JP2022514086A - Ａｒｍおよびナチュラルキラー細胞の併用療法 - Google Patents

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Abstract

とりわけ、本発明は、免疫細胞および抗体動員分子を含む技術を提供する。いくつかの実施態様において、免疫細胞はメモリー様ナチュラルキラー細胞である。いくつかの実施態様において、提供される技術は、癌のような状態、障害または疾患に特に有用である。いくつかの実施態様において、提供される技術は高い有効性を提供する。いくつかの実施態様において、提供される技術は、ナチュラルキラー細胞療法に関連する副作用が少ないか、またはその重篤度が低い。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月２０日に出願された米国出願番号第６２／７８３,０３６号に基づく優先権を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に包含させる。
免疫系活動は、癌を含む多様な状態、障害および疾患を予防または処置するために利用され得る。
ナチュラルキラー細胞(ＮＫ)細胞は、多様な標的、例えば、癌細胞のような疾患細胞の細胞死を誘発することができる。とりわけ、ＮＫ細胞(例えば、インビトロで増大されたおよび／または予備活性化されたＮＫ細胞)は、癌治療における使用のために開発されている。いくつかの実施態様において、本発明は、ＮＫ細胞による標的の認識を容易にし得る、および／または促進し得る薬剤により、ＮＫ細胞療法が顕著に改善され得るという認識を包含する。いくつかの実施態様において、本発明はＮＫ細胞およびこのような薬剤を含む技術(例えば、方法、組成物など)を提供し、特に、いくつかの実施態様において、本発明は、ＮＫ細胞および(ｉ)１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、(ii)細胞に結合し得る標的結合部分を含み、場合により(iii)抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)を含む技術を提供する。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭは、例えば、ＮＫ細胞による標的細胞の認識を容易にすることによりＮＫ細胞療法の有効性を顕著に改善し得る。いくつかの実施態様において、ＡＲＭはＮＫ細胞とそれらの標的細胞間の相互作用を強化し得る、および／またはＮＫ細胞により誘発される標的細胞の死滅を促進する。いくつかの実施態様において、ＡＲＭは、例えば、その後にＮＫ細胞を動員し、活性化し得る抗体を標的細胞に動員することによりＮＫ細胞の活性化を促進する。
これに加えてまたはこれとは別に、いくつかの実施態様において、ＡＲＭは、例えば、ＮＫ細胞を標的細胞に誘導し、オフターゲット効果を低減することによりＮＫ細胞療法の１以上の副作用を減少させるおよび／または開始を遅延させる。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、典型的に、投与前に活性化、富化および／または増加される。このような予備活性化されたＮＫ細胞はより強力であり、標的細胞の有効な死滅に必要であり得る。しかしながら、これらの活性化のために、これらの細胞はきわめて多くの副作用、例えば、意図しない細胞の死滅をもたらし得る。とりわけ、本発明は、ＡＲＭがＮＫ細胞を標的細胞に誘導し得て、ＮＫ細胞療法に関する副作用および毒性を低減し得る技術を提供する。さらに、オフターゲット効果の低減の観点から、いくつかの実施態様において、治療有効性をさらに改善するために、より活性化されたＮＫ細胞が利用され得る。
とりわけ、抗体結合部分(いくつかの実施態様において、抗体結合末端(ＡＢＴ)とも称される)は抗体(またはそのフラグメント)に結合し得る。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は可変領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分はＦａｂ領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、とりわけ、例えば、Ｆｃ領域(「ユニバーサルＡＢＴ」または「ｕＡＢＴ」)に結合することにより多様な抗原特異的な抗体(またはそのフラグメント)を動員する。いくつかの実施態様において、ｕＡＢＴの利用は、特定の抗体集団の依存および特定の抗体集団の個体の多様性から生じ得る望ましくない効果を回避し得る。いくつかの実施態様において、ｕＡＢＴはＩｇＧ１、ＩｇＧ２および／またはＩｇＧ４の動員を優先的に可能にする。いくつかの実施態様において、抗体、例えば、ＩｇＧサブクラスの動員は、投与されるＡＲＭの量により制限され、および／または個体における特定のＦａｂ領域を有する抗体のレベルにより制限されない。いくつかの実施態様において、ＡＢＴは内因性抗体に結合し、かつ内因性抗体を動員する。いくつかの実施態様において、ｕＡＢＴは、ＩｇＧ分子、好ましくはヒトＩｇＡまたはＩｇＭを介してＩｇＧ分子に結合する。典型的に、抗体結合部分により結合された後、抗体は、それらの免疫活動の１以上、例えば、ＮＫ細胞による標的細胞の死滅をもたらし得るＮＫ細胞との相互作用を行うことができるようになる。
典型的に、標的結合部分(ある実施態様において、標的結合末端(ＴＢＴ)とも称される)は、例えば、標的を非標的細胞(例えば、他の細胞タイプに由来する疾患細胞)から区別する物体(例えば、細胞表面受容体)に結合することにより、ＡＲＭの特異性をその標的、例えば、目的の疾患細胞に与え得る。
とりわけ、ＡＲＭは、ＡＢＴにより抗体、例えば、内因性抗体、投与された抗体などの標的特異的な動員を可能にし、および／またはＮＫ細胞関連免疫活性、例えば、ＮＫ細胞による標的細胞の死滅を誘導し、発生させ、促進し、および／または強化し得る。多様な技術、例えば、アッセイ、試薬、方法などが抗体結合部分、標的結合部分およびＡＲＭを評価するために利用可能であり、本発明により利用され得る。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭは：
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分
を含み、ここで抗体結合部分は抗体のＦａｂ領域に結合し得る。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭは：
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分、
を含み、ここで抗体結合部分は抗体のＦｃ領域に結合し得る。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭは：
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分
を含み、ここで抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２以上の抗体に結合し得る。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、抗体の保存されたＦｃ領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。
いくつかの実施態様において、本発明の薬剤、例えばＡＲＭは、式Ｉ：
Figure 2022514086000001
 〔式中、各可変基は本明細書で定義され、記載されるとおりである〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、薬剤は、式Ｉの化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、薬剤は、式Ｉ－ａ：
Figure 2022514086000002
 〔式中、各可変基は本明細書で定義され、記載されるとおりである〕
の化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、式Ｉ－ａのものまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａの化合物である。
いくつかの実施態様において、薬剤は、式Ｉ－ｂ：
Figure 2022514086000003
 〔式中、各可変基は本明細書で定義され、記載されるとおりである〕
の化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、式Ｉ－ｂのものまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂの化合物である。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、式II：
Figure 2022514086000004
 〔式中、各可変基は本明細書で定義され、記載されるとおりである〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、薬剤は、式IIの化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式IIの化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ａの構造を有する化合物は、式IIの化合物である。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、式III：
Figure 2022514086000005
 〔式中、各可変基は本明細書で定義され、記載されるとおりである〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、いくつかの実施態様において、薬剤は、式IIIの化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式IIIの化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ｂの構造を有する化合物は、式IIIの化合物である。
ＮＫ細胞と本発明の薬剤、例えばＡＲＭの組合せは、多様な状態、障害または疾患の処置において特に有効であり得る。いくつかの実施態様において、本発明は、
増加され、富化され、および／または予備活性化されたナチュラルキラー細胞の集団；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
を含む組合せ剤を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、
複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
の一方または両方を系内に投与し、系を両方に曝露させ、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して系内の細胞数を低減することを含む、系内の細胞死を誘発し、細胞増殖を阻害し、および／または細胞数を低減する方法を提供する。
当業者は、提供される技術は本明細書に記載の多様な系に対して適切であることを理解する。例えば、いくつかの実施態様において、系は生物である。いくつかの実施態様において、系は対象である。いくつかの実施態様において、系はヒトである。いくつかの実施態様において、系は患者である。いくつかの実施態様において、系は非ヒト動物である。いくつかの実施態様において、系は疾患モデルとして有用な非ヒト動物である。いくつかの実施態様において、系は器官である。いくつかの実施態様において、系は組織である。いくつかの実施態様において、系はインビボ系である。いくつかの実施態様において、系はエクスビボ系である。いくつかの実施態様において、系はインビトロ系である。いくつかの実施態様において、系は細胞培養物であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、癌を有する対象に
複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、癌細胞に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
の一方または両方を投与し、対象を両方に曝露させることを含む、癌の処置方法を提供する。
いくつかの実施態様において、対象はヒトである。いくつかの実施態様において、対象はヒト患者である。いくつかの実施態様において、対象は非ヒト動物である。いくつかの実施態様において、対象は疾患モデルとして有用な非ヒト動物である。
いくつかの実施態様において、対象における癌細胞数は、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して低減される。いくつかの実施態様において、対象における癌細胞の増殖は、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して低減される。いくつかの実施態様において、対象における癌細胞の増殖(proliferation)は、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して低減される。いくつかの実施態様において、対象における癌細胞の体積は、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して低減される。
いくつかの実施態様において、本発明は、癌を有する患者に
複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、癌細胞に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子
を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、対象に
複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、処置の標的に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子
を投与することを含む、ナチュラルキラー細胞を用いた処置の毒性または副作用を低減する方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、複数のナチュラルキラー細胞を投与することにより対象を処置する方法において、１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)を投与することもまた含む、改善を提供する。
薬剤、例えば、本発明のＡＲＭは、ＮＫ細胞、例えば、増加され、富化され、および／または予備活性化されたＮＫ細胞より前に、ＮＫ細胞と同時に、および／またはＮＫ細胞に続いて投与され得る。
提供される技術は低毒性を有する。Ａ．ＮＫ細胞の死滅頻度。Ｂ．ＤＭＳＯ処理対照に対して標準化した死滅ＮＫ細胞の出現頻度。
提供される技術は癌細胞を効率的に死滅させ得る。Ａ．ＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４共培養物におけるＳＵＤＨＬ－４細胞の死滅頻度。Ｂ．ＤＭＳＯ処理対照に対して標準化したＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４共培養物におけるＳＵＤＨＬ－４細胞の死滅頻度。
提供される技術は形質細胞数を減少させ得る。
提供される技術による望ましくないＮＫ細胞のフラトリサイドは起こらないか、または低レベルである。
特定の実施態様の詳細な説明
１．本発明の特定の実施態様：
上記のとおり、いくつかの実施態様において、本発明は、系内の細胞死を誘発し、細胞増殖を阻害し、および／または細胞数を減少させるための技術を提供する。これとは別にまたはこれに加えて、いくつかの実施態様において、本発明は、癌を処置し、および／または細胞免疫療法(例えば、ＮＫ細胞療法)の毒性および／または副作用を低減するための技術を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、ＡＲＭ薬剤をＮＫ細胞療法(例えば、ＮＫ細胞のインビトロ増殖を含む)のような細胞免疫療法とともに利用する。いくつかの実施態様において、１以上の本明細書に記載のＡＲＭ薬剤は、ＮＫ細胞療法を受けた、受けているもしくはこれから受ける、または別の方法で目的の部位に(例えば、腫瘍に)標的化されたＮＫ細胞の集団を有するまたはこれから有する対象に投与される。逆に、いくつかの実施態様において、細胞免疫療法(例えば、ＮＫ細胞療法)は、本明細書に記載のＡＲＭ薬剤を用いた治療を受けた、受けているまたはこれから受ける対象に投与される。
いくつかの実施態様において、本発明は、種々のＦａｂ構造(「ｕＡＢＴ」)を有する抗体(またはそのフラグメント)に結合し得る抗体結合部分を含むＡＲＭ薬剤を利用する。特に、いくつかの実施態様において、関連するＡＲＭ薬剤は、抗体のＦｃ領域に結合する抗体結合部分を含み；特定の実施態様において、抗体のＦｃ領域へのこのような結合は、抗体の免疫活性の１以上、例えば、Ｆｃ受容体(例えば、ＣＤ１６ａ)との相互作用、ＡＤＣＣに対するＮＫ細胞のようなエフェクター細胞の動員などに干渉しない。当業者により理解されるように、ｕＡＢＴを含む提供される本発明の技術(薬剤、化合物、組成物、方法など)は、多様な利点を提供し得て、例えば、提供される技術は、患者集団の中での望ましくない抗体変化の影響を避けるまたは最小限にするために免疫系において多様なＦａｂ領域を有する抗体を利用し得て、標的、例えば、癌細胞のような標的疾患細胞に対する免疫活性を誘導し、および／または強化し得る。
いくつかの実施態様において、本発明の技術は、多様な標的、例えば、癌細胞に対して抗体およびＮＫ細胞を動員するのに有用である。いくつかの実施態様において、提供される技術は、標的(疾患細胞、外来対象または物質など)に対する免疫活性、例えば、ＮＫ細胞が関与するＡＤＣＣを調節するのに有用である。いくつかの実施態様において、提供される技術は、標的細胞、例えば、癌細胞のような疾患細胞に対するＮＫ細胞を調節するのに有用である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は阻害部分である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は酵素阻害部分である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は細胞表面物質、例えば、タンパク質、炭水化物、脂質などに結合する。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、
抗体結合部分、
標的結合部分および
場合によりリンカー部分
を含み、ここで
前記抗体結合部分はＦａｂ領域に結合し得る。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、
抗体結合部分、
標的結合部分および
場合によりリンカー部分、
を含み、ここで
前記抗体結合部分はＦｃ領域に結合し得る。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、
抗体結合部分、
標的結合部分および
場合によりリンカー部分、
を含み、ここで
前記抗体結合部分は異なるＦａｂ領域を有する２以上の抗体に結合し得る。
いくつかの実施態様において、本発明の技術の実施に有用な薬剤は、２以上の抗体結合部分を含む。いくつかの実施態様において、有用な薬剤は、２以上の標的結合部分を含む。
抗体結合部分は、抗体のいずれかの部分と相互作用し得る。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は抗体のＦｃ領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、抗体の保存されたＦｃ領域に結合する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。当業者により理解されるように、多様な抗体結合部分、リンカーおよび標的結合部分が、本発明により利用され得る。とりわけ、実施例に示すように、いくつかの実施態様において、本発明は、標的細胞に抗体を動員し、および／または標的細胞、例えば、癌細胞のような疾患細胞に対する免疫系活性を誘導し、発生させ、促進し、および／または強化するためのＡＲＭ分子を構築するのに特に有用かつ効果的な抗体結合部分、リンカーおよび標的結合部分およびそれらの組合せを提供する。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、Ｆｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩＩＩａ、ＣＤ１６ａなどに結合したＦｃ領域に結合できる。いくつかの実施態様において、提供される部分および／または薬剤(例えば、本明細書に記載される多様な式の化合物／ＡＲＭ)は、Ｆｃ領域およびＦｃ受容体を含む複合体に結合する抗体結合部分を含む。いくつかの実施態様において、複合体は、
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分
を含む薬剤、
Ｆｃ領域および
Ｆｃ受容体
を含み、ここで薬剤の抗体結合部分は異なるＦａｂ領域を有する２以上の抗体に結合し得る。
いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域は、対象の内因性抗体のＦｃ領域である。いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域は、外因性抗体のＦｃ領域である。いくつかの実施態様において、Ｆｃ領域は、投与された薬剤のＦｃ領域である。いくつかの実施態様において、Ｆｃ受容体は、対象における疾患細胞である。いくつかの実施態様において、Ｆｃ受容体は、対象における癌細胞である。
特定の実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、式Ｉ：
Figure 2022514086000006
 〔式中、
ＡＢＴは抗体結合部分であり；
ＬはＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分である〕
のものまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施態様において、ＡＢＴはユニバーサル抗体結合部分である。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は１以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分はペプチド部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は環状ペプチド部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、このような抗体結合部分は、１以上の天然アミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、このような抗体結合部分１以上の非天然天然アミノ酸残基を含む。
いくつかの実施態様において、アミノ酸は、式Ａ－Ｉ：
Figure 2022514086000007
 〔式中、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々は独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
Ｌａ１およびＬａ２の各々は独立して、Ｌａであり；
各Ｌａは独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで、前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は、場合により、独立して、共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は環状ペプチド部分である。いくつかの実施態様において、化合物、例えば薬剤、ＡＲＭは、式Ｉ－ａ：
Figure 2022514086000008
 〔式中、
各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
ｔは０～５０であり；
ｚは１～５０であり；
Ｌはリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
ａおよびｂの各々は独立して、１～２００であり；
各Ｌａは独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は、場合により、独立して、共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
のものまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、ａは１である。いくつかの実施態様において、ｂは１である。いくつかの実施態様において、ａは１であり、ｂは１であり、式Ｉ－ａの化合物は
Figure 2022514086000009
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、各アミノ酸残基、例えば、式Ｉ－ａ中の各Ｘａａは、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。いくつかの実施態様において、各Ｘａａは独立して、－Ｎ(Ｒａ１)－Ｌａ１－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。いくつかの実施態様において、アミノ酸残基、例えば、式Ｉ－ａの化合物中の２以上の側鎖(例えば、１つのアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３)は、場合により、一体となって架橋を形成してよい(例えば、化合物Ｉ－１０、Ｉ－１２、Ｉ－１４、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２２、Ｉ－２３、Ｉ－２５など)。例えば、いくつかの実施態様において、２つのシステイン残基は、天然タンパク質で典型的に見られるように、－Ｓ－Ｓ－架橋を形成する。いくつかの実施態様において、形成された架橋はＬｂの構造を有し、ここでＬｂは本明細書に記載されるＬａである。いくつかの実施態様において、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子(例えば、式Ｉ－ａ中の－(Ｘａａ)ｚ－により形成された環の環原子)と結合する。いくつかの実施態様において、ＬｂはＲ基を含み(例えば、Ｌｂのメチレン単位が－Ｃ(Ｒ)２－または－Ｎ(Ｒ)－で置換されるとき)、ここでＲ基は、骨格原子に結合したＲ基(例えば、Ｒであるならば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など)およびそれらの間の原子と一体となって、環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｌｂはアミノ酸残基の側鎖(例えば、式Ｉ－ａ中のＸａａ)により、環、例えば、式Ｉ－ａ中の－(Ｘａａ)ｚ－により形成される環と結合する。いくつかの実施態様において、このような側鎖はアミノ基またはカルボン酸基を含む。
いくつかの実施態様において、
Figure 2022514086000010
 は抗体結合部分である(
Figure 2022514086000011
 は抗体に結合する)。いくつかの実施態様において、
Figure 2022514086000012
 はユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、
Figure 2022514086000013
 は異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合し得るユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、
Figure 2022514086000014
 はＦｃ領域に結合し得るユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、
Figure 2022514086000015
 の構造を有するユニバーサル抗体結合部分は、Ｆｃ受容体に結合したＦｃ領域に結合し得る。いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、
Figure 2022514086000016
 の構造を有する抗体結合部分は、
Figure 2022514086000017
 の構造を有する。いくつかの実施態様において、
Figure 2022514086000018
 は
Figure 2022514086000019
 の構造を有する。
特定の実施態様において、化合物、例えば薬剤、ＡＲＭなどは、式II：
Figure 2022514086000020
 〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和または部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または：
Ｒ１およびＲ１’は、場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ３およびＲ３’は、場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
同一の炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は、場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよいか；または
２つのＲ５基は、場合により、それらの間の原子と一体となって、場合により置換されていてよい二価のＣ１－１０直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素鎖を形成してよく、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ５’の各々は独立して、水素または場合により置換されていてよいＣ１－３脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の各々は独立して、水素または場合により置換されていてよいＣ１－４脂肪族であるか、または：
Ｒ２およびＲ１は、場合により、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和の４～８員単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ３は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和の４～８員単環式ヘテロ環式環を形成してよいか；または
Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和の４～８員単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｌ１は
Figure 2022514086000021
 を連結する三価のリンカー部分であり；
Ｌ２は共有結合または場合により置換されていてよい二価の直鎖または分岐のＣ１－３０飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～１０個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000022
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分はペプチド部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、化合物、例えば薬剤、ＡＲＭなどは、式Ｉ－ｂ：
Figure 2022514086000023
 〔式中、
各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
各ｚは独立して、１～５０であり；
各Ｌは独立して、リンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり、
各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
ａ１およびａ２の各々は独立して、０または１であり、ここでａ１およびａ２の少なくとも１つは０ではなく；
ａおよびｂの各々は独立して、１～２００であり；
各Ｌａは独立して、共有結合またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてよいであるか、または
２つのＲ基は、場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、ａ１は１である。いくつかの実施態様において、ａ２は１である。いくつかの実施態様において、ｂは１である。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ｂの化合物は
Figure 2022514086000024
 の構造を有する。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ｂの化合物は
Figure 2022514086000025
 の構造を有する。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ｂの化合物は
Figure 2022514086000026
 の構造を有する。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ｂの化合物は
Figure 2022514086000027
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、各アミノ酸残基、例えば、式Ｉ－ｂ中の各Ｘａａは、式Ａ－Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。いくつかの実施態様において、各Ｘａａは独立して、－Ｎ(Ｒａ１)－Ｌａ１－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。いくつかの実施態様において、アミノ酸残基、例えば、式Ｉ－ａの化合物中の２以上の側鎖(例えば、１つのアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３)は、場合により、一体となって架橋を形成する(例えば、化合物Ｉ－１０、Ｉ－１２、Ｉ－１４、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２２、Ｉ－２３、Ｉ－２５など)。例えば、いくつかの実施態様において、２つのシステイン残基は、天然タンパク質で典型的に見られるように、－Ｓ－Ｓ－架橋を形成する。いくつかの実施態様において、形成された架橋はＬｂの構造を有し、ここでＬｂは本明細書に記載されるＬａである。いくつかの実施態様において、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子(例えば、式Ｉ－ａ中の－(Ｘａａ)ｚ－により形成された環の環原子)と結合する。いくつかの実施態様において、ＬｂはＲ基を含み(例えば、Ｌｂのメチレン単位が－Ｃ(Ｒ)２－または－Ｎ(Ｒ)－で置換されるとき)、ここでＲ基は、骨格原子に結合したＲ基(例えば、Ｒであるならば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など)および間の原子と一体となって、環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｌｂはアミノ酸残基の側鎖(例えば、式Ｉ－ａ中のＸａａ)により、環、例えば、式Ｉ－ａ中の－(Ｘａａ)ｚ－により形成される環と結合する。いくつかの実施態様において、このような側鎖はアミノ基またはカルボン酸基を含む。
いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－は抗体結合部分である(Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－Ｈは抗体に結合する)。いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－はユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－は異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合し得るユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－はＦｃ領域に結合し得るユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－の構造を有するユニバーサル抗体結合部分は、Ｆｃ受容体に結合したＦｃ領域に結合し得る。いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－は
Figure 2022514086000028
 の構造を有する。いくつかの実施態様において、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－Ｌ－は
Figure 2022514086000029
 の構造を有する。
特定の実施態様において、化合物、例えば薬剤、ＡＲＭなどは、式III：
Figure 2022514086000030
 〔式中、
各Ｒ７は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和４～８員単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または：
同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和３～８員スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
各Ｒ７’は独立して、水素または場合により置換されていてよいＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒ８は独立して、水素または場合により置換されていてよいＣ１－４脂肪族であるか、または：
Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和の４～８員単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ９は水素、場合により置換されていてよいＣ１－３脂肪族または－Ｃ(Ｏ)－(場合により置換されていてよいＣ１－３脂肪族)であり；
Ｌ３は
Figure 2022514086000031
 とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
２．定義：
本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載される化合物を含み、本明細書に記載のクラス、サブクラスおよび種により示される。特に断らない限り、本明細書において使用される下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および"March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載され、その全体の内容は参照により本明細書に包含させる。
投与：本明細書において使用される用語「投与」とは、典型的に、対象または系への組成物の投与をいう。当業者は、適切な状況において対象、例えばヒトへの投与に使用され得る多様な経路を理解する。例えば、いくつかの実施態様において、投与は、眼、経口、非経腸、局所などであり得る。いくつかの特定の実施態様において、投与は、気管支(例えば、気管支点滴)、頬側、経皮(皮膚、皮内、真皮下、経皮などへの局所投与の１以上であるか、またはこれを含む)、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内(例えば、肝臓内)、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(例えば、気管内点滴により)、膣、硝子体などであり得る。いくつかの実施態様において、投与は、断続的(例えば、時間的に離された複数投与)および／または周期的(例えば、共通の期間により離された独立した複数投与)な投与である投与を含み得る。いくつかの実施態様において、投与は、少なくとも選択された期間の間、継続的投与(例えば、灌流)であり得る。
薬剤：一般に、本明細書において使用される用語「薬剤」は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、小分子、金属またはこれらの複合体を含むあらゆる化学的分類の化合物または物質をいうために使用され得る。適切な状況において、文脈から当業者に明らかなように、当該用語は、細胞もしくは生物またはその断片、抽出物または成分であるか、またはこれを含む物質をいうために使用され得る。これとは別にまたはこれに加えて、文脈から明らかなように、当該用語は、天然に見られるおよび／または天然から得られる天然物を言うために使用され得る。いくつかの例において、再び文脈から明らかなように、当該用語は、人の手作業により設計、開発および／または製造され、および／または天然において見られない１以上の物質をいうために使用され得る。いくつかの実施態様において、薬剤は、単離された形態または純粋な形態で使用され；いくつかの実施態様において、薬剤は粗製の形態で使用され得る。いくつかの実施態様において、可能性のある薬剤は、集合またはライブラリ、例えば、それらの中で活性な薬剤を特定し、特徴付けるためにスクリーニングされ得る集合またはライブラリとして使用され得る。いくつかの場合において、用語「薬剤」は、ポリマーであるか、またはこれを含む化合物または物質をいい；いくつかの場合において、当該用語は１以上のポリマー部分を含む化合物または物質を示し得る。いくつかの実施態様において、用語「薬剤」は、ポリマーではなく、および／または実質的にあらゆるポリマーおよび／または１以上の特定のポリマー部分を含まない化合物または物質を示し得る。いくつかの実施態様において、当該用語は、ポリマー部分を含まないか、または実質的にあらゆるポリマー部分を含まない化合物または物質を示し得る。いくつかの実施態様において、薬剤は化合物である。いくつかの実施態様において、薬剤は、本明細書に記載のＡＲＭである。
脂肪族：本明細書において使用される「脂肪族」とは、完全飽和であるか、または１以上の不飽和単位を含む直鎖(すなわち、非分岐)または分岐の置換または非置換炭化水素鎖、または完全飽和であるか、または１以上の不飽和単位を含む置換または非置換単環式、二環式または多環式炭化水素環またはその組合せを意味する。特に断らない限り、脂肪族基は、１～１００個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１～９個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１～７個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。さらなる他の実施態様において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含み、さらなる他の態様において、実施態様、脂肪族基は、１個、２個、３個または４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せを含む。
アルケニル：本明細書において使用される用語「アルケニル」とは、１以上の二重結合を有する、本明細書で定義する脂肪族基をいう。
アルケニレン：用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。
アルキル：本明細書において使用される用語「アルキル」は、当分野における通常の意味を与え、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換されたシクロアルキル基およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施態様において、アルキルは１～１００個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に約１～２０個の炭素原子を有し(例えば、直鎖についてはＣ１－Ｃ２０、分岐鎖についてはＣ２－Ｃ２０)、あるいは、約１～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、シクロアルキル環は、それらの環構造中に約３～１０個の炭素原子を有し、このような環は単環式、二環式または多環式であり、あるいは、環構造中に約５個、約６個または約７個の炭素を有する。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１～４個の炭素原子(例えば、直鎖低級アルキルについてはＣ１－Ｃ４)を含む低級アルキル基であり得る。
アルキレン：用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。
アミノ酸：最も広義には、本明細書において使用される限り、例えば、１以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に含まれ得る化合物および／または物質をいう。いくつかの実施態様において、アミノ酸は、アミノ基およびカルボン酸基を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸は、一般構造ＮＨ(Ｒ’)－Ｃ(Ｒ’)２－ＣＯＯＨを有し、ここで各Ｒ’は独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ(Ｒ’)２－ＣＯＯＨを有し、ここで各Ｒ’は本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、アミノ酸は一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ(Ｈ)(Ｒ’)－ＣＯＯＨを有し、ここで各Ｒ’は本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、アミノ酸は天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施態様において、アミノ酸は非天然アミノ酸であり；いくつかの実施態様において、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり；いくつかの実施態様において、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに共通して見られる２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかをいう。「非標準アミノ酸」とは、合成的に製造されるか、または天然の供給源から得られるかに関わらず、標準アミノ酸以外のあらゆるアミノ酸をいう。いくつかの実施態様において、ポリペプチド中にカルボキシおよび／またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、上記の一般構造と比較して構造的な修飾を含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、アミノ酸は、(例えば、アミノ基、カルボン酸、１以上のプロトン、１以上の水素、および／またはヒドロキシル基の)メチル化、アミド化、アセチル化、ペグ化、グリコシル化、リン酸化および／または置換により修飾され得る。いくつかの実施態様において、このような修飾は、例えば、別の同一の非修飾アミノ酸を含むポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含むポリペプチドの循環半減期を変化させ得る。いくつかの実施態様において、このような修飾は、別の同一の非修飾アミノ酸を含むポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含むポリペプチドの相対的な活性を顕著に変化させない。文脈から明らかなように、いくつかの実施態様において、用語「アミノ酸」は、遊離のアミノ酸をいうために使用され；ある実施態様において、ポリペプチドのアミノ酸残基をいうために使用され得る。
動物：本明細書において使用される限り、動物界のあらゆるメンバーをいう。いくつかの実施態様において、「動物」とは、いずれかの性および任意の成長段階のヒトをいう。いくつかの実施態様において、「動物」とは、任意の成長段階の非ヒト動物をいう。特定の実施態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類および／またはブタ)である。いくつかの実施態様において、動物は、限定されないが、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫類および／または蠕虫類を含む。いくつかの実施態様において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物および／またはクローンであり得る。
抗体：本明細書において使用される用語「抗体」とは、特定の標的抗原に対する特異的な結合を与えるのに十分な標準的な免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドをいう。当分野において知られるように、自然に産生されるインタクト抗体は、一般に「Ｙ型」構造と称されるものに互いに結合する２つの同一の重鎖ポリペプチド(各々、約５０ｋＤ)および２つの同一の軽鎖ポリペプチド(各々、約２５ｋＤ)から成る約１５０ｋＤ四量体因子である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン(各々、各１１０アミノ酸長) － アミノ末端可変部(ＶＨ)ドメイン(Ｙ構造の先端に位置する)、続いて３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２およびカルボキシ末端ＣＨ３(Ｙ系の基底部に位置する) － から成る。「スイッチ」として知られる短い領域は、重鎖可変領域と定常領域を連結する。「ヒンジ」は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを抗体の残りの部分と連結する。このヒンジ領域中の２つのジスルフィド結合は、２つの重鎖ポリペプチドインタクト抗体中で互いに連結する。各軽鎖は、別の「スイッチ」により互いに分離した２つのドメイン－アミノ末端可変(ＶＬ)ドメイン、カルボキシ末端定常(ＣＬ)ドメインから成る。インタクト抗体四量体は、重鎖および軽鎖が互いに単一のジスルフィド結合により互いに結合し、他の２つのジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに連結し、その結果二量体領域が互いに結合し、四量体が形成される２つの重鎖－軽鎖二量体から成る。自然に産生される抗体はまた、典型的に、ＣＨ２ドメイン上でグリコシル化される。自然抗体における各ドメインは、圧縮された逆平行βバレルに互いに配置された２つのβシート(例えば、３－、４－または５－ストランドシート)から形成された「免疫グロブリンフォールド」により特徴付けられた構造を有する。各可変ドメインは、「補体決定領域」として知られる３つの高頻度可変ループ(ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３)および４つの一部不変「フレームワーク」領域(ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４)を含む。自然抗体が折りたたまれるとき、ＦＲ領域はドメインのための構造的枠組みを提供するβシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方からのＣＤＲループ領域は、それらがＹ構造の先端に位置する単一の高頻度可変抗原結合部位を形成するように、三次元空間で一体となる。自然抗体のＦｃ領域は、補体系の元素に結合し、また、エフェクター細胞、例えば、細胞毒性を媒介するエフェクター細胞上の受容体に結合する。当分野において知られるように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合属性は、グリコシル化または他の修飾により調節され得る。いくつかの実施態様において、本発明により産生および／または利用される抗体は、修飾又は操作されたそのようなグリコシル化を有するＦｃドメインなどのグリコシル化されたＦｃドメインを含む。本発明の目的のために、ある実施態様において、自然抗体に見出されるように十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体は、このようなポリペプチドは自然に産生される(例えば、抗原に反応する生物により産生される)か、組み換え技術、化学合成または他の人工系またはもしくは方法により産生されるかに関わらず、「抗体」と称され、および／または使用され得る。いくつかの実施態様において、抗体はポリクローナルであり；いくつかの実施態様において、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施態様において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類またはヒト抗体に特徴的な定常領域配列を有する。いくつかの実施態様において、当分野において知られるように、抗体配列要素は、ヒト化されたもの、霊長類化されたもの、キメラなどである。さらに、本明細書において使用される用語「抗体」とは、適切な実施態様において(特に断らない限り、または文脈から明らかである限り)、別の提示において抗体の構造的および機能的特徴を利用するための当分野で既知のまたは開発された構築物または形式を示し得る。例えば、いくつかの実施態様において、本発明により利用される抗体は、限定されないが、インタクトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異的抗体(例えば、Zybodies(登録商標)など)；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ(ａｂ’)２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメントおよび単離されたＣＤＲまたはその組合せのような；単鎖Ｆｖ；ポリペプチド－Ｆｃ融合体；単一ドメイン抗体(例えば、ＩｇＮＡＲのようなサメ単一ドメイン抗体またはそのフラグメント)；ラクダ抗体；マスクされた抗体(例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ(登録商標))；小モジュラー免疫薬(「ＳＭＩＰｓＴＭ」)；単鎖またはタンデム二重特異性抗体(ＴａｎｄＡｂ(登録商標))；ＶＨＨ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ(登録商標)；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ(登録商標)；ミニボディ；ＢｉＴＥ(登録商標)；アンキリン反復タンパク質またはDARPIN(登録商標)；Ａｖｉｍｅｒｓ(登録商標)；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ(登録商標)；Ａｆｆｉｌｉｎｓ(登録商標)；Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ(登録商標)；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ(登録商標)；ＴｒｉｍｅｒＸ(登録商標)；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ(登録商標)、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ(登録商標)；ＫＡＬＢＩＴＯＲ(登録商標)；ＣｏｖＸ－Ｂｏｄｉｅｓ；およびＣｒｏｓｓＭａｂｓの形式から選択される。いくつかの実施態様において、抗体は、自然産生されるならば有するはずである共有結合修飾(例えば、グリカンの結合)を有さなくてもよい。いくつかの実施態様において、抗体は共有結合修飾(例えば、グリカン、ペイロード[例えば、検出部分、治療部分、触媒部分など]または他のペンダント基[例えば、ポリエチレングリコールなど]の結合)を含み得る。
およそ：１以上の目的の値に適用される本明細書において使用される用語「およそ」または「約」とは、言及された参照値と類似の値をいう。特定の実施態様において、用語「およそ」または「約」とは、特に断らない限りまたは文脈から明白でない限り、いずれかの方向(より大きいまたはより小さい)において２５％以内、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以内、１５％以内、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下に収まる範囲をいう(このような数が可能な値の１００％を超える場合を除く)。
アリール：単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」などにおけるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、系内の少なくとも１個の環が芳香族である、全体で５～３０の環員を有する単環式、二環式または多環式環系をいう。いくつかの実施態様において、アリール基は、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ系内の各環が３～７個の環員を含む、全体で５～１４の環員を有する単環式、二環式または多環式環系である。いくつかの実施態様において、アリール基はビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互交換可能に使用され得る、本発明の特定の実施態様において、「アリール」とは、限定されないが、１以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系をいう。いくつかの実施態様において、芳香環が１以上の非芳香環、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フタルイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどと縮合した、ラジカルまたは結合点がアリール環上に存在する基もまた、本明細書において使用される用語「アリール」の範囲内に含まれる。
関連する：その用語が本明細書において使用される限り、あるものの存在、レベルおよび／または形態が他のそれと相関するならば、２つの事象または物質は、互いに「関連する」。例えば、特定の物質(例えば、核酸(例えば、ゲノムＤＮＡ、転写物、ｍＲＮＡなど)、ポリペプチド、遺伝的特徴、代謝物、微生物、細胞など)は、その存在、レベルおよび／または形態が、疾患、障害または状態の発生および疾患、障害または状態への感受性と(例えば、関連する集団にわたって)相関するならば、特定の疾患、障害または状態に関連すると考えられる。
担体：本明細書において使用される限り、組成物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルをいう。いくつかの典型的な実施態様、担体は無菌液体、例えば、水および石油、動物、植物または合成由来の油、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む油を含み得る。いくつかの実施態様において、担体は１以上の固体成分であるか、またはこれを含む。
比較可能：本明細書において使用される用語「比較可能」とは、互いに同一でなくてもよいが、当業者が観察された差異および類似性に基づいて結論が合理的に導き出すことができることを理解するようにそれらの間の比較を可能にするのに十分に類似する２以上の薬剤、物質、状況、条件の組合せなどをいう。いくつかの実施態様において、条件、状況、個体または集団の比較可能な組合せは、複数の実質的に同一の特徴または１つもしくは少数の異なる特徴により特徴付けられる。文脈において、当業者は、比較可能であると考えられる２以上のこのような薬剤、物質、状況、条件の組合せなどに対する任意の所定の状況で必要とされる同一性の程度を理解する。例えば、当業者は、種々の状況、個体または集団の組合せのもとまたはそれらとともに得られた結果または観察された現象における差異が、変化したそれらの特徴における変化により誘導されるか、またはそれらに由来するという合理的な結論の根拠とするための十分な数および種類の実質的に同一の特徴により特徴付けられるとき、状況、個体または集団の組合せが互いに比較可能であることを理解する。
シクロ脂肪族：本明細書において使用される用語「シクロ脂肪族」とは、例えば、３～３０の環員を有する、脂肪族環系が場合により置換されていてよい飽和もしくは部分不飽和脂肪族単環式、二環式または多環式環系をいう。シクロ脂肪族基は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボロニル、アダマンチルおよびシクロオクタジエニルを含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは３～６個の炭素を有する。用語「シクロ脂肪族」はまた、１以上の芳香族または非芳香環、例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルと縮合した、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上に存在する脂肪族環を含み得る。いくつかの実施態様において、炭素環式基は二環式である。いくつかの実施態様において、炭素環式基は、三環式である。いくつかの実施態様において、炭素環式基は、多環式である。いくつかの実施態様において、「シクロ脂肪族」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるか、または１以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素またはＣ８－Ｃ１０二環式炭化水素、または完全飽和であるか、または１以上の不飽和単位を含むが芳香族ではないＣ９－Ｃ１６三環式炭化水素をいう。
誘導体：本明細書において使用される用語「誘導体」とは、参照物質の構造的類似体をいう。つまり、「誘導体」は、参照物質と顕著な構造的類似性を示す、例えば、中核または共通構造を有するが、特定の別々の方法においても異なる物質である。いくつかの実施態様において、誘導体は、化学的操作により参照物質から形成され得る物質である。いくつかの実施態様において、誘導体は、参照物質を形成する合成過程と実質的に類似の(例えば、複数の工程を共有する)合成過程の実施により形成され得る物質である。
投与形態または単位投与形態：当業者は、用語「投与形態」は対象に投与するための物理的に別個の単位の活性薬剤(例えば、治療または診断剤)をいうために使用され得ることを理解する。典型的に、各々のこのような単位は、予め決定された量の活性薬剤を含む。いくつかの実施態様において、このような量は、関連する集団に(すなわち、治療的投与計画で)投与されたとき、所望のまたは有益な結果と相関すると決定された投与レジメンに従った投与に適切な単位投与量(またはその完全分割量)である。当業者は、特定の対象に投与される治療組成物または薬剤の総量が１人以上の担当医によって決定され、複数の投与形態の投与を含み得ることを理解する。
投与レジメン：当業者は、用語「投与レジメン」は、典型的には、期間により離された、対象に個々に投与される一組の単位用量の組合せ(典型的には、２以上)をいうために使用され得ることを理解する。いくつかの実施態様において、所定の治療剤は、１回以上の投与を含み得る、推奨された投与レジメンを有する。いくつかの実施態様において、投与レジメンは、複数回投与を含み、それらの各々は、他の投与と時間的に離される。いくつかの実施態様において、個々の投与は同一の長さの時間により互いに離され；いくつかの実施態様において、投与レジメンは複数回投与および個々の投与を離す少なくとも２つの異なる時間を含む。いくつかの実施態様において、投与レジメン内の全投与は、同一の単位投与量である。いくつかの実施態様において、投与レジメン内の異なる投与は、異なる量である。いくつかの実施態様において、投与レジメンは、最初の投与量での最初の投与を含み、最初の投与量と異なる第二の投与量での１回以上のさらなる投与を含む。いくつかの実施態様において、投与レジメンは、最初の投与量での最初の投与を含み、最初の投与量と同量の第二の投与量での１以上のさらなる投与を含む。いくつかの実施態様において、関連する集団に投与する(すなわち、治療投与レジメンである)とき、投与レジメンは所望のまたは有益な結果と相関する。
ハロゲン：用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
ヘテロ脂肪族：用語「ヘテロ脂肪族」は、当分野における通常の意味を与えられ、１以上の炭素原子が１以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど)で置換された、本明細書に記載の脂肪族基をいう。
ヘテロアリール：単独でまたはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ(heteroar-)」とは、例えば、全体で５～３０個、例えば、５個、６個、９個、１０個、１４個などの環員を有する単環式、二環式または多環式環系をいい、系内の少なくとも１つの環は芳香族でありおよび少なくとも１つの芳香環原子はヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、５～１４個の環原子(すなわち、単環式、二環式または多環式)、いくつかの実施態様において、５個、６個、９個、１０個または１４個の環原子を有する基である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、環配列において共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ヘテロビアリール基、例えばビピリジルなどである。本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ(heteroar-)」はまた、ヘテロ芳香環が１以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合した、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上に存在する基を含む。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[２,３－ｂ]－１,４－オキサジン－３(４Ｈ)－オンを含む。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と相互交換可能に使用され得て、これらのいずれの用語も、場合により置換されていてよい環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルおよびヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよい。
ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」とは炭素でなく、かつ水素でない原子を意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素またはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素またはヘテロ環式環の置換可能な窒素(例えば、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルに存在するようなＮ)、(ピロリジニルに存在するような)ＮＨまたは(Ｎ置換ピロリジニルに存在するような)ＮＲ＋などを含む)の四級化形態。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンある。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンである。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄ある。
ヘテロシクリル：本明細書において使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」および「ヘテロ環式環」は相互交換可能に使用され、また、飽和または部分不飽和であり、１以上のヘテロ原子環原子を含む単環式、二環式または多環式(例えば、３～３０員)環部分をいう。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンである。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、上記で定義されるとおり、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて１以上の、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有する安定な３～７員単環式または７～１０員二環式ヘテロ環式部分である。ヘテロ環の環原子に対する参照で使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素である。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は(３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルに存在するような)Ｎ、(ピロリジニルに存在するような)Ｎまたは(Ｎ置換ピロリジニルに存在するような)＋ＮＲであり得る。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基に結合し得て、任意の環原子は、場合により置換されていてよいものであり得る。このような飽和または部分不飽和ヘテロ環式ラジカルの例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルを含む。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」および「ヘテロ環式ラジカル」は本明細書において相互交換可能に使用され、また、ヘテロシクリル環が１以上のアリール、ヘテロアリールまたはシクロ脂肪族環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ脂肪族環上に存在する基、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルを含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式または多環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基をいい、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
「改善された」、「増加した」または「減少した」：本明細書において使用されるこれらの用語または文法的に同等な他との比較としての用語は、比較可能な参照測定値と比較した値を示す。例えば、いくつかの実施態様において、目的の薬剤を用いて達成された評価値は、比較可能な参照薬剤を用いて得られた評価値と比較して「改善」され得る。これとは別にまたはこれに加えて、いくつかの実施態様において、目的の対象または系で達成された評価値は、異なる条件下(例えば、目的の薬剤の投与のような事象の前後)での同一の対象もしくは系または異なる、比較可能な対象(例えば、目的の特定の疾患、障害または状態の１以上の指標の存在下での目的の対象もしくは系と異なる比較可能な対象もしくは系、または状態または薬剤への先の曝露など)において得られた評価値と比較して「改善」され得る。いくつかの実施態様において、他との比較としての用語とは、統計的に妥当な差異(例えば、統計的妥当性を達成するのに十分な確率および／または大きさ)をいう。当業者は、与えられた文脈において、このような統計的な有意性を達成するために必要とされるまたは十分な程度および／または確率を理解し、容易に決定することができる。
部分不飽和：本明細書において使用される用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する基を包含することを意図するが、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
医薬組成物：本明細書において使用される用語「医薬組成物」とは、活性薬剤、例えば、１以上の薬学的に許容される担体とともに製剤された化合物をいう。いくつかの実施態様において、活性薬剤は、関連する集団に投与したとき、予め決定された治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す、治療レジメンにおける投与に適切な単位用量で存在する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、次のものに適合される投与を含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤され得る：経口投与、例えば、浸漬(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ適用するためのペースト剤；非経腸投与剤、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射；局所適用、例えば、皮膚、肺もしくは口腔に適用するためのクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤；例えば、ペッサリー、クリーム剤または泡剤としての膣内または直腸内；舌下；眼；経皮；または経鼻、肺および他の粘膜表面。
薬学的に許容される：本明細書において使用される語句「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症を伴わない、ヒトの組織との接触に適切な、合理的な利益／リスク比に相応するその化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
薬学的に許容される担体：本明細書において使用される用語「薬学的に許容される担体」とは、主要な化合物を器官または身体の部分から別の器官または身体の部分に運搬または輸送することに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤または溶媒封入材のような、薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立つ物質のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤；油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合可能物質を含む。
薬学的に許容される塩：本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的な意味における使用に適切なこのような化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴わない、ヒトおよび下等動物と接触した使用に適切な、合理的な利益／リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容される塩は、既知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸、またはイオン交換のような他の既知の方法により形成されるアミノ基の塩である非毒性酸付加塩を含む。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フリンゴ酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などを含む。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、限定されないが、非毒性塩基付加塩、例えば、提供された化合物の酸性基と塩基により形成される塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩を含む。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩はアンモニウム塩(例えば、－Ｎ(Ｒ)３ ＋)である。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩はカルシウム塩である。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシル、硫酸、リン酸、硝酸、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸およびアリールスルホン酸のような対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。いくつかの実施態様において、提供された化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。
保護基：本明細書において使用される語句「保護基(protecting group)」または「保護基(protection group)」とは、潜在的な反応性官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基をいう。このような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールを含む。「Ｓｉ保護基」は、Ｓｉ原子を含む保護基、Ｓｉ－トリアルキル(例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル)、Ｓｉ－トリアリール、Ｓｉ－アルキル－ジフェニル(例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル)またはＳｉ－アリール－ジアルキル(例えば、Ｓｉ－フェニルジアルキル)である。一般に、Ｓｉ保護基は酸素原子に結合する。保護基化学の分野が再考察されている(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991)。このような保護基(および関連する保護された部分)は、下記で詳細に記載される。
保護されたヒドロキシル基は当分野で既知であり、参照により全体を本明細書に包含させるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む。適切に保護されたヒドロキシル基の例はさらに、限定されないが、エステル、カーボネート、スルホンネート、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルを含む。適切なエステルの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ペンタノエート、クロトネートおよびベンゾエートを含む。適切なエステルの具体例は、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート、４,４－(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート(トリメチル酢酸)、クロトネート、４－メトキシ－クロトネート、ベンゾエート、ｐ－ベンジルベンゾエート、２,４,６－トリメチルベンゾエートを含む。適切なカーボネートの例は、９－フルオレニルメチル、エチル、２,２,２－トリクロロエチル、２－(トリメチルシリル)エチル、２－(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルカーボネートを含む。適切なシリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルを含む。適切なアルキルエーテルの例は、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３,４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体を含む。アルコキシアルキルエーテルは、メトキシメチル、メチルチオメチル、(２－メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、β－(トリメチルシリル)エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン－２－イルエーテルのようなアセタールを含む。適切なアリールアルキルエーテルの例は、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル(ＭＰＭ)、３,４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２,６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、２－ピコリルおよび４－ピコリルエーテルを含む。
保護されたアミンは当分野で既知であり、Greene (1999)に詳細に記載されたものを含む。適切なモノ保護アミンはさらに、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどを含む。適切なモノ保護アミノ部分の例は、ｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ(－ＮＨＢＯＣ)、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ(－ＮＨＡｌｌｏｃ)、ベンジルオキシカルボニルアミノ(－ＮＨＣＢＺ)、アリルアミノ、ベンジルアミノ(－ＮＨＢｎ)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(－ＮＨＦｍｏｃ)、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ－ブチルジフェニルシリルなどを含む。適切なジ保護アミンは、モノ保護アミンとして上記に記載されたものから独立して選択される２個の置換基で置換されたアミンを含み、さらに、環状イミド、例えば、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどを含む。適切なジ保護アミンはまた、ピロールなど、２,２,５,５－テトラメチル－[１,２,５]アザジシロリジンなど、およびアジドを含む。
保護されたアルデヒドは当分野で既知であり、Greene (1999)に詳細に記載されたものを含む。適切な保護されたアルデヒドはさらに、限定されないが、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾン、イミンなどを含む。このような基の例は、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス(２－ニトロベンジル)アセタール、１,３－ジオキサン、１,３－ジオキソラン、セミカルバゾンおよびその誘導体を含む。
保護されたカルボン酸は当分野で既知であり、Greene (1999)に詳細に記載されたものを含む。適切な保護されたカルボン酸はさらに、限定されないが、場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族エステル、場合により置換されていてよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを含む。このようなエステル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルを含み、ここで各々の基は場合により置換されていてよい。さらなる適切な保護されたカルボン酸は、オキサゾリンおよびオルトエステルを含む。
保護されたチオールは当分野で既知であり、Greene (1999)に詳細に記載されたものを含む。適切な保護されたチオールはさらに、限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネートおよびチオカルバメートなどを含む。このような基の例は、限定されないが、数例を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジルチオエーテルおよび置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびトリクロロエトキシカルボニルチオエステルを含む。
参照：本明細書において使用される限り、比較が実施される基準または対照を記載する。例えば、いくつかの実施態様において、目的の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値は、参照または対照の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値と比較される。いくつかの実施態様において、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験され、および／または決定される。いくつかの実施態様において、参照または対照は、過去の参照または対照であり、場合により有形的表現媒体に具現化される。典型的に、当業者により理解されるように、参照または対照は、評価下の条件または状況と比較可能な条件または状況下で、決定されるか、または特徴付けられる。当業者は、いつ特定の可能な参照または対照への依存および／または比較を正当化するために十分な類似性が存在するかを理解する。
置換：本明細書において使用される限り、本発明の化合物は、場合により置換されていてよいおよび／または置換された部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「場合により」が先行するか否かに関わらず、指定された部分の１以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。特に断らない限り、「場合により置換されていてよい」基は、基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し得て、任意の所定の構造の２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、置換基は、全ての位置で同一であっても異なってもよい。本開示により想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。本明細書において使用される用語「安定な」とは、本明細書に記載の目的の１以上のための化合物の製造、検出、および特定の実施態様において、それらの回収、精製および使用を可能にするための条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物をいう。
適切な一価の置換基は、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ〇；－Ｏ(ＣＨ２)０－４Ｒ〇、－Ｏ－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ〇；－(ＣＨ２)０－４ＣＨ(ＯＲ〇)２；Ｒ〇で置換されていてよい－(ＣＨ２)０－４Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ〇)２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｓ)Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ〇)２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)ＯＲ〇；－Ｎ(Ｒ〇)Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｎ(Ｒ〇)Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｎ(Ｒ〇)Ｃ(Ｏ)ＯＲ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｃ(Ｓ)Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＳＲ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＳｉ(Ｒ〇)３；－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)Ｒ〇；－ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０－４ＳＲ〇、－(ＣＨ２)０－４ＳＣ(Ｏ)Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｃ(Ｓ)ＳＲ°；－ＳＣ(Ｓ)ＳＲ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ〇)Ｒ〇；－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｃ(ＮＯＲ〇)Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４ＳＳＲ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ〇；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２ＯＲ〇；－(ＣＨ２)０－４ＯＳ(Ｏ)２Ｒ〇；－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ〇)２；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)Ｒ〇；－Ｎ(Ｒ〇)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｓ(Ｏ)２Ｒ〇；－Ｎ(ＯＲ〇)Ｒ〇；－Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｒ〇)２；－Ｓｉ(Ｒ〇)３；－ＯＳｉ(Ｒ〇)３；－ＯＳｉ(ＯＲ〇)３；－Ｐ(Ｒ〇)２；－Ｐ(ＯＲ〇)２；－ＯＰ(Ｒ〇)２；－ＯＰ(ＯＲ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｐ(Ｒ〇)２；－ＯＰ(Ｏ)(Ｒ〇)２；－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｐ(Ｏ)(Ｒ〇)２；－Ｎ(Ｒ〇)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ〇)２；－Ｂ(Ｒ〇)２；－ＯＢ(Ｒ〇)２；－ＯＢ(ＯＲ〇)２；－Ｐ(Ｏ)(Ｒ〇)２；－ＯＰ(Ｏ)(Ｒ〇)２；－(Ｃ１－４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｏ－Ｎ(Ｒ〇)２；または－(Ｃ１－４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｏ－Ｎ(Ｒ〇)２を含み；ここで各Ｒ〇は下記で定義されるとおりであり、独立して、水素、Ｃ１－２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－(Ｃ６－１４アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)０－１(Ｃ６－１４アリール)、－ＣＨ２－(５～１４員ヘテロアリール環)、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員単環式、二環式または多環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ〇は、それらの原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する、下記の定義のとおり置換されていてよい３～２０員単環式、二環式、または多環式、飽和、部分不飽和またはアリール環を形成する。
Ｒ〇(または独立して存在する２つのＲ〇がそれらの間の原子と一体となることにより形成された環)上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。Ｒ●の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
適切な二価の置換基、例えば、適切な炭素原子上、窒素原子上などの置換基は、独立して、次のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＲ＊ ２、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ(Ｃ(Ｒ＊ ２))２－３Ｏ－または－Ｓ(Ｃ(Ｒ＊ ２))２－３Ｓ－を含み、ここで各Ｒ＊は下記で定義されるとおり置換されてよく、かつ独立して、水素、Ｃ１－２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－(Ｃ６－２０アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)０－１(Ｃ６－２０アリール)、－ＣＨ２－(窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環)、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員、単環式、二環式または多環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ＊は、それらの原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する、下記の定義のとおり置換されていてよい３～２０員単環式、二環式、または多環式、飽和、部分不飽和またはアリール環を形成する。「場合により置換されていてよい」基の隣接する置換可能な原子に結合する適切な二価の置換基は、－Ｏ(ＣＲ＊ ２)２－３Ｏ－を含む。
Ｒ＊(または独立して存在する２つのＲ＊がそれらの間の原子と一体となることにより形成された環)上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。Ｒ＊の適切な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
いくつかの実施態様において、「場合により置換されていてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ†、－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ†、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ† ２、－Ｃ(Ｓ)ＮＲ† ２、－Ｃ(ＮＨ)ＮＲ† ２または－Ｎ(Ｒ†)Ｓ(Ｏ)２Ｒ†を含み；ここで各Ｒ†は独立して、水素、下記で定義されるとおり置換されていてよいＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈまたは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ†は、それらの原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－(ハロＲ●)、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈまたは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
対象：本明細書において使用される用語「対象」または「試験対象」とは、提供される化合物または組成物を、本発明により、例えば、実験、診断、予防および／または治療目的で投与されるあらゆる生物をいう。典型的な対象は、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒトのような哺乳動物；昆虫；蠕虫など)および植物を含む。いくつかの実施態様において、対象は、および／または疾患、障害および／または状態を有し得る、および／または疾患、障害および／または状態に易罹患性であることがある。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。
易罹患性(Susceptible to)：疾患、障害および／または状態に「易罹患性」の個体は、疾患、障害および／または状態を発症するリスクが一般層の者より高い個体である。いくつかの実施態様において、疾患、障害および／または状態に易罹患性である個体は、疾患、障害および／または状態であると診断されていないことがある。いくつかの実施態様において、疾患、障害および／または状態に易罹患性である個体は、疾患、障害および／または状態の症状を示し得る。いくつかの実施態様において、疾患、障害および／または状態に易罹患性である個体は、疾患、障害および／または状態の症状を示さないことがある。いくつかの実施態様において、疾患、障害および／または状態に易罹患性である個体は、疾患、障害および／または状態が進行する。いくつかの実施態様において、疾患、障害および／または状態に易罹患性である個体は、疾患、障害および／または状態が進行しない。
治療剤：本明細書において使用される語句「治療剤」とは、対象に投与したとき、治療的効果を有し、および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を引き出す薬剤をいう。いくつかの実施態様において、治療剤は、疾患、障害および／または状態の１以上の症状または特徴を軽減し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その開始を遅延させ、その重篤度を低減し、その発生を減少させるために使用され得る、あらゆる物質である。いくつかの実施態様において、提供される化合物は、治療剤として有用である。
治療レジメン：本明細書において使用される用語「治療レジメン」とは、関連する集団への投与が所望のまたは有益な治療的結果と相関し得る投与レジメンをいう。
治療有効量：本明細書において使用される用語「治療有効量」とは、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を引き出す物質(例えば、治療剤、組成物、および／または製剤)を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量の物質は、疾患、障害および／または状態を有するか、疾患、障害および／または状態に易罹患性である対象に投与されるとき、疾患、障害および／または状態を処置する、診断する、予防するおよび／またはその開始を遅延させるために十分な量である。当業者により理解されるように、有効量の物質は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などのような因子に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害および／または状態を処置するための製剤中の有効量の化合物は、疾患、障害および／または状態の症状または特徴の１以上を軽減し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その開始を遅延させ、その重篤度を低減し、その発生を減少させる量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は単回用量で投与され；いくつかの実施態様において、治療有効量の送達に複数単位用量が必要である。いくつかの実施態様において、提供される化合物は、治療有効量で、単回用量または複数単位用量で投与される。
処置する：本明細書において使用される用語「処置する(treat)」、「処置」または「処置する(treating)」とは、疾患、障害および／または状態の１以上の症状または特徴を一部または完全に軽減し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その開始を遅延させ、その重篤度を低減し、その発生を減少させるために使用されるあらゆる方法をいう。処置は、疾患、障害および／または状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施態様において、処置は、例えば、疾患、障害および／または状態に関連する病理が進行するリスクを低減する目的で、疾患、障害および／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与され得る。
単位用量：本明細書において使用される表現「単位用量」とは、医薬組成物の単回用量としておよび／または物理的不連続単位で投与される量をいう。多くの実施態様において、単位用量は、予め決定された量の活性薬剤を含む。いくつかの実施態様において、単位用量は、薬物の全体の単回用量を含む。いくつかの実施態様において、全単回用量を達成するために、２以上の単位用量が投与される。いくつかの実施態様において、目的の効果を達成するために、複数単位用量の投与が必要とされるか、または必要であると予想される。単位用量は、例えば、予め決定された１以上の治療剤を含む液体(例えば、許容される担体)、予め決定された量の固体形態の１以上の治療剤、持続放出製剤または予め決定された量の１以上の治療剤を含む薬物送達デバイスなどの体積であり得る。単位用量は、１以上の治療剤に加えて多様な任意の成分を含む製剤中に存在し得ることが理解される。例えば、許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)、希釈剤、安定化剤、緩衝液、防腐剤などは、下記のものが含まれ得る。当業者、多くの実施態様において、特定の治療剤の全体の適切な一日投与量は、一部または複数の単位用量を含み得て、健全な医学的判断の範囲内で、担当医により決定され得ることを、当業者は理解する。いくつかの実施態様において、任意の特定の対象または生物に対する特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重篤度；使用される特定の活性化合物；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康、性別および食生活；投与時間および使用される特定の活性化合物の排泄速度；処置期間；使用される１以上の特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／またはさらなる治療法ならびに医学的分野で既知の因子を含む多様な因子に依存し得る。
不飽和：本明細書で使用される用語「不飽和」は、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
野生型：本明細書において使用される用語「野生型」は、「正常な」(変異、疾患、変化などとは対照的)状態または状況で天然に見られる構造および／または活性を有する物質をいう当分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子およびポリペプチドはしばしば、複数の異なる形態(例えば、アレル)で存在することを理解する。
特に断らない限り、提供される化合物(例えば、薬剤、ＡＲＭなど)の塩、例えば、薬学的に許容される酸または塩基付加塩、立体異性形態および互変異性形態が含まれる。特に断らない限り、本明細書において示される構造はまた、多様な同位体、例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、１３Ｃまたは１４Ｃによる炭素の置換などを含む化合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物を含む組成物は、化合物中に富化されたレベルの同位体を含む。このような化合物および組成物は、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブまたは治療剤などとして有用である。
文脈から明らかでない限り、本発明において、(ｉ)用語「ある(ａ)」は、「少なくとも１つの」を意味すると理解されてよく；(ii)用語「または」は、「および／または」を意味すると理解されてよく；(iii)用語「を含む(comprising)」および「を含む(including)」は、成分または工程自体のみまたは１以上のさらなる成分または工程とともに存在する、項目別にされた成分または工程を包含すると理解されてよく；(iv)用語「約」および「およそ」は、当業者により理解される標準的な変更を可能にすると理解されてよく；(ｖ)範囲が提供される場合、終点が含まれる。
３．細胞免疫療法
多様な免疫細胞、特にＮＫ細胞は、癌を含む多様な状態、障害または疾患を処置するための本明細書に記載の薬剤と共に利用され得る。このような細胞は、本明細書に記載の薬剤、例えばＡＲＭの前に、同時におよび／または逐次的に投与される。いくつかの実施態様において、このような細胞、例えば、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞およびＡＲＭの両方を含む同一の組成物で、薬剤、例えばＡＲＭと同時に投与される。いくつかの実施態様において、このような細胞、例えばＮＫ細胞は、別々の組成物、例えば、ＮＫ細胞を含むがＡＲＭを含まない１つの組成物およびＡＲＭを含むがＮＫ細胞を含まない１つの組成物で、薬剤、例えばＡＲＭと同時に投与される。
当業者により理解されるように、ＮＫ細胞のような有用な免疫細胞は、多様な供給源に由来し得て、および／または数多くの方法で操作され得る。例えば、いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、幹細胞に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、ｉＰＳＣ株に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、クローンマスターｉＰＳＣ株に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、特定の受容体、例えば、親和性が高く、場合により開裂不能なＣＤ１６受容体を発現するように操作される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)を発現するように操作され、例えば、いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するように操作され得る。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞はＣＡＲ－ＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、サイトカイン受容体を発現するように操作される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、サイトカイン支持体の共投与を必要とせずに耐性および拡張能力を強化するＩＬ－１５受容体融合体を含む。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、特定の細胞タンパク質、例えば、特定の細胞表面タンパク質の発現を阻害するように操作される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、ＣＤ３８の発現を阻害するように操作される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は胎盤に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞はドナーＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞はハプロタイプ一致のドナーＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞はミスマッチドナーＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、関連ドナーＮＫ細胞、例えば、ミスマッチ関連ドナーＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、非関連ドナーＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、対象、例えば患者に由来する。いくつかの実施態様において、提供される技術は自然細胞(例えば、ＮＫ細胞およびマクロファージ)に結合し、同時に特定の腫瘍細胞に結合する自然細胞エンゲージャーを含む。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、臍帯血幹細胞および前駆細胞に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、シグナル伝達経路、例えばＮｏｔｃｈシグナル伝達経路の調節に由来する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞の増殖を改善および／または維持するために、ナノ粒子が利用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のＮＫ細胞は、エクスビボで産生される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、いつでも使用できる細胞療法として凍結保存および保管される。特定のこのような技術の例は、Fate Therapeutics, NantKwest Inc., Celularity, Inc., GC Pharma, Sorrento Therapeutics, Inc., Affimed GmbH / MD Anderson Cancer Center, Gamida Cell Ltd., Nohla Therapeutics, Kiadis Pharma N.V.などにより利用される技術を含む。当業者は、特定のこのような技術に利用される特定の抗原に対して場合により利用され得る抗体および／またはＣＡＲは、本明細書に記載のＡＲＭを含む提供される技術に必要とされないことがあると理解する。
細胞集団／調製物
いくつかの実施態様において、有用な細胞、例えばＮＫ細胞は、対象への投与前に処理される。多くの実施態様において、ＮＫ細胞は、対象への投与前にインビトロ富化され、予備活性化され、および／または増大される。いくつかの実施態様において、投与のためのＮＫ細胞を含む組成物は、参照組成物、例えば、このような組成物を投与される対象からの血液と比較して、ＮＫ細胞が富化される。いくつかの実施態様において、富化は、単位体積、例えば、ｍＬあたりにおける細胞数の増加であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、富化は、このような組成物におけるＮＫ細胞の割合の増加であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、富化は、単位体積あたりにおける細胞数の増加および組成物におけるＮＫ細胞の割合の増加であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、組成物中の非ＮＫ細胞が製造過程(例えば、不完全な単離、精製など)に由来する「不純物」であるという点で、組成物は、実質的に純粋なＮＫ細胞の組成物である。当業者により理解されるように、化学的および生物学的過程が完了まで至り、および／または完全に進行し、または絶対的な結果を達成または回避することは、あるとしても稀である。従って、用語「実質的に」は、本発明において、多くの生物学的および/または化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如をとらえるために使用される。
ＮＫ細胞を富化させる多様な技術が当分野において利用可能であり、本発明により利用され得る。例えば、いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、場合によりＣＤ３枯渇および／またはＣＤ５６ポジティブセレクションのような精製工程とともに、白血球分離を用いて単離される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞(例えば、ドナーまたは対象の血液中のＮＫ細胞)の参照集団と比較して、ＮＫ細胞、例えば、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、ＣＤ５６について富化し、ＣＤ３発現細胞が枯渇する。
対象への投与前に、ＮＫ細胞は典型的に、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のようなサイトカインを用いて適切な時間(例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または２５時間またはそれ以上、例えば、約１６時間)で予備活性化される。いくつかの実施態様において、投与前に、ＮＫ細胞はサイトカインで処理される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、適切な量のＩＬ－１２(例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ)、ＩＬ－１５(例えば、５０ｎｇ／ｍＬ)およびＩＬ－１８(例えば、５０ｎｇ／ｍＬ)で適切な期間(例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または２５時間またはそれ以上、例えば、約１６時間)処理され、予備活性化される。ＮＫ細胞の予備活性化の条件および予備活性化されたＮＫ細胞は、１以上のマーカー、例えば、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫｐ４６、ＣＤ２５、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ２７、ＴＲＡＩＬ、細胞毒性分子パーフォリンおよびグランザイムＢなどの評価により、評価され得る。特定の有用なマーカーは、Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012); Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014); Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21; 8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341などに記載される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、予備活性化されたＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を用いた全活性化を介してインビトロでメモリー様ＮＫ細胞に分化された初代ヒトＮＫ細胞である。
とりわけ、このようなサイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞は、予備活性化後の数週間から数か月間サイトカインまたは活性化受容体再刺激に対する増強された応答を示し、癌を含む多様な状態、障害または疾患の治療に特に有用であり得る。いくつかの実施態様において、このような予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、強化されたインターフェロン－γ(ＩＦＮ－γ)産生および／または癌細胞に対する細胞毒性を有する。典型的な製造方法およびこのようなＮＫ細胞の投与方法は、Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012); Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014); Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21; 8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341などにおいて見ることができる。いくつかの実施態様において、このようなＮＫ細胞は、比較可能な基準ＮＫ細胞、例えば、同様に製造されたが、予備活性化されていない(例えば、サイトカインで処理されていない、低用量のＩＬ－１５でのみ処理されたなど)ＮＫ細胞と比較して、再刺激(例えば、サイトカインを用いたまたは活性化受容体などを介した)後に強化された増殖を有し、親和性の高いＩＬ－２受容体αβγを発現するか、または高いレベルで発現し、および／またはＩＦＮ－γ産生の増大を提供する。
予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、基準ＮＫ細胞、例えば、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫｐ４６、ＣＤ２５、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ２７、ＴＲＡＩＬ、細胞毒性分子パーフォリンおよびグランザイムＢなどと比較して、タンパク質発現の数において顕著な差異を有し得る。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、ＮＫｐ８０発現における減少を示す。このようなマーカーは、とりわけ、メモリー様ＮＫ細胞を富化し、精製し、および／または同定するために、別々にまたは組み合わせて利用され得る。典型的な有用なマーカーは、多様な技術、例えば、マスサイトメトリーおよび多次元解析を用いて同定され得る。予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞を参照(例えば、対照)ＮＫ細胞と区別し得るタンパク質を同定するための典型的な方法および典型的なこのようなタンパク質は、Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341に記載される。
いくつかの実施態様において、免疫細胞、例えばＮＫ細胞は、ＧＳＫ３α／β阻害剤と接触させられる。いくつかの実施態様において、このような細胞は、ＧＳＫ３α／β阻害剤により予備活性化されている。
いくつかの実施態様において、免疫細胞は、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、免疫細胞は、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８－予備活性化ＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、免疫細胞は、アロジェニックのＨＬＡ－ハプロタイプ一致ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８－活性化ＮＫ細胞である。それらのいずれかによって限定されることを意図しないが、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８予備活性化後のメモリー様ＮＫ細胞は、機能的能力の長期変化を与える分化を含む過程をもたらし得る。このような機能的能力を有するメモリー様ＮＫ細胞は、他の薬剤(例えば、他のサイトカインまたは他の小分子、ペプチド、タンパク質など)で処理することにより製造され得る。このような薬剤および／または得られたＮＫ細胞を用いた処理を評価するための技術(例えば、タンパク質マーカー、アッセイなど)は当分野において利用可能であり、本発明により利用され得る(例えば、Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341に記載の技術)。いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞は、阻害および活性化サイトカイン受容体(例えば、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ６２ＬおよびＣＤ２５など)の発現を増大させ、および／または特定のタンパク質(例えば、ＮＫｐ８０)の発現を減少させる。いくつかの実施態様において、特定の受容体(例えば、ＫＩＲ、ＣＤ５７、ＮＫＧ２Ｃ、ＤＮＡＭ－１、ＣＤ１３７、ＣＤ１１ｂなど)のレベルは、実質的に変化しない。いくつかの実施態様において、活性化、阻害、サイトカインおよび接着受容体における変化は、分化と一貫する。いくつかの実施態様において、サイトカインによる予備活性化は、特定の遺伝子、例えば、ＩＦＮ－γのエピジェニック調節を提供する。例えば、いくつかの実施態様において、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８活性化(例えば、５日間)は、ヒトＮＫ細胞におけるＩＦＮ－γ保存的非コード配列１遺伝子座のメチル化の低減をもたらす。いくつかの実施態様において、特定の予備活性化ＮＫ細胞(例えば、サイトカイン誘発性)細胞は、実質的な分化なしに強化された活性化状態で存在する。
いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、予備活性化後、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内、１０週間以内、１１週間以内、１２週間以内、１３週間以内、１４週間以内、１５週間以内、１６週間以内、１７週間以内、１８週間以内、１９週間以内または２０週間以内、または４か月以内、５か月以内、６か月以内、７か月以内、８か月以内、９か月以内、１０か月以内、１１か月以内、またはか月以内に投与される。
とりわけ、本発明は、癌細胞の阻害または死滅を強化し得る強化された性質および／または活性を有するこのようなＮＫ細胞は、より多くのおよび／またはより重篤な副作用および／または毒性、例えば、正常細胞に対するオフターゲット毒性をもたらし得るという認識を包含する。このように、いくつかの実施態様において、本発明は、とりわけ、ＮＫ細胞と標的との相互作用を促進し、増大させ、および／または強化し、かつＮＫ細胞投与に関連する副作用および／または毒性を低減する１以上の薬剤、特にＡＲＭを投与することを含む、このような副作用および／または毒性を低減するための技術を提供する。
いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、予備活性化の前、予備活性化の間および／または予備活性化の後に増大される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞は、例えば、特定の媒体(またはその成分)、活性化サイトカインなどを除去するために、投与前に精製される。
いくつかの実施態様において、対象に投与されるＮＫ細胞は、対象(自己)から単離され、および／または増大される。いくつかの実施態様において、対象に投与されるＮＫ細胞は、別の対象から(同種；例えば、ハプロタイプ一致のドナーから)単離され、および／または増大される。
いくつかの実施態様において、上記のＮＫ細胞は、投与前に処理(例えば、単離、精製、予備活性化など)される。いくつかの実施態様において、投与のためのＮＫ細胞組成物は、特定の人工媒体またはその成分、例えば、Ｌ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、ＮＥＡＡ、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％ヒトＡＢ血清を含み、場合により生存を支援するためにｒｈＩＬ－１５(１ｎｇ／ｍＬ)が補填された完全ＲＰＭＩ－１６４０培地を含む。
投与
免疫細胞、例えば、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、対象に投与するための、当分野で知られる多様な形式に製剤される。対象および／または処置される状態、障害もしくは疾患に応じて、適切な量の細胞が、臨床的利益を提供するために投与される。いくつかの実施態様において、細胞用量レベルは、１キログラム当たり、１万～１億、１０万～５０００万個、１０万～２０００万個、１０万～１０００万個、５万個、１０万個、２０万個、３０万個、３０万個、５０万個、１００万個、２００万個、３００万個、４００万個、５００万個、６００万個、７００万個、８００万個、９００万個、１０００万個、１５００万個、２０００万個、２５００万個、３０００万個、３５００万個、４０００万個、４５００万個、５０００万個、６０００万個、７０００万個、８０００万または９０００万である。いくつかの実施態様において、用量レベルは、１ｋｇあたり０.５×１０６ｋｇである。いくつかの実施態様において、用量レベルは、１ｋｇあたり、１×１０６である。いくつかの実施態様において、用量レベルは、１ｋｇあたり、１０×１０６以下である。当業者により理解されるように、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、メモリー様でない(例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－１５のみで、例えば、一晩処理された)活性化されていないＮＫ細胞または予備活性化されたＮＫ細胞と比較したとき、同量で投与されたときに同程度またはより多くの臨床的利益を達成するために、または多くの臨床的利益を提供するために、低用量で投与され得る。
多くの実施態様において、細胞は、静脈内点滴を介して投与される。いくつかの実施態様において、細胞、例えば、予備活性化されたＮＫ細胞を含む組成物は、点滴を介して投与される。いくつかの実施態様において、このような組成物は、養子移入により投与される。
いくつかの実施態様において、対象、例えば、ＡＭＬ患者は、細胞の投与のために化学療法薬でプレコンディショニングされる(例えば、０日)。例えば、いくつかの実施態様において、ＡＭＬ患者は、０日目にフルダラビン／シクロホスファミドでプレコンディショニングされる。
いくつかの実施態様において、免疫細胞、例えば、予備活性化されたＮＫ細胞は、ＡＲＭのような薬剤の投与前に投与される。いくつかの実施態様において、それらはＡＲＭのような薬剤と同時に投与される。いくつかの実施態様において、それらはＡＲＭのような薬剤と連続して投与される。いくつかの実施態様において、同時に投与されないとき、免疫細胞、例えば、予備活性化されたＮＫ細胞およびＡＲＭのような薬剤は、対象が両方に曝露されるような方法で投与される。ＮＫ細胞の投与のための特定の技術は、Miller et al., Blood 105, 3051-3057 (2005)に記載され、本発明により利用され得る。
いくつかの実施態様において、免疫細胞の投与後または投与と同時に、投与された免疫細胞を支援するために特定のサイトカインが投与される。いくつかの実施態様において、ｒｈＩＬ－２が、典型的には低用量で、誘発された親和性の高いＩＬ－２Ｒαβγによりメモリー様ＮＫ細胞を支援するために投与される。例として、Leong, et al., Biol. Blood Marrow Transplant, 20, 463-473 (2014)を参照。
いくつかの実施態様において、ドナーメモリー様ＮＫ細胞は、有益な(informative)ＨＬＡを用いて、例えば、ドナーまたは患者特異的な抗ＨＬＡモノクローナル抗体を用いて、対象の血液中で追跡される。いくつかの実施態様において、このような細胞は、点滴後、例えば７～１４日の頻度で最大になり、レシピエントＴ細胞回復後に数が減少し得る。所望ならば、さらなる用量のこのようなＮＫ細胞が投与され得る(いくつかの実施態様において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の用量が投与され得る)。いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞は、投与後の時間で(例えば、７日で)、血液ＮＫ細胞の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満または約９０％未満を含む。いくつかの実施態様において、レベルは約１０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約２０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約３０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約４０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約５０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約６０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約７０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約８０％超である。いくつかの実施態様において、レベルは約９０％超である。いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞の総数は、例えば、１日目およびその後の時点(例えば、７日)を比較すると、血液中で、少なくとも５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍または１０００倍増加する。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも２００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも３００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも４００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも５００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも６００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも７００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも８００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも９００倍である。いくつかの実施態様において、増加は、少なくとも１０００倍である。典型的に、メモリー様ＮＫ細胞の割合および絶対数(カウント)もまた、メモリー様ＮＫ細胞の投与後(例えば、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および／または１４日で)、増加し、例えば、上記の割合(例えば、約１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満；いくつかの実施態様において、少なくとも９０％)および総数(例えば、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍または１０００倍またはそれ以上；いくつかの実施態様において、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍またはそれ以上)まで増加する。
いくつかの実施態様において、投与後、メモリー様ＮＫ細胞は、例えば、刺激によるＩＦＮ－γ産生の増加により示されるような強化された機能を有する。
いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞は、投与後に(例えば、３日および／または７日で)増殖する(Ｋｉ－６７＋)。
いくつかの実施態様において、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞である。いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞は、阻害性ＫＩＲ受容体を発現する。いくつかの実施態様において、このような細胞は、ＫＩＲ－リガンド相互作用に関わらず、１以上の機能(例えば、癌細胞のような標的細胞の阻害および／または死滅)を果たし得る。
いくつかの実施態様において、投与された免疫細胞、例えば、メモリー様ＮＫ細胞は、対象の血液および骨髄中で、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間または１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれ以上の間検出可能である。いくつかの実施態様において、このような細胞は、対象への投与後、インビボで増殖および／または増大する。いくつかの実施態様において、このような細胞はインビボで対象において分化し、癌細胞(例えば、白血病細胞)のような標的に対して強化された機能を示す。
いくつかの実施態様において、免疫細胞、例えば、予備活性化されたＮＫ細胞は、ＡＲＭと同時に投与される。いくつかの実施態様において、それらは単一の組成物で投与される。いくつかの実施態様において、それらは別個の組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭとともに、適切な量の抗体もまた、同一の組成物または別々の組成物で投与され得る(かつ場合により、ＡＲＭの前に、ＡＲＭと同時にまたはＡＲＭと連続して投与され得る)。いくつかの実施態様において、ＡＲＭ、予備活性化されたＮＫ細胞および場合により抗体またはそのフラグメントを含む組成物が投与される。いくつかの実施態様において、ｕＡＢＴを含むＡＲＭ、予備活性化されたＮＫ細胞および場合によりＩｇＭを含む組成物が投与される。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞、抗体またはそのフラグメントおよびＡＲＭを含む複合体を含む、提供された組成物。いくつかの実施態様において、このような複合体Ａにおいて、ＮＫ細胞のＣＤ１６ａ受容体は、抗体またはそのフラグメントと相互作用し、ＡＲＭの抗体結合部分は、同一の抗体またはそのフラグメントと相互作用する。
４．典型的なＡＲＭ薬剤
多様なＡＲＭ薬剤が、本発明により利用され得る。いくつかの実施態様において、ＡＲＭは、Ｆａｂ領域と相互作用する抗体結合部分を含み、好ましくは、このようなＦａｂ領域を含む抗体(および／またはそのフラグメント)に結合し、これを動員し得る。いくつかの実施態様において、ＡＲＭは、Ｆｃ領域(例えば、本明細書に記載のｕＡＢＴ)と相互作用する抗体結合部分を含み、好ましくは、このようなＦｃ領域を含む多様な抗体(および／またはそのフラグメント)に結合し、これを動員し得る。当業者により理解されるように、このようなＡＲＭにより動員される抗体(および／またはそのフラグメント)は、多様なＦａｂ領域を含み得て、かつ多様な特異性を有し得る。いくつかの実施態様において、個々の動員された抗体(またはそのフラグメント)は、全体の動員された抗体およびそのフラグメントの１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えない。
特定の実施態様において、有用なＡＲＭは、式Ｉ：
Figure 2022514086000032
 〔式中、
ＡＢＴは抗体結合部分であり；
ＬはＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、有用なＡＲＭは、式Ｉ－ａの化合物またはその塩である。いくつかの実施態様において、有用なＡＲＭは、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用なＡＲＭは、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または
Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
同一の炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよいか、または；
２つのＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、二価のＣ１－１０直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素鎖を形成してよく、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ５’の各々は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の各々は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または：
Ｒ２およびＲ１は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ３は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよいか、または；
Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｌ１は、
Figure 2022514086000033
 を連結する三価のリンカー部分であり；
Ｌ２は共有結合または二価の直鎖または分岐のＣ１－１０飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000034
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施態様において、有用なＡＲＭは、式III：
Figure 2022514086000035
 〔式中、
各Ｒ７は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または
同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
各Ｒ７’は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒ８は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または：
Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は、場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ９は水素、Ｃ１－３脂肪族または－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｌ３は
Figure 2022514086000036
 とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
抗体結合部位
多様な抗体結合部分が当分野において知られ、本発明により利用され得る。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は主に、Ｆａｂ領域と相互作用する。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は主に、特定のＦａｂ構造を含み、および／または特定の抗原に向けられる抗体および／またはそのフラグメントと相互作用する。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、Ｆｃ領域と相互作用する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体結合部分、例えばｕＡＢＴは、Ｆｃ領域と相互作用し、多様な構造および／または抗原特異性を有するＦａｂ領域に結合したＦｃ領域を動員し得る。いくつかの実施態様において、有用な薬剤は、異なるＦａｂ領域および異なる特異性を有する抗体に結合し得るユニバーサル抗体結合部分を含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、Ｆｃ領域に結合するユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、抗体結合部分の抗体(またはそのフラグメント)への結合、例えば、ｕＡＢＴによるＦｃ領域への結合は、Ｆｃ受容体、例えばＣＤ１６ａの同一の抗体(またはそのフラグメント)への結合と同時に起こり得る(例えば、ｕＡＢＴがＦｃに結合する場合、同一のＦｃ領域の異なる位置／アミノ酸残基で起こり得る)。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分が結合しても、Ｆｃ領域はＦｃ受容体と相互作用し、免疫細胞(例えば、ＮＫ細胞のようなエフェクター細胞)の動員、および／または標的細胞、組織、対象物および／または物質に対する免疫系活性、例えば、抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)および／またはＡＤＣＰを誘導し、発生させ、促進し、および／または強化することを含む、その免疫活性の１以上または全てを行うことができる。
多様なユニバーサル抗体結合部分が本発明により利用され得て、多くの技術、例えば、実施例に記載の技術がユニバーサル抗体結合部分の特定および評価のために利用可能である。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、各々が独立して天然または非天然である１以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、
Figure 2022514086000037
 またはその塩形態の構造を有する。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、
Figure 2022514086000038
 またはその塩形態の構造を有する。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、ペプチド部分、例えば、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－の構造を有する部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、環状ペプチド部分、例えば、
Figure 2022514086000039
 の構造を有する部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、Ｒｃ－(Ｘａａ)ｚ－または
Figure 2022514086000040
 であり、かつペプチド単位であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－はペプチド単位であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、アミノ酸残基、例えば、正に荷電した側鎖(例えば、生理学的ｐＨ約７.４で、「正に荷電したアミノ酸残基」、ＸａａＰ)を有する式Ａ－Ｉのアミノ酸を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、Ｒを含む。いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＸａａは、Ｒである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＡＰＡＲであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＲＡＰＡであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、アミノ酸残基、例えば、芳香族基を含む側鎖を有する式Ａ－Ｉのアミノ酸残基(「芳香族アミノ酸残基」、ＸａａＡ)を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基および芳香族アミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、Ｗを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基および芳香族アミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＡＸａａＸａａＰＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＸａａＡであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、２以上のＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰＸａａＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＰＸａａＡであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、２以上のＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド残基は、１以上のプロリン残基を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＨＷＲＧＷＡであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＷＧＲＲであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＲＲＧＷであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＮＲＦＲＧＫＹＫであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＮＡＲＫＦＹＫであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基およびアミノ酸残基、例えば、負に荷電した側鎖を有する式Ａ－Ｉのアミノ酸残基(例えば、生理学的ｐＨ約７.４で、「負に荷電したアミノ酸残基」、ＸａａＮ)を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド残基はＲＨＲＦＮＫＤである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＴＹである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＴＹＫである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＲＴＹである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＲＴＹＫである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＰＡＭから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＷＨＬである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位はＥＬＶＷである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるか、またはこれを含み、２つのシステイン残基は天然タンパク質に見られるように、ジスルフィド結合を形成し得るものである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、Ｆｃ－ＩＩＩから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ－１から選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ－２から選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＣＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＣから選択される配列であるか、またはこれを含み、ここで最初および最後のシステインおよび中央２つのシステインはそれぞれ、独立して、天然タンパク質に見られるように、ジスルフィド結合を形成し得るものである。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、Ｆｃ－ＩＩＩ－４ｃから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、ＦｃＲＭから選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、環状ペプチド単位から選択される配列であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、環状ペプチド単位は、側鎖のアミノ基とＣ末端－ＣＯＯＨにより形成されるアミド基を含む。
いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は、[Ｘ１]ｐ１[Ｘ２]ｐ２－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－[Ｘ１３]ｐ１３－[Ｘ１４]ｐ１４[Ｘ１５]ｐ１５[Ｘ１６]ｐ１６であるか、またはこれを含み、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の各々は独立して、アミノ酸残基、例えば、式Ａ－Ｉのアミノ酸残基であり、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５およびｐ１６の各々は独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。いくつかの実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の各々は独立して、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の各々は独立して、天然アミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３の１以上は独立して、本明細書に記載の非天然アミノ酸残基である。
いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、アミノ酸残基中に別のアミノ酸残基の官能基と反応し得る官能基を含む。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の側鎖の別の官能基反応し、結合を形成し得る官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む(例えば、表１の化合物を参照)。いくつかの実施態様において、あるアミノ酸残基のある官能基は、別のアミノ酸残基の官能基と結合し、結合(または架橋)を形成する。結合は、ペプチド単位の骨格原子に結合し、骨格原子を含まない。いくつかの実施態様において、ペプチド単位は、２つの隣接しないアミノ酸残基の側鎖により形成される結合を含む。いくつかの実施態様において、結合は、２つの隣接しないアミノ酸残基の２つの骨格原子に結合する。いくつかの実施態様において、結合に結合された両方の骨格原子は、炭素原子である。いくつかの実施態様において、結合はＬｂの構造を有し、ここでＬｂは本明細書に記載されるＬａであり、ここでＬａは共有結合ではない。いくつかの実施態様において、Ｌａは－Ｃｙ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌａは場合により置換されていてよいヘテロアリールである－Ｃｙ－を含む。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022514086000041
 である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、
Figure 2022514086000042
 である。いくつかの実施態様において、このようなＬａは、あるアミノ酸残基の側鎖の－Ｎ３基および別のアミノ酸残基の側鎖の－≡－から形成され得る。いくつかの実施態様において、結合は、２つのチオール基の結合、例えば、システイン酸基の結合により形成される。いくつかの実施態様において、Ｌａは－Ｓ－Ｓ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌａは－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、結合は、アミノ基(例えば、リシン残基の側鎖における－ＮＨ２)とカルボン酸基(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の側鎖における－ＣＯＯＨ)の結合により形成される。いくつかの実施態様において、Ｌａは－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ’)－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌａは－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌａは－ＣＨ２ＣＯＮＨ－(ＣＨ２)３－である。いくつかの実施態様において、Ｌａは－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ’)－を含み、ここでＲ’はＲであり、ペプチド骨格上のＲ基と一体となって環(例えば、Ｉ－２７の環)を形成する。いくつかの実施態様において、Ｌａは－(ＣＨ２)２－Ｎ(Ｒ’)－ＣＯ－－(ＣＨ２)２－である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよいフェニレンである。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい１,２－フェニレンである。いくつかの実施態様において、Ｌａは、
Figure 2022514086000043
 である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、
Figure 2022514086000044
 である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、場合により置換されていてよい二価のＣ２－２０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、場合により置換されていてよい－(ＣＨ２)９－ＣＨ＝ＣＨ－(ＣＨ２)９－である。いくつかの実施態様において、Ｌａは－(ＣＨ２)３－ＣＨ＝ＣＨ－(ＣＨ２)３－である。
いくつかの実施態様において、結合に結合された２個のアミノ酸残基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個またはそれらの間の１５個を超えるアミノ酸残基(結合に結合された２個のアミノ酸残基を除く)により離される。いくつかの実施態様において、その数は１である。いくつかの実施態様において、その数は２である。いくつかの実施態様において、その数は３である。いくつかの実施態様において、その数は４である。いくつかの実施態様において、その数は５である。いくつかの実施態様において、その数は６である。いくつかの実施態様において、その数は７である。いくつかの実施態様において、その数は８である。いくつかの実施態様において、その数は９である。いくつかの実施態様において、その数は１０である。いくつかの実施態様において、その数は１１である。いくつかの実施態様において、その数は１２である。いくつかの実施態様において、その数は１３である。いくつかの実施態様において、その数は１４である。いくつかの実施態様において、その数は１５である。
いくつかの実施態様において、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５およびｐ１６の各々は０である。いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで：
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
Ｘ６はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１２はＸａａＡまたはＸａａＰである。
いくつかの実施態様において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、本明細書に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ５は、側鎖が場合により置換されていてよい飽和、部分飽和または芳香環を含むアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、Ｘ５は
Figure 2022514086000045
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ５は
Figure 2022514086000046
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＨｉｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２は
Figure 2022514086000047
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１２は
Figure 2022514086000048
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ７、Ｘ１０およびＸ１１の各々は独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ７は
Figure 2022514086000049
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＶａｌである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＭｅｔである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０は
Figure 2022514086000050
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１１はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１は
Figure 2022514086000051
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＧｌｙである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＰｒｏである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＬｙｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２の－ＣＯＯＨは、Ｌｙｓ(Ｘ３)の側鎖アミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ(Ｘ３)の他のアミノ基は、リンカー部分に結合し、その後標的結合部分に結合する。
いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、骨格原子を含まず；
Ｘ６はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１２はＸａａＡまたはＸａａＰである。
いくつかの実施態様において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、本明細書に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、２つの隣接しないアミノ酸残基は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、Ｘ５およびＸ１０は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、１つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＨｉｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２は
Figure 2022514086000052
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１２は
Figure 2022514086000053
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１２は
Figure 2022514086000054
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ４、Ｘ７およびＸ１１の各々は独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＡｌａである。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ７は
Figure 2022514086000055
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１１はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１は
Figure 2022514086000056
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＧｌｙである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＬｙｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２の－ＣＯＯＨはＬｙｓ(Ｘ３)の側鎖アミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ(Ｘ３)の他のアミノ基は、リンカー部分に結合し、その後標的結合部分に結合する。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000057
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000058
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を連結する。いくつかの実施態様において、Ｘ５およびＸ１０の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。
いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、骨格原子を含まず；
Ｘ４はＸａａＡであり；
Ｘ５はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８はＸａａＮであり；
Ｘ１１はＸａａＡである。
いくつかの実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、本明細書に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、２つの隣接しないアミノ酸残基は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、１つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１２は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000059
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000060
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－Ｎ(Ｒ’)－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｒ’は、－Ｎ(Ｒ’)－ＣＨ２ＣＨ２－が結合した骨格原子上のＲ基と一体となって、環、例えば、Ｉ－２７の環を形成する。いくつかの実施態様において、形成される環は３員、４員、５員、６員、７員または８員である。いくつかの実施態様において、形成される環は単環式である。いくつかの実施態様において、形成される環は飽和である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000061
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を連結する。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＴｙｒである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＨｉｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＧｌｕである。Ｘ１１はＴｙｒである。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１２の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。いくつかの実施態様において、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ９、およびＸ１０の各々は独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＡｌａである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＬｅｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＬｅｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ９は
Figure 2022514086000062
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＶａｌである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０は
Figure 2022514086000063
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＧｌｙである。いくつかの実施態様において、ｐ１は１である。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、ｐ１３は１である。いくつかの実施態様において、ｐ１４、ｐ１５およびｐ１６は０である。いくつかの実施態様において、Ｘ１３は、極性非荷電側鎖を有するアミノ酸残基(例えば、生理学的ｐＨで、「極性非荷電アミノ酸残基」、ＸａａＬ)である。いくつかの実施態様において、Ｘ１３はＶａｌである。いくつかの実施態様において、ｐ１３は０である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは(Ｒ)－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは(Ｓ)－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は、１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、骨格原子を含まず；
Ｘ５はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８はＸａａＮであり；
Ｘ１１はＸａａＡである。
いくつかの実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、本明細書に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、２つの隣接しないアミノ酸残基は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、１つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、２以上の結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、２つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１２はＬｂにより連結される。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ９はＬｂにより連結される。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ１０はＬｂにより連結される。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000064
 である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは
Figure 2022514086000065
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１２の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ１０の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ９は、Ｌｂにより連結され、ここでＬｂは
Figure 2022514086000066
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ９は、Ｌｂにより連結され、ここでＬｂは
Figure 2022514086000067
 である。
いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＨｉｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１はＴｙｒである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１は
Figure 2022514086000068
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１２はＬｂにより連結され、ここでＬｂは－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を連結する。いくつかの実施態様において、Ｘ３、Ｘ６およびＸ９の各々は独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＡｌａである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＬｅｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ６は
Figure 2022514086000069
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＬｅｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ９は
Figure 2022514086000070
 である。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＶａｌである。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＧｌｙである。いくつかの実施態様において、ｐ１は１である。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＸａａＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、ｐ１３は１である。いくつかの実施態様において、ｐ１４、ｐ１５およびｐ１６は０である。いくつかの実施態様において、Ｘ１３はＸａａＬである。いくつかの実施態様において、Ｘ１３はＶａｌである。
いくつかの実施態様において、－(Ｘａａ)ｚ－は－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは、あるアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、骨格原子を含まず；
Ｘ３はＸａａＮであり；
Ｘ６はＸａａＡであり；
Ｘ７はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１３はＸａａＡである。
いくつかの実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、本明細書に記載される式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、２つの隣接しないアミノ酸残基は、Ｌｂにより連結される。いくつかの実施態様において、１つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、２以上の結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、２つの結合Ｌｂが存在する。いくつかの実施態様において、Ｘ２は、ＬｂによりＸ１６に連結される。いくつかの実施態様において、Ｘ４は、ＬｂによりＸ１４に連結される。いくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ１６の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ１４の両方はＣｙｓであり、これらの側鎖の２つの－ＳＨ基は、－Ｓ－Ｓ－を形成する(Ｌｂは、－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である)。いくつかの実施態様において、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのα炭素原子を連結する。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＡｌａである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＴｙｒである。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＸａａＰである。いくつかの実施態様において、Ｘ７はＨｉｓである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ８はＡｌａである。いくつかの実施態様において、Ｘ９はＧｌｙである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ１０はＧｌｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１１はＬｅｕである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２はＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ１２はＶａｌである。いくつかの実施態様において、Ｘ１３はＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｘ１３はＴｙｒである。いくつかの実施態様において、Ｘ１５は極性非荷電側鎖を含むアミノ酸残基(例えば、生理学的ｐＨで、「極性非荷電アミノ酸残基」、ＸａａＬ)である。いくつかの実施態様において、Ｘ１５はＶａｌである。いくつかの実施態様において、ｐ１は１である。いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、Ｘ１はＸａａＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＡｓｐである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＧｌｕである。
当業者により理解されるように、アミノ酸残基は、類似の性質を有する別のアミノ酸残基により置き換えられ得る。例えば、あるＸａａＨ(例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕなど)は別のＸａａＨ(例えば、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａなど)と置き換えられ得て、あるＸａａＡは別のＸａａＡと置き換えられ得て、あるＸａａＰはＸａａＰと置き換えられ得て、あるＸａａＮは別のＸａａＮと置き換えられ得て、あるＸａａＬは別のＸａａＬなどと置き換えられ得る。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えばユニバーサル抗体結合部分は、表１の化合物のユニバーサル抗体結合部分である。いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えばユニバーサル抗体結合部分、場合により置換されていてよい次の構造であるか、またはこれを含む：
Figure 2022514086000071
Figure 2022514086000072
Figure 2022514086000073
Figure 2022514086000074
Figure 2022514086000075
Figure 2022514086000076
Figure 2022514086000077
Figure 2022514086000078
Figure 2022514086000079
Figure 2022514086000080
Figure 2022514086000081
Figure 2022514086000082
いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－５であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－６であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－７であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－８であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－９であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１０であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１１であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１２であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１３であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１４であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１５であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１６であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１７であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１８であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－１９であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２０であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２１であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２２であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２３であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２４であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２５であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２６であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２７であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２８であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－２９であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３０であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３１であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３２であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３３であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３４であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３５であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３６であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３７であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３８であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－３９であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４０であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４１であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４２であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４３であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４４であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４５であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４６であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４７であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４８であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分は、場合により置換されていてよいＡ－４９であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、それは非置換である。いくつかの実施態様において、それは置換されている。
いくつかの実施態様において、ユニバーサル抗体結合部分はペプチド単位を含み、およびペプチド単位のＣ末端によりリンカー部分に連結される。いくつかの実施態様において、それはペプチド単位のＮ末端によりリンカー部分に連結される。いくつかの実施態様において、それはペプチド単位の側鎖基よりリンカー部分に連結される。
いくつかの実施態様において、抗体結合部分、例えば、ユニバーサル抗体結合部分は、例えば、１００００未満、９０００未満、８０００未満、７０００未満、６０００未満、５０００未満、４０００未満、３０００未満、２０００未満、１５００未満、１０００未満などの分子量を有する小分子物質を含む。適切なこのような抗体結合部分は、小分子Ｆｃ結合部分、例えば、米国特許９,７４５,３３９号、米国特許２０１３０１３１３２１号などに記載のものを含む。
当業者により理解されるように、多様な性質および活性の抗体(例えば、任意の修飾などを有する、異なる抗原を認識する抗体)は、本明細書に記載の抗体結合部分により動員され得る。いくつかの実施態様において、このような抗体は、例えば、治療的目的で対象に投与される抗体を含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分により動員される抗体は、異なる抗原に対する抗体を含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分により動員される抗体は、抗原が標的細胞(例えば、癌細胞のような標的細胞)表面上または細胞膜上に存在しない抗体を含む。いくつかの実施態様において、抗体結合部分により動員される抗体は、標的細胞(例えば、癌細胞のような標的細胞)表面上または細胞膜上に存在する抗原を標的化しない抗体を含む。いくつかの実施態様において、標的細胞の表面上の抗原は、このような抗原に結合する動員された抗体の構造、配座ならびに／または１以上の性質および／もしくは活性に干渉し得る。いくつかの実施態様において、当業者により理解されるように、提供される技術は、多様な特異性の抗体を動員するユニバーサル抗体結合部分を含み、動員される抗体の１％以下、２％以下、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下または９９％以下は、同一の抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対する抗体である。とりわけ、本発明の１つの利点は、ユニバーサル抗体結合部分を含む提供される技術は、血清中に存在するような抗体の多様なプールを利用し得ることである。いくつかの実施態様において、本発明の(例えば、(例えば、ＡＲＭにおける)ユニバーサル抗体結合部分は複数の抗体と収縮し、ここで複数の抗体の１％以下、２％以下、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下または９９％以下は、同一の抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対する抗体である。
アミノ酸
いくつかの実施態様において、有用な化合物および、例えばＡＲＭ薬剤は、１以上のアミノ酸部分を、例えば、ユニバーサル抗体結合部分、リンカー部分などに含み得る。いくつかの実施態様において、アミノ酸は式Ａ－Ｉ：
Figure 2022514086000083
 の構造を有するかまたはその塩であり、ここで各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、アミノ酸残基は－Ｎ(Ｒａ１)－Ｌａ１－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－Ｌａ２－ＣＯ－の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｌａ１は共有結合である。いくつかの実施態様において、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ(Ｒａ１)－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－Ｌａ２－ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施態様において、Ｌａ２は共有結合である。いくつかの実施態様において、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ(Ｒａ１)－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－Ｌａ２－ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施態様において、Ｌａ１は共有結合であり、Ｌａ２は共有結合である。いくつかの実施態様において、式Ａ－Ｉの化合物は、構造ＮＨ(Ｒａ１)－Ｃ(Ｒａ２)(Ｒａ３)－ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施態様において、Ｌａは共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌａは場合により置換されていてよい二価のＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｌａは場合により置換されていてよいＣ１－６アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｌａは－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌａは－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌａは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲである。いくつかの実施態様において、Ｒａ１はＲであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒａ２はＲであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒａ３はＲであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各々は独立して、Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施態様において、Ｒａ１は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａ１は水素であり、Ｒａ２およびＲａ３の少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａ１は水素、Ｒａ２およびＲａ３の一方は水素であり、他方は水素ではない。
いくつかの実施態様において、Ｒａ２は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは、Ｃ３－３０シクロ脂肪族、Ｃ５－３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは、Ｃ６－３０アリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２はアミノ酸の側鎖である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は標準アミノ酸の側鎖である。
いくつかの実施態様において、Ｒａ３は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは、Ｃ３－３０シクロ脂肪族、Ｃ５－３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は－Ｌａ－Ｒであり、ここでＲは、Ｃ６－３０アリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３はアミノ酸の側鎖である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は標準アミノ酸の側鎖である。
いくつかの実施態様において、Ｒは環状基である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３－３０シクロ脂肪族基である。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは芳香族基であり、式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基は、ＸａａＡである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは４－トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは４－フェニルフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５～３０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒは
Figure 2022514086000084
 である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは１－ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは２－ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒはピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは
Figure 2022514086000085
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施態様において、化合物および式Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基は、ＸａａＮである。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は－ＮＨ２である。いくつかの実施態様において、化合物およびＡ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基はＸａａＰである。
いくつかの実施態様において、Ｒａ２またはＲａ３はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載されるＣ１－２０脂肪族である。いくつかの実施態様において、化合物およびＡ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基は、ＸａａＨである。いくつかの実施態様において、Ｒは－ＣＨ３であるいくつかの実施態様において、Ｒはエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の２つ以上はＲであり、一体となって、本明細書に記載される場合により置換されていてよいを形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒａ１ならびにＲａ２およびＲａ３の一方はＲであり、一体となって、Ｒａ１が結合する窒素原子以外のさらなる環ヘテロ原子を有さない場合により置換されていてよい３～６員環を形成する。いくつかの実施態様において、形成された環は、プロリンに存在するような５員環である。
いくつかの実施態様において、Ｒａ２およびＲａ３はＲであり、一体となって本明細書に記載される場合により置換されていてよい３～６員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒａ２およびＲａ３はＲであり、一体となって、１以上の窒素環原子を有する場合により置換されていてよい３～６員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒａ２およびＲａ３はＲであり、１以下の窒素原子である環ヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～６員環を形成する。いくつかの実施態様において、環は、飽和環である。
いくつかの実施態様において、アミノ酸は天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、アミノ酸は非天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、アミノ酸はα－アミノ酸である。いくつかの実施態様において、アミノ酸はβ－アミノ酸である。
標的
いくつかの実施態様において、本発明は、標的結合部分(例えば、ＡＲＭ化合物)、抗体および免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞を含む薬剤を、１以上の標的を含む所望の標的部位に選択的に向かわせるための技術を提供する。当業者が理解するように、提供される技術は、多様なタイプの標的に有用である。
いくつかの実施態様において、標的は損傷したまたは欠損した組織である。いくつかの実施態様において、標的は損傷した組織である。いくつかの実施態様において、標的は欠損した組織である。いくつかの実施態様において、標的は、疾患、障害または状態、例えば、癌、創傷などに関連する。いくつかの実施態様において、標的は腫瘍である。いくつかの実施態様において、標的は疾患細胞であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は癌細胞であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は外来物質である。いくつかの実施態様において、標的は、感染因子であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は微生物である。いくつかの実施態様において、標的は細菌であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的はウイルスであるか、またはこれを含む。
多くの実施態様において、標的は、疾患、障害または状態、特に種々のタイプの癌に関連する組織および／または細胞である。いくつかの実施態様において、標的は癌細胞を含む。とりわけ、本発明は、ＡＲＭを用いることにより、例えば、動員抗体(例えば、内因性抗体)および免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞を介して免疫系により癌細胞を選択的に標的化するために特に有用な技術を提供する。
多くの実施態様において、標的は癌細胞または増殖性状態、障害もしくは疾患である。いくつかの実施態様において、癌または増殖性状態、障害もしくは疾患は、良性腫瘍、悪性腫瘍、固形腫瘍、脳の癌腫、腎癌、肝癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、頸癌、精巣癌、泌尿生殖器管癌、食道癌、喉頭癌、皮膚癌、骨癌または甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺過形成、上皮性新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、血液系腫瘍(白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(ＷＭ)、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む)から選択される。
標的部位は、典型的に、抗体および／またはそのフラグメントおよび／または免疫細胞を選択的に標的に動員するために、化合物(例えば、ＡＲＭ)の標的結合部分により利用され得る１以上の物理的、化学的および／または生物学的マーカーを含む。
いくつかの実施態様において、標的部位の細胞は、標的化に有用な１以上の特徴的な因子を含み得る。いくつかの実施態様において、このような因子は、タンパク質および／またはそのフラグメントである。いくつかの実施態様において、このような因子は、疾患、障害または状態に特異的に関連する抗原である。
例えば、いくつかの実施態様において、癌細胞は、１以上の腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原を含み得る。本明細書に記載の標的結合部分は、このようなマーカーに選択的に結合し得る。いくつかの実施態様において、本発明の標的結合部分は、細胞表面タンパク質および／または細胞内のタンパク質に結合するのに有用な小分子である。
いくつかの実施態様において、例えば、標的部位の細胞などの特徴的因子は、グリコシル化されたタンパク質などにおける炭水化物、例えば、細胞表面の炭水化物であるか、またはこれを含む。いくつの実施態様において、特徴的因子は、脂質であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、例えば、標的部位の細胞などの特徴的因子は、細胞外のものである。いくつかの実施態様において、特徴的因子は、細胞外タンパク質である。いくつかの実施態様において、特徴的因子は、細胞表面に存在する。いくつかの実施態様において、特徴的因子は、細胞表面に存在するタンパク質である。例えば、多くの腫瘍組織において、細胞表面および／または細胞外ムチンは、異なるグリコシル化のレベルおよびパターンを示し、標的化に利用され得る。
いくつかの実施態様において、標的部位、例えば、疾患組織などは、標的結合部分により利用され得る１以上の物理学的、生物学的および／または化学的性質を有する。いくつかの実施態様において、このような性質は、ｐＨである。いくつかの実施態様において、のような性質は、１以上の化学物質の濃度である。例えば、腫瘍微小環境はしばしば、低酸素であり、および／または酸性である(例えば、ｐＨ６.５～６.９対７.２～７.４)。
いくつかの実施態様において、標的はペプチドまたはそのフラグメントであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的はタンパク質またはそのフラグメントであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的はアビジンである。いくつかの実施態様において、標的はストレプトアビジンである。いくつかの実施態様において、標的は抗原であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は腫瘍特異的抗原である。いくつかの実施態様において、標的は腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、腫瘍関連抗原は、炭水化物であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、提供される標的結合部分は、このようなＴＡＡを含む。いくつかの実施態様において、炭水化物は、グリコタンパク質の一部である。いくつかの実施態様において、炭水化物は糖脂質である。多くの状態、障害および疾患、例えば、多様なタイプの癌は、異常なグリコシル化に関連する。いくつかの実施態様において、腫瘍関連炭水化物抗原(ＴＡＣＡ)は、変化したシアル酸発現、変化したルイス炭水化物抗原発現、変化したガングリオシド発現などを含み、および／またはこれらに関連する。いくつかの実施態様において、本発明の標的結合部分は、当分野、例えば、Chua and Durrant, Monoclonal Antibodies Against Tumour-Associated Carbohydrate Antigens, Carbohydrate Mahmut Caliskan, IntechOpen, DOI: 10.5772/66996に記載のＴＡＣＡを含む多様なタイプのＴＡＣＡを標的化し得る。
いくつかの実施態様において、腫瘍関連抗原は、細胞表面受容体である。いくつかの実施態様において、ＴＡＡは、ＢＭＰＲ１Ｂ(ＩＢ型骨形成タンパク質受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３)、Ｅ１６(ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６)、ＳＴＥＡＰ１(前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９)、０７７２Ｐ(ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６)、ＭＰＦ(ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ.ｓｕｂ.－００５８２３)、Ｎａｐｉ３ｂ(ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４(リン酸ナトリウム)、メンバー２、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４)、Ｓｅｍａ ５ｂ(ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ.４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａｄｏｍａｉｎ、７回トロンボスポンジン反復(１型および１型様)、膜貫通ドメイン(ＴＭ)および短細胞質ドメイン(ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ) ５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８)、ＰＳＣＡ ｈｌｇ(２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８０１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８)、ＥＴＢＲ(エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３)、ＭＳＧ７８３(ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３)、ＳＴＥＡＰ２(ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰＩ、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８)、ＴｒｐＭ４(ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位型カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６)、ＣＲＩＰＴＯ(ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２)、ＣＤ２１(ＣＲ２(補体受容体２)またはＣ３ＤＲ(Ｃ３ｄ／エプスタイン・バールウイルス受容体)またはＨｓ.７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４)、ＣＤ７９ｂ(ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９.β.、ＩＧｂ(免疫グロブリン関連β)、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６)、ＦｃＲＨ２(ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ(ホスファターゼアンカータンパク質１ａを含むＳＨ２ドメイン)、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４)、ＨＥＲ２(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１７３０)、ＮＣＡ(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８)、ＭＤＰ(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３)、ＩＬ２０Ｒα(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１)、ブレビカン(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３、ＥｐｈＢ２Ｒ(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２)、ＡＳＬＧ６５９(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８)、ＰＳＣＡ(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６)、ＧＥＤＡ(Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３、ＢＡＦＦ－－Ｒ(Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７.１)、ＣＤ２２(Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＮＰ＿００１７６２.１)、ＣＤ７９ａ(ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９.α.、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ(ＣＤ７９Ｂ)と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭ分子と表面に複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換するＢ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４.１)、ＣＸＣＲ５(バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球移動および体液防御において機能し、ＨＩＶ－２感染および恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫および白血病の発症において役割を果たすＧタンパク質結合受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７.１)、ＨＬＡ－ＤＯＢ(ペプチドに結合し、それらをＣＤ４＋ Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスII分子(Ｉａ抗原)のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１.１)、Ｐ２Ｘ５(プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰにより開通されるイオンチャネルは、神経伝達および神経発生に関与し得て、その欠損は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る。Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２.２)、ＣＤ７２(Ｂ－細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３.１)、ＬＹ６４(リンパ球抗原６４(ＲＰ１０５)、ロイシン富化反復(ＬＲＲ)ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関連する。Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３.１)、ＦｃＲＨ１(Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様およびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについて推定される受容体は、Ｂリンパ球分化における役割を有し得る。Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０.１)、ＩＲＴＡ２(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫発生において可能性のある役割を有する、推定される免疫受容体；転位による遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性腫瘍において生じる。Ｇｅｎｂａｎｋ アクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１.１)；およびＴＥＮＢ２(増殖因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびフォリスタチンに関連する、推定される膜貫通プロテオグリカン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４から選択される。
いくつかの実施態様において、標的は核酸であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、標的は脂質であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、標的は炭水化物であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は、疾患、障害または状態に関連する炭水化物であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は、癌に関連する炭水化物、例えば、癌細胞の表面上または細胞外のタンパク質のグリカン修飾体としての炭水化物であるか、またはこれを含む。
標的結合部位
多様なタイプの標的結合部分および化学的クラスが本発明により利用され得て、標的結合部分の性質を特定および／または評価するための多くの技術(例えば、アッセイ、試薬、キットなど)が、本発明により利用され得る。一般に、標的結合部分は１以上の物理学的、生物学的および／または化学的性質により標的部位と相互作用する。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、本明細書に記載される特徴的因子と結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、表面、細胞外および／または細胞内タンパク質、炭水化物および／または核酸に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、標的細胞の表面タンパク質に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分は小分子部分である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は抗体薬剤である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、アプタマーのような核酸薬剤である。いくつかの実施態様において、標的結合部分は脂質部分である。特定のタイプの標的結合部分は、下記に記載され；当業者は、当分野で多く知られるものを含めた他のタイプの標的結合部分もまた、本発明により利用され得ることを理解する。
いくつかの実施態様において、標的結合部分は、標的の１以上のタンパク質、脂質、核酸、炭水化物、小分子などにより、標的に結合する。例えば、いくつかの実施態様において、標的結合部分は、標的癌細胞の腫瘍特異的抗原に結合する。いくつかの実施態様において、腫瘍特異的抗原は、炭水化物またはそのフラグメントであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、腫瘍特異的抗原は、タンパク質またはそのフラグメントであるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、標的結合部分は、細胞表面タンパク質、炭水化物または脂質に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ１９に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ２０に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ２２に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ３０に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ３３に結合する。いくつかの実施態様において、標的結合部分はＣＤ１２３に結合する。
ａ．小分子
いくつかの実施態様において、標的結合部分は小分子部分である。いくつかの実施態様において、小分子部分は、８０００以下、７０００以下、６０００以下、５０００以下、４０００以下、３０００以下、２０００以下、１５００以下、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下または６００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、８０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、７０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、６０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、５０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、４０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、３０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、２０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、１５００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、１０００以下の分子量を有する。いくつかの実施態様において、小分子部分は、９００以下の分子量を有する。とりわけ、本発明は、小分子標的結合部分が標的、例えば癌細胞の外側、表面上および／または内側のマーカーに結合できてよいという認識を包含する。
いくつかの実施態様において、小分子標的結合部分は、タンパク質またはそのフラグメント、例えば癌抗原に選択的に結合する部分であるか、またはこれを含む。例えば、いくつかの実施態様において、標的結合部分は、前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)に選択的に結合する部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的結合部分は
Figure 2022514086000086
 であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、小分子標的結合部分はビオチン部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、小分子標的結合部分は
Figure 2022514086000087
 であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、小分子標的結合部分は
Figure 2022514086000088
 であるか、またはこれを含む。
ｂ．ペプチド薬剤
いくつかの実施態様において、標的結合部分は、ペプチド薬剤であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的結合部分はペプチド部分である。いくつかの実施態様において、ペプチド部分は、直鎖状または環状であり得る。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、環状ペプチド部分であるか、またはこれを含む。多様なペプチド標的結合部分は当分野で既知であり、本発明により利用され得る。
いくつかの実施態様において、標的結合部分はペプチドアプタマー薬剤であるか、またはこれを含む。
ｃ．アプタマー薬剤
いくつかの実施態様において、標的結合部分は、核酸薬剤であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、オリゴヌクレオチド部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的結合部分は、アプタマー薬剤であるか、またはこれを含む。多様なアプタマー薬剤は当分野で既知であり、一般的な技術を用いて容易に開発され得て、本発明により提供される技術において利用され得る。
リンカー部分
いくつかの実施態様において、抗体結合部分は、場合により、リンカー部分により標的結合部分に連結されていてよい。多様なタイプのおよび／または多様な目的のためのリンカー部分、例えば、抗体薬物コンジュゲートなどにおいて利用されるリンカー部分は、本発明において利用され得る。
リンカー部分は、二価または多価であり得る。いくつかの実施態様において、リンカー部分は二価である。いくつかの実施態様において、リンカーは多価であり、３以上の部分を連結する。
いくつかの実施態様において、リンカー部分はＬである。いくつかの実施態様において、Ｌは共有結合であるか、または１以上の脂肪族、アリール、１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族、１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族またはそのいずれかの組合せを含む場合により置換されていてよい二価または多価の直鎖または分枝鎖Ｃ１－１００基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１－６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ’)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)－、－Ｐ(Ｏ)(ＳＲ’)－、－Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)－、－Ｐ(Ｏ)(ＮＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＯＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＳＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(Ｒ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＮＲ’)－、－Ｐ(Ｒ’)－、－Ｐ(ＯＲ’)－、－Ｐ(ＳＲ’)－、－Ｐ(ＮＲ’)－、または－[(－Ｏ－Ｃ(Ｒ’)２－Ｃ(Ｒ’)２－)ｎ]－で置換されていてよく、ここでｎは１～２０である。
いくつかの実施態様において、Ｌは二価である。いくつかの実施態様において、Ｌは二価であるか、またはＣ１－００脂肪族および１～５０個のヘテロ原子を有するＣ１－１００ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい直鎖または分枝鎖基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１－６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ’)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)－、－Ｐ(Ｏ)(ＳＲ’)－、－Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)－、－Ｐ(Ｏ)(ＮＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＯＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＳＲ’)－、－Ｐ(Ｓ)(Ｒ’)－、－Ｐ(Ｓ)(ＮＲ’)－、－Ｐ(Ｒ’)－、－Ｐ(ＯＲ’)－、－Ｐ(ＳＲ’)－、－Ｐ(ＮＲ’)－または－[(－Ｏ－Ｃ(Ｒ’)２－Ｃ(Ｒ’)２－)ｎ]－で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌは場合により置換されていてよい二価の直鎖または分枝鎖Ｃ１－１００脂肪族基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、置換される。いくつかの実施態様において、Ｌは、場合により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖Ｃ６－１００アリール脂肪族基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、置換される。いくつかの実施態様において、Ｌは、１～２０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい二価の直鎖または分枝鎖Ｃ５－１００ヘテロアリール脂肪族基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、置換される。いくつかの実施態様において、Ｌは、１～２０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい二価の直鎖または分枝鎖Ｃ１－１００ヘテロ脂肪族基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、置換される。
いくつかの実施態様において、リンカー部分(例えば、Ｌ)は１以上のポリエチレングリコール単位であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分は－(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ－であるか、またはこれを含み、ここでｎは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｌの１以上のメチレン単位は独立して、－(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ－で置換される。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは４である。いくつかの実施態様において、ｎは５である。いくつかの実施態様において、ｎは６である。いくつかの実施態様において、ｎは７である。いくつかの実施態様において、ｎは８である。いくつかの実施態様において、ｎは９である。いくつかの実施態様において、ｎは１０である。いくつかの実施態様において、ｎは１１である。いくつかの実施態様において、ｎは１２である。いくつかの実施態様において、ｎは１３である。いくつかの実施態様において、ｎは１４である。いくつかの実施態様において、ｎは１５である。いくつかの実施態様において、ｎは１６である。いくつかの実施態様において、ｎは１７である。いくつかの実施態様において、ｎは１８である。いくつかの実施態様において、ｎは１９である。いくつかの実施態様において、ｎは２０である。
いくつかの実施態様において、リンカー部分は、他の部分との連結に利用され得る１以上の部分、例えば、アミノ、カルボニルなどを含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分は、１以上の－ＮＲ’－を含み、ここでＲ’は本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、－ＮＲ’－は、溶解度を改善する。いくつかの実施態様において、－ＮＲ’－は、別の部分への結合点の役割を果たす。いくつかの実施態様において、Ｒ’は－Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｌの１以上のメチレン単位は独立して、－ＮＲ’－で置換され、ここでＲ’は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、部分との連結のために使用され得る－Ｃ(Ｏ)－基を含む。いくつかの実施態様において、Ｌの１以上のメチレン単位は、独立して、－Ｃ(Ｏ)－で置換される。
いくつかの実施態様において、リンカー部分は、１以上の環部分を含み、例えば、Ｌの１以上のメチレン単位は、－Ｃｙ－で置換される。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、アリール環を含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、脂肪族環を含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、ヘテロシクリル環を含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌは、多環式環を含む。いくつかの実施態様において、リンカー部分、例えば、Ｌにおける環は、３～２０員である。いくつかの実施態様において、環は５員である。いくつかの実施態様において、環は６員である。いくつかの実施態様において、リンカーにおける環は、異なる部分と一体に結合するために利用される環付加反応(例えば、クリックケミストリーおよびその変型)の生成物である。
いくつかの実施態様において、リンカー部分(例えば、Ｌ)は
Figure 2022514086000089
 であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、Ｌのメチレン単位は
Figure 2022514086000090
 で置換される。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は
Figure 2022514086000091
 である。
いくつかの実施態様において、リンカー部分は表１に記載されるとおりである。さらなるリンカー部分は、例えば、Ｌ２について記載されるリンカーを含む。いくつかの実施態様において、Ｌは本発明のＬ１である。いくつかの実施態様において、Ｌは本明細書に記載されるＬ２である。いくつかの実施態様において、Ｌは本明細書に記載されるＬ３である。いくつかの実施態様において、Ｌは本明細書に記載されるＬｂである。
いくつかの実施態様において、Ｌは
Figure 2022514086000092
 である。
可変基の特定の実施態様
例として、可変基の典型的な実施態様を本明細書全体にわたって記載する。当業者により理解されるように、種々の可変基についての実施態様は、場合により組み合わせられ得る。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、ＡＢＴは抗体結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＡＢＴは抗体結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＡＢＴは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分である。
いくつかの実施態様において、Ｌは、ＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分である。
いくつかの実施態様において、Ｌは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、ＴＢＴは標的結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＴＢＴは標的結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＴＢＴは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよいであるか、または；Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；同一の炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成するか；または２個のＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各々の－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されていてよい３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されていてよい８～１０員二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000093
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000094
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000095
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000096
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000097
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000098
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000099
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000100
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000101
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000102
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000103
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000104
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000105
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000106
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000107
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000109
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000110
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000111
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2022514086000112
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載されるＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載されるＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載されるＲ１である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、場合により置換されていてよい３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、場合により置換されていてよい８～１０員二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022514086000113
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022514086000114
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022514086000115
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022514086000116
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000117
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000118
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000119
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000120
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000121
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000122
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載されるＲ２である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載されるＲ２である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載されるＲ２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されていてよい３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されていてよい８～１０員二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000123
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000124
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000125
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000126
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000127
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000128
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000129
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000130
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000131
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000132
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000133
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000134
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000135
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000136
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000137
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000138
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000139
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000140
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000141
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000142
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000143
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000144
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000145
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000146
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000147
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000148
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000149
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000150
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000151
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000152
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000153
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000154
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000155
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000156
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000157
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000158
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000159
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2022514086000160
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、結合部位が(Ｓ)立体化学を有する
Figure 2022514086000161
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、結合部位が(Ｒ)立体化学を有する
Figure 2022514086000162
 である。
いくつかの実施態様において、同一の炭素原子に結合したＲ５およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、同一の炭素原子に結合したＲ５およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、２つのＲ５基はそれらの間の原子と一体となって、二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－により置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施態様において、２つのＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000163
 を形成する。いくつかの実施態様において、２つのＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000164
 を形成する。いくつかの実施態様において、２つのＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000165
 を形成する。いくつかの実施態様において、２つのＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000166
 を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載されるＲ５である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載されるＲ５である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載されるＲ５である。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ５’の各々は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１’は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１’はＣ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１’はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１’はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１’はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１’はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１’はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１’は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ３’は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３’はＣ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３’はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３’はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３’はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３’はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３’はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３’は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ５’は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ５’はＣ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５’はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５’はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５’はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５’はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５’はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ５’は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の各々は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または：Ｒ２およびＲ１は場合により、それらの原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；Ｒ４およびＲ３は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；またはＲ６基およびこれに隣接するＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はｎ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はイソブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ１は、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ１は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000167
 を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ１は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000168
 を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はｎ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はイソブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４およびＲ３は、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４およびＲ３は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000169
 を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ４およびＲ３は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000170
 を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はｎ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はイソブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000171
 を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000172
 を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ１’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ１’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ１’である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ３’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ３’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ３’である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ２である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ２である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ２である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ４である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ４である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ４である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ６である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ６である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ６である。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌ１は
Figure 2022514086000173
 を連結する三価のリンカー部分である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000174
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000175
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000176
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000177
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000178
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000179
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000180
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000181
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000182
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000183
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000184
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000185
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000186
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000187
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000188
 である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000189
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000190
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000191
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000192
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000193
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000194
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は
Figure 2022514086000195
 である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌ２は、共有結合または二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000196
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は二価の直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000197
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000198
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000199
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000200
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000201
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000202
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は
Figure 2022514086000203
 である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｌは、本明細書に記載されるＬ２である。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、ＴＢＴは標的結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＴＢＴは標的結合部分である。
いくつかの実施態様において、ＴＢＴは
Figure 2022514086000204
 である。いくつかの実施態様において、ＴＢＴは
Figure 2022514086000205
 である。
いくつかの実施態様において、ＴＢＴは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ｍは４である。いくつかの実施態様において、ｍは５である。いくつかの実施態様において、ｍは６である。いくつかの実施態様において、ｍは７である。いくつかの実施態様において、ｍは８である。いくつかの実施態様において、ｍは９である。いくつかの実施態様において、ｍは１０である。
いくつかの実施態様において、ｍは、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは４である。いくつかの実施態様において、ｎは５である。いくつかの実施態様において、ｎは６である。いくつかの実施態様において、ｎは７である。いくつかの実施態様において、ｎは８である。いくつかの実施態様において、ｎは９である。いくつかの実施態様において、ｎは１０である。
いくつかの実施態様において、ｎは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、各Ｒ７は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または；同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、場合により置換されていてよい３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、場合により置換されていてよい８～１０員二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000206
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000207
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000208
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000209
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000210
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000211
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000212
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000213
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000214
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000215
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000216
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000217
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000218
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000219
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000220
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000221
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000222
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000223
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000224
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は
Figure 2022514086000225
 である。
いくつかの実施態様において、同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施態様において、同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は、それらの間の炭素原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、各Ｒ７’は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ７’は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ７’はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７’はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７’はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７’はイソプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ７’は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、各Ｒ８は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または；Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は場合により、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はｎ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はイソブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000226
 を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は、それらの間の原子と一体となって、
Figure 2022514086000227
 を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ９は水素、Ｃ１－３脂肪族または－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ９はＣ１－３脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－３脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)Ｍｅである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)Ｅｔである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)２である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は－Ｃ(Ｏ)シクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ９は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ７である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ７である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ７である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ７’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ７’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ７’である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ８’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ８’である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ８’である。いくつかの実施態様において、Ｒは、本明細書に記載のＲ９である。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲ９である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲ９である。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌ３は
Figure 2022514086000228
 とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000229
 とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000230
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000231
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000232
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000233
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000234
 である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は
Figure 2022514086000235
 である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｌは、本明細書に記載されるＬ３である。
上記で定義され、かつ本明細書に記載されるように、ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
いくつかの実施態様において、ｏは１である。いくつかの実施態様において、ｏは２である。いくつかの実施態様において、ｏは３である。いくつかの実施態様において、ｏは４である。いくつかの実施態様において、ｏは５である。いくつかの実施態様において、ｏは６である。いくつかの実施態様において、ｏは７である。いくつかの実施態様において、ｏは８である。いくつかの実施態様において、ｏは９である。いくつかの実施態様において、ｏは１０である。
いくつかの実施態様において、ｏは、下記の表１に示されるものから選択される。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000236
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000237
 であり、それにより式II－ａ：
Figure 2022514086000238
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000239
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000240
 であり、それにより式II－ｂ：
Figure 2022514086000241
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000242
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000243
 であり、それにより式II－ｃ：
Figure 2022514086000244
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000245
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000246
 であり、それにより式II－ｄ：
Figure 2022514086000247
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000248
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000249
 であり、それにより式II－ｅ：
Figure 2022514086000250
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
特定の実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、Ｌ２が
Figure 2022514086000251
 であり、ＴＢＴが
Figure 2022514086000252
 であり、それにより式II－ｆ：
Figure 2022514086000253
 〔式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびｍの各々は、単独または組合せの両方で、上記で定義され、本明細書の実施態様に記載されるとおりである〕
の化合物を形成する、式IIの化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、Ｒａ１は、本明細書に記載のＲである。いくつかの実施態様において、Ｒａ１は、場合により置換されていてよいＣ１－４脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｌａ１は、本明細書に記載されるＬａである。いくつかの実施態様において、Ｌａ１は共有結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌａ２は、本明細書に記載されるＬａである。いくつかの実施態様において、Ｌａ２は共有結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌａは共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ１０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ５ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌａは、場合により置換されていてよい二価のＣ１－Ｃ５脂肪族であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｌａは、場合により置換されていてよい二価のＣ１－Ｃ５脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｌａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい二価のＣ１－Ｃ５ヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、本明細書に記載のＲである。いくつかの実施態様において、Ｒａ２は、天然アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、本明細書に記載のＲである。いくつかの実施態様において、Ｒａ３は、天然アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａおよびＲ３ａの一方は、水素である。
いくつかの実施態様において、各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてよい二価の基である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、例えばＲおよびＣｙＬについて本明細書に記載される場合により置換されていてよい環であるが、二価である。
いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は単環式である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は二環式である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は多環式である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は飽和である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は部分不飽和である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は芳香族である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、飽和環式部分を含む。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、部分不飽和環式部分を含む。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、芳香族環式部分を含む。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、飽和、部分不飽和および／または芳香族環式部分の組合せを含む。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は３員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は４員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は５員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は６員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は７員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は８員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は９員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１０員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１１員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１２員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１３員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１４員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１５員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１６員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１７員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１８員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は１９員である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は２０員である。
いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価のＣ３－２０シクロ脂肪族環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価の、飽和Ｃ３－２０シクロ脂肪族環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価の、部分不飽和Ｃ３－２０シクロ脂肪族環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－Ｈは、本明細書に記載される場合により置換されていてよいシクロ脂肪族、例えば、Ｒについてのシクロ脂肪族の実施態様である。
いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよいフェニレンである。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい１,２－フェニレンである。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい１,３－フェニレンである。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい１,４－フェニレンである。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価のナフタレン環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－Ｈは、本発明、例えば、Ｒについてのアリールの実施態様に記載される場合により置換されていてよいアリールである。
いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～２０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～２０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－Ｈは、本明細書に記載される場合により置換されていてよいヘテロアリールであり、例えば、Ｒについてのヘテロアリールの実施態様である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は
Figure 2022514086000254
 である。
いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の３～２０員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の３～２０員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の３～６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい二価の５～６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価の飽和ヘテロシクリル基である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－は、場合により置換されていてよい二価の部分不飽和ヘテロシクリル基である。いくつかの実施態様において、－Ｃｙ－Ｈは、本発明、例えば、Ｒについてのヘテロシクリルの実施態様に記載される場合により置換されていてよいヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基である。いくつかの実施態様において、各Ｘａａは独立して、Ａ－Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。
いくつかの実施態様において、ｔは０である。いくつかの実施態様において、ｔは１～５０である。いくつかの実施態様において、ｔは、本明細書に記載されるｚである。
いくつかの実施態様において、ｚは１である。いくつかの実施態様において、ｚは２である。いくつかの実施態様において、ｚは３である。いくつかの実施態様において、ｚは４である。いくつかの実施態様において、ｚは５である。いくつかの実施態様において、ｚは６である。いくつかの実施態様において、ｚは７である。いくつかの実施態様において、ｚは８である。いくつかの実施態様において、ｚは９である。いくつかの実施態様において、ｚは１０である。いくつかの実施態様において、ｚは１１である。いくつかの実施態様において、ｚは１２である。いくつかの実施態様において、ｚは１３である。いくつかの実施態様において、ｚは１４である。いくつかの実施態様において、ｚは１５である。いくつかの実施態様において、ｚは１６である。いくつかの実施態様において、ｚは１７である。いくつかの実施態様において、ｚは１８である。いくつかの実施態様において、ｚは１９である。いくつかの実施態様において、ｚは２０である。いくつかの実施態様において、ｚは２０超である。
いくつかの実施態様において、Ｒｃは、本明細書に記載のＲ’である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは、本明細書に記載のＲである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは、－Ｎ(Ｒ’)２であり、ここで各Ｒ’は独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは－ＮＨ２である。いくつかの実施態様において、ＲｃはＲ－Ｃ(Ｏ)－であり、ここでＲは、本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施態様において、ａは１である。いくつかの実施態様において、ａは２～１００である。いくつかの実施態様において、ａは５である。いくつかの実施態様において、ａは１０である。いくつかの実施態様において、ａは２０である。いくつかの実施態様において、ａは５０である。
いくつかの実施態様において、ｂは１である。いくつかの実施態様において、ｂは２～１００である。いくつかの実施態様において、ｂは５である。いくつかの実施態様において、ｂは１０である。いくつかの実施態様において、ｂは２０である。いくつかの実施態様において、ｂは５０である。
いくつかの実施態様において、ａ１は０である。いくつかの実施態様において、ａ１は１である。
いくつかの実施態様において、ａ２は０である。いくつかの実施態様において、ａ２は１である。
いくつかの実施態様において、Ｌｂは、本明細書に記載のＬａである。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－Ｃｙ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌｂは二重結合を含む。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－Ｓ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－Ｓ－Ｓ－を含む。いくつかの実施態様において、Ｌｂは－Ｃ(Ｏ)－Ｎ(Ｒ’)－を含む。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲまたは－Ｓ(Ｏ)２Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒ’は－Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒ’は－Ｃ(Ｏ)ＯＲであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒ’は－Ｓ(Ｏ)２Ｒであり、ここでＲは本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、Ｒ’は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ’は水素ではない。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、Ｒは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよいＣ１－２０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される場合により置換されていてよいＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリール脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよい５～２０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ’はＲであり、ここでＲは、本明細書に記載される、場合により置換されていてよい３～２０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、２以上のＲ’はＲであり、場合により、独立して、一体となって、本明細書に記載される、場合により置換されていてよい環を形成する。
いくつかの実施態様において、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基あるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい；
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－２０アリール、Ｃ６－２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は、場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～２０員単環式、二環式または多環式環を形成し得る；
２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～２０員単環式、二環式または多環式環を形成し得る。
いくつかの実施態様において、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基である。
いくつかの実施態様において、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－２０アリール、Ｃ６－２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基である。
いくつかの実施態様において、Ｒは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒは水素ではない。いくつかの実施態様において、Ｒは、Ｃ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロ環式環から選択される、場合により置換されていてよい基である。
いくつかの実施態様において、Ｒは水素またはＣ１－２０脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和またはアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてよい基である。
いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－３０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－２０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－１５脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチルまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒはペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはｎ－プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはｎ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは－(ＣＨ２)２ＣＮである。
いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３－３０シクロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３－２０シクロ脂肪族。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ３－１０シクロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよい３～３０員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい３員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい４員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい５員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい６員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒはシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒが環構造、例えばシクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールなどであるか、またはこれを含むとき、その環構造は、単環式、二環式または多環式であり得る。いくつかの実施態様において、Ｒは単環式構造であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、Ｒは二環式構造であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、Ｒは多環式構造であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施態様において、Ｒは酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ１－３０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよいＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンまたはケイ素(場合により、１以上の窒素、硫黄、リンまたはセレンの酸化形態を含んでよい)から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ１－２０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、
Figure 2022514086000255
 －Ｎ＝、≡Ｎ、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｏ－、＝Ｏ、
Figure 2022514086000256
 から独立して選択される１～１０個の基を含む、場合により置換されていてよいＣ１－３０ヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ６－３０アリールである。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは置換フェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい８～１０員二環式飽和、部分不飽和またはアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい８～１０員二環式飽和環である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよい８～１０員二環式部分不飽和環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよい８～１０員二環式アリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいナフチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～３０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～３０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～３０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～３０員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、置換５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいピロリル、フラニルまたはチエニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール環である。特定の実施態様において、Ｒは、１個の窒素原子および硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、１～４個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、１～３個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。他の実施態様において、Ｒは、１～２個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、４個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、３個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、２個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。特定の実施態様において、Ｒは、１個の窒素原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール環である。
特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロ環式環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換３～７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～７員部分不飽和単環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～６員部分不飽和単環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員部分不飽和単環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい６員部分不飽和単環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい７員部分不飽和単環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい４員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい７員ヘテロ環式環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい４員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい６員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい７員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。
特定の実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５～６員部分不飽和単環式環である。特定の実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサゾリニル基である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい７～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいインドリニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ場合により置換されていてよいイソインドリニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよい１,２,３,４－テトラヒドロキノリニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよい１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニルである。いくつかの実施態様において、Ｒは、場合により置換されていてよいアザビシクロ[３.２.１]オクタニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい８～１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５,６－縮合ヘテロアリール環である。
いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ６－３０アリール脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ６－２０アリール脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは場合により置換されていてよいＣ６－１０アリール脂肪族である。いくつかの実施態様において、アリール脂肪族のアリール部分は、６個、１０個または１４個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール部分は、場合により置換されていてよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－２０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－１０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよいＣ６－１０アリールヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施態様において、２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成する。いくつかの実施態様において、－Ｃ＝Ｏが形成される。いくつかの実施態様において、－Ｃ＝Ｃ－が形成される。いくつかの実施態様において、－Ｃ≡Ｃ－が形成される。
いくつかの実施態様において、同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～２０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～１０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～６員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～５員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員、単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい、３～２０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～１０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～１０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～６員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。いくつかの実施態様において、２以上の原子上の２以上のＲ基は、場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～５員単環式、二環式または多環式環を形成してよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ基または一体となった２以上のＲ基により形成される構造におけるヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、形成される環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、１５員、１６員、１７員、１８員、１９員または２０員である。いくつかの実施態様において、形成される環は飽和である。いくつかの実施態様において、形成される環は部分飽和である。いくつかの実施態様において、形成される環は芳香族である。いくつかの実施態様において、形成される環は、飽和、部分飽和または芳香環部分を含む。いくつかの実施態様において、形成される環は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の芳香環原子を含む。いくつかの実施態様において、形成される環は、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下、１２個以下、１３個以下、１４個以下、１５個以下、１６個以下、１７個以下、１８個以下、１９個以下または２０個以下の芳香環原子を含む。いくつかの実施態様において、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される。
いくつかの実施態様において、一体となった２以上のＲ基(または、ＲおよびＲであり得る可変基から選択される２以上の基)により形成される環は、Ｃ３－３０シクロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールまたは酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリル、Ｒについて記載される環であるが、二価または多価である環である。
典型的な本発明の化合物を下記の表１に示す。
表１．典型的な化合物
Figure 2022514086000257
Figure 2022514086000258
Figure 2022514086000259
Figure 2022514086000260
Figure 2022514086000261
Figure 2022514086000262
Figure 2022514086000263
Figure 2022514086000264
Figure 2022514086000265
Figure 2022514086000266
Figure 2022514086000267
Figure 2022514086000268
Figure 2022514086000269
Figure 2022514086000270
Figure 2022514086000271
Figure 2022514086000272
Figure 2022514086000273
Figure 2022514086000274
いくつかの実施態様において、有用なＡＲＭは、上記の表１に示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
免疫細胞およびＡＲＭ薬剤の典型的な製造方法
免疫細胞、例えばＮＫ細胞および本発明の薬剤を製造するために、当分野の多様な技術が利用され得る。単離、精製、予備活性化、特徴付け、評価などを含む特定の方法は、Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012)；Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014)；Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21；8 (357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341などに記載されている。
ＡＲＭのような薬剤は、例えば、実施例に示される方法により製造され得る。
例えば、いくつかの実施態様において、有用な化合物、例えばＡＲＭは、環化付加反応、例えばクリックケミストリーまたはその変法により構築される。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば、本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式IV：
Figure 2022514086000275
 〔式中、
ＡＢＴは抗体結合部分であり；
Ｌはリンカー部分であり；
Ｒｄは－Ｌａ－Ｒ’であり、ここでＲｄは－Ｃ≡Ｃ－または－Ｎ３を含み；
各Ｌａは独立して、共有結合またはＣ１－Ｃ２０脂肪族もしくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換され；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒ；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよく；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式IV－ａ：
Figure 2022514086000276
 〔式中、各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式IV－ｂ：
Figure 2022514086000277
 〔式中、各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式IV－ｃ：
Figure 2022514086000278
 〔式中、各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式IV－ｄ：
Figure 2022514086000279
 〔式中、各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えば本発明の薬剤、例えばＡＲＭを製造するために有用な化合物は、式Ｖ：
Figure 2022514086000280
 〔式中、各可変基は独立して、本明細書に記載されるとおりである〕
の構造を有するかまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、化合物、例えばＡＲＭを製造するための方法は次の工程を含む：
第一の反応部分を含む第一の式IV、式IV－ａ、式IV－ｂ、式IV－ｃまたは式IV－ｄの化合物またはその塩を提供する工程；
第二の反応部分を含む第二の式Ｖまたはその塩を提供する工程；および
第一の反応部分が第二の反応部分と環化付加反応により反応する、第一の化合物と第二の化合物を反応させる工程。
多くの環化付加反応が本発明により利用され得る。いくつかの実施態様において、環化付加反応は[４＋２]反応である。いくつかの実施態様において、環化付加反応は[３＋２]反応である。いくつかの実施態様において、[３＋２]反応はクリックケミストリー反応である。いくつかの実施態様において、第一の反応部分は－Ｃ≡Ｃ－であり、第二の反応部分は－Ｎ３である。いくつかの実施態様において、第一の反応部分は－Ｎ３であり、第二の反応部分は－Ｃ≡Ｃ－である。
６．使用、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
いくつかの実施態様において、本発明は、免疫細胞、例えば、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、薬剤およびその薬学的に許容される誘導体および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、免疫細胞および薬剤およびその薬学的に許容される誘導体および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、免疫細胞および有用な薬剤、例えばＡＲＭは、別々の組成物で提供される。いくつかの実施態様において、免疫細胞および有用な薬剤、例えばＡＲＭは、別々の組成物で提供される。
多くの実施態様において、免疫細胞は、典型的に、重篤な副作用を伴わずに治療的利益を提供するのに十分な量で投与される。例えば、いくつかの実施態様において、免疫細胞は対象の体重１ｋｇあたり、１万～１億個、１０万～５０００万個、１万～２０００万個、１０万～１０００万個、５万個、１０万個、２０万個、３０万個、３０万個、５０万個、１００万個、２００万個、３００万個、４００万個、５００万個、６００万個、７００万個、８００万個、９００万個、１０００万個、１５００万個、２０００万個、２５００万個、３０００万個、３５００万個、４０００万個、４５００万個、５０００万個、６０００万個、７０００万個、８０００万個または９０００万個で投与される。
薬剤、例えばＡＲＭは、典型的に、内因性抗体(例えば、内因性抗体)および／またはそのフラグメントを標的細胞、例えば、癌細胞に選択的に再誘導し、それにより抗体に向けられた細胞介在免疫、例えば、細胞毒性を誘発するのに有効な量で投与される。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは対象において内因性抗体を標的細胞、例えば、癌細胞に選択的に再誘導し、それにより抗体に向けられた細胞介在細胞毒性を誘発するのに十分な量である。いくつかの実施態様において、量は０.０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様において、量は、０.０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様において、量は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、ともに製剤される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビークルである。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。いくつかの実施態様において、免疫細胞は、適切な媒体中で提供され得る。
いくつかの実施態様において、薬剤は、薬学的に許容される誘導体として提供され得て、これは非毒性の塩、エステル、エステルの塩または受容体への投与時に、直接的または間接的に薬剤を提供することができる本開示の化合物の他の誘導体であり得る。
本発明の組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣にまたは埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施態様において、非経腸投与は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。好ましくは、免疫細胞を含む組成物は、静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で既知の技術により製剤され得る。無菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１,３－ブタンジオール溶液としての無菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビークルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および生理食塩水が存在する。さらに、無菌、不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、組成物は、遅延放出および／または持続放出のための組成物として製剤される。持続放出および／または低速吸収技術のための技術は当分野で広く利用可能であり、本発明により利用され得る。
いくつかの実施態様において、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むブランド固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射液の調製に有用であり得て、また、特にそれらのポリオキシエチル化された形態において、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油であり得る。このような油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される同様の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与形態に一般的に使用されるバイオアベイラビリティ向上剤はまた、製剤の目的のために使用され得る。
本発明の薬剤、例えばＡＲＭの薬学的に許容される組成物は、任意の経口的に許容される投与形態、例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤で経口的に投与される。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた、添加され得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤が経口使用を必要とされるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望ならば、特定の甘味剤、風味剤または着色剤もまた、添加され得る。
固体投与形態、例えば経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。いくつかの実施態様において、送達される薬剤、例えばＡＲＭは、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムシトレートまたはリン酸二カルシウムおよび／または、ａ)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた、緩衝剤を含み得る。
固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用され得る。いくつかの実施態様において、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶コートおよび医薬製剤分野において既知の他のコーティングを用いて製造され得る。いくつかの実施態様において、固体組成物は、場合により乳白剤を含んでよく、対象の特定の部分(例えば、消化器官の特定の部分)にのみ、または優先的に、場合により遅延させる方法で、送達される薬剤を放出し得る。使用される埋め込み型組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
いくつかの実施態様において、薬剤、例えばＡＲＭは、上記の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。いくつかの実施態様において、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよび殻、腸溶コート、放出制御コートおよび医薬製剤分野において既知の他のコーティングを用いて製造され得る。このような固体投与形態において、送達される薬剤は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような投与形態はまた、通常の慣習において、さらなる物質、例えば打錠滑沢剤および他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。いくつかの実施態様において、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤を含み得る。
あるいは、薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造され得る。このような物質は、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、処置の標的が、眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む、局所適用により容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所的に投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に製造され得る。
局所適用のために、薬学的に許容される組成物は、１以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で製剤され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含む。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤され得る。適切な担体は、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
眼への使用のために、薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含むまたは含まない、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中に微粒子化された懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼への使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏剤に製剤され得る。
薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術により製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水溶液として製造され得る。
薬剤、例えばＡＲＭの薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤され得る。このような製剤は、食物とともにまたは食物なしで投与され得る。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施態様において、薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
特定の対象に対する特定の投与量および処置レジメンは、多様な因子、例えば、使用される特定の免疫細胞および／または薬剤の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せおよび処置する医師の判断ならびに処置される特定の疾患の重篤度などに依存することもまた、理解されるべきである。
使用
とりわけ、本発明は、特定の免疫細胞、例えば予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は改善された性質および／またはそれらの標的、例えば癌細胞に対する活性を有し、癌のような状態、障害または疾患を処置するために特に有効であり得るという認識を包含する。しかしながら、このような免疫細胞は、例えば増加した細胞毒性のために、例えば、オフターゲットの結果としてより重篤な副作用を誘発する。このように、いくつかの実施態様において、本発明はこのような免疫細胞および薬剤、例えば、免疫細胞を所望の標的(例えば、癌細胞)に標的化させ、このような免疫細胞療法の副作用を低減することを容易にし得るＡＲＭの両方に曝露させる技術を提供する。
いくつかの実施態様において、有用な薬剤は、抗体、例えば内因性抗体を選択的に疾患細胞、例えば癌細胞に向けさせ、それにより、抗体に向けられた細胞介在免疫応答、例えば、免疫細胞、例えば、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞(例えば、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞)による細胞毒性を誘発および／または促進する。いくつかの実施態様において、動員された抗体は、１以上の内因性抗体を含む。いくつかの実施態様において、動員された抗体は、１以上の抗原に対する特異性を有する。いくつかの実施態様において、動員された抗体は、１以上のペプチド抗原またはタンパク質に対する特異性を有する。いくつかの実施態様において、動員された抗体は、同一の抗原またはタンパク質に対する抗体ではないという点で、異種性である。
いくつかの実施態様において、有用な薬剤、例えばＡＲＭは、標的に対する１以上の免疫系を誘導し、発生させ、促進し、および／または強化する。いくつかの実施態様において、免疫系活性は、ＮＫ細胞によるＡＤＣＣであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、免疫系活性は、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞(例えば、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞)によるＡＤＣＣであるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、標的は癌細胞である。いくつかの実施態様において、標的は対象における癌細胞である。
本明細書に記載の免疫細胞、例えば、予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞(例えば、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭのような薬剤は、対象がその療法に曝露されるように投与される。いくつかの実施態様において、免疫細胞(またはその用量)は、ＡＲＭ薬剤(またはその用量)の前に投与される。いくつかの実施態様において、免疫細胞(またはその用量)は、ＡＲＭ薬剤(またはその用量)に続いて投与される。いくつかの実施態様において、免疫細胞(またはその用量)は、ＡＲＭ薬剤(またはその用量)と同時に投与される。同時に投与されるとき、免疫細胞およびＡＲＭは、一つの組成物でまたは別々の組成物として投与され得る。いくつかの実施態様において、免疫細胞およびＡＲＭは互いに、０時間以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１９時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内または２４時間以内、または１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内または１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内、１０週間以内、１１週間以内、１２週間以内、１３週間以内、１４週間以内、１５週間以内、１６週間以内、１７週間以内、１８週間以内、１９週間以内、２０週間以内に投与される。免疫細胞および薬剤(例えば、ＡＲＭ)は独立して、単回用量または複数回用量として投与され得る。いくつかの実施態様において、投与された免疫細胞、例えば予備活性化されたメモリー様ＮＫ細胞は、対象において標的(例えば、癌細胞)および抗体(またはそのフラグメント)と一体となった投与されたＡＲＭと複合体を形成し、ここで抗体(またはそのフラグメント)は免疫細胞およびＡＲＭと相互作用し、ＡＲＭは抗体(またはそのフラグメント)および標的(例えば、癌細胞)と相互作用する。
いくつかの実施態様において、本明細書で使用される「処置する」または「処置」は、状態、障害または疾患またはその症状の１以上を反転させる、軽減する、開始を遅延させるまたは進行を阻害することを含む。いくつかの実施態様において、処置は、１以上の症状が発生した後に実施され得る。他の実施態様において、処置は、症状のない状態で実施され得る。例えば、処置は、(例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して)症状の開始前に、感受性の個体に投与され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えば、再発を予防または遅延するために継続され得る。
いくつかの実施態様において、本発明は、障害、疾患または状態が癌である、１以上の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供する。とりわけ、提供される技術(例えば、化合物、組成物、方法など)は、特に、癌を予防および／または処置するために有用である。
いくつかの実施態様において、癌は癌性または悪性新生物、すなわち、細胞増殖により増殖した異常組織の形成および増殖をもたらす病理学的過程であり、しばしば正常よりも速く、新たな増殖を開始する刺激が停止した後に継続して増殖する。悪性新生物は、構造的組織および正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示し、その多くが周辺組織に浸潤し、数か所に転移し得て、除去を試みた後に再発し、適切に治療されない限り患者を死亡させる可能性がある。いくつかの実施態様において、本明細書で使用される用語、新生物は、全ての癌性疾患状態を含み、悪性血行性、腹水および固形腫瘍に関連する病理学的過程を包含するか、または包括する。代表的な癌は、例えば、前立腺癌、転移性前立腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、ヘアリー細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道、喉頭、腎臓癌およびリンパ腫を含み、とりわけ、これらは１以上の本発明による化合物により処置され得る。
いくつかの実施態様において、癌は白血病である。いくつかの実施態様において、提供される技術は特に、白血病を処置するのに有用である。いくつかの実施態様において、提供される技術は特に、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するのに有用である。いくつかの実施態様において、癌はリンパ腫である。いくつかの実施態様において、癌は黒色腫である。
いくつかの実施態様において、本発明の治療の投与(例えば、投与された予備活性化メモリー様ＮＫ細胞およびＡＲＭの両方への曝露)の前に、対象は別の治療、例えば、化学療法、免疫療法、手術などで処置されていてよい。いくつかの実施態様において、対象は、再発性または難治性癌に易罹患性であるか、またはこれを有する。いくつかの実施態様において、対象は、再発性または難治性白血病に易罹患性であるか、またはこれを有する。いくつかの実施態様において、対象は、再発性または難治性ＡＭＬに易罹患性であるか、またはこれを有する。
いくつかの実施態様において、処置はリンパ球枯渇レジメンを受けている対象に実施される。いくつかの実施態様において、例えば、細胞毒性薬剤または全身照射による免疫調節要素の枯渇は、投与された免疫細胞の活性を強化し得る。いくつかの実施態様において、対象は、フルダラビン、シクロホスファミドおよび／またはアレムツズマブのような細胞毒性薬剤を投与される。
併用療法
特定の実施態様において、提供される技術、例えば免疫細胞(例えば、メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭを含む技術は、１以上の他の治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、免疫細胞(例えば、メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭ薬剤に加えて、対象は、別の治療法を受ける。いくつかの実施態様において、対象は癌を有し、このような別の治療は癌療法、例えば化学療法、免疫療法、手術などである。
とりわけ、免疫細胞(例えば、メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭを含む本発明の技術は、他の治療法と組み合わせて使用され得る。つまり、このような技術は１以上の治療剤または医療処置、特に多様な癌の処置と同時に、その前に、またはそれに続けて投与され得る。いくつかの実施態様において、このような技術は他の抗増殖性化合物と組み合わせて利用され得る。いくつかの実施態様において、組合せに有用な治療剤は、化学療法剤または抗増殖性化合物である。典型的な化学療法剤は、限定されないが、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬剤および他の抗癌剤を含む。さらに、提供される技術は、癌処置アジュバントである患者のＱＯＬ回復のための白血球(好中球)増加症薬、血小板減少症薬、制吐薬および癌鎮痛薬とともに使用され得るか、またはそれらの混合物として製造され得る。いくつかの実施態様において、治療剤は抗体である。いくつかの実施態様において、治療剤は免疫調節剤である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とする。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、ここで前記薬剤は、共阻害経路を阻害するアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、免疫細胞により発現される細胞表面シグナル伝達タンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３およびＢ７－Ｈ４から選択されるタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡなど)である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＣＴＬＡ４抗体(例えば、イピリムマブ)である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＴＩＧＩＴ抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＢＴＬＡ抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＴｉｍ－３抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＢ７－Ｈ３抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤はＢ７－Ｈ４抗体である。いくつかの実施態様において、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、ここで前記アゴニストは、共刺激経路を作用させるアゴニストである。いくつかの実施態様において、このような免疫調節剤は、共刺激受容体を標的化する過程であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、抗体は、Ｔ細胞共刺激受容体を活性化する。いくつかの実施態様において、抗体は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)受容体スーパーファミリーのメンバーを標的とする。いくつかの実施態様において、抗体は、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ３５７(ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳ１８、ＡＩＴＲ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)およびＣＤ４０(ＴＮＦＲＳＦ５)から選択されるタンパク質を標的とする。いくつかの実施態様において、抗体は抗ＣＤ１３７抗体(例えば、ウレルマブ)である。いくつかの実施態様において、抗体は抗ＣＤ３５７抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は抗ＣＤ１３４抗体である。さらなる典型的なＴ細胞共刺激および共阻害受容体は、Chen L, Flies DB., Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13(4), 227-42およびYao S, et al., Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12(2), 136-40に記載されている。いくつかの実施態様において、治療剤は、このような刺激受容体を活性化するか、またはこのような阻害受容体を阻害する抗体である。
いくつかの実施態様において、造血器腫瘍について、組合せに有用なさらなる治療剤は、リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標))、ドキソルビシン(ヒドロダウノルビシン(登録商標))、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびその組合せであり得る。いくつかの実施態様において、固形腫瘍について、組合せに有用な治療剤は、リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標))、ドキソルビシン(ヒドロダウノルビシン(登録商標))、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびその組合せから選択される。いくつかの実施態様において、組合せのための有用なさらなる薬剤は、ヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達経路阻害剤である。
いくつかの実施態様において、状態、障害または疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)である。いくつかの実施態様において、ＤＬＢＣＬについての組合せに有用なさらなる薬剤は、リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標))、ドキソルビシン(ヒドロダウノルビシン(登録商標))、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤およびその組合せから選択される。
別の実施態様において、状態、障害または疾患は多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様において、組合せに有用なさらなる薬剤は、ボルテゾミブ(Ｖｅｌｃａｄｅ(登録商標))およびデキサメサゾン(Ｄｅｃａｄｒｏｎ(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤とレナリドマイド(Ｒｅｖｌｉｍｉｄ(登録商標))の組合せおよびその組合せから選択される。
別の実施態様において、状態、障害または疾患は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施態様において、有用なさらなる治療剤は、クロラムブシル(Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)、Ｎｅｏｓａｒ(登録商標))、フルダラビン(Ｆｌｕｄａｒａ(登録商標))、クラドリビン(Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ(登録商標))、リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびその組合せから選択される。
いくつかの実施態様において、組合せのための１以上の他の治療剤は、腫瘍特異的免疫細胞であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、免疫細胞およびＡＲＭを含む組合せのための組成物は、免疫強化物質を含む。提供される技術と組み合わせて利用され得る典型的な免疫強化物質は、多様なサイトカインおよび腫瘍抗原を含む。免疫反応を刺激するサイトカインは、例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、インターフェロン－α、β、γ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３およびＩＬ－１２などを含む。当分野で既知であり、かつ本明細書に記載される、阻害受容体を阻害する、および／または刺激受容体を活性化する抗体、例えばＢ７リガンド誘導体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、所望の免疫反応を改善し得る。いくつかの実施態様において、組合せのための治療剤は、免疫調節のための小分子を含むか、または免疫調節のための小分子である。いくつかの実施態様において、治療剤は、抗腫瘍免疫活性を媒介する小分子である。いくつかの実施態様において、治療剤は、免疫調節に直接的に関与する酵素を標的とする小分子である。いくつかの実施態様において、治療剤は、インドールアミン ２,３－ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤である。いくつかの実施態様において、治療剤は、ＩＤＯ１阻害剤、例えば、Ｆ００１２８７、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９およびＩＮＣＢ０２４３６０である。いくつかの実施態様において、治療剤はトリプトファン－２,３ ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)阻害剤である。いくつかの実施態様において、治療剤はＩＤＯ／ＴＤＯ二重阻害剤である。いくつかの実施態様において、治療剤はＩＤＯ－選択的阻害剤である。いくつかの実施態様、いくつかの他の実施態様において、治療剤はＴＤＯ選択的阻害剤である。いくつかの実施態様において、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤を含む。
いくつかの実施態様において、化合物、組成物および方法と組み合わせて使用され得る医療処置は、手術、放射線療法(例えば、γ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、小線源療法、全身放射性同位体など)、内分泌療法、生物学的ｂ応答修飾剤(例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)など)、温熱療法、凍結療法および養子Ｔ細胞移植(例えば、ＴＩＬ療法、トランスジェニックＴＣＲ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法など)を含む。いくつかの実施態様において、医療処置は手術である。いくつかの実施態様において、医療処置は放射線療法である。
いくつかの実施態様において、抗増殖化合物は、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低減する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的とするか、低減するか、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７－ＡＡＧ(１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７－ＤＭＡＧ(１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０(Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ)；テモゾロミド(Ｔｅｍｏｄａｌ(登録商標))；キネシン紡錘タンパク質阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１(ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ)またはペンタミジン／クロルプロマジ(ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ)；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６(Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ)、ＡＺＤ６２４４(ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ＰＤ１８１４６１(Ｐｆｉｚｅｒ)およびロイコボリンを含む。いくつかの実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン産生、例えば、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、それはステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンを含み、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。いくつかの実施態様において、アロマターゼ阻害剤である化学療法剤との組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
いくつかの実施態様において、抗エストロゲンは、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物である。いくつかの実施態様において、それはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩から選択される。いくつかの実施態様において、抗エストロゲンである化学療法剤との組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
いくつかの実施態様において、抗アンドロゲンは、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる物質である。いくつかの実施態様において、それはビカルタミド(ＣａｓｏｄｅｘＴＭ)である。いくつかの実施態様において、ゴナドレリンアゴニストは、アバレリクス、ゴセレリンまたはゴセレリン酢酸塩である。
いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびにマクロ分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８から選択される。
いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばＣａｅｌｙｘＴＭを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)のようなアントラサイクリン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロンならびにポドフィロトキシン、エトポシドおよびテニポシドから選択される。
いくつかの実施態様において、微小管活性薬剤は、微小管安定化または微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン類；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチンおよびエポチロン類およびその誘導体から選択される。
いくつかの実施態様において、アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素(ＢＣＮＵまたはグリアデル)である。
いくつかの実施態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物である。いくつかの実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)である。いくつかの実施態様において、組合せに有用なＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡまたは米国特許第６,５５２,０６５号に記載の化合物、例えば、Ｎ－ヒドロキシ－３－[４－[[[２－(２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)－エチル]－アミノ]メチル]フェニル]－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ－ヒドロキシ－３－[４－[(２－ヒドロキシエチル){２－(１Ｈ－インドール－３－イル)エチル]－アミノ]メチル]フェニル]－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩(特に、乳酸塩)である。
いくつかの実施態様において、抗新生物代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５－アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートならびにペメトレキセドのような葉酸アンタゴニストから選択される。
いくつかの実施態様において、白金化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンまたはオキサリプラチンである。
いくつかの実施態様において、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物；またはさらなる抗血管形成化合物は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ)血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１；ｂ)線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ－ＩＲ)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体キナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体またはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ)ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ)ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｉ)ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー、それらの融合遺伝子産生物(例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの融合遺伝子産生物の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ－３５４８２５)；ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバーならびに／またはスタウロスポリン誘導体を含むサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンであり；さらなる化合物の例はＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；ルルモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)を含み；ｋ)タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、イマチニブメシレート(ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ)またはチロホスチン、例えば、チロホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン、(４－{[(２,５－ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)；ｌ)受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーおよびこれらの変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体；トラスツズマブ(ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ)、セツキシマブ(ＥｒｂｉｔｕｘＴＭ)、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３および７Ｈ－ピロロ－[２,３－ｄ]ピリミジン誘導体であり；ｍ)ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合するか、またはＨＧＦに結合する抗体、ｎ)ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含む、１以上のＪＡＫファミリーメンバー(ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ｏ)ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)のキナーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ならびにｑ)シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ－９２６(サリデギブ)を含む、ヘッジホッグタンパク質(Ｈｈ)またはスムーズンド受容体(ＳＭＯ)経路のシグナル伝達効果を標的とする、低減する、または阻害する化合物を含む。
いくつかの実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含むホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１以上の酵素に対する阻害活性を有する化合物である。組合せに有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例は、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブを含む。
いくつかの実施態様において、ＢＴＫ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)に対する阻害活性を有する化合物、例えば、ＡＶＬ－２９２、イブルチニブなどである。
いくつかの実施態様において、ＳＹＫ阻害剤は、脾臓チロシンキナーゼ(ＳＹＫ)に対する阻害活性を有する化合物、例えば、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、フォスタマチニブなどである。ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例は、国際公開第２００８０３９２１８号および国際公開第２０１１０９０７６０号において見ることができる。
ＳＹＫ阻害化合物の例は、国際公開第２００３０６３７９４号、国際公開第２００５００７６２３号、および国際公開第２００６０７８８４６号において見ることができる。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物の例は、国際公開第２００４０１９９７３号、国際公開第２００４０８９９２５号、国際公開第２００７０１６１７６号、米国特許第８１３８３４７号、国際公開第２００２０８８１１２号、国際公開第２００７０８４７８６号、国際公開第２００７１２９１６１号、国際公開第２００６１２２８０６号、国際公開第２００５１１３５５４号および国際公開第２００７０４４７２９号において見ることができる。
ＪＡＫ阻害化合物は、国際公開第２００９１１４５１２号、国際公開第２００８１０９９４３号、国際公開第２００７０５３４５２号、国際公開第２０００１４２２４６号および国際公開第２００７０７０５１４号において見ることができる。
いくつかの実施態様において、抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害、例えば、サリドマイド(ＴｈａｌｏｍｉｄＴＭ)およびＴＮＰ－４７０に関連しない別の活性メカニズムを有する。
組合せにおける使用に有用なプロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート(ＥＧＣＧ)、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０およびＭＬＮ９７０８を含む。
いくつかの実施態様において、タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。いくつかの実施態様において、細胞分化過程を誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールまたはδ－トコフェロールまたはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールまたはδ－トコトリエノールなどである。
いくつかの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換された２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ(ＣｅｌｅｂｒｅｘＴＭ)、ロフェコキシブ(ＶｉｏｘｘＴＭ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－(２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブから選択される。
いくつかの実施態様において、ビスホスホネートは、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸から選択される。いくつかの実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳動物標的を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス(Ｒａｐａｍｕｎｅ(登録商標))、エベロリムス(ＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ)、ＣＣＩ－７７９またはＡＢＴ５７８である。
いくつかの実施態様において、ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリン硫酸塩分解を標的とする、低減する、または阻害する。いくつかの実施態様において、それはＰＩ－８８である。いくつかの実施態様において、生物学的応答修飾子は、リンホカインまたはインターフェロンである。
いくつかの実施態様において、Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓおよび／またはＮ－Ｒａｓの阻害剤は、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ)である。いくつかの実施態様において、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、テロメラーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
いくつかの実施態様において、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、ベンガミドまたはその誘導体である。
いくつかの実施態様において、プロテアソーム阻害剤は、プロテアソーム活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ(ＶｅｌｃａｄｅＴＭ)またはＭＬＮ３４１である。
いくつかの実施態様において、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(「ＭＭＰ」阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサム酸ペプチド模倣阻害剤、バチマスタットおよび経口的に生物学的に利用可能なそのアナログ、マリマスタット(ＢＢ－２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢおよびＡＡＪ９９６から選択される。
いくつかの実施態様において、血液系腫瘍の処置において使用される化合物は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ－３Ｒ)の活性を標的とする、低減する、または阻害するＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ－ｃ)およびビスルファン；ならびに未分化リンパ腫キナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害するＡＬＫ阻害剤から選択される。
いくつかの実施態様において、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ－３Ｒ)の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
いくつかの実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；またはユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減する、または阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、このような化合物は、１７－アリルアミノ,１７－デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤から選択される。
いくつかの実施態様において、抗増殖抗体は、トラスツズマブ(ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ)、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(ＡｖａｓｔｉｎＴＭ)、リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体から選択される。
いくつかの実施態様において、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、免疫細胞(例えば、メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭを含む技術が多様な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置に使用される治療法、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンまたはＰＫＣ４１２と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、抗白血病化合物は、デオキシシチジンの２’－α－ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ－Ｃ、ピリミジンアナログである。いくつかの実施態様において、抗白血病化合物は、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン(６－ＭＰ)またはフルダラビンリン酸塩である。
いくつかの実施態様において、ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体、例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を標的とする、低減する、または阻害する。いくつかの実施態様において、腫瘍細胞損傷アプローチは、放射線を含むか、または放射線である。放射線は、電磁線(例えば、Ｘ線およびγ線)または粒子(例えば、α粒子およびβ粒子)として発生し得る。いくつかの実施態様において、放射線は、放射線療法において提供され、知られている。
いくつかの実施態様において、組合せに有用な薬剤は、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、ＥＤＧ結合剤は、リンパ球再循環、例えば、ＦＴＹ７２０を調節する免疫抑制剤のクラスである。いくつかの実施態様において、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ－Ｃ)、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン(特に、ＡＬＬに対するａｒａ－Ｃとの組合せ)および／またはペントスタチンのようなピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログである。いくつかの実施態様において、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、ヒドロキシ尿素および２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１,３－ジオン誘導体から選択される。
いくつかの実施態様において、有用な化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、ＶＥＧＦを標的とする化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体は、１－(４－クロロアニリノ)－４－(４－ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－(４－クロロアニリノ)－４－(４－ピリジルメチル)フタラジンスクシネート；アンジオスタチンＴＭ；エンドスタチンＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、マクジェンのようなＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ＩｇＧＩ抗体、アンギオソム(ＲＰＩ ４６１０)およびベバシズマブ(ＡｖａｓｔｉｎＴＭ)から選択される。
いくつかの実施態様において、併用療法に有用な光線力学的療法とは、癌を処置または予防するための光感作性化合物として知られる特定の化学物質を使用する治療法をいう。光線力学的療法の例は、化合物、例えばＶｉｓｕｄｙｎｅＴＭおよびポルフィマーナトリウムを用いた処置を含む。
いくつかの実施態様において、有用な抗血管新生ステロイドは、血管形成を遮断するか、または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、トリアムシノロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドを含むインプラントは、フルオシノロンおよび／またはデキサメサゾンを含むインプラントである。
いくつかの実施態様において、化学治療化合物は植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；またはその他の化合物または他の未知の作用機構を有する化合物から選択される。
いくつかの実施態様において、組合せのためのさらなる薬剤は、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質から選択される。いくつかの実施態様において、適切な抗炎症薬物は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニドまたはモメタゾンフロ酸エステル；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト(Ａｒｉｆｌｏ(登録商標)、グラクソ・スミスクライン)、ロフルミラスト(Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ)、Ｖ－１１２９４Ａ(Ｎａｐｐ)、ＢＡＹ１９－８００４(バイエル)、ＳＣＨ－３５１５９１(Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ)、アロフィリン(Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ)、ＰＤ１８９６５９ ／ ＰＤ１６８７８７ (Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ)、ＡＷＤ－１２－２８１(Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ)、ＣＤＣ－８０１(Ｃｅｌｇｅｎｅ)、ＳｅＩＣＩＤ(ＴＭ) ＣＣ－１０００４(Ｃｅｌｇｅｎｅ)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Ｖｅｒｎａｌｉｓ)、Ｔ－４４０(田辺)、ＫＷ－４４９０(協和発酵工業)；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；およびβ－２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロールおよび特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施態様において、適切な気管支拡張薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Ｃｈｉｅｓｉ)およびグリコピロレートから選択される。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン薬物物質は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンから選択される。
いくつかの実施態様において、組合せに有用な抗炎症性薬物は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ－５アンタゴニスト例えば、シェリング・プラウアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄならびにタケダアンタゴニスト、例えば、Ｎ－[[４－[[[６,７－ジヒドロ－２－(４－メチルフェニル)－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル]カルボニル]アミノ]フェニル]－メチル]テトラヒドロ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロライド(ＴＡＫ－７７０)との薬物である。
組合せに使用されるとき、組成物は、単独でまたは１以上の他の治療剤と組み合わせて投与され得る。それらのさらなる薬剤は、別々に、例えば、複数投与量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単回投与形態の一部であり得て、免疫細胞および／またはＡＲＭを含む組成物と一体に混合され得る。薬剤は、互いに同時に、逐次的にまたは、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または２５時間、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、または１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間の期間内に投与され得る。いくつかの実施態様において、対象は同一の時間に、組合せ剤の全ての薬剤(例えば、免疫細胞、ＡＲＭおよびさらなる薬剤)に曝露される。
いくつかの実施態様において、免疫細胞およびＡＲＭを含むさらなる治療剤および技術は、相乗的に作用する。従って、このような組合せ剤におけるさらなる治療剤の量は、該治療剤のみを利用する単独療法で必要とされる量未満であり得る。
とりわけ、本発明は、次の実施態様を提供する。
１．複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、細胞に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
の一方または両方を系内に投与し、系を両方に曝露させ、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して系内の細胞数を低減することを含む、細胞死を誘発し、細胞増殖を阻害し、および／または系内の細胞数を低減する方法。
２．障害または疾患を有する対象に
複数のナチュラルキラー細胞および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、細胞に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
を投与することを含む、障害または疾患を処置する方法。
３．状態、障害または疾患が癌である、実施態様２の方法。
４．対象に
複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
を投与することを含む、ナチュラルキラー細胞を用いた処置の毒性／副作用を低減する方法。
５．ナチュラルキラー細胞がメモリー様ナチュラルキラー細胞である、実施態様１～４のいずれか一つの方法。
６．ナチュラルキラー細胞がサイトカイン誘発性メモリー様ナチュラルキラー細胞である、実施態様１～５のいずれか一つの方法。
７．基準ナチュラルキラー細胞と比較して、ナチュラルキラー細胞が、阻害、活性化およびサイトカイン受容体の発現の増加を有する、実施態様１～６のいずれか一つの方法。
８．基準ナチュラルキラー細胞と比較して、ナチュラルキラー細胞がＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ６２ＬおよびＣＤ２５の１以上の発現の増加を有する、実施態様１～７のいずれか一つの方法。
９．基準ナチュラルキラー細胞と比較してナチュラルキラー細胞がＮＫｐ８０の発現の減少を有する、実施態様１～８のいずれか一つの方法。
１０．基準ナチュラルキラー細胞と比較して、ナチュラルキラー細胞が増大した増殖を有する、実施態様１～９のいずれか一つの方法。
１１．基準ナチュラルキラー細胞と比較して、ナチュラルキラー細胞が刺激後のＩＦＮ－γ産生の増加を有する、実施態様１～１０のいずれか一つの方法。
１２．基準ナチュラルキラー細胞がサイトカイン処置なしに対象から単離されたナチュラルキラー細胞である、実施態様７～１１のいずれか一つの方法。
１３．ナチュラルキラー細胞がＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８により誘発される、実施態様１～１２のいずれか一つの方法。
１４．ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子が同時に投与される、実施態様１～１３のいずれか一つの方法。
１５．ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子が一つの組成物として投与される、実施態様１～１４のいずれか一つの方法。
１６．ナチュラルキラー細胞が抗体動員分子の前に投与される、実施態様１～１３のいずれか一つの方法。
１７．ナチュラルキラー細胞が抗体動員分子に続いて投与される、実施態様１～１３のいずれか一つの方法。
１８．ナチュラルキラー細胞が対象の１ｋｇ体重あたり０.０１～１００×１０６個の用量で投与される、実施態様１～１７のいずれか一つの方法。
１９．ナチュラルキラー細胞およびＡＲＭが、対象が両方に曝露されるように投与される、実施態様１～１８のいずれか一つの方法。
２０．抗体動員分子の抗体結合部分がユニバーサル抗体結合部分である、実施態様１～１９のいずれか一つの方法。
２１．抗体動員分子の標的結合部分が標的細胞の表面タンパク質に結合する、実施態様１～２０のいずれか一つの方法。
２２．抗体動員分子の標的結合部分がＣＤ２２に結合する、実施態様１～２１のいずれか一つの方法。
２３．抗体動員分子の標的結合部分がＣＤ３３に結合する、実施態様１～２１のいずれか一つの方法。
２４．細胞が癌細胞である、実施態様１～２３のいずれか一つの方法。
２５．癌細胞が血液腫瘍細胞である、実施態様２４の方法。
２６．癌細胞が固形腫瘍細胞である、実施態様２４の方法。
２７．癌がＡＭＬである、実施態様２４の方法。
２８．癌が、前立腺癌、転移性前立腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、ヘアリー細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫から成る群から選択される、実施態様２４の方法。
２９．ナチュラルキラー細胞をＧＳＫ３α／β阻害剤と接触させる、実施態様１～２８のいずれか一つの方法。
３０．ＡＲＭが式Ｉ：
Figure 2022514086000281
 〔式中、
ＡＢＴは抗体結合部分であり；
ＬはＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
３１．ＡＲＭが式II：
Figure 2022514086000282
 〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または；
Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
同一の炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよいか、または；
２個のＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ５’の各々は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の各々は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または：
Ｒ２およびＲ１は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ３は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよいか；または
Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｌ１は
Figure 2022514086000283
 を連結する三価のリンカー部分であり；
Ｌ２は共有結合または二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000284
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
３２．ＡＲＭが式III：
Figure 2022514086000285
 〔式中、
各Ｒ７は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか；または
同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
各Ｒ７’は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒ８は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または
Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ９は水素、Ｃ１－３脂肪族または－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｌ３は
Figure 2022514086000286
 とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
３３．Ｒ２が水素である、実施態様３１の方法。
３４．Ｒ４が水素である、実施態様３１の方法。
３５．Ｒ１’が水素である、実施態様３１の方法。
３６．Ｒ３’が水素である、実施態様３１の方法。
３７．Ｌ１が
Figure 2022514086000287
Figure 2022514086000288
Figure 2022514086000289
 である、実施態様３１の方法。
３８．Ｌ２が二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
Figure 2022514086000290
 または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルである、実施態様３１の方法。
３９．ＴＢＴが
Figure 2022514086000291
 から成る群から選択される、実施態様３０～３８のいずれか一つの方法。
４０．化合物が式II－ａ、式II－ｂ、式II－ｃ、式II－ｄ、式II－ｅまたは式II－ｆの一つである、実施態様３１の方法。
Figure 2022514086000292
Figure 2022514086000293
Figure 2022514086000294
４１．Ｌ２が
Figure 2022514086000295
 である、実施態様３１の方法。
４２．Ｌ３が
Figure 2022514086000296
 である、実施態様３２の方法。
４３．化合物が表１に示されるものから選択される、実施態様２９～４２のいずれか一つの方法。
４４．ＡＲＭが式Ｉ－ａ：
Figure 2022514086000297
 〔式中、
各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
ｔは０～５０であり；
ｚは１～５０であり；
Ｌはリンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり；
各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
ａおよびｂの各々は独立して、１～２００であり；
各Ｌａは独立して、共有結合またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、その間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員、単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
の構造を有する化合物またはその塩である、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
４５．ＡＲＭが式Ｉ－ｂ：
Figure 2022514086000298
 〔式中、
各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
各ｚは独立して、１～５０であり；
各Ｌは独立して、リンカー部分であり；
ＴＢＴは標的結合部分であり、
各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
ａ１およびａ２の各々は独立して、０～２００であり、ここでａ１およびａ２の少なくとも一方は０ではなく；
ｂは１～２００であり；
各Ｌａは独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
の構造を有する化合物またはその塩である、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
４６．ａ１が１であり、ａ２が０である、実施態様４５の方法。
４７．ａ１が０であり、ａ２が１である、実施態様４５の方法。
４８．ａ１が１である、実施態様４４～４７のいずれか一つの方法。
４９．ｂが１である、実施態様４４～４８のいずれか一つの方法。
５０．－(Ｘａａ)ｚ－が－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
Ｘ６はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１２はＸａａＡまたはＸａａＰであり、
ここで各ＸａａＡは独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である
ものである、実施態様４４～４９のいずれか一つの方法。
５１．Ｘ５がＸａａＡである、実施態様５０の方法。
５２．Ｘ５がＸａａＰである、実施態様５０の方法。
５３．Ｘ１２がＸａａＡである、実施態様５０～５２のいずれか一つの方法。
５４．Ｘ１２がＸａａＰである、実施態様５０～５２のいずれか一つの方法。
５５．Ｘ７、Ｘ１０およびＸ１１の各々が独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である、実施態様５０～５４のいずれか一つの方法。
５６．－(Ｘａａ)ｚ－が－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
少なくとも２個のアミノ酸残基は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは一方のアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ６はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１２はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
ここで各ＸａａＡは独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である
ものである、実施態様４４～４９のいずれか一つの方法。
５７．Ｘ５およびＸ１０がＬｂにより連結されたものである、実施態様５６の方法。
５８．Ｘ６がＸａａＡである、実施態様５６～５７のいずれか一つの方法。
５９．Ｘ６がＸａａＰである、実施態様５６～５７のいずれか一つの方法。
６０．Ｘ１２がＸａａＡである、実施態様５６～５９のいずれか一つの方法。
６１．Ｘ１２がＸａａＰである、実施態様５６～５９のいずれか一つの方法。
６２．Ｘ４、Ｘ７およびＸ１１の各々が独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である、実施態様５６～６１のいずれか一つの方法。
６３．－(Ｘａａ)ｚ－が－Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２およびＸ１２は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは一方のアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ４はＸａａＡであり；
Ｘ５はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８はＸａａＮであり；
Ｘ１１はＸａａＡであり；
各ＸａａＡは独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である
ものである、実施態様４４～４９のいずれか一つの方法。
６４．Ｘ５がＸａａＰである、実施態様６３の方法。
６５．Ｘ５がＸａａＡである、実施態様６３～６４のいずれか一つの方法。
６６．Ｘ３、Ｘ６、Ｘ９およびＸ１１の各々が独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である、実施態様６３～６５のいずれか一つの方法。
６７．－(Ｘａａ)ｚ－が－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は１以上の結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは一方のアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ５はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８はＸａａＮであり；
Ｘ１１はＸａａＡであり；
ここで各ＸａａＡは独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である
ものである、実施態様４４～４９のいずれか一つの方法。
６８．Ｘ２およびＸ１２がＬｂにより連結されたものである、実施態様６７の方法。
６９．Ｘ４およびＸ９がＬｂにより連結されたものである、実施態様６７～６８のいずれか一つの方法。
７０．Ｘ５がＸａａＡである、実施態様６７～６９のいずれか一つの方法。
７１．Ｘ５がＸａａＰである、実施態様６７～６９のいずれか一つの方法。
７２．Ｘ３、Ｘ６およびＸ９の各々が独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である、実施態様６７～７１のいずれか一つの方法。
７３．－(Ｘａａ)ｚ－が－Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６－であるか、またはこれを含み、ここで
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の各々は独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２個のアミノ酸残基は結合Ｌｂにより連結され；
Ｌｂは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく、ここでＬｂは、一方のアミノ酸残基の骨格原子および別のアミノ酸残基の骨格原子に結合し、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ３はＸａａＮであり；
Ｘ６はＸａａＡであり；
Ｘ７はＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９はＸａａＮであり；
Ｘ１３はＸａａＡであり；
ここで各ＸａａＡは独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である
ものである、実施態様４４～４９のいずれか一つの方法。
７４．Ｘ２がＬｂによりＸ１６に連結されたものである、実施態様７３の方法。
７５．Ｘ２がＬｂによりＸ１６に連結されたものである、実施態様７３または７４の方法。
７６．Ｘ７がＸａａＡである、実施態様７３～７５のいずれか一つの方法。
７７．Ｘ７がＸａａＰである、実施態様７３～７５のいずれか一つの方法。
７８．Ｘ５、Ｘ８およびＸ１１の各々が独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基(「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ)である、実施態様７３～７６のいずれか一つの方法。
７９．各アミノ酸残基が独立して、式Ａ－Ｉ：
Figure 2022514086000299
 〔式中、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々は独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
Ｌａ１およびＬａ２の各々は独立して、Ｌａであり；
各Ｌａは独立して、共有結合であるか、または１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、その間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
の構造を有するアミノ酸残基またはその塩である、実施態様４４～７８のいずれか一つの方法。
８０．各Ｌａが独立して、共有結合または場合により置換されていてよい二価のＣ１－Ｃ５脂肪族であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよいものである、実施態様７９の方法。
８１．Ｌａ１およびＬａ２がそれぞれ共有結合である、実施態様７９の方法。
８２．Ｌｂが２つの異なるアミノ酸残基の２つの骨格炭素原子に結合したものである、実施態様５６～８１のいずれか一つの方法。
８３．Ｌｂが
Figure 2022514086000300
 である、実施態様５６～８２のいずれか一つの方法。
８４．Ｌｂが
Figure 2022514086000301
 である、実施態様５６～８３のいずれか一つの方法。
８５．Ｌｂが－ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－である、実施態様５６～８４のいずれか一つの方法。
８６．Ｌｂが－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、実施態様５６～８５のいずれか一つの方法。
８７．Ｌｂが
Figure 2022514086000302
 である、実施態様５６～８６のいずれか一つの方法。
８８．Ｌｂが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－Ｎ(Ｒ’)－ＣＨ２ＣＨ２－である、実施態様５６～８６のいずれか一つの方法。
８９．Ｒ’が、－Ｎ(Ｒ’)－ＣＨ２ＣＨ２－が結合した骨格原子上のＲ基と一体となって環を形成するものである、実施態様５９の方法。
９０．ＡＲＭが、
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分
を含む薬剤であり、ここで抗体結合部分が異なるＦａｂ領域を有する２以上の抗体に結合するものである、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
９１．ＡＲＭが、
抗体結合部分、
標的結合部分、および
場合によりリンカー部分
を含む薬剤であり、ここで抗体結合部分が抗体のＦｃ領域に結合するものである、実施態様１～２９のいずれか一つの方法。
９２．薬剤が実施態様２９～８９のいずれか一つの化合物またはその塩である、実施態様９０または９１の方法。
９３．ＡＲＭが抗体またはそのフラグメントとともに投与される、実施態様１～９２のいずれか一つの方法。
９４．ＡＲＭがＩｇＭまたはそのフラグメントとともに投与される、実施態様１～９３のいずれか一つの方法。
９５．抗体動員分子(ＡＲＭ)が１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含むものである、製造したナチュラルキラー細胞を投与することによる対象の処置においてＡＲＭを投与することもまた含む、改善。
９６．ナチュラルキラー細胞が実施態様１～９５のいずれか一つのナチュラルキラー細胞であり、および／またはＡＲＭが実施態様１～９５のいずれか一つのＡＲＭである、実施態様９５の改善。
９７．複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により、抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
を含む、組合せ剤。
９８．ナチュラルキラー細胞が実施態様１～９４のいずれか一つのナチュラルキラー細胞であり、および／またはＡＲＭが実施態様１～９４のいずれか一つのＡＲＭである、実施態様９７の組合せ剤。
９９．複数のナチュラルキラー細胞；および
１以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により、抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
を含む、組成物。
１００．ナチュラルキラー細胞が実施態様１～９４のいずれか一つのナチュラルキラー細胞であり、および／またはＡＲＭが実施態様１～９４のいずれか一つのＡＲＭである、実施態様９９の組成物。
１０１．組成物が抗体またはそのフラグメントを含む、実施態様９９または１００の組成物。
１０２．組成物がＩｇＭを含む、実施態様９９または１００の組成物。
１０３．ナチュラルキラー細胞を支持する媒体を含む、実施態様９９～１０２のいずれか一つの組成物。
本発明による利用のための免疫細胞(例えば、メモリー様ＮＫ細胞)およびＡＲＭの製造、特徴づけ、評価および／または利用のために、多様な技術が利用できる。特定のこのような技術は、下記で示される。多くの他の技術が利用可能であり、使用され得ることが理解される。
実施例１．ＡＲＭ薬剤の合成
当業者により理解されるように、ＡＲＭ薬剤を製造し、特徴づけするための多くの化学技術が、当分野において利用可能である。特定のＡＲＭ薬剤はペプチド物質であるか、またはこれを含む。いくつかの実施態様において、このようなペプチドは、標準的な自動化フルオロエニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)固体相ペプチド合成法を用いて製造した。
ペプチド合成
いくつかの実施態様において、ペプチドは、標準的なＦｍｏｃ化学を用いて合成した典型的な方法を下記に示す。
１)ＣＴＣ樹脂(０.１ｍｍｏｌ)およびＦｍｏｃ－Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)－ＯＨ(４２.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、０.８０当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)ＤＩＥＡ(４.０当量)を滴下添加し、２時間混合する。
３)ＭｅＯＨ(０.１ｍＬ)を添加し、３０分間混合する。
４)排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６)排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し３０秒間撹拌し、その後活性化緩衝液を添加し、Ｎ２で約１時間バブリングする。
８)次のアミノ酸カップリングについて工程４～７を繰り返す。
いくつかの実施態様において、ビオチン－ＰＥＧ８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ(１.５当量)は、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＤＩＥＡ(３.０当量)を用いてカップリングした。いくつかの実施態様において、アミノ酸は、ＨＢＴＵ(２.８５当量)およびＤＩＥＡ(６当量)を用いて３当量でカップリングした。いくつかの実施態様において、２０％ ピペリジン－ＤＭＦ溶液を適切な期間、例えば、３０分間、Ｆｍｏｃ脱保護に使用した。カップリング反応は、典型的には、ニンヒドリン試験によりモニタリングした。樹脂は、典型的には、ＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂および精製
ペプチド開裂および精製のための典型的な方法を下記に示す。
１)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに開裂緩衝液(９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＳ／２.５％Ｈ２Ｏ)を添加し、室温で３時間撹拌する。
２)冷イソプロピルエーテルでペプチドを沈殿させ、遠心分離する(３０００ｒｐｍで３分間)。
３)イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄する。
４)粗製のペプチドを真空下で２時間乾燥させる。
５)粗製のペプチドを分取ＨＰＬＣ(Ａ：０.１％ ＴＦＡ－Ｈ２Ｏ溶液、Ｂ：ＡＣＮ)により精製し、凍結乾燥させ、最終生成物(６４.３ｍｇ、収率５２.３％)を得る。
精製条件
典型的な方法において、逆相ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ ２８１)をＬｕｎａ Ｃ１８(２００×２５ｍｍ；１０μｍ)およびＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８(１５０＊３０ｍｍ；５μｍ)で順次実施した。溶媒Ａ：０.０７５％ トリフルオロ酢酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温、６０分間、１５％ Ｂ～４５％ Ｂ、２０ｍＬ／分；その後、９０％ Ｂ、２０ｍＬ／分で１０分間、ＵＶ検出(波長＝２１５ｎｍ)。ペプチドを凍結乾燥させ、所望の生成物を白色固体(６４.３ｍｇ、収率５２.３％)として得た。
全ての最終化合物は、所望の化合物についての正確な質量を示した。
実施例２．Ｉ－１３の合成。
Figure 2022514086000303
 ペプチド合成
標準的なＦｍｏｃ化学を用いてペプチドを合成した。
１)ＣＴＣ樹脂(０.４ｍｍｏｌ)およびＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ(３５６.７ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、３.０当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)ＤＩＥＡ(６.０当量)を滴下添加し、２時間混合する。
３)ＭｅＯＨ(２ｍＬ)を添加し、３０分間混合する。
４)排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６)排液し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間撹拌し、その後活性化緩衝液を添加し、Ｎ２で約１時間バブリングする。
８)次のアミノ酸カップリングについて工程４～７を繰り返す。
９)Ｄｄｅ保護基を３％ ヒドラジン－ＤＭＦ溶液で２回、各々２０分間、脱保護する。
合成スケール：０.４ｍｍｏｌ。
Figure 2022514086000304
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂、環化および精製
６)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに開裂緩衝液(１％ＴＦＡ／９９％ＤＣＭ １４ｍＬ)を添加し、室温で０.５時間撹拌する。
７)反応混合物をろ過し、得られたろ液を乾燥ＤＣＭで１ｍＭまで希釈した。ＤＩＥＡを添加し、ｐＨを約８に調整した。上記溶液にＴＢＴＵ(８３５.３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、３.０当量)およびＨＯＢＴ(１６２.１５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、得られた溶液を室温で３～４時間反応させた。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。
８)完全に反応した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(２００ｍＬ)で１回洗浄した。そして、有機相を真空下で乾燥させ、粗製のペプチドを得て、これを９５％ＴＦＡ／２.５％Ｈ２Ｏ／２.５％ＴＩＰＳの混合物で約１時間処理した。
９)メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルにより、粗製のペプチドを沈殿させた。
１０)粗製のペプチドをＨＰＬＣ(Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ)により精製し、最終生成物(７８.９０ｍｇ、収率１１.４４％)を得た。
精製条件
逆相ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ ２８１)をＬｕｎａ Ｃ１８(２００×２５ｍｍ；１０μｍ)およびＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８(１５０＊３０ｍｍ；５μｍ)で順番に実施した。溶媒Ａ：０.１％ トリフルオロ酢酸水溶液；溶媒Ｂ：０.１％ トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液。勾配：室温、６０分間、５％ Ｂ～３５％ Ｂ、２０ｍＬ／分；その後、９０％ Ｂ、２０ｍＬ／分で１０分間、ＵＶ検出(波長＝２１５ｎｍ)。ペプチドを凍結乾燥させ、所望の生成物、Ｉ－１３を白色固体(７８.９０ｍｇ、１１.４４％)として得た。
実施例３．Ｉ－２９の合成
Figure 2022514086000305
化合物３.１の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000306
 ペプチド合成
標準的なＦｍｏｃ化学を用いてペプチドを合成した。
合成スケール：０.２ｍｍｏｌ
１)ＣＴＣ樹脂およびＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ(７０.６８ｍｇ、２００.００μｍｏｌ、１当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、３回洗浄する。
３)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、５回洗浄する。
５)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、その後を添加し、カップリング剤を添加し、Ｎ２で約１時間バブリングする。
６)次のアミノ酸カップリングについて工程２～５を繰り返す。
７)カップリングが終了したとき、ＤＣＥ中の樹脂に第一世代グラブス触媒(２０％)を添加し、２５℃で１６時間、Ｎ２でバブリングする。
Figure 2022514086000307
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂および後処理
１)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに開裂緩衝液(１％ＴＦＡ／９９％ＤＣＭ)を添加し、室温で０.５時間撹拌し、ろ過する。
２)ろ液にＤＩＥＡを添加して中和し、水で２回抽出する。
３)粗製のペプチドを真空下で１６時間乾燥させ、粗製の化合物を褐色固体(２９０ｍｇ、収率６４％)として得る。
化合物３.３の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000308
Ｎ２下、２５℃で、化合物３.１(２９０ｍｇ、１２８.６１μｍｏｌ、１当量)、化合物３.２(１６４.３２ｍｇ、２５７.２３μｍｏｌ、２当量)およびＨＯＡｔ(３５.０１ｍｇ、２５７.２３μｍｏｌ、２当量)の混合物のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＩＣ(３２.４６ｍｇ、２５７.２３μｍｏｌ、３９.８３μＬ、２当量)を一回で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３.１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を３０ｍＬの１Ｍ ＨＣＬ(１０ｍＬ＊３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物３.３(３００ｍｇ、収率８１％)を得た。
Ｉ－２９の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000309
 ２５℃で、化合物３.３(３００ｍｇ、１１３.９３μｍｏｌ、１当量)の混合物に、９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＳ／２.５％Ｈ２Ｏを一回で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３.３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する(３０００ｒｐｍで２分間)。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.０７５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ)により精製し、Ｉ－２９を白色固体(７５.５ｍｇ、３８.４０μｍｏｌ、収率３３.７０％)として得た。
実施例４．Ｉ－３０の合成
Figure 2022514086000310
化合物４.１の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000311
 ペプチド合成
標準的なＦｍｏｃ化学を用いてペプチドを合成した。
合成スケール：０.２ｍｍｏｌ。
１)ＣＴＣ樹脂およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ(ｔＢｕ)－ＯＨ(７９.６８ｍｇ、２００.００μｍｏｌ、１当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、３回洗浄する。
３)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、５回洗浄する。
５)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、その後を添加し、カップリング剤を添加しＮ２で約１時間バブリングする。
６)次のアミノ酸カップリングについて工程２～５を繰り返す。
７)カップリングが終了したとき、ＤＣＥ中の樹脂に第一世代グラブス触媒(２０％)を添加し、２５℃で１６時間、Ｎ２でバブリングする。
Figure 2022514086000312
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂および後処理
１)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに開裂緩衝液(１％ＴＦＡ／９９％ＤＣＭ)を添加し、室温で０.５時間撹拌し、ろ過する。
２)ろ液にＤＩＥＡを添加して中和し、水で２回抽出する
３)粗製のペプチドを真空下で１６時間乾燥させ、粗製の化合物を褐色固体(１１０ｍｇ、収率３６％)として得る。
化合物４.２の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000313
 Ｎ２下、２５℃で、化合物４.１(１１０ｍｇ、７２.９μｍｏｌ、１当量)、ＮＨ２－ＰＥＧ８－Ｄ－ビオチン(９３.２ｍｇ、１４５.９μｍｏｌ、２当量)およびＨＯＡｔ(１９.８６ｍｇ、１４５.９μｍｏｌ、２当量)の混合物のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＩＣ(１８.４１ｍｇ、１４５.９μｍｏｌ、２２.５９μＬ、２当量)を一回で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４.１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を３０ｍＬの１Ｍ ＨＣＬ(１０ｍＬ＊３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物４.２(１００ｍｇ、収率６４.４％)を得た。
Ｉ－３０の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000314
 ２５℃で、化合物４.２(１００ｍｇ、４７μｍｏｌ、１当量)の混合物に９５％ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを一回で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離した(５０００ｒｐｍ、２分間)。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.０７５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ)により精製し、Ｉ－３０(２４.２ｍｇ、１５.００μｍｏｌ、収率３２％)を白色固体として得た。
実施例５．Ｉ－３１の合成
Figure 2022514086000315
化合物５.１の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000316
 ペプチド合成
標準的なＦｍｏｃ化学を用いてペプチドを合成した。
合成スケール：０.２ｍｍｏｌ
１)ＣＴＣ樹脂およびＦｍｏｃ－Ａｓｎ(Ｔｒｔ)－ＯＨ(１１９.２ｍｇ、２００.００μｍｏｌ、１当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、３回洗浄する。
３)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、５回洗浄する。
５)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、その後カップリング剤を添加し、Ｎ２で約１時間バブリングする。
６)次のアミノ酸カップリングについて工程２～５を繰り返す。
７)カップリングが終了したとき、ＤＣＥ中の樹脂に第一世代グラブス触媒(２０％)を添加し、２５℃で１６時間、Ｎ２でバブリングする。
Figure 2022514086000317
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂および後処理
１)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに(１％ＴＦＡ／９９％ＤＣＭ)を添加し、室温で０.５時間撹拌し、ろ過する。
２)ろ液にＤＩＥＡを添加して中和し、水で２回抽出する。
３)粗製のペプチドを真空下で１６時間乾燥させ、粗製の化合物を褐色固体(３３５ｍｇ、収率６２.２９％)として得る。
化合物５.３の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000318
 Ｎ２下、２５℃で、化合物５.１(３３５ｍｇ、１２４.５２μｍｏｌ、１当量)、化合物５.２(１５９.０９ｍｇ、２４９.０４μｍｏｌ、２当量)およびＨＯＡｔ(３３.９ｍｇ、２４９.０４μｍｏｌ、２当量)の混合物のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＩＣ(２４９.０４μｍｏｌ、３８.５９μＬ、２当量)を一回で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５.１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を３０ｍＬの１Ｍ ＨＣＬ(１０ｍＬ＊３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物５.３(３５０ｍｇ、収率８４.８９％)を得た。
Ｉ－３１の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000319
 ２５℃で、化合物５.３(３５０ｍｇ、１０５.７１μｍｏｌ、１当量)の混合物に、９５％ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを一回で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５.３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離した(５０００ｒｐｍ、２分間)。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.０７５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ)により精製し、Ｉ－３１を白色固体(４３.８ｍｇ、２１.１μｍｏｌ、収率２０％)として得た。
実施例６．Ｉ－３２の合成
Figure 2022514086000320
化合物６.１の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000321
 ペプチド合成
標準的なＦｍｏｃ化学を用いてペプチドを合成した。
合成スケール：０.２ｍｍｏｌ。
１)ＣＴＣ樹脂およびＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ(７０.６８ｍｇ、２００.００μｍｏｌ、１当量)を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、３回洗浄する。
３)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４)排液し、その後ＤＭＦで３０秒間、５回洗浄する。
５)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、３０秒間混合し、その後カップリング剤を添加し、Ｎ２で約１時間バブリングする。
６)次のアミノ酸カップリングについて工程２～５を繰り返す。
Figure 2022514086000322
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチド開裂および後処理：
１)側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに(１％ＴＦＡ／９９％ＤＣＭ)を添加し、室温で０.５時間撹拌し、ろ過する。
２)ろ液にＤＩＥＡを添加して中和し、水で２回抽出する。
３)粗製のペプチドを真空下で１６時間乾燥させ、粗製の化合物を白色固体(３００ｍｇ、収率６４％)として得る。
化合物６.２の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000323
 Ｎ２下、２５℃で、化合物６.１(３００ｍｇ、１２８.１０μｍｏｌ、１当量)、ＨＯＢｔ(３４.６２ｍｇ、２５６.２１μｍｏｌ、２当量)およびＴＢＴＵ(８２.２６ｍｇ、２５６.２１μｍｏｌ、２当量)の混合物のＤＣＭ(２００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(６６.２２ｍｇ、５１２.４１μｍｏｌ、８９.２５μＬ、４当量)を滴下添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物６.１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの水(１００ｍＬ＊２)で抽出した。合わせた有機相を２００ｍＬの塩水(１００ｍＬ＊２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物６.２(１８０ｍｇ、７７.４６μｍｏｌ、収率６０.４７％)を得た。
Ｉ－３２の製造のための一般的方法
Figure 2022514086000324
 ２５℃で、化合物６.２(１８０ｍｇ、７７.４６μｍｏｌ、１当量)の混合物に、９５％ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを一回で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物６.２が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離した(５０００ｒｐｍ、２分間)。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.０７５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ)により精製し、Ｉ－３２を白色固体(２ｍｇ、収率１.５％)として得た。
本発明による実施例において示される技術を用いて、表１中の他の化合物を同様に製造し、特徴化した。
実施例７．ＩｇＧ Ｆｃ結合ＥＬＩＳＡ。
本明細書に示されるように、本発明のＡＲＭ薬剤は、抗体のＦｃ領域またはそのフラグメントに結合し得る。典型的なＡＲＭおよびＦｃ領域間の相互作用を評価するための典型的なアッセイを下記に示す。
ビオチニル化された試験化合物またはプロテインＡ対照(Ｐｉｅｒｃｅ：２９９８９)を、１００μＬ／ウェル(０.２％ ＢＳＡを含む、ＰＢＳ ０.０５％ ｔｗｅｅｎ－２０－ＰＢＳＴ)で、ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレート(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１５５０２)に添加する。溶液を除去する前に、プレートを回転させながら２５℃で２時間インキュベートし、同体積のＰＢＳＴで２回洗浄した。フルオレセインコンジュゲートヒトＩｇＧ ＦＣ(０.２％ ＢＳＡを含むＰＢＳＴ中に５０ｎＭ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ：００９－０２０３)を(１００μＬ／ウェル)でプレートに添加し、２５℃で４５分間インキュベートした。溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで２回洗浄し、軽打して乾燥させ、各ウェルの領域スキャンで読み取った(Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー、４９０／５２５ 励起／放出)。
表７は、ＩｇＧ ＦＣ結合ＥＬＩＳＡアッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、１,０００ｎＭで、標準プロテインＡと比較して、９０～１２０％の％シグナルを提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１,０００ｎＭで、標準プロテインＡと比較して、＞４かつ＜９０％の％シグナルを提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、１,０００ｎＭで、標準プロテインＡと比較して、２～４％の％シグナルを提供し；として指定された活性を有する化合物は、１,０００ｎＭで、標準プロテインＡと比較して、＜２％の％シグナルを提供した。
Figure 2022514086000325
実施例８．動員された抗体のＣＤ１６ａ結合。
いくつかの実施態様において、ＡＲＭにより動員される抗体は、ＣＤ１６ａに結合する。抗体およびＣＤ１６ａ間の相互作用を評価するために多様な技術が利用可能であり、本発明により利用され得る。典型的な方法を下記に示す。
ＣＤ１６ａ蛍光標識－２００ｎＭのＣＤ１６ａ１５８Ｖ(Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ：１０３８９－Ｈ２７Ｈ１)(ＰＢＳＴ)と同体積のＭｏｎｏｌｉｔｈ ＮＴ Ｈｉｓ－Ｔａｇ標識キット、ＲＥＤ－ｔｒｉｓ－ＮＴＡ染料(１００ｎＭ)を組み合わせた。溶液を暗所で回転させながら２５℃で４５分間インキュベートした後、１２０００ｒｐｍで１５分間回転させ、錯体形成していない試薬を除去した。
ビオチニル化された分子の固定－ビオチニル化された試験化合物または対照抗体(ＩｇＧ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ ００９－０６０２、ＩｇＭ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ、ＩｇＡ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ)を、５０μＬ／ウェル(０.２％ ＢＳＡを含むＰＢＳＴ)で添加した。ストレプトアビジンでコーティングされたＥＬＩＳＡプレート(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１５５０２)に添加した。プレートを回転させながら２５℃で２時間インキュベートした後、溶液を除去し、同体積のＰＢＳＴで２回洗浄した。
血清抗体動員－使用前に貯蔵ヒト血清(Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ロット：２０９６６)を氷上で解凍し、４℃で１０分間、１２０００ｒｐｍで回転させ、堆積物および沈殿したタンパク質を除去した。上清を２.５％ 溶液を製造するために使用したか、または希釈系列(０.２％ ＢＳＡを含むＰＢＳＴ)として調製した。血清溶液をプレートに添加(５０μＬ／ウェル)し、回転させながら１時間インキュベートした。溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。
動員された抗体のＣＤ１６ａ結合－標識されたＣＤ１６ａを２５ｎＭでウェルに添加し、４５分間インキュベートした。溶液を除去し、ＰＢＳＴで２回洗浄した。その後、各ウェルの領域スキャンでプレートを読み取った(Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ マイクロプレートリーダー、６５０／６６５ 励起／放出)。
表８は、動員された抗体のＣＤ１６ａアッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。蛍光リードアウトは、固定化されたビオチニル化ＩｇＧおよび対応するビオチニル化された分子に対して２５０ｎＭで正規化する。化合物番号は表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、＞２の蛍光リードアウトを提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１.５～２の蛍光リードアウトを提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、１.０～１.５の蛍光リードアウトを提供し；「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、＜１の蛍光リードアウトを提供する。
Figure 2022514086000326
実施例９．ＡＤＣＣレポーターアッセイ。
本明細書に記載のとおり、提供される技術は、癌細胞を阻害する、および／または死滅させるのに有用である。提供される技術のこのような機能は、当分野で利用可能な多様な方法、例えば、本明細書に記載のＡＤＣＣレポーターアッセイにより評価され得る。
ある例において、ＬＮＣａＰ細胞(ヒト前立腺癌由来ＡＴＣＣ：ＣＲＬ－１７４０)を剥離し、１％ ＢＳＡ－ＲＰＭＩ溶液に再懸濁した。細胞溶液をろ過して細胞集合を除去し(細胞着色液とポリスチレンチーブ、Ｃｏｒｎｉｎｇ：３５２２３５)、その後集計し(Life Technologies Countless II cell counter)、播種した(２５μＬ／ウェル中に１０,０００細胞；Ｃｏｒｎｉｎｇプレート：３９１７)。播種した細胞を遠心分離(５分間、３００×ｇ)し、化合物溶液(２５μＬ／ウェル)をその後すぐに添加した。抗体溶液(２５μＬ／ウェル、ＩｇＧ１ ＦＣ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１０７０２ＨＮＡＨ５；ジニトロフェニル－ＫＬＨ ポリクローナル抗体－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：Ａ－６４３０)を添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。その後プレートを抗体溶液と４５分間インキュベートし、細胞－ＡＲＭ－抗体三元複合体を形成させ、その後エフェクター細胞(２５μＬ／ウェル中６０Ｋ、ＡＤＣＣレポーター細胞－Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８)を添加した。プレートを遠心分離し(５分間、３００×ｇ)、エフェクター細胞を３７℃で５時間インキュベートした。導入期間後、プレートを２５℃に保ち、ルシフェラーゼ基質(７５μＬ／ウェル、１バイアルに１０ｍＬのＢｉｏ－Ｇｌｏアッセイ緩衝液、Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８)を添加した。プレートを遠心分離し(５分間、３００×ｇ)、発光を測定した(Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ マイクロプレートリーダー)。
多様な細胞(ＬＮＣａｐ、２２Ｒｖ１)を用いたアッセイからの結果は、提供された化合物がＡＤＣＣを効率的に誘発し得ることを示した。一連のデータ例を下記に示す。
ＣＤ１６ａ－１５８Ｖ／Ｖバリアントを有するＬＮＣａＰ標的細胞およびレポーター細胞
Figure 2022514086000327
＊化合物を含まない抗体／標的細胞／レポーター細胞ウェルの平均を示された抗体処置群の各々についての背景として減算した。
実施例１０．ＡＲＭは抗体および標的細胞と錯体を形成する
本明細書に示されるとおり、いくつかの実施態様において、薬剤、例えば、ＡＲＭは、標的細胞に抗体を動員し、三元複合体を形成し、免疫活性を誘発する。多様な技術は、複合体形成を評価するのに適切である。このようなアッセイの一例を下記に示す。当業者は、１以上のパラメーターおよび／または条件が調製され得て、かつ他のアッセイ／試薬／条件などもまた利用され得ることを理解する。
Ａｃｃｕｍａｘ(Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７０８９－１００ｍｌ)を用いて、粘着細胞(ＬＮＣａｐ、ＣＲＬ－１７４０、例えば、下記結果)を収集した。化合物をＤＭＳＯ(ＭＰ １９１４１８)中で、アッセイで使用される開始濃度の１０００×まで希釈し、９６ウェルポリプロピレンプレートに添加した(Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３５７)。これらをその後１／２ｌｏｇインクリメントで連続的に希釈し、８～１２のＤＭＳＯ中の濃度を作製した(アッセイ依存的)。その後、これらのＤＭＳＯ原液をＰＢＳ(ＶＷＲカタログ番号２００１２０４３)中で１／１０に段階希釈した。その後、段階希釈した一連の化合物を、アッセイ体積の１／１００の体積でポリプロピレンアッセイプレートに添加した。アッセイに使用された細胞をカウントし、遠心分離し、フロー緩衝液：１％ ＢＳＡ(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００)；０.５ｍＭ ＥＤＴＡ(ＶＷＲ４５００１－１２２)；ウサギ抗ＤＮＰを含むＰＢＳ(ＶＷＲカタログ番号２００１２０４３)Ａｌｅｘａ ４８８(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ１１０９７)中に２００μｌあたり１００,０００細胞の濃度で再懸濁した。その後、細胞を段階希釈した化合物を含むポリプロピレンプレートに添加し、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベート終了時に、細胞を遠心分離し、０.５％ Ｔｗｅｅｎ ２０(ＢＰ３３７－５００)を含むフロー緩衝液で２回洗浄した。サンプルをＢＤ ＦａｃｓＣｅｌｅｓｔａで分析した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて平均蛍光を分析し、応答－可変勾配に対するｌｏｇ(阻害剤)(４パラメーター)を用いて曲線を適合させた。
実施例の結果を下記に示す
Figure 2022514086000328
実施例１１．メモリー様ＮＫ細胞の産生
メモリー様ＮＫ細胞を製造し、特徴化し、評価するために、多様な技術が利用され得る。このような細胞を製造するためのある方法はサイトカイン誘導を含み、これは下記に示される。また、Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341を参照。
メモリー様および対照(参照)細胞、ＰＢＭＣまたは精製されたＮＫ細胞を、例えば、３～５×１０６細胞／ｍＬで播種し、サイトカイン、例えば、ｒｈＩＬ－１２(１０ｎｇ／ｍＬ)＋ｒｈＩＬ－１８(５０ｎｇ／ｍＬ)およびｒｈＩＬ－１５(５０ｎｇ／ｍＬ)または対照条件(例えば、ｒｈＩＬ－１５ １ｎｇ／ｍＬ)を用いて適切な期間(例えば、１６±２時間)予備活性化し、３回洗浄してサイトカインを除去し、生存を補助するためにｒｈＩＬ－１５(１ｎｇ／ｍＬ)を追加したＬ－グルタミン、ＨＥＰＥＳ、ＮＥＡＡ、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％ヒトＡＢ血清(Ｓｉｇｍａ)を含む完全ＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。培地の半分を２日毎に入れ替え、ｒｈＩＬ－１５を追加した。また、Romee, et al., Blood, 120, 4751-4760 (2012)を参照。
実施例１２．提供される技術は効率的に癌細胞を死滅させ得る
提供される技術を評価するのに有用なアッセイを下記に示す。当業者は、多くの他の技術が利用可能であり、これらが本発明により利用され得ることを理解する。
Ｄａｒａ＆ＲＴＸ： Ｅ：Ｔ ７.５：１(３７５００：５０００)を含むＡＤＣＣ Ｄａｕｄｉ ＫｉｌＲおよびＲａｊｉ ＫｉｌＲ＋ＮＫ １８時間アッセイ。
ある例において、アッセイ体積は１００μＬ：
４×標的細胞 ２５μＬ；ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ９７－０００２で製造したＫｉｌｒ細胞
４×ＡＲＭまたは媒体(対照) ２５μＬ；
４×抗体 ２５μＬ；および
４×エフェクター細胞
である。
使用される培地はＯｐｔｉ－ｍｅｍ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ３１９８５０７０である(外因性抗体を含まないことを確実にするために、無血清)。
実験で使用される条件および方法：
１．標的細胞ＲａｊｉまたはＤａｕｄｉ細胞をカウントする。５,０００／２５μＬ＝２×１０５／ｍｌ
２．ＤＭＳＯ中にＡＲＭ化合物を段階希釈する－原液５ｍＭ
ａ．希釈する ５ｍＭ 化合物 １５μＬ＋１０.０５μＬ ＤＭＳＯ＝３ｍＭ(１０００×３μＭ)
ｂ．１／３に段階希釈する１０μＬの３ｍＭ化合物＋２０μＬ ＤＭＳＯ＝１ｍＭ
ｃ．１／３.３に段階希釈する １０μＬの１ｍＭ化合物＋２３μＬ ＤＭＳＯ＝０.３ｍＭ
ｄ．全体で８濃度にするためにｂおよびｃを交互に繰り返す
３．ＰａｎヒトＩｇＧ抗体(Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ４５０６－１００ＭＧ－２ｍＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍ中に再懸濁)を希釈する
ａ．５０ｍｇ／ｍＬ原液を希釈する １／１２５０＝４０μｇ／ｍＬ＝４×１０μｇ／ｍＬ－２μＬ＋２.５ｍＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍ
ｂ．化合物を添加するよう指定された全てのウェルに、１ウェルあたり２５μＬ添加する
４．ダラツムマブ(Ｄａｒａ)希釈曲線：２０ウェル×２５μＬ＝５００μＬに十分なＣｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏ １ｍｇ／ｍＬの通常原液
ａ．１／８３３に希釈する＝１２００ｎｇ／ｍＬ＝４×３００ｎｇ／ｍＬ－４μＬ＋１０００μＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍ
ｂ．１／２に段階希釈する ５００μＬ＋５００μＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍ
ｃ．全体で８濃度にするために繰り返す
５．リツキシマブ(ＲＴＸ)希釈曲線：４２ウェル＝５００μＬに十分なＣｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏ １ｍｇ／ｍＬ
ａ．１／８３３＝１２００ｎｇ／ｍＬ＝４×３００ｎｇ／ｍＬ－１.２μＬ＋１０００μＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍに希釈する
ｂ．１／２に段階希釈する ５００μＬ＋５００μＬ Ｏｐｔｉ－ｍｅｍ
ｃ．全体で８濃度にするために繰り返す
６．使用直前に化合物を希釈する：
ａ．５００μＬ 分配前に、工程１３からの２μＬのＤＭＳＯ／化合物をｍＯｐｔｉ－ｍｅｍミックスのウェルに添加する
ｂ．２５μＬの段階希釈した化合物を三つ組または四つ組のウェルに添加する
７．１ウェルあたり２５μＬ Ｄａｒａ／ＲＴＸを添加する：三つ組または四つ組
８．ＤａｒａまたはＲＴＸのみを添加する２５μＬのブランク培地をウェルに添加する
９．２５μＬの標的細胞を全てのウェルに添加する
１０．２５μＬ エフェクター／ＮＫ細胞を全てのウェルに添加する
１１．下記を含むアッセイ対照プレート(三つ組の受動対照および溶解対照を含む)の製造
ａ．標的ｋｉｌｒ細胞 ２５μＬのみを１００μＬとしたもの
ｂ．標的２５μＬ＋エフェクター細胞２５μＬを１００μＬとしたもの
ｃ．標的２５μＬ＋エフェクター細胞２５μＬ＋ＰａｎヒトＩｇＧを１００μＬとしたもの
ｄ．操作ａ、ｂおよびｃ(これらは２μＬの溶解試薬をＫｉｌｒ検出試薬の３０分前に添加する)を繰り返す
１２．Ｋｉｌｒ試薬を添加し－２０℃～４℃で一晩
１３．３７℃で一晩インキュベートする
１４．翌日、２μＬの溶解試薬を添加して対象を溶解させる
１５．３０分間さらにインキュベートする
１６．プレートおよび試薬を室温まで昇温する
１７．Ｋｉｌｒ検出試薬ミックス：１００μＬ／ウェルを調製する
ａ．＃２および＃３ともに２ｍＬ；
ｂ．８ｍＬ ＃１
１８．１００μＬ／ウェルを添加する
１９．遮光された振盪器に置く
２０．暗所でインキュベートし、１時間での発光を読み取る
典型的な結果を下記に示す。
Figure 2022514086000329
実施例１３．提供される技術はインビボで効率的に癌細胞を死滅させ得る
本発明により提供される技術を評価するために、多くの技術が利用され得る。いくつかの実施態様において、提供される技術は臨床治験において安全性、有効性などを評価され得る。
ある臨床治験において、ＣＤ３３またはＣＤ２２を標的とする飽和量のＡＲＭを添加した、同種異系の、ＨＬＡ－ハプロタイプ一致の、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８－予備活性化ＮＫ細胞がｒｅｌ／ｒｅｆ ＡＭＬとともにヒト対象(ＡＲＭのエキソビボ投与)に投与される。ドナーＮＫ細胞は、ＣＤ３枯渇後、ＣＤ５６陽性選択により精製し、適正製造基準(ＧＭＰ)研究室で、ＣＤ３３またはＣＤ２２を標的とする飽和量のＡＲＭを添加したｒｈＩＬ－１２、ｒｈＩＬ－１５およびｒｈＩＬ－１８を用いて１２～１６時間活性化し、洗浄し、０日目にフルダラビン／シクロホスファミドで前処置したＡＭＬ患者に注入する。養子移入後、低用量のｒｈＩＬ－２を投与し、誘発された高親和性ＩＬ－２Ｒαβγによりメモリー様ＮＫ細胞を支持する。いくつかの実施態様において、ＮＫ細胞の投与で得られた結果は、ＡＲＭ化合物のエキソビボ添加により添加と比較される。
３×３用量漸増：０.５×１０ ６／ｋｇ、１.０×１０ ６／ｋｇおよび産生される全てのＮＫ細胞(１０×１０ ６／ｋｇでキャップされる)を評価する。
ドナーメモリー様ＮＫ細胞は、例えば、ドナーまたは患者特異的抗ＨＬＡモノクローナル抗体を用いて、有益なＨＬＡを有する全ての患者の血液中で追跡され得て、平均における増加および増殖を示した(Ｋｉ－６７＋)。同様に、いくつかの実施態様において、ある時点、例えば、注入８日後の骨髄の評価により、高い割合かつ絶対数のドナーメモリー様ＮＫ細胞が明らかになる。
ＮＫ細胞活性化は、Ｋ５６２白血病細胞により誘導される短期エクスビボ再刺激後の患者からのＩＦＮ－γ産生を測定することにより評価され得る。いくつかの実施態様において、分析は、ＮＫ細胞のレシピエントと比較して、ＩＦＮ－γ－陽性ドナーの頻度の増加を示す。いくつかの実施態様において、ドナーＩＦＮ－γ－産生ＮＫ細胞の絶対数は、これらのサンプルにおいてＮＫ細胞のレシピエントと比較して顕著に増加する。同様に、ＩＦＮ－γ－陽性ドナーメモリー様ＮＫ細胞の数は、骨髄においてＮＫ細胞のレシピエントより多い。
抗腫瘍応答は、ＣＲ／ＣＲｉを決定するためのＩＷＧ応答基準および全体の応答速度およびＣＲ／ＣＲｉ比を決定するためのＭＬＦＳを用いて評価され得る。
いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞およびＡＲＭの両方を有する技術は、メモリー様ＮＫ細胞またはＡＲＭ単独よりも癌の処置において効率的であることが観察される。いくつかの実施態様において、メモリー様ＮＫ細胞およびＡＲＭの両方を有する技術は、メモリー様ＮＫ細胞単独と比較して副作用が少ない、および／または重篤な副作用が少ないことが観察される。
実施例１４．提供される技術は顕著な副作用なしに、効率的に癌細胞を死滅させる。
癌治療は多様な副作用を有し得る。例えば、特定の癌抗原を利用する癌療法は、同一の抗原を含む非癌細胞を害するか、阻害するか、または死滅させる。とりわけ、本発明は下記の結果を示し、これは同一の抗原を標的とする抗体ベースの技術を含む他の技術と比較して、提供される技術が多様な抗原を発現する癌細胞に対して有効であるが、極めて少ない副作用／毒性を有することを示すものである。例えば、他の技術と比較して、提供される技術は、同一の標的を発現する非癌細胞の数を顕著に減少させない。
特定の有用な方法
ＰＢＭＣ単離：肥満度指数(ＢＭＩ)が１９～２５であり、５０歳未満であり、少なくとも２週間免疫抑制薬を使用せず、推定ＰＢＭＣ細胞カウントが＞１０１０であるドナーからの白血球分離産物を、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ(対象ＩＤ ２０９８２２００)から得て、環境温度で輸送した。白血球分離バッグを７０％ ＥｔＯＨで拭き取り、小さな切り込みを入れ、内容物をピペットでチューブに移した。Ｌｅｕｋｏｐａｋ内容物をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳを用いて１：１で希釈し、２５ｍＬのＦｉｃｏｌｌの上に２０ｍｌのこの混合物を重ねた。その後、チューブを４００ｇで３０分間、減速せずに遠心分離した。ＰＢＭＣを海面から回収し、チューブに分離し、ＰＢＳでチューブを５０ｍＬまで満たした。細胞を１２０ｇで１０分間遠心分離し、血小板を除去した。上清を除き、細胞を７～１０ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度でＲＰＭＩ １０％ ＦＢＳ中で再懸濁した。細胞を５％ ＣＯ２雰囲気下、ＮＫ細胞の単離まで、３７℃で一晩培養した。
ＮＫ細胞単離：ＰＢＭＣを４００ｇで１０分間遠心分離し、ＥａｓｙＳｅｐ緩衝液中で再懸濁した。製造者の説明書に従って、STEMCELL TechnologiesからのＮＫ細胞単離キットを用いてＮＫ細胞を単離した。次の抗体混合物：抗ＣＤ５６ＰＥ、ＣＤ３ ＡＰＣを用いて、トリパンブルーおよびフローサイトメトリーによりＮＫ細胞純度および表現型を評価し、トリパンブルー色素排除法による染色を用いて、および近赤外Ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ)を用いたフローサイトメトリーにより、生存率を決定した。
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の調製：単離したＮＫ細胞をＸＶＩＶＯ １０％ヒト血清および府議の濃度のＩＬ－１５(５０ｎｇ／ｍｌ)、ＩＬ－１２(１０ｎｇ／ｍｌ)、ＩＬ－１８(５０ｎｇ／ｍｌ)中で１２～１８時間、に２ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。細胞を収集し、トリパンブルー染色および近赤外Ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、ＣＤ３ ＡＰＣ(Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ)およびＣＤ５６ ＰＥ(Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ)を用いたフローサイトメトリーにより、純度および生存率について試験した。
ＣＤ３８ ＡＲＭを用いた処理：ＣＤ３８を標的とするＡＲＭをＤＭＳＯに溶解し２５ｍＭ 原液を調製した。その後、原液を１００％ ＤＭＳＯ中で段階希釈し、実験で使用するための１０００×濃度を達成した。その後１００％ ＤＭＳＯ化合物原液をチューブに添加し、化合物１μｌあたり１０００μｌの体積まで培地を添加し、均一な混合物とするために１分間ボルテックスした。ＮＫ細胞ペレットを５ｘ１０６細胞／ｍＬの細胞密度で、ＣＤ３８ ＡＲＭ溶液中で直接的に再懸濁した。
ＣＤ３８ ＡＲＭの構造は次のものである：
Figure 2022514086000330
ＣＤ３８ ＡＲＭの典型的な製造
Figure 2022514086000331
典型的なペプチド合成。標準的なＦｍｏｃ化学、例えば下記のものを用いてペプチドを合成した
１)ＣＴＣ樹脂(１.００ｍｍｏｌ、１.００ｇ、１.００ｍＭｏｌ／ｇ)およびＦｍｏｃ－Ｔｈｒ(ｔＢｕ)－ＯＨ(３２１８ｍｇ、０.８００ｍｍｏｌ、０.８０当量) を含む容器にＤＣＭを添加し、Ｎ２でバブリングする。
２)ＤＩＥＡ(４.００当量)を滴下添加し、２時間混合する。
３)ＭｅＯＨ(１.００ｍＬ)を添加し３０分間混合する。
４)排液し、その後ＤＭＦで５回洗浄する。
５)２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６)排液し、その後ＤＭＦで５回洗浄する。
７)Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を添加し、初めに３０秒間混合し、その後活性化溶液カップリング剤を添加し、Ｎ２で約１時間継続してバブリングする。
８)次のアミノ酸カップリングについて工程４～７を繰り返す。
Figure 2022514086000332
合成スケール：０.８ｍｍｏｌ
３０分間のＦｍｏｃ脱保護に２０％ピペリジン－ＤＭＦ溶液を使用した。
カップリング反応をニンヒドリン試験でモニタリングした。
最後のアミノ酸カップリングの後、Ｎ末端Ｆｍｏｃを除去し、樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
ペプチド開裂および精製：
側鎖保護されたペプチドを含むフラスコに開裂混合物(９５％ＴＦＡ／２.５％ＥＤＴ／２.５％Ｈ２Ｏ／２.５％ＴＩＳ)を添加し、室温で２時間撹拌する。
ペプチドを冷イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離(３０００ｒｐｍで３分間)により回収する。
沈殿を冷イソプロピルエーテルで洗浄し、さらに２回洗浄する。
粗製のペプチドを真空下で２時間乾燥させる。
粗製のペプチドをＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(１：１、全体積８００ｍＬ)に溶解する
ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整し、１６時間撹拌し、空気酸化でジスルフィド結合を形成し、反応の完了がＬＣＭＳにより示される。
反応混合物を凍結乾燥させ、粗製のペプチドを得る。
分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ条件)により粗製のペプチドを精製し、化合物２(１０２ｍｇ)を得る。
化合物２(１０２ｍｇ、１.０当量)およびＢＣＮ－ＮＨＳ(１３.３ｍｇ、１.１当量)の混合物をＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解し、その後ＤＩＥＡ(６.００当量)をゆっくりと添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その後、混合物を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ条件)により直接精製し、化合物３(４３.０ｍｇ、収率３９.４％)を白色固体として得た。
化合物３(４３.０ｍｇ、１.０当量)および化合物７５(３２.６ｍｇ、１.０当量、特定の同様の技術を用いて製造)の混合物をＤＭＦ(２.０ｍＬ)に溶解し、反応物を２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、その後、混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。所望のｍ／ｚ(例えば、１１５８.８、９２７.２、７７２.７など)を有するフラクションを合わせ、凍結乾燥させ、ＣＤ３８ＡＲＭを白色固体(４１.１ｍｇ、収率５６.９％、純度９８.４％)として得た。精製条件：
Figure 2022514086000333
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞フラトリサイドアッセイ：１ミリリットルあたり５ｘ１０６細胞の密度で、各濃度のＣＤ３８ ＡＲＭについて調製した溶液でＮＫ細胞を再懸濁した。同様に、ＮＫ細胞ペレットをダラツムマブ対照抗体溶液(５％ ＨＳＡ中に３μｇ／ｍｌ～０.０１μｇ／ｍｌの範囲)中で再懸濁した。得られたＮＫ細胞懸濁液を９６ウェルＶ底プレートに１ウェルあたり５５μｌで分注し、５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートした。
ＣＩＭＬ ＮＫ細胞 ＳＵＤＨＬ－４細胞 ＡＤＣＣアッセイ：ＳＵＤＨＬ－４細胞をＣＦＳＥで標識し、２０％ヒト血清を含むＸＶＩＶＯ１５培地中で再懸濁した。細胞を９６ウェルＶ底プレートに１０,０００細胞／ウェル、１８ｕｌ／ウェルで分注した。ＮＫ細胞(ＰＢＳ中５％ＨＳＡ)を同体積(１ウェルあたり１８μｌ)で９：１の比で添加した。共培養物を５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、次の試薬；近赤外Ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ)、ＣＤ３ ＦＩＴＣ(Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ)およびＣＤ５６ ＰＥ(Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ)で染色した。近赤外Ｌｉｖｅ Ｄｅａｄ染色についてもまた陽性であるＣＦＳＥ＋細胞ゲーティングすることにより、死滅ＳＵＤＨＬ－４細胞の割合を計算した。
一定の結果
ＮＫ細胞およびＣＩＭＬ ＮＫ細胞の純度および生存率：とりわけ、本発明は、ＰＢＭＣからの単離により極めて純粋かつ生存率の高いＮＫ細胞集団を提供する、末梢血単核細胞を白血球分離産物から単離し、単離後のＰＢＭＣ生存率は、トリパンブルーおよびフローサイトメトリー解析により＞９９％であった。磁気ビーズ補助による負の選択を用いた単離後、ＮＫ細胞は９０％純粋であり、トリパンブルーおよびフローサイトメトリーの両方により、９９％超の生存率であった。ＮＫ細胞フラクションにおけるＴ細胞(ＣＤ３＋ ＣＤ５６－細胞)汚染は、単離の日に２.８％見られた。ＮＫ細胞を単離した後、それらを２つの処置群－ＣＩＭＬ ＮＫ細胞および非ＣＩＭＬ(対照細胞)に分けた。ＣＩＭＬ ＮＫ細胞を１０％ヒト血清およびＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を含むＸＩＶＯ１５培地で一晩インキュベートし、一方で対照の非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞はサイトカイン処理をしなかった。一晩インキュベートした後、純度および生存率を培養した細胞集団で評価した、ある実験において、ＣＩＭＬおよび非ＣＩＭＬ対照ＮＫ細胞は、トリパンブルーにより、５０％の生存率であった。ＣＩＭＬＮＫ細胞は、フローサイトメトリーにより、７５％の生存率であったが、一方で対照非ＣＩＭＬＮＫ細胞の生存率は、フローサイトメトリー法により、７８％であった。収集時、両培養物におけるＴ細胞汚染は、１.２～１.８％であった。
提供される技術は、同一の抗体に対する抗体を含む対応する技術と比較して顕著に低い毒性を示した。
５００μｇ／ｍｌの静脈内免疫グロブリン(ＩＶＩＧ)の存在下または非存在下、示された濃度でＣＤ３８ ＡＲＭとインキュベートした後、ＮＫ細胞フラトリサイド(同一培養物におけるＮＫ細胞に向けられた死)を評価した。図１は、培養物上清におけるダラツムマブ、ＣＤ３８で指示される治療抗体またはＣＤ３８ ＡＲＭ濃度の関数としての死滅ＮＫ細胞の出現頻度を示す。
示されるとおり、例えば、非癌細胞の細胞数の減少により評価されるとき、提供される技術は、抗体を用いた対応する技術より顕著に毒性が低いことを示した。例えば、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞について、インキュベート後２時間の時点で、３μｇ／ｍｌまたは２０.１ｎＭでのダラツムマブ処理は、ＣＤ３８ ＡＲＭ＋／－ＩＶＩＧを用いた増加を示さなかったときと比較して、培地中に存在する死滅ＮＫ細胞の割合が４％増加した(図１)。非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の培養物において、ダラツムマブ処理は、ＤＭＳＯ処理対照を超える５.６％の死滅ＮＫ細胞の全体的な増加を示したが、一方で最も高い濃度のＣＤ３８ ＡＲＭ(２５μＭ)での処理は、死滅ＮＫ細胞において１.７％の増加(２５μＭ ＣＤ３８ ＡＲＭ対ＤＭＳＯ対照)および０.９３％の増加(ＣＤ３８ ＡＲＭ ＩｖＩＧ対ＤＭＳＯ ＩＶＩＧ対照)をもたらした。図１(Ｂ)は、ＤＭＳＯ処理対照に対して正規化されたデータを表す。示されるように、多発性骨髄腫の処置のためにＦＤＡにより承認されたＣＤ ３８治療抗体であるダラツムマブとは対照的に、最も高用量のＣＤ３８ ＡＲＭを用いても、明らかなＮＫ細胞フラトリサイドは検出されなかった。
提供される技術は標的癌細胞の数を効率的に減少させる。
標的であるＳＵＤＨＬ－４多発性骨髄腫細胞に対する、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞単独およびＣＤ３８ ＡＲＭとの組合せの効果を測定するために、抗体依存細胞の細胞毒性アッセイを実施した。サイトカイン混合物で刺激されていないＮＫ細胞(非ＣＩＭＬ ＮＫ細胞)を用いて、ベースライン活性を評価した。図２は、インキュベート１８時間後のＮＫ－ＳＵＤＨＬ－４細胞共培養物中の死滅ＳＵＤＨＬ－４細胞の出現頻度を表す。
図２Ｂで表されるデータから示されるとおり、ＣＩＭＬ ＮＫ細胞はベースライン(ＤＭＳＯ処理対照)でＳＵＤＨＬ－４標的細胞を強力に死滅させる。ＣＩＭＬ ＮＫ細胞とＣＤ３８ ＡＲＭの組合せにより、ＤＭＳＯ処理対照レベルを超えるさらなる標的細胞死滅が達成され、バックグラウンドを超える死滅の６６％増加が観測された。さらに、本明細書に示されるように、提供される技術はヒト血清中に存在するＩｇＧを効率的に利用し得て、さらなる抗体、例えば、抗体ベース療法に利用される抗体のような外因性抗体の投与を必要としない。ＣＤ３８標的ダラツムマブを用いたデータもまた、含まれる。本明細書に示されるように、提供される技術は、極めて効率的に癌細胞を死滅させ、一方で、抗体ベース技術と比較して毒性が低い。
実施例１５．提供される技術は低毒性で目的の細胞を効率的に死滅させ得る。
とりわけ、本発明の実施例は、提供される技術が癌細胞の数を減少させ得ることを確認する。本発明の実施例において、ＣＤ３８ ＡＲＭ(上記実施例中のもの)、サイトカイン誘発性メモリー様ＮＫ細胞(ＣＩＭＬ ＮＫ細胞)および場合により、静脈内免疫グロブリン(ＩＶＩＧ)が使用される。とりわけ、本発明は多発性骨髄腫患者の骨髄形質細胞に対する提供される技術の活性を確認する。
材料、方法および設備
試験品および対照品
ＣＤ３８ ＡＲＭ(２５ｍＭ ＤＭＳＯ溶液)
ダラツムマブ(Ｄａｒｚａｌｅｘ)－パレクセルＤＲＥ０６０７
ＩＶＩＧヒト免疫グロブリン静注用、Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ－Ｇｒｉｆｏｌｓ ＮＤＣ ６１９３５－０００５－５
材料および設備
ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)ヒートショック、Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００
リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)－Ｇｉｂｃｏ １００１０、(－)Ｃａ (－)Ｍｇ、ｐＨ ７.４
ＩＶＩＧヒト免疫グロブリン静注用、Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ－Ｇｒｉｆｏｌｓ ＮＤＣ ６１９３５－０００５－５、１００ｍｇ／ｍｌ－ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌまで希釈
ビオチニル化／Ｈｉｓタグ化ヒトＣＤ３８タンパク質、Ａｖｉ Ｔａｇ－Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣＤ８－Ｈ８２Ｅ７
Ｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ－Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３１０００、１ｍｇ／ｍｌ
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ２７６８５５
ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)ヒートショック、Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８－００１００
エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ) ＶＷＲ ９７０６２－６５６
フロー緩衝液－ＰＢＳ ｐＨ ７.４＋０.０５％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡ
９６ウェルＶ底アッセイプレート－ＶＷＲ Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３５７
Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーターおよびＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴソフトウェア
９６ウェル２ｍｌ底ウェルプレート ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃１８９６－２１１０
Ｆｉｃｏｌｌ(Ｒ) Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７－１４４０－０３
ＥａｓｙＳＥＰＴＭ ヒトＮＫ細胞単離キット ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１７９５５
ヒトＩＬ－１５プレミアムグレード Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃカタログ番号１３０－０９５－７６４
ヒトＩＬ－１２プレミアムグレード Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃカタログ番号１３０－０９６－７０５
ヒトＩＬ－１８ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号９１２４－ＩＬ－０１０
専用細胞培養培地、Ｌｏｎｚａ Ｘ－ＶＩＶＯ１５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号ＢＷ０４－７４４Ｑ
ヒト血清ＡＢ(凝固剤なし) Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号１００－３１８
ヒト血清由来アルブミン、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ５８４３－５Ｇ
ＲＢＣ溶解緩衝液１０×(Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＴＮＢ－４３００－Ｌ１００
微小残存病変抗体染色パネル：
Figure 2022514086000334
患者の骨髄および血液は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。
プロトコル
患者の骨髄(３ｍｌ)および血液(２０ｍｌ)は環境温度でＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから出荷された。骨髄をＰＢＳで１：１に希釈し、５０μｌの骨髄－ＰＢＳ混合物を９６ウェル深底プレートに分注した。翌日にＣＩＭＬ細胞を添加するまで、骨髄細胞を一晩インキュベートした。
ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離により血液から単離した。ＰＢＭＣをＥａｓｙＳｅｐ緩衝液中で、４００ｇで１０分間遠心分離し、再懸濁した。ＳＴＥＭＣＥＬＬ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＮＫ細胞単離キットを用いて、キットの製造者の説明書に従って、ＮＫ細胞を単離した。
ＸＶＩＶＯ１５、１０％ヒト血清、ＩＬ－１５(５０ｎｇ／ｍｌ)、ＩＬ－１２(１０ｎｇ／ｍｌ)、ＩＬ－１８(５０ｎｇ／ｍｌ)中、ＮＫ細胞を１×１０６細胞で再懸濁し、１８時間インキュベートした。サイトカインと一晩インキュベートした後、ＮＫ細胞をＰＢＳ ５％ヒト血清アルブミンで２回洗浄し、カウントし、細胞密度２×１０５細胞／ｍｌのＸＶＩＶＯ１５培地で再懸濁した。２０マイクロリットル(４０００細胞)を、５０μｌの骨髄：ＰＢＳ混合物を含む各ウェルに添加した。アッセイに使用するためにダラツムマブ(３μｇ／ｍｌ[２０ｎＭ]～０.３μｇ／ｍｌ[２ｎＭ])およびＣＤ３８ ＡＲＭ(最終濃度２５μＭ～３μＭ)を最終濃度の１０倍まで調製し、８μｌのＣＤ３８ ＡＲＭまたは７μｌのダラツムマブ１０×原液を関連するウェルに添加した。ＣＤ３８ ＡＲＭ処理したウェルについて、ヒトＩＶＩＧを最終濃度１０ｐｇ／ｍｌで添加した。対照ウェルにＸＶＩＶＯ１５培地を添加した。ウェル内容物をピペッティングで混合し、プレートを４００ｇで１分間遠心分離した。
その後、アッセイ物を３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートした。インキュベート後、１ｍｌの１×血球細胞溶解緩衝液を各ウェルに添加し、細胞を室温で１５分間インキュベートした。プレートを４００ｇで３分間遠心分離し、もう１回血球細胞溶解および遠心分離を実施した。その後、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁し、遠心分離した。緩衝液を廃棄し、細胞を１００μｌの蛍光抗体混合物で再懸濁した。細胞を４℃で１５分間インキュベートし、洗浄のため２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液を各ウェルに添加し、細胞を４００ｇで３分間遠心分離し、上清を廃棄した。さらに２回、洗浄を繰り返した。最後に、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁し、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーターを用いて分析した。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてグラフ化した。
提供される技術は形質細胞の数を減少させる。
図３は、自己由来の患者ＣＩＭＬ ＮＫ細胞およびダラツムマブまたはＣＤ３８ ＡＲＭの存在下で４時間インキュベートした後の患者骨髄におけるＣＤ３８＋ ＣＤ１３８＋細胞の頻度のパーセント減少を示す。図３において示されるように、ＣＤ３８ ＡＲＭは、ＣＩＭＬＮＫ細胞とインキュベートした対照未処理骨髄と比較して、形質細胞(ＣＤ３８＋ ＣＤ１３８＋)の出現頻度を効率的に減少させた。
提供される技術は、免疫細胞集団に顕著な影響を与えない。
とりわけ、本実施例はさらに、特に同一の標的に対する抗体にＡＲＭとして利用する治療と比較して、低毒性であることを確認する。図４(患者骨髄およびダラツムマブまたはＣＤ３８ ＡＲＭと４時間インキュベートしたときのＣＤ５６＋ＣＤ１３８－ＣＩＭＬ ＮＫ細胞の頻度)に示されるように、ＮＫ細胞数はＣＤ３８ ＡＲＭの存在下で変化しなかったが、ＮＫ細胞フラトリサイドにおける用量依存的増加を示した。
本明細書において多様な実施態様が記載され、かつ示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を果たすための、および／または本明細書に記載の結果または１以上の利益を得るための多様な他の手段または構造を容易に考慮し、このような変形および／または修飾の各々が含まれるものと考えられる。より一般的には、当業者は本明細書に記載の全てのパラメーター、範囲、材料および配置は、一例であることを意味し、実際のパラメーター、範囲、材料および／または配置は、本発明の説明のために使用される１以上の特定の出願によるものであり得ることを容易に理解する。当業者は、通常の範囲を超えない実験、本発明の実施態様に対する多くの等価物を用いることを認識するか、または確認できる。従って、前記実施態様は実施例のみの方法により表され、特に記載および主張されない限り、添付の特許請求の範囲の発明およびその等価物の範囲内で、請求される技術が実施され得ると理解されるべきである。さらに、２以上の特徴、系、材料、キットおよび／または方法のあらゆる組合せは、このような特徴、系、材料、キットおよび／または方法、材料、キットおよび／または方法が互いに矛盾しないならば、本発明の範囲内に含まれる。

Claims (22)

  1. 複数のナチュラルキラー細胞；および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、細胞に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    の一方または両方を系内に投与し、系を両方に曝露させ、ナチュラルキラー細胞および抗体動員分子の両方が存在しないときと比較して系内の細胞数を低減することを含む、細胞死を誘発し、細胞増殖を阻害し、および／または系内の細胞数を低減する方法。
  2. 障害または疾患を有する対象に
    複数のナチュラルキラー細胞および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、細胞に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    を投与することを含む、状態、障害または疾患を処置する方法。
  3. 状態、障害または疾患が癌である、請求項２に記載の方法。
  4. 対象に
    複数のナチュラルキラー細胞；および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    を投与することを含む、ナチュラルキラー細胞を用いた処置の副作用を低減する方法。
  5. 対象に
    複数のナチュラルキラー細胞；および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    を投与することを含む、ナチュラルキラー細胞を用いた処置の毒性を低減する方法。
  6. ナチュラルキラー細胞がメモリー様ナチュラルキラー細胞である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ナチュラルキラー細胞が、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８により誘発されるサイトカイン誘発性メモリー様ナチュラルキラー細胞である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. ナチュラルキラー細胞およびＡＲＭが、場合により一つの組成物で同時に投与される、請求項６に記載の方法。
  9. ナチュラルキラー細胞がＡＲＭの前または後に投与される、請求項６に記載の方法。
  10. ＡＲＭの抗体結合部分がユニバーサル抗体結合部分である、請求項６に記載の方法。
  11. ＡＲＭが式Ｉ：
    Figure 2022514086000335
     〔式中、
    ＡＢＴは抗体結合部分であり；
    ＬはＡＢＴとＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
    ＴＢＴは標的結合部分である〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
  12. ＡＲＭが式II：
    Figure 2022514086000336
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか、または；
    Ｒ１およびＲ１’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    Ｒ３およびＲ３’は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    同一の炭素原子に結合したＲ５基およびＲ５’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよいか、または；
    ２個のＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により、－Ｓ－、－ＳＳ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
    Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ５’の各々は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
    Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の各々は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または：
    Ｒ２およびＲ１は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    Ｒ２およびＲ１は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    Ｒ４およびＲ３は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよいか；または
    Ｒ６基およびこれに隣接するＲ５基は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    Ｌ１は
    Figure 2022514086000337
     を連結する三価のリンカー部分であり；
    Ｌ２は共有結合または二価のＣ１－１０直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで鎖の１～３個のメチレン単位は独立して、場合により－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＯＣ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、
    Figure 2022514086000338
     または－Ｃｙ１－で置換されていてよく、ここで各－Ｃｙ１－は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニルであり；
    ＴＢＴは標的結合部分であり；
    ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であるか、または
    ＡＲＭが式III：
    Figure 2022514086000339
     〔式中、
    各Ｒ７は独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される場合により置換されていてよい基であるか；または
    同一の炭素原子に結合したＲ７基およびＲ７’基は場合により、それらの間の炭素原子と一体となって、３～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和スピロ環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    各Ｒ７’は独立して、水素またはＣ１－３脂肪族であり；
    各Ｒ８は独立して、水素またはＣ１－４脂肪族であるか、または
    Ｒ８基およびこれに隣接するＲ７基は場合により、それらの間の原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成してよく；
    Ｒ９は水素、Ｃ１－３脂肪族または－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－３脂肪族であり；
    Ｌ３は
    Figure 2022514086000340
     とＴＢＴを連結する二価のリンカー部分であり；
    ＴＢＴは標的結合部分であり；
    ｏは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
  13. ＡＲＭが式Ｉ－ａ：
    Figure 2022514086000341
     〔式中、
    各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
    ｔは０～５０であり；
    ｚは１～５０であり；
    Ｌはリンカー部分であり；
    ＴＢＴは標的結合部分であり；
    各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
    ａおよびｂの各々は独立して、１～２００であり；
    各Ｌａは独立して、共有結合またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
    各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
    各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
    各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
    ２つのＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって共有結合を形成してよいか、または：
    同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
    ２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、その間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員、単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
    の構造を有する化合物またはその塩であるか、または
    ＡＲＭが式Ｉ－ｂ：
    Figure 2022514086000342
     〔式中、
    各Ｘａａは独立して、アミノ酸残基であり；
    各ｚは独立して、１～５０であり；
    各Ｌは独立して、リンカー部分であり；
    ＴＢＴは標的結合部分であり、
    各Ｒｃは独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり；
    ａ１およびａ２の各々は独立して、０～２００であり、ここでａ１およびａ２の少なくとも一方は０ではなく；
    ｂは１～２００であり；
    各Ｌａは独立して、共有結合であるか、またはＣ１－Ｃ２０脂肪族または１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される場合により置換されていてよい二価の基であり、ここで前記基の１以上のメチレン単位は場合により、独立して、－Ｃ(Ｒ’)２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｃ(ＮＲ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)－、－Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ’)－、－Ｃ(Ｏ)Ｓ－または－Ｃ(Ｏ)Ｏ－で置換されていてよく；
    各－Ｃｙ－は独立して、Ｃ３－２０シクロ脂肪族環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環ならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換されていてよい二価の基であり；
    各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり；
    各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリールならびに酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてよい基であるか、または
    ２つのＲ基は場合により、独立して、一体となって共有結合を形成してよいか、または：
    同一原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、その原子と一体となって、その原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよいか；または
    ２以上の原子上の２以上のＲ基は場合により、独立して、それらの間の原子と一体となって、それらの間の原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３～３０員単環式、二環式または多環式環を形成してよい〕
    の構造を有する化合物またはその塩である、請求項６に記載の方法。
  14. ＡＲＭが抗体またはそのフラグメントとともに投与される、請求項６に記載の方法。
  15. 抗体結合部分が、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴであるかまたはこれを含むペプチド単位であるか、またはこれを含み、ここで２つのシステイン残基が場合によりジスルフィド結合を形成してよいものである、請求項６に記載の方法。
  16. 抗体結合部分が、ＣＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＣであるかまたはこれを含むペプチド単位であるか、またはこれを含み、ここで最初のシステインおよび最後のシステインならびに配列の中央の２つのシステインが各々、独立してかつ場合によりジスルフィド結合を形成してよいものである、請求項６に記載の方法。
  17. 複数のナチュラルキラー細胞；および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分、および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    を含む、組合せ剤。
  18. ナチュラルキラー細胞が請求項１～１６のいずれか一項に記載のナチュラルキラー細胞である、および／またはＡＲＭが請求項１～１６のいずれか一項に記載のＡＲＭである、請求項１７に記載の組合せ剤。
  19. 複数のナチュラルキラー細胞；および
    １以上の抗体またはそのフラグメントに結合し得る抗体結合部分、標的に結合し得る標的結合部分および場合により抗体結合部分と標的結合部分を連結するリンカー部分を含む抗体動員分子(ＡＲＭ)
    を含む、組成物。
  20. ナチュラルキラー細胞が請求項１～１６のいずれか一項に記載のナチュラルキラー細胞である、および／またはＡＲＭが請求項１～１６のいずれか一項に記載のＡＲＭである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 抗体またはそのフラグメントを含む、請求項１９または２０に記載の組成物。
  22. 実施態様１～１０３のいずれか一つに記載の方法、改善、組合せ剤または組成物。
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