LU84740A1 - Nouveaux derives de carbapenem,compositions pharmaceutiques les contenant,composes intermediaires pour leur preparation,et leurs procedes de production - Google Patents

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Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de carbapenem dans lesquels le substituant en position 2 répond à la formule 5 —S—A—N ) où A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou un groupe cyclopentylène ou cycΙοί 0 hexylène et $Q : 15 représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote quaternisé.
Plusieurs dérivés de ß-lactame contenant le noyau carbapenem 20 6,-
^ I
h «H-'3 ; ont été décrits dans la littérature. Il a été rapporté que 25 ces dérivés de carbapenem possédaient une utilité comme agents antibactériens et/ou inhibiteurs de ß-lactamase.
Les premiers composés de carbapenem étaient des produits naturels tels que la thiénamycine de formule 2
9H H
Π_Χ 5 cr N cooh obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 950 357) . La thiénamycine 4» est un antibiotique à large spectre extrêmement puissant Ί0 qui possède une activité notable contre diverses espèces ^ du genre Pseudomonas, organismes qui ont été notoirement résistants aux antibiotiques du type 3-lactarne.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem comprennent les dérivés de l'acide olivanique Ί5 tels que l'antibiotique MM 13902 de formule -Çh3 yV sch=chnhcoch3 H03S0 I | 20 J-N -^COOH j décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 113 856, l'antibiotique MM 17880 de formule 25 CH3 ho3so Γ j 2 2 3 .
J-N -
< 0 COOH
30 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 162 304, l’antibiotique MM 4550A de formule 3 fs ? /^\^S-CH=CHNHCOCH. 1 H°3scr η f I 3
0 N COOH
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ς N° 4 172 129 et l'antibiotique 890Ag de formule 10 ®3 0 n ^X*\^5CH«CHNHCCH3 H03S0 \ |
15 <f N COOH
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 264 735. En plus des produits naturels, le composé désacétyl-890A1q de formule 20 ch3
HOsSO>Y
25 }~ » COOH ! est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 264 734 comme étant préparé par une désacylation enzymatique du composé N-acétylique correspondant. Divers 30 dérivés d'acides olivaniques naturels ont également été * synthétisés, par exemple les composés de formule f3
JL Js^SfO) ' mcocs. 3 35 ^ [J J
0J N CO^ 4 dans laquelle CC^R-j est un groupe carboxyle libre, salifié ou estérifié, n est égal à 0 ou à 1 et R2 représente H, un groupe acyle ou un groupe de formule R3O.3S dans laquelle R3 est un ion salifiant ou un groupe méthyle ou éthyle, 5 comme décrit dans la demande de brevet européen N° 8885.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 235 922 (voir également la demande de brevet européen N° 2058) fait connaître le dérivé de carbapenem de formule 10 / ^f ^r^SCH-CH-NH, v j j| £ A à
J~ N -SoOH
15 tandis que la demande de brevet britannique N° 1 598 062 rapporte l'isolement du composé de formule yy SCH2CH2NHCOCH3
I F
20
O N COOH
d'un bouillon de fermentation de Streptomyces.
Des carbapenems qui ne sont pas substitués en 25 position 6 ont aussi été synthétisés. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 210 661 fait connaître des composés de formule 30
5 g— N -^COOH
dans laquelle R2 est un groupe phényle ou phényle substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 267 177 35 révèle des composés de formùle 5 /~VRi
Π-JL
5 COOH
dans laquelle est un groupe pyridyle éventuellement substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique L N° 4 255 441 fait connaître des composés de formule 10 1 ,_/v^-s-œ2=cR3R4
J I
(f N COOH
15 dans laquelle R2 et R^ représentent H ou un groupe alkyle et R4 est un groupe NH-COnRg dans lequel Rg est un radical alkyle, phényle ou phényle substitué et n est égal à 1 ou à 2, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 20 N° 4 282 236 fait connaître des composés de formule __^/\^-ch=cr1r2
25 -^°°H
dans laquelle R1 représente H ou un groupe alkyle et R2 est un groupe CN ou (X^R^/ R^ représentant H ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle.
30 Des carbapenems de formule générale R-hsiH—;- J-N-
O COOH
35 6 dans laquelle R représente H ou un groupe acyle et R représente H ou un groupe, substitué ou non substitué, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, aralcynyle, 5 hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétéro- cyclylalkyle, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 218 463. Aucune mention n'est faite de
O
substituants hétéro-aralkyle R du type
" 10 ®/-V
-—O
où A est un groupe alkylène et *o est un hétérocycle aromatique contenant de l'azote qua-ternisé.
20 La thiénamycine naturelle a la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Cet isomère, de même que les sept isomères restants de la thiénamycine, peut être obtenu par synthèse totale comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 234 596. Des procédés de synthèse 25 totale de la thiénamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 287 123, N° 4 269 772, N° 4 282 148, N° 4 273 709 et N° 4 290 947 et dans la demande de brevet européen N° 7973. Un composé intermédiaire clé, dans les procédés 30 de synthèse décrits, est le composé de formule
OH
35 Ο ^«>2ρΝΒ \ dans laquelle pNB représente le groupe p-nitrobenzyle.
Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été préparés et décrits dans la littérature. Parmi ces com-5 posés, on mentionne (1) la N-formimidoylthiénamycine de formule
OH
i. SCH2CH2N=Ç-NHj
I H
io _I
c cr N cooh décrite dans la demande de brevet européen N° 6639 ; (2) des dérivés N-hétérocycliques de thiénamycine de formule 15 r Y), icf25n j \ 1 V“
20 h— N -k* Y
cr cooh Iη
I R
r ^ fi 30 J— N koOH Y j * . t
n I
dans laquelle le noyau bifonctionnel peut contenir une „ 35 insaturation cyclique additionnelle ; et n est un nombre ) 8 entier ayant une valeur de 1 à 6 ; p est égal à 0, 1 ou 2 ; R représente H, un groupe alkyle ou un groupe aryle ; et Z est un groupe imino, oxo, l'hydrogène, un groupe amino ou un groupe alkyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis 5 d'Amérique N° 4 189 493 ; (3) des dérivés N-méthylénigues substitués de thiénamycine de formule
OH
U ^AA^SCH^CH^C-X
t° ! I |T‘ y J~ s - cooa dans laquelle X et Y représentent H, R, OR, SR ou NR^R2 15 où R, substitué ou non substitué, est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle et R1 et R2 représentent H ou R, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 20 N° 4 194 047 ; (4) des composés de formule . or3 !
.A. sch^hrV
25 Μ !
O * N COOH
3 dans laquelle R est un groupe aryle, alkyle, acyle ou 1 2 aralkyle et R et R sont choisis, indépendamment, entre 30 H et un groupe acyle (comprenant un groupe acyle du type
O
Il n
-C-R
11 * OÙ R peut représenter entre autres un groupe alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, par exemple 9 ? Θ fi \ -C-CH2- I) 5 comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 4 226 870 ; (5) des composés de formule u OR3 ς I ' i|
<— w COOH
o 15 dans laquelle R représente H, un groupe acyle ou un ___ radical hydrocarboné monovalent éventuellement substitué ; R est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, cycloalcénylalkyle, cycloalkyl- alkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle 2 20 éventuellement substitué et R est un groupe acyle (comprenant un groupe acyle du type 0
II
-C-R
où R est un groupe alkyle substitué par un groupe ammonium 25 quaternaire, par exemple 1 ®Π\ 1 -C-CHj- K _ > ) ; 30 décrits dans le brevet britannique N° 1 604 276 (voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 235 917); (6).des composés de formule 10 j® © S CH . CH 7 NR5 R6 R7
5 T? f R
# N - ^coo ®
O
5 6 7 dans laquelle R , R° et B1 sont choisis, indépendamment, »' entre H et des groupes, substitués ou non substitués : 10 alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, * cycloalcénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 235 929 ; (7) des composés de formule 15 3 OR 5 - I T ® /A^/\^CH2CH2N-Ç-SR1R2 a©
I I
ν~~ N cox 20 ο 2 dans laquelle chacune des variables R et R représente, indépendamment l'une de l'autre, un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxyle, 25 alkoxyle en à Cg, amino, alkylamino en à Cg, di- 2 (alkyle en à Cg)-amino ou tri-(alkyle en C1 à Cg)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas ; ou bien R et R forment ensemble, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un résidu hétéro-30 aryle ou hétérocyclyle monocyclique ou bicyclique substitué ou non substitué à noyau de 4 à 10 atomes dont un ou plusieurs peuvent constituer un hétéro-atome additionnel choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote ; R est un groupe cyano ou un groupe, substitué ou non substitué, 35 carbamoyle, carboxyle, (alkoxy en à Q)-carbonyle, ) 11 alkyle en à C^, alcényle en Cg à C^, alcynyle en C2 à C^q, cycloalkyle en Cg à C^, cycloalkylalkyle en C4 à C^2, cycloalkylalcényle en Cg à C^, cycloalcényle en Cg à C^, cycloalcénylalcényle en C5 à C^, cycloalcényl-5 alkyle en à C^, aryle en cg à C10f a^alkyle en à C^6, aralcényle en Cg à C^g, aralcynyle en Cg à C^g ou hétéro-aryle monocyclique ou bicyclique, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle à noyau de 4 à 10 atomes dont un ou plusieurs représentent un hétéro-atome 10 choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et où le w résidu alkyle du radical hétéro-aralkyle ou hétérocyclyl alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone ; le ou les substi-1 2 tuants de R, R , R ou du noyau formé conjointement par 1 2 R et R sont du chlore ; du brome ; de 1'iode ; du fluor ? 15 un groupe azido ; alkyle en à ; mercapto ; sulfo ;_ phosphono ,* cyanothio (-SCN) ; nitro ? cyano ; amino ; hydrazino ; amino ou hydrazino ayant jusqu'à 3 substituants alkyle en à Cg ; hydroxy ; alkoxy en à Cg ; alkyl-thio en à Cg ; carboxyle ; oxo ; (alkoxy en C^ à Cg)-20 carbonyle ; acyloxy en Cg à C^ ; carbamoyle ; (alkyle en C1 à C4)-carbamoyle ou di-(alkyle en C^ à C4)-carbamoyle ; R·} est un atome d'hydrogène, un radical adyle ou un radi- ύ 4 4 cal du type défini pour R ; R est un radical alkyle en C.j à ; carbonylméthyle substitué ; (alkoxy en G-j à Cg)- 25 alkyle en C^ à Cg ; (cycloalkoxy en Cg à Cg)-alkyle en C.j à Cg ; alcanoyloxyalkyle en C2 à C^ ; alkyle en C^ à
Cg partiellement ou totalement halogène, dont l'halogène ou les halogènes sont le chlore, le brome ou le fluor ; un groupe amino-alkyle ; alcényle en Cg à C^q ; alcynyle 30 en C2 à C1Q ; acyle ; alkoxycarbonylalkyle en Cg à C^ ; dialkylamino-acétoxyalkyle en C4 à Cgi ; alCanoylamino- alkyle en Cg à C^ ? aralkyle à radical alkyle en Ci à Cg dont le résidu aryle contient 6 à 10 atomes de carbone ; hétéro-aralkyle ou hétérocyclylalkyle monocyclique ou bi- 35 cyclique comprenant 4 à 10 atomes cycliques, 1 à 3 atomes ! 12 de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéro-atomes choisis entre des atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote ; aralkyle ou hétéro-aralkyle substitué sur le noyau, dont le substituant est du chlore, du fluor, du brome, de 5 l'iode ou un radical alkyle en à Cg ; aryle ou aryle substitué sur le noyau contenant 6 à 10 atomes cycliques de carbone et dont tout substituant du noyau est un susbti-tuant hydroxy, alkyle en à Cg, chloro, fluoro ou bromo ; i, aralkoxyalkyle ; alkylthioalkyle en C2 à ; cyclo- 10 alkylthioalkyle en à ; (acylthio en C2 à C^q)- c alkyle en C1 à Cg ; ou phénylalcényle dont le radical alcényle comprend 2 à 6 atomes de carbone ; R^ est un groupe alkyle en C^ à C^q, alcényle ou alcynyle en C2 à C^q substitué ou non substitué ; cycloalkyle, cycloalcényle, 15 cycloalcénylalkyle ou cycloalkylalkyle substitué et non _ substitué sur le noyau, ayant 3 à 6 atomes cycliques de carbone et jusqu'à 6 atomes de carbone dans toute chaîne ; un groupe aryle en Cg à ; aralkyle aya&t 6 à 10 atomes cycliques de carbone et 1 à 6 atomes de carbone dans la 20 chaîne alkylique ; un groupe hétéro-aryle ou hétéro- aralkyle monocyclique ou bicyclique contenant 4 à 10 atomes dans le noyau dont un ou plusieurs sont des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylique ; et le ou les substituants du 25 noyau ou de la chaîne sont du chlore, du brome, de l'iode, du fluor, un radical azido, cyano, amino, alkylamino en C.j à Cg, di-(alkyle en C^ à Cg)-amino ou tri-(alkyle en C^ à Cg)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, un radical hydroxy, alkoxy en C^ à Cg, 30 (alkyle en à Cg)-thioalkyle ? carboxyle, oxo, (alkoxy en C.j à Cg)-carbonyle ; un radical acyloxy en C2 à C^q ; carbamoyle ; (alkyle en C- à C.)-carbamoyle ; di-(alkyle
^ 6 en C-j à C^) -carbamoyle ; cyanothio (-SCN) ou nitro ; R
est de l'hydrogène ou un radical hydroxy, mercapto, R, 35 -OR, -SR ou NR^R2, où R, R1 et R2 ont les définitions don- 13 nées ci-dessus ; X est un radical hydroxy, mercapto, amino, acyl- oxy, -OR4, -SR4, -NHR4, -N-R4,
l 4 R
5 -0M, -0Q ou, lorsque le composé est sous la forme zwitterio- nique, -0 , auquel cas A est absent ; A, lorsque le composé n'est pas sous la forme zwitterionique, est un ion complémentaire ; ** M est un cation pharmaceutiquement acceptable ; 10 et Q est un groupe protecteur tel que défini dans le présent mémoire, ces composés étant décrits dans le brevet britannique N° 1 604 275 ; et (8) des composés de formule 15 F. af .
'T —/^N>\ 20 J— H -'--- dans laquelle ©Λ „ ο lié à l'atome d'azote d'amine de la thiénamycine, représente un groupe hétérocyclique azoté monocyclique ou polycyclique et R représente H ou un groupe, substitué ou non 30 substitué, alkyle, aryle, alcényle, hétérocyclylalcényle, aralcényle, hétérocyclylalkyle, aralkyle, -NR2, COOR, C0NR2/ -OR ou CN, sont décrits dans la demande de brevet européen N° 21082. Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 235 920 figure le 35 composé : i 14 T ^ Θ Θ
>>^vvr^CH2CH:,N(CH-j) ^ 3 A
5 I
*Y ^--COOH
O
dans lequel A est un anion pharmaceutiquement acceptable. ^ Le dérivé aminé quaternaire mentionné ci-dessus est égale- 10 ment décrit dans Recent Advances in the Chemistry of ß-ς, Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, où son activité antibactérienne moyenne est considérée comme comprise approximativement entre la moitié et les deux tiers de celle de la thiéna-15 mycine.
Des dérivés de carbapenem portant une grande variété de substituants en position 6, en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus, ont également été synthétisés. Ainsi, par exemple, (1) la demande de brevet euro-20 péen N° 40408 fait connaître des composés de formule
i1 I
CH -CK— —- 51 ' i
25 ^7 N J—COOH
dans laquelle représente H, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle et R,-^ est un groupe organique monovalent comprenant, entre autres, un groupe hétérocyclométhyle ; 30 (2) la demande de brevet européen N° 8514 révèle des com posés de formule R2tO"s'Ri
35 -^OOH
15 dans laquelle est un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué et R2 est de l'hydrogène ou un groupe de formule CR^R^Rg dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, est de l'hydrogène ou un groupe 5 alkyle et Rg est de l'hydrogène ou un groupe alkyle, benzyle ou phényle, ou bien Rg et forment ensemble un noyau carbocyclique ; (3) la demande de brevet européen N° 38869 décrit des composés de formule " r7 10 __8 R6-- g N 1:ooh 6 7 8 15 dans laquelle R , R et R sont choisis, indépendamment,_ dans le groupe comprenant l'hydrogène, des radicaux substitués et non substitués tels que : alkyle, alcényle et alcynvle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes 20 de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; aryle tel que phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique a 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-25 aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle ; le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus étant choisis dans le groupe comprenant les suivants ; —X° halogéno (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -1 30 -OR alkoxy, aryloxy 0 1 ! 2 -OCNR R carbamoyloxy 0
Il 1 2 -CNR R carbamoyle i 16 1 2 -NR R amino .NR1 amidino ^NR1 R2 5 -N0~ nitro Θ δλ 1
-N(R )3 amino trisubstitué (groupe R
choisi indépendamment) if- R1 2 . .
1 o -C=NOR oximmo -SR alkyl- et arylthio 1 2 -S02NR R sulfamido 0 I 1 2 .
-NHCNR'R uréido 15 0
II
R1CNR2-amido -C09H carboxy 4 i -C02R carboxylate 0
Il 1 20 -CR acyle S, -OCR acyloxy -SH mercapto 0 1 1 25 -SR1 alkyl- et arylsulfinyle 0 1 ,
-SR alkyl- et arylsulfonyle O
-CN cyano 30 -N^ azido où, par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus r 7 G 12 portés par R , R et R , les groupes R et R sont choisis, 17 indépendamment, entre les substituants suivants : hydrogène, alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo-alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo-5 alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyli-ques ; aryle, tel que phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; - hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétéro- 10 cyclylalkyle et 1'hétéro-atome et les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone.
15 (Voir également les demandes de brevets européens N° 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et N° 37082) ; (4) la demande de brevet européen N° 24832 fait connaître des composés de formule .1 20 CH , I '
# N CO,H
0 2 25 dans laquelle R^ représente H ou un groupe choisi entre OH, OSO3H ou un sel ou un ester alkylique en à de ce radical, OR2, SR3, OCOR2, 0C02R3 ou OCONHR3, où R2 est un groupe alkyle en à Cg ou un groupe benzyle éventuellement substitué et R3 est un groupe alkyle en 30 C1 à Ce ou un groupe benzyle ou phényle éventuellement v 10 1 2 substitué et R est un groupe alkyle en à Cg, alcényle en C2 à Cg, alcynyle en C3 à Cg, dans laquelle la triple liaison n'est pas présente sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, alcanoyle en C^ à Cg, aral-35 canoyle, aryloxyalcanoyle ou arylcarbonyle, l'un quelconque 12 t 18 de ces groupes R étant éventuellement substitué, en tant qu1agents antibactériens.
La demande de brevet européen N° 44 170 décrit des dérivés de carbapenem de formule 5 3 (°’n /N=tk —r i -y- rf N ^“CO,H R4 10 ^ 3 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone au noyau de carbapenem, n est égal à 0 ou à 1, X est un radical hydrocarboné saturé ou 15 non saturé éventuellement substitué par un radical bromo 4 ou chloro, et R est un groupe alkyle en à C^, alcényle en C2 à Cg, aralkyle en à C1Q ou aryle, l'un quelconque de ces groupes R4 étant éventuellement substitué. Toutefois, aucune mention n'est faite de composés dans lesquels 20 le noyau tétrazolique soit lié à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un atome d'azote chargé positivement qui n'est pas lié à un atome d'hydrogène.
La demande de brevet européen N° 38 869 précitée fait connaître la synthèse des dérivés de carbapenem en 25 passant par des intermédiaires de formule générale s7 30 cT N ^211 dans laquelle R et R7 ont les définitions données ci-dessus et R'2 est un groupe aisément éliminable protégeant 35 la fonction carboxyle. Elle fait également connaître comme 19 composés intermédiaires des composés de formule K7 6--
5 ' I
y- N-S:o,R2' 0 2 dans laquelle X est défini comme étant un groupe partant.
Bien que, comme indiqué ci-dessus, l'art anté-10 rieur ait décrit des dérivés de carbapenem portant un substituant en position 2 de formule générale -S-A-Het où A représente un groupe alkylène et Het représente un groupe hétéro-aromatique, il n'existe, pour autant que 15 l'on sache,aucune référence enseignant des carbapenems dans lesquels Het représente un radical de formule
-Q
20 où Ό représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote 25 quatemisé lié au carbone d'alkylène ou de cycloalkylène par l'atome d'azote quaternaire. Comme mentionné ci-dessus, le carbapenem portant le substituant -S-CH0CH,N ~CH, comme substituant en position 2 a également été rapporté.
Malgré de très grands nombres de dérivés de carbapenems décrits dans la littérature, il est encore 35 nécessaire de trouver des carbapenems nouveaux, attendu 20 que des dérivés connus peuvent être améliorés en ce qui concerne leur spectre d'activité, leur puissance, leur stabilité et/ou les effets secondaires toxiques.
La présente invention propose une nouvelle série 5 de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 de formule ® ΛΛ
—S—A—N J
10 - dans laquelle A est un groupe alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou un groupe cyclopentylène ou cyclo-hexylène et Ό représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote quaternisé. Plus particulièrement, la présente invention 20 propose des dérivés de carbapenem de formule _8 H i ‘-Ό 25 N COOR2 i
O
8 1 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués 30 et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle 35 dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion i 21 aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dont 1"hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis 5 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substituant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- 10 eaux suivants : i alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle halogéno 15 -°r3 o -ocnr3r4 ? 3 4 -CMR R* 3 4
20 -NR-V
/NR3
J
\v 25 -S02NR3R4
O
Il 34
-NHCNR R
3 8-4 ! R CNR - I- 30 -co2r3 =*0 fl 3 · —OCR"3 -SR3 35 22 Ο
Il 9 -SR
J.9 S* 5 0
-CN
-n3 6 3 -oso3r ' -OSO,R3 10 3 4
-NR S02R
3 4
-NRÇ=NR
R3 15 -NR3C02R4 -no2 20 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 , les groupes R et R sont choisis indépendamment entre l'hydrogène ? les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl-25 alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ? phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car-30 bone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où 11hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques 35 associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 23 3 4 1 a 6 atomes de carbone, ou bien R et R peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou 9 3 hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la dif- 5 férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 1 8 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à C^q ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un 10 ou plusieurs groupes alkyle en à ; R^ est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facilement éliminable protégeant la fonction carboxyle, 2 à condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; 15 et Ό 20 représente un radical hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par l'intermédiaire d'un atome d'azote cyclique de manière à former un groupe ammonium quaternaire ; et leurs 25 sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des composés intermédiaires utiles à la préparation de ces agents.
L'invention propose également de nouveaux composés 30 intermédiaires de formule
R8 H
*Η-τγ·“ i N ;—2,
35 CT COOR
J.I
2 1 24 dans laquelle R est un groupe classique aisément élimi- 1 8 nable protégeant la fonction carboxyle et R , R et A ont les définitions données ci-dessus.
La présente invention couvre également des procédés 5 de préparation des nouveaux dérivés de carbapenem décrits ci-dessus et des compositions pharmaceutiques qui contiennent les dérivés de carbapenem biologiquement actifs conjointement avec des supports ou des diluants pharmaceuti-quement acceptables.
10 Les nouveaux composés de formule générale I ci- dessus contiennent le noyau carbapenem rAr 15 -ü3 0 4 et ils peuvent, par conséquent, être qualifiés de dérivés d'acide 1-carba-2-penem-3-carboxylique. A titre de variante, 20 les composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base 4
jr^T
25 N .....
O 1 et on peut les appeler dérivés d'acide 7-oxo-1-azabicycΙοί 3.2.0 )hept-2-ène-2-carboxylique. Bien que la présente 30 invention couvre les composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en positions 5,6 correspond à la configuration cis de même qu'à la configuration trans, les composés préconisés ont la stéréochimie 5R,6S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine.
25
Les composés de formule I peuvent ne pas être substitués en position 6 ou bien ils peuvent être substitués par des groupes substituants déjà mentionnés à propos d'autres dérivés de carbapenem. Plus particulièrement, 8 1 5 R peut être de l'hydrogène et R peut être de l'hydrogène ou un substituant non-hydrogène mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen N° 38869 (voir défini- 8 1 tion de Rg) . A titre de variante, R et R , pris conjointement,peuvent former un groupe alkylidène en C2 à ou 10 alkylidène en Cj à C^g substitué, par exemple, par un radical hydroxy.
On donne ci-après de plus amples détails sur les 1 8 définitions de R et de R : (a) Les groupes aliphatiques "alkyle", "alcényle" 15 et "alcynyle" peuvent être des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone ; il s1 agit avantageusement de groupes ayant 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone ; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, comme, par exemple dans cycloalkyl-20 alkyle ou hétéro-aralkyle ou aralcényler le groupe alkyle, alcényle ou alcynyle renferme avantageusement 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone.
(b) Le terme "hétéro-aryle" s'adresse à des groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi- et poly- 25 cycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; on apprécie des noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imida-zolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, 30 pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) Le terme "hétérocyclyle" désigne des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés monocycliques, bicycliques et polycycliques contenant 1 à 4 35 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; on apprécie des j 26 noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
5 (d) "halogéno" désigne les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo et notamment le radical chloro ou bromo.
L'expression "groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle" désigne un groupe ester connu qui a été utilisé pour protéger un groupe carboxyle 10 pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ci-dessous et qui peut être éliminé éventuellement par des procédés qui n'entraînent aucune destruction notable de la portion restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, par traitement avec des 15 réducteurs chimiques dans des conditions douces, par irradiation avec la lumière ultraviolette ou par hydrogénation catalytique. Des exemples de ces groupes ester protecteurs comprennent les groupes benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloréthyle, silyle 20 tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyie, 4-pyridylméthyle et alkyle en à Cg tel que méthyle, éthyle ou tertio-butyle. Parmi ces groupes protecteurs, on compte ceux qui sont hydro-lysés dans des conditions physiologiques telles que des 25 groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Des groupes particulièrement avantageux pour protéger la fonction carboxyle sont le groupe p-nitrobenzyle, qui peut être aisément éliminé par hydrogénolyse catalytique, et le groupe allyle qui 30 peut être éliminé par réaction catalysée par Pd(P02)^.
Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, 35 iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc. et les .
27 sels formés avec des acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoïque, tar-trique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, glu-conique et malique. Des composés de formule I sous la 5 forme de sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule R8 H 0/^\ 0 *Μ-ΤΥ5-*-ί>0
1— h ·-L
// ^ 2 0 COOR
2 dans laquelle R représente H ou un groupe protecteur et 15 xP représente l'anion de l'acide. L'anion complémentaire X® peut être choisi de manière à former des sels pharmaceu- tiquement acceptables pour l'administration thérapeutique mais, dans le cas de composés intermédiaires de formule I,
Q
Xw peut aussi être un anion toxique. Dans un tel cas, 20 l'ion peut être éliminé ensuite ou remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif à usage thérapeutique. Lorsque des groupes acides -1 ou basiques sont présents dans le groupe R ou sur le radical 25 ®S~\
O
la présente invention peut aussi couvrir des sels de bases 30 ou d'acides convenables de ces groupes fonctionnels, par exemple des sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et des sels métalliques (par exemple de sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et des sels formés avec des amines non toxiques (par 35 exemple des trialkylamines, la procaïne, la dibenzylamine, 28 la 1-éphénamine, la N-benzyl-8-phénéthylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc.) dans le cas d'un groupe acide.
2
Des composés de formule I dans laquelle R est 5 l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antibactériens. Les composés restants de formule Isont des composés intermédiaires intéressants qui peuvent être 10 convertis en les composés biologiquement actifs mentionnés ci-dessus.
Une forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle 8 1 R est l'hydrogène et R est l'hydrogène ; un groupe 15 Œ3\ Œ3^?H ou f .
CH-, C- CHjCH- CS^ CS/' 20 Parmi cette sous-classe, les composés préconisés sont ceux dans lesquels R représente
OH
CH3CH-, les composés les plus avantageux ayant la configuration ^ absolue 5R, 6S, 8R.
Une autre forme de réalisation appréciée comprend 1 8 des composés de formule I, dans laquelle R et R forment, conjointement, un radical alkylidène de formule HOCH, : 30 ^C= CH3
Le substituant alkylène ou cycloalkylène A dans les composés de formule I peut être un groupe alkylène en C3 à Cg (à chaîne droite) éventuellement substitué par un 35 ou plusieurs (de préférence 1 ou 2) groupes alkyle en à 29 C¢, ou bien il peut s'agir d'un groupe cyclopentylène ou cyclohexylène. Le substituant alkylène A est avantageusement un substituant alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone. Un substituant 5 cycloalkylène A est avantageusement un substituant cyclopentylène de formule /
HC
/ \ /
H_C HCT
2I | 10 H2C_CH2 ou cyclohexylène de formule HC\ / \ / -C H.c hc^
15 2, I
H-C CH, 2 \c/ 2 : H2 ' 20 Une forme de réalisation appréciée comprend les composés dans lesquels A représente -CHCH,- /\ I 2 ' / CH, -f
25 J
ou —(CH2)n~ ^ formule dans laquelle n a la valeur 2, 3 ou 4, et une forme de réalisation particulièrement appréciée comprend les composés dans lesquels A représente -CH2-CH2-30 -ch2ch2ch2-,-ch-ch2- ou / V
CH3 "V-/ 30
Le substituant
“O
5 dans la formule X peut être un radical hétéro-aryle monocyclique, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Le radical 10 hétéro-aryle peut être substitué, le cas échéant, par des substituants tels que des radicaux alkyle en à C4, alkyle en à C4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno, cycloalkyle en C^ à Cg, alkoxy en à C4, alkylthio en à C4, amino, alkylamino en C^ à 15 C^, di-(alkyle en à C^)-amino, halogéno, alcanoyl-^ amino en à C4, alcanoyloxy en à C^, carboxy,
O
11 -C-O-(alkyle en C1 à C4) , hydroxy, amidino, guanidino, trifluorornéthyle phényle, 20 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans 25 le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à 1'hétéro-aralkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone.
Le radical hétéro-aryle lié au substituant A est avantageusement un radical hétérocyclique aromatique 30 pentagonal ou hexagonal contenant un atome d'azote quater-nisé (qui est en liaison directe avec un atome de carbone du radical alkylène ou cycloalkylène) et, le cas échéant, un ou plusieurs autres hétéro-atomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre.. Bien que, en général, tout 35 radical hétéro-aryle lié au substituant A par un atome 31 d'azote quaternisé se montre apte à produire des dérivés de carbapenem biologiquement actifs, une forme de réalisation appréciée comprend des composés de formule I dans laquelle *0 représente un radical choisi dans le groupe des radicaux 10 suivants : (a) · η où R , R° et R' sont choisis, indépendamment, entre l?>.hydro-gène ; un groupe alkyle en à C4 ; alkyle en à C4 20 substitué par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halo-géno ; cycloalkyle en à ; alkoxy en à ; alkyl-thio en C-j à C4 ; amino ; alkylamino en C.j à C4 ; di-(alkyle en à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en C1 à C4 ; alcanoyloxy en C1 à C4 ; carboxy ; 25 î -C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy, amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino ; halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à C4 30 ou alkoxy en C1 à C4 ? et hétéro-aryle et hétéro-aralkyle dont 11hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion 35 hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone ,· ou 32 5 6 7 bien deux des variables R , R et R peuvent former, conjointement, un noyau carbocyclique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétéro-cylique saturé condensé ou un noyau hétéro-aromatique 5 condensé ; (b) Θι · Θ» f Y . Π - I!
G
N
éventuellement substitué sur un atome de carbone par un 20 ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C1 à C4 ; alkyle en C1 à C4 substitués par un substituant hydroxy, amino, carboxy ou halo-géno ; cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkyl-thio en à C4 ; amino ; alkylamino en à C4 ; di-25 (alkyle en à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en C.j à ; alcanoyloxy en à C4 ; carboxy ; 0 -C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy, amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; 30 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées, ci-dessus sont choisis dans 35 le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de 33 soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 5 (c) ®. ©i ©j, Γ il » i 1 ij.
10 S/“5 V/ " ü O “ Q - éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis,indépendamment,entre des 20 radicaux alkyle en à ; alkyle en à substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cyclo-alkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkylthio en C-j à C4 ; amino ; alkylamino en à C4 ; di-(alkyle en C1 à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en à C4 ; alcanoyl-25 oxy en à C4 ; carboxy ; 0 I , -C-0-(alkyle en à C4) ; hydroxy ; amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, 30 halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en à ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de 35 soufre et la portion alkylique liée à la portion hétéro- 34 aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué éventuellement de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 4) 5 θ| ©I ΘΙ «An j«^ O ' Ü ' U: ’
10 ©I ©i ©I
fS . A “ O
15 éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C1 à C4 ; alkyle en C1 à C4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ? 20 cycloalkyle en C3 à Cg ; alkoxy en C1 à C4 ; alkylthio en C«| à C4 ; amino ; alkylamino en à C4 ; di- (alkyle en C.j à C4)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en à C4 ;
O
alcanoyloxy en à C4 ; carboxy ; -H-O-(alkyle en à 25 C4) ; hydroxy ; amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por-30 tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau 35 carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 35 ' t.-i Θ © r=TN- -N— ou } .
5 s/ kxJ
où X représente 0, S ou NR, la variable R étant un -groupe * alkyle en C,j à C4 ou phényle, ledit radical étant éven- 10 tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en à ; alkyle en à substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkylthio en 15 C.j à C4 ; amino ; alkylamino en à ; di- (alkyle en C.j à C^)-amino ? halogéno ; alcanoylamino en à C4 ; 0 alcanoyloxy en à ; carboxy ; -C-0-(alkyle en a C4) ; hydroxy, amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; 20 phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont 25 choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique associée à la portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ? 36 «> ,-, ,_f_ θ O? · η . γτ .
^χ-^ 5 θ' .ο 10 où X représente 0, S ou NR, la variable R étant un groupe alkyle en à C4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou 15 plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre _ des radicaux alkyle en à C4 ; alkyle en à C4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cycloalkyle en Cg à Cg ; alkoxy en à C4 ; alkylthio en à C4 ; amino ; alkylamino en à C4 ; di-(alkyle 20 en C<j à C4)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en à C4 ; alcanoyloxy en à C4 ; carboxy ; 0
II
“C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy, amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, 25 deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant : 30 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; et l 37 ίσϊ © . © i I - l 1 ·'
ά^ιί-R ά c^-R
5
N------N N-N-R
©I * JJ }— * 10 -N<^-R \^© © N N—R tt TT r ’> Il J ®» j .- où R est un groupe alkyle en à C4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de 20 carbone par un substituant choisi entre des groupes alkyle en à C4 ; alkyle en à substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cyclo-alkyle en à Cg ; alkoxy en à C4 ; alkylthio en à C4 ; amino ; alkylamino en à C4 j di-(alkyle en à 25 C4)“amino ; alcanoylamino en à C4 ; carboxy ;
O
II
-C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy ; amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, tri-30 fluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en C1 à C4 ? et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion 35 alkylique liée à ladite portion hétéro-alkylique comprend 38 1 à 6 atomes de carbone.
Dans la sous-classe indiquée ci-dessus, les composés appréciés sont ceux dans lesquels A représente
1Γ O
ou -(CH2)n-, l'indice n étant égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A représente -CH^CHj-, -CE^C^C^-, 10 _
-CHCH.- ou Y
I V-/ CH. ; ^1 8 et (a) R et R représentent, conjointement, un groupe hoch2-v.
15 CH, 8 ou bien (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un groupe CH-jC^-,
20 CH3 ÇH3 OH OH
J^'cs- , "^c- , pu cHjCa- ca3 · czf
On apprécie particulièrement les composés dans lesquels 8 1 25 R est l'hydrogène et R est un groupe
OH
CH3CH-, notamment les composés qui ont la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
30 Une forme de réalisation particulièrement appré ciée de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle·
•A
35 39 représente un radical de formule ï3- Γ c c n dans laquelle R , R et R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un groupe alkyle 10 en à C^, alkoxy en à C^, alkyle en à substi- ^ tué par un groupe hydroxy, alkylthio en à C^, amino, carboxy et carbamoyle. Dans cette sous-classe, les composés préconisés sont ceux dans lesquels A représente
T-Q
ou -(C^) -, 1*indice n étant égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A représente -CE^Cï^-/ -CI^C^CK^-, 20 --ÇHCH2- ou \ CH, )-'
* A O
et (a) R et R représentent, conjointement, un radical HOCH- 25 ^Γ_ / CH, 8^1 ou bien (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un groupe CH^CH^,
30 CH'3\FH · fH
C- C- ou CH CH- / 3 ch3 , ch3^
On apprécie particulièrement les composés dans lesquels 8 1 R est l'hydrogène et R est un groupe 40
OH
CH3CH~, notamment les composés gui ont la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
5 Une autre forme de réalisation appréciée comprend les composés de formule I dans laquelle Ό représente un radical de formule 15 7
I -f-R
5 6 7 20 dans laquelle R , R et. R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle en à C4, alkoxy en à C4, alkyle en C1 à C4 substitués par un groupe hydroxy, alkylthio en C-j à C4 et amino. Dans cette sous-classe, les composés appréciés sont ceux 25 dans lesquels A est un groupe ‘ST’ ' 30 ou -(CH0) -, où n est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe -ch2ch2-, -ch2ch2ch2- , -chch2 ou / \ 35 41 1 8 et (a) R et R représentent/ conjointement, un groupe de formule HOCH.v 5 CH.
8 ^ 1 ou bien (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un groupe
: CH CH. OH OH
\ | ou / 10 C- , XC- CH-CH- / / 3 cn3 ch/
On apprécie particulièrement les composés dans lesquels 8 1 R est l'hydrogène et R est un groupe
15 OH
CH3CH-, notamment les composés qui ont la configuration obtenue 5R, 6S, 8R.
Une autre forme de réalisation appréciée de la 20 présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle
O
25 représente un radical de formule -N=r^ S CH 3 ^7-CH3 - Dans cette sous-classe, les composés appréciés sont ceux dans lesquels A représente 42 -fBCHj.- . °u -'“a’n' 5 où 11 indice n est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe -C^C^-/ ? -CH2CH2- ou -/ y 10 CH, ^ 8 1 8 et (a) R' et R représentent, conjointement, un groupe de formule HOCH2.
15 CH o 8 K ^ 1 ou bien (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un groupe CHg-C^-/
CH, CH, OH OK
3\ 3-v» , / C- , ^c- ou CH,CH- .
20 ^ / 3 CH 3 Œ3
On apprécie particulièrement les composés dans lesquels 8 1 R est l'hydrogène et R est un groupe
OH
25 CB3CH-, notamment les composés qui ont la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend les composés de formule I 30 dans laquelle Ό 43 représente un radical pyridinium. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A représente où l’indice n est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe de formule 1 g / — CH2CH3CH2“ > — CHCH2“ ou _/ \ ^3 Λ—/ 1 8 et (a) R et R représentent, conjointement, un groupe de formule 15 HOCH- 2V.„ o 8 1 ou bien (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydro-20 gène ou un groupe de formule Œ3 œ3^.ή Ç® ^C- , c- ou CH3tB- .
Cz/' <*3 25
On apprécie particulièrement les composés dans lesquels 8 v 1 R est l'hydrogène et R représente
OH
CH3CH-, s 30 les composés ayant avantageusement la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Les formes de réalisation de la présente invention que l'on apprécie le plus comprennent les composés de formule 44 /0H H _ ®Λ (R)- 5 /“N >00R2 dans laquelle -λΥΛ représente 15 ' (1) (2) -CH2CH2CH2®t^> Θ>“Λ ffi (4)· -CH2CH2®N >
(3) -CH2CH2 Nn7 h \=/cH2OH
20 ®^""~\_CH (6) _CH2CH2^^ / (5) -CH2CH2 N )-CH3 2 2 \_/ (7) -CH2CH2®/~~V-CH2OH (8) -CH2CH2eN~^-SCH3 25 _lCH3 (9) -CH2CH20f^) (10) -CH2CH20^J) i H3^-—. j 30 (11) (12) "CH2CH20Nv / ! " CH3 '—' ) t
Diastéréoisomères R ou S
xm SCH3
2 (14) -CH.CH ,®N=< °U
35 (13) -CH2CH2®N^) 0-°½ 45
{15) \· I Diastéréoisomères R?R ou S>S
au niveau des deux atomes 5 IΘ asymétriques de C du noyau
Ocyclohexyle 10 2 et R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction car-boxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complé-15 mentaire, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti- _ guement acceptables.
Les dérivés de carbapenem de formule générale I sont préparés à partir de matières de départ de formule 20 rS =/V. o l J-N-“"^COOR1
O
TII
25 1 δ dans laquelle R‘ et R ont les définitions données ci- ' dessus et R représente des groupes classiques aisément éliminables protégeant la fonction carboxyle. Des composés de formule IXI ont été décrits, par exemple, dans la 30 demande de brevet européen N° 38 869 (composé N° 7) et on peut les préparer par les procédés généraux décrits dans cette demande.
Un procédé de préparation de composés I à partir de composants de départ III peut être résumé par le schéma 35 réactionnel suivant : 46 ο Η R8 Ξ ,ι1ι^Ύ —> λ-ν-< 2'
α COOR
III
ο
R8 Η II
Γ.1 l^y^P(0C6H5)2 _ α Ν · ^coor2' — ιν - 47
R8 H
^S-A-OH
^
-N J—COOR
V ' R8 ? s1-)—s-a-oso2ch3 .
I I - J-H-^"COOR2 ' -. vi r8 5 Γ)
R1-!—P^V" S’A"1 ^-X
/ H —COOR2' Ag x® O / II / rI f \s~< X®.
Γ J \___/ élimination 1 facyltatiye 4 N —ΌΟΟΕ^ * protection ,ηψγ^Ο ^ N —COOR2
O J
48
Considérant dans les détails le procédé indiqué ci-dessus, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthylformamide avec 5 une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diiso-propyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylamino-pyridine ou une base similaire pour obtenir le composé intermédiaire IV. L'acylation en vue de fixer le groupe 10 partant diphénylphosphoryloxy dans la position 2 du composé intermédiaire III est avantageusement effectuée à une température d'environ -20 à +40°C, notamment à environ 0°C. Le composé intermédiaire IV peut être isolé éventuellement, mais on l'utilise avantageusement dans 15 l'étape suivante sans isolement ni purification. __
Le composé intermédiaire IV est ensuite converti en composé intermédiaire V par une réaction classique de déplacement. Ainsi, on peut faire réagir le composé IV avec une quantité à peu près équimolaire d'un mercaptan 20 de formule
HS-A-OH
dans laquelle A représente un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à dans un 25 solvant organique inerte tel que le dioxanne, le diméthyl-formamide, le diméthy1sulfoxyde ou 1'acétonitrile et en présence d'uné base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la diméthylaminopyridine. La température 30 de déplacement n'est pas déterminante, mais un intervalle avantageux de température va d'environ -40 à 25°C. La réaction est conduite le plus avantageusement avec refroidissement, par exemple a. environ 0°C.
Le composé intermédiaire V est ensuite acylé 35 avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent 49 acylant fonctionnel de ce composé, tel que l'anhydride d'acide méthanesulfonique, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour fixer le groupe partant méthanesulfonyloxy du composé intermédiaire VI.
5 L'acylation est conduite dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc. On “ 10 peut conduire la réaction dans une large plage de tempé ratures, par exemple de -40 à +40°C, mais on la conduit très avantageusement en refroidissant, par exemple, aune température d'environ -30 à -40°C.
Le composé intermédiaire VI est ensuite soumis 15 à une réaction de déplacement de manière à introduire dans le composé intermédiaire II le groupe iodo partant.
Ce groupe particulier s'est montré apte à faciliter grandement la préparation des dérivés de carbapenem de formule I constituant les produits désirés. Les composés 20 intermédiaires nouveaux de formule générale II constituent par conséquent une forme de réalisation appréciée de la présente invention.
Le déplacement du groupe méthanesulfonyloxy partant est effectué par réaction du composé intermédiaire 25 VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On peut utiliser tout composé qui s'ionise dans le solvant utilisé pour produire des ions iodure, par exemple un iodure de métal alcalin tel que 30 Nal ou Kl. La température de déplacement n'est pas déterminante, mais des températures égales ou supérieures à la température ambiante sont très avantageuses pour l'accomplissement de la réaction en une période raisonnable.
La source d'ions iodure est utilisée en une quantité choi-35 sie de manière qu'il y ait approximativement un équivalent 50 ou un excès d'ion iodure par rapport au composé intermédiaire VI.
La préparation des dérivés de carbapenem désirés de formule I est effectuée par un déplacement du nucléo-5 phile du groupe iodo partant du composé intermédiaire II par le nucléophile hétéro-aromatique azoté désiré
; O
10
On fait réagir le composé intermédiaire II avec au moins un équivalent, de préférence un excès, du réactif hétéro-arylique désiré dans un solvant organique inerte et en présence d’ion argent. Des solvants organiques inertes 1.9 convenables comprennent, par exemple, ïe tétrahydrofuran-ne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc. On peut utiliser comme source d'ion argent tout composé d'argent qui s'ionise notablement dans le solvant pour donner des ions argent et un 20 anion inerte, par exemple l'AgClO^. En général, on préfère utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport au composé intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement. On peut conduire la réaction dans une large plage de températures, par exemple 25 d'environ -25 à environ +25°C, mais on la conduit le plus avantageusement à une température de l'ordre de 0°C. Le composé intermédiaire 1' est associé à un anion complémentaire (dérivé du sel d'argent utilisé) qui peut, à ce stade, être substitué par un anion complémentaire 30 différent, par exemple un anion qui est pharmaceutique-ment acceptable, par des procédés classiques. A titre de variante, 1'ion complémentaire peut être éliminé ensuite pendant l'opération d'élimination de la protection.
L'opération d'élimination de la protection, des-35 tinée à enlever le groupe R protégeant la fonction 51 carboxyle du composé intermédiaire I', est effectuée par des procédés classiques tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation. Lorsqu'on utilise un groupe protecteur tel qu'un groupe p-nitrobenzyle, benzyle, 5 benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le composé intermédiaire 1' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxanne-eau-éthanol, tétrahydrofuranne-monohydrogénophosphate di-' potassique aqueux-isopropanol ou un solvant similaire, 10 peut être traité sous une pression d'hydrogène de 0,1 à 0,4 MPa en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium fixé sur du charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant une période d'environ 0,24 à 4 heures.
2 ' 15 Lorsque R est un groupe .tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut aussi être utilisée pour éliminer la protection. Des groupes protecteurs tels que le groupe 2,2,2-trichloréthyle peuvent être éliminés par réduction par le zinc dans des conditions douces. Le groupe allyle protec-20 teur peut être éliminé avec un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De même, d'autres groupes classiques protégeant la fonction-car-25 boxyle peuvent être éliminés par des procédés connus de l'homme de l'art. Enfin, comme mentionné ci-dessus, des 2 ' composés de formule I1 dans laquelle R est un ester - physiologiquement hydrolysable tel que le groupe acétoxy- méthyle, phtalyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxy-30 méthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans élimination de la protection, attendu que ces esters sont hydrolyses in vivo dans des conditions physiologiques.
Bien que le procédé décrit ci-dessus convienne 35 à la préparation des composés de la présente invention, 52 un chercheur a mis au point un procédé nouveau qui peut être utilisé pour préparer des composés de formule I dans laquelle le substituant A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou un groupe de formule 5 R10 R12
I I
, -c-c- R11 R13 * 10111213 10 dans laquelle R , R , R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C^. Ce procédé constitue le procédé de choix pour la préparation de la classe de composés mentionnée ci-dessus.
L'autre procédé de préparation de composés de 15 formule I dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, __ cyclohexylène ou un groupe de formule R10 R12 - JC_'C- 20 έ11 έ22 10 11 12 13 dans laquelle R , R , R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en à C^, consiste à faire réagir un composé intermédiaire de 25 formule
r8 i S
R---(OC6H5) 2
LiS
cr coor2 ) 30 IV 1 8 dans laquelle R et R ont les définitions données pour les composés de formule I et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, avec 35 un thiol de formule 53 HS-
VII
5 dans laquelle A et *0 10 ont les définitions données ci-dessus à propos des canposés de formule I et X® est un anion complémentaire, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour obtenir le produit de carbapenem de formule R8 H ® / \
rU-Î^y5-*-« J
I i ^ χθ cr coor^ 1 8 21 20 dans laquelle R , R , R , A,
O
et ont les définitions données ci-dessus et, le-cas 25 échéant, à éliminer le groupe R protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé sans protection correspondant de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Dans le procédé indiqué ci-dessus en variante, 30 on utilise le composé intermédiaire IV qui peut être préparé comme décrit ci-dessus à propos du procédé général de synthèse. Le composé intermédiaire IV est en général préparé in situ à partir du composé intermédiaire III et il est utilisé sans isolement ni purification.
54
Dans le procédé indiqué en variante, le composé intermédiaire de carbapenem IV est amené à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule 5
HS-A-N J
ε VII
dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène 10 ou un groupe de formule E10 R12 4—è- R11' k13 15 10 11 12 13 dans laquelle R , R , R et R représentent, chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à , 55® est un anion complémentaire associé à un acide fort tel que Cl”, Br”, CH^SOg”, CF3S03” ou 20 25 a la définition donnée ci-dessus. On conduit la réaction dans un solvant inerte tel que 1'acétonitrile, un mélange d'acétonitrile et d'eau, un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide ou l'acétone en présence d'une base.
La nature de la base n'est pas déterminante. Toutefois, 30 les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant comme base une amine tertiaire non nucléophile telle que la diisopropyléthylamine, le 1,8-diazabicyclo/~5.4.0_7undéc- 7-ène, le 1,5-diazabicyclo/"~4.3.0_7non-5-ène ou une tri-(alkyle en à C^)-amine telle que la triéthylamine, la 35 tributylamine ou la tripropylamine. La réaction du composé 55 intermédiaire IV avec le thiol VII peut être conduite dans un large intervalle de température, par exemple entre -15°C et la température ambiante, mais on la conduit avantageusement à une température comprise dans la plage 5 d'environ -15 à +15°C, notamment à environ 0°C.
Le produit de carbapenem obtenu par réaction de l'aminothiol quaternaire VII avec le composé intermédiaire IV est en association avec un anion complémentaire (c'est-L à-dire (C^H^O) 2^0^, dV ou l'anion associé au thiol 10 quaternaire) qui peut, à ce stade, être substitué par un anion complémentaire différent, par exemple un anion qui est plus acceptable du point de vue pharmaceutique, par des opérations classiques. A titre de variante, 1'anion complémentaire peut être éliminé pendant l'opération 15 subséquente d'enlèvement de la protection. Lorsque le composé de carbapenem quaternisé et 1'anion complémentaire forment un produit insoluble, le produit peut se séparer par cristallisation tel qu'il est formé et il peut être recueilli à l'état pur par filtration.
20 Après la formation du produit de carbapenem désiré conformément à l'étape réactionnelle décrite ci-dessus, le groupe R protégeant la fonction carboxyle du composé 1' peut être éliminé, le cas échéant, par des opérations classiques comme décrit ci-dessus à propos du procédé 25 général de synthèse.
• Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un sulfure de formule 56 ¢) . ό - 5 villa vuib ! : R12 R11 R13 i « 10 ville 10 11 12 13 > où R , R , R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en à C^, avec une amine hétéro-aromatique (telle que définie ci-dessus) 15 de formule _
O
20 et un acide fort. On peut conduire la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est avantageusement un solvant organique non polaire tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène, le toluène, etc. Lorsque l'amine et le sulfure réactionnels sont des 25 liquides ou lorsqu'une amine solide est soluble dans un sulfure réactionnel liquide, on conduit avantageusement la réaction sans utiliser de solvant additionnel.
u L'acide fort particulier utilisé dans la réac tion n'est pas déterminant et peut être, par exemple, choisi 30 entre des acides inorganiques ou organiques forts tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc.
La formation dé 1'amino-thiol quaternaire intermédiaire VII peut être conduite à une température comprise 35 dans une plage d'environ -20 à environ 100°C. Des tempéra- 57 tures appréciées se situent généralement dans la plage d'environ 50 à 70°C.
Le sulfure réactionnel, l'amine aromatique et l'acide sont de préférence utilisés de manière que le 5 sulfure et l’acide interviennent en quantités approximativement équimolaires, l'amine étant utilisée en excès par exemple de deux à trois moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide.
L'amino-thiol quaternaire intermédiaire com-10 prend en association un anion complémentaire qui est déterminé par l'acide particulier que l'on utilise. Il est naturellement possible d'introduire,à ce stade, un anion complémentaire différent, par des opérations classiques en vue de son utilisation dans la réaction subsé-15 quente avec le composé intermédiaire de carbapenem IV.
Il y a lieu de remarquer que lorsque le substi-tuant R et/ou le substituant R ou le nucléophile hétéro-aromatique attaché au substituant A contiennent un groupe fonctionnel qui pourrait interférer avec le cours désiré 20 de la réaction, ce groupe peut être protégé par un groupe protecteur classique, puis débarrassé du groupe protecteur afin de régénérer le groupe fonctionnel désiré. Des groupes protecteurs convenables et des procédés d'introduction et d'élimination de ces groupes sont bien connus 25 de l'homme de l'art.
Dans le cas de certains composés de formule I portant un substituant cycloalkylène ou alkylène ramifié - A, un ou plusieurs autres atomes asymétriques de carbone peuvent être créés, ce qui entraîne la formation de 30 diastéréo-isomères. La présente invention couvre les mélanges de ces diastéréo-isomères de même que les diastéréo-isomères purifiés individuels.
Comme dans le cas d'autres antibiotiques du type ß-lactame, des composés de formule générale I peuvent être 35 convertis par des procédés connus en sels pharmaceutique- 58 ment acceptables qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement les équivalents des composés non salifiés.
Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule 2 I dans laquelle R est une charge anionique dans un solvant 5 inerte convenable, puis ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide désiré peut être recueilli par des opérations classiques, par exemple par précipitation avec un solvant, lyophilisation, etc. Lorsque d'autres groupes fonctionnels basiques 10 ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de la même façon par des procédés connus.
2
Un composé de formule I dans laquelle R est 15 l'hydrogène ou une charge anionique, ou un sel pharma- __ ceutiquement acceptable de ce composé, peut aussi être converti par des opérations classiques en un composé 2 correspondant dans lequel R est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou bien un composé de formule I 20 dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle peut être converti en le composé cor-respondant dans lequel R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydroly-sable, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce 25 composé.
‘ Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe physiologiquement hÿdro-lysable protégeant la fonction carboxyle, ou les sels 30 pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, sont de puissants antibiotiques qui agissent contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et on peut les utiliser, par exemple, comme additifs pour l'alimentation des animaux en vue d'activer la croissance, comme 35 préservateur des aliments, comme bactéricides dans des 59 applications industrielles, par exemple dans la peinture à l'eau et dans l'eau collée de fabriques de papier pour inhiber le développement de bactéries nuisibles, et comme désinfectants pour détruire des bactéries nuisibles ou 5 pour inhiber leur développement sur un appareillage médical et dentaire. Toutefois, ils sont particulièrement utiles pour le traitement, en médecine humaine et en médecine vétérinaire, de maladies infectieuses dues à des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives.
10 Les composés pharmaceutiquement actifs de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou formulés en compositions pharmaceutiques comprenant, en plus du carbapenem présent comme ingrédient actif, un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés 15 peuvent être administrés par divers moyens ; les modes d'administration offrant un intérêt majeur comprennent la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la 20 forme solide, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, poudres, etc., ou sous la forme liquide, par exemple solutions, suspensions ou émulsions. Des compositions injectables, représentant le mode d'utilisation, préconisé, peuvent être préparées sous la forme posolo-25 gique unitaire en ampoules ou dans des récipients à doses multiples, et elles peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de mise en suspension, des *· stabilisants et des agents de dispersion. Les composi tions peuvent être sous une forme prête à l'emploi ou 30 sous la forme de poudre destinée à être reconstituée au moment de l'utilisation avec un véhicule convenable tel que de l'eau stérilisée.
La dose à administrer dépend dans une large mesure du composé particulier que l'on utilise, de la composi-35 tion particulière formulée, de la voie d'administration, 60 de la nature et de l'état de l'hôte et du site et de l'organisme particuliers que l'on traite. Le choix de la dose préconisée particulière et de la voie d'administration est donc laissé à la discrétion du médecin traitant.
5 Toutefois, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou par voie orale à des mammifères en une quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. L'administration ” est en général effectuée en doses divisées, par exemple 3 ou 4 fois par jour.
1 0 Pour illustrer la puissante activité antibacté rienne à large spectre des carbapenems de la présente invention, tant in vitro qu'in vivo, et la faible toxicité des composés, on reproduit ci-après des résultats biologiques concernant les carbapenems préférés parmi les 15 composés de la présente invention.
Activité in vitro
On a trouvé qu'un échantillon du carbapenem identifié ci-dessus,après dissolution dans l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, présentait les concen-20 trations inhibitrices minimales suivantes en μg/ml vis-à-vis des micro-organismes indiqués, comme déterminé par incubation pendant environ 16 heures à 37°C par dilution en tubes. La N-formimidoylthiénamycine a été incluse à titre de composé de comparaison.
25 Activité antibactérienne i ift vitro du dérivé de carbapenem de l'exemple 1
Concentration inhibitrice Organisme -minimale (ug/ml)- *; Composé nouveau N-formimidoyi 30 _ _ thiénamycine S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 ’ S. pyogenes A-9604 0,008; 0,001 S. aureus A-9537 0,008 0,004 S. aureus 35 + 50 % de sérum A-9537 0,03 0,016 61
Concentration inhibitrice _minimale (ug/ml)_
Organisme Composé nouveau N-formimidoyl- _ _ thiénamycine 5 S. aureus (Pén-rés.) A-9606 0,016 0,008 S. aureus (Méth-rés.) A15097 4 0,5 S.faecalis A20688 0,5 0,5 10 E. coli (dil. 10"4) A15119 0,03 0,016 E. coli (10”3) A15119 0,06 0,03 E. coli 15 (10"2) A15119 0,06 0,06 E. coli (10“4) A20341-1 0,03 0,03 E. coli (10"3) A20341-1 0,06 0,03 20 E. coli (ΙΟ“2) A20341-1 0,13 0,13 K. pneumoniae A-9664 0,13 0,13 K. pneumoniae A20468 0,25 0,06 P. mirabilis Ά-9900 0,13 0,06 25 P. vulgaris A21559 0,03 0,03’ P. morganii Ά15153 0,13 0,13 P. rettgeri A22424 0,5 0,25 S. marcescens A20019 0,06 0,03 E. cloacae A-9569 0,25 0,06 30 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843A 2 1 P. aeruginosa A21213 0,13 0,25 H. influenzae A-9833 8 16 H. influenzae A2Q178 8 32 35 H. influenzae A21518 8 32 H. influenzae A21522 8 32 62
Concentration inhibitrice _minimale (μ, g/ml)_
Organisme Composé nouveau N-formimidoyl- _ _ thiénamycine 5 B. fragilis A22862 0f25 0,016 B. fragilis A22053 0,25 0,06 B. fragilis A22696 0,5 0,13 B. fragilis A22863 0,25 1 ' 10 Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'exemple 1 et de la N-formimidoylthiénamycine après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement avec divers organismes est indiquée 15 sur le tableau suivant. La dose DP5Q (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des souris- infectées) est indiquée.
Effet protecteur dans le traitement intra-musculaire de souris infectées__ 2Q DP5Q/traitement (mg/kg)
Nombre Composé de N-formimi- d'organismes l'exemple 1 doylthiéna-Organisme mis en jeu _ mycine S. aureus A-9606 1 x 10^ 0,11 0,07* E. coli A15119 6 x 106 - 2,2* 25 K. pneumoniae ^ À-9664 7 x 10b 7,7* 2,4* E. cloacae A-9569 4 x 106 0,4 P. mirabilis A-9900 4 x 106 19 3*/15* *· P« vulgaris Ά21559 4 x 103 2,5 P. rettgeri 30 Ai5167-2 3 x 107 5,7 6,9 M. morganii A15149 7 x 10^ 4,4 S. marcescens A2o335 9 x 10b 3,3 P. aeruginosa .
35 A-9843a 3 x 10 0,8* 0,5* 63 DP5o/tra.itement (mg/kg)
Nombre Composé N-formimi- d'organismes de l'exem- doylthié-Qrganisme , mis en jeu pie 1__namycine 5 P. aeruginosa .
A20481 3 x 101 0,8 0,4 P. aeruginosa Λ Ä2Ö59Ö 9 x 10 3 * Résultats basés sur des essais antérieurs = 10 Programme de traitement : les souris ont été traitées par voie intramusculaire avec les substances actives 0 et 2 heures après l'infection (A21559, ; A15167-2, A9900, A9843a, A20481, 15 A20599) ou 1 et 3,5 heures (toutes les autres) ; 5 souris~ ont été utilisées dans chaque essai.
Toxicité 20 La toxicité du composé de l'exemple 1 après administration intracrânienne à des souris a été déterminée et a donné les résultats indiqués èur le tableau suivant.
Toxicité après l'administration 25 intracrânienne à des souris DL^q1 Dose maximale (mg/kg) imo/kol sans si9ne clinique
Composé 1 " " de toxicité__
Composé de 30 l'exemple 1 >40 >40 N-formimidoyl- thiénamycine 32 ~5
Moyenne de 25 souris par composé 64
Taux sanguins chez la souris après administration intramusculaire
Les taux sanguins et la demi-vie du composé de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 5 20 mg/kg à des souris sont reproduits sur le tableau ci- dessous.
Taux sanguin ^g/ml) - Composé 10 20 30 45 60 90 t1/2* ASC** minutes après administration (min) ^g.h/ 10 _ _ _ ml)
Composé de 11ex.
1 15,5 11,6 6,5 1,9 0,7 <0,6 9 6,4 N-formi-midoyl-.thiéna- cymine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6
Les composés ont été solubilisés dans un tampon au phosphate 0,1 M à pH 7.
Les valeurs proviennent d'un seul essai ; 4 souris 20 ont été utilisées pour chaque composé.
* t1/2 désigne la demi-vie en minutes ** ASC désigne l'aire sous la courbe.
Excrétion urinaire L'excrétion urinaire du composé de l'exemple 1 25 après l'administration intramusculaire (20 mg/kg) à des souris est indiquée sur le tableau suivant.
Excrétion urinaire Administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris_
Pourcentage récupéré de la dose 30 ^ 0-3 3-6 6-24 0-24
Composé heures après l'administration
Composé de l'exemple 1 23,3 0,5 0,4 24,2j^5,3 N-formimidoylthiéna- mycine 12,1 0,1 <0,1 12,2+3,6 35 Les composés ont été solubilisés dans un tampon au phosphate 0,1 M à pH 7. Les valeurs indiquées provien 65 nent d'un seul essai ; 4 souris par composé.
Autres données biologiques Activité in vitro
Des échantillons des composés de carbapenem indi-5 qués ci-dessous (identifiés par leur numéro d'exemple), après dissolution dans l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, ont présenté les concentrations inhibitrices ' minimales suivantes en μ9/πι1 vis-à-vis des micro organismes indiqués, comme déterminé par incubation pen-“ 10 dant environ 16 heures à 37°C par dilution en tubes. La N-formimidoylthiénamycine a été incluse comme composé de comparaison.
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Concentration inhibitrice minimale (ug/ml)
Composé (N° d'exemple) (Comp. "B")
Organisme._Ex. 15_Ex. 1U_«MK 0787 S. pneuacaiae A-9585 0,001 0,002 0,002 S. pyogenes A-ÿéOU 0,001 0,001 0,002 S. faecalis A20688 0,5 0,5 0,25 3. aureus /5Q5. A-9537 0f0OU 0,008 0,002 s. aureu1 sérum) ' a—953T 0,016 0,016 0,016 S. aureus(?én-rés) A-9606 0,016 0,008 0,008 S. aureus(Meth-rés) A1509Î 0,03 0,008 0,008 , S. coli A15119 0,008 0,03 0,016 8. celi A203l1l-1 0,016 0,03 0,0l6 S. pneumoniae A-966I1 0,03 0,06 0,03 ___ T. , pneumoniae k20h6S> 0,06 0,13 0,13 2. eloacae A-9659 0,06 0,13 0,13 2. cloacae A-9656 0,06 0,13 0,06 ?. mirabilis A-9900 0,03 0,03 0,03 ?. vulgaris A21559 0,016 0,016 0,016 M. aorganii A15153 0,06 0,03 0,06 P. rettgeri A22<t2l» 0,06 0,13 0,13 5. mareeseens A20019 0,03 0y)6 0,03 ?. aeruginosa A-98U3A 32 2 1 ?. aeruginosa A21213 1 1 0,13 H. influenzae A-9833
H. influenzae A2151S
3. fragilis A22862 3· fragilis A22696 N-forraimidoylthiénaipc ine 69
Concentration inhibitrice irdniraale (pg/inl)
Proposé (tf d'exemple) (Comp."B") (Coup. "A")
OrganismB_Ex. 16_Ex. 16_Ex. 13_«HK 0787 “ S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 . 0,001 0,002 ' S. pyogenes A-9604 0,004 0,004 0,002 0,002 S. faecalis A20688 8 4 0,5 0,25 S. aureus , A-9537 0,13 0.06 0,008 0,002
(50¾ de 1 III
S. aureus - sêrumj A-9537 0,13 0,06 0,03 0,016 S. aureus(Pen-rés) A-9606 0,25 0.13 0,03 0,008 S. aureus(Meth-ree) A15097 0,5 0,25 0,13 0,008 E. coli A15119 0,25 0.,06 0,03 0,016 E. coli A20341-1 0.,06 0,06 0,03 0,016 K. pneumoniae A-9664 0,13 0,13 0,13 0,03 ~ K. pneumoniae A20468 0,5 0,25 0,25 0,13 E. cloacae A-9659 0,5 0,25 0,25 0,13 E. cloacae A-9656 0,25 0,5 0,25 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0',13 0,03 0,03 \ P. vulgaris A21559 0,13 0,06 0,03 0,016 M. oorganii A15153 0,5 0,13 0,13 0,06 P. rettgeri A22424 4 4 0,25 0,13 ; S. marcescens A20019 0,25 0,13 0,06 0,03 P. aeruginosa A-9843A 32 32 32 1 P. aeruginosa A21213 822 0,13 E. influenzae A-9833 B. influenzae A21518 B. fragilis A22862 » B. fragilis A22696 1 H-formirridcylthiényrnacine 70
Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo de plusieurs composés de la présente invention et de la N-formimidoyl- thiénamycine (MK 0787) après administration intramusculaire 5 à des souris expérimentalement infectées avec divers organismes est indiquée ci-dessous. La dose DP^q (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des souris infectées) a été indiquée.
Effet protecteur dans le traitement ; q intramusculaire de souris infectées DP50/traitement (mg/kg)
Composé S. aureus P. mirabilis P. aeruginosa (N° d'exemple) A9606 A9900 A9843A A20481
Ex. 4 0,4 ~22 5 >5 15 Ex.5 0,5 22 0,9 0,8
Ex. 6 ~3 ~16 0,9 0,6“
Ex. 7 0,6 ~22 0,9 1,4
Ex. 8 0,8 ~38 0,9 2,5 MK 0787 0,07 9 0,5 0,4 20 Programme de traitement : Les souris ont été infectées par voie intrapéritonéale avec g environ 1x10 organismes (A9606), environ 1 x 10^ (A9900) , environ 5 x 104 (A9843) ou envi- 25 ron 1 x 10^ (A20481). Les substan- ces actives ont été administrées \ par voie intramusculaire 0 et * 2 heures après l'infection (A9606) ou 1 et 3,5 heures après l'infec-30 tion pour les autres.
L'efficacité thérapeutique in vivo de plusieurs composés de la présente invention et de la N-formimidoyl-thiénamycine (MK 0787) après administration intramusculaire à des souris expérimentalement infectées avec divers 35 organismes est indiquée ci-dessous. La dose DP^q (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des 71 souris infectées est reproduite.
Effet protecteur dans le traitement intramusculaire de souris infectées DP^/traitement (mg/kg) 5 Composé P. mirabilis P. aeruginosa
(N° d'exemple) A9900_ A9843A
Ex. 9 » 3,1
Ex. 10 - 1,8 . Ex. 11 - 2,4 s 10 Ex. 15 (comp. "A") - 3,1
Ex. 12 - >25
Ex. 14 5,4 0,78 MK 0787 19 1 15 Programme de traitement : Les souris ont été infectées par voie intrapéritonéale avec“ 7 4x10 organismes (A9900) ou 8 x 10^ (A9843A) et traitées avec les substances actives 20 par voie intramusculaire 0 et 2 heures après l'infection.
Taux sanguins et excrétion urinaire
Les taux sanguins et la demi-vie de certains composés de la présente invention après administration 25 intramusculaire de 20 mg/kg chez les souris sont indiqués ci-dessous. On indique également l'excrétion urinaire chez la souris.
Paramètres pharmacocinétiques chez la souris après administration d'une 30 dose intramusculaire de 20 mg/kg
Sang Urine
Composé C (ug/ml) *T1/2 **ASC Excrétion, (N° d'ex.) max_ (min) (txg.h/ml) %
Ex. 4 11,4. 10,4 5,5 49+6 35 Ex. 6 15,2 10 7,7 38 + 13
Ex. 7 15 11 7 49+9
Ex. 8 10,6 8,2 4,6 47+7 MK 0787 14,6 10 6 33+8 72
Les composés ont été solubilisés dans un tampon au phosphate 0,1 M à pH 7.
Les valeurs sont basées sur un seul essai ; on a utilisé 4 souris par composé, excepté l'exemple 7 qui 5 est la moyenne de deux essais.
*T1/2 indique la demi-vie en minutes.
**ASC indique l'aire sous la courbe.
La présente invention est illustrée par les ^ exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
* 10 Exemple 1
Préparation du 3-/_2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6a-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7~7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate_ 15 0H i-s.
il·—!Lœe 20 «t 73 A. 3-(2-hydroxyéthylthio)-6α-_/ 1 - (R) -hydroxyéthyl_7~7- oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2"©ne-2-carboxylate de p-nitrobenzyle_____-
OH
5 1 H./.
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J-N-'""/C02pNB
* 10 1
OH
J- ^ SCH2CH20H
15 J-N . C02pHB
2 pHB = -Ca2-^~~^-1,02 · 20
Une solution de 1,69 g (4,85 mmoles) de 6a-/“1-(R)-hydroxyéthyl_7~3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (J[) dans 20 ml d'acétonitrile a été refroidie à 0°C sous une atmosphère 25 d'azote. Une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diiso- propyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile a été ajoutée, . suivie d'une addition goutte à goutte de 1,51 g (5,60 mmo-“ les) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acéto nitrile, en une période de 3 minutes. La solution résultante 30 a été agitée à 0° pendant 20 minutes pour former le 3-(diphénylphosphoryloxy)-6a-/T-(R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On a ajouté à cette solution une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml 35 d'acétonitrile, puis une solution de 439 mg (5,63 mmoles) 74 de 2-mercapto-éthanol dans 2 ml d'acétonitrile. La solution réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 3 heures, puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée avec 200 ml d'eau, 100 ml de H3P04 aqueux à 20 % et une solu-5 tion saturée de sel. L'évaporation de la solution déshydratée (MgSO^) a donné une substance semi-solide qui a été triturée avec du chlorure de méthylène et filtrée en donnant 1,2 g (rendement 61 %) du produit 2 indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe 10 blanche.
RMN (DMSO-dg) δ : 1,20 (3H, d,J=6,0 Hz), 2,9- 3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) ; IR (KBr) ymax : 3500, 1770 et 1700 cm“1 ;
Analyse : 15 C % H % N % S %
Calculé pour C18H20N2°7S : 52,93 4,94 6,86 7,85
Trouvé : 52,83 4,90 6,42 8,31 B. 3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6a-/-1-(R)-hydroxy-20 éthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle_
OH
J H ..
Y CH -, CK 3 °H N
25 f |T ” ' }-N "CO^pNB ! - OH' -
» I H
J" §X^\^sCHoCH,0S09CH3 30 *-J jj 2 2 ί λ J-N- O co2pnb 3 35 On a ajouté à -40°C à une solution de 4,2 g (10,3 mmoles) de composé 2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, 75 1,3 g (11,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, puis on a ajouté goutte à goutte 1,26 g (12,4 mmoles) de tri-éthylaraine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel pendant 5 heures à -40°C, puis on l’a 5 agité pendant 2 heures à -30°C sous une atmosphère d'azote et on l'a versé ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'acide phosphorique aqueux à 5 % (1000 ml).
La phase organique a été lavée avec une solution saturée ύ de sel, déshydratée sur MgS04, filtrée et concentrée en * 10 un sirop. Cette matière a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice /~élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (3:1 vol./ vol.)_7 pour obtenir 3,55 g (rendement 75 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance 15 solide amorphe blanche.
RMN (CDCI3) <$ : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) ; IR (KBr) ymax : 3400, 20 1770 et 1600 cm-1.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C19H22N2°9S2 : 46,90 4,56 5,76
Trouvé : 46,52 4,32 5,91 76 C. 3-(2-iodéthylthio)-6α-/-1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle_
5 OH
J- ». H= /\^.sca2c82oso2ça3 tj T —>
J-N-S»2pHB
J
s ίο I
J 1
j-” · C02pNB
.1 · ''
Une solution de 350 mg (0,72 ininole) du composé 20 intermédiaire et de 216 mg (1,4 mmole) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone a été chauffée au reflux pendant 4 heures. L'évaporation de l'acétone a donné une substance solide amorphe blanche qui a été mise en suspension dans un mélange de 10 ml d'éther et 10 ml 25 d'eau. Par filtration de la substance solide blanche et séchage sous vide, on a obtenu 300 mg (rendement 80 %) du composé £ indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe blanche.
RMN (DMSO-d6) θ : 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-30 3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz) ; IR (KBr) ymax : 3500, 1768 et 1700 cm“1.
77
Analyse : C % H % N% 1%
Calculé pour C18H19N206I : 41,71 3,70 5,41 24,48
Trouvé : 42,10 3,75 5,97 23,20 5 D. 3-/“2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6a-/~1-(R)-hydroxy- éthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxylate _________.
ΓΤ lf --4 À_N— Ί ^
O C02pNB
4 j" S CH 2 CH 2^^ j N NB ^ 20 ° 5
OH
25 ^ ^.SCH^CH
nY2 2 w ! 1 6 30 On a ajouté à 0°C 100 mg (1,26 mmole) de pyri- dine à une solution de 327 mg (0,63 mmole) du composé intermédiaire 4 dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution de 139 mg (0,67 mmole) de perchlorate d'argent dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange 35 pendant 1 heure à 0°, puis pendant 2 heures à la tempé- 78 rature ambiante. Le solvant a été évaporé sous vide en donnant le composé _5 sous la forme d'une gomme légèrement jaune que l'on a fait digérer avec 300 mg de "CELITE" pour obtenir une substance solide amorphe. Spectre infra-5 rouge (KBr) ymax : 3400, 1770, 1700 et 1100 cm-1. Le composé 5_ a été hydrogéné sans autre purification.
On a donc ajouté à un mélange en suspension du composé 5_ dans 50 ml d'éther et 50 ml de tétrahydro-furanne, une solution de 126 mg (1,26 mmole) de bicar-10 bonate de potassium et de 110 mg (0,63 mmole) de mono- hydrogénophosphate dipotassique dans 50 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 350 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon et on a hydrogéné le mélange sous pression de 0,28 MPa sur une secoueuse de Parr pendant 60 minutes. Le mélange 15 a ensuite été filtré et le catalyseur a été lavé avec de l'eau (2x10 ml). Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés ont été extraits à l'éther (2 x 100 ml), puis lyophilisés en donnant une poudre jaune. La poudre jaune brute a été purifiée sur une colonne de chromatographie 20 en phase inversée "BONDAPAK" C^g (8 g) (Waters Associates), avec élution par l'eau sous pression de 56 kPa. Chaque fraction de 15 ml a été titrée par chromatographie en phase liquide sous haute pression, et les fractions absorbant dans l'ultraviolet à 300 nm ont été. ras- 25 semblées et lyophilisées en donnant 40 mg (rendement 19 % sur la base du composé £) du produit £ indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche.
- RMN (D20) δ : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,90-3,70 (7H, m) , 3,75-4,20 (2H, m) et 7,70-8,80 (5H, m) ; IR 30 (KBr) ymax : 3400, 1760 et 1590 cm
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C16H18N2°4S,2H2° : 5.1 ,89 5,40 7,56
Trouvé : 49,91 5,08 7,11 35 UV λ (CHoCH90H) 296 nm (ε=7696).
H13.X -5 ^ 79
Exemple 2
Préparation du 3-/“2- ( 1 -pyridinium) propylthio_7“6a-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7_7-oxo-1-azabicyclo(3.2. 0)hept-2-ène- 2-carboxylate_ 5
OH
I H _ © ff \ -|/^XV-S'<:H2CH2CH2 N\_/ _I Θ // N \λλ V 1Q 0 C02 A. 3- ( 2-hydroxypropylthio) -6a-/“ 1 - (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de 15 p-nitrobenzyle_ __ ?Η H 0
r Λ U
'1-1 r l)08p)?PCl ^
1 2)HSCHoCHoCH«0H
______ΛΤ A Z Z
20 fT X !
0 C02pNB
2
OH
Jl H
25 ’—222 -N -
0 C02pNB
; 3 30 Une solution de 926 mg (2,66 moles) de 6-/~1-(R)- hydroxyéthyl_7~3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle (2) dans 15 ml d'acéto-nitrile a été refroidie à -10° sous une atmosphère d'azote. Une solution de 349 mg (2,7 mmoles) de diisopro-35 pyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile a été ajoutée, 80 suivie d'une addition goutte à goutte de 725 mg (2,0 mmoles) de chlorophosphate de diphényle dans 0,7 ml d'acétonitrile, en une période de 2 minutes. La solution résultante a été agitée à -10° pendant 15 minutes en donnant le p-nitro-5 benzyl-3-(diphénylphosphoryloxy)-6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7” 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate. On a ajouté à cette solution une solution de 326 mg (2,8 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 273 mg (3,0 mmoles) de 3-mercaptopropanol 10 dans 0,5 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis pendant la nuit à 5°. Il a été dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'eau, puis une solution saturée de sel. Par condensation du solvant déshydraté 15 (MgSO^) à un volume d'environ 5 ml, on a obtenu des cristaux blancs qui ont été lavés à l'éther en donnant 830 mg (74 %) du produit (3) indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs ; P.F. 142-144°C.
RMN (DMSO-d6) δ : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,5-20 2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (7H, m), 4,60 (1H, t, J=5,0 et 5,0
Hz), 5,1 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) ; IR (KBr) ymax : 3400, 1770 et 1600 cm“1. Analyse : C % H% N % S % 25 Calculé pour C19H22N207S.1/2H20 : 52,90 5,33 6,49 7,42
Trouvé : 53,10 5,08 6,61 7,65 81 B. 3-(2-iodopropylthio)-6a-f~ 1--hydroxyéthyl_7-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène~2-carboxylate de p-nitrobenzyle_____ 5 f/^v^SCH2CH2CH20S02--/ /-CH3 tsci N, 'I γ | \=/
* /i? N--—CO-pNB
0 2 4 10
f H
sal-> ΓΤ | i—N —SojP*® 15 5
On a ajouté 400 mg (2,10 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle à une solution de 810 mg (1,91 mmole) du composé 3 dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 20 puis 268 mg (2,20 mmoles) de diméthylaminopyridine et on agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’eau glacée. La phase organique a été lavée avec 25 de l’acide phosphorique à 40 %, puis déshydratée sur MgSO^. L'évaporation des solvants déshydratés a donné le tosylate A sous la forme d'une huile jaune qui a été - convertie en le composé iodé E>, sans aucune autre puri fication. Le produit brut 4 a été dissous dans 30 ml 30 d'acétone, 1,5 g (10 mmoles) d'iodure de sodium a été ajouté et le mélange a été agité pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. L'évaporation du solvant déshydraté (MgSO^) a donné un sirop jaune 35 qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel 82 de silice /”élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle à 9:1 volume/volume)_7 et on a obtenu 142 mg (rendement 18,5 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe blanche.
5 RMN (acétone-dg) 6 : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,65 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz) ; IR (KBr) ymax : 3500, 1770 et 1600 cm ^.
10 C. 3-/~2-(1-pyridinium)propylthio_7-6a-/—1-(R)-hydroxy-éthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2,0)hept-2-ène-2-carboxylate _ 15 C1049 i p \=y <j>— n -—^002?®
AgClO. 6 20 - °H H --- h2 ^ 25 M/C J—K--C02® 7 r
On a ajouté 50 mg (0,6 mmole) de pyridine, puis 30 une solution de 100 mg (0,5 mmole) de perchlorate d'argent dans 1 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 140 mg (0,3 mmole) du composé iodé Î3 dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis le solvant a été évaporé 35 sous vide, ce qui a donné le composé _6 sous la forme d'une s 83 gomme légèrement jaune.
Spectre infrarouge (KBr) ymax : 3400, 1770, 1500 et 1100 cm . Sans aucune autre purification, on a hydrogéné le composé 6_.
5 Ainsi, on a ajouté à un mélange en suspension du composé 6 dans 20 ml d'éther et 20 ml de tétrahydro-furanne, une solution de 30 mg (0,3 mmole) de bicarbonate de potassium et de 52 mg (0,3 mmole) de monohydrogéno-phosphate dipotassique dans 20 ml d'eau. On a ajouté 10 ensuite 100 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon, et on a hydrogéné le mélange sous pression de 0,28 MPa dans la secoueusè de Parr pendant 60 minutes. Le mélange a ensuite été filtré et le catalyseur a été lavé avec de l'eau (2 x 5 ml). Le filtrat et l'eau de lavage 15 rassemblés ont été extraits à l'éther (2x5 ml), puis lyophilisés en donnant des matières solides jaunes. La matière brute a été purifiée sur une colonne chromato-graphique à phase inversée "BONDAPAK" C^g (8 g) (Waters Associates), l'élution étant effectuée avec de l'eau 20 sous pression de 56 kPa. Chaque fraction de 10 ml a été titrée par chromatographie en phase liquide sous haute pression, et les fractions ayant une absorption ultraviolette à Amax = 300 nm ont été rassemblées et lyophilisées en donnant 8 mg du composé indiqué dans le titre, 25 sous la forme d'une poudre vitreuse légèrement jaune.
RMN (D20) δ : 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,2-3,70 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 7,9-8,9 (m, s 5H) ; IR (KBr) ymax : 3400, 1760 et 1590 cm"1. UV Xmax (H20) 294 nm (E=6082), 265 nm (E=6317) .
84
Exemple 3
Préparation du 3-/~2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6 ~f~ 1 - (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxylate_ 5 (Procédé préconisé) A. 2-(triphénylméthylthio)éthanol
Procédé A
J\ +TXSH Et0lfa- Κ0Η_y.
; 10 i—1 70"C, 2 h
On a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,25 ml, 4N, 1,0 mmole) à une suspension de tri-phénylméthylmercaptan (2,74 g, 0,010 mole) dans de l'éthanol 15 (10 ml). Le mélange a été agité pendant 5 minutes, traité avec de l'oxyde d'éthylène (0,75 ml, 0,015 mole), agité pendant 15 minutes et chauffé à 70°c pendant 2 heures.
Après refroidissement à 35°C, le mélange réactionnel a été neutralisé au "Rexyn-102" sous la forme H+ et filtré.
20 Le filtrat a été concentré jusqu'à l'obtention d'un sirop qui a cristallisé au repos. Par trituration de la matière solide dans l'hexane, on a obtenu après filtration 3,20 g (100 %) de composé fondant à 102-108°C /“la littérature indique un point de fusion de 114-115°C (C. C. Culvenor, 25 D. Davies et W. E. Savige, J. Chem. Soc., 4480 (1952)_7·
Un échantillon analytique a été obtenu après une recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane ; s P. F. = 108-110°C.
IR (KBr) vmax : 3340 (OH, large), 1590 (aroma-30 tique), 1483, 1445, 1439, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738, 695 cm-1. Résonance magnétique des protons (CDCl^) 6 : 1,61 (1H, s, OH), 2,48 (2H, t, J=6,1 Hz, H-2), 3,39 (2H, t, J=6,1 Hz, H-1), 6,7-7,7 (15,H, m, phényle).
85
Procédé B
0H EtONa,EtQH ^ ^CH
T=C1 + ks^ Reflüx, 1(5h' ' Trs/^: 5 · · 1 On a ajouté à une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol /“préparée à partir d'hydroxyde de sodium (3,4 g, 0,85 mole) dans l'éthanol (35 ml)_7 du 2-mercapto-éthanol (5,6 ml, 0,080 mole) et du chlorure de triphényl-10 méthyle (23,4 g, 0,084 mole) à une vitesse choisie de manière que la température soit maintenue à 45-60°C. On a fait refluer lè mélange réactionnel pendant 1,5 heure, on l'a refroidi à 30°C et on l'a filtré. La matière solide a été lavée avec de l'éther (3 x 30 ml). Le filtrat 15 a été concentré jusqu'à l'obtention d'un sirop qui a été dissous dans de l'éther (150 ml). La solution organique a été lavée avec de l'eau, diluée avec de l'acide acétique et de l'eau, déshydratée (MgSO^-MgO) et concentrée sous pression réduite en donnant un sirop qui a été solu-20 bilisé dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane (1:1). Par filtration des cristaux, on a obtenu 5,7 g (22 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 109-110°C /“le point de fusion indiqué dans la littérature (C. C. Culvenor et collaborateurs, supra) est de 114— 25 115°C)_7. Le filtrat a été purifié par chromatographie ("silicagel" 60, particules de 0,062 à 0,210 mm, 240 g). Les fractions intéressantes ont été rassemblées et con-- centrées en donnant un sirop à partir duquel on a obtenu par cristallisation (dichlorométhane-hexane) 4,61 g 30 (18 %) de composé fondant à 107-109°C, soit un rendement total de 40 %. Les résultats analytiques ont été identiques à ceux qui ont été mentionnés pour le composé préparé dans le procédé A.
86 B. Méthanesuifonate de 2-(triphénylméthylthio)éthyle * Ms Cl» NEt oEck cya, 3 > «~T» 5
On a ajouté du chlorure de méthanesulfonyle (0/704 ml, 9,10 mmoles) à une solution de 2-(triphénylméthylthio) éthanol (2,66 g, 8,30 mmoles) dans du dichloro-v méthane (33 ml) froid (0°C) maintenue sous une atmosphère 10 d'azote ; le mélange résultant a été traité par addition goutte à goutte (15 minutes) de triéthylamine (1,34 ml, 9,6 mmoles). Après agitation pendant 15 minutes, le bain de refroidissement a été retiré et le mélange réactionnel a été agité pendant 7 heures, puis lavé successivement 15 avec de l'eau (10 ml), de l'acide citrique 0,5N (10 ml), de l'eau (10 ml), du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau. Les extraits organiques ont été déshydratés (MgSO^-MgO) et concentrés sous pression réduite en donnant un sirop épais qui a cristallisé au repos. Par trituration 20 des cristaux dans l'éther, on a obtenu 2,1 g (61 %) de substances solides blanches fondant à 95-98°C ? IR (KBr) : 1580, 1565 (phényle), 1350, 1175, 1165 cm-1 (sul-fonate) ; résonance magnétique des protons (CDCI3) : 2,51 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2S), 3,07 (3H, s, CH3SO3), 3,87 (2H, 25 t, J=6,6 Hz, CH20), 7,34 (15H, m, phényle).
C. Méthanesulfonate de 1-(2-triphénylméthylthioéthyl)-pyridinium K30~ ' nBu ïfc, Δ
Un mélange de méthanesulfonate de 2-(triphénylméthylthio) éthyle (0,598 g, 1,50 mmole), d'iodure de tétra-n-butylammonium (0,020 g) et de pyridine (1,2 ml, 35 15,0 mmoles) a été chauffé à 90°C sous une atmosphère 87 d'azote pendant 3 heures. Après refroidissement à 25°C, la pyridine a été évaporée sous pression réduite en donnant une substance solide blanche qui a été triturée dans l'éther et filtrée ; 0,66 g (92 %), P.F. = 135-150°C 5 (décomposition) ; IR (KBr) : 1628 (pyridinium) , 1590,
a IïlaX
1575 (phényle), 1190 cm (sulfonate) ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 2,31 (3H, s, CH^SO^), 2,82 ' (2H, m, CH3S), 4,40 (2H, m, CH2N+), 7,28 (15H, m, phényle), 8,12 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,59 (1H, m, Hp de pyri-2 10 dinium), 8,84-8,85 (2H, dd, J=1,3 Hz, J=6,7 Hz, Ho de pyridinium).
Analyse : C % H% N % S%
Calculé pour C27H37N03S2.H20 : 65,43 5,90 2,83 12,94 ^ Trouvé : 65,77 5,81 3,25 12,55
D. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium Procédé A
,SN /P~^\ Ms0” 20 * «soh. \W/
On a ajouté du sulfure d'éthylène (1,96 ml, 0,033 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 25 pyridinium dans la pyridine, préparée par addition goutte à goutte d'acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,03 mole) à de la pyridine (8,0 ml, 0,099 mole) en refroidissant.
Le mélange résultant a été agité à 55°C pendant 16 heures et concentré sous pression réduite en donnant un sirop 30 épais qui a été mélangé avec quelques millilitres d'eau.
La solution a été versée à la partie supérieure d'une colonne (40 x 16 cm) de "μ-bondapak" C-18 qui a été éluée avec de l'eau. Par lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu un sirop incolore en quantité de 6,5 g 35 (91 %) ; IR (film) : 2300-2600 (large, SH), 1635
UlclX
88 (pyridinium), 1490, 1200 (sulfonate), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm , résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 2,32 (3H, s, CH^SO^ ), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, partie B du système A2B, SH), 3,07 (2H, m /""avec D20, 5 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)_7, CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,6 (1H, m. Ho de pyridinium), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Hz, J=1,4 Hz, Ho de pyridinium) ; UV (H~0) λ : 206 (ε=5230) , 258 (ε=3760) - mu.
10 Procédé B
HeOH ·. œ2a2 BS - ^-=-^
HsO* 15
Une solution de méthanesulfonate de 1-(2-tri-phénylméthylthioéthyl)pyridinium (0,477 g, 1,0 mmole) dans du méthanol (25 ml) a été traitée avec de l'acétate mercurique (0,335 g, 1,05 mmole) et agitée à 25°C pendant 20 2 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été trituré dans l'éther (30 ml) en donnant une substance solide blanche après filtration. Une suspension de cette substance dans du dichloronethane (25 ml) a été traitée à 25°C avec du sulfure d'hydrogène gazeux 25 pendant 1,75 heure, et filtrée. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dilué dans de l'eau et chargé à la partie supérieure d'une colonne ύ (1,5 x 6,0 cm) de "μ-bondapak" C-18. Par élution de la colonne avec un mélange de 15 %. d'acétonitrile et 85 % 30 d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes un sirop épais incolore, en quantité de 0,179 g (76 %). Les données analytiques ont été identiques à celles qui sont rapportées pour le composé indiqué dans le titre, préparé dans le procédé A.
89 E. Chlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium Procédé A :
Une solution aqueuse de méthanesulfonate de ' 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium brut (9,4 g, 0,04 mole) 10 a été chargée à la partie supérieure d'une colonne >- (2,5 x 41 cm) de "Permutit S-1" sous la forme Cl”. La colonne a été éluée avec de l'eau à une vitesse de 0,5 ml par minute et les fractions intéressantes ont été rassemblées et lyophilisées en donnant un sirop jaunâtre 15 en quantité de 7,0 g (100 %) qui a été utilisé tel quel — dans l'étape suivante ; résonance magnétique des protons (D20) δ : 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m,Hm de pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp de pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho de pyridinium).
20 Procédé B : Δ ♦ a'
Cl" 25
On a ajouté du chlorhydrate dé pyridine (4,05 g, 35 mmoles) et du sulfure d'éthylène (2,1 ml, 35 mmoles) à de la pyridine préalablement refroidie (bain de glace) (5,6 ml, 70 mmoles). Le mélange a été 30 chauffé à 65°C et agité pendant 75 minutes en donnant N.
un système de deux phases. La phase la plus légère a été enlevée. L'huile restante a été lavée à l'éther (5 x 10 ml) et maintenue sous le vide poussé de la pompe en donnant le composé indiqué dans le titre (90-100 %) 35 qui a été utilisé tel quel dans 1'étape suivante.
90 F. Chlorure de 3-/~2- ( 1 -pyridinium) éthylthio_7-6a -f~ 1 - (R)-hydroxyéthyl_/-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- 2-carboxylate de paranitrobenzyle__ 5 OH' 1- NEt(i?r}2 OH · ' COOPNB ' . 'COOPKB 'O.
- 4- NEttiPr)^ 10
Une solution de 6a-/ 1 — (R)-hydroxyéthyl_7-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (6,09 g, 17,5 mmoles) dans 11acétonitrile 15 (20 ml) a été refroidie à +5°C sous une atmosphère d'azote et traitée successivement avec de la diisopropyl-éthylamine (3,65 ml, 21,0 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (4,34 ml, 21,0 mmoles). Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à 5°C, refroidi à -5°C et 20 traité successivement avec une solution de chlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium brut (4,3 g, 24 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (1,0 ml) avec addition goutte à goutte de diisopropyléthylamine (3,65 ml, 21,0 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 25 1 heure, refroidi à -30°C et agité pendant encore 15 mi nutes. La substance solide a été séparée par filtration et lavée avec de 1'acétonitrile froid (-30°C) ; on a * obtenu 5,77 g de composé (65 %) ; IR (nujol) \> „ ; 3300
ïllcijC
(OH), 1775 (C=0 de ß-lactame), 1690 (C=0 d'ester de para-30 nitrobenzyle), 1630 (pyridinium), 1605 (phényle de l'ester de para-nitrobenzyle), 1515 (N02), 1335 cm ’ résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CH0H) , '3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S) , 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CH0H), 4,92 (2H, large, J=6,5 Hz, 35 CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, 91 J , =14,2 Hz, CH0 de PNB), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho de PNB), 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm de PNB, 8,0-8,4 (4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,66 (1H, m, Hp de pyridinium), 9,17 (2H, large, J=5,5 Hz, Ho de pyridinium). Le filtrat 5 et la liqueur de lavage ont été rassemblés et dilués avec de l'éther (150 ml). La liqueur surnageante a été décantée et la gomme a été dissoute dans de l'eau (40 ml) contenant une quantité suffisante d'acétonitrile pour former y une solution qui a été versée à la partie supérieure d'une c 10 colonne (3 x 10 cm) de "μ-bondapak" C-18. La colonne a été éluée avec un mélange de 10 % d'acétonitrile et 90 % d'eau (150 ml) et un mélange de 50 % d'acétonitrile et de 50 % d'eau (100 ml). Les fractions intéressantes ont été rassemblées et lyophilisées après que l'acéto-15 nitrile avait été chassé sous vide, en donnant une poudre jaunâtre. Une analyse par résonance magnétique nucléaire de cette poudre a révélé la présence du composé indiqué dans le titre en mélange avec un peu de diphényl-phosphate de 3-/~2- ( 1 -pyridinium) éthylthio__7_6a-/~ 1 — (R) — 20 hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (2:1). La poudre a été dissoute dans l'eau (quantité minimale) et la solution a été chargée sur une colonne (1,5 x 21 cm) de "Permutit S-1" sous la forme Cl”, avec de l'eau. Une lyophilisa-25 tion des fractions intéressantes a donné 1,8 g (20 %) du composé indiqué dans le titre.
92 G. Diphénylphosphate du 3-/~~2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6a ~f~T -(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle_ 5 OH 1} N2“ J OH* A"\ 2) Cll(OPh)2 ^ ,-- .ß-70' · 3, -· * 10 2
Une solution de 6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de 15 p-nitrobenzyle (0,174 g, 0,50 mmole) dans l'acétonitrile_ (2 ml) a été refroidie à 0°C sous une atmosphère d'azote et traitée successivement avec de la diisopropyléthyl-amine (0,105 ml, 0,60 mmole) et du chlorophosphate de diphényle (0,124 ml, 0,60 mmole). La solution résultante 20 3 été agitée pendant 30 minutes à 0°C et traitée succes sivement avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,170 g, 0,72 mmole) dans l'acétonitrile (0,6 ml) et la diisopropyléthylamine (0,105 ml, 0,60 mmole). Le mélange réactionnel a été 25 agité à 0°C pendant 15 minutes, dilué avec 7 ml d'eau froide (0°C) et versé à la partie supérieure d'une colonne (1,5 x 6,4 cm) de "μ-bondapak" C-18. La colonne a été éluée avec un mélange d'acétonitrile (25-50 %) et d'eau (75-50 %). Les fractions intéressantes ont été rassemblées 30 et lyophilisées après que l'acétonitrile avait été chassé sous vide, en donnant une poudre jaunâtre en quantité de 0,33 g (92 %) ; IR (KBr) u v : 3600-3000 (OH),1765 (C=0 du ß-lactame), 169Ö (C=0 de l'ester de PNB), 1625 (pyridinium), 1585 (phényle), 1510 (NO2), 1330 (NO2), 35 885 cm~^ iN02^ · résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH-jCHOH) , 4,87 (2H, large, 93 J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (centre de ABq, Ja b=14,3 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,5 (phényle), 7,68 (d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,3 (m, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp de pyridinium), 9,09 (2H, 5 dd, J=6,7 Hz, J=1,3 Hz, Ho de pyridinium). i H. 3-/-2-(1-pyridinium)éthylthio_7~6a-f~ 1-(R)-hydroxy- éthyl_7~7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- carboxylate__
ώ Procédé A
' - 10 ; · · COOPNB CfîïO) 2^0" '^COO* 15
On a ajouté de l'éther (10 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium à pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) et du palladium à 10 % 20 fixé sur du charbon (0,16 g) à une solution de diphényl-phosphate de 3-/~2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6a-/~1 — (R) — hydroxyéthyl_7-7-oxo-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-carboxy-late de p-nitrobenzyle (0,16 g, 0,22 mmole) dans du tétra-hydrofuranne anhydre (10 ml). Le mélange résultant.a été 25 hydrogéné sous pression de 0,28 MPa pendant 1 heure à 25°C. Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite avec de l’eau (2x3 ml). Les solutions aqueuses ont été rassemblées, lavées à l'éther (2 x 10 ml) et versées à la partie supérieure d'une colonne (1,5 x 30 6/2 cm) de "μ-bondapak" C-18 après que les traces de solvants organiques avaient été chassées sous vide. Par élution de la colonne avec de l'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes une poudre jaunâtre en quantité de 0,062 g (84 %) ; IR (KBr) v î max 35 3700-3000 (OH), 1755 (C-0 de 3“lactarne), 1630 (pyridinium), 94 1590 cm (carboxylate), résonance magnétique des protons (D20) : 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, 5 J=9,1 Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, Hm de pyridinium), 8,5 (m, Hp de pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J=1,1 Hz, Ho de pyridinium) ; ÜV (H20) λ : 259 (£=5800), 296 (£=7030) mu ; t1/0 = 13,5 heures ; (mesuré à une concentration de 10” M dans un tampon au " 10 phosphate à pH 7,4 à 36,8°C).
Procédé B
oh S» • ' C00?N3 P® ^>.2 . fcOO .
On a ajouté du tétrahydrofuranne (30 ml), de 20 l'éther (30 ml) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon (5,7 g) à une solution de chlorure de 3-/”*2-(1-pyridinium) éthylthio_7-6a-/~1-(R)-hydroxyéthy1_7~7-oxo-1-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (5,77 g, 11,4 mmoles) dans un tampon de dihydrogéno-25 phosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium (170 ml, 0,2 M, pH 7,22). Le mélange résultant a été hydrogéné à 22°C sous pression de 0,28 MPa pendant 1 heure et filtré - sur un tampon de "Celite'V Le tampon a été lavé avec de l'eau (2 x 15 ml). Le filtrat et l'eau de lavage ont été 30 rassemblés et dilués avec de l'éther (100 ml). La phase aqueuse a été séparée, lavée à l'éther (3 x 100 ml) et versée à la partie supérieure d'une colonne (4,5 x .20 cm) de "μ-bondapak" C-18 après que les solvants organiques avaient été chassés sous vide. L'élution de la colonne 35 avec de l'eau suivie d'un mélange à 1 % d'acétonitrile 95 dans l'eau a donné après lyophilisation des fractions intéressantes 2,48 g (65 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre. Les données analytiques ont été identiques à celles qui ont été 5 rapportées pour le composé préparé dans le procédé A. Exemple 4
Préparation du 3-/^2-(1-(3,5-diméthylpyridinium)éthyl-thiol_7-6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-azabicyclo- -, (3.2.0) hept-2-ène-2-carboxylate_ ; 10 ΐ r-C* 70-¾ W · CH 3 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3,5-diméthyl-pyridinium 20 ; · .
Zfi + + MsOH -► 25 On a ajouté du sulfure d'éthylène (0,655 ml, “ 0,011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 3,5- lutidinium dans de la 3,5-lutidine préparée par addition ; d'acide méthanesuifonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 3,5-lutidine froide (2,51 ml, 0,022 mole). Le mélange 30 résultant a été agité sous une atmosphère d'azote à 55°C pendant 24 heures, refroidi à 23°C et dilué avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (5 ml). La phase organique a été séparée et la solution aqueuse a été lavée à l'éther (6x4 ml). Les traces d'éther ont été chassées sous vide 35 et la solution a été chargée à la partie supérieure d'une 96 colonne (2,5 x 6,0 cm) de "u-bondapak" C-18. La colonne a été éluée avec de l'eau et la lyophilisation des fractions intéressantes a donné un sirop incolore en quantité de 2,4 g (91 %). IR (film) v : 2520 (SH), 1628 (pyri- 5 dinium), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonate), _ *1 1040, 938, 765, 680 cm ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 2,31 (3H, s, CH3S03~), 2,47 (6H, s, CH3 sur pyridinium), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, partie B du système A2b, SH), 3,06 (2H, m /“avec addition de ; 10 D20 (2H, t, J=6,5 Hz)_7, CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, Hp de pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho de pyridinium) : UV (H~0) λ : 271 (ε=4860) πιμ.
ώ ΙΓΙαΧ
Analyse : C% H%N%S%
Calculé pour 15 C10H17NO3S2.0,5H2O : 44,09 6,66 5,14 23,54
Trouvé : 44,26 6,49 5,17 24,18 B. Diphénylphosphate de 3-/“2-(1-(3,5-diméthylpyridinium)-éthylthio_7-6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle 20 0H · 1) WEt(Sit)2 * oh . ·_/ 25 0 V Mao .· 'cooPNa _ COOPNB 3) BS; \—/ . · 9 - S . (Pho) Jo 4) KSt{i?r)2 2
On a ajouté de la diisopropyléthÿ.lamine (0,314 ml, 30 1,8 mmole) à une solution froide (0°C) de 6a-(1-(R)- hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,523 g, 1,50 mmole) dans de l'acétonitrile (6,0 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote, puis on a ajouté du chlorophosphate de diphényle 35 (0,373 ml, 1,8 mmole). Le mélange réactionnel a été agité 97 pendant 30 minutes et traité avec une solution de méthane-suif onate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3,5-diméthylpyridinium (0,493 g, 1,87 mmole) dans 1'acétonitrile (1,9 ml), suivie de diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole). Le mélange 5 réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau (26 ml) froide (0°C) et versé à la partie supérieure d'une colonne (7,0 x 3,5 cm) de "μ-bondapak" C-18. L'élution de la colonne avec un mélange de 25-50 % d'acéto-s nitrile - 75-50 % d'eau a donné après lyophilisation des 10 fractions intéressantes 1,01 g (90 %) du composé indiqué v dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre ; IR (KBr) v : 3700-3100 (OH), 1778 (C=0 de ß-lactame), 1700 (C=0 de l'ester de PNB), 1635 (pyridinium), 1595 (phényle), 1521 (N02), 1335 (N02), 895 cm-1 (N02), 15 résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ : 1,16 (3H,_ d, J=6,1 Hz, CH^CHOH), 2,43 (s, CH3 sur pyridinium), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (centre de ABq, J& ^=14,3 Hz, CH2 de PNB), 6,6-7,5 (10H, m, phényle), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho de PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp de pyridinium, 20 Hm de PNB), 8,82 (2H, s, Ho de pyridinium) ; UV (H20) λ_ : 270 (8=11570), 306 (6=7343) m μ.
ïïlciX
Analyse : C% H% N%S%
Calculé pour C37H38N3°10SP,H2° : 58,03 5,26 5,48 4,18 25 Trouvé : 57,98 5,05 5,22 4,34 C. 3-/~2- (l-(3,5-diméthylpyridinium)jéthylthio_7-6a-/~ 1 - (R) -hydroxyéthyl_7~'7-oxo-1 -azabicyclo (3.2.0) hept-2-ène-2-- carboxylate______ 30 ' OH / OH _t Λ__s ' 10% ?d/C, H2 A,__v /?& 1 J τη?, éther, tampon I _7/ -
M· ., . . M
. “K*1® mm$o- . coo 35 98
On a ajouté de l'éther (36 ml), un tampon au dihydrogénophosphate monopotassique et à 1'hydroxyde de sodium (0,05M, pH 7,4, 44 ml) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon (0,60 g) à une solution de diphényl-5 phosphate de 3-/~2- (1-(3, 5-diméthylpyridinium))éthylthio_7-6l*-/ 1- (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle dans du tétrahydro-furanne humide (36 ml). Le mélange résultant a été hydro-„ géné sous pression de 0,28 MPa à 23°C pendant 1,25 heure.
* 10 La phase organique a été séparée et extraite avec un tampon (2x5 ml). Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther (40 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure 15 d'une colonne (2,5 x 10,0 cm) de "μ-bondapak" C-18. Par élution de la colonne avec de l'eau et lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu le composé indiqué dans le titre, en quantité de 0,196 g (64 %) sous la forme d'une poudre jaunâtre ; IR (KBr) v : 3700-3100 20 (OH), 1760 (C=0 de 3-lactame), 1595 cm (carboxylate);; résonance magnétique des protons (D20) ^ : 1/21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH^CHOH), 2,45 (6H, s, CH^ sur pyridinium), 2,81 (d, J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J=6,2 Hz, CH2S), 3,84 25 (dd, J=9,2 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 8,21 (1H, s, Hp de pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho de pyridinium) ; UV (H20) : 279 c (£=8345), 296 (£=7714) mu, /_α_7β3 + 40,7 (ç 0,53, H20) ; τ1/2 ~ 16,9 heures (mesuré à une ~concen trat ion de 10"”^ M 30 dans un tampon au phosphate à pH 7,4 à 36,8°C).
99
Exemple 5
Préparation du (5R,6S)-3-/-/ 2-(3-hydroxyméthylpyridinio)-éthyl_7thio_7-6-/“(R)-1-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-azabicyclo-/ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate 5
^OH ^ ^CH20H
A. Trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium 15
. · ^CH.OH
_^ ch2oh ©/^\V
JQ\ * œ3so3s * A. -;-* œa2a crso© 20 · ·
On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro-méthanesulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) à du 3-pyridine-méthanol (2,91 ml, 0,030 mole), puis du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole). Le mélange homogène résultant a été chauffé (bain d'huile) à 50-70°C sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été repris dans l'eau (15 ml) et extrait avec CH2CI2 (5x5 ml). La phase aqueuse a été concentrée sous vide, puis chargée 30 sur une colonne à phase inversée de C-18. L'élution avec de l'eau suivie d'une évaporation des fractions intéressantes a donné une huile de couleur jaune pâle. Cette matière a été rechromatographiée en donnant une huile pratiquement incolore. Après déshydratation sous vide 35 (P205), on a obtenu le produit (4,50 g, 94 %) sous la 100 forme d'une huile visqueuse. IR (film) v : 3450 (s, OH), _ ^ max 2560 (w, SH) cm ; résonance magnétique des protons (dg-acétone) <$ : 9,10-8,05 (m, 4H, aromatique), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, -CH2OH) , 4,43 (larges, 1H, 5 -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
B. Diphénylphosphate de (5R,6S)-3-/~2-(3-hydroxyméthyl-pyridinio) éthylthio_7-6-/~" 1 - (R) -hydroxyéthyl_7~7-oxo-1-azabicyclo/~"3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p- v nitrobenzyle_ ; 10
OH ‘ ^CH.OH
15 CO PNB CO PN3 (φΟ) 2 2 . ^
On a ajouté de la diisopropylméthylamine (0,096 ml, 20 0,55 mmole) à 0eC sous atmosphère d'azote à une solution de (5R,6S)-6-/“1-(R)-hydroxyéthyl_7-3,7-dioxo-1-azabicyclo-/“3.2.0_7heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,174 g, 0,50 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile anhydre. On a ensuite ajouté goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle 25 (0,114 ml, 0,55 mmole) et on agité le mélange réactionnel ·= à 0°C pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté une solution de trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1-(2-- mercaptoéthyl)pyridinium (0,223 g, 0,70 mmole) dans 0,50 ml d'acétonitrile, puis de la diisopropyléthylamine (0,122 ml, 30 0,70 mmole). Après avoir maintenu le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes, on 1' concentré sous vide et on a repris la gomme résiduelle jaune dans de l'eau (en ajoutant suffisamment d'acétonitrile pour faciliter la dissolution de la gomme). Cette solution a été chargée 35 sur une colonne à phase inversée "C-18" qui a été éluée 101 avec de 1'acétonitrile à 15 % dans l’eau. Par lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu le produit (0,305 g, 81 %) sous la forme d'une substance solide de couleur beige. IR (KBr) : 3420 (large, OH), 1775 5 (CO de ß-lactame), 1695 (-CC^PNB) cm" ; résonance magnétique des protons (dg-acétone) <5 : 9,44-7,72 (m, 8H, aromatique) , 7,22-6,91 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,53, 5,27 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylique), 5,04 (t, J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH20H), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, ~ 10 J=6,3 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-/—2-(3-hydroxyméthylpyridinio)éthylthio_7-6-£~ 1 -(R) -hydroXyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate_
15 N
on /h2oh oh _/οη2°η I
cO^PNB (φΟ)2ΙίΡ CO^ 20
On a ajouté 6,0 ml de tampon au phosphate (0,05 M, pH 7,4), 0,145 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon et 10 ml d'éther à une solution de diphénylphosphate de 25 ( 5R, 6S)-3-/” 2-(3-hydroxyméthylpyridinio)éthylthioJ7“6-7~1- ( R) -hydroxyéthyl_7"7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,145 g, 0,194 mmole) dans î 10 ml de THF contenant 5 gouttes d'eau. Le mélange a été hydrogéné (Parr) sous pression de 0,28 MPa pendant 1 heure, 30 puis filtré sur un tampon de ”Celite”. Le résidu du filtre a été lavé avec un peu d'eau et d'éther et la phase aqueuse a été séparée et extraite à l'éther (3 fois). La solution aqueuse a été refroidie ensuite à 0°C et le pH a été ajusté à 7,0 avec un tampon à pH 7,4. Après élimination sous vide 35 des substances volatiles résiduelles, la solution aqueuse 102 a été chargée sur une colonne à phase inversée "C-18" qui a été éluée avec de l'eau. Une lyophilisation des fractions intéressantes a donné le produit (36 mg, 51 %) sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair.
5 Une purification subséquente par chromatographie en phase liquide sous haute pression à phase inversée a donné le produit pur (31 mg, 41 %) sous la forme d'une matière solide. IR (KBr) „ : 3300 (large, OH), 1755 (CO de 8 - lac tarne ) , 1590 (-C02"") cm”1 ; résonance magnétique des c 10 protons (D20) δ : 8,78-7,94 (m, 4H, aromatique), 4,83 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH20H), 4,16 (d de q, J=J '=6,2 Hz, 1H, H-11), 3,98 (d de t, J=9,1 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H) , 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe) ; UV (H,O) : 294 (ε=7614), 15 266 (ε·= 6936) nm ; t1/2 (pH 7,4, 36,8°C) 14,0 h.
Exemple 6
Préparation du (5R,6S)-3-/~2-(4-hydroxyméthylpyridinio)-éthylthio_7“6-/~ 1-(R)-hydroxyéthy1_7-7-oxo-1-azabicyclo-l_ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate 20
OH
- is A. Trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1-(2-30 mercaptoéthyl)pyridinium OH + C?3S03H + /*\ — > hsch2ch2n^^^—ch2oh 35 103
On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro- méthanesulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) à une solution de 4-pyridineméthanol (1,635g, 0,015 mole) dans 10 ml de chlorure de méthylène à 0°C sous atmosphère d'azote. Une 5 huile de couleur brun jaune s'est rapidement séparée. Un équivalent additionnel de 4-pyridineméthanol (1,635 g, 0,015 mole) a été ajouté à ce mélange et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une huile. On a ajouté à cette huile du sulfure d'éthylène (0,891 ml, ^ 10 0,015 mole) et on a chauffé le mélange homogène résultant (bain d'huile) à environ 60°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été repris dans 15 ml d'eau et la solution aqueuse a été lavée avec du chlorure de méthylène (5x5 ml). Après élimination du solvant organique résiduel 15 sous vide, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée de "C-18". L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions intéressantes ont donné une huile qui a ensuite été déshydratée sous vide sur du P2Or en donnant le produit (4,64 g, 97 %) sous 20 la forme d'une huile incolore. IR (film) v : 3455 (s,
* IElclX
OH), 2565 (w, SH) cm” ; résonance magnétique des protons (dg-acétone) δ : 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromatique), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (large s, 1H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 25 (large s, 1H, -SH).
B. Diphénylphosphate de (5R,6S)-3-/~2-(4-hydroxyméthyl-pyridinio)éthylthio_7”6-/""1-(R)-1-hydroxyéthyl_7~7-- oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle_ 30
OH OH
Arr> -- ΛΓΤ>^CH03 0 Λ»,™ mp 35 104
On a ajouté goutte à goutte de la diisopropyl-éthylamine (0,191 ml, 1,1 mmole), puis du chlorophosphate de diphényle (0,228 ml, 1,1 mmole) à une solution de (5R,6S)-6-/-1-(R)-1-hydroxyéthyl_7-3,7-dioxo-1-azabicyclo-5 ]_ 3.2.0_7heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,348 g, 1,0 mmole) dans 5 ml d'acétonitrile anhydre, à 0°C sous atmosphère d'azote. La solution résultante de couleur - jaune d'or a été agitée à 0°C pendant 40 minutes. On a ajouté à cette solution une solution de trifluorométhane- - 10 sulfonate de 4-hydroxyméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,447 g, 1,4 mmole) dans 1 ml d'acétonitrile, puis de la diisopropyléthylamine (0,191 ml, 1,1 mmole). Une gomme de couleur noir rougeâtre s'est séparée du mélange réactionnel. Après 20 minutes à 0°C, le mélange réactionnel 15 a été filtré et concentré sous vide. Le résidu a été repris dans un volume minimal de mélange d'acétonitrile et d'eau (1:1) et chargé sur une colonne à phase inversée de "C-18". L'élution avec de 1'acétonitrile à 25 % dans l'eau et la lyophilisation subséquente des fractions intéressantes 20 ont donné le produit (0,353 g, 47 %) sous la forme d'une substance solide de couleur crème. IR (KBr) v__: 3240 max .
(large, OH), 1775 (CO de 8-lactame), 1695 (-C02PNB) cm" ; résonance magnétique des protons (dg-acétone) δ : 9,24- 7,84 (m, H, aromatique), 7,4-6,9 (m, 10H, diphénylphos-25 phate), 5,52, 5,24 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylique), 5,15— 4,80 (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
^ C. (5R,6S)-3-/—2-(4-hydroxyméthylpyridinio)éthylthio_7”6“ : /“1-(R)-1-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7- 30 hept-2-ène-2-carboxylate_ oh oh 35 COjPHB (Φ0)2Ϊ<Ρ 'co® 105
Un mélange de diphénylphosphate de (5R,6S)-3-£~/ 2-(4-hydroxyméthylpyridinio)-éthylthio_7-6-/ 1-(R)- 1- hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7hept-2-ène- 2- carboxylate de p-nitrobenzyle (0,348 g, 0,465 mmole) 5 et de palladium à 10 % sur du charbon (0,35 g) dans 11 ml de tampon au phosphate (0,05 M, pH 7,4), 5 ml de THF et 10 ml d'éther, a été hydrogéné sous pression de 0,28 MPa pendant 1,25 heure. Le mélange a ensuite été filtré sur 0 un tampon de "Celite" et la phase aqueuse a été lavée avec * 10 de l'éther (3 fois). Le pH de la solution aqueuse a ensuite été ajusté à 7,0 en utilisant une quantité additionnelle de tampon à pH 7,4. Après élimination sous vide des substances volatiles résiduelles, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée de VC-18".
15 L'élution avec de 1'acétonitrile à 2 % dans l'eau et la
lyophilisation subséquente ont donné une substance solide de couleur brun-jaune. Cette matière a été rechromatogra-phiée (phase inversée sur "C^g"/eau) en donnant le produit désiré (0,060, 36 %) sous la forme d'une substance solide 20 jaune clair. IR (KBr) : 3400 (large, OH), 1755 (CO
de ß-lactarne), 1590 (-C02 ) cm ; résonance magnétique des protons (D2O) δ : 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromatique), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d de q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,96 (d de 25 t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) ; UV <h2°) : 295 (ε=6880) , 256 (ε=5595) , 224 (ε=8111) nm ; Ä t1/2 (pH 7,4, 36,8°C) 14,5 h.
106
Exemple 7
Préparation du 3-/-2-(1-(2-méthylpyridinium)éthylthio_7-6a-/-1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-ène-carboxylate_ 5 OH ^ 10 0 \coo- «3 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2-méthylpyridinium 15 /\ + /0\ + MsOH --^ 1180 y^/ 55*0, 21 h } )-- 20
On a ajouté du sulfure d'éthylène (0,655 ml,
0,011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 2-méthylpyridinium dans de la méthylpyridine, préparée 25 par addition d'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 2-méthylpyridine froide (2,17 ml, 0,022 mole). Le mélange réactionnel a été agité sous une atmos-; phère d'azote à 55°C pendant 21 heures, refroidi à 23°C
et dilué avec de l'eau (5 ml). La solution aqueuse a 30 été lavée avec de l'éther (6 x 4 ml), mise sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versée à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 10,0 cm) de "μ-bondapak" C-18. La colonne a été éluée avec de l'eau et la lyophilisation des fractions intéressantes a donné 35 2,13 g (85 %) du composé indiqué dans le titre ; IR (film) 107 v : 2520 (SH), 1623 (pyridinium), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (sulfonate), 1038 cm" ? résonance magnétique des protons (DMSO-dg + D2O) 6 : 2,37 (3H, s, CH2SO2 )t 2,83 (3H, s, CH2 sur pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, 5 CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,89 (1H, m,
Ho de pyridinium) ; UV (H00) Am=v : 266 (6=3550) mu.
B. Diphénylphosphate de,3-/-2-(1-(2-méthylpyridinium))-t, é thy 11 h i o J- 6 a -/-1 - (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1 -aza- 10 bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de para- nitrobenzyle_ 1) NEt (iPr) 2 oh 15 A_--\ 2) ol(oïh)2__A_—^ **>- s 0.
' CÛOPNB 1 C00PN3 (PhOÎ^O
4) HEt(iîr)2 20
On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1.80 mmole), puis du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1.80 mmole) à une solution froide (0°C) de 6a-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7“3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- 25 2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,523 g, 1,50 mmole) dans de 1'acétonitrile (6 ml) maintenu sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été agité pendant ; 30 minutes à 0°C et traité avec une solution de méthane- sulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2-méthylpyridinium 30 (0,530 g, 2,16 mmoles) dans de 11acétonitrile (18 ml), puis avec de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau (26 ml) froide (0°C) et versé à la partie supérieure d'une colonne (3,5 x 7,0 cm) de "μ-bon-35 dapak" C-18. Par élution de la colonne avec un mélange de 108 25 % d'acétonitrile et de 75 % d'eau et avec un mélange de 50 % d'acétonitrile et de 50 % d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes 1,06 g (96 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une 5 poudre jaunâtre ; IR (KBr) \)„=v : 3650-3100 (OH, 1770 (C=0 de ß-lactame), 1695 et 1690 (C=0 de l'ester de PNB), 1630 (pyridinium), 1595 (phényle), 1518 (NO2), 1335 (NO2), - 8,90 cm ^ (N02) ; résonance magnétique des protons (DMSO, dg) δ : 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH), 2,87 (s, CH3 î, 10 sur pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CHgCHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (centre de ABq, J=14 Hz, CH2 de PNB), 6,5-7,4 ( 10H, m,' phényle), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,0 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm, de PNB), 8,50 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,95 (1H, large, 15 J=6,1 Hz, Ho de pyridinium) ; UV (H,O) XW!=iv : 265 (£ = 11990), 314 (ε=8020) mu.
C. 3-/_2-(1-(2-méthylpyridinium))éthylthioJ7"6a-/~1 — (R) — hydroKyéthyl_7"7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-carboxylate_ 20 OH _ OH __^
Va.io,we'.s_*.
éther'tampon 25 'COOPNB (PhOl 2?0 coo
On a ajouté de l'éther (34 ml), un tampon au dihydrogénophosphate monopotassique et à 1'hydroxyde de 30 sodium (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon (0,68 g) à une solution de diphényl-phosphate de 32- ( 1 - (2-méthylpyridinium)} éthylthio_7~6a-£~ 1-(R)-hydroxyéthyl_7_7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,66 g, 0,90 mmole) dans 35 du tétrahydrofuranne humide (34 ml). Le mélange résultant 109 a été hydrogéné sous pression de 0,28 MPa à 23°C pendant 1,25 heure. La phase organique a été séparée et extraite avec un tampon (2 x 6 ml). Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées 5 avec de l'éther (40 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 10 cm) de ’^-bondapak" 018. L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions intéressantes ont donné le composé ' 10 indiqué dans le titre, en quantité de 0,098 g (31 %), sous la forme d'une poudre jaunâtre ; IR (KBr) v : 3650-
ItlclX
3100 (OH), 1755 (C=0 de ß-lactame), 1630 (pyridinium), -1 1595 cm (carboxylate) ; résonance magnétique des protons (D20) <5 : 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83 (s, 15 CH3 sur pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH3 sur pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH3CH0H), 4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N+) , 7,8 (2H, m,
Hm de pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,65 (1H, m, Ho de pyridinium) ? UV (H0Q) : 268 (ε=9350) ,
λ «J Z IftcLX
20 296 (ε=8840) ιημ ; +41° /“ç 0,5, Η20) ; τ1/2 = 15,0 h (mesuré à une concentration de 10”^ M dans un tampon au phosphate à pH 7,4 à 36,8°C).
Exemple 8
Préparation du 3-/~2-(1-(4-méthylpyridinium))-éthylthio_7~ 25 6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2- ène-2-carboxylate_ coo 110 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4-méthyl-pyridinium Δ + ^)- *“ 55-c. 24 h» v On a ajouté du sulfure d'éthylène (0,655 ml, ; 10 0,011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 4- picolinium dans de la 4-picoline préparée par l'addition d'acide méthanesulfonigue (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 4-picoline (2,14 ml, 0,022 mole) en refroidissant. Le mélange réactionnel a été agité sous une atmosphère 15 d'azote à 55°C pendant 24 heures, refroidi à 23°C et dilué avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (10 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été lavée avec de l'éther (5 x 5 ml) et chargée à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 10 cm) de "μ-bondapak" 20 C-18 après que les traces d'éther ont été chassées sous pression réduite. L'élution de la colonne avec un mélange de .15 % d'acétonitrile et 85 % d'eau a donné après lyophilisation des fractions intéressantes d!un sirop incolore en quantité de 2,66 g (100%) ; IR (film) 25 : 2500 (SH), 1640 (pyridinium) , 1572, 1*520, 1478,
IuaX * 1200 (sulfonate), 1040, 833 et 768 cm” ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg) δ 2,31 (3H, s, CH^SOg”), - 2,62 (s, CH3 sur pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH^ sur pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, 30 CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho de pyridinium) ; UV (Ho0) : 256 (ε=4100), 221 (ε=7544) mu.
111 B. p-toluènesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)4-méthyl-pyridinium 5 ,_.
+ pTsOH -Cr 1/ s 10 On a ajouté de la 4-picoline (1,17 ml, 0,012 mole) à une suspension d'acide p-toluènesulfonique (1,72 g, 0,01 mole) dans du benzène (6,5 ml). Le mélange résultant a été agité sous une atmosphère d'azote à 23°C pendant 30 minutes, traité avec du sulfure d'éthylène (0,65 ml, 15 0,011 mole) et agité à 75° pendant 24 heures. On a ajouté davantage de sulfure d'éthylène (0,65 ml, 0,011 mole) et on a continué d'agiter à 75°C pendant encore 24 heures.
Le mélange réactionnel a été refroidi à 23°C et dilué avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (8 ml). La phase aqueuse 20 a été séparée et lavée avec de l'éther (3 x 8 ml). Les traces de solvants organiques ont été chassées sous- vide et le composé a été chromatographié sur "μ-bondapak" C-18 en utilisant l'eau comme solvant d'élution, ce qui a donné 2,94 g (90 %) du composé indiqué dans le titre sous la 25 forme d'un sirop incolore ; IR (film) vmax : 2510 (SH), 1640 (pyridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (sulfonate), 1031, 1010, 818 cm ? résonance magnétique des protons (DMSO, dg) δ : 2,29 (3H, s, CH^ sur pyridinium), 2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, ÇH3Ph), 3,03 (2H, m /"addi-30 tion de D20 a donné un t, J=6,4 Hz, à 3,04_7, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, phényle), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho de pyridinium) ; UV (H00) λ : 256 (ε=43ΐ5), 222 (ε=17045) mu.
112 C. Diphénylphosphate de 3-J_ 2- ( 1 - (4-méthylpyridinium) ) -éthylthio_7-6a-_/—1- (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1 -aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitro- benzyle__ 5 0H 1) NEt(iPr) j OH _ ' \ 10 oJ~ ~'“Capm .«H ° Nos» . 4) NEt(iPr)2 15 On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1.8 mmole), puis du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1.9 mmole) à une solution froide (0°C) de 6a-/—1-(R)" hydroxyéthyl_7“3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,522 g, 1,5 mmole) dans 20 de 1'acétonitrile (6 ml) maintenu sous une atmosphère d'azote. On a agité le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on l'a traité par addition goutte à goutte d'une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4-méthylpyridinium (0,539 g, 2,16 mmoles) dans de l'acéto-25 nitrile (1,8 ml), avec addition subséquente de diisopropyléthylamine (0,74 ml, 1,8 mmole). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau (24 ml) froide (0°C) et versé à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 8,5 cm) de "μ-bondapak" C-18. L'élution de 30 la colonne d'abord avec un mélange de 25 % d'acétonitrile et de 75 % d'eau (100 ml), puis avec un mélange de 50 % d*acétonitrile et de 50 % d'eau (100 ml) a donné,après lyophilisation des fractions intéressantes, 0,91 g (83 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une 35 poudre jaunâtre ; IR (KBr) : 3700-2800 (OH), 1770
ItlaX
113 (C=0 de 8-lactame), 1700 (C=0 de l'ester de PNB), 1640 (pyridinium), 1595 (phényle), 1520 (N02), 1340 (N02), 890 cm (N02) ' r®sonance magnétique des protons (DMSO, dg) δ : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,61 (s, CH3 sur 5 pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,79 (2H, large t, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, J=14,1 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,4 (10H, m, phényle), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz,
Ho de PNB), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm de pyridinium), - 10 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,92 (2H, d, J=6,5
Hz, Ho de pyridinium) ; UV (H~0) : 262 (ε=10835), 311 (ε=9670) πιμ.’
Analyse : C% H% N% S%
Calculé pour 15 C36H36N3°10SP·1,5H2° : 56'84 5,17 5,52 4*21
Trouvé : 56,89 5,13 5,19 4,41 D. 3-/— 2-(1-(4-méthylpyridinium))éthylthio_7“6a-/~1 — (R) — hydroxyéthyl_7~7-oxo-1-azabicyclô(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate_ 20 oh ψ Î7^\ 10% ?â/c' h2 Λ-τ-\ ^ | ^ S/ THF, éther,tampon 25 Noxp» <*“».,» ^«0*
On a ajouté de l'éther (30 ml), un tampon de 30 dihydrogénophosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon (0,59 g) à une solution de diphényl-phosphate de 3-/~ 2-(1-(4-méthylpyridinium))éthylthio_7~ 6a-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-azabicyclô(3.2.0)hept-35 2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,587 g, 0,80 mmole) 114 dans du tétrahydrofuranne humide (30 ml). Le mélange résultant a été hydrogéné sous pression de 0,28 MPa à 23°C pendant 1,25 heure. La phase organique a été séparée et extraite avec le tampon (2x6 ml). Les extraits 5 aqueux ont été rassemblés, filtrés sur un tampon de "Celite", lavés à l'éther (3 x 20 ml), mis sous vide pour éliminer des traces de solvants organiques et versés à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 10 cm) de "μ-bondapak" C-18. L'élution de la colonne avec de l'eau v 4 10 et la lyophilisation des fractions intéressantes ont donné 0,136 g (49 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre ; IR (KBr) v : 3700-3000 max .
(OH), 1770 (C=0 de ß-lactame), 1642 (pyridinium), 1592 cm™' (carboxylate) ; résonance magnétique des protons (D2O) 15 δ : 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3CH0H), 2,59 (3H, s, ΟΗ3 sur pyridinium), 2,84 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+ masqué par HOD), 7,80 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,58 20 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho de pyridinium) ; UV (H-O) : 256 (ε=5510) , 262 (ε=5360) , 296 (ε=7050) πιμ ; /-α_7*3 +20,8° (C 0,48, Η2Ο) , τ<|/2 = *12,8 h (mesuré à une concentration de 10“4 M dans un tampon au phosphate de pH 7,4 à 36,8°C). Exemple 9 25 Préparation du (5R)-3-/~2-(4-méthylthiopyridinio)éthylthio_7~ (6S) -f~ ( 1R) -hydroxyéthyl__7-7-oxo-1 -azabicyclo/- 3.2.0_7-hept-2-ène-2-carboxylate_ 0 CO® 115 A. 4-méthylthiopyridine* , CK·
On a dissous de la 4-mercaptopyridine (5,55 g, 50,0 mmoles ; Aldrich) dans de l'éthanol absolu bouillant ς 10 (50 ml). La matière insoluble a été enlevée par filtra tion sur "Celite" ..Le filtrat a été chauffé jusqu'à redissolution, puis il a été refroidi à environ 50°C et de l'iodure de méthyle (3,17 ml, 51,0 mmoles ; Aldrich) a été ajouté en une seule fois. Le mélange a été refroidi 15 pour provoquer la cristallisation. En filtrant la matière solide, on a obtenu 6,77 g (26,7 mmoles, rendemnt 53,5 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme du iodhy-drate. Résonance magnétique des protons (D20) 6 : 2,70 (3H, s, -SCH3) et 7,65-7,77-8,35-8,48 ppm (4H, type A2B2, 20 H aromatiques); IR (Nujol) v_ : 1615, 1585 (aromatique) —i max 4 et 780 cm ' ; UV (H00) : 227 (ε=2,02 x 10*) et 298 nm (ε=1 ,64 X 104).
L'iodhydrate (6,33 g, 25,0 mmoles) a été dissous dans de l'eau (40 ml) et la matière insoluble a été enlevée 25 et lavée avec de l'eau (10 ml). On a ajouté au filtrat à 0-5° de 1'hydroxyde de sodium en pastilles (5 g) et on l'a extrait à l'éther diéthylique (3 x 25 ml), en saturant la phase aqueuse de NaCl. Les extraits organiques rassemblés ont été lavés avec de la saumure (2 fois), déshydratés 30 (sur MgSO^) et évaporés en donnant 2,92 g( 23,4 mmoles, rendement total 50 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile ; résonance magnétique des protons (CDC13) δ : 2,48 (3H, s, -SCH3) et 7,03-7,13-8,38- 8,48 ppm (4H, type A2B2, H aromatiques) ; IR (film) vmax : 35 1580 et 800 cm-1.
116 * La préparation de ce composé a été rapportée par King et Ware dans J. Chem. Soc., 873(1939). On a suivi le mode opératoire décrit dans cette publication.
B. Méthanesulfonate de 4-méthylthio-N-(2-mercaptoéthyl)-5 pyridinium
v ♦ CH TH
* 10
On a ajouté lentement de la 4-méthylthiopyridine (2,75, 22,0 mmoles) à de l’acide méthanesulfonique* (0,65 ml, 10,5 mmoles) en refroidissant au bain de glace. On a ajouté 15 du sulfure d'éthylène* (0,66 ml, 11,0 mmoles, Aldrich) à cette matière solide et on a chauffé le mélange à 50-60°C pendant 21 heures. A mesure que la réaction a progressé, la matière solide s'est dissoute. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dissous dans l’eau (50 ml) 20 et lavé avec de l'éther diéthylique (5x4 ml). La phase aqueuse trouble a été filtrée sur "Celite" et le filtrat a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à phase inversée (micro"bondapak” c-18,10 g) en effectuant l'élution avec de l’eau. On a recueilli chaque 25 fraction de 10 ml. Les fractions 2 et 3 ont été rassemblées * et repurifiées par la colonne à phase inversée. La frac tion 2 a donné 1,258 g (4,48 mmoles, rendement 42,6 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse : résonance magnétique des protons 30 (DMSO-dg, CFT-20) S : 2,32 (3H, s, MeS03®) , 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2N®) , 7,97 (2H, "d", J=7,2 Hz, H aromatiques) et 8,72 ppm (2H, "d", J=7,2 Hz, H aromatiques) ; IR (sans dilution) v : 1630, 1200 (large, . max 35 -SO^) , 785 et 770 cm“'.
117 * On a distillé ces réactifs avant de les utiliser.
' C. Chlorure de 3-/-2-(4-méthylthiopyridino)éthylthio_7- (6S)-/ (1 R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-azabicyclo/ 3.2.0_/-5 hept-2-ène-carboxyl ate de (5R)-p-nitrobenzyle v oh oh .—.
JL 1) ΟΡΟ(ΟΦ), ^ jXf JX)- ^
G02?N3 Ms<^ COjPNB
On a ajouté à 0-5°C sous une atmosphère d'azote 15 du chlorophosphate de diphényle (0,29 ml , 1,41 mmole) à une solution de 3,7-dioxo-(6S)-£~ (1R)-hydroxyéthyl_7~1-azabicyclo/-3.2.0_7heptane-(2R)-carboxylate de (5R)-p-nitrobenzyle (475 mg, 1,36 mmole) et de diisopropyléthyl-amine (0,24 ml, 1,4 mmole) dans du CH3CN (5 ml). On a 20 agité le mélange à 0-5° pendant 30 minutes. On y a ajouté une suspension huileuse de méthanesulfonate de 4-méthyl-thio-N-(2-mercaptoéthyl)-pyridinium (678 mg, 1,45 mmole ; pureté 60 %) dans CH^CN (1,5 ml), puis de la diisopropyl-éthylamine (0,24 ml, 1,4 mmole). On a agité le mélange 25 à 0-5°C pendant 1 heure. Immédiatement après l'addition de la base, un précipité jaunâtre s'est formé. Le pré- £ cipité a été filtré et lavé avec CH3CN froid (3 ml) en donnant 314 mg d'une substance solide jaunâtre. Cette substance a été triturée dans du méthanol à 10 % dans 30 l'eau (5 ml) pour obtenir 341 mg (0,618 mmole, rendement 45,4 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs : P. F. 118-120°C ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg, CFT-20) δ : 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, 1'-CH3), 2,72 (3H, s, -CH2), 3,1^3,7 (5H, m) , 3,7-4,3 35 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N), 5,15 (1H, d, J=4,9 118
Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55 (2H, ABq, C02CH2-Ar), 7,70 (2H, ”d", J=8,8 Hz, H de nitrophényle), 7,97 (2H, "d", J=7,Û Hz, H de pyridinio), 8,25 (2H, "d", J=8,8 Hz, H de nitrophényle) et 8,76 ppm (2H, "d", J=7,1 Hz, H de pyri-5 dinio) ; IR (Nujol) vmsv : 3250 (OH), 1775 (ß-lactame), iLlclX,.
1700 (ester) et 1625 cm” (pyridinio) ; UV (abs, EtOH)
Xmax : 308 nm (ε=4'47 x 10 ) '* Z_a_7^3 +24,8 (c 0,5, MeOH) . - Analyse : C % H ï N %
Calculé pour k. 10 C24H26N306S2C1.H20 : 50,56 4,95 7,37
Trouvé : 50,63 4,72 6,89 D. (5R)-3-/”~2-(4-méthylthiopyridinio)éthylthio_7- (6S)-[_ ( 1 R) -hydrôxyéthyl_7“7-oxo-1 -azabicyclo/-3.2.0_7- hept-2-ène-2-carboxylate_ 15 fH oh —v
Du chlorure de (5R)-3-/ 2-(4-méthylthiopyridinio)-éthylthio_7~(6S)-f~ (IR)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo-25 /_ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (380 mg, 0,688 mmole) a été dissous dans du THF (31,5 ml) et un tampon au phosphate à pH 7,40 (31,5 ml ; 0,05M, Fisher) et dilué avec de l’éther diéthylique (31,5 ml). Cette solution a été mélangée avec du palladium à 10 % 30 fixé sur du carbone (380 mg, Engelhard) et hydrogéné sous pression de 0,245 MPa sur une secoueuse de Parr à la température ambiante pendant 1 heure. La phase aqueuse a été filtrée sur "Celite" pour enlever le catalyseur, et elle a été lavée avec de l’eau (2x5 ml). Le filtrat 35 et l’eau de lavage ont été rassemblés et lavés avec de l’éther diéthylique (2 x 30 ml). La phase aqueuse a été 119 mise sous le vide de la pompe pour éliminer tous solvants organiques et elle a été purifiée par chromatographie sur colonne à phase inversée (micro"bondapak" C-18, 13 g, Waters Associates) en effectuant l'élution avec de l’eau.
5 On a recueilli les fractions ayant une absorption ultra- violette à 307 nm (environ 1 litre) et on les a lyophilisées pour obtenir 127 mg (0,334 mmole, rendement 48,5 %) du w composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre : résonance magnétique des protons (D20, CFT-20) * 10 δ : 1/20 (3H, d, J=6,4 Hz, 1'-CH3), 2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-), 3,19 (1H, dd, Jg_1,=6,1 Hz, Jg_5=2,6 Hz, 6—H), 3,32 (2H, dd, J=11 Hz, J*:5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt, J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5-H) , 4,1. (1H, m, T-H), 4,61 (2H, t, J=5,9 Hz, -CH2lP) , 7,70 (2H, "d", J=7,1 Hz, 15 H aromatiques), et 8,40 ppm (2H, "d", J=7,1 Hz, H aromatiques) ; IR (disque de KBr) : 3400 (OH) , 750 (β- ΙΐΙαΧ λ lactame), 1630 (pyridinium) et 1590 cm” (carboxylate) ; UV (Η90) : 231 (ε=9800) et 307 nm (ε=25000) ; * a λ ο ΓΠαΧ /“α_7 p +4,14 (ç 0,5, H20) .
20 Exemple 10
Préparation du 3-/ 2-(3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio_7-6α-/-1 * —(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate_____
OH
; ‘ 30 A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3-méthoxy-pyridinium
HeO P) . - Δ 120
On a ajouté goutte à goutte de l'acide méthane-sulfonique (0,216 ml, 3,05 mmoles) et du sulfure d'éthylène (0,19 ml, 3,2 mmoles) à de la 3-méthoxypyridine (698 mg, 6,4 mmoles) prérefroidis (5°C). On a ensuite chauffé le 5 mélange à 60°C pendant 18 heures, refroidi à 20°C, dilué avec de l'eau (10 ml) et lavé avec de l'éther (3 x 10 ml).
La phase aqueuse a été mise sous vide poussé à l'aide d'une » pompe pendant 15 minutes et versée sur une colonne à phase inversée C^g. Le composé indiqué dans le titre a été élué - 10 avec de l'eau. Les fractions intéressantes ont été rassem blées et évaporées sous vide poussé en donnant le thiol désiré (61,6 mg,' rendement 76,3 %) ; IR (CH9C19) v : 2550 (w, SH) et 1620, 1600, 1585 cm (m, aromatique) ; résonance magnétique des protons (DMSO dg) 6 : 8,90-7,90 15 (4H, m, C-H aromatique), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (3H, s, OCH3), 3,5-3,0 (m, CH2S caché), 2,66 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) et 2,31 ppm (3H, s, CHgSOg).
B. 3-/~2-(chlorure de 3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio_7~ 6a,-/-1 ' - (R) -hydroxyéthyl_7“7-oxo-1 -azabicyclo (3.2.0)-20 hept-2-ène-2-carboxylate de para-nitrobenzyle oh .1) StH{-<)2 ψ ςβ 011e
„ CO,PNB / M0° CO PNB
2 4) ZtNH02 30 Une solution froide (0°C) de 6a-/~1'-(R)-hydroxy- éthyl_7-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,04 g, 3 mmoles) dans 1'acétonitrile (12 ml) a été traitée par addition goutte à goutte de diisopropyléthylamine (0,63 ml, 3,6 mmoles) et de chloro-35 phosphate de diphényle (0,75 ml, 36 mmoles) et agitée à 121 0°C pendant 30 minutes. Le phosphate d'énol résultant a été traité avec du méthanesulfonate de 1-(2-mercapto-éthyl)-3-méthoxypyridinium (1,14 g, 4,30 mmoles) dans CH^CN (7 ml), de la diisopropyléthylamine (0,63 ml, 5 4,30 mmoles), agité pendant 30 minutes et refroidi à -10°C pendant 30 minutes. La matière solide qui a précipité dans le mélange a été filtrée, lavée avec de l'acéto-nitrile froid (2 ml) et séchée en donnant le composé indiqué dans le titre (1,32 g, rendement 82 %) ; IR (Nujol) ' 10 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, C=0 de ß-lactame), luclX * 1700, 1695 (m, C=0 d'ester) et 1520 cm~ (s, N02) ; résonance magnétique des protons (DMSO dg) δ : 9,01 (1H, large s, H-3 aromatique), 8,75 (1H, large, J=5,4 Hz, aromatique H-6), 8,35-7,95 (4H, m, H aromatique), 7,70 15 (2H, d, J-7,7 Hz, H aromatique), 5,37 (2H, centre de ABq, J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=6,3, CH2-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 et H-1'), 4,00 (3H, s, 0CH3) 3,56 (partie d'un t, J=6,3 Hz, CH2S), 3,5- 3,20 (3H, m, H-6, H-3) et 1,16 ppm (3H, d, J=6,1 Hz, 20 CH3CH0).
C. 3-2- (3-méthoxy-1 -pyridinium) éthy 1thi o_7_6α~Γ~ 1 ' - (R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate_ C02PN3 C02 30
Une solution de 3-/~2-(3-méthoxy-1-chlorur.e .de pyridinium)éthylthio_7“6a~/~1'-(R)-hydroxyéthyl_7”7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de para-nitrobenzyle (600 mg, 1,12 mmole) dans THF (25 ml), de 35 l'éther (25 ml) et un tampon au phosphate à pH 7,4 (0,1 M, 122 25 ml) a été hydrogénée dans une secoueuse de Parr sur du palladium à 10 S sur du carbone (1,1 g) pendant 1 heure sous pression de 0,28 MPa. Le mélange a été dilué à l'éther et la phase aqueuse a été filtrée sur un papier-filtre 5 durci N° 52. La phase aqueuse a été lavée à l'éther (2 x 20 ml), mise sous vide à l'aide d'une pompe et versée sur une colonne de gel de silice à phase inversée. Le composé indiqué dans le titre a été élué avec de l'eau contenant 2 à 5 % d'acétonitrile. Les fractions intéres-ώ 10 santés ont été rassemblées et lyophilisées en donnant une substance solide jaune qui a été repurifiée par chromatographie en phase liquide sous haute pression en donnant le carboxylate de penem (150 mg, 38 %) ; IR (Nujol) -1 vmax 1750 ^S' C=0 âe ß-lactame) et 1580 cm (s* carboxy-15 late) ; résonance magnétique des protons (D2O) 5 : 8,55- 8,30 (2H, m, H-2, aromatique H-6), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, aromatique H-4) , 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N+) , 4,10 (1H, partie de 5 lignes, J=6,3 Hz, H—1'), 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85, 3,82 (2 lignes, partie de dt, J=2,6 Hz, partie de 20 H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H, dd, J=6,1
Hz, J=2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 lignes, partie de H-3) et 1,20 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3) ; UV (H20, c 0,05) λ_ : 290 (ε = 10517), 223 (ε=6643) ; T1 /9 (tampon au phosphate 0,1 M à pH 7,4, 37°C) 20 heures.
25 Exemple 11
Préparation du 5R,6S-3-/“/“2-(3-méthylthiopyridinio)éthyl_7~ thio_7“6-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7~ hept-2-ène-2-carboxylate_ SMe 2 123 A. Chlorure de 3-méthylthio-1- (2-mercaptoéthyl)pyridinium ^ _»SMe 5 nQ) * aci * A -*· C10
On a ajouté 15 ml de HCl 1N à une solution de 3-méthylthiopyridine (2,00 g, 0,016 mole) dans 10 ml * 10 d'éther et on a agité le mélange correctement par secous ses. La phase aqueuse a été séparée, lavée avec 10 ml d'éther, puis évaporée. Le chlorhydrate résiduel a ensuite été séché sous vide (P2O5) en donnant une substance solide blanche. On a ajouté à ce chlorhydrate solide de la 3-15 méthylthiopyridine (1,88 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole) et on a chauffé le mélange résultant (bain d'huile) à 55-65°C sous atmosphère d'azote pendant 15 heures. On a ainsi obtenu une huile légèrement trouble qui a été reprise dans 125 ml d'eau 20 et lavée avec du chlorure de méthylène. La solution aqueuse a été concentrée à environ 25 ml, puis quelques gouttes d'acétonitrile ont été ajoutées pour rendre le mélange homogène. La solution aqueuse résultante a été chargée sur une colonne de "C-18" à phase inversée. Par élution 25 avec de l'eau et évaporation subséquente des fractions ·- intéressantes, on a obtenu le produit (2,66 g, 80 %) sous la forme d'une huile visqueuse de couleur jaune pâle.
_ Λ * IR (film) \) v : 2410 (large, -SH) cm ; résonance magné-
IUclX
tique des protons (dg-DMS0+D20) δ : 8,88-7,88 (m, 4H, 30 aromatique), 4,70 (t, 2.= 6,5 Hz, 2H, N-CH2) , 3,08 (t oblique, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H, S-Me).
Préparée par le procédé décrit par J. A.
Zoltewiez et C. Nisi dans J. Org. Chem. 34, 765 (1969) .
124 B. Chlorure de (5R,6S)-3-/~2-(3-méthylthiopyridinio)éthyl-thio_7-6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo-/“3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle 5
CO PNB
" CO PNB 2 ; 10 2
Une solution de (5R,6S)-6-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7“ 3,7-dioxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,522 g, 1,50 mmole) dans 7 ml d'acéto-15 nitrile anhydre a été refroidie à 0°C, puis de la diiso-propyléthylamine (0,287 ml, 1,65 mmole) a été ajoutée goutte à goutte. On a ajouté du chlorophosphate de diphényle (0,342 ml, 1,65 mmole) çjoutte à goutte à la solution brun-jaune résultante et on a maintenu le mélange réactionnel 20 à 0°C pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté de la diisopropyléthylamine (0,313 ml, 1,80 mmole), puis une solution de chlorure de 3-méthylthio-1-(2-mercaptoéthyl)-pyridinium (0,398 g, 1,80 mmole) dans 0,70 ml de DMF anhydre. Environ 1 minute après la fin de l'addition, 25 un précipité s'est séparé du mélange réactionnel et en v continuant de refroidir à -10°C pendant 10 minutes, on a obtenu une masse solide de couleur orangée. Cette matière solide a ensuite été triturée avec de l'acéto- * nitrile et le résidu a été recueilli par filtration.
30 Le résidu a été lavé avec de 1'acétonitrile, puis de l'acétone et finalement séché sous vide en donnant le produit (0,455 g, 55 %) sous la forme d'une substance solide de couleur crème. Le filtrat total a été évaporé en donnant une huile jaune qui a été reprise dans un 35 volume minimal d'acétonitrile, et le mélange a été refroidi 125 à 0°C pendant 30 minutes. La filtration de ce mélange a donné encore 0,139 g du produit sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair. Le rendement total a été de 0,594 g (72 %) . IR (KBr) \) : 3345 max * 5 (large, -OH), 1770 (CO de ß-lactame), 1680 (-CC^PNB) cm" ; résonance magnétique des protons (dg-DMSO) δ : 8,98-7,96 (m, 4H, aromatique de pyridinium), 8,20-7,65 (ABq, „ J=7,0 Hz, 4H, aromatique de PNB), 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3- 3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 10 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe) .
C. (5R,6S)-3-/~2-(3-méthylthiopyridinio)éthylthio_7-6-Γ1“(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.0_7-: hept-2-ène-2-carboxylate_ 15 es f . - -, cO.PNB °°2 2 20
On a ajouté 5 ml de THF et 25 ml d'éther à un mélange de chlorure de (5R,6S)-3-/~2-(3-méthylthiopyridinio) éthylthio_7"6-/~ 1 - (R) -hydroxyéthyl__7“7-oxo-1-aza-25 bicyclo^ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,551 g, 1,0 mmole) et de palladium à 10 I fixé sur du charbon (0,55 g) dans 25 ml de tampon au phosphate (0,05 M, pH 7,4). Ce mélange a été hydrogéné (Parr) sous pression de 0,28 MPa pendant 1 heure. Le mélange réac-30 tionnel a ensuite été filtré sur "Celite" et le résidu du filtre a été lavé avec de l'eau et de l'éther. La phase aqueuse a été séparée et lavée avec une quantité additionnelle d'éther (3 fois). Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution 35 aqueuse a été refroidie à 0°C et le pH a été ajusté à 126 7,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé. Cette solution a été immédiatement chargée sur une colonne à phase inversée de "C-18n. Par élution avec de l'eau et lyophilisation subséquente des fractions intéressantes, 5 on a obtenu 0,25 g d'une solution solide d'un jaune brillant. Cette matière a été repurifiée par chromatographie en phase liquide sous haute pression à phase inversée en donnant le produit (0,210 g, 55 %) sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair.
* 10 IR (KBr) v : 3400 (large, -OH), 1755 (CO de ß-lactame), iUclX * 1590 (“CO2 ) cm ? résonance mangétique des protons (D2O) δ: 8,60-7,76 (m, 4H, aromatique), 4,76 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d de q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,95 (d de t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H),
15 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe) ; UV
(H,Ο) : 296 (ε=8509), 273 (ε = 13005) , 231 (ε = 11576) nm ; t^2 (PH 7f4, 36,8°C) 20 heures.
Exemple 12
Préparation du 3-/-2-(1-(2,6-diméthylpyridinium)éthyl-2 0 thio_7“6u-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate_ CH.
OH \3 • 15 —p 'coo” CH 3 30 A. Méthanesuifonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2,6-diméthyl-pyridinium + H(f~S\ + MsOH —--> HSz/Xs/Î^>/ 35 loo-c, «1. “ w .»ο* 127
Un mélange de 2,6-diméthylpyridine (19,2 ml, 0,165 mole) et d'acide méthanesulfonique (3,27 ml, 0,050 mole) a été agité pendant 15 minutes, traité avec du sulfure d'éthylène (4,17 ml, 0,070 mole) et agité à 5 100°C pendant 42 heures sous une atmosphère d'azote.
Après refroidissement à 25°C, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'éther (45 ml) et de l'eau (30 ml).
- Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite à l'eau (2x5 ml). Les phases aqueuses c 10 ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther (2 x 15 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure d'une colonne (3,0 x 12 cm) de "u-bon-dapak" C-18. Par élution avec un mélange de 3 % d'acéto-15 nitrile et 97 % d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes, 2,5 g du composé impur indiqué dans le titre, sous la forme d'un sirop. Il a été repurifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("μ-bondapak" C-18) en donnant 0,90 g 20 (7 %) du composé indiqué dans le titre. IR (film) v :
ItlclX J.
2520 (SH), 1640 et 1625 (pyridinium), 1585, 1490, 1200 cm” (sulfonate) ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg+ D20) δ : 2,36 (3H, s, CH3S03~), 4,62 (2H, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,24 (1H, m, Hp de pyridinium) ; 25 ÜV (H90) : 272 (ε=4080) mu.
B. Diphénylphosphate de 3-/~2-(1-(2,6-diméthylpyridinium)-éthylthio_7-6a-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-carboxylate de paranitro- benzyle_ 30 OH 1) NEt(iBr)2 SH \_ ’TT%0 21 ‘tOOPNB / Mso" CÜOPÎB (Ph0)2?0 35 4). SBt(iPr)2 128
On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,394 ml, 2.26 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,468 ml, 2.26 mmoles) à une solution froide (0°C) de 6a-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7~3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2- 5 carboxylate de p-nitrobenzyle (0,658 g, 1,89 mmole) dans 1'acétonitrile (6 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes et traité avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2,6-diméthylpyridinium (0,720 g, ς 10 2,73 mmoles) dans 1'acétonitrile (3 ml), suivi d'une addition de diisopropyléthylamine (0,394 ml, 2,26 mmoles).
Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 2 heures, dilué avec de l'eau (27 ml) froide (0°C) et versé à la partie supérieure d'une colonne (2,5 x 9,0 cm) de "μ-bon-15 dapak" C-18. Par élution avec des mélanges d'acétonitrile et d'eau et lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu 0,92 g (65 %) du composé indiqué dans le titre, IR (KBr) : 3700-3000 (OH), 1765 (C=0 de 0- lactame), 1690 (C=0 de l'ester de PNB), 1620 (pyridinium), 20 1590 (phényle), 1517 (N02), 1330 (N02) , 880 cm"1 (N02) ; résonance magnétique des protons (DMSO, dg) δ : 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,7-3,7 11H, CH2S, 2-CH3 sur pyri-dinium, H-4, H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (centre de 25 ABq, J=13,2 Hz, CH2 de PNB), 6,7-7,5 (10H, m, phényle), - 7,5-8,7 (7H, pyridinium, H de PNB) ; UV (H00) λ : 274 (ε=14150), 319 (£=9445) mμ.
„ C. 3-/”2-(1-(2,6-diméthylpyridinium)éthylthio_7“6a-/”1” (R)-hydroxyéthyl_7“7-oxô“1-azabicyclo(3.2.Û)hept-2-30 ène-2-carboxylate___ OH \_ J )-y ;γ-γλ^ /w'hS) lo,?fc,-2T—► ^''ttVs^a©) vOy THF, éther, tampon J_ 35 ^'COOPNS {PhO) J>0~ 129
On a ajouté de l'éther (42 ml), un tampon au dihydrogénophosphate de potassium et à l'hydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22, 21 ml) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon (0,80 g) à une solution de 3-/-2-(1-5 (2,6-diméthylpyridiniura) ) -ëthylthio_7“6a-/”" 1 - (R) -hydroxy- éthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,80 g, 1,07 mmole) dans du tétrahydro-furanne humide (42 ml). Le mélange résultant a été hydrogéné pendant 1 heure sous pression de 0,28 MPa à 23°C 10 et filtré sur un tampon de "Celite". Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite - avec le tampon (3 x 8 ml). Les phases aqueuses ont été rassemblées, lavées à l'éther (50 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvant organique et versées 15 à la partie supérieure d'une colonne (3,0 x 10,2 cm) de "μ-bondapak" C-18. L'élution de la colonne avec un mélange de 5 % d'acétonitrile et de 95 % d'eau et la lyophilisation des fractions intéressantes ont donné 0,216 g (63 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme 20 d'une poudre jaunâtre, IR (KBr) v ; 3700-2800 (OH) , max ^ 1750 (C=0 de 6-lactame), 1620 (pyridinium), 1585 cm”' (carboxylate) ; résonance magnétique des protons (D20) δ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH-jCHOH) , 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2s, 2CH3 sur pyridinium), 3,8-4,4 (2H, CH2CHOH,
25 H-5), 4,5-4,9 (CH2N+, HOD), 7,64 et 7,74 (2H, partie A
du système A2B, Hm de pyridinium), 8,07, 8,16, 8,18 et • 8,27 (1H, partie B du système A2b, Hp de pyridinium) ; ÜV (H20) Xmax : 277 (ε=9733) , 300 (ε=8271) πιμ, /"α_733+50,7° I (C 0,48, Η20).
30 Analyse : C % H % N %
Calculé pour °18Η22Ν2°4δ·Ί'5H2° : 55/51 6/47 7/19
Trouvé : 55,14 6,23 6,46 130
Exemple 13
Préparation du (5R,6S)-3-/-2-(2-méthylthio-3-méthylimi-dazolio)éthylthio_7-6-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo/ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate 5 OH j^e -r------ φ 10 0 A. Trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1-( 2-mercaptoéthyl)imidazolium 15 SMe “ af CF S0 H + Δ _ _\HSCH CH / H-Me
SM« W
20 Me "3βν
On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro-méthanesuifonique (1,38 ml, 0,015 mole) à du 2-méthylthio-
A
1-méthylimidazole (4,0 g, 0,03 mole) à 0°C sous atmosphère 25 d'azote. On a ensuite ajouté du sulfure d'éthylène (0,9 ml, 0,015 mole) et on a chauffé le mélange à 55°C sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été trituré avec de l'éther (3 fois) et le résidu a » été repris dans l'acétone, filtré et évaporé. On a ainsi 30 obtenu le produit (4,2 g, 82 %) sous la forme d'une substance solide semi-cristalline qui a été utilisée telle quelle sans autre purification. IR (film) v : 2550 (w, ép.) cm ; résonance magnétique des protons (d^-acétone) δ : 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, méthylène), 4,17 (s, 35 3H, N-Me), 3,20 (d de t, J=7 Hz, J'=9 Hz, 2H, méthylène), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH).
131 1. Préparé comme décrit par A. Wohl et W.
Marckwald dans Chem. Ber. 22, 1353 (1889) .
B. Diphénylphosphate de (5R,6S)-3-/—2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)éthylthio_7-6-/—1“(R)-hydroxyéthyl_7-5 7-OXO-1-azabicyclo/-3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle_ ΛΤΤ SMe
OH OH T
10 Λ-τν» —* /-ms J—s J-—\=J g 0 COgPNB * ° COgPNB (φθ)2?0 15 On a ajouté goutte à goutte de la diisopropyl- éthylamine (0,76 ml, 4,4 mmoles), puis du chlorophosphate de diphényle (0,91 ml, 4,1 mmoles) à une solution de (5R,6S)- 6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7~3,7-dioxo-1-azabicyclo/“3.2.0_7~ heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,40 g, 4,0 mmoles) 20 dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, à 0°C sous atmosphère d'azote. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, on a ajouté de la diiso-propyléthylamine (0,76 ml, 4,4 mmoles), puis on a ajouté goutte à goutte une solution de trifluorométhanesulfonate 25 de 2-méthylthio-3-méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)imidazolium (2,0 g, 5,9 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel a été maintenu à la température ambiante pendant une heure et demie, puis concentré sous vide en donnant une gomme. Cette gomme a été reprise dans l'eau et 30 la solution a été chargée sur une colonne de "C^g" à phase inversée. Par élution avec de l'eau, puis un mélange à 20 % d'acétonitrile et d'eau et finalement avec un mélange à 30 % d'acétonitrile et d'eau, suivie d'une lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu le 35 produit (0,90 g, 30 %) sous la forme d'une substance solide 132 de couleur jaune clair. IR (KBr) v : 3380 (large, OH),
* ITlclX
1770 (CO de 3-lactame) cm ; résonance magnétique des protons (dg-acétone) ô : 8,35 (large s, 1H), 8,24, 7,78 (AB q, J=8,8 Hz, 4H, aromatique), 7,89 (large s, 1H), 5 7,25-6,91 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,50, 5,25 (ABq, J=12 Hz, 2H, benzylique), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,53 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J=6,2 HZ, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-/^ 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)-' 10 éthylthio_7-6-/~ 1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-aza- bicyclo_/ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate
03 OH
15 Λ—r-Λ ^*v ««<***>, m _>. Λ—Γ^\ ^ m I ?-Me —* J Vs/N/» -?-m* λ— x-^J/ \=/ s v=/ 0 co2?!,b ° coae 20 On a ajouté 1,2 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon à une solution de diphénylphosphate de (5R,6S)- 3-/ 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio )éthylthio_7-6-/~1-(R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1 -azabicyclo/-"3.2.0_7hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,20 g, 1,56 mmole) dans 25 un mélange de 70 ml de THF, 70 ml d'éther et 31 ml de tampon au phosphate (0,05 M, pH 7,4). Le mélange a été hydrogéné (Parr) sous pression de 0,245 MPa pendant 55 minutes. Le mélange réactionnel a ensuite été filtré sur "Celite" et le gâteau du filtre a été lavé avec de 30 l'eau et de l'éther. La phase aqueuse a été séparée, refroidie à 0°C et le pH a été ajusté à 7,0 avec une solution aqueuse saturée de NaHC03> Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée 35 de "C-18". Par élution avec de l'eau, puis avec de l'acéto- 133 nitrile à 8 % dans l'eau et lyophilisation subséquente des fractions intéressantes, on a obtenu 0,25 g d'une substance solide. Cette substance a été repurifiée par chromatographie en phase liquide sous haute pression à 5 phase inversée en donnant le produit (0,114 g, 19 %) sous la forme d'une substance solide d'un blanc légèrement sale. IR (KBr) : 3420 (OH), 1750 (CO de ß-lactame),
_ m ïïlcLX
*· 1590 (-CO2 )cm ; résonance magnétique des protons (D20) δ : 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28-3,82 ; 10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, n-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe) ; UV (H00) X : 297 (ε=7572), 262 (ε=6259), 222 (ε=7955) nm.
Exemple 14
Préparation du (5R,6S)-3-/—2-(3-aminopyridinio)éthyl-15 thio_7-6-/—1-(R)-hydroxyéthy1_7~ 7-oxo-1-azabicyclo- £~ 3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate [—N__y 0 ^C02* A. Chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium 25 aHHj, υΑΘ 30
De la 3-aminopyridine (1,50 g, 0,016 mmole) a été reprise dans 15 ml de HCl méthanolique 1N et la solution résultante a été évaporée en donnant le chlorhydrate sous la forme d'une huile. On a ajouté à cette huile de 35 la 3-aminopyridine (1,32, 0,015 mmole) et du sulfure 134 d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mmole) et on a chauffé le mélange résultant (bain d’huile) à 60-65°C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On a ajouté un autre équivalent de sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mmole) et on a 5 poursuivi le chauffage à 55-65°C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été lavé au chlorure de méthylène, puis repris dans l'eau (25 ml). La solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée "C^g" qui a été éluée avec de l'eau. Par évaporation des fractions intéres-* 10 santés, on a obtenu le produit (1,26 g, 44 %) sous la forme d'une huile visqueuse incolore. IR (film) υ :
a IflcLX
3180 (NH2) cm” ; résonance magnétique des protons (dg-DMSO) δ : 8,19-7,59 (m, 4H, aromatique), 4,59 (t, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (large s, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m, 3H).
15 B. Diphénylphosphate de (5R,6S_) -3- (2-(3-aminopyridinio) éthyIthio)-6-(1-(R)-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle_ .......
2 ' · .. , n© C02?N3 COgPïîB (pOjgPCr-' i 25.
On a ajouté goutte à goutte de la diisopropyl-éthylamine (0,382 ml, 2,2 mmoles), puis du chlorophosphate de diphényle (0,457 ml, 2,2 mmoles) à une solution de (5R,6S)-6-(1 — (R)-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo-30 (3.2.0)heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,696 g, 2,0 mmoles) dans 10. ml d'acétonitrile anhydre à 0°C sous atmosphère d'azote. Après agitation à 0°C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution de chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,475 g, 2,5 mmoles) dans 35 1 ml de DMF anhydre, puis une quantité additionnelle de 135 diisopropyléthylamine (0,435 ml, 2,5 mmoles). Le mélange réactionnel a été maintenu à 0°C pendant 1,5 heure, puis concentré sous vide. La gomme résultante a été reprise dans un mélange d1acétonitrile et d'eau (1:1) et la 5 solution a été chargée sur une colonne à phase inversée "C^g". Par élution avec de l'eau suivie d'un mélange de 20 % d'acétonitrile et d'eau et lyophilisation subséquente des fractions intéressantes, on a obtenu le produit (0,730 g, 50 %) sous la forme d'une substance solide de ^ 10 couleur beige. IR (KBr) v : 3330 (large, OH), 3180
IftclX
(large, NH2), 1770 (CO de 8-lactame), 1690 (-C02PNB) cm”^ ; résonance magnétique des protons (dg-DMSO) δ : 8,29-7,63 (m, 8H, aromatique), 7,2-6,7 (m, 10H, diphényl-phosphate), 5,47, 5,18 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylique), 15 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-((2-(3-aminopyridinio)éthyl)thio)-6-1-(R)-•hydroxyéthyl) -7-oxo-1 -azabicyclo (3.2.0) hept-2-ène-2-carboxylate_ 20 OH __^ Λ ^ 25 «ai·» (φο)2Ιοθ cos - On a ajouté 8 ml de THF et 20 ml d'éther à un mélange de diphénylphosphate de (5R,6S)-3-(2-(3-amino-30 pyridinio)éthylthio)-6-(1-(R)-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-aza- * bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,730 g, 1,0 mmole) et de palladium à 10 % fixé sur du charbon (0,7 g) dans 20 ml d'un tampon au phosphate (0,05 M, pH 7,4). Ce mélange a ensuite été hydrogéné 35 (Parr) sous pression de 0,28 MPa pendant 1 heure. Le r 136 mélange résultant est filtré sur un tampon de "Celite" et le résidu du filtre a été lavé avec de l’eau et de l’éther. La phase aqueuse a été séparée, lavée à l’éther (2 fois), puis les matières volatiles résiduelles ont été 5 chassées sous vide. La solution aqueuse a été immédiatement chargée sur une colonne à phase inversée "C^g" qui a été éluée avec de l'eau. Par lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu 0,45 g d'une substance solide d'un blanc légèrement sale. Cette matière a été 10 repurifiée par chromatographie en phase liquide sous haute pression à phase inversée en donnant le produit 1 désiré (0,123 g, 35 %) sous la forme d'une substance solide de couleur ivoire.
IR (KBr) v : 3340 (large), 1750 (large, CO 15 de ß-lactame) , 1580 (large, -C02"*) cm” ; résonance magnétique des protons (D20) δ : 8,07-7,59 (m, 4H, aromatique) , 4,61 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,4 (d de q, J=J’=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,97 (d de t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d de d, 20 J=6,0 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) ; UV (H00) : 299 (e=7949), 256 (ε=8822) nm ; t^ (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 heures.
Exemple 15 25 Préparation de :
30 C0<P
(5R,6S)-3-/-1-(S)-méthy1-2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6-£~ 1 -(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 35 et de 137 °H --
cocP
(5R,6S)-3-/ 1-(R)-méthyl-2-(1-pyridinium)éthylthio_7-6“ Γ1-(R) -hydroxyéthyl_7_7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-* 10 ène-2-carboxylate.
A. Méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)-pyridinium Méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyléthyl)-pyridinium 15 ! fi\ + N (j\ + Ms OH. -_ 25 De l'acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,030 mole) a été ajouté lentement à de la pyridine froide (7,83 ml, 0,097 mole) et le mélange résultant a été agité à 40°C , pendant 15 minutes, traité avec du sulfure de dl-propylène (2,59 ml, 0,033 mole) et agité à 60°C sous une atmosphère 30 d'azote pendant 90 heures. La pyridine a été chassée sous vide ; le résidu a été mélangé avec de l'eau et purifié par chromatographie (chromatographie en phase liquide sous haute pression, "Bondapak" C-18 pour chromatographie préparative). Les fractions intéressantes ont été rassem-35 blées et lyophilisées en donnant le méthanesulfonate de 138 dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)pyridinium (1,14 g, 15 %) sous la forme d'un sirop incolore ; IR (film) v y : 2520 (SH), 1640 (pyridinium), 1180 (s, CH3S03”), 1040 (CH3S03~) cm ^ ; résonance magnétique des protons (DMSO dg) δ:. 1,35 5 (d, J=6,8 Hz, 3H CH3CHS), 2,30 (s, 3H, CH3S03"), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem=12,9 Hz, J=8,4 Hz, CHCH0N+), 4,87 (dd, J =12,9 Hz, J=6,0 Hz, — —£ '"“CjôlU — CHCH^N ), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,04 (dd, J=1,4 Hz, J=6,7 Hz, 2H, c< 10 Ho de pyridinium) ; ÜV (H00) λ : 208 (ε = 5267) , 259 (ε=3338).
Analyse : C % Η% Ν% S%
Calculé pour C9H15N03S2.2H20 : 37,88 6,71 4,91 22,47 15 Trouvé : 37,49 6,85 4,86 22,09 et le méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyléthyl)-pyridinium (0,82 g, 11 %) sous la forme d'un sirop incolore; IR (film) v : 2500 (SH), 1628 (pyridinium), 1180 (sul-fonate), 1035 (sulfonate) cm” ; résonance magnétique 20 des protons (DMSO-dg) δ : 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+), 2,31 (s, 3H, CH3S03”), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,0-9,2 (m, 2H, Ho de pyridinium) ,· UV (Ηο0) : 209 (ε=4987) , 258 (ε=3838) .
Δ ΓΠαΧ 25 Analyse ; C % Η % Ν % , Calculé pour C9H15N03S2.1,5Η20 ϊ 39,11 6,56 5,07
Trouvé : 39,13 5,92 5,20 b 139 B. Diphénylphosphate de (5R,6S)-3-/—1-(RfS)-méthyl-2- (1-pyridinium)éthylthio_7-6-/~1-(R)-hydroxyéthyl_7- 7-OXO-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle_ 5
0H .1) NEt.(iPr) 2 OH
-J'·-._2! Cl^tOPh)2_^ Λ— - 10 \ΐ™ 3) HS (ch01j0- 4) NEt(iPr)2
On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 15 1,8 mmole), puis du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1,8 mmole) à une solution froide (0°C) de (5R,6S) 6-/—1-(1-(R)-hydroxyéthy1_7“3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle (0,523 g, 1,5 mmole) dans de 1’acétonitrile (6 ml) maintenue sous une atmos-20 phère d’azote. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes et traité avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)pyridinium (0,539 g, 2,16 mmoles) dans 1’acétonitrile (2 ml) et la diisopropyl-éthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole). Le mélange réactionnel 25 a été agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l’eau - (24 ml) froide (0°C) et chromatographié sur colonne pré parative de "bondapak" C-18 (2,5 x 8,5 cm) en utilisant ~ comme solvants d’élution de 1’acétonitrile à 25-50 % dans l’eau pour obtenir 1,07 g (97 %) du composé indiqué dans 30 le titre sous la forme d’une poudre jaunâtre, après lyophilisation ? IR (KBr) v : 3700-3100 (OH), 1770 (C=0 de
ItlclX
ß-lactame), 1695 (C=0 de l’ester de PNB), 1630 (pyridinium), 1590 (phényle), 1518 (N02), 1348 (N02), 885 (N02) cm"1 ; résonance magnétique des protons (DMSQ-dg) ô : 1,14 (d, 35 J=6,1 Hz, 3H, CH3CHO) , 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH-jCHS) , 140 4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (centre de ABq, J=12,4 Hz, 2H, CH2 de PNB), 6,6-7,5 (m, 10H, phényle du phosphate), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho de PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,4-5 8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,08 (d, J=5,6 Hz, 2H, Ho de pyridinium) ; UV (H00) λ_.„ : 263 (ε=13325), 308 (ε=8915).
ώ IUcLX
Analyse : C% H% N % S % ' Calculé pour C36H36N3°10SP· H2° : 57,52 5,10 5,59 4,27 10 Trouvé : 57,76 4,96 5,36 4,35 C. (5R,6S)-3-f~ 1-(R et S)-méthyl-2-(1-pyridinium)éthyl-thio_7-6-/-1-(R)-hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo- (3.2,0)hept-2-ène-2-carboxylate_ 15 J», -¾. , Trjy j THF» ether, tampon I I y-y η 0 Λ. - COOPKB (PhO)2Ιθ~ t0° 20
On a ajouté de l'éther (33 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium (17 ml, 0,15N, pH 7,22) et du palladium à 10 % — _____ _ fixé sur du charbon (0,60 g, 0,82 mmole). à. une solution 25 de diphënylphosphate de (5R, 6jS) 3-/" 1-(R,S) -méthyl-2-(1-pyridinium) éthylthio J-Ç>-£ 1- (R) -hydroxyëthyl 7“-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitroben-zyle dans du tétrahydrofuranne humide (33ml).
Le mélange résultant a été hydrogéné pendant 1 heure 30 sous pression de 0,28 MPa à 23°C. Les deux phases ont été ^ séparées et la phase organique a été extraite avec de l'eau (3x7 ml). Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther (3 x 20 ml) et chromatographiées sur colonne préparative 35 "bondapak" C-18 (2,5 x 9,5 cm) en utilisant l'eau comme 141 solvant d'élution pour obtenir 0,18 g (63 %) de mélange de diastéréo-isomères. Les deux diastéréo-isomères ont été séparés par chromatographie en phase liquide sous haute pression (colonne préparative de "bondapak" C-18) 5 en utilisant l'eau comme solvant d'élution : isomère ayant le plus court temps de rétention, 0,068 g (23 %), composé "B", IR (KBr) v : 1770 (C=0 de fr-lactame), 1633 ΏΙαΧ m (pyridinium), 1593 (carboxylate) cm ; résonance magné-► 10 tique des protons (D20) S : 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,42 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3- 5,1 (m, CH2N+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,4- 8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho de 15 pyridinium) ; UV (H90) λ : 260 (ε=6727), 300 (ε=8245), /~α_7ρ -39,3° (c, Η20), τ^/2 = 12'6 heures (mesuré à une concentration de 10 ^ M dans un tampon au phosphate à pH 7,4 à 36,8°C) ; isomère ayant le temps de rétention le plus long, 0,081 g (28 %), composé "A", IR (KBr) v : 20 1755 (C=0 de ß-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 (car- boxylate) cm ; résonance magnétique des protons (D20) S : 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CH0), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH,· CH3CHO, 25 H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), ; 8,3-8,65 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho de pyridinium) ; ÜV (H90) : 259 (ε=5694) , 296 (ε=6936) , 1_ α_7ρ +96,9° (c 0,56, Η20) , ^ = 15,6 heures (mesuré à une~concentration de 10 ^ M dans un tampon au phosphate 30 à pH 7,4 à 36,8°C).
142 ·
Exemple 16 Préparation de
OH
ÎtQ-V
c 10 (5R,6S) -3-/~2-/- (S) - (1 -pyridinium) J-\- (S) -cyclohexyl-thio_7-6-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7"7-oxo-1-azabicyclo- (3.2.0)-hept-2-ène-carboxylate et de 15 ψ
7i>-Y
(5R,6S) -3-/-2-/~ (R) - ( 1 -pyridinium) J-\- (R) -cyclohexyl-thio_7“6-/—1-(R)-hydroxyéthyl_7_7-oxo-1-azabicyclor 25 (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate.
A. Méthanesulfonate de dl-1-/~2-mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium_______
a SH
MS°"
On a ajouté goutte à goutte de l’acide méthane-35 sulfonique (0,65 ml, 0,01 mole) à de la pyridine (2,42 ml, 143 0,03 mole) en refroidissant. On a agité le mélange sous une atmosphère d’azote pendant 10 minutes, on l'a traité avec du sulfure de dl-cyclohexène / 1,377 g (pureté 85 %), 0,0102 mole_7 et on a agité à 72°C pendant 25 heures.
5 L'excès de pyridine a été chassé sous vide et les traces ont été codistillées avec de l'eau. Le résidu a été mélangé avec de l'eau et chromatographié sur colonne préparative de "bondapak" C-18 (5 x 13 cm) en utilisant comme éluant de 1'acétonitrile à 0-2 % dans l'eau, ce c 10 qui a donné après lyophilisation un sirop incolore en quantité de 1,57 g (53 %) ; IR (film) V : 2500 (SH),
jLllClX
1625 (pyridinium), 1190 (SO^”) ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg) <5 : 1,2-2,5 (m, 8H, H de cyclo-hexyle), 2,32 (s, 3H, CH3S03"), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH), 15 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyri dinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho de pyridinium) ; UV (^0) : 214 (8=5365), 258 (ε=3500) .
ïïlclX
Analyse : C % H % N % 20 Calculé pour C12H19N03S2-H20 : 46,88 6,88 4,56
Trouvé : 46,61 6,46 4,65 B. Diphénylphosphate de (5R,6S)-3-/ 2-/ (R ou S)-(1-pyridinium) J-1 - (R ou S) -cyclohexylthio_7~6- ( 1 — (R) — 25 hydroxyéthyl_7-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- carboxylate de paranitrobenzyle_ 30 Arr>o Λπ>*-ν 0 \oOPHB 31 “ ° (PMjjlo- <à) ^ 4) NEt(iPr) 35 144
On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,822 ml, 4.7 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,979 ml, 4.7 mmoles) à une solution froide (0°C) de (5R,6S)-6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7“3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2- 5 ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle (1,37 g, 3,93 mmoles) dans 1'acétonitrile (15 ml), maintenue sous une atmosphère d'azote. La solution résultante a été agitée pendant - 30 minutes et traitée avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-cyclohexyl)pyridinium (1,64 g, ; 10 5,66 mmoles) dans 1'acétonitrile (4,7 ml), suivie de diisopropyléthylamine (0,822 ml, 4,7 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau (75 ml) froide (0°C) et chromatographié sur colonne préparative de "bondapak" C-18 avec 25-50 % 15 d'acétonitrile dans l'eau comme solvant d'élution, ce qui a donné après lyophilisation des fractions intéressantes 1,9 g (53 %) du composé indiqué dans le titre, IR (KBr) υ „ : 3700-3000 (OH), 1770 (C=0 de ß-lactame),
IUcLX
1700 (C=0 d'ester de PNB), 1628 (pyridinium), 1590 20 (phényle), 1515 (N02), 1345 (N02), 880 (N02) cm"1 ; résonance magnétique des protons (D2o) δ: 1,13 (d, j=6,1 Hz, 3H, CH^CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, H de cyclohexyle), 2,7- 3,5 (m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CH0, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H, CHN+), 5,30 (centre de ABq, J=12,8 Hz, 25 CH2 de PNB), 6,7-7,4 (m, 10H, phényle), 7,65 (d, J=8,6 Hz, - 2H, Ho de PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridi- nium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho de pyridinium) ; ÜV (H~0) : 263 (ε=9038), 309
Μ Δ IUcLX
(ε=6394).
30 Analyse : C % H % N %
Calculé pour C39H40N3°10SP*H2° 1 59,16 5,35 5,31
Trouvé : 58,95 5,15 5,57 145 C. (5R,6S)-3-/-2-/_(R qu S)-(1-pyridinium)_7“1- (R ou S)-cyclohexylthio_7-6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_7_7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate_
5 OH OH
A——, J 10% Pd/C, H2 A_-rv r ] J L //“S —THF, éther,tampon 'tOOPNB {? c0° Ê3 w p - 10
On a ajouté de l'éther (96 ml), un tampon au dihydrogénophosphate monopotassique et à 1'hydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) et du palladium à 10 % 15 fixé sur du charbon (1,9 g) à une solution de diphényl-phosphate de (5R,6S)-2-/~2-/~(R ou S)-(1-pyridinium)_7-1-(R ou S)-cyclohexylthio_7-6-/~1-(R)-hydroxyéthy1_7- 7 -oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de para-nitrobenzyle (1,85 g, 2,34 mmoles) dans du tétrahydro-20 furanne humide (96 ml). Le mélange résultant a été hydrogéné à 23° sous pression de 0,22 MPa pendant 1,25 heure. La phase organique a été séparée et lavée à l'eau (3 x 20 ml). Les solutions aqueuses ont été filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther (2 x 60 ml), mises 25 sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et chromatographiées sur colonne préparative de "bondapak" C-18 (4,5 x 9 cm) avec,comme solvant d'élu-tion,0-5 % d'acétonitrile dans l'eau, ce qui a donné après lyophilisation 0,705 g (76 %) d'un mélange de 30 diastéréo-isomères. La séparation des diastéréo-isomères ’ a été effectuée par chromatographie en phase liquide sous haute pression (colonne préparative de "bondapak" C-18) avec comme solvant d'élution de 1'acétonitrile à 4 % dans l'eau ; diastéréo-isomère ayant le temps de réten-35 tion le plus court, composé "A" (0,29 g, 31 %) ; IR (KBr) 146 v : 1750 (C=0 de ß-lactame), 1620 (épaulement, pyri-
IïlcLX «I
dinium), 1685 (carboxylate) cm” ; résonance magnétique des protons (D2o) ô : 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5 (m, 8H, H de cyclohexyle), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 5 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,8-- 9,1 (m, 2H, Ho de pyridinium) ? UV (H20) ^max · 260 (ε=7123), 300 (ε=8685), /“α_723 +6,2° (c 0,63, H20) τ1/2 = ^ 10 16,6 heures (mesuré à une concentration de 10 ^ M dans un tampon au phosphate à pH 7,4 à 36,8°C).
Analyse : C% H%N%S%
Calculé pour C20H24N2°4S,2H2° : 56,59 6,65 6,60 7,55 15 Trouvé : 56,83 6,47 6,59 7,43 diastéréo-isomère ayant le temps de rétention le plus long, composé "B", (0,35 g, 38 %), IR (KBr) v : 1750 (C=0 de
mgLX
ß-lactame), 1622 (épaulement, pyridinium), 1588 (carboxy-late) cm ; résonance magnétique des protons (D2Q) δ: 20 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5 (m, 8H, H de cyclohexyle), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3.3- 3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 (centre de m, 1H, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8.3- 8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho 25 de pyridinium) ; UV (H00) λ : 259 (ε=5992), 296 (ε=7646),
«3 ο “ IuäX
/~α_7^ +65,3° (c 0,43, Η20) , τ^2 = 20,2 heures (mesuré à une-concentration de 10-^ M dans un tampon au phosphate à pH 7,4 à 36,8°C).
147
Exemple 17 î A. Diphénylphosphate de (5R)-3-/“(2-pyridinioéthyl)thio_7- (6S)-Γ( 1 R) -hydroxyéthyl_7-7-oxo-1 -azabicyclo/"3.2.0_7- hept-2-ène-2-carboxylate d'allyle_ 5
OH OH
11 c“°w,3_v 2! ^S(o)cP ® ’ HS —fC1 CO Μ3Ρ0(0φ)^ 1 0 C02 2 2
On a ajouté à environ -10°C sous une atmosphère d'azote de la diisopropyléthylamine (0,42 ml, 2,4 mmoles), 15 puis du chlorophosphate de diphényle (0,50 ml, 2,4 mmoles) à une solution de (5R)-3,7-dioxo-(6S)-/~(IR)-hydroxyéthyl_7-1-azabicyclo,/ 3.2.0_7heptane-(2R)-carboxylate d'allyle (473 mg, 1,87 mmole) dans du CHgCN (6 ml). On a agité le mélange à 0°C pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi 20 à -15°C. On y a ajouté une suspension huileuse de chlorure de N-(2-mercaptoéthyl)pyridinium dans du CH3CN (1 ml) contenant 5 gouttes de DMF, suivie de diisopropyléthyl-amine (0,42 ml, 2,4 mmoles). Le mélange a été agité à -15°C pendant 30 minutes, puis dilué avec K^O (20 ml).
25 Ce mélange a été purifié directement sur une colonne de gel de silice à phase inversée (colonne préparative "PAK" C^g, 12 g, Waters Associates) en effectuant l'élu-tion avec de l'eau (200 ml), de l'acétonitrile à 10 % dans l'eau (100 ml), de l'acétonitrile à 20 % dans l'eau 30 (100 ml), de l'acétonitrile à 30 % dans l'eau (100 ml), puis de l'acétonitrile à 40 % dans l'eau (100 ml). Les fractions intéressantes ont été recueillies, le solvant organique a été chassé à la pompe à vide et le produit obtenu a été lyophilisé en donnant 786 mg (1,26 mmole, 35 rendement 67,3 %) du composé indiqué dans le titre sous 148 la forme d'une poudre brunâtre : résonance magnétique des protons (DMSO-dg, CFT-20) δ : 1,16 (3H, d, J=6 Hz, 1'-CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H et 1'-Η), 4,65 (2H, m, -CC>2CH2-) , 4,87 (2H, t, J=6 Hz, -CH2"N+) , 5 5-6,2 (3H, m, protons oléfiniques), 6,6-7,4 (m, protons aromatiques), 8,15 (2H, "t", J-7 Hz, protons aromatiques en méta par rapport à l'azote), 8,63 (1H, "t", J-7 Hz, = proton aromatique en para par rapport à l'azote) et 9,07 ppm (2H, "d", J-7 Hz, protons aromatiques en ortho * 10 par rapport à l'azote ; IR (film) vs 3400 (OH), 1770 (ß-lactame), 1690 (ester), 1625 (pyridinio).
B. (5R)-3-/ (2-pyridinioéthyl)thio_7“(6S)-/—(1R)-hydroxy-éthyl_7-7-oxo-1 -azabicyclo/J~ 3.2.0_7hept-2-ène-2- carboxylate_ 15
OH OH
m-*® 20 ®ορο(οΦ)2 2 co®
On a ajouté successivement à environ 22°C une 25 solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans de l'EtOAc (0,5 M, 0,6 ml ; 0,3 mmole), de triphénylphosphine (15 mg, 0,057 mmole) et de tétra-kis-triphénylphosphine-palladium (15 mg, 0,013 mmole) à une solution de (5R)-3-/~(2-pyri-dinioéthyl)thio_7~(6S)-f~ (1R)-hydroxyéthyl_7“7-oxo-1-30 azabicyclo/~3.2.0_7hept-2-ène-2-carboxylate d'allyle (156 mg, 0,25 mmole) dans CH3CN (2 ml). Le mélange a été agité à environ 22°C sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures. Après addition d'éther diéthylique anhydre (7 ml), le précipité a été filtré, lavé avec de l'éther 35 diéthylique anhydre (7 ml) et séché sous vide en donnant 149 101 mg de substance solide brunâtre. Cette substance a été purifiée par chromatographie sur colonne à phase inversée ("PrepPAK" C.jg, 12 g, Waters Associates), l'élution étant effectuée avec de l'eau. Les fractions 5 intéressantes (de la 7ème à la 12ème, 20 ml chacune) ont été recueillies et lyophilisées en donnant 53 mg (0,16 mmole, rendement 64 %) du composé indiqué dans w le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre. Cette matière était contaminée par du diphénylphosphate de * 10 potassium et du 2-éthylhexanoate de potassium ï résonance magnétique des protons (D20, CFT-20) δ : 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me d'éthylhexanoate), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J.j_4 = 9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs), 3,28 (1H, dd, J6_.j .=6,2 HZ, J6 5=2,5 Hz, 6-H) , 3,42 (2H, t, J=6 Hz, 15 -CH2S) , 3,98 (1H, td, £^.,=9 Hz, J5_g=2,5 Hz, 5-H) , 4,15 (1H, q, J=6,2 Hz, T-H), 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+) 7-7,5 (m, protons phényliques du phosphate de diphényle), 8,03 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp de pyri-dinium) et 8,81 ppm (2H, "d", J-6,5 Hz, Ho de pyridinium). 20 Exemple 18
Les composés des exemples 4-17 peuvent aussi être préparés par le mode opératoire de l'exemple 1 ou 2 par réaction du composé intermédiaire approprié de formule 25
?H H
: 1—N -—^ θ' C02-p~nitrobenzyle 30 150 avec le nucléophile hétéro-aromatique approprié de formule
O
4 puis élimination du groupe p-nitrobenzyle protégeant la fonction carboxyle, par hydrogénation catalytique.

Claims (25)

151
1 S-A-OH V "1 | w I 2' 35 ^^COOR i 204 18 2 ' dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus ; (3) à faire réagir le composé intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une 5 base avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce chlorure pour obtenir un composé intermédiaire de formule ? R8 H ^ -I 1 S-A-OSO-CH- 1
1. Composé de formule R8 H 0Y“"\ ! γΡγ"- O y~ N ^COOR2 ; 0 10 Ο Λ dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-15 alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-20 aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions 25 hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-» tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi-„ eaux suivants : alkyle en C^ à Cg éventuellement substitué par 30 un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 152 halogéno -OR3 o -ocnr3r4 î 3 4 -CNR R : 3 4 -NR R /NR3 ~^\îr3r4 -so2nr3r4 q Il 34 -NHCNRR q r3cnr4- -co2r3 =0 0 II 3 -QCRJ 3 ! -SR·3 0 Il 9 -SR3 0 Il g 0 -CN -N 15 3 “0S03R -oso2r3 3 4 -NR S02R 153 -nr3ç=nr4 . P c 34
2. Composé de formule *‘fΤγ—Ό ^*rooa2 20 0 8 1 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle 25 ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-* alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion 30 aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carböne ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenat 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote 35 ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions 155 hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substituant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : 5 alkyle en à éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle ' halogéno -OR3 s 10 . n -ocnr3r4 î 3 4 -CNR R -NR3R4 15 3 /NR \*R3R4
3 I -CO-RJ 2 ! =0 f ' S 3 i -OCR-3 -SR3 ! ο I II 9 1 -SR3 i J 9 ; ~§R O -CN -»3 3 -0S03R • -0S02R3 -nr3so2r4 191 -NR3Ç=NR4 R3
3. Composé de formule 5 ? ;^· ©/—\ J_N _IL 2 a coi 10 Q η dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle 15 ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion 20 aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote 25 ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions - hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : 30 alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 166 halogéno -OR3 q Il 3 4 -OCNITR O Il 34 -CNRR 3 4 - -NR R yNR3 ^\$R3R4 -so2nr3r4 . q Il 3 4 -nhcnrjr q 3. ii 4 rcnr- -C02R3 —O ; 0 Il 3 -OCR·3 -SR3 O Il 9 -SR* O Il 9 "P O -CN -n3 -0S03R3 -oso2r3 -nr3so2r4 167 3 4 -Nir<j:=NR R3
3 P 4 R CNR - 25 ~c02r3 ' *0 156 Ο Il 3 -OCR -SR3 O 5 // 9
4. Composé de formule —rïs'‘"iJ J-"- O 8 1 30 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau 35 cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions 169 alkyliques ; phényle ? aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-5 alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-c 10 tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 170 : halogéno -OR3 q I 3 4 -OCNR R o Il 34 3 4 -NRJR* /NR3 -( \îr3r4 -so2nr3r4 | . O Il 3 4 -NHCNR R i o 3. ii 4 I RCNR - | -C02R3 · I =0 O -OCR3 -SR3 ο ! Il s 1 * -SR* ?l 9 -SR 0 -CN -n3 -oso3r3 -0S02R3 -nr3so2r4 171 -nr3ç=nr4 R3 5 -nr3co2r4 -no2 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 10 les groupes R15 et R4 sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone.; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où 1'hétéro-atome ou les hétéro-20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes -d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R^ peuvent former * 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins ar est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 C.jq ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à ; R3 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- 2 172 dition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et Ό représente un radical de formule ; 10 rj ,· 15 5 6 7 dans laquelle R , R et R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène^ un radical alkyle en C.j à C^, alkoxy en C-j à C^, alkyle en à substitué par un groupe hydroxy, alkylthio en à et amino ; 20 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5 J— N -—COOR2’ TT θ' 11 1 8 21 ^ dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus ; et ·' 10 (5) à soumettre le composé intermédiaire II à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence de 1'ion argent avec un nucléophile hétéro-aromatique contenant de l'azote, de formule O de manière à déplacer le groupe iodo du composé intermédiaire II avec le groupe 20 w O et à former un composé de formule r8 s P) . \J) * ° "> ' 1 N —-COOR 1 30 dans laquelle est un anion complémentaire et R^, R^, A, t) 2 1 / 200 et R ont les définitions données ci-dessus etf le cas échéant, à éliminer le groupe R protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé correspondant, débarrassé du groupe protecteur, de formule I, ou un sel pharmaceuti-5 quement acceptable de ce composé.
5 -NRjC02R -no2 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl- . alkyle et alkylcycloalkyle ayant.3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényie et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1. à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où .l'hétéro-atome ou les hétéro-20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus • Λ-. sont choisis dans le groupe comprenant t à 4 atomes · ·· -d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques . associées auxdites portions hétérocycliques comprennent . /î.> 3 4' 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R et R peuvent former '* 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 18 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 Cjq ou alkylidène en C2 à C1Q substitué par un radical hydroxy ? A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à est l'hydro gène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- ! 197 • · 2 dition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et θΟ représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au ^ moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe 10 ammonium quaternaire ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il comporte les étapes qui consistent : (1) à faire réagir un composé intermédiaire de formule 15 ^ J-N- “COOR2 * 1 ° 20 111 1 1 8 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, dans un solvant organi-25 que inerte, avec le chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour former un composé intermédiaire de formule R8 H . fl 30 κι-!-i/\^0P(0CgH5) 2 ' I ! } N COOR2
0 IV 198 1 8 21 dans laquelle R , R et R ont les définitions données ci-dessus ; (2) à faire réagir le composé intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une 5 base avec un mercaptan de formule HS-A-OH dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus pour former un composé intermédiaire de formule
5. I 2·^ J— N -^COOR 0 1’ • / jt dans laquelle $ est un anion complémentaire et R1, R8, A, r 10 sO 2 1 15 et R ont les définitions données ci-dessus et, le cas 2 1 échéant, à éliminer le groupe R protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé correspondant, débarrassé du groupe protecteur, de formule I, ou un sel pharmaceutiqueïüent acceptable de ce composé.
5 -NR3C02R4 ~no2 ; où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone.; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant. 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1.à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle,.aralkyle, aralcénylé* et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1. à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétcro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où .l'hétéro-atome ou les hétéro-20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus' sont choisis dans le groupe comprenant \ à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou. bien R^ et R4 .peuvent former 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la dif- * férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 C-jq ou alkylidène en C2 à C^Q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe eyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un où plusieurs groupes alkyle en C| à ; R^ est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- 2 192 dition que lorsque R est 1'hydrogéné ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et eO représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, ' bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par c 10 un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe ammonium quaternaire ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce' composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé intermédiaire de formule R8 H 15 1 € .^vjS-A-I Or ; 1— N_2 ' çf ^COOR II 20 1 8 dans laquelle R , R et A ont les définitions données ci-dessus et R est un groupe classique aisément élimi-nable protégeant la fonction carboxyle à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en pré-25 sence d'ion argent avec un nucléophile hétéro-aromatique * contenant de l'azote, de formule O / 30 de manière à déplacer le groupe iodo du composé intermédiaire II avec le groupe T) 35 193 et à former un composé de formule ,S ? - . ®s~\ © Ri--p-^s-A- » ) x O
5 R ^ I W }-N-^COOR2 0 s I 8 1 10 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau 15 cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-20 alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-25 tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : ; alkyle en à éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 190 halogéno -OR3 0 -ocnr3r4 ? 3 4 -cm -R * 3 4 -NR-V /NR3 \r3r4 -so2nr3r4 | O Il 3 4 -NHCNR R t q 1 3. ii 4 I R CNR -
5 -N02 c où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone.? cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant.3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1.à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyligues ? phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1. à 6 atomes de car-'bone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où .l'hétéro-atome ou les hétéro- . . 20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1- à 4 atomes .. . d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent -η g 1 à 6 atomes de carbone, ou.’bien RJ et R* peuvent former :· 25 conjointement avec l'atome d'azoté auquel l'un au moins 'est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 18 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 cto ou alkylidène en C2 à substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à ? et R3 est un groupe classique aisément éliminable protégeant la 35 fonction carboxyle. 188
5 P-Jw ^ 2 dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant 2 10 la fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémëntaire ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5 -NR C02R -K02 - où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène ? les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant.3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1. à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle ou .l'hétéro-atome ou les hétéro- . . 20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus ‘ sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou. bien ΈΓ et R* peuvent former - 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou g 3 hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la dif- . ‘ férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien R1 et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un où plusieurs groupes alkyle en à ; R^ est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- % 179 2 dition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et • Ό représente un radical de formule .~NrzrT-SCH3 10 / \ : (v^N~-CH3 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5. Composé de formule r8 h ©/T“\\ ^ r1—KVS-A~ \_ > 25 1 \=/. (f N \COOR2 O A dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans 30 le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions 173 alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-5 alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote • ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-10 tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle - iÿ •a 174 halogéno -OR3 0 -ocnr3r4 ? 3 4 -CNR R -nr3r4 /NR3 \r3r4 -S02NR3R4 ! q Il 34 -NHCNR^R 3. ii 4 R CNR - -co2r3 =0 0 Il 3 -OCR·3 ; -SR3 0 il 9 ; -SR* ; ] » 9 ' τ 0 -CN -N* . ' 3 3 ' -oso3rj -0S02R3 -NR3S02R4 i 175 3 4 -Nirç=NR ï:3 c '34 -Nirco2R . : -N02 ~ où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone.; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant.3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyligues ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1· à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où .l'hétéro-atome ou les hétéro- . 20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus ‘ sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes » · · » · *· •d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou. bien RJ et R^ peuvent former 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins * est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 18 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 C1Q ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à est l'hydro gène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- 2 176 dition que lorsque R est l'hydrogène ou tin groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ? ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5 -NR3C02R4 -N02 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, " 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène ? les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyialkyle où 1'hétéro-atome ou les hétéro-20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent •'f' 1 à 6 atomes de carbone, ou. bien RJ et R4 peuvent former 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins - est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 1 8 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 C1Q ou alkylidène en C2 à substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à ; R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- 168 2 dition que lorsque R est l'hydrogene ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et Ό représente un radical de formule 15 5 6 7 dans laquelle R , R et R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical alkyle en à C^, alkoxy en C.| à C^, alkyle en à substitué par un groupe hydroxy, alkylthio en à C4, amino, 20 carboxy ou carbamoyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5 N " ou I,-® i j 10 >x^ où X représente O, S ou NRf la variable R étant un groupe alkyle en à C4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou 15 plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre ___ des radicaux alkyle en à ; alkyle en C-j à C4 substitués. par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à C4 ; alkylthio en à ; amino ; alkylamino en à ; di-(alkyle 20 en C,j à C4)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en C1 à ; . . alcanoyloxy en à ; carboxy ; 0 II -C-0-(alkyle en à C^) ; hydroxy, amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, „ 25 deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, tri fluorométhyle, alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4 ? et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 30 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; et 164 (g) 0 © N——-N- -_N Il f | I # 5 : N=N N-N-R ®l I . · i J- ‘ 10 · \^=© ! Θ N-N-R N-N-R. 15 î 1 °u ?S J où R est un groupe alkyle en à ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de 20 carbone par un substituant choisi entre des groupes alkyle en à C4 ; alkyle en à substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cyclo- alkyle en §. Cg ; alkylthio en à ; amino ; alkylamino en C à C4 ? di- (alkyle en à C4) -amino ; halogéno ; alcanoylamino 25 en CL à C4 ; alcanoyloxy en CL à C4 ? carboxy ; O II -C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy ; amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trΙ-ΒΟ fluorométhyle, alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion 35 alkyligue liée à ladite portion hétéro-alkyligue comprend 165 1 à 6 atomes de carbone ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5 -SR O Il 9 -SR O s -CN 10 -N3 * 3 -OS03R -oso2r3 3 4 -NR SO-R 15. i 5 -34 -NR(j:=NR R3 3 4 -NR C02R -no2 1 20 où, relativement, aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R·3 et Br sont choisis, indépendamment entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl-25 alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ? phényle ; aralkyle, aralcényle ’ et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car-30 bone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle ou 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques 35 associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 157 3 4 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R et R peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la dif- 5 férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 1 8 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à C^q ou alkylidène en C2 à Clfl substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un 10 ou plusieurs groupes alkyle en à est de l'hydrogène, une. charge anionique ou un groupe classique facilement éliminable protégeant la fonction carboxyle, à condition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ,· 15 et Ό 20 représente un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants : (a) s7 P c c H où R , R et R sont choisis, indépendamment, entre 30 l'hydrogène j un groupe alkyle en à ; alkyle en C-j à substitué par un radical hydroxy, amino, carboxy ou.halogéno ; cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkylthio en à ; amino ; alkylamino en à ? di-(alkyle en à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino 35 en C1 à C4 ; alcanoyloxy en à ; carboxy ; 158 Ο -C-0-(alkyle en à C^) ; hydroxy, amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un# deux ou trois groupes amino> 5 halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle et hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou ς 10 de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; ou 5 6 7 bien deux des variables R , R et R peuvent former, conjointement, un noyau carbocycylique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétéro-15 cyclique saturé condensé ou un noyau hétéro-aromatique condensé ; (b) _ - 0l Θι S .ο»
5 -NITC02R -no2 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 « 10 les groupes R et R sont choisis indépendamment entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où 1'hétéro-atome ou les hétéro-20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien ά et R4 peuvent former 25 conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins u est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou 9 3 hexagonal ? R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien 1 8 R et R forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à 30 C^q ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en à C4 ; R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facile-35 ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- 2 154 dition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; et Ό représente un radical hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substi-î 10 tué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe ammonium quaternaire ; ou un sel pharmaceuti-quement acceptable de ce composé.
6. Composé de formule 5 2 io fl ^:oïr ο Δ dans laquelle R est l'hydrogène et R1 est choisi dans 15 le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions 20 alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por-25 tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis ' dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions - hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés 30 ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 177 halogéno -OR3 fl 3 4 -OCNR R Q Il 34 -CNR-’r* -nr3r4 /NR3 \$r3r4 3 4 -so2nrjr* ' .0 Il 34 -NHCNR”V j 3. ii 4 H CNR - -C02R3 I =0 o ! . Il 3 —OCRJ 3 i -SR·5 ! 0 // s -SR 3 J g "SR 0 -CM ' -n3 -0S03R3 -oso2r3 3 4 -NR S02R 178 -nr3c=nr4 R3 _
7. Composé suivant l'une quelconque des reven- -I 15 dications 1 à 6, dans lequel R est l'hydrogène, un groupe CH-jC^-, CH, CH- 3\ '3 OH OH \ J, | ' C- ou CH-CH- CH - qj I 20 3 ^3 j
8. Composé suivant l'une quelconque des reven- 1 8 dications 1 à 6, caractérisé en ce que R et R représentent ensemble un groupe de formule 25 „ 'HOCH2 C= . CH ζ*
9. Composé suivant l'une quelconque des reven- Λ dications 1 à 6, caractérisé en ce que R est un groupe OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
10 R 1 Ip V N COOR2' > O VI j 1. n i 15 dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus ; (4) à faire réagir le composé intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de manière à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy 20 avec un groupe iodo et à former un composé intermédiaire de formule R8 H - * „1 ^/^^.S-A-I » ; · ç/t— N - COOk ix i i * 1 8 21 dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus.
10. I | </ N COOR2 * '
10 R8 H rl — S-A-OH .B I I -^COOR2' V 15 18 21 dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus ; (3) à faire réagir le composé intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une 20 base avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce composé pour obtenir un composé intermédiaire de formule ' Γ1 I S-A-OSO,CH, '1 J_ ____ 2' I // N ~COOR O VI 18 21 30 dans laquelle R , R , A et R ont les définitions données ci-dessus ; (4) à faire réagir üie composé intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de manière à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy 35 avec un groupe iodo et à former un composé intermédiaire 199 de formule R8 H r1--rjr5^"1 ^
10. Composé suivant l'une quelconque des reven-35 dications 1 à 9, caractérisé en ce que A est un groupe 180 -ch2ch2-, -ch2ch2œ2- ,-· -chch2- ou / \ · CIÎ3 5
11 J 8 1 15 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau 20 cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-25 alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por-* tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote s ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-30 tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 201 halogéno -OR1 ?l 3 4 -OCNR R O Il 3 4 -CNR R ' -nr1r2 /N R1 \r1r2 3 4 -SOjNR R Q Il 3 4 I -NHCNR R | O 3. ii 4 ; R CNR - ! -co2r1 | =o ! ’ o ! -OCR1 ! -SR1 . O I il 9 ! -SR5 I O Il 9 -SR II O -CN -N3 -OSO^R Λ 3 ' -0S02R 4 2 -NR S02R 202 3 4 -NRJÇ=NR l· 3 4 -NÏTCO.R 5 2 -no2 où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 3 4 10 les groupes R et R sont choisis, indépendamment entre l'hydrogène ; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10’atomes de carbone.; cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle et alkylcycloalkyle ayant.3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1,à 6 atomes de carbone dans 15 les portions alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend t à 6 atomes de car-"bone ; et hétéro-aryle, hétaro-aralkyle,. hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où .l'hétéro-atome ou les hétéro-•20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus - sont choisis dans le groupe comprenant t à 4 atomes • d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou. bien R^ et R^ peuvent former j 25 conjointement avec l'atome d'azotë auquel l'un au.moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou g g hexagonal ; R a la définition donnée pour R , à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène ; ou bien R et R forment ensemble un groupe alkylidène en Cj à 30 Cjq ou alkylidène en C2 à C^q substitué par un radical hydroxy ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à Cfi éventuellement substitué par un • ^ . 21 ou plusieurs groupes alkyle en C1 à C4 ; et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la 35 fonction carboxyle, procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent : 203 (1) à faire réagir un composé intermédiaire de formule R8 H 'th1 J-N ---- cooR2 1 0 III ' 1 18 10 dans laquelle R et R ont les définitions données ci- 2 ' dessus et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, dans un solvant organique inerte, avec le chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour obtenir un composé intermédiaire 15 de formule R8 H J] R1—]—(oc6h.) 2 '1 20 rf N Λ COOR2' IV / 18 21 dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus ; 25 (2) à faire réagir le composé intermédiaire XV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un mercaptan de formule : HS-A-OH dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus, pour 30 obtenir un composé intermédiaire de formulé R8 5 Λ
11. Composé de formule “ OH j H # _ (R) —|/~\,schch®nf Λ ^ I i,1 w 't~*~XoOR1 2 dans laquelle R est 1'hydrogéné, une charge anionique 15 ou un groupe classique aisément éliminable protégeant 2 la fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
12. Composé suivant la revendication 11, carac térisé en ce qu'il est le diastéréo-isomère ayant la configuration R ou ayant la configuration S au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astéristique.
13. Composé de formule 25 X) J C/V : - " nO: O COOR dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la 35 fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion 181 complémentaire ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
14. Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est le diastéréo-isomère ayant la 5 configuration R,R ou la configuration S,S au niveau des deux atomes asymétriques de carbone du noyau cyclo-hexyle.
15. Composé de formule * 10 OH · ‘ RiJ%^/\-S-CH2CH20\2) N COQ "(R2 ou allyle) 15 OH „ r-y <R> X. Λ 20. r I . W/ : cf~ N --\oor2 j 25 0H /—<îh3 (r) ^,._|/"\^εΗ2σΗ2®Χ Λ i-H 1 2 '
0 COOR 30 182 CH. OH H 3N- ( R) ^ S CH 2 CH 2 ®N^ N COOR2 OH ,-. (R) XJ^^SŒjCHjV VcHj I | /t— ^ -\ 2 O COOR OH g _^H20H , ^ S CH 2 CH 2 ^ i-N-L 2 O COOR OH H (R) S",-P^X^sch^h/n^J^^^h <T XOOR2 183 (R) -j-^N\^SCH2CH2 N\^ y—SCH3 q'x N -—COOR2 ____-OCH3 (R) ^_J^\^SCH2CH20Nf/ I | \=zj O ' COOR2 °H ,_^SCH- (RU"k- çf— N-^ COOR2 (^ρΡγα,^-Μ ^ J—w-\ 2 CHi
0 COOR^ 3 OH _ NH2 ( R) -|/\p-SCH2CH2®N/^ \ J- N -!L 2
0 COORz 184 ou 0H H e (R) SCH2CH2 N ^ SCH3
16. Composé suivant la revendication 15, dans 2 15 lequel R est le groupe p-mtrobenzyle.
17. Composé intermédiaire de formule R1 R1-]—>~S-A-X
18. Composé intermédiaire suivant la revendica- tion 17, caractérisé en ce que R est l'hydrogène ou un groupe CH-jCHj-, 5 ch3V^ CH3^OH OH CH- , C- ou . CH,CH- / / 3 <=3 <s.f " 10 de préférence le groupe OH CHjCH- avec la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
19. Composé intermédiaire suivant la revend!- 1 8 15 cation 17, caractérisé en ce que R et R représentent ensemble un groupe hoch2^^^ ^ C= CH 20 3
20. Composé intermédiaire suivant l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que A est un groupe de formule
25 -CH2CH2- , -CHjCHjCHj- , -ÇHCH2- “Z \ ca3 y_y
20. I J N-—COOR2 ' 0 25 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau 30 cycloalkyle et' 1 à 6 atomes de carbone dans les portions 185 alkyliques ; phényle ; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-5 alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote • ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi-10 tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants alkyle en à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 186 halogéno -OR3 q Il 34 -OCNR R S 3 ( -cssY -nr3r4 /NR3 \r3r4 3 4 -SOjNR R q Il 3 4 -NHCNR R o 3. ii 4 Rcnr- -co2R3 j =0 I 0 Il 3 -OCR ! -SR3 j o i Il 5 ! -SR3 ; 0 Il 9 -SR* • Il 0 -CN -**3 3 -0S03R -0S02R3 3 4 -NR S02R 187 -nr3^=nr4 R3 -nr3co2r4
20 I ' l M ' 25 i ^ 1 éventuellement substitué sur un atome de carbone par un 30 ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en à ; alkyle en à substitués par un substituant hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkyl-thio en à ,· amino ; alkylamino en à ; di-35 (alkyle en à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en 159 Cj à C4 ; alcanoyloxy en à C4 ; carboxy ; O -C-0-(alkyle en à C^) ; hydroxy, amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; 5 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à ou alkoxy en C1 à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle * dont 11hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans ( 10 le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 160 (c) ©I ©I. ©I ✓ N J. /N : Q · Ü O- ©i - ®i Ni N , j O “ U - éventuellement substitué sur un atome de carbone par un 15 ou plusieurs substituants choisis indépendamment,entre des radicaux alkyle en à ? alkyle en à substitués par '.un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; cyclo-alkyle en à Cg ; alkoxy en à C4 ; alkylthio en à C4 ; amino ; alkylamino en à ; di-(alkyle en à 20 C4)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en C.j à C4 ; älcanoyl- oxy en à C4 ; carboxy ; O II . -C-O-(alkyle en à C4) ; hydroxy ; amidino, guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; 25 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le 30 groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à la portion hétéro- 161 aralkylique comprent 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué éventuellement de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; (d) 5 ©i ©I ©i ^ riÎ-N^N o O U - 10 ' ©I ©I ' ©! Λ . η « ο 15 éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en à ; alkyle en à substitués par un radical .hydroxy, amino, carboxy ou halogério ; 20 cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à ; alkylthio en C.j à ; amino ; alkylamino en à ; di-(alkyle en C,j à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylaraino en à ; 0 alcanoyloxy en C1 à C4 ? carboxy ; -ê-O-(alkyle en à 25 C^) ; hydroxy ; amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en à ou alkoxy en C1 à ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por-30 tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau 35 carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 162 (e) © © ' ' ——rt- I-h— ou I L x I 5 v où X représente 0, S ou NR, la variable R étant un groupe alkyle en à C4 ou phényle, ledit radical étant éven-10 tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis/ indépendamment/ entre des radicaux alkyle en C-j à ; alkyle en à C4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno ; . cycloalkyle en à Cg ; alkoxy en à C4 ; alkylthio en 15 C.j à C4 ; amino ; alkylamino en C.j à C4 ; di- (alkyle en — C.j à C^)-amino ; halogéno ; alcanoylamino en à ; 0 alcanoyloxy en C1 à C4 ; carboxy ; -C-0-(alkyle en C1 à C4) ; hydroxy, amidino ; guanidino ; trifluorométhyle ; 20 phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C.j à C4 ou alkoxy en à C4 ; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont 25 choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique associée à la portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 163 Op · fj ri- .
20 -S02NR3R4 j G Il 34 ! -NHCNR R q
21. Composé intermédiaire suivant l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que 2 ' 30. est le groupe p-nitrobenzyle. 189
22. Procédé de préparation d'un composé de formule *8 ? _ Θ^~\ „1__\_^S-A— N )
23. Procédé de préparation d'un composé de formule R8 = ©/ N .1 —-S-A— N i "TT i 25 _„_L_ 2 cr N coor 8 1 dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans 30 le groupe comprenant l'hydrogène ; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cyclo-alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions 35 alkyliques ; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle 194 dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dont 1'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por-5 tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions ^ hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone ; le substi tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés 10 ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants : alkyle en C1 à Cg éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle f 195 halogéno -OR3 q Il 3 4 -OCNR R q Il 3 4 „ -CNR R -N R3 R4 = ,NR3 \r3r4 ~so2nr3r4 q II 34 .“NHCNR R q 3. ii 4 R CNR - -co2r3 -0 O -OCR3 -SR3 0 Il s -SK* ?l 9 Ύ O —CN -n3 | -OSO-R3 -oso2r3 I -NR3S02R4 196 3 4 -NRJ (j:=NR R3 3 4
24. Procédé de préparation d'un composé intermédiaire de formule R8 _H _ R1--ΐ/\ρ--β-Α-Ι
25. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par ou en ce qu'elle contient un composé suivant 1'une quelconque des revendications 1 à 16. , ' . * » · * * , " ,r · **·;“· » "*»·· . . »«’;*· !··*.** i * ; ’;j -.* ·. '· · .,· - ^ t··
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