JPS58208292A - 新規なβ−ラクタム誘導体 - Google Patents
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
゛ 本発明は下記の一般式をもつ新規なりラスのβ、
、−？クタム抗生物質及びその薬品として受容出来る塩
及びエステルに関する。
、−？クタム抗生物質及びその薬品として受容出来る塩
及びエステルに関する。
こ＼でＲは（Ｃ１−０６）のアルキル又は（０３−０６
）アル（単）又はポリ（多）環状窒素含有複素環式基で
ある。
）アル（単）又はポリ（多）環状窒素含有複素環式基で
ある。
本発明は又その′様な化合物の製造法、それ等を含む薬
品組成物及び抗生物質効果が望まれる場合その様な化合
物及び組成物を投与することよ如成る治療法に関する。
品組成物及び抗生物質効果が望まれる場合その様な化合
物及び組成物を投与することよ如成る治療法に関する。
本明細書及び特許請求の範囲において、「（ｏｌ−０６
）アルキル」という言葉は１から６個の炭素原子を含む
直鎖又は分枝アルキル基を指し又「（Ｃ３−０６）アル
ケニル」という言葉は６から６個の炭素原子と１個又は
２個の２重結合を含む直鎖又は分枝状のアルケニル基を
指すものとする。
）アルキル」という言葉は１から６個の炭素原子を含む
直鎖又は分枝アルキル基を指し又「（Ｃ３−０６）アル
ケニル」という言葉は６から６個の炭素原子と１個又は
２個の２重結合を含む直鎖又は分枝状のアルケニル基を
指すものとする。
［モノ又はポリ環状窒素含有複素環式基」という言葉は
モノ（１）、パイ（２）及びトリ（６）環式基と決めら
れ、夫々の環は５又は６個の原子から成り、又は場合に
より１．２又は３個の附加的なヘテロ原子を含むもので
ある。その夫々は窒素（Ｎ）、酸素（０）又は硫黄（８
）から独立に選択され、いかなるその様な環の炭素及び
窒素原子ハハイドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ又は
ジー（Ｏｘ−Ｃａ）アルキルアミノ１．ニトロ、（Ｃｘ
−Ｃｓ）アルコキシ、置換又は非置換（０１−０，）ア
ルケニル、フェニール、置換フェニール、置換又は非置
換フェニール−（０１−Ｏａ）−アルキル及び置換又は
非置換５−又は６−成員（メンバー）複素環よりなる基
より選ばれた置換基を保持し得るものであシここで置換
基又は複数の置換基はノ・口ｒン、ノ・イドロキシ、ア
ルコキシ、カルボキシアルキル又はフ“＝−↑より選、
ばれる・ 本発明による好ましい化合物群は１式の化合物よ９成り
と＼でＲはエチルであシｎ及び様式化された基］ｌ）は
上記に定義されたものである、そしてこれ等化合物の薬
品として受容される相当する塩及びエステルよ９成る。
モノ（１）、パイ（２）及びトリ（６）環式基と決めら
れ、夫々の環は５又は６個の原子から成り、又は場合に
より１．２又は３個の附加的なヘテロ原子を含むもので
ある。その夫々は窒素（Ｎ）、酸素（０）又は硫黄（８
）から独立に選択され、いかなるその様な環の炭素及び
窒素原子ハハイドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ又は
ジー（Ｏｘ−Ｃａ）アルキルアミノ１．ニトロ、（Ｃｘ
−Ｃｓ）アルコキシ、置換又は非置換（０１−０，）ア
ルケニル、フェニール、置換フェニール、置換又は非置
換フェニール−（０１−Ｏａ）−アルキル及び置換又は
非置換５−又は６−成員（メンバー）複素環よりなる基
より選ばれた置換基を保持し得るものであシここで置換
基又は複数の置換基はノ・口ｒン、ノ・イドロキシ、ア
ルコキシ、カルボキシアルキル又はフ“＝−↑より選、
ばれる・ 本発明による好ましい化合物群は１式の化合物よ９成り
と＼でＲはエチルであシｎ及び様式化された基］ｌ）は
上記に定義されたものである、そしてこれ等化合物の薬
品として受容される相当する塩及びエステルよ９成る。
最も好ましい化合物群はＲがエチルであＪ）ｎが有複素
環式基を示す１式の化合物及びそれ等の薬品として受容
される相当する塩及びエステルである。
環式基を示す１式の化合物及びそれ等の薬品として受容
される相当する塩及びエステルである。
本出願の目的のために、１薬品として受容される”とい
う言葉はアルカリ及びアルカリ土類金属のそれ等の塩を
含み、中でもナトリウム及びカリウム−が好ましい。
う言葉はアルカリ及びアルカリ土類金属のそれ等の塩を
含み、中でもナトリウム及びカリウム−が好ましい。
６薬品として受容されるエステル”という言葉はセフロ
スボリン類及びペニシリン類の様な二環式β−ラクタム
抗生物質技術の中で知られているエステルであ）薬品と
して受容されるエステルとして効果のあるものを指して
いる。好適なエステルには、カルボキシル基を一００Ｏ
Ｒ１基で置換することによジカルボン酸Ｉよ如誘導され
たエステルがある、と＼でＲ工は以下の基の一つを表わ
すエステル、エチル、ｔ−ブチル等のどとき１から６個
の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状アルキル、ぎパロイル
オキシメチルの様なアルカノイルオキシ部分が直鎖又は
分枝状でアシかつ１から６個の炭素原子を持ち、またア
ルキル部分が１から６個の炭素原子を持つアルカノイル
オキシアルキル：例えば２ 、２ 、２− ） ＩＪク
ロロエチルの様な、ハロが塩素でありアルキル部分が１
から６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状であるハロー
アルキル：ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、０−
ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジルの様な、アラルキル及び低級アルコキシ及びニト
ロ置換アラルキル：フタリジル；ジメチル−フタリジル
；ベンジロキシメチル及びベンジロキシエチルの様な８
から１０個の炭素原子を持つペンシロキシニアルキル及
びｐ−ニトロ−ヘンシロキシル−メチル。 ゛ 本発明の化合物はβ−ラクタムについてシス又はトラン
ス幾何学性を持ち得る、このことは即ち０−５及びＯ−
６の位置の水素原子がお互にシス又はトランスの位置に
あるということである。従って上記１式は、光学活性の
トランス又は４１異性体の混合物か又は単一な光学的活
性成分を包含する。しかしながら多くの場合、目的のカ
ルバペネム抗生物質の抗菌活性とそれ等のβラクタマー
ゼに対する抑制活性はトランス配置と結びついておシ；
従って１式の化合物の好ましい群はＣ−５と０−６位置
の水素原子がトランス立体化学配置をもつ化合物を含む
。
スボリン類及びペニシリン類の様な二環式β−ラクタム
抗生物質技術の中で知られているエステルであ）薬品と
して受容されるエステルとして効果のあるものを指して
いる。好適なエステルには、カルボキシル基を一００Ｏ
Ｒ１基で置換することによジカルボン酸Ｉよ如誘導され
たエステルがある、と＼でＲ工は以下の基の一つを表わ
すエステル、エチル、ｔ−ブチル等のどとき１から６個
の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状アルキル、ぎパロイル
オキシメチルの様なアルカノイルオキシ部分が直鎖又は
分枝状でアシかつ１から６個の炭素原子を持ち、またア
ルキル部分が１から６個の炭素原子を持つアルカノイル
オキシアルキル：例えば２ 、２ 、２− ） ＩＪク
ロロエチルの様な、ハロが塩素でありアルキル部分が１
から６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状であるハロー
アルキル：ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、０−
ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジルの様な、アラルキル及び低級アルコキシ及びニト
ロ置換アラルキル：フタリジル；ジメチル−フタリジル
；ベンジロキシメチル及びベンジロキシエチルの様な８
から１０個の炭素原子を持つペンシロキシニアルキル及
びｐ−ニトロ−ヘンシロキシル−メチル。 ゛ 本発明の化合物はβ−ラクタムについてシス又はトラン
ス幾何学性を持ち得る、このことは即ち０−５及びＯ−
６の位置の水素原子がお互にシス又はトランスの位置に
あるということである。従って上記１式は、光学活性の
トランス又は４１異性体の混合物か又は単一な光学的活
性成分を包含する。しかしながら多くの場合、目的のカ
ルバペネム抗生物質の抗菌活性とそれ等のβラクタマー
ゼに対する抑制活性はトランス配置と結びついておシ；
従って１式の化合物の好ましい群はＣ−５と０−６位置
の水素原子がトランス立体化学配置をもつ化合物を含む
。
本発明の化合物は、以下の反応式Ｉに示される方法によ
り容易に調製出来る。
り容易に調製出来る。
反応式１
反応式ｌに記載されているプロセスの第１段階において
、Ｒが上記に定義され、−００ＯＲ１基が切断可能なエ
ステル基又は薬品として受容されるエステルを表わす式
■の二環式ケトエステルはジフェニルクロロフォスフェ
ートとの反応によりエノ素又はアミノ機能を持つ容易に
除去し得る保護基である。
、Ｒが上記に定義され、−００ＯＲ１基が切断可能なエ
ステル基又は薬品として受容されるエステルを表わす式
■の二環式ケトエステルはジフェニルクロロフォスフェ
ートとの反応によりエノ素又はアミノ機能を持つ容易に
除去し得る保護基である。
事実ある特別な場合、複素環式置換基はアミノ基の求核
性を増強させる、チオール基の代シにアミノ基のエノー
ルフォスフェート■に対する競合的攻撃を避けるために
反応の進行中アミノ基を保護することが必要である。典
型的なものはベンジル−又はｐ−ニトロペ／ジルエメテ
ル基である。
性を増強させる、チオール基の代シにアミノ基のエノー
ルフォスフェート■に対する競合的攻撃を避けるために
反応の進行中アミノ基を保護することが必要である。典
型的なものはベンジル−又はｐ−ニトロペ／ジルエメテ
ル基である。
この保護基は次いで水素化分解によシ容易に除去し得る
。エノールフォスフェート■と求核試薬ｐ′ シトに酸化され相当するエステル１″を生ずる。
。エノールフォスフェート■と求核試薬ｐ′ シトに酸化され相当するエステル１″を生ずる。
１式の化合物が遊離酸又はその相当する塩としての形が
望ましい場′合は、上記反応式ｌに記載される最後の段
階に従って、式１′又は■′の相当するエステルの触媒
的脱保護によ９得られる。勿論この場合、最初のβ−ケ
トエステル■において、Ｒ１は容易に除去し得る保護基
のクラスの範囲内で適当に選択されなければならない。
望ましい場′合は、上記反応式ｌに記載される最後の段
階に従って、式１′又は■′の相当するエステルの触媒
的脱保護によ９得られる。勿論この場合、最初のβ−ケ
トエステル■において、Ｒ１は容易に除去し得る保護基
のクラスの範囲内で適当に選択されなければならない。
好適な切断可能なエステルは例えばベンジル、ｐ−＝）
ロペンジルペンズヒドリル、トリチル、ｔ−グチル及び
トリクロロエチールエステル及びその類である。
ロペンジルペンズヒドリル、トリチル、ｔ−グチル及び
トリクロロエチールエステル及びその類である。
特に上記反応式ｌに報告されている第１段階は二環式ケ
トエステル■溶液をアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド又はその様な溶媒中で化学量
論量又はや＼過剰のジフェニルクロロフォスフェートと
エチルジイソプロぎラミン、トリエチールアミン又はそ
の様な第６級窒素塩基の存在下で接触させ、反応中に生
じた塩酸を中和することにより完了する。この反応は好
ましくは低温で行われ、最も好塘しくは約−１０℃と約
０℃の間の温度で行われる。
トエステル■溶液をアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド又はその様な溶媒中で化学量
論量又はや＼過剰のジフェニルクロロフォスフェートと
エチルジイソプロぎラミン、トリエチールアミン又はそ
の様な第６級窒素塩基の存在下で接触させ、反応中に生
じた塩酸を中和することにより完了する。この反応は好
ましくは低温で行われ、最も好塘しくは約−１０℃と約
０℃の間の温度で行われる。
１
反応の第２の段階では、化学量論量から４倍過剰１９′
間生成物■を含む反応混合物に加禾る。−６０℃と２０
℃の間の温度、好ましくは一２０℃と１０℃の間の温度
で行われる典型的な反応は、２０分から４時間で完了す
る。一般的に、この様にして得られたエステルｌ′は反
応の過程で混合物から晶出し、濾過によシ回収される。
℃の間の温度、好ましくは一２０℃と１０℃の間の温度
で行われる典型的な反応は、２０分から４時間で完了す
る。一般的に、この様にして得られたエステルｌ′は反
応の過程で混合物から晶出し、濾過によシ回収される。
然しなからある場合には、反応混合物を少い容積迄濃縮
し沈澱を完成するために冷却することが必要である。
し沈澱を完成するために冷却することが必要である。
第６段階に記載されている化合物１′のスルフオキシド
Ｉ’へのＳ−酸化はβ−ラクタム抗生物質技術において
しばしば用いられる普通の方法により行うことが出来る
。例えは、エステル１′を有機過酸特に過安息香酸とｍ
−クロロ過安息香酸、フエニールジクｐロイオダイド又
はメタ過沃素酸ソーダ、の様な実質的にβ−ラクタム骨
格に作用しない温和な酸化剤と反応させる。置換された
過安息香酸及び特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。
Ｉ’へのＳ−酸化はβ−ラクタム抗生物質技術において
しばしば用いられる普通の方法により行うことが出来る
。例えは、エステル１′を有機過酸特に過安息香酸とｍ
−クロロ過安息香酸、フエニールジクｐロイオダイド又
はメタ過沃素酸ソーダ、の様な実質的にβ−ラクタム骨
格に作用しない温和な酸化剤と反応させる。置換された
過安息香酸及び特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。
典型的に酸化反応は低級ハロゲン化炭化水素、２
好ましくはメチレンクロライド又はクロロホルムの様な
不活性有機溶媒の存在下で低温で好ましくは一６０℃と
０℃の間の温度で、エステルｌ′に対して化学量論量か
ら１０係モル過剰の酸化剤を用いて行われる。生じたス
ルフオキシドを次いで分離し、習熟した化学者にそれ自
体知られている通常の方法によ９精製する。
不活性有機溶媒の存在下で低温で好ましくは一６０℃と
０℃の間の温度で、エステルｌ′に対して化学量論量か
ら１０係モル過剰の酸化剤を用いて行われる。生じたス
ルフオキシドを次いで分離し、習熟した化学者にそれ自
体知られている通常の方法によ９精製する。
１式の化合物が遊離酸の形であることが望ましい時は、
多くの場合Ｒ１グループの水素化分解によシ分離させる
。この反応は式■′又は１１の相当するエステルをジオ
キサン、テトラヒＰロフラン及びこの様な水添を受けに
くい不活性有機溶媒と−が６と９の間である緩衝液の混
合物中で、例えばチャーコール担体上のパラジウム酸化
白金及びその様な水添触媒の存在下で１から約４気圧の
水素圧力で行われる。
多くの場合Ｒ１グループの水素化分解によシ分離させる
。この反応は式■′又は１１の相当するエステルをジオ
キサン、テトラヒＰロフラン及びこの様な水添を受けに
くい不活性有機溶媒と−が６と９の間である緩衝液の混
合物中で、例えばチャーコール担体上のパラジウム酸化
白金及びその様な水添触媒の存在下で１から約４気圧の
水素圧力で行われる。
生じた式ｌの化合物を次いでカルボン酸タイプ抗生物質
の分離、精製における技術に関連して一般的に用いられ
ている方法によシ分離及び精製する。
の分離、精製における技術に関連して一般的に用いられ
ている方法によシ分離及び精製する。
これ等の方法は如何なる熟練した化学者にとっても良く
知られて居シ、得られた化合物の回収と精製においては
全く決定的な方法を行うことはない。とにかく、説明だ
けの目的で、最終目的の酸類Ｉの分離と精製のための便
利な方法を示す一連の標準的代表的操作を下記にあげる
。
知られて居シ、得られた化合物の回収と精製においては
全く決定的な方法を行うことはない。とにかく、説明だ
けの目的で、最終目的の酸類Ｉの分離と精製のための便
利な方法を示す一連の標準的代表的操作を下記にあげる
。
濾過によシ触媒を除いた後、有機溶媒を蒸発させ、水溶
液を水と混合しない有機溶媒で洗滌し、ＱＡＥ−セファ
デックスＡ−２５上のイオン交換クロマトグラフィーで
ｐＨ８のリン酸緩衝液と１．５係ｘａＡの勾配で溶出し
、両分をＨＰＬＯでモニターし■ て精製し、そしてアンバーライト ＸＡＤ−２樹脂のカ
ラムを通して脱塩する。適当な両分を合わせ、■ 少量になる迄蒸発させ、ミリポア 上でＦ遇しアルカリ
金属塩の形の望ましい化合物を得るため凍結乾燥する。
液を水と混合しない有機溶媒で洗滌し、ＱＡＥ−セファ
デックスＡ−２５上のイオン交換クロマトグラフィーで
ｐＨ８のリン酸緩衝液と１．５係ｘａＡの勾配で溶出し
、両分をＨＰＬＯでモニターし■ て精製し、そしてアンバーライト ＸＡＤ−２樹脂のカ
ラムを通して脱塩する。適当な両分を合わせ、■ 少量になる迄蒸発させ、ミリポア 上でＦ遇しアルカリ
金属塩の形の望ましい化合物を得るため凍結乾燥する。
相当するナトリウム塩よシは吸湿性が少いとみられるの
でカリウム塩が一般的に好ましい。
でカリウム塩が一般的に好ましい。
式■の出発物ベータケトエステルは式■の相当するアゼ
チジニルエタノールから次の反応式■に要約されて居る
多段ゾルセスを通して調製される。
チジニルエタノールから次の反応式■に要約されて居る
多段ゾルセスを通して調製される。
式中Ｒは上記で定義されて居る。
反応式…
０００Ｒ工
５
エタノール（ＩＶ）の相当する酸Ｖへの酸化については
、数種の異なった酸化剤例えば、炭素の上に吸着された
白金、ジョーンズ試薬及び過マンガン酸塩の様な触媒の
存在下での酸素の様なものが使用される：然しなからｐ
Ｈ４と９０間好ましくは６．６と８．５の間で緩衝化さ
れた溶液状過マンガン酸カリの室温での使用が好ましい
。
、数種の異なった酸化剤例えば、炭素の上に吸着された
白金、ジョーンズ試薬及び過マンガン酸塩の様な触媒の
存在下での酸素の様なものが使用される：然しなからｐ
Ｈ４と９０間好ましくは６．６と８．５の間で緩衝化さ
れた溶液状過マンガン酸カリの室温での使用が好ましい
。
この段階で使用する酸化剤の量は酸化剤のタイプ及び用
いられる反応条件によシ大きく変化し得る。
いられる反応条件によシ大きく変化し得る。
好ましい具体例に従って、液状過マンガン酸カリが使わ
れた場合、好適な量は一般的に式■のアルカノールの１
モル当Ｊ） ０．７と１．８モルの間の過マンガン酸塩
より成っている。
れた場合、好適な量は一般的に式■のアルカノールの１
モル当Ｊ） ０．７と１．８モルの間の過マンガン酸塩
より成っている。
これらの条件下で、反応は一般的に６から１５時間で完
了する。
了する。
Ｇ、Ｌ、Ｏ，分析によりモニター出来る酸化反応が完了
する時、反応混合物中に残存する過剰の未反応酸化剤は
分解される、必要であれば、相当する還元された種又は
触媒（もしあるとすれば）は除６ 去され、式■の生じた酸はそれとして知られている方法
によシ分離、精製される。第２の段階においては、酸の
側−はイミ＆ｆリル誘導に転換され、次いで得られた中
間生成物を分離せずに、式グネシウム塩と反応させるこ
とにより伸張される。
する時、反応混合物中に残存する過剰の未反応酸化剤は
分解される、必要であれば、相当する還元された種又は
触媒（もしあるとすれば）は除６ 去され、式■の生じた酸はそれとして知られている方法
によシ分離、精製される。第２の段階においては、酸の
側−はイミ＆ｆリル誘導に転換され、次いで得られた中
間生成物を分離せずに、式グネシウム塩と反応させるこ
とにより伸張される。
反応は室温でテトラヒドロフランジオキサン、ジメチル
スルフオキシド及びその様な極性非プロトン性溶媒中で
高収率で容易に進行する。
スルフオキシド及びその様な極性非プロトン性溶媒中で
高収率で容易に進行する。
カルがニルジイミダゾール試薬は好ましくは化学量論量
よシや＼過剰に用い一方マロン酸モノエステルモノマグ
ネシウムは式■の出発酸に対して２から４倍のモル比で
好適に用いられる。
よシや＼過剰に用い一方マロン酸モノエステルモノマグ
ネシウムは式■の出発酸に対して２から４倍のモル比で
好適に用いられる。
得られた弐■のベータケトエステルは酸性化と好適な有
機溶媒での抽出によシ回収し、次いで蒸発し、そのま＼
反応式■の第３段階に記載されているジアゾ転移にゆだ
ねられる。この反応は等モル比又はや＼過剰のｐ−カル
ボキシベンゼンスルフオニルアずイドと式■のベータケ
トエステルをアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
メチレンクロライドかその様な不活性有機溶媒と６級有
機窒素塩基の存在下で接触させることにより行われる。
機溶媒での抽出によシ回収し、次いで蒸発し、そのま＼
反応式■の第３段階に記載されているジアゾ転移にゆだ
ねられる。この反応は等モル比又はや＼過剰のｐ−カル
ボキシベンゼンスルフオニルアずイドと式■のベータケ
トエステルをアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
メチレンクロライドかその様な不活性有機溶媒と６級有
機窒素塩基の存在下で接触させることにより行われる。
この反応の温度は一般に一１０℃と３０℃の間、好まし
くは５℃と室温の間である。最後に、エステル■の触媒
量のａｈ２（ｏＡｃ）４で、最初に触媒を加熱し次いで
ゆっくりとこれにジアゾ（■）溶液を加えることによる
分解はほとんど定量的収量で二環式ケトエステルを生じ
させる。望ましいケトエステル■を分離し、望むならば
習熟した化学者に容易に明らかである慣習的な方法でｆ
ｆ製する。
くは５℃と室温の間である。最後に、エステル■の触媒
量のａｈ２（ｏＡｃ）４で、最初に触媒を加熱し次いで
ゆっくりとこれにジアゾ（■）溶液を加えることによる
分解はほとんど定量的収量で二環式ケトエステルを生じ
させる。望ましいケトエステル■を分離し、望むならば
習熟した化学者に容易に明らかである慣習的な方法でｆ
ｆ製する。
それにあたって、式■のアゼチジ／−エタノール銹導体
は１新しいβ−ラクタム酢酸誘導体、それらの製法、１
−アデニ環［３，２，Ｏ］ヘプト−２エン抗生物質の中
間体としての使用”と題しこ＼では参考として組みこん
でいる、１９８２年２月２６日に出願された同時係属の
我々のヨーロッパ特許出願筒８２１０１４６３．６号中
に記載された２つの異なった方法のいずれかによシ調製
される。
は１新しいβ−ラクタム酢酸誘導体、それらの製法、１
−アデニ環［３，２，Ｏ］ヘプト−２エン抗生物質の中
間体としての使用”と題しこ＼では参考として組みこん
でいる、１９８２年２月２６日に出願された同時係属の
我々のヨーロッパ特許出願筒８２１０１４６３．６号中
に記載された２つの異なった方法のいずれかによシ調製
される。
反応式■
（■）（■）
（ＩＶ）
９
０
反応式■によれば、トランス−４置換−２−ブテン−１
−アルのエノールの酢酸塩はクロロスルフォニルイソシ
アネートと反応し２−アゼチドン（Ｘ）を生じこれを次
いで還元加水分解させ非常に高い収率で２−アゼチジオ
ン（ＸＩ）を生ずる。アゼチジオン（ＸＩ）は水添させ
次いで脱アセチルして望ましいアゼチニジルエタノール
（ＩＶ）を生ずる。もつと特別には、エノール型酢酸塩
（ＩＸ）の生成はアルデヒド（■）を無水酢酸と有機又
は３級アミノ又はアルカリ金属炭酸塩の様々無機の温和
な塩基の存在下、及び選択的であるが好ましいというわ
けではないが不活性有機溶媒の存在下で反応させること
によシ達成される。この反応は室温で順調に進むが然し
ながら時としては反応を促進させるため反応混合物を加
熱することも有用である。
−アルのエノールの酢酸塩はクロロスルフォニルイソシ
アネートと反応し２−アゼチドン（Ｘ）を生じこれを次
いで還元加水分解させ非常に高い収率で２−アゼチジオ
ン（ＸＩ）を生ずる。アゼチジオン（ＸＩ）は水添させ
次いで脱アセチルして望ましいアゼチニジルエタノール
（ＩＶ）を生ずる。もつと特別には、エノール型酢酸塩
（ＩＸ）の生成はアルデヒド（■）を無水酢酸と有機又
は３級アミノ又はアルカリ金属炭酸塩の様々無機の温和
な塩基の存在下、及び選択的であるが好ましいというわ
けではないが不活性有機溶媒の存在下で反応させること
によシ達成される。この反応は室温で順調に進むが然し
ながら時としては反応を促進させるため反応混合物を加
熱することも有用である。
別の方法として、エノール−酢酸塩（ＩＸ）はトランス
−４−置換−２−ブテン−１−アルを触媒量の、ｐ−ト
ルエンスルフォン酸と酢酸第二銅の存在下で酢酸イソゾ
ロペンと反応させることによシ調製し得る。第２段階、
即ちエノール−酢酸塩に・りロロスルフオニルイソシア
ネートの〔２＋２〕付加環化は低級アルキルエーテル類
、脂肪族及び芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニ
トロメタン、アセトニトリル及びその様な有機溶媒中で
不活性環境で温度を一２０℃〜−５℃の間の範囲で行わ
れる。この反応はバッチ又はもつと有利に連続工程で行
われる。クロロスルホニル誘導体ヲ含む有機溶液を硫酸
ソーダの様な水溶性還元剤を含む約６〜８の−に緩衝化
された水で処理することによシ還元加水分解条件にゆだ
ねる。
−４−置換−２−ブテン−１−アルを触媒量の、ｐ−ト
ルエンスルフォン酸と酢酸第二銅の存在下で酢酸イソゾ
ロペンと反応させることによシ調製し得る。第２段階、
即ちエノール−酢酸塩に・りロロスルフオニルイソシア
ネートの〔２＋２〕付加環化は低級アルキルエーテル類
、脂肪族及び芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニ
トロメタン、アセトニトリル及びその様な有機溶媒中で
不活性環境で温度を一２０℃〜−５℃の間の範囲で行わ
れる。この反応はバッチ又はもつと有利に連続工程で行
われる。クロロスルホニル誘導体ヲ含む有機溶液を硫酸
ソーダの様な水溶性還元剤を含む約６〜８の−に緩衝化
された水で処理することによシ還元加水分解条件にゆだ
ねる。
（Ｘ［）の水添は例えば白金又はパラジウム、好ましく
は炭素又は石綿不活性担体に吸着されている、又はニッ
ケルーラネイの様な水添触媒の存在下で２０℃から６０
℃の温度で、大気圧から約２０気圧の範囲の圧力下で行
い得る。
は炭素又は石綿不活性担体に吸着されている、又はニッ
ケルーラネイの様な水添触媒の存在下で２０℃から６０
℃の温度で、大気圧から約２０気圧の範囲の圧力下で行
い得る。
好ましくは、還元は室温で約６気圧の圧力下でジオキサ
ン、テトラヒドロフ２ン、アルコール類及びその様な水
添反応に一般的に使用されるもの６ である。最後にアルコール（ＩＶ）に対する脱アセチル
化はナトリウムメトキシド又は炭酸カリ又はシアン化カ
リの様な塩基を含むメタノールでの処理により非常に高
い収率で起る。
ン、テトラヒドロフ２ン、アルコール類及びその様な水
添反応に一般的に使用されるもの６ である。最後にアルコール（ＩＶ）に対する脱アセチル
化はナトリウムメトキシド又は炭酸カリ又はシアン化カ
リの様な塩基を含むメタノールでの処理により非常に高
い収率で起る。
反応式■に報告されている第６段階の合成はメチルアク
リレートに対するベンジル又は置換ペンシルアルコール
の塩基−触媒付加に始まシ、これは６−ベンジロキシ−
プロピオン酸メチルエステル（Ｘｌｌ）を生じる、と＼
でＲ１は水素、低級アルキル又はニトロを表わす。付加
反応はベンゼン、トルエン、キシレン及びその様な反応
を妨害しない不活性溶媒の存在下で、アルカリ金属低級
アルコキシド又は水素化物又は６−低級アルキルホスフ
ィンを塩基性触媒として用いて行われる。一旦付加反応
が完了すると、液状水酸化ナトリウム又はカリウムによ
るエステル（Ｘｌｌ）のけん化が付加反応から由来する
反応混合物の上に直接おこ）、エステル（Ｘ［ｌ）の分
離は必要としない。生じる６−ベンジロキシプロぎオン
酸は反応混合物から、液相の酸性化と次いで蒸発させる
好適な有機溶媒にょる４ 抽出を含む慣用的な方法の手段により容易に回収される
。得られた６−ベンジロキシゾロピオン酸とハロゲン化
剤（典型的には塩化チオニル）との反応は触媒量のジメ
チルホルムアミドの存在下で行ワれ次いでろ一ベンジロ
キシプロぎオニルハロケ゛ン化物（ＸＩ［Ｉ）を生ずる
、式中Ｒ１は前記に定義され、Ｘは塩素又は臭素である
。
リレートに対するベンジル又は置換ペンシルアルコール
の塩基−触媒付加に始まシ、これは６−ベンジロキシ−
プロピオン酸メチルエステル（Ｘｌｌ）を生じる、と＼
でＲ１は水素、低級アルキル又はニトロを表わす。付加
反応はベンゼン、トルエン、キシレン及びその様な反応
を妨害しない不活性溶媒の存在下で、アルカリ金属低級
アルコキシド又は水素化物又は６−低級アルキルホスフ
ィンを塩基性触媒として用いて行われる。一旦付加反応
が完了すると、液状水酸化ナトリウム又はカリウムによ
るエステル（Ｘｌｌ）のけん化が付加反応から由来する
反応混合物の上に直接おこ）、エステル（Ｘ［ｌ）の分
離は必要としない。生じる６−ベンジロキシプロぎオン
酸は反応混合物から、液相の酸性化と次いで蒸発させる
好適な有機溶媒にょる４ 抽出を含む慣用的な方法の手段により容易に回収される
。得られた６−ベンジロキシゾロピオン酸とハロゲン化
剤（典型的には塩化チオニル）との反応は触媒量のジメ
チルホルムアミドの存在下で行ワれ次いでろ一ベンジロ
キシプロぎオニルハロケ゛ン化物（ＸＩ［Ｉ）を生ずる
、式中Ｒ１は前記に定義され、Ｘは塩素又は臭素である
。
６−ベンジロキシゾロぎオニルハロダン化物（ＸＩＩ［
）のマロン酸モノ低級アルキルエステル訪導体のマグネ
シウム塩、（これはマロン酸モノ低級アルキルハロゲン
化マグネシウムで処理して得られる）による縮合はケト
エステル’７ｔ （Ｘｌｌ／）を生ずる。マグネシウム
塩の生成はマロン□酸モノ低級アルキルエステル誘導体
をグリニアル試薬Ｒ′ｋＡｇＸ’、ここでビは低級アル
キル基、ガは塩素、臭素又は沃素、とグリニアル反応に
普通に用いられる不活性有機溶媒の存在下で接触するこ
とによ９行われる。
）のマロン酸モノ低級アルキルエステル訪導体のマグネ
シウム塩、（これはマロン酸モノ低級アルキルハロゲン
化マグネシウムで処理して得られる）による縮合はケト
エステル’７ｔ （Ｘｌｌ／）を生ずる。マグネシウム
塩の生成はマロン□酸モノ低級アルキルエステル誘導体
をグリニアル試薬Ｒ′ｋＡｇＸ’、ここでビは低級アル
キル基、ガは塩素、臭素又は沃素、とグリニアル反応に
普通に用いられる不活性有機溶媒の存在下で接触するこ
とによ９行われる。
一旦塩が生成すれば、ろ−ベンジロキシプロピオニル塩
化物を温度を約１０℃と室温との間に保ちながら徐々に
加える。
化物を温度を約１０℃と室温との間に保ちながら徐々に
加える。
反応混合物を液状鉱酸にそそぎ、水と混和しない有機溶
媒で抽出し、抽出溶媒を蒸発させることにより、ケトエ
ステル（ＸＩＶ）が回収される。望むならば、この様に
得られたま＼の生産物（ＸＩＶ）は通常の技術によシ精
製するか又はこれをアンン誘導体（ＸＶ）を導く還元ア
ミノ化において使用することが出来る。この還元アきノ
化において、カルがニル化合物（ＸＩＶ）を大きく過剰
なアンモニア、選択的にはその酢酸塩の形、を用い好適
な還元剤の存在下で処理する。シアノホウ水素化ナトリ
ウム（８ｏａｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙａｒｌａ
ｅ ）は特に好ましい還元剤であるがシアノホウ水素化
ナトリウムの代りにその他の還元剤も使用出来る。それ
等の中には水素、水添触媒及びホウ水素化ナトリウムが
ある。室温でアルコール性溶媒中で順・調に進行する反
応は好ましくは約４．５〜６．０の−１例えば氷酢酸を
加えて行われる。濃塩酸による反応混合物の酸性化、分
離する塩化アンモニウムの濾過及びＰ液の乾燥する迄の
濃縮は粗残溜物を生じさせ、これから如何なる習熟した
化学者にとっても全くよく知られている慣用的な精製法
によシ化合物（ＸＶ）が回収される。
媒で抽出し、抽出溶媒を蒸発させることにより、ケトエ
ステル（ＸＩＶ）が回収される。望むならば、この様に
得られたま＼の生産物（ＸＩＶ）は通常の技術によシ精
製するか又はこれをアンン誘導体（ＸＶ）を導く還元ア
ミノ化において使用することが出来る。この還元アきノ
化において、カルがニル化合物（ＸＩＶ）を大きく過剰
なアンモニア、選択的にはその酢酸塩の形、を用い好適
な還元剤の存在下で処理する。シアノホウ水素化ナトリ
ウム（８ｏａｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙａｒｌａ
ｅ ）は特に好ましい還元剤であるがシアノホウ水素化
ナトリウムの代りにその他の還元剤も使用出来る。それ
等の中には水素、水添触媒及びホウ水素化ナトリウムが
ある。室温でアルコール性溶媒中で順・調に進行する反
応は好ましくは約４．５〜６．０の−１例えば氷酢酸を
加えて行われる。濃塩酸による反応混合物の酸性化、分
離する塩化アンモニウムの濾過及びＰ液の乾燥する迄の
濃縮は粗残溜物を生じさせ、これから如何なる習熟した
化学者にとっても全くよく知られている慣用的な精製法
によシ化合物（ＸＶ）が回収される。
アミン誘導体（ＸＶ）のβ−ラクタム（ＸＶ）への転換
はアミン（ＸＶ）を少くとも２等量好ましくは６等量の
グリニア−試薬Ｒ′ＭｇＸ′、ここでビは低級アルキル
基、Ｘは塩素、臭素又は沃素、又はリチウウ試莱Ｒ“−
Ｌｌ、こ＼でＲ′はアルキル又はアリル基を表わす、で
アミン（ＸＶ）を処理することによシ成就される。
はアミン（ＸＶ）を少くとも２等量好ましくは６等量の
グリニア−試薬Ｒ′ＭｇＸ′、ここでビは低級アルキル
基、Ｘは塩素、臭素又は沃素、又はリチウウ試莱Ｒ“−
Ｌｌ、こ＼でＲ′はアルキル又はアリル基を表わす、で
アミン（ＸＶ）を処理することによシ成就される。
この反応は例えばエチールエーテル、テトロヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びその様な不活性
な有機溶媒中で行われ一般に完了する迄２から４時間を
要する。反応物は低温好ましくは一３０℃と＋５℃の間
、最も好ましくは＝５℃と＋５℃の間の温度で接触させ
られ、次いで反応は室温で進行する。一旦反応が完了す
れば、稀鉱酸を低温で加えて最終酸性−にしく好ましく
は最終−約６）、ベータラクタムを水に混和しない好適
な有機溶媒で抽出する。
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びその様な不活性
な有機溶媒中で行われ一般に完了する迄２から４時間を
要する。反応物は低温好ましくは一３０℃と＋５℃の間
、最も好ましくは＝５℃と＋５℃の間の温度で接触させ
られ、次いで反応は室温で進行する。一旦反応が完了す
れば、稀鉱酸を低温で加えて最終酸性−にしく好ましく
は最終−約６）、ベータラクタムを水に混和しない好適
な有機溶媒で抽出する。
７
抽出溶媒を蒸発除去して回収した化合物（ＸＶＩ）を次
いで分画蒸溜又はクロマトグラフィー又はその両者の様
な慣用的方法により精製する。
いで分画蒸溜又はクロマトグラフィー又はその両者の様
な慣用的方法により精製する。
最後に化学で知られている通常の方法に従って行うβ−
ラクタム（ＸＶ）の触媒的脱ベンゾイル化はアルコール
（ＩＶ）を生じる。好ましくは脱保獲は水素及び炭素に
吸着したパラジウムの様な水添触媒を使用して酢酸中で
そして触媒量のトリクロロ酢酸、硫酸又は塩酸の様な強
酸の存在下で行う。
ラクタム（ＸＶ）の触媒的脱ベンゾイル化はアルコール
（ＩＶ）を生じる。好ましくは脱保獲は水素及び炭素に
吸着したパラジウムの様な水添触媒を使用して酢酸中で
そして触媒量のトリクロロ酢酸、硫酸又は塩酸の様な強
酸の存在下で行う。
反応式ｌと反応式ｎに概説したすべての反応段階はβ−
ラクタム構造中の第５及び乙の炭素原子の配置を保持し
て進行する。
ラクタム構造中の第５及び乙の炭素原子の配置を保持し
て進行する。
この様にして、アルコール（ＩＶ）又は酸（Ｖ）のトラ
ンス又はシスラセミ化合物から出発するとき、最終生成
物ｌのトランス又はシスラセミ化合物が得られ又アルコ
ール（ＩＶ）又は酸（Ｖ）の単一トラン８ と又は乙！鏡像体から出発するときはトランス又はシス
鏡像体（１）の一つが得られる、と−で５と６位置の水
素原子は出発物質アルコール又は酸の（５）と（６）で
表わされる炭素原子と同−給体配置ロセスがアルコール
（ＩＶ）の調製に使われた時はベータラクタムエノール
−酢酸塩（ＸＩ）段階で行われ又シス及びトランス異性
体の対が酢酸エチルからの結晶化により分離されるとき
は、酸（Ｖ）段階で行われる。
ンス又はシスラセミ化合物から出発するとき、最終生成
物ｌのトランス又はシスラセミ化合物が得られ又アルコ
ール（ＩＶ）又は酸（Ｖ）の単一トラン８ と又は乙！鏡像体から出発するときはトランス又はシス
鏡像体（１）の一つが得られる、と−で５と６位置の水
素原子は出発物質アルコール又は酸の（５）と（６）で
表わされる炭素原子と同−給体配置ロセスがアルコール
（ＩＶ）の調製に使われた時はベータラクタムエノール
−酢酸塩（ＸＩ）段階で行われ又シス及びトランス異性
体の対が酢酸エチルからの結晶化により分離されるとき
は、酸（Ｖ）段階で行われる。
更に単一のび又はトランス鏡像体が望ましいときは、こ
の様にして得られた酸（Ｖ）のｙｘ又はトランスラセミ
化合物は次いでこの目的のため化学で知られている慣用
的方法により単一光学活性成分に分離される、この慣用
法は光学活性塩基による反応、分画結晶又は調製ＨＰＬ
（３による生じたジアステレオマー塩の分離及び遊離酸
の別の修復を含む。
の様にして得られた酸（Ｖ）のｙｘ又はトランスラセミ
化合物は次いでこの目的のため化学で知られている慣用
的方法により単一光学活性成分に分離される、この慣用
法は光学活性塩基による反応、分画結晶又は調製ＨＰＬ
（３による生じたジアステレオマー塩の分離及び遊離酸
の別の修復を含む。
この分離に好適に使用し得る光学活性塩基類としては、
オキシフェン、デヒドロアビエチルアミン、ゾルシン、
ロジン、シンコニン、シンコニジン、キニン、エフェド
リン及びこれに類するものがある。
オキシフェン、デヒドロアビエチルアミン、ゾルシン、
ロジン、シンコニン、シンコニジン、キニン、エフェド
リン及びこれに類するものがある。
別の方法としては、キラール吸収剤を用いる１差吸収法
”技術が此の分離に好適に使用出来る。
”技術が此の分離に好適に使用出来る。
出発物質β−ケトエステル即ち式
ン誘導体（これは一般に新規な化合物であるが）の反応
パターンは次の反応式■に概説する方法によシ容易に調
製される。
パターンは次の反応式■に概説する方法によシ容易に調
製される。
反応式■
簡単に云えば上記方法はアルファーアさノ複素剤でアシ
ル化し、式中Ｒ２はチオール機能（これはアミド性カル
ボニル基の還元のだめの段階Ｂで次いでアミド性カルボ
ニル基を還元し、同時にＲ２ブロッキンググループを切
断することよシ成っている。アシル化段階については、
この反応はメチレンクロライド、クロロフォルム、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン及びこれに類す
る極性非プロトン性溶媒の存在下で等分子量の２つの反
応物又はや＼過剰のアルファーアミノ複素環式化合物を
用いて行われる。
ル化し、式中Ｒ２はチオール機能（これはアミド性カル
ボニル基の還元のだめの段階Ｂで次いでアミド性カルボ
ニル基を還元し、同時にＲ２ブロッキンググループを切
断することよシ成っている。アシル化段階については、
この反応はメチレンクロライド、クロロフォルム、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン及びこれに類す
る極性非プロトン性溶媒の存在下で等分子量の２つの反
応物又はや＼過剰のアルファーアミノ複素環式化合物を
用いて行われる。
Ｘが水酸基を表わす時、この反応は室温で、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール及びこれに類する試薬、好ましくはジシクロへキ
シルカルボジイミドの様なカプリング剤を用いて高収率
で進行させられる。
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール及びこれに類する試薬、好ましくはジシクロへキ
シルカルボジイミドの様なカプリング剤を用いて高収率
で進行させられる。
ハロゲン化アシルを用いる時（Ｘは塩素又は臭素）、こ
の反応は反応中に生ずる水素ハロゲン酸１ （バイトロバリック）をプレツクするためハロゲン化水
素受容体の存在下で行う。好適なハロゲン化水素受容体
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン及びこれに類する第３有機窒
素塩基類が好ましい。
の反応は反応中に生ずる水素ハロゲン酸１ （バイトロバリック）をプレツクするためハロゲン化水
素受容体の存在下で行う。好適なハロゲン化水素受容体
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン及びこれに類する第３有機窒
素塩基類が好ましい。
ハロゲン化アシルを使用するときはこの種の高い反応性
のために反応条件は更に注意深くコントロールしなけれ
ばならない。特にハロゲン化アシルを用いる時、反応の
温度を一般的に一１０℃と＋１０℃の間、好ましくは０
〜５℃の範囲に保つ。
のために反応条件は更に注意深くコントロールしなけれ
ばならない。特にハロゲン化アシルを用いる時、反応の
温度を一般的に一１０℃と＋１０℃の間、好ましくは０
〜５℃の範囲に保つ。
中間体置換メルカプトアセチルアンノー複素環は次いで
通常の方法により回収され、アミド性カルボニル基とチ
オール保護基の還元を通じて望ましいエタンチオール誘
導体へと転換される。この還元段階はＬｉＡ：ＬＨ，を
用いるか又は触媒水添によシ行われるが触媒水添は一般
に高温高圧を要するのでＬｉＡＩＨ，による方が好まし
い。
通常の方法により回収され、アミド性カルボニル基とチ
オール保護基の還元を通じて望ましいエタンチオール誘
導体へと転換される。この還元段階はＬｉＡ：ＬＨ，を
用いるか又は触媒水添によシ行われるが触媒水添は一般
に高温高圧を要するのでＬｉＡＩＨ，による方が好まし
い。
特に、ＬｉＡＩＨ，を用いる還元は無水不活性有機溶媒
、典型的にはテトラヒドロフラ／、に溶解した中間体置
換メルカプトアセチルアミノ−複素環２ を６倍モル量、好ましくは６倍量よりや＼過剰の同じ溶
媒中に懸濁した還元剤と混ぜることにより容易に行われ
る。此の反応は最初は通常−１０℃と５℃の間の低い温
度で次いで室温にあげて順調に行われ、完了する迄１−
から６時間を要する。
、典型的にはテトラヒドロフラ／、に溶解した中間体置
換メルカプトアセチルアミノ−複素環２ を６倍モル量、好ましくは６倍量よりや＼過剰の同じ溶
媒中に懸濁した還元剤と混ぜることにより容易に行われ
る。此の反応は最初は通常−１０℃と５℃の間の低い温
度で次いで室温にあげて順調に行われ、完了する迄１−
から６時間を要する。
過剰の還元剤は次いで稀鉱・酸を加えて分解し、得られ
たシステアミン誘導体を習熟した化学者に全くよく知ら
れている通常の方法により回収する。
たシステアミン誘導体を習熟した化学者に全くよく知ら
れている通常の方法により回収する。
上記の理由のだめに、アミン基を保護する必要がある時
は、反応式■に報告されている反応図式に従って得られ
たシステアミン誘導体を少くとも２倍モル量の好適な保
護剤と反応させ、メルカプト及びアミノ基の両方が保護
されている様な対応する化合物を得る。
は、反応式■に報告されている反応図式に従って得られ
たシステアミン誘導体を少くとも２倍モル量の好適な保
護剤と反応させ、メルカプト及びアミノ基の両方が保護
されている様な対応する化合物を得る。
次いで遊離のチオール基をメタノール中のアンモニアを
用いるメルカゾトー保獲基の選択的除去により回復する
。
用いるメルカゾトー保獲基の選択的除去により回復する
。
類似的に、アミノ基に対して付加的又は代替的に、分子
中に存在する他の求核基を保圓しなければならない時は
適当なモル量の保護剤を使う以外は同様の方法を行うこ
とが出来る。
中に存在する他の求核基を保圓しなければならない時は
適当なモル量の保護剤を使う以外は同様の方法を行うこ
とが出来る。
本発明による１式の化合物及び薬品として受容されるそ
の塩類及びエステル類は各種のグラム陽性及びグラム陰
性細菌に対して有効な抗生物質作用を持っている。
の塩類及びエステル類は各種のグラム陽性及びグラム陰
性細菌に対して有効な抗生物質作用を持っている。
本発明の代表的な化合物の生体外抗菌スペクトラム下記
を第１表に報告する。
を第１表に報告する。
３５
Ｍｌｏｓ（最小阻止濃度）はダラム陽性菌に対してはブ
レーンハートインフュージョン（ディフコ）またダラム
陰性菌に対してはペンアッセイプロス（ディフコ）を用
い１ミクロタイター”中で測定した。
レーンハートインフュージョン（ディフコ）またダラム
陰性菌に対してはペンアッセイプロス（ディフコ）を用
い１ミクロタイター”中で測定した。
イト（’ｒ、ｏａａ−Ｍｅｒｗｔｔｔ ）プロス（ディ
フコ）中でａｐｔｙ／ｄになるように稀釈した。
フコ）中でａｐｔｙ／ｄになるように稀釈した。
ＭＩＯは、３７℃で一夜インキユペートした後、目に見
える増殖を提供する抗生物質の最小濃度と定義した。
える増殖を提供する抗生物質の最小濃度と定義した。
本発明の化合物は活生成分に感受性のダラム陽性及びダ
ラム陰性細菌によりひきおこされる感染症の予防と治療
のためのヒト用及び獣医薬に使用される抗微生物製剤の
活生成分として有効に使用され得るものである。
ラム陰性細菌によりひきおこされる感染症の予防と治療
のためのヒト用及び獣医薬に使用される抗微生物製剤の
活生成分として有効に使用され得るものである。
本発明の化合物は経口、局所的又は非経口的に６
投与し得る。投与の経路によって、此等の化合物は各種
の投与型に形づけられる。経口投与用の製剤はカプセル
、錠剤、溶液又は懸濁液の形であろう。この領域の技術
で知られるように、カプセル及び錠剤は活性成分の外に
例えば乳糖、燐酸カルシウム、ソルビトール及び類似の
物の様な希釈剤の様な慣用的賦型剤、マグネシウムステ
アレート、タルク、ポリエチレングリコールの様な潤渭
剤、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、ソルビトール
、トラがカント、アカシアの様な結合剤、香味剤及び受
容される崩壊及び湿潤化剤を含有し得る。
の投与型に形づけられる。経口投与用の製剤はカプセル
、錠剤、溶液又は懸濁液の形であろう。この領域の技術
で知られるように、カプセル及び錠剤は活性成分の外に
例えば乳糖、燐酸カルシウム、ソルビトール及び類似の
物の様な希釈剤の様な慣用的賦型剤、マグネシウムステ
アレート、タルク、ポリエチレングリコールの様な潤渭
剤、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、ソルビトール
、トラがカント、アカシアの様な結合剤、香味剤及び受
容される崩壊及び湿潤化剤を含有し得る。
局所的使用に対しては本発明の化合物は又鼻、のど又は
気管組織の粘膜を通しての吸収に適する形にも調製し得
るし、そして液体スプレー又は吸入剤、ロゼンジ（菓子
錠剤）又は咽喉塗布の形を便利にとり得る。
気管組織の粘膜を通しての吸収に適する形にも調製し得
るし、そして液体スプレー又は吸入剤、ロゼンジ（菓子
錠剤）又は咽喉塗布の形を便利にとり得る。
目と耳の治療には、この製剤は液体又は半固体の形で提
供されるであろう。局所適用は軟膏、クリーム、ローシ
ョン、塗布剤又は粉末と疎水性又は親水性の形に配合さ
れる。
供されるであろう。局所適用は軟膏、クリーム、ローシ
ョン、塗布剤又は粉末と疎水性又は親水性の形に配合さ
れる。
注射用の組成は懸濁液、溶液又は油性又は水性担体中の
乳化物の様な形をとシ得る、そして懸濁、安定化及び／
又は分散剤の様な配合剤を含み得る。
乳化物の様な形をとシ得る、そして懸濁、安定化及び／
又は分散剤の様な配合剤を含み得る。
別の方法として、活性成分は使用時滅菌水の様な好適な
媒体により還元する様に粉体の形にすることも出来る。
媒体により還元する様に粉体の形にすることも出来る。
投与すべき活性有効成分の量は処置すべき対象の大きさ
と条件、経路及び投与頻度、使用する特定の化合物及び
関係する原因物質の様な各種の要因によるものである。
と条件、経路及び投与頻度、使用する特定の化合物及び
関係する原因物質の様な各種の要因によるものである。
本発明の化合物は一般にｋｌｉ１体重当り活性成分５と
５００ｍ９の間の１日当り投与量で有効であり、好まし
くは１日当シ２乃至４回に分けて投与される。
５００ｍ９の間の１日当り投与量で有効であり、好まし
くは１日当シ２乃至４回に分けて投与される。
特に望ましい組成は、１単位当り約６０から約１５００
ｍ９を含む投与単位の形に調製されたものである。
ｍ９を含む投与単位の形に調製されたものである。
薬品としてのそれ等の活性の外に、本発明の化合物は工
業的応用における殺菌剤として例えば食品の保存料、消
毒剤及び細菌の増殖の抑制が望ましいその他の工業的シ
ステムに使用し得る。
業的応用における殺菌剤として例えば食品の保存料、消
毒剤及び細菌の増殖の抑制が望ましいその他の工業的シ
ステムに使用し得る。
以下の実施例は本発明を更に説明するものであるが如何
なる意味においてもその範囲を限定するものとして理解
されるととはない。
なる意味においてもその範囲を限定するものとして理解
されるととはない。
９
出発物質の調製
Ａ）式ＩＩの二環式ケトエステルのｉｌｌ実施例１
トランス−（±）−６−エチル−３，フーシオキソー１
−アゾビシクロ［３，２，０：］へ］ブタンー２−カル
ボンｉｔ、４−ニトロフェニル）メチルエａ）１．３−
へキサジエン−１−オール−アセテート（反応式Ｉ−Ｉ
Ｖ−Ｒ＝エチル） トランス−２−ヘキサナール（８４，４、！ｉ’ ；０
．８６モル）と無水酢酸（１０２１１モル）の混合物に
８ ｇ（０，０６５モル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンと１０５ｇ（１，０４モル）のトリエチルアミンを加
える。混合物を８０’に２時間加熱し次いで室温で冷却
後、２００ゴのクロロホルムを加える。有機層を１００
ｄの氷水２部で次いで３Ｑａｕの液状炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄する。クロロホルム層ＦｉＭｇＳＯ４上で乾燥
する。減圧下での溶媒蒸発は残留分を生じこれを８０°
Ｏ／ ６０顛Ｈｇで０ 蒸留する。１０６Ｉの生成物のＮ、Ｍ、Ｒ，とＩＲのス
ｂ）４−（２’−（アセチロキシ）エチニル〕−６−ニ
チルー２−アぜチジノン（反応式１．ＶＩＲ＝エチル）
の調製 １．３−へキサジエン−１−オールアセテート（１０５
ｇ； ０．７５モル）をアルゴンガス雰囲気下で一１５
℃で１４０−のエチルエーテルに溶解する。この溶液に
エチルエーテル（１２６ｍ／）に酸カシたクロロスルホ
ニルインシアネート（１２６ｐ；０．９８４モル）′５
ｒ攪拌しながら加える。
−アゾビシクロ［３，２，０：］へ］ブタンー２−カル
ボンｉｔ、４−ニトロフェニル）メチルエａ）１．３−
へキサジエン−１−オール−アセテート（反応式Ｉ−Ｉ
Ｖ−Ｒ＝エチル） トランス−２−ヘキサナール（８４，４、！ｉ’ ；０
．８６モル）と無水酢酸（１０２１１モル）の混合物に
８ ｇ（０，０６５モル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンと１０５ｇ（１，０４モル）のトリエチルアミンを加
える。混合物を８０’に２時間加熱し次いで室温で冷却
後、２００ゴのクロロホルムを加える。有機層を１００
ｄの氷水２部で次いで３Ｑａｕの液状炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄する。クロロホルム層ＦｉＭｇＳＯ４上で乾燥
する。減圧下での溶媒蒸発は残留分を生じこれを８０°
Ｏ／ ６０顛Ｈｇで０ 蒸留する。１０６Ｉの生成物のＮ、Ｍ、Ｒ，とＩＲのス
ｂ）４−（２’−（アセチロキシ）エチニル〕−６−ニ
チルー２−アぜチジノン（反応式１．ＶＩＲ＝エチル）
の調製 １．３−へキサジエン−１−オールアセテート（１０５
ｇ； ０．７５モル）をアルゴンガス雰囲気下で一１５
℃で１４０−のエチルエーテルに溶解する。この溶液に
エチルエーテル（１２６ｍ／）に酸カシたクロロスルホ
ニルインシアネート（１２６ｐ；０．９８４モル）′５
ｒ攪拌しながら加える。
添加が完了したら、０°Ｃでの攪拌を６時間保持し次い
で溶液を２２５．９ （１，７５モル）・の亜硫酸ナト
リウムと３７５ｆｉ（２，１５モル）の燐酸水素カリウ
ムの混合物’１ｋ１１０Ｑｓｕの水と９００ｄのエチル
エーテル中に溶解したものの中に滴下する。
で溶液を２２５．９ （１，７５モル）・の亜硫酸ナト
リウムと３７５ｆｉ（２，１５モル）の燐酸水素カリウ
ムの混合物’１ｋ１１０Ｑｓｕの水と９００ｄのエチル
エーテル中に溶解したものの中に滴下する。
混合物を氷で冷却しながら４５分間攪拌し、固体の重炭
酸塩を加えてＰＨを６に、保つ。有機相を分離し、水層
を４００ｄのエーテル２部で抽出する。
酸塩を加えてＰＨを６に、保つ。有機相を分離し、水層
を４００ｄのエーテル２部で抽出する。
統合した有機層を硫化マグネシウム上で乾燥させ次いで
減圧下で蒸発乾固する。残留物を７ｏＯａｚの石油エー
テルに懸濁し、混合物を１６時間攪拌する。デカンテー
ション後、有機溶ｆｓを除去し残留物を減圧下で乾燥さ
せ、１２０°Ｃ／ ０．１ 闘Ｈｇで沸騰する生産物４
６１？生じた。ガスクロマトグラフィー分析によるとこ
の生産物は４つの異性体（トランス＝（ｚ）、トランス
−（Ｅ）、乙ｘ −（Ｚ） 、ニー （Ｅ） ）の混合
物より成ることが示された。ＮＭＲとＩＲスペクトルに
より割当てられた構造を確認した。
減圧下で蒸発乾固する。残留物を７ｏＯａｚの石油エー
テルに懸濁し、混合物を１６時間攪拌する。デカンテー
ション後、有機溶ｆｓを除去し残留物を減圧下で乾燥さ
せ、１２０°Ｃ／ ０．１ 闘Ｈｇで沸騰する生産物４
６１？生じた。ガスクロマトグラフィー分析によるとこ
の生産物は４つの異性体（トランス＝（ｚ）、トランス
−（Ｅ）、乙ｘ −（Ｚ） 、ニー （Ｅ） ）の混合
物より成ることが示された。ＮＭＲとＩＲスペクトルに
より割当てられた構造を確認した。
単一成分は調製用ＨＰＬＣにより分離されるであろう。
混合物中の望ましいトランス異性体のペアーの比は約８
０％である。
０％である。
ｃ） ３−テチルー４−［２−（ヒドロキシ）エチル
〕−２−アゼチジン（反応式１．ＩＩＲ＝エチル）の調
製 上記段階（ｂ） ｉｃ従って得られた粗４−［２−（ア
セチロキシ）エチル）−１−エチル−２−７ゼチジノン
（４６＆）を６００ｇの酢酸エチルに溶かし、１．６ｇ
の２０％の炭素上のパラジウム触媒を添加した後、これ
をパーオートクレーブ中で６気圧の水素ガス圧力で室温
で水添する。３時間後、オートクレーブを解放し触媒′
ＪｋＦ別する。溶媒を蒸発させると、１１０°Ｃ１０，
０３闘Ｈｇで沸騰する４６、！Ｍの４−［２−（アセチ
ロキシ）エチル〕−６−ニチルー２−アゼチジノンを得
る。
〕−２−アゼチジン（反応式１．ＩＩＲ＝エチル）の調
製 上記段階（ｂ） ｉｃ従って得られた粗４−［２−（ア
セチロキシ）エチル）−１−エチル−２−７ゼチジノン
（４６＆）を６００ｇの酢酸エチルに溶かし、１．６ｇ
の２０％の炭素上のパラジウム触媒を添加した後、これ
をパーオートクレーブ中で６気圧の水素ガス圧力で室温
で水添する。３時間後、オートクレーブを解放し触媒′
ＪｋＦ別する。溶媒を蒸発させると、１１０°Ｃ１０，
０３闘Ｈｇで沸騰する４６、！Ｍの４−［２−（アセチ
ロキシ）エチル〕−６−ニチルー２−アゼチジノンを得
る。
この生産物のガスクロマトグラフィー分析によりトラン
スとシス異性体は８：２の比であることが分った。この
異性体は調製ＨＰＬＣにより分離できる。ＩＲとＮＭＲ
のデータは割当てた構造と一致している。
スとシス異性体は８：２の比であることが分った。この
異性体は調製ＨＰＬＣにより分離できる。ＩＲとＮＭＲ
のデータは割当てた構造と一致している。
粗４４２−（アセチロキシ）エチル〕−３−エチルー２
−アゼチジノンｖｓａｏｙの無水メタノール中の９．７
．９の炭酸カリと共に室温で３０分間攪拌する。
−アゼチジノンｖｓａｏｙの無水メタノール中の９．７
．９の炭酸カリと共に室温で３０分間攪拌する。
混合物を酢酸で中和し次いで真空下で５０°Ｃで蒸発乾
固する。残留物を食塩の飽和水溶液中に懸濁し混合物’
に１５０ｄ部の酢酸エチルで４回抽出６ する。統合した有機物層をＭｇ８０．上で乾燥し次いで
蒸発乾固し８０％のトランス異性体（ＮＭＲＫ ヨる推
定）を含む６４ｇの６−ニチルー４−［２−（ヒドロキ
シ）エチルツー２−アゼチジノンを得る。ＩＲとＮＭＲ
データは割当てられた構造を確認した。
固する。残留物を食塩の飽和水溶液中に懸濁し混合物’
に１５０ｄ部の酢酸エチルで４回抽出６ する。統合した有機物層をＭｇ８０．上で乾燥し次いで
蒸発乾固し８０％のトランス異性体（ＮＭＲＫ ヨる推
定）を含む６４ｇの６−ニチルー４−［２−（ヒドロキ
シ）エチルツー２−アゼチジノンを得る。ＩＲとＮＭＲ
データは割当てられた構造を確認した。
ｄ） トランス−（±）−３−エチル−４−オキソ−
２−アゼチジン酢酸、ｌの調製 段階ｃ） ＶＣより得られた粗６−ニチルー４−〔２−
（ヒドロキシ）エチルツー２−アゼチジノン（３４ｇ；
０．２３７モル）を８７０ Ｒｔの水に溶かした６３ｇ
（０，３９４モル）の過マンガン酸カリと７９ｙ（０，
５９モル）のリン酸二水素カリウムに加える。混合物を
１５℃で２２時間攪拌し続け、次いでこれに２２０ ａ
ｔのメタ亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、１０
％の硫酸２２０Ｒ１を徐々に加えて、Ｈを約６に保つ。
２−アゼチジン酢酸、ｌの調製 段階ｃ） ＶＣより得られた粗６−ニチルー４−〔２−
（ヒドロキシ）エチルツー２−アゼチジノン（３４ｇ；
０．２３７モル）を８７０ Ｒｔの水に溶かした６３ｇ
（０，３９４モル）の過マンガン酸カリと７９ｙ（０，
５９モル）のリン酸二水素カリウムに加える。混合物を
１５℃で２２時間攪拌し続け、次いでこれに２２０ ａ
ｔのメタ亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、１０
％の硫酸２２０Ｒ１を徐々に加えて、Ｈを約６に保つ。
混合物を透明な溶液が得られるまで（約６０分）５°Ｃ
で冷却しながら攪拌する。次いで硫安で飽和後、２５０
ｄ部の酢酸エチルで４回抽出する。
で冷却しながら攪拌する。次いで硫安で飽和後、２５０
ｄ部の酢酸エチルで４回抽出する。
４
有機抽出物を一緒に合わせ、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。
酢酸エチル溶液を１００ｍＡ！まで濃縮し冷蔵庫中で一
夜冷却すると濾過で回収される結晶沈澱を得る。
夜冷却すると濾過で回収される結晶沈澱を得る。
９９〜１０１℃で融解するトランス−（±）−６−エチ
ル−４−オキンー２−アゼチジン酢酸１６．４３ｇを生
ずる。母液を濃縮すると同じ生産物の２．２３．Ｐを得
る。
ル−４−オキンー２−アゼチジン酢酸１６．４３ｇを生
ずる。母液を濃縮すると同じ生産物の２．２３．Ｐを得
る。
ｅ）トランス−（±）−６−エチル−４，β−ジオキソ
ー２−アゼチジン酪酸、（４−ニトロ７−１− ＝ ／
ｌ’ ） メｆ ／ｌｚ −Ｔ−スｆ ／Ｌｚ （Ｍｌ
ｆ Ｒ＝ＣＨ３ＣＨ２−Ｒ４−−ｃＨ２ｅＮＯ２）の調
製 ６−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢酸（２１！
Ｉ）、１．１’−力ルボニルジイミダゾール（２４，３
２，９）及び無水テトラヒドロフラン（３６０ｍ／ ）
の混合物を室温で２７時間攪拌し、次いでモノ−ｐ−ニ
トロベンジルマロネートマグネシウム塩（８１，１ｇ）
を加え攪拌を室温で１９時間続ける。混合物を５％ＨＣ
Ｊ（６００＃Ｊ）中に注ぎメチレンクロライド（４５０
ＩＲ１部４回）で抽出する。有機抽出物を統合し、１０
％ＫＨＣＯ３（２００ｄ部で２回）、食塩水（２００７
）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。真空下で溶媒を
除去し、得られた残留物をジエチルエーテル（６０ａｔ
）とすりつぶし、濾過し、室温で真空中で乾燥し、８
８〜９０℃で融解すると望ましいケトエステル■（Ｒ＝
ＣＨ３ＣＨ２）（３１，６１）を生ずる。
ー２−アゼチジン酪酸、（４−ニトロ７−１− ＝ ／
ｌ’ ） メｆ ／ｌｚ −Ｔ−スｆ ／Ｌｚ （Ｍｌ
ｆ Ｒ＝ＣＨ３ＣＨ２−Ｒ４−−ｃＨ２ｅＮＯ２）の調
製 ６−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢酸（２１！
Ｉ）、１．１’−力ルボニルジイミダゾール（２４，３
２，９）及び無水テトラヒドロフラン（３６０ｍ／ ）
の混合物を室温で２７時間攪拌し、次いでモノ−ｐ−ニ
トロベンジルマロネートマグネシウム塩（８１，１ｇ）
を加え攪拌を室温で１９時間続ける。混合物を５％ＨＣ
Ｊ（６００＃Ｊ）中に注ぎメチレンクロライド（４５０
ＩＲ１部４回）で抽出する。有機抽出物を統合し、１０
％ＫＨＣＯ３（２００ｄ部で２回）、食塩水（２００７
）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。真空下で溶媒を
除去し、得られた残留物をジエチルエーテル（６０ａｔ
）とすりつぶし、濾過し、室温で真空中で乾燥し、８
８〜９０℃で融解すると望ましいケトエステル■（Ｒ＝
ＣＨ３ＣＨ２）（３１，６１）を生ずる。
モノｐ−ニトロベンジルマロ＄−）マグネシウム塩の調
製 第１段階−モノ−バラ−ニトロペンジルマロネートは以
下の方法によりマロン酸をパラ−ニトロ−ベンジルクロ
ライドにより直接エステル化することにより調製された
。ジメチルホルムアミド（２９０＃ｌＪ）中の乾燥マロ
ン酸（１０１’、１モル）の溶液を１５〜２０°Ｃでト
リエチルアミン（１３９ｄ、１モル）で処理する。攪拌
しながらジメチルホルムアミド（４００ｍ）中のバラ−
ニトロベンジルクロライド（１７１，、！Ｓ、９．１モ
ル）溶液を加え、次いで固体沃化カリウムＣ２５９゜０
．１５モル）を加える。攪拌下で３日後、反応混合物を
メチレンクロライド（１１）で稀釈し、炭酸水素カリウ
ム（２１）の１０％溶液でゆっくりと処理する。水相を
１８％の塩酸（４２０ｍｉ ）で酸性化し、沈澱゛を吸
引して濾過し、水で洗浄し、７０ ｇ（２９，３％）の
モノ−パラ−ニトロペンジルマロネート：Ｍ、Ｐ、９９
−１０１℃を得るように乾燥する。
製 第１段階−モノ−バラ−ニトロペンジルマロネートは以
下の方法によりマロン酸をパラ−ニトロ−ベンジルクロ
ライドにより直接エステル化することにより調製された
。ジメチルホルムアミド（２９０＃ｌＪ）中の乾燥マロ
ン酸（１０１’、１モル）の溶液を１５〜２０°Ｃでト
リエチルアミン（１３９ｄ、１モル）で処理する。攪拌
しながらジメチルホルムアミド（４００ｍ）中のバラ−
ニトロベンジルクロライド（１７１，、！Ｓ、９．１モ
ル）溶液を加え、次いで固体沃化カリウムＣ２５９゜０
．１５モル）を加える。攪拌下で３日後、反応混合物を
メチレンクロライド（１１）で稀釈し、炭酸水素カリウ
ム（２１）の１０％溶液でゆっくりと処理する。水相を
１８％の塩酸（４２０ｍｉ ）で酸性化し、沈澱゛を吸
引して濾過し、水で洗浄し、７０ ｇ（２９，３％）の
モノ−パラ−ニトロペンジルマロネート：Ｍ、Ｐ、９９
−１０１℃を得るように乾燥する。
第２段階−機械的攪拌装置をつけた乾燥３１フラスコｖ
ｃ１４５．８５ｇのモノーｐ−ニトロベンジルマ四ネー
ト（０，６１モル）及び１６６５扉ｊの無水テトラヒド
ロフランを入れる。１５分後、３５．４ｇのマグネシウ
ムエトキサイド（０，３１モル）を加え反応混合物を２
時間攪拌する。生じた透明な溶液を次いで１時間かけて
水槽で０℃に保った２ノのエチルエーテルに加える。更
に０℃で１時間後、生じた固体を吸引して濾過し真空中
で乾燥して１４４ＪｉＢ９４チ）のマグネシウムモノ−
ｐ−二トロベンジルマロネート＋得ル。
ｃ１４５．８５ｇのモノーｐ−ニトロベンジルマ四ネー
ト（０，６１モル）及び１６６５扉ｊの無水テトラヒド
ロフランを入れる。１５分後、３５．４ｇのマグネシウ
ムエトキサイド（０，３１モル）を加え反応混合物を２
時間攪拌する。生じた透明な溶液を次いで１時間かけて
水槽で０℃に保った２ノのエチルエーテルに加える。更
に０℃で１時間後、生じた固体を吸引して濾過し真空中
で乾燥して１４４ＪｉＢ９４チ）のマグネシウムモノ−
ｐ−二トロベンジルマロネート＋得ル。
ｆ） トランス−（±）−α−ジアゾ−６−ニチルー
４、β−ジオキソ−２−アゼチジン酪酸。
４、β−ジオキソ−２−アゼチジン酪酸。
（４−二）０フエニル）メチルエステル（ＭＶ Ｒ＝Ｃ
Ｈ３ＣＨ２−Ｒ４＝ＣＨ２ｅＮＯ２）の調製上記段Ｎ
ｅ） で得られたケトエステル（３０，９）。
Ｈ３ＣＨ２−Ｒ４＝ＣＨ２ｅＮＯ２）の調製上記段Ｎ
ｅ） で得られたケトエステル（３０，９）。
ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアずイド（２２，５
Ｊｌ及［７セ）二）’Ｊル（３００ａ＋１の混合物を５
℃に冷却したものにトリエチルアミン（４２ｔｎｌ ）
を１５分間の間に滴加する。約半分のトリエチルアミン
が加えられた時、透明な溶液になりこわがらすぐに白色
固体が沈澱してく゛る。温度を次いで３０分間かげて約
２０’ＯＫ上昇させる。
Ｊｌ及［７セ）二）’Ｊル（３００ａ＋１の混合物を５
℃に冷却したものにトリエチルアミン（４２ｔｎｌ ）
を１５分間の間に滴加する。約半分のトリエチルアミン
が加えられた時、透明な溶液になりこわがらすぐに白色
固体が沈澱してく゛る。温度を次いで３０分間かげて約
２０’ＯＫ上昇させる。
この白色固体１’過しアセトニトリル（５０ｊｌ））で
洗浄する。統合された溶液を室温で真空中で蒸留し、残
留物をメチルクロライド（３００Ｍ）に溶解し、８％Ｎ
ａＨＣＯ３（１００Ｉｌｌ ） ”’Ｃ次Ｖ＞ テ水（
１００ｄ）で洗浄する。有機物相をＭｇＳＯ４上で乾燥
し真空中でシロップ状濃度まで濃縮する。ジエチルエー
テル（２５０ｊｌＪ）ｔ−マグネチンクスターラーで攪
拌しながらゆっくりと加え、攪拌を０℃で１時間継続す
る。生産物を吸引済過により集７ め室温で真空中で乾燥し、１１５〜１１８℃で融解する
望ましいジアゾ−ケトエステルＸＩＶ（Ｒ＝ＣＨ３ＣＨ
２−） ２９．１６１９’を得る。
洗浄する。統合された溶液を室温で真空中で蒸留し、残
留物をメチルクロライド（３００Ｍ）に溶解し、８％Ｎ
ａＨＣＯ３（１００Ｉｌｌ ） ”’Ｃ次Ｖ＞ テ水（
１００ｄ）で洗浄する。有機物相をＭｇＳＯ４上で乾燥
し真空中でシロップ状濃度まで濃縮する。ジエチルエー
テル（２５０ｊｌＪ）ｔ−マグネチンクスターラーで攪
拌しながらゆっくりと加え、攪拌を０℃で１時間継続す
る。生産物を吸引済過により集７ め室温で真空中で乾燥し、１１５〜１１８℃で融解する
望ましいジアゾ−ケトエステルＸＩＶ（Ｒ＝ＣＨ３ＣＨ
２−） ２９．１６１９’を得る。
ｇ） ）ランス−（±）−６−エチル−３，フーシオ
キソー１−アずビシクロ［３，２，０１へブタン−２−
カルボン酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステル（
ＸＶ 上記段階ｆ）に記載された通り調製されたトラｙｘ（±
）−α−ジアゾ−６−エチル−４，β−ジオキソー２−
アゼチジン酪酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル（３ＯＮ）の１．２−ジクロロエタン（３５０１１１
Ｊ）溶ｉを１．２１クロロエタン（５０＃Ｉｔ）中の酢
酸ロジウム（０，、ｌＳ、Ｐ）溶液に滴下し、還流温度
迄加熱する。混合物を更に３０分間還流し、その間反応
の進行を窒素放出と酢酸エチル：へキサン６：４で溶出
するシリカゾル板上の薄層クロマトグラフィーにより追
跡する。
キソー１−アずビシクロ［３，２，０１へブタン−２−
カルボン酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステル（
ＸＶ 上記段階ｆ）に記載された通り調製されたトラｙｘ（±
）−α−ジアゾ−６−エチル−４，β−ジオキソー２−
アゼチジン酪酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル（３ＯＮ）の１．２−ジクロロエタン（３５０１１１
Ｊ）溶ｉを１．２１クロロエタン（５０＃Ｉｔ）中の酢
酸ロジウム（０，、ｌＳ、Ｐ）溶液に滴下し、還流温度
迄加熱する。混合物を更に３０分間還流し、その間反応
の進行を窒素放出と酢酸エチル：へキサン６：４で溶出
するシリカゾル板上の薄層クロマトグラフィーにより追
跡する。
反応混合物を次いで２０°Ｃまで冷却し水（１００８
１部で２回）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。残留物をメチレンクロライド（２０１／
）に溶かし、マグネチックスターラーで攪拌し冷却しな
がらジエチルエーテル（１５０ｄ）をゆっくり加えて生
成物を沈澱させる。１時間後、固型物を吸引して集め、
室温で真空中で乾燥し、２５．７１９１％）のトランス
（±）−６−ニチルー６．７−シオキソー１−アずビシ
クロ（３，２゜０〕へブタン−２−カルボン酸、（４−
ｐ−二トローフェニル）メチルエステル；Ｍ、Ｐ、１０
６−１０９℃を得る。
蒸発乾固する。残留物をメチレンクロライド（２０１／
）に溶かし、マグネチックスターラーで攪拌し冷却しな
がらジエチルエーテル（１５０ｄ）をゆっくり加えて生
成物を沈澱させる。１時間後、固型物を吸引して集め、
室温で真空中で乾燥し、２５．７１９１％）のトランス
（±）−６−ニチルー６．７−シオキソー１−アずビシ
クロ（３，２゜０〕へブタン−２−カルボン酸、（４−
ｐ−二トローフェニル）メチルエステル；Ｍ、Ｐ、１０
６−１０９℃を得る。
実施例２
ａ） ）ランス（＋）−６−ニチルー６．７−シオキ
ソー１−アずビシクロ［３，２，０）−へブタン−２−
カルがン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル、Ｍ
、Ｐ、７９−８０°ＣＩ〔α〕。＝ ＋ ２３１°（ｃ
＝エタノール中で１）。
ソー１−アずビシクロ［３，２，０）−へブタン−２−
カルがン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル、Ｍ
、Ｐ、７９−８０°ＣＩ〔α〕。＝ ＋ ２３１°（ｃ
＝エタノール中で１）。
〔α〕ｏ＝ ＋２２４．１°（Ｃ＝ ＣＨＣＪｓ中で１
）。
）。
ｂ）トランス（−）−６−エチル−３，フーシオキソー
１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル Ｍ、Ｐ、
７９−８１°Ｃ，［α〕Ｄ＝ −２２８，２°（Ｃ＝
ＣＨｃＪ１３中で１）上記段階ｄ）で得られたトランス
−（±）−６−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢
酸の以下に示す方法による単一鏡像体への分割と個々の
対応する鏡像体に関して段階８）、ｆ）及びｇ）を実施
することを除いては、上記化合物は上記実施例１に記載
された方法に従って別々に得らねる。
１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル Ｍ、Ｐ、
７９−８１°Ｃ，［α〕Ｄ＝ −２２８，２°（Ｃ＝
ＣＨｃＪ１３中で１）上記段階ｄ）で得られたトランス
−（±）−６−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢
酸の以下に示す方法による単一鏡像体への分割と個々の
対応する鏡像体に関して段階８）、ｆ）及びｇ）を実施
することを除いては、上記化合物は上記実施例１に記載
された方法に従って別々に得らねる。
トランス−（±）−６−エチル−４−オキソ−２−アゼ
チジン酢酸の右旋性及び左旋性−オキシンエンによる分
割 ａ）トランス−（＋） ７３−エチル−４−オキソ−２
−アゼチジン酢酸の左旋性オキシフェンとの塩 トランス−（±）−ろ−エチル−４−オキソ−２−アゼ
チジン酢酸（１５，，７ｇ 、 ０．１モル）を還流ア
セトン（１７６ｒｎｌ）中で１−オキシフェン（２８，
，３！Ｍ、０．１モル）溶液に力りえる。生じた溶液を
室温に４時間、約６℃に２４時間次いで約１ 一２５℃に１６時間放置する。生じた沈澱を吸引済過で
回収し氷冷したアセトンで洗い、４．０ ’Ｃで１時間
真空下で乾燥して〔α］Ｄ＝−４，５°（Ｃ＝ＣＨＣＪ
、ｒ５中で１）の特徴を持つ塩１１．１５．Ｐを得る。
チジン酢酸の右旋性及び左旋性−オキシンエンによる分
割 ａ）トランス−（＋） ７３−エチル−４−オキソ−２
−アゼチジン酢酸の左旋性オキシフェンとの塩 トランス−（±）−ろ−エチル−４−オキソ−２−アゼ
チジン酢酸（１５，，７ｇ 、 ０．１モル）を還流ア
セトン（１７６ｒｎｌ）中で１−オキシフェン（２８，
，３！Ｍ、０．１モル）溶液に力りえる。生じた溶液を
室温に４時間、約６℃に２４時間次いで約１ 一２５℃に１６時間放置する。生じた沈澱を吸引済過で
回収し氷冷したアセトンで洗い、４．０ ’Ｃで１時間
真空下で乾燥して〔α］Ｄ＝−４，５°（Ｃ＝ＣＨＣＪ
、ｒ５中で１）の特徴を持つ塩１１．１５．Ｐを得る。
この塩を溶液を室ｍに１時間、次いで約３℃に４時間そ
して最後に約−２５℃に１６時間保ってアセトンから２
回（それぞれ４５及び４３ Ｍ／ ）結晶化する。この
Ｓにして得たトランス−（＋） −３−エチル−４−オ
キノー２−アゼチジン酢酸と左旋性オキシフェンとの塩
（７，０４、ｌｉ’ ）は融点１２４〜１２４．５℃テ
［α）、＝＋４．３°（Ｃ＝ ＣＨ（Ｊ、中で１）であ
る。
して最後に約−２５℃に１６時間保ってアセトンから２
回（それぞれ４５及び４３ Ｍ／ ）結晶化する。この
Ｓにして得たトランス−（＋） −３−エチル−４−オ
キノー２−アゼチジン酢酸と左旋性オキシフェンとの塩
（７，０４、ｌｉ’ ）は融点１２４〜１２４．５℃テ
［α）、＝＋４．３°（Ｃ＝ ＣＨ（Ｊ、中で１）であ
る。
ｂ） ）う／スー（＋）、−，３−エチル−４−オキ
ソ−２−アぜチジ／酢酸 上記塩（７，０４ｇ）、水（１８ＩＩＬＩＶ）及びジエ
チルエーテル（４０ｄ）の攪拌混合物に対してｌＮＮａ
ＯＨ（１５，８、ｔＬｌ ）を徐々に加えＰＩ”Ｉを約
８，６ニする。
ソ−２−アぜチジ／酢酸 上記塩（７，０４ｇ）、水（１８ＩＩＬＩＶ）及びジエ
チルエーテル（４０ｄ）の攪拌混合物に対してｌＮＮａ
ＯＨ（１５，８、ｔＬｌ ）を徐々に加えＰＩ”Ｉを約
８，６ニする。
液相を分離し、ジエチル、エーテル（２０６ｔＪ部で２
回）で抽出する。エーテル層を水（１０１１部で２回）
で洗いＮａ２５ｏ４ で乾燥し乾固するまで濃縮し２ て１−オキシフェン（４，２９ｇ、９４．２％）を生じ
る。統合した水層ｅ、（ＮＨａ、）ａｓＯａ （４０Ｆ
ｌ ）で飽和し、数分間攪拌し１，２ＮＨ３Ｓｏ４（約
８ｍ））テ…６．７まで酸性化する。混合物を酢酸エチ
ル（１８０１次いで６０Ｍ４回）で抽出、し、あわせた
抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、室温で約ｉ５ｇ＋／まで
真空下で濃縮し、約−２５°Ｃに１８時間保持する。固
型物を濾過により集め室温で真空下で乾燥し、２．３２
１のトランス−（Ｑ−５−エチル−４−オキソ−２−ア
ゼチジン酢酸Ｍ、Ｐ、 １１３−１１５℃〔α〕ゎ＝＋
１６ （ｃ＝ｇｔｏＨ中で１）−鏡像体純度〜９８％を
得た。
回）で抽出する。エーテル層を水（１０１１部で２回）
で洗いＮａ２５ｏ４ で乾燥し乾固するまで濃縮し２ て１−オキシフェン（４，２９ｇ、９４．２％）を生じ
る。統合した水層ｅ、（ＮＨａ、）ａｓＯａ （４０Ｆ
ｌ ）で飽和し、数分間攪拌し１，２ＮＨ３Ｓｏ４（約
８ｍ））テ…６．７まで酸性化する。混合物を酢酸エチ
ル（１８０１次いで６０Ｍ４回）で抽出、し、あわせた
抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、室温で約ｉ５ｇ＋／まで
真空下で濃縮し、約−２５°Ｃに１８時間保持する。固
型物を濾過により集め室温で真空下で乾燥し、２．３２
１のトランス−（Ｑ−５−エチル−４−オキソ−２−ア
ゼチジン酢酸Ｍ、Ｐ、 １１３−１１５℃〔α〕ゎ＝＋
１６ （ｃ＝ｇｔｏＨ中で１）−鏡像体純度〜９８％を
得た。
トランス−（＋）−６−エチル−４−オキソ−２−アゼ
チジン酢酸の１−オキシフェンとの塩をもう一度アセト
ンから結晶化させることを除いて、基本的には上記した
通り分割を行うことにより［α：）ｐ＝＋ ’１６．６
°（Ｃ＝ ＥｔＯＩ（中で１）を特徴とする純粋のトラ
ンス−（＋）−３−エチル−４−オキソ−２−アゼチジ
ン酢酸を得た。
チジン酢酸の１−オキシフェンとの塩をもう一度アセト
ンから結晶化させることを除いて、基本的には上記した
通り分割を行うことにより［α：）ｐ＝＋ ’１６．６
°（Ｃ＝ ＥｔＯＩ（中で１）を特徴とする純粋のトラ
ンス−（＋）−３−エチル−４−オキソ−２−アゼチジ
ン酢酸を得た。
Ｃ）粗トランス−（、）−３−エチル−４−オキソ−２
−アゼチジン酢酸 上記ａ）に記載された塩化段階から誘導される母液を蒸
発乾固し、粗左旋性酸を上記ｂ）に記載された方法に従
って回収する。酢酸エチル溶液を真空下で室温で乾燥す
るまで蒸留し、１０．４５ｇの粗左旋性酸〔ａ〕Ｄ−＝
−３，８１°（Ｃ、＝ＥｔＯＨ中で１）を得る。
−アゼチジン酢酸 上記ａ）に記載された塩化段階から誘導される母液を蒸
発乾固し、粗左旋性酸を上記ｂ）に記載された方法に従
って回収する。酢酸エチル溶液を真空下で室温で乾燥す
るまで蒸留し、１０．４５ｇの粗左旋性酸〔ａ〕Ｄ−＝
−３，８１°（Ｃ、＝ＥｔＯＨ中で１）を得る。
ｄ）トランス＝（−） −３−エチル−４−オキソ−２
−アゼチジン酢酸の右旋性−オキシフェンとの塩 上記Ｃ）で得られた粗左旋性酸（１０，４５ＩＩ。
−アゼチジン酢酸の右旋性−オキシフェンとの塩 上記Ｃ）で得られた粗左旋性酸（１０，４５ＩＩ。
６６．５モル）を右旋性−オキシフェン（１，１，８２
＃、６６．５モル）の熱アセト／（１１７ｍ／）溶液に
加える。この溶液を室温に４時間、約４℃に１８時間放
置する。沈澱した固体を濾過により回収し、真空下で４
０℃で１時間乾燥し、８．８Ｆｌの融点１２０〜１２１
°Ｃ，［α〕。＝＋、２．４４°（Ｃ＝ＣＨＣＪ、中で
１）を特徴とする塩を得る。この塩を溶液を室温に４時
間、約３℃に１８時間保ってアセトンから２回（それぞ
れ４．４と３３ ｍｌ ）結晶させる。
＃、６６．５モル）の熱アセト／（１１７ｍ／）溶液に
加える。この溶液を室温に４時間、約４℃に１８時間放
置する。沈澱した固体を濾過により回収し、真空下で４
０℃で１時間乾燥し、８．８Ｆｌの融点１２０〜１２１
°Ｃ，［α〕。＝＋、２．４４°（Ｃ＝ＣＨＣＪ、中で
１）を特徴とする塩を得る。この塩を溶液を室温に４時
間、約３℃に１８時間保ってアセトンから２回（それぞ
れ４．４と３３ ｍｌ ）結晶させる。
この様にして得られたトランス−（−）−３−エチル−
４−オキソ−２−アゼチジン酢酸のｄ−オキシフェンと
の塩（５，４５ｇ）は融点１２４〜１２５°Ｃで〔α〕
。−一４．６５°（Ｃ＝ ＣＨＣ，ｅ３中で１）である
。
４−オキソ−２−アゼチジン酢酸のｄ−オキシフェンと
の塩（５，４５ｇ）は融点１２４〜１２５°Ｃで〔α〕
。−一４．６５°（Ｃ＝ ＣＨＣ，ｅ３中で１）である
。
ｅ）トランス−（−）−３−エチル−４−オキソ−２−
アゼチジン酢酸 遊離の酸は、ｂ） Ｋ記載された方法に従って対応す
るｄ−オキシフェン塩（５，４５Ｆ）から得られる。収
量：融点１１３〜１１５℃及び〔α〕ゎ＝−１６°（Ｃ
＝ＥｔＯＨ中で１）、鏡像体純度；〜９８％を特徴とす
るトランス−（−）−３−エチル−４−オキソ−２−ア
ゼチジン酢酸１．７９ｇ。
アゼチジン酢酸 遊離の酸は、ｂ） Ｋ記載された方法に従って対応す
るｄ−オキシフェン塩（５，４５Ｆ）から得られる。収
量：融点１１３〜１１５℃及び〔α〕ゎ＝−１６°（Ｃ
＝ＥｔＯＨ中で１）、鏡像体純度；〜９８％を特徴とす
るトランス−（−）−３−エチル−４−オキソ−２−ア
ゼチジン酢酸１．７９ｇ。
上記ｄ）で調製したｄ−オキシフェン塩の更にアセトン
からの結晶化の後回収された純粋トランス−（−） −
３−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢酸は〔α〕
ゎ＝−１６，６°（Ｃ＝ＥｔＯＨ中で１）を有している
。
からの結晶化の後回収された純粋トランス−（−） −
３−エチル−４−オキソ−２−アゼチジン酢酸は〔α〕
ゎ＝−１６，６°（Ｃ＝ＥｔＯＨ中で１）を有している
。
実施例６
５
Ｚｌ（±）−６−ニチルー６．７−ジオキソ−１−アゾ
ビシクロ［３，２，０］へ］ブタンー２−カルボンｉＭ
（４−ニトロフェニル）メチルエステルＭ、Ｐ、１２８
°Ｃ 衣題の化合物は、下記の方法による段階ｂ）で得Ａ４−
［２−（アセチロキシ）エチニル）−３−エテル−２
−アゼチジノンのトランスと−７７、Ａ柱体を分離し、
シス異性体のカップルについて以下のｅ）からｇ）まで
の段階を追う以外は、上記実施例１と実質的に同じ方法
に従って得られる。
ビシクロ［３，２，０］へ］ブタンー２−カルボンｉＭ
（４−ニトロフェニル）メチルエステルＭ、Ｐ、１２８
°Ｃ 衣題の化合物は、下記の方法による段階ｂ）で得Ａ４−
［２−（アセチロキシ）エチニル）−３−エテル−２
−アゼチジノンのトランスと−７７、Ａ柱体を分離し、
シス異性体のカップルについて以下のｅ）からｇ）まで
の段階を追う以外は、上記実施例１と実質的に同じ方法
に従って得られる。
ａ）ヱｘ−（±）−４−４２−（アセチロキシ）エチニ
ルヨー６−ニチルー２−アゼチジノン実施例１ ｂ）
で得た、４−４２−（アセチロキシ）エチニル〕−ろ
一エテルー２−アゼチジノン（４０ｇ、２．１８Ｘ１０
”モル）の４つの異性体の混合物を過酸化物を含まない
イソプロピルエーテル（４０ｄ）と−緒にとり、混合物
を約４時間室温で攪拌し、約６℃に８時間放置する。固
体を沖過して回収し、真空下で乾燥してＭ、Ｐ、 １
’ ０２０Ｃのシス異性体ペアー４．４ｇ（１１％）を
得る。
ルヨー６−ニチルー２−アゼチジノン実施例１ ｂ）
で得た、４−４２−（アセチロキシ）エチニル〕−ろ
一エテルー２−アゼチジノン（４０ｇ、２．１８Ｘ１０
”モル）の４つの異性体の混合物を過酸化物を含まない
イソプロピルエーテル（４０ｄ）と−緒にとり、混合物
を約４時間室温で攪拌し、約６℃に８時間放置する。固
体を沖過して回収し、真空下で乾燥してＭ、Ｐ、 １
’ ０２０Ｃのシス異性体ペアー４．４ｇ（１１％）を
得る。
６
ＮＭＲと 工Ｒスペクトルで与えらねた構造を確認する
。
。
実施例４
２−（２−チアゾリルアミノ）−エタンチオール
塩化チオニル（７９，９，！ｉ’、０．６７モル）を２
−アセチルメルカプト酢酸（８２ｇ、０．６１モル）に
室温で滴加し、次いで触媒量のジメチルホルムアミド（
’ Ｃ１，５ｍｌ ）を加えた。添カロ終了後、反応混
合物を５０°Ｃで３０分、１００°Ｃで１０分攪拌した
。還流冷却器をリービッヒコンデンサーで置き換え生成
物を９０°／ ２０ ｍｙｎ ｆ蒸留した。収量は７０
．５１（７５，６％）であった。
−アセチルメルカプト酢酸（８２ｇ、０．６１モル）に
室温で滴加し、次いで触媒量のジメチルホルムアミド（
’ Ｃ１，５ｍｌ ）を加えた。添カロ終了後、反応混
合物を５０°Ｃで３０分、１００°Ｃで１０分攪拌した
。還流冷却器をリービッヒコンデンサーで置き換え生成
物を９０°／ ２０ ｍｙｎ ｆ蒸留した。収量は７０
．５１（７５，６％）であった。
２−アミノチアゾール（１０１０，１モル）をマグネチ
ツクスクーラー上に置いたら００ｄの４つ首フラスコ中
のピリジン（５Ｑ＋ｕ／）と乾燥メチレンクロライド（
１００ｍｌ）中に溶解した。
ツクスクーラー上に置いたら００ｄの４つ首フラスコ中
のピリジン（５Ｑ＋ｕ／）と乾燥メチレンクロライド（
１００ｍｌ）中に溶解した。
メチレンクロライド（５０１１（１＞中のアセチルメル
カ７’ドアセチルクロライド（１５゜２ｇ、０．１モル
）溶液を攪拌している溶液にゆっくり加え、温度を０〜
５°Ｃに保つ。添加が完了した後、反応混合物を水槽上
で１時間攪拌し、次いで６００’ ＃ｌｌの冷水中に注
いだ。分離した固体を真空中で沖過しメチレンクロライ
ドで洗い、乾燥して１４．７Ｆの２−（アセチル−メル
カプトアセチル）−アミノチアゾールを得た。融点１７
７−１７８°Ｃ統合した有機層を稀ＮａＨＣＯ３と水で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４） した。溶媒を真空中で蒸留
し、残留物をエチルエーテルで粉化し、更に２．９ｇの
望ましい生成物を得た。融点１７７−１７８°Ｃ全収量
は１７．６５ ｇ（８１，７％）であった。出発物質２
−アセチルメルカプト酢酸は塩化アセチル（１８７，５
ｇ、２．３９モル）ｅ３０ＪＲ＋ｔＨｃ２−メルカプト
酢酸（２００＃、２．１７モル）Ｋ滴下し攪拌しながら
室温に保つことにより調製した。はけしい塩酸の発生が
起った。３０分後、反応混合物を更に１時間還流冷却し
ながら攪拌した。
カ７’ドアセチルクロライド（１５゜２ｇ、０．１モル
）溶液を攪拌している溶液にゆっくり加え、温度を０〜
５°Ｃに保つ。添加が完了した後、反応混合物を水槽上
で１時間攪拌し、次いで６００’ ＃ｌｌの冷水中に注
いだ。分離した固体を真空中で沖過しメチレンクロライ
ドで洗い、乾燥して１４．７Ｆの２−（アセチル−メル
カプトアセチル）−アミノチアゾールを得た。融点１７
７−１７８°Ｃ統合した有機層を稀ＮａＨＣＯ３と水で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４） した。溶媒を真空中で蒸留
し、残留物をエチルエーテルで粉化し、更に２．９ｇの
望ましい生成物を得た。融点１７７−１７８°Ｃ全収量
は１７．６５ ｇ（８１，７％）であった。出発物質２
−アセチルメルカプト酢酸は塩化アセチル（１８７，５
ｇ、２．３９モル）ｅ３０ＪＲ＋ｔＨｃ２−メルカプト
酢酸（２００＃、２．１７モル）Ｋ滴下し攪拌しながら
室温に保つことにより調製した。はけしい塩酸の発生が
起った。３０分後、反応混合物を更に１時間還流冷却し
ながら攪拌した。
冷却した混合物を減圧下で短い（８ｃｒｎ）グイグルＪ
Ｖｉｇｒｅｕｘ ）カラムを通して蒸留して、１７．
０．３８ ｇ（５８，５％）の２−アセチルメルカプト
酢酸、沸点１５０°Ｃ／２０ｍｍを得た。
Ｖｉｇｒｅｕｘ ）カラムを通して蒸留して、１７．
０．３８ ｇ（５８，５％）の２−アセチルメルカプト
酢酸、沸点１５０°Ｃ／２０ｍｍを得た。
ｂ）還元段階
５００ ｍｌの乾燥したアルゴンで空気を追い出した四
首フラスコ中に３０ＩｒＬｌの乾燥したＴＨＦと水素化
アルミニウムリチウム（２，６１’、０．０７モル）を
入れた。スラリー全一５℃で攪拌し乾燥テトラヒドロフ
ラン（１７，０ＩＬｌ）中の２−（アセチルメルカプト
アセチル）−アミノチアゾール（５ｇ。
首フラスコ中に３０ＩｒＬｌの乾燥したＴＨＦと水素化
アルミニウムリチウム（２，６１’、０．０７モル）を
入れた。スラリー全一５℃で攪拌し乾燥テトラヒドロフ
ラン（１７，０ＩＬｌ）中の２−（アセチルメルカプト
アセチル）−アミノチアゾール（５ｇ。
０、０２３モル）の温溶液を１時間にわたって滴下して
刀口えた。
刀口えた。
混合物を０℃で３０分、室温で２時間攪拌し、次いで水
槽中で冷却し、１工、ｏ （４０＃Ｉｔ ） ｋ徐々に
加え次いで８％Ｈｃｉ（１５０ｍＡ ）を加えて分解し
た。
槽中で冷却し、１工、ｏ （４０＃Ｉｔ ） ｋ徐々に
加え次いで８％Ｈｃｉ（１５０ｍＡ ）を加えて分解し
た。
この混合物をジエチルエーテル（７５＃Ｉ７）で抽出し
、液相をＮａＨＣＯ３溶液（３００ｄ）で中和した。
、液相をＮａＨＣＯ３溶液（３００ｄ）で中和した。
無機塩を涙過し、メチレンクロライドで洗い、涙液をメ
チレンクロライド（３Ｘ２００罰）で抽出した。
チレンクロライド（３Ｘ２００罰）で抽出した。
９
統合した有機物層を乾燥（Ｍｇ８０． ） Ｌ濃縮して
６．４ｇのチオール、融点６６−６８°Ｃを得た。サン
プルをクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ ）装置中
で蒸留した。沸点１１０°Ｃ１０，１酊Ｈｇ実施例５ ２−（６−メチル−２−ピリジル）アミノ−エタンチオ
ール ａ）アシル化段階 ｃＨ２ｃｚ２（１５０ｍｌ ）中の攪拌した２−アミノ
−３−メチルビリジン溶液（３２，５ｇ、０．３モル）
ｖＣＣＨ２Ｃ１２（２００ＩＲ１）中ノアセチルメルカ
プト酢酸（３７，２，！ｉ＋、０．２８モル）を加え、
次いでシック口へキシルカルボジイミド（６１，３＃
、 ０．２９７モル）を加えた。反応混合物全室温で一
夜攪拌しジシクロヘキシル尿素を真空中で涙過し、ＣＨ
２（Ａ２（２Ｘ５０ｄ）で洗浄した。有機溶液を稀Ｎａ
ＨＣＯ３（２Ｘ５０＃Ｉ７）で洗浄し、塩基性生成物を
１０％Ｈ２Ｓｏ、 （４ｘ ７０ ｔｌ ）で抽出した
。液相を６０饅ＮａＯＨでｐＨ４，８に調整し、ＣＨ２
ＣＡ２ （１００ｍ／プラス３Ｘ６０＋ｄ）で抽出した
。
６．４ｇのチオール、融点６６−６８°Ｃを得た。サン
プルをクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ ）装置中
で蒸留した。沸点１１０°Ｃ１０，１酊Ｈｇ実施例５ ２−（６−メチル−２−ピリジル）アミノ−エタンチオ
ール ａ）アシル化段階 ｃＨ２ｃｚ２（１５０ｍｌ ）中の攪拌した２−アミノ
−３−メチルビリジン溶液（３２，５ｇ、０．３モル）
ｖＣＣＨ２Ｃ１２（２００ＩＲ１）中ノアセチルメルカ
プト酢酸（３７，２，！ｉ＋、０．２８モル）を加え、
次いでシック口へキシルカルボジイミド（６１，３＃
、 ０．２９７モル）を加えた。反応混合物全室温で一
夜攪拌しジシクロヘキシル尿素を真空中で涙過し、ＣＨ
２（Ａ２（２Ｘ５０ｄ）で洗浄した。有機溶液を稀Ｎａ
ＨＣＯ３（２Ｘ５０＃Ｉ７）で洗浄し、塩基性生成物を
１０％Ｈ２Ｓｏ、 （４ｘ ７０ ｔｌ ）で抽出した
。液相を６０饅ＮａＯＨでｐＨ４，８に調整し、ＣＨ２
ＣＡ２ （１００ｍ／プラス３Ｘ６０＋ｄ）で抽出した
。
０
統合した有機層をＨ３Ｏ（２ｘ ５０ ｎｌ ）で洗い
、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，） した。溶媒を真空中で蒸留し、
残留物（４８，１５＃）をＣＨ２ＣＪ、２／ジエチルエ
ーテルから結晶化して３４．８９．９（５５，６％）の
純粋生成物融点７６〜７８℃を得た。
、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，） した。溶媒を真空中で蒸留し、
残留物（４８，１５＃）をＣＨ２ＣＪ、２／ジエチルエ
ーテルから結晶化して３４．８９．９（５５，６％）の
純粋生成物融点７６〜７８℃を得た。
ｂ）還元段階
還元段階は実施例４ｂ）ｖｃ記載さｔまたと全く同様に
行った（収率６６％）。クーゾルロール中で蒸留した最
終２−（６−メチル−２−ピリジル）−アミノエタンチ
オールの沸点は１２０°Ｃ１０，０５闘Ｈｇである。
行った（収率６６％）。クーゾルロール中で蒸留した最
終２−（６−メチル−２−ピリジル）−アミノエタンチ
オールの沸点は１２０°Ｃ１０，０５闘Ｈｇである。
第ｎＢにリストされている化合物は実施例４ａ）又は５
ａ）に記載されている方法に従って得られた。
ａ）に記載されている方法に従って得られた。
第■界
第■表続き
Ｏ。
３
実施例６ ｂ）から１０ｂ）
下記第■弄にリストされている化合物は第■衣の対応す
る中間体から出発することを除いて実施例４ ｂ）
の方法に従って得られた。
る中間体から出発することを除いて実施例４ ｂ）
の方法に従って得られた。
第■表
続く
＆）クーゲルロール装置中で蒸留
４
第■衣続き
ａ）クーゲルロール装置中で蒸留
ｂ）不安定なこれ等中間体は実施例１１及び１２に記載
された次の段階において直ちに使用された。
された次の段階において直ちに使用された。
２−アミノイミダゾール成分の増強された求核性のため
、実施例９ ｂ）と１０ｂ）の化合物は反応式ｌの反応
図式の中に直接使用することは出来ず更に保護が必要で
あった。特に以下の反応式■に報告されているように、
実施例９ ｂ）と１０ｂ）の置換ベータイミダゾイル−
システアミンはビス−アシル化誘導体を得るためにアセ
トニトリル中のｐ−ニトロベンジルクロロフォルミアー
トでジ−インプロピルエチルアミンとジメチルアミノピ
リジンの存在下で処理された。メタノール中のアンモニ
アによるメルカゾト保賎基の選択的除去は、エノール−
ホスフェート■による縮合に使用する保護されたベータ
ーイミダゾールシステアミンを生じた。
、実施例９ ｂ）と１０ｂ）の化合物は反応式ｌの反応
図式の中に直接使用することは出来ず更に保護が必要で
あった。特に以下の反応式■に報告されているように、
実施例９ ｂ）と１０ｂ）の置換ベータイミダゾイル−
システアミンはビス−アシル化誘導体を得るためにアセ
トニトリル中のｐ−ニトロベンジルクロロフォルミアー
トでジ−インプロピルエチルアミンとジメチルアミノピ
リジンの存在下で処理された。メタノール中のアンモニ
アによるメルカゾト保賎基の選択的除去は、エノール−
ホスフェート■による縮合に使用する保護されたベータ
ーイミダゾールシステアミンを生じた。
田
６７
実施例１１
２−［３，４−ジメチル−２−イミダゾリル−（Ｎ−ｐ
−二トロペンジロキ７力ルボニル）アミンシーエタンチ
オール 乾燥アセトニトリル（１５ａＬＡ’）中の新たに調製し
た２４３．４−ジメチル−２−イミダゾリルアミノ〕エ
タンチオール（実ｍ例１０ ｂ） ＞ （０，８３＃、
４．８４モル）、ジイソプロピルエチルアミン（２，０
７ｍ１．１２．０９モル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０，１４６ｇ、１．２０９ミリモル）を乾燥アル
ゴンで空気を追い出した１ｏｏｙの四首フラスコ中に注
入した。次いで乾燥アセトニトリル（８＃Ｉｌ ）中の
ｐ−ニトロベンジルカーボネー）（２，０８１９，６８
ミリモル）溶液をｏ ’ｃで５分間にわたってこれに加
えた。０℃で６０分、室温で３時間放置後、溶液をメチ
レンクロライド（６０ａｔＡ’）で稀釈し、３％Ｈｃｉ
（３０ａＪ）、水（２０＃ｌ／）及び８％炭酸水素ナト
リウム溶液（２０Ｍ）で洗浄した。
−二トロペンジロキ７力ルボニル）アミンシーエタンチ
オール 乾燥アセトニトリル（１５ａＬＡ’）中の新たに調製し
た２４３．４−ジメチル−２−イミダゾリルアミノ〕エ
タンチオール（実ｍ例１０ ｂ） ＞ （０，８３＃、
４．８４モル）、ジイソプロピルエチルアミン（２，０
７ｍ１．１２．０９モル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０，１４６ｇ、１．２０９ミリモル）を乾燥アル
ゴンで空気を追い出した１ｏｏｙの四首フラスコ中に注
入した。次いで乾燥アセトニトリル（８＃Ｉｌ ）中の
ｐ−ニトロベンジルカーボネー）（２，０８１９，６８
ミリモル）溶液をｏ ’ｃで５分間にわたってこれに加
えた。０℃で６０分、室温で３時間放置後、溶液をメチ
レンクロライド（６０ａｔＡ’）で稀釈し、３％Ｈｃｉ
（３０ａＪ）、水（２０＃ｌ／）及び８％炭酸水素ナト
リウム溶液（２０Ｍ）で洗浄した。
Ｍｇ５Ｏ，による乾燥後、溶媒を真空中で除き、残８
留物全０から２０％の酢酸エチルを含むメチレンクロラ
イドで溶出するシリ、カゲル（ろＯｇ）上のクロマトグ
ラフィーにより精製した、この様にして得られた油性化
合物を６％アンモニアを含むメタノール（６０ｍ）、に
溶解させ、得られた溶液をアルゴンガス中で４０〜５０
’Ｃで６時間攪拌した。
イドで溶出するシリ、カゲル（ろＯｇ）上のクロマトグ
ラフィーにより精製した、この様にして得られた油性化
合物を６％アンモニアを含むメタノール（６０ｍ）、に
溶解させ、得られた溶液をアルゴンガス中で４０〜５０
’Ｃで６時間攪拌した。
次いで溶媒を真空中で蒸発させ主題の化合物を油性残留
物として残した。
物として残した。
実施例１２
２−〔４−メチル−２−イミダゾリル−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジロキ７カルボニル〕−アミノ〕エタンチオール 実施例９ ｂ） の２−〔４−メチル−２−イミダゾ
リルアミノコ−エタンチオールから出発することを除い
て、この化合物は実施例１１と本質的に同じ方法に従っ
て得られる。
ロベンジロキ７カルボニル〕−アミノ〕エタンチオール 実施例９ ｂ） の２−〔４−メチル−２−イミダゾ
リルアミノコ−エタンチオールから出発することを除い
て、この化合物は実施例１１と本質的に同じ方法に従っ
て得られる。
本発明の化合物の調製
実施例１３
トランス−（±）−６−ニチルー７−オキソー２−［［
２−［Ｉ（２−チアゾリル）アミノ〕−エチル〕チオ〕
−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル。
２−［Ｉ（２−チアゾリル）アミノ〕−エチル〕チオ〕
−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル。
乾燥アセトニトリル（３ｔｎｌ ）中のトランス−（（
転）−６−エチル−３，フーシオキソー１−アずビシク
ロ−［３，２，０）へブタン−２−カルボン酸。
転）−６−エチル−３，フーシオキソー１−アずビシク
ロ−［３，２，０）へブタン−２−カルボン酸。
（４−ニトロフェニル）メチルエステル（０，５８１／
、１．７４モル）溶液全Ω℃に冷却し、ジイソプロピル
エチルアミン（０，４９５１３，８３ミリモル）で処理
し、５分後次いでジフェニルクロロホスフェート（０，
５１１＋、１．９１ミリモル）で処理した。混合物を０
°Ｃで２０分間攪拌しく薄層クロマト：シリカデル、
ＣＨ２Ｃｌ２： Ａｃ０Ｅｔ ９５ ／ ５ ）、次い
でアセトニトリル（２ｒＩＬｌ）中の２−（２−チアゾ
リルアミノ）エタンチオール（０，２９ｇ。
、１．７４モル）溶液全Ω℃に冷却し、ジイソプロピル
エチルアミン（０，４９５１３，８３ミリモル）で処理
し、５分後次いでジフェニルクロロホスフェート（０，
５１１＋、１．９１ミリモル）で処理した。混合物を０
°Ｃで２０分間攪拌しく薄層クロマト：シリカデル、
ＣＨ２Ｃｌ２： Ａｃ０Ｅｔ ９５ ／ ５ ）、次い
でアセトニトリル（２ｒＩＬｌ）中の２−（２−チアゾ
リルアミノ）エタンチオール（０，２９ｇ。
１．８２ミリモル）溶液を１０分間にわたり滴下して加
えた。０℃で１時間放置後、分離した固型物を減圧下に
沖過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して０．５１ｉ
＋ （６’ ０．９％）のチアゾリル誘導体、（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル融点１２０〜１３０℃を
得た。
えた。０℃で１時間放置後、分離した固型物を減圧下に
沖過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して０．５１ｉ
＋ （６’ ０．９％）のチアゾリル誘導体、（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル融点１２０〜１３０℃を
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） ： δ１．０７ （ｔ、
、 ３ＨＩＪＣＨ３−ＣＨ２＝ ７ＨｚＩＣＨ３） 、
１．８７ （ｍ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３） 、３−０３
．４ （ｍ、５Ｈ９ＣＨ２（４）、ＣＨ２（１２）、
ＣＨ（６））、３．６３ （ｔ、２Ｈ。
、 ３ＨＩＪＣＨ３−ＣＨ２＝ ７ＨｚＩＣＨ３） 、
１．８７ （ｍ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３） 、３−０３
．４ （ｍ、５Ｈ９ＣＨ２（４）、ＣＨ２（１２）、
ＣＨ（６））、３．６３ （ｔ、２Ｈ。
ＪＣＨ２（１１）−ＣＨ２（１２）＝ ６．’５ Ｈｚ
、 ＣＨ２（１１））、 ３．９５（ｄｔｌｌＨ・Ｊ
Ｈ（５）−Ｈ（６） −２・５Ｈ″ＩＪＨ（５）−ＣＨ
２（４）−９Ｈ２，ＣＨ（５））、 ５．２５−５．５
２ （２ｄ、 ＮＨ，Ｊｇｏｍ＝’１４Ｈｚ。
、 ＣＨ２（１１））、 ３．９５（ｄｔｌｌＨ・Ｊ
Ｈ（５）−Ｈ（６） −２・５Ｈ″ＩＪＨ（５）−ＣＨ
２（４）−９Ｈ２，ＣＨ（５））、 ５．２５−５．５
２ （２ｄ、 ＮＨ，Ｊｇｏｍ＝’１４Ｈｚ。
ＣＨ２０）、５．５８ （ｂ、ＩＨｌＮＨ）、６−５
４ （ｄ、ＩＨｌＪＨＬ−Ｈ／−ろ−５、Ｈｓ’ ）
、７．１３ （ｄ、ＩＨ，Ｈ４’ ） ＋ ７．
６９４ ５ （ｄ、２ＨＪ ｏｒｔｈｏ＝９ Ｈｚ Ｃ−Ａｒ）
、８．２４ （ｃＬ ２Ｈ＋Ｎ −Ａｒ ） 。
４ （ｄ、ＩＨｌＪＨＬ−Ｈ／−ろ−５、Ｈｓ’ ）
、７．１３ （ｄ、ＩＨ，Ｈ４’ ） ＋ ７．
６９４ ５ （ｄ、２ＨＪ ｏｒｔｈｏ＝９ Ｈｚ Ｃ−Ａｒ）
、８．２４ （ｃＬ ２Ｈ＋Ｎ −Ａｒ ） 。
実施例１４から２１
実施例１４から２１までの化合物は適当なシステアミン
誘導体音用いることを除いて、実質的に実施例１６に記
載されたものと同じ方法に従って調ｍされた。
誘導体音用いることを除いて、実質的に実施例１６に記
載されたものと同じ方法に従って調ｍされた。
（実施例１４及び１５の化合物の調製に使用されたシス
テアミン誘導体は公知の製品である）実施例２２ トランス−（±）−６−ニチルー７−オキソー２（（２
−（２−ピリゾルアミノ）エチル〕−チオ〕−１−アゾ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸Ｓ′−オキサイド、（４−ニトロフェニル）メチル
エステル。
テアミン誘導体は公知の製品である）実施例２２ トランス−（±）−６−ニチルー７−オキソー２（（２
−（２−ピリゾルアミノ）エチル〕−チオ〕−１−アゾ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸Ｓ′−オキサイド、（４−ニトロフェニル）メチル
エステル。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＡ！ ）中の実施例１４の化
合物（０，４５ｇ、０．９６ミリモル）溶液を一６０℃
に冷却し、ａＨ２ａ１．（１５ｍｌ ）に溶解したｍ−
クロロ過安息香酸（０゜１８２ｇ、１．０６ミリモル）
を３０分間攪拌しながら加えた。反応を薄層クロマト（
トルエン／アセトン１：１）で監視し、−６０℃７１時
間後酸化が完了した時、溶液を−８のｌ／１５モルリン
酸緩衝液で２度洗滌Ｉ２乾燥した（ＭｇＳＯ４）。
合物（０，４５ｇ、０．９６ミリモル）溶液を一６０℃
に冷却し、ａＨ２ａ１．（１５ｍｌ ）に溶解したｍ−
クロロ過安息香酸（０゜１８２ｇ、１．０６ミリモル）
を３０分間攪拌しながら加えた。反応を薄層クロマト（
トルエン／アセトン１：１）で監視し、−６０℃７１時
間後酸化が完了した時、溶液を−８のｌ／１５モルリン
酸緩衝液で２度洗滌Ｉ２乾燥した（ＭｇＳＯ４）。
溶媒を蒸発させ０．４５９のむしろ不安定な粗スルホキ
シド融点１３５〜１４０℃を生じた。
シド融点１３５〜１４０℃を生じた。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ１．０４−１０５（
２ｔ、３Ｈ，ＪｏＨ−ｏＨ＝７Ｈｚ、ＣＨ３）、１−８
５ （ｍ−２Ｈ＋ ＣＨ２ＣＨ３） ３−０５−７ （
ｍ −５Ｈ。
２ｔ、３Ｈ，ＪｏＨ−ｏＨ＝７Ｈｚ、ＣＨ３）、１−８
５ （ｍ−２Ｈ＋ ＣＨ２ＣＨ３） ３−０５−７ （
ｍ −５Ｈ。
ＣＨ２（４）、ＣＨ２（１２）、ＣＨ（６））、３．８
−３．９（ｍ、２Ｈ。
−３．９（ｍ、２Ｈ。
（７３）
ＣＨ２（１１））、４．０３−４．１１（２ｄｔ、 Ｉ
Ｈ，ＪＨ，−Ｈ，＝２．５Ｈ２゜ＪＨ５ＣＨ２（４）＝
９Ｈｚ、Ｈ５）、５．００−５．０５（２ｔ、、 ＩＨ
。
Ｈ，ＪＨ，−Ｈ，＝２．５Ｈ２゜ＪＨ５ＣＨ２（４）＝
９Ｈｚ、Ｈ５）、５．００−５．０５（２ｔ、、 ＩＨ
。
ＪＮＨ−ｃＨｇ（１２）”５−５Ｈｚ、ＮＨ）、５．１
−５．５（ｍ、２Ｈ。
−５．５（ｍ、２Ｈ。
ＣＨ２０）、６．４５−６．４５ （２ｄ 、 Ｉ Ｈ
，、Ｔ ・ ’ ＝ ８１ Ｈ３’ ）、Ｈ３、−
Ｈ４ ６，６３（ａｄ、 ＩＨ、ＪＯ，ｈ。＝８−５ 、 Ｈ
，′）、７．４３（ａａ 。
，、Ｔ ・ ’ ＝ ８１ Ｈ３’ ）、Ｈ３、−
Ｈ４ ６，６３（ａｄ、 ＩＨ、ＪＯ，ｈ。＝８−５ 、 Ｈ
，′）、７．４３（ａａ 。
１Ｈ９Ｈ４′）、７．６２−７．６４ （２ｄ 、 ２
Ｈ、Ｊｏｒｔ、ｈ。＝８Ｈｚ。
Ｈ、Ｊｏｒｔ、ｈ。＝８Ｈｚ。
ｃ −Ａｒ） ８．１２ （ｄ、 Ｉ Ｈｐ Ｈｅ’、
）、８．２５−８．２６（２ｄ。
）、８．２５−８．２６（２ｄ。
２Ｈ，Ｎ−ＡＴ）。
１、Ｒ，主ピークＣＤＣ！１３（ｃｍ−１）中： ３４
６０（’ＮＨ）。
６０（’ＮＨ）。
１７８７（νＣ＝Ｏβ−・ｌａｃｔａｍ ） 、 １７
２０ （Ｉ′Ｃ＝ Ｏｅｓｔｅｒ）、１６０５、１５８
５ 、！＝Ａ！Ｑ’１５００ （’Ｃ＝Ｏおよび’Ｃ＝
Ｎ）１５２５、１３５０（νＮ０２） ？ １０５０
（Ｉ′Ｓ→ｏ）。
２０ （Ｉ′Ｃ＝ Ｏｅｓｔｅｒ）、１６０５、１５８
５ 、！＝Ａ！Ｑ’１５００ （’Ｃ＝Ｏおよび’Ｃ＝
Ｎ）１５２５、１３５０（νＮ０２） ？ １０５０
（Ｉ′Ｓ→ｏ）。
実施例２６
トランス−（±）−６−ニチルー７−オキソー２−［（
２−（２−ビリミゾニル）エチル〕−チオ〕−１−アず
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸Ｓ−オキサイド、（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステル 主題の化合物は実施例１５の化合物から出発することを
除いて前述の実施例に記載された方法に従って油性生成
物として得られた。
２−（２−ビリミゾニル）エチル〕−チオ〕−１−アず
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸Ｓ−オキサイド、（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステル 主題の化合物は実施例１５の化合物から出発することを
除いて前述の実施例に記載された方法に従って油性生成
物として得られた。
実施例２４
トランス−（±）−６−ニチルー７−オキソー２−（（
２−（（２−チアゾリル）アミン〕−エチル〕チオ〕−
１−アずビシクロ〔３，２，０）ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸カリウム塩テトラヒドロフラン（１５ｍｌ
）とリン酸カリ緩ｌｉｉ液ｌ／１５ＭｐＨ８，５（１５
ＴＬｌ、 ｐｏ２ の１ミリモル）中の実施例１６の
（４−二トロフェニル）メチルエステル（１５０■、０
．６１６ミリモル）溶液を炭素上の１０％ｐａ（１５０
１＃）の存在下で室温、常圧で２時間水添した。触媒を
セライ）（１ｇ）上で濾過し水（１０７１１１）で洗っ
た。有機溶媒を２５℃／ １ ｍｍで除去し残留した溶
液をＣＨ２Ｃｌ２（１０１１１Ａりで抽出し、セライト
（１ｇ）とプラックカーボン（０，３ｇ）上で再涙過し
ケークを水（１０ｍｌ）で洗滌した。
２−（（２−チアゾリル）アミン〕−エチル〕チオ〕−
１−アずビシクロ〔３，２，０）ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸カリウム塩テトラヒドロフラン（１５ｍｌ
）とリン酸カリ緩ｌｉｉ液ｌ／１５ＭｐＨ８，５（１５
ＴＬｌ、 ｐｏ２ の１ミリモル）中の実施例１６の
（４−二トロフェニル）メチルエステル（１５０■、０
．６１６ミリモル）溶液を炭素上の１０％ｐａ（１５０
１＃）の存在下で室温、常圧で２時間水添した。触媒を
セライ）（１ｇ）上で濾過し水（１０７１１１）で洗っ
た。有機溶媒を２５℃／ １ ｍｍで除去し残留した溶
液をＣＨ２Ｃｌ２（１０１１１Ａりで抽出し、セライト
（１ｇ）とプラックカーボン（０，３ｇ）上で再涙過し
ケークを水（１０ｍｌ）で洗滌した。
λ
統合された水浴液（３３ｍｌ、 ｍａｘ＝３００μｍ
６ 〜３■／ｄ）を−夜冷蔵庫に保持し次いでＱＡＥ−セフ
ァデックスＡ−２５（３０ｍ７）のカラムζζ入れ溶液
人及びＢ溶液間の直線勾配で展開した（全溶離剤３０
ＱｍＪ）。
６ 〜３■／ｄ）を−夜冷蔵庫に保持し次いでＱＡＥ−セフ
ァデックスＡ−２５（３０ｍ７）のカラムζζ入れ溶液
人及びＢ溶液間の直線勾配で展開した（全溶離剤３０
ＱｍＪ）。
溶液Ａ：カリウム緩衝液０．０１ ＭＳｐＨ７，９（１
５０ｍｌ ） 溶液Ｂニリン酸カリ緩衝液中の１．５％ＫＣ１溶液５ｍ
ｌ、ｐＨ７，９（１５ＱｍＪ ） １５０滴ずつの画分をＨＰＬＣで監視し生成物を含むも
の（１５−１８；ｐＨ７，７）を合わせアンパライト［
Ｆ］ｘＡＤ−２（１０，！ｉ＋）で処理した。この懸濁
液をアンバーライト■Ｘ ＡＤ −２（０，５％のＫＣ
Ｉを含む４０ｍ１のリン酸カリ緩衝液５ ｍＭ 、 ｐ
Ｈ７，９中の１０ｇ）に入れ、１）蒸留水（５０７ｍ）
、２）メタノール／水１：１（１０Ｄ７ｄ）、３）メタ
ノール／水７：３（１００７７１１）で溶出した。統合
した両分を２８°Ｃ／ １ ｍｍで１０ｄ迄濃縮し、ミ
リボア■フィルター上で濾過し、凍結乾燥し５４．３■
（４５％）の白色固体生成物を得た。
５０ｍｌ ） 溶液Ｂニリン酸カリ緩衝液中の１．５％ＫＣ１溶液５ｍ
ｌ、ｐＨ７，９（１５ＱｍＪ ） １５０滴ずつの画分をＨＰＬＣで監視し生成物を含むも
の（１５−１８；ｐＨ７，７）を合わせアンパライト［
Ｆ］ｘＡＤ−２（１０，！ｉ＋）で処理した。この懸濁
液をアンバーライト■Ｘ ＡＤ −２（０，５％のＫＣ
Ｉを含む４０ｍ１のリン酸カリ緩衝液５ ｍＭ 、 ｐ
Ｈ７，９中の１０ｇ）に入れ、１）蒸留水（５０７ｍ）
、２）メタノール／水１：１（１０Ｄ７ｄ）、３）メタ
ノール／水７：３（１００７７１１）で溶出した。統合
した両分を２８°Ｃ／ １ ｍｍで１０ｄ迄濃縮し、ミ
リボア■フィルター上で濾過し、凍結乾燥し５４．３■
（４５％）の白色固体生成物を得た。
７
第７表にリストされている化合物は適尚な（４−ニトロ
フェニル）メチルエステルから出発スルことを除いては
実施例２２と本質的に同じ方法に従い調製した。
フェニル）メチルエステルから出発スルことを除いては
実施例２２と本質的に同じ方法に従い調製した。
薬用組成物の調製
実施例６５
ゼラチンカプセルζこ
実施例２５の化合物２５０■
タルク２５ｍ９
ナトリウムカルボキシメチルセルローズ（ＣＭＣＮａ）
２５■ 澱粉９０■の混合物を充填する 実施例６６ ゼラチンカプセルに実施例２４の化合物４００７ｎ９澱
粉５０１ｎ９ タルク２０■及び マグネシウムステアレート１０ｍ１ｉ＋の混合物を充填
する 実施例３７ 非経口用溶液は５００１ｎｇの実施例２５の化合物を２
−の注射用無菌水に溶かして調製する。
２５■ 澱粉９０■の混合物を充填する 実施例６６ ゼラチンカプセルに実施例２４の化合物４００７ｎ９澱
粉５０１ｎ９ タルク２０■及び マグネシウムステアレート１０ｍ１ｉ＋の混合物を充填
する 実施例３７ 非経口用溶液は５００１ｎｇの実施例２５の化合物を２
−の注射用無菌水に溶かして調製する。
実施例３８
局所用軟膏は２００■の実施例２６の化合物、６００■
のポリエチレングリコール４０００（米国（８６） 薬局法）、１．２．９のポリエチレングリコール４００
（米国薬局法）で調製される。
のポリエチレングリコール４０００（米国（８６） 薬局法）、１．２．９のポリエチレングリコール４００
（米国薬局法）で調製される。
前述の明細書本文及び実施例中に記載された方法に従っ
て、第■表にあげる次の化合物が得られるＯ 第■表 Ｈ３ １ 続き ６ ７ Ｈ３ ６Ｈ５ 続き ９０ 続き １ 続き 続き ９４ Δ１ｅ Ｎ ５ 続き Ｎ Ｎ−擢 続き 続き ■ ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ 代理人 浅 村 晧 ９．８ 第１頁の続き １１５０ １１５０５ １１５３ １１５３５ ０発 明 者 ドウジオ・ファバラ イタリア国コモ・ビア・リパモ ンテイ５ ｏ発 明 者 ビニトロ・コンソニ イタリア国ミラノ・ビア・アン ゲラ１８ ０発 明 者 ロベルト・セッキ イタリア国ロデイ・ブイ・し・ ディ・ティグリ１
て、第■表にあげる次の化合物が得られるＯ 第■表 Ｈ３ １ 続き ６ ７ Ｈ３ ６Ｈ５ 続き ９０ 続き １ 続き 続き ９４ Δ１ｅ Ｎ ５ 続き Ｎ Ｎ−擢 続き 続き ■ ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ 代理人 浅 村 晧 ９．８ 第１頁の続き １１５０ １１５０５ １１５３ １１５３５ ０発 明 者 ドウジオ・ファバラ イタリア国コモ・ビア・リパモ ンテイ５ ｏ発 明 者 ビニトロ・コンソニ イタリア国ミラノ・ビア・アン ゲラ１８ ０発 明 者 ロベルト・セッキ イタリア国ロデイ・ブイ・し・ ディ・ティグリ１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 式 （式中Ｒは（０１−０６）の７ ）ｖキル又は（０３−
Ｏｓ）のアルケニル、ｎは０又は１、様式化された基示
す）で表わされる化合物およびその医薬として満足な塩
およびエステル。 （２）Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 モノ環状窒素含有複素環式基である特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 （４）式中Ｒは特許請求の範囲（１）で定義され、−０
０ＯＲ１基が切断可能なエステル又は薬品として受台さ
れるエステル基を表わす弐■のβ−ケトエステルを００
０Ｒ。 ジフェニルクロロフォスフェートと反応させ中間体エノ
ール−フォスフェートｍｔ得 −１で疋１１Ｂれ Ｒ１は水素又はアミノ官能基の容易
に除去し得る保護基である下式の好適に選ばれた求核試
薬と反応させ Ｒ′ ■ 式中Ｒ，Ｒ’及び−００ＯＲ，基は上記に定義され、ｎ
はは０である上記１式の化合物を得、場合によりスルフ
ィド基をスルフオキシドに酸化１、そして１式の化合物
が遊離の酸又はその対応する塩の形が望ましい時は、こ
の様に得られた対応する切断可能なエステルを触媒的に
脱保膜することよ如成る特許請求の範囲第１項記載の化
合物の製造法。 （５）抗生物質として効果のある量の特許請求の範囲第
１項記載の化合物及び薬品キャリアーよ如成る医薬組成
物。 （６）前記特許請求の範囲第１，２．及び３項のいずれ
か一つの化合物に゛おいて、Ｃ−５及びａ−６における
水素原子がトランス立体化学配置を持つ化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213456 | 1982-05-10 | ||
| GB8213456 | 1982-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208292A true JPS58208292A (ja) | 1983-12-03 |
Family
ID=10530258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58081618A Pending JPS58208292A (ja) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | 新規なβ−ラクタム誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0093915A1 (ja) |
| JP (1) | JPS58208292A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60224672A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
| US5516934A (en) * | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717728A (en) * | 1983-11-21 | 1988-01-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems |
| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
| WO2011048583A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8840912B2 (en) * | 2012-01-09 | 2014-09-23 | North Carolina State University | Imidazole derivatives useful for controlling microbial growth |
| KR20240005976A (ko) * | 2017-03-27 | 2024-01-12 | 하이드로-퀘벡 | 전해질 조성물에서 또는 전극 첨가제로서 사용하기 위한 염 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
-
1983
- 1983-04-22 EP EP83103933A patent/EP0093915A1/en not_active Withdrawn
- 1983-05-10 JP JP58081618A patent/JPS58208292A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60224672A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
| US5516934A (en) * | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0093915A1 (en) | 1983-11-16 |
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