CN114401732A - Cd38结合剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开尤其提供包括抗体结合部分及CD38结合靶向部分的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物将不同类型的抗体募集到例如癌细胞的病变细胞，且诱导免疫活性以杀死此类细胞。所提供的技术适用于治疗包括癌症的各种疾病。

Description

CD38结合剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请案要求2019年7月03日提交的第62/870,633号和2019年12月20日提交的第62/951,765号美国临时申请案的优先权，所述申请案中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开尤其提供适用于例如治疗各种病况、病症或疾病的技术(例如其化合物、组合物和方法)。
背景技术
可利用免疫系统活性来预防或治疗各种病况、病症和疾病。
发明内容
在一些实施例中，本公开提供尤其适用于将抗体募集到包括CD38或其片段的受损或有缺陷的组织(例如肿瘤、某些伤口等)、外来对象或实体(例如感染原)等的技术，例如化合物、组合物、方法等。在一些实施例中，所提供的技术可触发、产生、促进和/或增强针对表达CD38的目标细胞、组织、对象和/或实体的免疫系统活性，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)等。在一些实施例中，本公开是针对设计、制备和使用能够选择性地将内源性抗体重定向到表达CD38的病变细胞(例如癌细胞)且诱导免疫系统活性(例如抗体引导的细胞介导的免疫反应，例如细胞毒性、ADCP等)的分子。
在一些实施例中，本公开提供抗体募集分子(ARM)，其包括抗体结合部分、目标结合部分(例如结合到CD38的目标结合部分)和任选存在的连接子部分。在一些实施例中，目标结合部分经由例如结合区分目标与非目标(例如病变细胞与其它细胞类型)的实体而赋予ARM针对其目标(例如所关注的病变细胞)的特异性。此外，ARM可经由ABT实现抗体(例如内源性抗体、所施用抗体等)的目标特异性募集，和/或触发、产生、促进和/或增强免疫活性，例如免疫介导的目标细胞杀死。在一些实施例中，所提供的技术包括包含结合CD38的目标结合部分的ARM，且可选择性地将抗体募集到表达CD38的目标(例如癌细胞)和/或触发、产生、促进和/或增强针对此类目标细胞的免疫活性(例如ADCC、ADCP等)。在一些实施例中，表达CD的目标细胞为癌细胞。在一些实施例中，本文所提供的药剂，例如结合CD38的ARM，尤其适用于预防和/或治疗与CD38相关的病况、病症或疾病，例如与CD38相关的各种类型癌症。
此外，本公开涵盖以下认识：不希望受任何特定理论限制，靶向表达CD38的目标的某些免疫疗法(例如CD38抗体)由于减少和/或耗竭表达CD38的正常细胞而具有一个或多个副作用(例如毒性)。举例来说，如本文中所描述，在一些实施例中，CD38抗体(例如达雷木单抗(Daratumumab))诱导表达CD38的免疫效应子细胞的减少或耗竭。此外，本公开证明所提供的技术可在与例如达雷木单抗的CD38抗体相比更低程度或不显著减少或耗竭表达CD38的免疫效应子细胞的情况下将免疫组分和活性募集到表达CD38的目标(例如癌细胞)。
在一些实施例中，所提供的化合物(例如ARM)包括可结合到具有各种特异性的抗体的抗体结合部分(通用抗体结合末端，uABT)。此外，此类ARM可规避特定抗体群体的依赖性和/或与特定抗体群体的个体变化相关的不良效果。在一些实施例中，uABT可结合到抗体的Fc区，且借此可尤其募集具有各种抗原特异性的抗体。在一些实施例中，ABT(例如uABT)结合到IgG的FC区中所存在的保守位点。在一些实施例中，uABT能够募集所有IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。在一些实施例中，uABT能够优先募集IgG1、IgG2和/或IgG4。在一些实施例中，uABT结合到IgG分子而不结合到人类IgA或IgM。在一些实施例中，抗体(例如IgG亚类)的募集取决于ARM的所施用剂量，且/或不取决于个体中具有特定Fab区的抗体的水平。在一些实施例中，适用的ABT为WO 2019/023501中所描述的ABT，所述文献的抗体结合部分(例如各种ABT，包括uABT)以引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员将了解，各种抗体结合部分可获得且可根据本公开利用。
此外，ARM可募集抗体，且所募集的抗体例如经由一种或多种抗体介导的免疫机制而提供一种或多种免疫活性。在一些实施例中，所募集的抗体募集免疫细胞和/或与免疫细胞的Fc受体相互作用和/或活化免疫细胞的Fc受体。在一些实施例中，所募集的抗体募集并活化免疫细胞且抑制和/或靶向病变细胞，例如癌细胞。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导抗体依赖性效应子功能。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导直接细胞毒性。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)抑制与空间阻断相关的生物功能。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导抗体依赖性细胞介导的病毒抑制(ADCVI)。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导ADCC且杀死癌细胞。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导ADCP且杀死癌细胞。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)诱导ADCC和ADCP两者。
在一些实施例中，本公开提供一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分。
在一些实施例中，目标结合部分可结合CD38。在一些实施例中，抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。在一些实施例中，抗体结合部分可结合到具有不同抗原特异性的两种或更多种抗体。在一些实施例中，抗体结合部分可结合到各种抗体的Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分(例如通用抗体结合部分)结合到抗体的Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分(例如通用抗体结合部分)结合到抗体的保守Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分结合到IgG抗体的Fc区。在一些实施例中，在与抗体结合部分结合(例如在Fc区结合)之后，抗体仍可执行其所有或基本上所有或大部分生物功能。举例来说，抗体在与抗体结合部分结合后可例如经由与各种Fc受体的相互作用而募集和/或活化免疫细胞。
在一些实施例中，本公开提供具有通式I的化合物：
Figure BDA0003526174380000031
或其药学上可接受的盐，其中各变量独立地如本文所定义和描述。在一些实施例中，所提供的药剂为式I化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂(例如式I化合物)为具有
Figure BDA0003526174380000032
结构的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各变量如本公开所定义和描述。
在一些实施例中，所提供的药剂为式I-a化合物或其盐。在一些实施例中，本公开提供一种式I-a化合物：
Figure BDA0003526174380000041
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本公开所定义和描述。在一些实施例中，所提供的式I化合物为式I-a化合物。
在一些实施例中，所提供的药剂为式I-b化合物或其盐。在一些实施例中，本公开提供一种式I-b化合物：
Figure BDA0003526174380000042
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本公开所定义和描述。在一些实施例中，所提供的式I化合物为式I-b化合物。
在一些实施例中，本公开所提供的药剂和化合物和其药学上可接受的组合物可有效用于将抗体募集到病变细胞，例如癌细胞。在一些实施例中，本公开提供具有通式II的化合物：
Figure BDA0003526174380000043
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。在一些实施例中，所提供的药剂为式II化合物或其盐。在一些实施例中，所提供的式I化合物为所提供的式II化合物或其盐。在一些实施例中，具有式I-a结构的化合物为式II化合物。
在一些实施例中，本公开提供具有通式III的化合物：
Figure BDA0003526174380000051
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。在一些实施例中，所提供的药剂为式III化合物或其盐。在一些实施例中，所提供的式I化合物为所提供的式III化合物或其盐。在一些实施例中，具有式I-b结构的化合物为式III化合物。
本公开的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包括本文中所描述的疾病、病症或病况。在一些实施例中，病况、病症或疾病为癌症。
附图说明
图1.所提供的化合物可将抗体募集到目标细胞。
图2.所提供的化合物可将抗体募集到目标细胞且活化效应子细胞。
图3.所提供的化合物可杀死目标细胞。
图4.所提供的化合物并未显著地耗竭效应子细胞。达雷木单抗：3μg/mL至0.1μg/mL。I-9：300nM至10nM。IvIG：10μg/mL。
图5.所提供的技术具有低毒性。A.死亡NK细胞频率。B.相对于经DMSO处理的对照归一化的死亡NK细胞频率。CD38 ARM为I-17。
图6.所提供的技术可有效地杀死癌细胞。A.NK-SUDHL-4共培养物中的死亡SUDHL-4细胞频率。B.相对于经DMSO处理的对照归一化的NK-SUDHL-4共培养物中的死亡SUDHL-4细胞频率。CD38 ARM为I-17。
图7.所提供的技术可减少浆细胞的数目。CD38 ARM为I-17。
图8.所提供的技术没有或具有低水平的非所需NK细胞自相残杀。CD38 ARM为I-17。
图9.所提供的技术可有效减少目标细胞的数目。不打算受理论限制，SCID小鼠的腹膜内腔中表达CD38的Daudi细胞的计数作为巨噬细胞介导的I-17依赖性吞噬作用的读数。从左到右为：对照；IVIG 10mg/小鼠sub-Q；I-17 1mg/kg+IVIG(10mg/小鼠sub-Q)；I-1710mg/kg+IVIG(10mg/小鼠sub-Q)；I-17 30mg/kg+IVIG(10mg/小鼠sub-Q)；达雷木单抗。***：P＜0.001。
图10.与I-17组合冷冻且针对MOLP-8细胞恢复的CIML NK细胞的活性。从左到右为：未处理；达雷木单抗；添加到分析中的冷冻保存的CIML NK I-17；和与I-17一起冷冻保存的CIML NK。
具体实施方式
1.某些实施例的一般描述
在一些实施例中，本公开提供包括可结合到CD38的目标结合部分的药剂，例如ARM。在一些实施例中，所提供的药剂(例如ARM)包括可结合到具有不同Fab结构的抗体的通用抗体结合部分。在一些实施例中，本公开提供包括结合到抗体(例如抗体的Fc区)的抗体结合部分的药剂(例如ARM)，且抗体的此类结合不会干扰所述抗体的一种或多种免疫活性，例如与Fc受体(例如CD16a)的相互作用、效应子细胞(如NK细胞(例如用于ADCC)、巨噬细胞(例如用于ADCP))的募集等。如所属领域的技术人员将了解，本公开所提供的技术(药剂、化合物、组合物、方法等)可提供各种优点，例如所提供的技术可利用免疫系统中具有各种Fab区的抗体以避免或最小化患者群体之间的抗体变化的不良效果，可触发和/或增强针对目标的免疫活性(例如杀死目标病变细胞，例如癌细胞)，和/或与某些抗体治疗剂相比具有低毒性(例如低补体活化、显著更少的表达CD38的正常细胞(例如效应子细胞)减少)。
在一些实施例中，所提供的技术适用于调节针对包括CD38的目标(病变细胞、外来对象或实体等)的免疫活性，例如ADCC、ADCP和其组合。在一些实施例中，本公开的技术适用于将抗体募集到癌细胞，尤其表达CD38的癌细胞。在一些实施例中，所提供的技术适用于调节针对目标细胞(例如病变细胞，例如癌细胞)的ADCC。在一些实施例中，所提供的技术适用于调节针对目标细胞(例如病变细胞，例如癌细胞)的ADCP。在一些实施例中，所提供的药剂可抑制蛋白质活性。在一些实施例中，目标结合部分为抑制剂部分。在一些实施例中，目标结合部分为酶抑制剂部分。
在一些实施例中，本公开提供一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
可结合CD38的目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
在一些实施例中，本公开提供一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
可结合CD38的目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
在一些实施例中，所提供的药剂包括两个或更多个抗体结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂包括两个或更多个目标结合部分。
抗体结合部分可与抗体的任何部分相互作用。在一些实施例中，抗体结合部分结合到抗体的Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分结合到抗体的保守Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分结合到IgG抗体的Fc区。如所属领域的技术人员所了解，可根据本公开利用各种抗体结合部分、连接子和目标结合部分。此外，如实例中所展示，在一些实施例中，本公开提供抗体结合部分、连接子和目标结合部分和其组合，其尤其适用于且有效构建ARM分子以将抗体募集到目标细胞和/或触发、产生、促进和/或增强针对目标细胞(例如病变细胞，例如癌细胞)的免疫系统活性。
在一些实施例中，本公开提供可结合到与Fc受体(例如FcγRIIIa、CD16a等)结合的Fc区的抗体结合部分和/或包括所述抗体结合部分的药剂(例如本公开中所描述的各种式的化合物、本公开的ARM分子等)。在一些实施例中，提供结合到包括Fc区和Fc受体的复合物的部分和/或包括所述抗体结合部分的药剂。在一些实施例中，本公开提供一种复合物，其包括：
药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
Fc区，和
Fc受体。
在一些实施例中，抗体结合部分可结合到CD38，和/或药剂的抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
在一些实施例中，Fc区为受试者的内源性抗体的Fc区。在一些实施例中，Fc区为外源性抗体的Fc区。在一些实施例中，Fc区为所施用药剂的Fc区。在一些实施例中，Fc受体属于受试者的病变细胞。在一些实施例中，Fc受体属于受试者的癌细胞。
在某些实施例中，本公开提供一种式I化合物：
Figure BDA0003526174380000081
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
各ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的二价或多价连接子部分；且
各TBT独立地为目标结合部分。
在一些实施例中，ABT为通用抗体结合部分。
在一些实施例中，抗体结合部分包括一个或多个氨基酸残基。在一些实施例中，抗体结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，抗体结合部分为或包括环肽部分。在一些实施例中，此类抗体结合部分包括一个或多个天然氨基酸残基。在一些实施例中，此类抗体结合部分包括一个或多个非天然的天然氨基酸残基。
在一些实施例中，氨基酸具有式A-I结构：
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH，
A-I
或其盐，其中：
Ra1、Ra2、Ra3中的每一个独立地为-La-R′；
La1和La2中的每一个独立地为La；
各La独立地为共价键，或选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，氨基酸类似物为其中氨基和/或羧酸基独立地被任选被取代的脂肪族基或杂脂肪族基部分置换的化合物。如所属领域的技术人员将了解，模拟氨基酸的结构、特性和/或功能的许多氨基酸类似物描述于本领域中并且可根据本公开利用。
在一些实施例中，抗体结合部分为环肽部分。在一些实施例中，本公开提供一种式I-a化合物：
Figure BDA0003526174380000091
或其盐，其中：
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
t为0至50；
z为1至50；
L为连接子部分；
TBT为目标结合部分；
各Rc独立地为-La-R′；
a和b中的每一个独立地为1至200；
各La独立地为共价键，或选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，a为1且b为1，且式I-a化合物具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000101
在一些实施例中，各残基(例如Xaa)独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，其中所述氨基酸或所述氨基酸类似物具有H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H结构或其盐。在一些实施例中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构或其盐。在一些实施例中，氨基酸类似物具有H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H结构或其盐。在一些实施例中，在此类氨基酸类似物中，第一个-La1-(在所述式中与-H键结)不为-N(Ra1)-(例如为任选被取代的二价C1-6脂肪族基)。在一些实施例中，在H-La1-La1-中，-La1-La1-经由不为氮的原子键结到-H。在一些实施例中，在-La2-La2-H中，-La2-La2-不经由-C(O)O-键结到-H。在一些实施例中，各残基(例如式I-a中的各Xaa)独立地为具有式A-I结构的氨基酸的残基。
在一些实施例中，各Xaa独立地具有-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-结构。在一些实施例中，各Xaa独立地具有-LaX1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-LaX2-结构，其中LaX1为任选被取代的-NH-、任选被取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-，LaX2为任选被取代的-NH-、任选被取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-，且各其它变量独立地如本文所描述。在一些实施例中，LaX1为任选被取代的-NH-或-N(Ra1)-。在一些实施例中，LaX1为任选被取代的-CH2-或-S-。在一些实施例中，LaX2为任选被取代的-NH-、任选被取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-。在一些实施例中，任选被取代的-CH2-为-C(O)-。在一些实施例中，任选被取代的-CH2-不为-C(O)-。在一些实施例中，LaX2为-C(O)-。在一些实施例中，各Xaa独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。
在许多实施例中，两个或更多个残基(例如两个或更多个Xaa残基)连接在一起，从而形成一个或多个环状结构。举例来说，表1中的各种化合物包括连接的残基。残基可任选地在任何适合位置处经由连接子(例如LT)连接。举例来说，两个残基之间的键可连接独立地位于其N末端、C末端、主链上的点或侧链上的点等处的各残基。在一些实施例中，例如式I-a化合物中的残基的两个或更多个侧链(例如一个氨基酸残基的Ra2或Ra3与另一氨基酸残基的Ra2或Ra3)任选地一起形成桥键(例如在表1中的各种化合物等中)，例如在一些实施例中，如在天然蛋白质中通常所观测到，两个半胱氨酸残基形成-S-S-桥键。在一些实施例中，所形成的桥键具有Lb结构，其中Lb为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，Lb的每一端独立地连接到环肽的主链原子(例如由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环的环原子)。在一些实施例中，Lb包括R基团(例如当Lb的亚甲基单元被-C(R)2-或-N(R)-置换时)，其中所述R基团与连接到主链原子的R基团(例如作为R时的Ra1、Ra2、Ra3等)和其中间原子一起形成环。在一些实施例中，Lb经由氨基酸残基的侧链(例如式I-a中的Xaa)连接到环，例如由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环。在一些实施例中，此类侧链包括氨基或羧酸基。在一些实施例中，LT为如本文所描述的Lb。在一些实施例中，键(例如Lb或LT)连接残基的侧链与N末端或C末端。在一些实施例中，键连接残基的侧链与氨基。在一些实施例中，键连接残基的侧链与α-氨基。在一些实施例中，如本文中所说明，键(例如Lb或LT)为-CH2-C(O)-。在一些实施例中，-CH2-键结到侧链，例如键结到半胱氨酸残基的-S-，且-C(O)-键结到氨基，例如残基的α-氨基。在一些实施例中，键(例如Lb或LT)为任选被取代的-CH2-S-CH2-C(O)-NH-，其中每一端键结到残基的α-碳。在一些实施例中，-NH-属于残基(例如N末端残基)的α-氨基。
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000121
为抗体结合部分(
Figure BDA0003526174380000122
结合到抗体)。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000123
为通用抗体结合部分。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000124
为可结合到具有不同Fab区的抗体的通用抗体结合部分。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000125
为可结合到Fc区的通用抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有
Figure BDA0003526174380000126
结构的通用抗体结合部分可结合到与Fc受体结合的Fc区。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有
Figure BDA0003526174380000127
结构的抗体结合部分具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000128
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000129
具有以下结构：
Figure BDA00035261743800001210
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物：
Figure BDA0003526174380000131
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3和R5中的每一个独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或：
R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元任选被取代的饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；
R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元任选被取代的饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；
连接到同一碳原子的R5基团和R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元任选被取代的饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；或
两个R5基团任选地与其中间原子一起形成C1-10任选被取代的二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；
R1′、R3′和R5′中的每一个独立地为氢或任选被取代的C1-3脂肪族基；
R2、R4和R6中的每一个独立地为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，或：
R2和R1任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选被取代的饱和或部分不饱和单环杂环；
R4和R3任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选被取代的饱和或部分不饱和单环杂环；或
R6基团和其邻近R5基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选被取代的饱和或部分不饱和单环杂环；
L1为连接
Figure BDA0003526174380000141
的三价连接子部分；
L2为共价键或C1-30任选被取代的二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至10个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003526174380000142
或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；
TBT为目标结合部分；且
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，本公开提供一种具有式I-b结构的化合物：
Figure BDA0003526174380000143
或其盐，其中：
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
各z独立地为1至50；
各L独立地为连接子部分；
TBT为目标结合部分，
各Rc独立地为-La-R′；
a1和a2中的每一个独立地为0或1，其中a1和a2中的至少一个不为0；
a和b中的每一个独立地为1至200；
各La独立地为共价键，或选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，a1为1。在一些实施例中，a2为1。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000151
在一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000161
在一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000162
在一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000163
在一些实施例中，各残基(例如式I-a、I-b等中的各Xaa)独立地为具有式A-I结构的氨基酸的残基。在一些实施例中，各Xaa独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。在一些实施例中，例如式I-a化合物中的氨基酸残基的两个或更多个侧链(例如一个氨基酸残基的Ra2或Ra3与另一氨基酸残基的Ra2或Ra3)任选地一起形成桥键(例如表1中的各种化合物)，例如在一些实施例中，如在天然蛋白质中通常所观测到，两个半胱氨酸残基形成-S-S-桥键。在一些实施例中，所形成的桥键具有Lb结构，其中Lb为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，Lb的每一端独立地连接到环肽的主链原子(例如由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环的环原子)。在一些实施例中，Lb包括R基团(例如当Lb的亚甲基单元被-C(R)2-或-N(R)-置换时)，其中所述R基团与连接到主链原子的R基团(例如作为R时的Ra1、Ra2、Ra3等)和其中间原子一起形成环。在一些实施例中，Lb经由氨基酸残基的侧链(例如式I-a中的Xaa)连接到环，例如由式I-b中的-(Xaa)z-形成的环。在一些实施例中，此类侧链包括氨基或羧酸基。
在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为抗体结合部分(Rc-(Xaa)z-H结合到抗体)。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为通用抗体结合部分。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为可结合到具有不同Fab区的抗体的通用抗体结合部分。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为可结合到Fc区的通用抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有Rc-(Xaa)z-结构的通用抗体结合部分可结合到与Fc受体结合的Fc区。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000164
在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-L-具有以下结构：
Figure BDA0003526174380000165
在某些实施例中，本公开提供一种式III化合物：
Figure BDA0003526174380000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R7中的每一个独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或：
连接到同一碳原子的R7基团和R7′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元任选被取代的饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元任选被取代的饱和或部分不饱和螺环杂环；
R7′中的每一个独立地为氢或任选被取代的C1-3脂肪族基；
R8中的每一个独立地为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，或：
R8基团和其邻近的R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选被取代的饱和或部分不饱和单环杂环；
R9为氢、任选被取代的C1-3脂肪族基或-C(O)-(任选被取代的C1-3脂肪族基)；
L3为连接
Figure BDA0003526174380000172
与TBT的二价连接子基团；
TBT为目标结合部分；且
o为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.定义
本公开的化合物包含在本文中一般描述的化合物，并且通过本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本，化学与物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”，Thomas Sorrell，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999和“马奇的高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约：2001中。
如本公开中本文所使用，除非上下文另外明确说明，否则(i)术语“一(a/an)”可理解为意味着“至少一个”；(ii)术语“或”可理解为意味着“和/或”；(iii)术语“包括(comprising)”、“包括(comprise)”、“包含(including)”(无论是否与“不限于”一起使用)和“包含(include)”(无论是否与“不限于”一起使用)可理解为涵盖详细列举的组分或步骤，无论其是单独呈现还是与一个或多个额外组分或步骤一起呈现；(iv)术语“另一”可理解为意味着至少额外/第二一个或多个；(v)术语“约”和“大约”可理解为允许如所属领域的技术人员所理解的标准偏差；和(vi)当提供范围时，包含端点。除非另外规定，否则本文所描述的化合物可以盐形式，确切地说药学上可接受的盐形式提供和/或利用。
脂肪族基：如本文所使用，“脂肪族基”意味着完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或分支链的被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的被取代或未被取代的单环、双环或多环烃环，或其组合。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至50个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至20个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至9个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至7个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在另外其它实施例中，脂肪族基团含有1至5个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1、2、3或4个脂肪族碳原子。适合的脂肪族基团包含(但不限于)直链或分支链的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
烯基：如本文所使用，术语“烯基”是指具有一个或多个双键的如本文所定义的脂肪族基团。
烷基：如本文所使用，术语“烷基”具有其在本领域中的普通含义，并且可包含饱和脂肪族基团，包含直链烷基、分支链烷基、环烷基(脂环族基)、被烷基取代的环烷基和被环烷基取代的烷基。在一些实施例中，烷基具有1至100个碳原子。在某些实施例中，直链或分支链烷基在其主链中具有约1至20个碳原子(例如直链为C1-C20，分支链为C2-C20)，且替代地具有约1至10个。在一些实施例中，环烷基环在其环结构中具有约3至10个碳原子，其中此类环为单环、双环或多环，且替代地在环结构中具有约5、6或7个碳原子。在一些实施例中，烷基可为低碳数烷基，其中低碳数烷基包括1至4个碳原子(例如，直链低碳数烷基为C1-C4)。
炔基：如本文所使用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的如本文所定义的脂肪族基团。
芳基：如本文所使用，单独或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至三十个环成员的单环、双环或多环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族的。在一些实施例中，芳基为具有总共五至十四个环成员的单环、双环或多环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族的，且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施例中，芳基为联芳基。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包含(但不限于)苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所使用，在术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
环脂肪族基：术语“环脂肪族基”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环基(carbocyclic radical)”和“碳环(carbocyclic ring)”可互换使用，且如本文所使用是指饱和或部分不饱和但非芳香族的如本文所描述的环脂肪族单环、双环或多环环系统，除非另外规定，否则其具有3至30个环成员。环脂肪族基团包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基、金刚烷基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族基团具有3至6个碳原子。在一些实施例中，环脂肪族基团为饱和的并且为环烷基。术语“环脂肪族基”还可包含与一个或多个芳香族或非芳香族环(例如十氢萘基或四氢萘基)稠合的脂肪族环。在一些实施例中，环脂肪族基团为双环的。在一些实施例中，环脂肪族基团为三环的。在一些实施例中，环脂肪族基团为多环的。在一些实施例中，“环脂肪族基”是指与分子的其余部分具有单个连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的C3-C6单环烃或C8-C10双环或多环烃，或与分子的其余部分具有单个连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的C9-C16多环烃。
给药方案：如本文所使用，“给药方案”或“治疗方案”是指通常间隔开时间段向受试者单独施用的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施例中，既定治疗剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施例中，给药方案包括多个剂量，其中的每一者彼此间隔开相同长度的时间段；在一些实施例中，给药方案包括多个剂量以及间隔开个别剂量的至少两个不同时间段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位剂量的量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施例中，给药方案包括呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈不同于第一剂量的量的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。在一些实施例中，给药方案包括呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈与第一剂量的量相同的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。
杂脂肪族基：如本文所使用，术语“杂脂肪族基”具有其在本领域中的普通含义，且是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氧、氮、硫、硅、磷等)置换的如本文所描述的脂肪族基团。在一些实施例中，选自C、CH、CH2和CH3的一个或多个单元独立地被一个或多个杂原子(包含其氧化和/或取代形式)置换。在一些实施例中，杂脂肪族基团为杂烷基。在一些实施例中，杂脂肪族基团为杂烯基。
杂烷基：如本文所使用，术语“杂烷基”具有其在本领域中的普通含义，且是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氧、氮、硫、硅、磷等)置换的如本文所描述的烷基。杂烷基的实例包含(但不限于)烷氧基、聚(乙二醇)-、被烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
杂芳基：如本文所使用，单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有总共五至三十个环成员的单环、双环或多环环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳香族的，且至少一个芳香族环原子为杂原子。在一些实施例中，杂芳基为具有5至10个环原子的基团(即单环、双环或多环)，在一些实施例中具有5、6、9或10个环原子。在一些实施例中，杂芳基具有在环阵列中共用的6、10或14个π电子；并且除碳原子以外还具有一至五个杂原子。杂芳基包含(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基为杂联芳基，例如联吡啶基等。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含其中杂芳香族环与一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环或多环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包含任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
杂原子：如本文所使用，术语“杂原子”意味着不为碳或氢的原子。在一些实施例中，杂原子为硼、氧、硫、氮、磷或硅(包含此类原子的各种形式，例如氧化形式(例如氮、硫、磷或硅的氧化形式)，碱性氮的季铵化形式，或杂环(例如N，如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中)等的可取代氮)。在一些实施例中，杂原子为氧、硫或氮。
杂环：如本文所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”如本文所使用可互换使用，且是指饱和或部分不饱和且具有一个或多个杂原子环原子的单环、双环或多环环部分(例如3至30元)。在一些实施例中，杂环基为饱和或部分不饱和且除碳原子以外还具有一个或多个(优选一至四个)如上文所定义的杂原子的稳定5至7元单环或7至10元双环杂环部分。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包含被取代的氮。作为实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N取代的吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且环原子中的任一个可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、恶氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包含杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环、双环或多环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
低碳数烷基：术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。实例低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
低碳数卤烷基：术语“低碳数卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
任选被取代：如本文所描述，本公开的化合物可含有任选被取代的和/或被取代的部分。一般来说，术语“被取代”，无论前面是否有术语“任选”，都意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选被取代的”基团可在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可被超过一个选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可相同或不同。在一些实施例中，任选被取代的基团未被取代。本公开所设想的取代基组合优选是能引起稳定的或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中，其回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时，基本上不发生改变。下文描述某些取代基。
可取代原子(例如适合的碳原子)上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0- 4R^；-(CH2)0-4OR^；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(OR^)2；可被Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被Ro取代的-CH＝CHPh；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R^)2；-(CH2)0-4N(R^)C(O)R^；-N(R^)C(S)R^；-(CH2)0-4N(R^)C(O)NR^2；-N(R^)C(S)NR^2；-(CH2)0-4N(R^)C(O)OR^；-N(R^)N(R^)C(O)R^；-N(R^)N(R^)C(O)NR^2；-N(R^)N(R^)C(O)OR^；-(CH2)0-4C(O)R^；-C(S)R^；-(CH2)0-4C(O)OR^；-(CH2)0-4C(O)SR^；-(CH2)0-4C(O)OSiR^3；-(CH2)0-4OC(O)R^；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)R^；-(CH2)0-4C(O)NR^2；-C(S)NR^2；-C(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NR^2；-C(O)N(OR^)R^；-C(O)C(O)R^；-C(O)CH2C(O)R^；-C(NOR^)R^；-(CH2)0-4SSR^；-(CH2)0-4S(O)2R^；-(CH2)0-4S(O)2OR^；-(CH2)0-4OS(O)2R^；-S(O)2NR^2；-(CH2)0-4S(O)R^；-N(R^)S(O)2NR^2；-N(R^)S(O)2R^；-N(OR^)R^；-C(NH)NR^2；-Si(R^)3；-OSi(R^)3；-B(R^)2；-OB(R^)2；-OB(OR^)2；-P(R^)2；-P(OR^)2；-P(R^)(OR^)；-OP(R^)2；-OP(OR^)2；-OP(R^)(OR^)；-P(O)(R^)2；-P(O)(OR^)2；-OP(O)(R^)2；-OP(O)(OR^)2；-OP(O)(OR^)(SR^)；-SP(O)(R^)2；-SP(O)(OR^)2；-N(R^)P(O)(R^)2；-N(R^)P(O)(OR^)2；-P(R^)2[B(R^)3]；-P(OR^)2[B(R^)3]；-OP(R^)2[B(R^)3]；-OP(OR^)2[B(R^)3]；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R^)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R^)2，其中各R^可如本文所定义被取代，且独立地为：氢，C1-20脂肪族基，具有1至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的C1-20杂脂肪族基，-CH2-(C6-14芳基)，-O(CH2)0-1(C6-14芳基)，-CH2-(5至14元杂芳基环)，具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元单环、双环或多环饱和、部分不饱和或芳基环；或除上述定义外，两个独立出现的R^与其中间原子一起形成具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元、单环、双环或多环饱和、部分不饱和或芳基环，其可如下文所定义被取代。
R^(或通过将两个独立出现的R^与其中间原子结合在一起所形成的环)上的适合的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0- 2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未被取代或当前面是“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自：C1-4脂肪族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^的饱和碳原子上的适合的二价取代基包含＝O和＝S。
例如适合的碳原子上的适合的二价取代基独立地为以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自：氢，可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族基，或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选被取代的”基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自：氢，可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族基，和具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未被取代或当前面是“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为：C1-4脂肪族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在一些实施例中，可取代氮上的适合的取代基独立地为
Figure BDA0003526174380000231
Figure BDA0003526174380000232
或
Figure BDA0003526174380000233
其中各
Figure BDA0003526174380000234
独立地为：氢，可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族基，未被取代的-OPh，或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环；或除上述定义以外，两个独立出现的
Figure BDA0003526174380000235
与其中间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003526174380000236
的脂肪族基团上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未被取代或当前面是“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为：C1-4脂肪族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
部分不饱和：如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包含如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
药物组合物：如本文所使用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的活性剂。在一些实施例中，活性剂以适合于施用的单位剂量的量存在于治疗方案中，当向相关群体施用时，所述治疗方案显示出统计学上显著的实现预定治疗作用的概率。在一些实施例中，可将药物组合物专门配制成以固体或液体形式施用，包括适合于以下的药物组合物：口服施用，例如顿服药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向颊内、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉末剂、颗粒剂、施用于舌头的糊剂；肠胃外施用，例如作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放配制物，通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如施用于皮肤、肺或口腔的乳膏、软膏或控制释放贴片或喷雾；阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺和其它粘膜表面。
药学上可接受的：如本文所使用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相匹配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载剂：如本文所使用，术语“药学上可接受的载剂”意味着药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料，其参与将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分。每种载剂在与配制物的其它成分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包含：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及在药物配制物中采用的其它无毒性相容物质。
药学上可接受的盐：如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指适合于在药学背景中使用的这类化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相匹配的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。举例来说，S.M.Berge等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含(但不限于)无毒的酸加成盐，它们是氨基与无机酸或与有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中所用的其它方法，例如离子交换法形成的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含(但不限于)己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施例中，所提供的化合物包括一个或多个酸性基团，且药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐(例如N(R)3的铵盐，其中各R独立地定义且描述于本公开中)。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钾盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施例中，适当时，药学上可接受的盐包含使用抗衡离子形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子，抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根。在一些实施例中，所提供的化合物包括超过一个酸性基团。在一些实施例中，此类化合物的药学上可接受的盐或一般来说盐包括两种或更多种可相同或不同的阳离子。在一些实施例中，在药学上可接受的盐(或一般来说盐)中，酸性基团中的所有可电离氢(例如在pKa不超过约11、10、9、8、7、6、5、4、3或2；在一些实施例中不超过约7；在一些实施例中不超过约6；在一些实施例中不超过约5；在一些实施例中不超过约4；在一些实施例中不超过约3的水溶液中)被阳离子置换。
保护基：如本文所使用，术语“保护基”在本领域中是众所周知的，并且包含详细描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威利父子出版公司，1999中的保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。还包含Serge L.Beaucage等人06/2012编辑的当前核酸化学方案(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)中所描述的专门适用于核苷和核苷酸化学物质的保护基，所述文献的第2章的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包含氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤基乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(对′-甲氧基苯基偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫苯甲氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂丁二酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-被取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-被取代的1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-被取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫基亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-异亚丙基二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫基膦酰胺(Mpt)、二苯基硫基膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
适当受保护的羧酸进一步包含(但不限于)受硅烷基、烷基、烯基、芳基和芳基烷基保护的羧酸。适合的硅烷基的实例包含三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等。适合的烷基的实例包含甲基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。适合的烯基的实例包含烯丙基。适合的芳基的实例包含任选被取代的苯基、联苯基或萘基。适合的芳基烷基的实例包含任选被取代的苯甲基(例如对甲氧基苯甲基(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基)以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
适合的羟基保护基包含甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧离子基、二苯基甲基、对，对′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧离子基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯甲酸酯)、碳酸烷酯甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷酯乙酯、碳酸烷酯2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)酯乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)酯乙酯(Peoc)、碳酸烷酯异丁酯、碳酸烷酯乙烯酯、碳酸烷酯烯丙酯、碳酸烷酯对硝基苯酯、碳酸烷酯苯甲酯、碳酸烷酯对甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯3，4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯邻硝基苯甲酯、碳酸烷酯对硝基苯甲酯、硫代碳酸烷酯S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单丁二酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺烷酯、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、2，4-二硝基苯基亚磺酸烷酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。对于保护1，2-二醇或1，3-二醇，保护基包含亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、缩丙酮化物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、苯亚甲基缩醛、对甲氧基苯亚甲基缩醛、2，4-二甲氧基苯亚甲基缩酮、3，4-二甲氧基苯亚甲基缩醛、2-硝基苯亚甲基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基苯亚甲基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N′-二甲基氨基)苯亚甲基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二-叔丁基亚硅烷基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
在一些实施例中，羟基保护基为乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲基、二苯基甲基、对硝基苯甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、碳酸9-芴基甲酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰基乙基(CE或Cne)、2-(三甲基硅烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁基硫代羰基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(Dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(Ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在一些实施例中，羟基保护基中的每一个独立地选自乙酰基、苯甲基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，羟基保护基选自由以下组成的群组：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，磷键保护基为在整个寡核苷酸合成期间连接到磷键(例如核苷酸间键)的基团。在一些实施例中，保护基连接到硫代磷酸酯基团的硫原子。在一些实施例中，保护基连接到核苷酸间硫代磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，保护基连接到核苷酸间磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，保护基为2-氰基乙基(CE或Cne)、2-三甲基硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苯甲基、邻硝基苯甲基、2-(对硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯基乙基、3-(N-叔丁基甲酰胺基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-N-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(N-甲酰基，N-甲基)氨基乙基或4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。
受试者：如本文所使用，术语“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而根据本公开施用化合物或组合物的任何生物体。典型的受试者包含动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类动物和人类；昆虫；蠕虫等)和植物。在一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，受试者可能患有和/或易患疾病、病症和/或病况。
基本上：如本文所使用，术语“基本上”是指展示总或接近总范围或程度的所关注特征或特性的定性条件。所属领域的一般技术人员将理解生物学和化学现象很少(如果发生过)达到完全和/或进行到完全或者实现或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物学和/或化学现象中所固有的潜在完全性缺乏。
易患：“易患”疾病、病症和/或病况的个体为患上所述疾病、病症和/或病况的风险高于一般公众成员的个体。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体倾向于患上所述疾病、病症和/或病况。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体可能尚未被诊断患有所述疾病、病症和/或病况。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体可能表现出所述疾病、病症和/或病况的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体可能未表现出所述疾病、病症和/或病况的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体将发展所述疾病、病症和/或病况。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病况的个体不会发展所述疾病、病症和/或病况。
治疗剂：如本文所使用，术语“治疗剂”一般是指在向受试者施用时引起所需作用(例如所需生物、临床或药学作用)的任何药剂。在一些实施例中，如果药剂在适当群体中展现出统计学上显著的作用，那么所述药剂就被视为治疗剂。在一些实施例中，适当群体为患有疾病、病症或病况和/或易患疾病、病症或病况的受试者群体。在一些实施例中，适当群体为模型生物体群体。在一些实施例中，适当群体可通过一个或多个准则界定，例如年龄组、性别、遗传背景、先前存在的临床病况、对疗法的先前暴露。在一些实施例中，治疗剂为在以有效量向受试者施用时缓解、改善、减轻、抑制、预防所述受试者的疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度，和/或降低其发病率的物质。在一些实施例中，“治疗剂”为已经或需要由政府机构批准才能将其销售给人类施用的药剂。在一些实施例中，“治疗剂”为需要医疗处方才能给人类施用的药剂。在一些实施例中，治疗剂为本文所描述的化合物。
治疗有效量：如本文所使用，术语“治疗有效量”意味着物质(例如治疗剂、组合物和/或配制物)在作为治疗方案的一部分施用时引发所期望的生物反应的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量为当向患有或易患疾病、病症和/或病况的受试者施用时足以治疗、诊断、预防所述疾病、病症和/或病况和/或延迟其发作的量。如所属领域的技术人员将了解，物质的有效量可取决于例如所期望的生物指标、待递送的物质、目标细胞或组织等因素而变化。举例来说，治疗疾病、病症和/或病况的配制物中化合物的有效量为缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度，和/或降低其发病率的量。在一些实施例中，治疗有效量以单剂量施用；在一些实施例中，需要多个单位剂量来递送治疗有效量。
治疗：如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全地缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征，延迟其发作，降低其严重程度，和/或降低其发病率的任何方法。治疗可向没有表现出疾病、病症和/或病况的迹象的受试者施用。在一些实施例中，治疗可向仅表现出疾病、病症和/或病况的早期迹象的受试者施用，例如出于降低发展出与所述疾病、病症和/或病况相关的病变的风险的目的。
单位剂量：如本文所使用的表述“单位剂量”是指以药物组合物的单剂量和/或物理离散单位施用的量。在许多实施例中，单位剂量含有预定量的活性剂。在一些实施例中，单位剂量含有整个单一剂量的药剂。在一些实施例中，施用超过一个单位剂量以实现总的单一剂量。在一些实施例中，需要或预期将需要施用多个单位剂量以便实现预定作用。单位剂量可为例如含有预定数量的一种或多种治疗剂的一定体积的液体(例如可接受的载剂)、呈固体形式的预定量的一种或多种治疗剂、含有预定量的一种或多种治疗剂的持续释放配制物或药物递送装置等。应了解，单位剂量可以除了治疗剂之外还包含多种组分中的任一者的配制物形式存在。举例来说，可包含可接受的载剂(例如药学上可接受的载剂)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等，如下文所描述。所属领域的技术人员应了解，在许多实施例中，特定治疗剂的总适当日剂量可包括部分或多个单位剂量，并且可例如由主治医师在合理的医学判断范围内决定。在一些实施例中，对于任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平可视多种因素而定，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定活性化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和所用特定活性化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法；以及医疗领域中熟知的类似因素。
不饱和：如本文所使用，术语「不饱和」意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
除非另外说明，否则本文中所描绘的结构还意图包含所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每个不对称中心的R与S构形、Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，本公开化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本公开的范围内。除非另外说明，否则化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意图包含仅在存在一个或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，包含由氘或氚置换氢或由13C或14C增浓的碳置换碳的具有本公开结构的化合物在本公开的范围内。此类化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本公开的治疗剂。如所属领域的技术人员所了解，所提供的化合物、药剂等可以其溶剂合物形式提供。
3.示例性实施例的描述：
在一些实施例中，本公开提供一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分。
在一些实施例中，抗体结合部分为uABT。在一些实施例中，目标结合部分可结合到CD38。在一些实施例中，药剂为式I、I-a、I-b、II或III的化合物或其盐。在一些实施例中，本公开提供式I、I-a、I-b、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本文中描述所提供的技术的各种实施例作为实例。
抗体结合部分
本公开尤其提供包括抗体结合部分的药剂，例如ARM。在一些实施例中，抗体结合部分为可结合到具有不同Fab区和不同特异性的抗体的通用抗体结合部分。在一些实施例中，本公开的抗体结合部分为结合到Fc区的通用抗体结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分与Fc区的结合可与Fc受体(例如CD16a)与相同Fc区的结合同时发生(例如可在相同Fc区的不同位置/氨基酸残基处)。在一些实施例中，在结合通用抗体结合部分，例如所提供药剂、化合物、方法等中的通用抗体结合部分时，Fc区仍可与Fc受体相互作用，且执行其一种或多种或全部免疫活性，包含募集免疫细胞(例如效应子细胞，例如NK细胞)，和/或触发、产生、促进和/或增强针对目标细胞、组织、对象和/或实体的免疫系统活性，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或ADCP。
可根据本公开利用各种通用抗体结合部分。用于鉴别和/或评定通用抗体结合部分和/或其在ARM中的利用的某些抗体结合部分和技术描述于WO/2019/023501中并且以引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员应了解，本领域中的额外技术可适合于鉴别和/或评定适合于根据本公开的ARM的通用抗体结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括一个或多个氨基酸残基，其各自独立地为天然或非天然的。在一些实施例中，通用抗体结合部分具有
Figure BDA0003526174380000341
结构或其盐形式。在一些实施例中，通用抗体结合部分具有
Figure BDA0003526174380000342
结构或其盐形式。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括肽部分，例如具有Rc-(Xaa)z-结构或其盐形式的部分，其中Rc、z和Xaa中的每一个独立地如本文所描述。在一些实施例中，一个或多个Xaa独立地为非天然氨基酸残基。在一些实施例中，两个或更多个氨基酸残基的侧链可连接在一起以形成桥键。举例来说，在一些实施例中，两个半胱氨酸残基的侧链可形成包括-S-S-的二硫桥键(如在许多蛋白质中，其可由两个-SH基团形成)。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括环肽部分，例如具有
Figure BDA0003526174380000343
结构或其盐形式的部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分为Rc-(Xaa)z-或
Figure BDA0003526174380000344
或其盐形式，且为或包括肽单元。在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括肽单元。在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基(例如在生理pH约7.4下，“带正电的氨基酸残基”XaaP)，例如具有带正电侧链的式A-I氨基酸的残基。在一些实施例中，肽单元包括R。在一些实施例中，至少一个Xaa为R。在一些实施例中，肽单元为或包括APAR。在一些实施例中，肽单元为或包括RAPA。在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基，例如具有包括芳香族基团的侧链的式A-I氨基酸的残基(“芳香族氨基酸残基”XaaA)。在一些实施例中，肽单元包括带正电氨基酸残基和芳香族氨基酸残基。在一些实施例中，肽单元包括W。在一些实施例中，肽单元包括带正电氨基酸残基和芳香族氨基酸残基。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaAXaaXaaPXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaXaaA。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括两个或更多个XaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaAXaaPXaaXaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaAXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaPXaaA。在一些实施例中，肽单元为或包括两个或更多个XaaAXaaAXaaP。在一些实施例中，肽残基包括一个或多个脯氨酸残基。在一些实施例中，肽单元为或包括HWRGWA。在一些实施例中，肽单元为或包括WGRR。在一些实施例中，肽单元为或包括RRGW。在一些实施例中，肽单元为或包括NKFRGKYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NRFRGKYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NARKFYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NARKFYKG。在一些实施例中，肽单元为或包括HWRGWV。在一些实施例中，肽单元为或包括KHFRNKD。在一些实施例中，肽单元包括带正电氨基酸残基、芳香族氨基酸残基和氨基酸残基，例如具有带负电侧链的式A-I氨基酸的残基(例如在生理pH约7.4下，“带负电氨基酸残基”XaaN)。在一些实施例中，肽残基为RHRFNKD。在一些实施例中，肽单元为TY。在一些实施例中，肽单元为TYK。在一些实施例中，肽单元为RTY。在一些实施例中，肽单元为RTYK。在一些实施例中，肽单元为或包括选自PAM的序列。在一些实施例中，肽单元为WHL。在一些实施例中，肽单元为ELVW。在一些实施例中，肽单元为或包括选自AWHLGELVW的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DCAWHLGELVWCT的序列，其中两个半胱氨酸残基可形成二硫键，如天然蛋白质中所见。在一些实施例中，肽单元为或包括选自Fc-III的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DpLpAWHLGELVW的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcBP-1的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DpLpDCAWHLGELVWCT的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcBP-2的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自CDCAWHLGELVWCTC的序列，其中第一个和最后一个半胱氨酸以及序列中间的两个半胱氨酸可如天然蛋白质中各自独立地形成二硫键。在一些实施例中，肽单元为或包括选自Fc-III-4c的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcRM的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括环肽单元。在一些实施例中，环肽单元包括由侧链的氨基和C末端-COOH形成的酰胺基。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括[X1]p1[X2]p2-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-[X13]p13-[X14]p14[X15]p15[X16]p16，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为例如式A-I氨基酸的氨基酸残基，且p1、p2、p13、p14、p15和p16中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为天然氨基酸残基。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的一个或多个独立地为如本公开中所描述的非天然氨基酸残基。
在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基中可与另一氨基酸残基的官能团反应的官能团。在一些实施例中，肽单元包括具有如下侧链的氨基酸残基，所述侧链包括可与另一氨基酸残基的侧链的另一官能团反应以形成键的官能团(例如参见表A-1、表1等中所描述的部分)。在一些实施例中，一个氨基酸残基的一个官能团连接到另一氨基酸残基的官能团以形成键(或桥键)。键键结到肽单元的主链原子且不包括主链原子。在一些实施例中，肽单元包括由非相邻氨基酸残基的两个侧链形成的键。在一些实施例中，键键结到两个非相邻氨基酸残基的两个主链原子。在一些实施例中，键结到键的两个主链原子都为碳原子。在一些实施例中，键具有Lb结构，其中Lb为如本公开中所描述的La，其中La不为共价键。在一些实施例中，La包括-Cy-。在一些实施例中，La包括-Cy-，其中-Cy-为任选被取代的杂芳基。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380000361
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380000362
在一些实施例中，此类La可由一个氨基酸残基的侧链的-N3基团和另一氨基酸残基的侧链的-≡-形成。在一些实施例中，键经由例如两个半胱氨酸残基的两个硫醇基的连接形成。在一些实施例中，La包括-S-S-。在一些实施例中，La为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，键经由氨基(例如赖氨酸残基的侧链中的-NH2)和羧酸基(例如天冬氨酸或谷氨酸残基的侧链中的-COOH)的连接形成。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-。在一些实施例中，La包括-C(O)-NH-。在一些实施例中，La为-CH2CONH-(CH2)3-。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-，其中R′为R，且与肽主链上的R基团一起形成环(例如A-34中)。在一些实施例中，La为-(CH2)2-N(R′)-CO--(CH2)2-。在一些实施例中，-Cy-为任选被取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为任选被取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380000363
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380000364
在一些实施例中，La为任选被取代的二价C2-20二价脂肪族基。在一些实施例中，La为任选被取代的-(CH2)9-CH＝CH-(CH2)9-。在一些实施例中，La为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-。
在一些实施例中，键结到键的两个氨基酸残基之间间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或超过15个氨基酸残基(不包含键结到键的两个氨基酸残基)。在一些实施例中，数目为1。在一些实施例中，数目为2。在一些实施例中，数目为3。在一些实施例中，数目为4。在一些实施例中，数目为5。在一些实施例中，数目为6。在一些实施例中，数目为7。在一些实施例中，数目为8。在一些实施例中，数目为9。在一些实施例中，数目为10。在一些实施例中，数目为11。在一些实施例中，数目为12。在一些实施例中，数目为13。在一些实施例中，数目为14。在一些实施例中，数目为15。
在一些实施例中，p1、p2、p13、p14、p15和p16中的每一个为0。在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
X6为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；且
X12为XaaA或XaaP。
在一些实施例中，X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，X5为XaaA或XaaP。在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为其侧链包括任选被取代的饱和、部分饱和或芳香族环的氨基酸残基。在一些实施例中，X5为
Figure BDA0003526174380000371
在一些实施例中，X5为
Figure BDA0003526174380000372
在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为XaaP。在一些实施例中，X6为His。在一些实施例中，X12为XaaA。在一些实施例中，X12为XaaP。在一些实施例中，X9为Asp。在一些实施例中，X9为Glu。在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003526174380000373
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003526174380000374
在一些实施例中，X7、X10和X11中的每一个独立地为具有疏水性侧链的氨基酸残基(“疏水性氨基酸残基”XaaH)。在一些实施例中，X7为XaaH。在一些实施例中，X7为
Figure BDA0003526174380000375
在一些实施例中，X7为Val。在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Met。在一些实施例中，X10为
Figure BDA0003526174380000376
在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003526174380000377
在一些实施例中，X8为Gly。在一些实施例中，X4为Pro。在一些实施例中，X3为Lys。在一些实施例中，X12的-COOH与Lys(X3)的侧链氨基形成酰胺键，且Lys(X3)的另一氨基连接到连接子部分且接着连接到目标结合部分。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基经由一个或多个键Lb连接；
Lb为选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换，其中Lb键结到一个氨基酸残基的主链原子和另一氨基酸残基的主链原子，且不包括主链原子；
X6为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；且
X12为XaaA或XaaP。
在一些实施例中，X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个非相邻氨基酸残基通过Lb连接。在一些实施例中，X5和X10通过Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为XaaP。在一些实施例中，X6为His。在一些实施例中，X9为Asp。在一些实施例中，X9为Glu。在一些实施例中，X12为XaaA。在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003526174380000381
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003526174380000382
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003526174380000383
在一些实施例中，X4、X7和X11中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X4为XaaH。在一些实施例中，X4为Ala。在一些实施例中，X7为XaaH。在一些实施例中，X7为
Figure BDA0003526174380000384
在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003526174380000385
在一些实施例中，X8为Gly。在一些实施例中，X3为Lys。在一些实施例中，X12的-COOH与Lys(X3)的侧链氨基形成酰胺键，且Lys(X3)的另一氨基连接到连接子部分且接着连接到目标结合部分。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000391
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000392
在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X5和X10都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基经由一个或多个键Lb连接；
Lb为选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换，其中Lb键结到一个氨基酸残基的主链原子和另一氨基酸残基的主链原子，且不包括主链原子；
X4为XaaA；
X5为XaaA或XaaP；
X8为XaaN；且
X11为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个非相邻氨基酸残基通过Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，X2和X12通过Lb连接。在一些实施例中，Lb为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为-CH2-CH2-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000393
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000394
在一些实施例中，Lb为-CH2CH2CO-N(R′)-CH2CH2-。在一些实施例中，R′与-N(R′)-CH2CH2-所键结的主链原子上的R基团一起形成环，例如如A-34中。在一些实施例中，所形成的环为3元、4元、5元、6元、7元或8元的。在一些实施例中，所形成的环为单环的。在一些实施例中，所形成的环为饱和的。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000401
在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X4为XaaA。在一些实施例中，X4为Tyr。在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为His。在一些实施例中，X8为Asp。在一些实施例中，X8为Glu。X11为Tyr。在一些实施例中，X2和X12都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X3、X6、X9和X10中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X3为XaaH。在一些实施例中，X3为Ala。在一些实施例中，X6为XaaH。在一些实施例中，X6为Leu。在一些实施例中，X9为XaaH。在一些实施例中，X9为Leu。在一些实施例中，X9为
Figure BDA0003526174380000402
在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Val。在一些实施例中，X10为
Figure BDA0003526174380000403
在一些实施例中，X7为Gly。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，p13为1。在一些实施例中，p14、p15和p16为0。在一些实施例中，X13为包括极性不带电侧链的氨基酸残基(例如在生理pH下，“极性不带电氨基酸残基”XaaL)。在一些实施例中，X13为Thr。在一些实施例中，X13为Val。在一些实施例中，p13为0。在一些实施例中，Rc为-NHCH2CH(OH)CH3。在一些实施例中，Rc为(R)-NHCH2CH(OH)CH3。在一些实施例中，Rc为(S)-NHCH2CH(OH)CH3。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基经由一个或多个键Lb连接；
Lb为选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换，其中Lb键结到一个氨基酸残基的主链原子和另一氨基酸残基的主链原子，且不包括主链原子；
X5为XaaA或XaaP；
X8为XaaN；且
X11为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个非相邻氨基酸残基通过Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，存在两个或更多个键Lb。在一些实施例中，存在两个键Lb。在一些实施例中，X2和X12通过Lb连接。在一些实施例中，X4和X9通过Lb连接。在一些实施例中，X4和X10通过Lb连接。在一些实施例中，Lb为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000411
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003526174380000412
在一些实施例中，X2和X12都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X10都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X9通过Lb连接，其中Lb为
Figure BDA0003526174380000413
在一些实施例中，X4和X9通过Lb连接，其中Lb为
Figure BDA0003526174380000414
在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为His。在一些实施例中，X8为Asp。在一些实施例中，X8为Glu。在一些实施例中，X11为Tyr。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003526174380000415
在一些实施例中，X2和X12通过Lb连接，其中Lb为-CH2-S-CH2CH2-。在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X3、X6和X9中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X3为XaaH。在一些实施例中，X3为Ala。在一些实施例中，X6为XaaH。在一些实施例中，X6为Leu。在一些实施例中，X6为
Figure BDA0003526174380000416
在一些实施例中，X9为XaaH。在一些实施例中，X9为Leu。在一些实施例中，X9为
Figure BDA0003526174380000417
在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Val。在一些实施例中，X7为Gly。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，X1为XaaN。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，X1为Glu。在一些实施例中，p13为1。在一些实施例中，p14、p15和p16为0。在一些实施例中，X13为XaaL。在一些实施例中，X13为Thr。在一些实施例中，X13为Val。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15和X16中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基经由键Lb连接；
Lb为选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换，其中Lb键结到一个氨基酸残基的主链原子和另一氨基酸残基的主链原子，且不包括主链原子；
X3为XaaN；
X6为XaaA；
X7为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；且
X13为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个非相邻氨基酸残基通过Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，存在两个或更多个键Lb。在一些实施例中，存在两个键Lb。在一些实施例中，X2通过Lb连接到X16。在一些实施例中，X4通过Lb连接到X14。在一些实施例中，X2和X16都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X14都为Cys，且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X3为Asp。在一些实施例中，X3为Glu。在一些实施例中，X5为XaaH。在一些实施例中，X5为Ala。在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为Tyr。在一些实施例中，X7为XaaA。在一些实施例中，X7为XaaP。在一些实施例中，X7为His。在一些实施例中，X8为XaaH。在一些实施例中，X8为Ala。在一些实施例中，X9为Gly。在一些实施例中，X10为Asp。在一些实施例中，X10为Glu。在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为Leu。在一些实施例中，X12为XaaH。在一些实施例中，X12为Val。在一些实施例中，X13为XaaA。在一些实施例中，X13为Tyr。在一些实施例中，X15为XaaL。在一些实施例中，X15为Thr。在一些实施例中，X15为Val。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，在一些实施例中，X1为XaaN。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，X1为Glu。
如所属领域的技术人员应了解，氨基酸残基可被具有类似特性的另一氨基酸残基置换，例如一个XaaH(例如Val、Leu等)可被另一XaaH(例如Leu、Ile、Ala等)置换，一个XaaA可被另一XaaA置换，一个XaaP可被另一XaaP置换，一个XaaN可被另一XaaN置换，一个XaaL可被另一XaaL置换，等等。
在一些实施例中，抗体结合部分(例如通用抗体结合部分)为或包括表A-1的任选被取代的部分在一些实施例中，抗体结合部分(例如通用抗体结合部分)选自表A-1。
表A-1.示例性抗体结合部分。
Figure BDA0003526174380000431
Figure BDA0003526174380000441
Figure BDA0003526174380000451
Figure BDA0003526174380000461
Figure BDA0003526174380000471
Figure BDA0003526174380000481
Figure BDA0003526174380000491
Figure BDA0003526174380000501
Figure BDA0003526174380000511
Figure BDA0003526174380000521
在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-1。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-2。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-3。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-4。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-5。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-6。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-7。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-8。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-9。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-10。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-11。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-12。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-13。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-14。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-15。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-16。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-17。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-18。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-19。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-20。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-21。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-22。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-23。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-24。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-25。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-26。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-27。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-28。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-29。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-30。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-31。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-32。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-33。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-34。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-35。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-36。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-37。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-38。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-39。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-40。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-41。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-42。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-43。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-44。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-45。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-46。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-47。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-48。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选被取代的A-49。
在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-1。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-2。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-3。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-4。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-5。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-6。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-7。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-8。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-9。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-10。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-11。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-12。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-13。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-14。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-15。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-16。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-17。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-18。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-19。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-20。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-21。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-22。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-23。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-24。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-25。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-26。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-27。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-28。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-29。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-30。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-31。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-32。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-33。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-34。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-35。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-36。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-37。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-38。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-39。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-40。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-41。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-42。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-43。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-44。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-45。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-46。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-47。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-48。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-49。
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000551
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000552
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000553
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000561
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000562
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000563
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380000571
在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的C末端连接到连接子部分。在一些实施例中，其经由肽单元的N末端连接到连接子部分。在一些实施例中，其经由肽单元的侧链基团连接到连接子。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的C末端任选地经由连接子部分连接到目标结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的N末端任选地经由连接子部分连接到目标结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的侧链任选地经由连接子部分连接到目标结合部分。
在一些实施例中，抗体结合部分(例如通用抗体结合部分)为或包括分子量为例如小于10000、9000、8000、7000、6000、5000、4000、3000、2000、1500、1000等的小分子实体。适合的此类抗体结合部分包含小分子Fc结合剂部分，例如US 9,745,339、US 201/30131321等中所描述的那些。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为US 9,745,339或US2013/0131321中所描述的化合物的结构，所述文献中的每一个的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有H-ABT为US 9,745,339或US 2013/0131321中所描述的化合物的结构，所述文献中的每一个的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体的Fc区。
在一些实施例中，抗体结合部分，例如ABT为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380000572
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003526174380000581
在一些实施例中，ABT为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380000582
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003526174380000583
在一些实施例中，ABT为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380000584
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003526174380000585
在一些实施例中，ABT为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380000586
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003526174380000587
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如US 2009/0286693中所描述的三嗪部分。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为US 2009/0286693中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有H-ABT为US 2009/0286693中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体的Fc区。
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如Teng等人，产生用于亲和色谱的仿生配体的策略(A strategy for the generation of biomimetic ligands foraffinity chromatography).IgG结合配体的组合合成和生物评估(Combinatorialsynthesis and biological evaluation of an IgG binding ligand)，分子识别杂志(J.Mol.Recognit.)1999；12：67-75(“Teng”)中所描述的三嗪部分。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为Teng中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有H-ABT为Teng中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体的Fc区。
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如Uttamchandani等人，人类IgG的小分子配体发现中的标记组合三嗪库的微阵列(Microarrays of Tagged CombinatorialTriazine Libraries in the Discovery of Small-Molecule Ligands of Human IgG)，组合化学杂志(J Comb Chem).2004年11月至12月；6(6)：862-8(“Uttamchandani”)中所描述的三嗪部分。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为Uttamchandani中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有H-ABT为Uttamchandani中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体。在一些实施例中，此类化合物可结合到抗体的Fc区。
在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质A的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质G的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质L的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质Z的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质LG的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质LA的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分结合到蛋白质AG的一个或多个结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分描述于Choe，W.、Durgannavar，T.A.和Chung，S.J.(2016).免疫球蛋白G的Fc结合配体：高亲和力蛋白质和肽的综述(Fc-binding ligands of immunoglobulin G：An overviewof high affinity proteins and peptides).材料(Materials)，9(12).https://doi.org/10.3390/ma9120994中。
在一些实施例中，抗体结合部分可结合到核苷酸结合位点。在一些实施例中，抗体结合部分为可结合到核苷酸结合位点的小分子部分。在一些实施例中，小分子为色胺。在一些实施例中，ABT具有H-ABT为色胺的结构。有些适用技术描述于Mustafaoglu等人，利用使用小分子靶向的核苷酸结合位点经由亲和膜色谱方法进行抗体纯化(Purification viaAffinity Membrane Chromatography Method Utilizing Nucleotide Binding SiteTargeting WithA Small Molecule)，分析师(Analyst).2016年11月28日；141(24)：6571-6582中。
许多技术可用于鉴别和/或评定和/或表征抗体结合部分，包含通用抗体结合部分，和/或其在ARM中的利用，例如WO/2019/023501中所描述的技术，所述文献的技术以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，抗体结合部分为可选择性结合到IgG且在用于ARM中时可提供和/或刺激ADCC和/或ADCP的部分(例如小分子部分、肽部分、核酸部分等)。在一些实施例中，可利用肽展示技术(例如相展示、非细胞展示等)来鉴别抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分为可结合到IgG且任选地可与已知抗体结合剂(例如蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L等)竞争的部分(例如小分子部分、肽部分、核酸部分等)。
如所属领域的技术人员应了解，可通过本公开中描述的抗体结合部分募集具有各种特性和活性的抗体(例如识别不同抗原、具有任选的修饰等的抗体)。在一些实施例中，此类抗体包含例如出于治疗性目的向受试者施用的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括针对不同抗原的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括抗原不存在于目标细胞(例如，例如癌细胞的目标细胞)的表面或细胞膜上的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括不靶向目标(例如目标细胞，例如癌细胞)的表面或细胞膜上存在的抗原的抗体。在一些实施例中，目标细胞的表面上的抗原可干扰结合此类抗原的所募集抗体的结构、构象和/或一种或多种性质和/或活性。在一些实施例中，如所属领域的技术人员应了解，所提供的技术包括募集具有多样特异性的抗体的通用抗体结合部分，且不超过1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的所募集抗体是针对相同抗原、蛋白质、脂质、碳水化合物等。此外，本公开的一个优点为包括通用抗体结合部分的所提供技术可利用多样的抗体池，例如血清中存在的抗体池。在一些实施例中，本公开的通用抗体结合部分(例如ARM中的通用抗体结合部分)与多个抗体接触，其中所述多个抗体中不超过1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％是针对相同抗原、蛋白质、脂质、碳水化合物等。
CD38
CD38(分化群38，也被称作环状ADP核糖水解酶)由不同类型的细胞表达且执行多种功能。已报导，在许多免疫细胞，例如CD4+、CD8+、B淋巴细胞和自然杀伤细胞的表面上发现CD38作为糖蛋白。还报导了CD38的其它功能，例如细胞粘附、信号转导和钙信号传导。在各种实施例中，CD38为人类CD38。
在一些实施例中，据报导，CD38是合成和水解环状腺苷5′-二磷酸酯-核糖(细胞内钙离子动员信使)的非谱系限制性II型跨膜糖蛋白。据报导，可溶蛋白质的释放和膜结合蛋白被内化的能力可指示蛋白质的胞外和胞内功能两者。根据某些报导，在各种情况下，CD38具有N末端细胞质尾区、单一跨膜域和具有四个N-糖基化位点的C末端胞外区。据报导，晶体结构分析表明功能分子为二聚体，其中中心部分含有催化位点。已报导CD38可用作患有慢性淋巴细胞性白血病的患者的预后标记物。已报导选择性剪接，且其可产生多种转录变异体。
据报导，CD38在健康个人的免疫系统细胞(例如T细胞或B细胞)上表达。在一些实施例中，在某些病况、病症或疾病中，在通常不具有或具有较低水平的CD38的细胞中观测到CD38表达和/或活性水平的增加。
CD38与各种病况、病症或疾病相关，例如HIV感染和各种癌症，例如白血病、骨髓瘤、实体肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性前髓细胞性白血病(APL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、B和T细胞急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病等。
达雷木单抗(靶向CD38的抗体)已经批准用于治疗多发性骨髓瘤。
目标结合部分
可根据本公开利用各种类型和化学类别的目标结合部分。此外，本公开的化合物包括可结合到CD38的目标结合部分。在一些实施例中，目标结合部分结合到例如CD38的特征药剂。在一些实施例中，目标结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，目标结合部分为或包括核酸药剂，例如适体。在一些实施例中，目标结合部分为或包括脂质部分。下文描述某些类型的目标结合部分；所属领域的技术人员应了解，还可根据本公开利用其它类型的目标结合部分，包含本领域中已知的许多目标结合部分。如所属领域的技术人员应了解，各种技术可容易地获得且可用于评定和确认CD38结合。某些有用的技术描述于实例中。
a.小分子
在一些实施例中，目标结合部分为小分子部分。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过8000、7000、6000、5000、4000、3000、2000、1500、1000、900、800、700或600。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过8000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过7000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过6000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过5000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过4000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过3000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过2000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过1500。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过1000。在一些实施例中，小分子部分的分子量不超过900。此外，本公开涵盖以下认识：小分子目标结合部分可能够结合到目标(例如癌细胞)外部、表面上和/或内部的标记物，例如CD38。
在一些实施例中，小分子目标结合部分为或包括选择性结合到蛋白质或其片段(例如CD38)的部分。
b.肽药剂
在一些实施例中，目标结合部分为或包括肽药剂。在一些实施例中，目标结合部分为肽部分。在一些实施例中，肽部分可为线性或环状的。在一些实施例中，目标结合部分为或包括环肽部分。各种肽目标结合部分为所属领域中已知的并且可根据本公开利用。
在一些实施例中，目标结合部分为或包括肽适体药剂。
c.适体药剂
在一些实施例中，目标结合部分为或包括核酸药剂。在一些实施例中，目标结合部分为或包括寡核苷酸部分。在一些实施例中，目标结合部分为或包括适体药剂。各种适体药剂为所属领域中已知的或可易于使用常用技术开发，且可用于根据本公开所提供的技术中。
在一些实施例中，目标结合部分，例如可结合到CD38的目标结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，肽部分为或包括如本文所描述的(Xaa)y或其盐形式。在一些实施例中，目标结合部分，例如可结合到CD38的目标结合部分为或包括肽部分，例如具有以下结构的部分：
Figure BDA0003526174380000621
或其盐，其中：
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至20；
LT为连接氨基酸或氨基酸类似物的两个各自独立的残基的连接子部分，且独立地为共价键，或选自C1-C6脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C6杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各Rc独立地为-La-R′；
t为0至50；
各La独立地为共价键，或选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自C3-20环脂肪族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族基、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族基、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000631
为
Figure BDA0003526174380000632
在一些实施例中，各Xaa独立地为氨基酸残基。在一些实施例中，Xaa为氨基酸类似物残基。在一些实施例中，一个或多个Xaa独立地为天然氨基酸残基。在一些实施例中，一个或多个Xaa独立地为非天然氨基酸残基。在一些实施例中，两个或更多个氨基酸残基的侧链可连接在一起以形成桥键。在一些实施例中，Rc和氨基酸残基侧链可连接在一起以形成桥键。在一些实施例中，各桥键独立地具有La、Lb或LT的结构。在一些实施例中，各桥键独立地具有La结构。在一些实施例中，各桥键独立地具有Lb结构。在一些实施例中，各桥键独立地具有LT结构。举例来说，在一些实施例中，两个半胱氨酸残基的侧链可形成包括-S-S-的二硫桥键(如在许多蛋白质中，其可由两个-SH基团形成)。在一些实施例中，Rc为-La-R，Xaa为具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3中的一个为R，且Rc的R与Ra2和Ra3中的一个一起形成共价键。
在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y′-XaaT3-XaaT4-XaaT5-，
其中：
y′为0至8；
XaaT1为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT2为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT3为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT4为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；且
XaaT5为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
在一些实施例中，y′为0。在一些实施例中，y′为1。在一些实施例中，y′为2。在一些实施例中，y′为3。在一些实施例中，y′为4。在一些实施例中，y′为5。在一些实施例中，y′为6。在一些实施例中，y′为7。在一些实施例中，y′为8。
在一些实施例中，XaaT1包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT1的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT1的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT1的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT1的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT1的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，侧链为正戊基。在一些实施例中，XaaT1为(S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-。在一些实施例中，XaaT1的侧链为或包括芳香族基团。在一些实施例中，侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，侧链为Y、W、S、K或K(MePEG4c)的侧链。在一些实施例中，侧链为Y、W或S的侧链。在一些实施例中，XaaT1为Y的残基。在一些实施例中，XaaT1为W的残基。在一些实施例中，XaaT1为S的残基。在一些实施例中，XaaT1为K的残基。在一些实施例中，XaaT1为K(MePEG4c)的残基。
在一些实施例中，XaaT2为或包括芳香族基团。在一些实施例中，XaaT2的侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R如本文所描述。在一些实施例中，R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-羟基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，侧链为Y或W的侧链。在一些实施例中，XaaT2为Y的残基。在一些实施例中，XaaT2为W的残基。在一些实施例中，XaaT2为Bph的残基。在一些实施例中，XaaT2包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为或包括任选被取代的C3-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT2的侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为正戊基。在一些实施例中，XaaT2为(S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，XaaT2为L的残基。在一些实施例中，XaaT2为A的残基。
在一些实施例中，XaaT3包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为或包括任选被取代的C3-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT3的侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为正戊基。在一些实施例中，XaaT3为Ahp的残基。在一些实施例中，侧链为L、V或T的侧链。在一些实施例中，XaaT3为L的残基。在一些实施例中，XaaT3为V的残基。在一些实施例中，XaaT3为T的残基。在一些实施例中，XaaT3包括包含两个或更多个sp3碳原子的侧链。在一些实施例中，XaaT3包括包含两个或更多个基团的侧链，所述基团中的每一个独立地为-CH2-或-CH3。在一些实施例中，XaaT3包括例如包括-OH、-SO2-等的极性侧链。在一些实施例中，XaaT3为Hse(高丝氨酸)的残基。在一些实施例中，XaaT3为MetO2(甲硫氨酸砜)的残基。
在一些实施例中，XaaT4为或包括芳香族基团。在一些实施例中，XaaT4的侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R如本文所描述。在一些实施例中，R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-羟基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，侧链为Y或W的侧链。在一些实施例中，XaaT4为Y的残基。在一些实施例中，XaaT4为W的残基。在一些实施例中，XaaT4为Bph的残基。在一些实施例中，XaaT4包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为或包括任选被取代的C3-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT4的侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为正戊基。在一些实施例中，侧链为异丙基。在一些实施例中，XaaT4为V的残基。在一些实施例中，XaaT4为Ahp的残基。
在一些实施例中，XaaT5包括被取代的C1-C20脂肪族基。在一些实施例中，XaaT5包括被取代的C1-C15脂肪族基。在一些实施例中，XaaT5包括被取代的C1-C10脂肪族基。在一些实施例中，XaaT5包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT5的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT5的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT5的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT5的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT5的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，侧链为正戊基。在一些实施例中，XaaT5为(S)-NH-CH(n-C5H11)-C(O)-。在一些实施例中，XaaT5的侧链为或包括芳香族基团。在一些实施例中，侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，侧链为Y、W或S的侧链。在一些实施例中，XaaT5为Y的残基。在一些实施例中，XaaT5为W的残基。在一些实施例中，XaaT5为Bph的残基。在一些实施例中，XaaT5为S的残基。在一些实施例中，XaaT5为Ado的残基。在一些实施例中，XaaT5为Ano的残基。在一些实施例中，XaaT5为PhNle的残基。在一些实施例中，XaaT5为PhNva的残基。
在一些实施例中，XaaT1的侧链为或包括Ahp或Y的侧链。在一些实施例中，XaaT2的侧链为或包括Y、W、Ahp或Bph的侧链。在一些实施例中，XaaT3的侧链为或包括L、C或Ahp的侧链。在一些实施例中，XaaT4的侧链为或包括Bph或V的侧链。在一些实施例中，XaaT5的侧链为或包括Ahp或Bph的侧链。
在一些实施例中，XaaT1为Ahp或Y的残基。在一些实施例中，XaaT2为Y、W、Ahp或Bph的残基。在一些实施例中，XaaT3为L、C或Ahp的残基。在一些实施例中，XaaT4为Bph或V的残基。在一些实施例中，XaaT5为Ahp或Bph的残基。
在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-，
其中：
a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和a13中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a3为或包括XaaT1；
(Xaa)a4为或包括XaaT2；
(Xaa)a9为或包括XaaT3；
(Xaa)a10为或包括XaaT4；且
(Xaa)a11为或包括XaaT5。
在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为0。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为1。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为2。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为3。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为4。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和/或a13独立地为5。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和a13为1。
在一些实施例中，(Xaa)a1为或包括A。在一些实施例中，a1为1，且(Xaa)a1为A的残基。还可利用其它残基。举例来说，在一些实施例中，(Xaa)a1为或包括K。在一些实施例中，K任选地经由连接子连接到另一部分，例如抗体结合部分。在一些实施例中，(Xaa)a1为或包括K(MePEG4c)(键结到K的侧链中的氨基的CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2C(O)-；参见如本文所描述的示例性结构)。在一些实施例中，a1为0。在一些实施例中，(Xaa)a1(例如N末端残基)的Xaa连接到另一Xaa(例如(Xaa)a13、C末端残基等的Xaa)，如本文所描述。举例来说，在一些实施例中，N末端残基经由其氨基，通过连接子，经由C末端半胱氨酸的-S-连接到所述C末端半胱氨酸(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。
在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括其侧链包括杂原子、OH或NH的残基。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括包含极性或带电侧链的残基。还可利用其它类型的残基，例如包括疏水性脂肪族侧链的残基，例如A。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括其侧链为以下的侧链的残基：R、S、D、Y、A、W、K、4Py2NH2((S)-2-氨基-3-(2-氨基吡啶-4-基)丙酸)、Cit(瓜氨酸)、F3G(3-胍基苯基丙氨酸)、hCit(2-氨基-5-(氨甲酰基氨基)己酸；CAS：201485-17-8)、K(MePEG4c)、RNdMe(N5-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]-L-鸟氨酸；CAS：1185841-84-2)、RNMe(N5-[亚氨基(甲基氨基)甲基]-乙酸酯-L-鸟氨酸；CAS：1135616-49-7)或RNNdMe(N5-[(甲基氨基)(甲基亚氨基)甲基]-L-鸟氨酸)。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括其侧链为R、S、D、Y、A或W的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括R、S、D、Y、A、W、K、4Py2NH2、Cit、F3G、hCit、K(MePEG4c)、RNdMe、RNMe或RNNdMe的残基。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括R、S、D、Y、A或W的残基。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括R。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括S。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括D。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括Y。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括W。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括S。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括K。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括4Py2NH2。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括Cit。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括F3G。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括hCit。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括K(MePEG4c)。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括RNdMe。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括RNMe。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括RNNdMe。在一些实施例中，a2为1。
在一些实施例中，a3为1。在一些实施例中，(Xaa)a3为如本文所描述的XaaT1。
在一些实施例中，a4为1。在一些实施例中，(Xaa)a4为如本文所描述的XaaT2。
在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括XaaT1。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括其侧链包括芳香族基团的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括其侧链包括杂原子、OH或NH的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括包含极性或带电侧链的残基。还可利用其它类型的残基，例如包括疏水性脂肪族侧链的残基，例如A。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括其侧链为H、A、Y、S、L、W或W6N的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括其侧链为H、A、Y、S、L或W的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括H、A、Y、S、L、W或W6N的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括H、A、Y、S、L或W的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括H。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括Y。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括S。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括L。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括W。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括W6N。在一些实施例中，a5为1。
在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括包含极性或带电侧链的残基。还可利用其它类型的残基，例如包括疏水性脂肪族侧链的残基，例如A。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括不包括侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括其侧链为D、R、A或Y的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括D、A、G、R或Y的残基。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括D。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括G。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括R。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括Y。在一些实施例中，a6为1。
在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括包含极性或带电侧链的残基。还可利用其它类型的残基，例如包括疏水性脂肪族侧链的残基，例如A。在一些实施例中，极性或带电氨基酸可提供某些益处，例如用于制造、施用、递送、活性等的改进的溶解性。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括不包括侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括其侧链为MetO2(甲硫氨酸砜)、D、R、A或Y的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括其侧链为D、R、A或Y的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括其侧链为D、R或S的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括其侧链为D、E、N或Q的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括MetO2、D、A、G、R或Y的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括D、A、G、R或Y的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括D、E、N或Q的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括D、G、R或S的残基。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括G。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括MetO2。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括D。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括E。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括Q。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括N。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括R。在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括S。在一些实施例中，a7为1。
在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括包含疏水性侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括包含脂肪族侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括其侧链为V、D、G、W、S、T或A的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括V、D、G、W、S、T或A的残基。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括V。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括D。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括G。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括W。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括S。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括T。在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括A。在一些实施例中，a8为1。
在一些实施例中，a9为1。在一些实施例中，(Xaa)a9为如本文所描述的XaaT3。
在一些实施例中，a10为1。在一些实施例中，(Xaa)a10为如本文所描述的XaaT4。
在一些实施例中，a11为1。在一些实施例中，(Xaa)a11为如本文所描述的XaaT5。
在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括包含极性或带电侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括不包括侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括包含疏水性侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括其侧链为D、S、G、Ahp或A的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括D、S、G、Ahp或A的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括D。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括S。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括G。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括Ahp。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括A。在一些实施例中，a12为1。
在一些实施例中，(Xaa)a13为或包括其侧链包括亲核试剂的残基。在一些实施例中，(Xaa)a13为或包括其侧链包括-S-的残基。在一些实施例中，(Xaa)a13为或包括其侧链为C的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a13为或包括C的残基。在一些实施例中，a13为1。在一些实施例中，a13大于1，且最后一个残基为其侧链包括如本文所描述的亲核试剂的残基，例如C。在一些实施例中，(Xaa)a13(例如C末端残基)的Xaa连接到另一Xaa(例如(Xaa)a1、C末端残基等的Xaa)，如本文所描述。在一些实施例中，其经由连接子，例如如本文所描述的LT连接。举例来说，在一些实施例中，C末端残基经由其-S-，通过连接子，经由N末端半胱氨酸的氨基连接到所述N末端半胱氨酸(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。在一些实施例中，其侧链包括-S-的残基(例如C的残基)经由连接子连接到另一残基的氨基(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。
示例性序列和其数据包含下文所描述的那些：
Figure BDA0003526174380000701
Figure BDA0003526174380000702
Figure BDA0003526174380000711
*较大值表示结合。ELISA分析。
在一些实施例中，目标结合部分或
Figure BDA0003526174380000712
如上文所描述和/或如表1中的化合物中所利用。
Figure BDA0003526174380000713
为或包括
Figure BDA0003526174380000714
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000715
为或包括
Figure BDA0003526174380000716
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000717
为或包括
Figure BDA0003526174380000721
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000722
为或包括
Figure BDA0003526174380000723
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000731
为或包括
Figure BDA0003526174380000732
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000733
为或包括
Figure BDA0003526174380000734
或其盐形式。
在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括-XaaT6-(Xaa)y′-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-，
其中：
y′为0至8；
XaaT6为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT7为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT8为脯氨酸或其氨基酸类似物的残基；
XaaT9为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT10为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基或其氨基被取代的氨基酸的残基；且
XaaT11为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
在一些实施例中，y′为0。在一些实施例中，y′为1。在一些实施例中，y′为2。在一些实施例中，y′为3。在一些实施例中，y′为4。在一些实施例中，y′为5。在一些实施例中，y′为6。在一些实施例中，y′为7。在一些实施例中，y′为8。
在一些实施例中，XaaT6为包括疏水性侧链的残基。在一些实施例中，XaaT6为其侧链包括被取代的C1-C8脂肪族基的残基。在一些实施例中，侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，侧链为-CH2Ph。在一些实施例中，XaaT6为氨基酸残基，且其氨基被取代。在一些实施例中，其氨基为-N(R′)-。在一些实施例中，R′为任选被取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R′为甲基。在一些实施例中，侧链为MeF(其中N上存在甲基的F(-N(Me)-))、L或S的侧链。在一些实施例中，XaaT6为-N(Me)-CH(CH2Ph)-C(O)-。在一些实施例中，XaaT6为MeF、L或S的残基。
在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C3-C8烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C4-C8烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C3-C8分支链烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为或包括任选被取代的C4-C8分支链烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，XaaT7的侧链为分支链的C4-C8烷基。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，侧链为L的侧链。在一些实施例中，XaaT7为L的残基。
在一些实施例中，XaaT8为包括参与主链的环状部分的残基。在一些实施例中，XaaT8为P。
在一些实施例中，XaaT9为或包括芳香族基团。在一些实施例中，XaaT9的侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R如本文所描述。在一些实施例中，R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-羟基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，侧链为Bph的侧链。在一些实施例中，XaaT9为Bph的残基。在一些实施例中，XaaT9包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，取代为极性或带电基团，例如-OH、-COOH等。在一些实施例中，侧链为D或S的侧链。在一些实施例中，XaaT9为D或S的残基。
在一些实施例中，XaaT10的侧链为或包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为或包括任选被取代的线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为线性C2-C8烷基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为或包括任选被取代的分支链C3-C8烷基。在一些实施例中，XaaT10的侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CH-。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，XaaT10为V的残基。在一些实施例中，XaaT10为L的残基。在一些实施例中，XaaT10为氨基酸残基，且其氨基被取代。在一些实施例中，其氨基为-N(R′)-。在一些实施例中，R′为任选被取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R′为甲基。在一些实施例中，XaaT10不具有侧链。在一些实施例中，XaaT10为-N(Me)-CH2-C(O)-。
在一些实施例中，XaaT11为或包括芳香族基团。在一些实施例中，XaaT11的侧链为-CH2-R，其中-CH2-任选被取代，且R如本文所描述。在一些实施例中，R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-羟基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，R为任选被取代的
Figure BDA0003526174380000751
在一些实施例中，R为
Figure BDA0003526174380000752
在一些实施例中，侧链为W的侧链。在一些实施例中，XaaT11为W的残基。在一些实施例中，XaaT11包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，取代为极性或带电基团，例如-OH、-COOH等。在一些实施例中，侧链带正电。在一些实施例中，侧链为R的侧链。在一些实施例中，XaaT11为R的残基。
在一些实施例中，XaaT6为MeF的残基。在一些实施例中，XaaT7为L的残基。在一些实施例中，XaaT8为P的残基。在一些实施例中，XaaT9为Bph的残基。在一些实施例中，XaaT10为V的残基。在一些实施例中，XaaT11为W的残基。
在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-，
其中：
a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和a12中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a4为或包括XaaT6；
(Xaa)a6为或包括XaaT7；
(Xaa)a7为或包括XaaT8；
(Xaa)a8为或包括XaaT9；
(Xaa)a9为或包括XaaT10；且
(Xaa)a10为或包括XaaT11。
在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为0。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为1。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为2。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为3。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为4。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和/或a12独立地为5。在一些实施例中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和a12为1。
在一些实施例中，(Xaa)a1为或包括A。在一些实施例中，a1为1，且(Xaa)a1为A的残基。在一些实施例中，a1为0。在一些实施例中，(Xaa)a1(例如N末端残基)的Xaa连接到另一Xaa(例如(Xaa)a13、C末端残基等的Xaa)，如本文所描述。举例来说，在一些实施例中，N末端残基经由其氨基，通过连接子，经由C末端半胱氨酸的-S-连接到所述C末端半胱氨酸(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。
在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括包含疏水性侧链的XaaH残基。在一些实施例中，侧链为-CH3。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，Xaa为L的残基。在一些实施例中，Xaa为A的残基。在一些实施例中，Xaa为P的残基。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括L。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a2为或包括P。在一些实施例中，a2为1。
在一些实施例中，XaaH的侧链包括被取代的C1-C8脂肪族基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C2-C8脂肪族基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C4-C8烷基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C3-C8分支链烷基。在一些实施例中，侧链为或包括任选被取代的C4-C8分支链烷基。在一些实施例中，侧链为分支链的C3-C8烷基。在一些实施例中，侧链为分支链的C4-C8烷基。在一些实施例中，侧链为甲基。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，XaaH为L的残基。在一些实施例中，XaaH为A的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a3为或包括包含碱性侧链(带正电侧链)的残基。在一些实施例中，Xaa的侧链包括任选被取代的芳香族碱性部分。在一些实施例中，侧链包括任选被取代的咪唑基。在一些实施例中，Xaa的侧链包括任选被取代的非芳香族碱性部分。在一些实施例中，侧链包括任选被取代的胍基。在一些实施例中，侧链包括任选经取代的氨基。还可利用其它类型的残基，例如包括疏水性脂肪族侧链的残基，例如A。在一些实施例中，侧链为H的侧链。在一些实施例中，侧链为R的侧链。在一些实施例中，侧链为A的侧链。在一些实施例中，Xaa为H的残基。在一些实施例中，Xaa为R的残基。在一些实施例中，(Xaa)a3为或包括如本文所描述的XaaH残基。在一些实施例中，Xaa为A的残基。在一些实施例中，(Xaa)a3为或包括H。在一些实施例中，(Xaa)a3为或包括R。在一些实施例中，(Xaa)a3为或包括A。在一些实施例中，a3为1。
在一些实施例中，(Xaa)a4为或包括XaaT6。在一些实施例中，a4为1。在一些实施例中，(Xaa)a4为如本文所描述的XaaT6。在一些实施例中，(Xaa)a4为MeF或L的残基。在一些实施例中，(Xaa)a4为或包括MeF。在一些实施例中，(Xaa)a4为或包括L。在一些实施例中，a4为1。
在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括XaaH。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括其侧链为或包括任选被取代的C1-C8脂肪族基的Xaa。在一些实施例中，侧链为甲基。在一些实施例中，Xaa为如本文所描述的XaaT10。在一些实施例中，Xaa为V的残基。在一些实施例中，Xaa为A的残基。在一些实施例中，Xaa为MeG(氨基上的甲基)的残基。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括V。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a5为或包括MeG。在一些实施例中，a5为1。
在一些实施例中，(Xaa)a6为如本文所描述的(Xaa)a2。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括包含疏水性侧链的XaaH残基。在一些实施例中，侧链为-CH3。在一些实施例中，侧链为(CH3)2CHCH2-。在一些实施例中，Xaa为L的残基。在一些实施例中，Xaa为A的残基。在一些实施例中，Xaa为P的残基。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括L。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括P。在一些实施例中，a6为1。
在一些实施例中，(Xaa)a6为或包括XaaT7。在一些实施例中，a6为1。在一些实施例中，(Xaa)a6为如本文所描述的XaaT7。在一些实施例中，(Xaa)a6为L或P的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a7为或包括XaaT8。在一些实施例中，a7为1。在一些实施例中，(Xaa)a7为如本文所描述的XaaT8。在一些实施例中，(Xaa)a7为P的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a8为或包括XaaT9。在一些实施例中，a8为1。在一些实施例中，(Xaa)a8为如本文所描述的XaaT9。在一些实施例中，(Xaa)a8为Bph的残基。在一些实施例中，(Xaa)a8为D或S的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a9为或包括XaaT10。在一些实施例中，a9为1。在一些实施例中，(Xaa)a9为如本文所描述的XaaT10。在一些实施例中，(Xaa)a9为V、L或MeG的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a10为或包括XaaT11。在一些实施例中，a10为1。在一些实施例中，(Xaa)a10为如本文所描述的XaaT11。在一些实施例中，(Xaa)a10为W或R的残基。
在一些实施例中，(Xaa)a11为或包括XaaH。在一些实施例中，(Xaa)a11为或包括其侧链为或包括任选被取代的C1-C8脂肪族基的Xaa。在一些实施例中，侧链为甲基。在一些实施例中，侧链为异丙基。在一些实施例中，Xaa为如本文所描述的XaaT10。在一些实施例中，Xaa为V的残基。在一些实施例中，Xaa为V的残基。在一些实施例中，Xaa为A的残基。在一些实施例中，Xaa为MeG(氨基上的甲基)的残基。在一些实施例中，(Xaa)a11为或包括V。在一些实施例中，(Xaa)a11为或包括A。在一些实施例中，(Xaa)a11为或包括MeG。在一些实施例中，a11为1。
在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括其侧链包括亲核试剂的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括其侧链包括-S-的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括其侧链为C的侧链的残基。在一些实施例中，(Xaa)a12为或包括C的残基。在一些实施例中，a12为1。在一些实施例中，a12大于1，且最后一个残基为其侧链包括如本文所描述的亲核试剂的残基，例如C。在一些实施例中，(Xaa)a12(例如C末端残基)的Xaa连接到另一Xaa(例如(Xaa)a1、C末端残基等的Xaa)，如本文所描述。举例来说，在一些实施例中，C末端残基经由其-S-，通过连接子，经由N末端半胱氨酸的氨基连接到所述N末端半胱氨酸(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。在一些实施例中，其侧链包括-S-的残基(例如C的残基)经由连接子连接到另一残基的氨基(例如-C(O)-CH2-，其中-C(O)-键结到氨基，且-CH2-键结到-S-)。
示例性序列和其数据包含下文所描述的那些：
Figure BDA0003526174380000781
Figure BDA0003526174380000791
Figure DA00035261743831087499
*较大值表示结合。ELISA分析。
在一些实施例中，目标结合部分或
Figure BDA0003526174380000792
如上文所描述和/或如表1中的化合物中所利用。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000793
为或包括
Figure BDA0003526174380000801
或其盐形式。在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380000802
为或包括
Figure BDA0003526174380000803
或其盐形式。
在一些实施例中，目标结合部分或
Figure BDA0003526174380000804
或-(Xaa)y-为或包括如下肽：
(1)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的氨基酸序列的多肽：
Figure BDA0003526174380000805
Figure BDA0003526174380000811
(2)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的氨基酸残基被氯乙酰化(例如在其氨基处)；
(3)氨基酸序列具有SEQ ID NO.1-34中的任一者中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的多肽，其不包括在SEQ ID NO.1-34中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；
(4)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的具有SEQ ID NO.1-34中的任一者中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的氨基酸序列的多肽，其不包括在SEQ IDNO.1-34中的任一者中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列，其中N末端处的氨基酸被氯乙酰化(例如在其氨基处)；或
(5)根据以上(1)至(4)中任一者的多肽，其中所述多肽具有环化结构。
在一些实施例中，目标结合部分或
Figure BDA0003526174380000821
或-(Xaa)y-为或包括如下肽：
(1)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽：
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；
(2)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的Ala为氯乙酰化的Ala；
(3)氨基酸序列具有SEQ ID NO.1或2中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的多肽，其不包括在SEQ ID NO.1或2中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；
(4)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的Ala为氯乙酰化的Ala，具有SEQ ID NO.1或2中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入，其不包括在SEQ ID NO.1或2中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；或
(5)根据以上(1)至(4)中任一者的多肽，其中所述多肽具有环化结构。
在一些实施例中，氨基酸残基，例如N末端处的氨基酸残基，例如Ala经由-C(O)-CH2-连接到Cys，其中-C(O)-键结到Ala的氨基，且-CH2-键结到Cys的-S-。在一些实施例中，N末端氨基酸残基(例如Ala)通过使氯乙酰化的氨基酸残基(例如Ala)与Cys的-SH在适合的条件下反应而连接。
在一些实施例中，氨基酸取代为保守取代。在一些实施例中，取代不会显著影响肽和/或蛋白质的结构、特性和/或活性。在一些实施例中，侧链具有类似化学特性的氨基酸群组的实例包含1)脂肪族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂肪族羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳香族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸；以及7)含硫侧链：半胱氨酸和甲硫氨酸。在一些实施例中，保守氨基酸取代选自缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。前述氨基酸可为蛋白质或非蛋白质氨基酸。所属领域的技术人员应了解，取决于情形，氨基酸可按适合于既定目的的其它方式基于结构、特性、活性等而分组。在一些实施例中，本公开提供目标结合部分，其为或包括具有由SEQ ID NO.1至34中的一者表示的氨基酸序列中的1至5个氨基酸，优选地4个或更少，3个或更少，2个或更少，更优选地一个氨基酸或更少的缺失、取代、插入和/或添加的氨基酸序列并且可结合到CD38。
在一些实施例中，目标结合部分或
Figure BDA0003526174380000831
为或包括由SEQ ID NO.1至34中的一者表示的序列。在一些实施例中，目标结合部分为或包括环状结构。
在一些实施例中，目标结合部分来源于以下，或
Figure BDA0003526174380000832
为以下：选自下方S-1至S-32的结构(其中指示氨基酸序列的SEQ ID NO.)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003526174380000841
Figure BDA0003526174380000851
Figure BDA0003526174380000861
Figure BDA0003526174380000871
Figure BDA0003526174380000881
Figure BDA0003526174380000891
Figure BDA0003526174380000901
Figure BDA0003526174380000911
Figure BDA0003526174380000921
Figure BDA0003526174380000931
Figure BDA0003526174380000941
Figure BDA0003526174380000951
Figure BDA0003526174380000961
Figure BDA0003526174380000971
Figure BDA0003526174380000981
Figure BDA0003526174380000991
Figure BDA0003526174380001001
Figure BDA0003526174380001011
Figure BDA0003526174380001021
Figure BDA0003526174380001031
Figure BDA0003526174380001041
Figure BDA0003526174380001051
Figure BDA0003526174380001061
Figure BDA0003526174380001071
Figure BDA0003526174380001081
Figure BDA0003526174380001091
Figure BDA0003526174380001101
Figure BDA0003526174380001111
在一些实施例中，目标结合部分来源于以下，或
Figure BDA0003526174380001112
为以下：选自下方S-33至S-39的结构(其中指示氨基酸序列的SEQ ID NO.)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003526174380001113
Figure BDA0003526174380001121
Figure BDA0003526174380001131
Figure BDA0003526174380001141
此外，在各种分析中评定各种结构(例如S-1至S-39)，且显示所述结构结合到CD38。
如所属领域的技术人员将了解，结构(例如S-1至S-39)可经由根据本公开的多种适合方式(例如经由侧链(例如某些侧链的氨基)、N末端、C末端等)连接到分子的其余部分(例如，任选地经由连接子的抗体结合部分)。
在一些实施例中，肽单元，例如具有
Figure BDA0003526174380001142
结构的目标结合部分或其盐包括氨基酸残基中可与另一氨基酸残基的官能团反应的官能团。在一些实施例中，肽单元包括具有如下侧链的氨基酸残基，所述侧链包括可与另一氨基酸残基的侧链的另一官能团反应以形成键的官能团(例如参见表A-1、表1等中的部分)。在一些实施例中，一个氨基酸残基的一个官能团连接到另一氨基酸残基的官能团以形成键(或桥键)。键键结到肽单元的主链原子且不包括主链原子。在一些实施例中，肽单元包括由非相邻氨基酸残基的两个侧链形成的键。在一些实施例中，键键结到两个非相邻氨基酸残基的两个主链原子。在一些实施例中，键结到键的两个主链原子都为碳原子。在一些实施例中，键具有Lb结构，其中Lb为如本公开中所描述的La，其中La不为共价键。在一些实施例中，La包括-Cy-。在一些实施例中，La包括-Cy-，其中-Cy-为任选被取代的杂芳基。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001151
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380001152
在一些实施例中，此类La可由一个氨基酸残基的侧链的-N3基团和另一氨基酸残基的侧链的-≡-形成。在一些实施例中，键经由例如两个半胱氨酸残基的两个硫醇基的连接形成。在一些实施例中，La包括-S-S-。在一些实施例中，La为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，键经由氨基(例如赖氨酸残基的侧链中的-NH2)和羧酸基(例如天冬氨酸或谷氨酸残基的侧链中的-COOH)的连接形成。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-。在一些实施例中，La包括-C(O)-NH-。在一些实施例中，La为-CH2CONH-(CH2)3-。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-，其中R′为R，且与肽主链上的R基团一起形成环(例如A-34中)。在一些实施例中，La为-(CH2)2-N(R′)-CO--(CH2)2-。在一些实施例中，-Cy-为任选被取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为任选被取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380001153
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003526174380001154
在一些实施例中，La为任选被取代的二价C2-20二价脂肪族基。在一些实施例中，La为任选被取代的-(CH2)9-CH＝CH-(CH2)9-。在一些实施例中，La为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-。
在一些实施例中，键结到键的两个氨基酸残基之间间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或超过15个氨基酸残基(不包含键结到键的两个氨基酸残基)。在一些实施例中，数目为1。在一些实施例中，数目为2。在一些实施例中，数目为3。在一些实施例中，数目为4。在一些实施例中，数目为5。在一些实施例中，数目为6。在一些实施例中，数目为7。在一些实施例中，数目为8。在一些实施例中，数目为9。在一些实施例中，数目为10。在一些实施例中，数目为11。在一些实施例中，数目为12。在一些实施例中，数目为13。在一些实施例中，数目为14。在一些实施例中，数目为15。
在一些实施例中，目标结合部分包括肽单元，且抗体结合部分任选地经由连接子连接到所述肽单元的主链原子。在一些实施例中，目标结合部分包括肽单元，且抗体结合部分任选地经由连接子连接到所述肽单元的氨基酸残基的侧链的原子，例如经由所述侧链中的原子或基团。举例来说，在一些实施例中，抗体结合部分经由侧链的-SH、-OH、-COOH或-NH2连接。
氨基酸
在一些实施例中，所提供的化合物和药剂可包含一个或多个氨基酸部分，例如在通用抗体结合部分、连接子部分等中。氨基酸部分可为天然氨基酸或非天然氨基酸的氨基酸部分。在一些实施例中，氨基酸具有式A-I结构：
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH，
A-I
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。在一些实施例中，例如具有式A-I结构的氨基酸的氨基酸残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。在一些实施例中，肽中的各氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。
在一些实施例中，La1为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构。在一些实施例中，La2为-CH2SCH2-。
在一些实施例中，La2为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，La1为-CH2CH2S-。在一些实施例中，La1为-CH2CH2S-，其中CH2键结到NH(Ra1)。
在一些实施例中，La1为共价键且La2为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-CH(Ra2)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-CH(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH2-CH(Ra2)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH2-CH(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-CH(Ra2)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-CH(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra2)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra3)-CO-结构。
在一些实施例中，La为共价键。在一些实施例中，La为任选被取代的C1-6二价脂肪族基。在一些实施例中，La为任选被取代的C1-6亚烷基。在一些实施例中，La为-CH2-。在一些实施例中，La为-CH2CH2-。在一些实施例中，La为-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，R′为R。在一些实施例中，Ra1为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra1为R，其中R为甲基。在一些实施例中，Ra2为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra3为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra1、Ra2和Ra3中的每一个独立地为R，其中R如本公开中所描述。
在一些实施例中，Ra1为氢。在一些实施例中，Ra2为氢。在一些实施例中，Ra3为氢。在一些实施例中，Ra1为氢，且Ra2和Ra3中的至少一个为氢。在一些实施例中，Ra1为氢，Ra2和Ra3中的一个为氢，且另一个不为氢。在一些实施例中，Ra2为-La-R且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为-La-R且Ra2为-H。在一些实施例中，Ra2为-CH2-R且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为-CH2-R且Ra2为-H。在一些实施例中，Ra2为R且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为R且Ra2为-H。
在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R为选自以下的任选被取代的基团：C3-30环脂肪族基，C5-30芳基，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R为选自以下的任选被取代的基团：C6-30芳基，和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施例中，Ra2为氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra2为标准氨基酸的侧链。
在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R为选自以下的任选被取代的基团：C3-30环脂肪族基，C5-30芳基，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R为选自以下的任选被取代的基团：C6-30芳基，和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施例中，Ra3为氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra3为标准氨基酸的侧链。
在一些实施例中，R为任选被取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R为-CH3。在一些实施例中，R为任选被取代的戊基。在一些实施例中，R为正戊基。
在一些实施例中，R为环状基团。在一些实施例中，R为任选被取代的C3-30环脂肪族基团。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，R为任选被取代的芳香族基团，且式A-I的氨基酸的氨基酸残基为XaaA。在一些实施例中，Ra2或Ra3为-CH2-R，其中R为任选被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为4-三氟甲基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的5至30元杂芳基。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的5至14元杂芳基。在一些实施例中，R为
Figure BDA0003526174380001181
在一些实施例中，R为任选被取代的吡啶基。在一些实施例中，R为1-吡啶基。在一些实施例中，R为2-吡啶基。在一些实施例中，R为3-吡啶基。在一些实施例中，R为
Figure BDA0003526174380001182
在一些实施例中，R′为-COOH。在一些实施例中，式A-I的氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaN。
在一些实施例中，R′为-NH2。在一些实施例中，式A-I的氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaP。
在一些实施例中，Ra2或Ra3为R，其中R为如本公开中所描述的C1-20脂肪族基。在一些实施例中，式A-I的氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaH。在一些实施例中，R为-CH3。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为正丙基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为正丁基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，Ra1、Ra2和Ra3中的两个或更多个为R，且一起形成如本公开中所描述的任选被取代的环。
在一些实施例中，Ra1以及Ra2和Ra3中的一个为R，且一起形成除Ra1键结到的氮原子以外不具有额外环杂原子的任选被取代的3至6元环。在一些实施例中，所形成的环为5元环，如脯氨酸中。
在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，且一起形成如本公开中所描述的任选被取代的3至6元环。在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，且一起形成具有一个或多个氮环原子的任选被取代的3至6元环。在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，且一起形成具有一个和不超过一个为氮原子的环杂原子的任选被取代的3至6元环。在一些实施例中，环为饱和环。
在一些实施例中，氨基酸为天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为非天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为α-氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为β-氨基酸。在一些实施例中，式A-I化合物为天然氨基酸。在一些实施例中，式A-I化合物为非天然氨基酸。
在一些实施例中，氨基酸包括疏水性侧链。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为A、V、I、L、M、F、Y或W。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为A、V、I、L、M或F。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为A、V、I、L或M。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为A、V、I或L。在一些实施例中，疏水性侧链为R，其中R为C1-10脂肪族基。在一些实施例中，R为C1-10烷基。在一些实施例中，R为甲基。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为(S)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为(R)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，疏水性侧链为-CH2R，其中R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为被一个或多个烃基取代的苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为(S)-NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。在一些实施例中，具有疏水性侧链的氨基酸为(R)-NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。
在一些实施例中，氨基酸包括如本文所描述的带正电侧链(例如在生理pH下)。在一些实施例中，此类氨基酸的侧链中包括碱性氮。在一些实施例中，此类氨基酸为Arg、His或Lys。在一些实施例中，此类氨基酸为Arg。在一些实施例中，此类氨基酸为His。在一些实施例中，此类氨基酸为Lys。
在一些实施例中，氨基酸包括如本文所描述的带负电侧链(例如在生理pH下)。在一些实施例中，此类氨基酸的侧链中包括-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为Asp。在一些实施例中，此类氨基酸为Glu。
在一些实施例中，氨基酸包括包含如本文所描述的芳香族基团的侧链。在一些实施例中，此类氨基酸为Phe、Tyr、Trp或His。在一些实施例中，此类氨基酸为Phe。在一些实施例中，此类氨基酸为Tyr。在一些实施例中，此类氨基酸为Trp。在一些实施例中，此类氨基酸为His。在一些实施例中，此类氨基酸为NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为(S)-NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为(R)-NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。
在一些实施例中，氨基酸为天然编码或发现于任何生物体的遗传密码中的已知蛋白质原氨基酸，或并非天然编码或发现于任何生物体的遗传密码中的非蛋白质原氨基酸。非蛋白质原氨基酸的实例包含α，α-二取代氨基酸(α-甲基丙氨酸等)、N-烷基-α-氨基酸和N-烷基-α-D-氨基酸，以及主链结构可不同于天然类型的氨基酸。此类氨基酸的实例包含β-氨基酸和侧链结构与天然类型的侧链结构不同的氨基酸(例如正亮氨酸、高组氨酸和羟基脯氨酸)。
在一些实施例中，氨基酸是选自：
Bph β-(4-联苯基)-丙氨酸
MetO2 甲硫氨酸砜
Hse 高丝氨酸
Har N6-甲脒基-L-赖氨酸
da D-丙氨酸
W6N (S)-2-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)丙酸
Ano (S)-2-氨基壬酸
Ado (S)-2-氨基十一烷酸
PhNle (S)-2-氨基-6-苯基己酸
PhNva (S)-2-氨基-5-苯基戊酸
Nal2 (2-萘基)丙氨酸
Cit 瓜氨酸
F3G 3-胍基苯基丙氨酸
RNMe N5-[亚氨基(甲基氨基)甲基]-乙酸酯-L-鸟氨酸；CAS：1135616-49-7
RNNdMe N5-[(甲基氨基)(甲基亚氨基)甲基]-L-鸟氨酸
RNdMe N5-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]-L-鸟氨酸；CAS：1185841-84-2
hCit 2-氨基-5-(氨甲酰基氨基)己酸；CAS：201485-17-8
4Py2NH2 (S)-2-氨基-3-(2-氨基吡啶-4-基)丙酸
目标
在一些实施例中，本公开提供用于将包括目标结合部分(例如ARM化合物)、抗体和免疫细胞(例如NK细胞)的药剂选择性地引导到包括一个或多个目标的所要目标位点的技术。如所属领域的技术人员将了解，所提供的技术适用于各种类型的目标，确切地说，包括CD38的目标。
在一些实施例中，目标为受损或有缺陷的组织。在一些实施例中，目标为受损组织。在一些实施例中，目标为有缺陷的组织。在一些实施例中，目标与疾病、病症或病况，例如癌症、伤口等有关。在一些实施例中，目标为肿瘤。在一些实施例中，目标为或包括病变细胞。在一些实施例中，目标为或包括癌细胞。在一些实施例中，目标为外来对象。在一些实施例中，目标为或包括感染原。在一些实施例中，目标为微生物。在一些实施例中，目标为或包括细菌。在一些实施例中，目标为或包括病毒。在一些实施例中，目标包括或表达CD38。
在许多实施例中，目标为与疾病、病症或病况，确切地说各种类型的癌症相关的组织和/或细胞。在一些实施例中，目标为或包括与病况、病症或疾病相关的细胞。在一些实施例中，目标为或包括与癌症相关的细胞。在一些实施例中，细胞包括或表达CD38。此外，本公开提供特别适用于经由例如通过使用ARM来募集抗体(例如内源性抗体)和免疫细胞而通过免疫系统选择性靶向包括或表达CD38的癌细胞的技术。
目标位点通常包括一种或多种物理、化学和/或生物标记物，例如CD38，其可例如由所提供的化合物(例如ARM)的目标结合部分利用以选择性地将抗体和/或其片段和/或免疫细胞募集到目标。
在一些实施例中，目标位点的细胞包括一种或多种适用于靶向例如CD38的特征药剂。在一些实施例中，此类药剂为蛋白质和/或其片段。在一些实施例中，此类药剂为与疾病、病症或病况相关的抗原。在一些实施例中，目标位点和/或其细胞包括和/或表达CD38，所提供的ARM的目标结合部分可结合到CD38。
连接子部分
在一些实施例中，抗体结合部分任选地经由连接子部分连接到目标结合部分。可根据本公开利用各种类型和/或用于各种目的的连接子部分，例如用于抗体-药物结合物等的连接子部分。
连接子部分可为二价或多价的。在一些实施例中，连接子部分为二价的。在一些实施例中，连接子为多价的且连接超过两个部分。
在一些实施例中，连接子部分为L。在一些实施例中，L为共价键，或包括一个或多个脂肪族基、芳基、具有1至20个杂原子的杂脂肪族基、具有1至20个杂原子的杂芳香族基或其任何组合的二价或多价任选被取代的直链或分支链C1-100基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被以下置换：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1至5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-C≡C-、-Cy-、-C(R′)2-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-C(O)C(R′)2N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR′)-、-P(O)(SR′)-、-P(O)(R′)-、-P(O)(NR′)-、-P(S)(OR′)-、-P(S)(SR′)-、-P(S)(R′)-、-P(S)(NR′)-、-P(R′)-、-P(OR′)-、-P(SR′)-、-P(NR′)-、氨基酸残基或-[(-O-C(R′)2-C(R′)2-)n]-，其中n为1至20。在一些实施例中，各氨基酸残基独立地为具有式A-I或其盐的结构的氨基酸的残基。在一些实施例中，各氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-或其盐形式的结构。
在一些实施例中，L为二价的。在一些实施例中，L为选自C1-100脂肪族基和具有1至50个杂原子的C1-100杂脂肪族基的二价或任选被取代的直链或分支链基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被以下置换：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1至5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-C≡C-、-Cy-、-C(R′)2-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-C(O)C(R′)2N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR′)-、-P(O)(SR′)-、-P(O)(R′)-、-P(O)(NR′)-、-P(S)(OR′)-、-P(S)(SR′)-、-P(S)(R′)-、-P(S)(NR′)-、-P(R′)-、-P(OR′)-、-P(SR′)-、-P(NR′)-、氨基酸或-[(-O-C(R′)2-C(R′)2-)n]-。
在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为二价任选被取代的直链或分支链C1-100脂肪族基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被置换。在一些实施例中，L为二价任选被取代的直链或分支链C6-100芳基脂肪族基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被置换。在一些实施例中，L为具有1至20个杂原子的二价任选被取代的直链或分支链C5-100杂芳基脂肪族基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被置换。在一些实施例中，L为具有1至20个杂原子的二价任选被取代的直链或分支链C1-100杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被置换。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)为或包括一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)聚乙二醇单元。在一些实施例中，连接子部分为或包括-(CR2CR2O)n-，其中R和n中的每一个独立地如本公开中所描述。在一些实施例中，连接子部分为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n如本公开中所描述。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-(CH2CH2O)n-置换。在一些实施例中，L的两个或更多个亚甲基单元独立地被-(CR2CR2O)n-或-(CH2CH2O)n-置换。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。在一些实施例中，n为16。在一些实施例中，n为17。在一些实施例中，n为18。在一些实施例中，n为19。在一些实施例中，n为20。
在一些实施例中，例如L的连接子部分中的-(CR2CR2O)-单元的数目或-(CH2CH2O)-单元的数目为至少约1至20、2至20、3至30、4至20、5至20、6至20、7至20、8至20、9至20、10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20或约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。在一些实施例中，其为约或至少约1。在一些实施例中，其为约或至少约2。在一些实施例中，其为约或至少约3。在一些实施例中，其为约或至少约4。在一些实施例中，其为约或至少约5。在一些实施例中，其为约或至少约6。在一些实施例中，其为约或至少约7。在一些实施例中，其为约或至少约8。在一些实施例中，其为约或至少约9。在一些实施例中，其为约或至少约10。在一些实施例中，其为约或至少约11。在一些实施例中，其为约或至少约12。在一些实施例中，其为约或至少约13。在一些实施例中，其为约或至少约14。在一些实施例中，其为约或至少约15。在一些实施例中，其为约或至少约16。在一些实施例中，其为约或至少约17。在一些实施例中，其为约或至少约18。在一些实施例中，其为约或至少约19。在一些实施例中，其为约或至少约20。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括一个或多个如本文所描述的-(CR2CR2O)n-和/或-(CH2CH2O)n-和一个或多个氨基酸残基。
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001231
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001232
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001233
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001234
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001235
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001236
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001237
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001238
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001241
在一些实施例中，连接子部分或L为或包括
Figure BDA0003526174380001242
在一些实施例中，连接子部分(例如L)为或包括一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)氨基酸残基。如本公开中所使用，“一个或多个”可为1至100、1至50、1至40、1至30、1至20、1至10、1至5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多个。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基置换。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基置换，其中所述氨基酸残基为式A-I的氨基酸或其盐。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基置换，其中各氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-或其盐形式的结构。在一些实施例中，氨基酸为天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为甘氨酸。在一些实施例中，氨基酸为非天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为D-氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为β-丙氨酸。在一些实施例中，氨基酸残基具有-C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR′-或其盐形式的结构，其中n为0至20(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，且R′如本文所描述。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为0至12。在一些实施例中，n为1至12。在一些实施例中，R′为-H。
在一些实施例中，连接子部分包括可用于与其它部分连接的一个或多个部分，例如氨基、羰基等。在一些实施例中，连接子部分包括一个或多个-NR′-，其中R′如本公开中所描述。在一些实施例中，-NR′-改进溶解性。在一些实施例中，-NR′-充当与另一部分的连接点。在一些实施例中，R′为-H。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-NR′-置换，其中R′如本公开中所描述。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括可用于与部分连接的-C(O)-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(O)-置换。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括可用于与部分连接的-NR′-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-N(R′)-置换。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括可用于与部分连接的-C(O)NR′-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R′)-置换。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括-C(R′)2-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(R′)2-置换。在一些实施例中，-C(R′)2-为-CHR′-。在一些实施例中，R′为-(CH2)2C(O)NH(CH2)11COOH。在一些实施例中，R′为-(CH2)2COOH。在一些实施例中，R′为-COOH。
在一些实施例中，连接子部分为或包括一个或多个环部分，例如L的一个或多个亚甲基单元被-Cy-置换。在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括芳基环。在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括杂芳基环。在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括脂肪族环。在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括杂环基环。在一些实施例中，连接子部分(例如L)包括多环。在一些实施例中，连接子部分(例如L)中的环为3至20元的。在一些实施例中，环为5元的。在一些实施例中，环为6员的。在一些实施例中，连接子中的环为用于将不同部分连接在一起的环加成反应(例如点击化学和其变化形式)的产物。
在一些实施例中，连接子部分(例如L)为或包括
Figure BDA0003526174380001251
在一些实施例中，L的亚甲基单元被
Figure BDA0003526174380001252
置换。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001253
在一些实施例中，连接子部分(例如L)为或包括-Cy-。在一些实施例中，L的亚甲基单元被-Cy-置换。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001254
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001255
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001256
在一些实施例中，所提供药剂(例如表1中的化合物)中的连接子部分(例如L)包括
Figure BDA0003526174380001261
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380001262
为结构中的
Figure BDA0003526174380001263
Figure BDA0003526174380001264
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380001265
为
Figure BDA0003526174380001266
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380001267
为
Figure BDA0003526174380001268
在一些实施例中，连接子部分如表1中所描述。额外连接子部分例如包含针对L2描述的连接子部分。在一些实施例中，L为本公开的L1。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L2。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L3。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的Lb。
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003526174380001269
Figure BDA00035261743800012610
在一些实施例中，连接子包括包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施例中，连接子为或包括
Figure BDA00035261743800012611
在一些实施例中，连接子为或包括
Figure BDA0003526174380001271
在一些实施例中，连接子为或包括Gly残基。在一些实施例中，连接子为或包括-(Gly)n-，其中n如本文所描述。在一些实施例中，n为1至10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，连接子为或包括-Gly-Gly-。在一些实施例中，连接子为或包括-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-。不希望受理论限制，在一些实施例中，包括氨基酸残基的连接子可提供可以促进、提高和/或增强一种或多种特性和/或活性的各种部分的硬度和/或定向。
在一些实施例中，连接子经由N末端氨基酸残基(例如经由氨基)或C末端氨基酸残基(例如经由-COOH基团)连接到部分，例如目标结合部分或抗体结合部分。在一些实施例中，连接子经由侧链连接到部分。
在一些实施例中，连接子(例如L)为或包括二价任选被取代的C1-20脂肪族基团。在一些实施例中，连接子(例如L)为或包括二价任选被取代的C1-20亚烷基。在一些实施例中，二价基团为线性的。在一些实施例中，连接子(例如L)为或包括线性的-(CH2)n-，其中n为1至20(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在一些实施例中，连接子(例如L)为或包括具有NHR′-(CH2)n-COOH或其盐的结构的氨基酸的残基。在一些实施例中，连接子(例如L)为或包括-NR′-(CH2)n-CO-或其盐形式。在一些实施例中，R′为-H。在一些实施例中，如本文所展示，连接子包括白蛋白结合部分。
在一些实施例中，如本文所使用(例如在各种部分中)，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。在一些实施例中，n为16。在一些实施例中，n为17。在一些实施例中，n为18。在一些实施例中，n为19。在一些实施例中，n为20。
在一些实施例中，连接子为或包括例如表1中的所提供化合物的两个环肽部分之间的部分或其片段。
变量的某些实施例
举例来说，在整个本公开中描述了变量的示例性实施例。如所属领域的技术人员所了解，可任选地组合不同变量的实施例。
如上文所定义和本文所描述，ABT为如本文所描述的抗体结合部分。在一些实施例中，ABT为选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物的ABT。在一些实施例中，ABT为选自表A-1的部分。在一些实施例中，ABT为表1中所描述的部分。
在一些实施例中，L为连接一个或多个抗体结合部分与一个或多个目标结合部分的二价或多价连接子部分。在一些实施例中，L为连接ABT与TBT的二价连接子部分。在一些实施例中，L为连接ABT与TBT的多价连接子部分。
在一些实施例中，L为选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物的连接子部分。
如上文所定义和本文所描述，TBT为如本文所描述的目标结合部分。
在一些实施例中，TBT为选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物的目标结合部分。在一些实施例中，TBT为选自表T-1的部分。在一些实施例中，TBT为表1中所描述的部分。
如上文所定义和本文所描述，R1、R3和R5中的每一个独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或：R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；连接到同一碳原子的R5基团和R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环；或两个R5基团任选地与其中间原子一起形成C1-10二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R1为任选被取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1为任选被取代的3至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R1为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R1为任选被取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R1为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R1为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001291
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001292
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001293
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001294
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001295
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001296
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001297
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001298
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001299
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012910
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012911
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012912
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012913
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012914
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035261743800012915
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001301
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001302
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001303
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001304
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003526174380001305
在一些实施例中，R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环。在一些实施例中，R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R1。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R1。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R1。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R3为任选被取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3为任选被取代的3至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R3为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R3为任选被取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R3为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R3为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R3为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001306
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001307
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001308
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001309
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001311
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001312
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001313
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001314
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001315
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003526174380001316
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环。在一些实施例中，R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R2。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R5为任选被取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R5为任选被取代的3至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R5为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R5为任选被取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R5为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R5为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R5为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R5为甲基。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001317
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001321
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001322
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001323
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001324
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001325
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001326
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001327
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001328
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001329
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013210
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013211
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013212
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013213
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013214
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013215
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013216
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013217
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013218
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013219
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013220
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013221
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013222
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013223
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013224
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013225
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001331
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001332
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001333
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001334
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001335
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001336
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001337
在一些实施例中，R4为5
Figure BDA0003526174380001338
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003526174380001339
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013310
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013311
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00035261743800013312
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035261743800013313
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035261743800013314
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，连接到同一碳原子的R5和R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环。在一些实施例中，连接到同一碳原子的R5和R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成C1-10二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基。
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00035261743800013315
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00035261743800013316
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00035261743800013317
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001341
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R5。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R5。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R5。
如上文所定义和本文所描述，R1′、R3′和R5′中的每一个独立地为氢或C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R1′为氢。在一些实施例中，R1′为C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R1′为甲基。在一些实施例中，R1′为乙基。在一些实施例中，R1′为正丙基。在一些实施例中，R1′为异丙基。在一些实施例中，R1′为环丙基。
在一些实施例中，R1′选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R3′为氢。在一些实施例中，R3′为C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R3′为甲基。在一些实施例中，R3′为乙基。在一些实施例中，R3′为正丙基。在一些实施例中，R3′为异丙基。在一些实施例中，R3′为环丙基。
在一些实施例中，R3′选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R5′为氢。在一些实施例中，R5′为C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R5′为甲基。在一些实施例中，R5′为乙基。在一些实施例中，R5′为正丙基。在一些实施例中，R5′为异丙基。在一些实施例中，R5′为环丙基。
在一些实施例中，R5′选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，R2、R4和R6中的每一个独立地为氢或C1-4脂肪族基，或：R2和R1任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；R4和R3任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；或R6基团和其邻近的R5基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R2为乙基。在一些实施例中，R2为正丙基。在一些实施例中，R2为异丙基。在一些实施例中，R2为正丁基。在一些实施例中，R2为异丁基。在一些实施例中，R2为叔丁基。
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001351
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001352
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为正丙基。在一些实施例中，R4为异丙基。在一些实施例中，R4为正丁基。在一些实施例中，R4为异丁基。在一些实施例中，R4为叔丁基。
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001353
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001354
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R6为氢。在一些实施例中，R6为C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R6为甲基。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为正丙基。在一些实施例中，R6为异丙基。在一些实施例中，R6为正丁基。在一些实施例中，R6为异丁基。在一些实施例中，R6为叔丁基。
在一些实施例中，R6基团和其邻近的R5基团与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R6基团和其邻近的R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001355
在一些实施例中，R6基团和其邻近的R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001356
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R6。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R6。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R6。
如上文所定义和本文所描述，L1为连接
Figure BDA0003526174380001361
Figure BDA0003526174380001362
的三价连接子部分。
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001363
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001364
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001365
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001371
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001372
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001373
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001374
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001375
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001381
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001382
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001383
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001384
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001385
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001391
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001392
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001393
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001401
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001402
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001403
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001411
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001412
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003526174380001413
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，L2为共价键或C1-10二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003526174380001414
Figure BDA0003526174380001415
或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基。
在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为C1-10二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立且任选地被-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003526174380001416
Figure BDA0003526174380001417
或-Cy1-置换，其中各-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基。
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001421
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001422
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001423
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001424
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001425
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003526174380001426
在一些实施例中，L2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L2。
如上文所定义和本文所描述，TBT为目标结合部分。
在一些实施例中，TBT为目标结合部分。
在一些实施例中，TBT为
Figure BDA0003526174380001427
在一些实施例中，TBT为
Figure BDA0003526174380001428
在一些实施例中，TBT选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，m和n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，R7中的每一个独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或：连接到同一碳原子的R7基团和R7′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R7为任选被取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R7为任选被取代的3至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R7为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R7为任选被取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R7为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R7为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R7为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R7为甲基。在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001431
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001432
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001433
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001434
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001435
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001436
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001441
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001442
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001443
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001444
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001445
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001446
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001447
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001448
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003526174380001449
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00035261743800014410
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00035261743800014411
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00035261743800014412
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00035261743800014413
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00035261743800014414
在一些实施例中，连接到同一碳原子的R7基团和R7′基团与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和螺环碳环。在一些实施例中，连接到同一碳原子的R7基团和R7′基团与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，R7′中的每一个独立地为氢或C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R7′为氢。在一些实施例中，R7′为甲基。在一些实施例中，R7′为乙基。在一些实施例中，R7′为正丙基。在一些实施例中，R7′为异丙基。
在一些实施例中，R7′选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，R8中的每一个独立地为氢或C1-4脂肪族基，或：R8基团和其邻近的R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R8为氢。在一些实施例中，R8为C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R8为甲基。在一些实施例中，R8为乙基。在一些实施例中，R8为正丙基。在一些实施例中，R8为异丙基。在一些实施例中，R8为正丁基。在一些实施例中，R8为异丁基。在一些实施例中，R8为叔丁基。
在一些实施例中，R8基团和其邻近的R7基团与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R8基团和其邻近的R7基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001451
在一些实施例中，R8基团和其邻近的R7基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003526174380001452
在一些实施例中，R8选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述，R9为氢、C1-3脂肪族基或-C(O)C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R9为氢。在一些实施例中，R9为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R9为-C(O)C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R9为甲基。在一些实施例中，R9为乙基。在一些实施例中，R9为正丙基。在一些实施例中，R9为异丙基。在一些实施例中，R9为环丙基。在一些实施例中，R9为-C(O)Me。在一些实施例中，R9为-C(O)Et。在一些实施例中，R9为-C(O)CH2CH2CH3。在一些实施例中，R9为-C(O)CH(CH3)2。在一些实施例中，R9为-C(O)环丙基。
在一些实施例中，R9选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R9。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R9。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R9。
如上文所定义和本文所描述，L3为连接
Figure BDA0003526174380001461
与TBT的二价连接子部分。
在一些实施例中，L3为连接
Figure BDA0003526174380001462
与TBT的二价连接子部分。
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001463
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001464
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001465
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001466
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001467
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003526174380001468
在一些实施例中，L3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L3。
如上文所定义和本文所描述，o为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。在一些实施例中，o为5。在一些实施例中，o为6。在一些实施例中，o为7。在一些实施例中，o为8。在一些实施例中，o为9。在一些实施例中，o为10。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001471
且TBT为
Figure BDA0003526174380001472
从而形成式II-a化合物：
Figure BDA0003526174380001473
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001474
且TBT为
Figure BDA0003526174380001475
从而形成式II-b化合物：
Figure BDA0003526174380001481
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001482
且TBT为
Figure BDA0003526174380001483
从而形成式II-c化合物：
Figure BDA0003526174380001484
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001491
且TBT为
Figure BDA0003526174380001492
从而形成式II-d化合物：
Figure BDA0003526174380001493
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001494
且TBT为
Figure BDA0003526174380001495
从而形成式II-e化合物：
Figure BDA0003526174380001496
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003526174380001501
且TBT为
Figure BDA0003526174380001502
从而形成式II-f化合物：
Figure BDA0003526174380001503
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个单独地和组合地如上文所定义并且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，Ra1为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra1为任选被取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，Ra1为任选被取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra1为甲基。
在一些实施例中，La1为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，La1为共价键。
在一些实施例中，La2为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，La2为共价键。
在一些实施例中，LT为如本文所描述的La。在一些实施例中，LT为如本文所描述的L。在一些实施例中，LT为共价键。在一些实施例中，LT为-CH2-C(O)-。在一些实施例中，LT连接侧链的-S-(例如经由-CH2)与氨基酸残基的氨基(例如经由-C(O)-)。
在一些实施例中，La为共价键。在一些实施例中，La为选自C1-C10脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C10杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换。在一些实施例中，La为选自C1-C5脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C5杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换。在一些实施例中，La为任选被取代的二价C1-C5脂肪族基，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换。在一些实施例中，La为任选被取代的二价C1-C5脂肪族基。在一些实施例中，La为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的二价C1-C5杂脂肪族基。
在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra2为天然氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra3为天然氨基酸的侧链。在一些实施例中，R2a和R3a中的一者为氢。在一些实施例中，Ra2和/或Ra3为R，其中R为任选被取代的C1-8脂肪族基或芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的线性C2-8烷基。在一些实施例中，R为线性C2-8烷基。在一些实施例中，R为任选被取代的分支链C2-8烷基。在一些实施例中，R为分支链C2-8烷基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为任选被取代的-CH2-苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基-CH2-。
在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环。在一些实施例中，各-Cy-独立地为选自以下的任选被取代的二价基团：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为如本公开中例如针对R和CyL所描述的任选被取代的环，但为二价的。
在一些实施例中，-Cy-为单环的。在一些实施例中，-Cy-为双环的。在一些实施例中，-Cy-为多环的。在一些实施例中，-Cy-为饱和的。在一些实施例中，-Cy-为部分不饱和的。在一些实施例中，-Cy-为芳香族的。在一些实施例中，-Cy-包括饱和单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括部分不饱和单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括芳香族单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括饱和、部分不饱和和/或芳香族环状部分的组合。在一些实施例中，-Cy-为或包括3元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括4元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括5元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括6元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括7元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括8元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括9元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括10元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括11元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括12元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括13元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括14元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括15元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括16元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括17元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括18元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括19元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括20元环。
在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的二价C3-20环脂肪族环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的二价饱和C3-20环脂肪族环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的二价部分不饱和C3-20环脂肪族环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选被取代的环脂肪族基，例如R的环脂肪族基实施例。
在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的C6-20芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的1，3-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的1，4-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的二价萘环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选被取代的芳基，例如R的芳基实施例。
在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的二价5至20元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的二价5至20元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至3个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有一个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选被取代的杂芳基，例如R的杂芳基实施例。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001521
在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的二价3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的二价3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价3至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至3个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有一个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选被取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的饱和二价杂环基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选被取代的部分不饱和二价杂环基。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选被取代的杂环基，例如R的杂环基实施例。
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001531
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001532
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001533
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001534
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003526174380001535
在一些实施例中，各Xaa独立地为氨基酸残基。在一些实施例中，各Xaa独立地为式A-I的氨基酸的氨基酸残基。
在一些实施例中，t为0。在一些实施例中，t为1至50。在一些实施例中，t为如本公开中所描述的z。
在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。在一些实施例中，y为3。在一些实施例中，y为4。在一些实施例中，y为5。在一些实施例中，y为6。在一些实施例中，y为7。在一些实施例中，y为8。在一些实施例中，y为9。在一些实施例中，y为10。在一些实施例中，y为11。在一些实施例中，y为12。在一些实施例中，y为13。在一些实施例中，y为14。在一些实施例中，y为15。在一些实施例中，y为16。在一些实施例中，y为17。在一些实施例中，y为18。在一些实施例中，y为19。在一些实施例中，y为20。在一些实施例中，y大于20。
在一些实施例中，z为1。在一些实施例中，z为2。在一些实施例中，z为3。在一些实施例中，z为4。在一些实施例中，z为5。在一些实施例中，z为6。在一些实施例中，z为7。在一些实施例中，z为8。在一些实施例中，z为9。在一些实施例中，z为10。在一些实施例中，z为11。在一些实施例中，z为12。在一些实施例中，z为13。在一些实施例中，z为14。在一些实施例中，z为15。在一些实施例中，z为16。在一些实施例中，z为17。在一些实施例中，z为18。在一些实施例中，z为19。在一些实施例中，z为20。在一些实施例中，z大于20。
在一些实施例中，Rc为如本公开中所描述的R′。在一些实施例中，Rc为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Rc为-N(R′)2，其中各R′独立地如本公开中所描述。在一些实施例中，Rc为-NH2。在一些实施例中，Rc为R-C(O)-，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Rc为-H。
在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，a为2至100。在一些实施例中，a为5。在一些实施例中，a为10。在一些实施例中，a为20。在一些实施例中，a为50。
在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，b为2至100。在一些实施例中，b为5。在一些实施例中，b为10。在一些实施例中，b为20。在一些实施例中，b为50。
在一些实施例中，a1为0。在一些实施例中，a1为1。
在一些实施例中，a2为0。在一些实施例中，a2为1。
在一些实施例中，Lb为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，Lb包括-Cy-。在一些实施例中，Lb包括双键。在一些实施例中，Lb包括-S-。在一些实施例中，Lb包括-S-S-。在一些实施例中，Lb包括-C(O)-N(R′)-。
在一些实施例中，R′为-R、-C(O)R、-C(O)OR或-S(O)2R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-C(O)R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-C(O)OR，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-S(O)2R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为氢。在一些实施例中，R′不为氢。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的C1-20脂肪族基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的C1-20杂脂肪族基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的C6-20芳基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的C6-20芳基脂肪族基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的C6-20芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的5至20元杂芳基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选被取代的3至20元杂环基。在一些实施例中，两个或更多个R′为R，且任选且独立地一起形成如本公开中所描述的任选被取代的环。
在一些实施例中，各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-20脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-20杂脂肪族基；C6-20芳基；C6-20芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-20芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至20元单环、双环或多环。
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至20元单环、双环或多环。
在一些实施例中，各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。
在一些实施例中，各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-20脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-20杂脂肪族基；C6-20芳基；C6-20芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-20芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R不为氢。在一些实施例中，R为选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。
在一些实施例中，R为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-20脂肪族基；苯基；3至7元饱和或部分不饱和碳环；8至10元饱和、部分不饱和或芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选被取代的C1-30脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-20脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-15脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-10脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R为任选被取代的己基、戊基、丁基、丙基、乙基或甲基。在一些实施例中，R为任选被取代的己基。在一些实施例中，R为任选被取代的戊基。在一些实施例中，R为任选被取代的丁基。在一些实施例中，R为任选被取代的丙基。在一些实施例中，R为任选被取代的乙基。在一些实施例中，R为任选被取代的甲基。在一些实施例中，R为己基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为甲基。在一些实施例中，R为异丙基。在一些实施例中，R为正丙基。在一些实施例中，R为叔丁基。在一些实施例中，R为仲丁基。在一些实施例中，R为正丁基。在一些实施例中，R为-(CH2)2CN。
在一些实施例中，R为任选被取代的C3-30环脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C3-20环脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C3-10环脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的环己基。在一些实施例中，R为环己基。在一些实施例中，R为任选被取代的环戊基。在一些实施例中，R为环戊基。在一些实施例中，R为任选被取代的环丁基。在一些实施例中，R为环丁基。在一些实施例中，R为任选被取代的环丙基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，R为任选被取代的3至30元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的3至7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的3元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的4元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的5元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的6员饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为任选被取代的环庚基。在一些实施例中，R为环庚基。在一些实施例中，R为任选被取代的环己基。在一些实施例中，R为环己基。在一些实施例中，R为任选被取代的环戊基。在一些实施例中，R为环戊基。在一些实施例中，R为任选被取代的环丁基。在一些实施例中，R为环丁基。在一些实施例中，R为任选被取代的环丙基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，当R为或包括环结构，例如环脂肪族基、环杂脂肪族基、芳基、杂芳基等时，所述环结构可为单环、双环或多环的。在一些实施例中，R为或包括单环结构。在一些实施例中，R为或包括双环结构。在一些实施例中，R为或包括多环结构。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的C1-30杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至10个杂原子的任选被取代的C1-20杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷或硅的杂原子的任选被取代的C1-20杂脂肪族基，任选地包含氮、硫、磷或硒的一种或多种氧化形式。在一些实施例中，R为包括1至10个独立地选自以下的基团的任选被取代的C1-30杂脂肪族基：
Figure BDA0003526174380001581
-N＝、≡N、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、＝O、
Figure BDA0003526174380001582
Figure BDA0003526174380001583
在一些实施例中，R为任选被取代的C6-30芳基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为被取代的苯基。
在一些实施例中，R为任选被取代的8至10元双环饱和、部分不饱和或芳基环。在一些实施例中，R为任选被取代的8至10元双环饱和环。在一些实施例中，R为任选被取代的8至10元双环部分不饱和环。在一些实施例中，R为任选被取代的8至10元双环芳基环。在一些实施例中，R为任选被取代的萘基。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的5至30元杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的未被取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6员单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为任选被取代的吡咯基、呋喃基或噻吩基。
在一些实施例中，R为具有两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂芳基环。在某些实施例中，R为具有一个氮原子和选自硫或氧的额外杂原子的任选被取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在其它实施例中，R为具有1至2个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有四个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有三个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有两个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。在某些实施例中，R为具有一个氮原子的任选被取代的6元杂芳基环。
在某些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6，6-稠合杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至30元杂环。
在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至7元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至6元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6员部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7元部分不饱和单环。在一些实施例中，R为具有一个选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的3元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的4元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6员杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7元杂环。
在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的4元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6员饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至6元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为任选被取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢恶唑基或恶唑啉基。
在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7至10元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为任选被取代的吲哚啉基。在一些实施例中，R为任选被取代的异吲哚啉基。在一些实施例中，R为任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉基。在一些实施例中，R为任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。在一些实施例中，R为任选被取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。
在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5，6-稠合杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选被取代的C6-30芳基脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C6-20芳基脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的C6-10芳基脂肪族基。在一些实施例中，芳基脂肪族基的芳基部分具有6、10或14个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族基的芳基部分具有6个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族基的芳基部分具有10个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族基的芳基部分具有14个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基部分为任选被取代的苯基。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的C6-30芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的C6-30芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的C6-20芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的C6-20芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的C6-10芳基杂脂肪族基。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选被取代的C6-10芳基杂脂肪族基。
在一些实施例中，两个R基团任选且独立地一起形成共价键。在一些实施例中，形成-C＝O。在一些实施例中，形成-C＝C-。在一些实施例中，形成-C≡C-。
在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至20元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至6元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至5元单环、双环或多环。
在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至20元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至6元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至5元单环、双环或多环。
在一些实施例中，R基团中或由两个或更多个R基团一起形成的结构中的杂原子选自氧、氮和硫。在一些实施例中，所形成的环为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元的。在一些实施例中，所形成的环为饱和的。在一些实施例中，所形成的环为部分饱和的。在一些实施例中，所形成的环为芳香族的。在一些实施例中，所形成的环包括饱和、部分饱和或芳香族环部分。在一些实施例中，所形成的环包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个芳香族环原子。在一些实施例中，所形成的含有不超过5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个芳香族环原子。在一些实施例中，芳香族环原子选自碳、氮、氧和硫。
在一些实施例中，由两个或更多个R基团(或选自R和可为R的变量的两个或更多个基团)一起形成的环为C3-30环脂肪族基；C6-30芳基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；或具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，如针对R所描述的环，但为二价或多价的。
示例性化合物阐述于下表1中。
表1.示例性化合物
Figure BDA0003526174380001631
Figure BDA0003526174380001641
Figure BDA0003526174380001651
Figure BDA0003526174380001661
Figure BDA0003526174380001671
Figure BDA0003526174380001681
Figure BDA0003526174380001691
Figure BDA0003526174380001701
Figure BDA0003526174380001711
Figure BDA0003526174380001721
Figure BDA0003526174380001731
Figure BDA0003526174380001741
Figure BDA0003526174380001751
Figure BDA0003526174380001761
Figure BDA0003526174380001771
Figure BDA0003526174380001781
Figure BDA0003526174380001791
Figure BDA0003526174380001801
Figure BDA0003526174380001811
在一些实施例中，本公开提供一种上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-2或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-3或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-4或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供化合物I-5或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-6或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-7或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-8或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-9或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-10或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-12或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-13或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-14或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-15或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-16或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-17或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-18或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-19或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-24或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-25或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-26或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-27或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-28或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-29或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-30或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-31或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-32或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-33或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-34或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-35或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-36或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-37或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-38或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-39或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-40或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-41或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-42或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-43或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-44或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-45或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-46或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供化合物I-47或其药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
本公开的化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在一些实施例中，在描绘特定保护基(“PG”)、离去基(“LG”)或转化条件时，所属领域的普通技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是合适的并且涵盖在内。所述基团和转化详细描述于马彻高等有机化学：反应、机制和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，M.B.Smith和J.March，第5版，约翰威利父子出版公司，2001；综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.Larock，第2版，约翰威利父子出版公司，1999；和有机合成中的保护基(ProtectingGroups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威利父子出版公司，1999中，所述文献中的每一者的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，离去基包含(但不限于)卤素(例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、磺酸根(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、三氟甲磺酸根)、重氮鎓等。
在一些实施例中，氧保护基包含(例如)羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基在本领域中是熟知的并且包含详细描述于有机合成中的保护基，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威利父子出版公司，1999中的羟基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包含(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包含甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，例如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。所述硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3，4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，例如甲氧基甲基醚、甲基硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包含苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基醚、O-硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2，6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。
氨基保护基在本领域中是熟知的并且包含详细描述于有机合成中的保护基，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威利父子出版公司，1999中的羟基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包含但不限于：芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包含叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
所属领域的技术人员将了解，式I、II或III的化合物可含有一个或多个立体中心，并且可以外消旋或非对映异构混合物形式存在。本领域的技术人员还应了解，存在许多本领域中已知的用于分离异构体以获得那些化合物的立体增浓或立体纯异构体的方法，包含(但不限于)HPLC、手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、酶促动力学拆分(例如通过来源于真菌、细菌或动物的脂肪酶或酯酶)和使用对映体增浓试剂形成共价非对映异构衍生物。
所属领域的技术人员应了解，存在于本公开化合物中的各种官能团(例如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过所属领域中熟知的技术相互转化，所述技术包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合。“马奇高等有机化学”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，约翰威利父子出版公司，纽约：2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。所述相互转化可能需要前述技术中的一者或多者，并且用于合成本公开化合物的某些方法描述于下文范例中。
在一些实施例中，本公开提供适用于制备ARM的化合物。在一些实施例中，本公开提供适用于经由环加成反应(例如点击化学或其变体)构建ARM分子的化合物。
在一些实施例中，本公开提供一种具有式IV结构的化合物：
Figure BDA0003526174380001841
或其盐，其中
ABT为抗体结合部分；
L为连接子部分；
Rd为或包括反应性基团；
各La独立地为共价键，或选自C1-C20脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自：C3-20环脂肪族环；C6-20芳基环；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族基；C6-30芳基；C6-30芳基脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
如所属领域的技术人员所了解和本文中所展现，可根据本公开利用各种反应性基团。举例来说，在一些实施例中，Rd为-La-R′，其中Rd包括-C≡C-或-N3；此类Rd尤其适用于点击化学反应。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV-a化合物：
Figure BDA0003526174380001851
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV-b化合物：
Rc-(Xaa)z-L-Rd，
IV-b
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV-c化合物：
Figure BDA0003526174380001852
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV-d化合物：
Figure BDA0003526174380001861
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。
在一些实施例中，本公开提供一种式V化合物：
Figure BDA0003526174380001862
或其盐，其中各变量独立地如本公开中所描述。
在一些实施例中，
Figure BDA0003526174380001863
为如本文所描述的
Figure BDA0003526174380001864
在一些实施例中，目标结合部分结合到CD38。
在一些实施例中，本公开提供一种方法，其包括：
a)提供第一化合物，其包括如本文所描述的目标结合部分和第一反应性基团；
b)提供第二化合物，其包括如本文所描述的抗体结合部分和第二反应性基团；和
c)使所述第一反应性基团与所述第二反应性基团反应以使得所述目标结合部分与所述抗体结合部分共价连接。
在一些实施例中，第一化合物为式IV、IV-a、IV-b、IV-c或IV-d的化合物或其盐。在一些实施例中，第二化合物为式V化合物或其盐。
在一些实施例中，本公开提供一种制备化合物的方法，其包括以下步骤：
提供具有式IV、IV-a、IV-b、IV-c或IV-d的第一化合物或其盐，其中所述化合物包括第一反应性部分；
提供包括第二反应性部分的具有式V的第二化合物或其盐；和
使所述第一化合物与所述第二化合物反应，其中所述第一反应性部分与所述第二反应部分反应以连接第一化合物和第二化合物。
可根据本公开利用各种反应性部分和反应。举例来说，在一些实施例中，反应为酰胺化反应，其中第一反应性部分(例如Rd)和第二反应性部分(例如Rd)中的一者为或包括活化的羧酸(例如为或包括
Figure BDA0003526174380001871
)，且另一者为或包括氨基。
在一些实施例中，本公开提供一种制备化合物的方法，其包括以下步骤：
提供具有式IV、IV-a、IV-b、IV-c或IV-d的第一化合物或其盐，其中所述化合物包括第一反应性部分；
提供包括第二反应性部分的具有式V的第二化合物或其盐；和
使所述第一化合物与所述第二化合物反应，其中所述第一反应性部分与所述第二反应部分经由环加成反应进行反应。
可根据本公开利用许多环加成反应。在一些实施例中，环加成反应为[4+2]反应。在一些实施例中，环加成反应为[3+2]反应。在一些实施例中，[3+2]反应为点击化学反应。在一些实施例中，第一反应性部分为-C≡C-，且第二反应性部分为-N3。在一些实施例中，第一反应性部分为-N3，且第二反应性部分为-C≡C-。
在一些实施例中，所提供的技术(例如化合物、药剂等)为或包括肽部分。所属领域的技术人员应了解，可变的肽合成技术可容易获得且可根据本公开利用。
根据本公开，各种技术可获得且可用于评定所提供的技术，例如所提供的化合物的特性和/或活性(例如，CD38结合、免疫活性募集、ADCC等)。某些有用的技术描述于实例中。
5.用途、配制和施用
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本公开提供一种组合物，其包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包括本公开的化合物(例如ARM)和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本公开的化合物(例如ARM)和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，组合物中化合物的量使得其有效地将抗体选择性地引导到目标，例如病变细胞(例如癌细胞)，和/或诱导抗体引导的活性，例如细胞介导的免疫性，例如细胞毒性。在某些实施例中，组合物中化合物的量使得其在生物样品中或在受试者(例如癌症患者)中有效地将抗体选择性地引导到表达CD38的癌细胞，并且诱导抗体引导的活性，例如细胞介导的细胞毒性。在某些实施例中，组合物被配制成用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，组合物被配制成用于向患者经口施用。
在一些实施例中，药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂为不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒的载剂、佐剂或媒剂。药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂可包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一些实施例中，药学上可接受的衍生物为在向接受者施用时能够直接或间接提供化合物或其活性代谢物或残余物的化合物的无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。在一些实施例中，肠胃外施用包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，经口、腹膜內或静脉内施用组合物。组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。
在一些实施例中，可以采用温和不挥发性油，包含合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。例如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油类(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂，例如Tween、Span和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物可以用于经直肠施用的栓剂形式施用。在一些实施例中，这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包含通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病。容易制备适用于这些区域或器官中的每一个的局部配制物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂配制物(参见上文)或以适合的灌肠配制物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式配制。用于局部施用本公开的化合物的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式配制。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在存在或不存在例如苯扎氯铵的防腐剂情况下，配制为于pH经调节的等张无菌生理盐水中的微粉化悬浮液或优选配制为于pH经调节的等张无菌生理盐水中的溶液。替代地，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在例如矿脂的软膏中配制。
药学上可接受的组合物还可通过经鼻喷雾或吸入施用。此类组合物根据药物配制领域中所熟知的技术制备，并且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理盐水中的溶液形式制备。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物被配制成用于经口施用。这类配制物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。在一些实施例中，配制所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者施用在每天每公斤体重0.01至100mg之间的剂量的抑制剂。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包含所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重强度。组合物中本公开化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物一般适用于将抗体选择性地引导到目标，确切地说表达或包括CD38的目标，例如病变细胞(例如癌细胞)，和/或适用于诱导抗体引导的活性，例如细胞介导的免疫反应(例如细胞毒性)。
在一些实施例中，本公开提供将抗体(例如内源性抗体)募集到目标的方法，其包括使目标与所提供的药剂、化合物或组合物接触。在一些实施例中，所募集的抗体包括一种或多种内源性抗体。在一些实施例中，所募集的抗体对一种或多种抗原具有特异性。在一些实施例中，所募集的抗体对一种或多种肽抗原或蛋白质具有特异性。在一些实施例中，所募集的抗体为异质的，因为其不是针对相同抗原或蛋白质的抗体。
在一些实施例中，本公开提供将免疫细胞募集到目标的方法，其包括使目标与所提供的药剂、化合物或组合物接触。
在一些实施例中，本公开提供用于触发、产生、促进和/或增强针对目标的一种或多种免疫系统活性的方法，其包括使目标与所提供的药剂、化合物或组合物接触。在一些实施例中，免疫系统活性为或包括ADCC。在一些实施例中，免疫系统活性为或包括ADCP。在一些实施例中，免疫系统活性为或包括ADCC和ADCP两者。在一些实施例中，免疫系统活性为或包括补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施例中，免疫系统活性为或包括ADCVI。
在一些实施例中，目标为癌细胞。在一些实施例中，目标为受试者中的癌细胞。在一些实施例中，所提供的方法包括向受试者施用所提供的药剂、化合物或组合物。
在一些实施例中，所提供的药剂和化合物在与其目标接触时与目标细胞上的抗体和Fc受体形成复合物。在一些实施例中，本公开提供一种复合物，其包括：
药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
Fc区，和
Fc受体。
在一些实施例中，抗体结合部分为通用抗体结合部分。在一些实施例中，目标结合部分可结合到CD38。
在一些实施例中，本公开提供一种复合物，其包括两种或更多种复合物，其各自独立地包括：
药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
Fc区，和
Fc受体，
其中所述复合物的Fc区为针对不同抗原或蛋白质的抗体和/或其片段的Fc区。
在一些实施例中，所述复合物的Fc区为针对不同蛋白质的抗体和/或其片段的Fc区。在一些实施例中，一个或多个Fc区为内源性抗体和/或其片段的Fc区。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗一种或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况为癌症。
在一些实施例中，“瘤形成”或“癌症”为或包括导致癌性或恶性赘瘤的形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长的异常组织，常常比正常组织快速，且在引发新生长的刺激停止之后继续生长。恶性赘瘤展示与正常组织和大部分侵入周围组织的结构组织和功能协调的部分或完全缺乏、转移到若干部位，并且可能在尝试去除之后复发，并且除非充分治疗，否则引起患者死亡。如本文所使用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病病况，并且包含或涵盖与恶性造血、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。代表性癌症包含(例如)可通过根据本公开的一种或多种化合物治疗的前列腺癌、转移性前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、乳癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/CNS癌、头颈部癌、咽喉癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、韦尔姆斯氏瘤(Wilms′tumor)、成神经细胞瘤、毛状细胞白血病、口腔/咽癌、食管癌、喉癌、肾癌和淋巴瘤以及其它。此外，所提供的技术(例如化合物、组合物、方法等)尤其适用于预防和/或治疗癌症。
此外，本公开提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的用途。
在一些实施例中，本公开提供尤其适用于治疗CD38相关癌症的技术，例如药剂、化合物(例如ARM)、组合物、方法等。在一些实施例中，所提供的技术尤其适用于治疗癌细胞表达或包括CD38的癌症。
组合疗法
在一些实施例中，所提供的技术与一种或多种额外治疗剂和/或技术(例如对于癌症，额外治疗剂、手术、放射线疗法等中的一者或多者)一起施用。在一些实施例中，适用于组合的额外治疗剂和/或技术为已用于治疗所述病况、病症或疾病的治疗剂和/或技术。在某些实施例中，所提供的化合物(例如ARM)或其组合物与另一治疗剂组合施用。
用于组合的药剂的实例包含(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sDisease)的治疗，例如
Figure BDA0003526174380001921
和
Figure BDA0003526174380001922
用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson′s Disease)的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如
Figure BDA0003526174380001923
和
Figure BDA0003526174380001924
)、
Figure BDA0003526174380001925
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和
Figure BDA0003526174380001926
用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)；和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，所提供的化合物或其组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合使用。
额外药剂可与所提供的化合物或组合物分开施用。替代地，额外药剂可为单一剂型的一部分，与所提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)施用。
组合疗法可包括同时或依序施用根据本公开的治疗剂。举例来说，组合可以在单独单位剂型中同时或依序施用，或一起在单一单位剂型中施用。
在一些实施例中，额外治疗剂的量不超过当所述额外治疗剂不与本文所提供的化合物或组合物组合时将施用的量。
在一个实施例中，本公开提供一种组合物，其包括式I、II或III的化合物和一种或多种额外治疗剂。治疗剂可与式I、II或III的化合物一起施用，或可在施用式I、II或III的化合物之前或之后施用。适合治疗剂更详细描述于下文中。在某些实施例中，式I、II或III的化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施例中，式I、II或III的化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
在一些实施例中，本公开提供一种通过向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种额外治疗剂来治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂，且包含例如：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
Figure BDA0003526174380001931
和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)
Figure BDA0003526174380001932
皮质类固醇，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)
Figure BDA0003526174380001933
柳氮磺胺吡啶
Figure BDA0003526174380001934
抗疟疾药，例如羟基氯喹
Figure BDA0003526174380001935
和氯喹
Figure BDA0003526174380001936
甲氨蝶呤(methotrexate)
Figure BDA0003526174380001937
金盐，例如硫代葡糖金
Figure BDA0003526174380001938
硫代苹果酸金
Figure BDA0003526174380001939
和金诺芬(auranofin)
Figure BDA00035261743800019310
D-青霉胺(
Figure BDA00035261743800019311
或
Figure BDA00035261743800019312
)；硫唑嘌呤
Figure BDA00035261743800019313
环磷酰胺
Figure BDA00035261743800019314
苯丁酸氮芥
Figure BDA00035261743800019315
环孢灵
Figure BDA00035261743800019316
来氟米特(leflunomide)
Figure BDA00035261743800019317
和“抗TNF”剂，例如依那西普(etanercept)
Figure BDA00035261743800019318
英利昔单抗(infliximab)
Figure BDA00035261743800019319
戈利木单抗(golimumab)
Figure BDA00035261743800019320
赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA00035261743800019321
和阿达木单抗(adalimumab)
Figure BDA00035261743800019322
“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素(anakinra)
Figure BDA00035261743800019323
和利纳西普(rilonacept)
Figure BDA00035261743800019324
康纳单抗(canakinumab)
Figure BDA00035261743800019325
抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA00035261743800019326
“抗T细胞”剂，例如阿巴西普(abatacept)
Figure BDA00035261743800019327
“抗IL-6”剂，例如托西利单抗(tocilizumab)
Figure BDA00035261743800019328
双氯芬酸(diclofenac)；可的松；透明质酸(
Figure BDA00035261743800019329
或
Figure BDA00035261743800019330
)；单克隆抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，例如肝素(
Figure BDA0003526174380001941
或
Figure BDA0003526174380001942
)和华法林(warfarin)
Figure BDA0003526174380001943
止泻药，例如地芬诺酯(diphenoxylate)
Figure BDA0003526174380001944
和洛哌丁胺(loperamide)
Figure BDA0003526174380001945
胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)
Figure BDA0003526174380001946
鲁比前列酮(1ubiprostone)
Figure BDA0003526174380001947
缓泻药，例如镁乳、聚乙二醇
Figure BDA0003526174380001948
和
Figure BDA0003526174380001949
抗胆碱剂或镇痉剂，例如双环胺
Figure BDA00035261743800019410
β-2促效剂，例如沙丁胺醇(
Figure BDA00035261743800019411
HFA、
Figure BDA00035261743800019412
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00035261743800019413
奥西那林(metaproterenol)
Figure BDA00035261743800019414
乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)
Figure BDA00035261743800019415
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
Figure BDA00035261743800019416
昔美酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
Figure BDA00035261743800019417
和福莫特罗(formoterol)
Figure BDA00035261743800019418
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
Figure BDA00035261743800019419
和噻托铵(tiotropium)
Figure BDA00035261743800019420
吸入型皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)(
Figure BDA00035261743800019421
和
Figure BDA00035261743800019422
)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)
Figure BDA00035261743800019423
莫米松(mometasone)
Figure BDA00035261743800019424
布地奈德(budesonide)
Figure BDA00035261743800019425
和氟尼缩松(flunisolide)
Figure BDA00035261743800019426
Figure BDA00035261743800019427
色甘酸钠
Figure BDA00035261743800019428
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA00035261743800019429
Figure BDA00035261743800019430
和氨茶碱；IgE抗体，例如奥马珠单抗(omalizumab)
Figure BDA00035261743800019431
核苷反转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)
Figure BDA00035261743800019432
阿巴卡韦(abacavir)
Figure BDA00035261743800019433
阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)
Figure BDA00035261743800019434
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00035261743800019435
地达诺新(didanosine)
Figure BDA00035261743800019436
恩曲他滨(emtricitabine)
Figure BDA00035261743800019437
拉米夫定
Figure BDA00035261743800019438
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00035261743800019439
司他夫定(stavudine)
Figure BDA00035261743800019440
和扎西他滨(zalcitabine)
Figure BDA00035261743800019441
非核苷反转录酶抑制剂，例如地拉韦啶(delavirdine)
Figure BDA00035261743800019442
依法韦仑(efavirenz)
Figure BDA00035261743800019443
奈韦拉平(nevairapine)
Figure BDA00035261743800019444
和依曲韦林(etravirine)
Figure BDA00035261743800019445
核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦(tenofovir)
Figure BDA00035261743800019446
蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)
Figure BDA00035261743800019447
阿扎那韦(atazanavir)
Figure BDA00035261743800019448
地瑞那韦(darunavir)
Figure BDA00035261743800019449
夫沙那韦(fosamprenavir)
Figure BDA00035261743800019450
茚地那韦(indinavir)
Figure BDA00035261743800019451
洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦
Figure BDA00035261743800019452
奈非那韦(nelfinavir)
Figure BDA00035261743800019453
利托那韦
Figure BDA00035261743800019454
沙奎那韦(saquinavir)(
Figure BDA00035261743800019455
或
Figure BDA00035261743800019456
)和替拉那韦(tipranavir)
Figure BDA00035261743800019457
进入抑制剂，例如恩夫韦肽(enfuvirtide)
Figure BDA00035261743800019458
和马拉韦罗(maraviroc)
Figure BDA00035261743800019459
整合酶抑制剂，例如拉替拉韦(raltegravir)
Figure BDA00035261743800019460
阿霉素(doxorubicin)
Figure BDA00035261743800019461
长春新碱(vincristine)
Figure BDA00035261743800019462
硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA00035261743800019463
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA00035261743800019464
与来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0003526174380001951
的组合；或其任何组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003526174380001952
和塞内昔布；秋水仙碱
Figure BDA0003526174380001953
皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌呤醇；和非布司他
Figure BDA0003526174380001954
在一些实施例中，本公开提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003526174380001955
和塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶
Figure BDA0003526174380001956
抗疟疾药，例如羟基氯喹
Figure BDA0003526174380001957
和氯喹
Figure BDA0003526174380001958
甲氨蝶呤
Figure BDA0003526174380001959
金盐，例如硫代葡糖金
Figure BDA00035261743800019510
硫代苹果酸金
Figure BDA00035261743800019511
和金诺芬
Figure BDA00035261743800019512
D-青霉胺(
Figure BDA00035261743800019513
或
Figure BDA00035261743800019514
)；硫唑嘌呤
Figure BDA00035261743800019515
环磷酰胺
Figure BDA00035261743800019516
苯丁酸氮芥
Figure BDA00035261743800019517
环孢灵
Figure BDA00035261743800019518
来氟米特
Figure BDA00035261743800019519
和“抗TNF”剂，例如依那西普
Figure BDA00035261743800019520
英利昔单抗
Figure BDA00035261743800019521
戈利木单抗
Figure BDA00035261743800019522
赛妥珠单抗
Figure BDA00035261743800019523
和阿达木单抗
Figure BDA00035261743800019524
“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素
Figure BDA00035261743800019525
和利纳西普
Figure BDA00035261743800019526
抗体，例如利妥昔单抗
Figure BDA00035261743800019527
“抗T细胞”剂，例如阿巴西普
Figure BDA00035261743800019528
和“抗IL-6”剂，例如托西利单抗
Figure BDA00035261743800019529
在一些实施例中，本公开提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035261743800019530
和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；透明质酸(
Figure BDA00035261743800019531
或
Figure BDA00035261743800019532
)；和单克隆抗体，例如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035261743800019533
和塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；抗疟疾药，例如羟基氯喹
Figure BDA00035261743800019534
和氯喹
Figure BDA00035261743800019535
环磷酰胺
Figure BDA00035261743800019536
甲氨蝶呤
Figure BDA00035261743800019537
硫唑嘌呤
Figure BDA00035261743800019538
和抗凝血剂，例如肝素(
Figure BDA00035261743800019539
或
Figure BDA00035261743800019540
)和华法林
Figure BDA00035261743800019541
在一些实施例中，本公开提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉明(mesalamine)
Figure BDA0003526174380001961
柳氮磺胺吡啶
Figure BDA0003526174380001962
止泻药，例如地芬诺酯
Figure BDA0003526174380001963
和洛哌丁胺
Figure BDA0003526174380001964
胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼
Figure BDA0003526174380001965
鲁比前列酮
Figure BDA0003526174380001966
缓泻药，例如镁乳、聚乙二醇
Figure BDA0003526174380001967
和
Figure BDA0003526174380001968
和抗胆碱剂或镇痉剂，例如双环胺
Figure BDA0003526174380001969
抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，例如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：
Figure BDA00035261743800019610
β-2促效剂，例如沙丁胺醇(
Figure BDA00035261743800019611
HFA、
Figure BDA00035261743800019612
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00035261743800019613
奥西那林
Figure BDA00035261743800019614
乙酸吡布特罗
Figure BDA00035261743800019615
硫酸特布他林
Figure BDA00035261743800019616
昔美酸沙美特罗
Figure BDA00035261743800019617
和福莫特罗
Figure BDA00035261743800019618
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵
Figure BDA00035261743800019619
和噻托铵
Figure BDA00035261743800019620
吸入型皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00035261743800019621
Figure BDA00035261743800019622
和
Figure BDA00035261743800019623
)、曲安奈德
Figure BDA00035261743800019624
莫米松
Figure BDA00035261743800019625
布地奈德
Figure BDA00035261743800019626
氟尼缩松
Figure BDA00035261743800019627
和
Figure BDA00035261743800019628
色甘酸钠
Figure BDA00035261743800019629
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA00035261743800019630
和氨茶碱；和IgE抗体，例如奥马珠单抗
Figure BDA00035261743800019631
在一些实施例中，本公开提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，例如沙丁胺醇(
Figure BDA00035261743800019632
HFA、
Figure BDA00035261743800019633
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00035261743800019634
奥西那林
Figure BDA00035261743800019635
乙酸吡布特罗
Figure BDA00035261743800019636
硫酸特布他林
Figure BDA00035261743800019637
昔美酸沙美特罗
Figure BDA00035261743800019638
和福莫特罗
Figure BDA00035261743800019639
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵
Figure BDA00035261743800019640
和噻托铵
Figure BDA00035261743800019641
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA00035261743800019642
和氨茶碱；吸入型皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00035261743800019643
Figure BDA00035261743800019644
和
Figure BDA00035261743800019645
)、曲安奈德
Figure BDA00035261743800019646
莫米松
Figure BDA00035261743800019647
布地奈德
Figure BDA00035261743800019648
氟尼缩松
Figure BDA00035261743800019649
和
Figure BDA00035261743800019650
在一些实施例中，本公开提供一种治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：核苷反转录酶抑制剂，例如齐多夫定
Figure BDA00035261743800019651
阿巴卡韦
Figure BDA00035261743800019652
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA00035261743800019653
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00035261743800019654
地达诺新
Figure BDA00035261743800019655
恩曲他滨
Figure BDA00035261743800019656
拉米夫定
Figure BDA00035261743800019657
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00035261743800019658
司他夫定
Figure BDA00035261743800019659
和扎西他滨
Figure BDA0003526174380001971
非核苷反转录酶抑制剂，例如地拉韦啶
Figure BDA0003526174380001972
依法韦仑
Figure BDA0003526174380001973
奈韦拉平
Figure BDA0003526174380001974
和依曲韦林
Figure BDA0003526174380001975
核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦
Figure BDA0003526174380001976
蛋白酶抑制剂，例如安普那韦
Figure BDA0003526174380001977
阿扎那韦
Figure BDA0003526174380001978
地瑞那韦
Figure BDA0003526174380001979
夫沙那韦
Figure BDA00035261743800019710
茚地那韦
Figure BDA00035261743800019711
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA00035261743800019712
奈非那韦
Figure BDA00035261743800019713
利托那韦
Figure BDA00035261743800019714
沙奎那韦(
Figure BDA00035261743800019715
或
Figure BDA00035261743800019716
)和替拉那韦
Figure BDA00035261743800019717
进入抑制剂，例如恩夫韦肽
Figure BDA00035261743800019718
和马拉韦罗
Figure BDA00035261743800019719
整合酶抑制剂，例如拉替拉韦
Figure BDA00035261743800019720
和其组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用式I、II或III的化合物和一种或多种额外治疗剂。在一些实施例中，癌症为多发性骨髓瘤。在一些实施例中，额外治疗剂为来那度胺。在一些实施例中，额外治疗剂为硼替佐米。在一些实施例中，额外治疗剂为地塞米松。在一些实施例中，额外治疗剂为美法仑(melphalan)。在一些实施例中，额外治疗剂为泼尼松。在一些实施例中，组合为所提供的化合物(例如ARM)与来那度胺或硼替佐米和地塞米松的组合。在一些实施例中，组合为所提供的化合物(例如ARM)与硼替佐米、美法仑和泼尼松的组合。
在一些实施例中，如本文所展现，所提供的化合物(例如ARM)与CD38抗体疗法相比具有低毒性(例如补体活化更少、表达CD38的效应子细胞的减少更少等)。在一些实施例中，所提供的化合物或其组合物作为单疗法或作为组合疗法的一部分施用时与其它疗法(例如CD38抗体疗法)相比可以更高和/或更频繁的剂量施用和/或施用更长时间段。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
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环磷酰胺
Figure BDA00035261743800019722
阿霉素
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长春新碱
Figure BDA00035261743800019724
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
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环磷酰胺
Figure BDA00035261743800019726
阿霉素
Figure BDA00035261743800019727
长春新碱
Figure BDA00035261743800019728
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性肿瘤为DLBCL(Ramirez等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，并且以全文引用的方式并入本文中)。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA0003526174380001981
环磷酰胺
Figure BDA0003526174380001982
阿霉素
Figure BDA0003526174380001983
长春新碱
Figure BDA0003526174380001984
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米
Figure BDA0003526174380001985
和地塞米松
Figure BDA0003526174380001986
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺
Figure BDA0003526174380001987
的组合。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
Figure BDA00035261743800019818
macroglobulinemia)的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥
Figure BDA0003526174380001988
环磷酰胺
Figure BDA0003526174380001989
氟达拉宾(fludarabine)
Figure BDA00035261743800019810
克拉屈滨(cladribine)
Figure BDA00035261743800019811
利妥昔单抗
Figure BDA00035261743800019812
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)
Figure BDA00035261743800019813
利斯的明(rivastigmine)
Figure BDA00035261743800019814
加兰他敏(galantamine)
Figure BDA00035261743800019815
他可林(tacrine)
Figure BDA00035261743800019816
和美金刚(memantine)
Figure BDA00035261743800019817
在一些实施例中，本公开提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷氏病(Graves′disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化、全身性硬化、神经莱姆病(Lyme neuroborreliosis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison′s disease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱病、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温性自体免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞病(Behcet′s disease)、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增殖性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合征(AIDS，也被称作HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食品、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂花萼过敏)、I型超敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎，和异位性皮肤炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也被称作浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌症(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨骼和关节疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特氏疾病(Reiter′s disease))、白塞病、休格连氏综合征、全身性硬化、骨质疏松、骨癌、骨骼癌转移、血栓栓塞病症、(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉搭桥后再闭塞、主动脉冠状动脉搭桥后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏疾病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也被称作自体免疫性多腺综合征)、自体免疫性秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血小板减少性病况、古德帕斯彻综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、异位性皮肤炎、退行性关节病、白斑病、自体免疫性垂体功能减退、吉兰-巴雷综合征、白塞病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征和缺血性/再灌注性损伤)和格雷氏病。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者施用式I、II或III的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤，脑、肾脏(例如肾细胞癌瘤(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰脏、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉部、皮肤、骨骼或甲状腺的癌瘤或实体肿瘤，肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(又称为霍奇金氏病或霍奇金病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病，包含考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜伯斯病(Lhermitte-Dudos disease)和斑纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病，或其中PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或起源的哮喘，包含内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的气喘、气肿；以及跟着其它药物疗法，特别是其它吸入药物疗法发生的呼吸道高反应性的恶化；任何类型或起源的支气管炎，包含但不限于急性、花生、卡他性(catarrhal)、格鲁布(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性，通常职业性肺疾，经常伴有呼吸道梗阻(无论是慢性还是急性)，且通过反复吸入粉尘引起)，包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、肺铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉尘病；吕弗勒综合征(Loffler′s syndrome)；嗜酸性、肺炎、寄生(特别是多细胞动物)感染(包含热带嗜酸性细胞增多)；支气管肺的曲霉病；结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征(Churg-Strausssyndrome))；由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性肉芽肿和嗜酸性粒细胞相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮肤炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干眼症；和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含过敏性鼻炎；和其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自体免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性发炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；结节病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化；原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)；和大脑局部缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性或低氧引起的神经退化性疾病。
可使用有效治疗癌症或增生性病症或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用本公开的化合物和组合物。所需的确切量可随各受试者而变化，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、严重程度、特定药剂、施用模式等。在一些实施例中，化合物被配制成容易施用且剂量均一的单位剂型。在一些实施例中，单位剂型是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单元。然而，应理解的是，化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。对于任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平可视多种因素而定，包含所治疗的病况、病症和疾病以及其严重程度；所用特定化合物的活性和/或特性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和/或所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医疗领域中熟知的类似因素。在一些实施例中，患者为动物，优选地为哺乳动物，且最优选地为人类。
药学上可接受的组合物可取决于所治疗感染的严重程度，经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物施用。在某些实施例中，化合物可以每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg且在一些实施例中约1mg至约25mg的剂量水平经口或非经肠施用，每天一次或多次，以获得所要治疗效果。
用于经口施用的液体剂型包含(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
可注射配制物可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本公开化合物的作用，往往需要减缓吸收皮下或肌肉内注射的化合物。这可以通过使用具有水溶性差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率随后取决于其溶解速率，溶解速率转而可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制备可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
在一些实施例中，用于经直肠或经阴道施用的组合物为栓剂，所述栓剂可以通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液迟延剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳，例如肠溶包衣和药学配制领域中所熟知的其它包衣来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅或优先释放一种或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与如上文所提及的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。固体剂型的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药学配制领域中所熟知的其它包衣来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这类剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅或优先释放一种或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求掺合。在一些实施例中，组合物为眼科配制物、滴耳剂或滴眼剂。另外，本公开涵盖了使用透皮贴片，其具有使化合物可控制地递送到身体的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，本公开提供一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包括使所述生物样品与本公开化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
在一些实施例中，生物样品包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活检物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常施用以治疗所述病况的额外治疗剂也可以存在于本公开组合物中。如本文所用，为了治疗特定疾病或病况而正常施用的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
此外，本公开的化合物和/或组合物可用于组合疗法中，即，本公开的化合物和/或组合物可与尤其用于治疗各种癌症的一种或多种其它治疗性药剂或医疗程序同时、在所述一种或多种其它治疗性药剂或医疗程序之前或在所述一种或多种其它治疗性药剂或医疗程序之后施用。在一些实施例中，本公开的化合物也可以有利地与其它抗增生性化合物组合使用。在组合方案中使用的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需的其它治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的所需治疗效果。还应了解，所用疗法可以实现针对相同病症的所希望的作用(例如所提供的化合物可与另一抗癌剂同时施用)，或这些疗法可以实现不同的作用(例如控制任何不良作用)。在一些实施例中，治疗剂为化学治疗剂或抗增生性化合物。示例性化疗剂包含(但不限于)烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。此外，所提供的技术可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板减少症药品、止吐剂药物和用于患者QOL恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。在一些实施例中，治疗剂为抗体。在一些实施例中，治疗剂为免疫调节剂。在一些实施例中，免疫调节剂靶向免疫细胞上的细胞表面信号传导分子。在一些实施例中，免疫调节剂靶向免疫细胞上的细胞表面信号传导分子，其中所述药剂为阻断共抑制路径的拮抗剂。在一些实施例中，免疫调节剂为检查点阻断剂。在一些实施例中，免疫调节剂为靶向由免疫细胞表达的细胞表面信号传导蛋白质的抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为靶向选自PD-1、PD-L1、CTLA4、TIGIT、BTLA、TIM-3、LAG3、B7-H3和B7-H4的蛋白质的抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为PD-1抗体(例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)、BMS936559、MPDL328OA等)。在一些实施例中，免疫调节剂为PD-L1抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为CTLA4抗体(例如伊匹木单抗(ipilimumab))。在一些实施例中，免疫调节剂为TIGIT抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为BTLA抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为Tim-3抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为LAG3抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为B7-H3抗体。在一些实施例中，免疫调节剂为B7-H4抗体。在一些实施例中，免疫调节剂靶向免疫细胞上的细胞表面信号传导分子，其中所述药剂为参与共刺激路径的促效剂。在一些实施例中，此类免疫调节剂为或包括靶向共刺激受体的抗体。在一些实施例中，抗体活化T细胞共刺激受体。在一些实施例中，抗体靶向肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员。在一些实施例中，抗体靶向选自CD137(4-1BB)、CD357(GITR、TNFRS18、AITR)、CD134(OX40)和CD 40(TNFRSF5)的蛋白质。在一些实施例中，抗体为抗CD137抗体(例如乌瑞鲁单抗(urelumab))。在一些实施例中，抗体为抗CD357抗体。在一些实施例中，抗体为抗CD40抗体。在一些实施例中，抗体为抗CD134抗体。额外示例性T细胞共刺激和共抑制受体描述于Chen L，Flies DB.，T细胞共刺激和共抑制的分子机制(Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition).自然评论免疫学(Nat.Rev.Immunol.)2013，13(4)，227-42和Yao S等人，在靶向用于免疫调节的细胞表面信号传导分子方面的进步(Advances in targeting cellsurface signalling molecules for immune modulation).自然评论药物发现(Nat.Rev.Drug Discov.)2013，12(2)，136-40中。在一些实施例中，治疗剂为活化此类刺激性受体或阻断此类抑制性受体的抗体。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为或包括肿瘤特异性免疫细胞。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为或包括肿瘤特异性T细胞。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为或包括肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为或包括异位表达已知抗肿瘤T细胞受体(TCR)的T细胞。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为或包括嵌合抗原受体(CAR)T细胞。在一些实施例中，所提供的组合物包括免疫增强物质。可与所提供的化合物、组合物和/或方法组合使用的示例性免疫增强物质包含(但不限于)各种细胞因子和肿瘤抗原。刺激免疫反应的细胞因子包含例如GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、IL-1、IL-2、IL-3和IL-12等。阻断抑制性受体和/或活化刺激性受体的抗体也可以改进免疫反应，所述抗体在所属领域中广泛已知并且在本文中描述，例如(但不限于)B7配体衍生物、抗CD3抗体、抗CD28抗体和抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，治疗剂为用于免疫调节的小分子。在一些实施例中，治疗剂为介导抗肿瘤免疫活性的小分子。在一些实施例中，治疗剂为靶向直接参与免疫调节的酶的小分子。在一些实施例中，治疗剂为吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂。在一些实施例中，治疗剂为IDO1抑制剂，例如F001287、吲哚莫德(indoximod)、NLG-919和INCB024360。在一些实施例中，治疗剂为色氨酸-2，3双加氧酶(TDO)抑制剂。在一些实施例中，治疗剂为IDO/TDO双抑制剂。在一些实施例中，治疗剂为IDO选择性抑制剂。在一些实施例中，一些其它实施例中，治疗剂为TDO选择性抑制剂。在一些实施例中，所提供的组合物包括IDO抑制剂和第一构建体。在一些实施例中，所提供的组合物包括IDO抑制剂、第一构建体和第二构建体。应认识到，对第一构建体和/或第二构建体的免疫反应可以通过施用IDO抑制剂显著增强。
在一些实施例中，可与本申请的化合物、组合物和方法组合使用的医疗程序包含(但不限于)手术、放射线疗法(γ-放射、中子束放射线疗法、电子束放射线疗法、质子疗法、近接疗法和全身性放射性同位素，仅举几例)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举几例)、热疗、冷冻疗法和过继性T细胞转移(例如TIL疗法、转基因TCR、CAR T细胞疗法、NK细胞疗法等)。在一些实施例中，医疗程序为手术。在一些实施例中，医疗程序为放射线疗法。
在一些实施例中，所提供的技术包括所提供药剂(例如包括可结合到CD38的部分的所提供药剂)和细胞群体(例如基于细胞的疗法的细胞)。在一些实施例中，所提供的技术包括所提供药剂和效应子细胞群体。在一些实施例中，细胞群体为经操纵的细胞群体，例如其通常被工程改造、活化、增浓和/或扩增等。在一些实施例中，细胞群体为制造的细胞群体。在一些实施例中，细胞群体针对某些类型的所要细胞增浓。在一些实施例中，效应子细胞为NKT细胞。在一些实施例中，效应子细胞为单核细胞。在一些实施例中，效应子细胞为巨噬细胞。在一些实施例中，效应子细胞为T细胞。在一些实施例中，效应子细胞为CAR T细胞。在一些实施例中，效应子细胞为NK细胞，例如细胞因子诱导的记忆样NK细胞、CAR-NK细胞、表达或不表达某些蛋白质(例如受体)的被工程改造的NK细胞，并且可来自各种来源。如所属领域的技术人员所了解，适用的免疫细胞(例如NK细胞)可来自各种来源和/或以多种方式工程改造。举例来说，在一些实施例中，NK细胞为记忆样NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为细胞因子诱导的记忆样NK细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于干细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于iPSC细胞系。在一些实施例中，NK细胞来源于克隆主控iPSC细胞系。在一些实施例中，NK细胞被工程改造以表达某些受体，例如高亲和力的任选不可裂解的CD16受体。在一些实施例中，NK细胞被工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)，例如在一些实施例中，NK细胞可被工程改造以表达抗CD19 CAR。在一些实施例中，NK细胞为CAR-NK细胞。在一些实施例中，NK细胞被工程改造以表达细胞因子受体。在一些实施例中，NK细胞包括在不需要共施用细胞因子负载物的情况下增强持续性和扩增能力的IL-15受体融合物。在一些实施例中，NK细胞被工程改造以阻止某些细胞蛋白质(例如某些细胞表面蛋白质)的表达。在一些实施例中，NK细胞被工程改造以阻止CD38的表达。在一些实施例中，NK细胞来源于胎盘。在一些实施例中，NK细胞为供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为单倍体相合供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为不匹配的供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为相关供体NK细胞，例如不匹配的相关供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为不相关的供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于受试者，例如患者。在一些实施例中，所提供的技术包括先天性细胞接合子，例如结合到先天性细胞(例如NK细胞和巨噬细胞)同时结合到特定肿瘤细胞的先天性细胞接合子。在一些实施例中，NK细胞来源于脐带血干细胞和祖细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于信号传导路径(例如Notch信号传导路径)的调节。在一些实施例中，利用纳米粒子来改进和/或维持NK细胞的生长。在一些实施例中，如本文所描述，NK细胞是离体产生的。在一些实施例中，NK细胞可冷冻保存，且分多个剂量作为现成细胞疗法储存。某些此类技术的实例包含Fate Therapeutics、NantKwest公司、Celularity公司、绿十字制药公司(GC Pharma)、索伦托治疗公司(Sorrento Therapeutics，Inc.)、Affimed公司/MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)、Gamida Cell有限公司、Nohla Therapeutics、Kiadis Pharma公众有限公司等利用的那些技术。所属领域的技术人员将了解，在可任选地利用所述技术的情况下，在如本文所描述的包括ARM的所提供技术中可能不需要针对某些此类技术中所利用的针对特定抗原的抗体和/或CAR。在一些实施例中，向受试者施用所提供的药剂、细胞(例如效应子细胞)和任选的免疫球蛋白(例如IgG(例如静脉内免疫球蛋白))以使得所述受试者可暴露于所提供的药剂和细胞。在一些实施例中，所提供的药剂和细胞(例如效应子细胞)以单一组合物(例如包括所提供的药剂、细胞(例如效应子细胞)和任选存在的免疫球蛋白的组合物)形式或单独地同时施用；在一些实施例中，所提供的药剂在细胞(例如效应子细胞)之前或之后施用。在一些实施例中，本公开提供用于治疗各种病况、病症或疾病(例如各种癌症)的方法，其包括向罹患或易患所述病况、病症或疾病的受试者施用所提供的药剂和细胞。在一些实施例中，细胞(例如效应子细胞)与所提供药剂(例如ARM药剂)一起存储(例如冷冻保存)。在一些实施例中，其以单一组合物的形式解冻和施用。在一些实施例中，施用一个或多个剂量的细胞(例如效应子细胞)，接着施用一定剂量的所提供药剂(例如ARM药剂)。在一些实施例中，所提供药剂的剂量为单次全身剂量。在一些实施例中，施用多个剂量的细胞(例如效应子细胞)，接着施用一定剂量(在一些情况下单次全身剂量)的所提供药剂(例如ARM药剂)。在一些实施例中，施用(例如全身施用，在一些情况下单次全身施用)药剂(例如ARM药剂)，接着施用一个或多个(在一些情况下多个)剂量的细胞(例如效应子细胞)。在一些实施例中，施用(例如全身施用，在一些情况下单次全身施用)药剂(例如ARM药剂)，接着施用一个或多个(在一些情况下多个)各自独立的剂量的细胞(例如效应子细胞)或者细胞和所提供药剂(例如ARM药剂)，其中细胞和所提供药剂可以合并的组合物形式或以单独组合物形式施用。
此外，所提供的此类技术可提供增强的功效和/或减少的副作用。
抗增生性化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自康福马制药(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)
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纺锤体驱动蛋白抑制剂，例如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自阿莱生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所使用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇的转化的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；且尤其为非类固醇，尤其氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM出售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM出售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM出售。氨鲁米特以商标名OrimetenTM出售。包括为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本公开的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
在一些实施例中，抗雌激素为在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和盐酸雷诺昔酚。他莫昔芬以商标名NolvadexTM出售。盐酸雷诺昔酚以商标名EvistaTM出售。氟维司群可以商标名FaslodexTM施用。包括为抗雌激素的化学治疗剂的本公开的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
在一些实施例中，抗雄激素为能够抑制雄激素的生物效应的物质且包含(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用，术语“性腺释素促效剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM施用。
在一些实施例中，拓扑异构酶I抑制剂包含但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可以例如其出售形式(例如以商标CamptosarTM)施用。拓扑替康以商标名HycamptinTM出售。
在一些实施例中，拓扑异构酶II抑制剂包含(但不限于)蒽环霉素，例如阿霉素(包含脂质体配制物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM出售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol出售。阿霉素以商标名Acriblastin TM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商标名ZavedosTM出售。米托蒽醌以商标名Novantron出售。
在一些实施例中，微管活性剂为微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其包含但不限于紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM出售。多西他赛以商标名TaxotereTM出售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM出售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM出售。
在一些实施例中，烷基化剂包含(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM出售。
在一些实施例中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或HDAC抑制剂为抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包含(但不限于)辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
在一些实施例中，抗赘生性抗代谢物包含(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(例如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM出售。吉西他滨以商标名GemzarTM出售。
在一些实施例中，铂化合物包含但不限于卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其出售形式，例如以商标CarboplatTM施用。奥沙利铂可例如以其出售形式，例如以商标EloxatinTM施用。
在一些实施例中，靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物包含(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如，BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维斯(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，例如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；1)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均聚或杂二聚体形式)和其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体、CP358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一个或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)的信号传导效应或平滑受体(SMO)路径的化合物，包含但不限于环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
在一些实施例中，PI3K抑制剂包含(但不限于)具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶的抑制活性的化合物，所述一种或多种酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。PI3K抑制剂的实例包含(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮特里昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
在一些实施例中，BTK抑制剂包含(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)AVL-292和依鲁替尼。
在一些实施例中，SYK抑制剂包含(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本公开化合物组合治疗的病况可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述文献的全部内容以引入的方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本公开化合物组合治疗的病况可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本公开化合物组合治疗的病况可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本公开化合物组合治疗的病况可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一种活性机制，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本公开化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含(但不限于)硼替佐米、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物例如为磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含(但不限于)视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
在一些实施例中，环加氧酶抑制剂包含(但不限于)Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，例如塞来昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
在一些实施例中，双膦酸盐包含(但不限于)依曲膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、帕米膦酸(pamidronicacid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)和唑来膦酸(zoledronicacid)。依曲膦酸以商标名DidronelTM出售。氯膦酸以商标名BonefosTM出售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM出售。帕米膦酸以商标名ArediaTM出售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商标名BondranatTM出售。利塞膦酸以商标名ActonelTM出售。唑来膦酸以商标名ZometaTM出售。在一些实施例中，mTOR抑制剂为抑制哺乳动物的雷帕霉素目标(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0003526174380002131
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
在一些实施例中，肝素酶抑制剂为靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。其包含(但不限于)PI-88。在一些实施例中，生物反应调节剂为淋巴因子或干扰素。
在一些实施例中，Ras致癌同功异型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂为靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。在一些实施例中，端粒酶抑制剂为靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素(telomestatin)。
在一些实施例中，甲硫氨酸氨肽酶抑制剂为靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包含(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂为靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
在一些实施例中，基质金属蛋白酶抑制剂或(“MMP”抑制剂)包含(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰胺酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
在一些实施例中，用于治疗血液恶性病的化合物包含(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
在一些实施例中，HSP90抑制剂包含(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径来降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-二甲氧基格尔德霉素(17AAG)，一种格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
在一些实施例中，抗增生性抗体包含(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003526174380002141
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。在一些实施例中，抗体为完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体或抗体片段，只要它们展现所要生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本公开化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本公开的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，例如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂和PKC412组合施用。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。也包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉宾(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中所公开的化合物，包含(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。在一些实施例中，生长抑素受体拮抗剂为靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。在一些实施例中，肿瘤细胞破坏方法为例如电离辐射的方法。在一些实施例中，电离辐射为以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见Hellman，癌症放射疗法的原理(Principlesof Radiation Therapy，Cancer)，肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice ofOncology)，Devita等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
也包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。在一些实施例中，EDG结合剂为一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。在一些实施例中，核糖核苷酸还原酶抑制剂为嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含(但不限于)氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与针对ALL的ara-C组合)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，例如玛曲供(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
在一些实施例中，光动力疗法为使用某些称作感光化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物进行的治疗。
在一些实施例中，血管生成抑制性类固醇为阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松。
在一些实施例中，含有皮质类固醇的植入物为例如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗性化合物包含(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，例如淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
在一些实施例中，本公开化合物也适用作辅助治疗化合物用于与例如消炎、支气管扩张或抗组胺原料药的其它原料药组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。在一些实施例中，本公开化合物可以与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可以单独、在其它原料药之前、同时或之后施用。因此，本公开提供如上文描述的所提供化合物与消炎、支气管扩张、抗组胺或止咳原料药的组合，所述所提供化合物和所述原料药的药物组成相同或不同。
合适的消炎药包含类固醇，尤其是糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003526174380002161
葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯)、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(塞尔基因)、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体促效剂，例如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol))、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)且尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包含盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺苯酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
化合物与消炎药的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，例如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂，例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的那些组合。
通过编码序号、通用名称或商标名鉴别的活性化合物的结构可以得自现行版标准纲要“默克索引(The Merck Index)”或得自数据库，例如专利国际(PatentsInternational)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))。
本公开化合物还可以与已知治疗方法(例如施用激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本公开化合物可以单独或与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本公开化合物和一种或多种其它治疗化合物的施用，或组合施用固定组合和一种或多种其它治疗化合物。可以此外或另外施用本公开化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。在其它治疗策略的情形下，长期疗法和辅助疗法同样是可能的，如上文所述。其它可能治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态的疗法或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。
在一些实施例中，应配制组合物以使得可施用在每天每公斤体重0.01至100mg之间的剂量的化合物。
在一些实施例中，在包括额外治疗剂的组合物中，所述额外治疗剂和本公开化合物可协同地起作用。在一些实施例中，额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用剂量在每天每公斤体重0.01至1,000^g之间的额外治疗剂。
也可以将本公开化合物或其药物组合物并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置例如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架以及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成凝块或血小板活化的风险。可以通过用包括本公开化合物的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。用本公开化合物包覆的可植入装置为本公开的另一实施例。
此外，本公开提供以下实施例：
1.一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述目标结合部分特异性结合到CD38。
2.根据实施例1所述的药剂，其中所述药剂具有式I的结构：
Figure BDA0003526174380002181
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
各ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的连接子部分；且
各TBT独立地为目标结合部分。
3.根据实施例1所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure BDA0003526174380002191
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
各ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的二价连接子部分；
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至20；
LT为连接氨基酸或氨基酸类似物的两个各自独立的残基的连接子部分，且独立地为共价键，或选自C1-C6脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C6杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各Rc独立地为-La-R′；
t为0至50；
各La独立地为共价键，或选自C1-C50脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自C3-20环脂肪族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族基、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族基、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
4.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中a为1。
5.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中b为1。
6.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述目标结合部分为或包括(Xaa)y，其中各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，且y为5至20。
7.一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述目标结合部分具有以下结构：
Figure BDA0003526174380002201
或其盐，其中：
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至20；
LT为连接氨基酸或氨基酸类似物的两个各自独立的残基的连接子部分，且独立地为共价键，或选自C1-C6脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C6杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各Rc独立地为-La-R′；
t为0至50；
各La独立地为共价键，或选自C1-C50脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自C3-20环脂肪族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族基、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族基、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
8.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
9.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分可结合到Fc区。
10.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380002211
11.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002212
12.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380002213
13.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002221
14.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380002222
15.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002223
16.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括任选被取代的
Figure BDA0003526174380002224
17.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002225
18.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括一个或多个氨基酸残基。
19.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括肽部分。
20.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括Rc-(Xaa)z-或
Figure BDA0003526174380002226
或其盐形式。
21.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002231
22.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002232
23.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002233
24.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003526174380002241
25.根据实施例1至9中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分具有Rc-(Xaa)z-或
Figure BDA0003526174380002242
或其盐形式的结构。
26.根据实施例1至9和25中任一个所述的药剂，其中所述抗体结合部分具有DCAWHLGELVWCT或其盐形式的结构，其中所述两个C残基通过-S-S-连接。
27.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中-(Xaa)y-包括：
-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y′-XaaT3-XaaT4-XaaT5-，
其中：
y′为0至8；
XaaT1为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT2为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT3为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT4为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；且
XaaT5为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
28.根据实施例27所述的药剂，其中y′为4。
29.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为其侧链为任选被取代的C2-C8烷基的残基。
30.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为其侧链为未被取代的线性C2-C8烷基的残基。
31.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为其侧链为未被取代的线性C2-C8烷基的残基。
32.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为其侧链为正戊基的残基。
33.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为Ahp、Y、W、S、K或K(MePEG4c)的残基。
34.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为Ahp的残基。
35.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为Y的残基。
36.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为W的残基。
37.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为S的残基。
38.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为K的残基。
39.根据实施例27至28中任一个所述的药剂，其中XaaT1为K(MePEG4c)的残基。
40.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为其侧链为-CH2-R的残基，其中R为任选被取代的苯基。
41.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为其侧链为任选被取代的C3-C8脂肪族基的残基。
42.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为Y、W、Ahp、Bph、L或A的残基。
43.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为Y的残基。
44.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为W的残基。
45.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为Ahp的残基。
46.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为Bph的残基。
47.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为L的残基。
48.根据实施例27至38中任一个所述的药剂，其中XaaT2为A的残基。
49.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为L、Ahp、V、T、Hse或MetO2的残基。
50.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为L的残基。
51.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为Ahp的残基。
52.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为V的残基。
53.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为T的残基。
54.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为Hse的残基。
55.根据实施例27至48中任一个所述的药剂，其中XaaT3为MetO2的残基。
56.根据实施例27至55中任一个所述的药剂，其中XaaT4为其侧链包括任选被取代的芳香族基团的残基。
57.根据实施例27至55中任一个所述的药剂，其中XaaT4为其侧链为-CH2-R的残基，其中R为任选被取代的苯基。
58.根据实施例27至55中任一个所述的药剂，其中XaaT4为其侧链包括任选被取代的C3-C8脂肪族基的残基。
59.根据实施例27至55中任一个所述的药剂，其中XaaT4为Bph、V或Ahp的残基。
60.根据实施例27至55中任一个所述的药剂，其中XaaT4为Bph的残基。
61.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为其侧链为任选被取代的C2-C6烷基的残基。
62.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为其侧链为任选被取代的C2-C6线性烷基的残基。
63.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为其侧链为正戊基的残基。
64.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为Ahp、Bph、Ado、Ano、PhNle或PhNva的残基。
65.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为Ahp的残基。
66.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为Bph的残基。
67.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为Ado的残基。
68.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为Ano的残基。
69.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为PhNle的残基。
70.根据实施例27至60中任一个所述的药剂，其中XaaT5为PhNva的残基。
71.根据实施例27至70中任一个所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-，
其中：
a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和a13中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a3为或包括XaaT1；
(Xaa)a4为或包括XaaT2；
(Xaa)a9为或包括XaaT3；
(Xaa)a10为或包括XaaT4；且
(Xaa)a11为或包括XaaT5。
72.根据实施例27至71中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a1为或包括A、K或K(MePEG4c)。
73.根据实施例27至71中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a1中，a1为1且Xaa为A的残基。
74.根据实施例27至71中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a1中，a1为1且Xaa为K的残基。
75.根据实施例27至71中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a1中，a1为1且Xaa为K(MePEG4c)的残基。
76.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括R、S、D、Y、A、W、K、4Py2NH2、Cit、F3G、hCit、K(MePEG4c)、RNdMe、RNMe或RNNdMe。
77.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a2中，a2为1且Xaa为R、S、D、Y、W、A或S的残基。
78.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a2中，a2为1且Xaa为R、S、D、Y、W、A或S的残基。
79.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括R。
80.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括S。
81.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括D。
82.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括Y。
83.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括A。
84.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括W。
85.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括K。
86.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括4Py2NH2。
87.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括Cit。
88.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括F3G。
89.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括hCit。
90.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括K(MePEG4c)。
91.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括RNdMe。
92.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括RNMe。
93.根据实施例27至75中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a2中，a2为1且Xaa为RNNdMe的残基。
94.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a5为或包括H、Y、S、L、A或W6N。
95.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为H、Y、S、L、A或W的残基。
96.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为H或Y的残基。
97.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为H的残基。
98.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为Y的残基。
99.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为S的残基。
100.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为L的残基。
101.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为A的残基。
102.根据实施例27至93中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为W6N的残基。
103.根据实施例27至102中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a6为或包括D、G、R、Y、H、W、A或Y。
104.根据实施例27至102中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a6中，a6为1且Xaa为D、G、R、Y、H、W、A或Y的残基。
105.根据实施例27至102中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a6中，a6为1且Xaa为D、G或R的残基。
106.根据实施例27至102中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a6中，a6为1且Xaa为D的残基。
107.根据实施例27至102中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a6中，a6为1且Xaa为A的残基。
108.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a7为或包括G、D、E、Q、N、R、MetO2、S、Har或A。
109.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a7为或包括G、D、E、Q或N。
110.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为G的残基。
111.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为D、G或A的残基。
112.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为D的残基。
113.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为E的残基。
114.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为N的残基。
115.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为Q的残基。
116.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为MetO2的残基。
117.根据实施例27至107中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a7中，a7为1且Xaa为A的残基。
118.根据实施例27至117中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a8为或包括V、A、D、G、W、S或T。
119.根据实施例27至117中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a8中，a8为1且Xaa为V、A、D、G、W、S或T的残基。
120.根据实施例27至117中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a8中，a8为1且Xaa为V的残基。
121.根据实施例27至117中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a8中，a8为1且Xaa为A的残基。
122.根据实施例27至121中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a12为或包括D、A、S、G或Ahp。
123.根据实施例27至121中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a12中，a12为1且Xaa为D、S、G或Ahp的残基。
124.根据实施例27至121中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a12中，a12为1且Xaa为D的残基。
125.根据实施例27至121中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a12中，a12为1且Xaa为A的残基。
126.根据实施例27至125中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a13为或包括C。
127.根据实施例27至125中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a13中，a13为1且Xaa为C的残基。
128.根据实施例1至26中任一个所述的药剂，其中-(Xaa)y-包括：
-XaaT6-(Xaa)y′-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-，
其中：
y′为0至8；
XaaT6为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT7为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT8为脯氨酸或其氨基酸类似物的残基；
XaaT9为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT10为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基或其氨基被取代的氨基酸的残基；且
XaaT11为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
129.根据实施例128所述的药剂，其中y′为1。
130.根据实施例128至129中任一个所述的药剂，其中XaaT6的侧链为-CH2-R，其中R为任选被取代的苯基。
131.根据实施例128至130中任一个所述的药剂，其中XaaT6为其氨基具有-N(R)-结构的氨基酸残基，其中R为任选被取代的C1-6脂肪族基。
132.根据实施例128至131中任一个所述的药剂，其中XaaT6为其氨基具有-N(Me)-结构的氨基酸残基。
133.根据实施例128至129中任一个所述的药剂，其中XaaT6为MeF、L或S的残基。
134.根据实施例128至129中任一个所述的药剂，其中XaaT6为MeF的残基。
135.根据实施例128至134中任一个所述的药剂，其中XaaT7为L或MeF的残基。
136.根据实施例128至134中任一个所述的药剂，其中XaaT7为L的残基。
137.根据实施例128至136中任一个所述的药剂，其中XaaT8为P的残基。
138.根据实施例128至137中任一个所述的药剂，其中XaaT9为其侧链包括任选被取代的芳香族基团的残基。
139.根据实施例128至138中任一个所述的药剂，其中XaaT9为其侧链为-CH2-R的残基，其中R为任选被取代的苯基。
140.根据实施例128至137中任一个所述的药剂，其中XaaT9为其侧链为任选被取代的C1-C8脂肪族基的残基。
141.根据实施例128至137中任一个所述的药剂，其中XaaT9为Bph、D或S的残基。
142.根据实施例128至137中任一个所述的药剂，其中XaaT9为Bph的残基。
143.根据实施例128至142中任一个所述的药剂，其中XaaT10为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的残基。
144.根据实施例128至142中任一个所述的药剂，其中XaaT10为V或L的残基。
145.根据实施例128至142中任一个所述的药剂，其中XaaT10为V的残基。
146.根据实施例128至142中任一个所述的药剂，其中XaaT10为包括被取代的氨基的残基。
147.根据实施例128至142中任一个所述的药剂，其中XaaT10为MeG的残基。
148.根据实施例128至147中任一个所述的药剂，其中XaaT11为其侧链包括任选被取代的芳香族基团的残基。
149.根据实施例128至147中任一个所述的药剂，其中XaaT11为其侧链为-CH2-R的残基，其中R为任选被取代的芳基或杂芳基。
150.根据实施例128至147中任一个所述的药剂，其中XaaT11为W的残基。
151.根据实施例128至147中任一个所述的药剂，其中XaaT11为其侧链为任选被取代的C1-C8脂肪族基的残基。
152.根据实施例128至147中任一个所述的药剂，其中XaaT11为R的残基。
153.根据实施例128至152中任一个所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-，
其中：
a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和a12中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a4为或包括XaaT6；
(Xaa)a6为或包括XaaT7；
(Xaa)a7为或包括XaaT8；
(Xaa)a8为或包括XaaT9；
(Xaa)a9为或包括XaaT10；且
(Xaa)a10为或包括XaaT11。
154.根据实施例128至153中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a1为或包括A。
155.根据实施例128至153中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a1中，a1为1且Xaa为A的残基。
156.根据实施例128至155中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括L、A或P。
157.根据实施例128至155中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a2中，a2为1且Xaa为L的残基。
158.根据实施例128至155中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a2中，a2为1且Xaa为A的残基。
159.根据实施例128至158中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a3为或包括H、R或A。
160.根据实施例128至158中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a3中，a3为1且Xaa为H、R或A的残基。
161.根据实施例128至158中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a3中，a3为1且Xaa为H、R或A的残基。
162.根据实施例128至158中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a3中，a3为1且Xaa为H的残基。
163.根据实施例128至158中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a3中，a3为1且Xaa为A的残基。
164.根据实施例128至163中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a5为或包括V、A或MeG。
165.根据实施例128至163中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为V、A或MeG的残基。
166.根据实施例128至163中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为V的残基。
167.根据实施例128至163中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a5中，a5为1且Xaa为A的残基。
168.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a11为或包括V、A、D或MeG。
169.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a11中，a11为1且Xaa为V、A、D或MeG的残基。
170.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a11中，a11为1且Xaa为V的残基。
171.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a11中，a11为1且Xaa为A的残基。
172.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中(Xaa)a12为或包括C。
173.根据实施例128至167中任一个所述的药剂，其中在(Xaa)a12中，a12为1且Xaa为C的残基。
174.根据实施例27至173中任一个所述的药剂，其中两个Xaa连接在一起。
175.根据实施例27至174中任一个所述的药剂，其中两个Xaa经由具有-C(O)-CH2-结构的连接子连接在一起。
176.根据实施例175所述的药剂，其中-C(O)-键结到Xaa的氨基。
177.根据实施例176所述的药剂，其中Xaa为N末端残基。
178.根据实施例175至177中任一个所述的药剂，其中-CH2-键结到Xaa的侧链中的-S-。
179.根据实施例178所述的药剂，其中Xaa为C末端残基。
180.根据实施例178或179所述的药剂，其中Xaa为C。
181.根据实施例1至127和174至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002331
为或包括
Figure BDA0003526174380002332
或其盐形式。
182.根据实施例1至127和174至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002341
为或包括
Figure BDA0003526174380002342
或其盐形式。
183.根据实施例1至127和174至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002343
为或包括
Figure BDA0003526174380002344
或其盐形式。
184.根据实施例1至127和174至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002351
为或包括
Figure BDA0003526174380002352
或其盐形式。
185.根据实施例1至127和174至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002353
为或包括
Figure BDA0003526174380002354
或其盐形式。
186.根据实施例1至26和128至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002361
为或包括
Figure BDA0003526174380002362
或其盐形式。
187.根据实施例1至26和128至180中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure BDA0003526174380002363
为或包括
Figure BDA0003526174380002364
或其盐形式。
188.根据实施例1至26中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下肽：
(1)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的氨基酸序列的多肽：
(2)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的氨基酸残基被氯乙酰化(例如在其氨基处)；
(3)氨基酸序列具有SEQ ID NO.1-34中的任一者中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的多肽，其不包括在SEQ ID NO.1-34中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；
(4)具有由SEQ ID NO.1-34中的任一者表示的具有SEQ ID NO.1-34中的任一者中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的氨基酸序列的多肽，其不包括在SEQ IDNO.1-34中的任一者中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列，其中N末端处的氨基酸被氯乙酰化(例如在其氨基处)；或
(5)根据以上(1)至(4)中任一者的多肽，其中所述多肽具有环化结构。
189.根据实施例1至26中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下肽：
(1)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽：
Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，
Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；
(2)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的Ala为氯乙酰化的Ala；
(3)氨基酸序列具有SEQ ID NO.1或2中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入的多肽，其不包括在SEQ ID NO.1或2中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；
(4)具有由SEQ ID NO.1或2表示的氨基酸序列的多肽，其中N末端处的Ala为氯乙酰化的Ala，具有SEQ ID NO.1或2中的一个或多个氨基酸的缺失、添加、取代或插入，其不包括在SEQ ID NO.1或2中的C末端处具有Cys的缺失的氨基酸序列；或
(5)根据以上(1)至(4)中任一者的多肽，其中所述多肽具有环化结构。
190.根据实施例1至26中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或-(Xaa)y-为或包括其氨基酸序列为SEQ ID NO.1-34中的任一者的肽。
191.根据实施例188至190中任一个所述的药剂，其中目标结合部分或-(Xaa)y-具有环化结构。
192.根据实施例1至26中任一个所述的药剂，其中目标结合部分来源于以下，或
Figure BDA0003526174380002371
为以下：选自S-1至S-39的结构或其药学上可接受的盐。
193.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-1或其药学上可接受的盐。
194.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-2或其药学上可接受的盐。
195.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-3或其药学上可接受的盐。
196.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-4或其药学上可接受的盐。
197.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-5或其药学上可接受的盐。
198.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-6或其药学上可接受的盐。
199.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-7或其药学上可接受的盐。
200.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-8或其药学上可接受的盐。
201.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-9或其药学上可接受的盐。
202.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-10或其药学上可接受的盐。
203.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-11或其药学上可接受的盐。
204.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-12或其药学上可接受的盐。
205.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-13或其药学上可接受的盐。
206.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-14或其药学上可接受的盐。
207.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-15或其药学上可接受的盐。
208.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-16或其药学上可接受的盐。
209.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-17或其药学上可接受的盐。
210.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-18或其药学上可接受的盐。
211.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-19或其药学上可接受的盐。
212.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-20或其药学上可接受的盐。
213.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-21或其药学上可接受的盐。
214.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-22或其药学上可接受的盐。
215.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-23或其药学上可接受的盐。
216.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-24或其药学上可接受的盐。
217.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-25或其药学上可接受的盐。
218.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-26或其药学上可接受的盐。
219.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-27或其药学上可接受的盐。
220.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-28或其药学上可接受的盐。
221.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-29或其药学上可接受的盐。
222.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-30或其药学上可接受的盐。
223.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-31或其药学上可接受的盐。
224.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-32或其药学上可接受的盐。
225.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-33或其药学上可接受的盐。
226.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-34或其药学上可接受的盐。
227.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-35或其药学上可接受的盐。
228.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-36或其药学上可接受的盐。
229.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-37或其药学上可接受的盐。
230.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-38或其药学上可接受的盐。
231.根据实施例192所述的药剂，其中所述结构为S-39或其药学上可接受的盐。
232.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其包括连接子。
233.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n为1至20。
234.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n为约5至20。
235.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n为约10至20。
236.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个氨基酸残基。
237.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个天然氨基酸残基。
238.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个非天然氨基酸残基。
239.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个D-氨基酸残基。
240.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括甘氨酸残基。
241.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括β-丙氨酸残基。
242.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括具有-C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR′-结构或其盐形式的残基，其中n为0至20。
243.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括具有-C(O)-(CH2CH2O)n-CH2CH2NR′-结构或其盐形式的残基，其中n为0至12。
244.根据实施例242至243中任一个所述的药剂，其中R′为-H。
245.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括-Gly-Gly-。
246.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子为或包括
247.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括环加成产物部分。
248.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述连接子包括
Figure BDA0003526174380002391
249.一种药剂，其中所述药剂为I-3或其药学上可接受的盐。
250.一种药剂，其中所述药剂为I-5或其药学上可接受的盐。
251.一种药剂，其中所述药剂为I-6或其药学上可接受的盐。
252.一种药剂，其中所述药剂为I-7或其药学上可接受的盐。
253.一种药剂，其中所述药剂为I-8或其药学上可接受的盐。
254.一种药剂，其中所述药剂为I-9或其药学上可接受的盐。
255.一种药剂，其中所述药剂为I-10或其药学上可接受的盐。
256.一种药剂，其中所述药剂为I-11或其药学上可接受的盐。
257.一种药剂，其中所述药剂为I-12或其药学上可接受的盐。
258.一种药剂，其中所述药剂为I-13或其药学上可接受的盐。
259.一种药剂，其中所述药剂为I-15或其药学上可接受的盐。
260.一种药剂，其中所述药剂为I-16或其药学上可接受的盐。
261.一种药剂，其中所述药剂为I-17或其药学上可接受的盐。
262.一种药剂，其中所述药剂为I-19或其药学上可接受的盐。
263.一种药剂，其中所述药剂为I-24或其药学上可接受的盐。
264.根据实施例248至263中任一个所述的药剂，其中
Figure BDA0003526174380002401
为
Figure BDA0003526174380002402
265.根据实施例248至264中任一个所述的药剂，其中
Figure BDA0003526174380002403
为
Figure BDA0003526174380002404
266.一种药剂，其中所述药剂为I-1或其药学上可接受的盐。
267.一种药剂，其中所述药剂为I-2或其药学上可接受的盐。
268.一种药剂，其中所述药剂为I-4或其药学上可接受的盐。
269.一种药剂，其中所述药剂为I-14或其药学上可接受的盐。
270.一种药剂，其中所述药剂为I-18或其药学上可接受的盐。
271.一种药剂，其中所述药剂为I-25或其药学上可接受的盐。
272.一种药剂，其中所述药剂为I-26或其药学上可接受的盐。
273.一种药剂，其中所述药剂为I-27或其药学上可接受的盐。
274.一种药剂，其中所述药剂为I-28或其药学上可接受的盐。
275.一种药剂，其中所述药剂为I-29或其药学上可接受的盐。
276.一种药剂，其中所述药剂为I-30或其药学上可接受的盐。
277.一种药剂，其中所述药剂为I-31或其药学上可接受的盐。
278.一种药剂，其中所述药剂为I-32或其药学上可接受的盐。
279.一种药剂，其中所述药剂为I-33或其药学上可接受的盐。
280.一种药剂，其中所述药剂为I-34或其药学上可接受的盐。
281.一种药剂，其中所述药剂为I-35或其药学上可接受的盐。
282.一种药剂，其中所述药剂为I-36或其药学上可接受的盐。
283.一种药剂，其中所述药剂为I-37或其药学上可接受的盐。
284.一种药剂，其中所述药剂为I-38或其药学上可接受的盐。
285.一种药剂，其中所述药剂为I-39或其药学上可接受的盐。
286.一种药剂，其中所述药剂为I-40或其药学上可接受的盐。
287.一种药剂，其中所述药剂为I-41或其药学上可接受的盐。
288.一种药剂，其中所述药剂为I-42或其药学上可接受的盐。
289.一种药剂，其中所述药剂为I-43或其药学上可接受的盐。
290.一种药剂，其中所述药剂为I-44或其药学上可接受的盐。
291.一种药剂，其中所述药剂为I-45或其药学上可接受的盐。
292.一种药剂，其中所述药剂为I-46或其药学上可接受的盐。
293.一种药剂，其中所述药剂为I-47或其药学上可接受的盐。
294.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述药剂特异性结合到CD38，如通过SPR所测量。
295.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中如通过SPR所测量，所述药剂以不超过200、100、50、40、30、20、10或5nM的Kd结合到CD38。
296.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述药剂结合到CD38，如在说明书中所描述的条件下所测量。
297.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述药剂结合到CD38，如在实例中所描述的条件下所测量。
298.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述药剂将抗体募集到表达CD38的目标细胞。
299.根据前述实施例中任一个所述的药剂，其中所述药剂与CD38抗体相比提供表达CD38的非病变效应子细胞的较少减少。
300.一种组合物，其包括根据前述实施例中任一个所述的药剂和细胞群体。
301.根据实施例300所述的组合物，其中所述细胞为经操纵的细胞。
302.根据实施例300至301中任一个所述的组合物，其中所述细胞为制造的细胞。
303.根据实施例300至302中任一个所述的组合物，其中所述细胞适用于基于细胞的疗法。
304.根据实施例300至303中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括NK细胞。
305.根据实施例300至304中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括被工程改造的NK细胞。
306.根据实施例300至305中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括离体扩增的NK细胞。
307.根据实施例300至306中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括记忆样NK细胞。
308.根据实施例300至307中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括细胞因子诱导的记忆样NK细胞。
309.根据实施例300至303中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括NKT细胞。
310.根据实施例300至303中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括单核细胞。
311.根据实施例300至303中任一个所述的组合物，其中所述细胞为或包括巨噬细胞。
312.一种药物组合物，其包括根据前述实施例中任一个所述的药剂或组合物和药学上可接受的载剂。
313.根据实施例300至312中任一个所述的组合物，其中所述组合物包括免疫球蛋白。
314.根据实施例313所述的组合物，其中所述免疫球蛋白为或包括IgG。
315.根据实施例313至314中任一个所述的组合物，其中所述免疫球蛋白为静脉内免疫球蛋白。
316.根据实施例313至315中任一个所述的组合物，其中所述免疫球蛋白为针对特定抗原的抗体。
317.根据前述实施例中任一个所述的组合物，其中所述组合物冷冻保存。
318.一种用于治疗CD38相关病况、病症或疾病的方法，其包括向罹患所述CD38相关病况、病症或疾病的受试者施用有效量的根据前述实施例中任一个所述的药剂或组合物。
319.根据实施例318所述的方法，其包括向受试者施用细胞群体。
320.根据实施例319所述的方法，其中所述受试者经受所述药剂或组合物和所述细胞群体两者。
321.根据实施例319至320中任一个所述的方法，其中所述细胞为经操纵的细胞。
322.根据实施例319至321中任一个所述的方法，其中所述细胞为制造的细胞。
323.根据实施例319至322中任一个所述的方法，其中所述细胞适用于基于细胞的疗法。
324.根据实施例319至323中任一个所述的方法，其中所述细胞为NK细胞。
325.根据实施例319至324中任一个所述的方法，其中所述细胞为被工程改造的NK细胞。
326.根据实施例319至325中任一个所述的方法，其中所述细胞为离体扩增的NK细胞。
327.根据实施例319至326中任一个所述的方法，其中所述细胞为记忆样NK细胞。
328.根据实施例319至327中任一个所述的方法，其中所述细胞为细胞因子诱导的记忆样NK细胞。
329.根据实施例319至323中任一个所述的方法，其中所述细胞为NKT细胞。
330.根据实施例319至323中任一个所述的方法，其中所述细胞为单核细胞。
331.根据实施例319至323中任一个所述的方法，其中所述细胞为巨噬细胞。
332.根据实施例319至331中任一个所述的方法，其中所述细胞与所述药剂或组合物同时施用。
333.根据实施例319至332中任一个所述的方法，其中所述细胞与所述药剂或组合物以包括所述细胞和所述药剂或组合物的组合物形式同时施用。
334.根据实施例319至331中任一个所述的方法，其中所述细胞在施用所述药剂或组合物之前施用。
335.根据实施例319至331中任一个所述的方法，其中所述细胞在施用所述药剂或组合物之后施用。
336.根据实施例318至335中任一个所述的方法，其中所述方法包括施用免疫球蛋白。
337.根据实施例319至335中任一个所述的方法，其中所述方法包括施用免疫球蛋白。
338.根据实施例336至337中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白为或包括IgG。
339.根据实施例336至338中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白为静脉内免疫球蛋白。
340.根据实施例336至339中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白为针对特定抗原的抗体。
341.根据实施例336至340中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白与所述药剂或组合物同时施用。
342.根据实施例336至341中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白与所述药剂或组合物以包括所述免疫球蛋白和所述药剂或组合物的组合物形式同时施用。
343.根据实施例336至340中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述药剂或组合物之前或之后施用。
344.根据实施例337至343中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白与所述细胞同时施用。
345.根据实施例336至339中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白与所述细胞以包括所述免疫球蛋白和所述细胞的组合物形式同时施用。
346.根据实施例336至339中任一个所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述细胞之前或之后施用。
347.根据前述实施例中任一个所述的方法，其中在施用药剂之后施用一次或多次剂量的根据前述实施例中任一个所述的细胞和/或施用一次或多次剂量的根据前述实施例中任一个所述的细胞和根据前述实施例中任一个所述的药剂。
348.根据实施例347所述的方法，其中药剂的施用为药剂的单次剂量。
349.根据实施例347至348中任一个所述的方法，其中在施用药剂之后施用一次或多次剂量的根据前述实施例中任一个所述的细胞。
350.根据实施例347至349中任一个所述的方法，其中在施用药剂之后施用一次或多次剂量的根据前述实施例中任一个所述的细胞和根据前述实施例中任一个所述的药剂。
351.根据实施例347至350中任一个所述的方法，其中针对每一剂量的细胞和药剂，所述细胞独立地在所述药剂之前、同时或之后施用。
352.根据实施例347至350中任一个所述的方法，其中针对至少一次剂量的细胞和药剂，所述细胞与所述药剂在同一组合物中施用。
353.一种方法，其包括：
a)提供第一化合物，其包括如前述实施例中任一个中所描述的目标结合部分和第一反应性基团；
b)提供第二化合物，其包括如前述实施例中任一个中所描述的抗体结合部分和第二反应性基团；和
c)使所述第一反应性基团与所述第二反应性基团反应以使得所述目标结合部分与所述抗体结合部分共价连接。
354.根据实施例353所述的方法，其中所述第一反应性基团与所述第二反应性基团之间的反应为或包括酰胺化反应。
355.根据实施例354所述的方法，其中所述第一反应性基团和所述第二反应性基团中的一者为或包括
Figure BDA0003526174380002451
且另一者为或包括-NH2。
356.根据实施例353所述的方法，其中所述第一反应性基团与所述第二反应性基团之间的反应为环加成反应。
357.根据实施例353至356中任一个所述的方法，其中所述第一化合物为式V化合物或其盐。
358.根据实施例353至357中任一个所述的方法，其中所述第一化合物为式V化合物或其盐，其中
Figure BDA0003526174380002452
为如前述实施例中任一个中所描述的
Figure BDA0003526174380002453
359.根据实施例353至358中任一个所述的方法，其中所述第二化合物为式IV、IV-a、IV-b、IV-c或IV-d的化合物或其盐。
360.一种用于制造根据前述实施例中任一个所述的药剂或组合物的方法，其包括使包括抗体结合部分和炔烃的第一化合物与包括目标结合部分和叠氮化物的第二化合物反应，或使包括抗体结合部分和叠氮化物的第一化合物与包括目标结合部分和炔烃的第二化合物反应。
361.根据实施例360所述的方法，其中所述炔烃为环应变活化的炔烃。
362.根据实施例360所述的方法，其中所述炔烃为8元环内的炔烃。
363.根据实施例360所述的方法，其中所述炔烃为BCN部分的炔烃。
364.根据实施例360至363中任一个所述的方法，其中所述反应在不存在铜盐的情况下进行。
365.一种用于将抗体募集到包括或表达CD38的目标的方法，其包括使所述目标与根据前述实施例中任一个所述的药剂或组合物接触。
366.一种用于将免疫活性募集到包括或表达CD38的目标的方法，其包括使所述目标与根据前述实施例中任一个所述的药剂接触。
367.根据实施例365至366中任一个所述的方法，其中所述目标为肿瘤细胞。
范例
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘了某些本公开化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可适用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1.化合物的示例性合成。
I-1的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002461
Figure BDA0003526174380002471
肽合成：使用标准Fmoc化学方法来合成肽。下方描述示例性程序。
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG6-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-COOH(2.00eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
15 Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 3-叠氮基丙酸(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
在一个制备中：
合成规模：0.24mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化。可利用各种方案。在一个实例中：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(35.0mg)。
将化合物3(5.0mg，1.0eq)和化合物2(4.55mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(0.5mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1482.3、1112.2、890.1、741.8等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-1(4.1mg，42.9％产率，95.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002491
I-2的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002501
Figure BDA0003526174380002511
Figure BDA0003526174380002521
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380002522
Figure BDA0003526174380002531
合成规模：0.24mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(35.0mg)。
将化合物2(35.0mg，1.0当量)和DBCO-NHS(7.66mg，1.1当量)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(11.0mg，32.4％产率)。
通过使溶解于DMF(0.5mL)中的相应肽与3-叠氮基丙酸-NHS(0.97mg，1.1eq)反应来制备化合物4。然后缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物4(5.50mg，52.4％产率)。
将化合物4(5.5mg，1.0eq)和化合物3(5.10mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(0.5mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1600.3、1200.4、960.5等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-2(4.1mg，38.7％产率，95.7％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002541
I-3的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002551
Figure BDA0003526174380002561
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380002562
Figure BDA0003526174380002571
合成规模：0.24mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(45.0mg)。
将化合物2(45.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(6.48mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(14.0mg，28.6％产率)。
将化合物3(14.0mg，1.0eq)和化合物75(12.7mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1049.9、840.0、700.4等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-3(11.1mg，41.6％产率，97.1％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002581
I-4的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002582
Figure BDA0003526174380002591
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG8-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-COOH(2.00eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
15 Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
合成规模：0.24mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(48.0mg)。
将化合物2(48.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(9.37mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(14.0mg，28.6％产率)。
将化合物3(14.0mg，1.0eq)和化合物75(11.0mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1138.6、911.2、759.4等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-4(15.9mg，63.3％产率，96.6％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002611
I-5的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002612
Figure BDA0003526174380002621
Figure BDA0003526174380002631
Figure BDA0003526174380002641
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-A1a-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG3-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-COOH(2.00eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
15 Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
合成规模：0.24mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(42.0mg)。
将化合物2(42.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(7.11mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(15.0mg，32.7％产率)。
将化合物4(13.5mg，1.0eq)和化合物3(15.0mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如983.8、787.6等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-5(10.5mg，36.8％产率，95.1％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002661
I-6的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002662
Figure BDA0003526174380002671
Figure BDA0003526174380002681
将化合物1(2.00g，4.37mmol)、Fmoc-NH-PEG3-CH2CH2N3(1.00g，4.59mmol)、EDCI(1.68g，8.74mmol)、HOBt(1.18g，8.74mmol)的混合物溶解于DCM(20.0mL)中，并且在15℃下搅拌反应物16小时。溶液接着用DCM(100mL)稀释，用1M HCl(30mL)、H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈无色油状物的化合物2(3.00g，粗物质)。
在15℃下用TFA/H2O(95/5，共20mL)处理化合物2(3.00g，粗物质)1小时。然后减压去除溶剂，且通过快速C18色谱(
Figure BDA0003526174380002682
120g
Figure BDA0003526174380002683
C18快速柱，洗脱剂：0至100％MeCN/H2O，75mL/min)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的化合物3(1.50g，2.24mmol，49.2％产率)。
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM(10.0mL)添加到含有CTC树脂(2.0mmol，2.0g，1.0mmol/g)和Fmoc-Asp(OtBu)-OH(658mg，1.60mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(2.0mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化缓冲液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
步骤 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-HomoNle-OH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.00eq)
3 Fmoc-Bip-OH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.00eq)
4 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-HomoNle-OH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.00eq)
11 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 化合物3(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.00eq)
合成规模：1.6mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在偶合之后，去除Fmoc基团，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM，80mL)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次30分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物4(2.9g，粗物质)。
将化合物4(2.9g，1.0eq)、HOBt(308mg，2.0eq)、TBTU(732mg，2.0eq)、DIEA(0.85mL，4.0eq)于DMF(800mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。当环化完成时，溶液接着用EA(1.5L)稀释，用1M HCl(600mL)、盐水(400mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈无色油状物的化合物5(3.2g，粗物质)。
通过在15℃下连续搅拌1.5小时来用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5，共40mL)处理化合物5(3.2g，粗物质)，从而进行粗环肽的去保护。用冷的异丙醚(500mL)湿磨溶液，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集沉淀物。沉淀物(去保护的肽)用异丙醚洗涤两次(每次50mL)，随后真空干燥2小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化残余物，得到化合物6(600mg)。
另一实例：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(159mg，0.400mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG3-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
15 Fmoc-D-Lys(Dde)-OH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
16 Fmoc-PEG3-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
17 Boc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
18 棕榈酸(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
合成规模：0.4mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在第17次循环之后，将3％NH2NH2H2O/DMF用于去Dde，且接着使棕榈酸偶合到D-Lys的侧链。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成且搅拌20分钟，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物8(55.0mg)。
将化合物8(55.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(7.20mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物9(19.0mg，32.0％产率)。
将化合物9(19.0mg，1.0eq)和化合物6(13.5mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1126.0、901.2、751.1等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-6(12.7mg，39.2％产率，92.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002711
I-7的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002721
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(159mg，0.400mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
15 Fmoc-Lys(Dde)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
17 Fmoc-Ser(tBu)-Ser[psiMe，-Mepro]-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
18 Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
19 Boc-D-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
20 棕榈酸(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
合成规模：0.4mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在第19次循环之后，将3％NH2NH2H2O/DMF用于去Dde，且接着使棕榈酸偶合到Lys的侧链。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成且搅拌20分钟，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(63.0mg)。
将化合物2(63.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(7.47mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(20.0mg，29.8％产率)。
将化合物3(20.0mg，1.0eq)和化合物75(13.9mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1219.3、975.4等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-7(11.7mg，34.5％产率，96.8％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002741
I-8的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002751
Figure BDA0003526174380002761
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(159mg，0.400mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380002762
Figure BDA0003526174380002771
合成规模：0.4mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
将Pd(PPh3)4和苯基硅烷用于De-OAll。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(75.0mg)。
将化合物2(75.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(8.91mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(2mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(35.0mg，43.8％产率)。
将化合物3(35.0mg，1.0eq)和化合物75(24.4mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(2.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1218.3、974.8、812.2等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-8(29.3mg，49.7％产率，97.6％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002781
I-9的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002782
Figure BDA0003526174380002791
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(159mg，0.400mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-Gly-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
15 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
17 Fmoc-D-Glu(OAll)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
18 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
19 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
20 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
21 Fmoc-哌啶-4-甲酸(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
22 12-氨基十二酸叔丁酯(3.00eq) HOAt(3.0eq)和DIC(3.00eq)
合成规模：0.4mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
将Pd(PPh3)4和苯基硅烷用于去除D-Glu的侧链上的Ally基团。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且第一二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(42.0mg)。
将化合物2(42.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(5.06mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(13.0mg，29.0％产率)。
将化合物3(13.0mg，1.0eq)和化合物75(9.18mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1207.9、966.8、805.6等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-9(10.9mg，49.1％产率，97.1％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002811
I-10的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002821
将使用上文所描述的类似技术制备的含有叠氮化物的化合物75(1.0eq)和对应的含有炔烃的化合物3(1.0eq)溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1019.0、849.0等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-10(7.3mg，33.2％产率，98.9％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002822
I-11的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002831
Figure BDA0003526174380002841
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM(2.00mL)添加到含有CTC树脂(0.50mmol，0.45g，1.10mmol/g)和Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g，0.50mmol，1.00eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化缓冲液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
步骤 材料 偶合试剂
1 Fmoc-NH-PEG<sub>6</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOH(1.00eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Inp-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Boc<sub>2</sub>O(3.00eq) DIEA(6.00eq)
合成规模：0.50mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，且将树脂用DMF洗涤5次。
在最后一次氨基酸偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM，50mL)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次30分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物1(0.50g，粗物质)。
将化合物1(50.0mg，36.0μmol)、N-[3-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基]咪唑[2，1-b]噻唑-6-甲酰胺(17.0mg，36.3μmol，TFA盐)、EDCI(69.1mg，362μmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。然后减压去除吡啶，得到残余物，然后向所述残余物中添加TFA(1.00mL)且在25℃下搅拌1小时以去除Boc保护基。减压去除溶剂，且通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物2(TFA盐，35.0mg，30.9μmol，85.4％产率)。
将化合物2(35.0mg，28.1μmol，TFA盐)、碳酸[(1R，8S)-9-双环[6.1.0]壬-4-炔基]甲酯(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(12.2mg，42.1μmol)、DIEA(36.3mg，281μmol，49μL)于DMF(0.20mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。然后通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物3(30.0mg，22.9μmol，81.6％产率)。
将化合物75(39.7mg，19.8μmol)、化合物3(26.0mg，19.8μmol)、DIEA(10.2mg，79.4μmol，14μL)于DMF(0.70mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。当点击反应完成时(由LCMS指示，MS观测值：m/z 1102.3、826.8、661.6等)，通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化溶液，冻干后得到呈白色固体状的化合物I-11(29.0mg，8.33μmol，41.9％产率，98.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002851
Figure BDA0003526174380002861
I-12的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002862
Figure BDA0003526174380002871
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM(2.00mL)添加到含有CTC树脂(0.50mmol，0.45g，1.1mmol/g)和Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g，0.50mmol，1.00eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化缓冲液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380002872
Figure BDA0003526174380002881
合成规模：0.50mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，且将树脂用DMF洗涤5次。
在最后一次氨基酸偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM，50mL)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次30分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物1(0.50g，粗物质)。
将化合物1(50.0mg，36.1μmol)、1-(3-氨基丙基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氧代-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(18.0mg，36.1μmol，TFA盐)、EDCI(69.3mg，362μmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。然后减压去除吡啶。向残余物中添加TFA(1mL)且在25℃下搅拌1小时。减压去除溶剂。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物2(TFA盐，25.0mg，21.8μmol，60.4％产率)。
将化合物2(25.0mg，19.8μmol，TFA盐)、碳酸[(1R，8S)-9-双环[6.1.0]壬-4-炔基]甲酯(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(5.8mg，19.8μmol)、DIEA(12.8mg，99.4μmol，18μL)于DMF(0.2mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物3(15mg，11.3μmol，57.1％产率)。
将化合物75(22.7mg，11μmol)、化合物3(15.0mg，11μmol)于DMF(0.7mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化溶液，得到呈白色固体状的I-12(25.9mg，7.65μmol，67.3％产率，98.5％纯度)。LCMS MS观测值：m/z 1105.8、829.5、663.7等。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002882
Figure BDA0003526174380002891
I-13的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002892
Figure BDA0003526174380002901
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1.在N2鼓泡下将DCM(2.00mL)添加到含有CTC树脂(0.50mmol，0.45g，1.1mmol/g)和Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH(0.30g，0.50mmol，1.00eq)的容器中。
2.逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3.添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4.排水且用DMF洗涤5次。
5.添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6.排水且用DMF洗涤5次。
7.首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化缓冲液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8.针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
步骤 材料 偶合试剂
1 Fmoc-NH-PEG<sub>6</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOH(1.00eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Inp-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Boc<sub>2</sub>O(3.00eq) DIEA(6.00eq)
合成规模：0.50mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，且将树脂用DMF洗涤5次。
在最后一次氨基酸偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM，50mL)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次30分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物1(0.50g，粗物质)。
将化合物1(50.0mg，36.1μmol)、1-(3-氨基丙基)-2-甲基-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]苯并咪唑-5-甲酰胺(14.2mg，36.1μmol，TFA盐)、EDCI(69.3mg，362μmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。然后减压去除吡啶。向残余物中添加TFA(1.00mL)且在25℃下搅拌1小时以去除Boc基团。去保护之后，减压去除溶剂，且通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物2(29.0mg，16.5μmol，45.6％产率)。
将化合物2(29.0mg，22.9μmol，TFA盐)、碳酸[(1R，8S)-9-双环[6.1.0]壬-4-炔基]甲酯(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(6.7mg，22.9μmol)、DIEA(14.8mg，114μmol，14.8μL)于DMF(0.20mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化溶液，得到呈白色固体状的I-13(TFA盐，20.0mg，15.0μmol，65.7％产率)。
将化合物75(30.2mg，15.1μmol)、化合物3(20.0mg，15.1μmol)于DMF(0.70mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化溶液，冻干后得到呈白色固体状的I-13(27.2mg，8.06μmol，53.1％产率，99.0％纯度)。LCMS MS观测值：1108.6、831.4、665.4等。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002911
I-14的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002921
Figure BDA0003526174380002931
将化合物1(1.00g，2.4mmol)、Fmoc-NH-PEG3-CH2CH2N3(1.10g，2.4mmol)、EDCI(688mg，3.6mmol)、HOBt(486mg，3.6mmol)的混合物溶解于DCM(30.0mL)中，并且在15℃下搅拌反应物16小时。溶液接着用DCM(100mL)稀释，用1M HCl(30mL)、H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈无色油状物的化合物2(3.00g，粗物质)。
在15℃下用TFA/H2O(95/5，共20mL)处理化合物2(3.00g，粗物质)1小时。然后减压去除溶剂。溶液接着用DCM(100mL)稀释，用1M HCl(30mL)、H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗物质。首先将粗物质(2.6g，3.67mmol，1.0eq)溶解于DCM中，且接着添加DIEA(1.92mL，3eq)并且充分混合，最后在25℃下逐滴添加Boc2O溶液(1.20g，5.51mmol，1.27mL，1.5eq，于20mL DCM中)。将此反应物在25℃下搅拌3小时，且接着通过快速C18色谱(
Figure BDA0003526174380002942
120g
Figure BDA0003526174380002943
C18快速柱，洗脱剂：0至100％MeCN/H2O，75mL/min)纯化，得到呈白色固体状的化合物3(1.46g，2.24mmol，49.2％产率)。
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.200mmol，200mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(63.5mg，0.16mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.20mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380002941
Figure BDA0003526174380002951
合成规模：0.16mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共100mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌8小时，且二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物5(30.0mg)。
另一实例：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(130mg，0.40mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
步骤 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Abu-OH(0.8eq) DIEA(4.0eq)
2 Fmoc-庚酸(2.0eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
3 Fmoc-Bip-OH(2.0eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
4 Fmoc-Leu-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
5 Fmoc-Val-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
6 Fmoc-Gly-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
7 Fmoc-Asp(tBu)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
8 Fmoc-His(Trt)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
9 Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
10 Fmoc-庚酸(2.0eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
11 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
12 Fmoc-Ala-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
13 化合物3(2.0eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
合成规模：0.4mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM，20mL)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次30分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物6(1.0g，粗物质)。
将化合物6(1.0g，1.0eq)、HOBt(101mg，2.0eq)、TBTU(240mg，2.0eq)、DIEA(0.85mL，4.0eq)于DMF(400mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。当环化完成时，溶液接着用EA(1.5L)稀释，用1M HCl(600mL)、盐水(400mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈无色油状物的粗物质(1.1g，粗物质)。
通过在15℃下连续搅拌1.5小时来用TFA/H2O(97.5/2.5，共20mL)处理环化肽(1.1g，粗物质)，从而进行粗环肽的去保护。用冷的异丙醚(250mL)湿磨溶液，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集沉淀物。沉淀物(去保护的肽)用异丙醚洗涤两次(每次50mL)，随后真空干燥2小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化残余物，得到化合物7(150mg)。
将化合物7(150mg，1.0eq)和2-(4-(6-甲基-1，2，4，5-四嗪-3-基)苯基)乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(27.8mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(4.0mL)中，且接着缓慢添加DIEA(6.0eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物8(48mg，28.9％产率)。
将化合物8(11.0mg，1.0eq)和化合物5(9.94mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF/H2O(4∶1，1.5mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1358.2、1018.7、815.4等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-14(2.2mg，10.5％产率，76.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380002971
I-15的示例性制备。
Figure BDA0003526174380002972
Figure BDA0003526174380002981
Figure BDA0003526174380002991
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)将DMF添加到含有Rink酰胺MBHA树脂(1.00mmol，2.27g，基质：0.440mmol/g)的容器中且使其膨胀2小时。
2)排水且用DMF洗涤3次。
3)添加20％哌啶/DMF且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤3次。
5)添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加偶合试剂，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
6)针对下一氨基酸偶合重复步骤2至5。
Figure BDA0003526174380002992
Figure BDA0003526174380003001
合成规模：1.0mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且第一二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(218mg，7.46％产率)。
将化合物2(218mg)溶解于ACN/H2O(50.0mL)中，且接着添加1M HCl以将pH调节到1，接着逐滴添加0.1M I2/AcOH直到混合物变成棕色。然后在20℃下搅拌混合物10小时。LCMS显示反应完成。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化混合物，得到以白色固体形式获得的化合物3(100mg，48.2％产率)。
将化合物3(100mg，1.0eq)和BCN-NHS(11.5mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(3mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在30℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物4(29.0mg，27.4％产率)。
将化合物4(29.0mg，1.0eq)和化合物75(19.6mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在15℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1238.0、990.2等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-15(30.6mg，59.7％产率，97.6％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003011
I-16的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003012
Figure BDA0003526174380003021
Figure BDA0003526174380003031
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)将DMF添加到含有Rink酰胺MBHA树脂(1.00mmol，2.27g，基质：0.440mmol/g)的容器中且使其膨胀2小时。
2)排水且用DMF洗涤3次。
3)添加20％哌啶/DMF且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤3次。
5)添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加偶合试剂，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
6)针对下一氨基酸偶合重复步骤2至5。
Figure BDA0003526174380003032
Figure BDA0003526174380003041
合成规模：1.0mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且第一二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(248mg，8.84％产率)。
将化合物2(248mg)溶解于ACN/H2O(50.0mL)中，且接着添加1M HCl以将pH调节到1，接着逐滴添加0.1M I2/AcOH直到混合物变成棕色。然后在20℃下搅拌混合物10小时。LCMS显示反应完成。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化混合物，得到以白色固体形式获得的化合物3(110mg，44.4％产率)。
将化合物3(110mg，1.0eq)和BCN-NHS(13.2mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(3mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在30℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物4(21.0mg，17.9％产率)。
将化合物4(21.0mg，1.0eq)和化合物75(14.8mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在15℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1209.4、967.7等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-16(20.4mg，60.0％产率，99.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003051
I-17的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003052
Figure BDA0003526174380003061
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(1.00mmol，1.00g，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(3218mg，0.800mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(1.00mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-Gly-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
15 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
1 6 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
17 Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
18 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
19 Fmoc-D-gamaGlu(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
20 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
21 Fmoc-哌啶-4-甲酸(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
合成规模：0.8mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共800mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(TFA条件)纯化粗肽，得到化合物2(102mg)。
将化合物2(102mg，1.0eq)和BCN-NHS(13.3mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(2mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(43.0mg，39.4％产率)。
将化合物3(43.0mg，1.0eq)和化合物75(32.6mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(2.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1158.8、927.2、772.7等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-17(41.1mg，56.9％产率，98.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003081
I-18的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003091
Figure BDA0003526174380003101
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.300mmol，300mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(95.3mg，0.240mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.30mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380003102
Figure BDA0003526174380003111
合成规模：0.24mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次偶合之后，将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(92.5％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌1.5小时。
过滤后，向溶液中添加冷的异丙醚，并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)沉淀收集肽。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共200mL)中
二硫键经由I2/MeOH形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(A：含0.075％TFA的H2O，B：ACN)纯化粗肽，得到化合物2(15.0mg)。
将化合物3(6.0mg，1.0eq)和化合物2(4.93mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(0.5mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1170.4、939.4、783.0等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-18(7.1mg，64.9％产率，96.1％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003112
Figure BDA0003526174380003121
I-19的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003122
Figure BDA0003526174380003131
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(0.500mmol，500mg，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(159mg，0.400mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.50mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG8-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOH(2.00eq) HATU(1.9eq)和DIEA(4.0eq)
15 FMOC-O-(苯甲基磷酸基)-丝氨酸(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 FMOC-O-(苯甲基磷酸基)-丝氨酸(6.00eq) HATU(5.70eq)和DIEA(12.00eq)
20 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
21 Fmoc-哌啶-4-甲酸(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
合成规模：0.4mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解混合液(95％TFA/2.5％EDT/2.5％H2O/2.5％TIS)并且搅拌2小时。
用冷的异丙醚使肽沉淀并且通过离心(以3000rpm进行3分钟)收集。
用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次。
将粗肽真空干燥2小时。
将粗肽溶解于ACN/H2O(1∶1，共600mL)中
通过NaHCO3将pH调节到8并搅拌16小时，且第一二硫键经由空气氧化形成，其中反应的完成由LCMS指示。
使反应混合物冻干，得到粗肽。
通过制备型HPLC(TFA条件)纯化粗肽，得到化合物2(80.0mg)。
将化合物2(80.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(10.8mg，1.1eq)的混合物溶解于DMF(1mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在20℃下搅拌混合物8小时。LCMS显示反应完成。然后通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物3(27.0mg，31.4％产率)。
将化合物3(27.0mg，1.0eq)和化合物75(21.2mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在20℃下搅拌反应物8小时。LCMS显示反应完成，且接着通过制备型HPLC直接纯化混合物。将具有所要m/z(例如1136.3、909.4、757.9等)的洗脱份合并且冻干，产生呈白色固体状的I-19(28.8mg，59.7％产率，90.4％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003151
I-24的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003161
Figure BDA0003526174380003171
Figure BDA0003526174380003181
Figure BDA0003526174380003191
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(2.00mmol，2.00g，1.00mmol/g)和Fmoc-Cys(Trt)-OH(938mg，1.60mmol，0.80eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(0.10mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对下一氨基酸偶合重复步骤4至7。
Figure BDA0003526174380003192
Figure BDA0003526174380003201
合成规模：1.6mmol
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次20分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物1(3.1g，粗物质)。
另一实例：
1)在N2鼓泡下将DCM添加到含有CTC树脂(2.00mmol，2.00g，1.00mmol/g)和己烷-1，6-二胺(256mg，2.20mmol，1.10eq)的容器中。
2)逐滴添加DIEA(4.00eq)且混合2小时。
3)添加MeOH(2.00mL)且混合30分钟。
4)排水且用DMF洗涤5次。
5)添加20％哌啶/DMF且反应30分钟。
6)排水且用DMF洗涤5次。
7)首先添加Fmoc-氨基酸溶液且混合30秒，然后添加活化溶液，并且在连续N2鼓泡下持续偶合反应1小时。
8)针对以下氨基酸的偶合重复上述步骤4至7。
Figure BDA0003526174380003202
Figure BDA0003526174380003211
合成规模：2.0mmol。
将含20％哌啶的DMF用于Fmoc去保护，持续30分钟。
通过茚三酮测试来监测偶合反应。
在最后一次氨基酸偶合之后，去除N末端Fmoc，并且将树脂用MeOH洗涤3次，然后真空干燥。
肽裂解和纯化：
在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解溶液(20％HFIP/DCM)。裂解在连续N2鼓泡下进行两次(每次20分钟)。
过滤后，减压浓缩滤液，并且将残余物在冻干器中干燥，得到呈白色固体状的化合物2(800mg，粗物质)。
首先将化合物2(500mg，1.0eq)和化合物1(1.35g，1.2eq)的混合物溶解于DMF(5.0mL)中，接着添加HOAt(2.0eq，预溶解于DMF中)和DIC(2.0eq)。在30℃下搅拌混合物8小时，直到LCMS显示偶合完成。减压浓缩混合物以去除溶剂。向所得粗物质中添加30mL去保护混合液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％EDT)以去除所有保护基，且此反应在室温(15至25℃)下在连续搅拌下持续2小时。然后用冷的叔丁基甲醚(150mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。收集沉淀物且用冷的叔丁基甲醚再洗涤两次(每次150mL)，且接着真空干燥所得粗肽2小时。去保护的肽暴露两个Cys，其被设计成通过自由氧化形成第一二硫键。因此，接着将粗肽溶解于ACN/H2O(300mL)中，添加1M NaHCO3直到pH达到8，且最后在补充空气的情况下搅拌所得溶液16小时。LCMS指示形成第一二硫键，且接着将溶液冻干到干燥。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物5(150mg，13.7％产率)。
将化合物5(150mg)溶解于ACN/H2O(50.0mL)中，且接着添加1M HCl以将pH调节到1，接着逐滴添加0.1M I2/AcOH直到混合物变成棕色。然后在20℃下搅拌混合物10小时。LCMS显示反应完成。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化混合物，得到以白色固体形式获得的化合物6(70mg，49.0％产率)。
将化合物6(70.0mg，1.0eq)和BCN-NHS(7.50mg，1.1eq)溶解于DMF(3.00mL)中，然后缓慢添加DIEA(6.00eq)。在30℃下搅拌混合物8小时。LCMS指示偶合反应完成。此外，添加含20％哌啶的DMF以用于Fmoc去除(30分钟)。通过制备型HPLC直接纯化混合物，且获得呈白色固体状的化合物7(20.0mg)。
将化合物7(20.0mg，1.0eq)和化合物75(13.6mg，1.0eq)的混合物溶解于DMF(1.0mL)中，并且在15℃下搅拌混合物8小时。当点击反应完成时，通过制备型HPLC纯化混合物。将具有所要m/z(例如1644.9、1234.2、987.6、823.2等)的洗脱份冻干，产生呈白色固体状的I-24(18.1mg，53.9％产率，98.3％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003221
I-25、I-26、I-28和I-29的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003231
Figure BDA0003526174380003241
Figure BDA0003526174380003251
Figure BDA0003526174380003261
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.3mmol，0.30g，1.0mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.119g，0.30mmol，1.00eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.3mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且接着再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003271
Figure BDA0003526174380003281
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％3-巯基丙酸)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(100mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)向粗物质于ACN/H2O(300mL)中的混合物中添加NaHCO3以将pH调节到8，然后在15℃下搅拌混合物30分钟。混合物用1M HCl淬灭以将pH调节到7。混合物经由冻干进行干燥，且通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化残余物，得到化合物2(50mg，90％纯度)。
向化合物2(50mg，10.5μmmol，1.0eq)于MeCN/H2O(1/1，3mL)中的混合物中添加TCEP(12.0mg，42.0μmol，4.0eq)，用饱和NaHCO3水溶液碱化到pH＝8，然后在15℃下搅拌混合物3小时。通过Flash(酸性条件，TFA)直接纯化混合物，得到呈白色固体状的化合物3(30mg)。
在20℃下将化合物3(25mg，5.48μmol，1.0eq)溶解于ACN(10mL)和H2O(10mL)中。且接着通过NaHCO3将pH调节到8。在20℃下搅拌混合物72小时。LCMS显示反应完成。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的I-28(5.0mg，18.97％产率，94.8％纯度)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003282
以类似方式制备I-25、I-26和I-29。下方提供来自某些制备的某些结果：
化合物 LC/MS(+ESI；主峰) 纯度(HPLC)
I-25 1491.2 95％
I-26 1461.7 96％
I-28 1520.5 95％
I-29 1432.4 95％
I-27的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003291
Figure BDA0003526174380003301
Figure BDA0003526174380003311
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.5mmol，0.50g，1.0mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.198g，0.50mmol，1.00eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且接着再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003321
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，10mL)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(50mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)得到呈白色固体状的化合物1(800mg，粗物质)。
向化合物1于MeCN/H2O(500mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH直到保持淡黄色，然后在15℃下搅拌混合物5分钟。用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物，直到淡黄色消失。混合物经由冻干进行干燥。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化，得到化合物2(200mg，90.0％纯度，18.2％产率)。
另一示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(1.0mmol，1.0g，1.0mmol/g)和Fmoc-PEG10-CH2CH2COOH(0.75g，1.0mmol，1.00eq)的DCM(10mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(1.0mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(20mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(20mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(20mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00eq)、HBTU(1.90eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(4.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且接着再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003331
Figure BDA0003526174380003341
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％TIS/96％DCM，100mL)，用N2鼓泡20分钟。
2)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物3(1.0mmol)的裂解缓冲液(100mL)，且直接用于下一步骤中。
化合物3(1.0mmol，100mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(1000mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，然后在15℃下搅拌2小时。减压去除溶剂，且将残余物在0.1M HCl(冷，100mL)中湿磨。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟。最后减压干燥固体，得到化合物4(1.80g，粗物质)。
将化合物4(1.80g，0.63mmol，1.00eq)、化合物4a(522mg，3.15mmol，5.00eq)、EDCI(361mg，1.89mmol，3.00eq)于DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，100mL)中，出现大量白色固体。过滤后，将固体用H2O(20mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物5(2.0g，粗物质)。
将化合物5(2.0g，粗物质)的混合物溶解于含有TFA(45.6g，400mmol，30mL)、H2O(0.75g，41.6mmol，0.75mL)和三异丙基硅烷(0.58g，3.67mmol，0.75mL)的混合溶液中，且在15℃下搅拌1小时。用冷的异丙醚(100mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用冷的异丙醚(50mL)再洗涤沉淀物两次。将粗肽真空干燥2小时，且接着通过快速C18(
Figure BDA0003526174380003342
120g
Figure BDA0003526174380003343
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物6(180mg，77.4μmol，11.5％产率，90.0％纯度)。
将化合物6(80.0mg，34.4μmol，1.00eq)、化合物2(75.0mg，34.4μmol，1.00eq)、DIEA(35.5mg，275μmol，47.9μL，8.00eq)于DMF(0.5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物I-27(67.0mg，15.3μmol，44.4％产率，95.3％纯度)。LCMS：1451.6(+ESI扫描；主峰)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003351
I-30和I-31的示例性制备。
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：在15℃下向含有含Rink酰胺MBHA树脂(0.2mmol，0.65g，0.31mmol/g)的DMF(5mL)的容器中用N2鼓泡30分钟。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
在第27次循环之后，Fmoc基团保持在树脂上，且接着通过2％TFA/2％TIS/DCM(2min×5)去除Cys侧链上的Mmt基团，且接着通过添加2eq NCS并且使其反应15分钟而在树脂上形成二硫键。通过中试裂解和LCMS分析确认二硫化物形成，且接着去除Fmoc，并且2-溴乙酸作为最后一个残基偶合。
Figure BDA0003526174380003361
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％3-巯基丙酸，10mL)并且搅拌2小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(100mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤沉淀物两次，且将粗肽真空干燥2小时，得到呈白色固体状的粗线性肽(0.68g，粗物质)。
5)将粗线性肽(0.68g)溶解于MeCN/H2O(200mL)中，然后通过0.2M NaHCO3将pH调节到8并且在15℃下搅拌1小时。在反应完成之后，通过1M HCl将混合物的pH调节到6。混合物通过冻干进行干燥。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物425(6mg，0.89％产率，96.6％纯度)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003371
以类似方式制备I-31。下方提供来自某些制备的某些结果：
化合物 LC/MS(+ESI；主峰) 纯度(HPLC)
I-30 1088.3 91％
I-31 1113.4 95％
I-32的示例性制备。
下文描述I-32的制备作为实例。
Figure BDA0003526174380003372
Figure BDA0003526174380003381
Figure BDA0003526174380003391
Figure BDA0003526174380003401
将化合物1a(1g，5.49mmol，1eq)、化合物1(1.50g，3.53mmol，0.6eq)、TEA(1.11g，10.98mmol，1.53mL，2eq)于EtOH(20mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。减压去除溶剂。残余物用DCM(100mL)稀释，用1M HCl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈棕色油状物的化合物2(2.5g，4.25mmol，77.3％产率)。
将含化合物2(2.5g，4.25mmol，1eq)的TFA(10mL)和DCM(10mL)在15℃下搅拌0.5小时。减压去除溶剂。通过FLASH C18(
Figure BDA0003526174380003411
120g
Figure BDA0003526174380003412
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O醚梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈棕色油状物的化合物3(1.8g，2.99mmol，70.3％产率，TFA)。
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(2.0mmol，2.0g，1.0mmol/g)和Fmoc-Lys(Boc)-OH(936mg，2.0mmol，1.00eq)的DCM(20mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(2mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(40mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(40mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(20mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：将3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(2.00eq)、CDI(2.0eq)于DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。然后将所得混合物和DMAP(0.4eq)添加到树脂中，在15℃下用N2鼓泡72小时。通过茚三酮测试来监测偶合反应，且其显示无色，指示偶合完成。树脂接着用DMF(20mL)*5、MeOH(20mL)*5洗涤，然后真空干燥。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Lys(Boc)-OH(1.00eq) DIEA(4.00eq)
2 3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(2.00eq) CDI(2.00eq)，DMAP(0.4eq)
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(20％HFIP/DCM，40mL)并且两次搅拌30分钟。
2)过滤且收集滤液。
3)减压浓缩经合并的滤液。
4)通过Flash C18(中性条件，H2O/MeCN)纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物5(500mg，粗物质)。
将化合物3(519mg，1.06mmol，1.07eq)、化合物5(0.5g，988μmol，1.0eq)、DIEA(383mg，2.97mmol，516.76μL，3.0eq)、HBTU(375mg，988μmol，1.0eq)于DMF(20mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过FLASH C18(
Figure BDA0003526174380003413
120g
Figure BDA0003526174380003414
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O醚梯度，75mL/min)直接纯化混合物，得到呈无色油状物的化合物6(0.6g，614.63μmol，62.15％产率)。
将化合物6(0.6g，614μmol，1eq)溶解于TFA(6mL)和DCM(6mL)中，且在15℃下搅拌0.5小时。减压去除溶剂。通过FLASH C18(
Figure BDA0003526174380003421
120g
Figure BDA0003526174380003422
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O醚梯度，75mL/min)纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物7(500mg，535μmol，87.1％产率，TFA盐)。
将化合物7(500mg，535μmol，1.0eq，TFA)、Fmoc-OSu(189mg，562μmol，1.05eq)、DIEA(207mg，1.61mmol，279μL，3.0eq)于DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过FLASH C18(
Figure BDA0003526174380003423
120g
Figure BDA0003526174380003424
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O醚梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物8(350mg，335μmol，62.7％产率)。
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.4mmol，0.4g，1.0mmol/g，1.2eq)和化合物8(350mg，335μmol，1.0eq)的DCM(3mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.3mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Glu-OtBu(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)Fmoc的去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对下一氨基酸重复步骤2：(表2中的编号3，16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸)。
5)Dde的去保护：将含3％N2H4.H2O的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，且其显示蓝色或棕红色，指示反应完成。
6)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
7)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
编号 材料 偶合试剂
1 化合物8(1.0eq) DIEA(4.0eq)
2 Fmoc-Glu-OtBu(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
3 16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(2.0eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
4 Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.0eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
5 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
6 Fmoc-HomNle-OH(2.0eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
7 Fmoc-Bip-OH(2.0eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
9 Fmoc-Val-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
10 Fmoc-Gly-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
11 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
13 Fmoc-His(Trt)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
13 Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
14 Fmoc-HomNle-OH(2.0eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.0eq)
15 Fmoc-Arg(Pbf)-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
16 Fmoc-Ala-OH(3.0eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.0eq)
17 2-溴乙酸(4.0eq) DIC(2.0eq)
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％Tis/96％DCM，40mL)，用N2鼓泡20分钟。
2)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物10(335μmol)的裂解缓冲液(400mL)，且直接用于下一步骤中。
化合物10(335μmol，400mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(400mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，然后在15℃下搅拌2小时。减压去除溶剂，且将残余物在0.1M HCl(冷，100mL)中湿磨。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟。最后，减压干燥固体，得到化合物11(1.0g，粗物质)。
将化合物11(650mg，186μmol，1.0eq)、2，3，5，6-四氟苯酚(155mg，934μmol，5.0eq)、EDCI(107mg，560μmol，3.0eq)于DMF(6mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，50mL)中，过滤后，将固体用H2O(冷，50mL)、异丙醚(50mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物12(700mg，粗物质)。
用含有TFA(15.40g，135mmol，10mL)、H2O(250mg，13.88mmol，0.25mL)和三异丙基硅烷(192.75mg，1.22mmol，0.25mL)的去保护混合液处理化合物12(600mg，165μmol)，且在15℃下搅拌1小时。用冷的异丙醚(50mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用异丙醚再洗涤两次(50mL)。将粗肽真空干燥2小时。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物13(25mg，8.60μmol，5.2％产率)。
Figure BDA0003526174380003441
使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：在15℃下向含有含Rink酰胺MBHA树脂(0.2mmol，0.65g，0.31mmol/g)的DMF(5mL)的容器中用N2鼓泡30分钟。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(2.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
肽裂解、环化和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，10mL)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(100mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时，得到化合物14(0.2mmol，粗物质)。
5)将化合物14溶解于MeCN/H2O(1∶1，200mL)中，且接着逐滴添加0.1M I2/HOAc直到保持淡黄色。10分钟后，用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物，直到淡黄色消失。混合物经由冻干进行干燥，且通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化残余物，得到化合物15(120mg，90％纯度)。
Figure BDA0003526174380003461
将化合物11(25mg，8.7μmol，1.0eq)、化合物15(17.4mg，10.5μmol，1.2eq)、DIEA(11.3mg，87.7μmol，15.3μL，10eq)于DMF(0.2mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的I-32(8.9mg，1.89μmol，21.5％产率，92％纯度)。LCMS：1443.4(+ESI扫描；主峰)。纯化条件：
Figure BDA0003526174380003462
I-38的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003471
Figure BDA0003526174380003481
Figure BDA0003526174380003491
化学式：C210H295N49O48S3
Figure BDA0003526174380003501
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：在15℃下向含有含Rink酰胺MBHA树脂(0.2mmol，0.65g，0.31mmol/g)的DMF(5mL)的容器中用N2鼓泡30分钟。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
注意：3％N2H4.H2O/DMF用于Dde去保护。
Figure BDA0003526174380003511
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，10mL)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(100mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)向化合物1于MeCN/H2O(200mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/HOAc直到保持淡黄色，接着用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物直到淡黄色消失。混合物经由冻干进行干燥。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物2(125mg)。
另一示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.5mmol，0.5g，1.0mmol/g)和5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊酸(0.17g，0.5mmol，1.00eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(20mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00eq)、HBTU(1.90eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(4.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003521
Figure BDA0003526174380003531
肽裂解和纯化：
3)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％Tis/96％DCM，50mL)，用N2鼓泡20分钟。
4)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物3(0.5mmol)的裂解缓冲液(50mL)，且直接用于下一步骤中。
化合物3(0.5mmol，50mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(500mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，然后在15℃下搅拌2小时。减压去除溶剂。将残余物在0.1M HCl(冷，50mL)中湿磨，过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟。最后，减压干燥固体，得到化合物4(1.00g，粗物质)。
将化合物4(1.00g，0.41mmol，1.00eq)、化合物4a(340mg，2.06mmol，5.00eq)、EDCI(236mg，1.23mmol，3.00eq)于DMF(6mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，60mL)中，且出现大量白色固体。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物5(1.1g，粗物质)。
用含有TFA(22.8g，200mmol，15mL)、H2O(0.38g，20.8mmol，0.38mL)和三异丙基硅烷(0.29g，1.83mmol，0.38mL)的溶剂混合物处理化合物5(1.1g，粗物质)，且在15℃下搅拌1小时。用冷的异丙醚(100mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次(50mL)。将粗肽真空干燥2小时。通过FLASH C18(
Figure BDA0003526174380003532
120g
Figure BDA0003526174380003533
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物6(90mg，47.0μmol，11.0％产率，90.0％纯度)。
将化合物6(40.0mg，20.9μmol，1.00eq)、化合物2(43.8mg，16.73μmol，0.80eq)、DIEA(21.6mg，167μmol，29.1μL，8.00eq)于DMF(0.5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物I-38(Q1：46.3mg，10.2μmol，96.3％纯度)和化合物I-38(Q2：20.9mg，4.6μmol，85.4％纯度)。LCMS：874.9(+ESI扫描；主峰；还有1457.6、1093.3、729.5等)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003541
I-39的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003542
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.5mmol，0.50g，1.0mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.198g，0.50mmol，1.00eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)最后一个位置处的脲：将Boc-NH2-NH2(6.00eq)、CDI(6.00eq)和TEA(6.00eq)于DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。然后将混合物和DMAP(6.00eq)添加到树脂中，用N2鼓泡48小时。通过茚三酮测试来监测反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003551
肽裂解、环化和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，10mL)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(100mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)将化合物1溶解于MeCN/H2O(500mL)中，且接着逐滴添加0.1M I2/HOAc直到保持淡黄色。10分钟后，用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物，直到淡黄色消失。混合物接着经由冻干进行干燥。最后，通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化残余物，得到化合物2(65mg，90％纯度)。
Figure BDA0003526174380003561
另一示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(1.0mmol，1.0g，1.0mmol/g)和Fmoc-PEG10-CH2CH2COOH(0.75g，1.0mmol，1.00eq)的DCM(10mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(1.0mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(20mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(20mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(20mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00eq)、HBTU(1.90eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(4.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：(表2中的2至14)。
5)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003571
Figure BDA0003526174380003581
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％Tis/96％DCM，100mL)，用N2鼓泡20分钟。
2)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物4(1.0mmol)的裂解缓冲液(100mL)，且直接用于下一步骤中。
Figure BDA0003526174380003582
化合物4(1.0mmol，100mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(1000mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，然后在15℃下搅拌2小时。减压去除溶剂，且将残余物在0.1M HCl(冷，100mL)中湿磨。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟。最后，减压干燥固体，得到化合物5(1.80g，粗物质)。
Figure BDA0003526174380003591
将化合物5(1.80g，0.63mmol，1.00eq)、化合物4a(522mg，3.15mmol，5.00eq)、EDCI(361mg，1.89mmol，3.00eq)于DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，100mL)中，出现大量白色固体。过滤后，将固体用H2O(20mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物6(2.0g，粗物质)。
Figure BDA0003526174380003592
将化合物6(2g，粗物质)于TFA(45.6g，400mmol，30mL)、H2O(0.75g，41.6mmol，0.75mL)、三异丙基硅烷(0.58g，3.67mmol，0.75mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。用冷的异丙醚(100mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用异丙醚再洗涤两次(50mL)。将粗肽真空干燥2小时。通过快速C18(
Figure BDA0003526174380003601
120g
Figure BDA0003526174380003602
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物7(180mg，77.4μmol，11.5％产率，90.0％纯度)。
Figure BDA0003526174380003603
将化合物7(47mg，20.22μmol，1.00eq)、化合物2(40mg，20.82μmol，1.0eq)、DIEA(20.9mg，161.7μmol，28.1μL，8eq)于DMF(0.2mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，获得呈白色固体状的I-39(Q1：3.7mg，0.83μmol，4.0％产率，94％纯度)和I-39(Q2：9.8mg，2.19μmol，10.6％产率，92％纯度)。LCMS：1362.2(+ESI扫描；主峰)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003604
Figure BDA0003526174380003611
I-40的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003612
Figure BDA0003526174380003621
Figure BDA0003526174380003631
Figure BDA0003526174380003641
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：在15℃下向含有含Rink酰胺MBHA树脂(0.5mmol，1.61g，0.31mmol/g)的DMF(10mL)的容器中用N2鼓泡30分钟。然后添加含20％哌啶的DMF(20mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(20mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq)、HBTU(2.85eq)于DMF(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(20mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(20mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(20mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(20mL)*5、MeOH(20mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003642
Figure BDA0003526174380003651
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，20mL)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(50mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)向粗物质于ACN/H2O(300mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH直到保持淡黄色，然后在15℃下搅拌混合物5分钟。用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物，直到淡黄色消失。混合物经由冻干进行干燥，且接着通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化残余物，得到化合物2(150mg，90％纯度)
另一示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.5mmol，0.50g，1.0mmol/g)和Fmoc-Gly-OH(0.149g，0.50mmol，1.00eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，且接着添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Mmt)-OH(2.00eq)、HBTU(1.90eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(4.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么再重复一次偶合，且再次用茚三酮测试检查直到偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：(表2中的2至14)。
5)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003661
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％TIS/96％DCM，100mL)，用N2鼓泡20分钟。
2)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物3(0.5mmol，100mL)的裂解缓冲液，且直接用于下一步骤中。
3)化合物3(0.5mmol，100mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(500mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，且接着在15℃下搅拌4小时。减压去除溶剂，且将残余物在0.1M HCl(冷，100mL)中湿磨。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟，且最后减压干燥，得到化合物4(1.2g，粗物质)。
将化合物4(1.2g，1.00eq)、化合物4a(501mg，6.00eq)、EDCI(288mg，3.00eq)于DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。接着将混合物添加到0.5M HCl(冷，100mL)中，且出现大量白色固体。过滤后，将固体用H2O(20mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物5(1.8g，粗物质)。用去保护混合液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O，30mL)处理粗物质1.5小时。用冷的异丙醚(100mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次(50mL)。将粗肽真空干燥2小时。通过快速C18(
Figure BDA0003526174380003673
120g
Figure BDA0003526174380003674
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物6(55mg)。
将化合物6(55mg，1.00eq)、化合物2(51.3mg，1.10eq)、DIEA(30.7μL，6.00eq)于DMF(0.5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的化合物523(15.4mg，15.9％产率，98.6％纯度)。LCMS：1098.4(+ESI扫描；主峰)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003671
I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-41和I-42的示例性制备。
Figure BDA0003526174380003672
示例性肽合成。使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.5mmol，0.50g，1.0mmol/g，1.00eq)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.158g，0.40mmol，0.8eq)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(877mg，1.5mmol，3.00eq)、HBTU(541mg，1.42mmol，2.85eq)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(10mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)在最后一个位置完成之后，将树脂用DMF(10mL)*5、MeOH(10mL)*5洗涤，然后真空干燥。
编号 材料 偶合试剂
1 Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.80eq) DIEA(4.00eq)
2 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
3 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
4 Fmoc-Val-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
5 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
6 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
7 Fmoc-Gly-OH(3.00eq) HBTU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
8 Fmoc-Leu-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
9 Fmoc-His(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
10 Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
11 Fmoc-Ala-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
12 Fmoc-Cys(Trt)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
13 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq) HATU(2.85eq)和DIEA(6.00eq)
14 Fmoc-PEG8-CH2CH2COOH(2.00eq) HATU(1.90eq)和DIEA(4.00eq)
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(95％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O)并且搅拌1小时。
2)过滤且收集滤液。
3)用冷的异丙醚(50mL)使肽沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。
4)用异丙醚再洗涤两次，且将粗肽真空干燥2小时。
5)得到呈白色固体状的化合物5(800mg，粗物质)。
Figure BDA0003526174380003691
将化合物1溶解于MeCN/H2O(500mL)中，且逐滴添加0.1M I2/HOAc直到混合物的颜色变成淡黄色，接着在15℃下搅拌混合物10分钟。用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭混合物直到混合物的颜色变成无色，经由冻干进行干燥。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化残余物，得到化合物2(170mg，90.0％纯度，17.4％产率)。
Figure BDA0003526174380003692
使用标准Fmoc化学方法来合成肽，例如：
1)树脂制备：向含有含CTC树脂(0.62mmol，0.62g，1.0mmol/g，1.25eq)和Fmoc-PEG8-CH2CH2COOH(0.198g，0.50mmol，1.00eq)的DCM(10mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00eq)，且在15℃下在N2鼓泡下混合2小时。然后添加MeOH(1.0mL)且用N2再鼓泡30分钟。树脂用DMF(10mL)*5洗涤。然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。然后过滤混合物，获得树脂。树脂用DMF(10mL)*5洗涤，随后进行到下一步骤。
2)偶合：在N2鼓泡下将Fmoc-Cys(Mmt)-OH(615mg，1.00mmol，2.00eq)、HBTU(360mg，0.95mmol，1.90eq)于DMF(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(4.00eq)逐滴添加到混合物中，且在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。如果其显示蓝色或棕红色，那么重复偶合，且再次用茚三酮测试检查直到完成。树脂接着用DMF(20mL)*5洗涤。
3)去保护：将含20％哌啶的DMF(20mL)添加到树脂中，且在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。树脂接着用DMF(20mL)*5洗涤。通过茚三酮测试来监测去保护反应，如果其显示蓝色或棕红色，那么反应完成。
4)针对所有其它氨基酸重复步骤2和3：参见下文。
5)最后一个位置的偶合：将2-溴乙酸(4.00eq)和DIC(4.00eq)的溶液添加到树脂中，且将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮测试来监测偶合反应，如果其显示无色，那么偶合完成。树脂接着用DMF(20mL)*5、MeOH(20mL)*5洗涤，然后真空干燥。
Figure BDA0003526174380003701
Figure BDA0003526174380003711
肽裂解和纯化：
1)在室温下向含有侧链受保护的肽的烧瓶中添加裂解缓冲液(2％TFA/2％TIS/96％DCM，100mL)，用N2鼓泡20分钟。
2)过滤且收集滤液。澄清溶液为含化合物3(1.0mmol，100mL)的裂解缓冲液，且直接用于下一步骤中。
Figure BDA0003526174380003712
化合物3(1.0mmol，100mL，于裂解缓冲液中)用MeOH(1000mL)稀释，在N2气氛下用TEA碱化到pH＝8，且接着在15℃下搅拌2小时。减压去除溶剂，且将残余物在0.1M HCl(冷，100mL)中湿磨。过滤后，将固体用H2O(50mL)洗涤，且接着在异丙醚(50mL)中搅拌10分钟。最后，减压干燥固体，得到化合物4(0.75g，粗物质)。
Figure BDA0003526174380003713
将化合物4a(226.2mg，1.36mmol，5.00eq)、化合物4(0.75g，272.4μmol，1.00eq)、EDCI(156.71mg，817.48μmol，3.00eq)于DMF(5mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，50mL)中，出现大量白色固体。过滤后，将固体用H2O(20mL)洗涤，经由冻干进行干燥，得到呈白色固体状的化合物5(0.80g，粗物质)。
Figure BDA0003526174380003721
将化合物5(0.80g，粗物质)溶解于含有TFA(17.6g，154.3mmol，11.4mL)、H2O(285.7mg，15.8mmol，285μL)和三异丙基硅烷(220.29mg，1.39mmol，285.71μL)的保护混合液中，且在15℃下搅拌混合物1小时。接着用冷的异丙醚(100mL)使混合物沉淀，且对其进行离心(以3000rpm进行3分钟)。用冷的异丙醚再洗涤沉淀物两次(50mL)。将粗肽真空干燥2小时。通过快速C18(
Figure BDA0003526174380003722
120g
Figure BDA0003526174380003723
C18快速柱，洗脱剂：0至90％MeCN/H2O梯度，75mL/min)直接纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物6(90mg，40.2μmol，14.5％产率，90.0％纯度)。
Figure BDA0003526174380003731
将化合物6(50mg，22.3μmol，1.00eq)、化合物2(43.60mg，22.3μmol，1.00eq)、DIEA(23.1mg，178.7μmol，31.1μL，8.00eq)于DMF(0.5mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化溶液，得到呈白色固体状的I-33(33.0mg，7.71μmol，34.4％产率，93.9％纯度)。
纯化条件：
Figure BDA0003526174380003732
以类似方式制备I-34、I-35、I-36、I-37、I-41和I-42。下方提供来自某些制备的某些结果：
化合物 LC/MS(+ESI；主峰) 纯度(HPLC)
I-33 1342.7 94％
I-34 1166.6 96％
I-35 1195.8 97％
I-36 1254.6 97％
I-37 1313.3 96％
I-41 1366.5 92％
I-42 1361.6 91％
在许多情况下，还使用实例中描述的一种或多种技术来制备和评定各种其它化合物，包含各种ARM药剂。
实例2.所提供的化合物将抗体募集到目标细胞。
可利用各种技术来评定和/或表征抗体到目标细胞(例如癌细胞)的募集。一种此类分析为三元结合分析。本文中描述了示例性方案。将化合物在DMSO(MP 191418)中稀释到分析中所使用的起始浓度的1000×到96孔聚丙烯板(康宁(Corning)3357)中。其接着以1/2对数增量连续稀释以在DMSO中产生8至12个浓度(取决于分析)。然后将这些DMSO储备液按1/100逐步稀释到PBS(VWR目录号20012043)中。然后将逐步稀释的化合物系列按分析体积的1/10体积添加到聚丙烯分析板中。对Daudi(ATCC CCL-213)(非粘附性细胞系)进行计数和离心，且将其以每90微升100,000个细胞的浓度再悬浮于流动缓冲液中：1％BSA(美国生物(American Bio)AB01088-00100)；0.5mM EDTA(VWR 45001-122)；用11.1μg/mL人类IgG1k藻红蛋白(南方生物科技(SouthernBiotech)编号0151K-09PE)标记的PBS(VWR目录号20012043)。然后将细胞添加到含有逐步稀释的化合物的聚丙烯板中，且在37℃下培育30分钟。在培育结束时，对细胞进行离心并且用含有0.5％Tween 20(BP337-500)的流动缓冲液洗涤2×。在BD FacsCelesta上分析样品。使用Graphpad Prism分析平均荧光，且使用log(抑制剂)与反应-可变斜率(四个参数)拟合曲线。如图1中所示，所提供的化合物可将抗体募集到目标细胞。在一组实验中，I-9的IC50为约16nM，且I-17的IC50为约2.6nM。通过评定额外化合物来确认所提供技术的特性和/或活性。举例来说，各种所提供的化合物可将抗体募集到目标细胞，如下文所展示(各种浓度下的MFI)：
Figure BDA0003526174380003741
Figure BDA0003526174380003751
Figure BDA0003526174380003761
来自某些评定的IC50(nM)例如：
ID IC50(nM) ID IC50(nM)
I-9 16 I-34 20
I-17 5.9 I-35 10
I-25 9.5 I-36 10
I-26 14 I-37 7.1
I-27 6 I-38 ＞3000
I-28 15 I-39 3.3
I-29 61 I-40 50
I-30 14 I-42 2.2
I-31 ＞3000 I-41 3
I-32 88 I-43 43
I-33 9.3 I-44 19
通过额外分析确认在IgG存在下效应子细胞到各种其它细胞类型的有效募集。
如本文所描述，在一些实施例中，所提供的化合物如通过SPR所测量以不超过200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM或5nM的Kd结合到CD38，和/或如通过SPR所测量以不超过200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM或5nM的Kd结合到抗体。在一些实施例中，通过SPR显示，所提供的化合物(例如I-9和I-17)可以约10nM的Kd结合到CD38且以约10至20nm的Kd结合到人类IgG1和IgG2。显示所提供的化合物以纳摩尔Kd结合亲和力结合到数种IgG同种型。
实例3.所提供的化合物募集和活化效应子细胞。
将Daudi(ATCC CCL-213)细胞再悬浮于Opti-MEM(赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)编号31985070)中，对其进行计数(生命技术(Life Technologies)Countless II细胞计数器)和接种(每孔25微升中5,000个细胞；康宁板：3917)。将化合物在DMSO(MP 191418)中稀释到分析中所使用的起始浓度的1000×到96孔聚丙烯板(康宁3357)中。其接着以1/2对数增量连续稀释以在DMSO中产生8个浓度(取决于分析)。然后将这些DMSO储备液按1/250逐步稀释到Opti-MEM中。然后将逐步稀释的化合物系列按25微升/孔添加到聚丙烯分析板中。将人类抗体溶液(Grifols IVIG Fleogogamma编号61953-0005-2)稀释到40μg/mL，且按25微升/孔添加。效应子细胞(ADCC报道细胞，普洛麦格(Promega)试剂盒：G7018)按每孔25微升中37,500个细胞添加。然后在37℃下培育所述分析18小时。在诱导时段之后，将板平衡到25℃，随后添加荧光素酶底物(75微升/孔，1小瓶于10mL Bio-Glo分析缓冲液中，普洛麦格试剂盒：G7018)。量测发光(Biotek Synergy H1微板读取器)。来自一组实验的示例性数据呈现于图2中，其中I-9的EC50为约0.92nm且I-17的EC50为约2.7nm。包含动物模型的各种分析确认可募集和活化各种类型的效应子细胞，例如巨噬细胞、NK细胞等。如所展示，所提供的化合物可募集和活化效应子细胞。对额外化合物的评定确认所提供技术的特性和/或活性。举例来说，各种所提供的化合物可募集和活化效应子细胞(各种浓度下的RLU)：
Figure BDA0003526174380003771
Figure BDA0003526174380003781
来自某些评定的EC50(nM)例如：
ID EC50(nM) ID EC50(nM)
I-9 5.5 I-34 6.7
I-17 5.9 I-35 4.4
I-25 4.7 I-36 3.4
I-26 2.4 I-37 1.8
I-27 3 I-38 53
I-28 14 I-39 0.61
I-29 9.9 I-40 50
I-30 12 I-42 1.4
I-31 ＞3000 I-41 24
I-32 63 I-43 11
I-33 4.3 I-44 11
实例4.所提供的化合物可杀死目标细胞。
在一些实施例中，CD38-ABT ARM结合到目标细胞和抗体，例如人类抗体。在一些实施例中，此类三元结构向效应子细胞(例如NK细胞)呈现抗体并且结合到例如CD16a受体。使用来自具有CD16a的不同单核苷酸多态性变异体(V/V、F/F和V/F)的多个供体的经纯化NK细胞，在类似于生理系统的系统中进行实验以确认所提供化合物(例如ARM)的活性。用KILR报道子构建体(DiscoverX编号97-0002)转染Daudi细胞。减毒的慢病毒被设计成递送莫洛尼鼠白血病病毒(Moloney Murine Leukemia Virus；MMLV)，所述莫洛尼鼠白血病病毒被工程改造成驱动用增强型ProLabel(ePL)(β-半乳糖苷酶(β-gal)报道子片段)标记的管家基因的表达。此构建体被设计成保持在细胞内部。死亡导致KILR报道蛋白释放到培养基中。检测试剂(DiscoverX编号97-0001L)含有互补的β-gal报道子片段酶受体(EA)。两种组分组合产生化学发光信号。来自一组实验的数据呈现于图3中，其中I-9的EC50为6.7nm且I-17的EC50为5.9nm。已证实，如本文所描述，所提供的药剂可募集来自各种来源的效应子细胞以杀死与各种病况、病症或疾病(例如癌症，例如多发性骨髓瘤)相关的各种表达CD38的目标细胞，其EC50通常在低微摩尔、纳摩尔或低纳摩尔范围内。在一些实施例中，所提供的化合物可离体杀死患者骨髓样品中的多发性骨髓瘤细胞以及患者血液中的白血病浆细胞。在一些实施例中，利用动物模型(例如伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的动物模型)来确认所提供化合物的功效。如所展示，所提供的化合物可例如经由募集抗体和ADCC而有效诱导目标细胞的杀死。通过评定额外化合物来确认所提供技术的特性和/或活性。举例来说，各种所提供的化合物可提供针对目标细胞的在各种情况下经由ADCC或包括ADCC的活性(死亡细胞％)：
Figure BDA0003526174380003791
Figure BDA0003526174380003801
来自某些评定的EC50(nM)例如：
Figure BDA0003526174380003802
Figure BDA0003526174380003811
实例5.所提供的化合物并未耗竭表达CD38的效应子细胞。
在一些实施例中，所提供的技术与现有基于CD38的技术(例如使用CD38抗体的技术)相比提供各种优点。此外，所提供的技术与基于CD38抗体的技术相比并未耗竭或显著减少正常的表达CD38的细胞，例如许多免疫细胞。如所属领域的技术人员所了解，可利用各种技术来评定表达CD38的效应子细胞的耗竭。在一个实例中，根据制造商说明书，使用EasySepTM人类NK细胞分离试剂盒(干细胞技术有限公司(STEMCELL Technologies)目录号17955)，使用3×10^7PBMC制剂(干细胞技术有限公司)，自冷冻储备液纯化NK细胞。将NK细胞以每毫升OPTIMEM培养基2×10^6个细胞的密度接种于圆底96孔板的每孔100μL体积中。将达雷木单抗添加到3μg/mL至0.1μg/mL的最终浓度范围。将化合物I-9以300nM至10nM的最终浓度范围添加到培养物中。IvIG以10μg/mL的最终浓度使用。通过上下移液混合细胞，且在37℃下培育18小时。在培育时段结束时，细胞以400g离心5分钟且再悬浮于PBS中。此后，根据制造商说明书，用1μm Zombie活力染料(生物传奇(Biolegend)，目录号423111)对细胞进行染色，且在室温下培育15分钟。然后将荧光抗体混合液添加到于PBS 1％BSA、0.5mMEDTA缓冲液中的包含CD56 PE、CD38 PE-Cy7、CD3 BV786和CD107a BV421的细胞中。细胞在4℃下进一步培育15分钟，并且用200μL PBS 1％BSA、0.5mM EDTA缓冲液洗涤两次。将细胞再悬浮于最终体积150μL的PBS 1％BSA、0.5mM EDTA缓冲液和20μL的Count BrightTM绝对计数珠粒(赛默飞世尔目录号C36950)中，以确定绝对细胞计数。在BD FACSCelesta流式细胞仪(BD生物科学(BD Biosciences))上分析细胞。NK细胞被定义为CD3-CD56+。使用GraphPadPrism软件分析和绘制Zombie green阳性NK细胞的百分比。来自一个实例的数据呈现于图4中。如所展示，所提供的ARM并未耗竭表达CD38的效应子细胞，例如NK细胞。包含活体内动物模型的各种额外分析证实，所提供的技术与CD38抗体(例如达雷木单抗)相比可有效地杀死病变细胞(例如癌细胞)，并不诱导NK细胞自相残杀或CDC，和/或并不显著地影响免疫细胞群体(例如各种类型的免疫细胞，例如在骨髓免疫细胞群体中)，证实所提供的技术与基于抗体的技术相比可为高效的且不会引起显著副作用/毒性。
实例6.所提供的技术可有效杀死癌细胞而不会引起显著副作用。
癌症疗法可具有各种副作用。举例来说，利用针对某些癌症抗原的抗体的疗法可能伤害、抑制或杀死包括相同抗原的非癌细胞。此外，本公开呈现以下结果，证实所提供的技术在针对表达各种抗原的癌细胞有效的同时，与靶向相同抗原的其它技术(包含基于抗体的技术)相比具有小得多的副作用/毒性。举例来说，与其它技术相比，所提供的技术并不显著减少表达相同目标的非癌细胞的数目。
某些适用的程序
PBMC分离：来自身体质量指数(BMI)在19至25之间、年龄小于50岁、至少2周未服用免疫抑制药物、估计PBMC细胞计数＞10^10的供体的白细胞去除产物获自KeyBiologics(目标ID 20982200)且在环境温度下运输。用70％EtOH擦拭白细胞去除袋，切开一个小缝，且将内容物吸取到试管中。Leukopak内容物用不含Ca++/Mg++的PBS以1∶1稀释，且将20ml此混合物层叠在25mL Ficoll上面。然后将试管以400g不间断地离心30分钟。将PBMC从界面收集到单独的试管中，且用PBS将试管填充到50mL。将细胞以120g离心10分钟以除去血小板。倾倒出上清液，且将细胞以7至10×10^6个细胞/毫升的浓度再悬浮于RPMI 10％FBS中。将细胞在37℃、5％CO2气氛下培养过夜直到NK细胞分离。
NK细胞分离：PBMC以400g离心10分钟且再悬浮于EasySep缓冲液中。根据试剂盒制造商的说明书，使用来自干细胞技术有限公司的NK细胞分离试剂盒分离NK细胞。通过台盼蓝(trypan Blue)和使用以下抗体混合液的流式细胞测量术来评定NK细胞纯度和表型：抗CD56PE、CD3 APC，并且通过用台盼蓝排斥染料进行染色以及通过使用近红外可固定活力染料(赛默飞世尔)的流式细胞测量术来测定活力。
CIML NK细胞产生：将分离的NK细胞在XVIVO 10％人类血清和以下浓度的IL-15(50ng/ml)、IL-12(10ng/ml)、IL-18(50ng/ml)中以2×10^6个细胞/毫升再悬浮12至18小时。收集细胞，且通过台盼蓝染色以及通过使用近红外可固定活力染料(赛默飞世尔)、CD3APC(生物传奇)和CD56 PE(生物传奇)的流式细胞测量术来测试其纯度和活力。
用I-17处理：将I-17溶解于DMSO中以制备25mM储备溶液。接着将储备液在100％DMSO中连续稀释以获得待用于实验的1000×浓度。接着将100％DMSO化合物储备体添加到试管中，且添加培养基到每1μl化合物1000μl的体积，并且涡旋1分钟以确保均质混合物。将NK细胞沉淀物以5×10^6个细胞/毫升的细胞密度直接再悬浮于I-17溶液中。
CIML NK细胞自相残杀分析：将NK细胞以5×10^6个细胞/毫升的密度直接再悬浮于针对I-17的各浓度产生的溶液中。类似地，将NK细胞沉淀物再悬浮于达雷木单抗对照抗体溶液(在PBS 5％HSA中3μg/ml至0.01μg/ml的范围)。将所得NK细胞悬浮液以96孔v底板的每孔55μl等分，且在37℃下在5％CO2气氛中培育2小时。
CIML NK细胞SUDHL-4细胞ADCC分析：SUDHL-4细胞用CFSE进行标记，且再悬浮于含有20％人类血清的XVIVO15培养基中。将细胞以96孔V底板的每孔10,000个细胞、每孔18μl等分。以相等体积(每孔18μl)以9∶1比率(每孔90,000个NK细胞)添加NK细胞(于PBS 5％HSA中)。将共培养物在37℃下在5％CO2气氛中培育过夜。第二天，洗涤细胞，并且用以下试剂染色：近红外可固定活力染料(赛默飞世尔)、CD3 FITC(生物传奇)和CD56 PE(生物传奇)。通过对也对近红外活死染料呈阳性的CFSE+细胞进行选通来计算死亡SUDHL-4细胞的百分比。
某些结果
NK细胞和CIML NK细胞的纯度和活力：此外，本公开提供在从PBMC分离之后具有高纯度和活力的NK细胞群体。外周血液单核细胞经分离形成白细胞去除产物，通过台盼蓝且通过流式细胞测量分析测定的分离后的PBMC活力>99％。在使用磁珠辅助的阴性选择进行分离之后，通过台盼蓝和流式细胞测量术两者测定的NK细胞的纯度为90％且其活力超过99％。发现NK细胞部分中的T细胞(CD3+CD56-细胞)污染在分离当天为2.8％。在分离NK细胞之后，将其分成两个处理组，CIML NK细胞和非CIML(对照细胞)。将CIML NK细胞在含有10％人类血清以及IL-12、IL-15和IL-18的XIVO15培养基中培育过夜，而对照非CIML NK细胞不接受细胞因子处理。在培育过夜之后，在经培养的细胞群体中评定纯度和活力。在一个实验中，通过台盼蓝测定的CIML和非CIML对照NK细胞的活力为50％。通过流式细胞测量术测定的CIMLNK细胞的活力为75％，而通过流式细胞测量术方法测定的对照非CIML NK细胞的活力为78％。在收集时，两种培养物中的T细胞污染为1.2％至1.8％。
所提供的技术与包括针对相同目标的抗体的相应技术相比展现显著更低的毒性。
在存在或不存在500μg/ml静脉内免疫球蛋白(IVIG)的情况下，在与指定浓度的I-17一起培育2小时之后，通过流式细胞测量术评定NK细胞自相残杀(在相同培养物中在NK细胞处引导的死亡)。图5示出死亡NK细胞的频率，其随达雷木单抗、CD38引导的治疗性抗体或培养物上清液中的I-17浓度变化。
如所展示，例如当通过非癌细胞的细胞数目减少进行评定时，所提供的技术与使用抗体的相应技术相比展示出显著更低的毒性。举例来说，在培育后仅2小时时，对于CIMLNK细胞，3μg/ml或20.1nM的达雷木单抗处理与I-17+/-IVIG情况下无增加相比引起所培养的培养基中所存在的死亡NK细胞百分比的4％增加(图5)。在非CIML NK细胞的培养物中，达雷木单抗处理产生与DMSO处理的对照相比5.6％的死亡NK细胞总增加，而用最高浓度的I-17(25μM)处理引起死亡NK细胞的1.7％增加(25μM的I-17与DMSO对照)和0.93％增加(I-17IvIG与DMSO IVIG对照)。图5(B)呈现相对于DMSO处理的对照归一化的数据。如所展示，甚至在最高剂量的I-17的情况下也未检测到明显的NK细胞自相残杀，与达雷木单抗(FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的CD38治疗性抗体)形成鲜明对比。
所提供的技术可有效减少目标癌细胞的数目。
进行抗体依赖性细胞毒性分析以测量单独和与I-17组合的CIML NK细胞对目标SUDHL-4多发性骨髓瘤细胞的影响。通过使用尚未用细胞因子混合液刺激的NK细胞(非CIMLNK细胞)评定基线活性。图6呈现在培育18小时之后的NK-SUDHL-4细胞共培养物中的死亡SUDHL-4细胞的频率。
如从图6B中呈现的数据所展示，与基线(DMSO处理的对照)相比，CIML NK细胞为SUDHL-4目标细胞的强力杀手。与DMSO处理的对照水平相比的额外目标细胞杀死可通过CIML NK细胞与I-17的组合来实现-观测到与背景技术相比66％的杀死增加。此外，如本文所展示，所提供的技术可有效地利用人类血清中所存在的IgG，且不需要施用额外抗体，例如与基于抗体的疗法中所使用的那些抗体类似的外源性抗体。还包含使用靶向CD38的达雷木单抗的数据。如本文所展现，所提供的技术高效杀死癌细胞同时与基于抗体的技术相比毒性较低。
实例7.所提供的技术可以低毒性有效地杀死既定细胞。
此外，本实例证实所提供的技术可有效减少癌细胞的数目。在本实例中，利用I-17(如以上实例中)、细胞因子诱导的记忆样NK细胞(CIML NK细胞)和任选存在的静脉内免疫球蛋白(IVIG)。此外，本公开证实所提供技术针对多发性骨髓瘤患者骨髓浆细胞的活性。
材料、方法和设备
测试和对照物品
I-17(于DMSO中的25mM溶液)
达雷木单抗(Darzalex)-Parexel DRE0607
静脉内IVIG人类免疫球蛋白，Flebogamma-Grifols NDC 61935-0005-5
材料和设备
牛血清白蛋白(BSA)热休克，组分V-美国生物AB01088-00100
磷酸盐缓冲盐水(PBS)-吉毕科(Gibco)10010，(-)Ca(-)Mg，pH 7.4
静脉内IVIG人类免疫球蛋白，Flebogamma-Grifols NDC 61935-0005-5，100mg/ml-在PBS溶液中稀释到1mg/ml
生物素化/His标记的人类CD38蛋白质，Avi Tag-百普赛斯(Acro Biosystems)CD8-H82E7
中性抗生物素蛋白-英杰(Invitrogen)31000，1mg/ml
二甲亚砜(DMSO)西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)276855
牛血清白蛋白(BSA)热休克，组分V-美国生物AB01088-00100
乙二胺四乙酸(EDTA)VWR 97062-656
流动缓冲液-PBS pH 7.4+0.05％(w/v)BSA，2mM EDTA
分析板，96孔V底-VWR康宁3357
Attune NxT流式细胞仪和Attune NxT软件
96孔2ml深孔板，美国科学(USA Scientific)目录号1896-2110
Ficoll(R)Paque Plus，通用电气医疗集团(GE Healthcare)目录号17-1440-03
EasySEPTM人类NK细胞分离试剂盒，干细胞技术有限公司目录号17955
优质级人类IL-15，美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec)目录号130-095-764
优质级人类IL-12，美天旎生物技术公司目录号130-096-705
人类IL-18，安迪生物公司(R&D Systems)目录号9124-IL-010
专用细胞培养基，Lonza X-VIVO15，赛默飞世尔科技目录号BW04-744Q
人类AB血凝块血清，双子生物制品(Gemini Bioproducts)目录号100-318
来自人类血清的白蛋白，西格玛-奥德里奇公司目录号A5843-5G
RBC溶解缓冲液10×(Tonbo Biosciences目录号TNB-4300-L100)
微小残留病抗体染色组：
抗原 荧光团 克隆 供应商 目录号
CD138 BV421 MI15 BD生物科学 562935
CD27 BV510 O323 生物传奇 302835
CD38ME FITC 多表位 Cytognos CYT-38F2
CD56 PE 5.1H111 生物传奇 362508
CD45 PERCPCY5.5 HI30 生物传奇 304028
CD19 PECY7 HIB19 生物传奇 302216
CD117 APC 104D2 BD 341096
患者骨髓和血液获自发现生命科学(Discovery Life Sciences)。
方案
来自发现生物科学(Discovery Biosciences)的患者骨髓(3ml)和血液(20ml)在环境温度下运输。将骨髓用PBS以1∶1稀释，并且将50^l的骨髓-PBS混合物等分到96深孔板中。将骨髓细胞培育过夜，直到第二天添加CIML细胞为止。
通过Ficoll密度梯度离心从血液中分离PBMC。PBMC以400g离心10分钟且再悬浮于EasySep缓冲液中。根据试剂盒制造商的说明书，使用来自干细胞技术有限公司的NK细胞分离试剂盒分离NK细胞。
将NK细胞以1×106个细胞/毫升再悬浮于XVIVO15、10％人类血清、IL-15(50ng/ml)、IL-12(10ng/ml)、IL-18(50ng/ml)中，且培育18小时。在与细胞因子一起培育过夜之后，用PBS 5％人类血清白蛋白洗涤NK细胞两次，对其进行计数，并且以每毫升XVIVO15培养基2×105个细胞的细胞密度再悬浮。向含有50^l骨髓：PBS混合物的每一孔中添加二十微升(4000个细胞)。将达雷木单抗(3^g/ml[20nM]至0.3^g/ml[2nM])和I-17(25^M至3^M最终浓度)制成待用于分析的最终浓度的10×，且将8^l的I-17或7^l的达雷木单抗10×储备溶液添加到相关孔中。向I-17处理的孔中，添加人类IVIG到10^g/ml的最终浓度。对照孔接受XVIVO15培养基。通过上下移液来混合孔内容物，并且将板以400g离心1分钟。
然后在37^C、5％CO2下培育分析4小时。在培育之后，将1ml 1×红血球溶解缓冲液添加到每个孔中并且在室温下培育细胞15分钟。将板以400g离心3分钟，且进行另一轮红血球溶解和离心。然后将细胞再悬浮于200^1 FACS缓冲液中并且离心。丢弃缓冲液，并且将细胞再悬浮于100^1荧光抗体混合物中。将细胞在4^C下培育15分钟，每一孔中添加200^1FACS缓冲液以进行洗涤，将细胞以400g离心3分钟，且丢弃上清液。再重复洗涤2次。最后，将细胞再悬浮于200^1 FACS缓冲液中并且使用Attune流式细胞仪进行分析。使用FlowJo软件分析数据且使用GraphPad Prism制图。
所提供的技术减少浆细胞的数目。
图7展示在患者自体CIML NK细胞和达雷木单抗或I-17存在下培育4小时之后患者骨髓中的CD38+CD138+细胞频率减少百分比。如图7中所展示，与同CIML NK细胞一起培育的对照未处理骨髓相比，I-17有效地降低浆细胞(CD38+CD138+)的频率。
所提供的技术并不显著影响免疫细胞群体。
此外，本实例进一步证实所提供的技术具有低毒性，尤其当与所利用抗体是针对与ARM相同的目标的疗法相比较时。如图8(当与患者骨髓和达雷木单抗或I-17一起共培育4小时时CD56+CD138-CIML NK细胞的频率)所示，NK细胞数目在I-17存在下并未改变，而达雷木单抗显示NK细胞自相残杀的剂量依赖性增加。
实例8.所提供的技术可有效减少目标细胞的数目。
如本文所描述，所提供的技术可有效地减少目标细胞(例如表达CD38的细胞)的数目。不打算受理论限制，在一些实施例中，目标细胞数目的减少可包括或是经由ADCP，其在一些情况下经由巨噬细胞介导。下文描述用于评定所提供的化合物、组合物和方法的技术，以及证实所提供的技术(例如，化合物、组合物、方法等)的活性的说明性数据。
材料和方法
测试系统
物种/品系： 小鼠/SCID
生理状态： 正常
研究开始时的年龄/体重范围： 动物年龄约6周、体重约25g。
动物供应商： 查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)
动物的数目/性别 32只/雌性
标识： 耳号/应答器
随机化： 在分配到处理组之前将动物随机化。
调整： 小鼠表示用于药物功效评估的充分表征系统。
替换： 在研究过程期间将不替换动物。
实验设计
在第0天，对动物进行称重和随机化。将小鼠分配到不同组并且如下文所描述处理。如下制备CFSE标记的Daudi细胞：
用于IP注射的Daudi细胞的CFSE染色：
所用试剂：PBS(无菌)
淬灭缓冲液PBS+10％FBS
RPMI(无添加剂)，无P/S；无FBS
用于流式细胞测量术的英杰-CellTrace CFSE细胞增殖试剂盒(目录号C34570)
针对下文所列的以下所有步骤，在使用前将无菌PBS和所有其它培养基升温到37摄氏度。
从细胞培养物收集足够细胞以包含比分析所需的多50％的细胞
通过以500g离心7分钟，用无菌PBS洗涤细胞2×。
在50mL聚丙烯试管中将细胞再悬浮于无菌PBS中以制备细胞悬浮液，使得细胞悬浮液占据少于1/4试管总体积。
通过将18μL DMSO添加到CFSE的冻干试管中来制备CFSE的5mM储备溶液。
在PBS中从储备液稀释10倍，制成100×(500μM)溶液
每1mL细胞添加10μL或100×CFSE溶液
将CFSE储备溶液添加到再悬浮的细胞中，使得CFSE的最终浓度为5μM。
通过涡旋轻轻混合细胞悬浮液，直到密度稳定的DMSO(CFSE)不再可见。
松开50mL锥形管(含有CFSE标记的细胞)的盖子，将其直立在试管架中，且将其在37℃的CO2培育箱中放置10分钟，同时每2分钟涡旋一次。
在培育之后，用淬灭缓冲液将试管加满以进行淬灭，并且将其静置2分钟。
通过以500g离心7分钟，用无菌淬灭缓冲液再洗涤细胞2×。
通过以500g离心7分钟，用冷的无菌RPMI(无添加剂)洗涤细胞3×。
对于每一洗涤步骤，体积至多50mL
进行最后细胞计数：
在计数小瓶中将细胞稀释到1∶50
用大致体积的冷RPMI(无添加剂)再悬浮到所需细胞密度：
调节细胞密度
每小鼠将注射细胞：每小鼠400μL；每小鼠共20×106个
在16至18小时之后，经由CO2窒息将小鼠处死且用5ml含1％BSA的PBS冲洗其腹膜腔。使用00765中描述的IP灌洗处理来处理和分析样品。评估样品的肿瘤细胞计数。
Figure BDA0003526174380003881
研究时间表：
Figure BDA0003526174380003882
在第0天随机化时测量和记录动物体重。在相同化合物施用时采集额外体重。
组织收集。在16至18小时之后，经由CO2窒息将小鼠处死且用5mL含1％BSA的PBS冲洗其腹膜腔。将样品保持在冰上直到进一步处理。
适用的IP灌洗处理方案：
1.使用5ml不含IgG的PBS 1％BSA收集腹膜内灌洗液。
2.将灌洗样品以400g短暂离心5分钟。
3.维持将试管标记为最初从动物设施所接收且将样品保持在冰上。
4.将各样品的体积记录在电子数据表上。
5.将上清液倒到5ml埃彭道夫(Eppendorf)试管中且存储在-80下。
6.将沉淀物再悬浮于250μL不含IgG的PBS 1％BSA中，且转移到蓝色顶部过滤器流动试管中。
7.将顶部过滤器试管以400g短暂离心5分钟。
8.将上清液倒到废液试管中。
9.RBC存在？继续进行以下步骤：
a.通过在室温下将沉淀物再悬浮于1ml RBC溶解缓冲液中5分钟来进行RBC溶解，将1ml PBS 1％BSA缓冲液添加到每一试管中，且以400g短暂离心5分钟。
b.通过上下移液将沉淀物再悬浮于250μL不含IgG的PBS 1％BSA中，且将全部细胞悬浮液转移到标记有样品编号的96孔板中。
c.将板以400g短暂离心3分钟并且拂去上清液，将板放在冰上。
用于Attune上的流动分析的适用准备方案：
1.在试管中将细胞再悬浮于250μL不含IgG的PBS 1％BSA中。
2.将来自以上步骤的样品分到2个相同的96孔V底板中。
3.固定程序：
a.在4％多聚甲醛(储备液16％，用PBS以1∶4稀释)下固定。
b.将板以400g短暂离心5分钟且拂去上清液。
c.用125μl不含IgG的PBS 1％BSA再悬浮。
d.用移液管添加125μl 4％多聚甲醛并轻轻混合。
e.在室温下培育10分钟。
f.将板以400g短暂离心5分钟且拂去上清液。
g.再悬浮于250μl不含IgG的PBS 1％BSA中。
h.存储在4摄氏度下。
4.运行固定的样品：
a.从冰箱中移出板。
b.将板以400g短暂离心5分钟且拂去上清液。
c.在将板短暂离心的同时，在Attune上运行CST珠粒且设置实验。
d.用250μl不含IgG的PBS 1％BSA再悬浮。
某些数据呈现于图9中。如本文中所证实，所提供的技术可有效地减少目标细胞的数目，如腹膜内灌洗模型中Daudi细胞的剂量依赖性减少所展现，不打算受理论限制，所述减少可经由或包括Daudi细胞的巨噬细胞介导的剂量依赖性ADCP。
实例9.包括细胞的组合物可冷冻保存。
此外，本公开证实包括细胞的组合物可冷冻保存且稍后利用以提供所需活性。在实例中：
1.CIML NK细胞由同一天到达的白细胞包(leukopack)产生且在冷冻前具有大于95％的活力。
2.PBMC、NK细胞分离和CIML产生如所描述(例如实例6；Romee等人科学转化医学(Science Translational Medicine)2016年9月21日：第8卷，第357期，第357ra123页；数字对象标识符：10.1126/scitranslmed.aaf2341)。
3.用RPMI 10％FBS洗掉CIML NK细胞的细胞因子，洗涤两次。
4.在冷冻之前通过台盼蓝或L/d鉴别染料(例如L/D近IR)评定活力。
5.将细胞以每小瓶每毫升100×10^6个细胞冷冻于FBS 10％DMSO中，或冷冻于相同培养基+25μM I-17中：
简单来说，在DMSO中产生I-17的25mM储备液。
将其以1∶100进一步稀释于DMSO中，制成250μM。
制备冷冻培养基：
Figure BDA0003526174380003901
不含I-17：90％FBS+10％DMSO-用于对照细胞。
Figure BDA0003526174380003902
含有I-17：90％FBS+10％于DMSO中的250μM I-17溶液-用于与I-17一起冷冻的细胞。
6.将细胞置于mister Frosty异丙醇容器中且存储在80℃下。
7.将细胞在-80下保持1天，然后切换到液氮。
8.细胞在液氮中保持2周，之后解冻。
9.将小瓶在37H2O浴中解冻超过5分钟。
10.逐滴添加到35mL的温热RPMI 10％FBS中。
11.以400g离心10分钟。
12.用RPMI 10％FBS洗涤1×。
13.以400g离心10分钟。
14.使用近IR活死活力染料或类似物进行计数和评定活力。
15.继续进行到ADCC：将用CFSE标记的MOLP8细胞以10k/50μl的RPMI 10％FCS再悬浮。
16.添加到圆底96孔板中。
17.将NK细胞以100K/50μL、50K和25K再悬浮，且添加到目标细胞中。
18.向CIML细胞条件中添加3μg/mL的达雷木单抗或2.5μM的I-17+10μg/mL IvIG。
19.向接受与I-17组合冷冻的CIML NK细胞的孔中仅添加IvIG。
20.培育4小时。
21.用IR L/D、CD107a和CD69染色。
如图10中所展示，包括细胞的组合物可冷冻保存，且接着解冻且与所提供化合物(在同一冷冻保存组合物中和/或单独添加的所提供化合物)一起使用以提供活性。在一些实施例中，细胞与所提供化合物(例如ARM药剂)一起保存。在一些实施例中，细胞不与所提供的ARM药剂一起保存，所述ARM药剂可单独添加。
虽然我们已经描述了多个实施例，但显而易见的是，可以改变我们的基础实例以提供利用本公开的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来界定。

Claims (72)

1.一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述目标结合部分特异性结合到CD38。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中所述药剂具有式I的结构：
Figure FDA0003526174370000011
a和b中的每一个独立地为1至200；
各ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的连接子部分；且
各TBT独立地为目标结合部分。
3.根据权利要求1所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003526174370000012
或其药学上可接受的盐，其中：
和b中的每一个独立地为1至200；
各ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的二价连接子部分；
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至20；
LT为连接氨基酸或氨基酸类似物的两个各自独立的残基的连接子部分，且独立地为共价键，或选自C1-C6脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C6杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各Rc独立地为-La-R′；
t为0至50；
各La独立地为共价键，或选自C1-C50脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自C3-20环脂肪族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族基、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族基、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
4.一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
目标结合部分，和
任选存在的连接子部分，
其中所述目标结合部分具有以下结构：
Figure FDA0003526174370000031
各Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至20；
LT为连接氨基酸或氨基酸类似物的两个各自独立的残基的连接子部分，且独立地为共价键，或选自C1-C6脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C6杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各Rc独立地为-La-R′；
t为0至50；
各La独立地为共价键，或选自C1-C50脂肪族基或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族基的任选被取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-置换；
各-Cy-独立地为任选被取代的二价单环、双环或多环基团，其中各单环独立地选自C3-20环脂肪族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
各R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
各R独立地为-H，或选自以下的任选被取代的基团：C1-30脂肪族基、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族基、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族基、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族基、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或
两个R基团任选且独立地一起形成共价键，或：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环；或
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子以外还具有0至10个杂原子的任选被取代的3至30元单环、双环或多环。
5.根据权利要求4所述的药剂，其中-(Xaa)y-包括：
-XaaT1-XaaT2-(Xaa)y′-XaaT3-XaaT4-XaaT5-，
其中：
y′为0至8；
XaaT1为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT2为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT3为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT4为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C3-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；且
XaaT5为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
6.根据权利要求5所述的药剂，其中XaaT1为Ahp、Y、W、S、K或K(MePEG4c)的残基。
7.根据权利要求6所述的药剂，其中XaaT2为Y、W、Ahp、Bph、L或A的残基。
8.根据权利要求7所述的药剂，其中XaaT3为L、Ahp、V、T、Hse或MetO2的残基。
9.根据权利要求8所述的药剂，其中XaaT4为Bph、V或Ahp的残基。
10.根据权利要求9所述的药剂，其中XaaT5为Ahp、Bph、Ado、Ano、PhNle或PhNva的残基。
11.根据权利要求10所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-(Xaa)a13-，
其中：
a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12和a13中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a3为或包括XaaT1；
(Xaa)a4为或包括XaaT2；
(Xaa)a9为或包括XaaT3；
(Xaa)a10为或包括XaaT4；且
(Xaa)a11为或包括XaaT5。
12.根据权利要求11所述的药剂，其中(Xaa)a1为或包括A、K或K(MePEG4c)。
13.根据权利要求12所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括R、S、D、Y、A、W、K、4Py2NH2、Cit、F3G、hCit、K(MePEG4c)、RNdMe、RNMe或RNNdMe。
14.根据权利要求13所述的药剂，其中(Xaa)a5为或包括H、Y、S、L、A、W或W6N。
15.根据权利要求14所述的药剂，其中(Xaa)a6为或包括D、G、R、Y、H、W、A或Y。
16.根据权利要求15所述的药剂，其中(Xaa)a7为或包括G、D、E、Q、N、R、MetO2、S、Har或A。
17.根据权利要求16所述的药剂，其中(Xaa)a8为或包括V、A、D、G、W、S或T。
18.根据权利要求17所述的药剂，其中(Xaa)a12为或包括D、A、S、G或Ahp。
19.根据权利要求18所述的药剂，其中(Xaa)a13为或包括C。
20.根据权利要求4所述的药剂，其中-(Xaa)y-包括：
-XaaT6-(Xaa)y′-XaaT7-XaaT8-XaaT9-XaaT10-XaaT11-，
其中：
y′为0至8；
XaaT6为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT7为其侧链为任选被取代的C2-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT8为脯氨酸或其氨基酸类似物的残基；
XaaT9为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT10为其侧链为被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基或其氨基被取代的氨基酸的残基；且
XaaT11为其侧链包括任选被取代的芳香族基团或为任选被取代的C1-C8脂肪族基的氨基酸或氨基酸类似物的残基。
21.根据权利要求20所述的药剂，其中XaaT6为MeF、L或S的残基。
22.根据权利要求21所述的药剂，其中XaaT7为L或MeF的残基。
23.根据权利要求22所述的药剂，其中XaaT8为P的残基。
24.根据权利要求23所述的药剂，其中XaaT9为Bph、D或S的残基。
25.根据权利要求24所述的药剂，其中XaaT10为V或L的残基。
26.根据权利要求25所述的药剂，其中XaaT11为W或R的残基。
27.根据权利要求26所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括：
-(Xaa)a1-(Xaa)a2-(Xaa)a3-(Xaa)a4-(Xaa)a5-(Xaa)a6-(Xaa)a7-(Xaa)a8-(Xaa)a9-(Xaa)a10-(Xaa)a11-(Xaa)a12-，
其中：
al、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11和a12中的每一个独立地为0至5；
(Xaa)a4为或包括XaaT6；
(Xaa)a6为或包括XaaT7；
(Xaa)a7为或包括XaaT8；
(Xaa)a8为或包括XaaT9；
(Xaa)a9为或包括XaaT10；且
(Xaa)a10为或包括XaaT11。
28.根据权利要求27所述的药剂，其中(Xaa)a1为或包括A。
29.根据权利要求28所述的药剂，其中(Xaa)a2为或包括L、A或P。
30.根据权利要求29所述的药剂，其中(Xaa)a3为或包括H、R或A。
31.根据权利要求30所述的药剂，其中(Xaa)a5为或包括V、A或MeG。
32.根据权利要求31所述的药剂，其中(Xaa)a11为或包括V、A、D或MeG。
33.根据权利要求32所述的药剂，其中(Xaa)a12为或包括C。
34.根据权利要求4所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure FDA0003526174370000061
为或包括其序列为或包括选自SEQ ID NO：1-34的序列的肽。
35.根据权利要求4至34中任一权利要求所述的药剂，其中两个Xaa连接在一起。
36.根据权利要求35所述的药剂，其中两个Xaa经由具有-C(O)-CH2-结构的连接子连接在一起。
37.根据权利要求36所述的药剂，其中-C(O)-键结到Xaa的氨基。
38.根据权利要求37所述的药剂，其中-CH2-键结到Xaa的侧链中的-S-。
39.根据权利要求4所述的药剂，其中目标结合部分或
Figure FDA0003526174370000062
为或包括
Figure FDA0003526174370000071
Figure FDA0003526174370000081
Figure FDA0003526174370000082
或其盐形式。
40.根据权利要求4至34中任一权利要求所述的药剂，其中所述抗体结合部分可结合到具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
41.根据权利要求4至34中任一权利要求所述的药剂，其中所述抗体结合部分具有DCAWHLGELVWCT结构或其盐形式，其中两个C残基通过-S-S-连接。
42.根据权利要求4至34中任一权利要求所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括任选被取代的
Figure FDA0003526174370000083
Figure FDA0003526174370000084
43.根据权利要求4至34中任一权利要求所述的药剂，其中所述抗体结合部分为或包括
Figure FDA0003526174370000091
44.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂，其包括连接子。
45.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂，其中所述连接子为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n为1至20。
46.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个氨基酸残基。
47.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂，其中所述连接子包括
Figure FDA0003526174370000092
48.一种药剂，其中所述药剂为I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46或I-47或其药学上可接受的盐。
49.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂，其中如通过SPR所测量，所述药剂以不超过200、100、50、40、30、20、10或5nM的Kd结合到CD38。
50.一种组合物，其包括根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂和细胞群体。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述细胞为或包括NK细胞、被工程改造的NK细胞、离体扩增的NK细胞、记忆样NK细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、NKT细胞、单核细胞及/或巨噬细胞。
52.一种药物组合物，其包括根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂或组合物以及药学上可接受的载剂。
53.根据权利要求50至52中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包括免疫球蛋白。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述免疫球蛋白为静脉内免疫球蛋白。
55.一种用于治疗CD38相关病况、病症或疾病的方法，其包括向罹患所述CD38相关病况、病症或疾病的受试者施用有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂或组合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其包括向受试者施用细胞群体。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述受试者经受所述药剂或组合物和所述细胞群体两者。
58.根据权利要求56至57中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞为或包括NK细胞、被工程改造的NK细胞、离体扩增的NK细胞、记忆样NK细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞、NKT细胞、单核细胞及/或巨噬细胞。
59.根据权利要求56至58中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞与所述药剂或组合物同时施用。
60.根据权利要求56至59中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞与所述药剂或组合物以包括所述细胞和所述药剂或组合物的组合物形式同时施用。
61.根据权利要求56至58中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞在施用所述药剂或组合物之前或之后施用。
62.根据权利要求55至61中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括施用静脉内免疫球蛋白。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述免疫球蛋白与所述药剂或组合物同时、在所述药剂或组合物之前或之后施用。
64.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中在施用药剂之后施用一次或多次剂量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的细胞和/或施用一次或多次剂量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的细胞和根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂。
65.一种方法，其包括：
a)提供第一化合物，其包括如前述权利要求中任一权利要求中所描述的目标结合部分和第一反应性基团；
b)提供第二化合物，其包括如前述权利要求中任一权利要求中所描述的抗体结合部分和第二反应性基团；和
c)使所述第一反应性基团与所述第二反应性基团反应以使得所述目标结合部分与所述抗体结合部分共价连接。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述第一化合物为式V化合物或其盐。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述第二化合物为式IV、IV-a、IV-b、IV-c或IV-d的化合物或其盐。
68.一种用于制造根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂或组合物的方法，其包括使包括抗体结合部分和炔烃的第一化合物与包括目标结合部分和叠氮化物的第二化合物反应，或使包括抗体结合部分和叠氮化物的第一化合物与包括目标结合部分和炔烃的第二化合物反应。
69.一种用于将抗体募集到包括或表达CD38的目标的方法，其包括使所述目标与根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂或组合物接触。
70.一种用于将免疫活性募集到包括或表达CD38的目标的方法，其包括使所述目标与根据前述权利要求中任一权利要求所述的药剂接触。
71.根据权利要求69至70中任一权利要求所述的方法，其中所述目标为肿瘤细胞。
72.一种根据实施例1至367中任一实施例所述的化合物、药剂、组合物或方法。
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