KR20220042130A - Cd38-결합제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220042130A
KR20220042130A KR1020227003077A KR20227003077A KR20220042130A KR 20220042130 A KR20220042130 A KR 20220042130A KR 1020227003077 A KR1020227003077 A KR 1020227003077A KR 20227003077 A KR20227003077 A KR 20227003077A KR 20220042130 A KR20220042130 A KR 20220042130A
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Inventor
루카 라스텔리
매튜 어니스트 웰시
안나 버닌
앤 마리 케이. 로시
테티아나 버바소바
Original Assignee
클레오 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

특히, 본 개시내용은 항체 결합 모이어티 및 CD38-결합 표적화 모이어티를 포함하는 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포에 다양한 유형의 항체를 보충하고, 이러한 세포를 사멸시키기 위해 면역 활성을 유도한다. 제공된 기술은 암을 포함하는 다양한 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

CD38-결합제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 3일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/870,633호, 및 2019년 12월 20일자로 출원된 제62/951,765호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은, 특히, 예를 들어, 다양한 병태, 장애 또는 질환을 치료하는 데 유용한 기술(예를 들어, 이의 화합물, 조성물 및 방법)을 제공한다.
다양한 병태, 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위해 면역계 활성이 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CD38 또는 이의 단편을 포함하는 손상 또는 결함 조직(예를 들어, 종양, 특정 상처 등), 이물질 또는 독립체(예를 들어, 감염원) 등에 항체를 보충하는 데(recruiting) 특히 유용한 기술, 예를 들어, 화합물, 조성물, 방법 등을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 CD38을 발현시키는 표적 세포, 조직, 물체 및/또는 독립체로 향하는 면역기 활성, 예를 들어, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체-의존적 세포의 식세포 작용(ADCP) 등을 촉발하고/하거나, 생성하고/하거나, 조장하고/하거나 향상시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 병에 걸린 세포, 예를 들어, CD38을 발현시키는 암 세포에 선택적으로 내인성 항체를 보낼 수 있고, 면역계 활성, 예를 들어, 항체-지시, 세포-매개 면역반응, 예를 들어, 세포독성, ADCP 등을 유발할 수 있는, 분자의 설계, 제조 및 용도에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 항체 결합 모이어티, 표적 결합 모이어티(예를 들어, CD38에 대한 해당 결합) 및 선택적으로 링커 모이어티를 포함하는, 항체 보충 분자(antibody recruiting molecule: ARM)를 제공한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는, 예를 들어, 비-표적(예를 들어, 다른 세포 유형으로부터의 병에 걸린 세포)으로부터 표적을 분화시키는 독립체의 결합을 통해, 이들의 표적, 예를 들어, 관심 대상의 병에 걸린 세포에 대한 ARM의 특이성을 부여한다. 특히, ARM은 ABT를 통해 항체, 예를 들어, 내인성 항체, 투여된 항체 등의 표적-특이적 보충을 가능하게 하고/하거나, 면역 활성, 예를 들어, 표적 세포의 면역-매개 사멸을 촉발하고/하거나, 생성하고/하거나, 조장하고/하거나 향상시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 CD38-결합 표적 결합 모이어티를 포함하고, CD38-발현 표적, 예컨대, 암세포에 항체를 선택적으로 보충할 수 있고/있거나, 이러한 표적 세포로 향하는 면역 활성(예를 들어, ADCC, ADCP 등)을 촉발하고/하거나, 생성하고/하거나, 조장하고/하거나 향상시킬 수 있는, ARM을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD-발현 표적 세포는 암세포이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제제, 예를 들어, CD38-결합 ARM은 CD38과 관련된 병태, 장애 또는 질환, 예를 들어, CD38과 관련된 다양한 유형의 암을 예방 및/또는 치료하는 데 특히 유용하다.
특히, 본 개시내용은 CD38-발현 표적, 예컨대, CD38 항체를 표적화하는 특정 면역요법이, 임의의 특정 이론에 의해 제한되도록 의도되는 일 없이, CD38을 발현시키는 정상 세포의 감소 및/또는 고갈로 인해 하나 이상의 부작용(예를 들어, 독성)을 겪는다는 인식을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서, CD38 항체(예를 들어, 다라투무맙)는 CD38-발현 면역 효과기 세포의 감소 또는 고갈을 유발하였다. 특히, 본 개시내용은 제공된 기술이 CD38 항체, 예컨대, 다라투무맙에 비해, CD38-발현 면역 효과기 세포의 유의미한 감소 또는 고갈이 더 적거나 또는 전혀 없는 CD38-발현 표적, 예를 들어, 암세포에 대한 면역 성분 및 활성을 보충할 수 있다는 것을 입증한다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물, 예를 들어, ARM은 다양한 특이성(보편적 항체-결합 말단(universal antibody-binding termini: uABT))의 항체에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티를 포함한다. 특히, 이러한 ARM은 특정 항체 집단의 의존성 및/또는 특정 항체 집단의 개개 변이와 관련된 바람직하지 않은 효과를 피할 수 있다. 일부 실시형태에서, uABT는 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있고, 이에 의해, 특히, 다양한 항원-특이성의 항원을 보충할 수 있다. 일부 실시형태에서, ABT, 예를 들어, uABT는 IgG의 FC 영역에 존재하는 보존된 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, uABT는 모든 IgG 하위부류(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)의 보충을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, uABT는 IgG1, IgG2 및/또는 IgG4의 보충을 우선적으로 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, uABT는 IgG 분자에 결합하고, 인간 IgA 또는 IgM에는 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항체, 예를 들어, IgG 하위부류의 보충은 ARM의 투여 용량에 따르고/따르거나, 개체에서 특정 Fab 영역을 갖는 항체 수준에 의하지는 않는다. 일부 실시형태에서, 유용한 ABT는 WO 2019/023501에 기재된 것이며, 이의 항체 결합 모이어티, 예를 들어, uABT를 포함하는 다양한 ABT는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 당업자는 다양한 항체 결합 모이어티를 이용 가능하며, 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특히, ARM은 항체를 보충할 수 있고, 보충된 항체는, 예를 들어, 하나 이상의 항체-매개 면역 메커니즘을 통해 하나 이상의 면역 활성을 제공한다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 면역 세포를 보충하고/하거나, 면역 세포의 Fc 수용체와 상호작용하고/하거나 이를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 면역 세포를 보충하고, 활성화시키고, 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포를 저해하고/하거나 표적화한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 항체-의존적 효과기 기능을 유발한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유발한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 직접 세포독성을 유발한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 입체적 차단과 관련된 생물학적 기능을 저해한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 항체-의존적 세포-매개 바이러스 저해(ADCVI)를 유발한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 ADCC를 유발하고, 암세포를 사멸시킨다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 ADCP를 유발하고, 암세포를 사멸시킨다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 ADCC와 ADCP를 둘 다 유발한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제제를 제공한다:
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 CD38에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 상이한 항원 특이성을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 다양한 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 항체의 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 항체의 보존된 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG 항체의 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시형태에서, (예를 들어, Fc 영역에서) 항체 결합 모이어티와의 결합 시, 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 또는 대부분의 이의 생물학적 기능을 여전히 수행할 수 있다. 예를 들어, 항체 결합 모이어티와의 결합 시 항체는 면역 세포, 예를 들어, 다양한 Fc 수용체와의 상호작용을 통해, 면역 세포를 보충하고/하거나 활성화시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
각각의 변수는 독립적으로 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00002
의 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 각각의 변수는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 제공된 제제는 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
각각의 변수는 본 개시내용에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 제공된 제제는 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
각각의 변수는 본 개시내용에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 제공된 제제 및 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 병에 걸린 세포, 예를 들어, 암세포에 항체를 보충하는 데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
각각의 변수는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 제공된 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
각각의 변수는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 제공된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-b의 구조를 갖는 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본 명세서에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다.
도 1. 제공된 화합물은 표적 세포에 항체를 보충할 수 있다는 것을 도시한 도면.
도 2. 제공된 화합물은 표적 세포에 항체를 보충하고, 효과기 세포를 활성화시킬 수 있을 도시한 도면.
도 3. 제공된 화합물은 표적 세포를 사멸시킬 수 있음을 도시한 도면.
도 4. 제공된 화합물은 효과기 세포를 유의미하게 고갈시키지 않음을 도시한 도면. 다라투무맙 3㎍/㎖ 내지 0.1㎍/㎖. I-9 300nM- 10nM. IvIG 10㎍/㎖.
도 5. 제공된 기술은 낮은 독성을 가짐을 도시한 도면. A. 사멸 NK 세포의 빈도. B. DMSO-처리 대조군에 정규화된 사멸 NK 세포의 빈도. CD38 ARM은 I-17이다.
도 6. 제공된 기술은 암세포를 효과적을 사멸시킬 수 있음을 도시한 도면. A. NK-SUDHL-4 공동-배양물에서의 사멸 SUDHL-4 세포의 빈도. B. DMSO 처리 대조군에 정규화된 NK-SUDHL-4 공동-배양물에서의 사멸 SUDHL-4 세포의 빈도. CD38 ARM은 I-17이다.
도 7. 제공된 기술은 혈장 세포 수를 감소시킬 수 있음을 도시한 도면. CD38 ARM은 I-17이다.
도 8. 제공된 기술에 의한 원치않는 NK 세포 동족 사멸(fratricide)의 수준이 전혀 없음 또는 낮음을 도시한 도면. CD38 ARM은 I-17이다.
도 9. 제공된 기술은 표적 세포 수를 효과적으로 감소시킬 수 있음을 도시한 도면. 이론에 의해 제한하려는 의도 없이, 대식세포-매개 I-17 의존적 식세포 작용의 판독으로서 SCID 마우스의 복강내 강에서의 CD38 발현 Daudi 세포의 열거. 좌측에서 우측으로: 대조군; IVIG 10㎎/마우스 sub-Q; I-17 1㎎/㎏ + IVIG(10㎎/마우스 sub-Q); I-17 10㎎/㎏ + IVIG(10㎎/마우스 sub-Q); I-17 30㎎/㎏ + IVIG(10㎎/마우스 sub-Q); 다라투무맙. ***: P<0.001.
도 10. I-17와 조합하여 냉동되고 MOLP-8 세포에 대해 회수된 CIML NK 세포의 활성. 좌측에서 우측으로: 비처리; 다라투무맙; 분석을 위해 첨가된 동결보존 CIML NK I-17; 및 I-17와 함께 동결보존된 CIML NK.
1. 특정 실시형태의 일반적 설명
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CD38에 결합할 수 있는 표적 결합 모이어티를 포함하는 제제, 예를 들어, ARM을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, ARM은 상이한 Fab 구조를 갖는 항체에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 항체, 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 결합하는 항체 결합 모이어티를 포함하는 제제, 예를 들어, ARM을 제공하고, 항체의 이러한 결합은 항체의 하나 이상의 면역 활성, 예를 들어, Fc 수용체(예를 들어, CD16a)와의 상호작용, NK 세포(예를 들어, ADCC에 대해), 대식세포(예를 들어, ADCP에 대해)와 같은 효과기 세포의 보충 등을 방해하지 않는다. 당업자가 인식할 바와 같이, 본 개시내용의 제공된 기술(제제, 화합물, 조성물, 방법 등)은 다양한 이점을 제공할 수 있고, 예를 들어, 제공된 기술은 환자 집단 중에서 항체 변이의 원치않는 효과를 피하거나 최소화하기 위해 면역계에서 다양한 Fab 영역을 갖는 항체를 이용할 수 있고, 표적, 예를 들어, 사멸 표적 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포에 대한 면역 활성을 촉발하고/하거나 향상시킬 수 있고/있거나, 특정 항체 치료와 비교할 때 낮은 독성을 갖는다(예를 들어, 낮은 보체 활성화, CD38-발현 정상 세포(예를 들어, 효과기 세포)의 유의미하게 더 적은 감소).
일부 실시형태에서, 제공된 기술은 CD38을 포함하는 표적(병에 걸린 세포, 이물질 또는 독립체 등)에 대해 면역 활성, 예컨대, ADCC, ADCP 및 이들의 조합을 조절하는 데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 기술은 암세포, 특히, CD38을 발현시키는 것에 대한 항체를 보충하는 데 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 표적 세포, 예를 들어, 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포에 대해 ADCC를 조절하는 데 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 표적 세포, 예를 들어, 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포에 대해 ADCP를 조절하는 데 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 단백질 활성을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 저해제 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 효소 저해제 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은:
항체 결합 모이어티,
CD38에 결합할 수 있는 표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하는 제제를 제공하되,
항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은:
항체 결합 모이어티,
CD38에 결합할 수 있는 표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하는 제제를 제공하되,
항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공된 제제는 둘 이상의 항체 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 둘 이상의 표적 결합 모이어티를 포함한다.
항체 결합 모이어티는 항체의 임의의 부분과 상호작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 항체의 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 항체의 보존된 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG 항체의 Fc 영역에 결합한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 다양한 항체 결합 모이어티, 링커 및 표적 결합 모이어티가 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 특히, 실시예에서 입증되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표적 세포에 항체를 보충하기 위해, 그리고/또는 표적 세포, 예를 들어, 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포로 향하는 면역기 활성을 촉발하고/하거나 생성하고/하거나, 조장하고/하거나 향상시키기 위해 ARM 분자를 작제하는 데 특히 유용하고 효과적인 항체 결합 모이어티, 링커 및 표적 결합 모이어티 및 이들의 조합을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 Fc 수용체, 예를 들어, FcγRIIIa, CD16a 등에 결합된 Fc 영역에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티를 포함하는 항체 결합 모이어티 및/또는 제제(예를 들어, 본 개시내용에 기재된 다양한 화학식의 화합물, 본 개시내용의 ARM 분자 등)를 제공한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역 및 Fc 수용체를 포함하는 복합체에 결합하는 항체 결합 모이어티를 포함하는 모이어티 및/또는 제제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 복합체를 제공한다:
제제로서,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하는, 제제,
Fc 영역, 및
Fc 수용체.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 CD38에 결합할 수 있고/있거나, 제제의 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 둘 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 영역은 대상체의 내인성 항체의 Fc 영역이다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 외인성 항체의 Fc 영역이다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 투여된 제제의 Fc 영역이다. 일부 실시형태에서, Fc 수용체는 대상체에서 병에 걸린 세포를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc 수용체는 대상체에서 암세포를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
식 중:
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
각각의 ABT는 독립적으로 항체 결합 모이어티이며;
L은 ABT를 TBT와 연결하는 2가 또는 다가 링커 모이어티이고; 그리고
각각의 TBT는 독립적으로 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, ABT는 보편적 항체 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 환식 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 항체 결합 모이어티는 하나 이상의 천연 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 항체 결합 모이어티는 하나 이상의 비천연 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 하기 화학식 A-I의 구조식 또는 이의 염을 가진다:
Figure pct00008
식 중:
Ra1, Ra2, Ra3 각각은 독립적으로 -La-R'이고;
La1 및 La2 각각은 독립적으로 La이며;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식 기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 사이클로지방족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 유사체는 아미노기 및/또는 카복실산기가 선택적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 모이어티로 독립적으로 대체되는 화합물이다. 당업자가 인식할 바와 같이, 아미노산의 구조, 특성 및/또는 기능을 모방하는 다수의 아미노산 유사체는 당업계에 기재되어 있으며, 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체-결합 모이어티는 환식 펩타이드 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00009
식 중:
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
t는 0 내지 50이며;
z는 1 내지 50이고;
L은 링커 모이어티이며;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식 기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 사이클로지방족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, a는 1이다. 일부 실시형태에서, b는 1이다. 일부 실시형태에서, a는 1이고, b는 1이며, 화학식 I-a의 화합물은
Figure pct00010
의 구조식을 갖는다.
일부 실시형태에서, 각각의 잔기, 예를 들어, Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이되, 아미노산 또는 아미노산 유사체는 H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H의 구조식 또는 이의 염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH 또는 이의 염의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 유사체는 H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H의 구조식 또는 이의 염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산 유사체에서, 제1 -La1-(화학식에서 -H에 결합됨)은 - N(Ra1)-이 아니다(예를 들어, 선택적으로 치환된 2가 C1-6 지방족임). 일부 실시형태에서, H-La1-La1-에서, -La1-La1-은 질소가 아닌 원자를 통해 -H에 결합한다. 일부 실시형태에서, -La2-La2-H에서, -La2-La2-는 -C(O)O-를 통해 -H에 결합되지 않는다. 일부 실시형태에서, 각각의 잔기, 예를 들어, 화학식 I-a에서 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 구조식을 갖는 아미노산의 잔기이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -LaX1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-LaX2-의 구조식을 갖되, LaX1는 선택적으로 치환된 -NH-, 선택적으로 치환된 -CH2-, - N(Ra1)- 또는 -S-이고, LaX2는 선택적으로 치환된 -NH-, 선택적으로 치환된 -CH2-, - N(Ra1)- 또는 -S-이며, 변수는 서로 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, LaX1은 선택적으로 치환된 -NH- 또는 - N(Ra1)-이다. 일부 실시형태에서, LaX1은 선택적으로 치환된 -CH2- 또는 -S-이다. 일부 실시형태에서, LaX2는 선택적으로 치환된 -NH-, 선택적으로 치환된 -CH2-, - N(Ra1)- 또는 -S-이다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 -CH2-는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 -CH2-는 -C(O)-가 아니다. 일부 실시형태에서, LaX2는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조식을 갖는다.
다수의 실시형태에서, 하나 이상의 환식 구조가 형성되도록, 2개 이상의 잔기, 예를 들어, 2개 이상의 Xaa 잔기는 함께 연결된다. 예를 들어, 표 1에서의 다양한 화합물은 연결된 잔기를 포함한다. 잔기는 임의의 적합한 위치에서 선택적으로 링커(예를 들어, LT)를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 2개 잔기 사이의 결합은 독립적으로 이의 N-말단, C-말단, 골격 상의 지점, 또는 측쇄 상의 지점 등에서 각각 잔기를 연결할 수 없다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 화학식 I-a의 화합물에서 잔기의 2개 이상의 측쇄(예를 들어, 하나의 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3과 다른 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3)는 선택적으로 함께 (예를 들어, 표 1 등의 다양한 화합물에서) 브리지를 형성하고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개의 시스테인 잔기는 천연 단백질에서 전형적으로 관찰되는 바와 같은 -S-S- 브리지를 형성한다. 일부 실시형태에서, 형성된 브리지는 Lb의 구조식을 갖되, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, Lb의 각 말단은 독립적으로 환식 펩타이드의 골격 원자(예를 들어, 화학식 I-a에서 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리의 고리 원자)에 연결된다. 일부 실시형태에서, Lb는 R기를 포함하되(예를 들어, Lb의 메틸렌 단위가 -C(R)2- 또는 -N(R)-로 대체될 때), R기는 골격 원자에 부착된 R기(예를 들어, R인 경우에, Ra1, Ra2, Ra3 등) 및 이들의 개재 원자와 함께 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Lb는 고리, 예를 들어, 아미노산 잔기의 측쇄(예를 들어, 화학식 I-a에서 Xaa)를 통해 화학식 I-a에서 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리에 연결된다. 일부 실시형태에서, 이러한 측쇄는 아미노기 또는 카복실산기를 포함한다. 일부 실시형태에서, LT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 Lb이다. 일부 실시형태에서, 결합, 예를 들어, Lb 또는 LT는 측쇄를 잔기의 N-말단 또는 C-말단과 연결한다. 일부 실시형태에서, 결합은 측쇄를 잔기의 아미노기에 연결한다. 일부 실시형태에서, 결합은 측쇄를 잔기의 알파-아미노기에 연결한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 예시된 바와 같은, 결합, 예를 들어, Lb 또는 LT는 -CH2-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, -CH2-는 측쇄에 결합되고, 예를 들어, 시스테인 잔기의 -S-에 결합되며, -C(O)-는 아미노기, 예를 들어, 잔기의 알파-아미노기에 결합된다. 일부 실시형태에서, 결합, 예를 들어, Lb 또는 LT는 선택적으로 치환된 -CH2-S-CH2-C(O)-NH-이되, 각 말단은 잔기의 알파-탄소에 결합된다. 일부 실시형태에서, -NH-는 잔기의 알파-아미노기, 예를 들어, N-말단의 잔기를 갖는다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00011
는 항체 결합 모이어티이다(
Figure pct00012
는 항체에 결합한다). 일부 실시형태에서,
Figure pct00013
는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00014
는 상이한 Fab 영역을 갖는 항체에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00015
는 Fc 영역에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00016
의 구조식을 갖는 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 Fc 수용체에 결합된 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어,
Figure pct00017
의 구조식을 갖는 항체 결합 모이어티는
Figure pct00018
의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
의 구조식을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00021
식 중:
R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는:
R1 및 R1'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 복소환식 고리를 형성하거나;
R3 및 R3'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 복소환식 고리를 형성하거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 복소환식 고리를 형성하거나;
2개의 R5 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 C1-10 선택적으로 치환된 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하되, 쇄의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되며, 각각의 -Cy1-은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이고;
R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-3 지방족이며;
R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나, 또는:
R2 및 R1은 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나;
R4 및 R3은 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나; 또는
R6 기 및 이의 인접한 R5 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나;
L1은
Figure pct00022
와
Figure pct00023
를 연결하는 3가 링커 모이어티이고;
L2는 공유 결합 또는 C1-30 선택적으로 치환된 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이되, 쇄의 1 내지 10개의 메틸렌 단위는 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00024
또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되고, 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이며;
TBT는 표적 결합 모이어티이고; 그리고
m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I-b의 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00025
식 중:
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
각각의 z는 독립적으로 1 내지 50이며;
각각의 L은 독립적으로 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고,
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
a1 및 a2 각각은 독립적으로 0 또는 1이되, a1 및 a2 중 적어도 하나는 0이 아니고;
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식 기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 사이클로지방족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, a1은 1이다. 일부 실시형태에서, a2는 1이다. 일부 실시형태에서, b는 1이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00026
의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00027
의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00028
의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00029
의 구조식을 갖는다.
일부 실시형태에서, 각각의 잔기, 예를 들어, 화학식 I-a, I-b 등에서 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 구조식을 갖는 아미노산의 잔기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 화학식 I-a의 화합물에서 아미노산 잔기의 2개 이상의 측쇄(예를 들어, 하나의 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3과 다른 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3)는 선택적으로 함께 (예를 들어, 표 1의 다양한 화합물) 브리지를 형성하고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개의 시스테인 잔기는 천연 단백질에서 전형적으로 관찰되는 바와 같은 -S-S- 브리지를 형성한다. 일부 실시형태에서, 형성된 브리지는 Lb의 구조식을 갖되, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, Lb의 각 말단은 독립적으로 환식 펩타이드의 골격 원자(예를 들어, 화학식 I-a에서 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리의 고리 원자)에 연결된다. 일부 실시형태에서, Lb는 R기를 포함하되(예를 들어, Lb의 메틸렌 단위가 -C(R)2- 또는 -N(R)-로 대체될 때), R기는 골격 원자에 부착된 R기(예를 들어, R인 경우에, Ra1, Ra2, Ra3 등) 및 이들의 개재 원자와 함께 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Lb는 고리, 예를 들어, 아미노산 잔기의 측쇄(예를 들어, 화학식 I-b에서 Xaa)를 통해 화학식 I-a에서 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리에 연결된다. 일부 실시형태에서, 이러한 측쇄는 아미노기 또는 카복실산기를 포함한다.
일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-는 항체 결합 모이어티이다(Rc-(Xaa)z-H는 항체에 결합한다). 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-는 상이한 Fab 영역을 갖는 항체에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-는 Fc 영역에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-의 구조식을 갖는 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 Fc 수용체에 결합하는 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-는
Figure pct00030
의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, Rc-(Xaa)z-L-은
Figure pct00031
의 구조식을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00032
식 중:
R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는:
동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 스피로환식 복소환식 고리를 형성하거나;
R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-3 지방족이며;
R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나, 또는:
R8 기 및 이의 인접한 R7 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나;
R9는 수소, 선택적으로 치환된 C1-3 지방족 또는 -C(O)-(선택적으로 치환된 C1-3 지방족)이며;
L3은
Figure pct00033
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고; 그리고
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
2. 정의
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에서 일반적으로 기재되는 것을 포함하고, 본 명세서에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 달리 표시되지 않는 한 다음의 정의를 적용할 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원칙은 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 본 개시내용에 사용되는 바와 같이, 문맥에서 달리 분명하게 나타나지 않는 한, (i) 단수의 용어는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"는 "및/또는"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는(comprising)", "포함하다(comprise)", "포함하는(including)"("로 제한되지 않는"과 함께 사용되든 아니든), 및 "포함하다(include)"("로 제한되지 않는"과 함께 사용되든 아니든)는 단독으로 제시되든 또는 하나 이상의 추가적인 성분 또는 단계와 함께 제시되든 항목별로 구분된 성분 또는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있으며; (iv) 용어 "다른"은 적어도 추가적인/제2의 하나 이상을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 용어 "약" 및 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 표준편차를 허용하는 것으로 이해될 수 있으며; 그리고 (vi) 범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다. 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 염 형태, 특히 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제공되고/되거나 이용될 수 있다.
지방족: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "지방족"은 완전히 불포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분자) 또는 분지, 치환 또는 비치환 탄화수소쇄, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위(방향족이 아님)를 함유하는 치환 또는 비치환된 단환식, 이환식 또는 다환식 탄소원자 고리, 또는 이들의 조합을 의미한다. 일부 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 50개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 9개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 7개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 지방족기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시형태에서, 지방족기는 1, 2, 3 또는 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일기 및 이의 혼성체, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
알켄일: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 지방족기를 지칭한다.
알킬: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 당업계에서 주어지는 이의 보통의 의미이며, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환식) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬기 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는, 포화된 지방족기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1 내지 100개의 탄소 원자를 가진다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 약 1 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C20, 분지쇄에 대해 C2-C20), 대안적으로는, 약 1 내지 10개를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 고리는 이들의 고리 구조에 약 3 내지 10개의 탄소 원자(이러한 고리는 단환식, 이환식 또는 다환식임), 및 대안적으로는 고리 구조에 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 저급 알킬기일 수 있되, 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄 저급 알킬에 대해 C1-C4)를 포함한다.
알킨일: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 지방족기를 지칭한다.
아릴: 단독으로, 또는 "아랄킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 거대 모이어티의 부분으로서 사용되는 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 총 5 내지 30개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 또는 다환식 고리계를 지칭하되, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 단환식, 이환식 또는 다환식 고리계이되, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 바이아릴기이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시형태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 바이나프틸, 안트라실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 방향족 고리계를 지칭한다. 또한 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범주에는 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리, 예컨대, 하나 이상의 비-방향족 고리, 예컨대, 인단일, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리딘일, 또는 테트라하이드로나프틸 등에 축합된 기가 포함된다.
지환족: 용어 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴", "탄소환식 라디칼" 및 "탄소환식 고리"는 상호 호환적으로 사용되고, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 3 내지 30개의 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화이지만, 비-방향족 환식 지방족 단환식, 이환식, 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 지환족기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일, 노르본일, 아다만틸 및 사이클로옥타다이엔일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 지환족기는 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에서, 지환족기는 포화되고, 사이클로알킬이다. 용어 "지환족"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리, 예컨대, 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에 융합된 지방족 고리를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지환족기는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 지환족기는 삼환식이다. 일부 실시형태에서, 지환족기는 다환식이다. 일부 실시형태에서, "지환족"은 C3-C6 단환식 탄화수소, 또는 C8-C10 이환식 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는 다환식 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는 C9-C16 다환식 탄화수소를 지칭한다.
투약 요법: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "투약 요법" 또는 "치료 요법"은 대상체에게 개개로 투여되는 단위 용량의 세트(전형적으로 1회 초과)를 지칭하며, 전형적으로 일정 시간만큼 분리된다. 일부 실시형태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 권장 투약 요법을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투약 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 동일한 길이의 기간만큼 서로 각각 분리되고; 일부 실시형태에서, 투약 요법은 복수의 용량 및 개개 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약 요법 내의 모든 용량은 동일한 단위 투약량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투약 요법 내의 상이한 용량은 상이한 양을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투약 요법은 제1 투약량에서 제1 용량을 포함한 후에, 제1 투약량과 상이한 제2 투약량에서 1회 이상의 추가적인 용량이 이어진다. 일부 실시형태에서, 투약 요법은 제1 투약량에서 제1 용량을 포함한 후에, 제1 투약량과 동일한 제2 투약량에서 1회 이상의 추가적인 용량이 이어진다.
헤테로지방족: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로지방족"은 당업계에서 주어지는 이의 보통의 의미이며, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 등)으로 독립적으로 대체된 본 명세서에 기재된 바와 같은 지방족기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, C, CH, CH2 및 CH3으로부터 선택된 하나 이상의 단위는 하나 이상의 헤테로원자(이의 산화 및/또는 치환된 형태를 포함)에 의해 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, 헤테로지방족기는 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로지방족기는 헤테로알켄일이다.
헤테로알킬: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 당업계에서 주어지는 이의 보통의 의미이며, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 등)으로 독립적으로 대체된 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬기의 예는 알콕시, 폴리(에틸렌 글리콜)-, 알킬-치환된 아미노, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일, 몰폴린일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
헤테로아릴: 단독으로 또는 거대 모이어티, 예를 들어, "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 총 5 내지 30개의 고리원을 갖는 단환식, 이환식 또는 다환식 고리계를 지칭하되, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 방향족 고리 원자는 헤테로원자이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자(즉, 단환식, 이환식 또는 다환식), 일부 실시형태에서, 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 환식 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 π를 갖고; 탄소 원자에 추가로, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 헤테로바이아릴기, 예컨대, 바이피리딜 등이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 축합되는 기를 포함하며, 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 4H-퀴놀리진일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호 호환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어 중 어느 것은 선택적으로 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴기에 의해 치환되는 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
헤테로원자: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 원자를 의미한다. 일부 실시형태에서, 헤테로원자는 붕소, 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(이러한 원자의 다양한 형태, 예컨대, 산화된 형태(예를 들어, 질소, 황, 인 또는 규소), 염기성 질소 또는 복소환식 고리의 치환 가능한 질소의 4차화된 형태(예를 들어, 3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같은 N), NH(피롤리딘일에서와 같음) 또는 NR+(N-치환된 피롤리딘일에서와 같음) 등을 포함)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소이다.
헤테로사이클: 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "복소환식 라디칼" 및 "복소환식 고리"는 상호 호환적으로 사용되고, 포화 또는 부분적으로 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 다환식 고리 모이어티(예를 들어, 3 내지 30원)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자에 추가로, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 단환식 또는 7- 내지 10-원 이환식 복소환식 모이어티이다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH(피롤리딘일에서와 같음), 또는 +NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같음)일 수 있다. 복소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 현수기에 부착될 수 있고, 고리 원자 중 어느 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 라디칼의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 몰폴린일 및 퀴뉴클리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "복소환식기", "복소환식 모이어티" 및 "복소환식 라디칼"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리, 예컨대, 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로퀴놀린일에 축합된 기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 단환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴알킬에 의해 치환되는 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로사이클릴알킬 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
저급 알킬: 용어 "저급 알킬"은 C1-4 직선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸이다.
저급 할로알킬: 용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다.
선택적으로 치환된: 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 선택적으로 치환되고/되거나 치환된 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 선행하든 아니든, 표기된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 구체화된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 기는 비치환된다. 본 개시내용에 의해 생각되는 치환체의 조합물은 바람직하게는 안정하거나 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 검출, 및 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가증하게 하기 위한 조건으로 처리될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 특정 치환체는 이하에 기재된다.
치환 가능한 원자, 예를 들어, 적합한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체가 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R^; -(CH2)0-4OR^; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR^)2; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R^)2; -(CH2)0-4N(R^)C(O)R^; -N(R^)C(S)R^; -(CH2)0-4N(R^)C(O)NR^2; -N(R^)C(S)NR^2; -(CH2)0-4N(R^)C(O)OR^; -N(R°)N(R^)C(O)R^; -N(R^)N(R^)C(O)NR^2; -N(R^)N(R^)C(O)OR^; -(CH2)0-4C(O)R^; -C(S)R^; -(CH2)0-4C(O)OR^; -(CH2)0-4C(O)SR^; -(CH2)0-4C(O)OSiR^3; -(CH2)0-4OC(O)R^; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R^; -(CH2)0-4C(O)NR^2; -C(S)NR^2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR^2; -C(O)N(OR^)R^; -C(O)C(O)R^; -C(O)CH2C(O)R^; -C(NOR°)R^; -(CH2)0-4SSR^; -(CH2)0-4S(O)2R^; -(CH2)0-4S(O)2OR^; -(CH2)0-4OS(O)2R^; -S(O)2NR^2; -(CH2)0-4S(O)R^; -N(R^)S(O)2NR^2; -N(R^)S(O)2R^; -N(OR^)R^; -C(NH)NR^2; -Si(R^)3; -OSi(R^)3; -B(R^)2; -OB(R^)2; -OB(OR^)2; -P(R°)2; -P(OR^)2; -P(R^)(OR^); -OP(R^)2; -OP(OR^)2; -OP(R^)(OR^); -P(O)(R^)2; -P(O)(OR^)2; -OP(O)(R^)2; -OP(O)(OR^)2; -OP(O)(OR^)(SR^); -SP(O)(R^)2; -SP(O)(OR^)2; -N(R^)P(O)(R^)2; -N(R^)P(O)(OR^)2; -P(R^)2[B(R^)3]; -P(OR^)2[B(R^)3]; -OP(R^)2[B(R^)3]; -OP(OR^)2[B(R^)3]; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^)2이되, 각각의 R^는 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-20 지방족, 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, -CH2-(C6-14 아릴), -O(CH2)0-1(C6-14 아릴), -CH2-(5 내지 14원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 단환식, 이환식, 또는 다환식, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R^의 2개의 독립적 발생은 이들의 개재 원자(들)와 함께, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원, 단환식, 이환식, 또는 다환식, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리를 형성한다.
R^ 상의 적합한 1가 치환체(또는 R^의 2개의 독립적 경우를 이들의 개재 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R
Figure pct00034
, -(할로R
Figure pct00035
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR
Figure pct00036
, -(CH2)0-2CH(OR
Figure pct00037
)2; -O(할로R
Figure pct00038
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R
Figure pct00039
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR
Figure pct00040
, -(CH2)0-2SR
Figure pct00041
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR
Figure pct00042
, -(CH2)0-2NR
Figure pct00043
2, -NO2, -SiR
Figure pct00044
3, -OSiR
Figure pct00045
3, -C(O)SR
Figure pct00046
, -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR
Figure pct00047
또는 -SSR
Figure pct00048
이되, 각각의 R
Figure pct00049
은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 및 5 내지 6원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R^의 포화 탄소 원자 상에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
예를 들어, 적합한 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 독립적으로 다음의: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-이되, R*의 각각의 독립적 경우는 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 근처의 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하되, R*의 각각의 독립적 경우는 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분적 불포화 및 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R
Figure pct00050
, -(할로R
Figure pct00051
), -OH, -OR
Figure pct00052
, -O(할로R
Figure pct00053
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
Figure pct00054
, -NH2, -NHR
Figure pct00055
, -NR
Figure pct00056
2 또는 -NO2이되, 각각의 R
Figure pct00057
은 비치환되거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5 내지 6-원 포화, 부분적 불포화이거나 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 독립적으로 -R
Figure pct00058
, -NR
Figure pct00059
2, -C(O)R
Figure pct00060
, -C(O)OR
Figure pct00061
, -C(O)C(O)R
Figure pct00062
, -C(O)CH2C(O)R
Figure pct00063
, -S(O)2R
Figure pct00064
, -S(O)2NR
Figure pct00065
2, -C(S)NR
Figure pct00066
2, -C(NH)NR
Figure pct00067
2 또는 -N(R
Figure pct00068
)S(O)2R
Figure pct00069
이되; 각각의 R
Figure pct00070
는 독립적으로 수소, 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분적 불포화, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R
Figure pct00071
의 2개의 독립적 경우는 이들의 개재 원자(들)와 함께 비치환된 3 내지 12원 포화, 부분적 불포화 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R
Figure pct00072
의 지방족기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R
Figure pct00073
, -(할로R
Figure pct00074
), -OH, -OR
Figure pct00075
, -O(할로R
Figure pct00076
), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORl, -NH2, -NHR
Figure pct00077
, -NR
Figure pct00078
2 또는 -NO2이되, 각각의 R
Figure pct00079
은 비치환되거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5 내지 6-원 포화, 부분적 불포화이거나 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
부분적으로 불포화된: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "부분적으로 불포화된"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로는 의도되지 않는다.
약제학적 조성물: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물"은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화되는 활성제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 활성제는 적절한 집단에 투여될 때 미리 결정된 치료 효과를 달성하는 것의 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 요법에서의 투여에 적절한 단위 투약량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다음에 적합한 것을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 특별하게 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(drench)(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수용으로 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 비경구 투여, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의해, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서; 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고 또는 제어-방출 패치 또는 피부, 폐 또는 구강에 적용되는 스프레이로서; 질내 또는 직장내, 예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼으로서; 설하; 안구; 경피; 또는 비강, 폐 및 기타 점막면에.
약제학적으로 허용 가능한: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유해/유익비에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상 화합물을 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 데 수반되는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립 가능한 의미에서 "허용 가능"하여야 하고, 환자에게 손상을 주지 않아야 한다. 약제학적으로-허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화나트륨 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원수; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리산 무수물; 및 약제학적 제형에서 사용되는 기타 비독성의 양립 가능한 물질을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 문맥에서 사용하기에 적절한 이러한 화합물의 염, 즉, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 약제학적으로 허용 가능한 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에서 상세하게 기재한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해 또는 당업계에서 사용되는 기타 방법, 예컨대, 이온 교환을 이용함으로써 형성된 아미노기의 염인 비독성 산 부가염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디프산염, 알긴산염, 아스코브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 뷰티르산염, 캄포르산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 다이글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 폼산염, 퓨마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 아이오딘화수소산, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토바이오네이트, 락트산염, 라우르산염, 라우릴황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 산성기를 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리, 알칼리 토금속 또는 암모늄(예를 들어, N(R)3의 암모늄 염, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 정의되고, 본 개시내용에 기재되어 있음) 염이다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼륨염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼슘염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대, 할로겐화물, 수소화물, 카복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설폰산염 및 아릴 설폰산염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 1개 초과의 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 일반적으로 이러한 화합물의 염은 동일 또는 상이할 수 있는 2가지 이상의 양이온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산성기에서 약제학적으로 허용 가능한 염(또는 일반적으로, 염)에서, 모든 이온화 가능한 수소(예를 들어, 약 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2 이하; 일부 실시형태에서, 7 이하; 일부 실시형태에서, 약 6 이하; 일부 실시형태에서, 약 5 이하; 일부 실시형태에서, 약 4 이하; 일부 실시형태에서, 약 3 이하의 pKa를 갖는 수용액 중)는 양이온으로 대체된다.
보호기: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "보호기"는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에서 상세하게 기재되는 것을 포함한다. 또한 2012년 6월에 Serge L. Beaucage 등에 의해 편집된 문헌[Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry]에 기재되어 있는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 화학에 특히 적합한 해당 보호기가 포함되며, 이의 2장의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 적합한 아미노-보호기는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오렌일메틸 카바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오로엔일메틸 카바메이트, 2,7-다이-t-뷰틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트라이클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐일)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-다이-t-뷰틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-다이사이클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-뷰틸 카바메이트(BOC), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-아이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신남일 카바메이트(Coc), 4-나이트로신남일 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리딘일 카바메이트, 알킬다이티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-나이트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설핀일벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 다이페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설폰일에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸 카바메이트, [2-(1,3-다이티안일)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트라이페닐포스포니오아이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-다이메틸-2-사이아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈아이소옥사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로몬일메틸 카바메이트(Tcroc), m-나이트로페닐 카바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카바메이트, o-나이트로벤질 카바메이트, 3,4-다이메톡시-6-나이트로벤질 카바메이트, 페닐(o-나이트로페닐)메틸 카바메이트, 페노티아진일-(10)-카본일 유도체, N'-p-톨루엔설폰일아미노카본일 유도체, N'-페닐아미노티오카본일 유도체, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-사이아노벤질 카바메이트, 사이클로뷰틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-다이메톡시카본일비닐 카바메이트, o-(N,N-다이메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-다이메틸프로핀일 카바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-퓨란일메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 아이소보닐 카바메이트, 아이소뷰틸 카바메이트, 아이소니코틴일 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로뷰틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트라이-t-뷰틸페닐 카바메이트, 4-(트라이메틸암모늄)벤질 카바메이트, 2,4,6-트라이메틸벤질 카바메이트, 폼아마이드, 아세트아마이드, 클로로아세트아마이드, 트라이클로로아세트아마이드, 트라이플루오로아세트아마이드, 페닐아세트아마이드, 3-페닐프로판아마이드, 피콜린아마이드, 3-피리딜카복스아마이드, N-벤조일페닐알란일 유도체, 벤즈아마이드, p-페닐벤즈아마이드, o-나이트로페닐아세트아마이드, o-나이트로페녹시아세트아마이드, 아세토아세트아마이드, (N'-다이티오벤질옥시카본일아미노)아세트아마이드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아마이드, 3-(o-나이트로페닐)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-나이트로페녹시)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아마이드, 4-클로로부탄아마이드, 3-메틸-3-나이트로부탄아마이드, o-나이트로신남아마이드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-나이트로벤즈아마이드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아마이드, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이티아석신이미드(Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이나이트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-아이소프로필-4-나이트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조수베릴아민, N-트라이페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오렌일아민 (PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오렌일메틸렌아민, N-페로센일메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-아이소프로필리덴다이아민, N-p-나이트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥센일)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카본일크로뮴- 또는 텅스텐)카본일]아민, N-구리킬레이트, N-아연 킬레이트, N-나이트로아민, N-나이트로so아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아마이드(Dpp), 다이메틸티오포스핀아마이드(Mpt), 다이페닐티오포스핀아마이드(Ppt), 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아마이드, o-나이트로벤젠설펜아마이드(Nps), 2,4-다이나이트로벤젠설펜아마이드, 펜타클로로벤젠설펜아마이드, 2-나이트로-4-메톡시벤젠설펜아마이드, 트라이페닐메틸설펜아마이드, 3-나이트로피리딘설펜아마이드(Npys), p-톨루엔설폰아마이드(Ts), 벤젠설폰아마이드, 2,3,6,-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mtr), 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아마이드(Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mbs), 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아마이드(Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아마이드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아마이드(Pmc), 메탄설폰아마이드(Ms), β-트라이메틸실릴에탄설폰아마이드(SES), 9-안트라센설폰아마이드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아마이드(DNMBS), 벤질설폰아마이드, 트라이플루오로메틸설폰아마이드 및 펜아실설폰아마이드를 포함한다.
적합하게 보고된 카복실산은 실릴-, 알킬-, 알켄일-, 아릴- 및 아릴알킬-보호된 카복실산을 추가로 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 실릴기의 예는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴, 트라이아이소프로필실릴 등을 포함한다. 적합한 알킬기의 예는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 트라이틸, t-뷰틸, 테트라하이드로피란-2-일을 포함한다. 적합한 알켄일기의 예는 알릴을 포함한다. 적합한 아릴기의 예는 선택적으로 치환된 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 포함한다. 적합한 아릴알킬기의 예는 선택적으로 치환된 벤질(예를 들어, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-다이메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질), 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
적합한 하이드록실 보호기는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-뷰틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아야콜메틸(GUM), t-뷰톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸(POM), 실옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피란일(THP), 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(페닐셀렌일)에틸, t-뷰틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 다이페닐메틸, p,p'-다이나이트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4''-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔텐일, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥시도, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), 다이메틸테실실릴, t-뷰틸다이메틸실릴(TBDMS), t-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴(DPMS), t-뷰틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 폼산염, 벤조일폼산염, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트(레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조산염, p-페닐벤조산염, 2,4,6-트라이메틸벤조산염(메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오렌일메틸 카보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트라이클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설폰일) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트라이페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 알킬 아이소뷰틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-나이트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-다이메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-나이트로벤질 카보네이트, 알킬 p-나이트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 다이티오카보네이트, 2-아이오도벤조산염, 4-아지도뷰티레이트, 4-나이트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조산염, 2-폼일벤젠설폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)뷰티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조산염, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸뷰틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 아이소뷰티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-뷰테노에이트, o-(메톡시카본일)벤조산염, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이나이트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질설폰산염 및 토실레이트(Ts)를 포함한다. 1,2- 또는 1,3-다이올을 보호하기 위해, 보호기는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 1-t-뷰틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, (4-메톡시페닐)에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트라이클로로에틸리덴 아세탈, 아세토나이드, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 2,4-다이메톡시벤질리덴 케탈, 3,4-다이메톡시벤질리덴 아세탈, 2-나이트로벤질리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 다이메톡시메틸렌 오쏘 에스터, 1-메톡시에틸리덴 오쏘 에스터, 1-에톡시에틸리딘 오쏘 에스터, 1,2-다이메톡시에틸리덴 오쏘 에스터, α-메톡시벤질리덴 오쏘 에스터, 1-(N,N-다이메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N'-다이메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오쏘 에스터, 다이-t-뷰틸실릴렌기(DTBS), 1,3-(1,1,3,3-테트라아이소프로필다이실록산일리덴) 유도체(TIPDS), 테트라-t-뷰톡시다이실록산-1,3-다이일리덴 유도체(TBDS), 환식 카보네이트, 환식 보로네이트, 에틸 보로네이트 및페닐 보로네이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하이드록실 보호기는 아세틸, t-뷰틸, t뷰톡시메틸, 메톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 1 -에톡시에틸, 1 -(2-클로로에톡시)에틸, 2- 트라이메틸실릴에틸, p-클로로페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질, 벤조일, p-페닐벤조일, 2,6- 다이클로로벤질, 다이페닐메틸, p-나이트로벤질, 트라이페닐메틸(트라이틸), 4,4'-다이메톡시트라이틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴, 트라이페닐실릴, 트라이아이소프로필실릴, 벤조일폼산염, 클로로아세틸, 트라이클로로아세틸, 트라이플루오로아세틸, 피발로일, 9-플루오렌일메틸 카보네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, 트라이틸, 모노메톡시트라이틸(MMTr), 4,4'-다이메톡시트라이틸, (DMTr) 및 4,4',4''-트라이메톡시트라이틸(TMTr), 2-사이아노에틸(CE 또는 Cne), 2-(트라이메틸실릴)에틸(TSE), 2-(2-나이트로페닐)에틸, 2-(4-사이아노페닐)에틸 2-(4-나이트로페닐)에틸(NPE), 2-(4-나이트로페닐설폰일)에틸, 3,5-다이클로로페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-나이트로페닐, 4-나이트로페닐, 2,4,6-트라이메틸페닐, 2-(2-나이트로페닐)에틸, 뷰틸티오카본일, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시)트라이틸, 다이페닐카바모일, 레불린일, 2-(다이브로모메틸)벤조일(Dbmb), 2-(아이소프로필티오메톡시메틸)벤조일(Ptmt), 9-페닐잔텐-9-일(pixyl) 또는 9-(p-메톡시페닐)잔틴-9-일(MOX)이다. 일부 실시형태에서, 하이드록실 보호기 각각은 아세틸, 벤질, t- 뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴 및 4,4'-다이메톡시트라이틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 하이드록실 보호기는 트라이틸, 모노메톡시트라이틸 및 4,4'-다이메톡시트라이틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 인 결합 보호기는 올리고뉴클레오타이드 합성 내내 인 결합(예를 들어, 뉴클레오타이드간 결합)에 부착된 기이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 포스포로티오에이트기의 황 원자에 부착된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 뉴클레오타이드간 포스포로티오에이트 결합의 산소 원자에 부착된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 뉴클레오타이드간 포스페이트 결합의 산소 원자에 부착된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 2-사이아노에틸(CE 또는 Cne), 2-트라이메틸실릴에틸, 2-나이트로에틸, 2-설폰일에틸, 메틸, 벤질, o-나이트로벤질, 2-(p-나이트로페닐)에틸(NPE 또는 Npe), 2-페닐에틸, 3-(N-tert-뷰틸카복스아미도)-1-프로필, 4-옥소펜틸, 4-메틸티오-l-뷰틸, 2-사이아노-1,1-다이메틸에틸, 4-N-메틸아미노뷰틸, 3-(2-피리딜)-1-프로필, 2-[N-메틸-N-(2-피리딜)]아미노에틸, 2-(N-폼일,N-메틸)아미노에틸 또는 4-[N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노]뷰틸이다.
대상체: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료적 목적을 위해 화합물 또는 조성물이 본 개시내용에 따라 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들어, 포유류, 예컨대, 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류 및 인간; 곤충; 벌레; 등) 및 식물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있고/있거나 이들에 걸리기 쉬울 수 있다.
실질적으로: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로"는 관심 대상의 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체의 정도를 나타내는 정량적 상태를 지칭한다. 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이, 있다고 하더라도, 완료되고/되거나 완료까지 진행되거나, 완전한 결과를 달성하거나 피하는 것이 드물다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 다수의 생물학적 및/또는 화학적 현상에 고유한 완전성의 잠재적 결여를 포착하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
걸리기 쉬운: 질환, 장애 및/또는 병태에 "걸리기 쉬운" 개체는 일반 대중의 구성원보다는 질환, 장애 및/또는 병태가 발생될 더 높은 위험을 갖는 개체이다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 해당 질환, 장애 및/또는 병태를 갖는 성향이 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 병태로 진단된 적이 없을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 나타내지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 병태가 발생될 것이다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 병태가 발생되지 않을 것이다.
치료제: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료제"는 일반적으로 대상체에게 투여될 때 목적하는 효과(예를 들어, 목적하는 생물학적, 임상적 또는 약학적 효과)를 유발하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 제제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 입증하는 경우에 치료제인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있고/있거나 걸리기 쉬운 대상체의 집단이다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단이다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 한 가지 이상의 기준, 예컨대, 연령, 그룹, 성별, 유전적 배경, 이미 존재하는 임상 병태, 요번에 대한 사전 노출에 의해 정해질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 대상체에게 유효량으로 투여될 때 대상체에서 질환, 장애 및/또는 병태의 한 가지 이상의 증상 또는 특징의 발병을 완화, 개선, 경감, 저해, 방지, 지연하고/하거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 발생률을 감소시키는 물질이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간 투여용으로 판매될 수 있기 전에 정부 규제기관에 의해 승인되었거나 승인이 필요한 제제이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간 투여를 위해 의학적 처방이 필요한 제제이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 본 명세서에 기재된 화합물이다.
치료적 유효량: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료적 유효량"은 치료 요법의 부분으로서 투여될 때 목적하는 생물학적 반응을 유발하는 물질(예를 들어, 치료제, 조성물 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 물질은 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 걸릴 수 있거나, 질환, 장애 및/또는 병태의 발병을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연시키는 데 충분한 양이다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 유효량의 물질은 목적하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형 중 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 한 가지 이상의 증상 또는 특징의 발병을 완화, 개선, 경감, 저해, 방지, 지연하고/하거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 발생률을 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 단일 용량으로 투여되고; 일부 실시형태에서, 치료적 유효량을 전달하는 데 다회 단위 용량이 필요로 된다.
치료하다: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애 및/또는 병태의 한 가지 이상의 증상 또는 특징의 발병을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 저해, 방지, 지연하고/하거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 발생률을 감소시키기 위해 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태와 관련된 병리가 발생할 위험을 감소시키기 위한 목적을 위해, 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
단위 용량: 본 명세서에 사용되는 바와 같은 표현 "단위 용량"은 단일 용량으로서 및/또는 약제학적 조성물의 물리적으로 별개의 단위로 투여되는 양을 지칭한다. 다수의 실시형태에서, 단위 용량은 사전 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 전체 단일 용량을 제제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 총 단일 용량을 달성하기 위해 1회 초과의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 의도된 효과를 달성하기 위해 다회 단위 용량의 투여가 필요하거나, 필요할 것으로 예상된다. 단위 용량은, 예를 들어, 사전 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 액체(예를 들어, 허용 가능한 담체)의 용적, 고체 형태의 사전 결정된 양의 1종 이상의 치료제, 사전 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 지속 방출 제형 또는 약물 전달 장치 등일 수 있다. 단위 용량은 치료제(들)에 추가로 임의의 다양한 화합물을 포함하는 제형으로 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 허용 가능한 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체), 희석제, 안정제, 완충제, 보존제 등이 이하에 기재하는 바와 같이 포함될 수 있다. 다수의 실시형태에서, 특정 치료제의 적절한 총 1일 투약량은 일부, 또는 복수의 단위 용량을 포함할 수 있고, 예를 들어, 타당한 의학적 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 일부 실시형태에서, 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 사용되는 특정 활성 화합물의 배설 속도; 치료의 지속기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 병용되거나 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가적인 요법, 및 의학 분야에 잘 공지되어 있는 유사한 인자를 포함하는, 다양한 인자에 따라 다를 수 있다.
불포화: 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 입체구조))형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, Z 및 E 이중결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구조 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 입체구조) 혼합물은 본 개시내용의 범주 이내이다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 이내이다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재 하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 이내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 분석에서 프로브로서 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용하다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 제공된 화합물, 제제 등은 이의 용매화물로서 제공될 수 있다.
3. 예시적인 실시형태의 설명:
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제제를 제공한다:
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 uABT이다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 CD38에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제는 화학식 I, I-a, I-b, II 또는 III의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, I-a, I-b, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 제공된 기술의 다양한 실시형태는 본 명세서에서 예로서 기재된다.
항체 결합 모이어티
특히, 본 개시내용은 항체 결합 모이어티를 포함하는 제제, 예를 들어, ARM을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역 및 상이한 특이성을 갖는 항체에 결합할 수 있는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 결합 모이어티는 Fc 영역에 결합하는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, Fc 영역에 대한 보편적 항체 결합 모이어티의 결합은 동일한 Fc 영역(예를 들어, 동일한 Fc 영역의 상이한 위치/아미노산 잔기일 수 있음)에 대한 Fc 수용체, 예를 들어, CD16a의 결합과 동시에 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티의 결합 시, 예를 들어, 제공된 제제, 화합물, 방법 등에서의 결합 시, Fc 영역은 여전히 Fc 수용체와 상호작용할 수 있고, 면역 세포(예를 들어, 효과기 세포, 예컨대, NK 세포)의 보충, 및/또는 표적 세포, 조직, 대상 및/또는 독립체에 대한 면역계 활성, 예를 들어, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 ADCP의 촉발, 생성, 조장 및/또는 향상을 포함하는, 면역 활성 중 하나 이상 또는 모두를 수행할 수 있다.
다양한 보편적 항체 결합 모이어티는 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. ARM에서의 보편적 항체 결합 모이어티 및/또는 이들의 이용을 확인 및/또는 평가하기 위한 특정 항체 결합 모이어티 및 기술은 WO/2019/023501에 기재되어 있으며, 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 당업자는 당업계의 추가적인 기술이 본 개시내용에 따른 ARM에 적합한 보편적 항체 결합 모이어티를 확인 및/또는 평가하는 데 적합할 수 있다는 것을 인식한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 각각 독립적으로 천연 또는 비천연인 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는
Figure pct00080
의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는
Figure pct00081
의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티, 예를 들어, Rc-(Xaa)z-의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는 모이어티이거나, 이를 포함하되, Rc, z 및 Xaa의 각각은 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Xaa는 독립적으로 비천연 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 아미노산 잔기의 측쇄는 함께 연결되어 브리지를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개의 시스테인 잔기의 측쇄는 -S-S-를 포함하는 이황화 브리지를 형성할 수 있다(다수의 단백질에서와 같이, 2개의 -SH기에 의해 형성될 수 있음). 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 환식 펩타이드 모이어티, 예를 들어,
Figure pct00082
의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 Rc-(Xaa)z- 또는
Figure pct00083
또는 이의 염 형태이고, 펩타이드 단위이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 펩타이드 단위이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 아미노산 잔기(예를 들어, 생리학적 pH 약 7.4에서, "양으로 하전된 아미노산 잔기", XaaP), 예를 들어, 양으로 하전된 측쇄를 갖는 화학식 A-I의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 R을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나 Xaa는 R이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 APAR이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 RAPA이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 방향족기("방향족 아미노산 잔기", XaaA)를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기, 예를 들어, 화학식 A-I의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 양으로 하전된 아미노산 잔기 및 방향족 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 W를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 양으로 하전된 아미노산 잔기 및 방향족 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaAXaaXaaPXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaPXaaPXaaXaaA이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaPXaaAXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 둘 이상의 XaaPXaaAXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaPXaaAXaaPXaaXaaPXaaAXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaPXaaPXaaAXaaAXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 XaaPXaaPXaaPXaaA이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 둘 이상의 XaaAXaaAXaaP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 잔기는 하나 이상의 프롤린 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 HWRGWA이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 WGRR이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 RRGW이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 NKFRGKYK이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 NRFRGKYK이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 NARKFYK이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 NARKFYKG이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 HWRGWV이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 KHFRNKD이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 양으로 하전된 아미노산 잔기, 방향족 아미노산 잔기 및 아미노산 잔기, 예를 들어, 음으로 하전된 측쇄를 갖는 화학식 A-I의 아미노산 잔기(예를 들어, 생리학적 pH 약 7.4에서, "음으로 하전된 아미노산 잔기", XaaN)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 잔기는 RHRFNKD이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 TY이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 TYK이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 RTY이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 RTYK이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 PAM로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 WHL이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 ELVW이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 AWHLGELVW로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 DCAWHLGELVWCT로부터 선택된 서열이거나 이를 포함하고, 이의 2개의 시스테인 잔기는 천연 단백질에서 발견되는 바와 같이 이황화결합을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 Fc-III으로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 DpLpAWHLGELVW로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 FcBP-1로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 DpLpDCAWHLGELVWCT로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 FcBP-2로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 CDCAWHLGELVWCTC로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함하되, 첫 번째 시스테인 및 마지막 시스테인, 및 서열 중간의 2개의 시스테인은 천연 단백질에서와 같이 각각 독립적으로 이황화결합을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 Fc-III-4c로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 FcRM으로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 환식 펩타이드 단위이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환식 펩타이드 단위는 측쇄의 아미노기 및 C-말단 -COOH의 아미노기에 의해 형성된 아마이드기를 포함한다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 [X1]p1[X2]p2-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-[X13]p13-[X14]p14[X15]p15[X16]p16이거나, 이를 포함하되, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 및 X13 각각은 독립적으로, 예를 들어, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이고, p1, p2, p13, p14, p15 및 p16 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 및 X13 각각은 독립적으로 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 및 X13 각각은 독립적으로 천연 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 및 X13 중 하나 이상은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 비천연 아미노산 잔기이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 다른 아미노산 잔기의 작용기와 반응할 수 있는 아미노산 잔기의 작용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 다른 아미노산 잔기의 측쇄의 다른 작용기와 반응하여 결합을 형성할 수 있는 작용기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다(예를 들어, 표 A-1, 표 1 등에 기재되어 있는 모이어티를 참조). 일부 실시형태에서, 하나의 아미노산 잔기의 하나의 작용기는 다른 아미노산 잔기의 작용기에 연결되어 결합(또는 브리지)를 형성한다. 결합은 펩타이드 단위의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 이웃하지 않는 아미노산 잔기의 2개의 측쇄에 의해 형성되는 결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합은 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기의 2개의 골격 원자에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, 결합에 결합된 골격 원자는 둘 다 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, 결합은 Lb의 구조를 갖되, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이고, La는 공유 결합이 아니다. 일부 실시형태에서, La는 -Cy-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -Cy-를 포함하되, -Cy-는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00084
이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00085
이다. 일부 실시형태에서, 이러한 La는 하나의 아미노산 잔기 측쇄의 -N3기, 및 다른 아미노산 잔기 측쇄의
Figure pct00086
에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합은, 예를 들어, 2개의 시스테인 잔기의 2개의 티올기의 연결을 통해 형성된다. 일부 실시형태에서, La는 -S-S-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시형태에서, 결합은 아미노기(예를 들어, 라이신 잔기 측쇄에서 -NH2) 및 카복실산기(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기 측쇄에서 -COOH)의 연결을 통해 형성된다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-NH-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2CONH-(CH2)3-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함하되, R'는 R이고, 펩타이드 골격 상의 R기와 함께 (예를 들어, A-34에서) 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, La는 -(CH2)2-N(R')-CO--(CH2)2-이다. 일부 실시형태에서, -Cy는 선택적으로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00087
이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00088
이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 2가 C2-20 2가 지방족이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 -(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-이다. 일부 실시형태에서, La는 -(CH2)3-CH=CH-(CH2)3-이다.
일부 실시형태에서, 결합에 결합된 2개의 아미노산 잔기는 이들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 15개 초과의 아미노산 잔기(결합에 결합된 2개의 아미노산 잔기를 제외)에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 숫자는 1이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 2이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 3이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 4이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 5이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 6이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 7이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 8이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 9이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 10이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 11이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 12이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 13이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 14이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 15이다.
일부 실시형태에서, p1, p2, p13, p14, p15 및 p16 각각은 0이다. 일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나, 이를 포함하되, 여기서:
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
X6은 XaaA 또는 XaaP이며;
X9는 XaaN이고; 그리고
X12는 XaaA 또는 XaaP이다.
일부 실시형태에서, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaA 또는 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X5는 아미노산 잔기이며, 이의 측쇄는 선택적으로 치환된 포화, 부분적 포화 또는 방향족 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, X5는
Figure pct00089
이다. 일부 실시형태에서, X5는
Figure pct00090
이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X6은 His이다. 일부 실시형태에서, X12는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X12는 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X9는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X9는 Glu이다. 일부 실시형태에서, X12는
Figure pct00091
이다. 일부 실시형태에서, X12는
Figure pct00092
이다. 일부 실시형태에서, X7, X10 및 X11 각각은 독립적으로 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기("소수성 아미노산 잔기", XaaH)이다. 일부 실시형태에서, X7은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X7은
Figure pct00093
이다. 일부 실시형태에서, X7은 Val이다. 일부 실시형태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X10은 Met이다. 일부 실시형태에서, X10은
Figure pct00094
이다. 일부 실시형태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X11은
Figure pct00095
이다. 일부 실시형태에서, X8은 Gly이다. 일부 실시형태에서, X4는 Pro이다. 일부 실시형태에서, X3은 Lys이다. 일부 실시형태에서, X12의 -COOH는 Lys의 측쇄 아미노기(X3)와 아마이드 결합을 형성하고, Lys의 다른 아미노기(X3)는 링커 모이어티에 연결된 다음, 표적 결합 모이어티에 연결된다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나, 이를 포함하되, 여기서:
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 하나 이상의 결합 Lb를 통해 연결되며;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되되, Lb는 하나의 아미노산 잔기의 골격 원자 및 다른 아미노산 잔기의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않으며;
X6은 XaaA 또는 XaaP이며;
X9는 XaaN이고; 그리고
X12는 XaaA 또는 XaaP이다.
일부 실시형태에서, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, X5와 X10은 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, 1개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X6은 His이다. 일부 실시형태에서, X9는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X9는 Glu이다. 일부 실시형태에서, X12는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X12는
Figure pct00096
이다. 일부 실시형태에서, X12는
Figure pct00097
이다. 일부 실시형태에서, X12는
Figure pct00098
이다. 일부 실시형태에서, X4, X7 및 X11 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X4는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X4는 Ala이다. 일부 실시형태에서, X7은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X7은
Figure pct00099
이다. 일부 실시형태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X11은
Figure pct00100
이다. 일부 실시형태에서, X8은 Gly이다. 일부 실시형태에서, X3은 Lys이다. 일부 실시형태에서, X12의 -COOH는 Lys의 측쇄 아미노기(X3)와 아마이드 결합을 형성하고, Lys의 다른 아미노기(X3)는 링커 모이어티에 연결된 다음, 표적 결합 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00101
이다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00102
이다. 일부 실시형태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시형태에서, X5와 X10는 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다).
일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나, 이를 포함하되, 여기서:
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 하나 이상의 결합 Lb를 통해 연결되며;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되되, Lb는 하나의 아미노산 잔기의 골격 원자 및 다른 아미노산 잔기의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않으며;
X4는 XaaA이고;
X5는 XaaA 또는 XaaP이며;
X8은 XaaN이고; 그리고
X11은 XaaA이다.
일부 실시형태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, 1개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, X2와 X12는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시형태에서, Lb는 -CH2-CH2-S-CH2-이다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00103
이다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00104
이다. 일부 실시형태에서, Lb는 -CH2CH2CO-N(R')-CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, R'는 골격 원자 상의 R기와 함께 취해져서, -N(R')-CH2CH2-가 결합되어, 예를 들어, A-34에서와 같은 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원이다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 단환식이다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 포화된다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00105
이다. 일부 실시형태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시형태에서, X4는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X4는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X5는 His이다. 일부 실시형태에서, X8은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X8은 Glu이다. X11은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X2와 X12는 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다). 일부 실시형태에서, X3, X6, X9 및 X10 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X3은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X3은 Ala이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X6은 Leu이다. 일부 실시형태에서, X9는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X9는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X9는
Figure pct00106
이다. 일부 실시형태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X10은 Val이다. 일부 실시형태에서, X10은
Figure pct00107
이다. 일부 실시형태에서, X7은 Gly이다. 일부 실시형태에서, p1은 1이다. 일부 실시형태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시형태에서, p13은 1이다. 일부 실시형태에서, p14, p15 및 p16은 0이다. 일부 실시형태에서, X13은 극성 비하전 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이다 (예를 들어, 생리학적 pH에서, "극성 비하전 아미노산 잔기", XaaL). 일부 실시형태에서, X13은 Thr이다. 일부 실시형태에서, X13은 Val이다. 일부 실시형태에서, p13은 0이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -NHCH2CH(OH)CH3이다. 일부 실시형태에서, Rc는 (R)-NHCH2CH(OH)CH3이다. 일부 실시형태에서, Rc는 (S)-NHCH2CH(OH)CH3이다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나, 이를 포함하되, 여기서:
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 하나 이상의 결합 Lb를 통해 연결되며;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되되, Lb는 하나의 아미노산 잔기의 골격 원자 및 다른 아미노산 잔기의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않으며;
X5는 XaaA 또는 XaaP이며;
X8은 XaaN이고; 그리고
X11은 XaaA이다.
일부 실시형태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, 1개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, X2와 X12는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, X4와 X9는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, X4와 X10은 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00108
이다. 일부 실시형태에서, Lb는
Figure pct00109
이다. 일부 실시형태에서, X2와 X12는 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다). 일부 실시형태에서, X4와 X10은 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다). 일부 실시형태에서, X4와 X9는 Lb에 의해 연결되되, Lb는
Figure pct00110
이다. 일부 실시형태에서, X4와 X9는 Lb에 의해 연결되되, Lb는
Figure pct00111
이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X5는 His이다. 일부 실시형태에서, X8은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X8은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X11은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X11은
Figure pct00112
이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X12는 Lb에 의해 연결되되, Lb는 -CH2-S-CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시형태에서, X3, X6 및 X9 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X3은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X3은 Ala이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X6은 Leu이다. 일부 실시형태에서, X6은
Figure pct00113
이다. 일부 실시형태에서, X9는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X9는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X9는
Figure pct00114
이다. 일부 실시형태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X10은 Val이다. 일부 실시형태에서, X7은 Gly이다. 일부 실시형태에서, p1은 1이다. 일부 실시형태에서, X1은 XaaN이다. 일부 실시형태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시형태에서, p13은 1이다. 일부 실시형태에서, p14, p15 및 p16은 0이다. 일부 실시형태에서, X13은 XaaL이다. 일부 실시형태에서, X13은 Thr이다. 일부 실시형태에서, X13은 Val이다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-이거나, 이를 포함하고, 여기서:
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15 및 X16 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 결합 Lb를 통해 연결되며;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되되, Lb는 하나의 아미노산 잔기의 골격 원자 및 다른 아미노산 잔기의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않으며;
X3은 XaaN이고;
X6은 XaaA이며;
X7은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고; 그리고
X13은 XaaA이다.
일부 실시형태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, 1개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 결합 Lb가 있다. 일부 실시형태에서, X2는 Lb에 의해 X16에 연결된다. 일부 실시형태에서, X4는 Lb에 의해 X14에 연결된다. 일부 실시형태에서, X2와 X16은 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다). 일부 실시형태에서, X4와 X14는 둘 다 Cys이고, 이들의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S-를 형성한다(Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다). 일부 실시형태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시형태에서, X3은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X3은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X5는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X5는 Ala이다. 일부 실시형태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X6은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X7은 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X7은 XaaP이다. 일부 실시형태에서, X7은 His이다. 일부 실시형태에서, X8은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X8은 Ala이다. 일부 실시형태에서, X9는 Gly이다. 일부 실시형태에서, X10은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X10은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X11은 Leu이다. 일부 실시형태에서, X12는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, X12는 Val이다. 일부 실시형태에서, X13은 XaaA이다. 일부 실시형태에서, X13은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X15는 XaaL이다. 일부 실시형태에서, X15는 Thr이다. 일부 실시형태에서, X15는 Val이다. 일부 실시형태에서, p1은 1이다. 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, X1은 XaaN이다. 일부 실시형태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 아미노산 잔기는 by 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 대체될 수 있고, 예를 들어, 하나의 XaaH(예를 들어, Val, Leu 등)는 다른 XaaH(예를 들어, Leu, Ile, Ala 등)으로 대체될 수 있으며, 하나의 XaaA는 다른 XaaA로 대체될 수 있고, 하나의 XaaP는 다른 XaaP로 대체될 수 있고, 하나의 XaaN은 다른 XaaN으로 대체될 수 있으며, 하나의 XaaL은 다른 XaaL로 대체될 수 있으며, 기타 등등이다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 표 A-1의 선택적으로 치환된 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 표 A-1로부터 선택된다.
[표 A-1]
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-1이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-2이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-3이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-4이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-5이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-6이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-7이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-8이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-9이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-10이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-11이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-12이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-13이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-14이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-15이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-16이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-17이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-18이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-19이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-20이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-21이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-22이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-23이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-24이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-25이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-26이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-27이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-28이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-29이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-30이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-31이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-32이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-33이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-34이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-35이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-36이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-37이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-38이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-39이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-40이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-41이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-42이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-43이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-44이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-45이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-46이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-47이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-48이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된 A-49이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-1이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-2이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-3이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-4이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-5이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-6이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-7이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-8이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-9이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-10이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-11이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-12이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-13이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-14이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-15이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-16이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-17이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-18이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-19이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-20이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-21이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-22이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-23이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-24이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-25이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-26이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-27이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-28이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-29이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-30이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-31이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-32이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-33이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-34이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-35이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-36이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-37이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-38이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-39이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-40이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-41이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-42이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-43이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-44이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-45이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-46이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-47이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-48이다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 A-49이다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00128
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00129
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00130
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00131
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00132
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00133
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는
Figure pct00134
이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 펩타이드 단위의 C-말단을 통해 링커 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, 이는 펩타이드 단위의 N-말단을 통해 링커 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, 이는 펩타이드 단위의 측쇄기를 통해 링커에 연결된다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 선택적으로 펩타이드 단위의 C-말단을 통하여 링커 모이어티를 통해 표적 결합 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 선택적으로 펩타이드 단위의 N-말단을 통하여 링커 모이어티를 통해 표적 결합 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, 보편적 항체 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 선택적으로 펩타이드 단위의 측쇄를 통하여 링커 모이어티를 통해 표적 결합 모이어티에 연결된다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티는 분자량이, 예를 들어, 10000, 9000, 8000, 7000, 6000, 5000, 4000, 3000, 2000, 1500, 1000 미만 등인 소분자 독립체이거나, 이를 포함한다. 적합한 이러한 항체 결합 모이어티는 소분자 Fc 결합 모이어티, 예를 들어, 미국 특허 제9,745,339호, 미국 특허 공개 제201/30131321호 등에 기재되어 있는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 이의 대응하는 화합물이 미국 특허 제9,745,339호 또는 미국 특허 제2013/0131321호에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이들 각각의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, ABT는 H-ABT가 미국 특허 제9,745,339호 또는 미국 특허 제2013/0131321호에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이들 각각의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, ABT는 선택적으로 치환된
Figure pct00135
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는
Figure pct00136
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는 선택적으로 치환된
Figure pct00137
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는
Figure pct00138
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는 선택적으로 치환된
Figure pct00139
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는
Figure pct00140
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는 선택적으로 치환된
Figure pct00141
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABT는
Figure pct00142
이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 트라이아진 모이어티, 예를 들어, 미국 특허 제2009/0286693호에 기재되어 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 이의 대응하는 화합물이 미국 특허 공개 제2009/0286693호에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, ABT는 H-ABT가 미국 특허 제2009/0286693호에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 트라이아진 모이어티, 예를 들어, 문헌[Teng, et al., A strategy for the generation of biomimetic ligands for affinity chromatography. Combinatorial synthesis and biological evaluation of an IgG binding ligand, J. Mol. Recognit. 1999;12:67-75("Teng")]에 기재되어 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 이의 대응하는 화합물이 Teng에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, ABT는 H-ABT가 Teng에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 트라이아진 모이어티, 예를 들어, 문헌[Uttamchandani, et al., Microarrays of Tagged Combinatorial Triazine Libraries in the Discovery of Small-Molecule Ligands of Human IgG, J Comb Chem. 2004 Nov-Dec;6(6):862-8("Uttamchandani")]에 기재되어 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 이의 대응하는 화합물이 Uttamchandani에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, ABT는 H-ABT가 Uttamchandani에 기재되어 있는 화합물의 구조를 갖고, 이의 화합물은 독립적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물은 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 A의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 G의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 L의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 Z의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 LG의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 LA의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 단백질 AG의 하나 이상의 결합 부위에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 문헌[Choe, W., Durgannavar, T. A., & Chung, S. J. (2016). Fc-binding ligands of immunoglobulin G: An overview of high affinity proteins and peptides. Materials, 9(12). https://doi.org/10.3390/ma9120994]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 뉴클레오타이드-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 뉴클레오타이드-결합 부위에 결합할 수 있는 소분자 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 트립타민이다. 일부 실시형태에서, ABT는 H-ABT가 트립타민인 구조를 갖는다. 특정 유용한 기술은 문헌[Mustafaoglu, et al., Antibody Purification via Affinity Membrane Chromatography Method Utilizing Nucleotide Binding Site Targeting With A Small Molecule, Analyst. 2016 November 28; 141(24): 6571-6582]에 기재되어 있었다.
다수의 기술은 보편적 항체 결합 모이어티를 포함하는 항체 결합 모이어티, 및/또는 ARM에서의 이들의 이용, 예를 들어, WO/2019/023501에 기재되어 있는 것을 확인하고/하거나 평가하고/하거나 특성규명하는 데 이용되며, 이의 기술은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG에 선택적으로 결합할 수 있고, ARM에서 사용될 때, ADCC 및/또는 ADCP를 제공 및/또는 자극할 수 있는 모이어티(예를 들어, 소분자 모이어티, 펩타이드 모이어티, 핵산 모이어티 등)이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 디스플레이 기술(예를 들어, 파지 디스플레이, 비세포 디스플레이 등)은 항체 결합 모이어티를 확인하는 데 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG에 결합할 수 있고, 선택적으로 공지된 항체 결합제, 예를 들어, 단백질 A, 단백질 G, 단백질 L 등과 경쟁할 수 있는 모이어티(예를 들어, 소분자 모이어티, 펩타이드 모이어티, 핵산 모이어티 등)이다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 다양한 특성 및 활성의 항체(예를 들어, 최적의 변형을 갖는 상이한 항원을 인식하는 항체 등)는 본 개시내용에 기재된 항체 결합 모이어티에 의해 보충될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 항체는, 예를 들어, 치료적 목적을 위해 대상체에게 투여되는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 보충되는 항체는 상이한 항원으로 향하는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 보충되는 항원이 표적 세포(예를 들어, 암세포와 같은 표적 세포)의 표면 또는 세포막 상에 존재하지 않는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 보충되는 항체는 표적(예를 들어, 표적 세포, 예컨대, 암세포)의 표면 또는 세포막 상에 존재하는 항원을 표적화하지 않는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 세포의 표면 상의 항원은 이러한 항원에 결합하는 보충된 항체의 구조, 입체구조 및/또는 하나 이상의 특성 및/또는 활성을 방해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 제공된 기술은 다양한 특이성의 항체를 보충하는 보편적 항체 결합 모이어티를 포함하고, 보충된 항체의 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이하가 동일한 항원, 단백질, 지질, 탄수화물 등으로 향한다. 특히, 본 개시내용의 한 가지 이점은 보편적 항체 결합 모이어티를 포함하는 제공된 기술이 혈청 중에 존재하는 것과 같은 항체의 다양한 풀을 이용할 수 있다는 것이다. 일부 실시형태에서, 보편적 본 개시내용의 항체 결합 모이어티(예를 들어, ARM의 모이어티)는 복수의 항체와 접촉되되, 복수의 항체의 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이하는 동일한 항원, 단백질, 지질, 탄수화물 등으로 향한다.
CD38
CD38(환식 ADP 리보스 가수분해효소로도 알려진 분화 클러스터 38)은 다양한 유형의 세포에 의해 발현되고, 다수의 기능을 수행한다. CD38은 다수의 면역 세포, 예를 들어, CD4+, CD8+, B 림프구 및 자연 살해 세포 등의 표면 상에서 당단백질로서 발견되었다는 것이 보고되었다. 다른 기능, 예를 들어, 세포 접착, 신호 전달 및 칼슘 신호전달이 또한 CD38에 대해 보고되었다. 다양한 실시형태에서, CD38은 인간 CD38이다.
일부 실시형태에서, CD38은 환식 아데노신 5'-다이포스페이트-리보스, 세포내 칼슘 이온 이동 전령을 합성 및 가수분해하는 비-계통-제한, II형 막관통 당단백질이라는 것이 보고된다. 보고에 따르면, 가용성 단백질의 방출 및 막-결합 단백질이 내재화되는 능력은 단백질에 대해 세포외 기능과 세포내 기능을 둘 다 나타낼 수 있다. 특정 보고에 따르면, 다양한 경우에, CD38은 N-말단의 세포질 꼬리, 단일 막-스패닝 도메인, 및 4개의 N-글리코실화 부위를 갖는 C-말단의 세포외 영역을 갖는다. 기능성 분자가 이량체이며, 중심 부분이 촉매 부위를 포함한다는 것을 결정 구조 분석이 입증한다는 보고가 있다. CD38은 만성 림프성 백혈병을 갖는 환자에 대해 예후 마커로서 사용될 수 있다는 것이 보고되었다. 대안의 스플라이싱이 보고되었고, 다중 전사체 변이체를 초래할 수 있다.
CD38은 면역계 세포, 예컨대, 건강한 사람의 T 세포 또는 B 세포 상에서 발현된다는 것이 보고된다. 일부 실시형태에서, 특정 병태, 장애 또는 질환에서, CD38 발현 및/또는 활성의 증가된 수준이 전형적으로 CD38을 갖지 않거나 또는 더 낮은 수준을 갖는 세포에서 관찰된다.
CD38은 다양한 병태, 장애 또는 질환, 예를 들어, HIV 감염 및 다양한 암, 예컨대, 백혈병, 골수종, 고형 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 급성 전골수성 백혈병(APL), 비호지킨 림프종, B 및 T 세포 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 만성 골수성 백혈병 등과 관련된다.
CD38을 표적화하는 항체인 다라투무맙은 다발성 골수종을 치료하는 것으로 승인되었다.
표적 결합 모이어티
다양한 유형 및 화학적 부류의 표적 결합 모이어티는 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 특히, 본 개시내용의 화합물은 CD38에 결합할 수 있는 표적 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 특징적 제제, 예컨대, CD38에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 핵산 제제, 예컨대, 앱타머이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 지질 모이어티이거나, 이를 포함한다. 특정 유형의 표적 결합 모이어티가 이하에 기재되며; 당업자는 당업계에 공지된 다수를 포함하는 다른 유형의 표적 결합 모이어티가 또한 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다는 것을 인식한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 다양한 기술은 용이하게 이용 가능하며, CD38 결합을 평가 및 확인하는 데 이용될 수 있다. 특정 유용한 기술은 실시예에 기재된다.
a. 소분자
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 소분자 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 8000, 7000, 6000, 5000, 4000, 3000, 2000, 1500, 1000, 900, 800, 700 또는 600 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 8000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 7000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 6000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 5000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 4000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 3000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 2000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 1500 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 1000 이하이다. 일부 실시형태에서, 소분자 모이어티는 분자량이 900 이하이다. 특히, 본 개시내용은 소분자 표적 결합 모이어티가 표적, 예를 들어, 암세포의 외부, 표적의 표면 상에 그리고/또는 표적의 내부에서 마커, 예를 들어, CD38에 결합할 수 있다는 인식을 포함한다.
일부 실시형태에서, 소분자 표적 결합 모이어티는 단백질 또는 이의 단편, 예를 들어, CD38에 선택적으로 결합하는 모이어티이거나, 이를 포함한다.
b. 펩타이드 제제
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 제제이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 모이어티는 선형 또는 환식 중 하나일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 환식 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 다양한 펩타이드 표적 결합 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 앱타머 제제이거나, 이를 포함한다.
c. 앱타머 제제
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 핵산 제제이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 올리고뉴클레오타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 앱타머 제제이거나, 이를 포함한다. 다양한 앱타머 제제는 당업계에 공지되어 있거나, 통상적인 기술을 이용하여 용이하게 개발될 수 있고, 본 개시내용에 따라 제공된 기술에서 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티, 예를 들어, CD38에 결합할 수 있는 것은 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 모이어티는 본 명세서에 기재된 바와 같은 (Xaa)y 또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티, 예를 들어, CD38에 결합할 수 있는 것은 펩타이드 모이어티, 예를 들어, 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 모이어티이거나, 이를 포함한다:
Figure pct00143
식 중:
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
y는 5 내지 20이며;
LT는 각각 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 2개의 잔기를 연결하는 링커 모이어티이고, 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C6 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
t는 0 내지 50이며;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께 개재 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00144
는
Figure pct00145
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 아미노산 유사체 잔기이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Xaa는 독립적으로 천연 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Xaa는 독립적으로 비천연 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 아미노산 잔기의 측쇄는 함께 연결되어 브리지를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, Rc 및 아미노산 잔기 측쇄는 함께 연결되어 브리지를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 브리지는 독립적으로 La, Lb 또는 LT의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 브리지는 독립적으로 La의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 브리지는 독립적으로 Lb의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 브리지는 독립적으로 LT의 구조식을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개의 시스테인 잔기의 측쇄는 -S-S-를 포함하는 이황화 브리지를 형성할 수 있다(다수의 단백질에서와 같이, 2개의 -SH기에 의해 형성될 수 있음). 일부 실시형태에서, Rc는 -La-R이되, Xaa는 화학식 A-I의 구조식을 갖는 아미노산의 잔기이고, Ra2 및 Ra3 중 하나는 R이며, Rc의 R은 Ra2 및 Ra3 중 하나와 함께 공유 결합을 형성한다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함한다:
-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y'-XaaT3-XaaT4-XaaT5-
식 중,
y'는 0 내지 8이고;
XaaT1은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT2는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT3은 측쇄가 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT4는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고; 그리고
XaaT5는 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이다.
일부 실시형태에서, y'는 0이다. 일부 실시형태에서, y'는 1이다. 일부 실시형태에서, y'는 2이다. 일부 실시형태에서, y'는 3이다. 일부 실시형태에서, y'는 4이다. 일부 실시형태에서, y'는 5이다. 일부 실시형태에서, y'는 6이다. 일부 실시형태에서, y'는 7이다. 일부 실시형태에서, y'는 8이다.
일부 실시형태에서, XaaT1은 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 (S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Y, W, S, K 또는 K(MePEG4c)의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Y, W 또는 S의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 Y의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 W의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 S의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 K의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT1은 K(MePEG4c)의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT2는 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-하이드록시페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Y 또는 W이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 Y의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 W의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 (S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 A의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT3은 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 Ahp의 잔기이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 L, V 또는 T이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 T의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 2개 이상의 sp3 탄소 원자를 포함하는 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 2개 이상의 기를 포함하는 측쇄를 포함하며, 이들 각각은 독립적으로 -CH2- 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은, 예를 들어, -OH, -SO2- 등을 포함하는 극성 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 Hse(호모세린)의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 MetO2(메티오닌 설폰)의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT4는 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-하이드록시페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Y 또는 W이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 Y의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 W의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 Ahp의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT5는 치환된 C1-C20 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 치환된 C1-C15 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 치환된 C1-C10 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 (S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Y, W 또는 S의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 Y의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 W의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 S의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 Ado의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 Ano의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 PhNle의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 PhNva의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT1의 측쇄는 Ahp 또는 Y의 측쇄이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT2의 측쇄는 Y, W, Ahp 또는 Bph의 측쇄이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT3의 측쇄는 L, C 또는 Ahp의 측쇄이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT4의 측쇄는 Bph 또는 V의 측쇄이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT5의 측쇄는 Ahp 또는 Bph의 측쇄이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, XaaT1은 Ahp 또는 Y의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT2는 Y, W, Ahp 또는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT3은 L, C 또는 Ahp의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT4는 Bph 또는 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT5는 Ahp 또는 Bph의 잔기이다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함한다:
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-,
식 중,
a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및 a13 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
(Xaa)a3은 XaaT1이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a4는 XaaT2이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a9는 XaaT3이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a10은 XaaT4이거나, 이를 포함하며; 그리고
(Xaa)a11은 XaaT5이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 0이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 1이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 2이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 3이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 4이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및/또는 a13은 독립적으로 5이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및 a13은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a1은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a1는 1이고, (Xaa)a1은 A의 잔기이다. 다른 잔기가 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, (Xaa)a1은 K이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, K는 선택적으로 링커를 통해 다른 모이어티, 예를 들어, 항체 결합 모이어티에 연결된다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a1은 K의 측쇄에서 아미노기에 결합된 K(MePEG4c) (CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2 C(O)-이거나 이를 포함한다; 본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적 구조 참조). 일부 실시형태에서, a1은 0이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a1의 Xaa(예를 들어, N-말단의 잔기)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기의 (Xaa)a13의 Xaa 등)에 연결된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, N-말단의 잔기는 이의 아미노기를 통해, C-말단의 시스테인은 이의 -S-를 통해, 링커를 통하여 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서 -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합됨).
일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 측쇄가 헤테로원자, OH 또는 NH를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2가 극성 또는 하전된 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 잔기의 다른 유형, 예를 들어, 소수성 지방족 측쇄, 예컨대, A를 포함하는 것이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 측쇄가 R, S, D, Y, A, W, K, 4Py2NH2 ((S)-2-아미노-3-(2-아미노피리딘-4-일) 프로판산), Cit(시트룰린), F3G(3-구아니디노페닐알라닌), hCit(2-아미노-5-(카바모일아미노) 헥산산; CAS: 201485-17-8), K(MePEG4c), RNdMe(N5-[(다이메틸아미노)이미노메틸]- L-오르니틴; CAS: 1185841-84-2), RNMe(N5-[이미노(메틸아미노)메틸]-아세테이트-L-오르니틴; CAS: 1135616-49-7) 또는 RNNdMe(N5-[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]- L-오르니틴)의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 측쇄가 R, S, D, Y, A 또는 W의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 R, S, D, Y, A, W, K, 4Py2NH2, Cit, F3G, hCit, K(MePEG4c), RNdMe, RNMe 또는 RNNdMe의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 R, S, D, Y, A 또는 W의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 R이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 D이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 W이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 K이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 4Py2NH2이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 Cit이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 F3G이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 hCit이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 K(MePEG4c)이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 RNdMe이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 RNMe이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 RNNdMe이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a2는 1이다.
일부 실시형태에서, a3은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT1이다.
일부 실시형태에서, a4는 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a4은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT2이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 XaaT1이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 측쇄가 방향족기를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 측쇄가 헤테로원자, OH 또는 NH를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5가 극성 또는 하전된 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 잔기의 다른 유형, 예를 들어, 소수성 지방족 측쇄, 예컨대, A를 포함하는 것이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 측쇄가 H, A, Y, S, L, W 또는 W6N의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 측쇄가 H, A, Y, S, L 또는 W의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 H, A, Y, S, L, W 또는 W6N의 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 H, A, Y, S, L 또는 W의 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 H이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 L이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 W이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 W6N이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a5는 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a6이 극성 또는 하전된 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 잔기의 다른 유형, 예를 들어, 소수성 지방족 측쇄, 예컨대, A를 포함하는 것이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6이 측쇄를 포함하지 않는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6는 측쇄가 D, R, A 또는 Y의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 D, A, G, R 또는 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 D이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 G이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 R이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a6은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a7이 극성 또는 하전된 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 잔기의 다른 유형, 예를 들어, 소수성 지방족 측쇄, 예컨대, A를 포함하는 것이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 극성 또는 하전된 아미노산 잔기는 특정 이점, 예를 들어, 제조, 투여, 전달, 활성 등을 위한 개선된 용해도를 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7이 측쇄를 포함하지 않는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 측쇄가 MetO2(메티오닌 설폰), D, R, A 또는 Y의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 측쇄가 D, R, A 또는 Y의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 측쇄가 D, R 또는 S의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 측쇄가 D, E, N 또는 Q의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 MetO2, D, A, G, R 또는 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 D, A, G, R 또는 Y이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 D, E, N 또는 Q의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 D, G, R 또는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 G이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 MetO2이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 D이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 E이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 Q이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 N이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 R이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a7은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a8이 소수성 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8이 지방족 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 측쇄가 V, D, G, W, S, T 또는 A의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 V, D, G, W, S, T 또는 A의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8는 V이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 D이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 G이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 W이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 T이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a8은 1이다.
일부 실시형태에서, a9는 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a9는 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT3이다.
일부 실시형태에서, a10은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a10은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT4이다.
일부 실시형태에서, a11은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT5이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 극성 또는 하전된 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 측쇄를 포함하지 않는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 소수성 측쇄를 포함하는 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 측쇄가 D, S, G, Ahp 또는 A의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 D, S, G, Ahp 또는 A의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 D이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 S이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 G이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 Ahp이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a12는 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a13은 측쇄가 친핵체를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a13은 측쇄가 -S-를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a13는 측쇄가 C의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a13은 C의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a13은 1이다. 일부 실시형태에서, a13은 1 초과이고, 마지막 잔기는 측쇄가 본 명세서에 기재된 바와 같은 친핵체, 예를 들어, C를 포함하는 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a13의 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기의 (Xaa)a1의 Xaa 등)에 연결된다. 일부 실시형태에서, 이는 t는 링커, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 LT를 통해 연결된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, C-말단의 잔기는 이의 -S-를 통해, N-말단의 시스테인은 이의 아미노기를 통해, 링커를 통하여 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서 -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합됨). 일부 실시형태에서, 측쇄가 (예를 들어, C 잔기의) -S-를 포함하는 잔기는 링커를 통해 다른 잔기의 아미노기에 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서, -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합된다).
예시적인 서열 및 이의 데이터는 이하에 기재하는 것을 포함한다:
Figure pct00146
Figure pct00147
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00148
는 상기 기재된 바와 같고/같거나 표 1의 화합물에서 이용된 바와 같다.
Figure pct00149
는
Figure pct00150
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00151
는
Figure pct00152
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00153
는
Figure pct00154
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00155
는
Figure pct00156
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00157
는
Figure pct00158
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00159
는
Figure pct00160
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함한다:
-XaaT6-(Xaa)y'-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-,
식 중,
y'는 0 내지 8이고;
XaaT6은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT7은 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT8은 프롤린 또는 이의 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT9는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT10은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기, 또는 아미노기가 치환된 아미노산이며; 그리고
XaaT11은 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이다.
일부 실시형태에서, y'는 0이다. 일부 실시형태에서, y'는 1이다. 일부 실시형태에서, y'는 2이다. 일부 실시형태에서, y'는 3이다. 일부 실시형태에서, y'는 4이다. 일부 실시형태에서, y'는 5이다. 일부 실시형태에서, y'는 6이다. 일부 실시형태에서, y'는 7이다. 일부 실시형태에서, y'는 8이다.
일부 실시형태에서, XaaT6은 소수성 측쇄를 포함하는 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT6은 측쇄가 치환된 C1-C8 지방족을 포함하는 잔기이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH2Ph이다. 일부 실시형태에서, XaaT6은 아미노산 잔기이고, 이의 아미노기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 이의 아미노기는 -N(R')-이다. 일부 실시형태에서, R'는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 MeF(N (-N(Me)- 상의 메틸기가 있는 F), L 또는 S의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, XaaT6은 -N(Me)-CH(CH2Ph)-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, XaaT6은 MeF, L 또는 S의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C4-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 분지형 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 선택적으로 치환된 C4-C8 분지형 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT7의 측쇄는 분지형 C4-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 L의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, XaaT7은 L의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT8은 골격에 참여하는 환식 모이어티를 포함하는 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT8은 P이다.
일부 실시형태에서, XaaT9는 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT9의 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-하이드록시페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 Bph이다. 일부 실시형태에서, XaaT9는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT9는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환은 극성 또는 하전된 기, 예컨대, -OH, -COOH 등이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 D 또는 S이다. 일부 실시형태에서, XaaT9는 D 또는 S의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 치환된 C1-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 선택적으로 치환된 선형 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 선형 C2-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 선택적으로 치환된 분지형 C3-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT10의 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CH-이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 아미노산 잔기이고, 이의 아미노기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 이의 아미노기는 -N(R')-이다. 일부 실시형태에서, R'는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 측쇄가 없다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 -N(Me)-CH2-C(O)-이다.
일부 실시형태에서, XaaT11은 방향족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, XaaT11의 측쇄는 -CH2-R이되, -CH2-는 선택적으로 치환되고, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-하이드록시페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된
Figure pct00161
이다. 일부 실시형태에서, R은
Figure pct00162
이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 W이다. 일부 실시형태에서, XaaT11은 W의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT11는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환은 극성 또는 하전된 기, 예컨대, -OH, -COOH 등이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 양으로 하전된다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 R이다. 일부 실시형태에서, XaaT11은 R의 잔기이다.
일부 실시형태에서, XaaT6은 MeF의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT7은 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT8은 P의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT9는 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT10은 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaT11은 W의 잔기이다.
일부 실시형태에서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함한다:
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-
식 중:
a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및 a12 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
(Xaa)a4는 XaaT6이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a6은 XaaT7이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a7은 XaaT8이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a8은 XaaT9이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a9는 XaaT10이거나, 이를 포함하며; 그리고
(Xaa)a10은 XaaT11이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 0이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 1이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 2이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 3이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 4이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및/또는 a12는 독립적으로 5이다. 일부 실시형태에서, a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및 a12는 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a1은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a1는 1이고, (Xaa)a1은 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, a1은 0이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a1의 Xaa(예를 들어, N-말단의 잔기)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기의 (Xaa)a13의 Xaa 등)에 연결된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, N-말단의 잔기는 이의 아미노기를 통해, C-말단의 시스테인은 이의 -S-를 통해, 링커를 통하여 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서 -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합됨).
일부 실시형태에서, (Xaa)a2이 소수성 측쇄를 포함하는 XaaH 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 P의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 L이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a2는 P이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a2는 1이다.
일부 실시형태에서, XaaH의 측쇄는 치환된 C1-C8 지방족을 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 지방족이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C4-C8 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C3-C8 분지형 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 C4-C8 분지형 알킬이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 분지형 C3-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 분지형 C4-C8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, XaaH는 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, XaaH는 A의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a3은 염기성 측쇄(양으로 하전된 측쇄)를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, Xaa의 측쇄는 선택적으로 치환된 방향족 염기성 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 이미다졸릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, Xaa의 측쇄는 선택적으로 치환된 비방향족 염기성 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 구아니딘일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 선택적으로 치환된 아미노를 포함한다. 잔기의 다른 유형, 예를 들어, 소수성 지방족 측쇄, 예컨대, A를 포함하는 것이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 H의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 R의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 A의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 H의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 R의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a3이 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaH 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, Xaa는 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a3은 H이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a3은 R이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a3은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a3은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a4는 XaaT6이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a4는 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a4은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT6이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a4은 MeF 또는 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a4는 MeF이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a4는 L이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a4는 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 XaaH이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 측쇄가 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족이거나 이를 포함하는 Xaa이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT10이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 MeG(아미노기 상의 메틸)의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 V이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a5는 MeG이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a5는 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 본 명세서에 기재된 바와 같은 (Xaa)a2이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6이 소수성 측쇄를 포함하는 XaaH 잔기이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 (CH3)2CHCH2-이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 L의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 P의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 L이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 P이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a6은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 XaaT7이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a6은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT7이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a6은 L 또는 P의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 XaaT8이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a7은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT8이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a7은 P의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 XaaT9이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a8은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT9이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 Bph의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a8은 D 또는 S의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a9는 XaaT10이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a9는 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a9는 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT10이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a9는 V, L 또는 MeG의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a10은 XaaT11이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a10은 1이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a10은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT11이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a10은 W 또는 R의 잔기이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 XaaH이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 측쇄가 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족이거나 이를 포함하는 Xaa이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 측쇄는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 본 명세서에 기재된 바와 같은 XaaT10이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 V의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 A의 잔기이다. 일부 실시형태에서, Xaa는 MeG(아미노기 상의 메틸)의 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 V이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 A이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a11은 MeG이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a11은 1이다.
일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 측쇄가 친핵체를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 측쇄가 -S-를 포함하는 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 측쇄가 C의 측쇄인 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12는 C의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, a12는 1이다. 일부 실시형태에서, a12는 1 초과이고, 마지막 잔기는 측쇄가 본 명세서에 기재된 바와 같은 친핵체, 예를 들어, C를 포함하는 잔기이다. 일부 실시형태에서, (Xaa)a12의 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 Xaa(예를 들어, C-말단의 잔기의 (Xaa)a1의 Xaa 등)에 연결된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, C-말단의 잔기는 이의 -S-를 통해, N-말단의 시스테인은 이의 아미노기를 통해, 링커를 통하여 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서 -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합됨). 일부 실시형태에서, 측쇄가 (예를 들어, C 잔기의) -S-를 포함하는 잔기는 링커를 통해 다른 잔기의 아미노기에 연결된다(예를 들어, -C(O)-CH2-, 여기서, -C(O)-는 아미노기에 결합되고, -CH2-는 -S-에 결합된다).
예시적인 서열 및 이의 데이터는 이하에 기재하는 것을 포함한다:
Figure pct00163
Figure pct00164
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00165
는 상기 기재된 바와 같고/같거나 표 1의 화합물에서 이용된 바와 같다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00166
는
Figure pct00167
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00168
는
Figure pct00169
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00170
또는 -(Xaa)y-는 하기의 펩타이드이거나 이를 포함한다:
(1) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드:
Figure pct00171
Figure pct00172
(2) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 아미노산 잔기가 (예를 들어, 이의 아미노기에서) 클로로아세틸화된, 폴리펩타이드;
(3) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 내지 34에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드;
(4) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 내지 34에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않고, N-말단에서 아미노산은 (예를 들어, 이의 아미노기에서) 클로로아세틸화된, 폴리펩타이드;
(5) 상기(1) 내지 (4) 중 하나에 따른 폴리펩타이드로서, 폴리펩타이드는 고리화된 구조를 갖는, 폴리펩타이드.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00173
또는 -(Xaa)y-는 하기의 펩타이드이거나 이를 포함한다:
(1) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드:
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys (서열번호 1),
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys (서열번호 2);
(2) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 Ala은 클로로아세틸화된 Ala인, 폴리펩타이드;
(3) 서열번호 1 또는 2에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 또는 2에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드;
(4) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 Ala은 서열번호 1 또는 2에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 클로로아세틸화된 Ala이되, 서열번호 1 또는 2에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드; 또는
(5) 상기(1) 내지 (4) 중 하나에 따른 폴리펩타이드로서, 폴리펩타이드는 고리화된 구조를 갖는, 폴리펩타이드.
일부 실시형태에서, 아미노산 잔기, 예를 들어, N-말단의 아미산 잔기, 예컨대, Ala은 -C(O)-CH2-를 통해 Cys에 연결되되, -C(O)-는 Ala의 아미노기에 결합되고, -CH2-는 Cys의 -S-에 결합된다. 일부 실시형태에서, N-말단의 아미노산 잔기, 예컨대, Ala은 적합한 조건 하에 클로로아세틸화된 아미노산 잔기, 예컨대, Ala을 Cys의 -SH와 반응시킴으로써 연결된다.
일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 보존적 치환이다. 일부 실시형태에서, 치환은 펩타이드 및/또는 단백질의 구조, 특성 및/또는 활성에 유의미하게 영향을 미치지 않는다. 일부 실시형태에서, 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산기의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; 2) 지방족 하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루탐산; 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환은 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신-트립토판, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산-아스파르트산 및 아스파라긴-글루타민으로부터 선택된다. 앞서 언급한 아미노산은 단백질성 또는 비-단백질성 아미노산일 수 있다. 당업자는 상황에 따라서, 아미노산이 의도된 목적에 적절한 경우 다른 방법에서 구조, 특성, 활성 등에 기반하여 그룹화될 수 있다는 것을 인식한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1 내지 34중 하나로 표시되는 아미노산 서열에서 1 내지 5개의 아미노산, 바람직하게는 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 더 바람직하게는 1개 이하의 아미노산의 결실, 치환, 삽입 및/또는 첨가를 갖는 아미노산 서열이거나, 이를 포함하고 CD38에 결합할 수 있는 표적 결합 모이어티를 제공한다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00174
는 서열번호 1 내지 34 중 하나로 표시되는 서열이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 환식 구조이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는
Figure pct00175
,
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
이거나, 이로부터 유래되고, 이하의 S-1 내지 S-32로부터 선택된 구조(표시된 아미노산 서열의 서열번호를 가짐), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
이거나, 이로부터 유래되고, 이하의 S-33 내지 S-39로부터 선택된 구조(표시된 아미노산 서열의 서열번호를 가짐), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
특히, 다양한 구조식(예를 들어, S-1 내지 S-39)는 다양한 분석에서 평가되었고, CD38에 결합하는 것으로 나타났다.
당업자는 구조식(예를 들어, S-1 내지 S-39)가 본 개시내용에 따른 다수의 적합한 방법을 통해(예를 들어, 측쇄, 예컨대, 특정 측쇄, N-말단, C-말단의 아미노기 등을 통해) 분자의 나머지(예를 들어, 선택적으로 링커를 통한 항체 결합 모이어티)에 연결될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드 단위, 예를 들어,
Figure pct00212
의 구조식 또는 이의 염을 갖는 표적 결합 모이어티는 다른 아미노산 잔기의 작용기와 반응할 수 있는 아미노산 잔기에서 작용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 다른 아미노산 잔기의 측쇄의 다른 작용기와 반응하여 결합을 형성할 수 있는 작용기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다(예를 들어, 표 A-1, 표 1 등의 모이어티를 참조). 일부 실시형태에서, 하나의 아미노산 잔기의 하나의 작용기는 다른 아미노산 잔기의 작용기에 연결되어 결합(또는 브리지)를 형성한다. 결합은 펩타이드 단위의 골격 원자에 결합되고, 골격 원자를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 단위는 이웃하지 않는 아미노산 잔기의 2개의 측쇄에 의해 형성되는 결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합은 2개의 이웃하지 않는 아미노산 잔기의 2개의 골격 원자에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, 결합에 결합된 골격 원자는 둘 다 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, 결합은 Lb의 구조를 갖되, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이고, La는 공유 결합이 아니다. 일부 실시형태에서, La는 -Cy-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -Cy-를 포함하되, -Cy-는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00213
이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00214
이다. 일부 실시형태에서, 이러한 La는 하나의 아미노산 잔기 측쇄의 -N3기, 및 다른 아미노산 잔기 측쇄의
Figure pct00215
에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합은, 예를 들어, 2개의 시스테인 잔기의 2개의 티올기의 연결을 통해 형성된다. 일부 실시형태에서, La는 -S-S-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시형태에서, 결합은 아미노기(예를 들어, 라이신 잔기 측쇄에서 -NH2) 및 카복실산기(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기 측쇄에서 -COOH)의 연결을 통해 형성된다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-NH-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2CONH-(CH2)3-를 포함한다. 일부 실시형태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함하되, R'는 R이고, 펩타이드 골격 상의 R기와 함께 (예를 들어, A-34에서) 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, La는 -(CH2)2-N(R')-CO--(CH2)2-이다. 일부 실시형태에서, -Cy는 선택적으로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00216
이다. 일부 실시형태에서, La는
Figure pct00217
이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 2가 C2-20 2가 지방족이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 -(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-이다. 일부 실시형태에서, La는 -(CH2)3-CH=CH-(CH2)3-이다.
일부 실시형태에서, 결합에 결합된 2개의 아미노산 잔기는 이들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 15개 초과의 아미노산 잔기(결합에 결합된 2개의 아미노산 잔기를 제외)에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 숫자는 1이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 2이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 3이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 4이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 5이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 6이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 7이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 8이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 9이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 10이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 11이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 12이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 13이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 14이다. 일부 실시형태에서, 숫자는 15이다.
일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 항체 결합 모이어티는 선택적으로 링커를 통해 펩타이드 단위의 골격 원자에 연결된다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 펩타이드 단위를 포함하고, 항체 결합 모이어티는 선택적으로 링커를 통해 펩타이드 단위의 아미노산 잔기의 측쇄의 원자, 예를 들어, 측쇄의 원자 또는 기를 통해 연결된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 측쇄의 -SH, -OH, -COOH 또는 -NH2를 통해 연결된다.
아미노산
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 및 제제는, 예를 들어, 보편적 항체 결합 모이어티, 링커 모이어티 등에서 하나 이상의 아미노산 모이어티를 포함할 수 있다. 아미노산 모이어티는 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산의 모이어티 중 하나일 수 있다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 하기 화학식 A-I의 구조식을 갖는다:
Figure pct00218
또는 이의 염, 식 중, 각각의 변수는 본 개시내용에 기재된 것과 독립적이다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 화학식 A-I의 구조를 갖는 아미노산의 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드에서 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조식을 갖는다.
일부 실시형태에서, La1은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, La2는 -CH2SCH2-이다.
일부 실시형태에서, La2는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, La1은 -CH2CH2S-이다. 일부 실시형태에서, La1은 -CH2CH2S-이되, CH2는 NH(Ra1)에 결합된다.
일부 실시형태에서, La1은 공유 결합이고, La2는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH(Ra1)-CH(Ra2)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH(Ra1)-CH(Ra3)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH2-CH(Ra2)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조식 NH2-CH(Ra3)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-CH(Ra2)-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-CH(Ra3)-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -NH-CH(Ra2)-CO-의 구조식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -NH-CH(Ra3)-CO-의 구조식을 갖는다.
일부 실시형태에서, La는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 C1-6 2가 지방족이다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, La는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시형태에서, R는 R이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Ra1이 R이되, R은 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Ra3은 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Ra1, Ra2 및 Ra3 각각은 독립적으로 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Ra1은 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 수소이고, Ra2 및 Ra3 중 적어도 하나는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 수소이고, Ra2 및 Ra3 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -La-R이고, Ra3은 -H이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 -La-R이고, Ra2는 -H이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -CH2-R이고, Ra3은 -H이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 -CH2-R이고, Ra2는 -H이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 R이고, Ra3은 -H이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 R이고, Ra2는 -H이다.
일부 실시형태에서, Ra2는 -La-R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -La-R이되, R은 C3-30 지환족, C5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -La-R이되, R은 C6-30 아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 표준 아미노산의 측쇄이다.
일부 실시형태에서, Ra3은 -La-R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Ra3은 -La-R이되, R은 C3-30 지환족, C5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 -La-R이되, R은 C6-30 아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 표준 아미노산의 측쇄이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 n-펜틸이다.
일부 실시형태에서, R은 환식기이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C3-30 지환족기이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 방향족기이고, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기는 XaaA이다. 일부 실시형태에서, Ra2 또는 Ra3은 -CH2-R이되, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-트라이플루오로메틸페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 30원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은
Figure pct00219
이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 피리딘일이다. 일부 실시형태에서, R은 1-피리딘일이다. 일부 실시형태에서, R은 2-피리딘일이다. 일부 실시형태에서, R은 3-피리딘일이다. 일부 실시형태에서, R은
Figure pct00220
이다.
일부 실시형태에서, R'는 -COOH이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 화합물 및 아미노산 잔기는 XaaN이다.
일부 실시형태에서, R'는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 화합물 및 아미노노산 잔기는 XaaP이다.
일부 실시형태에서, Ra2 또는 Ra3은 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 C1-20 지방족이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 화합물 및 아미노산 잔기는 XaaH이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, Ra1, Ra2 및 Ra3 중 둘 이상은 R이고, 함께 본 개시내용에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Ra1 및 Ra2 및 Ra3 중 하나는 R이고, 함께 Ra1이 결합되는 질소 원자 이외의 추가적인 고리 헤테로원자가 없는 선택적으로 치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 프롤린에서와 같이 5-원 고리이다.
일부 실시형태에서, Ra1, Ra2 및 Ra3은 R이고, 함께 본 개시내용에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Ra2 및 Ra3은 R이고, 함께 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Ra2 및 Ra3은 R이고, 함께 질소 원자인 1개 이하의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 고리는 포화된 고리이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 비천연 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 알파-아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 베타-아미노산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 천연 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 A-I의 화합물은 비천연 아미노산이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 A, V, I, L, M, F, Y 또는 W이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 A, V, I, L, M 또는 F이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 A, V, I, L 또는 M이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 A, V, I 또는 L이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄는 R이되, R은 C1-10 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 C1-10 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 (S)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 (R)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄는 -CH2R이되, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 하나 이상의 탄화수소기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 NH2CH(CH2-4-페닐페닐)COOH이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 (S)-NH2CH(CH2-4-페닐페닐)COOH이다. 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 (R)-NH2CH(CH2-4-페닐페닐)COOH이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 본 명세서에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 생리학적 pH에서) 양으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 이의 측쇄에서 염기성 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Arg, His 또는 Lys이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Arg이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 His이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Lys이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 본 명세서에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 생리학적 pH에서) 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 이의 측쇄에서 -COOH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Asp이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Glu이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방향족기를 포함하는 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Phe, Tyr, Trp 또는 His이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Phe이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 Trp이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 His이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 NH2-CH(CH2-4-페닐페닐)-COOH이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 (S)-NH2-CH(CH2-4-페닐페닐)-COOH이다. 일부 실시형태에서, 이러한 아미노산은 (R)-NH2-CH(CH2-4-페닐페닐)-COOH이다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 임의의 유기체의 유전자 암호에서 자연적으로 암호화되거나 발견된 알려진 단백질성 아미노산, 또는 임의의 유기체의 유전자 암호에서 자연적으로 암호화 또는 발견되지 않는 비단백질성 아미노산이다. 비-단백질성 아미노산의 예는 α,α-이치환된 아미노산(α-메틸알라닌 등), N-알킬-α-아미노산 및 N-알킬-α-D-아미노산을 포함하고, 이의 주요 쇄 구조는 천연 유형과는 상이할 수 있다. 이러한 아미노산의 예는 β-아미노산 및 천연 유형과 상이한 측쇄 구조를 갖는 아미노산(예컨대, 노르류신, 호모히스티딘 및 하이드록시프롤린)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 하기로부터 선택된다:
Bph β-(4- 바이페닐일)-알라닌
MetO2 메티오닌 설폰
Hse 호모세린
Har N6-카브아미미도일-L-라이신
da D-알라닌
W6N (S)-2-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로판산
Ano (S)-2-아미노노난산
Ado (S)-2-아미노운데칸산
PhNle (S)-2-아미노-6-페닐헥산산
PhNva (S)-2-아미노-5-페닐펜탄산
Nal2 (2-나프틸)알라닌
Cit 시트룰린
F3G 3-구아니디노페닐알라닌
RNMe N5-[이미노(메틸아미노)메틸]-아세테이트-L-오르니틴; CAS: 1135616-49-7
RNNdMe N5-[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]- L-오르니틴
RNdMe N5-[(다이메틸아미노)이미노메틸]- L-오르니틴; CAS: 1185841-84-2
hCit 2-아미노-5-(카바모일아미노) 헥산산; CAS: 201485-17-8
4Py2NH2 (S)-2-아미노-3-(2-아미노피리딘-4-일) 프로판산
표적
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표적 결합 모이어티(예를 들어, ARM 화합물), 항체 및 면역 세포, 예를 들어, NK 세포를 포함하는 제제를 하나 이상의 표적을 포함하는 목적하는 표적 부위로 선택적으로 보내기 위한 기술을 제공한다. 당업자는 제공된 기술이 다양한 유형의 표적, 특히 CD38을 포함하는 것에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 표적은 손상 또는 결함 조직이다. 일부 실시형태에서, 표적은 손상 조직이다. 일부 실시형태에서, 표적은 결함 조직이다. 일부 실시형태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 암, 상처 등과 관련된다. 일부 실시형태에서, 표적은 종양이다. 일부 실시형태에서, 표적은 병에 걸린 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 암세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 이물질이다. 일부 실시형태에서, 표적은 감염원이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 미생물이다. 일부 실시형태에서, 표적은 박테리아이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 바이러스이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 CD38을 포함하거나, 이를 발현시킨다.
다수의 실시형태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태, 특히 다양한 유형의 암과 관련된 조직 및/또는 세포이다. 일부 실시형태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태와 관련된 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 암과 관련된 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 CD38을 포함하거나, 이를 발현시킨다. 특히, 본 개시내용은, 예를 들어, ARM을 이용함으로써 보충 항체(예를 들어, 내인성 항체) 및 면역 세포를 통해 면역계에 의해 CD38을 포함하거나 발현시키는 암세포를 선택적으로 표적화하는 데 특히 유용한 기술을 제공한다.
표적 부위는 전형적으로, 항체 및/또는 이의 단편 및/또는 면역 세포를 표적에 선택적으로 보충하기 위해, 예를 들어, 제공된 화합물의 표적 결합 모이어티(예를 들어, ARM)에 의해 이용될 수 있는 하나 이상의 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 마커, 예를 들어, CD38을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적 부위의 세포는 표적화에 유용한 하나 이상의 특징적 제제, 예를 들어, CD38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 제제는 단백질 및/또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 이러한 제제는 질환, 장애 또는 병태와 관련된 항원이다. 일부 실시형태에서, 표적 부위 및/또는 이의 세포는 제공된 ARM의 표적 결합 모이어티가 결합할 수 있는 CD38을 포함하고/하거나 발현시킨다.
링커 모이어티
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 링커 모이어티를 통해 표적 결합 모이어티에 선택적으로 연결된다. 다양한 유형 및/또는 다양한 목적을 위한 링커 모이어티, 예를 들어, 항체-약물 접합체에서 이용되는 것 등은 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
링커 모이어티는 2가 또는 다가 중 하나일 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 2가이다. 일부 실시형태에서, 링커는 다가이며, 2개 초과의 모이어티를 연결한다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 L이다. 일부 실시형태에서, L은 하나 이상의 지방족, 아릴, 1 내지 20개의 헤테로원자를 갖는 헤테로지방족, 1 내지 20개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 공유 결합, 또는 2가 또는 다가 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 C1-6 알킬렌, C1-6 알켄일렌, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 2가 C1-6 헤테로지방족기, -C≡C-, -Cy-, -C(R')2-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)C(R')2N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, 아미노산 잔기 또는 -[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-로 선택적 및 독립적으로 대체되고, n은 1 내지 20이다. 일부 실시형태에서, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 화학식 A-I의 구조식 또는 이의 염을 갖는 아미노산의 잔기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는다.
일부 실시형태에서, L은 2가이다. 일부 실시형태에서, L은 C1-100 지방족 및 1 내지 50개의 헤테로원자를 갖는 C1-100 헤테로지방족으로부터 선택된 2가 또는 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 C1-6 알킬렌, C1-6 알켄일렌, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 2가 C1-6 헤테로지방족기, -C≡C-, -Cy-, -C(R')2-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)C(R')2N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, 아미노산 또는 -[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-으로 선택적 및 독립적으로 대체된다.
일부 실시형태에서, L은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L은 2가 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 지방족기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, L은 2가 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 C6-100 아릴지방족기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, L은 1 내지 20개의 헤테로원자를 갖는 2가 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 C5-100 헤테로아릴지방족기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, L은 1 내지 20개의 헤테로원자를 갖는 2가 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 헤테로지방족기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적 및 독립적으로 대체된다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티(예를 들어, L)는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의) 폴리에틸렌 글리콜 단위이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 -(CR2CR2O)n-이거나, 이를 포함하되, R 및 n 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 -(CH2CH2O)n-이거나, 이를 포함하되, n은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -(CH2CH2O)n-으로 대체된다. 일부 실시형태에서, L의 둘 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -(CR2CR2O)n- 또는 -(CH2CH2O)n-으로 대체된다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 5이다. 일부 실시형태에서, n은 6이다. 일부 실시형태에서, n은 7이다. 일부 실시형태에서, n은 8이다. 일부 실시형태에서, n은 9이다. 일부 실시형태에서, n은 10이다. 일부 실시형태에서, n은 11이다. 일부 실시형태에서, n은 12이다. 일부 실시형태에서, n은 13이다. 일부 실시형태에서, n은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 15이다. 일부 실시형태에서, n은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 17이다. 일부 실시형태에서, n은 18이다. 일부 실시형태에서, n은 19이다. 일부 실시형태에서, n은 20이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예컨대, L에서 -(CR2CR2O)- 단위의 수, 또는 -(CH2CH2O)- 단위의 수는 적어도 약 1 내지 20, 2 내지 20, 3 내지 30, 4 내지 20, 5 내지 20, 6 내지 20, 7 내지 20, 8 내지 20, 9 내지 20, 10 내지 20, 11 내지 20, 12 내지 20, 13 내지 20, 14 내지 20, 15 내지 20 또는 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 1이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 2이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 3이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 4이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 5이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 6이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 7이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 8이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 9이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 10이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 11이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 12이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 13이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 14이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 15이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 16이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 17이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 18이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 19이다. 일부 실시형태에서, 이는 약 또는 적어도 약 20이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 -(CR2CR2O)n- 및/또는 -(CH2CH2O)n-, 및 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00221
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00222
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00223
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00224
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00225
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00226
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00227
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00228
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00229
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 또는 L은
Figure pct00230
이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티(예를 들어, L)는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의) 아미노산 잔기이거나, 이를 포함한다. 본 개시내용에 사용되는 바와 같은 "하나 이상"은 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 아미노산 잔기로 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 아미노산 잔기로 대체되되, 아미노산 잔기는 화학식 A-I 또는 이의 염의 아미노산을 갖는다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 아미노산 잔기로 독립적으로 대체되되, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-를 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 글리신이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 비천연 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 D-아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 베타-알라닌이다. 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기는 -C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR'-의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖되, n은 0 내지 20(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20)이고, R'는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 0 내지 12이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 12이다. 일부 실시형태에서, R'는 -H이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, 다른 모이어티와의 결합을 위해 이용될 수 있는 아미노, 카본일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 하나 이상의 -NR'-이되, R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, -NR'-는 용해도를 개선시킨다. 일부 실시형태에서, -NR'-는 다른 모이어티에 대한 연결 지점으로서 작용한다. 일부 실시형태에서, R'는 -H이다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR'-로 대체되되, R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 모이어티와의 연결을 위해 이용될 수 있는 -C(O)- 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 모이어티와의 연결을 위해 이용될 수 있는 -NR'- 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -N(R')-로 대체된다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 모이어티와의 연결을 위해 이용될 수 있는 -C(O)NR'- 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)N(R')-로 대체된다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 -C(R')2- 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(R')2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, -C(R')2-는 -CHR'-이다. 일부 실시형태에서, R'는 -(CH2)2C(O)NH(CH2)11COOH이다. 일부 실시형태에서, R'는 -(CH2)2COOH이다. 일부 실시형태에서, R'는 -COOH이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 하나 이상의 고리 모이어티이거나, 이를 포함하고, 예를 들어, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 대체된다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 아릴 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 헤테로아릴 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 지방족 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 헤테로사이클릴 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은 다환식 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L에서 고리는 3 내지 20원이다. 일부 실시형태에서, 고리는 5원이다. 일부 실시형태에서, 고리는 6원이다. 일부 실시형태에서, 링커에서 고리는 상이한 모이어티를 함께 연결하기 위해 이용되는 고리화 첨가 반응(예를 들어, 클릭 화학, 및 이의 변이체)의 생성물이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티(예를 들어, L)는
Figure pct00231
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 메틸렌 단위는
Figure pct00232
로 대체된다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00233
이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티(예를 들어, L)는 -Cy-이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, L의 메틸렌 단위는 -Cy-로 대체된다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00234
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00235
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00236
이다.
일부 실시형태에서, 제공된 제제, 예를 들어, 표 1의 화합물에서 링커 모이어티, 예를 들어, L은
Figure pct00237
를 포함한다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00238
는 구조식에서
Figure pct00239
또는
Figure pct00240
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00241
는
Figure pct00242
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00243
는
Figure pct00244
이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티는 표 1에 기재된 바와 같다. 추가적인 링커 모이어티는, 예를 들어, L2에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L1이다. 일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L2이다. 일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L3이다. 일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 Lb이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pct00245
,
Figure pct00246
또는
Figure pct00247
이다.
일부 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는
Figure pct00248
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는
Figure pct00249
이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 Gly 잔기이거나, 이를 포함한다. 실시형태에서, 링커는 -(Gly)n-이거나, 이를 포함하되, n은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 10이고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시형태에서, 링커는 -Gly-Gly-이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-이거나, 이를 포함한다. 임의의 이론에 의해 제한하는 것으로 의도하는 일 없이, 일부 실시형태에서, 아미노산 잔기를 포함하는 링커는 하나 이상의 특성 및/또는 활성을 조장하고/하거나, 촉진하고/하거나 향상시킬 수 있는 다양한 모이어티의 강성 및/또는 배향을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 N-말단(예를 들어, 아미노기를 통해) 또는 C-말단의 아미노산 잔기를 통해(예를 들어, -COOH 기를 통해) 모이어티, 예를 들어, 표적 결합 모이어티 또는 항체 결합 모이어티를 연결한다. 일부 실시형태에서, 링커는 측쇄를 통해 모이어티에 연결된다.
일부 실시형태에서, 링커(예를 들어, L)는 2가 선택적으로 치환된 C1-20 지방족기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커(예를 들어, L)는 2가 선택적으로 치환된 C1-20 알킬렌기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2가기는 선형이다. 일부 실시형태에서, 링커(예를 들어, L)는 선형 -(CH2)n-이거나, 이를 포함하되, n은 1 내지 20(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20)이다. 일부 실시형태에서, 링커(예를 들어, L)은 NHR'-(CH2)n-COOH의 구조식 또는 이의 염을 갖는 아미노산의 잔기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커(예를 들어, L)는 -NR'-(CH2)n-CO- 또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, R'는 -H이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 입증되는 바와 같이, 링커는 알부민 결합 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이(예를 들어, 다양한 모이어티에서), n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 5이다. 일부 실시형태에서, n은 6이다. 일부 실시형태에서, n은 7이다. 일부 실시형태에서, n은 8이다. 일부 실시형태에서, n은 9이다. 일부 실시형태에서, n은 10이다. 일부 실시형태에서, n은 11이다. 일부 실시형태에서, n은 12이다. 일부 실시형태에서, n은 13이다. 일부 실시형태에서, n은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 15이다. 일부 실시형태에서, n은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 17이다. 일부 실시형태에서, n은 18이다. 일부 실시형태에서, n은 19이다. 일부 실시형태에서, n은 20이다.
일부 실시형태에서, 링커는 모이어티, 또는 이의 단편, 예를 들어, 표 1에서 제공된 화합물의 2개의 환식 펩타이드 모이어티 사이의 모이어티이거나, 이를 포함한다.
변수의 특정 실시형태
예로서, 변수의 예시적인 실시형태는 본 개시내용 전체적으로 기재되어 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 상이한 변수에 대한 실시형태가 선택적으로 조합될 수 있다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, ABT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, ABT는 이하의 표 1에 도시된 것으로부터 선택된 화합물의 ABT이다. 일부 실시형태에서, ABT는 표 A-1로부터 선택된 모이어티이다. 일부 실시형태에서, ABT는 표 1에 기재된 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 하나 이상의 항체 결합 모이어티를 하나 이상의 표적 결합 모이어티와 연결하는 2가 또는 다가 링커 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 ABT를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 ABT를 TBT와 연결하는 다가 링커 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 이하의 표 1에 도시된 것으로부터 선택된 화합물의 링커 모이어티이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, TBT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, TBT는 이하의 표 1에 도시된 것으로부터 선택된 화합물의 표적 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, TBT는 표 T-1로부터 선택된 모이어티이다. 일부 실시형태에서, TBT는 표 1에 기재된 모이어티이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는: R1 및 R1'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성하고; R3 및 R3'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성하고; 동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성하거나; 또는 2개의 R5 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 C1-10 선택적으로 치환된 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하되, 쇄의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되며, 각각의 -Cy1-은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00250
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00251
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00252
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00253
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00254
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00255
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00256
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00257
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00258
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00259
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00260
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00261
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00262
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00263
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00264
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00265
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00266
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00267
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00268
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00269
이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R1'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R1 및 R1'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00270
이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00271
이다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00272
이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00273
이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00274
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00275
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00276
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00277
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00278
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00279
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시형태에서, R3 및 R3'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R3'는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R3은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다.
일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00280
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00281
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00282
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00283
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00284
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00285
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00286
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00287
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00288
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00289
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00290
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00291
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00292
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00293
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00294
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00295
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00296
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00297
이다.
일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00298
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00299
이다.
일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00300
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00301
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00302
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00303
이다.
일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00304
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00305
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00306
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00307
이다.
일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00308
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00309
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00310
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00311
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00312
이다. 일부 실시형태에서, R4는 5
Figure pct00313
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00314
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00315
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00316
이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00317
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00318
이되, 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00319
이되, 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시형태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 R5 및 R5' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 R5 및 R5' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 2개의 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께 C1-10 치환된 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하되, 쇄의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되며, 각각의 -Cy1-은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이다.
일부 실시형태에서, 2개의 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00320
를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00321
를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00322
를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00323
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R5는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R1'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R1'는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R1'는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R1'는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R1'는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R3'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R3'는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R3'는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R3'는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3'는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R5'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R5'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R5'는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R5'는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R5'는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R5'는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족이거나; 또는 R2 및 R1은 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나; R4 및 R3은 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성하거나; 또는 R6 기 및 이의 인접한 R5 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R2는 수소이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 tert-뷰틸이다.
일부 실시형태에서, R2 및 R1은 함께 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R2 및 R1은 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00324
를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2 및 R1은 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00325
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R2는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R4는 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R4는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R4는 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 tert-뷰틸이다.
일부 실시형태에서, R4 및 R3은 함께 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R4 및 R3은 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00326
를 형성한다. 일부 실시형태에서, R4 및 R3은 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00327
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R4는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R6은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R6은 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 tert-뷰틸이다.
일부 실시형태에서, R6 기 및 이의 인접한 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R6 기 및 이의 인접한 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00328
를 형성한다. 일부 실시형태에서, R6 기 및 이의 인접한 R5 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00329
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R6은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, L1은
Figure pct00330
와
Figure pct00331
를 연결하는 3가 링커 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00332
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00333
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00334
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00335
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00336
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00337
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00338
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00339
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00340
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00341
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00342
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00343
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00344
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00345
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00346
이다.
일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00347
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00348
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00349
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00350
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00351
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00352
이다. 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00353
이다.
일부 실시형태에서, L1은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, L2는 공유 결합 또는 C1-10 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이되, 쇄의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00354
또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되고, 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이다.
일부 실시형태에서, L2는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-10 2가 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이되, 쇄의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00355
또는 -Cy1-로 독립적 및 선택적으로 대체되고, 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌일이다.
일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00356
이다. 일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00357
이다. 일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00358
이다. 일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00359
이다. 일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00360
이다. 일부 실시형태에서, L2는
Figure pct00361
이다.
일부 실시형태에서, L2는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L2이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, TBT는
Figure pct00362
이다. 일부 실시형태에서, TBT는
Figure pct00363
이다.
일부 실시형태에서, TBT는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다. 일부 실시형태에서, m은 5이다. 일부 실시형태에서, m은 6이다. 일부 실시형태에서, m은 7이다. 일부 실시형태에서, m은 8이다. 일부 실시형태에서, m은 9이다. 일부 실시형태에서, m은 10이다.
일부 실시형태에서, m은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 5이다. 일부 실시형태에서, n은 6이다. 일부 실시형태에서, n은 7이다. 일부 실시형태에서, n은 8이다. 일부 실시형태에서, n은 9이다. 일부 실시형태에서, n은 10이다.
일부 실시형태에서, n은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는: 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 선택적으로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 C1-6 지방족, 3 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로원자 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 방향족 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 8원 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00364
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00365
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00366
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00367
이다.
일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00368
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00369
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00370
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00371
이다.
일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00372
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00373
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00374
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00375
이다.
일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00376
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00377
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00378
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00379
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00380
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00381
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00382
이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00383
이다.
일부 실시형태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 이들의 개재 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 R7 기 및 R7' 기는 이들의 개재 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R7은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같이, R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R7'는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R7'는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R7'는 아이소프로필이다.
일부 실시형태에서, R7'는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는: R8 기 및 이의 인접한 R7 기는 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R8은 수소이다. 일부 실시형태에서, R8은 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R8은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R8은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R8은 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 아이소뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 tert-뷰틸이다.
일부 실시형태에서, R8 기 및 이의 인접한 R7 기는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원, 포화 또는 부분적 불포화 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R8 기 및 이의 인접한 R7 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00384
를 형성한다. 일부 실시형태에서, R8 기 및 이의 인접한 R7 기는 이들의 개재 원자와 함께
Figure pct00385
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R8은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, R9는 수소, C1-3 지방족 또는 -C(O)C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R9는 수소이다. 일부 실시형태에서, R9는 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R9는 -C(O)C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R9는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R9는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R9는 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R9는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R9는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R9는 -C(O)Me이다. 일부 실시형태에서, R9는 -C(O)Et이다. 일부 실시형태에서, R9는 -C(O)CH2CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R9는 -C(O)CH(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R9는 -C(O)사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R9는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시형태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, L3은
Figure pct00386
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00387
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00388
이다. 일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00389
이다. 일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00390
이다. 일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00391
이다. 일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00392
이다. 일부 실시형태에서, L3은
Figure pct00393
이다.
일부 실시형태에서, L3은 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L3이다.
상기 정의되고 본 명세서에 기재되는 바와 같이, o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 실시형태에서, o는 1이다. 일부 실시형태에서, o는 2이다. 일부 실시형태에서, o는 3이다. 일부 실시형태에서, o는 4이다. 일부 실시형태에서, o는 5이다. 일부 실시형태에서, o는 6이다. 일부 실시형태에서, o는 7이다. 일부 실시형태에서, o는 8이다. 일부 실시형태에서, o는 9이다. 일부 실시형태에서, o는 10이다.
일부 실시형태에서, o는 이하의 표 1에 기재된 것으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00394
이고, TBT는
Figure pct00395
이며, 이에 의해 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00396
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00397
이고, TBT는
Figure pct00398
이며, 이에 의해 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00399
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00400
이고, TBT는
Figure pct00401
이며, 이에 의해 화학식 II-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00402
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00403
이고, TBT는
Figure pct00404
이며, 이에 의해 화학식 II-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00405
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00406
이고, TBT는
Figure pct00407
이며, 이에 의해 화학식 II-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00408
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하되, L2는
Figure pct00409
이고, TBT는
Figure pct00410
이며, 이에 의해 화학식 II-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다:
Figure pct00411
식 중, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6 및 m 각각은, 단독으로 그리고 조합하여 상기 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Ra1은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 메틸이다.
일부 실시형태에서, La1는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, La1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, La2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, La2는 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, LT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, LT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 L이다. 일부 실시형태에서, LT는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, LT는 -CH2-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, LT는 측쇄의 -S-를(예를 들어, -CH2를 통해) 아미노산 잔기의 아미노기와(예를 들어, -C(O)-를 통해) 연결한다.
일부 실시형태에서, La는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, La는 C1-C10 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C10 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, La는 C1-C5 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C5 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 2가 C1-C5 지방족이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시형태에서, La는 선택적으로 치환된 2가 C1-C5 지방족이다. 일부 실시형태에서, La는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 C1-C5 헤테로지방족이다.
일부 실시형태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 천연 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시형태에서, Ra3은 천연 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시형태에서, R2a 및 R3a 중 하나는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra2 및/또는 Ra3은 R이되, R은 선택적으로 치환된 C1-8 지방족 또는 아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 선형 C2-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 선형 C2-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 분지형 C2-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 분지형 C2-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 4-페닐페닐-CH2-이다.
일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식 기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 사이클로지방족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가기이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 2가라는 것을 제외하고, 예를 들어, R 및 CyL에 대해, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 단환식이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 이환식이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 다환식이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 포화된다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 방향족이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 포화된 단환식 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 부분적으로 불포화된 단환식 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 방향족 단환식 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 포화, 부분적으로 불포화 및/또는 방향족 환식 모이어티의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 3-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 4-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 5-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 6-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 7-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 8-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 9-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 10-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 11-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 12-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 13-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 14-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 15-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 16-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 17-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 18-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 19-원 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 20-원 고리이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 2가 C3-20 지환족 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 2가, 포화된 C3-20 지환족 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 2가, 부분적으로 불포화된 C3-20 지환족 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 지환족, 예를 들어, R에 대한 지환족 실시형태이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 C6-20 아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 페닐렌이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 1,3-페닐렌이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 2가 나프탈렌 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어, R에 대한 아릴 실시형태이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 20원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 20원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, R에 대한 헤테로아릴 실시형태이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00412
이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 3 내지 6원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 2가 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 포화된 2가 헤테로사이클릴기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-는 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 2가 헤테로사이클릴기이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어, R에 대한 헤테로사이클릴 실시형태이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00413
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00414
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00415
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00416
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00417
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다.
일부 실시형태에서, t는 0이다. 일부 실시형태에서, t는 1 내지 50이다. 일부 실시형태에서, t는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 z이다.
일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 2이다. 일부 실시형태에서, y는 3이다. 일부 실시형태에서, y는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 5이다. 일부 실시형태에서, y는 6이다. 일부 실시형태에서, y는 7이다. 일부 실시형태에서, y는 8이다. 일부 실시형태에서, y는 9이다. 일부 실시형태에서, y는 10이다. 일부 실시형태에서, y는 11이다. 일부 실시형태에서, y는 12이다. 일부 실시형태에서, y는 13이다. 일부 실시형태에서, y는 14이다. 일부 실시형태에서, y는 15이다. 일부 실시형태에서, y는 16이다. 일부 실시형태에서, y는 17이다. 일부 실시형태에서, y는 18이다. 일부 실시형태에서, y는 19이다. 일부 실시형태에서, y는 20이다. 일부 실시형태에서, y는 20 초과이다.
일부 실시형태에서, z는 1이다. 일부 실시형태에서, z는 2이다. 일부 실시형태에서, z는 3이다. 일부 실시형태에서, z는 4이다. 일부 실시형태에서, z는 5이다. 일부 실시형태에서, z는 6이다. 일부 실시형태에서, z는 7이다. 일부 실시형태에서, z는 8이다. 일부 실시형태에서, z는 9이다. 일부 실시형태에서, z는 10이다. 일부 실시형태에서, z는 11이다. 일부 실시형태에서, z는 12이다. 일부 실시형태에서, z는 13이다. 일부 실시형태에서, z는 14이다. 일부 실시형태에서, z는 15이다. 일부 실시형태에서, z는 16이다. 일부 실시형태에서, z는 17이다. 일부 실시형태에서, z는 18이다. 일부 실시형태에서, z는 19이다. 일부 실시형태에서, z는 20이다. 일부 실시형태에서, z는 20 초과이다.
일부 실시형태에서, Rc는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R'이다. 일부 실시형태에서, Rc는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -N(R')2이되, 각각의 R'는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Rc는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rc는 R-C(O)-이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Rc는 -H이다.
일부 실시형태에서, a는 1이다. 일부 실시형태에서, a는 2 내지 100이다. 일부 실시형태에서, a는 5이다. 일부 실시형태에서, a는 10이다. 일부 실시형태에서, a는 20이다. 일부 실시형태에서, a는 50이다.
일부 실시형태에서, b는 1이다. 일부 실시형태에서, b는 2 내지 100이다. 일부 실시형태에서, b는 5이다. 일부 실시형태에서, b는 10이다. 일부 실시형태에서, b는 20이다. 일부 실시형태에서, b는 50이다.
일부 실시형태에서, a1은 0이다. 일부 실시형태에서, a1은 1이다.
일부 실시형태에서, a2는 0이다. 일부 실시형태에서, a2는 1이다.
일부 실시형태에서, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시형태에서, Lb는 -Cy-를 포함한다. 일부 실시형태에서, Lb는 이중결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, Lb는 -S-를 포함한다. 일부 실시형태에서, Lb는 -S-S-를 포함한다. 일부 실시형태에서, Lb는 -C(O)-N(R')-를 포함한다.
일부 실시형태에서, R'는 -R, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -S(O)2R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R'는 -C(O)R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R'는 -C(O)OR이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R'는 -S(O)2R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R'는 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 C1-20 지방족이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 C6-20 아릴이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 C6-20 아릴지방족이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 5 내지 20원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R'는 R이되, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 3 내지 20원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 R'는 R이고, 선택적 및 독립적으로 함께 본 개시내용에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, C6-20 아릴, C6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 20원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 20원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, C6-20 아릴, C6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 수소가 아니다. 일부 실시형태에서, R은 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 복소환식 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R은 수소 또는 C1-20 지방족, 페닐, 3 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리, 8 내지 10원 이환식 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 이환식 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-30 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-20 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-15 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-10 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 헥실, 펜틸, 뷰틸, 프로필, 에틸 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 에틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 메틸이다. 일부 실시형태에서, R은 헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R은 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 sec-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 n-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 -(CH2)2CN이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C3-30 지환족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C3-20 지환족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C3-10 지환족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3 내지 30원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 4-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로헵틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로헵틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R은 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R이 고리 구조, 예를 들어, 지환족, 사이클로헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴 등이거나, 이를 포함할 때, 고리 구조는 단환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다. 일부 실시형태에서, R은 단환식 구조이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, R은 이환식 구조이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, R은 다환식 구조이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 질소, 황, 인 또는 셀레늄의 하나 이상의 산화 형태를 포함하는 산소, 질소, 황, 인 또는 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은
Figure pct00418
Figure pct00419
및
Figure pct00420
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 기를 포함하는 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로지방족이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C6-30 아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 포화 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 부분적으로 불포화된 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 나프틸이다.
일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 30원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 30원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 30원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 30원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6원 단환식 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 단환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 피롤릴, 퓨란일 또는 티엔일이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 1개의 질소 원자, 및 황 또는 산소로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, R은 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 4개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 3개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 2개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 1개의 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5,6-축합 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6,6-축합 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 복소환식 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 7원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-원 복소환식 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다.
특정 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 부분적으로 불포화된 단환식 고리이다. 특정 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로티아졸릴, 다이하이드로옥사졸릴 또는 옥사졸린일기이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7 내지 10원 이환식 포화 또는 부분적으로 불포화된 복소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아이소인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린일이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 1, 2, 3, 4-테트라하이드로아이소퀴놀린일이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일이다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5,6-축합 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C6-30 아릴지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C6-20 아릴지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴지방족이다. 일부 실시형태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 6, 10 또는 14개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 6개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 10개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 14개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴 모이어티는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴헤테로지방족이다.
일부 실시형태에서, 2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성한다. 일부 실시형태에서, -C=O가 형성된다. 일부 실시형태에서, -C=C-가 형성된다. 일부 실시형태에서, -C≡C-가 형성된다.
일부 실시형태에서, 동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 20원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 10원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 6원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 5원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 20원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 10원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 10원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 6원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 5원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R기에서, 또는 함께 취해진 2개 이상의 R기에 의해 형성된 구조에서 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20-원이다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 포화된다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 부분적으로 포화된다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 포화, 부분적 포화 또는 방향족 고리 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 방향족 고리 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이하의 방향족 고리 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방향족 고리 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 함께 취해진 둘 이상의 R기(또는 R로부터 선택된 2개 이상의 기 또는 R일 수 있는 변수)에 의해 형성된 고리는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C3-30 지환족, C6-30 아릴, 5 내지 30원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴, 2가 또는 다가인 것을 제외하고 R에 대해 기재한 것과 같은 고리이다.
예시적인 화합물을 이하의 표 1에 제시한다.
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 표 1에 제시한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-12 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-13 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-14 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-15 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-16 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-17 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-18 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-19 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-24 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-25 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-26 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-27 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-28 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-29 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-30 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-31 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-33 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-34 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-35 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-36 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-37 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-38 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-39 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-40 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-41 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-42 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-43 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-44 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-45 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-46 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I-47 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
4. 본 화합물을 제공하는 일반적 방법
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대한 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반합성 방법에 의해 그리고 본 명세서의 실시예에 상세하게 기재되는 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 특정 보호기("PG"), 이탈기("LG") 또는 변환 조건이 도시되는 경우, 당업자는 다른 보호기, 이탈기 및 변환 조건이 적합하고, 고려된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 기 및 변환은 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, 및 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재되어 있으며, 이들 각각의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 이탈기는 할로겐(예를 들어, 플루오린화물, 염화물, 브로민화물, 아이오딘화물), 설폰산염(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설폰산염, 브로실레이트, 노실레이트, 트라이플레이트), 다이아조늄 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 산소 보호기는, 예를 들어, 카본일 보호기, 하이드록실 보호기 등을 포함한다. 하이드록실 보호기는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 적합한 하이드록실 보호기의 예는 에스터, 알릴 에터, 에터, 실릴 에터, 알킬 에터, 아릴알킬 에터 및 알콕시알킬 에터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 에스터의 예는 폼산염, 아세트산염, 탄산염 및 설폰산염을 포함한다. 구체적 예는 폼산염, 벤조일 폼산염, 클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트, 피발로에이트(트라이메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조산염, p-벤질벤조산염, 2,4,6-트라이메틸벤조산염, 탄산염, 예컨대, 메틸, 9-플루오렌일메틸, 에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(페닐설폰일)에틸, 비닐, 알릴 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에터의 예는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴, 트라이아이소프로필실릴 및 기타 트라이알킬실릴 에터를 포함한다. 알킬 에터는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 트라이틸, t-뷰틸, 알릴 및 알릴옥시카본일 에터 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에터는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피란일 에터를 포함한다. 아릴알킬 에터의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-다이메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-사이아노벤질 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호기는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 적합한 아미노 보호기는 아랄킬아민, 카바메이트, 환식 이민, 알릴 아민, 아마이드 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 기의 예는 t-뷰틸옥시카본일(BOC), 에틸옥시카본일, 메틸옥시카본일, 트라이클로로에틸옥시카본일, 알릴옥시카본일(Alloc), 벤질옥소카본일(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오렌일메틸카본일(Fmoc), 폼일, 아세틸, 클로로아세틸, 다이클로로아세틸, 트라이클로로아세틸, 페닐아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
당업자는 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있고, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 또한 HPLC, 카이랄 HPLC, 부분입체이성질체 염의 분별 결정, 동력학 효소 분해능(예를 들어, 진균-, 박테리아-, 또는 동물-유래 리파제 또는 에스터라제에 의함), 및 거울상이성질체 풍부 시약을 이용하는 공유 부분입체이성질체 유도체의 형성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 해당 화합물의 입체풍부 또는 입체순수 이성질체를 얻기 위해 이성질체를 분리하기 위한 다수의 공지된 방법이 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본 개시내용의 화합물에 존재하는 다양한 작용기, 예컨대, 지방족기, 알코올, 카복실산, 에스터, 아마이드, 알데하이드, 할로겐 및 나이트릴이 환원, 산화, 에스터화, 가수분해, 부분적 산화, 부분적 환원, 할로겐화, 탈수, 부분적 수화 및 수화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업계에 잘 공지된 기법에 의해 상호 전환될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]. 이러한 상호전환은 앞서 언급한 기법 중 하나 이상을 필요로 할 수 있고, 본 개시내용의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법은 이하의 예시에 기재된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ARM을 제조하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고리화 첨가 반응, 예를 들어, 클릭 화학 또는 이의 변형을 통한 ARM 분자의 구성에 유용한 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00464
식 중,
ABT는 항체 결합 모이어티이고,
L은 링커 모이어티이며;
Rd는 반응기이거나, 이를 포함하고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C20 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식 기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께, 개재 원자에 추가로, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
당업자에 의해 인식되고 본 명세서에 입증되는 바와 같이, 다양한 반응기가 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Rd는 -La-R'이되, Rd는 -C≡C- 또는 -N3을 포함하며; 이러한 Rd는 특히 클릭 화학 반응에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-a의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00465
,
식 중, 각각의 변수는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-b의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00466
식 중, 각각의 변수는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-c의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00467
식 중, 각각의 변수는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-d의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00468
식 중, 각각의 변수는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00469
식 중, 각각의 변수는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00470
는 본 명세서에 기재된 바와 같은
Figure pct00471
이다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 CD38에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 방법을 제공한다:
a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적 결합 모이어티 및 제1 반응기를 포함하는 제1 화합물을 제공하는 단계;
b) 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 결합 모이어티 및 제2 반응기를 포함하는 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
c) 표적 결합 모이어티 및 항체 결합 모이어티가 공유 연결되도록 제1 반응기를 제2 반응기와 반응시키는 단계.
일부 실시형태에서, 제1 화합물은 화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d, 또는 이의 염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제2 화합물은 화학식 V 또는 이의 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 단계들을 포함하는, 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d의 제1 화합물, 또는 이의 염을 제공하는 단계로서, 상기 화합물은 제1 반응성 모이어티를 포함하는, 단계;
제2 반응성 모이어티 또는 이의 염을 포함하는 화학식 V의 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
제1 화합물을 제2 화합물과 반응시키는 단계로서, 제1 반응성 모이어티는 제2 반응 모이어티와 반응하여 제1 화합물을 제2 화합물과 연결하는, 단계.
다양한 반응성 모이어티 및 반응은 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 반응은 아미데이트 반응이되, 제1 반응성 모이어티(예를 들어, Rd) 및 제2 반응성 모이어티(예를 들어, Rd) 중 하나는 활성화된 카복실산이거나, 이를 포함하고(예를 들어,
Figure pct00472
이거나, 이를 포함하고), 다른 하나는 아미노기이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 단계들을 포함하는, 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d의 제1 화합물, 또는 이의 염을 제공하는 단계로서, 상기 화합물은 제1 반응성 모이어티를 포함하는, 단계;
제2 반응성 모이어티 또는 이의 염을 포함하는 화학식 V의 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
제1 화합물을 제2 화합물과 반응시키는 단계로서, 제1 반응성 모이어티는 고리화 첨가 반응을 통해 제2 반응 모이어티와 반응하는, 단계.
다수의 고리화 첨가 반응은 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고리화 첨가 반응은 [4+2] 반응이다. 일부 실시형태에서, 고리화 첨가 반응은 [3+2] 반응이다. 일부 실시형태에서, [3+2] 반응은 클릭 화학 반응이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응성 모이어티는 -C≡C-이고, 제2 반응성 모이어티는 -N3이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응성 모이어티는 -N3이고, 제2 반응성 모이어티는 -C≡C-이다.
일부 실시형태에서, 제공된 기술(예를 들어, 화합물, 제제 등)은 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함한다. 당업자는 가변적 펩타이드 합성 기술이 용이하게 이용 가능하며, 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다는 것을 인식한다.
다양한 기술을 이용 가능하며, 제공된 기술, 예를 들어, 본 개시내용에 따른 제공된 화합물(예를 들어, CD38 결합, 면역 활성의 보충, ADCC 등)의 특성 및/또는 활성을 평가하는 데 이용될 수 있다. 특정 유용한 기술은 실시예에 기재된다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용 가능한 조성물
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, ARM, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, ARM, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 화합물의 양은 항체가 선택적으로 표적, 예를 들어, 병에 걸린 세포(예를 들어, 암세포)으로 향하고/향하거나, 항체-관련 활성, 예를 들어, 세포-매개 면역, 예컨대, 세포독성을 유발하는 데 효과적인 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 대상체(예를 들어, 암 환자)에서 항체가 선택적으로 암세포 발현 CD38로 향하고, 항체-관련 활성, 예를 들어, 세포-매개 면역을 유발하는 데 효과적인 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 환자에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 제형화되는 화합물의 약학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 유도체는, 수용자에게 투여 시, 화합물 또는 활성 대사물질 또는 이의 잔사를 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는 화합물의 비독성염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체이다.
조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 조성물의 멸균 주사 가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매에서, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중 용액으로서 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
일부 실시형태에서, 합성 모노-글리세라이드 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 배합 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태의 천연 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유와 같이 주사 가능한 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산물, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태 제형에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween, Span 및 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투약 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형 목적을 위해 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도에 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물이 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은, 특히, 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 면적 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에서 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림에서 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세트아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
안구 용도를 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 벤질염화알코늄과 같은 보존제와 함께 또는 보존제 없이 등장성, pH 조절 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조절 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안구 용도를 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 페트롤라툼과 같은 연고에서 제형화될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지되어 있는 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용 능력을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투약 형태 중 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 일부 실시형태에서, 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중/일의 저해제의 투약량이 이들 조성물을 받고 있는 환자에게 투여될 수 있도록, 제공되는 조성물이 제형화된다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투약량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설속도, 약물 조합, 및 치료 중인 의사의 판단, 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 다를 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 항체가 표적, 특히, CD38을 발현시키거나 포함하는 것, 예컨대, 병에 걸린 세포(예를 들어, 암세포)에 선택적으로 향하고/향하거나, 항체-관련 활성, 예를 들어, 세포-매개 면역 반응(예를 들어, 세포독성)을 유발하는 데 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표적을 제공된 제제, 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 표적에 항체, 예를 들어, 내인성 항체를 보충하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 하나 이상의 내인성 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 하나 이상의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 하나 이상의 항원 또는 단백질로 향하는 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 보충된 항체는 이들이 동일한 항원 또는 단백질로 향하는 항체가 아니라는 점에서 이종성이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표적을 제공된 제제, 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 표적에 면역 세포를 보충하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표적을 제공된 제제, 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 표적으로 향하는 하나 이상의 면역계 활성을 촉발, 생성, 조장 및/또는 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 면역계 활성은 ADCC이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 활성은 ADCP이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 활성은 ADCC와 ADCP 둘 다이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 활성은 보체 의존적 세포독성(CDC)이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역계 활성은 ADCVI이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적은 암세포이다. 일부 실시형태에서, 표적은 대상체에서의 암세포이다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 제공된 제제, 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적과 접촉될 때, 제공된 제제 및 화합물은 표적 세포 상에서 항체 및 Fc 수용체와 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은:
제제로서,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하는, 제제
Fc 영역, 및
Fc 수용체
를 포함하는, 복합체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 항체 결합 모이어티는 보편적 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 모이어티는 CD38에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은:
제제로서
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하는, 제제,
Fc 영역, 및
Fc 수용체
를 각각 독립적으로 포함하는 둘 이상의 복합체를 포함하는 복합체를 제공하되,
복합체의 Fc 영역은 상이한 항원 또는 단백질로 향하는 항체 및/또는 이의 단편을 갖는다.
일부 실시형태에서, 복합체의 Fc 영역은 상이한 단백질로 향하는 항체 및/또는 이의 단편을 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Fc 영역은 내인성 항체 및/또는 이의 단편을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 장애, 질환 및/또는 병태는 암이다.
일부 실시형태에서, "신생물" 또는 "암"은 암성 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 초래하는, 즉, 세포 증식에 의해 종종 정상보다 더 빠르게 성장하고 새로운 성장 중단을 개시하는 자극 후에 계속해서 성장하는 병리학적 과정이거나, 이를 포함한다. 악성 신생물은 구조적 조직화 및 정상 조직과의 기능적 협응의 부분적 또는 완전한 결여를 나타내고, 대부분은 주변 조직을 침윤하고, 몇몇 부위로 전이되며, 시도된 제거 후에 재발되고 적절하게 치료되지 않는다면 환자의 사망을 야기할 가능성이 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 기재하기 위해 사용되며, 악성 조혈성, 복수 및 고형 종양과 관련된 병리학적 과정을 아우르거나 포괄한다. 특히 본 개시내용에 따른 1종 이상의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은, 예를 들어, 전립선암, 전이성 전립선암, 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁경, 자궁체, 난소, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 목구멍, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 융모막 암종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 모발 세포 백혈병, 구강/인두, 식도, 후두, 신장암 및 림프종을 포함한다. 특히, 제공된 기술(예를 들어, 화합물, 조성물, 방법 등)은 암을 예방 및/또는 치료하는 데 특히 유용하다.
더 나아가, 본 개시내용은 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CD38-관련 암을 치료하는 데 특히 유용한 기술, 예를 들어, 제제, 화합물(예를 들어, ARM), 조성물, 방법 등을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 암을 치료하는 데 특히 유용하되, 암세포는 CD38을 발현시키거나 포함한다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 제공된 기술은 1종 이상의 추가적인 치료제 및/또는 기술(예를 들어, 암에 대해, 추가적인 치료제, 수술, 방사선요법 중 하나 이상)과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용을 위한 유용한 추가적인 치료제 및/또는 기술은 해당 병태, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 이용된 것이다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물, 예를 들어, ARM, 또는 이의 조성물은 다른 치료제와 병용하여 투여된다.
병용을 위한 제제의 예는 알츠하이머병에 대한 치료, 예컨대, Aricept® 및 Excelon®; HIV에 대한 치료, 예컨대, 리토나비어; 파킨슨병에 대한 치료, 예컨대, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트라이헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제, 예컨대, 베타 인터페론(예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론; 천식에 대한 치료, 예컨대, 알부테롤 및 Singulair®; 조현병을 치료하기 위한 제제, 예컨대, 자이프렉사, 리스페달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제제, 예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예컨대, 아세틸콜린에스터라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항-경련제, 이온 통로 차단제, 리루졸 및 항-파킨슨증후군제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대, 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 통로 차단제 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 예컨대, 코르티코스테로이드, 항-백혈병제, 및 성장 인자; 약물동태학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예컨대, 사이토크롬 P450 저해제(즉, 대사적 분해작용의 저해제) 및 CYP3A4 저해제(예를 들어, 케토케노졸 및 리토나비어), 및 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제, 예컨대, 감마 글로불린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 단클론성 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 이용된다.
추가적인 제제는 제공된 화합물 또는 조성물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 추가적인 제제는 단일 조성물에서 제공된 화합물과 혼합되는 단일 투약 형태의 일부일 수 있다. 다회 투약 요법의 일부로서 투여된다면, 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정한 기간 이내에, 예를 들어, 서로로부터 5시간 이내에 투여될 수 있다.
병용 요법은 본 개시내용에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합물은 개별 단위 투약 형태로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투약 형태에서 함께 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가적인 치료제의 양은 추가적인 치료제가 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물과 조합되지 않을 때 투여되는 것보다 많지 않다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 1종 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료제는 추가로 이하에서 상세하게 기재된다. 특정 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 치료제 전 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 치료제 후 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 1종 이상의 추가적인 치료제를 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가적인 치료제는 소분자 또는 재조합 생물제제일 수 있고, 예를 들어, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀렉콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스타트(Uloric®), 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예컨대, 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금염, 예컨대, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실아민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노마이드(Arava®) 및 "항-TNF"제, 예컨대, 에타너셉트(Enbrel®), 인필릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1" 제제, 예컨대, 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 카나키누맙(Ilaris®), 항-Jak 저해제, 예컨대, 토파시티닙, 항체, 예컨대, 리툭시맙(Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예컨대, 아바타셉트(Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예컨대, 토실리주맙(Actemra®), 다이클로페낙, 코티손, 하이알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®), 단클론성 항체, 예컨대, 타네주맙, 항응고제, 예컨대, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®), 지사제, 예컨대, 다이페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라마이드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예컨대, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예컨대, 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경제, 예컨대, 다이사이클로민(Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예컨대, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 터부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예컨대, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트피움(Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대, 베클로메타손 다이프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트라이암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®) 및 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸잔틴, 예컨대, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙(Xolair®), 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비어(Ziagen®), 아바카비어/라미부딘(Epzicom®), 아바카비어/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트라이시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®), 및 잘시타빈(Hivid®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 데라비딘(Rescriptor®), 에파비렌즈 (Sustiva®), 네비라핀 (Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 테노포비어(Viread®), 프로테아제 저해제, 예컨대, 암프레나비어(Agenerase®), 아타자나비어(Reyataz®), 다루나비어(Prezista®), 포삼프레나비어(Lexiva®), 인디나비어(Crixivan®), 로피나비어 및 리토나비어(Kaletra®), 넬피나비어(Viracept®), 리토나비어(Norvir®), 사퀴나비어(Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비어(Aptivus®), 진입 저해제, 예컨대, 엔푸버타이드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 저해제, 예컨대, 랄테그라비어(Isentress®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 보르테조밉(Velcade®), 및 레날리도마이드(Revlimid ®)과 병용한 덱사메타손(Decadron ®), 또는 이들의 임의의 조합물(들)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀렉콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀 및 페북소스타트(Uloric®)로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 통풍 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀렉콕십, 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등, 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예컨대, 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염, 예컨대, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노마이드(Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예컨대, 에타너셉트(Enbrel®), 인필릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1" 제제, 예컨대, 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 항체, 예컨대, 리툭시맙(Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예컨대, 아바타셉트(Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예컨대, 토실리주맙(Actemra®)으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 류마티스 관절염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀렉콕십, 다이클로페낙, 코티손, 하이알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 단클론성 항체, 예컨대, 타네주맙으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 골관절염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀렉콕십, 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등, 항말라리아제, 예컨대, 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 아자티오프린(Imuran®) 및 항응고제, 예컨대, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®)으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 루푸스 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 메살라민(Asacol®) 설파살라진 (Azulfidine®), 지사제, 예컨대, 다이페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라마이드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예컨대, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예컨대, 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 진경제, 예컨대, 다이사이클로민(Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항생제, 예컨대, Flagyl 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 염증성 장질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 Singulair®, 베타-2 작용제, 예컨대, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 터부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 다이프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트라이암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®), 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort® 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸잔틴, 예컨대, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙(Xolair®)으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 천식 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 베타-2 작용제, 예컨대, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 터부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 메틸잔틴, 예컨대, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 다이프로피오네이트(Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트라이암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소나이드(Pulmocort®), 플루니솔라이드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 COPD 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비어(Ziagen®), 아바카비어/라미부딘(Epzicom®), 아바카비어/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트라이시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®) 및 잘시타빈(Hivid®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 델라비딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 네비라핀 (Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 예컨대, 테노포비어(Viread®), 프로테아제 저해제, 예컨대, 암프레나비어(Agenerase®), 아타자나비어(Reyataz®), 다루나비어(Prezista®), 포삼프레나비어(Lexiva®), 인디나비어(Crixivan®), 로피나비어 및 리토나비어(Kaletra®), 넬피나비어(Viracept®), 리토나비어(Norvir®), 사퀴나비어(Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비어(Aptivus®), 진입 저해제, 예컨대, 엔푸버타이드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 저해제, 예컨대, 랄테그라비어(Isentress®) 및 이들의 조합물로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 HIV 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 1종 이상의 추가적인 치료제를 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 레날리도마이드이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 보르테조밉이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 덱사메타손이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 멜팔란이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 프레드니손이다. 일부 실시형태에서, 조합물은 레날리도마이드 또는 보르테조밉 및 덱사메타손과 조합된 제공된 화합물, 예를 들어, ARM이다. 일부 실시형태에서, 조합물은 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과 조합된 제공된 화합물, 예를 들어, ARM이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 입증되는 바와 같이, 제공된 화합물, 예를 들어, ARM은 CD38 항체 치료제에 비해 낮은 독성(예를 들어, 더 적은 보체 활성화, CD38-발현 효과기 세포의 더 적은 감소 등)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 다른 요법, 예컨대, CD38 항체 치료제에 비해 단일요법으로서 또는 병용요법의 부분으로서, 더 길고/길거나 더 빈번한 투약량 및/또는 더 긴 기간 동안에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 혈액 악성 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액 악성 종양의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 헤지호그(Hh) 신호전달 경로 저해제를 혈액학적 악성 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액학적 악성 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 DLBCL(본 명세서에 참조에 의해 원용되는 온라인 상에서 7월 17일자로 공개된 문헌[Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012)])이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 레날리도마이드(Revlimid®)와 병용하여 보르테조밉(Velcade®), 및 덱사메타손(Decadron®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 클로람부실(Leukeran®), 사이클로포스파마이드(Cytoxan®, Neosar®), 플루다라빈 (Fludara®), 클라드리빈(Leustatin®), 리툭시맙(Rituxan®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제 및 SYK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 도네페질 (Aricept®), 리바스티그민(Excelon®), 갈란타민(Razadyne®), 타크린(Cognex®) 및 메만틴(Namenda®)으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제 및 SYK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 기관 이식 거부 또는 이식편대 숙주 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 기관 이식 거부 또는 이식편대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 BTK 저해제를 질환을 치료하거나 중증도를 줄이는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하거나 중증도 줄이는 방법을 제공하되, 질환은 염증성 장질환, 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 혈관염, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 청소년 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토병, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경 보렐리아증, 길랑-바레 증후군, 급성 확장성 뇌척수염, 애디슨병, 안간대-간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 위염, 악성 빈혈, 셀리악병, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전두 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경장애, 막성 사구체병증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창, 신경근육긴장증, 경피증, 외음부통, 과각화성 질환, 이식 기관 또는 조직의 거부, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS, HIV로도 알려짐), 1형 당뇨병, 이식편대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들어, 식물 화분에 대한 알레르기, 라텍스, 약물, 식품, 곤충독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 벌레, 또는 바퀴벌레 악부), I형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안건염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노호-쉰라인 자반증, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유선염, 뇌수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 궤양성 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종(형질세포 골수종으로도 알려짐), 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종양 육아종증, 유방암, 전립선암, 또는 비만세포의 암(예를 들어, 비만세포종, 비만세포 백혈병, 비만세포 육종, 전신 비만세포증), 뼈암, 결장직장암, 췌장암, 류마티스 관절염, 혈청음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 증후군을 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 뼈암, 뼈 전이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 뼈 및 관절의 질환, 혈전색전성 장애(예를 들어, 심근경색, 협심증, 혈관형성술 후 재교합, 혈관형성술 후 재협착증, 대동맥 우회 후 재교합, 대동맥우회 후 재협착증, 뇌졸중, 일시적 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전, 심부정맥 혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌 질환, 조직 이식 거부, 이식 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 자가면역성 다선성 질환(자가면역 다선성 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소증 상태, 굿파스처 증후군, 죽상경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 청소년 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토병, 아토피 피부염, 퇴행성 관절염, 백반증, 자가면역 뇌하수체기능저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상식육종, 급성 염증 반응(예컨대, 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브스병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 PI3K 저해제를 질환 치료 또는 질환 중증도 경감을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하거나 질환 중증도를 경감시키는 방법을 제공하되, 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 장애, 기관 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 병태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간질환, T 세포 활성화를 수반하는 병원성 면역 병태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 PI3K 저해제를 질환 치료 또는 질환 중증도 경감이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하거나, 질환의 중증도를 경감하는 방법을 제공하되, 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장(예를 들어, 신장 세포 암종(RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경관, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종 또는 고형 종양, 육종, 교모세포종, 신경아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히, 결장 암종 또는 결장직장 선암종 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 상피조직 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피모양암종, 거대 세포 암종, 비소세포 폐암종, 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨병으로도 알려짐)을 포함), 유방암종, 소포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 또는 백혈병으로부터 선택되고, 질환은 코오덴 증후군, 레르미트 뒤클로 질환 및 바나얀-조나 증후군 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환, 어떤 유형 또는 발생이든 내인성(비-알레르기성) 천식과 외인성(알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유발 천식, 직업 천식 및 박테리아 감염 후 유발된 천식을 포함하는 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어, 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란, 폐기종뿐만 아니라 다른 약물 요법의 결과로서 생기는 기도 과다활성의 악화, 특히, 다른 흡입 약물 요법, 급성, 아라킨산, 카타르성, 크룹성(croupus), 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 유형 또는 발생의 기관지염, 어떤 유형 또는 발생이든, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모 탈락증, 철폐증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함하는 진폐증(만성이든 급성이든 기도 폐색을 빈번하게 수반하고, 반복된 분진 흡입에 의해 야기되는 염증성의, 통상적인 직업 관련, 폐 질환), 로플러 증후군, 호산구증가증, 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 체내 침입(열대 호산구증을 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염(척-스트라우스 증후군을 포함), 호산구성 육아종 및 약물-반응으로 인해 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민증 맥관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 천포창, 단순 수포성 표피박리증, 결막염, 건성각결막염, 및 봄철 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어, 알레르기 비염, 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어, 자가면역 혈액학적 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 치조골막염, 만성 과민증 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 포도막염(전방 및 후방), 건성각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염(신증후군, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세변화 신장병증을 포함하는 신증후군을 수반 및 수반하지 않음), 재협착증, 심장비대, 죽상경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 헌팅턴병 및 뇌경색, 및 외상성 손상에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 글루탐산염 신경독성 및 저산소증을 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 암 또는 증식성 장애를 치료하거나 중증도를 경감하는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 투여의 용이함 및 투약량의 균일함을 위해 투약 단위 형태로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 투약 단위 형태는 치료될 환자에게 적절한 물리적으로 별개인 단위 제제를 지칭한다. 그러나, 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료 중인 병태, 장애 또는 질환 및 이의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성 및/또는 특성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및/또는 배설속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 잘 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간이다.
약제학적으로 허용 가능한 조성물은 치료 중인 감염 중증도에 따라서 인간 및 기타 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점작에 의함), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏ 및 일부 실시형태에서, 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 대상체 체중의 투약량으로 1일에 1회 이상 경구 또는 비경구로 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여에 대한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투약 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액으로서 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 미국 약전 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 본 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사 가능한 제제에서 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따르며, 결국, 결정 크기 및 결정질 형태에 따를 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드에서 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라서, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀션에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 일부 실시형태에서 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되며 활성 화합물을 방출하는 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 잘 공지되어 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 껍질을 갖는 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태가 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 함입하는 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급한 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐 형태일 수 있다. 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 잘 공지되어 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 껍질을 갖는 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태가 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성 희석제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 보통의 실행과 같이, 비활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 함입하는 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요하다면 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 안과용 제형, 점이액 또는 점안액이다. 추가적으로, 본 개시내용은 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 상정한다. 이러한 투약 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부에 걸쳐 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 기질 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 생물학적 샘플을 본 개시내용의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 신체의 유체 또는 이들의 추출물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
치료될 특정 병태 또는 질환에 따라서, 해당 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 추가적인 치료제는 또한 본 개시내용의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 추가적인 치료제는 "치료 중인 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
특히, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 병용 요법에서 사용될 수 있으며, 즉, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 특히 다양한 암의 치료를 위해 1종 이상의 다른 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 병용하여 유리하게 되도록 사용될 수 있다. 병용 요법에서 사용하기 위한 요법(치료 또는 절차)의 특정 조합은 목적하는 다른 치료 및/또는 절차 및 달성될 목적하는 치료적 효고의 양립 가능성을 고려할 것이다. 또한 사용되는 요법은 동일한 장애에 대한 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들어, 제공되는 화합물은 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있음), 또는 이들이 상이한 효과(예를 들어, 임의의 유해 효과의 제어)를 달성할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 화학치료제 또는 항증식 화합물이다. 예시적인 화학요법제는 알킬화제, 나이트로소유레아 제제, 항대사물질, 항종양 항생제, 식물로부터 유래된 알칼로이드, 토포아이소머라제 저해제, 호르몬 요법 의학, 호르몬 길항제, 방향화효소 저해제, P-당단백질 저해제, 백금 착물 유도체, 기타 면역치료 약물 및 기타 항암제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 제공된 기술은 암 치료 아쥬반트, 혈소판 감소증 의약, 항구토제 약물 및 환자의 QOL 회복을 위한 암 통증 의약이거나 이들과의 혼합물로서 제조되는 백혈구증가증(호중구) 의약과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 시약은 항체이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 면역조절제이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 면역 세포 상의 신호 전달 분자 상의 세포 표면 신호전달 분자를 표적화한다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 면역 세포 상의 세포 표면 신호전달 분자를 표적화하되, 제제는 공동 저해 경로를 차단하는 길항제이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 관문 차단제이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 면역 세포에 의해 발현되는 세포 표면 신호전달 단백질을 표적화하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIGIT, BTLA, TIM-3, LAG3, B7-H3 및 B7-H4로부터 선택된 단백질을 표적화하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL328OA 등)이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙)이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 TIGIT 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 BTLA 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 Tim-3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 LAG3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 B7-H3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 B7-H4 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 면역 세포 상의 세포 표면 신호전달 분자를 표적화하되, 제제는 공자극 경로와 맞물리는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 이러한 면역조절제는 공자극 수용체를 표적화하는 항체이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 T 세포 공자극 수용체를 활성화한다. 일부 실시형태에서, 항체는 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 구성원을 표적화한다. 일부 실시형태에서, 항체는 CD137(4-1BB), CD357(GITR, TNFRS18, AITR), CD134 (OX40) 및 CD 40(TNFRSF5)으로부터 선택된 단백질을 표적화한다. 일부 실시형태에서, 항체는 항-CD137 항체(예를 들어, 우렐루맙)이다. 일부 실시형태에서, 항체는 항-CD357 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 항-CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 항-CD134 항체이다. 추가적인 예시적 T 세포 공자극 및 공동저해 수용체는 문헌[Chen L, Flies DB., Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13(4), 227-42, 및 Yao S, et al., Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12(2), 136-40]에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 이러한 자극 수용체를 활성화하거나, 이러한 저해 수용체를 차단하는 항체이다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 종양-특이적 면역 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 종양-특이적 T 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 종양-침윤성 림프구(TIL)이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 알려진 항-종양 T 세포 수용체(TCR)를 이소성으로 발현시키는 T 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 면역강화 물질을 포함한다. 제공된 화합물, 조성물 및/또는 방법과 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 면역강화 물질은 다양한 사이토카인 및 종양 항원을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 면역 반응을 자극하는 사이토카인은, 예를 들어, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, 인터페론-α, β, γ, IL-1, IL-2, IL-3 및 IL-12 등을 포함한다. 당업계에 널리 알려져 있고 본 명세서에 기재된, 저해 수용체를 차단하고/하거나 자극 수용체를 활성화시키는 항체, 예를 들어, 이하로 제한되는 것은 아니지만, B7 리간드 유도체, 항-CD3 항체, 항-CD28 항체 및 항-CTLA-4 항체가 또한 면역 반응을 개선시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 면역 조절을 위한 소분자이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 항-종양 면역 활성을 매개하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 면역 조절에 직접 관련된 효소를 표적화하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO) 저해제이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IDO1 저해제, 예를 들어, F001287, 인독시모드, NLG-919 및 INCB024360이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 트립토판-2,3 다이옥시게나제(TDO) 저해제이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IDO/TDO 이중 저해제이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IDO-선택적 저해제이다. 일부 실시형태에서, 일부 다른 실시형태에서, 치료제는 TDO-선택적 저해제이다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 IDO 저해제 및 제1 작제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 IDO 저해제, 제1 작제물 및 제2 작제물을 포함한다. 제1 작제물 및/또는 제2 작제물에 대한 면역 반응은 IDO 저해제의 투여에 의해 유의미하게 향상될 수 있다는 것이 인식된다.
일부 실시형태에서, 본 출원의 화합물, 조성물 및 방법과 조합하여 사용될 수 있는 의학적 절차는 수술, 방사선요법(몇 가지 예를 들면, 감마-방사선, 중성자빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사능 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 변형제(몇 가지 예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 열 치료법, 냉동요법, 및 입양 T-세포 전달(예를 들어, TIL 요법, 유전자이식 TCR, CAR T-세포 요법, NK 세포 요법 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 의학적 절차는 수술이다. 일부 실시형태에서, 의학적 절차는 방사선요법이다.
일부 실시형태에서, 제공된 기술은 제공된 제제(예를 들어, CD38에 결합할 수 있는 모이어티를 포함하는 것) 및 세포 집단(예를 들어, 세포-기반 요법의 세포)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 제공된 제제 및 효과기 세포 집단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 집단은 조작된 세포 집단이고, 예를 들어, 전형적으로 조작, 활성화, 풍부화 및/또는 확장 등이 된다. 일부 실시형태에서, 세포 집단은 제조된 세포 집단이다. 일부 실시형태에서, 세포 집단은 특정 유형의 목적하는 세포가 풍부하다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 NKT 세포이다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 단핵구이다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 대식세포이다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 CAR T 세포이다. 일부 실시형태에서, 효과기 세포는 NK 세포, 예를 들어, 사이토카인-유도 기억 유사 NK 세포, CAR-NK 세포, 특정 단백질(예를 들어, 수용체)을 발현시키거나 발현시키지 않는 조작된 NK 세포이고, 다양한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 유용한 면역 세포, 예컨대, NK 세포는 다양한 공급원으로부터 유래되고/되거나 수많은 경로에서 조작될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, NK 세포는 기억 유사 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 사이토카인-유도 기억 유사 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 줄기 세포로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 iPSC 계통으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 클론 마스터 iPSC 계통으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 특정 수용체, 예를 들어, 고친화도, 선택적으로 비절단성 CD16 수용체를 발현시키도록 조작된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 조작되고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, NK 세포는 항-CD19 CAR을 발현시키도록 조작될 수 있다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 CAR-NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 사이토카인 수용체를 발현시키도록 조작된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 사이토카인 지지체의 공동 투여를 필요로 하는 일 없이 지속성 및 확장 능력을 향상시키는 IL-15 수용체 융합을 포함한다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 특정 세포 단백질, 예를 들어, 특정 세포 표면 단백질의 발현을 방지하도록 조작된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 CD38의 발현을 방지하도록 조작된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 태반으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 공여자 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 반일치(haploidentical) 공여자 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 미스매칭 공여자 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 관련 공여자 NK 세포, 예를 들어, 미스매칭된 관련 공여자 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 비관련 공여자 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 대상체, 예를 들어, 환자로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 선천적 세포 관여자, 예를 들어, 선천적 세포(예를 들어, NK 세포 및 대식세포)에 결합하는 한편 특정 종양 세포에 동시에 결합하는 선천적 세포 관여자를 포함한다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 제대혈 줄기 및 조상 세포로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 신호전달 경로, 예를 들어, Notch 신호전달 경로의 조절로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 나노입자는 NK 세포 성장을 개선시키고/시키거나 지속하는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 NK 세포는 생체외에서 생성된다. 일부 실시형태에서, NK 세포는 동결보존되고, 기성품 세포 요법으로서 다회 용량으로 저장될 수 있다. 특정 이러한 기술의 예는 Fate Therapeutics, NantKwest Inc., Celularity, Inc., GC Pharma, Sorrento Therapeutics, Inc., Affimed GmbH / MD Anderson Cancer Center, Gamida Cell Ltd., Nohla Therapeutics, Kiadis Pharma N.V. 등에 의해 이용되는 것을 포함한다. 당업자는 이들이 선택적으로 이용할 수 있는, 특정 이러한 기술에서 이용되는 특정 항원으로 향하는 항체 및/또는 CAR이 본 명세서에 기재되는 바와 같은 ARM을 포함하는 제공된 기술에 필요하지 않을 수도 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제, 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 선택적 면역글로불린(예를 들어, IgG(예를 들어, 정맥내 면역글로불린)는 대상체가 제공된 제제 및 세포에 노출될 수 있도록 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제 및 세포(예를 들어, 효과기 세포)는 동시에, 즉, 단일 조성물(예를 들어, 제공된 제제, 세포(예를 들어, 효과기 세포), 및 선택적으로 면역글로불린을 포함하는 조성물)로 또는 개별적으로 투여되고; 일부 실시형태에서, 제공된 제제는 사전에 또는 후속적으로 세포(예를 들어, 효과기 세포)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다양한 병태, 장애 또는 질환을 앓고 있거나 또는 제공된 제제 및 세포에 영향을 받는 대상체에 제공된 제제 및 세포를 투여하는 단계를 포함하는 다양한 병태, 장애 또는 질환, 예를 들어, 다양한 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 세포(예를 들어, 효과기 세포)는 제공된 제제(예를 들어, ARM 제제)와 함께 저장된다(예를 들어, 동결보존된다). 일부 실시형태에서, 이들은 해동되고, 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 세포(예를 들어, 효과기 세포)는 1회 이상의 용량 다음에 제공된 제제(예를 들어, ARM 제제)의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 제공된 제제의 용량은 단일 전신 용량이다. 일부 실시형태에서, 세포(예를 들어, 효과기 세포)는 제공된 제제(예를 들어, ARM 제제)의 다회 용량 다음에, 일부 예에서 단일 전신 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 제제(예를 들어, ARM 제제)의 투여(예를 들어, 전신 투여, 일부 예에서, 단일 전신 투여)는 1회 이상, 일부 예에서, 다회 용량의 세포(예를 들어, 효과기 세포)가 이어진다. 일부 실시형태에서, 제제(예를 들어, ARM 제제)의 투여(예를 들어, 전신 투여, 일부 예에서, 단일 전신 투여)는 1회 이상, 일부 예에서, 다회 용량의 세포(예를 들어, 효과기 세포)가 이어지며, 이들 각각은 독립적으로 세포(예를 들어, 효과기 세포) 또는 세포 및 제공된 제제(예를 들어, ARM 제제)를 갖되, 세포 및 제공된 제제는 조합된 조성물로서 또는 개별 조성물로서 투여될 수 있다.
특히, 제공된 이러한 기술은 향상된 효능 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다.
항증식 화합물은 방향화효소 저해제; 항에스트로겐; 토포아이소머라제 I 저해제; 토포아이소머라제 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 탈아세틸라제 저해제; 세포 분화 과정을 유발하는 화합물; 사이클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물제 대사길항제; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가적인 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 저해제; 기질 메탈로프로테이나제 저해제; 골다공증약; 생물학적 반응 변형제; 항증식 항체; 헤파라나제 저해제; Ras 종양발생 아이소폼의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에서 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; Hsp90 저해제, 예컨대, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-다이메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), Conforma Therapeutics로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로마이드(Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 저해제, 예컨대, GlaxoSmithKline으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 CombinatoRx로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 저해제, 예컨대, Array BioPharma로부터의 ARRY142886, AstraZeneca로부터의 AZD6244, Pfizer로부터의 PD181461 및 류코보린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "방향화효소 저해제"는 에스트로겐 생성, 예를 들어, 각각 기질 안드로스텐다이온 및 테스토스테론의 에스트로겐 및 에스트라다이올로의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히, 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™ 하에 판매된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™ 하에 판매된다. 파드로졸은 상표명 Afema™ 하에 판매된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™ 하에 판매된다. 레트로졸은 상표명 Femara™ 또는 Femar™ 하에 판매된다. 아미노글루테티마이드는 상표명 Orimeten™ 하에 판매된다. 방향화효소 저해제인 화학치료제를 포함하는 본 개시내용의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예컨대, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™ 하에 판매된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™ 하에 판매된다. 풀베스트란드는 상표명 Faslodex™ 하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학치료제를 포함하는 본 개시내용의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예컨대, 유방 종양의 치료에서 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, 항-안드로겐은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있고, 비칼루타마이드(Casodex™)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 생물학적 효과를 저해할 수 있는 물질이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™ 하에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 토포아이소머라제 I 저해제는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄토테시안 및 이의 유사체, 9-나이트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어, 판매되는 형태, 예를 들어, 상표명 Camptosar™로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™ 하에 판매될 수 있다.
일부 실시형태에서, 토포아이소머라제 II 저해제는 안트라사이클린, 예컨대, 독소루비신(리포좀 제형, 예컨대, Caelyx™를 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에토포사이드는 상표명 Etopophos™ 하에 판매될 수 있다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-브리스톨 하에 판매되고, 독소루비신은 상표명 Acriblastin ™ 또는 Adriamycin™ 하에 판매된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™ 하에 판매된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™ 하에 판매된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron 하에 판매된다.
일부 실시형태에서, 미세소관 활성제는 탁산, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코더몰라이드; 콜히친 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세관 중합 저해제이다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™ 하에 판매된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™ 하에 판매된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™ 하에 판매된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™ 하에 판매된다.
일부 실시형태에서, 알킬화제는 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 또는 나이트로소유레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로포스파마이드는 상표명 Cyclostin™ 하에 판매된다. 이포스파마이드는 상표명 Holoxan™ 하에 판매된다.
일부 실시형태에서, 히스톤 탈아세틸라제 저해제 또는 HDAC 저해제는 히스톤 탈아세틸라제를 저해하고 항증식 활성을 갖는 화합물이다. 이는 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 항신생물제 대사길항제는 5-플루오로유라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 데메틸화 화합물, 예컨대, 5-아자사이티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트 및 엽산 길항제, 예컨대, 페메트렉세드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™ 하에 판매된다. 겜시타빈은 상표명 Gemzar™ 하에 판매된다.
일부 실시형태에서, 플라틴 화합물은 카보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카보플라틴은, 예를 들어, 이것이 판매되는 형태, 예를 들어, 상표 Carboplat™ 하에 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어, 이것이 판매되는 형태, 예를 들어, 상표 Eloxatin™ 하에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성; 또는 추가적인 항-혈관형성 화합물은 단백질 타이로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제, 예컨대, a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR) 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, PDGFR 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히, PDGF 수용체, 예컨대, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111을 저해하는 화합물; b) 섬유아세포 성장인자-수용체(FGFR) 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장인자 수용체 I(IGF-IR) 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, IGF-IR 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히, IGF-I 수용체, 또는 IGF-I 수용체의 세포외 도메인을 표적화하는 항체 또는 이의 성장 인자의 키나제 활성을 저해하는 화합물; d) Trk 수용체 타이로신 키나제 패밀리, 또는 에프린 B4 저해제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; e) AxI 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; f) Ret 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, 이마티닙; h) PDGFR 패밀리의 부분인 C-kit 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, c-Kit 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히, c-Kit 수용체를 저해하는 화합물, 예컨대, 이마티닙; i) c-Abl 패밀리, 이들의 유전자-융합 산물(예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대, 이마티닙 또는 닐로티닙(AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis로부터의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존적 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, 미도스타우린; 추가적인 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골(safingol), BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신(Perifosine); llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 아이소키놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697(P13K 저해제) 또는 AT7519(CDK 저해제)를 포함함; k) 단백질-타이로신 키나제 저해제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대 단백질-타이로신 키나제 저해제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 이마티닙 메실레이트(Gleevec™) 또는 티르포스틴(tyrphostin), 예컨대, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상 이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5- 다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스터; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함함; l) 수용체 타이로신 키나제 의 표피 성장 인자 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물(동형- 또는 이형이량체로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체, 예컨대, 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 EGF 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 구성원, 예컨대, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체임; 트라스투주맙(Herceptin™), 세툭시맙(Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 c-Met 수용체, 또는 항체의 키나제 활성을 저해하는 화합물, n) PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩솔리티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십(buparlisib), 피크트레리십(pictrelisib), PF-4691502, BYL-719, 닥토리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, PI3 키나제(PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 및 q) 사이클로파민, 비스모데집(vismodegib), 이트라코나졸, 에리스모데깁 및 IPI-926(사리데깁(saridegib))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 헤지호그 단백질(Hh) 또는 평활화(smoothened) 수용체(SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, PI3K 저해제는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101 및 p87을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리에서 하나 이상의 효소에 대해 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. PI3K 저해제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 피크트렐리십(pictrelisib), PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십(idelalisib)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, BTK 저해제는 AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 브루톤 타이로신 키나제(BTK)에 대해 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, SYK 저해제는 PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 및 포스타마티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 비장 타이로신 키나제(SYK)에 대해 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
BTK 저해 화합물의 추가적인 예, 및 본 개시내용의 화합물과 조합되는 이러한 화합물에 의해 치료 가능한 병태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 찾을 수 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
SYK 저해 화합물의 추가적인 예, 및 본 개시내용의 화합물과 조합되는 이러한 화합물에 의해 치료 가능한 병태는 WO2003063794, WO2005007623 및 WO2006078846에서 찾을 수 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
PI3K 저해 화합물의 추가적인 예, 및 본 개시내용의 화합물과 조합되는 이러한 화합물에 의해 치료 가능한 병태는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 및 WO2007044729에서 찾을 수 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
JAK 저해 화합물의 추가적인 예, 및 본 개시내용의 화합물과 조합되는 이러한 화합물에 의해 치료 가능한 병태는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 및 WO2007070514에서 찾을 수 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
추가적인 항-혈관형성 화합물은 이들의 활성에 대해 다른 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 저해와 관련없는 화합물, 예를 들어, 탈리도마이드(Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하는 데 유용한 프로테아좀 저해제의 예는 보르테조밉, 다이설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), 살리노스포라마이드 A, 카필조밉, ONX-0912, CEP-18770 및 MLN9708을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은, 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 저해제, 예컨대, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α- γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트라이엔올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대, 셀렉콕십(Celebrex™), 로페콕십(Vioxx™), 에토리콕십, 발데콕십 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예컨대, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕십을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 골다공증약은 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™ 하에 판매된다. 클로드론산은 상표명 Bonefos™ 하에 판매된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™ 하에 판매된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™ 하에 판매된다. 알렌드론산은 상표명 Fosamax™ 하에 판매된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™ 하에 판매된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™ 하에 판매된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™ 하에 판매된다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 라파마이신(mTOR)의 포유류 표적을 저해하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예컨대, 시롤리무스(Rapamune®), 에베롤리무스(Certican™), CCI-779 및 ABT578이다.
일부 실시형태에서, 헤파라나제 저해제는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물이다. 이들은 PI-88을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 생물학적 반응 변형제는 림포카인 또는 인터페론이다.
일부 실시형태에서, Ras 종양발생 아이소폼의 저해제, 예컨대, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양 발생 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 예를 들어, "파르네실 트랜스퍼라제 저해제", 예컨대, L-744832, DK8G557 또는 R115777(Zarnestra™)이다. 일부 실시형태에서, 텔로머라제 저해제는 텔로머라제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물이다. 텔로머라제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 저해하는 화합물, 예컨대 텔로메스타틴(telomestatin)이다.
일부 실시형태에서, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제는 메티오닌 아미노펩티다제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물이다. 메티오닌 아미노펩티다제 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 벤가마이드 또는 이의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 프로테아좀 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물이다. 프로제아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 보르테조밉(Velcade™) 및 MLN 341을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 기질 메탈로프로테이나제 저해제 또는 ("MMP" 저해제)는 콜라겐 펩타이드 모방체 및 비펩타이드 모방체 저해제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어, 하이드록사메이트 펩타이드 모방체 저해제 바티마스타트 및 이의 경구로 생체 이용 가능한 유사체 마리마스타트(BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈액학적 악성종양의 치료에서 사용되는 화합물은 FMS-유사 타이로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물인 FMS-유사 타이로신 키나제 저해제; 인터페론, 1-β-D-아라비노퓨란실사이토신(ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물인 ALK 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
FMS-유사 타이로신 키나제 수용체(Flt-3R) 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히, Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
일부 실시형태에서, HSP90 저해제는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대, 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.
일부 실시형태에서, 항증식 항체는 트라스투주맙(Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 얼비툭스, 베바시주맙(Avastin™), 리툭시맙(Rituxan®), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항체는 무손상 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 또는 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타낸다면 항체 단편이다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합하여, 특히, AML 치료를 위해 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라틴 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들어, Ara-C, 즉, 데옥시사이티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스(아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포잔틴, 6-머캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예컨대, 뷰티르산나트륨 및 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로서 알려진 효소의 활성을 저해한다. 구체적 HDAC 저해제는 MS275, SAHA, FK228(앞에서 FR901228), 트리코스타틴 A 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]- 아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로페나마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2- 프로페나마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히, 락테이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 미국 특허 제6,552,065호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체, 예컨대, 옥트레오타이드 및 SOM230을 표적화, 치료 또는 저해하는 화합물이다. 일부 실시형태에서, 종양 세포 손상 접근은 이온화 방사선과 같은 접근이다. 일부 실시형태에서, 이온화 방사선은 전자기선(예컨대, X-선 및 감마선) 또는 입자(예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 생기는 이온화 방사선이다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되지만, 이것으로 제한되지 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275(1993)] 참조.
또한 EDG 결합제 및 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제가 포함된다. 일부 실시형태에서, EDG 결합제는 림프구 재순환, 예컨대, FTY720을 조절하는 면역억제제 부류이다. 일부 실시형태에서, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제는 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노사이드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로유라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린(특히, ALL에 대해 ara-C와 조합) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오사이드 유사체이다. 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제는 특히 하이드록시유레아 또는 2-하이드록시-1H-아이소인돌-1,3-다이온 유도체이다.
또한 특히 VEGF의 해당 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예컨대, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아마이드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 앱타머, 예컨대, Macugon; FLT-4 저해제, FLT-3 저해제, VEGFR-2 IgGI 항체, 앤지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(Avastin™)이 포함된다.
광역동 치료는, 일부 실시형태에서 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로서 알려진 특정 화학물질을 사용하는 요법이다. 광역동 치료의 예는 화합물, 예컨대, Visudyne™ 및 포르피머 나트륨에 의한 치료를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈관억제 스테로이드는 혈관형성, 예를 들어, 아네코타브(anecortave), 트라이암시놀론, 하이드로코티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코티코스테론, 데스옥시코티코스테론, 테스토스테론, 에스토론 및 덱사메타손을 차단 또는 저해하는 화합물이다.
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물이다.
다른 화학치료적 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변형제, 예를 들어, 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 갖는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 또한 특히 폐색성 또는 염증 기도 질환, 예컨대, 본 명세서에서 이하에 언급되는 것의 치료에서 다른 약물 물질, 예컨대, 항-염증, 기관지확장제 또는 항히스타민 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료 화합물로서, 예를 들어, 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 정량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나 또는 다른 약물 물질과 별개로, 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에서 이후에 기재되는 바와 같은 제공되는 화합물과 항-염증, 기관지확장제, 항히스타민 또는 항-기침성 약물 물질의 조합물을 제공하며, 상기 제공되는 화합물 및 상기 약물 물질은 동일 또는 상이한 약제학적 조성물이다.
적합한 항-염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대, 부데소나이드, 베클라메타손 다이프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 퓨로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예컨대, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예컨대, 몬테루카스트 및 자필루카스트; PDE4 저해제, 예컨대, 실로밀라스트(Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Byk Gulden),V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), 아로필린(Arofylline)(Almirall Prodesfarma), PD189659 /PD168787(Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), VM554/UM565(Vernalis), T-440(Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예컨대, 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포모테롤 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226(Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세트리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 퓨마르산염, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 다이펜하이라민 및 펙소페난딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
항-염증 약물과 화합물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히, CCR-5 길항제, 예컨대, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예컨대, N-[[4-[[[6,7-다이하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카본일]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-다이메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드(TAK-770)와의 조합물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실제 편집으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어, Patents International(예를 들어, IMS World Publications)로부터 취할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 알려진 치료 과정은, 예를 들어, 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양 치료를 위해 사용된다.
본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 병용하여 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 고정된 조합물의 형태를 취하고, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료적 화합물의 투여는 시차를 두거나, 독립적으로 고정된 조합물 및 하나 이상의 다른 치료 화합물과 서로 독립적으로 또는 조합된 투여로 주어진다. 본 개시내용의 화합물은 또한 또는 추가로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광요법, 수술적 개입 또는 이들의 조합과 병용하여 특히 종양 요법에 대해 투여될 수 있다. 장기간 요법은 상기 기재한 바와 같이 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법과 같이 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는, 예를 들어, 위험에 있는 환자에서의 종양 퇴행 후 환자의 상태 또는 심지어 화학적 예방 요법을 유지하기 위한 요법이다.
일부 실시형태에서, 조성물은, 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중/일의 투약량의 화합물이 투여되도록 제형화된다.
일부 실시형태에서, 추가적인 치료제를 포함하는 조성물에서, 추가적인 치료제 및 본 개시내용의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제의 양은 해당 치료제만을 이용하는 단일요법에서 필요한 것보다 적다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000㎍/㎏ 체중/일의 투약량의 추가적인 치료제가 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식 가능한 의학 장치, 예컨대, 인공기관, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들어, 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치를 이용하는 환자는 혈병 형성 또는 혈소판 활성화의 위험을 각오해야 한다. 이들 원치않는 효과는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물로 장치를 미리 코팅함으로써 방지되거나 완화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물로 코팅된 이식 가능한 장치는 본 개시내용의 다른 실시형태이다.
특히, 본 개시내용은 다음의 실시형태를 제공한다:
1. 제제로서,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하되,
상기 표적 결합 모이어티는 CD38에 특이적으로 결합하는, 제제.
2. 실시형태 1에 있어서, 상기 제제는 하기 화학식 I의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 제제:
Figure pct00473
식 중:
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
각각의 ABT는 독립적으로 항체 결합 모이어티이며;
L은 ABT를 TBT와 연결하는 링커 모이어티이고; 그리고
각각의 TBT는 독립적으로 표적 결합 모이어티이다.
3. 실시형태 1에 있어서, 상기 제제는 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 제제:
Figure pct00474
식 중:
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
각각의 ABT는 독립적으로 항체 결합 모이어티이며;
L은 ABT를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
y는 5 내지 20이며;
LT는 각각 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 2개의 잔기를 연결하는 링커 모이어티이고, 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C6 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
t는 0 내지 50이며;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C50 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C50 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께 개재 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
4. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, a는 1인, 제제.
5. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, b는 1인, 제제.
6. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티는 (Xaa)y이거나, 이를 포함하되, 각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고, y는 5 내지 20인, 제제.
7. 제제로서,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
선택적으로 링커 모이어티
를 포함하되,
상기 표적 결합 모이어티는 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는, 제제:
Figure pct00475
,
식 중:
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
y는 5 내지 20이며;
LT는 각각 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 2개의 잔기를 연결하는 링커 모이어티이고, 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C6 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
t는 0 내지 50이며;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C50 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C50 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께 개재 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
8. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있는, 제제.
9. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 Fc 영역에 결합할 수 있는, 제제.
10. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된
Figure pct00476
이거나, 이를 포함하는, 제제.
11. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00477
이거나, 이를 포함하는, 제제.
12. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된
Figure pct00478
이거나, 이를 포함하는, 제제.
13. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00479
이거나, 이를 포함하는, 제제.
14. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된
Figure pct00480
이거나, 이를 포함하는, 제제.
15. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00481
이거나, 이를 포함하는, 제제.
16. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된
Figure pct00482
이거나, 이를 포함하는, 제제.
17. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00483
이거나, 이를 포함하는, 제제.
18. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 하나 이상의 아미노산 잔기이거나, 이를 포함하는, 제제.
19. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 펩타이드 모이어티이거나, 이를 포함하는, 제제.
20. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 Rc-(Xaa)z- 또는
Figure pct00484
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
21. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00485
이거나, 이를 포함하는, 제제.
22. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00486
이거나, 이를 포함하는, 제제.
23. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00487
이거나, 이를 포함하는, 제제.
24. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
Figure pct00488
이거나, 이를 포함하는, 제제.
25. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 Rc-(Xaa)z- 또는
Figure pct00489
의 구조식, 또는 이의 염 형태를 갖는, 제제.
26. 실시형태 1 내지 9 및 실시형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 DCAWHLGELVWCT의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖되, 2개의 C 잔기는 -S-S-에 의해 연결된, 제제.
27. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식을 포함하는, 제제:
-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y'-XaaT3-XaaT4-XaaT5-
식 중,
y'는 0 내지 8이고;
XaaT1은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT2는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT3은 측쇄가 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT4는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고; 그리고
XaaT5는 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이다.
28. 실시형태 27에 있어서, y'는 4인, 제제.
29. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 측쇄가 선택적으로 치환된 C2-C8 알킬인 잔기인, 제제.
30. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 측쇄가 비치환된 선형 C2-C8 알킬인 잔기인, 제제.
31. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 측쇄가 비치환된 선형 C2-C8 알킬인 잔기인, 제제.
32. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 측쇄가 n-펜틸인 잔기인, 제제.
33. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 Ahp, Y, W, S, K 또는 K(MePEG4c)의 잔기인, 제제.
34. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 Ahp의 잔기인, 제제.
35. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 Y의 잔기인, 제제.
36. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 W의 잔기인, 제제.
37. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 S의 잔기인, 제제.
38. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 K의 잔기인, 제제.
39. 실시형태 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, XaaT1은 K(MePEG4c)의 잔기인, 제제.
40. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 측쇄가 -CH2-R인 잔기이되, R은 선택적으로 치환된 페닐인, 제제.
41. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 측쇄가 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 잔기인, 제제.
42. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 Y, W, Ahp, Bph, L 또는 A의 잔기인, 제제.
43. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 Y의 잔기인, 제제.
44. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 W의 잔기인, 제제.
45. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 Ahp의 잔기인, 제제.
46. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 Bph의 잔기인, 제제.
47. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 L의 잔기인, 제제.
48. 실시형태 27 내지 38 중 어느 하나에 있어서, XaaT2는 A의 잔기인, 제제.
49. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 L, Ahp, V, T, Hse 또는 MetO2의 잔기인, 제제.
50. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 L의 잔기인, 제제.
51. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 Ahp의 잔기인, 제제.
52. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 V의 잔기인, 제제.
53. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 T의 잔기인, 제제.
54. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 Hse의 잔기인, 제제.
55. 실시형태 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, XaaT3은 MetO2의 잔기인, 제제.
56. 실시형태 27 내지 55 중 어느 하나에 있어서, XaaT4는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하는 잔기인, 제제.
57. 실시형태 27 내지 55 중 어느 하나에 있어서, XaaT4는 측쇄가 -CH2-R인 잔기이되, R은 선택적으로 치환된 페닐인, 제제.
58. 실시형태 27 내지 55 중 어느 하나에 있어서, XaaT4는 측쇄가 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족을 포함하는 잔기인, 제제.
59. 실시형태 27 내지 55 중 어느 하나에 있어서, XaaT4는 Bph, V 또는 Ahp의 잔기인, 제제.
60. 실시형태 27 내지 55 중 어느 하나에 있어서, XaaT4는 Bph의 잔기인, 제제.
61. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 측쇄가 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬인 잔기인, 제제.
62. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 측쇄가 선택적으로 치환된 C2-C6 선형 알킬인 잔기인, 제제.
63. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 측쇄가 n-펜틸인 잔기인, 제제.
64. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5은 Ahp, Bph, Ado, Ano, PhNle 또는 PhNva의 잔기인, 제제.
65. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 Ahp의 잔기인, 제제.
66. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 Bph의 잔기인, 제제.
67. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 Ado의 잔기인, 제제.
68. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 Ano의 잔기인, 제제.
69. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 PhNle의 잔기인, 제제.
70. 실시형태 27 내지 60 중 어느 하나에 있어서, XaaT5는 PhNva의 잔기인, 제제.
71. 실시형태 27 내지 70 중 어느 하나에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함하는, 제제:
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-
식 중,
a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및 a13 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
(Xaa)a3은 XaaT1이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a4는 XaaT2이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a9는 XaaT3이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a10은 XaaT4이거나, 이를 포함하며; 그리고
(Xaa)a11은 XaaT5이거나, 이를 포함한다.
72. 실시형태 27 내지 71 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1은 A, K 또는 K(MePEG4c)이거나, 이를 포함하는, 제제.
73. 실시형태 27 내지 71 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1에서, a1는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
74. 실시형태 27 내지 71 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1에서, a1는 1이고, Xaa는 K의 잔기인, 제제.
75. 실시형태 27 내지 71 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1에서, a1는 1이고, Xaa는 K(MePEG4c)의 잔기인, 제제.
76. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 R, S, D, Y, A, W, K, 4Py2NH2, Cit, F3G, hCit, K(MePEG4c), RNdMe, RNMe 또는 RNNdMe이거나, 이를 포함하는, 제제.
77. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2에서, a2는 1이고, Xaa는 R, S, D, Y, W, A 또는 S의 잔기인, 제제.
78. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2에서, a2는 1이고, Xaa는 R, S, D, Y, W, A 또는 S의 잔기인, 제제.
79. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 R이거나, 이를 포함하는, 제제.
80. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 S이거나, 이를 포함하는, 제제.
81. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 D이거나, 이를 포함하는, 제제.
82. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 Y이거나, 이를 포함하는, 제제.
83. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
84. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 W이거나, 이를 포함하는, 제제.
85. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 K이거나, 이를 포함하는, 제제.
86. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 4Py2NH2이거나, 이를 포함하는, 제제.
87. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 Cit이거나, 이를 포함하는, 제제.
88. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 F3G이거나, 이를 포함하는, 제제.
89. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 hCit이거나, 이를 포함하는, 제제.
90. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 K(MePEG4c)이거나, 이를 포함하는, 제제.
91. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 RNdMe이거나, 이를 포함하는, 제제.
92. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 RNMe이거나, 이를 포함하는, 제제.
93. 실시형태 27 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2에서, a2는 1이고, Xaa는 RNNdMe의 잔기인, 제제.
94. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5는 H, Y, S, L, A 또는 W6N이거나, 이를 포함하는, 제제.
95. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 H, Y, S, L, A 또는 W의 잔기인, 제제.
96. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 H 또는 Y의 잔기인, 제제.
97. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 H의 잔기인, 제제.
98. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 Y의 잔기인, 제제.
99. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 S의 잔기인, 제제.
100. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 L의 잔기인, 제제.
101. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
102. 실시형태 27 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 W6N의 잔기인, 제제.
103. 실시형태 27 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a6은 D, G, R, Y, H, W, A 또는 Y이거나, 이를 포함하는, 제제.
104. 실시형태 27 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a6에서, a6은 1이고, Xaa는 D, G, R, Y, H, W, A 또는 Y의 잔기인, 제제.
105. 실시형태 27 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a6에서, a6은 1이고, Xaa는 D, G 또는 R의 잔기인, 제제.
106. 실시형태 27 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a6에서, a6은 1이고, Xaa는 D의 잔기인, 제제.
107. 실시형태 27 내지 102 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a6에서, a6은 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
108. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7은 G, D, E, Q, N, R, MetO2, S, Har 또는 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
109. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7은 G, D, E, Q 또는 N이거나, 이를 포함하는, 제제.
110. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 G의 잔기인, 제제.
111. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 D, G 또는 A의 잔기인, 제제.
112. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 D의 잔기인, 제제.
113. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 E의 잔기인, 제제.
114. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 N의 잔기인, 제제.
115. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 Q의 잔기인, 제제.
116. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 MetO2의 잔기인, 제제.
117. 실시형태 27 내지 107 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a7에서, a7은 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
118. 실시형태 27 내지 117 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a8은 V, A, D, G, W, S 또는 T이거나, 이를 포함하는, 제제.
119. 실시형태 27 내지 117 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a8에서, a8은 1이고, Xaa는 V, A, D, G, W, S 또는 T의 잔기인, 제제.
120. 실시형태 27 내지 117 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a8에서, a8은 1이고, Xaa는 V의 잔기인, 제제.
121. 실시형태 27 내지 117 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a8에서, a8은 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
122. 실시형태 27 내지 121 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12은 D, A, S, G 또는 Ahp이거나, 이를 포함하는, 제제.
123. 실시형태 27 내지 121 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12에서, a12는 1이고, Xaa는 D, S, G 또는 Ahp의 잔기인, 제제.
124. 실시형태 27 내지 121 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12에서, a12는 1이고, Xaa는 D의 잔기인, 제제.
125. 실시형태 27 내지 121 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12에서, a12는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
126. 실시형태 27 내지 125 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a13은 C이거나, 이를 포함하는, 제제.
127. 실시형태 27 내지 125 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a13에서, a13은 1이고, Xaa는 C의 잔기인, 제제.
128. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식을 포함하는, 제제:
-XaaT6-(Xaa)y'-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-,
식 중,
y'는 0 내지 8이고;
XaaT6은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT7은 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
XaaT8은 프롤린 또는 이의 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT9는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
XaaT10은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기, 또는 아미노기가 치환된 아미노산이며; 그리고
XaaT11은 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이다.
129. 실시형태 128에 있어서, y'는 1인, 제제.
130. 실시형태 128 내지 129 중 어느 하나에 있어서, XaaT6의 측쇄는 -CH2-R이되, R은 선택적으로 치환된 페닐인, 제제.
131. 실시형태 128 내지 130 중 어느 하나에 있어서, XaaT6은 아미노기가 -N(R)-의 구조식을 갖는 아미노산 잔기이되, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 제제.
132. 실시형태 128 내지 131 중 어느 하나에 있어서, XaaT6은 아미노기가 -N(Me)-의 구조식을 갖는 아미노산 잔기인, 제제.
133. 실시형태 128 내지 129 중 어느 하나에 있어서, XaaT6은 MeF, L 또는 S의 잔기인, 제제.
134. 실시형태 128 내지 129 중 어느 하나에 있어서, XaaT6은 MeF의 잔기인, 제제.
135. 실시형태 128 내지 134 중 어느 하나에 있어서, XaaT7은 L 또는 MeF의 잔기인, 제제.
136. 실시형태 128 내지 134 중 어느 하나에 있어서, XaaT7은 L의 잔기인, 제제.
137. 실시형태 128 내지 136 중 어느 하나에 있어서, XaaT8은 P의 잔기인, 제제.
138. 실시형태 128 내지 137 중 어느 하나에 있어서, XaaT9는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하는 잔기인, 제제.
139. 실시형태 128 내지 138 중 어느 하나에 있어서, XaaT9는 측쇄가 -CH2-R인 잔기이되, R은 선택적으로 치환된 페닐인, 제제.
140. 실시형태 128 내지 137 중 어느 하나에 있어서, XaaT9는 측쇄가 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 잔기인, 제제.
141. 실시형태 128 내지 137 중 어느 하나에 있어서, XaaT9는 Bph, D 또는 S의 잔기인, 제제.
142. 실시형태 128 내지 137 중 어느 하나에 있어서, XaaT9는 Bph의 잔기인, 제제.
143. 실시형태 128 내지 142 중 어느 하나에 있어서, XaaT10은 측쇄가 치환된 C1-C8 지방족인 잔기인, 제제.
144. 실시형태 128 내지 142 중 어느 하나에 있어서, XaaT10은 V 또는 L의 잔기인, 제제.
145. 실시형태 128 내지 142 중 어느 하나에 있어서, XaaT10은 V의 잔기인, 제제.
146. 실시형태 128 내지 142 중 어느 하나에 있어서, XaaT10은 치환된 아미노기를 포함하는 잔기인, 제제.
147. 실시형태 128 내지 142 중 어느 하나에 있어서, XaaT10은 MeG의 잔기인, 제제.
148. 실시형태 128 내지 147 중 어느 하나에 있어서, XaaT11은 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하는 잔기인, 제제.
149. 실시형태 128 내지 147 중 어느 하나에 있어서, XaaT11은 측쇄가 -CH2-R인 잔기이되, R은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 제제.
150. 실시형태 128 내지 147 중 어느 하나에 있어서, XaaT11은 W의 잔기인, 제제.
151. 실시형태 128 내지 147 중 어느 하나에 있어서, XaaT11은 측쇄가 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 잔기인, 제제.
152. 실시형태 128 내지 147 중 어느 하나에 있어서, XaaT11은 R의 잔기인, 제제.
153. 실시형태 128 내지 152 중 어느 하나에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함하는, 제제:
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-,
식 중,
a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및 a12 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
(Xaa)a4는 XaaT6이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a6은 XaaT7이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a7은 XaaT8이거나, 이를 포함하며;
(Xaa)a8은 XaaT9이거나, 이를 포함하고;
(Xaa)a9는 XaaT10이거나, 이를 포함하며; 그리고
(Xaa)a10은 XaaT11이거나, 이를 포함한다.
154. 실시형태 128 내지 153 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1은 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
155. 실시형태 128 내지 153 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a1에서, a1는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
156. 실시형태 128 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2는 L, A 또는 P이거나, 이를 포함하는, 제제.
157. 실시형태 128 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2에서, a2는 1이고, Xaa는 L의 잔기인, 제제.
158. 실시형태 128 내지 155 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a2에서, a2는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
159. 실시형태 128 내지 158 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a3은 H, R 또는 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
160. 실시형태 128 내지 158 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a3에서, a3은 1이고, Xaa는 H, R 또는 A의 잔기인, 제제.
161. 실시형태 128 내지 158 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a3에서, a3은 1이고, Xaa는 H, R 또는 A의 잔기인, 제제.
162. 실시형태 128 내지 158 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a3에서, a3은 1이고, Xaa는 H의 잔기인, 제제.
163. 실시형태 128 내지 158 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a3에서, a3은 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
164. 실시형태 128 내지 163 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5는 V, A 또는 MeG이거나, 이를 포함하는, 제제.
165. 실시형태 128 내지 163 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 V, A 또는 MeG의 잔기인, 제제.
166. 실시형태 128 내지 163 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 V의 잔기인, 제제.
167. 실시형태 128 내지 163 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a5에서, a5는 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
168. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a11은 V, A, D 또는 MeG이거나, 이를 포함하는, 제제.
169. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a11에서, a11은 1이고, Xaa는 V, A, D 또는 MeG의 잔기인, 제제.
170. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a11에서, a11은 1이고, Xaa는 V의 잔기인, 제제.
171. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a11에서, a11은 1이고, Xaa는 A의 잔기인, 제제.
172. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12는 C이거나, 이를 포함하는, 제제.
173. 실시형태 128 내지 167 중 어느 하나에 있어서, (Xaa)a12에서, a12는 1이고, Xaa는 C의 잔기인, 제제.
174. 실시형태 27 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 2개의 Xaa는 함께 연결된, 제제.
175. 실시형태 27 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 2개의 Xaa는 -C(O)-CH2-의 구조식을 갖는 링커를 통해 함께 연결된, 제제.
176. 실시형태 175, -C(O)-는 Xaa의 아미노기에 결합된, 제제.
177. 실시형태 176에 있어서, 상기 Xaa는 N-말단의 잔기인, 제제.
178. 실시형태 175 내지 177 중 어느 하나에 있어서, -CH2-는 Xaa의 측쇄에서 -S-에 결합된, 제제.
179. 실시형태 178에 있어서, 상기 Xaa는 C-말단의 잔기인, 제제.
180. 실시형태 178 또는 179에 있어서, 상기 Xaa는 C인, 제제.
181. 실시형태 1 내지 127 및 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00490
는
Figure pct00491
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
182. 실시형태 1 내지 127 및 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00492
는
Figure pct00493
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
183. 실시형태 1 내지 127 및 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00494
는
Figure pct00495
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
184. 실시형태 1 내지 127 및 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00496
는
Figure pct00497
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
185. 실시형태 1 내지 127 및 174 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00498
는
Figure pct00499
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
186. 실시형태 1 내지 26 및 128 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00500
는
Figure pct00501
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
187. 실시형태 1 내지 26 및 128 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
Figure pct00502
는
Figure pct00503
또는 이의 염 형태이거나, 이를 포함하는, 제제.
188. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는 -(Xaa)y-는 하기인 펩타이드이거나, 이를 포함하는, 제제:
(1) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드:
(2) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 아미노산 잔기가 (예를 들어, 이의 아미노기에서) 클로로아세틸화된, 폴리펩타이드;
(3) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 내지 34에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드;
(4) 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 내지 34에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않고, N-말단에서 아미노산은 (예를 들어, 이의 아미노기에서) 클로로아세틸화된, 폴리펩타이드;
(5) 상기(1) 내지 (4) 중 하나에 따른 폴리펩타이드로서, 폴리펩타이드는 고리화된 구조를 갖는, 폴리펩타이드.
189. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는 -(Xaa)y-는 하기인 펩타이드이거나, 이를 포함하는, 제제:
(1) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드:
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys (서열번호 1),
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys (서열번호 2);
(2) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 Ala은 클로로아세틸화된 Ala인, 폴리펩타이드;
(3) 서열번호 1 또는 2에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 1 또는 2에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드;
(4) 서열번호 1 또는 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, N-말단에서 Ala은 서열번호 1 또는 2에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 치환 또는 삽입을 갖는 클로로아세틸화된 Ala이되, 서열번호 1 또는 2에서 C-말단에서 Cys의 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드; 또는
(5) 상기(1) 내지 (4) 중 하나에 따른 폴리펩타이드로서, 폴리펩타이드는 고리화된 구조를 갖는, 폴리펩타이드.
190. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는 -(Xaa)y-는 아미노산 서열이 서열번호 1 내지 34 중 어느 하나인 펩타이드이거나, 이를 포함하는, 제제.
191. 실시형태 188 내지 190 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는 -(Xaa)y-는 환식 구조를 갖는, 제제.
192. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 표적 결합 모이어티는
Figure pct00504
또는
Figure pct00505
로부터 유래되고, S-1 내지 S-39로부터 선택된 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
193. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
194. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
195. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
196. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
197. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
198. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
199. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
200. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
201. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
202. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
203. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
204. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-12 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
205. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-13 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
206. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-14 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
207. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-15 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
208. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-16 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
209. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-17 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
210. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-18 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
211. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-19 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
212. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-20 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
213. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-21 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
214. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-22 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
215. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-23 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
216. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-24 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
217. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-25 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
218. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-26 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
219. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-27 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
220. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-28 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
221. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-29 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
222. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-30 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
223. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-31 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
224. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
225. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-33 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
226. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-34 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
227. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-35 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
228. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-36 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
229. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-37 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
230. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-38 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
231. 실시형태 192에 있어서, 상기 구조식은 S-39 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
232. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 링커를 포함하는, 제제.
233. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -(CH2CH2O)n-이거나, 이를 포함하되, n은 1 내지 20인, 제제.
234. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -(CH2CH2O)n-이거나, 이를 포함하되, n은 5 내지 20인, 제제.
235. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -(CH2CH2O)n-이거나, 이를 포함하되, n은 10 내지 20인, 제제.
236. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 제제.
237. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 하나 이상의 천연 아미노산 잔기를 포함하는, 제제.
238. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 하나 이상의 비천연 아미노산 잔기를 포함하는, 제제.
239. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 하나 이상의 D-아미노산 잔기를 포함하는, 제제.
240. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 글리신 잔기이거나, 이를 포함하는, 제제.
241. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 베타-알라닌 잔기이거나, 이를 포함하는, 제제.
242. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR'-의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는 잔기이거나, 이를 포함하되, n은 0 내지 20인, 제제.
243. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR'-의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖는 잔기이거나, 이를 포함하되, n은 0 내지 12인, 제제.
244. 실시형태 242 내지 243 중 어느 하나에 있어서, R'는 -H인, 제제.
245. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 -Gly-Gly-이거나, 이를 포함하는, 제제.
246. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 이거나, 이를 포함하는, 제제.
247. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는 고리화 첨가 생성물 모이어티를 포함하는, 제제.
248. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 링커는
Figure pct00506
를 포함하는, 제제.
249. 제제로서, I-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
250. 제제로서, I-5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
251. 제제로서, I-6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
252. 제제로서, I-7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
253. 제제로서, I-8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
254. 제제로서, I-9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
255. 제제로서, I-10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
256. 제제로서, I-11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
257. 제제로서, I-12 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
258. 제제로서, I-13 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
259. 제제로서, I-15 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
260. 제제로서, I-16 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
261. 제제로서, I-17 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
262. 제제로서, I-19 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
263. 제제로서, I-24 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
264. 실시형태 248 내지 263 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00507
는
Figure pct00508
인, 제제.
265. 실시형태 248 내지 264 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00509
는
Figure pct00510
인, 제제.
266. 제제로서, I-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
267. 제제로서, I-2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
268. 제제로서, I-4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
269. 제제로서, I-14 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
270. 제제로서, I-18 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
271. 제제로서, I-25 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
272. 제제로서, I-26 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
273. 제제로서, I-27 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
274. 제제로서, I-28 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
275. 제제로서, I-29 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
276. 제제로서, I-30 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
277. 제제로서, I-31 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
278. 제제로서, I-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
279. 제제로서, I-33 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
280. 제제로서, I-34 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
281. 제제로서, I-35 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
282. 제제로서, I-36 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
283. 제제로서, I-37 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
284. 제제로서, I-38 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
285. 제제로서, I-39 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
286. 제제로서, I-40 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
287. 제제로서, I-41 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
288. 제제로서, I-42 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
289. 제제로서, I-43 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
290. 제제로서, I-44 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
291. 제제로서, I-45 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
292. 제제로서, I-46 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
293. 제제로서, I-47 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
294. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 SPR에 의해 측정할 때 CD38에 특이적으로 결합하는, 제제.
295. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 SPR에 의해 측정할 때 200, 100, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5nM 이하의 Kd로 CD38에 결합하는, 제제.
296. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 본 명세서에 기재된 조건 하에 측정할 때 CD38에 결합하는, 제제.
297. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 실시예에 기재된 조건 하에 측정할 때 CD38에 결합하는, 제제.
298. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 CD38-발현 표적 세포에 항체를 보충하는, 제제.
299. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 CD38 항체와 비교할 때 CD38-발현 비-질환 효과기 세포의 더 적은 감소를 제공하는, 제제.
300. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제 및 세포 집단을 포함하는, 조성물.
301. 실시형태 300에 있어서, 상기 세포는 조작된 세포인, 조성물.
302. 실시형태 300 내지 301 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 제조된 세포인, 조성물.
303. 실시형태 300 내지 302 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 세포기반 요법에 유용한, 조성물.
304. 실시형태 300 내지 303 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 NK 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
305. 실시형태 300 내지 304 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 조작된 NK 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
306. 실시형태 300 내지 305 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 생체외에서 확장된 NK 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
307. 실시형태 300 내지 306 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 기억-유사 NK 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
308. 실시형태 300 내지 307 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 사이토카인-유도 기억 유사 NK 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
309. 실시형태 300 내지 303 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 NKT 세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
310. 실시형태 300 내지 303 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 단핵구이거나, 이를 포함하는, 조성물.
311. 실시형태 300 내지 303 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 대식세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
312. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제 또는 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
313. 실시형태 300 내지 312 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 면역글로불린을 포함하는, 조성물.
314. 실시형태 313에 있어서, 상기 면역글로불린은 IgG이거나, 이를 포함하는, 조성물.
315. 실시형태 313 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 정맥내 면역글로불린인, 조성물.
316. 실시형태 313 내지 315 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 특정 항원으로 향하는 항체를 갖는, 조성물.
317. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 동결보존된, 조성물.
318. CD38-관련 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법으로서, 이들을 앓고 있는 대상체에게 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 유효량의 제제 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
319. 실시형태 318에 있어서, 상기 대상체에게 세포 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
320. 실시형태 319에 있어서, 상기 대상체는 제제 또는 조성물과 세포 집단 둘 다로 처리되는, 방법.
321. 실시형태 319 내지 320 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 조작된 세포인, 방법.
322. 실시형태 319 내지 321 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 제조된 세포인, 방법.
323. 실시형태 319 내지 322 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 세포기반 요법에 유용한, 방법.
324. 실시형태 319 내지 323 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 NK 세포인, 방법.
325. 실시형태 319 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 조작된 NK 세포인, 방법.
326. 실시형태 319 내지 325 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 생체외에서 확장된 NK 세포인, 방법.
327. 실시형태 319 내지 326 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 기억-유사 NK 세포인, 방법.
328. 실시형태 319 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 사이토카인-유도 기억-유사 NK 세포인, 방법.
329. 실시형태 319 내지 323 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 NKT 세포인, 방법.
330. 실시형태 319 내지 323 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 단핵구인, 방법.
331. 실시형태 319 내지 323 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 대식세포인, 방법.
332. 실시형태 319 내지 331 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
333. 실시형태 319 내지 332 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 상기 세포 및 상기 제제 또는 조성물을 포함하는 조성물 중의 상기 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
334. 실시형태 319 내지 331 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 제제 또는 조성물의 투여 전에 투여되는, 방법.
335. 실시형태 319 내지 331 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 제제 또는 조성물의 투여에 후속적으로 투여되는, 방법.
336. 실시형태 318 내지 335 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 면역글로불린의 투여를 포함하는, 방법.
337. 실시형태 319 내지 335 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 면역글로불린의 투여를 포함하는, 방법.
338. 실시형태 336 내지 337 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 IgG이거나, 이를 포함하는, 방법.
339. 실시형태 336 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 정맥내 면역글로불린인, 방법.
340. 실시형태 336 내지 339 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 특정 항원으로 향하는 항체를 갖는, 방법.
341. 실시형태 336 내지 340 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
342. 실시형태 336 내지 341 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 상기 면역글로불린 및 상기 제제 또는 조성물을 포함하는 조성물 중의 상기 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
343. 실시형태 336 내지 340 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 제제 또는 조성물 전에 또는 후속적으로 투여되는, 방법.
344. 실시형태 337 내지 343 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 세포와 동시에 투여되는, 방법.
345. 실시형태 336 내지 339 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 상기 면역글로불린 및 상기 세포를 포함하는 조성물 중의 상기 세포와 동시에 투여되는, 방법.
346. 실시형태 336 내지 339 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린은 세포 전에 또는 후속적으로 투여되는, 방법.
347. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제제의 투여 다음에 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 세포의 1회 이상의 용량 및/또는 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 세포 및 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제의 1회 이상의 용량이 이어지는, 방법.
348. 실시형태 347에 있어서, 제제의 투여는 제제의 단일 용량인, 방법.
349. 실시형태 347 내지 348 중 어느 하나에 있어서, 제제의 투여 다음에 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 세포의 1회 이상의 용량이 이어지는, 방법.
350. 실시형태 347 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 제제의 투여 다음에 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 세포 및 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제의 1회 이상의 용량이 이어지는, 방법.
351. 실시형태 347 내지 350 중 어느 하나에 있어서, 세포 및 제제의 각각의 용량에 대해, 상기 세포는 독립적으로 상기 제제 전에, 동시에 또는 후속적으로 투여되는, 방법.
352. 실시형태 347 내지 350 중 어느 하나에 있어서, 세포 및 제제의 적어도 1회 용량에 대해, 상기 세포는 동일한 조성물에서 제제와 함께 투여되는, 방법.
353. 하기 단계들을 포함하는 방법:
a) 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 표적 결합 모이어티 및 제1 반응기를 포함하는 제1 화합물을 제공하는 단계;
b) 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 항체 결합 모이어티 및 제2 반응기를 포함하는 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
c) 표적 결합 모이어티 및 항체 결합 모이어티가 공유 연결되도록 제1 반응기를 제2 반응기와 반응시키는 단계.
354. 실시형태 353에 있어서, 상기 제1 반응성 기와 상기 제2 반응성 기 사이의 반응은 아마이드화 반응이거나, 이를 포함하는, 방법.
355. 실시형태 354에 있어서, 상기 제1 반응성 기 및 상기 제2 반응성 기 중 하나는
Figure pct00511
이거나, 이를 포함하고, 다른 하나는 -NH2이거나, 이를 포함하는, 방법.
356. 실시형태 353에 있어서, 상기 제1 반응성 기와 상기 제2 반응성 기 사이의 반응은 고리화 첨가 반응인, 방법.
357. 실시형태 353 내지 356 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염인, 방법.
358. 실시형태 353 내지 357 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염이되,
Figure pct00512
는 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은
Figure pct00513
인, 방법.
359. 실시형태 353 내지 358 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 화합물은 화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d의 화합물, 또는 이의 염인, 방법.
360. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제 또는 조성물의 제조 방법으로서, 항체 결합 모이어티 및 알킨을 포함하는 제1 화합물을 표적 결합 모이어티 및 아자이드를 포함하는 제2 화합물과 반응시키는 단계, 또는 항체 결합 모이어티 및 아자이드를 포함하는 제1 화합물을 표적 결합 모이어티 및 알킨을 포함하는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
361. 실시형태 360에 있어서, 상기 알킨은 고리-풀림 성질(ring-stain) 활성화 알킨인, 방법.
362. 실시형태 360에 있어서, 상기 알킨은 8-원 고리 내의 알킨인, 방법.
363. 실시형태 360에 있어서, 상기 알킨은 BCN 모이어티의 알킨인, 방법.
364. 실시형태 360 내지 363 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 구리 염의 부재 하에 수행되는, 방법.
365. CD38을 포함하거나 발현시키는 표적에 항체를 보충하는 방법으로서, 상기 표적을 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
366. CD38을 포함하거나 발현시키는 표적에 면역 활성을 보충하는 방법으로서, 상기 표적을 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
367. 실시형태 365 내지 366 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적은 종양 세포인, 방법.
실시예
이하의 실시예에 설명하는 바와 같이, 특정 예시적 실시형태에서, 화합물을 다음의 일반적 절차에 따라 제조한다. 일반적 방법은 본 개시내용의 특정 화합물의 합성을 설명하지만, 다음의 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 1. 화합물의 예시적 합성.
I-1의 예시적 제조.
Figure pct00514
Figure pct00515
펩타이드 합성: 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다. 예시적인 절차를 이하에 기재한다.
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00516
하나의 제조에서:
합성 규모: 0.24m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제. 다양한 프로토콜을 이용할 수 있다. 일례에서:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(35.0㎎)를 제공한다.
화합물 3(5.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 2(4.55㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1482.3, 1112.2, 890.1, 741.8 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-1(4.1㎎, 42.9% 수율, 95.4% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00517
I-2의 예시적 제조.
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00521
합성 규모: 0.24m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(35.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(35.0㎎, 1.0 eq) 및 DBCO-NHS(7.66㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(11.0㎎, 32.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
대응하는 펩타이드와 3-아지도프로판-NHS(0.97㎎, 1.1 eq)을 반응시킴으로써 화합물 4를 제조하고, 이를 DMF(0.5㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 4(5.50㎎, 52.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 4(5.5㎎, 1.0 eq)과 화합물 3(5.10㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1600.3, 1200.4, 960.5, etc.)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-2(4.1㎎, 38.7% 수율, 95.7% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00522
I-3의 예시적 제조.
Figure pct00523
Figure pct00524
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00525
합성 규모: 0.24m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(45.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(45.0㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(6.48㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(14.0㎎, 28.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(14.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(12.7㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1049.9, 840.0, 700.4 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-3(11.1㎎, 41.6% 수율, 97.1% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00526
I-4의 예시적인 제조.
Figure pct00527
Figure pct00528
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00529
합성 규모: 0.24m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(48.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(48.0㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(9.37㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(14.0㎎, 28.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(14.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(11.0㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1138.6, 911.2, 759.4 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-4 (15.9㎎, 63.3% 수율, 96.6% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00530
I-5의 예시적 제조.
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00535
합성 규모: 0.24m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(42.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(42.0㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(7.11㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(15.0㎎, 32.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 4(13.5㎎, 1.0 eq)과 화합물 3(15.0㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 983.8, 787.6 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-5(10.5㎎, 36.8% 수율, 95.1% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00536
I-6의 예시적 제조.
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
화합물 1(2.00g, 4.37m㏖), Fmoc-NH-PEG3-CH2CH2N3(1.00g, 4.59m㏖), EDCI(1.68g, 8.74m㏖), HOBt(1.18g, 8.74m㏖)의 혼합물을 DCM(20.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 1M HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2(3.00g, 조질)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 2(3.00g, 조질)를 1시간 동안 15℃에서 TFA/H2O(95/5, 총 20㎖)로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔사를 플래시 C18 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® C18 Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 100%의 MeCN/H2O의 용리제)에 의해 정제하여 화합물 3(1.50g, 2.24m㏖, 49.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(2.0m㏖, 2.0g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(658㎎, 1.60m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM(10.0㎖)을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(2.0㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 완충제를 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00541
합성 규모: 1.6m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 결합 후에, Fmoc 기를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM, 80㎖)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 30분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 4(2.9g, 조질)를 백색 고체로서 제공하였다.
DMF(800㎖) 중 화합물 4(2.9g, 1.0 eq), HOBt(308㎎, 2.0 eq), TBTU(732㎎, 2.0 eq), DIEA(0.85 ㎖, 4.0 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고리화가 완료되었을 때, 이어서, 용액을 EA(1.5ℓ)로 희석시키고, 1M HCl(600㎖), 염수(400㎖×4)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 5(3.2g, 조질)를 무색 오일로서 얻었다.
1.5시간 동안 15℃에서 지속적으로 교반함으로써 TFA/TIS/H2O(총 95/2.5/2.5, 40㎖)로 화합물 5(3.2g, 조질)를 처리함으로써 조질의 환식 펩타이드의 탈보호를 수행하였다. 용액을 차가운 아이소프로필 에터(500㎖)와 함께 분쇄하고, 침전물을 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다. 침전물(탈보호된 펩타이드)를 아이소프로필 에터(각각 50㎖)로 2회 세척한 다음에 2시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 6(600㎎)을 제공하였다.
다른 예:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(159㎎, 0.400m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00542
합성 규모: 0.4m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
17회의 주기 후에 De-Dde에 대해 3%NH2NH2H2O/DMF를 사용하였고, 이어서, 팔미트산을 D-Lys의 측쇄에 결합시켰다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성하고, 20분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 8(55.0㎎)를 제공한다.
화합물 8(55.0㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(7.20㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 9(19.0㎎, 32.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 9(19.0㎎, 1.0 eq)와 화합물 6(13.5㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1126.0, 901.2, 751.1 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-6(12.7㎎, 39.2% 수율, 92.4% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00543
I-7의 예시적 제조.
Figure pct00544
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(159㎎, 0.400m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00545
합성 규모: 0.4m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
19회의 주기 후에 De-Dde에 대해 3%NH2NH2H2O/DMF를 사용하였고, 이어서, 팔미트산을 Lys의 측쇄에 결합시켰다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성하고, 20분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(63.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(63.0㎎, 1.0 eq)와 BCN-NHS(7.47㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(20.0㎎, 29.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(20.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(13.9㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1219.3, 975.4 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-7(11.7㎎, 34.5% 수율, 96.8% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00546
I-8의 예시적 제조.
Figure pct00547
Figure pct00548
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(159㎎, 0.400m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00549
합성 규모: 0.4m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
Pd(PPh3)4 및 페닐실란을 De-OAll에 대해 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(75.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(75.0㎎, 1.0 eq)와 BCN-NHS(8.91㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(2㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(35.0㎎, 43.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(35.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(24.4㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(2.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1218.3, 974.8, 812.2 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-8(29.3㎎, 49.7% 수율, 97.6% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00550
I-9의 예시적 제조.
Figure pct00551
Figure pct00552
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(159㎎, 0.400m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00553
합성 규모: 0.4m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
D-Glu 측쇄 상의 Ally 기를 제거하기 위해 Pd(PPh3)4 및 페닐실란을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 제1 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(42.0㎎)를 제공한다.
화합물 2(42.0㎎, 1.0 eq)와 BCN-NHS(5.06㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(13.0㎎, 29.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(13.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(9.18㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1207.9, 966.8, 805.6 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-9(10.9㎎, 49.1% 수율, 97.1% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00554
I-10의 예시적 제조.
Figure pct00555
상기 기재한 유사한 기술을 이용하여 제조한 아자이드 함유 화합물 75(1.0 eq) 및 대응하는 알킨-함유 화합물 3(1.0 eq)을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20oC에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1019.0, 849.0 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-10(7.3㎎, 33.2% 수율, 98.9% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00556
I-11의 예시적 제조.
Figure pct00557
Figure pct00558
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.50m㏖, 0.45g, 1.10m㏖/g) 및 Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM(2.00㎖)을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 완충제를 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00559
합성 규모: 0.50m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM, 50㎖)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 30분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 1(0.50g, 조질)을 백색 고체로서 제공하였다.
피리딘(0.50㎖) 중 화합물 1(50.0㎎, 36.0μ㏖), N-[3-(3-아미노프로필카바모일)-4-메톡시-페닐] 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아마이드(17.0㎎, 36.3μ㏖, TFA 염), EDCI(69.1㎎, 362μ㏖)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 감압 하에 제거하고, 이어서, 얻어진 잔사에 TFA(1.00㎖)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 2(TFA 염, 35.0㎎, 30.9μ㏖, 85.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF(0.20㎖) 중 화합물 2(35.0㎎, 28.1μ㏖, TFA 염), [(1R,8S)-9-바이사이클로[6.1.0]비-4-인일]메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(12.2㎎, 42.1μ㏖), DIEA(36.3㎎, 281μ㏖, 49㎕)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 3(30.0㎎, 22.9μ㏖, 81.6% 수율)을 백색 고체로서 정제하였다.
DMF(0.70㎖) 중 화합물 75(39.7㎎, 19.8μ㏖), 화합물 3(26.0㎎, 19.8μ㏖), DIEA(10.2㎎, 79.4μ㏖, 14㎕)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 클릭 반응이 완료되었을 때(LCMS에 의해 나타냄, 관찰된 MS: m/z 1102.3, 826.8, 661.6 등), 용액을 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 직접 정제하여, 동결건조 후에 화합물 I-11(29.0㎎, 8.33μ㏖, 41.9% 수율, 98.4% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 정제 조건:
Figure pct00560
I-12의 예시적 제조.
Figure pct00561
Figure pct00562
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.50m㏖, 0.45g, 1.1m㏖/g) 및 Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM(2.00㎖)을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 완충제를 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00563
합성 규모: 0.50m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM, 50㎖)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 30분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 1(0.50g, 조질)를 백색 고체로서 제공하였다.
피리딘(0.50㎖) 중 화합물 1(50.0㎎, 36.1μ㏖), 1-(3-아미노프로필)-N-[5-(2-퓨릴)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-2-옥소-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아마이드(18.0㎎, 36.1μ㏖, TFA 염), EDCI(69.3㎎, 362μ㏖)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 2(TFA 염, 25.0㎎, 21.8μ㏖, 60.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF(0.2㎖) 중 화합물 2(25.0㎎, 19.8μ㏖, TFA 염), [(1R,8S)-9-바이사이클로[6.1.0]비-4-인일]메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(5.8㎎, 19.8μ㏖), DIEA(12.8㎎, 99.4μ㏖, 18㎕)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 3(15㎎, 11.3μ㏖, 57.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
DMF(0.7㎖) 중 화합물 75(22.7㎎, 11μ㏖), 화합물 3(15.0㎎, 11μ㏖)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 I-12(25.9㎎, 7.65μ㏖, 67.3% 수율, 98.5% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS 관찰된 MS: m/z 1105.8, 829.5, 663.7 등. 정제 조건:
Figure pct00564
I-13의 예시적 제조.
Figure pct00565
Figure pct00566
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1. CTC 수지(0.50m㏖, 0.45g, 1.1m㏖/g) 및 Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM(2.00㎖)을 첨가하였다.
2. DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3. MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4. 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5. 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6. 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7. Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 완충제를 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8. 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00567
합성 규모: 0.50m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM, 50㎖)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 30분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 1(0.50g, 조질)를 백색 고체로서 제공하였다.
피리딘(0.50㎖) 중 화합물 1(50.0㎎, 36.1μ㏖), 1-(3-아미노프로필)-2-메틸-N-[4-(2-피리딜)티아졸-2-일] 벤즈이미다졸-5-카복스아마이드(14.2㎎, 36.1μ㏖, TFA 염), EDCI(69.3㎎, 362μ㏖)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 TFA(1.00㎖)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 Boc 기를 제거하였다. 탈보호 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 2(TFA 염, 29.0㎎, 16.5μ㏖, 45.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF(0.20㎖) 중 화합물 2(29.0㎎, 22.9μ㏖, TFA 염), [(1R,8S)-9-바이사이클로[6.1.0]비-4-인일]메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(6.7㎎, 22.9μ㏖), DIEA(14.8㎎, 114μ㏖, 14.8㎕)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 I-13(TFA 염, 20.0㎎, 15.0μ㏖, 65.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 75(30.2㎎, 15.1μ㏖), 화합물 3(20.0㎎, 15.1μ㏖)의 용액을 DMF(0.70㎖) 중 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 직접 정제하여 동결건조 후에 I-13(27.2㎎, 8.06μ㏖, 53.1% 수율, 99.0% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS 관찰된 MS: 1108.6, 831.4, 665.4 등. 정제 조건:
Figure pct00568
I-14의 예시적 제조.
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
화합물 1(1.00g, 2.4m㏖), Fmoc-NH-PEG3-CH2CH2N3(1.10g, 2.4m㏖), EDCI(688㎎, 3.6m㏖), HOBt(486㎎, 3.6m㏖)의 혼합물을 DCM(30.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 1M HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2(3.00g, 조질)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 2(3.00g, 조질)를 1시간 동안 15℃에서 TFA/H2O(95/5, 총 20㎖)로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 용액을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 1M HCl(30㎖), H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었다.　조질의 물질(2.6g, 3.67m㏖, 1.0 eq)을 DCM 중에 처음 용해시키고, 이어서, DIEA(1.92 ㎖, 3 eq)를 첨가하고, 잘 혼합하고, 최종적으로 Boc2O 용액(20㎖의 DCM 중 1.20g, 5.51m㏖, 1.27 ㎖, 1.5 eq)을 25℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 플래시 C18 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® C18 Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 100%의 MeCN/H2O의 용리제)에 의해 정제하여 화합물 3(1.46g, 2.24m㏖, 49.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.200m㏖, 200㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(63.5㎎, 0.16m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.20㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00572
합성 규모: 0.16m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 100㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 8시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 5(30.0㎎)를 제공한다.
다른 예:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(130㎎, 0.40m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00573
합성 규모: 0.4m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM, 20㎖)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 30분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 6(1.0g, 조질)을 백색 고체로서 제공하였다.
DMF(400㎖) 중 화합물 6(1.0g, 1.0 eq), HOBt(101㎎, 2.0 eq), TBTU(240㎎, 2.0 eq), DIEA(0.85 ㎖, 4.0 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고리화가 완료되었을 때, 이어서, 용액을 EA(1.5ℓ)로 희석시키고, 1M HCl(600㎖), 염수(400㎖×4)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질(1.1g, 조질)을 무색 오일로서 얻었다.
1.5시간 동안 15℃에서 지속적으로 교반함으로써 TFA/H2O(총 97.5/2.5, 20㎖)로 고리화된 펩타이드(1.1g, 조질)를 처리함으로써 조질의 환식 펩타이드의 탈보호를 수행하였다. 용액을 차가운 아이소프로필 에터(250㎖)와 함께 분쇄하고, 침전물을 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다. 침전물(탈보호된 펩타이드)를 아이소프로필 에터(각각 50㎖)로 2회 세척한 다음에 2시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 분취-HPLC(산성 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 7(150㎎)을 제공하였다.
화합물 7(150㎎, 1.0 eq)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-(4-(6-메틸-1,2,4,5-테트라진-3-일)페닐) 아세테이트(27.8㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(4.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 8(48㎎, 28.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 8(11.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 5(9.94㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF/H2O(4:1 1.5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1358.2, 1018.7, 815.4 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-14(2.2㎎, 10.5% 수율, 76.4% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00574
I-15의 예시적인 제조.
Figure pct00575
Figure pct00576
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) Rink 아마이드 MBHA 수지(1.00m㏖, 2.27g, sub: 0.440m㏖/g)를 함유하는 용기에 DMF를 첨가하고, 2시간 동안 팽창시킨다.
2) 액체를 따라내고, DMF로 3분 동안 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 3분 동안 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 30초 동안 혼합하고, 이어서, 결합 시약을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
6) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
Figure pct00577
합성 규모: 1.0m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 제1 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(218㎎, 7.46% 수율)를 제공한다.
화합물 2(218㎎)를 ACN/H2O(50.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1M HCl을 첨가하여 pH를 1까지 조절한 후에, 혼합물이 분해될 때까지 0.1M I2/AcOH를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하고, 얻어진 화합물 3(100㎎, 48.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(100㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(11.5㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(3㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 4(29.0㎎, 27.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 4(29.0㎎, 1.0 eq) 및 화합물 75(19.6㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 15℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1238.0, 990.2 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-15(30.6㎎, 59.7% 수율, 97.6% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00578
I-16의 예시적인 제조.
Figure pct00579
Figure pct00580
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) Rink 아마이드 MBHA 수지(1.00m㏖, 2.27g, sub: 0.440m㏖/g)를 함유하는 용기에 DMF를 첨가하고, 2시간 동안 팽창시킨다.
2) 액체를 따라내고, DMF로 3분 동안 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 3분 동안 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 30초 동안 혼합하고, 이어서, 결합 시약을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
6) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
Figure pct00581
합성 규모: 1.0m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 제1 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(248㎎, 8.84% 수율)를 제공한다.
화합물 2(248㎎)를 ACN/H2O(50.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1M HCl을 첨가하여 pH를 1까지 조절한 후에, 혼합물이 분해될 때까지 0.1M I2/AcOH를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하고, 얻어진 화합물 3(110㎎, 44.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(110㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(13.2㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(3㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 4(21.0㎎, 17.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 4(21.0㎎, 1.0 eq)와 화합물 75(14.8㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 15℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1209.4, 967.7 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-16(20.4㎎, 60.0% 수율, 99.4% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00582
I-17의 예시적 제조.
Figure pct00583
Figure pct00584
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(1.00m㏖, 1.00g, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(3218㎎, 0.800m㏖, 0.80 eq)을 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(1.00㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00585
합성 규모: 0.8m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 800㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(102㎎)를 제공하였다.
화합물 2(102㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(13.3㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(2㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(43.0㎎, 39.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(43.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(32.6㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(2.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1158.8, 927.2, 772.7 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-17(41.1㎎, 56.9% 수율, 98.4% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00586
I-18의 예시적 제조.
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.300m㏖, 300㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3㎎, 0.240m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.30㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00590
합성 규모: 0.24m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 결합 후에, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(92.5%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한다.
여과 후에, 용액을 차가운 아이소프로필 에터를 첨가하고, 펩타이드를 침전시켜 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집한다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 200㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 I2/MeOH를 통해 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(A: H2O 중 0.075% TFA, B: ACN)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(15.0㎎)를 제공한다.
화합물 3(6.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 2(4.93㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1170.4, 939.4, 783.0 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-18(7.1㎎, 64.9% 수율, 96.1 % 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00591
I-19의 예시적 제조.
Figure pct00592
Figure pct00593
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(0.500m㏖, 500㎎, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(159㎎, 0.400m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가한다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.50㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00594
합성 규모: 0.4m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 칵테일(95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터로 침전시키고, 원심분리(3000rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 2회의 추가적인 시간 동안 차가운 아이소프로필 에터로 세척한다.
진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
ACN/H2O(1:1, 총 600㎖) 중에 조질의 펩타이드를 용해시킨다.
NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하고, 16시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 반응의 완료가 표시되는 경우 공기 산화를 통해 제1 이황화결합을 형성한다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조질의 펩타이드를 얻었다.
분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 조질의 펩타이드를 정제하여 화합물 2(80.0㎎)를 제공하였다.
화합물 2(80.0㎎, 1.0 eq)와 BCN-NHS(10.8㎎, 1.1 eq)의 혼합물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하고, 화합물 3(27.0㎎, 31.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 3(27.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(21.2㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 이어서, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1136.3, 909.4, 757.9 등)를 갖는 분획을 합하고, 동결건조시켜 I-19(28.8㎎, 59.7% 수율, 90.4% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00595
I-24의 예시적 제조.
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) CTC 수지(2.00m㏖, 2.00g, 1.00m㏖/g) 및 Fmoc-Cys(Trt)-OH(938㎎, 1.60m㏖, 0.80 eq)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 DCM을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(0.10㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음 아미노산 결합을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00600
합성 규모: 1.6m㏖
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 20분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 1(3.1g, 조질)을 백색 고체로서 제공하였다.
다른 예:
1) CTC 수지(2.00m㏖, 2.00g, 1.00m㏖/g) 및 헥산-1,6-다이아민(256㎎, 2.20m㏖, 1.10 eq)을 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 용기에 DCM을 첨가하였다.
2) DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH(2.00㎖)를 첨가하고, 30분 동안 혼합한다.
4) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고, 30분 동안 반응시킨다.
6) 액체를 따라내고, DMF로 5분 동안 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 처음에 30초 동안 혼합하고, 이어서, 활성화 용액을 첨가하고 나서, 지속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 결합 반응을 지속한다.
8) 다음의 아미노산의 결합을 위해 상기 단계 4 내지 7을 반복하였다.
Figure pct00601
합성 규모: 2.0m㏖.
Fmoc 탈보호를 위해 30분 동안 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하였다.
결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 결합 후에, N-말단의 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척하고, 이어서, 진공 건조시켰다.　
펩타이드 절단 및 정제:
실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 용액(20% HFIP/DCM)을 첨가하였다. 지속적으로 N2 버블링하면서, 절단을 2회 수행하였다(각각 20분).
여과시킨 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 동결건조기에서 건조시켜 화합물 2(800㎎, 조질)를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 2(500㎎, 1.0 eq)와 화합물 1(1.35g, 1.2 eq)의 혼합물을 처음에 DMF(5.0㎖) 중에 용해시킨 후에, HOAt(2.0 eq, DMF 중에서 사전 용해시킴) 및 DIC(2.0 eq)를 첨가하였다. LCMS가 결합이 완료되었음을 나타낼 때까지, 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 30㎖의 탈보호 칵테일(95% TFA/2.5% TIS/2.5% H2O/2.5% EDT)을 첨가하여 모든 보호기를 제거하고, 이 반응을 실온(15 내지 25℃)에서 지속적으로 교반하면서 2시간 동안 지속하였다. 이어서, 펩타이드를 차가운 tert-뷰틸 메틸 에터(150㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 침전물을 수집하고, 차가운 tert-뷰틸 메틸 에터로 2회 추가적으로 세척하고(각각 150㎖), 이어서, 얻어진 조질의 펩타이드를 2시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 탈보호된 펩타이드는 2개의 Cys을 노출하였고, 이를 유리 산화에 의해 제1 이황화 결합을 형성하도록 설계하였다. 따라서, 이어서, 조질의 펩타이드를 ACN/H2O(300㎖) 중에 용해시키고, pH가 8에 도달될 때까지 1M NaHCO3을 첨가하고, 얻어진 용액을 최종적으로 16시간 동안 공기를 보충하면서 교반하였다. LCMS는 제1 이황화 결합이 형성되었음을 나타내었고, 이어서, 용액을 동결건조시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하여 화합물 5(150㎎, 13.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 5(150㎎)를 ACN/H2O(50.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1M HCl을 첨가하여 pH를 1까지 조절한 후에, 혼합물이 분해될 때까지 0.1M I2/AcOH를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하고, 얻어진 화합물 6(70㎎, 49.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 6(70.0㎎, 1.0 eq) 및 BCN-NHS(7.50㎎, 1.1 eq)를 DMF(3.00㎖) 중에 용해시키고, 이어서, DIEA(6.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 결합 반응이 완료되었음을 나타내었다. 더 나아가, Fmoc 제거를 위해 DMF 중 20% 피페리딘을 첨가하였다(30분). 혼합물을 분취-HPLC에 의해 직접 정제하고, 화합물 7(20.0㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 7(20.0㎎, 1.0 eq)과 화합물 75(13.6㎎, 1.0 eq)의 혼합물을 DMF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 15℃에서 8시간 동안 교반하였다. 클릭 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 m/z(예를 들어, 1644.9, 1234.2, 987.6, 823.2 등)를 갖는 분획을 동결건조시켜 I-24(18.1㎎, 53.9% 수율, 98.3% 순도)를 백색 고체로서 생성하였다. 정제 조건:
Figure pct00602
I-25, I-26, I-28 및 I-29의 예시적인 제조.
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.3m㏖, 0.30g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.119g, 0.30m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.3㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 이어서, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00607
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(92.5%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O/2.5%3-머캅토프로판산)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 차가운 아이소프로필 에터로 침전물을 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) ACN/H2O(300㎖) 중 조질의 물질의 혼합물에 NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 반응을 중단시켜 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 동결건조를 통해 건조시키고, 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하여, 얻어진 화합물 2(50㎎, 90% 순도)를 직접 얻었다.
MeCN/H2O(1/1, 3㎖) 중 화합물 2(50㎎, 10.5μ㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 TCEP(12.0㎎, 42.0μ㏖, 4.0 eq)를 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3을 이용하여 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래시(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 3(30㎎)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
화합물 3(25㎎, 5.48μ㏖, 1.0 eq)을 20℃에서 ACN(10㎖)　및 H2O(10㎖) 중에　용해시켰다. 이어서, NaHCO3에 의해 pH 8까지 조절하였다. 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 I-28(5.0㎎, 18.97% 수율, 94.8% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다. 정제 조건:
Figure pct00608
I-25, I-26 및 I-29를 유사하게 제조하였다. 특정 제조로부터의 특정 결과를 이하에 제공하였다:
Figure pct00609
I-27의 예시적 제조.
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.5m㏖, 0.50g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.198g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.5㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 이어서, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00613
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 10㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(50㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) 화합물 1(800㎎, 조질)을 백색 고체로서 제공하였다.
밝은 황색이 지속될 때까지 MeCN/H2O(500㎖) 중 화합물 1의 혼합물에 0.1M I2/AcOH를 적가하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 밝은 황색이 사라질 때까지 혼합물에 0.1M Na2S2O3 적가하여 반응을 중단시켰다. 동결건조를 통해 혼합물을 건조시켰다. 잔시를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 2(200㎎, 90.0% 순도, 18.2% 수율)를 직접 얻었다.
다른 예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(10㎖) 중 CTC 수지(1.0m㏖, 1.0g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-PEG10-CH2CH2COOH(0.75g, 1.0m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(20㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00 eq), HBTU(1.90 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(4.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 이어서, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00614
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%TIS/96%DCM, 100㎖)를 첨가한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제(100㎖) 중 화합물 3(1.0m㏖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 3(절단 완충제 중 1.0m㏖, 100㎖)을 MeOH(1000㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0.1M HCl(차가움, 100㎖) 중에서 분쇄하였다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 최종적으로 감압 하에 건조시켜 화합물 4(1.80g, 조질)를 얻었다.
DMF(10㎖) 중 화합물 4(1.80g, 0.63m㏖, 1.00 eq), 화합물 4a(522㎎, 3.15m㏖, 5.00 eq), EDCI(361㎎, 1.89m㏖, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 100㎖)에 첨가하였고, 많은 백색 고체가 나타났다. 여과 후에, 고체를 H2O(20㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 5(2.0g, 조질)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 5(2.0g, 조질)의 혼합물을 TFA(45.6g, 400m㏖, 30㎖),　H2O(0.75g, 41.6m㏖, 0.75㎖) 및 트라이아이소프로필실란(0.58g, 3.67m㏖, 0.75㎖)을 함유하는 혼합물 용액 중에 용해시키고, 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 차가운 아이소프로필 에터(50㎖)로 침전물을 추가 2회 세척하였다. 조질의 펩타이드를 진공 하에 2시간 동안 건조시키고, 이어서, 잔사를 플래시　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 6(180㎎, 77.4μ㏖, 11.5% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
DMF(0.5㎖) 중 화합물 6(80.0㎎, 34.4μ㏖, 1.00 eq), 화합물 2(75.0㎎, 34.4μ㏖, 1.00 eq), DIEA(35.5㎎, 275μ㏖, 47.9㎕, 8.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 I-27(67.0㎎, 15.3μ㏖, 44.4% 수율, 95.3% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다. LCMS: 1451.6 (+ESI 스캔; 주요 피크).
정제 조건:
Figure pct00615
I-30 및 I-31의 예시적 제조.
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DMF(5㎖) 중 Rink 아마이드 MBHA 수지(0.2m㏖, 0.65g, 0.31m㏖/g)를 함유하는 용기에 15℃에서 30분 동안 N2 버블링하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
27 주기 후에, Fmoc 기를 수지 상에서 유지하고, 이어서, Cys 측쇄 상의 Mmt 기를 2% TFA/2% TIS/DCM(2분×5)에 의해 제거하고, 이어서, 2 eq NCS를 첨가함으로써 수지 상에서 이황화 결합을 형성하고, 15분 동안 반응시켰다. 파일럿 절단 및 LCMS 분석에 의해 이황화물 형성을 확인하고, 이어서, Fmoc를 제거하고, 2-브로모아세트산을 마지막 잔기로서 결합시켰다.
Figure pct00616
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(92.5%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O/2.5% 3-머캅토프로판산, 10㎖)를 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 침전물을 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시켜, 조질의 선형 펩타이드(0.68g, 조질)를 백색 고체로서 얻었다.
5) 조질의 선형 펩타이드(0.68 g)를 MeCN/H2O(200㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 0.2M NaHCO3에 의해 pH를 8로 조절하고, 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에 혼합물을 1M HCl에 의해 pH를 6까지 조절하였다. 동결건조로 혼합물을 건조시켰다. 용액을 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 425(6㎎, 0.89% 수율, 96.6% 순도)를 백색 고체로서 직접 얻었다.
정제 조건:
Figure pct00617
I-31을 유사하게 제조하였다. 특정 제조로부터의 특정 결과를 이하에 제공하였다:
Figure pct00618
I-32의 예시적 제조.
I-32의 제조를 이하에 예로서 기재한다.
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
EtOH(20㎖) 중 화합물 1a(1g, 5.49m㏖, 1 eq), 화합물 1(1.50g, 3.53m㏖, 0.6 eq), TEA(1.11g, 10.98m㏖, 1.53 ㎖, 2 eq)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다.　용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 1M HCl(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2(2.5g, 4.25m㏖, 77.3% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
TFA(10㎖) 및 DCM(10㎖)　중 화합물 2(2.5g, 4.25m㏖, 1 eq)를 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다.　용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 FLASH　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75㎖/분에서 0 내지 90%의 MeCN/H2O 에터 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 3(1.8g, 2.99m㏖, 70.3% 수율, TFA)을 갈색 오일로서 직접 얻었다.
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(20㎖) 중 CTC 수지(2.0m㏖, 2.0g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Lys(Boc)-OH(936㎎, 2.0m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(2㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(40㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(40㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖)중 tert-뷰틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로파노에이트(2.00 eq), CDI(2.0 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물 및 DMAP(0.4 eq)를 수지에 N2 버블링하면서 15℃에서 72시간 동안 첨가하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타내었고, 이는 결합이 완료되었다는 것을 나타낸다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5, MeOH(20㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00623
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(20% HFIP/DCM, 40㎖)를 첨가하고, 30분 동안 2회 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다.
4) 잔사를 Flash C18(중성 조건, H2O/MeCN)에 의해 정제하여 화합물 5(500㎎, 조질)를 무색 오일로서 제공하였다.
DMF(20㎖) 중 화합물 3(519㎎, 1.06m㏖, 1.07 eq), 화합물 5(0.5g, 988μ㏖, 1.0 eq), DIEA(383㎎, 2.97m㏖, 516.76㎕, 3.0 eq), HBTU(375㎎, 988μ㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 FLASH　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90%의 MeCN/H2O 에터 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 6(0.6g, 614.63μ㏖, 62.15% 수율)을 무색 오일로서 직접 얻었다.
화합물 6(0.6g, 614μ㏖, 1 eq)을 TFA(6㎖) 및 DCM(6㎖)　중에 용해시키고, 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다.　용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 FLASH　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 에터구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 7(500㎎, 535μ㏖, 87.1% 수율, TFA 염)을 무색 오일로서 얻었다.
DMF(5㎖) 중 화합물 7(500㎎, 535μ㏖, 1.0 eq, TFA), Fmoc-OSu(189㎎, 562μ㏖, 1.05 eq), DIEA(207㎎, 1.61m㏖, 279㎕, 3.0 eq)의 혼합물을　15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 FLASH　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 에터 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 8(350㎎, 335μ㏖, 62.7% 수율)을 백색 고체로서로서 직접 얻었다.
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(3㎖) 중 CTC 수지(0.4m㏖, 0.4g, 1.0m㏖/g, 1.2 eq) 및 화합물 8(350㎎, 335μ㏖, 1.0 eq)을 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 15℃에서 N2 버블링하면서 2시간 동안 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.3㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Glu-OtBu(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) Fmoc의 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 다음 아미노산에 대해 단계 2를 반복한다: (표 2에서 3번, 16-(tert-뷰톡시)-16-옥소헥사데칸산).
5) Dde의 탈보호: DMF(10㎖) 중 3% N2H4.H2O를 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났고, 이는 결합이 완료되었다는 것을 나타낸다.
6) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
7) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00624
펩타이드 절단 및 정제:
3) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%Tis/96%DCM, 40㎖)를 첨가한다.
4) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제(400㎖) 중 화합물 10(335μ㏖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 10(절단 완충제 중 335m㏖, 400㎖)을 MeOH(400㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0.1M HCl(차가움, 100㎖) 중에서 분쇄하였다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로, 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 11(1.0g, 조질)를 얻었다.
DMF(6㎖)　중 화합물 11(650㎎, 186μ㏖, 1.0 eq), 2,3,5,6-테트라트라플루오로페놀(155㎎, 934μ㏖, 5.0 eq), EDCI(107㎎, 560μ㏖, 3.0 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 50㎖)에 첨가하고, 여과시킨 후에, 고체를 H2O(차가움, 50㎖), 아이소프로필 에터(50㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 12(700㎎, 조질)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 12(600㎎, 165μ㏖)를　TFA(15.40g, 135m㏖, 10㎖), H2O(250㎎, 13.88m㏖, 0.25㎖) 및 트라이아이소프로필실란(192.75㎎, 1.22m㏖, 0.25㎖)을 함유하는 탈보호 칵테일로 처리하였고, 15℃에서 1시간 동안 교반하였다.　혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(50㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하였다(50㎖). 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 13(25㎎, 8.60μ㏖, 5.2% 수율)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
Figure pct00625
표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DMF(5㎖) 중 Rink 아마이드 MBHA 수지(0.2m㏖, 0.65g, 0.31m㏖/g)를 함유하는 용기에 15℃에서 30분 동안 N2 버블링하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00626
펩타이드 절단, 고리화 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 10㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시켜 화합물 14(0.2m㏖, 조질)를 얻었다.
5) 화합물 14를 MeCN/H2O(1:1, 200㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 밝은 황색이 지속될 때까지 0.1M I2/HOAc를 적가하였다. 10분 후에, 밝은 황색이 사라질 때까지 혼합물에 0.1M Na2S2O3을 적가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 동결건조를 통해 건조시키고, 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 직접 정제하여, 얻어진 화합물 15(120㎎, 90% 순도)를 직접 얻었다.
Figure pct00627
DMF(0.2㎖) 중 화합물 11(25㎎, 8.7μ㏖, 1.0 eq), 화합물 15(17.4㎎, 10.5μ㏖, 1.2 eq), DIEA(11.3㎎, 87.7μ㏖, 15.3㎕, 10 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 I-32(8.9㎎, 1.89μ㏖, 21.5% 수율, 92% 순도)를 백색 고체로서 직접 얻었다. LCMS: 1443.4 (+ESI 스캔; 주요 피크). 정제 조건:
Figure pct00628
I-38의 예시적 제조.
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DMF(5㎖) 중 Rink 아마이드 MBHA 수지(0.2m㏖, 0.65g, 0.31m㏖/g)를 함유하는 용기에 15℃에서 30분 동안 N2 버블링하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
주: Dde 탈보호를 위해 3% N2H4.H2O/DMF를 사용하였다.
Figure pct00633
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 10㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) 밝은 황색이 지속될 때까지 MeCN/H2O(200㎖) 중 화합물 1의 혼합물에 0.1M I2/HOAc를 적가하고, 이어서, 밝은 황색이 사라질 때까지 혼합물에 0.1M Na2S2O3을 적가하여 반응을 중단시켰다. 동결건조를 통해 혼합물을 건조시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 2(125㎎)를 백색 고체로서 직접 얻었다.
다른 예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.5m㏖, 0.5g, 1.0m㏖/g) 및 5-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카본일)아미노)펜탄산(0.17g, 0.5m㏖, 1.00 eq)을 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 15℃에서 2시간 동안 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.5㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00 eq), HBTU(1.90 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(4.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00634
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%Tis/96%DCM, 50㎖)를 첨가한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제(50㎖) 중 화합물 3(0.5m㏖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 3(절단 완충제 중 0.5m㏖, 50㎖)을 MeOH(500㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 0.1M HCl(차가움, 50㎖) 중에서 분쇄하고, 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로, 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 4(1.00g, 조질)를 얻었다.
DMF(6㎖) 중 화합물 4(1.00g, 0.41m㏖, 1.00 eq), 화합물 4a(340㎎, 2.06m㏖, 5.00 eq), EDCI(236㎎, 1.23m㏖, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 60㎖)에 첨가하였고, 많은 백색 고체가 나타났다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 5(1.1g, 조질)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 5(1.1g, 조질)를 TFA(22.8g, 200m㏖, 15㎖),　H2O(0.38g, 20.8m㏖, 0.38㎖) 및 트라이아이소프로필실란(0.29g, 1.83m㏖, 0.38㎖)을 함유하는 용매 혼합물로 처리하고, 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 차가운 아이소프로필 에터로 침전물을 추가 2회 세척하였다(50㎖). 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다. 잔사를 플래시　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 6(90㎎, 47.0μ㏖, 11.0% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
DMF(0.5㎖) 중 화합물 6 (40.0㎎, 20.9μ㏖, 1.00 eq), 화합물 2(43.8㎎, 16.73μ㏖, 0.80 eq), DIEA(21.6㎎, 167μ㏖, 29.1㎕, 8.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 I-38(Q1: 46.3㎎, 10.2μ㏖, 96.3% 순도) 및 화합물 I-38(Q2: 20.9㎎, 4.6μ㏖, 85.4% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다. LCMS: 874.9(+ESI 스캔; 주요 피크; 또한 1457.6, 1093.3, 729.5 등).
정제 조건:
Figure pct00635
I-39의 예시적 제조.
Figure pct00636
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.5m㏖, 0.50g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.198g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.5㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치에서의 유레아: DMF(5㎖) 중 Boc-NH2-NH2(6.00 eq), CDI(6.00 eq) 및 TEA(6.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물 및 DMAP(6.00 eq)를 수지에 N2 버블링하면서 48시간 동안 첨가하였다. 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00637
펩타이드 절단, 고리화 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 10㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) 화합물 1을 MeCN/H2O(500㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 밝은 황색이 지속될 때까지 0.1M I2/HOAc를 적가하였다. 10분 후에, 밝은 황색이 사라질 때까지 혼합물에 0.1M Na2S2O3 적가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 동결건조를 통해 혼합물을 건조시킨다. 최종적으로, 잔사를 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 2(65㎎, 90% 순도)를 직접 얻었다.
Figure pct00638
Figure pct00639
다른 예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(10㎖) 중 CTC 수지(1.0m㏖, 1.0g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-PEG10-CH2CH2COOH(0.75g, 1.0m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(20㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00 eq), HBTU(1.90 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(4.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: (표 2에서 2-14).
5) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00640
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%Tis/96%DCM, 100㎖)를 첨가한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제(100㎖) 중 화합물 4(1.0m㏖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00641
화합물 4(절단 완충제 중 1.0m㏖, 100㎖)를 MeOH(1000㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0.1M HCl(차가움, 100㎖) 중에서 분쇄하였다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로, 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 5(1.80g, 조질)를 얻었다.
Figure pct00642
DMF(10㎖) 중 화합물 5(1.80g, 0.63m㏖, 1.00 eq), 화합물 4a(522㎎, 3.15m㏖, 5.00 eq), EDCI(361㎎, 1.89m㏖, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 100㎖)에 첨가하였고, 많은 백색 고체가 나타났다. 여과 후에, 고체를 H2O(20㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 6(2.0g, 조질)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00643
TFA(45.6g, 400m㏖, 30㎖), H2O(0.75g, 41.6m㏖, 0.75㎖), 트라이아이소프로필실란(0.58g, 3.67m㏖, 0.75㎖) 중 화합물 6(2g, 조질)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하였다(50㎖). 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다. 잔사를 플래시　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 7(180㎎, 77.4μ㏖, 11.5% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
Figure pct00644
DMF(0.2㎖) 중 화합물 7(47㎎, 20.22μ㏖, 1.00 eq), 화합물 2(40㎎, 20.82μ㏖, 1.0 eq),　DIEA(20.9㎎, 161.7μ㏖, 28.1㎕, 8 eq)의 혼합물을　15℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 I-39(Q1: 3.7㎎, 0.83μ㏖, 4.0% 수율, 94% 순도) 및 I-39(Q2: 9.8㎎, 2.19μ㏖, 10.6% 수율, 92% 순도)를 백색 고체로서 직접 얻었다. LCMS: 1362.2(+ESI 스캔; 주요 피크).
정제 조건:
Figure pct00645
I-40의 예시적 제조.
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DMF(10㎖) 중 Rink 아마이드 MBHA 수지(0.5m㏖, 1.61g, 0.31m㏖/g)를 함유하는 용기에 15℃에서 30분 동안 N2 버블링하였다. 이어서, DMF(20㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(10㎖) 중 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00 eq), HBTU(2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(20㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(20㎖)*5, MeOH(20㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00650
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 20㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(50㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) 밝은 황색이 지속될 때까지 ACN/H2O(300㎖) 중 조질 물질의 혼합물에 0.1M I2/AcOH를 적가하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 밝은 황색이 사라질 때까지 혼합물에 0.1M Na2S2O3 적가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 동결건조를 통해 건조시키고, 이어서, 잔사를 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 직접 정제하여, 얻어진 화합물 2(150㎎, 90% 순도)를 직접 얻었다.
다른 예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.5m㏖, 0.50g, 1.0m㏖/g) 및 Fmoc-Gly-OH(0.149g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.5㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00 eq), HBTU(1.90 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(4.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 1회 이상 반복하고, 결합이 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: (표 2에서 2-14).
5) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00651
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%TIS/96%DCM, 100㎖)를 첨가한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제 중 화합물 3(0.5m㏖, 100㎖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
3) 화합물 3(절단 완충제 중 0.5m㏖, 100㎖)을 MeOH(500㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0.1M HCl(차가움, 100㎖) 중에서 분쇄하였다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하고, 최종적으로 감압 하에 건조시켜 화합물 4(1.2g, 조질)를 얻었다.
DMF(10㎖)　중 화합물 4(1.2g, 1.00 eq), 화합물 4a(501㎎, 6.00 eq), EDCI(288㎎, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 100㎖)에 첨가하였고, 많은 백색 고체가 나타났다. 여과 후에, 고체를 H2O(20㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 5(1.8g, 조질)를 백색 고체로서 얻었다. 조질의 물질을 탈보호 칵테일(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O, 30㎖)로 1.5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 차가운 아이소프로필 에터로 침전물을 추가 2회 세척하였다(50㎖). 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다. 잔사를 플래시　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 6(55㎎)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
DMF(0.5㎖)　중 화합물 6(55㎎, 1.00 eq), 화합물 2(51.3㎎, 1.10 eq), DIEA(30.7㎕, 6.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 523(15.4㎎, 15.9% 수율, 98.6% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다. LCMS: 1098.4 (+ESI 스캔; 주요 피크).
정제 조건:
Figure pct00652
I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-41 및 I-42의 예시적인 제조.
Figure pct00653
예시적인 펩타이드 합성. 표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(5㎖) 중 CTC 수지(0.5m㏖, 0.50g, 1.0m㏖/g, 1.00 eq) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.158g, 0.40m㏖, 0.8 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(0.5㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(5㎖) 중 Fmoc-Cys (Trt)-OH(877㎎, 1.5m㏖, 3.00 eq), HBTU(541㎎, 1.42m㏖, 2.85 eq)의 용액을 수지에 N2 버블링하면서 첨가하였다. 이어서, DIEA(6.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치가 완료된 후에, 수지를 DMF(10㎖)*5, MeOH(10㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00654
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다.
3) 펩타이드를 차가운 아이소프로필 에터(50㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분).
4) 아이소프로필 에터로 추가 2회 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다.
5) 화합물 5(800㎎, 조질)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00655
화합물 1을 MeCN/H2O(500㎖) 중에 용해시키고, 혼합물의 색이 밝은 황색이 될 때까지 0.1M I2/HOAc를 적가하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물의 색이 무색으로 바뀔 때까지 혼합물을 0.1M Na2S2O3을 이용하여 혼합물의 반응을 중단시키고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 잔사를 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 화합물 2(170㎎, 90.0% 순도, 17.4% 수율)를 직접 얻었다.
Figure pct00656
표준 Fmoc 화학을 이용하여 펩타이드를 합성하였다, 예를 들어:
1) 수지 제조: DCM(10㎖) 중 CTC 수지(0.62m㏖, 0.62g, 1.0m㏖/g, 1.25 eq) 및 Fmoc-PEG8-CH2CH2COOH(0.198g, 0.50m㏖, 1.00 eq)를 함유하는 용기에 DIEA(4.00 eq)를 적가하고, 2시간 동안 15℃에서 N2 버블링하면서 혼합하였다. 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가하고, 다시 30분 동안 N2로 버블링하였다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척하였다. 이어서, DMF(10㎖) 중 20% 피페리딘을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 수지를 얻었다. 수지를 DMF(10㎖)*5로 세척한 후에 다음 단계로 진행시켰다.
2) 결합: DMF(10㎖) 중 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(615㎎, 1.00m㏖, 2.00 eq), HBTU(360㎎, 0.95m㏖, 1.90 eq)의 용액을 N2 버블링하면서 수지에 첨가하였다. 이어서, DIEA(4.00 eq)를 혼합물에 적가하고, 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 청색 또는 적갈색이 나타났다면, 결합을 반복하고, 완료에 도달될 때까지 닌하이드린 검사로 다시 확인하였다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다.
3) 탈보호: DMF(20㎖) 중 20% 피페리딘을 수지에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 15℃에서 N2로 버블링하였다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5로 세척하였다. 탈보호 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 청색 또는 다른 적갈색이 나타났다면, 결합이 완료되었다.
4) 모든 다른 아미노산에 대해 단계 2 및 3을 반복한다: 이하 참조.
5) 마지막 위치에 대한 결합: 2-브로모아세트산(4.00 eq) 및 DIC(4.00 eq)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 N2로 버블링하였다. 결합 반응을 닌하이드린 검사에 의해 모니터링하였고, 무색을 나타낸다면, 결합이 완료되었다. 이어서, 수지를 DMF(20㎖)*5, MeOH(20㎖)*5로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00657
펩타이드 절단 및 정제:
1) 실온에서 20분 동안 N2 버블링하면서 측쇄 보호 펩타이드를 함유하는 플라스크에 절단 완충제(2%TFA/2%TIS/96%DCM, 100㎖)를 첨가한다.
2) 여과시키고, 여과액을 수집한다. 맑은 용액은 절단 완충제 중 화합물 3(1.0m㏖, 100㎖)이고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00658
화합물 3(절단 완충제 중 1.0m㏖, 100㎖)을 MeOH(1000㎖)로 희석시키고 나서, TEA를 이용하여 N2 분위기 하에 pH = 8로 염기화하고, 이어서, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0.1M HCl(차가움, 100㎖) 중에서 분쇄하였다. 여과 후에, 고체를 H2O(50㎖)로 세척하고, 이어서, 아이소프로필 에터(50㎖) 중에서 10분 동안 교반하였다. 최종적으로, 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 4(0.75g, 조질)를 얻었다.
Figure pct00659
DMF(5㎖) 중 화합물 4a (226.2㎎, 1.36m㏖, 5.00 eq), 화합물 4(0.75g, 272.4μ㏖, 1.00 eq), EDCI(156.71㎎, 817.48μ㏖, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5M HCl(차가움, 50㎖)에 첨가하였고, 많은 백색 고체가 나타났다. 여과 후에, 고체를 H2O(20㎖)로 세척하고, 동결건조를 통해 건조시켜 화합물 5(0.80g, 조질)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00660
화합물 5(0.80g, 조질)를 TFA(17.6g, 154.3m㏖, 11.4㎖), H2O(285.7㎎, 15.8m㏖, 285㎕) 및 트라이아이소프로필실란(220.29㎎, 1.39m㏖, 285.71㎕)을 함유하는 보호 칵테일에 용해시켰고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 차가운 아이소프로필 에터(100㎖)로 침전시키고, 원심분리시켰다(3000rpm에서 3분). 차가운 아이소프로필 에터로 침전물을 추가 2회 세척하였다(50㎖).　진공 하에 2시간 동안 조질의 펩타이드를 건조시킨다. 잔사를 플래시　C18(ISCO®;　120g SepaFlash® C18　Flash 칼럼, 75 ㎖/분에서 0 내지 90% MeCN/H2O 구배의 용리)에 의해 정제하여 화합물 6(90㎎, 40.2μ㏖, 14.5% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
Figure pct00661
DMF(0.5㎖)　중 화합물 6 (50㎎, 22.3μ㏖, 1.00 eq), 화합물 2(43.60㎎, 22.3μ㏖, 1.00 eq), DIEA(23.1㎎, 178.7μ㏖, 31.1㎕, 8.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분취-HPLC(산 조건, TFA)에 의해 정제하여 I-33(33.0㎎, 7.71μ㏖, 34.4% 수율, 93.9% 순도)을 백색 고체로서 직접 얻었다.
정제 조건:
Figure pct00662
I-34, I-35, I-36, I-37, I-41 및 I-42를 유사하게 제조하였다. 특정 제조로부터의 특정 결과를 이하에 제공하였다:
Figure pct00663
다양한 ARM 제제를 포함하는 다양한 다른 화합물을 또한 제조하고, 다양한 예에서 실시예에 기재하는 하나 이상의 기술을 이용하여 평가하였다.
실시예 2. 제공된 화합물은 표적 세포에 항체를 보충한다.
다양한 기술을 이용하여 표적 세포, 예를 들어, 암세포에 대한 항체의 보충을 평가 및/또는 특성규명할 수 있다. 한 가지 이러한 분석은 삼원(ternary) 결합 분석이다. 예시적인 프로토콜을 본 명세서에 기재한다. 화합물을 DMSO(MP 191418)에서 96웰 폴리프로필렌 플레이트(Corning 3357)에 분석에서 사용한 시작 농도의 1000×로 희석시켰다. 이어서, 이들을 ½ log 증분으로 연속희석시켜 DMSO(분석 의존적)에서 8 내지 12가지 농도를 생성하였다. 이어서, 이들 DMSO 저장액을 PBS(VWR 카탈로그 번호 20012043)에 1/100으로 단계 희석시켰다. 이어서, 단계 희석시킨 화합물 범위를 분석 용적의 1/10 용적으로 폴리프로필렌 분석 플레이트에 첨가하였다. Daudi(ATCC CCL-213), 비-접착 세포주를 계수하고, 원심분리시키고, 유동 완충제: 1% BSA(American Bio AB01088-00100); 0.5mM EDTA(VWR 45001-122); 표지된 11.1㎍/㎖의 인간 IgG1k 피코에리트린(SouthernBiotech #0151K-09 PE)이 있는 PBS(VWR 카탈로그 번호 20012043)에서 90㎕당 100,000개 세포의 농도로 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 단계 희석시킨 화합물과 함께 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 종료 후에, 세포를 원심분리시키고, 0.5% Tween 20(BP337-500)을 함유하는 유동 완충제로 2× 세척하였다. 샘플을 BD FacsCelesta 상에서 분석하였다. Graphpad Prism을 이용하여 평균 형광을 분석하였고, log(저해제) 대 반응 - 가변적 기울기(4개의 파라미터)를 이용하여 곡선을 적합화하였다. 도 1에 나타내는 바와 같이, 제공된 화합물은 표적 세포에 항체를 보충할 수 있다. 실험의 하나의 세트에서, I-9에 대한 IC50은 약 16nM이고, I-17에 대해서는 약 2.6nM이다. 추가적인 화합물의 평가에 의해 제공된 기술의 특성 및/또는 활성을 확인하였다. 예를 들어, 다양한 제공된 화합물은 이하에 나타내는 바와 같이 표적 세포에 항체를 보충할 수 있다(다양한 농도에서의 MFI):
Figure pct00664
Figure pct00665
예로서 특정 평가로부터의 IC50(nM):
Figure pct00666
IgG의 존재 하에서 다양한 다른 세포 유형에 대한 효과기 세포의 효과적인 보충을 추가 분석에 의해 확인하였다.
본 명세서에 기재되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 200, 100, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5nM 이하의 Kd로 SPR에 의해 측정할 때 CD38에 결합하고/하거나 200, 100, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5nM 이하의 Kd로 SPR에 의해 측정할 때 항체에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물, 예를 들어, I-9 및 I-17은 약 10nM의 Kd로 CD38에 결합할 수 있고, SPR에 의해 약 10 내지 20㎚의 Kd로 인간 IgG1 및 IgG2에 결합할 수 있다는 것이 나타났다. 제공된 화합물은 나노몰 Kd 결합 친화도로 몇몇 IgG 아이소타입에 결합하는 것으로 나타났다.
실시예 3. 제공된 화합물은 효과기 세포를 보충하고, 활성화시킨다.
Daudi(ATCC CCL-213) 세포를 Opti-MEM(Thermo Fisher Scientific #31985070)에서 재현탁시키고, 계수하고(Life Technologies Countless II 세포 계수기), 플레이팅하였다(25㎕/웰에서 5,000개의 세포; Corning 플레이트: 3917). 화합물을 DMSO(MP 191418)에서 96 웰 폴리프로필렌 플레이트(Corning 3357)에 분석에서 사용한 시작 농도의 1000×로 희석시켰다. 이어서, 이들을 ½ log 증분으로 연속희석시켜 DMSO(분석 의존적)에서 8가지 농도를 생성하였다. 이어서, 이들 DMSO 저장액을 Opti-MEM에 1/250으로 단계 희석시켰다. 이어서, 단계 희석시킨 화합물 범위를 25㎕/웰로 폴리프로필렌 분석 플레이트에 첨가하였다. 인간 항체 용액(Grifols IVIG Fleogogamma #61953-0005-2)을 40㎍/㎖까지 희석시키고, 25㎕/웰로 첨가하였다. 효과기 세포(ADCC 수용체 세포 - Promega 키트: G7018)를 25㎕/웰에서 37,500개로 첨가하였다. 이어서, 분석을 18시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 유도 기간 후에, 플레이트를 25℃로 평형상태로 만든 후에 루시퍼라제 기질의 첨가(75㎕/웰, 10㎖의 Bio-Glo 분석 완충제에서 1개의 바이알, 프로메가 키트: G7018)가 이어졌다. 발광을 측정하였다(Biotek Synergy H1 마이크로플레이트 판독기). 실험의 하나의 세트로부터의 전형 데이터를 도 2에 제시하며, 여기서, I-9에 대한 EC50은 약 0.92㎚이고, I-17에 대해서는 약 2.7㎚이다. 동물 모델을 포함하는 다양한 분석은 다양한 유형의 효과기 세포, 예컨대, 대식세포, NK 세포 등이 보충 및 활성화될 수 있다는 것을 확인하였다. 입증된 바와 같이, 제공된 화합물은 효과기 세포를 보충 및 활성화시킬 수 있다. 추가적인 화합물의 평가는 제공된 기술의 특성 및/또는 활성을 확인하였다. 예를 들어, 다양한 제공된 화합물은 효과기 세포를 보충 및 활성화시킬 수 있다(다양한 농도에서 RLU):
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
예로서 특정 평가로부터의 EC50(nM):
Figure pct00670
실시예 4. 제공된 화합물은 표적 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, CD38-ABT ARM은 표적 세포 및 항체, 예를 들어, 인간 항체에 결합한다. 일부 실시형태에서, 이러한 삼원 구조는 항체를 효과기 세포, 예컨대, NK 세포에 제시하고, 예를 들어, CD16a 수용체에 결합한다. CD16a 실험의 상이한 단일 뉴클레오타이드 다형체 변이체(V/V, F/F 및 V/F)를 갖는 다중 공여자로부터의 정제된 NK 세포를 이용하여 생리학적 시스템과 유사한 시스템에서 제공된 화합물, 예를 들어, ARM의 활성을 확인하는 것을 수행하였다. Daudi 세포를 KILR 수용체 작제물(DiscoverX #97-0002)로 형질감염시켰다. Enhanced ProLabel(ePL) 베타-갈락토시다제(베타-gal) 리포터 단편으로 태그된 하우스키핑 유전자의 발현을 유도하도록 조작된 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MMLV)를 전달하도록 약독된 렌티바이러스를 설계하였다. 내부 세포를 유지하기 위해 이 작제물을 설계하였다. 사멸은 배지 내로 KILR 리포터 단백질의 방출을 야기한다. 검출 시약(DiscoverX #97-0001L)은 보충적 베타-gal 리포터 단편 효소 수용자(EA)를 함유하였다. 2가지 성분을 조합하여 화학발광 신호를 생성하였다. 실험의 하나의 세트로부터의 데이터를 도 3에 제시하되, I-9에 대한 EC50은 6.7㎚이고, I-17에 대해서는 5.9㎚이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제공된 제제는 종종 낮은 마이크로몰, 나노몰 또는 낮은 나노몰 범위의 EC50으로 다양한 병태, 장애 또는 질환(예를 들어, 암, 예컨대, 다발성 골수종)과 관련된 다양한 CD38-발현 표적 세포를 사멸하기 위해 다양한 공급원으로부터 효과기 세포를 보충할 수 있다는 것을 확인하였다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 환자 골수 샘플에서의 생체외 다발성 골수종 세포뿐만 아니라 환자 혈액 중의 혈장 세포 백혈병을 사멸시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물의 효능을 확인하기 위해 동물 모델(예를 들어, 버킷 림프종, 다발성 골수종 등에 대한 것)을 이용하였다. 입증된 바와 같이, 제공된 화합물은, 예를 들어, 항체 및 ADCC의 보충을 통해 표적 세포의 사멸을 효과적으로 유발할 수 있다. 추가적인 화합물의 평가에 의해 제공된 기술의 특성 및/또는 활성을 확인하였다. 예를 들어, 다양한 제공된 화합물은 ADCC를 통해 또는 이를 포함하여 표적 세포로 향하는 활성을 제공할 수 있다(사멸 세포%):
Figure pct00671
Figure pct00672
예로서 특정 평가로부터의 EC50(nM):
Figure pct00673
실시예 5. 제공된 화합물은 CD38-발현 효과기 세포를 고갈시키지 않는다.
일부 실시형태에서, 제공된 기술은 존재하는 CD38-기반 기술, 예를 들어, CD38 항체를 이용하는 것에 비해 다양한 이점을 제공한다. 특히, 제공된 기술은 CD38 항체 기반 기술에 비해 정상 CD38-발현 세포, 예컨대, 다수의 면역 세포를 고갈 또는 유의미하게 감소시키지 않는다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, CD38-발현 효과기 세포의 고갈을 평가하는 데 다양한 기술을 이용할 수 있다. 일례에서, 제조업자의 지침에 따라 EasySep™ 인간 NK 세포 단리 키트(STEMCELL Technologies: 카탈로그 번호 17955)를 이용하여 3×10^7 PBMC 제제(STEMCELL technologies)를 이용하여 냉동 저장액으로부터 NK 세포를 정제하였다. 둥근 바닥 96 웰 플레이트의 웰당 100㎕의 용적으로 OPTIMEM 배지의 ㎖ 당 2×10^6개 세포의 밀도로 NK 세포를 플레이팅하였다. 다라투무맙을 3㎍/㎖ 내지 0.1㎍/㎖의 최종 농도 범위로 첨가하였다. 화합물 I-9를 300nM 내지 10nM의 최종 농도 범위로 배양물에 첨가하였다. IvIG를 10㎍/㎖의 최종 농도로 사용하였다. 세포를 아래위로 피펫팅함으로써 혼합하고, 18시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 세포를 400g에서 5분 동안 원심분리시키고, PBS에서 재현탁시켰다. 이후에, 세포를 제조업자의 지침에 따라 1μM Zombie 생존도 염료(Biolegend, 카탈로그 번호 423111)로 염색하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 형광 항체 칵테일을 세포에 첨가하였고, 이는 PBS 1% BSA, 0.5mM EDTA 완충제에 CD56 PE, CD38 PE-Cy7, CD3 BV786 및 CD107a BV421을 포함하였다. 세포를 추가로 15분 동안 4℃에서 인큐베이션시키고, 200㎕의 PBS 1% BSA, 0.5mM EDTA 완충제로 2회 세척하였다. 세포를 150㎕의 PBS 1% BSA, 0.5mM EDTA 완충제, 및 20㎕의 Count Bright™ 절대 계수 비드(Thermofisher 카탈로그 번호 C36950)의 최종 용적으로 재현탁시켜 절대 세포 계수를 결정하였다. 세포를 BD FACSCelesta 유세포 분석기(BD Biosciences) 상에서 분석하였다. NK 세포를 CD3-CD56+로서 정의하였다. Zombie green 양성 NK 세포의 백분율을 분석하고, GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 그래프화하였다. 하나의 실시예로부터의 데이터를 도 4에 제시하였다. 입증한 바와 같이, 제공된 ARM는 CD38-발현 효과기 세포, 예를 들어, NK 세포를 고갈시키지 않았다. 생체내 동물 모델을 포함하는 다양한 추가적인 분석은 제공된 기술이 병에 걸린 세포, 예컨대, 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있고, NK 세포 동족사멸 또는 CDC를 유발하지 않았고/않았거나, CD38 항체, 예컨대, 다라투무맙에 비해 면역 세포 집단(예를 들어, 다양한 유형의 면역 세포, 예를 들어, 골수 면역 세포 집단 내)에 유의미하게 영향을 미치지 않았다는 것을 입증하였고, 제공된 기술이 항체-기반 기술에 비해 유의미한 부작용/독성을 야기하는 일 없이 고도로 효과적일 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예 6. 제공된 기술은 유의미한 부작용을 야기하는 일 없이 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다.
암 요법은 다양한 부작용을 가질 수 있다. 예를 들어, 특정 암 항원에 대해 항체를 이용하는 것은 동일한 항원을 포함하는 비-암세포를 손상시키거나, 저해하거나, 사멸시킬 수 있다. 특히, 본 개시내용은 이하의 결과를 제시하며, 이는 제공된 기술이 다양한 항원을 발현시키는 암세포에 효과적인 한편 동일한 항원을 표적화하는 항체-기반 기술을 포함하는 다른 기술과 비교할 때 훨씬 더 적은 부작용/독성을 갖는다는 것을 확인하였다. 예를 들어, 다른 기술과 비교할 때, 제공된 기술은 동일한 표적을 발현시키는 비-암세포의 수를 유의미하게 감소시키지 않는다.
특정 유용한 절차
PBMC 단리: 체질량지수(BMI)가 19 내지 25이고, 50세 미만이며, 적어도 2주 동안의 면역-억제 약물을 투여하지 않았고, 추정된 PBMC 세포 계수가 10^10 초과인 공여자로부터의 백혈구성분 분리채집(Leukopheresis) 생성물을 Key Biologics(대상체 ID 20982200)로부터 얻었고, 주위 온도에서 운송하였다. 백혈구성분리채집 백(bag)을 70% EtOH로 말끔히 닦고, 작은 슬릿을 만들고, 내용물을 관에 피펫팅하였다. 백혈구성분리채집물 내용물을 Ca++/Mg++ 없이 PBS을 이용하여 1:1로 희석시키고, 20㎖의 이 혼합물을 25㎖의 Ficoll의 상부에 층상화하였다. 이어서, 관을 제동 없이 400g에서 30분 동안 원심분리시켰다. PBMC를 계면으로부터 개별 관으로 채취하고, 관을 PBS를 이용하여 50㎖까지 채웠다. 세포를 10분 동안 120g에서 원심분리시켜 혈소판을 제거하였다. 상청액을 따라내고, 세포를 7 내지 10×10^6개의 세포/㎖의 농도로 RPMI 10% FBS에서 재현탁시켰다. NK 세포 단리까지 세포를 5% CO2 분위기에서 밤새 37℃에서 배양시켰다.
NK 세포 단리: PBMC를 400g에서 10분 동안 원심분리시키고, EasySep 완충제에서 재현탁시켰다. 키트 제조업자의 지침에 따라 STEMCELL Technologies로부터의 NK 세포 단리 키트를 이용하여 NK 세포를 단리시켰다. 트립판 블루 및 다음의 항체 칵테일: 항-CD56PE, CD3 APC를 이용하는 유세포분석에 의해 NK 세포 순도 및 표현형을 평가하였고, 트립판 블루 제외 염료에 의한 염색을 이용하여, 그리고 근적외선 정착성 생존도 염료(Thermo Fisher)를 이용하는 유세포분석에 의해 생존도를 결정하였다.
CIML NK 세포 생성: 단리된 NK 세포를 XVIVO 10% 인간 혈청 중 2×10^6개의 세포/㎖ 및 다음의 농도 IL-15(50ng/㎖), IL-12(10ng/㎖), IL-18(50ng/㎖)로 12 내지 18시간 동안 재현탁시켰다. 세포를 채취하고, 트립판 블루 염색에 의해 그리고 근적외선 정착성 생존도 염료(Thermo Fisher), CD3 APC(Biolegend) 및 CD56 PE(Biolegend)를 이용하는 유세포분석에 의해 순도 및 생존도를 시험하였다.
I-17에 의한 처리: I-17을 DMSO 중에 용해시켜 25mM 저장 용액을 제조하였다. 이어서, 저장액을 100% DMSO 중에 연속희석시켜 실험에서 사용할 1000× 농도를 달성하였다. 이어서, 100% DMSO 화합물 저장액을 관에 첨가하고, 배지를 1㎕의 화합물당 1000㎕의 용적으로 첨가하고, 1분 동안 교반하여 균질한 혼합물을 보장하였다. NK 세포 펠릿을 5×10^6개의 세포/㎖의 세포 밀도로 I-17 용액 중에서 직접 재현탁시켰다.
CIML NK 세포 동족 사멸 분석: 밀리리터당 5×10^6개의 세포의 밀도로 I-17의 각 농도에 대해 생성한 용액 중에서 NK 세포를 직접 재현탁시켰다. 유사하게, NK 세포 펠릿을 다라투무맙 대조군 항체 용액(PBS 5% HSA 중 3㎍/㎖ 내지 0.01㎍/㎖의 범위)에서 재현탁시켰다. 얻어진 NK 세포 현탁액을 55㎕/96 웰 v -바닥 플레이트의 웰로 분취시키고, 5% CO2 분위기에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다.
CIML NK 세포 SUDHL-4 세포 ADCC 분석: SUDHL-4 세포를 CFSE로 표지하고, 20% 인간 혈청을 함유하는 XVIVO15 배지에서 재현탁시켰다. 세포를 10,000개의 세포/웰, 18㎕/96웰 V-바닥 플레이트의 웰로 분취시켰다. NK 세포(PBS 5%HSA 중)를 동일한 용적에서(웰당 18㎕) 9:1 비(90,000개의 NK 세포/웰)로 첨가하였다. 공동배양물을 37℃에서 밤새 5% CO2 분위기에서 인큐베이션시켰다. 다음날, 세포를 세척하고, 다음의 시약으로 염색하였다: 근적외선 정착성 생존도 염료(Thermo Fisher), CD3 FITC(Biolegend) 및 CD56 PE(Biolegend). 또한 Near Infrared Live Dead 염료에 대해 양성인 CFSE+ 세포를 개폐함으로써 사멸 SUDHL-4 세포의 백분율을 계산하였다.
특정 결과
NK 세포 및 CIML NK 세포의 순도 및 생존도: 특히, 본 개시내용은 PBMC로부터의 단리 후 고도로 순수하고 살아있는 NK 세포 집단을 제공한다. 말초 혈액 단핵구 세포는 단리된 형태였고, 단리 후 백혈구성분리채집 생성물 PBMC 생존도는 트립판 블루에 의해 그리고 유세포 분석에 의해 99% 초과였다. 자기 비드 보조 음성 선택을 이용하는 단리 후에, NK 세포는 90% 순수하였고, 트립판 블루 및 유세포 분석 둘 다에 의해 99% 초과로 생존 가능하였다. NK 세포 분획에서 T 세포(CD3+ CD56- 세포) 오염은 단리일에 2.8%인 것을 발견하였다. NK 세포를 단리시킨 후에, 이들을 2개의 처리군 - CIML NK 세포 및 비-CIML(대조군 세포)로 나누었다. CIML NK 세포를 10% 인간 혈청 및 IL-12, IL-15 및 IL-18을 함유하는 XIVO15 배지에서 밤새 인큐베이션시킨 반면, 대조군, 비-CIML NK 세포는 사이토카인 처리를 받지 않았다. 밤새 인큐베이션시킨 후에, 순도 및 생존도를 배양 세포 집단에서 평가하였다. 하나의 실험에서, CIML 및 비-CIML 대조군 NK 세포는 트립판 블루에 의해 50% 생존 가능하였다. CIML NK 세포는 유세포분석에 의해 75% 생존 가능한 반면, 유세포 분석 방법에 의해 대조군 비-CIML NK 세포의 생존도는 78%였다. 채취 시, 배양물 둘 다에서 T 세포 오염은 1.2 내지 1.8%였다.
제공된 기술은 동일한 표적으로 향하는 항체를 포함하는 대응하는 기술과 비교할 때 유의미하게 낮은 독성을 입증하였다.
NK 세포 동족 사멸(동일한 배양물 내 NK 세포에서 관련된 사멸)을 500㎍/㎖ 정맥내 면역 글로불린(IVIG)의 존재 또는 부재 하에 표시된 농도에서 I-17과 2시간 인큐베이션 후에 유세포 분석에 의해 평가하였다. 도 5는 CD38 지시 치료 항체인 다라투무맙의 함수로서 사멸 NK 세포의 빈도 또는 배양물 상청액 중의 I-17 농도를 도시한다.
입증된 바와 같이, 예를 들어, 비-암세포의 세포수 감소에 의해 평가할 때, 항체를 이용하는 대응하는 기술보다 유의미하게 더 적은 독성을 나타낸 기술을 제공하였다. 예를 들어, 인큐베이션 후 딱 2시간에, CIML NK 세포에 대해, 3㎍/㎖ 또는 20.1nM에 다라투무맙 처리는 I-17+/-IVIG에 의한 증가 없음과 비교할 때 배양 배지에 존재하는 사멸 NK 세포 백분율의 4% 증가를 초래하였다, 도 5. 비-CIML의 배양물에서, NK 세포 다라투무맙 처리는 DMSO 처리 대조군에 대해 5.6%의 사멸 NK 세포의 총 증가를 생성한 반면, 가장 높은 농도의 I-17(25uM)에 의한 처리는 1.7% 증가(25uM에서의 I-17 대 DMSO 대조군), 및 사멸 NK 세포에서의 0.93% 증가(I-17 IvIG 대 DMSO IVIG 대조군)를 초래하였다. 도 5(B)는 DMSO 처리 대조군에 대해 정규화된 데이터를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 다발성 골수종의 치료용으로 FDA에 의해 승인된 CD38 치료 항체인 다라투무맙과 극명하게 대조적으로 가장 고용량의 I-17에 의할 때조차 분명한 NK 세포 동족 사멸은 검출되지 않았다.
제공된 기술은 표적 암세포 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
CIML NK 세포 단독 및 표적 SUDHL-4 다발성 골수종 세포 상의 I-17과 조합한 효과를 측정하기 위해 항체 의존적 세포의 세포독성 분석을 수행하였다. 사이토카인 칵테일로 자극되지 않은 NK 세포(비-CIML NK 세포)를 이용함으로써 기준선 활성을 평가하였다. 도 6은 18시간의 인큐베이션 후에 NK-SUDHL-4 세포 공동-배양물에서 사멸 SUDHL-4 세포의 빈도를 나타낸다.
도 6B에 의해 제시되는 데이터로부터 입증되는 바와 같이, CIML NK 세포는 기준선에서의 SUDHL-4 표적 세포(DMSO 처리 대조군)의 강력한 살해자이다. I-17과 조합한 CIML NK 세포에 의해 DMSO-처리 대조군 수준 이상의 추가적인 표적 세포 사멸을 달성하였다 - 배경 이상의 사멸에서 66% 증가가 관찰되었다. 추가로, 본 명세서에서 입증되는 바와 같이, 제공된 기술은 인간 혈청에 존재하는 IgG를 효과적으로 이용할 수 있고, 추가적인 항체, 예를 들어, 항체-기반 요법에서 이용되는 것과 같은 외인성 항체의 투여를 필요로 하지 않는다. CD38-표적화 다라투무맙을 이용하는 데이터를 또한 포함시켰다. 본 명세서에서 입증된 바와 같이, 제공된 기술은 암세포를 사멸시키는 데 매우 효과적인 한편, 항체-기반 기술에 비해 독성이 더 적다.
실시예 7. 제공된 기술은 의도된 세포를 낮은 독성으로 효과적으로 사멸시킬 수 있다.
특히, 본 실시예는 제공된 기술이 암세포 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 확인한다. 본 실시예에서, I-17(상기 실시예에서와 같음), 사이토카인 유도 기억 유사 NK 세포(CIML NK 세포) 및 선택적으로 정맥내 면역글로불린(IVIG)을 이용하였다. 특히, 본 개시내용은 다발성 골수종 환자 골수 혈장 세포에 대해 제공된 기술의 활성을 확인한다.
물질, 방법 및 장비
시험 및 대조군 항목
I-17(DMSO 중 25mM 용액)
다라투무맙(Darzalex) - Parexel DRE0607
IVIG 인간 면역 글로불린 정맥내, Flebogamma - Grifols NDC 61935-0005-5
물질 및 장비
소 혈청 알부민(BSA) 열충격, 분획 V - American Bio AB01088-00100
인산염 완충 식염수(PBS) - Gibco 10010, (-) Ca (-) Mg, pH 7.4
IVIG 인간 면역 글로불린 정맥내, Flebogamma - Grifols NDC 61935-0005-5, 100㎎/㎖ - PBS 중에서 1㎎/㎖로 희석
바이오틴일화/His 태그된 인간 CD38 단백질, Avi 태그 - Acro Biosystems CD8-H82E7
뉴트라비딘 - Invitrogen 31000, 1㎎/㎖
다이메틸 설폭사이드(DMSO) Sigma-Aldrich 276855
소 혈청 알부민(BSA) 열충격, 분획 V - American Bio AB01088-00100
에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) VWR 97062-656
유동 완충제 - PBS pH 7.4 + 0.05% (w/v) BSA, 2mM EDTA
분석 플레이트, 96-웰 V-바닥 - VWR Corning 3357
Attune NxT 유세포 분석기 및 Attune NxT 소프트웨어
96웰 2㎖ 딥 웰 플레이트 USA Scientific, 카탈로그 번호 1896-2110
Ficoll(R) Paque Plus, GE Healthcare, 카탈로그 번호 17-1440-03
EasySEP™ 인간 NK 세포 단리 키트 STEMCELL Technologies 카탈로그 번호17955
인간 IL-15 프리미엄 등급 Miltenyi Biotec 카탈로그 번호 130-095-764
인간 IL-12 프리미엄 등급 Miltenyi Biotec 카탈로그 130-096-705
인간 IL-18 R&D Systems 카탈로그 번호 9124-IL-010
전문 세포 배양 배지인 Lonza X-VIVO15, Thermo Fischer Scientific 카탈로그 번호 BW04-744Q
인간 혈청 AB off the Clot Gemini Bioproducts, 카탈로그 번호 100-318
인간 혈청으로부터의 알부민, Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 A5843-5G
RBC 용해 완충제 10×(Tonbo Biosciences 카탈로그 번호 TNB-4300-L100
최소 잔여 질환 항체 염색 패널:
Figure pct00674
Discovery Life Sciences로부터 환자 골수 및 혈액을 얻었다.
프로토콜
환자 골수(3㎖) 및 혈액(20㎖)을 Discovery Biosciences로부터 주위 온도에서 수송하였다. PBS를 이용하여 골수를 1:1로 희석시키고, 50㎕의 골수-PBS 혼합물을 96 딥 웰 플레이트에 분취하였다. 다음날 CIML 세포를 첨가할 때까지 골수 세포를 밤새 인큐베이션시켰다.
Ficoll 밀도 구배 원심분리에 의해 PBMC를 혈액으로부터 단리시켰다. PBMC를 400g에서 10분 동안 원심분리시키고, EasySep 완충제에서 재현탁시켰다. 키트 제조업자의 지침에 따라 STEMCELL Technologies로부터의 NK 세포 단리 키트를 이용하여 NK 세포를 단리시켰다.
NK 세포를 XVIVO15, 10% 인간 혈청, IL-15(50ng/㎖), IL-12(10ng/㎖), IL-18(50ng/㎖)에서 1×106개의 세포/㎖로 재현탁시키고, 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 사이토카인과 함께 밤새 인큐베이션시킨 후에, NK 세포를 PBS 5% 인간 혈청 알부민으로 2회 세척하고, 계수하고, XVIVO15 배지의 2×105개의 세포/㎖의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 50^ℓ의 골수: PBS 혼합물을 함유하는 각 웰마다 20 마이크로리터(4000개의 세포)를 첨가하였다. 분석에서 사용할 최종 농도의 10×까지 다라투무맙(3^g/㎖[20nM] 대 0.3^g/㎖ [2nM]) 및 I-17(25^M 대 3^M의 최종 농도)을 구성하거나, 8^ℓ의 I-17 또는 7^ℓ의 다라투무맙 10× 저장 용액을 적절한 웰에 첨가하였다. I-17 처리 웰에, 인간 IVIG를 10^g/㎖의 최종 농도로 첨가하였다. 대조군 웰은 XVIVO15 배지를 받았다. 위아래로 피펫팅함으로써 웰 내용물을 혼합하고, 플레이트를 400g에서 1분 동안 원심분리시켰다.
이어서, 분석을 4시간 동안 37^C 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 1㎖의 1× 적혈구 세포 용해 완충제를 각 웰에 첨가하고, 세포를 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 400g에서 3분 동안 원심분리시키고, 다른 둥근 적혈구 용리 및 원심분리를 수행하였다. 이어서, 세포를 200^ℓ의 FACS 완충제에서 재현탁시키고, 원심분리시켰다. 완충제를 버리고, 세포를 100^ℓ의 형광 항체 혼합물에서 재현탁시켰다. 세포를 15분 동안 4^C에서 인큐베이션시키고, 세척을 위해 200^ℓ의 FACS 완충제를 각 웰마다 첨가하고, 세포를 400g에서 3분 동안 원심분리시키고, 상청액을 버렸다. 세척을 2회 더 반복하였다. 최종적으로, 세포를 200㎕의 FACS 완충제에서 재현탁시키고, Attune 유세포분석기를 이용하여 분석하였다. FlowJo 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하고, GraphPad Prism을 이용하여 그래프화하였다.
제공된 기술은 혈장 세포 수를 감소시킨다.
도 7은 자가 환자 CIML NK 세포 및 다라투무맙 또는 I-17의 존재 하에 4시간 인큐베이션 후 환자 골수에서의 CD38+ CD138+ 세포의 빈도 감소 백분율을 나타낸다. 도 7에서 입증되는 바와 같이, I-17은 CIML NK 세포와 함께 인큐베이션한 대조군 비처리 골수와 비교할 때 혈장 세포(CD38+ CD138+)의 빈도를 효과적으로 감소시켰다.
제공된 기술은 면역 세포 집단에 유의미하게 영향을 미치지 않는다.
특히, 본 실시예는, 특히, ARM과 동일한 표적으로 향하는 항체를 이용하는 요법과 비교할 때, 제공된 기술이 낮은 독성을 갖는다는 것을 확인한다. 도 8에 나타낸 바와 같이(4시간 동안 환자 골수 및 다라투무맙 또는 I-17과 함께 공동 인큐베이션시킬 때 CD56+CD138-CIML NK 세포의 빈도), NK 세포 수는 I-17의 존재를 변화시키지 않은 반면, 다라투무맙은 NK 세포 동족 사멸에서 용량-의존적 증가를 나타내었다.
실시예 8. 제공된 기술은 표적 세포 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 제공된 기술은 표적 세포, 예를 들어, CD38를 발현시키는 세포의 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 이론에 의해 제한하려는 의도는 아니지만, 일부 실시형태에서, 표적 세포 수의 감소는 ADCP를 포함하거나, 이를 통할 수 있고, 일부 예에서, 대식세포를 통해 매개될 수 있다. 제공된 화합물, 조성물 및 방법을 평가하기 위한 유용한 기술, 및 제공된 기술(예를 들어, 화합물, 조성물, 방법 등)의 활성을 확인하는 예시적인 데이터를 이하에 기재한다.
물질 및 방법
시험 시스템
Figure pct00675
실험 설계
제0일에 동물의 체중을 재고 무작위화하였다. 마우스를 다른 그룹에 배정하고, 이하에 기재하는 바와 같이 처리하였다. CFSE 표지 Daudi 세포를 다음과 같이 제조하였다:
IP 주사에 대해 Daudi 세포의 CFSE 염색:
사용한 시약: PBS(멸균)
퀀칭 완충제 PBS + 10% FBS
RPMI(첨가제 없음) P/S 없음; FBS 없음
Invitrogen - 유세포측정을 위한 CellTrace CFSE 세포 증식 키트(카탈로그 번호 C34570)
멸균 PBS 및 모든 다른 배지를 37℃까지 가온시킨 후에, 이하에 열거하는 다음의 절차 모두에 대해 사용한다.
분석에 필요한 것보다 50% 더 많은 세포를 포함하기 위해 세포 배양물로부터 충분한 세포를 채취한다
7분 동안 500g에서 원심분리시킴으로써 멸균 PBS를 이용하여 세포를 2x 세척한다.
세포 현탁액이 관의 총 용적의 ¼ 미만을 점유하도록, 50㎖의 폴리프로필렌에서 세포 현탁액을 제조하기 위해 멸균 PBS에서 세포를 재현탁시킨다.
CFSE의 동결건조관에 18㎕의 DMSO를 첨가함으로써 CFSE의 5mM 저장 용액을 제조한다.
저장액으로부터, PBS 중에서 10배로 희석시켜 100×(500μM) 용액을 제조한다
각각 1㎖의 세포당 10㎕ 또는 100× CFSE 용액을 첨가한다
CFSE의 최종 농도가 5μM이 되도록 재현탁 세포에 CFSE 저장 용액을 첨가한다.
밀집 침강된 DMSO(CFSE)가 더 이상 보이지 않을 때까지 휘저음으로써 세포 현탁액을 부드럽게 혼합한다.
50㎖ 원뿔형 관(CFSE-표지 세포를 함유)의 캡을 풀고, 이를 시험관대에 수직으로 세우고, 2분마다 휘저으면서 10분 동안 37℃ CO2 인큐베이터에 두었다.
인큐베이션 후에, 퀀칭 완충제가 있는 관의 뚜껑을 닫고, 2분 동안 두었다.
500g에서 7분 동안 원심분리시킴으로써 멸균 퀀칭 완충제로 추가로 2회 세척한다.
7분 동안 500g에서 원심분리시킴으로써 차가운 멸균 RPMI(첨가제 없음)로 세포를 3× 세척한다.
각 세척 단계에 대해 용적은 최대 50㎖이다
마지막 세포 계수를 수행한다:
계수 바이알에서 세포를 1:50로 희석시킨다
대략적인 용적의 차가운 RPMI(첨가제 없음)를 목적하는 세포 밀도로 재현탁시킨다:
세포 밀도를 조절한다
마우스마다 세포를 주사할 것이다: 400㎕/마우스; 총 20×106개/마우스
16 내지 18시간 후에, CO2 질식을 통해 마우스를 희생시키고, 이들의 복막강을 1% BSA와 함께 5㎖의 PBS로 플러싱하였다. 샘플을 처리하고, 00765에 기재되어 있는 IP Lavage Processing를 이용하여 분석하였다. 종양 세포 계수에 대해 샘플을 평가하였다.
Figure pct00676
연구 연표:
Figure pct00677
동물 체중을 측정하고, 제0일의 무작위화 시 기록하였다. 동일한 화합물 투여에 대해 추가적인 체중을 수집하였다.
조직 채취. 16 내지 18시간 후에, CO2 질식을 통해 마우스를 희생시키고, 이들의 복막강을 1% BSA와 함께 5㎖의 PBS로 플러싱하였다. 추가로 처리할 때까지 샘플을 얼음 위에 두었다.
유용한 IP 세척 처리 프로토콜:
1. IgG 없이 5㎖의 PBS 1% BSA를 이용하여 복강내 세척액을 채취한다.
2. 5분 동안 400g에서 세척 샘플을 회전시킨다.
3. 관의 라벨링을 동물 시설에서 본래 받았던 대로 유지하고, 샘플을 얼음 상에 둔다.
4. 각 샘플의 용적을 스프레드시트 상에 기록한다.
5. 상청액을 5㎖의 에펜도르프관에 붓고, -80에서 저장한다.
6. 펠릿을 IgG 없이 250㎕의 PBS 1% BSA에서 재현탁시키고, 청색 상부 필터 유동관에 옮겼다.
7. 필터 상부관을 400g에서 5분 동안 회전시킨다.
8. 상청액을 폐기하는 관에 버렸다.
9. RBC가 존재하는가? 이하의 단계로 진행한다:
a. 1㎖ RBC 용해 완충제에서 5분 동안 RT에서 펠릿을 재현탁시킴으로써 RBC를 용리시키고, 1㎖의 PBS 1% BSA 완충제를 각각의 관에 첨가하고, 5분 동안 400g에서 회전시킨다.
b. IgG 없이 250㎕의 PBS 1% BSA에서 위아래로 피펫팅함으로써 펠릿을 재현탁하고, 전체 세포 현탁액을 샘플 번호가 표시된 96 웰 플레이트에 옮겼다.
c. 400g에서 3분 동안 플레이트를 회전시키고, 상청액을 털어내고, 얼음 상에 플레이팅한다.
Attune 상에서 유세포 분석을 준비하기 위한 유용한 프로토콜:
1. 관에서 IgG 없이 PBS 1% BSA 중 250㎕에서 세포를 재현탁시킨다.
2. 상기 단계로부터의 샘플을 2개의 동일한 96-웰 V-바닥 플레이트로 분할한다.
3. 고정 절차:
a. 4% 파라폼알데하이드(저장액 16% - PBS를 이용하여 1:4로 희석)에서 고정한다.
b. 400g에서 5분 동안 플레이트를 회전시키고, 상청액을 털어낸다.
c. IgG 없이 125㎕ PBS 1% BSA로 재현탁시킨다.
d. 피펫으로 125㎕ 4% 파라폼알데하이드를 첨가하고, 부드럽게 혼합한다.
e. 실온에서 10분 동안 인큐베이션시킨다.
f. 400g에서 5분 동안 플레이트를 회전시키고, 상청액을 털어낸다.
g. IgG 없이 250㎕ PBS 1% BSA에서 재현탁시킨다.
h. 4℃에서 저장한다.
4. 고정 샘플 실행:
a. 냉장고에서 플레이트를 제거한다.
b. 400g에서 5분 동안 플레이트를 회전시키고, 상청액을 털어낸다.
c. 플레이트를 회전시키는 동안, Attune 상에서 CST 비드를 실행하고, 실험을 셋업한다.
d. IgG 없이 250㎕ PBS 1% BSA로 재현탁시킨다.
특정 데이터를 도 9에 제시하였다. 본 명세서에서 확인하는 바와 같이, 제공된 기술은, 이론에 의해 제한하려는 의도 없이, Daudi 세포의 대식세포-매개 용량 의존적 ADCP를 통하거나, 이를 포함할 수 있는 복강내 세척 모델에서 Daudi 세포의 용량-의존적 감소에서 입증되는 바와 같이 표적 세포 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
실시예 9. 세포를 포함하는 조성물은 동결보존될 수 있다.
특히, 본 개시내용은 세포를 포함하는 조성물을 동결보존하고, 이후에 목적하는 활성을 제공하기 위해 이용할 수 있다는 것을 입증한다. 예에서:
1. CIML NK 세포를 동일한 날의 도착 류코팩(leukopack)으로부터 생성하고, 냉동 전에 95% 초과의 생존도를 가졌다.
2. 기재한 바와 같은 PBMC, NK 세포 단리 및 CIML 생성(예를 들어, 실시예 6; 문헌[Romee et al. Science Translational Medicine 21 Sep 2016 : Vol. 8, Issue 357, pp. 357ra123; DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2341]).
3. RPMI 10% FBS를 이용하여 사이토카인으로부터 2회 세척한 경우의 CIML NK 세포.
4. 냉동시키기 전에 트립판 블루 또는 L/d 식별 염료, 예컨대, L/D 근적외선에 의해 생존도를 평가하였다.
5. 100×10^6개의 세포/㎖/바이알에서, 또는 동일한 배지+25μM I-17에서 FBS 10% DMSO 중에서 세포를 냉동시켰다:
간단하게, DMSO에서 I-17의 25mM 저장액을 생성하였다.
이를 DMSO 1:100에서 추가로 희석시켜 250μM을 제조하였다.
냉동 배지를 만들었다:
Figure pct00678
대조군에 대해, I-17 없이 90% FBS+10% DMSO.
Figure pct00679
I-17과 함께: I-17과 함께 냉동시킨 세포에 대해 DMSO 중 90% FBS+10% 250uM I-17 용액.
6. 세포를 mister Frosty 아이소프로판올 용기에 넣고, -80℃에 저장하였다.
7. 세포를 -80에서 1일 동안 유지하였고, 이어서, 액체 질소로 전환하였다.
8. 세포를 해동시키기 전에 액체 질소에서 2주 동안 두었다.
9. 바이알을 37 H2O 욕에서 5분 초과 동안 해동시켰다.
10. 35㎖의 따뜻한 RPMI 10% FBS에 적가하였다.
11. 10분 동안 400g에서 원심분리시켰다.
12. RPMI 10% FBS로 1회 세척하였다.
13. 10분 동안 400g에서 원심분리시켰다.
14. 계수하고, IR 생사 생존도 염료 또는 유사한 것을 이용하여 생존도를 평가하였다.
15. ADCC로 진행시킨다: CFSE로 표지된 MOLP8 세포를 RPMI 10%FCS의 10k/50㎕에서 재현탁시킨다.
16. 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
17. NK 세포를 100K/50㎕, 50K 및 25K에서 재현탁시키고, 표적 세포에 첨가하였다.
18. CIML 세포 조건에 다라투무맙을 3㎍/㎖에서 또는 I-17을 2.5μM + 10㎍/㎖ IvIG에서 첨가하였다.
19. I-17와 조합한 냉동된 CIML NK 세포를 받은 웰에 IvIG만을 첨가하였다.
20. 4시간 동안 인큐베이션시켰다.
21. IR L/D, CD107a 및 CD69로 염색하였다.
도 10에서 입증한 바와 같이, 세포를 포함하는 조성물을 동결보존하고, 이어서, 해동하고, 제공된 화합물(동일한 동결보존 조성물 중 그리고/또는 별개로 첨가됨)과 함께 이용하여 활성을 제공하였다. 일부 실시형태에서, 세포를 제공된 화합물, 예를 들어, ARM 제제와 함께 보존한다. 일부 실시형태에서, 세포를 개별적으로 첨가할 수 있는 제공된 ARM 제제 없이 보존한다.
본 발명자들은 다수의 실시형태를 기재하였지만, 본 개시내용의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 본 발명자들의 기본적 예시가 변경될 수 있다는 것은 분명하다. 따라서, 본 발명의 범주가 실시예로 표시된 구체적 실시형태에 의하기보다는 청구범위에 의해 정해진다는 것은 명확할 것이다.

Claims (72)

  1. 제제로서,
    항체 결합 모이어티,
    표적 결합 모이어티, 및
    선택적으로 링커 모이어티
    를 포함하되,
    상기 표적 결합 모이어티는 CD38에 특이적으로 결합하는, 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 하기 화학식 I의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 제제:
    Figure pct00680

    식 중:
    a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
    각각의 ABT는 독립적으로 항체 결합 모이어티이며;
    L은 ABT를 TBT와 연결하는 링커 모이어티이고; 그리고
    각각의 TBT는 독립적으로 표적 결합 모이어티이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 제제:
    Figure pct00681
    ,
    식 중:
    a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 200이고;
    각각의 ABT는 독립적으로 항체 결합 모이어티이며;
    L은 ABT를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
    각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
    y는 5 내지 20이며;
    LT는 각각 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 2개의 잔기를 연결하는 링커 모이어티이고, 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C6 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 상기 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
    t는 0 내지 50이며;
    각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C50 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C50 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 상기 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이고;
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
    2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
    동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 상기 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
    2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께 개재 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
  4. 제제로서,
    항체 결합 모이어티,
    표적 결합 모이어티, 및
    선택적으로 링커 모이어티
    를 포함하되,
    상기 표적 결합 모이어티는 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는, 제제:
    Figure pct00682
    ,
    식 중:
    각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
    y는 5 내지 20이며;
    LT는 각각 독립적으로 아미노산 또는 아미노산 유사체의 2개의 잔기를 연결하는 링커 모이어티이고, 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C6 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 상기 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이며;
    t는 0 내지 50이며;
    각각의 La는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-C50 지방족 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C50 헤테로지방족으로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 기이되, 상기 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S- 또는 -C(O)O-로 선택적 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 단환식, 이환식 또는 다환식기이되, 각각의 단환식 고리는 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R 또는 -SO2R이며;
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 C1-30 지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30원 헤테로아릴 및 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30원 헤테로사이클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는
    2개의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는:
    동일한 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 함께, 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성하거나; 또는
    2개 이상의 원자 상의 2개 이상의 R기는 선택적 및 독립적으로 이들의 개재 원자와 함께 개재 원자에 추가로, 0 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된, 3 내지 30원, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 형성한다.
  5. 제4항에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식을 포함하는, 제제:
    -XaaT1-XaaT2-(Xaa)y'-XaaT3-XaaT4-XaaT5-,
    식 중,
    y'는 0 내지 8이고;
    XaaT1은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
    XaaT2는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
    XaaT3은 측쇄가 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
    XaaT4는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C3-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고; 그리고
    XaaT5는 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이다.
  6. 제5항 있어서, XaaT1은 Ahp, Y, W, S, K 또는 K(MePEG4c)의 잔기인, 제제.
  7. 제6항에 있어서, XaaT2는 Y, W, Ahp, Bph, L 또는 A의 잔기인, 제제.
  8. 제7항에 있어서, XaaT3은 L, Ahp, V, T, Hse 또는 MetO2의 잔기인, 제제.
  9. 제8항에 있어서, XaaT4는 Bph, V 또는 Ahp의 잔기인, 제제.
  10. 제9항에 있어서, XaaT5은 Ahp, Bph, Ado, Ano, PhNle 또는 PhNva의 잔기인, 제제.
  11. 제10항에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함하는 제제:
    -(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-
    식 중,
    a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11, a12 및 a13 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
    (Xaa)a3은 XaaT1이거나, 이를 포함하고;
    (Xaa)a4는 XaaT2이거나, 이를 포함하며;
    (Xaa)a9는 XaaT3이거나, 이를 포함하고;
    (Xaa)a10은 XaaT4이거나, 이를 포함하며; 그리고
    (Xaa)a11은 XaaT5이거나, 이를 포함한다.
  12. 제11항에 있어서, (Xaa)a1은 A, K 또는 K(MePEG4c)이거나, 이를 포함하는, 제제.
  13. 제12항에 있어서, (Xaa)a2는 R, S, D, Y, A, W, K, 4Py2NH2, Cit, F3G, hCit, K(MePEG4c), RNdMe, RNMe 또는 RNNdMe이거나, 이를 포함하는, 제제.
  14. 제13항에 있어서, (Xaa)a5는 H, Y, S, L, A, W 또는 W6N이거나, 이를 포함하는, 제제.
  15. 제14항에 있어서, (Xaa)a6은 D, G, R, Y, H, W, A 또는 Y이거나, 이를 포함하는, 제제.
  16. 제15항에 있어서, (Xaa)a7은 G, D, E, Q, N, R, MetO2, S, Har 또는 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
  17. 제16항에 있어서, (Xaa)a8은 V, A, D, G, W, S 또는 T이거나, 이를 포함하는, 제제.
  18. 제17항에 있어서, (Xaa)a12은 D, A, S, G 또는 Ahp이거나, 이를 포함하는, 제제.
  19. 제18항에 있어서, (Xaa)a13은 C이거나, 이를 포함하는, 제제.
  20. 제4항에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식을 포함하는, 제제:
    -XaaT6-(Xaa)y'-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-
    식 중,
    y'는 0 내지 8이고;
    XaaT6은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
    XaaT7은 C2-C8 지방족으로 선택적으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이며;
    XaaT8은 프롤린 또는 이의 아미노산 유사체의 잔기이고;
    XaaT9는 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
    XaaT10은 C1-C8 지방족으로 치환되는 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기, 또는 아미노기가 치환된 아미노산이며; 그리고
    XaaT11은 측쇄가 선택적으로 치환되는 방향족기를 포함하거나, 선택적으로 치환된 C1-C8 지방족인 아미노산 또는 아미노산 유사체의 잔기이고;
  21. 제20항에 있어서, XaaT6은 MeF, L 또는 S의 잔기인, 제제.
  22. 제21항에 있어서, XaaT7은 L 또는 MeF의 잔기인, 제제.
  23. 제22항에 있어서, XaaT8은 P의 잔기인, 제제.
  24. 제23항에 있어서, XaaT9는 Bph, D 또는 S의 잔기인, 제제.
  25. 제24항에 있어서, XaaT10은 V 또는 L의 잔기인, 제제.
  26. 제25항에 있어서, XaaT11은 W 또는 R의 잔기인, 제제.
  27. 제26항에 있어서, -(Xaa)y-는 하기 식이거나, 이를 포함하는, 제제:
    -(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-
    식 중,
    a1, a2, a3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10, a11 및 a12 각각은 독립적으로 0 내지 5이고;
    (Xaa)a4는 XaaT6이거나, 이를 포함하며;
    (Xaa)a6은 XaaT7이거나, 이를 포함하고;
    (Xaa)a7은 XaaT8이거나, 이를 포함하며;
    (Xaa)a8은 XaaT9이거나, 이를 포함하고;
    (Xaa)a9는 XaaT10이거나, 이를 포함하며; 그리고
    (Xaa)a10은 XaaT11이거나, 이를 포함한다.
  28. 제27항에 있어서, (Xaa)a1은 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
  29. 제28항에 있어서, (Xaa)a2는 L, A 또는 P이거나, 이를 포함하는, 제제.
  30. 제29항에 있어서, (Xaa)a3은 H, R 또는 A이거나, 이를 포함하는, 제제.
  31. 제30항에 있어서, (Xaa)a5는 V, A 또는 MeG이거나, 이를 포함하는, 제제.
  32. 제31항에 있어서, (Xaa)a11은 V, A, D 또는 MeG이거나, 이를 포함하는, 제제.
  33. 제32항에 있어서, (Xaa)a12는 C이거나, 이를 포함하는, 제제.
  34. 제4항에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
    Figure pct00683
    는 서열이 서열번호 1 내지 34로부터 선택된 서열이거나, 이를 포함하는 펩타이드이거나, 이를 포함하는, 제제.
  35. 제4항 내지 제34항 중 어느 하나에 있어서, 2개의 Xaa는 함께 연결된, 제제.
  36. 제35항에 있어서, 2개의 Xaa는 -C(O)-CH2-의 구조식을 갖는 링커를 통해 함께 연결된, 제제.
  37. 제36항에 있어서, -C(O)-는 Xaa의 아미노기에 결합된, 제제.
  38. 제37항에 있어서, -CH2-는 Xaa의 측쇄에서 -S-에 결합된, 제제.
  39. 제4항에 있어서, 표적 결합 모이어티 또는
    Figure pct00684
    는
    Figure pct00685

    Figure pct00686

    Figure pct00687
    또는 이들의 염 형태이거나, 이들을 포함하는, 제제.
  40. 제4항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있는, 제제.
  41. 제4항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 DCAWHLGELVWCT의 구조식 또는 이의 염 형태를 갖되, 상기 2개의 C 잔기는 -S-S-에 의해 연결된, 제제.
  42. 제4항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는 선택적으로 치환된
    Figure pct00688
    Figure pct00689
    또는
    Figure pct00690
    이거나, 이들을 포함하는, 제제.
  43. 제4항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 결합 모이어티는
    Figure pct00691
    이거나, 이들을 포함하는, 제제.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 링커를 포함하는, 제제.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 -(CH2CH2O)n-이거나, 이를 포함하되, n은 1 내지 20인, 제제.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는, 제제.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는
    Figure pct00692
    를 포함하는, 제제.
  48. 제제로서, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46 또는 I-47, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 제제.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 SPR에 의해 측정할 때 200, 100, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5nM 이하의 Kd로 CD38에 결합하는, 제제.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 제제, 및 세포 집단을 포함하는, 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 세포는 NK 세포, 조작된 NK 세포, 생체외에서 확장된 NK 세포, 기억-유사 NK 세포, 사이토카인-유도 기억 유사 NK 세포, NKT 세포, 단핵구 및/또는 대식세포이거나, 이를 포함하는, 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 제제 또는 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 면역글로불린을 포함하는, 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 면역글로불린은 정맥내 면역글로불린인, 조성물.
  55. CD38-관련 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법으로서, 이들을 앓고 있는 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 유효량의 제제 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 대상체에게 세포 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제제 또는 조성물과 상기 세포 집단 둘 다로 처리되는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 세포는 NK 세포, 조작된 NK 세포, 생체외에서 확장된 NK 세포, 기억-유사 NK 세포, 사이토카인-유도 기억 유사 NK 세포, NKT 세포, 단핵구 및/또는 대식세포이거나, 이를 포함하는, 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 상기 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 상기 세포 및 상기 제제 또는 조성물을 포함하는 조성물 중의 상기 제제 또는 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
  61. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 상기 제제 또는 조성물의 투여 전에 또는 후속적으로 투여되는, 방법.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 정맥내 면역글로불린의 투여를 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 면역글로불린은 상기 제제 또는 조성물과 동시에, 전에 또는 후속적으로 투여되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 투여 다음에 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 세포의 1회 이상의 용량 및/또는 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 세포 및 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 제제의 1회 이상의 용량이 이어지는, 방법.
  65. 하기 단계들을 포함하는 방법:
    a) 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 표적 결합 모이어티 및 제1 반응기를 포함하는 제1 화합물을 제공하는 단계;
    b) 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 항체 결합 모이어티 및 제2 반응기를 포함하는 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
    c) 상기 표적 결합 모이어티 및 상기 항체 결합 모이어티가 공유 연결되도록 제1 반응기를 상기 제2 반응기와 반응시키는 단계.
  66. 제65항에 있어서, 상기 제1 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염인, 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 제2 화합물은 화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d의 화합물, 또는 이의 염인, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 제제 또는 조성물의 제조 방법으로서, 항체 결합 모이어티 및 알킨을 포함하는 제1 화합물을 표적 결합 모이어티 및 아자이드를 포함하는 제2 화합물과 반응시키는 단계, 또는 항체 결합 모이어티 및 아자이드를 포함하는 제1 화합물을 표적 결합 모이어티 및 알킨을 포함하는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  69. CD38을 포함하거나 발현시키는 표적에 항체를 보충하는(recruiting) 방법으로서, 상기 표적을 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 제제 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  70. CD38을 포함하거나 발현시키는 표적에 면역 활성을 보충하는 방법으로서, 상기 표적을 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 제69항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적은 종양 세포인, 방법.
  72. 실시형태 1 내지 367 중 어느 하나의 화합물, 제제, 조성물 또는 방법.
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