集団は、製造された細胞集団である。一部の実施形態では、細胞集団は、特定の種類の所望の細胞について濃縮される。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、ＮＫＴ細胞である。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、単球である。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、マクロファージである。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、Ｔ細胞である。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、ＣＡＲ Ｔ細胞である。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、ＮＫ細胞、例えば、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、特定のタンパク質（例えば、受容体）を発現するか、または発現しない操作されたＮＫ細胞であり、様々な供給源に由来し得る。当業者には理解されているように、ＮＫ細胞などの有用な免疫細胞は、様々な供給源に由来し得、かつ／またはいくつかの方法で操作され得る。例えば、一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、メモリー様ＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、幹細胞に由来する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ｉＰＳＣ株に由来する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、クローンマスターｉＰＳＣ株に由来する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、特定の受容体（例えば、高親和性の任意選択的に切断不能なＣＤ１６受容体）を発現するように操作される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作され、例えば、一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現するように操作され得る。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、サイトカイン受容体を発現するように操作される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、サイトカイン支持の同時投与を必要とせずに、持続性および増殖能力を増強するＩＬ－１５受容体融合を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、特定の細胞タンパク質（例えば、特定の細胞表面タンパク質）の発現を防止するように操作される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＣＤ３８の発現を防止するように操作される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、胎盤に由来する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ドナーＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ハプロタイプ一致ドナーＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、不一致ドナーＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、関連ドナーＮＫ細胞（例えば、不一致の関連ドナーＮＫ細胞）である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、非関連ドナーＮＫ細胞である。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、対象（例えば、患者）に由来する。一部の実施形態では、提供される技術は、自然細胞エンゲージャー、例えば、自然細胞（例えば、ＮＫ細胞およびマクロファージ）に結合しながら、特定の腫瘍細胞に同時に結合する自然細胞エンゲージャーを含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、臍帯血の幹細胞および前駆細胞に由来する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、シグナル伝達経路、例えば、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の調節を伴って誘導される。一部の実施形態では、ナノ粒子を利用して、ＮＫ細胞の増殖を改善および／または維持する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるように、ＮＫ細胞は、エクスビボで生成される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞を、凍結保存し、既製の細胞療法として、複数回用量で保管してもよい。特定のかかる技術の例としては、Ｆａｔｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＫｗｅｓｔ Ｉｎｃ．、Ｃｅｌｕｌａｒｉｔｙ，Ｉｎｃ．、ＧＣ Ｐｈａｒｍａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ａｆｆｉｍｅｄ ＧｍｂＨ／ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｇａｍｉｄａ Ｃｅｌｌ Ｌｔｄ．、Ｎｏｈｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｋｉａｄｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｎ．Ｖ．などによって利用されるものが挙げられる。当業者は、それらを任意選択的に利用することができるが、特定のそのような技術で利用される特異的抗原に対する抗体および／またはＣＡＲは、本明細書に記載のＡＲＭを含む提供される技術では必要とされない場合があることを理解するであろう。一部の実施形態では、提供される薬剤、細胞（例えば、エフェクター細胞）、および任意選択的な免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ（例えば、静注用免疫グロブリン））を、対象に投与することによって、対象が、提供された薬剤および細胞に曝露され得る。一部の実施形態では、提供される薬剤および細胞（例えば、エフェクター細胞）は、単一の組成物（例えば、提供される薬剤、細胞（例えば、エフェクター細胞）、および任意選択的に、免疫グロブリンを含む組成物）で、または別個に（一部の実施形態では、提供される薬剤は、細胞（例えば、エフェクター細胞）の前または後に投与される）のいずれかで、同時に投与される。一部の実施形態では、本開示は、様々な状態、障害、または疾患（例えば、様々ながん）を治療するための方法を提供し、それに罹患しているか、またはそれに感受性のある対象に、提供される薬剤および細胞を投与することを含む。一部の実施形態では、細胞（例えば、エフェクター細胞）は、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ剤）と一緒に保存される（例えば、凍結保存される）。一部の実施形態では、それらは解凍され、単一の組成物として投与される。一部の実施形態では、細胞（例えば、エフェクター細胞）は、１つ以上の用量で投与され、その後、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ薬剤）の用量で投与される。一部の実施形態では、提供される薬剤の用量は、単一の全身用量である。一部の実施形態では、細胞（例えば、エフェクター細胞）は、複数の用量で投与され、その後、提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ薬剤）の用量、場合によっては、単一の全身用量で投与される。一部の実施形態では、薬剤（例えば、ＡＲＭ剤）の投与（例えば、全身投与、場合によっては、単一の全身投与）の後に、細胞（例えば、エフェクター細胞）の１つ以上の用量、場合によっては、複数の用量が続く。一部の実施形態では、薬剤（例えば、ＡＲＭ剤）の投与（例えば、全身投与、場合によっては、単一の全身投与）の後に、細胞（例えば、エフェクター細胞）または細胞および提供される薬剤（例えば、ＡＲＭ剤）の１つ以上の用量、場合によっては、複数の用量（その各々は独立している）が続き、細胞および提供される薬剤は、組み合わされた組成物として、もしくは別個の組成物として投与され得る。
なかでも、提供されるかかる技術は、増強された有効性および／または低減された副作用を提供することができる。
抗増殖性化合物としては、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性抗代謝剤、プラチン化合物、プロテインキナーゼまたは脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物、およびさらなる抗血管新生化合物、プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答修飾剤、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ－３の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジン）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１、およびロイコボリン）が挙げられる。本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン生成（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換）を阻害する化合物に関する。この用語には、ステロイド剤（特に、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタン）、ならびに、特に、非ステロイド剤（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾール）が含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）の商品名で販売されている。ホルメスタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）の商品名で販売されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）の商品名で販売されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）の商品名で販売されている。レトロゾールは、Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）の商品名で販売されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）の商品名で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本開示の組み合わせは、乳腺腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
一部の実施形態では、抗エストロゲン剤は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物である。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）の商品名で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、Ｅｖｉｓｔａ（商標）の商品名で販売されている。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）という商品名で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本開示の組み合わせは、乳腺腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
一部の実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる物質であり、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むが、これに限定されない。本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、これらに限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が含まれる。ゴセレリンは、商品名ゾラデックス（商標）で投与することができる。
一部の実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤には、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテシアン、およびその類似体、９－ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシンコンジュゲートであるＰＮＵ－１６６１４８が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の下で、市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。
一部の実施形態では、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノン、ミトキサントロン、およびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン、エトポシド、およびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）の商品名で販売されている。テニポシドは、ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌの商品名で販売され、ドキソルビシンは、Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）の商品名で販売されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）の商品名で販売されている。イダルビシンは、Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）の商品名で販売されている。ミトキサントロンは、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎの商品名で販売されている。
一部の実施形態では、微小管活性剤には、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、および微小管重合阻害剤であり、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン）、ディスコデルモリド、コヒチンおよびエポチロン、ならびにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（商標）という商品名で販売されている。ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）という商品名で販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）の商品名で販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。
一部の実施形態では、アルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌが含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。イホスファミドは、Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）の商品名で販売されている。
一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物である。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
一部の実施形態では、抗腫瘍性代謝拮抗剤には、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸拮抗剤（例えば、ペメトレキセド）が含まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、Ｘｅｌｏｄａ（商標）の商品名で販売されている。ゲムシタビンは、Ｇｅｍｚａｒ（商標）の商品名で販売されている。
一部の実施形態では、プラチン化合物には、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の下で、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の下で、市販されている形態で投与することができる。
一部の実施形態では、プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性、またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化／低減する化合物、あるいはさらなる抗血管新生性の化合物には、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤および／またはプロテインセリンキナーゼ阻害剤および／またはプロテインスレオニンキナーゼ阻害剤もしくは脂質キナーゼ阻害剤が含まれ、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物（ＰＤＧＦＲの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物）、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物（例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体（例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ－１１１）、ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物）、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその増殖因子を標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物またはエフリンＢ４の阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（例えば、イマチニブ）、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物）、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物（例えば、イマチニブ）、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）、および変異体の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））、ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ、およびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的化、低減、もしくは阻害する化合物（ミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体（さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシンが含まれる）、イルモフォシン、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、ｌｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）、またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤））、ｋ）プロテインチロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチロホスチン、例えば、チロホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０、ＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチンが含まれる）、ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦ受容体であるＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４）を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体（ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）、ｍ）ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、特にｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体）、ｎ）１つ以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２、および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブが含まれるが、これらに限定されない）、ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが含まれるが、これらに限定されない）、ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化、低減、もしくは阻害する化合物（シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）が含まれるが、これらに限定されない）が挙げられる。
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１つ以上の酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が含まれるが、これらに限定されない）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
一部の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤には、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ＳＹＫ阻害剤としては、限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、およびホスタマチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例、およびかかる化合物を本開示の化合物と併用することによって治療可能な状態は、ＷＯ２００８／０３９２１８およびＷＯ２０１１／０９０７６０に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に援用される）。
ＳＹＫ阻害化合物のさらなる例、およびかかる化合物を本開示の化合物と併用することによって治療可能な状態は、ＷＯ２００３／０６３７９４、ＷＯ２００５／００７６２３、およびＷＯ２００６／０７８８４６に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に援用される）。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物のさらなる例、およびかかる化合物を本開示の化合物と併用することによって治療可能な状態は、ＷＯ２００４／０１９９７３、ＷＯ２００４／０８９９２５、ＷＯ２００７／０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２／０８８１１２、ＷＯ２００７／０８４７８６、ＷＯ２００７／１２９１６１、ＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２００５／１１３５５４、およびＷＯ２００７／０４４７２９に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に援用される）。
ＪＡＫ阻害化合物のさらなる例、およびかかる化合物を本開示の化合物と併用することによって治療可能な状態は、ＷＯ２００９／１１４５１２、ＷＯ２００８／１０９９４３、ＷＯ２００７／０５３４５２、ＷＯ２０００／１４２２４６、およびＷＯ２００７／０７０５１４に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に援用される）。
さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性に対して別の機序を有する化合物（例えば、プロテインキナーゼまたは脂質キナーゼの阻害とは無関係である化合物）、例えば、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標）およびＴＮＰ－４７０、が含まれる。
本開示の化合物と併用して使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸－３－エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物（例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤）は、オカダ酸またはその誘導体などである。
細胞分化プロセスを誘導する化合物には、レチノイン酸、α、γ、もしくはδトコフェロール、またはα、γ、もしくはδトコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸、ならびに誘導体（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなどの５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸）が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ビスホスホネートには、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。エチドロン酸は、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）の商品名で販売されている。クロドロン酸は、Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）の商品名で販売されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）の商品名で販売されている。パミドロン酸は、Ａｒｅｄｉａ（商標）の商品名で販売されている。アレンドロン酸は、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）の商品名で販売されている。イバンドロン酸は、Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）の商品名で販売されている。リセドロン酸は、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）の商品名で販売されている。ゾレドロン酸は、Ｚｏｍｅｔａ（商標）の商品名で販売されている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９、およびＡＢＴ５７８である。
一部の実施形態では、ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリン硫酸の分解を標的化、低減、または阻害する化合物である。これらには、ＰＩ－８８が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、生物学的応答修飾剤は、リンホカインまたはインターフェロンである。
一部の実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－ＲａｓなどのＲａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤は、Ｒａｓの発がん性活性を標的化、減少、または阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」である。一部の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼの活性を標的化、減少、または阻害する化合物である。テロメラーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
一部の実施形態では、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物には、ベンガミドまたはその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性を標的化、減少、または阻害する化合物である。プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能な類似体であるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフランシルシトシン（ａｒａ－ｃ）、およびビスルファン、ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８）である。
一部の実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤には、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、または阻害する化合物、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、低減、または阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体（例えば、１７－アリルアミノ、１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤）である。
一部の実施形態では、抗増殖性抗体には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｓｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体、または抗体断片（それらが所望の生物学的活性を示す限り）である。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本開示の化合物は、標準的な白血病療法、特に、ＡＭＬの治療に使用される療法と併用され得る。特に、本開示の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、およびＰＫＣ４１２）と併用して投与され得る。
他の抗白血病性化合物としては、例えば、ピリミジン類似体であるＡｒａ－Ｃが挙げられ、これは、デオキシシチジンの２’－α－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリン類似体である６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびフルダラビンリン酸塩も含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、およびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物（これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩（特に、乳酸塩）を含む）が挙げられる。一部の実施形態では、ソマトスタチン受容体拮抗薬は、ソマトスタチン受容体を標的化、治療、または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）である。一部の実施形態では、腫瘍細胞を損傷させるアプローチは、電離放射線などのアプローチである。一部の実施形態では、電離放射線は、電磁線（Ｘ線およびγ線など）または粒子（α粒子およびβ粒子など）のいずれかとして生じる電離放射線である。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、これらに限定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照されたい。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。一部の実施形態では、ＥＤＧ結合剤は、ＦＴＹ７２０などのリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスである。一部の実施形態では、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体であり、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと併用）、ならびに／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特に、ＶＥＧＦのそれらの化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体、例えば、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ、ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）、およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）））も含まれる。
光力学療法は、一部の実施形態では、がんを治療または予防するために、光増感化合物として知られている特定の化学物質を使用する療法である。光力学療法の例としては、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物による治療が挙げられる。
一部の実施形態では、血管新生抑制ステロイドは、血管新生を遮断または阻害する化合物であり、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾンなどである。
一部の実施形態では、コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物である。
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、および拮抗薬、生物学的応答修飾剤（例えば、リンホカインもしくはインターフェロン）、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ、あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、特に、前述のような閉塞性または炎症性の気道疾患の治療において、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン性の薬物などの他の原薬と組み合わせて使用するための共治療用化合物としても有用であり、例えば、そのような薬物の治療活性の増強剤として、またはそのような薬物の必要な投薬もしくは潜在的な副作用を低減する手段としても有用である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、固定された薬学的組成物中の他の原薬と混合されてもよく、または他の原薬の前に、それと同時に、またはその後に別々に投与されてもよい。したがって、本開示は、前述のように提供された化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、または鎮咳性の原薬との組み合わせを提供し、当該提供される化合物および当該原薬は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフロ酸モメタゾン）、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７）、ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（商標）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアンタゴニスト、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、ホルモテロールおよびその薬学的に許容される塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬としては、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジンが挙げられる。
抗炎症薬との化合物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００、およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニストＮ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウム塩化物（ＴＡＫ－７７０）など）との組み合わせである。
コード番号、一般名、または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的な一覧「メルクインデックス」の実際の版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得することができる。
本開示の化合物はまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と併用され得る。特定の実施形態では、提供される化合物は、特に放射線療法に対して感受性が低い腫瘍の治療のために、放射線増感剤として使用される。
本開示の化合物は、単独でまたは１つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、固定された組み合わせの形態をとる可能性のある併用療法、または本開示の化合物と１つ以上の他の治療用化合物とが互い違いにもしくは独立して与えられる投与、または固定された組み合わせと１つ以上の他の治療用化合物との併用投与を行うことができる。本開示の化合物は、特に、腫瘍療法のために化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。長期療法は、上に記載のように、他の治療戦略の文脈で補助療法と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後に患者の状態を維持するための療法、または、例えば、リスクがある患者における化学予防療法である。
一部の実施形態では、化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与され得るように、組成物が製剤化される。
一部の実施形態では、追加の治療剤を含む組成物において、追加の治療剤および本開示の化合物は、相乗的に作用し得る。一部の実施形態では、追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少ない。かかる組成物では、０．０１～１，０００＾ｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の投薬量が投与され得る。
また、本開示の化合物、またはその薬学的組成物は、プロステーシス、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの植込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むことができる。例えば、血管用ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の植込み型デバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、本開示の化合物を含む薬学的に許容される組成物でデバイスを予めコーティングすることによって防止または軽減することができる。本開示の化合物でコーティングされた植込み型デバイスは、本開示の別の実施形態である。
なかでも、本開示は、以下の実施形態を提供する：
１．薬剤であって、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、を含み、
標的結合部分が、ＣＤ３８に特異的に結合する、薬剤。
２．薬剤が、式Ｉの構造：
Figure 2022539258000413

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
各ＡＢＴは、独立して、抗体結合部分であり、
Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続するリンカー部分であり、
各ＴＢＴは、独立して、標的結合部分である、実施形態１の薬剤。
３．薬剤が、以下の構造：
Figure 2022539258000414

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
各ＡＢＴは、独立して、抗体結合部分であり、
Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続する二価リンカー部分であり、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ｙは、５～２０であり、
ＬＴは、アミノ酸またはアミノ酸類似体から各々独立して２つの残基を連結するリンカー部分であり、独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
ｔは、０～５０であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ５０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する、実施形態１の薬剤。
４．ａが、１である、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
５．ｂが、１である、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
６．標的結合部分が、（Ｘａａ）ｙであるか、またはそれを含み、各Ｘａａが、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、ｙが、５～２０である、薬剤先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
７．薬剤であって、
抗体結合部分と、
標的結合部分と、
任意選択的に、リンカー部分と、を含み、
標的結合部分が、以下の構造：
Figure 2022539258000415

またはその塩を有し、式中、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ｙは、５～２０であり、
ＬＴは、アミノ酸またはアミノ酸類似体から各々独立して２つの残基を連結するリンカー部分であり、独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
ｔは、０～５０であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ５０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、その原子と一緒になって、その原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成し、あるいは
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する、薬剤。
８．抗体結合部分が、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
９．抗体結合部分が、Ｆｃ領域に結合することができる、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１０．抗体結合部分が、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000416

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１１．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000417

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１２．抗体結合部分が、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000418

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１３．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000419

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１４．抗体結合部分が、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000420

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１５．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000421

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１６．抗体結合部分が、任意選択的に置換された
Figure 2022539258000422

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１７．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000423

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１８．抗体結合部分が、１つ以上のアミノ酸残基であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
１９．抗体結合部分が、ペプチド部分であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２０．抗体結合部分が、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－もしくは
Figure 2022539258000424

、またはその塩形態であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２１．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000425

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２２．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000426

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000427

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４．抗体結合部分が、
Figure 2022539258000428

であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２５．抗体結合部分が、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－もしくは
Figure 2022539258000429

の構造、またはその塩形態を有する、実施形態１～９のいずれか一項に記載の薬剤。
２６．抗体結合部分が、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴの構造、またはその塩形態を有し、２つのＣ残基が、－Ｓ－Ｓ－よって連結されている、実施形態１～９および２５のいずれか一項に記載の薬剤。
２７．－（Ｘａａ）ｙ－が、
－ＸａａＴ１－ＸａａＴ２－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ３－ＸａａＴ４－ＸａａＴ５－を含み、
式中、
ｙ’は、０～８であり、
ＸａａＴ１は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ２は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ３は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ４は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ５は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基である、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２８．Ｙ’が、４である、実施形態２７に記載の薬剤。
２９．ＸａａＴ１が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８アルキルである残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３０．ＸａａＴ１が、側鎖が置換されていない直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３１．ＸａａＴ１が、側鎖が置換されていない直鎖Ｃ２－Ｃ８アルキルである残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３２．ＸａａＴ１が、側鎖がｎ－ペンチルである残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３３．ＸａａＴ１が、Ａｈｐ、Ｙ、Ｗ、Ｓ、Ｋ、またはＫ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３４．ＸａａＴ１が、Ａｈｐの残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３５．ＸａａＴ１が、Ｙの残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３６．ＸａａＴ１が、Ｗの残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３７．ＸａａＴ１が、Ｓの残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３８．ＸａａＴ１が、Ｋの残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
３９．ＸａａＴ１が、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の残基である、実施形態２７または２８に記載の薬剤。
４０．ＸａａＴ２が、側鎖が－ＣＨ２－Ｒである残基であり、Ｒが、任意選択的に置換されたフェニルである、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４１．ＸａａＴ２が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族である残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４２．ＸａａＴ２が、Ｙ、Ｗ、Ａｈｐ、Ｂｐｈ、Ｌ、またはＡの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４３．ＸａａＴ２が、Ｙの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４４．ＸａａＴ２が、Ｗの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４５．ＸａａＴ２が、Ａｈｐの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４６．ＸａａＴ２が、Ｂｐｈの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４７．ＸａａＴ２が、Ｌの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４８．ＸａａＴ２が、Ａの残基である、実施形態２７～３８のいずれか一項に記載の薬剤。
４９．ＸａａＴ３が、Ｌ、Ａｈｐ、Ｖ、Ｔ、Ｈｓｅ、またはＭｅｔＯ２の残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５０．ＸａａＴ３が、Ｌの残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５１．ＸａａＴ３が、Ａｈｐの残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５２．ＸａａＴ３が、Ｖの残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５３．ＸａａＴ３が、Ｔの残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５４．ＸａａＴ３が、Ｈｓｅの残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５５．ＸａａＴ３が、ＭｅｔＯ２の残基である、実施形態２７～４８のいずれか一項に記載の薬剤。
５６．ＸａａＴ４が、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含む残基である、実施形態２７～５５のいずれか一項に記載の薬剤。
５７．ＸａａＴ４が、側鎖が－ＣＨ２－Ｒである残基であり、Ｒが、任意選択的に置換されたフェニルである、実施形態２７～５５のいずれか一項に記載の薬剤。
５８．ＸａａＴ４が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族を含む残基である、実施形態２７～５５のいずれか一項に記載の薬剤。
５９．ＸａａＴ４が、Ｂｐｈ、Ｖ、またはＡｈｐの残基である、実施形態２７～５５のいずれか一項に記載の薬剤。
６０．ＸａａＴ４が、Ｂｐｈの残基である、実施形態２７～５５のいずれか一項に記載の薬剤。
６１．ＸａａＴ５が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ６アルキルである残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６２．ＸａａＴ５が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ６直鎖アルキルである残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６３．ＸａａＴ５が、側鎖がｎ－ペンチルである残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６４．ＸａａＴ５が、Ａｈｐ、Ｂｐｈ、Ａｄｏ、Ａｎｏ、ＰｈＮｌｅ、またはＰｈＮｖａの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６５．ＸａａＴ５が、Ａｈｐの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６６．ＸａａＴ５が、Ｂｐｈの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６７．ＸａａＴ５が、Ａｄｏの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６８．ＸａａＴ５が、Ａｎｏの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
６９．ＸａａＴ５が、ＰｈＮｌｅの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
７０．ＸａａＴ５が、ＰｈＮｖａの残基である、実施形態２７～６０のいずれか一項に記載の薬剤。
７１．－（Ｘａａ）ｙ－が、
－（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－（Ｘａａ）ａ１３－であるか、またはそれを含み、
式中、
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、およびａ１３の各々は、独立して、０～５であり、
（Ｘａａ）ａ３は、ＸａａＴ１であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ２であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ３であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ４であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１１は、ＸａａＴ５であるか、またはそれを含む、実施形態２７～７０のいずれか一項に記載の薬剤。
７２．（Ｘａａ）ａ１が、Ａ、Ｋ、もしくはＫ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）であるか、またはそれを含む、実施形態２７～７１のいずれか一項に記載の薬剤。
７３．（Ｘａａ）ａ１において、ａ１が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～７１のいずれか一項に記載の薬剤。
７４．（Ｘａａ）ａ１において、ａ１が、１であり、Ｘａａが、Ｋの残基である、実施形態２７～７１のいずれか一項に記載の薬剤。
７５．（Ｘａａ）ａ１において、ａ１が、１であり、Ｘａａが、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の残基である、実施形態２７～７１のいずれか一項に記載の薬剤。
７６．（Ｘａａ）ａ２が、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｗ、Ｋ、４Ｐｙ２ＮＨ２、Ｃｉｔ、Ｆ３Ｇ、ｈＣｉｔ、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）、ＲＮｄＭｅ、ＲＮＭｅ、もしくはＲＮＮｄＭｅであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
７７．（Ｘａａ）ａ２において、ａ２が、１であり、Ｘａａが、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ｗ、Ａ、またはＳの残基である、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
７８．（Ｘａａ）ａ２において、ａ２が、１であり、Ｘａａが、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ｗ、Ａ、またはＳの残基である、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
７９．（Ｘａａ）ａ２が、Ｒであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８０．（Ｘａａ）ａ２が、Ｓであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８１．（Ｘａａ）ａ２が、Ｄであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８２．（Ｘａａ）ａ２が、Ｙであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８３．（Ｘａａ）ａ２が、Ａであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８４．（Ｘａａ）ａ２が、Ｗであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８５．（Ｘａａ）ａ２が、Ｋであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８６．（Ｘａａ）ａ２が、４Ｐｙ２ＮＨ２であるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８７．（Ｘａａ）ａ２が、Ｃｉｔであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８８．（Ｘａａ）ａ２が、Ｆ３Ｇであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
８９．（Ｘａａ）ａ２が、ｈＣｉｔであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
９０．（Ｘａａ）ａ２が、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）であるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
９１．（Ｘａａ）ａ２が、ＲＮｄＭｅであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
９２．（Ｘａａ）ａ２が、ＲＮＭｅであるか、またはそれを含む、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
９３．（Ｘａａ）ａ２において、ａ２が、１であり、Ｘａａが、ＲＮＮｄＭｅの残基である、実施形態２７～７５のいずれか一項に記載の薬剤。
９４．（Ｘａａ）ａ５が、Ｈ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、Ａ、もしくはＷ６Ｎであるか、またはそれを含む、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
９５．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｈ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、Ａ、またはＷの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
９６．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、ＨまたはＹの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
９７．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｈの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
９８．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｙの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
９９．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｓの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
１００．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｌの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
１０１．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
１０２．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｗ６Ｎの残基である、実施形態２７～９３のいずれか一項に記載の薬剤。
１０３．（Ｘａａ）ａ６が、Ｄ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｈ、Ｗ、Ａ、もしくはＹであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１０２のいずれか一項に記載の薬剤。
１０４．（Ｘａａ）ａ６において、ａ６が、１であり、Ｘａａが、Ｄ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｈ、Ｗ、Ａ、またはＹの残基である、実施形態２７～１０２のいずれか一項に記載の薬剤。
１０５．（Ｘａａ）ａ６において、ａ６が、１であり、Ｘａａが、Ｄ、Ｇ、またはＲの残基である、実施形態２７～１０２のいずれか一項に記載の薬剤。
１０６．（Ｘａａ）ａ６において、ａ６が、１であり、Ｘａａが、Ｄの残基である、実施形態２７～１０２のいずれか一項に記載の薬剤。
１０７．（Ｘａａ）ａ６において、ａ６が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～１０２のいずれか一項に記載の薬剤。
１０８．（Ｘａａ）ａ７が、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、ＭｅｔＯ２、Ｓ、Ｈａｒ、もしくはＡであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１０９．（Ｘａａ）ａ７において、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、もしくはＮであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１０．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｇの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１１．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｄ、Ｇ、またはＡの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１２．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｄの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１３．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｅの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１４．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｎの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１５．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ｑの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１６．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、ＭｅｔＯ２の残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１７．（Ｘａａ）ａ７において、ａ７が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～１０７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１８．（Ｘａａ）ａ８が、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｗ、Ｓ、もしくはＴであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１１７のいずれか一項に記載の薬剤。
１１９．（Ｘａａ）ａ８において、ａ８が、１であり、Ｘａａが、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｗ、Ｓ、またはＴの残基である、実施形態２７～１１７のいずれか一項に記載の薬剤。
１２０．（Ｘａａ）ａ８において、ａ８が、１であり、Ｘａａが、Ｖの残基である、実施形態２７～１１７のいずれか一項に記載の薬剤。
１２１．（Ｘａａ）ａ８において、ａ８が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～１１７のいずれか一項に記載の薬剤。
１２２．（Ｘａａ）ａ１２が、Ｄ、Ａ、Ｓ、Ｇ、もしくはＡｈｐであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１２１のいずれか一項に記載の薬剤。
１２３．（Ｘａａ）ａ１２において、ａ１２が、１であり、Ｘａａが、Ｄ、Ｓ、Ｇ、またはＡｈｐの残基である、実施形態２７～１２１のいずれか一項に記載の薬剤。
１２４．（Ｘａａ）ａ１２において、ａ１２が、１であり、Ｘａａが、Ｄの残基である、実施形態２７～１２１のいずれか一項に記載の薬剤。
１２５．（Ｘａａ）ａ１２において、ａ１２が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態２７～１２１のいずれか一項に記載の薬剤。
１２６．（Ｘａａ）ａ１３が、Ｃであるか、またはそれを含む、実施形態２７～１２５のいずれか一項に記載の薬剤。
１２７．（Ｘａａ）ａ１３において、ａ１３が、１であり、Ｘａａが、Ｃの残基である、実施形態２７～１２５のいずれか一項に記載の薬剤。
１２８．－（Ｘａａ）ｙ－が、
－ＸａａＴ６－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ７－ＸａａＴ８－ＸａａＴ９－ＸａａＴ１０－ＸａａＴ１１－を含み、
式中、
ｙ’は、０～８であり、
ＸａａＴ６は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ７は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ８は、プロリンまたはそのアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ９は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
ＸａａＴ１０は、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基、またはアミノ基が置換されているアミノ酸の残基であり、
ＸａａＴ１１は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基である、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の薬剤。
１２９．ｙ’が、１である、実施形態１２８に記載の薬剤。
１３０．ＸａａＴ６の側鎖が、－ＣＨ２－Ｒであり、Ｒが、任意選択的に置換されたフェニルである、実施形態１２８～１２９のいずれか一項に記載の薬剤。
１３１．ＸａａＴ６が、アミノ基が－Ｎ（Ｒ）－の構造を有するアミノ酸残基であり、Ｒが、任意選択的に置換されたＣ１－６脂肪族である、実施形態１２８～１３０のいずれか一項に記載の薬剤。
１３２．ＸａａＴ６が、アミノ基が－Ｎ（Ｍｅ）－の構造を有するアミノ酸残基である、実施形態１２８～１３１のいずれか一項に記載の薬剤。
１３３．ＸａａＴ６が、ＭｅＦ、Ｌ、またはＳの残基である、実施形態１２８～１２９のいずれか一項に記載の薬剤。
１３４．ＸａａＴ６が、ＭｅＦの残基である、実施形態１２８～１２９のいずれか一項に記載の薬剤。
１３５．ＸａａＴ７が、ＬまたはＭｅＦの残基である、実施形態１２８～１３４のいずれか一項に記載の薬剤。
１３６．ＸａａＴ７が、Ｌの残基である、実施形態１２８～１３４のいずれか一項に記載の薬剤。
１３７．ＸａａＴ８が、Ｐの残基である、実施形態１２８～１３６のいずれか一項に記載の薬剤。
１３８．ＸａａＴ９が、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含む残基である、実施形態１２８～１３７のいずれか一項に記載の薬剤。
１３９．ＸａａＴ９が、側鎖が－ＣＨ２－Ｒである残基であり、Ｒが、任意選択的に置換されたフェニルである、実施形態１２８～１３８のいずれか一項に記載の薬剤。
１４０．ＸａａＴ９が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族である残基である、実施形態１２８～１３７のいずれか一項に記載の薬剤。
１４１．ＸａａＴ９が、Ｂｐｈ、Ｄ、またはＳの残基である、実施形態１２８～１３７のいずれか一項に記載の薬剤。
１４２．ＸａａＴ９が、Ｂｐｈの残基である、実施形態１２８～１３７のいずれか一項に記載の薬剤。
１４３．ＸａａＴ１０が、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族である残基である、実施形態１２８～１４２のいずれか一項に記載の薬剤。
１４４．ＸａａＴ１０が、ＶまたはＬの残基である、実施形態１２８～１４２のいずれか一項に記載の薬剤。
１４５．ＸａａＴ１０が、Ｖの残基である、実施形態１２８～１４２のいずれか一項に記載の薬剤。
１４６．ＸａａＴ１０が、置換されたアミノ基を含む残基である、実施形態１２８～１４２のいずれか一項に記載の薬剤。
１４７．ＸａａＴ１０が、ＭｅＧの残基である、実施形態１２８～１４２のいずれか一項に記載の薬剤。
１４８．ＸａａＴ１１が、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含む残基である、実施形態１２８～１４７のいずれか一項に記載の薬剤。
１４９．ＸａａＴ１１が、側鎖が－ＣＨ２－Ｒである残基であり、Ｒが、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールである、実施形態１２８～１４７のいずれか一項に記載の薬剤。
１５０．ＸａａＴ１１が、Ｗの残基である、実施形態１２８～１４７のいずれか一項に記載の薬剤。
１５１．ＸａａＴ１１が、側鎖が任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族である残基である、実施形態１２８～１４７のいずれか一項に記載の薬剤。
１５２．ＸａａＴ１１が、Ｒの残基である、実施形態１２８～１４７のいずれか一項に記載の薬剤。
１５３．－（Ｘａａ）ｙ－が、
－（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－であるか、またはそれを含み、
式中、
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、およびａ１２の各々は、独立して、０～５であり、
（Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ６であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ６は、ＸａａＴ７であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ７は、ＸａａＴ８であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ８は、ＸａａＴ９であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ１０であるか、またはそれを含み、
（Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ１１であるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１５２のいずれか一項に記載の薬剤。
１５４．（Ｘａａ）ａ１が、Ａであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１５３のいずれか一項に記載の薬剤。
１５５．（Ｘａａ）ａ１において、ａ１が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態１２８～１５３のいずれか一項に記載の薬剤。
１５６．（Ｘａａ）ａ２が、Ｌ、Ａ、もしくはＰであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１５５のいずれか一項に記載の薬剤。
１５７．（Ｘａａ）ａ２において、ａ２が、１であり、Ｘａａが、Ｌの残基である、実施形態１２８～１５５のいずれか一項に記載の薬剤。
１５８．（Ｘａａ）ａ２において、ａ２が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態１２８～１５５のいずれか一項に記載の薬剤。
１５９．（Ｘａａ）ａ３が、Ｈ、Ｒ、もしくはＡであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１５８のいずれか一項に記載の薬剤。
１６０．（Ｘａａ）ａ３において、ａ３が、１であり、Ｘａａが、Ｈ、Ｒ、またはＡの残基である、実施形態１２８～１５８のいずれか一項に記載の薬剤。
１６１．（Ｘａａ）ａ３において、ａ３が、１であり、Ｘａａが、Ｈ、Ｒ、またはＡの残基である、実施形態１２８～１５８のいずれか一項に記載の薬剤。
１６２．（Ｘａａ）ａ３において、ａ３が、１であり、Ｘａａが、Ｈの残基である、実施形態１２８～１５８のいずれか一項に記載の薬剤。
１６３．（Ｘａａ）ａ３において、ａ３が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態１２８～１５８のいずれか一項に記載の薬剤。
１６４．（Ｘａａ）ａ５が、Ｖ、Ａ、もしくはＭｅＧであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１６３のいずれか一項に記載の薬剤。
１６５．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｖ、Ａ、またはＭｅＧの残基である、実施形態１２８～１６３のいずれか一項に記載の薬剤。
１６６．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ｖの残基である、実施形態１２８～１６３のいずれか一項に記載の薬剤。
１６７．（Ｘａａ）ａ５において、ａ５が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態１２８～１６３のいずれか一項に記載の薬剤。
１６８．（Ｘａａ）ａ１１が、Ｖ、Ａ、Ｄ、もしくはＭｅＧであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１６９．（Ｘａａ）ａ１１において、ａ１１が、１であり、Ｘａａが、Ｖ、Ａ、Ｄ、またはＭｅＧの残基である、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７０．（Ｘａａ）ａ１１において、ａ１１が、１であり、Ｘａａが、Ｖの残基である、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７１．（Ｘａａ）ａ１１において、ａ１１が、１であり、Ｘａａが、Ａの残基である、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７２．（Ｘａａ）ａ１２が、Ｃであるか、またはそれを含む、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７３．（Ｘａａ）ａ１２において、ａ１２が、１であり、Ｘａａが、Ｃの残基である、実施形態１２８～１６７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７４．２つのＸａａが一緒に連結されている、実施形態２７～１７３のいずれか一項に記載の薬剤。
１７５．２つのＸａａが、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の構造を有するリンカーを介して一緒に連結されている、実施形態２７～１７４のいずれか一項に記載の薬剤。
１７６．－Ｃ（Ｏ）－が、Ｘａａのアミノ基に結合されている、実施形態１７５に記載の薬剤。
１７７．Ｘａａが、Ｎ末端残基である、実施形態１７６に記載の薬剤。
１７８．－ＣＨ２－が、Ｘａａの側鎖の－Ｓ－に結合されている、実施形態１７５～１７７のいずれか一項に記載の薬剤。
１７９．Ｘａａが、Ｃ末端残基である、実施形態１７８に記載の薬剤。
１８０．Ｘａａが、Ｃである、実施形態１７８または１７９に記載の薬剤。
１８１．標的結合部分または
Figure 2022539258000430

が、
Figure 2022539258000431

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～１２７および１７４～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８２．標的結合部分または
Figure 2022539258000432

が、
Figure 2022539258000433

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～１２７および１７４～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８３．標的結合部分または
Figure 2022539258000434

が、
Figure 2022539258000435

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～１２７および１７４～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８４．標的結合部分または
Figure 2022539258000436

が、
Figure 2022539258000437

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～１２７および１７４～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８５．標的結合部分または
Figure 2022539258000438

が、
Figure 2022539258000439

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～１２７および１７４～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８６．標的結合部分または
Figure 2022539258000440

が、
Figure 2022539258000441

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～２６および１２８～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８７．標的結合部分または
Figure 2022539258000442

が、
Figure 2022539258000443

もしくはその塩形態であるか、またはそれを含む、実施形態１～２６および１２８～１８０のいずれか一項に記載の薬剤。
１８８．標的結合部分または－（Ｘａａ）ｙ－が、
（１）配列番号１～３４のうちのいずれか１つで表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、
（２）Ｎ末端のアミノ酸残基がクロロアセチル化（例えば、そのアミノ基）である、配列番号１～３４のうちのいずれか１つで表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、
（３）配列番号１～３４のうちのいずれか１つのアミノ酸の欠失、付加、置換、もしくは挿入を有するアミノ酸配列を有し、配列番号１～３４のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、
（４）配列番号１～３４のうちのいずれか１つのアミノ酸の欠失、付加、置換、もしくは挿入を有する、配列番号１～３４のうちのいずれか１つによって表されるアミノ酸配列を有し、配列番号１～３４のうちのいずれか１つのＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まず、Ｎ末端のアミノ酸がクロロアセチル化されている（例えば、そのアミノ基での）ポリペプチド、または
（５）ポリペプチドが環化構造を有する、上記（１）～（４）のうちのいずれかに記載のポリペプチド、であるペプチドであるか、またはそれを含む、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の薬剤。
１８９．標的結合部分または－（Ｘａａ）ｙ－が、
（１）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列：
Ａｌａ Ａｒｇ Ａｈｐ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｂｐｈ Ａｈｐ Ａｓｐ Ｃｙｓ（配列番号１）、
Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ ＭｅＰｈｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｂｐｈ Ｖａｌ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ｃｙｓ（配列番号２）を有するポリペプチド、
（２）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列を有し、Ｎ末端のＡｌａが、クロロアセチル化されたＡｌａであるポリペプチド、
（３）配列番号１または２のうちの１つ以上のアミノ酸の欠失、付加、置換もしくは挿入を有するアミノ酸配列を有し、配列番号１または２のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、
（４）配列番号１または２で表されるアミノ酸配列を有し、Ｎ末端のＡｌａが、配列番号１または２のうちの１つ以上のアミノ酸の欠失、付加、置換もしくは挿入を有するクロロアセチル化されたＡｌａであり、配列番号１または２のＣ末端のＣｙｓの欠失を有するアミノ酸配列を含まないポリペプチド、あるいは
（５）ポリペプチドが環化構造を有する、上記（１）～（４）のうちのいずれかに記載のポリペプチド、であるペプチドであるか、またはそれを含む、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の薬剤。
１９０．標的結合部分または－（Ｘａａ）ｙ－が、アミノ酸配列が配列番号１～３４のうちのいずれか１つであるペプチドであるか、またはそれを含む、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の薬剤。
１９１．標的結合部分または－（Ｘａａ）ｙ－が、環化構造を有する、実施形態１８８～１９０のいずれか一項に記載の薬剤。
１９２．標的結合部分が、
Figure 2022539258000444

に由来するか、またはそれであり、Ｓ－１～Ｓ－３９から選択される構造であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の薬剤。
１９３．構造が、Ｓ－１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９４．構造が、Ｓ－２またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９５．構造が、Ｓ－３またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９６．構造が、Ｓ－４またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９７．構造が、Ｓ－５またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９８．構造が、Ｓ－６またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
１９９．構造が、Ｓ－７またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２００．構造が、Ｓ－８またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０１．構造が、Ｓ－９またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０２．構造が、Ｓ－１０またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０３．構造が、Ｓ－１１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０４．構造が、Ｓ－１２またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０５．構造が、Ｓ－１３またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０６．構造が、Ｓ－１４またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０７．構造が、Ｓ－１５またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０８．構造が、Ｓ－１６またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２０９．構造が、Ｓ－１７またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１０．構造が、Ｓ－１８またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１１．構造が、Ｓ－１９またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１２．構造が、Ｓ－２０またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１３．構造が、Ｓ－２１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１４．構造が、Ｓ－２２またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１５．構造が、Ｓ－２３またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１６．構造が、Ｓ－２４またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１７．構造が、Ｓ－２５またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１８．構造が、Ｓ－２６またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２１９．構造が、Ｓ－２７またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２０．構造が、Ｓ－２８またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２１．構造が、Ｓ－２９またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２２．構造が、Ｓ－３０またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２３．構造が、Ｓ－３１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２４．構造が、Ｓ－３２またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２５．構造が、Ｓ－３３またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２６．構造が、Ｓ－３４またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２７．構造が、Ｓ－３５またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２８．構造が、Ｓ－３６またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２２９．構造が、Ｓ－３７またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２３０．構造が、Ｓ－３８またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２３１．構造が、Ｓ－３９またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１９２に記載の薬剤。
２３２．リンカーを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３３．リンカーが、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含む（式中、ｎは、１～２０である）、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３４．リンカーが、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含む（式中、ｎは、５～２０である）、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３５．リンカーが、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含む（式中、ｎは、１０～２０である）、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３６．リンカーが、１つ以上のアミノ酸残基を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３７．リンカーが、１つ以上の天然アミノ酸残基を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３８．リンカーが、１つ以上の非天然アミノ酸残基を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２３９．リンカーが、１つ以上のＤ－アミノ酸残基を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４０．リンカーが、グリシン残基であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４１．リンカーが、β－アラニン残基であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４２．リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’－の構造を有する残基、またはその塩形態である（式中、ｎは、０～２０である）、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４３．リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’－の構造を有する残基、またはその塩形態である（式中、ｎは、０～１２である）、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４４．Ｒ’が、－Ｈである、実施形態２４２または２４３に記載の薬剤。
２４５．リンカーが、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４６．リンカーが、であるか、またはそれを含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４７．リンカーが、環化付加生成物部分を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４８．リンカーが、
Figure 2022539258000445

を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２４９．薬剤が、Ｉ－３またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５０．薬剤が、Ｉ－５またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５１．薬剤が、Ｉ－６またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５２．薬剤が、Ｉ－７またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５３．薬剤が、Ｉ－８またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２５４．薬剤が、Ｉ－９またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５５．薬剤が、Ｉ－１０またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２５６．薬剤が、Ｉ－１１またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５７．薬剤が、Ｉ－１２またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５８．薬剤が、Ｉ－１３またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２５９．薬剤が、Ｉ－１５またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６０．薬剤が、Ｉ－１６またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６１．薬剤が、Ｉ－１７またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６２．薬剤が、Ｉ－１９またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６３．薬剤が、Ｉ－２４またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２６４．
Figure 2022539258000446

である、実施形態２４８～２６３のいずれか一項に記載の薬剤。
２６５．
Figure 2022539258000447

である、実施形態２４８～２６４のいずれか一項に記載の薬剤。
２６６．薬剤が、Ｉ－１またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６７．薬剤が、Ｉ－２またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６８．薬剤が、Ｉ－４またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２６９．薬剤が、Ｉ－１４またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７０．薬剤が、Ｉ－１８またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７１．薬剤が、Ｉ－２５またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２７２．薬剤が、Ｉ－２６またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７３．薬剤が、Ｉ－２７またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７４．薬剤が、Ｉ－２８またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７５．薬剤が、Ｉ－２９またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７６．薬剤が、Ｉ－３０またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２７７．薬剤が、Ｉ－３１またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
２７８．薬剤が、Ｉ－３２またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２７９．薬剤が、Ｉ－３３またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８０．薬剤が、Ｉ－３４またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８１．薬剤が、Ｉ－３５またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８２．薬剤が、Ｉ－３６またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８３．薬剤が、Ｉ－３７またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８４．薬剤が、Ｉ－３８またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８５．薬剤が、Ｉ－３９またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８６．薬剤が、Ｉ－４０またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８７．薬剤が、Ｉ－４１またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８８．薬剤が、Ｉ－４２またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２８９．薬剤が、Ｉ－４３またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２９０．薬剤が、Ｉ－４４またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２９１．薬剤が、Ｉ－４５またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２９２．薬剤が、Ｉ－４６またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２９３．薬剤が、Ｉ－４７またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
２９４．ＳＰＲによって測定した場合、薬剤が、ＣＤ３８に特異的に結合する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２９５．薬剤が、ＳＰＲによって測定した場合、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１０、または５ｎＭ以下のＫｄで、ＣＤ３８に結合する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２９６．本明細書に記載の条件下で測定した場合、薬剤が、ＣＤ３８に結合する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２９７．実施例に記載の条件下で測定した場合、薬剤が、ＣＤ３８に結合する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２９８．薬剤が、ＣＤ３８を発現する標的細胞に抗体を動員する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
２９９．薬剤が、ＣＤ３８抗体と比較して、ＣＤ３８を発現する非疾患エフェクター細胞のより少ない減少を提供する、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤。
３００．先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤、および細胞集団を含む組成物。
３０１．細胞が、操作された細胞である、実施形態３００に記載の組成物。
３０２．細胞が、操作された細胞である、実施形態３００または３０１に記載の組成物。
３０３．細胞が、細胞ベースの療法に有用である、実施形態３００～３０２のいずれか一項に記載の組成物。
３０４．細胞が、ＮＫ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０３のいずれか一項に記載の組成物。
３０５．細胞が、操作されたＮＫ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０４のいずれか一項に記載の組成物。
３０６．細胞が、エクスビボで増殖されたＮＫ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０５のいずれか一項に記載の組成物。
３０７．細胞が、メモリー様ＮＫ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０６のいずれか一項に記載の組成物。
３０８．細胞が、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０７のいずれか一項に記載の組成物。
３０９．細胞が、ＮＫＴ細胞であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０３のいずれか一項に記載の組成物。
３１０．細胞が、単球であるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０３のいずれか一項に記載の組成物。
３１１．細胞が、マクロファージであるか、またはそれを含む、実施形態３００～３０３のいずれか一項に記載の組成物。
３１２．先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤または組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
３１３．組成物が、免疫グロブリンを含む、実施形態３００～３１２のいずれか一項に記載の組成物。
３１４．免疫グロブリンが、ＩｇＧであるか、またはそれを含む、実施形態３１３に記載の組成物。
３１５．免疫グロブリンが、静注用免疫グロブリンである、実施形態３１３または３１４に記載の組成物。
３１６．免疫グロブリンが、特定の抗原に対する抗体の免疫グロブリンである、実施形態３１３～３１５のいずれか一項に記載の組成物。
３１７．組成物が、凍結保存される、先行実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
３１８．ＣＤ３８関連の状態、障害、または疾患の治療方法であって、それに罹患している対象に、有効量の先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤または組成物を投与することを含む、方法。
３１９．細胞集団を、対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の方法。
３２０．対象が、薬剤または組成物および細胞集団の両方に供される、実施形態３１９に記載の方法。
３２１．細胞が、操作された細胞である、実施形態３１９または３２０に記載の方法。
３２２．細胞が、操作された細胞である、実施形態３１９～３２１のいずれか一項に記載の方法。
３２３．細胞が、細胞ベースの療法に有用である、実施形態３１９～３２２のいずれか一項に記載の方法。
３２４．細胞が、ＮＫ細胞である、実施形態３１９～３２３のいずれか一項に記載の方法。
３２５．細胞が、操作されたＮＫ細胞である、実施形態３１９～３２４のいずれか一項に記載の方法。
３２６．細胞が、エクスビボで増殖されたＮＫ細胞である、実施形態３１９～３２５のいずれか一項に記載の方法。
３２７．細胞が、メモリー様ＮＫ細胞である、実施形態３１９～３２６のいずれか一項に記載の方法。
３２８．細胞が、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞である、実施形態３１９～３２７のいずれか一項に記載の方法。
３２９．細胞が、ＮＫＴ細胞である、実施形態３１９～３２３のいずれか一項に記載の方法。
３３０．細胞が、単球である、実施形態３１９～３２３のいずれか一項に記載の方法。
３３１．細胞が、マクロファージである、実施形態３１９～３２３のいずれか一項に記載の方法。
３３２．細胞が、薬剤または組成物と同時に投与される、実施形態３１９～３３１のいずれか一項に記載の方法。
３３３．細胞が、細胞および薬剤または組成物を含む組成物中の薬剤または組成物と同時に投与される、実施形態３１９～３３２のいずれか一項に記載の方法。
３３４．細胞が、薬剤または組成物の投与前に投与される、実施形態３１９～３３１のいずれか一項に記載の方法。
３３５．細胞が、薬剤または組成物の投与後に投与される、実施形態３１９～３３１のいずれか一項に記載の方法。
３３６．方法が、免疫グロブリンの投与を含む、実施形態３１８～３３５のいずれか一項に記載の方法。
３３７．方法が、免疫グロブリンの投与を含む、実施形態３１９～３３５のいずれか一項に記載の方法。
３３８．免疫グロブリンが、ＩｇＧであるか、またはそれを含む、実施形態３３６～３３７のいずれか一項に記載の方法。
３３９．免疫グロブリンが、静注用免疫グロブリンである、実施形態３３６～３３８のいずれか一項に記載の方法。
３４０．免疫グロブリンが、特定の抗原に対する抗体の免疫グロブリンである、実施形態３３６～３３９のいずれか一項に記載の方法。
３４１．免疫グロブリンが、薬剤または組成物と同時に投与される、実施形態３３６～３４０のいずれか一項に記載の方法。
３４２．免疫グロブリンが、免疫グロブリンおよび薬剤または組成物を含む組成物中の薬剤または組成物と同時に投与される、実施形態３３６～３４１のいずれか一項に記載の方法。
３４３．免疫グロブリンが、薬剤または組成物の前もしくは後に投与される、実施形態３３６～３４０のいずれか一項に記載の方法。
３４４．免疫グロブリンが、細胞と同時に投与される、実施形態３３７～３４３のいずれか一項に記載の方法。
３４５．免疫グロブリンが、免疫グロブリンおよび細胞を含む組成物中の細胞と同時に投与される、実施形態３３６～３３９のいずれか一項に記載の方法。
３４６．免疫グロブリンが、細胞の前もしくは後に投与される、実施形態３３６～３３９のいずれか一項に記載の方法。
３４７．薬剤の投与後に、１回以上の用量の、先行実施形態のいずれか一項に記載の細胞の投与が続く、かつ／または１回以上の用量の、先行実施形態のいずれか一項に記載の細胞と先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤との投与が続く、先行実施形態のいずれか一項に記載の方法。
３４８．薬剤の投与は、薬剤の単回用量である、実施形態３４７の方法。
３４９．薬剤の投与の後に、１つ以上の用量の、先行実施形態のいずれか一項に記載の細胞の投与が続く、実施形態３４７～３４８のいずれか一項に記載の方法。
３５０．薬剤の投与の後に、１つ以上の用量の、先行実施形態のいずれか一項に記載の細胞と先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤との投与が続く、実施形態３４７～３４９のいずれか一項に記載の方法。
３５１．細胞および薬剤の各用量について、細胞が、薬剤の前に、それと同時に、またはその後に独立して投与される、実施形態３４７～３５０のいずれか一項に記載の方法。
３５２．細胞および薬剤の少なくとも１つの用量について、細胞が、同じ組成物中の薬剤とともに投与される、実施形態３４７～３５０のいずれか一項に記載の方法。
３５３．方法であって、
ａ）先行実施形態のいずれか一項に記載される標的結合部分および第１の反応性基を含む、第１の化合物を提供することと、
ｂ）先行実施形態のいずれか一項に記載の抗体結合部分および第２の反応性基を含む、第２の化合物を提供することと、
ｃ）第１の反応性基を第２の反応性基と反応させて、標的結合部分および抗体結合部分が共有結合的に連結されるようにすることと、を含む、方法。
３５４．第１の反応性基と第２の反応性基との間の反応が、アミド化反応であるか、またはそれを含む、実施形態３５３に記載の方法。
３５５．第１の反応性基および第２の反応性基の一方が、
Figure 2022539258000448

であるか、またはそれを含み、もう一方が、－ＮＨ２であるか、またはそれを含む、実施形態３５４に記載の方法。
３５６．第１の反応性基と第２の反応性基との間の反応が、環化付加反応である、実施形態３５３に記載の方法。
３５７．第１の化合物が、式Ｖの化合物またはその塩である、実施形態３５３～３５６のいずれか一項に記載の方法。
３５８．第１の化合物が、式Ｖの化合物またはその塩であり、
Figure 2022539258000449

が、先行実施形態のいずれか一項に記載される
Figure 2022539258000450

である、実施形態３５３～３５７のいずれか一項に記載の方法。
３５９．第２の化合物が、式ＩＶ、ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、もしくはＩＶ－ｄの化合物、またはその塩である、実施形態３５３～３５８のいずれか一項に記載の方法。
３６０．抗体結合部分およびアルキンを含む第１の化合物を、標的結合部分およびアジドを含む第２の化合物と反応させること、または、抗体結合部分およびアジドを含む第１の化合物を、標的結合部分およびアルキンを含む第２の化合物と反応させること、を含む、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤または組成物を製造するための方法。
３６１．アルキンが、リングステイン活性化アルキンである、実施形態３６０に記載の方法。
３６２．アルキンが、８員環内のアルキンである、実施形態３６０に記載の方法。
３６３．アルキンが、ＢＣＮ部分のアルキンである、実施形態３６０に記載の方法。
３６４．反応が、銅塩の不在下で行われる、実施形態３６０～３６３のいずれか一項に記載の方法。
３６５．ＣＤ３８を含むまたは発現する標的に、抗体を動員するための方法であって、標的を、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤または組成物と接触させることを含む、方法。
３６６．ＣＤ３８を含むまたは発現する標的に、免疫活性を動員するための方法であって、標的を、先行実施形態のいずれか一項に記載の薬剤と接触させることを含む、方法。
３６７．標的が、腫瘍細胞である、実施形態３６５または３６６に記載の方法。
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本開示の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの化合物の各々のすべての化合物およびサブクラスおよび種に適用することができることを理解されたい。
実施例１．例示的な化合物の合成
Ｉ－１の例示的な調製
Figure 2022539258000451

Figure 2022539258000452

Figure 2022539258000453

Figure 2022539258000454
ペプチド合成：ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例示的な手順を以下に記載する。
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。

Figure 2022539258000455
ある調製物では：
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチド切断および精製様々なプロトコルを利用することができる。一実施例では、
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（３５．０ｍｇ）を得る。
化合物３（５．０ｍｇ、１．０当量）および化合物２（４．５５ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１４８２．３、１１１２．２、８９０．１、７４１．８など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１（４．１ｍｇ、収率４２．９％、純度９５．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000456
Ｉ－２の例示的な調製
Figure 2022539258000457

Figure 2022539258000458

Figure 2022539258000459

Figure 2022539258000460

Figure 2022539258000461
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000462
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（３５．０ｍｇ）を得る。
化合物２（３５．０ｍｇ、１．０当量）およびＤＢＣＯ－ＮＨＳ（７．６６ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（１１．０ｍｇ、収率３２．４％）が得られた。
対応するペプチドと、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させた３－アジドプロパン－ＮＨＳ（０．９７ｍｇ、１．１当量）とを反応させることによって、化合物４を調製した。次に、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物４（５．５０ｍｇ、収率５２．４％）を得た。
化合物４（５．５ｍｇ、１．０当量）および化合物３（５．１０ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１６００．３、１２００．４、９６０．５など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－２（４．１ｍｇ、収率３８．７％、純度９５．７％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000463
Ｉ－３の例示的な調製
Figure 2022539258000464

Figure 2022539258000465

Figure 2022539258000466
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000467
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（４５．０ｍｇ）を得る。
化合物２（４５．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（６．４８ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（１４．０ｍｇ、収率２８．６％）が得られた。
化合物３（１４．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１２．７ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１０４９．９、８４０．０、７００．４など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－３（１１．１ｍｇ、収率４１．６％、純度９７．１％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000468
Ｉ－４の例示的な調製
Figure 2022539258000469

Figure 2022539258000470

Figure 2022539258000471

Figure 2022539258000472
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000473
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（４８．０ｍｇ）を得る。
化合物２（４８．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（９．３７ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（１４．０ｍｇ、収率２８．６％）が得られた。
化合物３（１４．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１１．０ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１１３８．６、９１１．２、７５９．４など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－４（１５．９ｍｇ、収率６３．３％、純度９６．６％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000474
Ｉ－５の例示的な調製。
Figure 2022539258000475

Figure 2022539258000476

Figure 2022539258000477

Figure 2022539258000478

Figure 2022539258000479
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000480
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（４２．０ｍｇ）を得る。
化合物２（４２．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（７．１１ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（１５．０ｍｇ、収率３２．７％）が得られた。
化合物４（１３．５ｍｇ、１．０当量）および化合物３（１５．０ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、９８３．８、７８７．６など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－５（１０．５ｍｇ、収率３６．８％、純度９５．１％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000481
Ｉ－６の例示的な調製。
Figure 2022539258000482

Figure 2022539258000483

Figure 2022539258000484

Figure 2022539258000485

Figure 2022539258000486

Figure 2022539258000487

Figure 2022539258000488

Figure 2022539258000489
化合物１（２．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６８ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１８ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、１５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油状物としての化合物２（３．００ｇ、粗製物）を得た。
化合物２（３．００ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５／５、合計２０ｍＬ）で、１５℃で１時間処理した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶出液、７５ｍＬ／分）により精製して、白色固体としての化合物３（１．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を得た。
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（２．０ｍｍｏｌ、２．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（６５８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化緩衝液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000490
合成スケール：１．６ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
カップリング後、Ｆｍｏｃ基を除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％のＨＦＩＰ／ＤＣＭ、８０ｍＬ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各３０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体としての化合物４（２．９ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の化合物４（２．９ｇ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．０当量）、ＴＢＴＵ（７３２ｍｇ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ、４．０当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。環化が完了したら、溶液を、ＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油状物としての化合物５（３．２ｇ、粗製物）を得た。
粗環状ペプチドの脱保護は、化合物５（３．２ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５／２．５／２．５、合計４０ｍＬ）で、１５℃で１．５時間連続的に撹拌することによって処理することで実行した。溶液を、冷却イソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を、遠心分離によって回収した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物（脱保護ペプチド）をイソプロピルエーテル（各５０ｍＬ）で２回洗浄し、続いて、真空下で２時間乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製し、化合物６（６００ｍｇ）を得た。
別の実施例：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000491
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
３％のＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを、サイクル１７後、脱Ｄｄｅ（Ｄｅ－Ｄｄｅ）に使用し、次いで、パルミチン酸を、Ｄ－Ｌｙｓの側鎖に結合させた。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨおよび２０分間の撹拌により形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物８（５５．０ｍｇ）を得る。
化合物８（５５．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（７．２０ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物９（１９．０ｍｇ、収率３２．０％）が得られた。
化合物９（１９．０ｍｇ、１．０当量）および化合物６（１３．５ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１１２６．０、９０１．２、７５１．１など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－６（１２．７ｍｇ、収率３９．２％、純度９２．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000492
Ｉ－７の例示的な調製。
Figure 2022539258000493

Figure 2022539258000494
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000495
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
３％のＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを、サイクル１９後、脱Ｄｄｅに使用し、次いで、パルミチン酸を、Ｌｙｓの側鎖に結合させた。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨおよび２０分間の撹拌により形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（６３．０ｍｇ）を得る。
化合物２（６３．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（７．４７ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（２０．０ｍｇ、収率２９．８％）が得られた。
化合物３（２０．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１３．９ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１２１９．３、９７５．４など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－７（１１．７ｍｇ、収率３４．５％、純度９６．８％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000496
Ｉ－８の例示的な調製。
Figure 2022539258000497

Figure 2022539258000498

Figure 2022539258000499

Figure 2022539258000500
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000501
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびフェニルシランを、脱ＯＡｌｌ（Ｄｅ－ＯＡｌｌ）に使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化によりジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（７５．０ｍｇ）を得る。
化合物２（７５．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（８．９１ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（３５．０ｍｇ、収率４３．８％）が得られた。
化合物３（３５．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（２４．４ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１２１８．３、９７４．８、８１２．２など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－８（２９．３ｍｇ、収率４９．７％、純度９７．６％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000502
Ｉ－９の例示的な調製。
Figure 2022539258000503

Figure 2022539258000504

Figure 2022539258000505

Figure 2022539258000506
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000507
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびフェニルシランを、Ｄ－Ｇｌｕの側鎖上のＡｌｌｙ基を除去するために使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化により第１のジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（４２．０ｍｇ）を得る。
化合物２（４２．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（５．０６ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（１３．０ｍｇ、収率２９．０％）が得られた。
化合物３（１３．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（９．１８ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１２０７．９、９６６．８、８０５．６など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－９（１０．９ｍｇ、収率４９．１％、純度９７．１％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000508
Ｉ－１０の例示的な調製。
Figure 2022539258000509
上に記載の同様の技術を使用して調製されたアジド含有化合物７５（１．０当量）および対応するアルキン含有化合物３（１．０当量）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１０１９．０、８４９．０など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１０（７．３ｍｇ、収率３３．２％、純度９８．９％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000510
Ｉ－１１の例示的な調製。
Figure 2022539258000511

Figure 2022539258000512

Figure 2022539258000513

Figure 2022539258000514
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５０ｍｍｏｌ、０．４５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ６－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化緩衝液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000515
合成スケール：０．５０ｍｍｏｌ
ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを、３０分間のＦｍｏｃ脱保護に使用した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、樹脂を、ＤＭＦで５回洗浄した。
最後のアミノ酸カップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチド切断：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％のＨＦＩＰ／ＤＣＭ、５０ｍＬ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各３０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体としての化合物１（０．５０ｇ、粗製物）を得た。
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｍｇ、３６．０μｍｏｌ）、Ｎ－［３－（３－アミノプロピルカルバモイル）－４－メトキシ－フェニル］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＥＤＣＩ（６９．１ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を得、次いで、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌して、Ｂｏｃ保護基を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）により精製して、白色固体としての化合物２（ＴＦＡ塩、３５．０ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、収率８５．４％）を得た。
ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の化合物２（３５．０ｍｇ、２８．１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、［（１Ｒ，８Ｓ）－９－ビシクロ［６．１．０］ノン－４－イニル］メチル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（１２．２ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６．３ｍｇ、２８１μｍｏｌ、４９μＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次いで、この溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製して、白色固体としての化合物３（３０．０ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、収率８１．６％）を得た。
ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中の化合物７５（３９．７ｍｇ、１９．８μｍｏｌ）、化合物３（２６．０ｍｇ、１９．８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ、１４μＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。クリック反応が完了して（ＬＣＭＳによって示され、ＭＳでは、ｍ／ｚ：１１０２．３、８２６．８、６６１．６などが観察された）、溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸条件、ＴＦＡ）によって直接精製し、凍結乾燥後、白色固体としての化合物Ｉ－１１（２９．０ｍｇ、８．３３μｍｏｌ、収率４１．９％、純度９８．４％）を得た。精製条件：
Figure 2022539258000516
Ｉ－１２の例示的な調製。
Figure 2022539258000517

Figure 2022539258000518

Figure 2022539258000519

Figure 2022539258000520
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５０ｍｍｏｌ、０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ６－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化緩衝液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000521
合成スケール：０．５０ｍｍｏｌ。
ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを、３０分間のＦｍｏｃ脱保護に使用した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、樹脂を、ＤＭＦで５回洗浄した。
最後のアミノ酸カップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチド切断：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％のＨＦＩＰ／ＤＣＭ、５０ｍＬ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各３０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体としての化合物１（０．５０ｇ、粗製物）を得た。
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ）、１－（３－アミノプロピル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＥＤＣＩ（６９．３ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ピリジンを、減圧下で除去した。残渣に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製し、白色固体としての化合物２（ＴＦＡ塩、２５．０ｍｇ、２１．８μｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物２（２５．０ｍｇ、１９．８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、［（１Ｒ，８Ｓ）－９－ビシクロ［６．１．０］ノン－４－イニル］メチル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（５．８ｍｇ、１９．８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．８ｍｇ、９９．４μｍｏｌ、１８μＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製して、白色固体としての化合物３（１５ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、収率５７．１％）を得た。
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物７５（２２．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）、化合物３（１５．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製して、白色固体としてのＩ－１２（２５．９ｍｇ、７．６５μｍｏｌ、収率６７．３％、純度９８．５％）を得た。ＬＣＭＳでは、ＭＳ：ｍ／ｚ １１０５．８、８２９．５、６６３．７などが観察された。精製条件：
Figure 2022539258000522
Ｉ－１３の例示的な調製。
Figure 2022539258000523

Figure 2022539258000524

Figure 2022539258000525

Figure 2022539258000526
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１．ＣＴＣ樹脂（０．５０ｍｍｏｌ、０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ６－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を添加する。
２．ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３．ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４．廃液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５．２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６．廃液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７．最初に、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化緩衝液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８．次のアミノ酸のカップリングのために、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000527
合成スケール：０．５０ｍｍｏｌ
ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを、３０分間のＦｍｏｃ脱保護に使用した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、樹脂を、ＤＭＦで５回洗浄した。
最後のアミノ酸カップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチド切断：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％のＨＦＩＰ／ＤＣＭ、５０ｍＬ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各３０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体としての化合物１（０．５０ｇ、粗製物）を得た。
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ）、１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－Ｎ－［４－（２－ピリジル）チアゾール－２－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（１４．２ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＥＤＣＩ（６９．３ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ピリジンを、減圧下で除去した。残渣に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌して、Ｂｏｃ基を除去した。脱保護後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）により精製して、白色固体としての化合物２（２９．０ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、収率４５．６％）を得た。
ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の化合物２（２９．０ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、［（１Ｒ，８Ｓ）－９－ビシクロ［６．１．０］ノン－４－イニル］メチル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（６．７ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４．８ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１４．８μＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製して、白色固体としてのＩ－１３（ＴＦＡ塩、２０．０ｍｇ、１５．０μｍｏｌ、収率６５．７％）を得た。
ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中の化合物７５（３０．２ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）、化合物３（２０．０ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製して、凍結乾燥後、白色固体としてのＩ－１３（２７．２ｍｇ、８．０６μｍｏｌ、収率５３．１％、純度９９．０％）を得た。ＬＣＭＳでは、ＭＳ：１１０８．６、８３１．４、６６５．４などが観察された。精製条件：
Figure 2022539258000528
Ｉ－１４の例示的な調製。
Figure 2022539258000529

Figure 2022539258000530

Figure 2022539258000531

Figure 2022539258000532

Figure 2022539258000533

Figure 2022539258000534

Figure 2022539258000535
化合物１（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３（１．１０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、１５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油状物としての化合物２（３．００ｇ、粗製物）を得た。
化合物２（３．００ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５／５、合計２０ｍＬ）で、１５℃で１時間処理した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物（２．６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、最初に、ＤＣＭに溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（１．９２ｍＬ、３当量）を添加してよく混合し、最後に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１．５当量、２０ｍＬのＤＣＭ中）の溶液を、２５℃で滴下した。この反応物を、２５℃で３時間撹拌し、次いで、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶出液、７５ｍＬ／分）により精製して、白色固体としての化合物３（１．４６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を得た。
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．２００ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（６３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000536
合成スケール：０．１６ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計１００ｍＬ）に溶解する。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、８時間撹拌すると、空気酸化によりジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物５（３０．０ｍｇ）を得る。
別の実施例：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000537
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭ、２０ｍＬ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各３０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥機で乾燥させて、白色固体としての化合物６（１．０ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の化合物６（１．０ｇ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、２．０当量）、ＴＢＴＵ（２４０ｍｇ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ、４．０当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。環化が完了したら、溶液を、ＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油状物としての粗製物（１．１ｇ、粗製物）を得た。
粗環状ペプチドの脱保護は、環化ペプチド（１．１ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９７．５／２．５、合計２０ｍＬ）で、１５℃で１．５時間連続撹拌することによって処理することで実行した。溶液を、冷却イソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を、遠心分離によって回収した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物（脱保護ペプチド）をイソプロピルエーテル（各５０ｍＬ）で２回洗浄し、続いて、真空下で２時間乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって精製し、化合物７（１５０ｍｇ）を得た。
化合物７（１５０ｍｇ、１．０当量）および２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）酢酸（２７．８ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．０当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物８（４８ｍｇ、収率２８．９％）が得られた。
化合物８（１１．０ｍｇ、１．０当量）および化合物５（９．９４ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、１．５ｍＬ）に溶解し、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１３５８．２、１０１８．７、８１５．４など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１４（２．２ｍｇ、収率１０．５％、純度７６．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000538
Ｉ－１５の例示的な調製。
Figure 2022539258000539

Figure 2022539258000540

Figure 2022539258000541

Figure 2022539258000542

Figure 2022539258000543
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１．００ｍｍｏｌ、２．２７ｇ、置換：０．４４０ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、ＤＭＦを加え、２時間膨潤させる。
２）排液し、ＤＭＦで３回洗浄する。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで３回洗浄する。
５）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、次いで、カップリング試薬を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
６）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ２～５を繰り返す。
Figure 2022539258000544
合成スケール：１．０ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化により第１のジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（２１８ｍｇ、収率７．４６％）を得る。
化合物２（２１８ｍｇ）を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、続いて、０．１ＭのＩ２／ＡｃＯＨを、混合物が褐色になるまで滴加した。次いで、混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、白色固体としての化合物３（１００ｍｇ、収率４８．２％）が得られた。
化合物３（１００ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（１１．５ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、３０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物４（２９．０ｍｇ、収率２７．４％）が得られた。
化合物４（２９．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１９．６ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、１５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１２３８．０、９９０．２など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１５（３０．６ｍｇ、収率５９．７％、純度９７．６％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000545
Ｉ－１６の例示的な調製。
Figure 2022539258000546

Figure 2022539258000547

Figure 2022539258000548

Figure 2022539258000549

Figure 2022539258000550
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１．００ｍｍｏｌ、２．２７ｇ、置換：０．４４０ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、ＤＭＦを加え、２時間膨潤させる。
２）排液し、ＤＭＦで３回洗浄する。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで３回洗浄する。
５）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、次いで、カップリング試薬を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
６）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ２～５を繰り返す。
Figure 2022539258000551
合成スケール：１．０ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化により第１のジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（２４８ｍｇ、収率８．８４％）を得る。
化合物２（２４８ｍｇ）を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、続いて、０．１ＭのＩ２／ＡｃＯＨを、混合物が褐色になるまで滴加した。次いで、混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、白色固体としての化合物３（１１０ｍｇ、収率４４．４％）が得られた。
化合物３（１１０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（１３．２ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、３０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物４（２１．０ｍｇ、収率１７．９％）が得られた。
化合物４（２１．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１４．８ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、１５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１２０９．４、９６７．７など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１６（２０．４ｍｇ、収率６０．０％、純度９９．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000552
Ｉ－１７の例示的な調製。
Figure 2022539258000553

Figure 2022539258000554

Figure 2022539258000555

Figure 2022539258000556
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（１．００ｍｍｏｌ、１．００ｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（３２１８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000557
合成スケール：０．８ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計８００ｍＬ）に溶解する。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化によりジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、化合物２（１０２ｍｇ）を得る。
化合物２（１０２ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（１３．３ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（４３．０ｍｇ、収率３９．４％）が得られた。
化合物３（４３．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（３２．６ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１１５８．８、９２７．２、７７２．７など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１７（４１．１ｍｇ、収率５６．９％、純度９８．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000558
Ｉ－１８の例示的な調製。
Figure 2022539258000559

Figure 2022539258000560

Figure 2022539258000561

Figure 2022539258000562
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．３００ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（９５．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000563
合成スケール：０．２４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のカップリング後、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、１．５時間撹拌した。
濾過後、冷却イソプロピルエーテルを添加し、ペプチドを、遠心分離により沈殿させ、回収した（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計２００ｍＬ）に溶解させる。
ジスルフィド結合は、Ｉ２／ＭｅＯＨを介して形成され、反応の完了は、ＬＣＭＳによって示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．０７５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物２（１５．０ｍｇ）を得る。
化合物３（６．０ｍｇ、１．０当量）および化合物２（４．９３ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１１７０．４、９３９．４、７８３．０など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１８（７．１ｍｇ、収率６４．９％、純度９６．１％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000564
Ｉ－１９の例示的な調製。
Figure 2022539258000565

Figure 2022539258000566

Figure 2022539258000567

Figure 2022539258000568
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（０．５００ｍｍｏｌ、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000569
合成スケール：０．４ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
切断カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＥＤＴ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＳ）を、室温で、側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに添加し、２時間撹拌した。
ペプチドを、冷却イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離によって回収する（３０００ｒｐｍで３分）。
沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄した。
粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。
粗製ペプチドを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、合計６００ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、１６時間撹拌すると、空気酸化により第１のジスルフィド結合が形成される。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。
反応混合物を凍結乾燥し、粗製ペプチドを得る。
粗製ペプチドを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、化合物２（８０．０ｍｇ）を得る。
化合物２（８０．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（１０．８ｍｇ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（２７．０ｍｇ、収率３１．４％）が得られた。
化合物３（２７．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（２１．２ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応物を、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１１３６．３、９０９．４、７５７．９など）を有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－１９（２８．８ｍｇ、収率５９．７％、純度９０．４％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000570
Ｉ－２４の例示的な調製。
Figure 2022539258000571

Figure 2022539258000572

Figure 2022539258000573

Figure 2022539258000574

Figure 2022539258000575

Figure 2022539258000576

Figure 2022539258000577

Figure 2022539258000578
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）ＣＴＣ樹脂（２．００ｍｍｏｌ、２．００ｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（９３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）次のアミノ酸のカップリングについて、ステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000579
合成スケール：１．６ｍｍｏｌ
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各２０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体としての化合物１（３．１ｇ、粗製物）を得た。
別の実施例：
１）ＣＴＣ樹脂（２．００ｍｍｏｌ、２．００ｇ、１．００ｍｍｏｌ／ｇ）およびヘキサン－１，６－ジアミン（２５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を含む容器に、Ｎ２を通気しながら、ＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）まず、Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加して、３０秒間混合し、次いで、活性化溶液を添加し、連続的にＮ２を通気しながら、カップリング反応を１時間続ける。
８）以下のアミノ酸のカップリングについて、上記のステップ４～７を繰り返す。
Figure 2022539258000580
合成スケール：２．０ｍｍｏｌ。
Ｆｍｏｃの脱保護に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを３０分間使用した。
カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視した。
最後のアミノ酸カップリング後、Ｎ末端のＦｍｏｃを除去し、樹脂を、ＭｅＯＨで３回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
ペプチドの切断および精製：
側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断液（２０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭ）を添加する。連続的にＮ２を通気しながら、切断を２回（各２０分）実施した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥機で乾燥させて、白色固体としての化合物２（８００ｍｇ、粗製物）を得た。
まず、化合物２（５００ｍｇ、１．０当量）および化合物１（１．３５ｇ、１．２当量）の混合物を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＨＯＡｔ（２．０当量、ＤＭＦ中に予め溶解されている）およびＤＩＣ（２．０当量）を添加した。ＬＣＭＳによりカップリングが完了したことが示されるまで、混合物を、３０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。得られた粗製物に、３０ｍＬの脱保護カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＥＤＴ）を添加して、すべての保護基を除去した。連続的に撹拌しながら、この反応を、室温（１５～２５℃）で２時間続けた。次いで、ペプチドを、冷却ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物を回収し、冷却ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに２回洗浄し（各１５０ｍＬ）、次いで、得られた粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。脱保護されたペプチドは、自然酸化（ｆｒｅｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）によって第１のジスルフィド結合を形成するように設計された２つのＣｙｓを露出した。したがって、粗製のペプチドを、次いで、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ｐＨが８に達するまで１ＭのＮａＨＣＯ３を添加し、最終的に、空気を補給しながら１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、第１のジスルフィド結合が形成されたことが示された。次いで、溶液を凍結乾燥した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物５（１５０ｍｇ、収率１３．７％）を得た。
化合物５（１５０ｍｇ）を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、続いて、０．１ＭのＩ２／ＡｃＯＨを、混合物が褐色になるまで滴下添した。次いで、混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製することで、白色固体としての化合物６（７０ｍｇ、収率４９．０％）が得られた。
化合物６（７０．０ｍｇ、１．０当量）およびＢＣＮ－ＮＨＳ（７．５０ｍｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を、３０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、カップリング反応が完了したことを示した。さらに、Ｆｍｏｃを除去するために、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを添加した（３０分）。混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、白色固体としての化合物７（２０．０ｍｇ）を得た。
化合物７（２０．０ｍｇ、１．０当量）および化合物７５（１３．６ｍｇ、１．０当量）の混合物を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を、１５℃で８時間撹拌した。クリック反応が完了したら、混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望のｍ／ｚ（例えば、１６４４．９、１２３４．２、９８７．６、８２３．２など）を有する画分を凍結乾燥して、白色固体としてのＩ－２４（１８．１ｍｇ、収率５３．９％、純度９８．３％）が生成された。精製条件：
Figure 2022539258000581
Ｉ－２５、Ｉ－２６、Ｉ－２８、およびＩ－２９の例示的な調製。
Figure 2022539258000582

Figure 2022539258000583

Figure 2022539258000584

Figure 2022539258000585
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．３ｍｍｏｌ、０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２を通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２を通気した。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000586
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％の３－メルカプトプロパン酸）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）沈殿を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の粗製物の混合物に、ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを８に調整し、次いで、混合物を、１５℃で３０分間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌでクエンチして、ｐＨを７に調整した。混合物を凍結乾燥により乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、化合物２（５０ｍｇ、純度９０％）を得た。
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、３ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＣＥＰ（１２．０ｍｇ、４２．０ｕｍｏｌ、４．０当量）を加えて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、フラッシュ（酸性状態、ＴＦＡ）によって直接精製し、白色固体としての化合物３（３０ｍｇ）を得た。
化合物３（２５ｍｇ、５．４８ｕｍｏｌ、１．０当量）を、２０℃で、ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＨＣＯ３により、ｐＨを８に調整した。混合物を、２０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、白色固体としてのＩ－２８（５．０ｍｇ、収率１８．９７％、純度９４．８％）を得た。精製条件：
Figure 2022539258000587
同様に、Ｉ－２５、Ｉ－２６、およびＩ－２９も調製された。特定の調製物からの特定の結果を、以下に提供した：
Figure 2022539258000588
Ｉ－２７の例示的な調製。
Figure 2022539258000589

Figure 2022539258000590

Figure 2022539258000591

Figure 2022539258000592

Figure 2022539258000593

Figure 2022539258000594
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１９８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000595
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）白色固体としての化合物１（８００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物１の混合物に、淡黄色が持続するまで０．１ＭのＩ２／ＡｃＯＨを滴加し、次いで、混合物を、１５℃で５分間撹拌した。混合物を、淡黄色が消えるまで、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３を滴下してクエンチした。混合物を、凍結乾燥により乾燥した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、化合物２（２００ｍｇ、純度９０．０％、収率１８．２％）を得た。
別の例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（１．０ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＰＥＧ１０－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（２．００当量）、ＨＢＴＵ（１．９０当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（４．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を樹脂に加え、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000596



ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴＩＳ／９６％のＤＣＭ、１００ｍＬ）を添加した。
２）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液（１００ｍＬ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）であり、次のステップで直接使用される。
化合物３（１．０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．１ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）中で粉砕した。濾過後、固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した後、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で１０分間撹拌した。最終的に、固体を減圧下で乾燥させて、化合物４（１．８０ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．８０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物４ａ（５２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＥＤＣＩ（３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）に加えたところ、白色固体がたくさん現れた。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物５（２．０ｇ、粗製物）を得た。
化合物５（２．０ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ（４５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）、およびトリイソプロピルシラン（０．５８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）を含む混合液中に溶解し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。冷却イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で、沈殿物をさらに２回洗浄した。粗製ペプチドを真空下で２時間乾燥させ、次いで、残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製して、白色固体としての化合物６（１８０ｍｇ、７７．４ｕｍｏｌ、収率１１．５％、純度９０．０％）を得た。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６（８０．０ｍｇ、３４．４ｕｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（７５．０ｍｇ、３４．４ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３５．５ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ、４７．９ｕＬ、８．００当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、化合物Ｉ－２７（６７．０ｍｇ、１５．３ｕｍｏｌ、収率４４．４％、純度９５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：１４５１．６（＋ＥＳＩスキャン；主要ピーク）。
精製条件：
Figure 2022539258000597
Ｉ－３０およびＩ－３１の例示的な調製。
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（０．２ｍｍｏｌ、０．６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、１５℃で３０分間、Ｎ２を通気しながら。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
サイクル２７後、Ｆｍｏｃ基を樹脂上に保持し、次いで、Ｃｙｓ側鎖上のＭｍｔ基を２％のＴＦＡ／２％のＴＩＳ／ＤＣＭ（２分×５）によって除去し、次いで、２当量のＮＣＳを添加し、１５分間反応させることによって、樹脂上にジスルフィド結合を形成させた。ジスルフィドの形成を、パイロット切断およびＬＣＭＳ分析により確認した後、Ｆｍｏｃを除去し、最後の残基として、２－ブロモ酢酸をカップリングした。
Figure 2022539258000598
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９２．５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％の３－メルカプトプロパン酸、１０ｍＬ）を添加し、２時間撹拌する。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルで、沈殿物をさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させ、白色固体としての粗製直鎖ペプチド（０．６８ｇ、粗製物）を得た。
５）粗製直鎖ペプチド（０．６８ｇ）を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、０．２ＭのＮａＨＣＯ３によってｐＨを８に調整し、１５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、１ＭのＨＣｌによってｐＨを６に調整した。混合物を、凍結乾燥で乾燥した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製し、白色固体としての化合物４２５（６ｍｇ、収率０．８９％、純度９６．６％）を得た。
精製条件：
Figure 2022539258000599
同様に、Ｉ－３１を調製した。特定の調製物からの特定の結果を、以下に提供した：
Figure 2022539258000600
Ｉ－３２の例示的な調製。
例として、Ｉ－３２の調製を以下に記載する。
Figure 2022539258000601

Figure 2022539258000602

Figure 2022539258000603

Figure 2022539258000604

Figure 2022539258000605

Figure 2022539258000606

Figure 2022539258000607

Figure 2022539258000608

Figure 2022539258000609

Figure 2022539258000610

Figure 2022539258000611
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１（１．５０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．６当量）、ＴＥＡ（１．１１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、２当量）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油状物としての化合物２（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率７７．３％）を得た。
ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、１５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏエーテル勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製し、褐色油状物としての化合物３（１．８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率７０．３％、ＴＦＡ）を得た。
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（２．０ｍｍｏｌ、２．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（９３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２を通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２を通気した。樹脂を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００当量）、ＣＤＩ（２．０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物およびＤＭＡＰ（０．４当量）を、１５℃で７２時間、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、無色を示したら、カップリングが完了したことを示す。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000612
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（２０％のＨＦＩＰ／ＤＣＭ、４０ｍＬ）を添加し、３０分間２回撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。
４）残渣を、フラッシュＣ１８（中性条件、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製し、無色油状物としての化合物５（５００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３（５１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０７当量）、化合物５（０．５ｇ、９８８ｕｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５１６．７６ｕＬ、３．０当量）、ＨＢＴＵ（３７５ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏエーテル勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製し、無色油状物としての化合物６（０．６ｇ、６１４．６３ｕｍｏｌ、収率６２．１５％）を得た。
化合物６（０．６ｇ、６１４ｕｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、１５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏエーテル勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって精製し、無色油状物としての化合物７（５００ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、収率８７．１％、ＴＦＡ塩）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７（５００ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１８９ｍｇ、５６２ｕｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２７９ｕＬ、３．０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏエーテル勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製し、白色固体としての化合物８（３５０ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、収率６２．７％）を得た。
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．４ｍｍｏｌ、０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１．２当量）および化合物８（３５０ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、１．０当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２を通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。この樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。ぼやけた赤色または赤褐色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）Ｆｍｏｃの脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）次のアミノ酸について、ステップ２を繰り返す：（表２の３番、１６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１６－オキソヘキサデカン酸）
５）Ｄｄｅの脱保護：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３％のＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏを、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
６）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
７）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を樹脂に加え、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000613
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴｉｓ／９６％のＤＣＭ、４０ｍＬ）を添加する。
２）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液（４００ｍＬ）中の化合物１０（３３５ｕｍｏｌ）であり、次のステップで直接使用される。
化合物１０（３３５ｍｍｏｌ、４００ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．１ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）中で粉砕した。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。最後に、固体を、減圧下で乾燥させて、化合物１１（１．０ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１１（６５０ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ、１．０当量）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１５５ｍｇ、９３４ｕｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣＩ（１０７ｍｇ、５６０ｕｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、５０ｍＬ）に添加し、濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（冷却、５０ｍＬ）、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物１２（７００ｍｇ、粗製物）を得た。
化合物１２（６００ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）、およびトリイソプロピルシラン（１９２．７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を含む脱保護カクテルで処理し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。イソプロピルエーテルで、さらに２回（５０ｍＬ）洗浄した。粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物１３（２５ｍｇ、８．６０ｕｍｏｌ、収率５．２％）を得た。
Figure 2022539258000614

Figure 2022539258000615
ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（０．２ｍｍｏｌ、０．６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、１５℃で３０分間、Ｎ２を通気しながら。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000616
ペプチドの切断、環化、および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させて、化合物１４（０．２ｍｍｏｌ、粗製物）を得る。
５）化合物１４を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中に溶解させ、次いで、淡黄色が持続するまで、０．１ＭのＩ２／ＨＯＡｃを滴加した。１０分後、混合物を０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、淡黄色が消えるまで滴下した。混合物を凍結乾燥によって乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、条件）によって直接精製して、化合物１５（１２０ｍｇ、純度９０％）を得た。
Figure 2022539258000617
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物１１（２５ｍｇ、８．７ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物１５（１７．４ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１１．３ｍｇ、８７．７ｕｍｏｌ、１５．３ｕＬ、１０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としてのＩ－３２（８．９ｍｇ、１．８９ｕｍｏｌ、収率２１．５％、純度９２％）を得た。ＬＣＭＳ：１４４３．４（＋ＥＳＩスキャン；主要ピーク）。精製条件：
Figure 2022539258000618
Ｉ－３８の例示的な調製。
Figure 2022539258000619

Figure 2022539258000620

Figure 2022539258000621

Figure 2022539258000622

Figure 2022539258000623

Figure 2022539258000624

Figure 2022539258000625
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（０．２ｍｍｏｌ、０．６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、１５℃で３０分間、Ｎ２を通気しながら。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
注記：３％のＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ／ＤＭＦを、Ｄｄｅの脱保護に使用した。
Figure 2022539258000626
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の化合物１の混合物に、淡黄色が持続するまで０．１ＭのＩ２／ＨＯＡｃを滴加し、次いで、淡黄色が消えるまで、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３を滴下してクエンチした。混合物を、凍結乾燥により乾燥した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物２（１２５ｍｇ）を得た。
別の例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）および５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（２．００当量）、ＨＢＴＵ（１．９０当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（４．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を、樹脂に添加し、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、反応は完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000627
ペプチドの切断および精製：
３）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴｉｓ／９６％のＤＣＭ、５０ｍＬ）を添加する。
４）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液（５０ｍＬ）中の化合物３（０．５ｍｍｏｌ）であり、次のステップで直接使用される。
化合物３（０．５ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、０．１ＭのＨＣｌ（冷却、５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。最後に、固体を、減圧下で乾燥させて、化合物４（１．００ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４（１．００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物４ａ（３４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＥＤＣＩ（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、６０ｍＬ）に添加し、たくさんの白色固体が現れた。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物５（１．１ｇ、粗製物）を得た。
化合物５（１．１ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ（２２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（０．２９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）を含む溶媒の混合物で処理し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回（５０ｍＬ）洗浄した。粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製し、白色固体としての化合物６（９０ｍｇ、４７．０ｕｍｏｌ、収率１１．０％、純度９０．０％）を得た。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６（４０．０ｍｇ、２０．９ｕｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（４３．８ｍｇ、１６．７３ｕｍｏｌ、０．８０当量）、ＤＩＥＡ（２１．６ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ、２９．１ｕＬ、８．００当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製して、白色固体としての化合物Ｉ－３８（Ｑ１：４６．３ｍｇ、１０．２ｕｍｏｌ、純度９６．３％）および化合物Ｉ－３８（Ｑ２：２０．９ｍｇ、４．６ｕｍｏｌ、純度８５．４％）を得た。ＬＣＭＳ：８７４．９（＋ＥＳＩスキャン；主要ピーク；１４５７．６、１０９３．３、７２９．５なども参照）。
精製条件：
Figure 2022539258000628
Ｉ－３９の例示的な調製。
Figure 2022539258000629

Figure 2022539258000630
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１９８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。この樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置に尿素：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ－ＮＨ２－ＮＨ２（６．００当量）、ＣＤＩ（６．００当量）、およびＴＥＡ（６．００当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物およびＤＭＡＰ（６．００当量）を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000631
ペプチドの切断、環化、および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）化合物１を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、次いで、淡黄色が持続するまで、０．１ＭのＩ２／ＨＯＡｃを滴加する。１０分後、混合物を０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、淡黄色が消えるまで滴下した。次いで、混合物を、凍結乾燥により乾燥させる。最後に、残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製して、化合物２（６５ｍｇ、純度９０％）を得る。
Figure 2022539258000632

Figure 2022539258000633
別の例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（１．０ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＰＥＧ１０－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２を通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。この樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（２．００当量）、ＨＢＴＵ（１．９０当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（４．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す。（表２の２－１４）。
５）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を、樹脂に添加し、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、反応は完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000634
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに２０分間、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴｉｓ／９６％のＤＣＭ、１００ｍＬ）を添加する。
２）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液（１００ｍＬ）中の化合物４（１．０ｍｍｏｌ）であり、次のステップで直接使用される。
Figure 2022539258000635
化合物４（１．０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、０．１ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）中で粉砕した。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。最後に、固体を、減圧下で乾燥させて、化合物５（１．８０ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022539258000636
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（１．８０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物４ａ（５２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＥＤＣＩ（３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）に加えたところ、白色固体がたくさん現れた。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物６（２．０ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022539258000637
ＴＦＡ（４５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．５８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）中の化合物６（２ｇ、粗製物）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。イソプロピルエーテルで、さらに２回（５０ｍＬ）洗浄した。粗製ペプチドを真空下で２時間乾燥させた。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製して、白色固体としての化合物７（１８０ｍｇ、７７．４ｕｍｏｌ、収率１１．５％、純度９０．０％）を得た。
Figure 2022539258000638
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物７（４７ｍｇ、２０．２２ｕｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（４０ｍｇ、２０．８２ｕｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（２０．９ｍｇ、１６１．７ｕｍｏｌ、２８．１ｕＬ、８当量）の混合物を、１５℃で３０分間撹拌した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、白色固体としてのＩ－３９（Ｑ１：３．７ｍｇ、０．８３ｕｍｏｌ、収率４．０％、純度９４％）およびＩ－３９（Ｑ２：９．８ｍｇ、２．１９ｕｍｏｌ、収率１０．６％、純度９２％）を得た。ＬＣＭＳ：１３６２．２（＋ＥＳＩスキャン；主要ピーク）。
精製条件：
Figure 2022539258000639
Ｉ－４０の例示的な調製。
Figure 2022539258000640

Figure 2022539258000641

Figure 2022539258000642

Figure 2022539258000643

Figure 2022539258000644

Figure 2022539258000645

Figure 2022539258000646
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、１．６１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を含む容器に、１５℃で３０分間、Ｎ２を通気しながら。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３．００当量）、ＨＢＴＵ（２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000647
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、２０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の粗製物の混合物に、淡黄色が持続するまで０．１ＭのＩ２／ＡｃＯＨを滴加し、次いで、混合物を、１５℃で５分間撹拌した。混合物を、淡黄色が消えるまで、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３を滴下してクエンチした。混合物を凍結乾燥によって乾燥させ、次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製して、化合物２（１５０ｍｇ、純度９０％）を得た。
別の例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．１４９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（２．００当量）、ＨＢＴＵ（１．９０当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（４．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または茶色の赤色を示した場合、もう一度カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す。（表２の２－１４）。
５）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を、樹脂に添加し、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、反応は完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000648
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴＩＳ／９６％のＤＣＭ、１００ｍＬ）を添加した。
２）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液中の化合物３（０．５ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）であり、次のステップで直接使用される。
３）化合物３（０．５ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．１ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）中で粉砕した。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。最後に、減圧下で乾燥させて、化合物４（１．２ｇ、粗製物）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．２ｇ、１．００当量）、化合物４ａ（５０１ｍｇ、６．００当量）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、３．００当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）に添加し、たくさんの白色固体が現れた。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物５（１．８ｇ、粗製物）を得た。粗製物を、脱保護カクテル（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ、３０ｍＬ）で１．５時間処理した。混合物を、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回（５０ｍＬ）洗浄した。粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製して、白色固体としての化合物６（５５ｍｇ）を得た。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６（５５ｍｇ、１．００当量）、化合物２（５１．３ｍｇ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（３０．７ｕＬ、６．００当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製し、白色固体としての化合物５２３（１５．４ｍｇ、収率１５．９％、純度９８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：１０９８．４（＋ＥＳＩスキャン；主要ピーク）。
精製条件：
Figure 2022539258000649
Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６、Ｉ－３７、Ｉ－４１、およびＩ－４２の例示的な調製。
Figure 2022539258000650
例示的なペプチド合成。ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１．００当量）およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１５８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．８当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（８７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＢＴＵ（５４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．８５当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（６．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（１０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置が完了した後、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000651
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で、切断緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ）を添加し、１時間撹拌した。
２）濾過して、濾液を回収する。
３）ペプチドを、冷却イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
４）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄し、粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させる。
５）白色固体としての化合物５（８００ｍｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022539258000652
化合物１を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、混合物の色が淡黄色になるまで０．１ＭのＩ２／ＨＯＡｃを滴加し、次いで、混合物を、１５℃で１０分間撹拌した。混合物を、混合物の色が無色になるまで、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３を滴下してクエンチし、凍結乾燥により乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製して、化合物２（１７０ｍｇ、９０．０％純度、１７．４％収率）を得た。
Figure 2022539258000653
ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。例えば：
１）樹脂の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＴＣ樹脂（０．６２ｍｍｏｌ、０．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１．２５当量）およびＦｍｏｃ－ＰＥＧ８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（０．１９８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、ＤＩＥＡ（４．００当量）を滴加し、Ｎ２で通気しながら、１５℃で２時間混合した。次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間、Ｎ２で通気した。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した。次いで、ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で５回洗浄した後、次のステップに進んだ。
２）カップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（６１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＢＴＵ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．９０当量）の溶液を、Ｎ２を通気しながら、樹脂に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（４．００当量）を混合物に滴加し、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。青色または赤茶色を示した場合、カップリングを繰り返し、完了するまでニンヒドリン試験で再度確認した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。
３）脱保護：ＤＭＦ中の２０％のピペリジン（２０ｍＬ）を、樹脂に添加し、混合物を、１５℃で３０分間、Ｎ２で通気した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回洗浄した。脱保護反応を、ニンヒドリン試験によって監視し、青色または他の赤褐色を示した場合、反応は完了している。
４）他のすべてのアミノ酸について、ステップ２と３を繰り返す：下記を参照。
５）最後の位置のカップリング：２－ブロモ酢酸（４．００当量）およびＤＩＣ（４．００当量）の溶液を樹脂に加え、混合物を、２０分間、Ｎ２で通気した。カップリング反応をニンヒドリン試験によって監視し、無色を示した場合、カップリングは完了している。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で５回、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
Figure 2022539258000654
ペプチドの切断および精製：
１）側鎖が保護されたペプチドを含むフラスコに、室温で２０分間、Ｎ２を通気しながら、切断緩衝液（２％のＴＦＡ／２％のＴＩＳ／９６％のＤＣＭ、１００ｍＬ）を添加する。
２）濾過して、濾液を回収する。澄んだ溶液は、切断緩衝液中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）であり、次のステップで直接使用される。
Figure 2022539258000655
化合物３（１．０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、切断緩衝液中）を、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、ＴＥＡでｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．１ＭのＨＣｌ（冷却、１００ｍＬ）中で粉砕した。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。最後に、固体を、減圧下で乾燥させて、化合物４（０．７５ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022539258000656
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４ａ（２２６．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、５．００当量）、化合物４（０．７５ｇ、２７２．４ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１５６．７１ｍｇ、８１７．４８ｕｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（冷却、５０ｍＬ）に添加し、たくさんの白色固体が現れた。濾過後、固体を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、白色固体としての化合物５（０．８０ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2022539258000657
化合物５（０．８０ｇ、粗製物）を、ＴＦＡ（１７．６ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２８５．７ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２８５ｕＬ）、およびトリイソプロピルシラン（２２０．２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２８５．７１ｕＬ）を含む保護カクテルに溶解し、混合物を、１５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、冷却イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分）。沈殿物を、冷却イソプロピルエーテルでさらに２回（５０ｍＬ）洗浄した。粗製ペプチドを、真空下で２時間乾燥させた。残渣を、フラッシュＣ１８（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配の溶出液、７５ｍＬ／分）によって直接精製し、白色固体としての化合物６（９０ｍｇ、４０．２ｕｍｏｌ、収率１４．５％、純度９０．０％）を得た。
Figure 2022539258000658
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６（５０ｍｇ、２２．３ｕｍｏｌ、１．００当量）、化合物２（４３．６０ｍｇ、２２．３ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２３．１ｍｇ、１７８．７ｕｍｏｌ、３１．１ｕＬ、８．００当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件、ＴＦＡ）によって直接精製し、白色固体としてのＩ－３３（３３．０ｍｇ、７．７１ｕｍｏｌ、収率３４．４％、純度９３．９％）を得た。
精製条件：
Figure 2022539258000659
同様に、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６、Ｉ－３７、Ｉ－４１、およびＩ－４２を調製した。特定の調製物からの特定の結果を、以下に提供した：
Figure 2022539258000660
様々なＡＲＭ剤を含む様々な他の化合物もまた、多くの場合、実施例に記載の１つ以上の技術を使用して調製および評価した。
実施例２．提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員する。
様々な技術を利用して、標的細胞（例えば、がん細胞）への抗体の動員を評価および／または特徴付けることができる。そのようなアッセイの１つは、三元結合アッセイである。例示的なプロトコルは、本明細書に記載されている。化合物を、ＤＭＳＯ（ＭＰ１９１４１８）で、アッセイに使用される開始濃度の１０００倍に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３３５７）に入れた。次いで、それらを１／２対数増分で段階希釈して、ＤＭＳＯ中で（アッセイに応じて）８～１２の濃度を生成した。次いで、これらのＤＭＳＯストックを、ＰＢＳ（ＶＷＲカタログ番号２００１２０４３）に１／１００希釈した。次いで、段階希釈化合物の範囲を、ポリプロピレンアッセイプレートに、アッセイ容量の１／１０量添加した。非付着性細胞株であるＤａｕｄｉ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２１３）を計数し、遠心分離し、フロー緩衝液（１％のＢＳＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００）；０．５ｍＭのＥＤＴＡ（ＶＷＲ ４５００１－１２２）；１１．１ｕｇ／ｍＬのフィコエリトリン標識ヒトＩｇＧ１ｋ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ ＃０１５１Ｋ－０９ＰＥ）を含むＰＢＳ（ＶＷＲカタログ番号２００１２０４３））中に、９０ｕｌ当たり１００，０００細胞の濃度で再懸濁した。次いで、細胞を、段階希釈された化合物を含むポリプロピレンプレートに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、細胞を遠心分離し、０．５％のＴｗｅｅｎ ２０（ＢＰ３３７－５００）を含むフロー緩衝液で２回洗浄した。試料を、ＢＤ ＦａｃｓＣｅｌｅｓｔａで分析した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、平均蛍光を分析し、ｌｏｇ（阻害剤）対応答－変数の傾き（４パラメーター）を使用して、曲線を適合させた。図１に示されるように、提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員することができる。一組の実験では、Ｉ－９のＩＣ５０は、約１６ｎＭであり、Ｉ－１７のＩＣ５０は、約２．６ｎＭである。提供される技術の特性および／または活性は、追加の化合物の評価によって確認された。例えば、様々な提供される化合物は、以下に示されるように、標的細胞に抗体を動員することができる（様々な濃度でのＭＦＩ）：
Figure 2022539258000661
Figure 2022539258000662


例として、特定の評価からのＩＣ５０（ｎＭ）：
Figure 2022539258000663
ＩｇＧの存在下でのエフェクター細胞の様々な他の細胞型への効果的な動員は、追加のアッセイによって確認された。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、提供される化合物は、ＳＰＲによって測定した場合、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１０、もしくは５ｎＭ以下のＫｄで、ＣＤ３８に結合する、かつ／または、ＳＰＲによって測定した場合、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１０、もしくは５ｎＭ以下のＫｄで、抗体に結合する。一部の実施形態では、提供される化合物（例えば、Ｉ－９およびＩ－１７）は、ＳＰＲによって、ＣＤ３８に約１０ｎＭのＫｄで結合し、ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ２に約１０～２０ｎｍのＫｄで結合し得ることが示された。提供される化合物は、ナノモル濃度のＫｄ結合親和性を有するいくつかのＩｇＧアイソタイプに結合することが示された。
実施例３．提供される化合物は、エフェクター細胞を動員し、活性化する。
Ｄａｕｄｉ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２１３）細胞を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃３１９８５０７０）に再懸濁し、計数し（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｕｎｔｌｅｓｓ ＩＩ細胞計数器）、播種した（２５ｕＬ／ウェルに５，０００細胞；Ｃｏｒｎｉｎｇプレート：３９１７）。化合物を、ＤＭＳＯ（ＭＰ１９１４１８）で、アッセイに使用される開始濃度の１０００倍に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３３５７）に入れた。次いで、それらを１／２対数増分で段階希釈して、ＤＭＳＯ中で（アッセイに応じて）８つの濃度を生成した。次いで、これらのＤＭＳＯストックを、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭに、１／２５０に段階希釈した。次いで、段階希釈化合物の範囲を、ポリプロピレンアッセイプレートに、２５ｕＬ／ウェル添加した。ヒト抗体溶液（Ｇｒｉｆｏｌｓ ＩＶＩＧ Ｆｌｅｏｇｏｇａｍｍａ ＃６１９５３－０００５－２）を４０ｕｇ／ｍＬに希釈し、２５ｕＬ／ウェル添加した。エフェクター細胞（ＡＤＣＣレポーター細胞－Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８）を、２５ｕＬ／ウェル中に３７，５００個添加した。次いで、アッセイを、３７℃で１８時間インキュベートした。導入期間の後、プレートを２５℃に平衡化し、続いて、ルシフェラーゼ基質（７５ｕＬ／ウェル、１バイアルの１０ｍＬのＢｉｏ－Ｇｌｏアッセイ緩衝液、Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８）を添加した。発光を測定した（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー）。図２に、１セットの実験からの例示的なデータを示す。Ｉ－９のＥＣ５０は約０．９２ｎｍであり、Ｉ－１７のＥＣ５０は約２．７ｎｍである。動物モデルを含む様々なアッセイにより、マクロファージ、ＮＫ細胞などの様々なタイプのエフェクター細胞が動員および活性化され得ることが確認された。実証されるように、提供される化合物は、エフェクター細胞を動員および活性化することができる。追加の化合物の評価により、提供された技術の特性および／または活性が確認された。例えば、提供される様々な化合物は、エフェクター細胞を動員および活性化することができる（様々な濃度でのＲＬＵ）：
Figure 2022539258000664
Figure 2022539258000665


例として、特定の評価からのＥＣ５０（ｎＭ）：
Figure 2022539258000666
実施例４．提供される化合物は、標的細胞を死滅させることができる。
一部の実施形態では、ＣＤ３８－ＡＢＴ ＡＲＭは、標的細胞および抗体（例えば、ヒト抗体）に結合する。一部の実施形態では、かかる三元構造は、ＮＫ細胞などのエフェクター細胞に抗体を提示し、例えば、ＣＤ１６ａ受容体に結合する。ＣＤ１６ａの実験の異なる一塩基多型バリアント（Ｖ／Ｖ、Ｆ／Ｆ、およびＶ／Ｆ）を有する複数のドナー由来の精製されたＮＫ細胞を使用して、生理学的システムと同様のシステムにおける提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）の活性を確認した。Ｄａｕｄｉ細胞を、ＫＩＬＲレポーター構築物でトランスフェクトした（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＃９７－０００２）。弱毒化レンチウイルスは、Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）であるβ－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）レポーター断片でタグ付けされたハウスキーピング遺伝子の発現を駆動するように操作されたモロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）を送達するように設計された。この構築物は、細胞内に留まるように設計された。細胞死は、培地中へのＫＩＬＲレポータータンパク質の放出につながる。検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＃９７－０００１Ｌ）は、相補β－ｇａｌレポーター断片の酵素アクセプター（ＥＡ）を含んだ。２つの構成要素を組み合わせて、化学発光シグナルを生成する。図３に、１セットの実験からのデータを提示した。Ｉ－９のＥＣ５０は６．７ｎｍであり、Ｉ－１７のＥＣ５０は５．９ｎｍである。本明細書に記載のように、提供される薬剤は、様々な供給源由来のエフェクター細胞を動員して、様々な状態、障害、または疾患（例えば、多発性骨髄腫などのがん）に関連する様々なＣＤ３８を発現する標的細胞を死滅させることができ、多くの場合、低マイクロモル濃度、ナノモル濃度、または低ナノモル濃度の範囲のＥＣ５０を有することが確認された。一部の実施形態では、提供される化合物は、患者の骨髄試料中の多発性骨髄腫細胞、ならびに患者の血液中の形質細胞白血病を、エクスビボで死滅させることができる。一部の実施形態では、動物モデル（例えば、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫などモデル）を利用して、提供される化合物の有効性を確認した。実証されるように、提供される化合物は、例えば、抗体およびＡＤＣＣの動員を通して、標的細胞の死滅を効果的に誘導することができる。提供される技術の特性および／または活性は、追加の化合物の評価によって確認された。例えば、様々な提供される化合物は、ＡＤＣＣを介するか、またはＡＤＣＣを含む様々な事例で、標的細胞（％死細胞）に対して活性を提供することができる：
Figure 2022539258000667
Figure 2022539258000668


例として、特定の評価からのＥＣ５０（ｎＭ）：
Figure 2022539258000669
実施例５．提供される化合物は、ＣＤ３８を発現するエフェクター細胞を枯渇させない。
一部の実施形態では、提供される技術は、既存のＣＤ３８ベースの技術（例えば、ＣＤ３８抗体を使用する技術）と比較して、様々な利点を提供する。なかでも、提供される技術は、ＣＤ３８抗体ベースの技術と比較して、多くの免疫細胞などの正常なＣＤ３８を発現する細胞を、枯渇させないか、または著しく減少させない。当業者には理解されているように、様々な技術を利用して、ＣＤ３８を発現するエフェクター細胞の枯渇を評価することができる。一実施例では、ＮＫ細胞を、製造元の説明書に従ってＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＮＫ細胞単離キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１７９５５）を使用して、３×１０＾７ＰＢＭＣ調製物（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、凍結ストックから精製した。ＮＫ細胞を、丸底９６ウェルプレートの１ウェル当たり１００ｕＬの量で、ＯＰＴＩＭＥＭ培地１ｍＬ当たり２×１０＾６細胞の密度で播種した。ダラツムマブを、３ｕｇ／ｍＬ～０．１ｕｇ／ｍＬの最終濃度範囲で添加した。化合物Ｉ－９を、３００ｎＭ～１０ｎＭの最終濃度範囲で培養物に添加した。ＩｖＩＧを、１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で使用した。細胞を、上下にピペッティングすることによって混合し、３７℃で１８時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、細胞を、４００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳ中に再懸濁した。続いて、細胞を、製造元の説明書に従って１ｕＭのゾンビ（Ｚｏｍｂｉｅ）生存性色素（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２３１１１）で染色し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、ＰＢＳ １％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中にＣＤ５６ ＰＥ、ＣＤ３８ ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ３ ＢＶ７８６、およびＣＤ１０７ａ ＢＶ４２１を含む蛍光抗体カクテルを、細胞に添加した。細胞を、４Ｃ＾で１５分間さらにインキュベートし、２００μＬのＰＢＳ １％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液で２回洗浄した。細胞を、最終容量１５０ｕＬのＰＢＳ １％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液、および２０ｕＬのＣｏｕｎｔ Ｂｒｉｇｈｔ（商標）絶対数計数ビーズ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ カタログ番号Ｃ３６９５０）に再懸濁して、絶対細胞数を決定した。ＢＤ ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で、細胞を分析した。ＮＫ細胞は、ＣＤ３－ＣＤ５６＋として定義した。ゾンビグリーン（Ｚｏｍｂｉｅ ｇｒｅｅｎ）陽性のＮＫ細胞の割合を解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してグラフ化した。図４に、１つの実施例からのデータを提示した。実証されるように、提供されるＡＲＭは、ＣＤ３８を発現するエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）を枯渇させなかった。インビボ動物モデルを含む様々な追加のアッセイは、提供される技術が、がん細胞などの疾患細胞を効果的に死滅させることができ、ＮＫ細胞のフラトリサイドまたはＣＤＣを誘導せず、かつ／または、ダラツムマブなどのＣＤ３８抗体と比較して、免疫細胞集団（例えば、様々な種類の免疫細胞、例えば、骨髄免疫細胞集団）に有意に影響を与えなかったことを実証し、提供される技術が、抗体ベースの技術と比較して、有意な副作用／毒性を引き起こすことなく、非常に効果的であり得ることを確認した。
実施例６．提供される技術は、有意な副作用を引き起こすことなく、がん細胞を効果的に死滅させ得る。
がん療法には、様々な副作用がある。例えば、特定のがん抗原に対する抗体を利用するものは、同じ抗原を含む非がん細胞を害し、阻害し、または死滅させ得る。なかでも、本開示は、以下の結果を提示し、提供される技術が、様々な抗原を発現するがん細胞に効果的である一方、同じ抗原を標的とする抗体ベースの技術を含む他の技術と比較して、はるかに少ない副作用／毒性を有することを確認する。例えば、他の技術と比較して、提供される技術は、同じ標的を発現する非がん細胞の数を有意に減少させない。
特定の有用な手順
ＰＢＭＣの単離：肥満度指数（ＢＭＩ）が１９～２５、５０歳未満、少なくとも２週間の免疫抑制薬の不使用、推定ＰＢＭＣ細胞数が１０＾１０超のドナー由来の白血球フェレーシス製品は、Ｋｅｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（対象ＩＤ２０９８２２００）から入手し、周囲温度で輸送した。白血球フェレーシスバッグを、７０％のＥｔＯＨで拭き取り、小さなスリットを設けて、内容物をピペットでチューブに移した。ロイコパックの内容物を、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで１：１に希釈し、この混合物２０ｍｌを、２５ｍＬのＦｉｃｏｌｌの上に重層した。次いで、チューブを、ブレーキなしで３０分間、４００ｇで遠心分離した。界面からＰＢＭＣを回収して、別々のチューブに入れ、チューブをＰＢＳで５０ｍＬに満たした。細胞を、１２０ｇで１０分間遠心分離して、血小板を除去した。上清を注ぎ流し、細胞を、７～１０×１０＾６細胞／ｍｌの濃度でＲＰＭＩ １０％ＦＢＳに再懸濁した。細胞を、ＮＫ細胞の単離まで、５％のＣＯ２雰囲気下、３７Ｃで一晩培養した。
ＮＫ細胞の単離：ＰＢＭＣを、４００ｇで１０分間遠心分離し、ＥａｓｙＳｅｐ緩衝液に再懸濁した。ＮＫ細胞を、ＳＴＥＭＣＥＬＬ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＮＫ細胞単離キットを使用して、キットの製造元の説明書に従って単離した。ＮＫ細胞の純度および表現型は、以下の抗体カクテル：抗ＣＤ５６ＰＥ、ＣＤ３ ＡＰＣを使用して、トリパンブルーおよびフローサイトメトリーによって評価し、生存率は、トリパンブルー排除色素を用いた染色を使用して、近赤外の固定可能な生存性色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、フローサイトメトリーによって決定した。
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の生成：単離されたＮＫ細胞を、ＸＶＩＶＯ １０％ヒト血清および以下の濃度のＩＬ－１５（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－１２（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－１８（５０ｎｇ／ｍｌ）中に、２×１０＾６細胞／ｍｌで再懸濁し、１２～１８時間培養した。細胞を回収し、トリパンブルー染色によって、ならびに近赤外の固定可能な生存性色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、ＣＤ３ ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、およびＣＤ５６ ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用したフローサイトメトリーによって、純度および生存率について試験した。
Ｉ－１７による処理：Ｉ－１７を、ＤＭＳＯに溶解し、２５ｍＭのストック溶液を作製した。次いで、ストックを、１００％のＤＭＳＯに段階希釈し、実験に使用される１０００倍濃度にした。続いて、１００％のＤＭＳＯ化合物ストックをチューブに添加し、１ｕｌの化合物当たり１０００ｕｌの量の培地を添加し、１分間ボルテックスして均質な混合物を確実にした。ＮＫ細胞のペレットを、５×１０＾６細胞／ｍＬの細胞密度で、Ｉ－１７の溶液に直接再懸濁した。
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞のフラトリサイドアッセイ：ＮＫ細胞を、Ｉ－１７の各濃度について生成された溶液に、５×１０＾６細胞／ミリリットルの密度で、直接再懸濁した。同様に、ＮＫ細胞のペレットを、ダラツムマブ対照抗体の溶液中に再懸濁した（ＰＢＳ ５％ＨＳＡ中３ｕｇ／ｍｌ～０．０１ｕｇ／ｍｌの範囲）。得られたＮＫ細胞の懸濁液を、９６ウェルｖ－底プレートに、５５ｕｌ／ウェルでアリコートし、５％のＣＯ２雰囲気中、３７＾Ｃで２時間インキュベートした。
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞ＳＵＤＨＬ－４細胞ＡＤＣＣアッセイ：ＳＵＤＨＬ－４細胞を、ＣＦＳＥで標識し、２０％のヒト血清を含むＸＶＩＶＯ１５培地に再懸濁した。細胞を、９６ウェルＶ底プレートに、１０，０００細胞／ウェル、１８ｕｌ／ウェルでアリコートした。ＮＫ細胞（ＰＢＳ ５％のＨＳＡ中）を、９：１の比率（ウェル当たり９０，０００個のＮＫ細胞）で等量（ウェル当たり１８ｕｌ）添加した。共培養物を、５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、以下の試薬で染色した：近赤外の固定可能な生存性色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、ＣＤ３ ＦＩＴＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）およびＣＤ５６ ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。ＳＵＤＨＬ－４死細胞の割合は、近赤外Ｌｉｖｅ Ｄｅａｄ色素について陽性であるＣＦＳＥ＋細胞に対してゲーティングすることによって計算した。
特定の結果
ＮＫ細胞およびＣＩＭＬ ＮＫ細胞の純度および生存率：なかでも、本開示は、ＰＢＭＣからの単離後の非常に純粋で生存可能なＮＫ細胞集団を提供する。末梢血単核細胞は、白血球フェレーシス産物から単離され、単離後のＰＢＭＣの生存率は、トリパンブルーおよびフローサイトメトリー分析により、９９％超であった。ＮＫ細胞は、磁気ビーズ支援の負の選択を使用して単離された後、９０％が純粋であり、トリパンブルーおよびフローサイトメトリーの両方により、９９％超が生存していた。ＮＫ細胞画分中のＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ５６－細胞）の混入は、単離の日に２．８％であることが分かった。ＮＫ細胞を単離した後、それらを、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞と非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞（対照細胞）の２つの処理群に分けた。ＣＩＭＬ ＮＫ細胞は、１０％のヒト血清ならびにＩＬ－１２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－１８を含むＸＩＶＯ１５培地中で一晩インキュベートされ、一方、対照である非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞は、サイトカイン処理を受けなかった。一晩インキュベーションした後、純度および生存率を、培養細胞集団において評価した。ある実験では、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞および非ＣＩＭＬ対照ＮＫ細胞は、トリパンブルーにより、５０％生存していた。ＣＩＭＬ ＮＫ細胞は、フローサイトメトリーにより、７５％生存しており、一方、対照非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の生存率は、フローサイトメトリー法により、７８％であった。回収時、両方の培養物におけるＴ細胞の混入は、１．２～１．８％であった。
提供される技術は、同じ標的に対する抗体を含む対応する技術と比較して、有意に低い毒性を示した。
ＮＫ細胞のフラトリサイド（同じ培養物中のＮＫ細胞に向けられた細胞死）は、５００ｕｇ／ｍｌの静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）の存在または不在下で、示された濃度のＩ－１７で２時間インキュベーションした後、フローサイトメトリーによって評価した。図５は、ＣＤ３８指向性治療用抗体のダラツムマブまたはＩ－１７の培養上清中の濃度の関数としての、死んだＮＫ細胞の頻度を示す。
実証されるように、提供される技術は、例えば、非がん細胞の細胞数の減少によって評価した場合、抗体を使用する対応する技術よりも有意に低い毒性を示した。例えば、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の場合、インキュベーションのわずか２時間後、３ｕｇ／ｍｌまたは２０．１ｎＭでのダラツムマブ処理は、Ｉ－１７＋／－ＩＶＩＧと比較して、培養培地中に存在する死んだＮＫ細胞の割合で、４％の増加をもたらした（図５）。非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の培養では、ダラツムマブ処理は、ＤＭＳＯ処理対照に対して、死んだＮＫ細胞の５．６％の総増加をもたらしたが、最高濃度のＩ－１７（２５ｕＭ）処理は、死んだＮＫ細胞の１．７％の増加（２５ｕＭでのＩ－１７対ＤＭＳＯ対照）、および０．９３％の増加（Ｉ－１７ ＩｖＩＧ対ＤＭＳＯ ＩＶＩＧ対照）をもたらした。図５（Ｂ）は、ＤＭＳＯ処理対照に対して正規化されたデータを表す。示されるように、多発性骨髄腫の治療用にＦＤＡによって承認されたＣＤ３８治療用抗体であるダラツムマブとは際立って対照的に、最高用量のＩ－１７でさえ、明らかなＮＫ細胞のフラトリサイドは検出されなかった。
提供される技術は、標的がん細胞の数を効果的に減少させることができる。
抗体依存性細胞傷害性アッセイを行って、標的ＳＵＤＨＬ－４多発性骨髄腫細胞に対する、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞単独およびＩ－１７との併用の効果を測定した。サイトカインカクテルで刺激されていないＮＫ細胞（非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞）を使用することによって、ベースライン活性を評価した。図６は、１８時間のインキュベーション後の、ＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４細胞との共培養における死んだＳＵＤＨＬ－４細胞の頻度を表す。
図６Ｂに提示されるデータから実証されるように、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞は、ベースラインでのＳＵＤＨＬ－４標的細胞の強力なキラーである（ＤＭＳＯ処理対照）。ＤＭＳＯ処理対照レベルを上回るさらなる標的細胞の殺傷は、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞とＩ－１７との併用によって達成され、バックグラウンドを６６％上回る殺傷の増加が観察された。さらに、本明細書で実証されるように、提供される技術は、ヒト血清中に存在するＩｇＧを有効に利用することができ、追加の抗体（例えば、抗体ベースの療法で利用されるもののような外因性抗体）の投与を必要としない。ＣＤ３８を標的とするダラツムマブを使用したデータも含まれた。本明細書で実証されるように、提供される技術は、抗体ベースの技術と比較して毒性が低い一方で、がん細胞を死滅させるのに非常に効果的である。
実施例７．提供される技術は、低毒性で意図された細胞を効果的に死滅させることができる。
なかでも、本実施例は、提供される技術が、がん細胞の数を効果的に減少させることができることを確認する。本実施例では、Ｉ－１７（上記実施例と同様）、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞（ＣＩＭＬ ＮＫ細胞）、および任意選択的に、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を利用した。なかでも、本開示は、多発性骨髄腫患者の骨髄形質細胞に対する提供される技術の活性を確認する。
材料、方法、および装置
試験試料および対照試料
Ｉ－１７（ＤＭＳＯ中の２５ｍＭ溶液）
ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ）－Ｐａｒｅｘｅｌ ＤＲＥ０６０７
ＩＶＩＧヒト免疫グロブリン静注用フレボガンマ－Ｇｒｉｆｏｌｓ ＮＤＣ６１９３５－０００５－５
材料および機器
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）熱ショック、画分Ｖ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）－Ｇｉｂｃｏ １００１０、（－）Ｃａ（－）Ｍｇ、ｐＨ７．４
ＩＶＩＧヒト免疫グロブリン静注用フレボガンマ－Ｇｒｉｆｏｌｓ ＮＤＣ６１９３５－０００５－５、１００ｍｇ／ｍｌ－ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌに希釈
ビオチン化／Ｈｉｓタグ付きヒトＣＤ３８タンパク質、Ａｖｉタグ－Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣＤ８－Ｈ８２Ｅ７
ニュートラアビジン－Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３１０００、１ｍｇ／ｍｌ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ２７６８５５
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）熱ショック、画分Ｖ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ＶＷＲ ９７０６２－６５６
フロー緩衝液－ＰＢＳ ｐＨ７．４＋０．０５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、２ｍＭのＥＤＴＡ
アッセイプレート、９６ウェルＶ底－ＶＷＲ Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３５７
Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーターおよびＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴソフトウェア
９６ウェル２ｍｌディープウェルプレート ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１８９６－２１１０
Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７－１４４０－０３
ＥａｓｙＳＥＰ（商標）ヒトＮＫ細胞単離キット ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号１７９５５
ヒトＩＬ－１５ プレミアムグレード Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ カタログ番号１３０－０９５－７６４
ヒトＩＬ－１２ プレミアムグレード Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ カタログ１３０－０９６－７０５
ヒトＩＬ－１８ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号９１２４－ＩＬ－０１０
特殊細胞培養培地、Ｌｏｎｚａ Ｘ－ＶＩＶＯ１５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ カタログ番号ＢＷ０４－７４４Ｑ
ヒト血清ＡＢオフクロット Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号１００－３１８
ヒト血清由来アルブミン、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ５８４３－５Ｇ
ＲＢＣ溶解緩衝液１０倍（Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号ＴＮＢ－４３００－Ｌ１００
微小残存病変の抗体染色パネル：
Figure 2022539258000670
患者の骨髄および血液は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。
プロトコル
患者の骨髄（３ｍｌ）および血液（２０ｍｌ）は、周囲温度でＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから出荷された。骨髄を、ＰＢＳで１：１に希釈し、５０＾ｌの骨髄－ＰＢＳ混合物を、９６ディープウェルプレートにアリコートした。骨髄細胞を一晩インキュベートして、翌日、ＣＩＭＬ細胞を添加した。
ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離によって、血液から単離した。ＰＢＭＣを、４００ｇで１０分間遠心分離し、ＥａｓｙＳｅｐ緩衝液に再懸濁した。ＮＫ細胞を、ＳＴＥＭＣＥＬＬ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＮＫ細胞単離キットを使用して、キットの製造元の説明書に従って単離した。
ＮＫ細胞を、ＸＶＩＶＯ１５ １０％ヒト血清、ＩＬ－１５（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－１２（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－１８（５０ｎｇ／ｍｌ）に、１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、１８時間インキュベートした。サイトカインで一晩インキュベートした後、ＮＫ細胞を、ＰＢＳ ５％ヒト血清アルブミンで２回洗浄し、計数し、ＸＶＩＶＯ１５培地に、２×１０５細胞／ｍｌの細胞密度で再懸濁した。５０＾ｌの骨髄を含む各ウェル当たり、２０マイクロリットル（４０００細胞）を添加した。ＰＢＳ混合物。ダラツムマブ（３＾ｇ／ｍｌ［２０ｎＭ］～０．３＾ｇ／ｍｌ［２ｎＭ］）およびＩ－１７（最終濃度２５＾Ｍ～３＾Ｍ）を、アッセイに使用する最終濃度の１０倍に作製し、８＾ｌのＩ－１７または７＾ｌのダラツムマブ１０倍ストック溶液を、関連するウェルに添加した。Ｉ－１７で処理されたウェルに、ヒトＩＶＩＧを１０＾ｇ／ｍｌの最終濃度に添加した。対照ウェルは、ＸＶＩＶＯ１５培地を受けた。ウェルの内容物を、上下にピペッティングすることによって混合し、プレートを４００ｇで１分間遠心分離した。
次いで、アッセイを、３７＾Ｃ、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。インキュベーション後、１ｍｌの１×赤血球溶解緩衝液を各ウェルに添加し、細胞を室温で１５分間インキュベートした。プレートを、４００ｇで３分間遠心分離し、別のラウンドの赤血球溶解および遠心分離を行った。次いで、細胞を、２００＾ｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、遠心分離した。緩衝液を廃棄し、細胞を、１００＾ｌの蛍光抗体混合物中に再懸濁した。細胞を、４℃で１５分間インキュベートし、各ウェル当たり２００＾ｌのＦＡＣＳ緩衝液を添加した。細胞を、４００ｇで３分間遠心分離し、上清を廃棄した。洗浄を、さらに２回繰り返した。最後に、細胞を、２００＾ｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーターを使用して分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してデータを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化した。
提供される技術は、形質細胞の数を減少させる。
図７は、患者の自己ＣＩＭＬ ＮＫ細胞およびダラツムマブまたはＩ－１７の存在下で４時間インキュベートした後の、患者骨髄におけるＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋細胞の頻度のパーセント減少を示す。図７に示されるように、Ｉ－１７は、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞とインキュベートされた対照未処理骨髄と比較して、形質細胞（ＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋）の頻度を効果的に減少させた。
提供される技術は、免疫細胞集団に有意な影響を及ぼさない。
なかでも、本実施例は、提供される技術が、特に、ＡＲＭと同じ標的に対する抗体を利用する療法と比較した場合、毒性が低いことをさらに確認する。図８に示されるように（患者骨髄およびダラツムマブまたはＩ－１７と４時間共インキュベートした場合のＣＤ５６＋ＣＤ１３８－ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の頻度）、ＮＫ細胞数は、Ｉ－１７の存在下で変化しなかったが、ダラツムマブは、ＮＫ細胞のフラトリサイドの用量依存的な増加を示した。
実施例８．提供される技術は、標的細胞の数を効果的に減少させることができる。
本明細書に記載されるように、提供される技術は、標的細胞（例えば、ＣＤ３８を発現する細胞）の数を効果的に減少させることができる。理論によって制限されることを意図するものではないが、一部の実施形態では、標的細胞数の減少は、ＡＤＣＰを含むかまたはそれを介して、場合によっては、マクロファージを介して媒介され得る。以下に、提供される化合物、組成物、および方法を評価するための有用な技術、ならびに提供される技術（例えば、化合物、組成物、方法など）の活性を確認する例示的なデータを記載する。
材料および方法
試験システム
Figure 2022539258000671
実験設計
０日目に、動物を秤量し、無作為化した。マウスを、異なる群に割り当て、以下に記載されるように処置した。ＣＦＳＥ標識Ｄａｕｄｉ細胞は、以下のように調製した：
ＩＰ注入用のＤａｕｄｉ細胞のＣＦＳＥ染色：
使用する試薬：ＰＢＳ（無菌）
クエンチ緩衝液ＰＢＳ＋１０％のＦＢＳ
ＲＰＭＩ（添加物なし）Ｐ／Ｓなし、ＦＢＳなし
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－フローサイトメトリー用ＣｅｌｌＴｒａｃｅ ＣＦＳＥ細胞増殖キット（カタログ番号Ｃ３４５７０）
滅菌ＰＢＳおよび他のすべての培地を、下に列挙されたすべての以下の手順において使用する前に、摂氏３７度に温める。
アッセイに必要とされる細胞よりも５０％多く細胞を含むように、細胞培養から十分な細胞を採取する。
細胞を、５００ｇで７分間遠心分離することによって、滅菌ＰＢＳで２回洗浄する。
細胞を、滅菌ＰＢＳに再懸濁して、細胞の懸濁液がチューブの総容量の１／４未満を占めるように、５０ｍＬのポリプロピレンチューブに細胞懸濁液を調製する。
ＣＦＳＥの凍結乾燥チューブに、１８ｕＬのＤＭＳＯを添加することによって、ＣＦＳＥの５ｍＭストック溶液を調製する。
ストックから、ＰＢＳに１０倍希釈して、１００倍（５００ｕＭ）溶液を作製する。
各１ｍＬの細胞当たり１０ｕＬまたは１００倍のＣＦＳＥ溶液を添加する。
再懸濁された細胞に、ＣＦＳＥストック溶液を添加し、ＣＦＳＥの最終濃度を５ｕＭにする。
密に沈降したＤＭＳＯ（ＣＦＳＥ）が見えなくなるまで、渦巻くように混ぜて細胞の懸濁液を穏やかに混合する。
５０ｍＬコニカルチューブ（ＣＦＳＥ標識細胞を含む）のキャップを緩め、チューブラックに真っ直ぐ立て、３７℃のＣＯ２インキュベーターに１０分間置き、２分ごとに渦巻くように混ぜる。
インキュベーション後、チューブをクエンチング緩衝液でトッピングしてクエンチし、２分間静置する。
細胞を、滅菌クエンチング緩衝液でさらに２回洗浄し、５００ｇで７分間遠心分離する。
細胞を、５００ｇで７分間遠心分離することによって、冷却滅菌ＲＰＭＩ（添加剤なし）で３回洗浄する。
各洗浄ステップで、体積を５０ｍＬにする。
最後の細胞計数を行う：
計数バイアルに、細胞を１：５０に希釈する。
およその量の冷却ＲＰＭＩ（添加剤なし）で、所望の細胞密度に再懸濁する。
細胞密度を調整する。
マウスごとに細胞を注入する：４００ｕＬ／マウス、合計２０×１０６／マウス。
１６～１８時間後、マウスを、ＣＯ２窒息を介して犠牲にし、１％のＢＳＡを含む５ｍｌのＰＢＳで腹腔をフラッシュした。段落［０７６５］に記載のＩＰ洗浄（ｌａｖａｇｅ）処理を使用して、試料を処理し、解析した。腫瘍細胞数について、試料を評価した。
Figure 2022539258000672
試験の時系列：
Figure 2022539258000673
０日目の無作為化時に、動物の体重を測定し、記録した。同じ化合物を投与する際に、さらに体重を測定した。
組織の採取。１６～１８時間後、マウスを、ＣＯ２窒息を介して犠牲にし、１％のＢＳＡを含む５ｍＬのＰＢＳで腹腔をフラッシュした。試料を、さらなる処理が行われるまで氷上に保持した。
有用なＩＰ洗浄処理のプロトコル：
１．腹腔内洗浄液は、ＩｇＧを含まない５ｍｌのＰＢＳ １％ＢＳＡを使用して採取する。
２．洗浄試料を、４００ｇで５分間スピンダウンする。
３．動物施設から受け取ったチューブのラベルを維持し、試料を氷上で保つ。
４．各試料の量を、スプレッドシートに記録する。
５．上清を、５ｍｌのエッペンドルフチューブに注ぎ、－８０で保管する。
６．ペレットを、ＩｇＧを含まない２５０ｕＬのＰＢＳ １％ＢＳＡ中に再懸濁し、ブルートップフィルターフローチューブに移す。
７．フィルタートップチューブを、４００ｇで５分間スピンする。
８．上澄みを、廃液チューブに注ぐ。
９．ＲＢＣが存在するか？以下のステップに進む。
ａ．ペレットを１ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液に室温で５分間再懸濁することによって、ＲＢＣを溶解させ、各チューブに１ｍｌのＰＢＳ １％ＢＳＡ緩衝液を添加し、４００ｇで５分間スピンする。
ｂ．ペレットを、ＩｇＧを含まない２５０ｕＬのＰＢＳ １％ＢＳＡ中に上下にピペッティングして再懸濁し、細胞懸濁液全体を、試料番号が記された９６ウェルプレートに移す。
ｃ．プレートを、４００ｇで３分間スピンし、上清を飛ばし、氷上に置く。
Ａｔｔｕｎｅでのフロー分析の準備に有用なプロトコル：
１．細胞を、チューブ中の２５０ｕＬのＩｇＧを含まないＰＢＳ １％ＢＳＡに再懸濁する。
２．上記ステップからの試料を、２つの同一の９６ウェルＶ底プレートに分割する。
３．固定手順：
ａ．４％のパラホルムアルデヒドで固定する（１６％ストックを、ＰＢＳで１：４に希釈する）。
ｂ．プレートを、４００ｇで５分間スピンし、上清を飛ばす。
ｃ．１２５ｕｌのＩｇＧを含まないＰＢＳ １％ＢＳＡで再懸濁する。
ｄ．１２５ｕｌの４％パラホルムアルデヒドを添加し、ピペッティングで穏やかに混合する。
ｅ．室温で１０分間インキュベートする。
ｆ．プレートを、４００ｇで５分間スピンし、上清を飛ばす。
ｇ．ＩｇＧを含まない２５０ｕｌのＰＢＳ １％ＢＳＡに再懸濁する。
ｈ．摂氏４度で保管する。
４．固定試料の実行：
ａ．冷蔵庫からプレートを取り出す。
ｂ．プレートを、４００ｇで５分間スピンし、上清を飛ばす。
ｃ．プレートをスピンしている間、ＡｔｔｕｎｅでＣＳＴビーズを実行し、実験をセットアップする。
ｄ．２５０ｕｌのＩｇＧを含まないＰＢＳ １％ＢＳＡで再懸濁する。
図９に、特定のデータを提示した。本明細書で確認されるように、提供される技術は、腹腔内洗浄モデルにおけるＤａｕｄｉ細胞の用量依存的な減少に実証されるように、標的細胞の数を効果的に低減することができる。理論によって制限されることを意図するものではないが、これは、Ｄａｕｄｉ細胞のマクロファージ媒介性用量依存的ＡＤＣＰを介するか、またはそれ含み得る。
実施例９．細胞を含む組成物は、凍結保存することができる。
なかでも、本開示は、細胞を含む組成物を凍結保存し、後で所望の活性を提供するために利用することができることを実証する。実施例では：
１．ＣＩＭＬ ＮＫ細胞を、同日到着のロイコパックから生成し、凍結前に９５％を超える生存率を有した。
２．記載されるＰＢＭＣ、ＮＫ細胞の単離、およびＣＩＭＬの生成（例えば、実施例６、Ｒｏｍｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１ Ｓｅｐ ２０１６：Ｖｏｌ．８，Ｉｓｓｕｅ ３５７，ｐｐ．３５７ｒａ１２３；ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｆ２３４１）。
３．ＲＰＭＩ １０％ＦＢＳでサイトカインから２回洗浄されたＣＩＭＬ ＮＫ細胞
４．トリパンブルーまたはＬ／Ｄ近赤外などのＬ／ｄ識別色素によって、凍結前に生存率が評価される。
５．細胞を、ＦＢＳ １０％ＤＭＳＯ中、または同じ培地＋２５ｕＭのＩ－１７中に、１バイアル当たり１００×１０＾６細胞／ｍｌで凍結した。
簡潔には、Ｉ－１７の２５ｍＭストックは、ＤＭＳＯ中で生成された。
これを、ＤＭＳＯで１：１００にさらに希釈して、２５０ｕＭにした。
凍結培地を作製した：
Figure 2022539258000674

Ｉ－１７を含まない９０％のＦＢＳ＋１０％のＤＭＳＯ－対照細胞用。
Figure 2022539258000675

Ｉ－１７を含む：９０％のＦＢＳ＋１０％のＤＭＳＯ中２５０ｕＭのＩ－１７溶液－Ｉ－１７を含む凍結細胞用。
６．細胞を、ｍｉｓｔｅｒ Ｆｒｏｓｔｙイソプロパノール容器に入れ、－８０Ｃで保管した。
７．細胞を、－８０で１日間保持し、次いで、液体窒素に切り替えた。
８．細胞を、解凍前に液体窒素中で２週間維持した。
９．３７のＨ２Ｏ浴中で、バイアルを５分間超解凍した。
１０．３５ｍＬの温かいＲＰＭＩ １０％ＦＢＳを滴加した。
１１．４００ｇで１０分間遠心分離した。
１２．ＲＰＭＩ １０％ＦＢＳで１回洗浄した。
１３．４００ｇで１０分間遠心分離した。
１４．近赤外生死生存性色素または類似物を使用して、計数し、生存率を評価した。
１５．ＡＤＣＣに進む：ＣＦＳＥで標識されたＭＯＬＰ８細胞を、１０ｋ／５０ｕｌでＲＰＭＩ １０％ＦＣＳに再懸濁する。
１６．丸底９６ウェルプレートに添加する。
１７．ＮＫ細胞を、１００Ｋ、５０Ｋ、および２５Ｋ／５０ｕＬで再懸濁し、標的細胞に添加した。
１８．ＣＩＭＬ細胞条件に、３ｕｇ／ｍＬのダラツムマブまたは２．５ｕＭのＩ－１７＋１０ｕｇ／ｍＬのＩｖＩＧを添加した。
１９．Ｉ－１７と一緒に凍結されたＣＩＭＬ ＮＫ細胞を受けたウェルには、ＩｖＩＧのみを添加する。
２０．４時間インキュベートした。
２１．ＩＲ Ｌ／Ｄ、ＣＤ１０７ａ、およびＣＤ６９で染色した。
図１０に示されるように、細胞を含む組成物を凍結保存し、次いで、解凍し、提供される化合物とともに利用して（同じ凍結保存された組成物中に、および／または別々に添加して）活性を提供することができる。一部の実施形態では、細胞は、提供される化合物（例えば、ＡＲＭ剤）とともに保存される。一部の実施形態では、細胞は、提供されるＡＲＭ剤を用いずに保存され、別々に添加され得る。
一部の実施形態を記載したが、本開示の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施例が変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されてきた特定の実施形態によってではなく、特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。

Claims (72)

  1. 薬剤であって、
    抗体結合部分と、
    標的結合部分と、
    任意選択的に、リンカー部分と、を含み、
    前記標的結合部分が、ＣＤ３８に特異的に結合する、薬剤。
  2. 前記薬剤が、式Ｉの構造：
    Figure 2022539258000676

    またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
    各ＡＢＴは、独立して、抗体結合部分であり、
    Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続するリンカー部分であり、
    各ＴＢＴは、独立して、標的結合部分である、請求項１に記載の薬剤。
  3. 前記薬剤が、以下の構造：
    Figure 2022539258000677

    またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    ａおよびｂの各々は、独立して、１～２００であり、
    各ＡＢＴは、独立して、抗体結合部分であり、
    Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを接続する二価リンカー部分であり、
    各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ｙは、５～２０であり、
    ＬＴは、アミノ酸またはアミノ酸類似体から各々独立して２つの残基を連結するリンカー部分であり、独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
    各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
    ｔは、０～５０であり、
    各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ５０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
    各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
    ２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
    同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、前記原子と一緒になって、その原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成し、あるいは
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する、請求項１に記載の薬剤。
  4. 薬剤であって、
    抗体結合部分と、
    標的結合部分と、
    任意選択的に、リンカー部分と、を含み、
    前記標的結合部分が、以下の構造：
    Figure 2022539258000678

    またはその塩を有し、式中、
    各Ｘａａは、独立して、アミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ｙは、５～２０であり、
    ＬＴは、アミノ酸またはアミノ酸類似体から各々独立して２つの残基を連結するリンカー部分であり、独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
    各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
    ｔは、０～５０であり、
    各Ｌａは、独立して、共有結合であるか、または、Ｃ１－Ｃ５０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意選択的に、かつ独立して、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置換され、
    各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、または多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であり、あるいは
    ２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは
    同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成し、あるいは
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、または多環式の環を形成する、薬剤。
  5. －（Ｘａａ）ｙ－が、
    －ＸａａＴ１－ＸａａＴ２－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ３－ＸａａＴ４－ＸａａＴ５－を含み、
    式中、
    ｙ’は、０～８であり、
    ＸａａＴ１は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ２は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ３は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ４は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ５は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基である、請求項４に記載の薬剤。
  6. ＸａａＴ１が、Ａｈｐ、Ｙ、Ｗ、Ｓ、Ｋ、またはＫ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）の残基である、請求項５に記載の薬剤。
  7. ＸａａＴ２が、Ｙ、Ｗ、Ａｈｐ、Ｂｐｈ、Ｌ、またはＡの残基である、請求項６に記載の薬剤。
  8. ＸａａＴ３が、Ｌ、Ａｈｐ、Ｖ、Ｔ、Ｈｓｅ、またはＭｅｔＯ２の残基である、請求項７に記載の薬剤。
  9. ＸａａＴ４が、Ｂｐｈ、Ｖ、またはＡｈｐの残基である、請求項８に記載の薬剤。
  10. ＸａａＴ５が、Ａｈｐ、Ｂｐｈ、Ａｄｏ、Ａｎｏ、ＰｈＮｌｅ、またはＰｈＮｖａの残基である、請求項９に記載の薬剤。
  11. －（Ｘａａ）ｙ－が、
    －（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－（Ｘａａ）ａ１３－であるか、またはそれを含み、
    式中、
    ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、およびａ１３の各々は、独立して、０～５であり、
    （Ｘａａ）ａ３は、ＸａａＴ１であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ２であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ３であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ４であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ１１は、ＸａａＴ５であるか、またはそれを含む、請求項１０に記載の薬剤。
  12. （Ｘａａ）ａ１が、Ａ、Ｋ、もしくはＫ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）であるか、またはそれを含む、請求項１１に記載の薬剤。
  13. （Ｘａａ）ａ２が、Ｒ、Ｓ、Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｗ、Ｋ、４Ｐｙ２ＮＨ２、Ｃｉｔ、Ｆ３Ｇ、ｈＣｉｔ、Ｋ（ＭｅＰＥＧ４ｃ）、ＲＮｄＭｅ、ＲＮＭｅ、もしくはＲＮＮｄＭｅであるか、またはそれを含む、請求項１２に記載の薬剤。
  14. （Ｘａａ）ａ５が、Ｈ、Ｙ、Ｓ、Ｌ、Ａ、Ｗ、もしくはＷ６Ｎであるか、またはそれを含む、請求項１３に記載の薬剤。
  15. （Ｘａａ）ａ６が、Ｄ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｈ、Ｗ、Ａ、もしくはＹであるか、またはそれを含む、請求項１４に記載の薬剤。
  16. （Ｘａａ）ａ７が、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、ＭｅｔＯ２、Ｓ、Ｈａｒ、もしくはＡであるか、またはそれを含む、請求項１５に記載の薬剤。
  17. （Ｘａａ）ａ８が、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｗ、Ｓ、もしくはＴであるか、またはそれを含む、請求項１６に記載の薬剤。
  18. （Ｘａａ）ａ１２が、Ｄ、Ａ、Ｓ、Ｇ、もしくはＡｈｐであるか、またはそれを含む、請求項１７に記載の薬剤。
  19. （Ｘａａ）ａ１３が、Ｃであるか、またはそれを含む、請求項１８に記載の薬剤。
  20. －（Ｘａａ）ｙ－が、
    －ＸａａＴ６－（Ｘａａ）ｙ’－ＸａａＴ７－ＸａａＴ８－ＸａａＴ９－ＸａａＴ１０－ＸａａＴ１１－を含み、
    式中、
    ｙ’は、０～８であり、
    ＸａａＴ６は、側鎖がＣ１－Ｃ８脂肪族で置換されているアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ７は、側鎖が任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ８は、プロリンまたはそのアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ９は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基であり、
    ＸａａＴ１０は、側鎖が置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸もしくはアミノ酸類似体の残基、またはアミノ基が置換されているアミノ酸の残基であり、
    ＸａａＴ１１は、側鎖が任意選択的に置換された芳香族基を含むか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ８脂肪族であるアミノ酸またはアミノ酸類似体の残基である、請求項４に記載の薬剤。
  21. ＸａａＴ６が、ＭｅＦ、Ｌ、またはＳの残基である、請求項２０に記載の薬剤。
  22. ＸａａＴ７が、ＬまたはＭｅＦの残基である、請求項２１に記載の薬剤。
  23. ＸａａＴ８が、Ｐの残基である、請求項２２に記載の薬剤。
  24. ＸａａＴ９が、Ｂｐｈ、Ｄ、またはＳの残基である、請求項２３に記載の薬剤。
  25. ＸａａＴ１０が、ＶまたはＬの残基である、請求項２４に記載の薬剤。
  26. ＸａａＴ１１が、ＷまたはＲの残基である、請求項２５に記載の薬剤。
  27. －（Ｘａａ）ｙ－が、
    －（Ｘａａ）ａ１－（Ｘａａ）ａ２－（Ｘａａ）ａ３－（Ｘａａ）ａ４－（Ｘａａ）ａ５－（Ｘａａ）ａ６－（Ｘａａ）ａ７－（Ｘａａ）ａ８－（Ｘａａ）ａ９－（Ｘａａ）ａ１０－（Ｘａａ）ａ１１－（Ｘａａ）ａ１２－であるか、またはそれを含み、
    式中、
    ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、およびａ１２の各々は、独立して、０～５であり、
    （Ｘａａ）ａ４は、ＸａａＴ６であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ６は、ＸａａＴ７であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ７は、ＸａａＴ８であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ８は、ＸａａＴ９であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ９は、ＸａａＴ１０であるか、またはそれを含み、
    （Ｘａａ）ａ１０は、ＸａａＴ１１であるか、またはそれを含む、請求項２６に記載の薬剤。
  28. （Ｘａａ）ａ１が、Ａであるか、またはそれを含む、請求項２７に記載の薬剤。
  29. （Ｘａａ）ａ２が、Ｌ、Ａ、もしくはＰであるか、またはそれを含む、請求項２８に記載の薬剤。
  30. （Ｘａａ）ａ３が、Ｈ、Ｒ、もしくはＡであるか、またはそれを含む、請求項２９に記載の薬剤。
  31. （Ｘａａ）ａ５が、Ｖ、Ａ、もしくはＭｅＧであるか、またはそれを含む、請求項３０に記載の薬剤。
  32. （Ｘａａ）ａ１１が、Ｖ、Ａ、Ｄ、もしくはＭｅＧであるか、またはそれを含む、請求項３１に記載の薬剤。
  33. （Ｘａａ）ａ１２が、Ｃであるか、またはそれを含む、請求項３２に記載の薬剤。
  34. 標的結合部分または
    Figure 2022539258000679

    は、配列が配列番号１～３４から選択される配列であるか、またはそれを含むペプチドであるか、またはそれを含む、請求項４に記載の薬剤。
  35. ２つのＸａａが、一緒に連結されている、請求項４～３４のいずれか一項に記載の薬剤。
  36. ２つのＸａａが、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－の構造を有するリンカーを介して一緒に連結されている、請求項３５に記載の薬剤。
  37. －Ｃ（Ｏ）－が、Ｘａａのアミノ基に結合される、請求項３６に記載の薬剤。
  38. －ＣＨ２－が、Ｘａａの側鎖の－Ｓ－に結合されている、請求項３７に記載の薬剤。
  39. 標的結合部分または
    Figure 2022539258000680

    が、
    Figure 2022539258000681
    Figure 2022539258000682
    Figure 2022539258000683


    またはその塩形態であるか、もしくはそれらを含む、請求項４に記載の薬剤。
  40. 前記抗体結合部分が、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合することができる、請求項４～３４のいずれか一項に記載の薬剤。
  41. 前記抗体結合部分が、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴまたはその塩形態の構造を有し、前記２つのＣ残基が、－Ｓ－Ｓ－によって連結されている、請求項４～３４のいずれか一項に記載の薬剤。
  42. 前記抗体結合部分が、任意選択的に置換された
    Figure 2022539258000684

    であるか、またはそれを含む、請求項４～３４のいずれか一項に記載の薬剤。
  43. 前記抗体結合部分が、
    Figure 2022539258000685

    であるか、またはそれを含む、請求項４～３４のいずれか一項に記載の薬剤。
  44. リンカーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤。
  45. 前記リンカーが、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－であるか、またはそれを含み、式中、ｎは、１～２０である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤。
  46. 前記リンカーが、１つ以上のアミノ酸残基を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤。
  47. 前記リンカーが、
    Figure 2022539258000686

    を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤。
  48. 前記薬剤が、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２４、Ｉ－２５、Ｉ－２６、Ｉ－２７、Ｉ－２８、Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６、Ｉ－３７、Ｉ－３８、Ｉ－３９、Ｉ－４０、Ｉ－４１、Ｉ－４２、Ｉ－４３、Ｉ－４４、Ｉ－４５、Ｉ－４６、もしくはＩ－４７、またはその薬学的に許容される塩である、薬剤。
  49. 前記薬剤が、ＳＰＲによって測定した場合、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１０、または５ｎＭ以下のＫｄで、ＣＤ３８に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤。
  50. 先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤と、細胞集団と、を含む、組成物。
  51. 前記細胞が、ＮＫ細胞、操作されたＮＫ細胞、エクスビボで増殖されたＮＫ細胞、メモリー様ＮＫ細胞、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、単球、および／もしくはマクロファージであるか、またはそれらを含む、請求項５０に記載の組成物。
  52. 先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤または組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  53. 前記組成物が、免疫グロブリンを含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 前記免疫グロブリンが、静注用免疫グロブリンである、請求項５３に記載の組成物。
  55. ＣＤ３８関連の状態、障害、または疾患を治療するための方法であって、それに罹患している対象に、有効量の先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤または組成物を投与することを含む、方法。
  56. 細胞集団を、対象に投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記対象が、前記薬剤または組成物と前記細胞集団との両方に供される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記細胞が、ＮＫ細胞、操作されたＮＫ細胞、エクスビボで増殖されたＮＫ細胞、メモリー様ＮＫ細胞、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、単球、および／もしくはマクロファージであるか、またはそれらを含む、請求項５６または５７に記載の方法。
  59. 前記細胞が、前記薬剤または組成物と同時に投与される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記細胞が、前記細胞と前記薬剤または組成物とを含む組成物中で、前記薬剤または組成物と同時に投与される、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記細胞が、前記薬剤または組成物の投与の前または後に投与される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記方法が、静注用免疫グロブリンの投与を含む、請求項５５～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記免疫グロブリンが、前記薬剤または組成物と同時に、その前に、またはその後に投与される、請求項６２に記載の方法。
  64. 薬剤の投与後、１回以上の用量の、先行請求項のいずれか一項に記載の細胞、ならびに／または１回以上の用量の、先行請求項のいずれか一項に記載の細胞および先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤が続く、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  65. 方法であって、
    ａ）先行請求項のいずれか一項に記載される標的結合部分および第１の反応性基を含む、第１の化合物を提供することと、
    ｂ）先行請求項のいずれか一項に記載される抗体結合部分および第２の反応性基を含む、第２の化合物を提供することと、
    ｃ）前記第１の反応性基を前記第２の反応性基と反応させて、前記標的結合部分および前記抗体結合部分が共有結合的に連結されるようにすることと、を含む、方法。
  66. 前記第１の化合物が、式Ｖの化合物またはその塩である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記第２の化合物が、式ＩＶ、ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、ＩＶ－ｃ、もしくはＩＶ－ｄの化合物、またはその塩である、請求項６５または６６に記載の方法。
  68. 抗体結合部分およびアルキンを含む第１の化合物を、標的結合部分およびアジドを含む第２の化合物と反応させること、または、抗体結合部分およびアジドを含む第１の化合物を、標的結合部分およびアルキンを含む第２の化合物と反応させること、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤または組成物を製造するための方法。
  69. ＣＤ３８を含むまたは発現する標的に、抗体を動員するための方法であって、前記標的を、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤または組成物と接触させることを含む、方法。
  70. ＣＤ３８を含むまたは発現する標的に、免疫活性を動員するための方法であって、前記標的を、先行請求項のいずれか一項に記載の薬剤と接触させることを含む、方法。
  71. 前記標的が、腫瘍細胞である、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 実施形態１～３６７のいずれか一項に記載の化合物、薬剤、組成物、または方法。
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