JPH0340028B2

JPH0340028B2 -

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Publication number: JPH0340028B2
Application number: JP58047852A
Authority: JP
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1983-03-24
Publication date: 1991-06-17
Also published as: JPS59175490A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、細菌感染症治療剤として有用な新規
なアゼチジノン誘導体またはその医薬上許容され
る塩、その製造法およびその用途に関する。従来の技術および発明が解決しようとする課題最近、３位にアシルアミノ基および１位にスル
ホ基を有する２−アゼチジノン骨格の単環β−ラ
クタム抗菌性物質が、A.Imada et al.，Nature，
289，590（1981）、R.B.Sykes et al.，Nature，
291，489（1981）の２つのグループにより独立し
て発見された。単環β−ラクタムの化学修飾された誘導体に関
する先行技術としては、特開昭55−164，671号公
報、同55−164，672号公報、同56−125，362号公
報、同56−133，259号公報、同−133，260号公
報、同56−135，465号公報、同56−138，169号公
報および同56−139，454号公報が挙げられる。上
記の公開公報には、特開昭56−125，362号公報を
除き２−アゼチジノン核の４位が無置換の化合物
が記載されているにすぎない。特開昭56−125，
362号公報の実施例103には、２−アゼチジノン核
の４位がメチル基であり、本発明のＲが１−カル
ボキシ−１−メチルエチル基に相当する、化合物
［Azthreonam（アズトレオナム）］が記載されて
いる。しかしながら、その抗菌活性が充分でな
く、β−ラクタマーゼに対する安定性も満足でき
るものではない。いずれの公開公報においても、本発明化合物の
特徴である２−アゼチジノン核の４位にフルオロ
メチル基を有する（3S，4R）−（−）トランス体
の単環β−ラクタム誘導体に関する示唆はされて
いない。課題を解決するための手段本発明は一般式［式中、Ｒはカルボキシ環状低級アルキル基を示
す］で表される化合物またはその医薬上許容され
る無毒性塩、その製造法およびその用途に関す
る。本発明者らは、２−アゼチジノン核に（3S，
4R）−トランス−３−アシルアミノ−４−フルオ
ロメチル基を有する化合物に関して鋭意研究し、
該化合物が強い抗菌活性を有し、医薬品として有
用であることを見出し、本発明を完成した。次に本明細書で言及される各種用語について説
明する。環状低級アルキル基とは、３員ないし６員の環
状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等が挙げられる。カルボキシ環状低級アルキル基とは、カルボキ
シル基が置換した前述の環状低級アルキル基を意
味する。該カルボキシル基は、環状低級アルキル
基の環上であれば、その置換位置は特に限定され
ない。好適なカルボキシ環状低級アルキル基として
は、１−カルボキシ−１−シクロプロピル基、１
−カルボキシ−１−シクロブチル基、１−カルボ
キシ−１−シクロペンチル基、１−カルボキシ−
１−シクロヘキシル基等が挙げられ、特に１−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル基が好適である。医薬上許容される無毒性塩とは、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩等の無機アミン塩；トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩等の
有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
りん酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸
塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、りんご酸
塩、酒石酸塩、くえん酸塩、メタンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩等の有機酸塩；アルギニン
塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、 (イ) 一般式［式中、R¹は水素原子またはスルホ基を示す］
で表される化合物と一般式［式中、R²は水素原子またはアミノ基の保護
基、R³は保護されていてもよいカルボキシ環
状低級アルキル基を示す］で表される化合物ま
たはその反応性誘導体とを反応させ、 (ロ) 次にR¹が水素原子を示す場合、工程(イ)で得
られた化合物をスルホン化し、 (ハ) 要すれば、保護基を除去し、そして (ニ) 要すれば、このようにして得られた化合物を
その医薬上許容される無毒性の塩に変換するこ
とにより製造することができる。一般式［］の化合物と一般式［］の化合物
との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドまたはこれらの混合溶媒中で、脱酸剤の存在下
または非存在下で行うことができる。脱酸剤とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属塩；例
えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機アミン等が挙げられ
る。反応は一般式［］の化合物１モルに対し
て、一般式［］の化合物を等モル使用し、反応
温度および反応時間は特に限定されないが、通常
は０〜40℃で0.5〜５時間である。一般式［］のR¹が水素原子の場合、一般式
［］の化合物と一般式［］の化合物との反応
終了後、有機アミン−無水硫酸のコンプレツクス
を用いてスルホン化反応を行う。スルホン化反応
は、一般式［］の化合物と一般式［］の化合
物との縮合物１モルに対して、該コンプレツクス
を１〜５モル使用し、反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、10〜30℃で５〜
80時間である。一般式［］のR¹がスルホ基である化合物は、
該化合物をテトラブチルアンモニウム塩（以下、
TBA塩と略す）として本反応で使用することも
できる。一般式［］のアミノ基およびR³のカルボキ
シル基は必要に応じて保護されていてもよく、保
護基が存在する場合は保護基を除去することによ
り、本発明化合物［］を得ることができる。前記一般式におけるカルボキシル基およびアミ
ノ基の保護基としては、β−ラクタム系抗菌性物
質合成の分野で通常使用される保護基を適宜選択
して使用することができる。アミノ基の保護基としては、例えばトリチル
基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、ベ
ンズヒドリル基、tert−ブチル基等が挙げられ
る。本製造法を具体的に説明する前に本発明の原料
化合物の合成方法について説明する。本発明化合物の重要な中間体である（3S，4R）
−（−）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４−フルオロメチル−２−アゼチジノン(6)の合成
はγ−フルオロ−Ｌ−トレオニン(1)｛［α］²⁰ _D−
18゜（ｃ＝５，H₂O）｝を出発原料として、M.J.
Miller et al ．，J.，J.Am.Chem.Soc.，102，
7026（1980）の方法に従つて合成出来る。γ−フ
ルオロ−Ｌ−トレオニン(1)をジオキシサン中で２
−tert−ブトキシカルボニルチオ−４，６−ジメ
チルピリミジン（以下、Boc−Ｓと略す）を用い
てtert−ブトキシカルボニル（以下、Bocと略
す）化を行い、Ｎ−Bor−γ−フルオロトレオニ
ン(2)を得る。次に、化合物(2)を直接に０−ベンジ
ルヒドロキシルアミンとＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（以下、DCCと略す）等の
縮合剤の存在下に反応させて、N¹−ベンジルオ
キシ−N²−Boc−γ−フルオロトレオニンアミ
ド(3)を得ることができる。また化合物(3)は、化合
物(2)とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（以下、
HOSuと略す）もしくは１−ビドロキシベンゾト
リアゾール（以下、HOBtと略す）とDCCの存在
下に反応させて、化合物(2)の活性エステルとした
後、０−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させ
ても得ることができる。次に、化合物(3)をトリフエニルホスフイン、四
塩化炭素およびトリエチルアミン（以下、TEA
と略す）の存在下に、またはジエチルアゾジカル
ボキシラート（以下、DEADと略す）とトリフ
エニルホスフインの存在下に閉環反応させて、
（3S，4R）−（−）−３−Boc−アミノ−１−ベン
ジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソア
ゼチジン(4)に誘導する｛［α］²⁰ _D−44.5゜（ｃ＝１，
CH₃OH）｝。化合物(4)をパラジウム炭素の存在下に接触還元
すると１−ヒドロキシアゼチジノン(5)が得られ
る。化合物(5)を三塩化チタンで還元すると（3S，
4R）−（−）−３−Boc−アミノ−４−フルオロメ
チル−２−オキソアゼチジン(6)が得られる｛［α］
²⁰ _D−110.2゜（ｃ＝１，CH₃OH）｝。次に本発明の化合物の製造法を具体的に説明す
る。本発明化合物［Ｉ］は化合物(6)を用いて次のよ
うに合成することができる。化合物(6)をトリフルオロ酢酸（以下、TEAと
略す）で処理すると（3S，4R）−３−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン(7)が得
られる。一方、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）２−置換オキシイミノ酢酸(8)
に五塩化りんを作用させて酸クロリドに変換し、
該酸クロリドと化合物(7)とをTEAの存在下に反
応させて、（3S，4R）−３−｛（Ｚ）−２（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−置換オキシ
イミノアセトアミド｝−４−フルオロメチル−２
−オキソアゼチジン(9)が得られる。化合物(9)を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、DMFと
略す）中でピリジン−無水硫酸コンプレツクスま
たは２−ピコリン−無水硫酸コンプレツクスでス
ルホン化して、（3R，4R）−３−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−置換
オキシイミノアセトアミド〕−４−フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸(10)を
得る。化合物(10)を水を含むギ酸、TFAまたはそれら
の混合液で処理するとアミノ保護基のトリチル基
はもちろんのことカルボキシル保護基のtert−ブ
チル基またはベンズヒドリル基も除去され、
（3S，4R）−（−）−３−｛（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−置換オキシイミノアセ
トアミド｝−４−フルオロメチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸［］の分子内塩を得
ることができる。この分子内塩を適当な苛性アル
カリまたは炭酸アルカリ等で中和して凍結乾燥す
ると目的化合物［］のカリウム塩またはナトリ
ウム塩が得られる。化合物(6)から出発して、２−アゼチジノン核の
１位のスルホン化を行い、次いでアシル化を行う
方法でも目的化合物［］は合成できる。化合物(6)のアミノ保護基のBocをTFAで除去
し化合物(7)に変換し、ベンジルクロロホルマート
でアミノ基をベンジルオキシカルボニル（以下、
Cbzと略す）化し、（3S，4R）−３−Cbz−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン(11)
を得る。化合物（(11)）をピリジン−無水硫酸コン
プレツクスまたは２−ピコリン−無水硫酸コンプ
レツクスでスルホン化して（3S，4R）−（−）−３
−Cbz−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸とすることができ
る。さらに該スルホン酸はTBA塩(12)として単離
することができる｛［α］²⁰ _D−12.1゜（ｃ＝１，
C₂H₅OH）｝。さらに化合物(12)をパラジウム炭素存
在下に接触還元して（3S，4R）−３−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸TBA塩（13）とする。化合物（13）
と（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−置換オキシイミノ酢酸(8)の活性エステル、例
えば化合物(8)とHOBtからDCCの存在下に得られ
る活性エステルとを反応させて（3S，4R）−３−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−置換オキシイミノアセトアミド｝−４−フルオ
ロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸TBA塩（14）が得られる。化合物（14）が除去すべき保護基を含まない場
合、化合物（14）は目的化合物［］のTBA塩
である。更にこのTBA塩を水または含水メタノ
ールに溶かし強酸性イオン交換樹脂のカリウム塩
型、例えばダイヤイオンSK−102（K⁺）で処理
し、凍結乾燥して一般式［］の化合物のカリウ
ム塩が得られる。また化合物（14）が除去すべき
保護基を含む場合、例えば置換基R²がトリチル
基、または置換基R³の中にtert−ブチル基あるい
はベンズヒドリル基等のカルボキシル基の保護基
を含む場合は、TEA−アニソールで処理し、
TFAを溜去後、酢酸エチル等の有機溶媒処理に
より目的化合物［］の分子内塩が得られる。分
子内塩は適当な苛性アルカリあるいは炭酸アルカ
リで処理し、次に凍結乾燥することによりナトリ
ウム塩またはカリウム塩に変換することができ
る。化合物(12)はD.M.Floyd et al.，J.Org.Chem.，
47，176（1982）のＬ−トレオニンから（3S，4R）
−３−Cbz−アミノ−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸TBA塩の製法に従つ
ても合成できる。γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン
(1)にベンジルクロロホルマートを作用させてＮ−
Cbz−γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン（15）に変
換し、次にHOSuとDCCの存在下に反応させ活性
エステルとし、さらにアンモニアを作用させて
N²−Cbz−γ−フルオロ−Ｌ−トレオニンアミド
（16）を得る。化合物（16）にピリジン中、メタ
ンスルホニルクロリドを反応させて、N²−Cbz−
Ｏ−メシル−γ−フルオロ−Ｌ−トレオニンアミ
ド（17）に変換し、次にピリジン−無水硫酸コン
プレツクスまたは２−ピコリン−無水硫酸コンプ
レツクスを用いて、アミドのスルホン化を行い、
N²−Cbz−０−メシル−N¹−スルホナート−γ
−フルオロ−Ｌ−トレオニンアミドTBA塩（18）
に誘導する。化合物（18）は水−１，２−ジクロ
ロエタン中、炭酸カリウムの存在下に閉環されて
化合物(12)を得ることができる。本発明化合物［］は細菌による感染症の治療
および予防に有用である。次の代表例の抗菌活性（MIC）を示す。化合物Ａ：（3S，4R）−（−）−３−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カル
ボキシ−１−シクロブトキシイミノ）アセトアミ
ド］−４−フルオロメチル−２−オキソー１−ア
ゼチジンスルホン酸カリウム塩化合物Ｂ：（3S，4R）−（−）−３−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カル
ボキシ−１−シクロペントキシイミノ）アセトア
ミド］−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩【表】【表】上記の表から明らかなように、本発明化合物
は、優れた抗菌活性を示し、特に、グラム陰性菌
に対し、顕著な効果を有する。本発明化合物［］を細菌感染症の予防あるい
は治療に用いるには、そのまま、または医薬上許
容される塩として使用する。本発明化合物または
その塩は単独または薬剤的に許容される担体と複
合して、投与に適した剤形で、経口、あるいは非
経口的に投与される。本発明化合物の製剤として、例えば注射剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤、エリキシル剤、
レモネード剤、坐剤等が挙げられる。さらに必要により前記製剤に溶解液、補助剤、
安定化剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤等の
通常使用される添加剤を配合してもよく、例えば
注射剤には通常、注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖注射液等の溶解液で用時調剤し、必要によ
りパラオキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル等の安定化剤を含有してもよい。
錠剤、顆粒剤、細粒剤およびカプセル剤には通
常、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、トラ
ガント、ポリビニルピロリドン、乳糖、しよ糖、
とうもろこしでんぶん、りん酸カルシウム、グリ
シン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカあるいはラウリル硫
酸ナトリウム等が用いられる。液状製剤には通
常、ソルビツトシロツプ、メチルセルロース、グ
リコース、しよ糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、レ
シチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴ
ム、扁桃油、ココナツ油、油性エステル、プロピ
レングリコール、エチルアルコール、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、プロピオン酸、ソルビン酸
等の慣用の添加剤が用いられる。坐剤には、例え
ばカカオ脂またはその他のグリセリドのような通
常の坐剤基剤を含有していてもよい。本発明化合物およびその医薬上許容される塩の
投与量は患者の年令、症状、投与対象によつて異
なるが、一般的には患者の体重１Kgに対して１〜
100mg、好ましくは５〜30mgを１日に２〜４回に
分けて経口または非経口的に投与する。本発明化合物は細菌感染治療剤としてあるいは
予防のため、例えば哺乳動物の呼吸器感染症、尿
路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、外科感染症等の治療に用い
ることができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。実施例１（3S，4R）−（−）−３−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
１−シクロブトキシイミノ）アセタミド］−４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム（3S，4R）−（−）−３−Cbz−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン−１−スル
ホン酸TBA塩631mg（1.1mmol）のDMF20ml溶
液を10％パラジウム炭素190mgの存在下に１時間
接触還元を行い、（3S，4R）−（−）−３−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン−
１−スルホン酸TBA塩のDMF溶液を得た。この
溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−
１−シクロブトキシイミノ）酢酸497mg
（1.1mmol）、HOBt164mg（1.2mmol）および
DCC227mg（1.1mmol）を加えて室温で20時間撹
拌した。反応液を減圧下に蒸発乾固させ、残渣に
メチレンクロリドを加えて不溶物を濾過して除
き、アセトン−メチレンクロリド（３：７→
4.5：5.5）を用いてシリカゲルフラツシユカラム
クロマトグラフイーで分離、溶媒を減圧下に留去
し、得られた固体にアニソール2.5mlを加え、−15
℃に冷却し、TEA12.6mlを加え、０℃で15分間
撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlおよびメタノ
ール10mlを加え、減圧下に約５mlまで濃縮し、濃
縮液に酢酸エチル30mlを加えて、析出した不溶物
を濾取した。このものを水20mlに懸濁させ、
0.5N水酸化カリウム水溶液でPH６にして溶解さ
せ凍結乾燥した。このものを少量の水に溶解さ
せ、ダイヤイオンHP−20 25mlのカラムに通し、
水で溶出させ、目的物を含むフラクシヨンを凍結
乾燥して表題の化合物180mg（収率33.2％）を得
た。［α］²⁰ _D−15.0゜（ｃ＝１，H₂O） IR（KBr）cm^-1：1770，1660，1585，1535，
1395，1270，1245，1205，1170，1120，1050 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.6〜2.5（6H，
ｍ），3.8〜4.2（1H，ｍ），4.3〜5.2（3H，ｍ），
6.80（1H，ｓ），7.22（2H，brs），11.67（1H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）実施例２（3S，4R）−（−）−３−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
１−シクロペントキシイミノ）アセタミド］−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム実施例１と同様に（3S，4R）−（−）−３−アミ
ノ−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸TBA塩1.1mmolと（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフ
エニルメトキシカルボニル−１−シクロペントキ
シイミノ）酢酸512mg（1.1mmol）より表題の化
合物170mg（収率30.6％）を得た。［α］²⁰ _D−10.4゜（ｃ＝１，H₂O） IR（KBr）cm^-1：1775，1660，1585，1535，
1395，1270，1245，1200，1050 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.4〜2.3（8H，
ｍ），3.8〜4.2（1H，ｍ），4.3〜5.2（3H，ｍ）
6.80（1H，ｓ），7.20（2H，brs），12.1（1H，ｄ，
Ｊ＝8Hz）実施例３（3S，4R）−（−）−３−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
１−シクロプロポキシイミノ）アセタミド］−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸（3S，4R）−３−Cbz−アミノ−４−フルオロ
メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
TBA塩1.38g（2.4mmol）のDMF50ml溶液を10％
パラジウム炭素40mgの存在下に室温で２時間接触
還元を行つた。触媒を濾別後、（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）
酢酸790mg（2.4mmol）、HOBt360mg
（2.64mmol）およびDCC520mg（2.4mmol）を加
え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下に蒸
発乾固させ、残渣にメチレンクロリドを加えて不
溶物を濾別後、アセトン−メチレンクロリド
（4.5：5.5）を用いてシリカゲルフラツシユカラ
ムクロマトグラフイーで分離精製し、溶媒を減圧
下に留去し、得られた固体に、アニソール2.4ml
を加え、−15℃に冷却し、冷TEA14.4mlを加え、
10℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50ml
およびメタノール10mlを加え減圧下に約５mlまで
濃縮し、濃縮液に酢酸エチル30mlを加えて不溶物
を濾取した。このものを95％エタノール５ml中で
30分間撹拌後、メチレンクロリド５mlを加え、さ
らに30分間撹拌した。析出物を濾取し表題の化合
物390mg（収率36％）を得た。 IR（KBr）cm^-1：1750，1670，1630，1570，
1250，1240，1200，1050 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.3〜1.5（4H，
ｍ），3.7〜4.1（1H，ｍ），4.3〜5.1（3H，ｍ），
7.1（1H，ｓ），9.45（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz）参考例１（3S，4R）−（−）−３−Boc−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン (a) γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン1g
（7.29mmol）とTEA1.5ml（10.9mmol）を水４
mlに溶解させた。この溶液にBoc−S1.9g
（8.02mmol）をジオキサン４mlに溶かした溶液
を加えて、室温で約20時間撹拌した。この反応
液に水11mlを加え、酢酸エチル15mlで２回洗浄
後、酢酸エチル11mlを積層させて、6NHClで
PH２に調整した。酢酸エチル層を分離し、さら
に酢酸エチル６mlで２回抽出した。酢酸エチル
抽出液を合わせて、食塩を飽和させた５％塩酸
７mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧で蒸発乾固させると油状のＮ−Boc−
γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン1.93gが得られ
た。 (b) ０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
2.32g（14.6mmol）を水64mlに溶解させ、
6NNaOHでPH4.5に調整した。この溶液に参考
例１−ａで得られた化合物1.93gのテトラヒド
ロフラン（以下、THFと略す）16mlの溶液を
加える。次に6N塩酸でPH4.5に保ちながら
DCC3g（14.6mmol）のTHF48ml溶液を撹拌し
ながら滴下した。PHの変動がなくなるまで撹拌
を続けた後、減圧下にTHFを蒸発させ、酢酸
エチル80mlを加えた。不溶のＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を濾過して除き、酢酸エチル層
を分離し、さらに酢酸エチル40mlで２回抽出し
た。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下に濃縮し、析出した結
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗つた。
N′−ベンジルオキシ−N²−Boc−γ−フルオ
ロトレオニンアミド1.95g（γ−フルオロ−Ｌ−
トレオニンからの収率：78.1％）を得た。
Mp122〜123℃。 IR（KBr）cm^-1：3350，1665，1530，1370，
1310，1250，1170 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.43（9H，ｓ），
3.9〜4.7（4H，ｍ），4.83（2H，ｓ），5.46
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），6.45（1H，ｄ，Ｊ＝
7.5Hz），7.43（5H，ｓ），11.28（1H，ｓ） (c) 参考例１−ｂで得られた化合物1.46g
（4.26mmol）を無水アセトニトリル42mlに溶解
し、そこにトリフエニルホスフイン1.55g
（5.54mmol）、四塩化炭素0.54ml（5.54mmol）
およびTEA0.54ml（6.4mmol）を加え、窒素雰
囲気下、室温で約18時間撹拌した。反応液を減
圧下に濃縮し、シリカゲルフラツシユカラムク
ロマトグラフイに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エ
チル（４：１）を用いて、目的物を含むフラク
シヨンを濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテ
ル（以下、IPEと略す）から結晶化させると
（3S，4R）−（−）−３−Boc−アミノ−１−ベ
ンジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキ
ソアゼチジン390mg（収率：28.3％）が得られ
た。Mp86〜87℃。［α］²⁰ _D−44.5゜（ｃ＝１，CH₃OH）元素分析値 C₁₆H₂₁FN₂O₄ 計算値：Ｃ，59.25：Ｈ，6.53：Ｎ，8.64 実測値：Ｃ，59.32：Ｈ，6.75：Ｎ，8.70 IR（KBr）cm^-1：3330，1760，1710，1540，
1285，1170，995 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.41（9H，ｓ），
3.9〜4.4（2H，ｍ），4.7（2H，dd，Ｊ＝48＆
3Hz），4.99（2H，ｓ），7.48（5H，ｓ），7.67
（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） (d) 参考例１−ｃの化合物の製造法の別法参考例１−ｂで得られた化合物17.15g
（50.1mmol）とトリフエニルホスフイン21g
（65.1mmol）を無水アセトニトリル430mlに溶
解し、５℃に保ちながらジエチルアゾジカルボ
キシラート9.47ml（65.1mmol）の無水アセト
ニトリル20mlの溶液を20分かけて滴下した。反
応液を15℃で４時間撹拌後、減圧下に濃縮し、
シリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイ
に付し、目的物を含むフラクシヨンを濃縮し、
得られる残渣をIPEから結晶化させて、（3S，
4R）−（−）−３−Boc−アミノ−１−ベンジル
オキシ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼ
チジン6.78g（収率：41.7％）を得た。本化合物
の物理定数は、参考例１−ｃの化合物と全く一
致した。 (e) 参考例１−ｃまたは参考例１−ｄで得られた
化合物10g（30.8mmol）をメタノール500mlに溶
解し、その溶液に10％パラジウム炭素1gを加
え、常圧で２時間水素化した。触媒を濾別し、
濾液を減圧下で蒸発させて（3S，4R）−（−）−
３−Boc−アミノ−４−フルオロメチル−１−
ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを得、精製
することなく次の反応に用いた。 (f) 参考例１−ｅで得られた化合物の50％メタノ
ール溶液300mlを10％水酸化ナトリウム水溶液
でPH７に調整し、この溶液をPH７に保ちながら
10℃で20％三塩化チタン水溶液12.8mlを２時間
かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。10％水
酸化ナトリウム水溶液で反応液のPHを８に調整
し、８％NaCl溶液600mlと酢酸エチル1200mlを
加え、不溶物を濾過して除き、有機層を反応液
から分離した。水層をさらに酢酸エチル600ml
で抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をIPE
より結晶化させ、表題の化合物1.82g（前工程か
らの収率：27.1％）を得た。Mp189〜190℃
（dec）。［α］²⁰ _D−110.2゜（ｃ＝１，CH₃OH）元素分析値 C₃H₁₅FN₂O₃ 計算値：Ｃ，49.54：Ｈ，6.92：Ｎ，12.84 実測値：Ｃ，48.99：Ｈ，7.00：Ｎ，12.56 IR（KBr）cm^-1：3270，1760，1750，1685，
1540，1595，1170，1000 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：1.39（9H，ｓ），
3.3〜4.0（1H，ｍ）4.2〜4.9（3H，ｍ），7.56
（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），8.2（1H，brs）参考例２（3S，4R）−（−）−３−Cbz−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸TBA塩 (a) 参考例１−ｆで得られた化合物3.0g
（13.7mmol）を０℃に冷却したTEA15mlに溶
解させ、その溶液を同温度で１時間撹拌した。
反応液を減圧下に蒸発させ、残渣にベンゼンを
加えて減圧下に蒸発させ、さらにこの操作を２
回繰返した。残渣を酢酸エチル100mlに溶解さ
せ、この溶液を０℃に冷却し、TEA5mlを加
え、次にベンジルクロロホルマート２ml
（13.7mmol）を撹拌下に滴下した。この溶液を
２時間撹拌後、冷水を加え、酢酸エチル層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（７：
３）を用いたシリカゲルフラツシユカラムクロ
マトグラフイに付し、目的物を含むフラクシヨ
ンを濃縮した。残渣をIPEで結晶化させせて、
（3S，4R）−（−）−３−Cbz−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン1.8g（収
率：52％）を得た。Mp98〜100℃。 IR（KBr）cm^-1：3280，1760，1745，1690，
1545，1270，1145，1020，1000 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：3.7〜4.1（1H，
ｍ），4.2〜4.9（3H，ｍ），5.11（2H，ｓ），
5.96（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），6.6（1H，ｓ），
7.36（5H，ｓ） (b) 考参例２−ａで得られた化合物1.51g
（6mmol）のDMF20ml溶液にピリジン−無水
硫酸コンプレツクス1.91g（12mmol）を加えて
室温で５日間撹拌した。反応液をPH5.5に調整
した冷0.5M−りん酸１カリウム溶液300mlの中
に注ぎ、メチレンクロリド100mlで３回洗浄し、
硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
2.04g（0.6mmol）を加えた。この水溶液をメチ
レンクロリド100mlで４回抽出し、抽出液を８
％食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮し、析出した結晶を酢酸エチルを加え
て濾取し、表題の化合物2.5g（収率：73％）を
得た。Mp113〜115℃。［α］²⁰ _D−12.1゜（ｃ＝１，C₂H₅OH）元素分析値 C₂₈H₄₈N₃FO₆S 計算値：Ｃ，58.61：Ｈ，8.43：Ｎ，7.32 実測値：Ｃ，58.43：Ｈ，8.79：Ｎ，7.40 IR（KBr）cm^-1：1765，1750，1530，1280，
1135，1040 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：0.95（12H，ｔ，
Ｊ＝6.5Hz），1.10〜1.80（16H，ｍ），3.05〜
3.40（8H，ｍ），3.93（1H，ｍ），4.53（1H，
ｄ，Ｊ＝8.7Hz），4.72（2H，dd，Ｊ＝42＆
2Hz），5.08（2H，ｓ），7.40（5H，ｓ），8.05
（1H，ｄ，Ｊ＝8.7Hz）参考例３（3S，4R）−（−）−３−Cbz−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸TBA塩 (a) γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン13.7g
（0.1mol）とTEA20.9ml（0.15mol）の50％
DMF水溶液150mlを冷却し、５〜10℃に保ちな
がら、撹拌下にベンジルクロロホルマート21.6
ml（0.15mol）を滴下し、同温度で１時間撹拌
した、反応液を氷水350mlに注ぎ、酢酸エチル
200mlで洗浄した。水層を6N塩酸でPH2.5に調
整し、酢酸エチルで抽出し、油状のＮ−Cbz−
γ−フルオロ−Ｌ−トレオニン25.7g（収率：95
％）を得た。 (b) 考参例３−ａで得られた化合物27.1g
（0.1mol）とHOSu16.1g（0.11mol）のTHF200
ml溶液に氷冷下にDCC21.6g（0.105mol）を加
え、室温で２時間撹拌した。析出したＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を
氷冷した7.5Nアンモニア水32mlとTHF32mlの
溶液に撹拌下滴下し、２時間撹拌した。反応液
を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶か
し、５％炭酸水素ナトリウムの飽和食塩水で洗
浄し、減圧下に酢酸エチルを蒸発させ、析出し
た結晶を少量の酢酸エチルで洗浄してN²−Cbz
−γ−フルオロ−Ｌ−トレオニンアミド23.2g
（収率：90％）を得た。Mp141〜145℃。［α］²⁰ _D9.4（ｃ＝１，C₂H₅OH） IR（KBr）cm^-1：3420，3310，3220，1690，
1640，1535，1420，1300，1250，1060，
1015，870，695 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：4.0〜4.30（3H，
ｍ），4.60（1H，ｍ），5.08（2H，ｓ），5.40
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），6.88（1H，ｄ，Ｊ＝
8Hz），7.20（1H，brs），7.30〜7.50（6H，ｓ） (c) 参考例３−ｂで得られた化合物3.36g
（113mmol）を無水ピリジン13mlに溶かし、５
℃以下で撹拌下にメタンスルホニルクロリド
1.2ml（15.3mmol）を滴下し、同温度で２時間
撹拌した。反応液を120ml氷水に注ぎ、30分間
撹拌後、析出した結晶を濾取し、N²−Cbz−０
−メシル−γ−フルオロ−Ｌ−トレオニンアミ
ド3.79g（収率：83.7％）を得た。 IR（KBr）cm^-1：3430，3320，1670，1620，
1535，1350，1250，1185，1070，1050，970，
930，820，750，695 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：3.16（3H，ｓ），
4.60（1H，dd，Ｊ＝９＆5Hz），4.70（2H，
dd，Ｊ＝５＆3.7Hz），4.9〜5.2（3H，ｍ），
7.35〜7.50（6H，ｍ），7.55〜7.80（2H，ｍ） (d) ２−ピリコン8.84mlのメチレンクロリド45ml
溶液に、氷冷下５℃以下に保ち、撹拌下クロル
スルホン酸2.99mlを滴下した。この溶液を参考
例３−ｃで得られた化合物6.79gのメチレンク
ロリド60mlの懸濁液に加え、16時間還流煮沸し
た。反応液を冷却し、0.5Mりん酸１ナトリウ
ム溶液（PH4.5）300mlの中に注ぎ、水層を分取
して、水層に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム5.08gを加えて、その溶液をメチレン
クロリド74mlで２回抽出した。抽出液を減圧下
に蒸発乾固させ、N²−Cbz−O³−メシル−γ
−フルオロ−Ｌ−N¹−スルホナート−トレオ
ニンアミドTBA塩5.65g（収率：74％）を泡状
の固体として得た。 NMR（DMSO−d₆）δin ppm：0.94（12H，ｔ，
Ｊ＝6.2Hz），1.1〜1.8（16H，ｍ），3.05〜
3.50（11H，ｍ），4.50（1H，ｍ），4.52（2H，
dd，Ｊ＝47.5＆3.7Hz），5.05〜5.30（3H，
ｍ），7.30〜7.50（6H，ｓ），9.96（1H，brs） (e) 煮沸還流している炭酸カリウム2.0g、水7.2
mlおよび１，２−ジクロロエタン58mlの混合液
中に参考例３−ｄで得られた化合物3.75g
（5.6mmol）１，２−ジクロロエタン９ml溶液
を加え、20分間煮沸還流した。反応液を冷却
し、その中にメチレンクロリドを加えて有機層
を分取し、減圧下に蒸発させると油状の残渣を
得た。残渣を酢酸エチル−アセトン（４：１）
を用いたフラツシユシリカゲルカラムクロマト
グラフイに付し、目的物質を含むフラクシヨン
を集め、減圧下に濃縮し、結晶性残渣を少量の
酢酸エチルで洗浄し、表題の化合物0.51g（収
率：15.9％）を得た。発明の効果本発明化合物［］は３−アシルアミノ−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の４位にフル
オロメチル基を有する光学活性の新規化合物であ
り、抗菌性物質として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ｒはカルボキシ環状低級アルキル基を示
す］で表される化合物またはその医薬上許容され
る無毒性塩。２Ｒが１−カルボキシ−１−シクロプロピル
基、１−カルボキシ−１−シクロブチル基、１−
カルボキシ−１−シクロペンチル基または１−カ
ルボキシ−１−シクロヘキシル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される無毒性塩。３（3S，4R）−（−）−３−｛（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
１−シクロプロポキシイミノ）アセトアミド｝−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸である特許請求の範囲第１項記載の
化合物またはその医薬上許容される無毒性塩。４ (イ) 一般式［式中、R¹は水素原子またはスルホ基を示す］
で表される化合物と一般式［式中、R²は水素原子またはアミノ基の保護
基、R³は保護されていてもよいカルボキシ環
状低級アルキル基を示す］で表される化合物ま
たはその反応性誘導体とを反応させ、 (ロ) 次にR¹が水素原子を示す場合は、工程(イ)で
得られた化合物をスルホン化し、 (ハ) 要すれば、保護基を除去し、そして (ニ) 要すれば、このようにして得られた化合物を
その医薬上許容される無毒性の塩に変換するこ
とを特徴とする、一般式［式中、Ｒはカルボキシ環状低級アルキル基を
示す］で表される化合物またはその医薬上許容
される無毒性塩の製造法。５一般式［式中、Ｒはカルボキシ環状低級アルキル基を示
す］で表される化合物またはその医薬上許容され
る無毒性塩を有効成分とする抗菌剤。