JP3317603B2 - カルバペネム化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム化合物の
新規製造法に関し、さらに詳細には、次式（Ｉ）：

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒは水素原子又はカルボキシ保護
基を表す）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−
イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の
製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術及びその課題】これまでに、いわゆるカル
バペネム骨格を有する多くの化合物が見出されており、
その中から優れた抗菌活性を有する化合物もいくつか提
案されている。しかしながら、これまでに提案されたカ
ルバペネム化合物のほとんどは消化管からの吸収性が乏
しいため、臨床上、いずれも注射剤として静脈投与する
ことが考えられているに過ぎない。一方、臨床の場にお
いては、治療目的や患者の事情等から、薬物投与に際し
ていくつかの投与経路を選択し得ることが望ましい。特
に、経口剤は注射剤に比べて投与が容易かつ簡便であ
り、在宅投与が可能であるという点で好ましく、臨床上
の有用性は極めて高い。したがって、幅広い抗菌スペク
トルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口投与が可能なカ
ルバペネム化合物の開発が、臨床上強く望まれていた。

【０００５】以上の状況に鑑みて、本発明者らは先に、
経口投与が可能なカルバペネム化合物について検討を重
ね、カルバペネム骨格の２位に特徴的置換基を有する次
式：

【０００６】

【化４】

【０００７】で示される化合物が、それ自体強力な抗菌
活性を示すばかりでなく、当該化合物の３位のカルボキ
シル基を特定のエステル残基でエステル化したエステル
誘導体が消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内に
おいて速やかに加水分解されることによって再び上記式
（Ａ）の化合物に変換されること、すなわち、上記エス
テル誘導体が式（Ａ）の化合物のプロドラッグとして臨
床上優れた抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤となり得るこ
とを見出し、既に化合物（Ａ）及びそのエステル誘導体
に関して特許出願を完了している（特願平６−１７０４
９６号）。

【０００８】ところで、上記式（Ａ）で示されるカルバ
ペネム化合物の製造法は、次式（Ｂ）：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ’はカルボキシ保護基を表す）
で示される化合物に次式（Ｃ）：

【００１１】

【化６】

【００１２】で示されるチオール化合物を反応させ、次
いで得られる化合物のカルボキシ保護基Ｒ’を脱離せし
めることにより行っている。

【００１３】本発明者らは、前記式（Ａ）で示されるカ
ルバペネム化合物のより効率的な製造法を開発すべく検
討した結果、それ自体既知（特開昭６３−２５５２８０
号公報）の次式（Ｄ）：

【００１４】

【化７】

【００１５】で示されるカルバペネム化合物を出発原料
とし、当該化合物にハロゲン化エチルチオイソシアネー
トを反応させることにより、容易に目的とする式（Ａ）
で示される化合物を製造することができることを見出し
て本発明を完成した。

【００１６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、次式
（ＩＩ）：

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒは前記定義のとおりである）で
示される化合物とハロゲン化エチルチオイソシアネート
とを反応させ、上記式（Ｉ）：

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒは前記定義のとおりである）で
示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を得ることを特
徴とする新規な製造法を提供するものである。

【００２１】以下に本発明を詳細に説明するが、本明細
書中において、「低級」なる語はこの語が付された基ま
たは化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４
個であることを意味する。

【００２２】また、「カルボキシル基の保護基」として
は、例えばエステル残基を例示することができ、かかる
エステル残基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、アリル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエス
テル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、
２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−
ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキル
エステル残基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族ア
シルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００２３】本発明が提供する式（Ｉ）で示される化合
物の製造法を模式的に示せば、以下の反応式（Ｅ）のと
おりである。

【００２４】

【化１０】

【００２５】（式中、Ｒは前記定義のとおりである） すなわち、本発明の製造法は、式（ＩＩ）で示される
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸又はその３位
カルボン酸が保護された化合物と、ハロゲン化エチルチ
オイソシアネートとを反応に不活性な溶媒、例えばエタ
ノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコー
ル系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等の中から選ばれる溶媒
中で、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素
化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシ
ウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩；ナトリウムメトキシド；ナトリウムエトキシ
ド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ
（低級）アルキルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなＮ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化合
物；キノリン；Ｎ−メチルモルホリン等のＮ−低級アル
キルモルホリン；Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等の
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような
有機塩基または無機塩基等の塩基存在下に撹拌すること
により実施することができる。

【００２６】ここで用いられる合成原料のハロゲン化エ
チルチオイソシアネートとしては、例えばクロロエチル
チオイソシアネート、ブロモエチルチオイソシアネート
等が挙げられる。

【００２７】この反応におけるハロゲン化エチルチオイ
ソシアネート及び塩基の使用量は特に限定されるもので
なく、通常、式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対し
ていずれも約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２．５
モルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に
制限されるものでなく、使用される試薬の種類や量によ
り適宜変更できるが、一般に約−７８℃〜約５０℃、好
ましくは約−５０℃〜室温程度の比較的低温で行うこと
ができ、かかる条件下で反応は約１〜約２４時間で終了
させることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素
ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００２８】本発明の製造法において出発原料として用
いる式（ＩＩ）で示される化合物は、前記特開昭６３−
２５５２８０号公報に記載の方法に従って、容易に製造
することができる。このとき、置換基Ｒが水素原子であ
る式（ＩＩ）で示される化合物を用いれば、式（Ｉ）で
示される化合物の置換基Ｒが水素原子である化合物、す
なわちそれ自体抗菌剤として有用な式（Ａ）で示される
化合物をわずか一工程で得ることができ、従来の方法に
比べて極めて効率が良い。

【００２９】また、置換基Ｒがカルボキシ保護基である
式（ＩＩ）で示される化合物を用いる場合、得られる式
（Ｉ）で示される化合物の置換基Ｒのカルボキシ保護基
を脱離せしめれば、容易に式（Ａ）で示される化合物に
変換することができる。

【００３０】式（Ｉ）で示される化合物におけるカルボ
キシ保護基の脱離は、ソルボリシス又は水素添加分解の
ようなそれ自体既知の脱保護基反応により行うことがで
きる。具体的には、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ｐＨ
５〜７の酢酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸−
水酸化ナトリウム緩衝液若しくはリン酸塩緩衝液、これ
らの緩衝液とアルコール性溶媒との混合溶媒、またはリ
ン酸二カリウム、重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒド
ロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、
ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブ
タノール−水等の混合溶媒中で、約１〜４気圧の水素を
用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウ
ム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃
の範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することに
より行うことができる。

【００３１】また、カルボキシ保護基の脱離は、緩衝液
中にて亜鉛で処理することにより実施することもでき
る。例えば、式（Ｉ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、
例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モ
ルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホ
リン酸緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うこと
ができる。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、
華状亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定
されないが、一般には式（Ｉ）の化合物１モルに対し１
〜１０モル、好ましくは１〜５モルの範囲内とすること
ができる。また、本脱離反応においては、必要に応じ、
有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としては、
エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアル
コール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応
は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室温〜約３
０℃の温度で、数分間〜約５時間程度処理することによ
り完了させることができる。

【００３２】上記いずれの方法を用いる場合であって
も、得られる式（Ｉ）で示される化合物は通常行われる
精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄
層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことにより単離
精製することができる。

【００３３】また、式（Ｉ）で示される化合物のうち置
換基Ｒが水素原子である式（Ａ）で示される化合物は、
そのまま無菌化等の通常行われる薬剤学的な処理を施す
ことによって、優れた抗菌活性を有するカルバペネム系
抗菌剤として臨床応用が可能である。

【００３４】なお、本発明の製造法において出発原料と
して用いた式（ＩＩ）で示される化合物は、前記特開昭
６３−２５５２８０号公報に記載の方法に従って、容易
に製造することができる。

【００３５】

【実施例】次に、実施例により本発明のカルバペネム化
合物の製造法についてさらに詳細に説明するが、本発明
が以下の記載によって何ら限定されるものでないことは
いうまでもない。実施例１

【００３６】

【化１１】

【００３７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アゼチジン
−３−イル）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）１４８ｍｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ
に懸濁し、窒素気流下０℃に冷却する。トリエチルアミ
ン０．１５ｍｌを加えた後、クロロエチルイソチオシア
ネート６１ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液
を加え、氷浴下、３０分間攪拌する。反応液を減圧濃縮
後、得られた残渣に０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ
６．５）１０ｍｌを加え、本溶液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ
−４０樹脂（三菱化成工業株式会社製）５０ｍｌを用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１
０％アセトニトリル水）で精製し、白色粉末として（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸（２）を１３８ｍｇ（収率：７２％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ^-1

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はカルボキシ保護基を表す）で
   示される化合物とハロゲン化エチルチオイソシアネート
   とを反応させ、式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒは前記定義のとおりである）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
   ２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸を得ることを特徴とする上記
   式（Ｉ）で示される化合物の製造法。