KR20210108409A - Arm과 자연 살해 세포의 조합 요법 - Google Patents

Arm과 자연 살해 세포의 조합 요법 Download PDF

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루카 라스텔리
안나 버닌
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클레오 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

그 중에서도, 본 개시내용은 면역 세포 및 항체-동원 분자를 포함하는 기술을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 기억-유사 자연 살해 세포이다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 병태, 장애 또는 질환 예컨대 암을 치료하는 데 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 높은 효능을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 자연 살해 세포 요법과 연관된 더 적은 또는 덜 심각한 부작용을 제공한다.

Description

ARM과 자연 살해 세포의 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 20일에 출원된 미국 출원 번호 62/783,036을 우선권 주장하며, 이 출원의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
면역계 활성은 암을 포함한 다양한 병태, 장애 및 질환을 예방하거나 치료하는 데 활용될 수 있다.
자연 살해 (NK) 세포는 다양한 표적, 예를 들어, 암 세포와 같은 이환 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있다. 그 중에서도 NK 세포 (예를 들어, 시험관내 확장 및/또는 사전 활성화된 NK 세포)는 암 요법에서 사용하기 위해 개발되고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 NK 세포 요법이 NK 세포에 의한 표적의 인식을 용이하게 하고/하거나 촉진할 수 있는 작용제에 의해 상당히 개선될 수 있다는 인식을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 NK 세포 및 이러한 작용제를 포함하는 기술 (예를 들어, 방법, 조성물 등)을 제공하며, 특히 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, (ii) NK 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 (iii) 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는, NK 세포 및 항체-동원 분자 (ARM)를 포함하는 기술을 제공한다.
일부 실시양태에서, ARM은, 예를 들어, NK 세포에 의한 표적 세포의 인식을 용이하게 함으로써, NK 세포 요법의 효율성을 상당히 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, ARM은 NK 세포와 그의 표적 세포 사이의 상호작용을 향상시킬 수 있고/있거나, NK 세포에 의해 유도된 표적 세포 사멸을 촉진할 수 있다. 일부 실시양태에서, ARM은, 예를 들어, 항체를 표적 세포에 동원함으로써 NK 세포의 활성화를 촉진하고, 이 항체는 이어서 NK 세포를 동원하고 활성화할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시양태에서, ARM은, 예를 들어, NK 세포를 표적 세포로 향하게 하고 오프-타겟 효과를 감소시킴으로써, NK 세포 요법의 하나 이상의 부작용의 발병을 감소 및/또는 지연시킨다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 전형적으로 대상체에게 투여하기 전에 활성화, 보강 및/또는 확장된다. 이러한 사전 활성화된 NK 세포는 더 강력하고 표적 세포의 효율적인 사멸에 필요할 수 있지만, 이들의 활성화로 인해, 이들 세포는, 상당히 더 많은 부작용, 예를 들어, 의도하지 않은 세포의 사멸을 유발할 수 있다. 그 중에서도, 본 개시내용은 ARM이 NK 세포를 표적 세포로 향하게 하고 NK 세포 요법과 연관된 부작용 및 독성을 감소시킬 수 있는 기술을 제공한다. 추가로, 감소된 오프-타겟 효과의 관점에서, 일부 실시양태에서, 더 활성화된 NK 세포가 치료 효율을 추가로 개선하기 위해 활용될 수 있다.
그 중에서도, 항체 결합 모이어티 (일부 실시양태에서 항체 결합 말단 (ABT)으로 지칭됨)는 항체 (또는 그의 단편)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 가변 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 Fab 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는, 그 중에서도, 예를 들어, Fc 영역 ("범용 ABT" 또는 "uABT")에 대한 결합을 통해 다양한 항원-특이성의 항체 (또는 그의 단편)를 동원할 수 있다. 일부 실시양태에서, uABT의 활용은 특이적 항체 집단의 의존성과 특이적 항체 집단의 개별적인 변이로부터 생길 수 있는 바람직하지 않은 영향을 피할 수 있다. 일부 실시양태에서, uABT는 IgG1, IgG2, 및/또는 IgG4의 우선적 동원을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 항체, 예를 들어, IgG 하위부류의 동원은 ARM의 투여 용량에 의해 제한되고/되거나, 개체에서 특정한 Fab 영역을 갖는 항체의 수준에 의해서는 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, ABT는 내인성 항체에 결합하고 동원한다. 일부 실시양태에서, uABT는 바람직하게는 인간 IgA 또는 IgM보다 IgG 분자에 결합한다. 전형적으로, 항체 결합 모이어티에 의해 결합된 후, 항체는 하나 이상의 그의 면역 활성, 예를 들어, NK 세포에 의한 표적 세포의 사멸을 야기할 수 있는 NK 세포와의 상호작용을 수행할 수 있는 능력을 유지한다.
전형적으로, 표적 결합 모이어티 (일부 실시양태에서 표적 결합 말단 (TBT)으로 지칭됨)는, 예를 들어, 엔티티 (예를 들어, 세포 표면 수용체)에 결합함으로써, ARM의 그의 표적, 예를 들어, 관심 이환 세포에 대한 특이성을 부여하여, 표적을 비-표적 (예를 들어, 다른 세포 유형으로부터의 이환 세포)과 구별할 수 있다.
그 중에서도, ARM은 ABT를 통해 항체, 예를 들어 내인성 항체, 투여된 항체 등의 표적-특이적 동원을 가능하게 하고/하거나, NK-세포 관련 면역 활성, 예를 들어, NK 세포에 의한 표적 세포의 사멸을 촉발, 생성, 장려, 및/또는 향상시킬 수 있다. 항체 결합 모이어티, 표적 결합 모이어티 및 ARM을 평가하기 위해 다양한 기술, 예를 들어 검정, 시약, 방법 등이 이용 가능하며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, ARM은
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며,
여기서 항체 결합 모이어티는 항체의 Fab 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, ARM은
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며,
여기서 항체 결합 모이어티는 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, ARM은
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며,
여기서 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 범용 항체 결합 모이어티는 항체의 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 범용 항체 결합 모이어티는 항체의 보존된 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG 항체의 Fc 영역에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 가변기는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
일부 실시양태에서, 작용제는 화학식 I-a의 화합물:
Figure pct00002
,
또는 그의 염이며, 여기서 각각의 가변기는 본 개시내용에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 I-a 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 작용제는 화학식 I-b의 화합물:
Figure pct00003
,
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 본 개시내용에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 I-b 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00004
,
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 가변기는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00005
,
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 가변기는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-b의 구조를 갖는 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
NK 세포와 본 개시내용의 작용제, 예를 들어 ARM의 조합은 암을 포함한 다양한 병태, 장애 또는 질환을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은
확장, 보강 및/또는 사전 활성화된 자연 살해 세포 집단; 및
항체-동원 분자 (ARM)를 포함하며, 여기서
ARM이 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인,
조합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은
계통(system)에
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM)
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
중 하나 또는 둘 다를 투여하여,
상기 계통이 둘 다에 노출되고 계통의 세포 수가 상기 자연 살해 세포와 상기 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소되도록 하는 것
을 포함하는, 계통에서 세포 사멸을 유도하고/거나, 세포 성장을 억제하고/거나 세포 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 제공된 기술이 본원에 기재된 바와 같이 다양한 계통에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 계통은 유기체이다. 일부 실시양태에서, 계통은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 계통은 인간이다. 일부 실시양태에서, 계통은 환자이다. 일부 실시양태에서, 계통은 비인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 계통은 질환 모델로서 유용한 비인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 계통은 기관이다. 일부 실시양태에서, 계통은 조직이다. 일부 실시양태에서, 계통은 생체내 계통이다. 일부 실시양태에서, 계통은 생체외 계통이다. 일부 실시양태에서, 계통은 시험관내 계통이다. 일부 실시양태에서, 계통은 세포 배양물이거나 세포 배양물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체에게
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM)
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 암 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
중 하나 또는 둘 다를 투여하여,
상기 대상체가 둘 다에 노출되도록 하는 것
을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환 모델로서 유용한 비인간 동물이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 세포 수는 자연 살해 세포 및 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 세포의 성장은 자연 살해 세포 및 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 세포의 증식은 자연 살해 세포 및 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 세포의 부피는 자연 살해 세포 및 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체에게
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 암 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 치료의 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 투여하는 것을 포함하는, 자연 살해 세포를 사용한 치료의 독성 또는 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 복수개의 자연 살해 세포를 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법에서, 항체-동원 분자 (ARM)를 투여하는 것을 또한 포함하는 개선법이며, 여기서 ARM이 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인 개선법을 제공한다.
본 개시내용의 작용제, 예를 들어 ARM은 NK 세포, 예를 들어 확장, 보강 및/또는 사전 활성화된 NK 세포 이전에, 그와 공동으로, 및/또는 이후에 투여될 수 있다.
도 1. 제공된 기술은 낮은 독성을 갖는다. a. 사멸된 NK 세포의 빈도. b. DMSO-처리 대조군에 대해 정규화된 사멸된 NK 세포의 빈도.
도 2. 제공된 기술은 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다. a. NK-SUDHL-4 공동 배양에서 사멸된 SUDHL-4 세포의 빈도. b. DMSO 처리 대조군에 대해 정규화된 NK-SUDHL-4 공동 배양에서 사멸된 SUDHL-4 세포의 빈도.
도 3. 제공된 기술은 형질 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
도 4. 제공된 기술에 의해 원치 않는 NK 세포 동족살해(fratricide)가 전혀 없거나 낮은 수준.
특정 실시양태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 실시양태의 일반적인 설명:
상기에 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 계통에서 세포 사멸을 유도하고, 세포 성장을 억제하고/하거나 세포 수를 감소시키는 기술을 제공한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암 치료 및/또는 세포 면역요법 (예를 들어, NK 세포 요법)의 독성 및/또는 부작용을 감소시키기 위한 기술을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 ARM 작용제를 세포 면역요법 예컨대 NK 세포 요법 (예를 들어, NK 세포의 시험관내 확장을 포함)과 함께 활용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 ARM 작용제는 NK 세포 요법을 받았거나, 받고 있거나, 받을, 또는 그렇지 않으면 관심 부위에 (예를 들어, 종양에) 표적화된 NK 세포 집단을 갖거나 가질 대상체에게 투여된다. 반대로, 일부 실시양태에서, 세포 면역요법 (예를 들어, NK 세포 요법)은 본원에 기재된 바와 같은 ARM 작용제를 사용한 요법을 받았거나, 받고 있거나, 받을 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상이한 Fab 구조 ("uABT")를 가진 항체 (또는 그의 단편)에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티를 포함하는 ARM 작용제를 활용한다. 특히, 일부 실시양태에서, 관련 ARM 작용제는 항체의 Fc 영역에 결합하는 항체 결합 모이어티를 포함하고; 특정 실시양태에서, 항체의 Fc 영역에 대한 이러한 결합은 항체의 하나 이상의 면역 활성, 예를 들어 Fc 수용체 (예를 들어, CD16a)와의 상호작용, ADCC에 대한 NK 세포와 같은 이펙터 세포의 동원 등을 방해하지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, uABT를 포함하는 본 개시내용의 제공된 기술 (작용제, 화합물, 조성물, 방법 등)은 다양한 이점을 제공할 수 있으며, 예를 들어 제공된 기술은 면역계에서 다양한 Fab 영역을 갖는 항체를 활용하여 환자 집단 간의 항체 변이의 원치 않는 효과를 피하거나 최소화하고, 표적에 대한 면역 활성을 촉발, 및/또는 향상시킬 수 있으며, 예를 들어 암 세포와 같은 표적 이환 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 기술은 항체 및 NK 세포를 다양한 표적, 예를 들어 암 세포에 동원하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 표적 (이환 세포, 이물질 또는 엔티티 등)에 대해 NK 세포를 포함하는 ADCC와 같은, 면역 활성을 조정하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 표적 세포, 예를 들어 암 세포와 같은 이환 세포에 대한 NK 세포 활성을 조정하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 억제제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 효소 억제제 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 세포 표면 엔티티, 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지질 등에 결합한다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며, 여기서 항체 결합 모이어티는 Fab 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며, 여기서 항체 결합 모이어티는 Fc 영역에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하며, 여기서 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 기술의 실시에서 유용한 작용제는 2개 이상의 항체 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유용한 작용제는 2개 이상의 표적 결합 모이어티를 포함한다.
항체 결합 모이어티는 항체의 어떤 부분과도 상호작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 항체의 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 항체의 보존된 Fc 영역에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 IgG 항체의 Fc 영역에 결합한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 다양한 항체 결합 모이어티, 링커, 및 표적 결합 모이어티가 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다. 그 중에서도, 실시예에서 입증된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항체를 표적 세포에 동원하고/하거나, 표적 세포, 예를 들어, 암 세포와 같은 이환 세포에 대해 면역계 활성을 촉발, 생성, 격려, 및/또는 향상시키기 위해 ARM 분자를 구축하는 데 특히 유용하고 효과적인 항체 결합 모이어티, 링커 및 표적 결합 모이어티 및 그의 조합을 제공한다
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 Fc 수용체, 예를 들어, FcγRIIIa, CD16a 등에 결합된 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 모이어티 및/또는 작용제 (예를 들어, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 다양한 화학식의 화합물/ARM)는 Fc 영역 및 Fc 수용체를 포함하는 복합체에 결합하는 항체 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복합체는,
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하는 작용제,
Fc 영역, 및
Fc 수용체
를 포함하며,
여기서 작용제의 항체 결합 모이어티는 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, Fc 영역은 대상체의 내인성 항체의 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 외인성 항체의 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 투여된 작용제의 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 수용체는 대상체에서 이환 세포이다. 일부 실시양태에서, Fc 수용체는 대상체에서 암 세포이다.
특정 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 I:
Figure pct00006
,
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서,
ABT는 항체 결합 모이어티이고;
L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, ABT는 범용 항체 결합 모이어티.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 1종 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 펩티드 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 시클릭 펩티드 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체 결합 모이어티는 1종 이상의 천연 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체 결합 모이어티는 1종 이상의 비천연 천연 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 아미노산은 화학식 A-I의 구조 또는 그의 염을 갖는다:
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH,
A-I
여기서,
Ra1, Ra2, Ra3 각각은 독립적으로 -La-R'이고;
La1 및 La2 각각은 독립적으로 La이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 항체-결합 모이어티는 시클릭 펩티드 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 화합물, 예를 들어, 작용제, ARM은 화학식 I-a 또는 그의 염이다:
Figure pct00007
,
여기서,
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
t는 0-50이고;
z는 1-50이고;
L은 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
a 및 b 각각은 독립적으로 1-200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, a는 1이다. 일부 실시양태에서, b는 1이다. 일부 실시양태에서, a는 1이고 b는 1이고, 화학식 I-a의 화합물은
Figure pct00008
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-a에서 각각의 아미노산 잔기, 예를 들어, 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 구조를 갖는 아미노산의 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 화학식 I-a의 화합물에서의 아미노산 잔기의 2개 이상의 측쇄 (예를 들어, 1개의 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3과 또 다른 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3)는 임의로 함께 취해져 브릿지를 형성하며 (예를 들어, 화합물 I-10, I-12, I-14, I-18, I-19, I-22, I-23, I-25 등), 예를 들어, 일부 실시양태에서, 2개의 시스테인 잔기는 천연 단백질에서 전형적으로 관찰되는 바와 같이 -S-S- 브릿지를 형성한다. 일부 실시양태에서, 형성된 브릿지는 Lb의 구조를 갖고, 여기서 Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시양태에서, Lb 각각의 말단은 독립적으로 시클릭 펩티드의 백본 원자 (예를 들어, 화학식 I-a에서의 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리의 고리 원자)에 연결된다. 일부 실시양태에서, Lb는 R 기를 포함하며 (예를 들어, Lb의 메틸렌 단위가 -C(R)2- 또는 -N(R)-로 대체되는 경우), 여기서 R 기는 백본 원자에 부착된 R 기 (예를 들어, R인 경우, Ra1, Ra2, Ra3 등) 및 그의 개재 원자와 함께 취해져 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Lb는 고리, 예를 들어, 아미노산 잔기의 측쇄 (예를 들어, 화학식 I-a에서의 Xaa)를 통해 화학식 I-a에서의 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리에 연결된다. 일부 실시양태에서, 이러한 측쇄는 아미노 기 또는 카르복실산 기를 포함한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00009
은 항체 결합 모이어티이다 (
Figure pct00010
는 항체에 결합한다). 일부 실시양태에서,
Figure pct00011
은 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00012
는 상이한 Fab 영역을 갖는 항체에 결합할 수 있는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00013
는 Fc 영역에 결합할 수 있는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어,
Figure pct00014
의 구조를 갖는 범용 항체 결합 모이어티는, Fc 수용체에 결합된 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어,
Figure pct00015
의 구조를 갖는 항체 결합 모이어티는
Figure pct00016
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00017
은
Figure pct00018
의 구조를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물, 예를 들어, 작용제, ARM 등은, 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
여기서,
R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 임의로 치환된 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나, 또는:
R2 및 R1은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R3은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R6 기 및 그의 인접 R5 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L1은
Figure pct00020
를 연결하는 3가 링커 모이어티이고;
L2는 공유 결합이거나 C1-30 임의로 치환된 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-10개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00021
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 펩티드 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물, 예를 들어, 작용제, ARM 등은, 화학식 I-b의 구조 또는 그의 염을 갖는다:
Figure pct00022
,
여기서,
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 z는 독립적으로 1-50이고;
각각의 L은 독립적으로 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
a1 및 a2 각각은 독립적으로 0 또는 1이며, 여기서 a1 및 a2 중 적어도 하나는 0이 아니고;
a 및 b 각각은 독립적으로 1-200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, a1은 1이다. 일부 실시양태에서, a2는 1이다. 일부 실시양태에서, b는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00023
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00024
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00025
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-b의 화합물은
Figure pct00026
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-b에서 각각의 아미노산 잔기, 예를 들어, 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 구조를 갖는 아미노산의 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 화학식 I-a의 화합물에서의 아미노산 잔기의 2개 이상의 측쇄 (예를 들어, 1개의 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3과 또 다른 아미노산 잔기의 Ra2 또는 Ra3)는 임의로 함께 취해져 브릿지 (예를 들어, 화합물 I-10, I-12, I-14, I-18, I-19, I-22, I-23, I-25 등)를 형성하며, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 2개의 시스테인 잔기는 천연 단백질에서 전형적으로 관찰되는 바와 같이 -S-S- 브릿지를 형성한다. 일부 실시양태에서, 형성된 브릿지는 Lb의 구조를 갖고, 여기서 Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시양태에서, Lb 각각의 말단은 독립적으로 시클릭 펩티드의 백본 원자 (예를 들어, 화학식 I-a에서의 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리의 고리 원자)에 연결된다. 일부 실시양태에서, Lb는 R 기를 포함하며 (예를 들어, Lb의 메틸렌 단위가 -C(R)2- 또는 -N(R)-로 대체되는 경우), 여기서 R 기는 백본 원자에 부착된 R 기 (예를 들어, R인 경우, Ra1, Ra2, Ra3 등) 및 그의 개재 원자와 함께 취해져 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Lb는 고리, 예를 들어, 아미노산 잔기의 측쇄 (예를 들어, 화학식 I-a에서의 Xaa)를 통해 화학식 I-b에서의 -(Xaa)z-에 의해 형성된 고리에 연결된다. 일부 실시양태에서, 이러한 측쇄는 아미노 기 또는 카르복실산 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-는 항체 결합 모이어티이다 (Rc-(Xaa)z-H는 항체에 결합한다). 일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-는 상이한 Fab 영역을 갖는 항체에 결합할 수 있는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-는 Fc 영역에 결합할 수 있는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, Rc-(Xaa)z-의 구조를 갖는 범용 항체 결합 모이어티는 Fc 수용체에 결합하는 Fc 영역에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-은
Figure pct00027
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, Rc-(Xaa)z-L-은
Figure pct00028
의 구조를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물, 예를 들어, 작용제, ARM 등은, 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00029
여기서,
R7 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나, 또는:
R8 기 및 그의 인접 R7 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9는 수소, 임의로 치환된 C1-3 지방족, 또는 -C(O)-(임의로 치환된 C1-3 지방족)이고;
L3은
Figure pct00030
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
2. 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 확인한다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
투여: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 계통에 조성물의 투여를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 상황에서 대상체, 예를 들어 인간에게 투여하기 위해 활용될 수 있는 여러 가지의 경로를 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적에 의한), 협측, 피부 (이는, 예를 들어, 진피, 피내, 진피간(interdermal), 경피 등에 하나 이상의 국소 투여일 수 있다), 장내, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 심실내, 특정 기관내 (예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 점적에 의한), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적 (예를 들어, 시간에 따라 분리된 복수개의 용량) 및/또는 주기적 (예를 들어, 공통 기간으로 분리된 개별 용량) 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속 투여 (예를 들어, 관류)를 포함할 수 있다.
작용제: 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "작용제"는, 예를 들어, 폴리펩티드, 핵산, 사카라이드, 지질, 소분자, 금속, 또는 그의 조합 또는 복합체를 포함한, 임의의 화학물질 부류의 엔티티 또는 화합물을 지칭한다. 적절한 상황에서, 문맥상 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 상기 용어는 세포 또는 유기체, 또는 그의 분획, 추출물, 또는 성분이거나 이를 포함하는 엔티티를 지칭하는 데 활용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 문맥에서 명백해지는 바와 같이, 상기 용어는 자연에서 발견되고/되거나 자연으로부터 수득되는 천연 생성물을 지칭하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 다시 문맥으로부터 명백해지는 바와 같이, 상기 용어는 사람의 손의 행동을 통해 설계, 조작 및/또는 생성되고/되거나 자연에서 발견되지 않는다는 점에서 사람이 제조한 하나 이상의 엔티티를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 단리된 또는 순수한 형태로 사용될 수 있으며; 일부 실시양태에서, 작용제는 조(crude) 형태로 활용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재적인 작용제는, 예를 들어, 그들 내의 활성제를 확인하거나 특성화하기 위해 스크리닝될 수 있는, 컬렉션 또는 라이브러리로서 제공될 수 있다. 일부 경우에, 용어 "작용제"는 중합체이거나 이를 포함하는 화합물 또는 엔티티를 지칭할 수 있으며; 일부 경우에, 상기 용어는 하나 이상의 중합체 모이어티를 포함하는 화합물 또는 엔티티를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "작용제"는 중합체가 아니고/거나 임의의 중합체 및/또는 하나 이상의 특정한 중합체 모이어티가 실질적으로 없는 화합물 또는 엔티티를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 임의의 중합체 모이어티가 없거나 실질적으로 없는 화합물 또는 엔티티를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 ARM이다.
지방족: 본원에 사용된 바와 같이, "지방족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 치환 또는 비치환 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리, 또는 그의 조합을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1-100개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-9개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-7개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 그의 하이브리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알케닐: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 지방족 기를 지칭한다.
알케닐렌: 용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다.
알킬: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 관련 기술분야에서 그의 통상적인 의미가 주어지며 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환 알킬 기를 포함한 포화 지방족 기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1-100개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본에 약 1-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C20, 분지쇄의 경우 C2-C20), 및 대안적으로 약 1-10 개를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 고리는 그의 고리 구조에 약 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 이러한 고리는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭이고, 대안적으로 고리 구조에 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 저급 알킬 기일 수 있으며, 여기서 저급 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄 저급 알킬의 경우 C1-C4)를 포함한다.
알킬렌: 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다.
아미노산: 그의 가장 넓은 의미에서, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해, 폴리펩티드 쇄에 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아미노 기 및 카르복실산 기를 포함하는 아미노산. 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조식 NH(R')-C(R')2-COOH를 가지며, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조식 H2N-C(R')2-COOH를 가지며, 여기서 R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조식 H2N-C(H)(R')-COOH를 가지며, 여기서 R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 비천연 아미노산이고; 일부 실시양태에서, 아미노산은 D- 아미노산이고; 일부 실시양태에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩티드에서 통상적으로 발견되는 20종의 표준 L-아미노산 중 임의의 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은 그것이 합성으로 제조되었는지 또는 천연 공급원으로부터 수득된 것인지에 관계없이 표준 아미노산 이외의, 임의의 아미노산을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드에 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함한 아미노산은 상기 일반 구조와 비교하여 구조적 변형을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조와 비교하여 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 페길화, 글리코실화, 인산화, 및/또는 치환 (예를 들어, 아미노 기, 카르복실산 기, 1개 이상의 양성자, 1개 이상의 수소, 및/또는 히드록실 기)에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 이러한 변형은, 예를 들어, 달리 동일한 비변형 아미노산을 함유하는 것과 비교하여 변형 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 순환 반감기를 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 변형은 달리 동일한 비변형 아미노산을 함유하는 것과 비교하여, 변형 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 관련 활성을 상당히 변경하지는 않는다. 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 용어 "아미노산"은 유리 아미노산을 지칭하기 위해 사용될 수 있으며; 일부 실시양태에서 이는 폴리펩티드의 아미노산 잔기를 지칭하는 데 사용될 수 있다.
동물: 본원에 사용된 바와 같이 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, "동물"은 성별 및 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 비인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 및/또는 돼지)이다. 일부 실시양태에서, 동물은 포유동물, 새, 파충류, 양서류, 어류, 곤충, 및/또는 벌레를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전자 조작 동물, 및/또는 클론일 수 있다.
항체: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 특정한 표적 항원에 특이적 결합을 부여하기에 충분한 표준 면역글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 자연에서 생성된 무손상 항체는 서로 회합하여 통상적으로 "Y-형상의" 구조로 지칭되는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드 (각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 (각각 약 25kD)로 구성된 약 150 kD 사량체 작용제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인 (각각 약 110개의 아미노산 길이)- 아미노-말단 가변 (VH) 도메인 (Y 구조의 끝에 위치)에 이어서, 3개의 불변 도메인: CH1, CH2, 및 카르복시-말단 CH3 (Y의 줄기의 기저에 위치)으로 구성된다. "스위치"로서 공지된 짧은 영역은, 중쇄 가변 영역과 불변 영역을 연결한다. "힌지"는 CH2 및 CH3 도메인을 나머지 항체에 연결한다. 이 힌지 영역에있는 2개의 디술피드 결합은 무손상 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 2개의 도메인 - 아미노-말단 가변 (VL) 도메인에 이어서 카르복시-말단 불변 (CL) 도메인으로 구성되며, 상기 도메인은 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리되어 있다. 무손상 항체 사량체는 중쇄 및 경쇄가 단일 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되고; 2개의 다른 디술피드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결하여, 이량체가 서로 연결되고 사량체가 형성되도록 한다. 자연-생성 항체는 또한, 전형적으로 CH2 도메인에서 글리코실화된다. 천연 항체에서의 각각의 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴에서 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트 (예를 들어, 3-, 4-, 또는 5-가닥 시트)로부터 형성된 "면역글로불린 접힘"을 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "보체 결정 영역" (CDR1, CDR2 및 CDR3)으로서 공지된 3개의 초가변 루프 및 4개의 다소 불변의 "프레임워크" 영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 접힐 경우, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에서 합해져 이들이 Y 구조의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성하도록 한다. 자연-발생 항체의 Fc 영역은 보체 시스템의 요소에 결합하고, 예를 들어 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함한 이펙터 세포 상에 수용체에 또한 결합한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 속성은 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 생성 및/또는 활용되는 항체는 이러한 글리코실화가 변형되거나 조작된 Fc 도메인을 포함한 글리코실화 Fc 도메인을 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 천연 항체에서 발견되는 바와 같은 충분한 면역글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는, 이러한 폴리펩티드가 자연적으로 생성 (예를 들어, 항원에 반응하는 유기체에 의해 생성됨)되는지, 또는 재조합 공학, 화학 합성, 또는 기타 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생성되든지, "항체"로서 지칭 및/또는 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날이고; 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날이다. 일부 실시양태에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 서열 요소는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 게다가, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 적절한 실시양태에서 (달리 서술되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한) 항체 구조 및 기능적 특징을 대안적 제시에서 활용하기 위한 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 구축물 또는 포맷 중 임의의 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 활용되는 항체는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중- 특이적 항체 (예를 들어, 지바디즈(Zybodies)® 등); 항체 단편 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 샤크 단일 도메인 항체 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타과(cameloid) 항체; 차폐 항체 (예를 들어, 프로바디즈(Probodies)®); 소형 모듈형 면역약제(Small Modular ImmunoPharmaceuticals) ("SMIPs™"); 단일쇄 또는 탄뎀 디아바디즈(Tandem diabodies) (TandAb®); VHHs; 안티칼린즈(Anticalins)®; 나노바디즈(Nanobodies)®; 미니바디즈; BiTE®s; 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®; 애비머스(Avimers)®; DARTs; TCR-유사 항체; 아드넥틴즈(Adnectins)®; 애필린즈(Affilins)®; 트랜스-바디즈(Trans-bodies)®; 애피바디즈(Affibodies)®; 트리머엑스(TrimerX)®; 마이크로프로테인(MicroProteins); 피노머즈(Fynomers)®, 센티린즈(Centyrins)®; 칼비터(KALBITOR)®s; 코브엑스-바디즈(CovX-Bodies); 및 크로스맵스(CrossMabs)®로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 포맷이다. 일부 실시양태에서, 항체는 자연적으로 생성될 경우 가질 수 있는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출 가능한 모이어티, 치료용 모이어티, 촉매적 모이어티 등], 또는 기타 펜던트 기 [예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 등])을 포함할 수 있다.
대략적으로: 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용되는 바와 같은, 용어 "대략" 또는 "약"은, 서술된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 서술되지 않거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 서술된 참조 값의 어느 한 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 (이러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외)에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
아릴: "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 등에서와 같이 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 30개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 상기 계의 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계가며, 여기서 상기 계의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 여기서 상기 계의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 비아릴 기이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, "아릴"은 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 비나프틸, 안트라실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은 방향족 고리가 1개 이상의 비방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸 등에 융합된 기이며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있다.
와 연관됨: 하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 다른 하나의 것과 상관관계가 있는 경우, 용어가 본원에 사용되는 바와 같이, 2개의 사건 또는 엔티티가 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정한 엔티티 (예를 들어, 핵산 (예를 들어, 게놈 DNA, 전사체, mRNA 등), 폴리펩티드, 유전자 서명, 대사산물, 미생물, 세포 등)는, 그의 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애, 또는 병태 (예를 들어, 관련 집단에 걸쳐)의 발생 및/또는 감수성과 상관 관계가 있는 경우, 특정한 질환, 장애, 또는 병태와 연관되는 것으로 간주된다.
담체: 본원에 사용된 바와 같이, 이와 함께 조성물이 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 실시양태에서, 담체는 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한, 물 및 오일과 같은 멸균 액체, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 담체는 1종 이상의 고체 성분이거나 이를 포함한다.
비슷한: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비슷한"은 서로 동일하지 않을 수 있으나 둘 사이의 비교를 허용하기에 충분히 유사한 둘 이상의 작용제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등을 지칭하며 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관찰된 차이 또는 유사성에 기초하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 비슷한 세트의 조건, 상황, 개체, 또는 집단은 복수개의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 소수의 다양한 특징을 특징으로 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교한 것으로 간주되는 둘 이상의 이러한 작용제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등에 대해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 필요한 지 문맥에서 이해할 것이다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상이한 세트의 상황, 개체, 또는 집단 하에 또는 그에 의해 관찰된 결과가 다양한 그러한 특징의 변화로 인해 유발되거나 이를 나타낸다는 합리적인 결론을 보증하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특징을 특징으로 하는 경우 세트의 상황, 개체, 또는 집단이 서로 비슷하다는 것을 인식할 것이다.
지환족: 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "지환족"은, 예를 들어, 3 내지 30개의 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 지방족 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 지방족 고리계는 임의로 치환된다. 지환족 기는, 제한 없이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥 세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 노르보르닐, 아다만틸, 및 시클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3-6개의 탄소를 갖는다. 용어 "지환족"은 또한 1개 이상의 방향족 또는 비방향족 고리, 예컨대 라디칼 또는 부착 지점이 지방족 고리 상에 있는 데카히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸에 융합된 지방족 고리를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릭 기는 비시클릭이다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릭 기는 트리시클릭이다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릭 기는 폴리시클릭이다. 일부 실시양태에서, "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나, 방향족이 아닌 모노시클릭 C3-C6 탄화수소, 또는 C8-C10 비시클릭 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나, 방향족이 아닌 C9-C16 트리시클릭 탄화수소를 지칭한다.
유도체: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 참조 물질의 구조적 유사체를 지칭한다. 즉, "유도체"는 예를 들어 핵심 또는 공통 구조를 공유하는 것과 같이 참조 물질과 상당한 구조적 유사성을 나타내나, 특정 구별되는 방식에서 또한 상이한 물질이다. 일부 실시양태에서, 유도체는 화학적 조작에 의해 참조 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 유도체는 참조 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한 (예를 들어, 복수의 단계를 공유하는) 합성 공정의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다.
투여 형태 또는 단위 투여 형태: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "투여 형태"가 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 전형적으로, 이러한 각각의 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때 (즉, 치료적 투여 요법으로) 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 요법에 따른 투여에 적합한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 제제의 총량이 한 명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투여 형태의 투여를 포함할 수 있다는 것을 인식한다. 투여 요법: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "투여 요법"은 대상체에게 개별적으로 투여되며, 전형적으로 기간에 의해 분리되는 일련의 단위 용량 (전형적으로 1회 초과)을 지칭하는 데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투여 요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 각각이 다른 용량으로부터 시간적으로 분리되는 복수개의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 투여 요법은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 모든 용량은 동일한 단위 용량의 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 용량의 양의 제1 용량에 이어서, 제1 용량의 양과 상이한 제2 용량의 양의 하나 이상의 추가 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 용량의 양의 제1 용량에 이어서, 제1 용량의 양과 동일한 제2 용량의 양의 하나 이상의 추가 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여되는 경우 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 투여 요법이다).
할로겐: 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
헤테로지방족: 용어 "헤테로지방족"은 관련 기술분야에서 그것의 통상적인 의미가 주어지고 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 등)로 대체된 본원에 기재된 바와 같은 지방족 기를 지칭한다.
헤테로아릴: 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"는, 예를 들어, 총 5 내지 30개, 예를 들어, 5, 6, 9, 10, 14개 등의, 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 상기 계의 적어도 1개의 고리는 방향족이고 적어도 1개의 방향족 고리 원자는 헤테로원자가다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리 원자 (즉, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭), 일부 실시양태에서 5, 6, 9, 10 또는 14개의 고리 원자를 갖는 기이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 시클릭 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 더하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로비아릴 기, 예컨대 비피리딜 등이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포한한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로아릴 기"와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로원자: 용어 "헤테로원자"는 탄소가 아니고 수소가 아닌 원자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 인, 붕소 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태 포함; 헤테로시클릭 고리의 임의의 염기성 질소 또는 치환 가능한 질소의 4급화된 형태 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은 N), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+ (N-치환 피롤리디닐에서와 같음) 등)이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
헤테로시클릴: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릭 라디칼," 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며 포화되거나 부분 불포화되고 1개 이상의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리 모이어티 (예를 들어, 3-30 원)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 또는 인이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 포화되거나 부분 불포화되고, 탄소 원자에 더하여 상기에 정의된 바와 같이, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티이다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 +NR (N-치환 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 발생시킬 수 있고 고리 원자 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디오솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴눅클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릴 고리," "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티," 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 융합된 기를 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로지방족 고리 상에 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
"개선된," "증가된" 또는 "감소된": 본원에 사용된 바와 같이, 이들 용어, 또는 문법적으로 비슷한 비교 용어는, 비슷한 기준 측정에 상대적인 값을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 작용제로 달성된 평가 값은 비슷한 참조 작용제로 수득한 것에 비해 "개선"될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 관심 대상체 또는 계통에서 달성된 평가된 값은 상이한 조건 하에 동일한 대상체 또는 계통에서 (예를 들어, 관심 작용제의 투여와 같은 사건 이전 또는 후에), 또는 상이한, 비슷한 대상체에서 (예를 들어, 관심 특정한 질환, 장애 또는 병태에 대한 하나 이상의 지표의 존재 하에 대상체 또는 관심 계통과 상이한 비교 대상체 또는 계통에서, 또는 조건 또는 작용제 등에 노출되기 이전에) 수득된 값에 비해 "개선"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비교 용어는 통계적으로 관련된 차이 (예를 들어, 이는 통계적 관련성을 달성하기에 충분한 유병률 및/또는 규모이다)를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 주어진 맥락에서, 이러한 통계적 유의성을 달성하는 데 필요하거나 충분한 차이의 정도 및/또는 유병률을 알 것이거나, 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
부분 불포화: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도되나, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하려는 의도는 아니다.
제약 조성물: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 활성제, 예를 들어, 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 관련 집단에 투여되는 경우 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 요법으로 투여하기에 적절한 단위 용량의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다음에 적합화된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 혀에 적용하기 위한 볼루스, 분말, 과립, 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제제로서 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서 국소 적용; 예를 들어 페서리, 크림, 또는 폼으로서 질내 또는 직장내; 설하; 안구; 경피로; 또는 비강으로, 폐 및 기타 점막 표면에.
제약상 허용되는: 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제나 합병증이 없이, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미하며, 또는 대상 화합물을 한 기관, 또는 신체의 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반하는 것과 관련된다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전부, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 제약 제제에서 사용되는 기타 무독성 상용성 물질을 포함한다.
제약상 허용되는 염: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은, 제약 맥락에서 사용하기에 적합한 이러한 화합물의 염, 즉, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 적합한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은, 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 제약상 허용되는 염에 대해 상세히 기재한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은, 무독성 산 부가 염을 포함하며, 이는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기산 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나, 이온 교환과 같은 다른 공지된 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스 파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 무독성 염기 부가 염, 예컨대 염기와 함께 제공된 화합물의 산성 기에 의해 형성된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 암모늄 염 (예를 들어, -N(R)3 +)이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 칼슘 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이다.
보호기: 본원에 사용된 바와 같은, 어구 "보호기" 또는 "보호기(protection group)"는 원치 않는 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 일시적인 치환기를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 각각 카르복실 산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. "Si 보호기"는 Si 원자를 포함하는 보호기, 예컨대 Si-트리알킬 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸디메틸실릴), Si-트리아릴, Si-알킬-디페닐 (예를 들어, t-부틸디페닐실릴), 또는 Si-아릴-디알킬 (예를 들어, Si-페닐디알킬)이다. 일반적으로, Si 보호기는 산소 원자에 부착된다. 보호기 화학 분야가 검토되었다 (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 이러한 보호기 (및 연관 보호 모이어티)는 하기에 상세히 기재되어 있다.
보호된 히드록실 기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 적합하게 보호된 히드록실 기의 예는 에스테르, 카르보네이트, 술포네이트, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 및 벤조에이트를 포함한다. 적합한 에스테르의 구체예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 적합한 카르보네이트의 예는 9-플로오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카르보네이트를 포함한다. 적합한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 적합한 알킬 에테르의 예는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르, 또는 그의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라히드로피란-2-일 에테르를 포함한다. 적합한 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피콜릴 에테르를 포함한다.
보호된 아민은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 문헌 [Greene (1999)]에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 단일-보호 아민은 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 단일-보호 아미노 모이어티의 예는 t-부틸옥시카르보닐아미노 (-NHBOC), 에틸옥시카르보닐아미노, 메틸옥시카르보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카르보닐아미노, 알릴옥시카르보닐아미노 (-NHAlloc), 벤질옥시카르보닐아미노 (-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노 (-NHBn), 플로오레닐메톡시카르보닐아미노 (-NHFmoc), 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴등을 포함한다. 적합한 이-보호된 아민은 일-보호된 아민으로서 상기에 기재된 것들로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 아민을 포함하고, 시클릭 아미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드, 숙신이미드 등을 추가로 포함한다. 적합한 이-보호된 아민은 또한 피롤 등, 2,2,5,5-테트라메틸-[1,2,5]아자디실로리딘 등, 및 아지드를 포함한다.
보호된 알데히드는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 문헌 [Greene (1999)]에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 보호된 알데히드는, 비시클릭 아세탈, 시클릭 아세탈, 히드라존, 이민 등을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 기의 예는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 세미카르바존, 및 그의 유도체를 포함한다.
보호된 카르복실산은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 문헌 [Greene (1999)]에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 보호된 카르복실산은 임의로 치환된 C1-6 지방족 에스테르, 임의로 치환된 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 히드라지드 등을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 에스테르 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질, 및 페닐 에스테르를 포함하며, 여기서 각각의 기는 임의로 치환된다. 추가적으로 적합한 보호된 카르복실산은 옥사졸린 및 오르토 에스테르를 포함한다.
보호된 티올은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 문헌 [Greene (1999)]에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 보호된 티올은 디술피드, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카르보네이트, 및 티오카르바메이트 등을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 기의 예는 두서너 가지 예만 들면 알킬 티오에테르, 벤질 및 치환 벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 트리클로로에톡시카르보닐 티오에테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
참조: 본원에 사용된 바와 같이 그에 비해 비교가 수행되는 표준 또는 대조군을 기재한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 참조 또는 대조군 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 관심 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 선택적으로 유형의 매체로 구체화된 역사적 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것들과 비슷한 조건 또는 환경 하에 결정되거나 특성화된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 경우 인식할 것이다.
치환: 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 임의로 치환 및/또는 치환된 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 관계없이 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 1개 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정된 군으로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 발생시키는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 그의 생성, 검출, 및, 특정 실시양태에서 그의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
적합한 1가 치환기는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)N(R°)2; -N(R°)C(S)N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)N(R°)2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSi(R°)3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)N(R°)2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2N(R°)2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2N(R°)2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)N(R°)2; -Si(R°)3; -OSi(R°)3; -OSi(OR°)3; -P(R°)2; -P(OR°)2; -OP(R°)2; -OP(OR°)2; -N(R°)P(R°)2; -OP(O)(R°)2; -OP(O)(OR°)2; -N(R°)P(O)(R°)2; -N(R°)P(O)(OR°)2; -B(R°)2; -OB(R°)2; -OB(OR°)2; -P(O)(R°)2; -OP(O)(R°)2; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2를 포함하고; 여기서, 각각의 R°는 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-20 지방족, 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, -CH2-(C6-14 아릴), -O(CH2)0-1(C6-14 아릴), -CH2-(5-14 원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R°는 그의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리를 형성한다.
R° (또는 2개의 독립적인 경우의 R°를 그의 개재 원자와 함께 취함으로써 형성되는 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2
Figure pct00031
, -(할로
Figure pct00032
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2O
Figure pct00033
, -(CH2)0-2CH(O
Figure pct00034
)2; -O(할로
Figure pct00035
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)
Figure pct00036
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)O
Figure pct00037
, -(CH2)0-2S
Figure pct00038
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NH
Figure pct00039
, -(CH2)0-2N
Figure pct00040
2, -NO2, -Si
Figure pct00041
3, -OSi
Figure pct00042
3, -C(O)S
Figure pct00043
, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O
Figure pct00044
, 또는 -SS
Figure pct00045
이며, 여기서, 각각의
Figure pct00046
은 비치환되거나, "할로"가 앞에 있는 경우, 1개 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
예를 들어, 적합한 탄소 원자, 질소 원자 등 상의 적합한 2가 치환기는, 독립적으로 =O, =S, =CR* 2, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서, 각각의 R*는 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-20 지방족, 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, -CH2-(C6-20 아릴), -O(CH2)0-1(C6-20 아릴), -CH2-(질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R*는 그의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 황, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리를 형성한다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 원자에 결합되는 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함한다.
R* (또는 2개의 독립적인 경우의 R*를 그의 개재 원자와 함께 취함으로써 형성되는 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2
Figure pct00047
, -(할로
Figure pct00048
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2O
Figure pct00049
, -(CH2)0-2CH(O
Figure pct00050
)2; -O(할로
Figure pct00051
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)
Figure pct00052
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)O
Figure pct00053
, -(CH2)0-2S
Figure pct00054
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NH
Figure pct00055
, -(CH2)0-2N
Figure pct00056
2, -NO2, -Si
Figure pct00057
3, -OSi
Figure pct00058
3, -C(O)S
Figure pct00059
, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O
Figure pct00060
, 또는 -SS
Figure pct00061
이며, 여기서, 각각의
Figure pct00062
은 비치환되거나, "할로"가 앞에 있는 경우, 1개 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R*의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
일부 실시양태에서, "임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상에 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R†는, 그의 개재 원자와 함께 취해져, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -
Figure pct00063
, -(할로
Figure pct00064
), -OH, -O
Figure pct00065
, -O(할로
Figure pct00066
), -CN, -C(O)OH, -C(O)O
Figure pct00067
, -NH2, -NH
Figure pct00068
, -N
Figure pct00069
2, 또는 -NO2이며, 여기서, 각각의
Figure pct00070
은 비치환되거나, "할로"가 앞에 있는 경우, 1개 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
대상체: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "시험 대상체"는 제공된 화합물 또는 조성물이 예를 들어 실험, 진단, 예방, 및/또는 치료 목적을 위해 본 개시내용에 따라 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류, 및 인간; 곤충; 벌레 등) 및 식물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있고/거나, 이에 감수성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
에 감수성인: 질환, 장애, 및/또는 병태에 "감수성"인 개체는 일반 대중의 구성원보다 질환, 장애, 및/또는 병태가 발생할 위험이 더 높은 개체이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 및/또는 병태에 감수성인 개체는 상기 질환, 장애, 및/또는 병태로 진단되지 않았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 및/또는 병태에 감수성인 개체는 상기 질환, 장애, 및/또는 병태의 증상을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 및/또는 병태에 감수성인 개체는 질환, 장애, 및/또는 병태의 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 및/또는 병태에 감수성인 개체는 상기 질환, 장애, 및/또는 병태를 발생시킬 것이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 및/또는 병태에 감수성인 개체는 상기 질환, 장애, 및/또는 병태를 발생시키지 않을 것이다.
치료제: 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료제"는 대상체에게 투여되는 경우, 치료 효과를 갖고/거나 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 도출하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 감소시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 물질이다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 치료제로서 유용하다.
치료 요법: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 요법"은 관련 집단에 걸친 투여가 원하는 또는 유익한 치료 결과와 상관관계가 있을 수 있는 투여 요법을 지칭한다.
치료 유효량: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 치료 요법의 일부로서 투여되는 경우 원하는 생물학적 반응을 도출하는 물질 (예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제제)의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 물질의 치료 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 감수성인 대상체에게 투여되는 경우, 질환, 장애, 및/또는 병태의 발병의 치료, 진단, 예방, 및/또는 지연에 충분한 양이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 물질의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위한 제제내 화합물의 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 단일 용량으로 투여되고; 일부 실시양태에서, 치료 유효량을 전달하기 위해 다중 단위 용량이 필요하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 단일 용량으로 또는 다중 단위 용량으로 치료 유효량으로 투여된다.
치료하다: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 감소에 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게, 예를 들어 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 병리 발생 위험을 감소시키기 위한 목적으로 투여될 수 있다.
단위 용량: 본원에 사용된 바와 같은 표현 "단위 용량"은 단일 용량으로서 및/또는 제약 조성물의 물리적으로 구별되는 단위로 투여되는 양을 지칭한다. 많은 실시양태에서, 단위 용량은 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 작용제의 전체 단일 용량을 함유한다. 일부 실시양태에서, 총 단일 용량을 달성하기 위해 하나 초과의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 의도된 효과를 달성하기 위해, 다중 단위 용량의 투여가 요구되거나, 요구될 것으로 예상된다. 단위 용량은, 예를 들어, 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 소정의 부피의 액체 (예를 들어, 허용되는 담체), 고체 형태의 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제, 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 지속 방출 제제 또는 약물 전달 장치 등일 수 있다. 단위 용량은 치료제(들)에 더하여 여러 가지의 성분 중 임의의 것을 포함하는 제제에 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 허용되는 담체 (예를 들어, 제약상 허용되는 담체), 희석제, 안정제, 완충제, 보존제 등이 이하에 기재된 바와 같이 포함될 수 있다. 많은 실시양태에서, 특정한 치료제의 총 적절한 일일 투여량은 단위 용량의 일부 또는 복수개를 포함할 수 있고, 예를 들어, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 구체적 활성 화합물의 활성; 사용된 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 및 사용된 구체적 활성 화합물의 배설 속도; 치료 지속기간; 사용된 구체적 화합물(들)과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 요법, 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사 인자를 포함한 여러 가지의 인자에 의존할 수 있다.
불포화: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
야생형: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 이환된, 변경된 등과 대조적으로) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견되는 바와 같은 구조 및/또는 활성을 갖는 엔티티를 지칭하는 그의 관련 기술분야에서 이해된 의미를 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 여러 상이한 형태 (예를 들어, 대립유전자)로 존재한다는 것을 인식할 것이다.
달리 특정되지 않는 한, 제공된 화합물 (예를 들어, 작용제, ARM 등)의 염, 예컨대 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가 염, 입체이성질체 형태, 및 호변이성질체 형태와 같은 염이 포함된다. 달리 특정되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 다양한 동위원소를 포함하는 화합물, 예를 들어 수소를 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체, 탄소를 13C 또는 14C에 의해 대체하는 등의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물을 포함하는 조성물은 화합물에서 보강된 수준의 동위원소를 포함한다. 이러한 화합물 및 조성물은 그 중에서도 분석 도구, 생물학적 검정의 프로브, 또는 치료제 등으로서 유용하다.
문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 본 개시내용에서, (i) 용어 "하나"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 자체적으로 또는 하나 이상의 추가 성분 또는 단계와 함께 제공되는지 여부에 관계없이 항목별 성분 또는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "약" 및 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 표준 변형을 허용하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다.
3. 세포 면역요법
다양한 면역 세포, 특히 NK 세포는, 암을 포함한 다양한 병태, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 본원에 기재된 작용제와 함께 이용될 수 있다. 이러한 세포는, 본원에 기재된 작용제, 예를 들어, ARM 이전에, 이와 공동으로, 및/또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는, 예를 들어, NK 세포는, NK 세포 및 ARM 둘 다를 포함하는 동일한 조성물에서 작용제, 예를 들어, ARM과 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포, 예를 들어, NK 세포는 별도의 조성물, 예를 들어 NK 세포를 포함하나 ARM을 포함하지는 않는 하나의 조성물, 및 ARM을 포함하나 NK 세포를 포함하지는 않는 하나의 조성물로, 작용제, 예를 들어, ARM과 공동으로 투여된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 유용한 면역 세포 예컨대 NK 세포는 다양한 공급원으로부터일 수 있고/거나 다수의 방식으로 조작될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, NK 세포는 줄기 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 iPSC 주로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 클로날 마스터 iPSC 계통으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 특정 수용체, 예를 들어, 고친화도, 임의로 절단-불가능한 CD16 수용체를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되고, 예를 들어 일부 실시양태에서 NK 세포는 항-CD19 CAR을 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 CAR-NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 시토카인 수용체를 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 시토카인 지지체의 공동-투여를 요구하지 않고 지속성 및 확장 능력을 향상시키는 IL-15 수용체 융합을 포함한다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 특정 세포 단백질, 예를 들어 특정 세포 표면 단백질의 발현을 예방하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 CD38의 발현을 예방하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 태반으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 공여자 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 홑배수동종 공여자 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 미스매치된 공여자 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 관련된 공여자 NK 세포, 예를 들어 미스매치된 관련된 공여자 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 관련 없는 공여자 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 대상체, 예를 들어 환자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 구체적 종양 세포에 동시에 결합하면서 선천 세포 참여자, 예를 들어 선천 세포 (예를 들어, NK 세포 및 대식세포)에 결합하는 선천 세포 참여자를 포함한다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 제대혈 줄기와 전구 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 신호전달 경로, 예를 들어 노치(Notch) 신호전달 경로의 조정으로 유래된다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 NK 세포의 성장을 개선 및/또는 지속시키기 위해 활용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, NK 세포는 생체외에서 생성된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 냉동보존되고 기성의 세포요법으로서 다중 용량으로 저장될 수 있다. 이러한 특정 기술의 예로는 페이트 쎄라퓨틱스, 난트웨스트 인크.(Fate Therapeutics, NantKwest Inc.), 셀루래러티, 인크.(Celularity, Inc.), 지씨 파르마, 소렌토 쎄라퓨틱스, 인크.(GC Pharma, Sorrento Therapeutics, Inc.), 어펌드 게엠베하(Affimed GmbH) / MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 캔서 센터), 가미다 셀 리미티드(Gamida Cell Ltd.), 노라 쎄라퓨틱스, 키아디스 파르마 엔.브이.(Nohla Therapeutics, Kiadis Pharma N.V.) 등에 의해 활용된 것들을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들이 임의로 활용될 수 있는, 이러한 특정 기술에서 활용되는 특이적 항원에 대한 항체 및/또는 CAR이 본원에 기재된 바와 같이 ARM을 포함하는 제공된 기술에서 요구되지 않을 수 있다는 것을 인식할 것이다.
세포 집단/제조
일부 실시양태에서, 유용한 세포, 예를 들어, NK 세포는 대상체에게 투여하기 전에 처리된다. 많은 실시양태에서, NK 세포는 대상체에게 투여하기 전에 시험관내에서 보강, 사전 활성화 및/또는 확장된다. 일부 실시양태에서, 투여용 NK 세포를 포함하는 조성물은 참조 조성물, 예를 들어, 이러한 조성물이 투여될 대상체로부터의 혈액과 비교하여 NK 세포가 보강된다. 일부 실시양태에서, 보강물은 단위 부피, 예를 들어, mL당 증가된 수의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보강물은 이러한 조성물에서 증가된 백분율의 NK 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보강물은 단위 부피에서 증가된 수의 세포이거나 이를 포함하고 NK 세포의 증가된 백분율은 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물내의 비-NK 세포가 (예를 들어, 불완전한 단리, 정제 등으로 인해) 생산 공정으로부터의 "불순물"이라는 점에서 실질적으로 순수한 NK 세포 조성물이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 화학적 및 생물학적 공정은 완료되고/거나, 완전성으로 진행하거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 경우가 설사 있더라도 극히 드물다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및/또는 화학적 현상에 내재된 잠재적 완전성의 부족을 포착하기 위해 본 개시내용에서 사용된다.
NK 세포를 보강하기 위한 다양한 기술이 관련 기술분야에서 이용 가능하며 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, NK 세포는 임의로 CD3 고갈 및/또는 CD56 양성 선택과 같은 정제 단계와 함께 백혈구성분채집술을 사용하여 단리된다. 일부 실시양태에서, NK 세포의 참조 집단 (예를 들어, 공여자 또는 대상체의 혈액내 NK 세포)과 비교하여, NK 세포, 예를 들어, 사전 활성화된, 기억-유사 NK 세포는 CD56이 보강되고 CD3 발현 세포로부터 고갈된다.
대상체에게 투여하기 전에, NK 세포는 전형적으로 사전 활성화되며, 예를 들어, 시토카인, 예컨대 IL-12, IL-15, 및 IL-18로 적합한 시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25, 또는 그 초과 시간, 예를 들어, 약 16시간) 동안 사전 활성화된다. 일부 실시양태에서, 투여 이전에 NK 세포는 시토카인으로 처리된다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 적합한 양의 IL-12 (예를 들어, 약 10 ng/mL), IL-15 (예를 들어, 50 ng/mL) 및 IL-18 (예를 들어, 50 ng/mL)로 적합한 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25, 또는 그 초과 시간, 예를 들어, 약 16시간) 동안 처리되어 이들이 사전 활성화되도록 한다. NK 세포 및 사전 활성화된 NK 세포의 사전 활성화 조건은 하나 이상의 마커, 예를 들어 CD94, NKG2A, NKp46, CD25, NKp30, NKp44, CD62L, CD27, TRAIL, 세포독성 분자 프로포린 및 그랜자임 B 등의 평가를 통해 평가할 수 있다. 특정 유용한 마커가 문헌 [Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012); Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014); Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341] 등에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, NK 세포는 IL-12, IL-15, 및 IL-18로의 사전 활성화를 통해 시험관내에서 기억-유사 NK 세포로 분화된 1차 인간 NK 세포이다.
그 중에서도, 이러한 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포는 사전 활성화 후 몇 주에서 몇 달 동안 시토카인에 대한 향상된 반응을 나타내거나 수용체 재자극을 활성화하며, 특히 암을 포함한 다양한 병태, 장애 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는 표적 세포, 예를 들어 암 세포에 대해 향상된 인터페론 -γ (IFN-γ) 생성 및/또는 세포독성을 갖는다. 이러한 NK 세포를 제조, 평가 및 투여하기 위한 예시적인 절차는 문헌 [Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012); Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014); Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341] 등에서 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 NK 세포는 비슷한 참조 NK 세포, 예를 들어 유사하게 제조되나 사전 활성화되지 않은 NK 세포 (예를 들어, 시토카인으로 처리되지 않음, 저용량 IL-15로만 처리됨 등)와 비교하여 향상된 증식을 갖고, 높은 수준의 고친화도 IL-2 수용체 αβγ를 발현 또는 발현하고/하거나, 재자극 후 (예를 들어, 시토카인으로 또는 활성화 수용체 등을 통해) 증가된 IFN-γ 생성을 제공한다.
사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는 참조 NK 세포, 예를 들어, CD94, NKG2A, NKp46, CD25, NKp30, NKp44, CD62L, CD27, TRAIL, 세포독성 분자 프로포린 및 그랜자임 B 등과 비교하여 다수의 단백질의 발현에 상당한 차이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 NK 세포는 NKp80 발현의 감소를 나타낸다. 이러한 마커는, 그 중에서도, 개별적으로 또는 조합하여 기억-유사 NK 세포를 보강, 정제 및/또는 확인하기 위해 활용될 수 있다. 예시적인 유용한 마커는 다양한 기술, 예를 들어 질량 세포측정 및 다차원 분석을 사용하여 확인될 수 있다. 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포를 참조 (예를 들어, 대조군) NK 세포와 구별할 수 있는 단백질을 확인하는 예시적인 절차 및 예시적인 이러한 단백질은 문헌 [Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어, NK 세포는, GSK3α/β 억제제와 접촉된다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 GSK3α/β 억제제에 의해 사전 활성화된다.
일부 실시양태에서, 면역 세포는 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 IL-12, IL-15, 및 IL-18-사전 활성화된 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 동종이계, HLA-홑배수동종, IL-12, IL-15, 및 IL-18-사전 활성화된 NK 세포이다. 임의의 이들에 의해 제한하려는 의도 없이, IL-12, IL-15 및 IL-18 사전 활성화 후 기억-유사 NK 세포는 기능적 능력의 장기적인 변경을 산출하는 분화를 포함하는 과정으로부터 발생될 수 있다. 이러한 기능적 능력을 가진 기억-유사 NK 세포는 다른 작용제 (예를 들어, 다른 시토카인, 또는 다른 소분자, 펩티드, 단백질 등)로 처리하여 제조될 수 있다. 작용제 및/또는 생성된 NK 세포와 같은 치료를 평가하기 위한 기술 (예를 들어, 단백질 마커, 검정 등)은 관련 기술분야에서 이용 가능하며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341]에 기재된 것들). 일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포는 억제성, 활성화, 및 시토카인 수용체 (예를 들어, CD94/NKG2A, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D, CD62L, 및 CD25 등)의 증가된 발현, 및/또는 특정 단백질 (예를 들어, NKp80)의 감소된 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 특정 수용체의 수준은 실질적으로 불변이다 (예를 들어, KIR, CD57, NKG2C, DNAM-1, CD137, CD11b 등). 일부 실시양태에서, 활성화, 억제성, 시토카인 및 부착 수용체에서의 변화는분화와 일치된다. 일부 실시양태에서, 시토카인에 의한 사전 활성화는 특정 유전자, 예를 들어, IFN-γ의 후성적 조정을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, IL-12, IL-15, 및 IL-18 활성화 (예를 들어, 5일 동안)는 인간 NK 세포에서 IFN-γ 보존된 비코딩 서열 1 유전자좌의 메틸화의 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 특정 사전 활성화된 NK 세포 (예를 들어, 시토카인-유도) 세포는 실질적인 분화 없이 향상된 활성화 상태로 존재한다.
일부 실시양태에서, NK 세포는 사전 활성화 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20주, 또는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11개월 내에 투여된다.
그 중에서도, 본 개시내용은 암 세포의 향상된 억제 또는 사멸을 제공할 수 있는 그의 향상된 특성 및/또는 활성을 갖는 이러한 NK 세포가 더 많은 및/또는 더 심각한 부작용 및/또는 독성, 예를 들어 정상 세포에 대한 오프-타겟 독성을 유발할 수 있다는 인식을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 그 중에서도, NK 세포의 그의 표적과의 상호작용을 촉진, 장려, 및/또는 향상시키고, NK 세포 투여와 연관된 부작용 및/또는 독성을 감소시킬 수 있는 1종 이상의 작용제, 특히 ARM을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 부작용 및/또는 독성을 감소시키는 기술을 제공한다.
일부 실시양태에서, NK 세포는, 예를 들어, 사전 활성화 이전, 동안, 및 이후에 확장된다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, NK 세포는 투여 전에 정제되어, 예를 들어, 특정 배지 (또는 그의 성분), 활성화 시토카인 등을 제거한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여될 NK 세포는 대상체로부터 단리 및/또는 확장된다 (자가). 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여될 NK 세포는 또 다른 대상체로부터 단리 및/또는 확장된다 (동종이계; 예를 들어, HLA-홑배수동종 공여자로부터).
일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 NK 세포는 투여 전에 처리 (예를 들어, 단리, 정제, 사전 활성화 등)된다. 일부 실시양태에서, 투여용 NK 세포 조성물은 특정 인공 배지 또는 그의 성분, 예를 들어 L-글루타민, HEPES, NEAA, 페니실린/스트렙토마이신, 및 10% 인간 AB 혈청을 함유하는 완전 RPMI-1640 배지 (임의로 rhIL-15 (1 ng/mL)로 보충되어 생존을 지원한다)를 포함한다.
투여
면역 세포, 예를 들어, 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는, 대상체에게 투여하기 위해 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다양한 포맷으로 제제화될 수 있다. 치료할 대상체 및/또는 병태, 장애 또는 질환에 따라, 적합한 양의 세포가 투여되어 임상적 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포 용량 수준은 킬로그램당 0.01-100, 0.1-50, 0.1-20, 0.1-10, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 90 x 106이다. 일부 실시양태에서, 용량 수준은 kg당 0.5 x 106이다. 일부 실시양태에서, 용량 수준은 kg당 1 x 106이다. 일부 실시양태에서, 용량 수준은 kg당 10 x 106 이하이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는 동일하거나 더 많은 임상적 이점을 달성하기 위해 더 낮은 수준으로 투여될 수 있거나, 활성화되지 않은 NK 세포, 또는 기억-유사가 아닌 사전 활성화된 NK 세포 (예를 들어 밤새, 예를 들어 IL-2 또는 IL-15만으로 처리)와 비교시 동일한 수준으로 투여될 때 더 많은 임상적 이점을 제공할 수 있다.
많은 실시양태에서, 세포는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 사전 활성화된 NK 세포를 포함하는 조성물은 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 입양 전달에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체, 예를 들어 AML 환자는 세포 투여를 위한 화학요법 약물로 (예를 들어, 0일차에) 사전 컨디셔닝된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, AML 환자는 0일차에 플루다라빈/시클로포스파미드로 사전 컨디셔닝된다.
일부 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어 사전 활성화된 NK 세포는 작용제 예컨대 ARM의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들은 작용제 예컨대 ARM과 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들은 작용제 예컨대 ARM에 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 공동으로 투여되지 않는 경우, 면역 세포, 예를 들어 사전 활성화된 NK 세포, 및 작용제 예컨대 ARM은 대상체가 둘 다에 노출되는 방식으로 투여된다. NK 세포의 투여를 위한 특정 기술은 문헌 [Miller et al., Blood 105, 3051-3057 (2005)]에 기재되어 있으며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 세포의 투여 후 또는 그와 공동으로, 투여된 면역 세포를 지원하기 위해 특정 시토카인이 투여된다. 일부 실시양태에서, 전형적으로 저용량인 rhIL-2는 그의 유도된 고친화도 IL-2Rαβγ를 통해 기억-유사 NK 세포를 지원하기 위해 투여된다. 예로서, 문헌 [Leong, et al., Biol. Blood Marrow Transplant, 20, 463-473 (2014)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 공여자 기억-유사 NK 세포는, 예를 들어, 공여자- 또는 환자-특이적 항-HLA 모노클로날 항체를 사용하여, 정보 HLA를 가진 대상체의 혈액에서 추적된다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 예를 들어 주입 후 7 내지 14 일에 빈도가 최고조에 달하고, 수용자 T 세포 회복 후 수에서 감소할 수 있다. 원하는 경우, 이러한 NK 세포의 추가 용량이 투여될 수 있다 (일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 용량이 투여될 수 있다). 일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포는 투여 후 한 번에 (예를 들어, 7일차에) 혈액 NK 세포의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 10% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 20% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 30% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 40% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 50% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 60% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 70% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 80% 초과이다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 90% 초과이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 혈액 중, 기억-유사 NK 세포의 수는 1일차와 이후 시점 (예를 들어, 7일차)을 비교하면 적어도 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000배 증가한다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 100배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 200배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 300배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 400배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 500배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 600배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 700배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 800배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 900배이다. 일부 실시양태에서, 증가는 적어도 1000배이다. 전형적으로, 기억-유사 NK 세포의 백분율 및 절대 수 (카운트)는 또한, 예를 들어, 기억-유사 NK 세포의 투여 후 (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및/또는 14일차에) 상기에 기재된 백분율 (예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상; 일부 실시양태에서, 적어도 90%) 및 카운트 (예를 들어, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000배 또는 그 초과; 일부 실시양태에서, 100, 200, 300, 400, 500, 600배 또는 그 초과)로 증가된다.
일부 실시양태에서, 투여 후 기억-유사 NK 세포는, 예를 들어, 자극시 증가된 IFN-γ 생성에 의해 입증된 바와 같이 향상된 기능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포는 투여 후 (예를 들어, 3일 및/또는 7일차에) 증가된 증식 (Ki-67+)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포는 억제성 KIR 수용체를 발현한다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 KIR-리간드 상호작용에 관계없이 하나 이상의 기능 (예를 들어, 암 세포와 같은 표적 세포의 억제 및/또는 사멸)을 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여된 면역 세포, 예를 들어 기억-유사 NK 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주, 또는 그 초과 동안 대상체의 혈액 및 골수에서 검출 가능하다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 대상체에게 투여된 후 생체내에서 증식 및/또는 확장된다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 생체내에서 대상체에서 분화하고 표적 예컨대 암 세포 (예를 들어, 백혈병 세포)에 대해 향상된 기능을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어, 사전 활성화된 NK 세포는 ARM과 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들은 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들은 별도의 조성물로 투여된다.
일부 실시양태에서, ARM과 함께, 적합한 양의 항체가 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 또한 투여될 수 있다 (그리고 임의로 ARM 이전, 공동으로 또는 이후에 투여될 수 있다). 일부 실시양태에서, ARM, 사전 활성화된 NK 세포, 및 임의로 항체 또는 그의 단편을 포함하는 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, uABT, 사전 활성화된 NK 세포, 및 임의로 IgM을 포함하는 ARM을 포함하는 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, NK 세포, 항체 또는 그의 단편, 및 ARM을 포함하는 복합체를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 복합체 A에서 NK 세포의 CD16a 수용체는 항체 또는 그의 단편과 상호작용하고, ARM의 항체 결합 모이어티는 동일한 항체 또는 그의 단편과 상호작용한다.
4. 예시적인 ARM 작용제
본 개시내용에 따라 다양한 ARM 작용제가 활용될 수 있다. 일부 실시양태에서, ARM은 Fab 영역과 상호작용하는 항체 결합 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 이러한 Fab 영역을 함유하는 항체 (및/또는 그의 단편)에 결합하고 동원할 수 있다. 일부 실시양태에서, ARM은 Fc 영역 (예를 들어, 본원에 기재된 uABT)과 상호작용하는 항체 결합 모이어티를 포함하고, 이러한 Fc 영역을 함유하는 다양한 항체 (및/또는 그의 단편)에 결합하고 동원할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 이러한 ARM에 의해 동원된 항체 (및/또는 그의 단편)는 다양한 Fab 영역을 포함할 수 있고 다양한 특이성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 동원된 개별 항체 (또는 그의 단편)는 총 동원된 항체 및 그의 단편의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 초과하지 않는다.
특정 실시양태에서, 유용한 ARM은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서,
ABT는 항체 결합 모이어티이고;
L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 유용한 ARM은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 유용한 ARM은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 염이다.
특정 실시양태에서, 유용한 ARM은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서,
R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는:
R2 및 R1은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R3은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R6 기 및 그의 인접 R5 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L1은
Figure pct00072
를 연결하는 3가 링커 모이어티이고;
L2는 공유 결합이거나 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00073
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
특정 실시양태에서, 유용한 ARM은 화학식 III의 화합물:
Figure pct00074
또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서,
R7 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는:
R8 기 및 그의 인접 R7 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9는 수소, C1-3 지방족, 또는 -C(O)C1-3 지방족이고;
L3은
Figure pct00075
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
항체 결합 모이어티
다양한 항체 결합 모이어티가 관련 기술분야에 공지되어 있으며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 주로 Fab 영역과 상호작용한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 주로 특정 Fab 구조를 포함하고 /하거나 특정 항원에 대한 항체 및/또는 그의 단편과 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 Fc 영역과 상호작용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 결합 모이어티, 예를 들어 uABT는 Fc 영역과 상호작용하고 다양한 구조 및/또는 항원 특이성을 갖는 Fab 영역에 연결된 Fc 영역을 동원할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유용한 작용제는 상이한 Fab 영역 및 상이한 특이성을 갖는 항체에 결합할 수 있는 범용 항체 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 Fc 영역에 결합하는 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 Fc 영역에 대한 uABT에 의한 항체 (또는 그의 단편)에 대한 항체 결합 모이어티의 결합은, 예를 들어 CD16a의, 동일한 항체 (또는 그의 단편)에 대한 Fc 수용체의 결합과 동시에 일어날 수 있다 (예를 들어, Fc에 대한 uABT 결합의 경우에 동일한 Fc 영역의 상이한 위치/아미노산 잔기에 있을 수 있다). 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티의 결합시 Fc 영역은 여전히 Fc 수용체와 상호작용할 수 있고 면역 세포 (예를 들어, NK 세포와 같은 이펙터 세포)의 동원을 포함한, 그의 면역 활성 중 하나 이상 또는 모두를 수행할 수 있고/거나, 표적 세포, 조직, 물체 및/또는 엔티티, 예를 들어 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 ADCP에 대한 면역계 활성을 촉발, 생성, 장려, 및/또는 향상시킬 수 있다.
다양한 범용 항체 결합 모이어티가 본 개시내용에 따라 활용될 수 있고, 예를 들어 실시예에 기재된 것들과 같은 많은 기술이 범용 항체 결합 모이어티를 확인 및/또는 평가하기 위해 이용 가능하다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 각각 독립적으로 천연 또는 비천연인 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는
Figure pct00076
의 구조 또는 그의 염 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는
Figure pct00077
의 구조 또는 그의 염 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 펩티드 모이어티, 예를 들어 Rc-(Xaa)z-의 구조를 갖는 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 시클릭 펩티드 모이어티, 예를 들어,
Figure pct00078
의 구조를 갖는 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 Rc-(Xaa)z- 또는
Figure pct00079
이고, 펩티드 단위이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 펩티드 단위이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 아미노산 잔기, 예를 들어, 양전하를 나타내는 측쇄를 갖는 화학식 A-I의 아미노산의 잔기 (예를 들어, 생리적 pH 약 7.4에서, "양전하를 나타내는 아미노산 잔기", XaaP)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 R을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 Xaa는 R이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 APAR이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 RAPA이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 아미노산 잔기, 예를 들어, 방향족 기를 포함하는 측쇄를 갖는 화학식 A-I의 아미노산의 잔기 ("방향족 아미노산 잔기", XaaA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 양전하를 나타내는 아미노산 잔기 및 방향족 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 W를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 양전하를 나타내는 아미노산 잔기 및 방향족 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaAXaaXaaPXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaPXaaPXaaXaaA이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaPXaaAXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 2개 이상의 XaaPXaaAXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaPXaaAXaaPXaaXaaPXaaAXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaPXaaPXaaAXaaAXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 XaaPXaaPXaaPXaaA이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 2개 이상의 XaaAXaaAXaaP이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 잔기는 1개 이상의 프롤린 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 HWRGWA이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 WGRR이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 RRGW이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 NRFRGKYK이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 NARKFYK이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 양전하를 나타내는 아미노산 잔기, 방향족 아미노산 잔기, 및 아미노산 잔기, 예를 들어, 음전하를 나타내는 측쇄를 갖는 화학식 A-I의 아미노산의 잔기 (예를 들어, 생리적 pH 약 7.4에서, "음전하를 나타내는 아미노산 잔기", XaaN)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 잔기는 RHRFNKD이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 TY이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 TYK이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 RTY이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 RTYK이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 PAM으로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 WHL이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 ELVW이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 AWHLGELVW로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 DCAWHLGELVWCT로부터 선택된 서열이거나 이를 포함하고, 상기 2개의 시스테인 잔기가 천연 단백질에서 발견되는 바와 같은 술피드 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 Fc-III로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 DpLpAWHLGELVW로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 FcBP-1로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 DpLpDCAWHLGELVWCT로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 FcBP-2로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 CDCAWHLGELVWCTC로부터 선택된 서열이거나 이를 포함하며, 여기서 첫 번째 및 마지막 시스테인, 및 상기 서열 중간에 있는 2개의 시스테인은 각각 독립적으로 천연 단백질에서와 같이 디술피드 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 Fc-III-4c로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 FcRM로부터 선택된 서열이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 시클릭 펩티드 단위이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클릭 펩티드 단위는 측쇄 및 C-말단 -COOH의 아미노 기에 의해 형성된 아미드 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 [X1]p1[X2]p2-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-[X13]p13-[X14]p14[X15]p15[X16]p16이거나 이를 포함하고, 여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, 및 X13은 각각 독립적으로, 예를 들어, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이며, p1, p2, p13, p14, p15 및 p16 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, 및 X13 각각은 독립적으로 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, 및 X13 각각은 독립적으로 천연 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, 및 X13 중 1개 이상은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 비천연 아미노산 잔기이다.
일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 또 다른 아미노산 잔기의 관능기와 반응할 수 있는 아미노산 잔기에 관능기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 연결을 형성하기 위해 또 다른 아미노산 잔기의 측쇄의 또 다른 관능기와 반응할 수 있는 관능기를 포함하는 측쇄를 가진 아미노산 잔기를 포함한다 (예를 들어, 표 1의 화합물 참조). 일부 실시양태에서, 하나의 아미노산 잔기의 하나의 관능기는 또 다른 아미노산 잔기의 관능기에 연결되어 연결 (또는 브릿지)을 형성한다. 연결은 펩티드 단위의 백본 원자에 결합되며 어떤 백본 원자도 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 펩티드 단위는 비-인접 아미노산 잔기의 2개의 측쇄에 의해 형성된 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결은 2개의 비-인접 아미노산 잔기의 2개의 백본 원자에 결합된다. 일부 실시양태에서, 연결에 결합된 백본 원자 둘 다가 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 연결은 Lb의 구조를 가지며, 여기서 Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같이 La이며, 여기서 La는 공유 결합이 아니다. 일부 실시양태에서, La는 -Cy-를 포함한다. 일부 실시양태에서, La는 -Cy-를 포함하고, 여기서 -Cy-는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는
Figure pct00080
이다. 일부 실시양태에서, La는
Figure pct00081
이다. 일부 실시양태에서, 이러한 La는 하나의 아미노산 잔기의 측쇄의 -N3 기, 및 또 다른 아미노산 잔기의 측쇄의 -≡-에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 티올 기, 예를 들어, 2개의 시스테인 잔기의 연결을 통해 연결이 형성된다. 일부 실시양태에서, La는 -S-S-를 포함한다. 일부 실시양태에서, La는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시양태에서, 연결은 아미노 기 (예를 들어, 리신 잔기의 측쇄에서 -NH2)와 카르복실산 기 (예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기의 측쇄에서 -COOH)의 연결을 통해 형성된다. 일부 실시양태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함한다. 일부 실시양태에서, La는 -C(O)-NH-를 포함한다. 일부 실시양태에서, La는 -CH2CONH-(CH2)3-이다. 일부 실시양태에서, La는 -C(O)-N(R')-를 포함하고, 여기서 R'는 R이고, 펩티드 백본 상에서 R 기와 함께 취해져 고리를 형성한다 (예를 들어, I-27에서). 일부 실시양태에서, La는 -(CH2)2-N(R')-CO--(CH2)2-이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 1,2-페닐렌이다. 일부 실시양태에서, La는
Figure pct00082
이다. 일부 실시양태에서, La는
Figure pct00083
이다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 2가 C2-20 2가 지방족이다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 -(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-이다. 일부 실시양태에서, La는 -(CH2)3-CH=CH-(CH2)3-이다.
일부 실시양태에서, 연결에 결합된 2개의 아미노산 잔기는 그들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 15 초과의 아미노산 잔기에 의해 분리된다 (연결에 결합된 2개의 아미노산 잔기 제외). 일부 실시양태에서, 수는 1이다. 일부 실시양태에서, 수는 2이다. 일부 실시양태에서, 수는 3이다. 일부 실시양태에서, 수는 4이다. 일부 실시양태에서, 수는 5이다. 일부 실시양태에서, 수는 6이다. 일부 실시양태에서, 수는 7이다. 일부 실시양태에서, 수는 8이다. 일부 실시양태에서, 수는 9이다. 일부 실시양태에서, 수는 10이다. 일부 실시양태에서, 수는 11이다. 일부 실시양태에서, 수는 12이다. 일부 실시양태에서, 수는 13이다. 일부 실시양태에서, 수는 14이다. 일부 실시양태에서, 수는 15이다.
일부 실시양태에서, p1, p2, p13, p14, p15 및 p16 각각은 0이다. 일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
X6은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고;
X12는 XaaA 또는 XaaP이다.
일부 실시양태에서, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaA 또는 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X5는 측쇄가 임의로 치환된 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리를 포함하는 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, X5는
Figure pct00084
이다. 일부 실시양태에서, X5는
Figure pct00085
이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X6은 His이다. 일부 실시양태에서, X12는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X12는 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X9는 Asp이다. 일부 실시양태에서, X9는 Glu이다. 일부 실시양태에서, X12는
Figure pct00086
이다. 일부 실시양태에서, X12는
Figure pct00087
이다. 일부 실시양태에서, X7, X10, 및 X11 각각은 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)이다. 일부 실시양태에서, X7은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X7은
Figure pct00088
이다. 일부 실시양태에서, X7은 Val이다. 일부 실시양태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X10은 Met이다. 일부 실시양태에서, X10은
Figure pct00089
이다. 일부 실시양태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X11은
Figure pct00090
이다. 일부 실시양태에서, X8은 Gly이다. 일부 실시양태에서, X4는 Pro이다. 일부 실시양태에서, X3은 Lys이다. 일부 실시양태에서, X12의 -COOH는 Lys (X3)의 측쇄 아미노 기와 아미드 결합을 형성하고, Lys (X3)의 다른 하나의 아미노 기는 링커 모이어티에 이어서 표적 결합 모이어티에 연결된다.
일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기가 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X6은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고;
X12는 XaaA 또는 XaaP이다.
일부 실시양태에서, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 비-인접 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, X5와 X10은 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 1개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X6은 His이다. 일부 실시양태에서, X9는 Asp이다. 일부 실시양태에서, X9는 Glu이다. 일부 실시양태에서, X12는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X12는
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, X12는
Figure pct00092
이다. 일부 실시양태에서, X12는
Figure pct00093
이다. 일부 실시양태에서, X4, X7, 및 X11 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X4는 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X4는 Ala이다. 일부 실시양태에서, X7은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X7은
Figure pct00094
이다. 일부 실시양태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X11은
Figure pct00095
이다. 일부 실시양태에서, X8은 Gly이다. 일부 실시양태에서, X3은 Lys이다. 일부 실시양태에서, X12의 -COOH는 Lys (X3)의 측쇄 아미노 기와 아미드 결합을 형성하고, Lys (X3)의 다른 하나의 아미노 기는 링커 모이어티에 이어서 표적 결합 모이어티에 연결된다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00096
이다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00097
이다. 일부 실시양태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시양태에서, X5 및 X10 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다.
일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기가 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X4는 XaaA이고;
X5는 XaaA 또는 XaaP이고;
X8은 XaaN이고;
X11은 XaaA이다.
일부 실시양태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 비-인접 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 1개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, X2 및 X12는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시양태에서, Lb는 -CH2-CH2-S-CH2-이다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00098
이다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00099
이다. 일부 실시양태에서, Lb는 -CH2CH2CO-N(R')-CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, R'는 예를 들어, I-27에서와 같이, -N(R')-CH2CH2-가 결합되어 있는 백본 원자 상에서 R 기와 함께 취해져 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원이다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 모노시클릭이다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 포화된다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00100
이다.
일부 실시양태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시양태에서, X4는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X4는 Tyr이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X5는 His이다. 일부 실시양태에서, X8은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X8은 Glu이다. X11은 Tyr이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X12 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다. 일부 실시양태에서, X3, X6, X9, 및 X10 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X3은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X3은 Ala이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X6은 Leu이다. 일부 실시양태에서, X9는 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X9는 Leu이다. 일부 실시양태에서, X9는
Figure pct00101
이다. 일부 실시양태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X10은 Val이다. 일부 실시양태에서, X10은
Figure pct00102
이다. 일부 실시양태에서, X7은 Gly이다. 일부 실시양태에서, p1은 1이다. 일부 실시양태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시양태에서, p13은 1이다. 일부 실시양태에서, p14, p15 및 p16은 0이다. 일부 실시양태에서, X13은 극성 비전하 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기 (예를 들어, 생리적 pH에서, "극성 비전하 아미노산 잔기", XaaL)이다. 일부 실시양태에서, X13은 Val이다. 일부 실시양태에서, p13은 0이다. 일부 실시양태에서, Rc는 -NHCH2CH(OH)CH3이다. 일부 실시양태에서, Rc는 (R)-NHCH2CH(OH)CH3이다. 일부 실시양태에서, Rc는 (S)-NHCH2CH(OH)CH3이다.
일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서:
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기가 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X5는 XaaA 또는 XaaP이고;
X8은 XaaN이고;
X11은 XaaA이다.
일부 실시양태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 비-인접 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 1개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, X2 및 X12는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, X4 및 X9는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, X4 및 X10은 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00103
이다. 일부 실시양태에서, Lb는
Figure pct00104
이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X12 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다. 일부 실시양태에서, X4 및 X10 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다. 일부 실시양태에서, X4 및 X9는 Lb에 의해 연결되고, 여기서 Lb는
Figure pct00105
이다. 일부 실시양태에서, X4 및 X9는 Lb에 의해 연결되고, 여기서 Lb는
Figure pct00106
이다.
일부 실시양태에서, X5는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X5는 His이다. 일부 실시양태에서, X8은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X8은 Glu이다. 일부 실시양태에서, X11은 Tyr이다. 일부 실시양태에서, X11은
Figure pct00107
이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X12는 Lb에 의해 연결되고, 여기서 Lb는 -CH2-S-CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시양태에서, X3, X6, 및 X9 각각은 독립적으로 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X3은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X3은 Ala이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X6은 Leu이다. 일부 실시양태에서, X6은
Figure pct00108
이다. 일부 실시양태에서, X9는 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X9는 Leu이다. 일부 실시양태에서, X9는
Figure pct00109
이다. 일부 실시양태에서, X10은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X10은 Val이다. 일부 실시양태에서, X7은 Gly이다. 일부 실시양태에서, p1은 1이다. 일부 실시양태에서, X1은 XaaN이다. 일부 실시양태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시양태에서, p13은 1이다. 일부 실시양태에서, p14, p15 및 p16은 0이다. 일부 실시양태에서, X13은 XaaL이다. 일부 실시양태에서, X13은 Val이다.
일부 실시양태에서, -(Xaa)z-는 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X3은 XaaN이고;
X6은 XaaA이고;
X7은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고;
X13은 XaaA이다.
일부 실시양태에서, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같은 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 비-인접 아미노산 잔기는 Lb에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 1개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 연결 Lb가 있다. 일부 실시양태에서, X2는 Lb에 의해 X16에 연결된다. 일부 실시양태에서, X4는 Lb에 의해 X14에 연결된다. 일부 실시양태에서, X2 및 X16 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다. 일부 실시양태에서, X4 및 X14 둘 다는 Cys이고, 그의 측쇄의 2개의 -SH 기는 -S-S- (Lb는 -CH2-S-S-CH2-이다)를 형성한다. 일부 실시양태에서, Lb는 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 알파-탄소 원자를 연결한다. 일부 실시양태에서, X3은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X3은 Glu이다. 일부 실시양태에서, X5는 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X5는 Ala이다. 일부 실시양태에서, X6은 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X6은 Tyr이다. 일부 실시양태에서, X7은 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X7은 XaaP이다. 일부 실시양태에서, X7은 His이다. 일부 실시양태에서, X8은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X8은 Ala이다. 일부 실시양태에서, X9는 Gly이다. 일부 실시양태에서, X10은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X10은 Glu이다. 일부 실시양태에서, X11은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X11은 Leu이다. 일부 실시양태에서, X12는 XaaH이다. 일부 실시양태에서, X12는 Val이다. 일부 실시양태에서, X13은 XaaA이다. 일부 실시양태에서, X13은 Tyr이다. 일부 실시양태에서, X15는 극성 비전하 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기 (예를 들어, 생리적 pH에서, "극성 비전하 아미노산 잔기", XaaL)이다. 일부 실시양태에서, X15는 Val이다. 일부 실시양태에서, p1은 1이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, X1은 XaaN이다. 일부 실시양태에서, X1은 Asp이다. 일부 실시양태에서, X1은 Glu이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 아미노산 잔기는 유사한 특성을 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 대체될 수 있고, 예를 들어, 하나의 XaaH (예를 들어, Val, Leu 등)는 또 다른 XaaH (예를 들어, Leu, Ile, Ala 등)에 의해 대체될 수 있고, 하나의 XaaA는 또 다른 XaaA에 의해 대체될 수 있고, 하나의 XaaP는 또 다른 XaaP에 의해 대체될 수 있고, 하나의 XaaN는 또 다른 XaaN에 의해 대체될 수 있고, 하나의 XaaL은 또 다른 XaaL에 의해 대체될 수 있는 등이다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 범용 항체 결합 모이어티는, 표 1에서의 화합물의 범용 항체 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
이거나 이를 포함한다
일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-1이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-2이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-3이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-4이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-5이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-6이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-7이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-8이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-9이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-10이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-11이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-12이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-13이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-14이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-15이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-16이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-17이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-18이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-19이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-20이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-21이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-22이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-23이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-24이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-25이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-26이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-27이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-28이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-29이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-30이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-31이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-32이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-33이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-34이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-35이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-36이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-37이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-38이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-39이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-40이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-41이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-42이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-43이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-44이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-45이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-46이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-47이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-48이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 임의로 치환된 A-49이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 이는 치환된다.
일부 실시양태에서, 범용 항체 결합 모이어티는 펩티드 단위를 포함하고, 펩티드 단위의 C-말단을 통해 링커 모이어티에 연결된다. 일부 실시양태에서, 그것은 펩티드 단위의 N-말단을 통해 링커 모이어티에 연결된다. 일부 실시양태에서, 그것은 펩티드 단위의 측쇄 기를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티, 예를 들어 범용 항체 결합 모이어티는, 예를 들어, 10000, 9000, 8000, 7000, 6000, 5000, 4000, 3000, 2000, 1500, 1000 등 미만의 분자량을 가진 소분자 엔티티이거나 이를 포함한다. 적합한 이러한 항체 결합 모이어티는 소분자 Fc 결합제 모이어티, 예를 들어 US 9,745,339, US 20130131321 등에 기재된 것들을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 다양한 특성 및 활성의 항체 (예를 들어, 임의적 변형을 갖는, 상이한 항원을 인식하는 항체 등)는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 항체 결합 모이어티에 의해 동원될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체는, 예를 들어 치료 목적을 위해 대상체에게 투여되는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 동원된 항체는 상이한 항원에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 동원된 항체는 표적 세포 (예를 들어, 암 세포와 같은 표적 세포)의 표면 또는 세포막 상에 항원이 존재하지 않는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티에 의해 동원된 항체는 표적 세포 (예를 들어, 암 세포와 같은 표적 세포)의 표면 또는 세포막 상에 항원이 존재하는 항원을 표적으로 하지 않는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포의 표면 상의 항원은 이러한 항원에 결합하는 동원된 항체의 구조, 입체형태, 및/또는 하나 이상의 특성 및/또는 활성을 방해할 수 있다. 일부 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 제공된 기술은 다양한 특이성의 항체를 동원하는 범용 항체 결합 모이어티를 포함하며, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 퍼센트 이하의 복수개의 항체는 동일한 항원, 단백질, 지질, 탄수화물 등에 대한 것이다. 그 중에서도, 본 개시내용 하나의 이점은, 범용 항체 결합 모이어티를 포함하는 제공된 기술이 혈청에 존재하는 것들과 같은 다양한 풀의 항체를 활용할 수 있다는 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 범용 항체 결합 모이어티 (예를 들어, ARM에서의 것)는 복수개의 항체와 접촉하며, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 퍼센트 이하의 복수개의 항체는 동일한 항원, 단백질, 지질, 탄수화물 등에 대한 것이다.
아미노산
일부 실시양태에서, 유용한 화합물 및 작용제, 예를 들어 ARM은, 예를 들어 범용 항체 결합 모이어티, 링커 모이어티 등에서 1종 이상의 아미노산 모이어티를 포함할 수 있다. 아미노산 모이어티는 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 화학식 A-I의 구조 또는 그의 염을 갖는다:
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH,
여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아미노산 잔기는 -N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, La1은 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조 NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH이다.
일부 실시양태에서, La2는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조 NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH이다.
일부 실시양태에서, La1은 공유 결합이고 La2는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 화합물은 구조 NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH이다.
일부 실시양태에서, La는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 C1-6 2가 지방족이다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, La는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, La는 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, La는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, R'는 R이다. 일부 실시양태에서, Ra1은 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra2는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra3은 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra1, Ra2, 및 Ra3 각각은 독립적으로 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Ra1은 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra1은 수소이고, Ra2 및 Ra3 중 적어도 하나는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra1은 수소이고, Ra2 및 Ra3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소이다.
일부 실시양태에서, Ra2는 -La-R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra2는 -La-R이며, 여기서 R은 C3-30 지환족, C5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 -La-R이며, 여기서 R은 C6-30 아릴 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 표준 아미노산의 측쇄이다.
일부 실시양태에서, Ra3은 -La-R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Ra3은 -La-R이며, 여기서 R은 C3-30 지환족, C5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 -La-R이며, 여기서 R은 C6-30 아릴이고 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 표준 아미노산의 측쇄이다.
일부 실시양태에서, R은 시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-30 지환족 기이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R은 방향족 기이고, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기는 XaaA이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 4-트리플루오로메틸페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 4-페닐페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R은
Figure pct00122
이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R은 1-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R은 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R은 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R은
Figure pct00123
이다.
일부 실시양태에서, R'는 -COOH이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기의 화합물은 XaaN이다.
일부 실시양태에서, R'는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기의 화합물은 XaaP이다.
일부 실시양태에서, Ra2 또는 Ra3은 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 C1-20 지방족이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기의 화합물은 XaaH이다. 일부 실시양태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, Ra1, Ra2, 및 Ra3 중 2개 이상은 R이고 함께 취해져 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ra1과, Ra2 및 Ra3 중 하나는 R이고 함께 취해져 Ra1이 결합하는 질소 원자 이외의 어떤 추가의 고리 헤테로원자도 갖지 않는 임의로 치환된 3-6 원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 프롤린에서와 같이, 5-원 고리이다.
일부 실시양태에서, Ra2 및 Ra3은 R이고 함께 취해져 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 3-6 원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Ra2 및 Ra3은 R이고 함께 취해져 1개 이상의 질소 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Ra2 및 Ra3은 R이고 함께 취해져 질소 원자인 1개 및 1개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 고리는 포화 고리이다.
일부 실시양태에서, 아미노산은 천연 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 비천연 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 알파-아미노산이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 베타-아미노산이다.
표적
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표적 결합 모이어티 (예를 들어, ARM 화합물), 항체, 및 면역 세포, 예를 들어, NK 세포를 포함하는 작용제를 하나 이상의 표적을 포함하는 원하는 표적 부위로 선택적으로 향하게 하기 위한 기술을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 제공된 기술은 다양한 유형의 표적에 유용하다.
일부 실시양태에서, 표적은 손상 또는 결함 조직이다. 일부 실시양태에서, 표적은 손상 조직이다. 일부 실시양태에서, 표적은 결함 조직이다. 일부 실시양태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 암, 상처 등과 연관된다. 일부 실시양태에서, 표적은 종양이다. 일부 실시양태에서, 표적은 이환 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 암 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 이물질이다. 일부 실시양태에서, 표적은 감염원이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 미생물이다. 일부 실시양태에서, 표적은 박테리아이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 바이러스이거나 이를 포함한다.
많은 실시양태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태, 특히 다양한 유형의 암과 관련된 조직 및/또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표적은 암 세포이거나 이를 포함한다. 그 중에서도, 본 개시내용은, 예를 들어, ARM을 사용하여 동원 항체 (예를 들어, 내인성 항체) 및 면역 세포, 예를 들어, NK 세포를 통해 면역계에 의해 암 세포를 선택적으로 표적으로 하는 데 특히 유용한 기술을 제공한다.
많은 실시양태에서, 표적은 암 또는 증식성 병태, 장애 또는 질환의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 증식성 병태, 장애 또는 질환은 양성 종양, 악성 종양, 고형 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐암종, 림프종, 호지킨병 및 비-호지킨병, 유방 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 정액종, 흑색종, 혈액 악성종양 (백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트룀(Waldenstroem) 거대글로불린혈증 (WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 및 혈관내 거대 B-세포 림프종 포함)으로부터 선택된다.
표적 부위는 전형적으로, 예를 들어 항체 및/또는 그의 단편, 및/또는 면역 세포를 표적에 선택적으로 동원하기 위해, 화합물의 표적 결합 모이어티 (예를 들어, ARM)에 의해 활용될 수 있는 하나 이상의 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 부위의 세포는 표적으로 하는 데 유용한 하나 이상의 특징적인 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 작용제는 단백질 및/또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 이러한 작용제는 질환, 장애 또는 병태와 특이적으로 연관되는 항원이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 암 세포는 하나 이상의 종양-특이적 항원 또는 종양-연관 항원을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 기재된 바와 같은 표적 결합 모이어티는 이러한 마커에 선택적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 표적 결합 모이어티는 세포 표면 단백질 및/또는 세포 내의 단백질에 결합하는 데 유용한 소분자이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 표적 부위의 세포 등의 특징적인 작용제는, 예를 들어 세포 표면 상, 글리코실화된 단백질 내 등의 탄수화물이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 특징적인 작용제는 지질이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 표적 부위의 세포 등의 특징적인 작용제는 세포외에 있다. 일부 실시양태에서, 특징적인 작용제는 세포외 단백질이다. 일부 실시양태에서, 특징적인 작용제는 세포 표면 상에 있다. 일부 실시양태에서, 특징적인 작용제는 세포 표면 상에 존재하는 단백질이다. 예를 들어, 많은 종양 조직에서, 세포-표면 및/또는 세포외 뮤신은 상이한 수준 및/또는 패턴의 글리코실화를 나타내며, 표적으로 하는 데 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적 부위, 예를 들어 질환 조직 등은 표적 결합 모이어티에 의해 활용될 수 있는 하나 이상의 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 가진다. 일부 실시양태에서, 이러한 특성은 pH이다. 일부 실시양태에서, 이러한 특성은 1종 이상의 화학 물질의 농도이다. 예를 들어, 종양 미세환경은 종종 저산소성, 및/또는 산성이다 (예를 들어, pH 6.5-6.9 대 7.2-7.4).
일부 실시양태에서, 표적은 펩티드 또는 그의 단편이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 단백질 또는 그의 단편이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 아비딘이다. 일부 실시양태에서, 표적은 스트렙트아비딘이다. 일부 실시양태에서, 표적은 항원이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 종양-특이적 항원이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 종양-연관 항원 (TAA)이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양-연관 항원은 탄수화물이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 표적 결합 모이어티는 이러한 TAA를 표적으로 한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 당단백질의 일부이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 당지질의 부분이다. 많은 병태, 장애 및 질환, 예를 들어, 다양한 유형의 암은 연관 비정상적 글리코실화이다. 일부 실시양태에서, 종양-연관 탄수화물 항원 (TACA)은 변경된 시알산 발현, 변경된 루이스 탄수화물 항원 발현, 변경된 강글리오사이드 발현 등을 포함하고/하거나 이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 표적 결합 모이어티는 관련 기술분야, 예를 들어, 문헌 [Chua and Durrant, Monoclonal Antibodies Against Tumour-Associated Carbohydrate Antigens, Carbohydrate Mahmut Caliskan, IntechOpen, DOI: 10.5772/66996]에 기재된 것들을 포함한, 다양한 유형의 TACA를 표적으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양-연관 항원은 세포-표면 수용체이다. 일부 실시양태에서, TAA는 BMPR1B (골 형태형성 단백질 수용체-유형 IB, 진뱅크(Genbank) 수탁번호 NM__001203), E16 (LAT1, SLC7A5, 진뱅크 수탁번호 NM__003486), STEAP1 (전립선의 6개의 막횡단 상피 항원, 진뱅크 수탁번호 NM__012449), 0772P (CA125, MUC16, 진뱅크 수탁번호 AF361486), MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자, 메소텔린, 진뱅크 수탁번호 NM.sub.-005823), Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 캐리어 패밀리 34 (인산나트륨), 구성원 2, 유형 II 나트륨-의존성 포스페이트 수송체 3b, 진뱅크 수탁번호 NM__006424), 세마(Sema) 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, 세마포린(Semaphorin) 5b Hlog, 세마 도메인, 7개의 트롬보스폰딘 반복부 (유형 1 및 유형 1-유사), 막횡단 도메인 (TM) 및 짧은 세포질 도메인, (세마포린) 5B, 진뱅크 수탁번호 AB040878), PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자, 진뱅크 수탁번호 AY358628), ETBR (엔도텔린 유형 B 수용체, 진뱅크 수탁번호 AY275463), MSG783 (RNF124, 가설 단백질 FLJ20315, 진뱅크 수탁번호 NM__017763), STEAP2 (HGNC__8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMPI, STEAP2, STMP, 전립선암 연관 유전자 1, 전립선암 연관 단백질 1, 전립선 2의 6개의 막횡단 상피 항원, 6개의 막횡단 전립성 단백질, 진뱅크 수탁번호 AF455138), TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일시적인 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 M, 구성원 4, 진뱅크 수탁번호 NM__017636), CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유래 성장 인자, 진뱅크 수탁번호 NP__003203 또는 NM__003212), CD21 (CR2 (보체 수용체 2) 또는 C3DR(C3d/엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus) 수용체) 또는 Hs.73792 진뱅크 수탁번호 M26004), CD79b (CD79B, CD79.beta., IGb (면역글로불린-연관 베타), B29, 진뱅크 수탁번호 NM__000626), FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (포스파타제 앵커 단백질 1a를 함유하는 SH2 도메인), SPAP1B, SPAP1C, 진뱅크 수탁번호 NM__030764), HER2 (진뱅크 수탁번호 M1730), NCA (진뱅크 수탁번호 M18728), MDP (진뱅크 수탁번호 BC017023), IL20Rα (진뱅크 수탁번호 AF184971), 브레비칸(Brevican) (진뱅크 수탁번호 AF229053, EphB2R (진뱅크 수탁번호 NM__004442), ASLG659 (진뱅크 수탁번호 AX092328), PSCA (진뱅크 수탁번호 AJ297436), GEDA (진뱅크 수탁번호 AY260763, BAFF--R (B 세포-활성화 인자 수용체, BLyS 수용체 3, BR3, NP__443177.1), CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 이소형.--001762.1), CD79a (CD79A, CD79.알파, 면역글로불린-연관 알파, Ig 베타 (CD79B)와 공유적으로 상호작용하고 표면 상에 Ig M 분자와 복합체를 형성하고, B-세포 분화에 관여하는 신호를 전달하는 B 세포-특이적 단백질, 진뱅크 수탁번호 NP__001774.1), CXCR5 (버킷 림프종 수용체 1, CXCL13 케모카인에 의해 활성화되고, 림프구 이동 및 체액 방어 기능을 하며, HIV-2 감염 및 아마 AIDS, 림프종, 골수종, 및 백혈병의 발병에 역할을 하는 G 단백질-커플링된 수용체, 진뱅크 수탁번호 NP__001707.1), HLA-DOB (펩티드에 결합하여 이들을 CD4+ T 림프구에 제시하는 MHC 부류 II 분자 (Ia 항원)의 베타 서브유닛, 진뱅크 수탁번호 NP__002111.1), P2X5 (퓨린 수용체 P2X 리간드-게이트된 이온 채널 5, 세포외 ATP에 의해 게이트된 이온 채널은 시냅스 전달 및 신경발생에 관여할 수 있으며, 결핍은 특발성 배뇨근 불안정성의 병태생리학에 기여할 수 있다, 진뱅크 수탁번호 NP__002552.2), CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-2, 진뱅크 수탁번호 NP__001773.1), LY64 (류신 풍부 반복부 (LRR) 계열의 I형 막 단백질인 림프구 항원 64 (RP105)는 B-세포 활성화 및 아폽토시스를 조절하며, 기능 상실은 전신 홍반성 루푸스를 가진 환자의 질환 활성 증가와 연관이 있다, 진뱅크 수탁번호 NP__005573.1), FcRH1 (C2 형 Ig-유사 및 ITAM 도메인을 함유하는 면역글로불린 Fc 도메인에 대한 추정 수용체인 Fc 수용체-유사 단백질 1은 B-림프구 분화에 역할을 할 수 있다, 진뱅크 수탁번호 NP__443170.1), IRTA2 (면역글로불린 수퍼패밀리 수용체 전위 연관 2, B 세포 발달 및 림프종형성에서 가능한 역할을 하는 추정 면역수용체; 전위에 의한 유전자 조절완화가 일부 B 세포 악성종양에서 발생한다, 진뱅크 수탁번호 NP__112571.1); 및 TENB2 (EGF/헤레굴린 패밀리의 성장 인자 및 폴리스타틴과 연관된 추정 막횡단 프로테오글리칸, 진뱅크 수탁번호 AF 179274)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 표적은 핵산이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적은 지질이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적은 탄수화물이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 질환, 장애 또는 병태와 연관된 탄수화물이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은, 예를 들어, 암 세포의 표면 상 또는 세포외의 암과 연관된 탄수화물, 예를 들어 단백질의 글리칸 변형으로서의 탄수화물이거나 이를 포함한다.
표적 결합 모이어티
다양한 유형 및 화학적 부류의 표적 결합 모이어티가 본 개시내용에 따라 활용될 수 있으며, 표적 결합 모이어티의 특성을 확인 및/또는 평가하기 위한 다수의 기술 (예를 들어, 검정, 시약, 키트 등)이 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다. 일반적으로, 표적 결합 모이어티는 하나 이상의 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 통해 표적 부위와 상호작용한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 특징적인 작용제에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 표면, 세포외, 및/또는 세포내 단백질, 탄수화물 및/또는 핵산에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 표적 세포의 표면 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 소분자 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 핵산 작용제 예컨대 압타머이다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 지질 모이어티이다. 특정 유형의 표적 결합 모이어티는 하기에 기재하였으며; 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야에 공지된 많은 것을 포함한, 다른 유형의 표적 결합 모이어티가, 또한 본 개시내용에 따라 활용될 수 있음을 인식한다.
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 표적의 1종 이상의 단백질, 지질, 핵산, 탄수화물, 소분자 등을 통해 표적에 결합한다. 예를 들어, 일부 실시양태에 있어서, 표적 결합 모이어티는 표적 암 세포의 종양-특이적 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 종양-특이적 항원은 탄수화물 또는 그의 단편이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양-특이적 항원은 단백질 또는 그의 단편이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 세포 표면 단백질, 탄수화물 또는 지질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD19에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD20에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD22에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD30에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD33에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 CD123에 결합한다.
a. 소분자
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 소분자 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 8000, 7000, 6000, 5000, 4000, 3000, 2000, 1500, 1000, 900, 800, 700, 또는 600 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 8000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 7000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 6000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 5000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 4000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 3000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 2000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 1500 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 1000 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소분자 모이어티는 900 이하의 분자량을 갖는다. 그 중에서도, 본 개시내용은 소분자 표적 결합 모이어티가 표적, 예를 들어 암 세포의 외부, 표면 및/또는 내부의 마커에 결합할 수 있다는 인식을 포함한다.
일부 실시양태에서, 소분자 표적 결합 모이어티는 단백질 또는 그의 단편, 예를 들어 암 항원에 선택적으로 결합하는 모이어티이거나 이를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)에 선택적으로 결합하는 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는
Figure pct00124
이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 소분자 표적 결합 모이어티는 비오틴 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소분자 표적 결합 모이어티는
Figure pct00125
이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소분자 표적 결합 모이어티는
Figure pct00126
이거나 이를 포함한다.
b. 펩티드 작용제
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 펩티드 작용제이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 펩티드 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 모이어티는 선형 또는 시클릭일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 시클릭 펩티드 모이어티이거나 이를 포함한다. 다양한 펩티드 표적 결합 모이어티는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 펩티드 압타머 작용제이거나 이를 포함한다.
c. 압타머 작용제
일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 핵산 작용제이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 올리고뉴클레오티드 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 결합 모이어티는 압타머 작용제이거나 이를 포함한다. 다양한 압타머 작용제는 관련 기술분야에 공지되어 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 용이하게 개발될 수 있으며, 본 개시내용에 따른 제공된 기술에서 활용될 수 있다.
링커 모이어티
일부 실시양태에서, 항체 결합 모이어티는 임의로 링커 모이어티를 통해 표적 결합 모이어티에 연결된다. 다양한 유형의 및/또는 다양한 목적을 위한 링커 모이어티, 예를 들어 항체-약물 접합체 등에서 활용되는 것들이 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
링커 모이어티는 2가 또는 다가일 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 2가이다. 일부 실시양태에서, 링커는 다가이고 2개 초과의 모이어티를 연결한다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 공유 결합이거나, 1-20개의 헤테로원자를 갖는 1종 이상의 지방족, 아릴, 헤테로지방족, 1-20개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족, 또는 그의 임의의 조합물을 포함하는 2가 또는 다가 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 C1-6 알킬렌, C1-6 알케닐렌, 1-5개의 헤테로원자를 갖는 2가 C1-6 헤테로지방족 기, -C≡C-, -Cy-, -C(R')2-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)C(R')2N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, 또는 -[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-로 대체되고, 여기서 n은 1-20이다.
일부 실시양태에서, L은 2가이다. 일부 실시양태에서, L은 C1-100 지방족 및 1-50개의 헤테로원자를 갖는 C1-100 헤테로지방족으로부터 선택된 2가 또는 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 C1-6 알킬렌, C1-6 알케닐렌, 1-5개의 헤테로원자를 갖는 2가 C1-6 헤테로지방족 기, -C≡C-, -Cy-, -C(R')2-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)C(R')2N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, -C(O)O-, -P(O)(OR')-, -P(O)(SR')-, -P(O)(R')-, -P(O)(NR')-, -P(S)(OR')-, -P(S)(SR')-, -P(S)(R')-, -P(S)(NR')-, -P(R')-, -P(OR')-, -P(SR')-, -P(NR')-, 또는 -[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, L은 2가 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 지방족 기이고 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 2가 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 C6-100 아릴지방족 기이고 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 1-20개의 헤테로원자를 갖는 2가 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 C5-100 헤테로아릴지방족 기이고 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 1-20개의 헤테로원자를 갖는 2가 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-100 헤테로지방족 기이고 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 대체된다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티 (예를 들어, L)는 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 단위이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 -(CH2CH2O)n-이거나 이를 포함하고, 여기서 n은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, L의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -(CH2CH2O)n-로 대체된다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, n은 6이다. 일부 실시양태에서, n은 7이다. 일부 실시양태에서, n은 8이다. 일부 실시양태에서, n은 9이다. 일부 실시양태에서, n은 10이다. 일부 실시양태에서, n은 11이다. 일부 실시양태에서, n은 12이다. 일부 실시양태에서, n은 13이다. 일부 실시양태에서, n은 14이다. 일부 실시양태에서, n은 15이다. 일부 실시양태에서, n은 16이다. 일부 실시양태에서, n은 17이다. 일부 실시양태에서, n은 18이다. 일부 실시양태에서, n은 19이다. 일부 실시양태에서, n은 20이다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티는, 다른 모이어티와의 연결에 활용될 수 있는, 1개 이상의 모이어티, 예를 들어, 아미노, 카르보닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 1개 이상의 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, -NR'-는 용해도를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, -NR'-는 또 다른 모이어티에 대한 연결 지점으로서의 역할을 한다. 일부 실시양태에서, R'는 -H이다. 일부 실시양태에서, L의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR'-로 대체되며, 여기서 R'는 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 모이어티와의 연결에 활용될 수 있는 -C(O)- 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, L의 1개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 1개 이상의 고리 모이어티이거나 이를 포함하고, 예를 들어, L의 1개 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 대체된다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 아릴 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 헤테로아릴 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 지방족 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티, 예를 들어, L은, 폴리시클릭 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 모이어티에서의 고리, 예를 들어, L은, 3-20 원이다. 일부 실시양태에서, 고리는 5-원이다. 일부 실시양태에서, 고리는 6-원이다. 일부 실시양태에서, 링커에서의 고리는 상이한 모이어티를 함께 연결하는 데 활용되는 고리화첨가 반응 (예를 들어 클릭 화학, 및 그의 변이체)의 생성물이다.
일부 실시양태에서, 링커 모이어티 (예를 들어, L)는
Figure pct00127
이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, L의 메틸렌 단위는
Figure pct00128
로 대체된다. 일부 실시양태에서, -Cy-는
Figure pct00129
이다
일부 실시양태에서, 링커 모이어티는 표 1에 기재된 바와 같다. 추가적 링커 모이어티는, 예를 들어, L2에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L1이다. 일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L2이다. 일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L3이다. 일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 Lb이다.
일부 실시양태에서, L은
Figure pct00130
이다.
가변기의 특정 실시양태
예로서, 가변기의 예시적인 실시양태가 본 개시내용 전체에 걸쳐 기재된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 상이한 가변기에 대한 실시양태는 임의로 조합될 수 있다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, ABT는 항체 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, ABT는 항체 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, ABT는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, TBT는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는: R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00131
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00132
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00133
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00134
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00135
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00136
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00139
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00140
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00141
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00142
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00143
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00144
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00145
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00146
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00147
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00148
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00149
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00150
이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다
일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, R3은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00151
이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00152
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00153
이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00154
이다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00155
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00156
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00157
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00158
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00159
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00160
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시양태에서, R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다
일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R5는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, R5는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00161
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00162
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00163
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00164
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00165
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00166
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00167
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00168
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00169
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00170
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00171
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00172
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00173
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00174
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00175
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00176
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00177
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00178
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00179
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00180
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00181
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00182
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00183
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00184
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00185
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00186
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00187
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00188
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00189
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00190
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00191
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00192
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00193
이다. 일부 실시양태에서, R4는5
Figure pct00194
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00195
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00196
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00197
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00198
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00199
이며, 여기서 부착 부위는 (S) 입체화학을 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00200
이며, 여기서 부착 부위는 (R) 입체화학을 갖는다.
일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고; 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00201
를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00202
를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00203
를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00204
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R5이다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R1'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R1'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1'는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1'는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R1'는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1'는 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R1'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R3'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3'는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3'는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R3'는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3'는 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R3'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다
일부 실시양태에서, R5'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5'는 C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R5'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5'는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R5'는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R5'는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R5'는 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R5'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는: R2 및 R1은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R4 및 R3은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R6 기 및 그의 인접 R5 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R1은 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2 및 R1은 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00205
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2 및 R1은 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00206
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R3은 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R4 및 R3은 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00207
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R3은 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00208
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R6 기 및 그의 인접 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R6 기 및 그의 인접 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00209
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R6 기 및 그의 인접 R5 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00210
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R1'이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R3'이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R2이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R4이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R6이다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은
Figure pct00211
를 연결하는 3가 링커 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00212
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00213
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00214
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00215
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00216
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00217
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00218
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00219
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00220
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00221
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00222
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00223
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00224
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00225
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00226
이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00227
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00228
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00229
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00230
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00231
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00232
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00233
이다.
일부 실시양태에서, L1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L2는 공유 결합이거나 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00234
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시양태에서, L2는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, L2는 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00235
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00236
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00237
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00238
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00239
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00240
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00241
이다.
일부 실시양태에서, L2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L2이다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, TBT는 표적 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, TBT는
Figure pct00242
이다. 일부 실시양태에서, TBT는
Figure pct00243
이다.
일부 실시양태에서, TBT는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, m은 3이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다. 일부 실시양태에서, m은 5이다. 일부 실시양태에서, m은 6이다. 일부 실시양태에서, m은 7이다. 일부 실시양태에서, m은 8이다. 일부 실시양태에서, m은 9이다. 일부 실시양태에서, m은 10이다.
일부 실시양태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, n은 6이다. 일부 실시양태에서, n은 7이다. 일부 실시양태에서, n은 8이다. 일부 실시양태에서, n은 9이다. 일부 실시양태에서, n은 10이다.
일부 실시양태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는: 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00244
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00245
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00246
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00247
이다.
일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00248
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00249
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00250
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00251
이다.
일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00252
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00253
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00254
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00255
이다.
일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00256
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00257
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00258
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00259
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00260
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00261
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00262
이다. 일부 실시양태에서, R7은
Figure pct00263
이다.
일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R7은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R7'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R7'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7'는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R7'는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R7'는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R7'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는: R8 기 및 그의 인접 R7 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 수소이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R8 기 및 그의 인접 R7 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R8 기 및 그의 인접 R7 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00264
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 기 및 그의 인접 R7 기는 그의 개재 원자와 함께 취해져
Figure pct00265
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R9는 수소, C1-3 지방족, 또는 -C(O)C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R9는 수소이다. 일부 실시양태에서, R9는 C1-3 지방족이다. 일부 실시양태에서, R9는 -C(O)C1-3 지방족이다.
일부 실시양태에서, R9는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R9는 -C(O)Me이다. 일부 실시양태에서, R9는 -C(O)Et이다. 일부 실시양태에서, R9는 -C(O)CH2CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R9는 -C(O)CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R9는 -C(O)시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R9는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R7'이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R8'이다. 일부 실시양태에서, R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R9이다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L3은
Figure pct00266
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00267
를 TBT와 연결하는 2가 링커 모이어티이다.
일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00268
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00269
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00270
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00271
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00272
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00273
이다.
일부 실시양태에서, L3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 L3이다.
상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 4이다. 일부 실시양태에서, o는 5이다. 일부 실시양태에서, o는 6이다. 일부 실시양태에서, o는 7이다. 일부 실시양태에서, o는 8이다. 일부 실시양태에서, o는 9이다. 일부 실시양태에서, o는 10이다.
일부 실시양태에서, o는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서 L2는
Figure pct00274
이고 TBT는
Figure pct00275
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-a의 화합물:
Figure pct00276
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서, L2는
Figure pct00277
이고 TBT는
Figure pct00278
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-b의 화합물:
Figure pct00279
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서, L2는
Figure pct00280
이고 TBT는
Figure pct00281
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-c의 화합물:
Figure pct00282
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서, L2는
Figure pct00283
이고 TBT는
Figure pct00284
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-d의 화합물:
Figure pct00285
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서, L2는
Figure pct00286
이고 TBT는
Figure pct00287
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-e의 화합물:
Figure pct00288
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
특정 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 화학식 II의 화합물 (여기서, L2는
Figure pct00289
이고 TBT는
Figure pct00290
이다)이고, 이에 의해 화학식 II-f의 화합물:
Figure pct00291
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, L1, R1, R1', R2, R3, R3', R4, R5, R5', R6, 및 m 각각은 상기에 정의되고 본원에서 실시양태에 기재된 바와 같다)을 단독으로 및 조합하여 둘 다 형성한다.
일부 실시양태에서, Ra1은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시양태에서, Ra1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 실시양태에서, La1은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시양태에서, La1은 공유 결합이다.
일부 실시양태에서, La2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시양태에서, La2는 공유 결합이다.
일부 실시양태에서, La는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, La는 C1-C10 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C10 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체된다. 일부 실시양태에서, La는 C1-C5 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C5 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체된다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 2가 C1-C5 지방족이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체된다. 일부 실시양태에서, La는 임의로 치환된 2가 C1-C5 지방족이다. 일부 실시양태에서, La는 1-3개의 헤테로원자 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 임의로 치환된 2가 C1-C5 헤테로지방족이다.
일부 실시양태에서, Ra2는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시양태에서, Ra2는 천연 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시양태에서, Ra3은 천연 아미노산의 측쇄이다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R3a 중 하나는 수소이다.
일부 실시양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리이나, 예를 들어, R 및 CyL의 경우는, 2가이다.
일부 실시양태에서, -Cy-는 모노시클릭이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 비시클릭이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 폴리시클릭이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 포화된다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 부분 불포화된다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 방향족이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 포화 시클릭 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 부분 불포화 시클릭 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 방향족 시클릭 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 포화, 부분 불포화, 및/또는 방향족 시클릭 모이어티의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 3-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 4-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 5-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 6-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 7-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 8-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 9-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 10-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 11-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 12-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 13-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 14-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 15-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 16-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 17-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 18-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 19-원이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 20-원이다.
일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 2가 C3-20 지환족 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 2가, 포화 C3-20 지환족 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 2가, 부분 불포화 C3-20 지환족 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 지환족, 예를 들어, R에 대한 지환족 실시양태이다.
일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 C6-20 아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 1,2-페닐렌이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 1,3-페닐렌이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 1,4-페닐렌이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 2가 나프탈렌 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 아릴, 예를 들어, R의 경우 아릴 실시양태이다.
일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-20 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-20 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, R의 경우 헤테로아릴 실시양태이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는
Figure pct00292
이다.
일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 3-20 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 3-20 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 3-6 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 2가 5-6 원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 포화 2가 헤테로시클릴 기이다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 임의로 치환된 부분 불포화 2가 헤테로시클릴 기이다. 일부 실시양태에서, -Cy-H는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, R의 경우 헤테로시클릴 실시양태이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Xaa는 독립적으로 화학식 A-I의 아미노산의 아미노산 잔기이다.
일부 실시양태에서, t는 0이다. 일부 실시양태에서, t는 1-50이다. 일부 실시양태에서, t는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 z이다.
일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, z는 2이다. 일부 실시양태에서, z는 3이다. 일부 실시양태에서, z는 4이다. 일부 실시양태에서, z는 5이다. 일부 실시양태에서, z는 6이다. 일부 실시양태에서, z는 7이다. 일부 실시양태에서, z는 8이다. 일부 실시양태에서, z는 9이다. 일부 실시양태에서, z는 10이다. 일부 실시양태에서, z는 11이다. 일부 실시양태에서, z는 12이다. 일부 실시양태에서, z는 13이다. 일부 실시양태에서, z는 14이다. 일부 실시양태에서, z는 15이다. 일부 실시양태에서, z는 16이다. 일부 실시양태에서, z는 17이다. 일부 실시양태에서, z는 18이다. 일부 실시양태에서, z는 19이다. 일부 실시양태에서, z는 20이다. 일부 실시양태에서, z는 20 초과이다.
일부 실시양태에서, Rc는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R'이다. 일부 실시양태에서, Rc는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 R이다. 일부 실시양태에서, Rc는 -N(R')2이고, 각각의 R'는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Rc는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, Rc는 R-C(O)-이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, a는 1이다. 일부 실시양태에서, a는 2-100이다. 일부 실시양태에서, a은 5이다. 일부 실시양태에서, a는 10이다. 일부 실시양태에서, a는 20이다. 일부 실시양태에서, a는 50이다.
일부 실시양태에서, b는 1이다. 일부 실시양태에서, b는 2-100이다. 일부 실시양태에서, b는 5이다. 일부 실시양태에서, b는 10이다. 일부 실시양태에서, b는 20이다. 일부 실시양태에서, b는 50이다.
일부 실시양태에서, a1은 0이다. 일부 실시양태에서, a1은 1이다.
일부 실시양태에서, a2는 0이다. 일부 실시양태에서, a2는 1이다.
일부 실시양태에서, Lb는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 La이다. 일부 실시양태에서, Lb는 -Cy-를 포함한다. 일부 실시양태에서, Lb는 이중 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, Lb는 -S-를 포함한다. 일부 실시양태에서, Lb는 -S-S-를 포함한다. 일부 실시양태에서, Lb는 -C(O)-N(R')-를 포함한다.
일부 실시양태에서, R'는 -R, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 -S(O)2R을 포함하고, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R'는 -C(O)R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R'는 -C(O)OR이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R'는 -S(O)2R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R'는 수소이다. 일부 실시양태에서, R'는 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 C1-20 지방족이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 C6-20 아릴이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 C6-20 아릴지방족이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 5-20 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R'는 R이며, 여기서 R은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 3-20 원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 R'는 R이고, 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 본 개시내용에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, C6-20 아릴, C6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-20 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-20 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-20 헤테로지방족, C6-20 아릴, C6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R은 수소이다. 일부 실시양태에서, R은 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, R은 C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R은 수소이거나 C1-20 지방족, 페닐, 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 8-10 원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 7-10 원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-30 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-20 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-15 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 헥실, 펜틸, 부틸, 프로필, 에틸 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 -(CH2)2CN이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-30 지환족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-20 지환족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-10 지환족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 3-30 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 3-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 4-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 5-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 6-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R이 고리 구조, 예를 들어, 지환족, 시클로헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴 등이거나 이를 포함하는 경우, 고리 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 모노시클릭 구조이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 비시클릭 구조이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 폴리시클릭 구조이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C1-30 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 또는 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 가지며 임의로 하나 이상의 질소, 황, 인 또는 셀레늄의 산화된 형태를 포함하는 임는 임의로 치환된 C1-20 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은
Figure pct00293
, -N=, ≡N, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, =O,
Figure pct00294
로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 기를 포함하는 임의로 치환된 C1-30 헤테로지방족이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C6-30 아릴이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 포화 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 부분 불포화 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-30 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-30 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-30 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-30 원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 1-4개의 헤테로원자 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 임의로 치환된 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 피롤릴, 푸라닐, 또는 티에닐이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 1개의 질소 원자, 및 황 또는 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 4개의 헤테로원자를 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 1-4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 1-3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R은 1-2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 1개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7 원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-원 헤테로시클릭 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 부분 불포화 모노시클릭 고리를 갖는다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 디히드로티아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 또는 옥사졸리닐 기이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-10 원 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 인돌리닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 이소인돌리닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀리닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이다.
일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C6-30 아릴지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C6-20 아릴지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C6-10 아릴지방족이다. 일부 실시양태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 6, 10, 또는 14개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 6개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 10개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴지방족의 아릴 모이어티는 14개의 아릴 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 모이어티는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-10 아릴헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, R은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C6-10 아릴헤테로지방족이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, -C=O이 형성된다. 일부 실시양태에서, -C=C-이 형성된다. 일부 실시양태에서, -C≡C-이 형성된다.
일부 실시양태에서, 동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-20 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는를 갖는 임의로 치환된, 3-10 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-6 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-5 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-20 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-10 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-10 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-6 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-5 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R 기 내의, 또는 2개 이상의 R 기에 의해 형성되는 구조 내의 헤테로원자는 함께 취해져, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20-원이다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 포화된다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 부분 포화된다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 포화, 부분 포화, 또는 방향족 고리 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 방향족 고리 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 방향족 고리 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 함께 취해진 2개 이상의 R 기 (또는 R, 및 R일 수 있는 가변기로부터 선택된 2개 이상의 기)에 의해 형성된 고리는 C3-30 지환족, C6-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴, R에 대해 기재된 바와 같으나, 2가 또는 다가인 고리이다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
예시적인 화합물
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
일부 실시양태에서, 유용한 ARM은 상기 표 1에 제시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
5. 면역 세포 및 ARM 작용제를 제조하는 예시적인 방법
관련 기술분야의 다양한 기술을 활용하여 면역 세포, 예를 들어, 본 개시내용의 NK 세포 및 작용제를 제조할 수 있다. 단리, 정제, 사전 활성화, 특성화, 평가 등을 포함한 특정 방법이 문헌 [Romee et al., Blood 120, 4751-4760, (2012); Leong et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 463-473 (2014); Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341] 등에 기재되어 있다.
작용제 예컨대 ARM은, 예를 들어, 실시예에 예시된 바와 같은 합성 방법을 통해 제조될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 유용한 화합물, 예를 들어, ARM은, 고리화첨가 반응, 예를 들어, 클릭 화학 또는 그의 변이체를 통해 구축된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은 화학식 IV의 구조:
Figure pct00313
,
또는 그의 염이며, 여기서,
ABT는 항체 결합 모이어티이고;
L은 링커 모이어티이고;
Rd는 -La-R'이며, 여기서 Rd는 -C≡C- 또는 -N3을 포함하고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은 화학식 IV-a의 구조:
Figure pct00314
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은, 화학식 IV-b의 구조:
Figure pct00315
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은, 화학식 IV-c의 구조:
Figure pct00316
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은, 화학식 IV-d의 구조:
Figure pct00317
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM을 제조하는 데 유용한 화합물은 화학식 V의 구조:
Figure pct00318
또는 그의 염이며, 여기서, 각각의 가변기는 독립적으로 본 개시내용에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물, 예를 들어, ARM을 제조하는 방법은
제1 반응성 모이어티를 포함하는 화학식 IV, IV-a, IV-b, IV-c, 또는 IV-d의 제1 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계;
제2 반응성 모이어티를 포함하는 화학식 V의 제2 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계; 및
제1 화합물을 제2 화합물과 반응시켜, 고리화첨가 반응을 통해 제1 반응성 모이어티를 제2 반응 부분 모이어티와 반응시키는 단계
를 포함한다.
많은 고리화첨가 반응은 본 개시내용에 따라 활용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응은 [4+2] 반응이다. 일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응은 [3+2] 반응이다. 일부 실시양태에서, [3+2] 반응은 클릭 화학 반응이다. 일부 실시양태에서, 제1 반응성 모이어티는 -C≡C-이고 제2 반응성 모이어티는 -N3이다. 일부 실시양태에서, 제1 반응성 모이어티는 -N3이고 제2 반응성 모이어티는 -C≡C-이다.
6. 용도, 제제 및 투여
제약상 허용되는 조성물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면역 세포, 예를 들어, 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 작용제 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면역 세포 및 작용제 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 및 유용한 작용제, 예를 들어, ARM은 별도의 조성물로 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 및 유용한 작용제, 예를 들어 ARM이 동일한 조성물로 제공된다.
많은 실시양태에서, 면역 세포는 전형적으로 심각한 부작용 없이 치료적 이점을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 면역 세포는 대상체 체중 킬로그램당 0.01-100, 0.1-50, 0.1-20, 0.1-10, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 90 x 106개로 투여된다.
작용제, 예를 들어, ARM은, 전형적으로 내인성 항체 (예를 들어, 내인성 항체) 및/또는 그의 단편을 표적 세포, 예를 들어 암 세포로 선택적으로 다시 향하게 하여 항체-지시, 세포-매개 면역, 예를 들어, 세포독성을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 내의 화합물의 양은 이들이 내인성 항체를 선택적으로 암 세포로 다시 향하게 하여 생물학적 샘플 또는 대상체에서 항체-지시, 세포-매개 세포독성을 유도하는 데 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 양은 0.01 - 100 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 양은 0.01 - 50 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 양은 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클은 제제화되는 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 아주반트, 또는 비히클이다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 적합한 배지에 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 작용제는 제약상 허용되는 유도체로서 제공될 수 있으며, 이는 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 수용자에게 투여시 직접적이든 또는 간접적이든 작용제를 제공할 수 있는 본 개시내용의 화합물의 다른 유도체일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 바람직하게는, 면역 세포를 포함하는 조성물은 정맥내로 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 무균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 지연 및/또는 지속 방출을 위한 조성물로서 제제화된다. 지속 방출 및/또는 느린 흡수를 위한 기술은 관련 기술분야에서 널리 이용 가능하며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 부드러운 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 제약상 허용되는 오일일 수 있는 바와 같이, 주사제 제조에 유용할 수 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 트위(Tween), 스팬(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 기타 통상 사용되는 계면활성제가 또한 제제화 목적으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 작용제, 예를 들어, ARM의 제약상 허용되는 조성물은 임의의 경구상 허용되는 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 합해진다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전달될 작용제, 예를 들어 ARM은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당(milk sugar)과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 조성물은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로, 지연된 방식으로 대상체의 특정 부분 (예를 들어, 장관의 특정 부분)에서만, 또는 우선적으로, 전달되는 작용제를 방출할 수 있다. 사용될 수 있는 내포 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어 ARM은 상기에 언급한 바와 같이 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 전달되는 작용제는 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시에서와 같이, 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 쉽게 제조될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안과용으로, 제약상 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 벤질 알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 무균 식염수 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 제약상 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
작용제, 예를 들어 ARM의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
또한, 특정한 대상체에 대한 특이적 투여량 및 치료 요법은 여러 가지의 인자, 예를 들어, 사용된 특이적 면역 세포 및/또는 작용제의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료할 특정한 질환의 중증도 등에 따라 달라질 것이라는 것을 이해하여야 한다.
용도
그 중에서도, 본 개시내용은 특정 면역 세포, 예컨대 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포가 그의 표적, 예를 들어 암 세포에 대해 개선된 특성 및/또는 활성을 갖고 암과 같은 병태, 장애 또는 질환을 치료하는데 특히 효과적일 수 있다는 인식을 포함하나; 예를 들어 그의 증가된 세포독성으로 인해 이러한 면역 세포는 또한 예를 들어 오프-표적화의 결과로서 더 심각한 부작용을 유도할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체를 이러한 면역 세포 및 작용제, 예를 들어 원하는 표적 (예를 들어, 암 세포)에 대한 면역 세포의 표적화를 용이하게 할 수 있는 ARM 둘 다에 노출시키고 이러한 면역 세포 요법의 부작용을 감소시키는 기술을 제공한다.
일부 실시양태에서, 유용한 작용제는 항체, 예를 들어, 내인성 항체를 이환 세포, 예를 들어, 암 세포에 선택적으로 향하게 하여, 항체-지시, 세포-매개 면역 반응, 예를 들어 면역 세포에 의한 세포독성, 예를 들어 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포 (예를 들어, 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포)를 유도 및/또는 촉진한다. 일부 실시양태에서, 동원된 항체는 하나 이상의 내인성 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동원된 항체는 하나 이상의 항원에 대한 특이성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 동원된 항체는 하나 이상의 펩티드 항원 또는 단백질에 대한 특이성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 동원된 항체는 동일한 항원 또는 단백질에 대한 항체가 아니라는 점에서 이질적이다.
일부 실시양태에서, 유용한 작용제, 예를 들어 ARM은 표적에 대한 하나 이상의 면역계 활성을 유발, 생성 장려, 및/또는 향상시킨다. 일부 실시양태에서, 면역계 활성은 NK 세포에 의한 ADCC이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역계 활성은 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포 (예를 들어, 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포)에 의한 ADCC이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 표적은 대상체에서의 암 세포이다.
본원에 기재된 바와 같이, 면역 세포, 예컨대 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포 (예를 들어, 시토카인-유도 기억-유사 NK 세포) 및 작용제 예컨대 ARM은 대상체가 둘 다에 노출될 수 있도록 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (또는 그의 용량)는 ARM 작용제 (또는 그의 용량) 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (또는 그의 용량)는 ARM 작용제 (또는 그의 용량) 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (또는 그의 용량)는 ARM 작용제 (또는 그의 용량)와 공동으로 투여된다. 공동으로 투여되는 경우, 면역 세포 및 ARM은 하나의 조성물로 또는 별도의 조성물로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 세포와 ARM은 서로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20주 이내에 투여된다. 면역 세포 및 작용제 (예를 들어, ARM)는 독립적으로 단일 용량 또는 다중 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여된 면역 세포, 예를 들어 사전 활성화된 기억-유사 NK 세포는 대상체에서 표적 (예를 들어, 암 세포) 및 항체 (또는 그의 단편)와 함께 투여된 ARM과 복합체를 형성하며, 여기서 항체 (또는 그의 단편)는 면역 세포 및 ARM과 상호작용하고, ARM은 항체 (또는 그의 단편) 및 표적 (예를 들어, 암 세포)과 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 병태, 장애 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 발병을 지연시키거나, 진행을 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 역사 및/또는 유전 적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성인 개체에게 치료를 투여할 수 있다. 예를 들어, 치료는 또한 그의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 장애, 질환, 또는 병태가 암인 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 그 중에서도, 제공된 기술 (예를 들어, 화합물, 조성물, 방법 등)은 특히 암 예방 및/또는 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 암은 암성 또는 악성 신생물, 즉 세포 증식에 의해 종종 정상보다 더 빠르게 성장하고 새로운 성장을 시작한 자극이 중단된 후에도 계속 성장하는 비정상 조직의 형성 및 성장을 발생시키는 병리학적 과정이다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 조직화 및 기능적 조정의 부분 또는 완전 결여를 나타낼 수 있으며, 대부분은 주변 조직을 침범하고 여러 부위로 전이되며 적절하게 치료하지 않으면 제거 시도 후 재발하여 환자의 사망을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 포함하고 악성 혈액, 복수 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포괄하거나 포함한다. 대표적인 암은, 예를 들어, 특히 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물에 의해 치료될 수 있는, 전립선암, 전이성 전립선암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 자궁경부암, 자궁체부암, 난소암, 고환암, 방광암, 신장(renal)암, 뇌/CNS 암, 두경부암, 인후암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 비흑색종 피부암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 소세포 폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 신경모세포종, 털세포 백혈병, 구강/인두암, 식도암, 후두암, 신장암(kidney cancer) 및 림프종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 백혈병 치료에 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 급성 골수성 백혈병 (AML) 치료에 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 본 요법의 투여 (예를 들어, 투여된 사전 활성화, 기억-유사 NK 세포 및 ARM 둘 다에 대한 노출) 이전에, 대상체는 또 다른 요법, 예를 들어 화학요법, 면역요법, 수술 등으로 치료 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발성 또는 난치성 암에 감수성이거나 상기 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발성 또는 난치성 백혈병에 감수성이거나 상기 백혈병을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발성 또는 난치성 AML에 감수성이거나 상기 AML을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 림프구제거(lymphodepletion) 요법을 받는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 세포독성제 또는 전신 방사선조사에 의한 면역 조절 요소의 고갈은 투여된 면역 세포의 활성을 향상시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포독성제 예컨대 플루다라빈, 시클로포스파미드, 및/또는 알렘투주맙이 투여된다.
조합 요법
특정 실시양태에서, 제공된 기술, 예를 들어 면역 세포 (예를 들어, 기억-유사 NK 세포) 및 ARM을 포함하는 기술은 1종 이상의 다른 요법과 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, 기억-유사 NK 세포) 및 ARM 작용제에 더하여 대상체는 또 다른 요법이 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있고, 이러한 또 다른 요법은 암 요법, 예를 들어 화학요법, 면역요법, 수술 등이다.
그 중에서도, 면역 세포 (예를 들어, 기억-유사 NK 세포) 및 ARM을 포함하는 본 개시내용의 기술은 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있으며, 즉, 이러한 기술은 특히 다양한 암의 치료를 위한 1종 이상의 다른 요법 또는 의료 절차와 공동으로, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 기술은 다른 항증식 화합물과 조합하여 활용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합에 유용한 치료제는 화학요법제 또는 항증식 화합물이다. 예시적인 화학요법제는 알킬화제, 니트로소우레아제, 항대사산물, 항종양 항생제, 식물 유래 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 호르몬 요법 의약, 호르몬 길항제, 아로마타제 억제제, P-당단백질 억제제, 백금 복합 유도체, 기타 면역치료 약물, 및 기타 항암제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 제공된 기술은 환자의 QOL 회복을 위한 암 치료 아주반트, 혈전감소제, 항구토제, 및 암 진통제인 저백혈구증 (호중구) 의약과 함께 사용하거나 이들과 혼합하여 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 시약은 항체이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 면역조정제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 세포 상의 세포 표면 신호전달 분자를 표적으로 한다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 세포상의 세포 표면 신호 전달 분자를 표적으로 하며, 여기서 작용제는 공동-억제 경로를 차단하는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 체크포인트 차단제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 세포에 의해 발현되는 세포 표면 신호전달 단백질을 표적으로 하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIGIT, BTLA, TIM-3, LAG3, B7-H3 및 B7-H4로부터 선택된 단백질을 표적으로 하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL328OA 등)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 TIGIT 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 BTLA 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 Tim-3 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 B7-H3 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 B7-H4 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 세포 상의 세포 표면 신호 전달 분자를 표적으로 하며, 여기서 작용제는 공동 자극 경로에 관여하는 효능제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 면역조정제는 공동-자극성 수용체를 표적으로 하는 항체이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 T 세포 공동 자극성 수용체를 활성화한다. 일부 실시양태에서, 항체는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 수퍼패밀리의 구성원을 표적으로 한다. 일부 실시양태에서, 항체는 CD137 (4-1BB), CD357 (GITR, TNFRS18, AITR), CD134 (OX40) 및 CD 40 (TNFRSF5)으로부터 선택된 단백질을 표적으로 한다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-CD357 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-CD40 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-CD134 항체이다. 추가적 예시적인 T 세포 공자극 및 공억제성 수용체는 문헌 [Chen L, Flies DB., Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13(4), 227-42], 및 [Yao S, et al., Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12(2), 136-40]에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이러한 자극성 수용체를 활성화하거나 이러한 억제성 수용체를 차단하는 항체이다.
일부 실시양태에서, 혈액 악성종양의 경우 조합을 위한 유용한 추가 치료제는 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 독소루비신 (히드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고형 종양을 위해 조합을 위한 유용한 치료제는 리툭시맙 (리툭산®), 시클로포스파미드 (시톡산®), 독소루비신 (히드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유용한 조합을 위한 추가적인 작용제는 헤지호그 (Hh) 신호전달 경로 억제제이다.
일부 실시양태에서, 병태, 장애 또는 질환은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, DLBCL을 위한 유용한 조합을 위한 추가적인 작용제는 리툭시맙 (리툭산®), 시클로포스파미드 (시톡산®), 독소루비신 (히드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, 및 그의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 병태, 장애 또는 질환은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 유용한 조합을 위한 추가적인 작용제는 보르테조밉 (벨케이트(Velcade)®), 및 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 (레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®)와 조합하여) 및 그의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 병태, 장애 또는 질환은 발덴스트룀 거대글로불린혈증이다. 일부 실시양태에서, 유용한 추가적 치료제는 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시클로포스파미드 (시톡산®, 네오사르(Neosar)®), 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®), 클라드리빈 (류스타틴®), 리툭시맙 (리툭산 ®), 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합을 위한 1종 이상의 다른 치료제는 종양-특이적 면역 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합용 조성물은 면역강화 물질을 포함한다. 면역 세포 및 ARM을 포함하는 제공된 기술과 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 면역강화 물질은 다양한 시토카인 및 종양 항원을 포함한다. 면역 반응을 자극하는 시토카인은 예를 들어 GM-CSF, M-CSF, G-CSF, 인터페론 -α, β, γ, IL-1, IL-2, IL-3 및 IL-12 등을 포함한다. 억제성 수용체를 차단하고/하거나 관련 기술분야에 널리 공지되고 본원에 기재된 자극성 수용체를 활성화하기 위해, 예를 들어 B7 리간드 유도체, 항-CD3 항체, 항-CD28 항체 및 항-CTLA-4 항체는 바람직한 면역 반응을 개선할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합용 치료제는 면역 조정을 위한 소분자를 포함하거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항종양 면역 활성을 매개하는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 면역 조절에 직접 관여하는 효소를 표적으로 하는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 IDO1 억제제, 예를 들어, F001287, 인독시모드, NLG-919 및 INCB024360이다. 일부 일부 실시양태에서, 치료제는 트립토판-2,3 디옥시게나제 (TDO) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 IDO/TDO 이중 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 IDO-선택적 억제제이다. 일부 실시양태, 일부 다른 실시양태에서, 치료제는 TDO-선택적 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 IDO 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 IDO 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물, 조성물 및 방법과 조합하여 사용될 수 있는 의료 절차는 수술, 방사선요법 (예를 들어,γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접 치료법 및 전신 방사성 동위원소 등), 내분비 요법, 생물학적 반응 조정제 (예를 들어, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자 (TNF) 등), 발열요법, 냉동요법, 및 입양 T-세포 전달 (예를 들어, TIL 요법, 트랜스제닉 TCR, CAR T-세포 요법 등)을 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, 의료 절차는 수술이다. 일부 실시양태에 있어서, 의료 절차는 방사선요법이다.
일부 실시양태에서, 조합에 유용한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항-에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐즈; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포르마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터); 테모졸로마이드 (테모달(Temodal)®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비나토Rx(CombinatoRx)로부터); MEK 억제제 예컨대 ARRY142886 (어레이 바이오파르마(Array BioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)로부터), PD181461 (화이자(Pfizer)로부터) 및 류코보린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용어 아로마타제 억제제는, 에스트로겐 생성, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 이는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑스메스탄 및 포르메스탄 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아로마타제 억제제인 화학요법제와의 조합은 호르몬 수용체 양성 종양, 예컨대 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 이는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항에스트로겐인 화학요법제와의 조합은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예컨대 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 이는 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)™를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고나도렐린 효능제는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트이다.
일부 실시양태에서, 토포이소머라제 I 억제제는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 토포이소머라제 II 억제제는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예컨대 카엘릭스(Caelyx)™을 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 미세소관 활성제는 미세소관 안정화, 또는 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제 예를 들어, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)이다.
일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 HDAC 억제제는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식 활성을 보유한 화합물이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이다. 일부 실시양태에서, 조합에 유용한 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A 또는 US 6,552,065에 개시된 화합물, 예를 들어, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (특히 락테이트 염)이다.
일부 실시양태에서, 항신생물 항대사산물은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제 예컨대 페메트렉세드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 플라틴 화합물은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴이다.
일부 실시양태에서, 단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예컨대 a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체를 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파르케데이비스(ParkeDavis)로부터); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 세린/트레오닌 키나제의 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 패밀리의 구성원 화합물, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 미도스타우린과 같은 스타우로스포린 유도체를 포함한 사이클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; 추가의 화합물의 예는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함하며; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)™) 또는 티로포스틴 예컨대 티로포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티로포스틴 AG 213; 티로포스틴 AG 1748; 티로포스틴 AG 490; 티로포스틴 B44; 티로포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티로포스틴 AG 555; AG 494; 티로포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함하며; l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예컨대 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체; 예컨대 화합물 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체이며; m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF에 결합하는 항체, n) PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩솔리티닙을 포함한, 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 피크트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765, 및 이델랄리십을 포함한, PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합믈; 및 q) 시클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함한, 헤지호그 단백질 (Hh) 또는 평활화된 수용체 (SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리에서 하나 이상의 효소에 대해 억제 활성을 갖는 화합물이다. 조합에 유용한 PI3K 억제제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 피크트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765, 및 이델랄리십을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (BTK)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물, 예를 들어, AVL-292, 이브루티닙등이다.
일부 실시양태에서, SYK 억제제는 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물, 예를 들어, PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀라이르(Excellair), PRT-062607, 포스타마티닙 등이다. BTK 억제 화합물의 추가 예는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 찾을 수 있다.
SYK 억제 화합물의 예는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 찾을 수 있다.
PI3K 억제 화합물의 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 찾을 수 있다.
JAK 억제 화합물의 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메커니즘을 가지며, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)™) 및 TNP-470이다.
조합하여 사용하는 데 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 보르테조밉, 디술피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체와 같은, 포스파타제1, 포스파타제2A, 또는 CDC25의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어, 레티노산, α- γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀 등이다.
일부 실시양태에서, 시클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕십 (셀레브렉스(Celebrex)™), 로페콕십 (비옥스(Vioxx)™), 에토리콕십, 발데콕십 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예컨대 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕십으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 비스포스포네이트는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식 활성을 보유한 화합물 예컨대 시롤리무스 (라파문(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 또는 ABT578이다.
일부 실시양태에서, 헤파라나제 억제제는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 이는 PI-88이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 반응 변형제는 림포카인 또는 인터페론이다.
일부 실시양태에서, Ras 발암성 이소형, 예컨대 H-Ras, K-Ras, 및/또는 N-Ras의 억제제는, Ras의 발암 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; 예를 들어, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제" 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra)™)이다. 일부 실시양태에서, 텔로머라제 억제제는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 텔로메스타틴과 같은 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
일부 실시양태에서, 프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉 (벨케이트™) 또는 MLN 341이다.
일부 실시양태에서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 ("MMP" 억제제)는 선택된 콜라겐 펩티드모방성 및 비펩티드모방성 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방성 억제제 바티마스타트 및 그의 경구적으로 생체 이용 가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 및 AAJ996이다.
일부 실시양태에서, 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물은 FMS-유사티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물인 ALK 억제제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, FMS-유사티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하고, 감소시키거나 억제하는 화합물은 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원, 예컨대 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.
일부 실시양태에서, HSP90 억제제는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하거나; 또는 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통한 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔 다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항증식성 항체는 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 면역 세포 (예를 들어, 기억-유사 NK 세포) 및 ARM을 포함하는 기술은 다양한 백혈병 요법, 특히 AML 치료에 사용되는 요법과 조합하여, 예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-백혈병 화합물은 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보오스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체이다. 일부 실시양태에서, 항-백혈병 화합물은 히포크산틴, 6-메르캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 푸린 유사체이다.
일부 실시양태에서, 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체 예컨대 옥트레오티드, 및 SOM230을 표적으로 하거나, 치료하거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선을 포함하거나 이온화 방사선이다. 이온화 방사선은 전자기선 (예컨대, X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 공지되어 있다
일부 실시양태에서, 조합에 유용한 작용제는 EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제이다. 일부 실시양태에서, EDG 결합제는 FTY720과 같이 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류이다. 일부 실시양태에서, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체 예컨대 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토푸린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합하여) 및/또는 펜토스타틴이다. 일부 실시양태에서, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체로부터 선택된다
일부 실시양태에서, 유용한 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어, VEGF를 표적으로 하는 것들은, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 숙시네이트; 안지오스타틴(Angiostatin)™; 엔도스타틴(Endostatin)™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머 예컨대 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안기오짐(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)으로부터 선택된다
일부 실시양태에서, 조합 요법에 유용한 광역학 요법은 암을 치료하거나 예방하기 위해 감광성 화합물로서 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는 비수딘(Visudyne)™ 및 포르피머 소듐과 같은 화합물 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유용한 혈관형성억제 스테로이드는, 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예컨대 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 및 덱사메타손이다.
일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손을 포함하는 임플란트이다.
일부 실시양태에서, 화학요법 화합물은, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 여러가지 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메커니즘을 가진 화합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합을 위한 추가적인 작용제는 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민 약물 물질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적합한 항염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제 예컨대 몬텔루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미쓰클라인), 로플로밀라스트 (Byk 굴덴(Gulden)), V-11294A (냅(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우(Schering- Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-데이비스), AWD-12- 281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SeICID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (타나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)); A2a 효능제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합에 유용한 항염증 약물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제 예컨대 쉐링-플라우 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 타케다(Takeda) 길항제 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)를 가진 것들이다.
조합하여 사용되는 경우, 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 추가적인 작용제는 예를 들어 다중 투여 요법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그러한 작용제는 면역 세포 및/또는 ARM을 포함하는 조성물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 작용제는 동시에, 순차적으로 또는 일정 기간, 예를 들어 서로로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 동시에 조합된 모든 작용제 (예를 들어, 면역 세포, ARM, 및 추가적인 작용제)에 노출된다.
일부 실시양태에서, 면역 세포와 ARM을 포함하는 추가 치료제 및 기술은 상승작용적으로 작용한다. 따라서, 이러한 조합에서 추가 치료제의 양은 단지 치료제를 활용하는 단독요법에서 필요한 양보다 적을 수 있다.
그 중에서도, 본 개시내용은 하기 예시적 실시양태를 제공한다:
1. 계통에
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM)
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
중 하나 또는 둘 다를 투여하여,
상기 계통이 둘 다에 노출되고 계통의 세포 수가 자연 살해 세포와 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소되도록 하는 것
을 포함하는, 계통에서 세포 사멸을 유도하고/거나, 세포 성장을 억제하고/거나 세포 수를 감소시키는 방법.
2. 병태, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상체에게
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM)
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 암 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 투여하는 것을 포함하는, 병태, 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
3. 실시양태 2에 있어서, 병태, 장애 또는 질환이 암인 방법.
4. 대상체에게
복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM)
(여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 치료의 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 투여하는 것을 포함하는, 자연 살해 세포를 사용한 치료의 독성/부작용을 감소시키는 방법.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 기억-유사 자연 살해 세포인 방법.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 시토카인-유도 기억-유사 자연 살해 세포인 방법.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 참조 자연 살해 세포와 비교하여 억제, 활성화, 및 시토카인 수용체의 증가된 발현을 갖는 것인 방법.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 참조 자연 살해 세포와 비교하여 CD94/NKG2A, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D, CD62L, 및 CD25 중 하나 이상의 증가된 발현을 갖는 것인 방법.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 참조 자연 살해 세포와 비교하여 NKp80의 감소된 발현을 갖는 것인 방법.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 참조 자연 살해 세포와 비교하여 증가된 증식을 갖는 것인 방법.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 참조 자연 살해 세포와 비교하여 자극시 IFN-γ의 증가된 생성을 갖는 것인 방법.
12. 실시양태 7 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 참조 자연 살해 세포가 시토카인 처리 없이 대상체로부터 단리된 자연 살해 세포인 방법.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 IL-12, IL-15 및 IL-18에 의해 유도된 것인 방법.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포와 항체-동원 분자가 공동으로 투여되는 것인 방법.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포와 항체-동원 분자가 하나의 조성물로서 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 항체-동원 분자 이전에 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 항체-동원 분자 이후에 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 대상체 체중 kg당 0.01-100 x 106의 용량으로 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포와 ARM이 대상체가 둘 다에 노출되도록 투여되는 것인 방법.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체-동원 분자의 항체 결합 모이어티가 범용 항체 결합 모이어티인 방법.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체-동원 분자의 표적 결합 모이어티가 표적 세포의 표면 단백질에 결합하는 것인 방법.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체-동원 분자의 표적 결합 모이어티가 CD22에 결합하는 것인 방법.
23. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체-동원 분자의 표적 결합 모이어티가 CD33에 결합하는 것인 방법.
24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
25. 실시양태 24에 있어서, 암 세포가 혈액 종양 세포인 방법.
26. 실시양태 24에 있어서, 암 세포가 고형 종양 세포인 방법.
27. 실시양태 24에 있어서, 암이 AML인 방법.
28. 실시양태 24에 있어서, 암이 전립선암, 전이성 전립선암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 자궁경부암, 자궁체부암, 난소암, 고환암, 방광암, 신장암, 뇌/CNS 암, 두경부암, 인후암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 비흑색종 피부암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 신경모세포종, 털세포 백혈병, 구강/인두암, 식도암, 후두암, 신장암 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포가 GSK3α/β 억제제와 접촉되는 것인 방법.
30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법:
Figure pct00319
여기서,
ABT는 항체 결합 모이어티이고;
L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이다.
31. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
Figure pct00320
여기서,
R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리 질소를 형성하거나: 또는
2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는:
R2 및 R1은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R3은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R6 기 및 그의 인접 R5 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L1은
Figure pct00321
를 연결하는 3가 링커 모이어티이고;
L2는 공유 결합이거나 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00322
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
32. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
Figure pct00323
여기서,
R7 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는:
동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는:
R8 기 및 그의 인접 R7 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9는 수소, C1-3 지방족, 또는 -C(O)C1-3 지방족이고;
L3은
Figure pct00324
와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
33. 실시양태 31에 있어서, R2가 수소인 방법.
34. 실시양태 31에 있어서, R4가 수소인 방법.
35. 실시양태 31에 있어서, R1'가 수소인 방법.
36. 실시양태 31에 있어서, R3'가 수소인 방법.
37. 실시양태 31에 있어서, L1이
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
인 방법.
38. 실시양태 31에 있어서, L2가 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00328
, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐인 방법.
39. 실시양태 30 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, TBT가
Figure pct00329
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
40. 실시양태 31에 있어서, 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e 또는 II-f 중 하나인 방법:
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
.
41. 실시양태 31에 있어서, L2가
Figure pct00333
인 방법.
42. 실시양태 32에 있어서, L3이
Figure pct00334
인 방법.
43. 실시양태 29 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 것인 방법.
44. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염인 방법:
Figure pct00335
여기서,
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
t는 0-50이고;
z는 1-50이고;
L은 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
a 및 b 각각은 독립적으로 1-200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
45. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 화학식 I-b의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염인 방법:
Figure pct00336
여기서,
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 z는 독립적으로 1-50이고;
각각의 L은 독립적으로 링커 모이어티이고;
TBT는 표적 결합 모이어티이고;
각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
a1 및 a2 각각은 독립적으로 0-200이며, 여기서 a1 및 a2 중 적어도 하나는 0이 아니고;
b는 1-200이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
46. 실시양태 45에 있어서, a1이 1이고 a2가 0인 방법.
47. 실시양태 45에 있어서, a1이 0이고 a2가 1인 방법.
48. 실시양태 44 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, a가 1인 방법.
49. 실시양태 44 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, b가 1인 방법.
50. 실시양태 44 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(Xaa)z-가 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하는 것이며, 여기서
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
X6은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고;
X12는 XaaA 또는 XaaP이고;
여기서, 각각의 XaaA는 독립적으로 측쇄가 방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaP는 독립적으로 측쇄가 양전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaN은 독립적으로 측쇄가 음전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, X5가 XaaA인 방법.
52. 실시양태 50에 있어서, X5가 XaaP인 방법.
53. 실시양태 50 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, X12가 XaaA인 방법.
54. 실시양태 50 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, X12가 XaaP인 방법.
55. 실시양태 50 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, X7, X10, 및 X11 각각이 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)인 방법.
56. 실시양태 44 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(Xaa)z-가 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하는 것이며, 여기서
적어도 2개의 아미노산 잔기는 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X6이 XaaA 또는 XaaP이고;
X9가 XaaN이고;
X12가 XaaA 또는 XaaP이고;
여기서, 각각의 XaaA는 독립적으로 측쇄가 방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaP는 독립적으로 측쇄가 양전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaN은 독립적으로 측쇄가 음전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, X5와 X10이 Lb에 의해 연결된 것인 방법.
58. 실시양태 56 또는 57에 있어서, X6이 XaaA인 방법.
59. 실시양태 56 또는 57에 있어서, X6이 XaaP인 방법.
60. 실시양태 56 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, X12가 XaaA인 방법.
61. 실시양태 56 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, X12가 XaaP인 방법.
62. 실시양태 56 내지 61 중 어느 한 실시양태에 있어서, X4, X7, 및 X11 각각이 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)인 방법.
63. 실시양태 44 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, -(Xaa)z-가 -X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X2 및 X12는 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X4는 XaaA이고;
X5는 XaaA 또는 XaaP이고;
X8은 XaaN이고;
X11은 XaaA이고;
여기서, 각각의 XaaA는 독립적으로 측쇄가 방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaP는 독립적으로 측쇄가 양전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaN은 독립적으로 측쇄가 음전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인 방법.
64. 실시양태 63에 있어서, X5가 XaaP인 방법.
65. 실시양태 63 또는 64에 있어서, X5가 XaaA인 방법.
66. 실시양태 63 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3, X6, X9, 및 X11 각각이 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)인 방법.
67. 실시양태 44 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(Xaa)z-가 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-이거나 이를 포함하고, 여기서
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기가 1개 이상의 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X5는 XaaA 또는 XaaP이고;
X8은 XaaN이고;
X11은 XaaA이고;
여기서, 각각의 XaaA는 독립적으로 측쇄가 방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaP는 독립적으로 측쇄가 양전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaN은 독립적으로 측쇄가 음전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인 방법.
68. 실시양태 67에 있어서, X2 및 X12가 Lb에 의해 연결되는 것인 방법.
69. 실시양태 67 또는 68에 있어서, X4 및 X9가 Lb에 의해 연결되는 것인 방법.
70. 실시양태 67 내지 69 중 어느 한 실시양태에서, X5가 XaaA인 방법.
71. 실시양태 67 내지 69 중 어느 한 실시양태에서, X5가 XaaP인 방법.
72. 실시양태 67 내지 71 중 어느 한 실시양태에서, X3, X6, 및 X9 각각이 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)인 방법.
73. 실시양태 44 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, -(Xaa)z-가 -X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-이거나 이를 포함하고, 여기서,
X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고;
적어도 2개의 아미노산 잔기는 연결 Lb를 통해 연결되고;
Lb는 C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, 여기서 Lb는 한 아미노산 잔기의 백본 원자 및 또 다른 아미노산 잔기의 백본 원자에 결합되고, 어떤 백본 원자도 포함하지 않고;
X3은 XaaN이고;
X6은 XaaA이고;
X7은 XaaA 또는 XaaP이고;
X9는 XaaN이고;
X13은 XaaA고;
여기서, 각각의 XaaA는 독립적으로 측쇄가 방향족 기를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaP는 독립적으로 측쇄가 양전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기이고, 각각의 XaaN은 독립적으로 측쇄가 음전하를 나타내는 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기인 방법.
74. 실시양태 73에 있어서, X2가 Lb에 의해 X16에 연결되는 것인 방법.
75. 실시양태 73 또는 74에 있어서, X2가 Lb에 의해 X16에 연결되는 것인 방법.
76. 실시양태 73 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, X7이 XaaA인 방법.
77. 실시양태 73 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, X7이 XaaP인 방법.
78. 실시양태 73 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, X5, X8, 및 X11 각각이 독립적으로 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기 ("소수성 아미노산 잔기", XaaH)인 방법.
79. 실시양태 44 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 아미노산 잔기가 독립적으로 화학식 A-I의 구조를 갖는 아미노산의 잔기:
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH,
A-I
또는 그의 염이며, 여기서,
Ra1, Ra2, Ra3 각각은 독립적으로 -La-R'이고;
La1 및 La2 각각은 독립적으로 La이고;
각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는:
동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
80. 실시양태 79에 있어서, 각각의 La가 독립적으로 공유 결합이거나, 임의로 치환된 2가 C1-C5 지방족이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체된 것인 방법.
81. 실시양태 79에 있어서, La1 및 La2가 각각 공유 결합인 방법.
82. 실시양태 56 내지 81 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가 2개의 상이한 아미노산 잔기의 2개의 백본 탄소 원자에 결합되는 것인 방법.
83. 실시양태 56 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가
Figure pct00337
인 방법.
84. 실시양태 56 내지 83 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가
Figure pct00338
인 방법.
85. 실시양태 56 내지 84 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가 -CH2-S-S-CH2-인 방법.
86. 실시양태 56 내지 85 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가 -CH2-CH2-S-CH2-인 방법.
87. 실시양태 56 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가
Figure pct00339
인 방법.
88. 실시양태 56 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, Lb가 -CH2CH2CO-N(R')-CH2CH2-인 방법.
89. 실시양태 59에 있어서, R'가 -N(R')-CH2CH2-가 결합되어 있는 백본 원자 상에서 R 기와 함께 취해져 고리를 형성하는 것인 방법.
90. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하는 작용제이며, 여기서 항체 결합 모이어티가 상이한 Fab 영역을 갖는 2개 이상의 항체에 결합하는 것인 방법.
91. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이
항체 결합 모이어티,
표적 결합 모이어티, 및
임의로 링커 모이어티
를 포함하는 작용제이며,
여기서 항체 결합 모이어티가 항체의 Fc 영역에 결합하는 것인 방법.
92. 실시양태 90 또는 91에 있어서, 작용제가 실시양태 29 내지 89 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염인 방법.
93. 실시양태 1 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 항체 또는 그의 단편과 함께 투여되는 것인 방법.
94. 실시양태 1 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, ARM이 IgM 또는 그의 단편과 함께 투여되는 것인 방법.
95. 자연 살해 세포의 제제를 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법에서, 항체-동원 분자 (ARM)를 투여하는 것을 또한 포함하는 개선법이며, 여기서 ARM이 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인 개선법.
96. 실시양태 95에 있어서, 자연 살해 세포가 선행 실시양태 중 어느 하나의 자연 살해 세포이고/거나, ARM이 선행 실시양태 중 어느 하나의 ARM인 개선법.
97. 복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM) (여기서,
ARM은 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 포함하는 조합물.
98. 실시양태 97에 있어서, 자연 살해 세포가 실시양태 1 내지 94 중 어느 한 실시양태의 자연 살해 세포이고/거나, ARM이 실시양태 1 내지 94 중 어느 한 실시양태의 ARM인 조합물.
99. 복수개의 자연 살해 세포; 및
항체-동원 분자 (ARM) (여기서,
ARM은 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함한다)
를 포함하는 조성물.
100. 실시양태 99에 있어서, 자연 살해 세포가 실시양태 1 내지 94 중 어느 한 실시양태의 자연 살해 세포이고/거나, ARM이 실시양태 1 내지 94 중 어느 한 실시양태의 ARM인 조성물.
101. 실시양태 99 또는 100에 있어서, 항체 또는 그의 단편을 포함하는 조성물.
102. 실시양태 99 또는 100에 있어서, IgM을 포함하는 조성물.
103. 실시양태 99 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, 자연 살해 세포를 지원하는 배지를 포함하는 조성물.
실시예
본 개시내용에 따라 활용을 위해 면역 세포 (예를 들어, 기억-유사 NK 세포) 및 ARM을 제조, 특성화, 평가 및/또는 활용하기 위한 다양한 기술이 이용 가능하다. 이러한 특정 기술이 하기에 기재되어 있다. 많은 다른 기술이 이용 가능하고 활용될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 1. ARM 작용제의 합성.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, ARM 작용제를 제조하고 특성화하기 위한 많은 화학 기술이 관련 기술분야에서 이용 가능하다. 특정 ARM 작용제는 펩티드 엔티티이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 펩티드는 표준, 자동화된 플루오로에닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 고체상 펩티드 합성 절차를 사용하여 제조되었다.
펩티드 합성
일부 실시양태에서, 펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다. 예시적인 절차가 하기에 기재되어 있다.
1) DCM을 CTC 수지 (0.1 mmol) 및 Fmoc-Trp(Boc)-OH (42.5 mg, 0.08 mmol, 0.80 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) DIEA (4.0 당량)를 적가하고 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH (0.1 mL)를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수하고 DMF로 5회 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 반응시킨다.
6) 배수하고 DMF로 5회 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 30초 동안 혼합한 다음에, 활성화 완충제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
8) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
일부 실시양태에서, 비오틴-PEG8-CH2CH2COOH (1.5 당량)를 HATU (1.5 당량) 및 DIEA (3.0 당량)를 사용하여 커플링시켰다. 일부 실시양태에서, 아미노산을 HBTU (2.85 당량) 및 DIEA (6 당량)를 사용하여 3 당량까지 커플링하였다. 일부 실시양태에서, DMF 중 20% 피페리딘을 적합한 기간, 예를 들어 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 전형적으로 닌히드린 시험에 의해 모니터링하였다. 수지를 전형적으로 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단 및 정제
펩티드 절단 및 정제에 대한 예시적인 절차를 하기에 기재하였다.
1) 절단 완충제 (95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반한다.
2) 펩티드를 저온 이소프로필 에테르로 침전시키고, 원심분리한다 (3000 rpm에서 3분).
3) 이소프로필 에테르를 2회 더 세척한다.
4) 조 펩티드를 진공 하에 2시간 건조시킨다.
5) 조 펩티드를 정제용-HPLC (A: H2O 중 0.1% TFA, B: ACN)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 최종 생성물 (64.3 mg, 52.3% 수율)을 수득한다.
정제 조건
예시적인 절차로, 역상 HPLC (길슨(Gilson) 281)를 루나(Luna) C18 (200x25 mm; 10 um) 및 게미니(Gemini) C18 (150*30 mm; 5 um) 상에서 연속적으로 수행하였다. 용매 A: 0.075% 트리플루오로아세트산을 가진 물; 용매 B: 아세토니트릴. 구배: 실온에서, 20 mL/분에서 60분 내에 15%의 B에서 45%의 B; 이어서 20 mL/분에서 10분에 걸쳐 90% B, UV 검출 (파장 길이 = 215 nm). 펩티드를 동결건조시켜 원하는 생성물 (64.3 mg, 52.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
모든 최종 화합물은 원하는 화합물에 대해 정확한 질량을 나타냈다.
실시예 2. I-13의 합성.
Figure pct00340
펩티드 합성
펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다.
1) DCM을 CTC 수지 (0.4 mmol) 및 Fmoc-Gly-OH (356.7 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) DIEA (6.0 당량)를 적가하고 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH (2 mL)를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수하고 DMF로 5회 세척한다
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 반응시킨다.
6) 배수하고 DMF로 5회 세척한다
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 다음에, 활성화 완충제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
8) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
9) Dde 보호기를 DMF에서 3% 히드라진에 의해 각각 20분으로 2회 탈보호하였다
합성 규모: 0.4 mmol.
<표 2>
I-13의 합성에서 활용된 Fmoc 아미노산.
Figure pct00341
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 닌히드린 시험에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단, 고리화 및 정제
6) 절단 완충제 (1%TFA/99%DCM 14 mL)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한다.
7) 반응 혼합물을 여과하고 생성된 여액을 건조 DCM에 의해 1 mM로 희석하였다. DIEA를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 상기 용액에 TBTU (835.30 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량) 및 HOBT (162.15 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 3-4 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다.
8) 완전히 반응시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (200 mL)로 1회 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 건조시켜 조 펩티드를 수득하고, 이를 95%TFA/2.5%H2O/2.5%TIPS의 칵테일로 약 1시간 동안 처리하였다.
9) 조 펩티드는 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 침전되었다.
10) 조 펩티드를 HPLC (A: H2O, B: ACN)에 의해 정제하여 최종 생성물 (78.90 mg, 11.44% 수율)을 수득한다.
정제 조건
역상 HPLC (길슨 281)를 루나 C18 (200x25 mm; 10 um) 및 게미니 C18 (150*30 mm; 5 um) 상에서 연속적으로 수행하였다. 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 가진 물; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 가진 아세토니트릴. 구배: 실온에서, 20 mL/분에서 60분 내에 5%의 B에서 35%의 B; 이어서 20 mL/분에서 10분에 걸쳐 90% B, UV 검출 (파장 길이 = 215 nm). 펩티드를 동결건조시켜 원하는 생성물, I-13 (78.90 mg, 11.44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3. I-29의 합성.
Figure pct00342
화합물 3.1의 일반적인 제조 절차
Figure pct00343
펩티드 합성
펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다.
합성 규모: 0.2 mmol.
1) DCM을 CTC 수지 및 Fmoc-Ile-OH (70.68 mg, 200.00 umol, 1 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) 배수한 다음에 DMF로 30초 3회 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수한 다음에 DMF로 30초 5회 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 다음에, 커플링제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
6) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
7) 커플링이 종료된 경우, DCE 중 수지에 그럽스 1세대(Grubb's 1st) (20%)를 N2 버블링하면서 25℃에서 16시간 동안 첨가하였다.
<표 3>
I-29의 제조에서 사용된 Fmoc 아미노산.
Figure pct00344
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 닌히드린 시험에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단 및 후처리
1) 절단 완충제 (1%TFA/99%DCM)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과한다.
2) 여액에 DIEA를 첨가하여 중화시키고 물로 2회 추출한다.
3) 조 펩티드를 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 조 화합물을 갈색 고체 (290 mg, 64% 수율)로서 수득한다.
화합물 3.3의 일반적인 제조 절차
Figure pct00345
Figure pct00346
DCM (10 mL) 중 화합물 3.1 (290 mg, 128.61 umol, 1 당량), 화합물 3.2 (164.32 mg, 257.23 umol, 2 당량) 및 HOAt (35.01 mg, 257.23 umol, 2 당량)의 혼합물에 DIC (32.46 mg, 257.23 umol, 39.83 uL, 2 당량)를 N2 하에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 3.1이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1M HCL 30 mL (10 mL * 3)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 화합물 3.3 (300 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
I-29의 일반적인 제조 절차
Figure pct00347
Figure pct00348
화합물 3.3 (300 mg, 113.93 umol, 1 당량)의 혼합물에 95%TFA/2.5%TIS/2.5%H2O를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 3.3이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 펩티드를 저온 tert-부틸 메틸 에테르로 침전시키고 원심분리하였다 (3000 rpm에서 2분). 잔류물을 정제용-HPLC (0.075%TFA/H2O, ACN)에 의해 정제하여 I-29 (75.5 mg, 38.40 umol, 33.70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4. I-30의 합성.
Figure pct00349
화합물 4.1의 일반적인 제조 절차
Figure pct00350
펩티드 합성
펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다.
합성 규모: 0.2 mmol.
1) DCM을 CTC 수지 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH (79.68 mg, 200.00 umol, 1 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) 배수한 다음에 DMF로 30초 3회 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수한 다음에 DMF로 30초 5회 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 다음에, 커플링제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
6) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
7) 커플링이 종료된 경우, DCE 중 수지에 그럽스 1세대(Grubb's 1st) (20%)를 N2 버블링하면서 25℃에서 16시간 동안 첨가하였다.
<표 4>
I-30의 합성에서 사용된 Fmoc 아미노산.
Figure pct00351
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 닌히드린 시험에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단 및 후처리
1) 절단 완충제 (1%TFA/99%DCM)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과한다.
2) 여액에 DIEA를 첨가하여 중화시키고 물로 2회 추출한다.
3) 조 펩티드를 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 조 화합물을 갈색 고체 (110 mg, 36% 수율)로서 수득한다.
화합물 4.2의 일반적인 제조 절차
Figure pct00352
DCM (10 mL) 중 화합물 4.1 (110 mg, 72.9 umol, 1 당량), NH2-PEG8-D-비오틴 (93.2 mg, 145.9 umol, 2 당량) 및 HOAt (19.86 mg, 145.9 umol, 2 당량)의 혼합물에 DIC (18.41 mg, 145.9 umol, 22.59 uL, 2 당량)를 N2 하에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 4.1이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1M HCL 30 mL (10 mL * 3)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 화합물 4.2 (100 mg, 64.4% 수율)을 수득하였다.
I-30의 일반적인 제조 절차
Figure pct00353
화합물 4.2 (100 mg, 47 umol, 1 당량)의 혼합물에 95%TFA/TIS/EDT/H2O를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 3이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 펩티드를 저온 tert-부틸 메틸 에테르로 침전시키고 원심분리하였다 (5000 rpm에서 2분). 잔류물을 정제용-HPLC (0.075% TFA/H2O, ACN)에 의해 정제하여 I-30 (24.2 mg, 15.00 umol, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5. I-31의 합성.
Figure pct00354
화합물 5.1의 일반적인 제조 절차
Figure pct00355
펩티드 합성
펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다.
합성 규모: 0.2 mmol.
1) DCM을 CTC 수지 및 Fmoc-Asn(Trt)-OH (119.2 mg, 200.00 umol, 1 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) 배수한 다음에 DMF로 30초 3회 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수한 다음에 DMF로 30초 5회 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 다음에, 커플링제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
6) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
7) 커플링이 종료된 경우, DCE 중 수지에 그럽스 1세대 (20%)를 N2 버블링하면서 25℃에서 16시간 동안 첨가하였다.
<표 5>
I-31의 합성에서 사용된 Fmoc 아미노산.
Figure pct00356
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 닌히드린 시험에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단 및 후처리
1) 절단 완충제 (1%TFA/99%DCM)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과한다.
2) 여액에 DIEA를 첨가하여 중화시키고 물로 2회 추출한다.
3) 조 펩티드를 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 조 화합물을 갈색 고체 (335 mg, 62.29% 수율)로서 수득한다.
화합물 5.3의 일반적인 제조 절차
Figure pct00357
Figure pct00358
DCM (10 mL) 중 화합물 5.1 (335 mg, 124.52 umol, 1 당량), 화합물 5.2 (159.09 mg, 249.04 umol, 2 당량) 및 HOAt (33.9 mg, 249.04 umol, 2 당량)의 혼합물에 DIC (249.04 umol, 38.59 uL, 2 당량)를 N2 하에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 5.1이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1M HCL 30 mL (10 mL * 3)로 추출하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 화합물 5.3 (350 mg, 84.89% 수율)을 수득하였다.
I-31의 일반적인 제조 절차
Figure pct00359
화합물 5.3 (350 mg, 105.71 umol, 1 당량)의 혼합물에 95%TFA/TIS/EDT/H2O를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 5.3이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 펩티드를 저온 tert-부틸 메틸 에테르로 침전시키고 원심분리하였다 (5000 rpm에서 2분). 잔류물을 정제용-HPLC (0.075% TFA/H2O, ACN)에 의해 정제하여 I-31 (43.8 mg, 21.1 umol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6. I-32의 합성.
Figure pct00360
화합물 6.1의 일반적인 제조 절차
Figure pct00361
펩티드 합성
펩티드는 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다.
합성 규모: 0.2 mmol.
1) DCM을 CTC 수지 및 Fmoc-Leu-OH (70.68 mg, 200.00 umol, 1 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) 배수한 다음에 DMF로 30초 3회 세척한다.
3) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수한 다음에 DMF로 30초 5회 세척한다.
5) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고 30초 동안 혼합한 다음에, 커플링제를 N2 버블링하면서 약 1시간 동안 첨가한다.
6) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 2 내지 5를 반복한다.
<표 6>
I-32의 합성에서 사용된 Fmoc 아미노산
Figure pct00362
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다. 커플링 반응을 닌히드린 시험에 의해 모니터링하고, 수지를 DMF로 5회 세척하였다.
펩티드 절단 및 후처리:
1) 절단 완충제 (1%TFA/99%DCM)를 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 여과한다.
2) 여액에 DIEA를 첨가하여 중화시키고 물로 2회 추출한다.
3) 조 펩티드를 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 조 화합물을 백색 고체 (300 mg, 64% 수율)로서 수득한다.
화합물 6.2의 일반적인 제조 절차
Figure pct00363
DCM (200 mL) 중 화합물 6.1 (300 mg, 128.10 umol, 1 당량), HOBt (34.62 mg, 256.21 umol, 2 당량) 및 TBTU (82.26 mg, 256.21 umol, 2 당량)의 혼합물에 DIEA (66.22 mg, 512.41 umol, 89.25 uL, 4 당량)를 N2 하에 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 6.1이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc 200 mL로 희석하고 물 200 mL (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 200 mL (100 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 화합물 6.2 (180 mg, 77.46 umol, 60.47% 수율)을 수득하였다.
I-32의 일반적인 제조 절차
Figure pct00364
화합물 6.2 (180 mg, 77.46 umol, 1 당량)의 혼합물에 95%TFA/TIS/EDT/H2O를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 6.2가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 펩티드를 저온 tert-부틸 메틸 에테르로 침전시키고 원심분리하였다 (5000 rpm에서 2분). 잔류물을 정제용-HPLC (0.075% TFA/H2O, ACN)에 의해 정제하여 I-32 (2 mg, 1.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
표 1의 다른 화합물은 본 개시내용에 따른 실시예에 예시된 기술을 사용하여 유사하게 제조하고 특성화하였다.
실시예 7. IgG Fc 결합 ELISA.
본원에서 입증된 바와 같이, 본 개시내용의 ARM 작용제는 항체 또는 그의 단편의 Fc 영역에 결합할 수 있다. ARM과 Fc 영역 간의 상호작용을 평가하기 위한 예시적인 검정을 하기에 기재하였다.
비오티닐화된 시험 화합물 또는 단백질 A 대조군 (피어스(Pierce): 29989)을 스트렙트아비딘 코팅된 ELISA 플레이트 (써모 피셔(Thermo Fisher): 15502)에 100 uL/웰 (PBS 0.05% 트윈-20 - 0.2% BSA를 가진 PBST)로 첨가하였다. 용액을 제거하기 전에 플레이트를 25℃에서 2시간 동안 회전시키면서 인큐베이션하고 플레이트를 동일한 부피의 PBST로 2회 세척하였다. 플루오레세인 접합된 인간 IgG FC (0.2% BSA를 가진 PBST 중 50 nM, 록랜드(Rockland): 009-0203)를 플레이트에 (100 uL/웰)에서 첨가하고 25℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 용액을 제거하고, 플레이트를 PBST로 2회 세척하고, 두드려 건조시키고, 각각의 웰의 면적 스캐닝으로 판독하였다 (바이오텍 시너지(Biotek Synergy) H1 마이크로플레이트 판독기, 490/525 ex/em).
표 7은 IgG FC 결합 ELISA 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 nM에서 90-120%의 표준 단백질 A에 대한 % 신호를 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 nM에서 >4% 및 <90%의 표준 단백질 A에 대한 %신호를 제공하였고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 nM에서 2-4%의 표준 단백질 A에 대한 % 신호를 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 nM에서 <2%의 표준 단백질 A에 대한 % 신호를 제공하였다.
<표 7>
IgG FC 결합 ELISA 데이터
Figure pct00365
실시예 8. 동원된 항체의 CD16a 결합.
일부 실시양태에서, ARM에 의해 동원된 항체는 CD16a에 결합한다. 항체와 CD16a 간의 상호작용을 평가하기 위해 다양한 기술이 이용 가능하며 본 개시내용에 따라 활용될 수 있다. 예시적인 절차를 하기에 기재하였다.
CD16a 형광 표지화 - 200 nM (PBST)에서 CD16a158V (시노 바이올로지칼스(Sino Biologicals): 10389-H27H1) 및 모노리쓰(Monolith) NT His-Tag 표지화 키트, RED-tris-NTA 염료 (100 nM)와 동일한 부피로 조합하였다. 용액을 25℃에서 45분 동안 회전시키면서 어두운 곳에서 인큐베이션한 후 12000 rpm에서 15분 동안 스핀 다운시켜 임의의 비복합 시약을 제거하였다.
비오티닐화된 분자 고정화 - 비오티닐화된 시험 화합물 또는 대조군 항체 (IgG: 록랜드 009-0602, IgM: 록랜드, IgA: 록랜드)를 스트렙트아비딘 코팅된 ELISA 플레이트 (써모 피셔: 15502)에 50 uL/웰 (0.2% BSA를 가진 PBST)로 첨가하였다. 용액을 제거하기 전에 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 회전시키면서 인큐베이션하고 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다.
혈청 항체 동원 - 풀링된 정상 인간 혈청 (이노베이티브 리서치(Innovative Research), 로트: 20966)을 얼음에서 해동하고 사용 이전에 4℃에서 10분 동안 12000 rpm으로 스핀 다운시켜 파편과 침전된 단백질을 제거하였다. 상청액을 사용하여 2.5% 용액을 제조하거나 연속 희석액 (0.2% BSA를 가진 PBST)으로서 제조하였다. 혈청 용액을 플레이트 (50 uL/웰)에 첨가하고 1시간 동안 회전하면서 인큐베이션하였다. 용액을 제거하고 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다.
동원된 항체의 CD16a 결합 - 이어서, 표지된 CD16a를 25 nM에서 웰에 첨가하고 45분 동안 인큐베이션하였다. 용액을 제거하고 플레이트를 PBST로 2회 세척하였다. 이어서 각각의 웰의 면적 스캐닝으로 판독하였다 (바이오텍 시너지 H1 마이크로플레이트 판독기, 650/665 ex/em).
표 8은 동원된 항체 검증의 CD16a 결합 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 형광 판독값은 비오티닐화된 IgG로 정규화되고 상응하는 비오티닐화된 분자는 250 nM에서 고정된다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 >2의 형광 판독값을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.5-2의 형광 판독값을 제공하였고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.0-1.5의 형광 판독값을 제공하였고; 및 "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 <1의 형광 판독값을 제공하였다.
<표 8>
동원된 항체 검정 데이터의 CD16a 결합
Figure pct00366
실시예 9. ADCC 리포터 검정.
본원에 기재된 바와 같이, 제공된 기술은 암 세포를 억제 및/또는 사멸시키는 데 유용하다. 제공된 기술의 이러한 기능은 관련 기술분야에 이용 가능한 다양한 방법, 예를 들어, 본원에 기재된 ADCC 리포터 검정을 통해 평가될 수 있다.
한 예에서, LNCaP 세포 (인간 전립선암 유래, ATCC: CRL-1740)를 분리하고 RPMI 중 1% BSA에 재현탁시켰다. 세포 용액을 여과하여 세포 응집체 (세포 스트레이너를 가진 폴리스티렌 튜브, 코닝(Corning): 352235)를 제거한 후 계수하고 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 카운테스(Countess) II 세포 계수기) 플레이팅하였다 (25 uL/웰에 10,000개 세포; 코팅 플레이트: 3917). 플레이팅된 것을 원심분리 (5 분, 300 xg)하고 화합물 용액 (25 uL/웰)을 직후에 첨가하였다. 항체 용액 (25 uL/웰, IgG1 FC -써모 피셔: 10702HNAH5; 디니트로페닐-KLH 폴리클로날 항체 - 써모 피셔: A-6430)을 37℃에서 45분 인큐베이션한 후에 첨가하였다. 이어서, 이펙터 세포 (25 uL /웰에서 60K, ADCC 리포터 세포 - 프로메가(Promega) 키트: G7018)를 첨가하기 전에 플레이트를 항체 용액과 함께 45분 동안 인큐베이션하여 세포 -ARM- 항체 삼원 복합체 형성을 가능하게 하였다. 플레이트를 원심분리 (5분, 300 xg)하고 이펙터 세포를 37 ℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 유도 기간 후 플레이트를 25℃로 평형화한 후 루시퍼라제 기질 (75 uL/웰, 10 mL의 Bio-Glo 검정 완충액 중 1개의 바이알, 프로메가 키트: G7018)을 첨가하였다. 이어서 플레이트를 원심분리 (5분, 300 xg)하고 발광을 측정하였다 (바이오텍 시너지 H1 마이크로플레이트 판독기).
다양한 세포 (LNCap, 22Rv1)를 사용한 검정으로부터의 결과는 제공된 화합물이 ADCC를 효과적으로 유도할 수 있음을 입증하였다. 예시적인 데이터 세트는 하기에 제시되어 있다:
CD16a-158V/V 변이체를 가진 LNCaP 표적 세포 및 리포터 세포
Figure pct00367
*화합물이 없는 항체/표적 세포/리포터 세포 웰의 평균을 표시된 항체 처리 군 각각에 대한 배경으로서 공제하였다.
실시예 10. ARM은 항체 및 표적 세포와 복합체를 형성한다
본원에서 입증된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 작용제, 예를 들어, ARM은 항체를 표적 세포에 동원하여 삼원 복합체를 형성하고 면역 활성을 유도할 수 있다. 복잡한 형성을 평가하는 데 다양한 기술이 적합하다. 한 예시적인 이러한 검정을 하기에 기재하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 파라미터 및/또는 조건이 조정될 수 있고 다른 검정/시약/ 조건 등이 또한 활용될 수 있음을 인식한다.
부착 세포 (LNCap, CRL-1740, 예를 들어 하기 결과)를 아큐맥스(Accumax) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) A7089-100 ml)를 사용하여 수확하였다. 화합물을 DMSO (MP 191418)에서 검정에 사용된 시작 농도의 1000x로 희석하여 96 웰 폴리프로필렌 플레이트 (코닝 3357)에 공급하였다. 이어서 이들을 ½ log 증분으로 연속 희석하여 DMSO에서 8-12 가지 농도를 생성하였다 (검정에 따라 다름). 이어서 이들 DMSO 스톡을 PBS (VWR 카탈로그 번호 20012043)로 1/10로 단계 희석하였다. 이어서 단계 희석된 화합물 범위를 검정 부피의 1/100 부피의 폴리프로필렌 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정에 사용된 세포를 계수하고 원심분리하고 유동 완충제에서 200 ul 당 100,000개 세포의 농도로 재현탁하였다: 1% BSA (어메리칸 바이오(American Bio) AB01088-00100); 0.5 mM EDTA (VWR 45001-122); PBS (VWR 카탈로그 번호 20012043)와 20 ug/ml 토끼 항-DNP 알렉사(Alexa) 488 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) A11097). 이어서 세포를 단계 희석된 화합물과 함께 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하고 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 말미에, 세포를 원심분리하고 0.5% 트윈 20 (BP337-500)을 함유하는 유동 완충제로 2x 세척하였다. 샘플을 BD 팩스셀레스타(FacsCelesta)에서 분석하였다. 평균 형광은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 분석하고 곡선을 로그 (억제제) 대 반응 - 가변성 기울기 (4개의 파라미터)를 사용하여 피팅하였다.
예시적인 결과는 하기에 제시하였다:
Figure pct00368
실시예 11. 기억-유사 NK 세포의 생성.
다양한 기술을 활용하여 기억-유사 NK 세포를 생성, 특성화 및 평가할 수 있다. 이러한 세포를 생성하는 한 가지 절차는 시토카인 유도를 포함하며 하기에 기재하였다. 또한, 문헌 [Romee et al., Sci Transl Med. 2016 Sep 21;8(357):357ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2341]을 참조한다.
기억-유사 및 대조군 (참조) 세포를 생성하기 위해, PBMC 또는 정제된 NK 세포를, 예를 들어, 3-5 x 106개 세포/mL로 플레이팅하고 적합한 기간 (예를 들어, 16 ± 2 시간) 동안 시토카인, 예를 들어, rhIL-12 (10 ng/mL)에 더하여 rhIL-18 (50 ng/mL) 및 rhIL-15 (50 ng/mL) 또는 대조군 조건 (예를 들어, rhIL-15 1 ng/mL)을 사용하여 사전 활성화시키고, 3회 세척하여 시토카인을 제거하고, L-글루타민, HEPES, NEAA, 페니실린/스트렙토마이신, 및 rhIL-15 (1 ng/mL)가 보충된 10% 인간 AB 혈청 (시그마)을 함유하는 완전한 RPMI-1640 배지에서 배양하여 생존을 지지한다. 배지의 절반은 2일마다 rhIL-15로 보충되어 대체된다. 또한, 문헌 [Romee, et al., Blood, 120, 4751-4760 (2012)]을 참조한다.
실시예 12. 제공된 기술은 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다
제공된 기술을 평가하기 위한 유용한 검정을 하기에 기재하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 다른 기술이 이용 가능하고 본 개시내용에 따라 활용될 수 있음을 인식하였다.
ADCC 다우디(Daudi) KilR & 라지(Raji) KilR + NK와 다라 & RTX: E:T 7.5:1 (37500:5000) 18h 검정.
한 예에서, 검정 부피는 100 μL이다:
4 x 표적 세포 25 uL; DiscoveRx 97-0002로 만든 Kilr 세포
4 x ARM 또는 대조군 (대조군) 25 uL;
4 x 항체 25 uL; 및
4 x 이펙터 세포.
사용된 배지는 옵티-멤(Opti-mem) 써모피셔 31985070 (어떤 외인성 항체도 없음을 보장하기 위해 무혈청)이다.
한 실험에서 활용되는 조건 및 절차:
1. 표적 세포 라지 또는 다우디 세포를 계수. 5,000 / 25 uL = 2 x 10^5/ml
2. DMSO 중 ARM 화합물을 연속 희석 - 스톡 5 mM
a. 5 mM 화합물 15 uL + 10.05 uL DMSO을 희석 = 3 mM (1000 x 3 uM)
b. 1/3 10 uL 3 mM 화합물 + 20 uL DMSO을 연속 희석 = 1 mM
c. 1/3.3 10 uL 1 mM 화합물 + 23 uL DMSO을 연속 희석 = 0.3 mM
d. 총 8 가지 농도에 대해 b 및 c 단계를 번갈아 가며 반복
3. 팬(Pan) 인간 IgG 항체를 희석 (시그마 알드리치 4506-100 MG - 2 mL 옵티-멤에 재현탁됨)
a. 1/1250으로 희석된 50 mg/mL 스톡 = 40 ug/mL = 4 x 10 ug/mL - 2 uL + 2.5 mL 옵티-멤
b. 화합물을 받도록 25 uL/웰을 지정된 모든 웰에 첨가
4. 다라투무맙(Daratumumab) (Dara) 희석 곡선: 20 웰 x 25 uL = 500 uL 용으로 충분한 크리에이티브 바이오(Creative Bio) 1 mg/mL 작업 스톡
a. 1/833로 희석 = 1200 ng/mL = 4 x 300 ng/mL - 4 uL + 1000 uL 옵티-멤
b. ½ 500 uL로 연속 희석 + 500 uL 옵티-멤
c. 총 8 가지 농도 반복
5. 리툭시맙 (RTX) 희석 곡선: 42웰 용으로 충분한 크리에이티브 바이오 1 mg/mL 작업 스톡 = 500 uL
a. 1/833로 희석 = 1200 ng/mL = 4 x 300 ng/mL - 1.2 uL + 1000 uL 옵티-멤
b. 1/2 500 uL로 연속 희석 + 500 uL 옵티-멤
c. 총 8 가지 농도 반복
6. 사용 직전 화합물을 단계 희석:
a. 분배하기 이전에 13 단계로부터의 2 uL의 DMSO/화합물을 500 uL 옵티-멤 믹스 웰에 도입
b. 삼중 또는 사중 웰에 a로부터의 25 uL의 단계 희석된 화합물을 첨가
7. 25 uL Dara/RTX 곡선/웰에 첨가: 삼중 또는 사중
8. Dara 또는 RTX만 받는 웰에 25 uL 배지 블랭크 첨가
9. 25 uL 표적 세포를 모든 웰에 첨가
10. 25 uL 이펙터/NK 세포를 모든 웰에 첨가
11. 다음을 함유하는 검정 대조군 플레이트를 제조: 삼중 수동 대조군 및 용해 대조군
a. 표적 kilr 세포 25 uL 단독을 100 uL까지 충분량
b. 표적 25 uL + 이펙터 25 uL 세포를 100 uL까지 충분량
c. 표적 25 uL + 이펙터 25 uL + 팬 인간 IgG를 100 uL까지 충분량
d. 대조군 a, b, 및 c를 반복 (이들은 Kilr 검출 시약 30분 전에 2 uL 용해 시약을 받을 것이다)
12. Kilr 시약을 -20 ℃ 내지 4 ℃로 밤새 이동
13. 밤새 37 ℃에서 인큐베이션
14. 다음날, 2 uL 용해 시약을 용해 대조군에 첨가
15. 추가로 30분 인큐베이션
16. 플레이트 및 시약을 실온으로 가져 오기
17. Kilr 검출 시약 믹스 제조: 100 uL/웰
a. 2 mL #2 및 #3 둘 다;
b. 8 mL #1
18. 100 uL/웰 첨가
19. 빛으로부터 보호되는 진탕기 상에 배치
20. 어두운 판독 발광을 1시간에 인큐베이션
예시적인 결과를 하기에 도시하였다:
Figure pct00369
실시예 13. 제공된 기술은 생체내에서 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다
본 개시내용에 따라 제공된 기술을 평가하기 위해 많은 기술이 활용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 임상 시험에서 안전성, 효능 등에 대해 평가될 수 있다.
한 임상 시험에서, CD33 또는 CD22를 표적화하는 포화량의 ARM을 첨가한 동종이계, HLA-홑배수동종, IL-12, IL-15, 및 IL-18-사전 활성화된 NK 세포를 rel/ref AML을 가진 인간 대상체에게 투여된다 (ARM의 생체외 투여). 공여자 NK 세포는 CD3 고갈 후 CD56-양성 선택에 의해 정제하고, CD33 또는 CD22를 표적화하는 포화량의 ARM을 첨가하는 의약품 제조 및 품질관리 기준 (GMP) 실험실에서 rhIL-12, rhIL-15, 및 rhIL-18로 12 내지 16시간 동안 사전 활성화시키고, 세척하고 0일차에 플루다라빈/시클로포스파미드로 미리 컨디셔닝된 AML 환자에게 주입한다. 입양 전달 후, 그의 유도된 고친화도 IL-2Rαβγ를 통해 기억-유사 NK 세포를 지지하기 위해 저용량 rhIL-2를 투여한다. 일부 실시양태에서, NK 세포의 투여로 수득된 결과는 ARM 화합물의 생체외 첨가 결과와 비교된다.
3 x 3 용량 증량: 0.5 × 10 6 /kg, 1.0 × 10 6 /kg, 및 생성된 모든 NK 세포 (10 × 10 6 /kg으로 캡핑됨)를 평가한다.
공여자 기억-유사 NK 세포는, 예를 들어, 공여자- 또는 환자- 특이적 항-HLA 모노클로날 항체를 사용하여 정보성 HLA를 가진 모든 환자의 혈액에서 추적될 수 있으며, 평균 및 증식이 증가한 것으로 나타났다 (Ki-67+). 유사하게, 일부 실시양태에서, 예를 들어, 주입 후 8일과 같은 시점에서 골수의 평가는 공여자 기억-유사 NK 세포의 큰 백분율 및 절대 수를 나타낸다.
NK 세포 활성화는, 예를 들어 K562 백혈병 세포에 의해 촉발된 단기간의 생체외 재자극 후 환자로부터 IFN-γ 생성을 측정함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분석은 수용자인 NK 세포와 비교하여, IFN-γ-양성 공여자의 증가된 빈도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 공여자 IFN-γ-생성 NK 세포의 절대 수는 이들 샘플에서 수용자 NK 세포와 비교하여, 현저하게 증가된다. 유사하게, IFN-γ-양성 공여자 기억-유사 NK 세포의 수는 골수에서 수용자 NK 세포보다 더 클 수 있다.
항종양 반응은 전체 반응 속도 및 CR/CRi 속도를 결정함으로써 CR/CRi 및 MLFS를 결정하기 위해 IWG 반응 기준을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포 및 ARM을 둘 다 사용한 기술이 기억-유사 NK 세포 또는 ARM 단독보다 암 치료에 더 효과적이라는 것이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 기억-유사 NK 세포 및 ARM을 둘 다 사용한 기술은 기억-유사 NK 세포 단독과 비교하여 더 적은 부작용, 및/또는 덜 심각한 부작용을 갖는 것으로 관찰된다.
실시예 14. 제공된 기술은 심각한 부작용을 일으키지 않고 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다.
암 요법은 다양한 부작용을 가질 수 있다. 예를 들어, 특정 암 항원에 대한 항체를 활용하는 사람들은 동일한 항원을 포함하는 비암 세포를 해치거나 억제하거나 사멸시킬 수 있다. 그 중에서도, 본 개시내용은 제공된 기술이 다양한 항원을 발현하는 암 세포에 효과적이면서도 동일한 항원을 표적으로 하는 항체-기반 기술을 포함한 다른 기술과 비교하여 부작용/독성이 훨씬 적은 것을 확인한 결과를 하기와 같이 제시한다. 예를 들어, 다른 기술과 비교하여, 제공된 기술은 동일한 표적을 발현하는 비암 세포의 수를 그다지 감소시키지 않는다.
특정 유용한 절차
PBMC 단리: 체질량 지수 (BMI) 19-25를 가지고, 50세 미만인 공여자로부터의 백혈구성분채집 생성물, 추정된 PBMC 세포 수가 >10^10으로 적어도 2주 동안 면역-억제 약물을 사용하지 않았으며, 키 바이올로직스(Key Biologics) (대상체 ID 20982200)로부터 입수하여 주위 온도에서 수송하였다. 백혈구성분채집 백(bag)을 70% EtOH로 닦아내고 작은 슬릿을 만들어 내용물을 튜브로 피펫팅하였다. 류코팩(Leukopak) 내용물을 Ca++/Mg++ 없이 PBS로 1:1 희석하고 20 ml의 이 혼합물을 25 mL의 피콜(Ficoll) 상에 층상화시켰다. 이어서 튜브를 브레이크 없이 30분 동안 400 g에서 원심분리하였다. PBMC를 인터페이스로부터 별도의 튜브 내로 수확하고, 튜브를 PBS로 50 mL로 채웠다. 세포를 120 g에서 10분 동안 원심분리하여 혈소판을 제거하였다. 상청액을 부어 제거하고 세포를 7-10x10^6 세포/ml의 농도로 RPMI 10% FBS에 재현탁시켰다. 세포를 NK 세포가 단리될 때까지 5% CO2 분위기에서 37℃에서 밤새 배양하였다.
NK 세포 단리: PBMC를 400 g에서 10분 동안 원심분리하고 이지셉(EasySep) 완충제에 재현탁시켰다. NK 세포는 키트 제조업체의 지침에 따라 스템셀 테크놀로지스(STEMCELL Technologies)로부터의 NK 세포 단리 키트를 사용하여 단리하였다. NK 세포 순도 및 표현형은 하기 항체 칵테일: 항-CD56PE, CD3 APC를 사용하여 트립판 블루 및 유세포 분석에 의해 평가하고, 트립판 블루 배제 염료를 사용한 염색, 및 근적외선 고정 가능한 생존성 염료를 사용한 유세포 분석을 사용하여 생존율을 결정하였다 (써모 피셔(Thermo Fisher)).
CIML NK 세포 생성: 단리된 NK 세포를 XVIVO 10% 인간 혈청 및 하기 농도 IL-15 (50 ng/ml), IL-12 (10 ng/ml), IL-18 (50 ng/ml) 중에서 2x10^6 세포/ml로 12 내지 18시간 동안 재현탁하였다. 세포를 수확하고, 트립판 블루 염색에 의해 및 근적외선 고정 가능한 생존성 염료 (써모 피셔), CD3 APC (바이오레전드(Biolegend)) 및 CD56 PE (바이오레전드)를 사용하는 유세포 분석법에 의해 순도와 생존율에 대해 시험하였다.
CD38 ARM으로 처리: CD38을 표적으로 하는 ARM을 DMSO에 용해시켜 25 mM 스톡 용액을 제조하였다. 이어서 스톡을 100% DMSO로 연속 희석하여 실험에 사용할 1000x 농도를 달성하였다. 이어서 100% DMSO 화합물 스톡을 튜브에 첨가하고 배지를 화합물 1 ul 당 1000ul의 부피로 첨가하고 균질한 혼합물을 보장하기 위해 1분 동안 볼텍싱하였다. NK 세포 펠렛은 5x10^6 세포/mL의 세포 밀도로 CD38 ARM 용액에 직접 재현탁시켰다.
CD38 ARM의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00370
CD38 ARM의 예시적인 제조
Figure pct00371
Figure pct00372
예시적인 펩티드 합성. 펩티드를 표준 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다, 예를 들어:
1) DCM을 CTC 수지 (1.00 mmol, 1.00 g, 1.00 mmol/g) 및 Fmoc-Thr(tBu)-OH (3218 mg, 0.800 mmol, 0.80 당량)를 함유하는 용기에 N2 버블링하면서 첨가한다.
2) DIEA (4.00 당량)를 적가하고 2시간 동안 혼합한다.
3) MeOH (1.00 mL)를 첨가하고 30분 동안 혼합한다.
4) 배수하고 DMF로 5회 세척한다.
5) 20% 피페리딘/DMF를 첨가하고 30분 동안 반응시킨다.
6) 배수하고 DMF로 5회 세척한다.
7) Fmoc-아미노산 용액을 첨가하고, 30초 동안 먼저 혼합한 다음에, 활성화 용액을 첨가하고, 커플링 반응은 연속적으로 N2 버블링하면서 1시간 동안 지속한다.
8) 다음 아미노산 커플링을 위해 단계 4 내지 7을 반복한다.
Figure pct00373
합성 규모: 0.8 mmol
DMF 중 20% 피페리딘을 30분 동안 Fmoc 탈보호에 사용하였다.
커플링 반응은 닌히드린 시험에 의해 모니터링하였다.
마지막 아미노산 커플링 후, N-말단 Fmoc를 제거하고, 수지를 MeOH로 3회 세척한 다음에, 진공 하에 건조시켰다.
펩티드 절단 및 정제:
절단 칵테일 (95%TFA/2.5%EDT/2.5%H2O/2.5%TIS)을 측쇄 보호된 펩티드를 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반한다.
펩티드를 저온 이소프로필 에테르로 침전시키고 원심분리 (3000 rpm에서 3분)에 의해 수집하였다.
침전물을 저온 이소프로필 에테르로 두 번 더 세척한다.
조 펩티드를 진공 하에 2시간 건조시킨다.
조 펩티드를 ACN/H2O (1:1, 총 800 mL)에 용해시킨다
pH를 NaHCO3에 의해 8로 조정하고 16시간 동안 교반하고, 디술피드 결합은 공기 산화를 통해 형성되며, 여기서 반응의 완료는 LCMS에 의해 표시된다.
반응 혼합물을 동결건조시켜 조 펩티드를 수득한다.
조 펩티드 정제용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 화합물 2 (102 mg)를 수득한다.
화합물 2 (102 mg, 1.0 당량)와 BCN-NHS (13.3 mg, 1.1 당량)의 혼합물을 DMF (2 mL)에 용해시킨 다음에, DIEA (6.00 당량)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 정제용-HPLC (TFA 조건)에 의해 직접 정제하여, 화합물 3 (43.0 mg, 39.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3 (43.0 mg, 1.0 당량)과 화합물 75 (32.6 mg, 1.0 당량, 특정 유사한 기술을 사용하여 제조)의 혼합물을 DMF (2.0 mL)에 용해시키고, 반응물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낸 다음에, 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 직접 정제하였다. 원하는 m/z (예를 들어, 1158.8, 927.2, 772.7, 등)를 가진 분획을 합하고 동결건조시켜 CD38 ARM (41.1 mg, 56.9% 수율, 98.4% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 정제 조건:
Figure pct00374
CIML NK 세포 동족살해 검정: NK 세포를 CD38 ARM의 각각의 농도에 대해 생성된 용액에 밀리리터당 5x10^6 세포의 밀도로 직접 재현탁시켰다. 유사하게, NK 세포 펠릿을 다라투무맙 대조군 항체 용액 (PBS 5% HSA에서 3 ug/ml 내지 0.01 ug/ml의 범위)에 재현탁시켰다. 생성된 NK 세포 현탁액을 96 웰 v-바닥 플레이트의 55 ul/웰로 분취하고 5% CO2 분위기에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
CIML NK 세포 SUDHL-4 세포 ADCC 검정: SUDHL-4 세포를 CFSE로 표지하고 20% 인간 혈청을 함유하는 XVIVO15 배지에 재현탁시켰다. 세포를 10,000개 세포/웰, 18 ul/웰의 96 웰 V-바닥 플레이트로 분취하였다. NK 세포 (PBS 5% HSA 중)를 9:1 비 (웰당 90,000 NK 세포)로 동일한 부피 (웰당 18 ul)로 첨가하였다. 공동 배양은 5% CO2 분위기에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 세척하고 하기 시약으로 염색하였다: 근적외선 고정 가능한 생존성 염료 (써모 피셔), CD3 FITC (바이오레전드) 및 CD56 PE (바이오레전드). 사멸된 SUDHL-4 세포의 백분율은 근적외선 라이브 데드(Live Dead) 염료에 대해서 또한 양성인 CFSE+ 세포에 게이팅함으로써 계산하였다.
특정 결과
NK 세포 및 CIML NK 세포의 순도 및 생존율: 그 중에서도, 본 개시내용은 PBMC로부터 단리된 후 매우 순수하고 생존 가능한 NK 세포 집단을 제공한다. 말초 혈액 모노클로날 세포를 단리하여 백혈구성분채집 생성물을 형성하였다. 단리 후 PBMC 생존율은 트립판 블루 및 유세포 분석에 의해 >99%였다. 자성 비드 보조 음성 선택을 사용하여 단리한 후, NK 세포는 90% 순수하였으며, 트립판 블루 및 유세포 분석 둘 다에서 99% 초과 생존할 수 있었다. NK 세포 분획의 T 세포 (CD3+ CD56- 세포) 오염은 단리 일에 2.8%인 것으로 밝혀졌다. NK 세포를 단리한 후, 이들을 CIML NK 세포와 비-CIML (대조군 세포)의 두 가지 처리 군으로 나누었다. CIML NK 세포는 10% 인간 혈청과 IL-12, IL-15 및 IL-18을 함유하는 XIVO15 배지에서 밤새 인큐베이션하였고, 한편 대조군인 비-CIML NK 세포는 시토카인 처리를 받지 않았다. 밤새 인큐베이션한 후, 배양된 세포 집단에서 순도 및 생존율을 평가하였다. 한 실험에서, CIML 및 비-CIML 대조군 NK 세포는 트립판 블루에 의해 50% 생존 가능하였다. CIML NK 세포는 유세포 분석에 의해 75% 생존 가능하였으며, 한편 유세포 분석 방법에 의한 대조군 비-CIML NK 세포의 생존율은 78%였다. 수확 당시에, 두 배양물 모두에서 T 세포 오염은 1.2-1.8%였다.
제공된 기술은 동일한 표적에 대한 항체를 포함하는 상응하는 기술과 비교하여 상당히 낮은 독성을 입증하였다.
500 ug/ml 정맥내 면역글로불린 (IVIG)의 존재 또는 부재 하에 지시된 농도에서 CD38 ARM과 함께 2시간 인큐베이션한 후 유세포 분석에 의해 NK 세포 동족살해 (동일 배양물에서 NK 세포를 향한 사멸)를 평가하였다. 도 1은 다라투무맙, CD38 지시된 치료용 항체, 또는 배양 상청액에서 CD38 ARM 농도의 함수로서 사멸된 NK 세포의 빈도를 예시한다.
입증된 바와 같이, 제공된 기술은, 예를 들어, 비-암 세포의 세포 수 감소에 의해 평가되는 경우, 항체를 사용하는 상응하는 기술보다 상당히 더 적은 독성을 나타냈다. 예를 들어, 인큐베이션 후 단지 2 시간에, CIML NK 세포의 경우, 3 ug/ml 또는 20.1 nM의 다라투무맙 처리는, CD38 ARM+/-IVIG를 사용한 경우 어떤 증가도 없었던 것과 비교하여 배양된 배지에 존재하는 사멸된 NK 세포의 백분율이 4% 증가하였다 (도 1). 비-CIML NK 세포 배양에서 다라투무맙 처리는 DMSO 처리된 대조군에 비해 5.6%의 사멸된 NK 세포의 총 증가를 초래하였으며, 한편 CD38 ARM (25 uM)의 최고 농도로의 처리는 1.7% 증가 (25 uM에서 CD38 ARM 대 DMSO 대조군), 및 사멸된 NK 세포에서 0.93% 증가 (CD38 ARM IvIG 대 DMSO IVIG 대조군)를 발생시켰다. 도 1b는 DMSO 처리 대조군에 대해 정규화된 데이터를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 다발성 골수종 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 CD38 치료용 항체인 다라투무맙과는 극명하게 대조적으로, CD38 ARM의 최고 용량에서도 어떤 명백한 NK 세포 동족살해도 검출되지 않았다.
제공된 기술은 표적 암 세포의 수를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
항체 의존성 세포 세포독성 검정을 수행하여 표적 SUDHL-4 다발성 골수종 세포에 대한 CIML NK 세포 단독 및 CD38 ARM과 조합의 효과를 측정하였다. 기준선 활성은 시토카인 칵테일 (비-CIML NK 세포)로 자극되지 않은 NK 세포를 사용하여 평가되었다. 도 2는 인큐베이션 18시간 후 NK-SUDHL-4 세포 공동 배양에서 사멸된 SUDHL-4 세포의 빈도를 나타낸다.
도 2b에 제시된 데이터로부터 입증된 바와 같이, CIML NK 세포는 기준선에서 (DMSO 처리된 대조군) SUDHL-4 표적 세포의 강력한 킬러이다. CD38 ARM과 조합된 CIML NK 세포에 의해 DMSO-처리된 대조군 수준에 대한 추가 표적 세포 사멸이 달성되었다 - 배경에서 사멸의 66% 증가가 관찰되었다. 추가로, 본원에서 입증된 바와 같이 제공된 기술은 인간 혈청에 존재하는 IgG를 효과적으로 활용할 수 있으며 추가 항체, 예를 들어 항체 기반 치료에 활용되는 것과 같은 외인성 항체의 투여를 필요로 하지 않는다. CD38-표적화 다라투무맙을 사용한 데이터가 또한 포함되었다. 본원에서 입증된 바와 같이, 제공된 기술은 항체-기반 기술과 비교하여 독성이 적으면서 암 세포를 사멸시키는 데 매우 효과적이다.
실시예 15. 제공된 기술은 낮은 독성으로 의도된 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다.
그 중에서도, 본 실시예는 제공된 기술이 암 세포의 수를 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인해 준다. 본 실시예에서, CD38 ARM (상기 예에서와 같이), 시토카인 유도 기억-유사 NK 세포 (CIML NK 세포), 및 임의로 정맥내 면역글로불린 (IVIG)이 활용되었다. 그 중에서도, 본 개시내용은 다발성 골수종 환자 골수 형질 세포에 대한 제공된 기술의 활성을 확인해 준다.
물질, 방법 및 장비
시험 및 대조군 물품
CD38 ARM (DMSO 중 25 mM 용액)
다라투무맙 (다르잘렉스(Darzalex)) - 파렉셀(Parexel) DRE0607
IVIG 인간 면역글로불린 정맥내, 플레보감마(Flebogamma)-그리폴스(Grifols) NDC 61935-0005-5
물질 및 장비
소 혈청 알부민 (BSA) 열 충격, 분획 V - 어메리칸 바이오 AB01088-00100
인산염 완충 식염수 (PBS) - 깁코(Gibco) 10010, (-) Ca (-) Mg, pH 7.4
IVIG 인간 면역글로불린 정맥, 플레보감마 - 그리폴스 NDC 61935-0005-5, 100 mg/ml - PBS 중에서 1 mg/ml로 희석
비오티닐화된/His 태그부착된 인간 CD38 단백질, Avi Tag - 아크로 바이오시스템즈(Acro Biosystems) CD8-H82E7
뉴트라비딘(Neutravidin) - 인비트로겐(Invitrogen) 31000, 1 mg/ml
디메틸 술폭시드 (DMSO) 시그마-알드리치 276855
소 혈청 알부민 (BSA) 열 충격, 분획 V - 어메리칸 바이오 AB01088-00100
에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) VWR 97062-656
유동 완충제 - PBS pH 7.4 + 0.05% (w/v) BSA, 2 mM EDTA
검정 플레이트, 96-웰 V형-바닥 - VWR 코닝 3357
애튠(Attune) NxT 유세포 분석기 및 애튠 NxT 소프트웨어
96 웰 2 ml 딥 웰 플레이트 USA 사이언티픽(Scientific), 카탈로그 번호 1896-2110
피콜(R) 플라크 플러스(Paque Plus), 지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 카탈로그 번호 17-1440-03
이지셉™ 인간 NK 세포 단리 키트 STEMCELL 테크놀로지즈(Technologies) 카탈로그 번호 17955
인간 IL-15 프리미엄 등급 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec) 카탈로그 번호 130-095-764
인간 IL-12 프리미엄 등급 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec) 카탈로그 번호 130-096-705
인간 IL-18 알앤디 시스템즈(R&D Systems) 카탈로그 번호 9124-IL-010
특수 세포 배양 배지, 론자(Lonza) X-VIVO15, 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fischer Scientific) 카탈로그 번호 BW04-744Q
클롯 게미니 바이오프로덕츠(Clot Gemini Bioproducts)에서 인간 혈청 AB, 카탈로그 번호100-318
인간 혈청으로부터의 알부민, 시그마 알드리치, 카탈로그 번호 A5843-5G
RBC 용해 완충제10x (톤보 바이오사이언시즈(Tonbo Biosciences) 카탈로그 번호 TNB-4300-L100
최소 잔류 질환 항체 염색 패널:
Figure pct00375
환자 골수 및 혈액은 디스커버리 라이프 사이언시즈(Discovery Life Sciences)로부터 입수하였다.
프로토콜
환자 골수 (3 ml) 및 혈액 (20 ml)을 디스커버리 바이오사이언시즈(Discovery Biosciences)로부터 주위 온도에서 배송되었다. 골수를 PBS로 1:1로 희석하고, 50 μl의 골수-PBS 혼합물을 96 딥 웰 플레이트에 분취하였다. 골수 세포를 CIML 세포가 다음날 첨가될 때까지 밤새 인큐베이션하였다.
PBMC를 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 혈액으로부터 단리하였다. PBMC를 400 g에서 10분 동안 원심분리하고 이지셉 완충제에 재현탁시켰다. NK 세포를 키트 제조업체의 지침에 따라 스템셀 테크놀로지스의 NK 세포 단리 키트를 사용하여 단리하였다.
NK 세포를 1x106 세포/ml로 XVIVO15, 10% 인간 혈청, IL-15 (50 ng/ml), IL-12 (10 ng/ml), IL-18 (50 ng/ml) 중에서 재현탁시키고, 18시간 동안 인큐베이션하였다. 시토카인과 함께 밤새 인큐베이션한 후, NK 세포를 PBS 5% 인간 혈청 알부민으로 2회 세척하고, 계수하고 세포 밀도 2x105 세포/ml의 XVIVO15 배지로 재현탁시켰다. 50 μl의 골수 : PBS 혼합물을 함유하는 각각의 웰당 20 마이크로리터 (4000개 세포)를 첨가하였다. 다라투무맙 (3 μg/ml [20nM] 내지 0.3 μg/ml [2nM]) 및 CD38 ARM (25 μM 내지 3 μM 최종 농도)을 최종 농도의 10배로 제조하여 검정 및 8 μl의 CD38 ARM 또는 7 μl의 다라투무맙 10x 스톡 용액을 적절한 웰에 첨가하였다. CD38 ARM 처리 웰에, 인간 IVIG를 10 μg/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 대조군 웰은 XVIVO15 배지를 받았다. 웰 내용물을 위아래로 피펫팅하여 혼합하고 플레이트를 1분 동안 400 g에서 원심분리하였다.
이어서 검정을 37℃ 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 1 ml의 1X 적혈구 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가하고 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 400 g에서 3분 동안 원심분리하고, 또 다른 둥근 적혈구 용해 및 원심분리를 수행하였다. 이어서 세포를 200 μl의 FACS 완충제에 재현탁시키고 원심분리하였다. 완충제를 버리고, 세포를 100 μl의 형광 항체 혼합물에 재현탁시켰다. 세포를 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하여, 세척하기 위해 각각의 웰당 200 μl의 FACS 완충제를 첨가하고, 세포를 400 g에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세척을 2회 더 반복하였다. 최종적으로, 세포를 200 μl의 FACS 완충제에 재현탁시키고 애튠 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다. 플로우조(FlowJo) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고 그래프패드 프리즘 사용하여 그래프로 표시하였다.
제공된 기술은 형질 세포 수를 감소시킨다.
도 3은 자가 환자 CIML NK 세포 및 다라투무맙 또는 CD38 ARM의 존재 하에 4시간 인큐베이션 후 환자 골수에서 CD38+ CD138+ 세포의 빈도의 퍼센트 감소를 나타낸다. 도 3에서 입증된 바와 같이, CD38 ARM은 CIML NK 세포와 함께 인큐베이션된 대조군 비처리 골수와 비교하여 형질 세포 (CD38+ CD138+)의 빈도를 효과적으로 감소시켰다.
제공된 기술은 면역 세포 집단에 크게 영향을 미치지 않는다.
그 중에서도, 본 실시예는 제공된 기술이, 특히 ARM과 동일한 표적을 향한 항체를 활용하는 요법과 비교시 낮은 독성임을 추가로 확인해 준다. 도 4에 나타낸 바와 같이 (환자 골수 및 다라투무맙 또는 CD38 ARM과 4 시간 동안 공동 인큐베이션한 경우 CD56+CD138-CIML NK 세포의 빈도), NK 세포 수는 CD38 ARM의 존재 하에서 변하지 않았으며, 한편 다라투무맙은 NK 세포 동족살해의 용량-의존적 증가를 나타냈다.
다양한 실시양태가 본원에 기재되고 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기능을 수행하고/하거나 결과 및/또는 하나 이상의 본 개시내용에 기재된 이점을 수득하기 위한 여러가지의 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이며, 그리고 이러한 각각의 변경 및/또는 수정이 포함된 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 차원, 물질, 및 구성이 예시하기 위한 것이며 실제 파라미터, 치수, 물질, 및/또는 구성이 구체적 적용 또는 본 개시내용의 교시가 사용되는 적용에 의존할 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 개시내용의 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나, 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 실시양태는 단지 예로서 제시된 것이며, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범위 내에서, 청구된 기술은 구체적으로 기재되고 청구된 바와 달리 실시될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 게다가, 둘 이상의 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합 (이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 상호 일관성이 없는 경우)은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.

Claims (22)

  1. 계통에
    복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    중 하나 또는 둘 다를 투여하여,
    계통이 둘 다에 노출되고 계통의 세포 수가 자연 살해 세포와 항체-동원 분자 둘 다의 부재와 비교하여 감소되도록 하는 것
    을 포함하며,
    여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인,
    계통에서 세포 사멸을 유도하고/거나, 세포 성장을 억제하고/거나 세포 수를 감소시키는 방법.
  2. 병태, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상체에게
    복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    를 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 암 세포에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인,
    병태, 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 병태, 장애 또는 질환이 암인 방법.
  4. 대상체에게
    복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    를 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 치료의 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인,
    자연 살해 세포를 사용한 치료의 부작용을 감소시키는 방법.
  5. 대상체에게
    복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    를 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 ARM은 하나 이상의 항체 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 치료의 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인,
    자연 살해 세포를 사용한 치료의 독성을 감소시키는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 자연 살해 세포가 기억-유사 자연 살해 세포인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 자연 살해 세포가 IL-12, IL-15 및 IL-18에 의해 유도된 시토카인-유도 기억-유사 자연 살해 세포인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 자연 살해 세포와 ARM이, 임의로 하나의 조성물로 공동으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 자연 살해 세포가 ARM 이전 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, ARM의 항체 결합 모이어티가 범용 항체 결합 모이어티인 방법.
  11. 제6항에 있어서, ARM이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
    Figure pct00376

    여기서,
    ABT는 항체 결합 모이어티이고;
    L은 ABT와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
    TBT는 표적 결합 모이어티이다.
  12. 제6항에 있어서, ARM이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00377

    여기서,
    R1, R3 및 R5 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
    R1 및 R1'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R3 및 R3'는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    동일한 탄소 원자에 부착된 R5 기 및 R5' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    2개의 R5 기가 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 형성하고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -SS-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
    R1', R3' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
    R2, R4 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는
    R2 및 R1은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R3은 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R6 기 및 그의 인접 R5 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    L1은
    Figure pct00378
    를 연결하는 3가 링커 모이어티이고;
    L2는 공유 결합이거나 C1-10 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고 여기서 쇄의 1-3개의 메틸렌 단위가 독립적으로 및 임의로 -S-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-,
    Figure pct00379
    , 또는 -Cy1-로 대체되고, 여기서 각각의 -Cy1-이 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 가진 5-6 원 헤테로아릴레닐이고;
    TBT는 표적 결합 모이어티이고;
    m 및 n 각각은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나; 또는
    ARM이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00380

    여기서,
    R7 각각은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 부착된 R7 기 및 R7' 기는 임의로 그의 개재 탄소 원자와 함께 취해져 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-3 지방족이고;
    R8 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-4 지방족이거나, 또는
    R8 기 및 그의 인접 R7 기는 임의로 그의 개재 원자와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9는 수소, C1-3 지방족, 또는 -C(O)C1-3 지방족이고;
    L3은
    Figure pct00381
    와 TBT를 연결하는 2가 링커 모이어티이고;
    TBT는 표적 결합 모이어티이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 방법.
  13. 제6항에 있어서, ARM이 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이고:
    Figure pct00382

    여기서,
    각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
    t는 0-50이고;
    z는 1-50이고;
    L은 링커 모이어티이고;
    TBT는 표적 결합 모이어티이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
    a 및 b 각각은 독립적으로 1-200이고;
    각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
    각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
    각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
    2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는
    동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    ARM이 화학식 I-b의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이고:
    Figure pct00383

    여기서,
    각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
    각각의 z는 독립적으로 1-50이고;
    각각의 L은 독립적으로 링커 모이어티이고;
    TBT는 표적 결합 모이어티이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -La-R'이고;
    a1 및 a2 각각은 독립적으로 0-200이며, 여기서 a1 및 a2 중 적어도 하나는 0이 아니고;
    b는 1-200이고;
    각각의 La는 독립적으로 공유 결합이거나, C1-C20 지방족 또는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이며, 여기서 기의 1개 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')2-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 C3-20 지환족 고리, C6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-20 원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-20 원 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 2가 기이고;
    각각의 R'는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, 또는 -SO2R이고;
    각각의 R은 독립적으로 -H이거나, C1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C1-30 헤테로지방족, C6-30 아릴, C6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 C6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 5-30 원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 헤테로원자를 갖는 3-30 원 헤테로시클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
    2개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 취해져 공유 결합을 형성하거나, 또는
    동일한 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께 취해져, 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    2개 이상의 원자 상에 2개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 그의 개재 원자와 함께 취해져, 개재 원자에 더하여 산소, 질소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된 0-10개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 3-30 원, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  14. 제6항에 있어서, ARM이 항체 또는 그의 단편과 함께 투여되는 것인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 항체 결합 모이어티가 DCAWHLGELVWCT이거나 이를 포함하는 펩티드 단위이거나 이를 포함하며, 여기서 2개의 시스테인 잔기는 임의로 디술피드 결합을 형성하는 것인 방법.
  16. 제6항에 있어서, 항체 결합 모이어티가 CDCAWHLGELVWCTC이거나 이를 포함하는 펩티드 단위이거나 이를 포함하며, 여기서 첫 번째 및 마지막 시스테인, 및 서열 중간에 있는 2개의 시스테인은 각각 독립적으로 및 임의로 디술피드 결합을 형성하는 것인 방법.
  17. 복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    를 포함하며, 여기서
    ARM은 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인 조합물.
  18. 제17항에 있어서, 자연 살해 세포가 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 자연 살해 세포이고/거나, ARM이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 ARM인 조합물.
  19. 복수개의 자연 살해 세포; 및
    항체-동원 분자 (ARM)
    를 포함하며, 여기서
    ARM은 하나 이상의 항체, 또는 그의 단편에 결합할 수 있는 항체 결합 모이어티, 표적 엔티티에 결합할 수 있는 표적-결합 모이어티, 및 임의로 항체 결합 모이어티와 표적 결합 모이어티를 연결하는 링커 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 자연 살해 세포가 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 자연 살해 세포이고/거나, ARM이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 ARM인 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 항체 또는 그의 단편을 포함하는 조성물.
  22. 예시적 실시양태 1 내지 103 중 어느 하나의 방법, 개선법, 조합물 또는 조성물.
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