CS235998B2

CS235998B2 - Způsob výroby nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů

Info

Publication number: CS235998B2
Application number: CS84426A
Authority: CS
Inventors: Bernard Labeeuw; Ali Alhi
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-11-16
Filing date: 1984-01-19
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS236000B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů cefalosporinů, která jsou novými chemickými sloučeninami a která mají využitelná farmakologieké vlastnosti.

Vynález se konkrétně týká způsobu výroby nových cefalosporinů substituovaných v poloze 3 pyridiniumthiomethylovou skupinou.

V belgickém patentu 866 038 je popsána řada sulfoxidů cefalosporinů, které spadají pod, následující obecný,vzorce I

ve kterém X znamená skupinu SO nebo skupinu SOg.

Mezi skupinami zastoupenými obecným substituentem A jsou v uvedeném belgickém patentu ‘ tlmu uvedeny zejména skupiny GHgSH„, kde může znamenat případně substituovanou pyridylovou skupinu.

Uvedené cefalosporiny obecného vzorce I mají obecně silnou antibakteriální účinnost proti gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím a jsou velmi účinné proti stafylokokům produkujícím penicilinázu.

Kromě toho je v patentové přihlášce NSR č. 2 921 332 popsána skupina cefalosporinů následujícího obecného vzorce 11

H₂N

C-CO -NHN Ra C ^C—COOH

I

Rb

COOH (II) ve kterém obecný substituent Y může znamenat zejména skupinu

ch₃

Uvedené cefalosporiny jsou popisovány jako antibiotika se Širokým spektrem účinnosti.

e

Předmětem vynálezu jsou nové cefalosporiny, jejichž spektrum účinnosti je odlišné od antibakteriálnlho spektra účinnosti sloučenin popsaných v uvedených dvou patentových spisech. Sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodnou účinnost vůči enterobakteriímyja to včetně těch enterobakterií produkujících beta-laktamázy, dobrou účinnost proti druhu Pseudomonas a slabou účinnost vůči stafylokokům.

Tyto nové cefalosporiny získané způsobem podle vynálezu odpovídají následujícímu obecnému vzorci III

H₂N

O

II

C-C —NH

II

N _r 0

I 71

O -c —COOH

(III) ve kterém

Ιή znamená vodík nebo metylovou skupinu,

R₂ znamená metylovou skupinu nebo také

K, a Rg dohromady znamenají 1,3-propylenovou skupinu, znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižSl alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo nižSí alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo také skupinu CHgCOOAlk, kde Alk znamená nižSí alkylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu zaujímající jednu z volných poloh pyridinového kruhu, přičemž atom siry tiometylové skupiny je vázán v orto- nebo para-poloze vzhledem k atomu dusíku pyridinového kruhu,

A znamená atom vodíku, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný a

X” znamená anion odvozený od minerální nebo organické farmaceuticky přijatelné kyseliny, jekým je například chlorid, bromid, acetát, trifluoracetát nebo mravenčen.

Za určitých podmínek je rovněž možné převést na sůl kvartérni amonium karboxylovou funkcí nesenou cefemovým jádrem. V tomto případě X” neexistuje. Rovněž tyto vnitřní soli spadají do rozsahu vynálezu.

V podlohách této přihlášky vynálezu:

- výraz nižší alkylová skupina označuje nasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahující nejvýše 4 atomy uhlíku;

- výraz nižší alkenylová skupina označuje alifatický uhlovodíkový radikál obsahující dvojnou vazbu 8 nejvýše 4 atomy uhlíku;

- výraz nižší alkinylová skupina označuje alifatický uhlovodíkový radikál obsahující trojnou vazbu a nejvýše 4 atomy uhlíku;

- výraz kation označuje iont alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou ionty sodíku, draslíku nebo vápníku, nebo také derivát amonium rezultující z protonace organického farmaceuticky přijatelného aminu, jakým je například etylendiamin, etanolamin, trometamin, k vytvoření edičních solí;

- výraz ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný označuje skupiny, jako například ftalidylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, etoxykerbonyloxymetylovou skupinu, 1-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinu, acetonylovou skupinu, alfametoxylovou skupinu, alfa-metoxy-alfa-kařbometoxymetylovou skupinu, karbometoxymetylovou skupinu, karbetoxymetylovou skupinu a podobng.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových cefalosporinů obecného vzorce III

O ^NH

N O | ?’

O-C-COOH I

n ^ch3^s .

COOA I (III) r₂ ve kterém

R, znamená vodík nebo metylovou skupinu a znamená metylovou skupinu nebo

R₁ a Rg společně znamenají 1,3-propylenovou skupinu,

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH₂COOAlk, kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená atom vodíku nebo hýdroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového kruhu, přičemž atom síry tiometylové skupiny je vázán v orto- nebo para-poloze vůči atomu dusíku pyridinového kruhu, & znamená atom vodíku, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo ^netabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený z množiny zahrnující ftalidylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, etoxykarbonyloxymetylovou skupinu, ,-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinu, acetonylovou skupinu, alfa-metoxy-alfa-karbometoxymetylovou skupinu, karbometoxyetylovou skupinu a karbetoxymetylovou skupinu, a

X“ znamená aniont odvozený od minerální nebo organické farmaceuticky přijatelné kyseliny, jakým je například chlorid, bromid, acetát, trifluoracetát nebo mravenčen, přičemž uvedené produkty jsou ve formě syn nebo anti nebo ve formě směsi těchto isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozího produktu použije cefalosporinů C, u kterého se blokuje primární aminová funkce o sobě známou ochrannou skupinou, načež se účinkem pyridintionu transformuje získaný produkt na produkt s kvartérní amoniovou funkcí, přičemž < 4 se tato reakce provádí ve vodném roztoku v přítomnosti jodidu sodného a hydrogenuhličitsnu sodného, načež se provede rozštěpení acylového řetězce získané sloučeniny působením chloridu fosforečného v rozpouštědle, jakým je například aliohol, a na takto získaný produkt se potom působí peroxidem vodíku nebo perkyselinou k získání sulfoxidu vzorce

COOH I ”3 ve kterém Z znamená minerální aniont, a takto získaný sulfoxid se esterifikuje labilní skupinou, načež se takto získaný ester acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce

ve kterém Tr znamená ochrannou skupinu aminové funkce, načež se eliminují ochranné skupiny nesené aminovou a ksrboxylovou skupinou účinkem silné minerální nebo organické kyseliny a takto získaná kyselina se případně uvede v reskci s minerální nebo organickou bází nebo/a alkoholem.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce III, zvolené ze skupiny zahrnující:

- farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kvartérní sůl isomeru syn 1-S-oxidu kyseliny 7-£2-(2-amino-4-ti8zolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino)acetamido -3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce

ch₃

a produkty získané převedením na sůl nebo esterifikací nebo poloacetalizací alespoň jedné karboxylové funkce uvedené soli a případným převedením na sůl aminové funkce uvedené soli,

- a vnitřní kvartérní sůl isomeru syn výše uvedené kyseliny, přičemž uvedený produkt má následující vzorec: ‘

I > 235998 a produkty získané převedením na sůl nebo esterifikací nebo poloacetallzací kyselé funkce uvedené inertní, soli e případným převedením na sůl aminové funkce uvedené soli. '

Vynález se zejména týká trifluoracetátu isomeru syn 1-S-oxidu kyseliny 7-^2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino)acetemidoJ-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové nebo také bromidu chlorhydrótu uvedené kyseliny nebo chloridu chlorhydrátu uvedené kyseliny.

Sloučeniny obecnéhó vzorce III se připraví z cefalosporinu C podle následujícího reakčního schématu:

H₂N-CH—(CHjIj-CO—nh COOH o r

N CH₂O-CO-CH₃COOH (XV) (H)

A —N -CH-(CH₂)₃ - CO - NH COOH , (XVI) (H)

A-N-CH —(CH₂)₃— CO-NH-iCOOH rf~' ^N fXVII)

N^x^CHjO-CO-CHj

COOH

CHjjS

VII

R₄

V z^R3

HCI, NH₂~I-f

N^ CH₂S COOH

(XVIII)

N Z

I ^R3

N Z‘

I

R,

HCI/NHj-i-f’

Νν,Λ- ch₂s COOY

«! z (XIV) -> (III ) .

První stupeň uvedeného reakčního schématu spočívá v blokování primární aminové skupiny cefalosporinu C ochrannou skupinou A o sobě známým způsobem.

Jakožto příklady použitelných ochranných skupin lze uvést ftalidylovou skupinu a etoxykarbonylovou skupinu. Ze sloučeniny obecného vzorce XVI se získá kvartérní amoniová sloučenina obecného vzorce XVII působením pyridintionu vzorce VII. Reakce se provádí ve vodném roztoku v přítomnosti jodidu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, určeného k převedení na sůl karboxylových skupin výchozího produktu.

fotom se provede rozštěpení acylového řetězce sloučeniny obecného vzorce XVII. Potom, co se blokují karboxylové skupiny uvedené sloučeniny obecného vzorce XVII, například tvorbou trimetylsilylesteru, provede se rozštěpení acylového řetězce účinkem chloridu fosforečného v prostředí alkoholu, jakým je například metanol nebo, nebo diolu, jakým je například 2,3-butandiol. Tímto způsobem se sloučenina obecného vzorce XVIII izoluje ve formě chlorhydrátu primárního aminu a pyridiniumchloridu (X = Cl“).

Sloučenina obecného vzorce XVIII se převede na odpovídající sulfoxidový derivát obecného vzorce XIX působením organická perkyseliny, jakou je například kyselina metachlorperbenzoová, v kyselám prostředí.

Kyselina obecného vzorce XIX se esterifikuje labilní skupinou, jakou je například difenylmetylová skupina nebo terc.butylová skupina, k získání esteru obecného vzorce XIII, nebo chrání trimetylsilylovou skupinou.

Ze sloučeniny obecného vzorce XIII se dospěje ke sloučenině obecného vzorce III ve dvou stupních:

- acylací ne atomu dusíku za použití chloridu kyseliny následujícího obecného vzorce

Tr-NH

Yj)

NTr = trityl

C-COOH

II

N — O — n, ch,

I¹ I

C—COOC-CH,

L ¹ ^R2 CH, přičemž se uvedená acylační reakce provádí v rozpouštědle, chlorid, v přítomnosti dimetylanilinu, a - eliminací ochranných skupin získaného produktu působením jakým je například metylensilné kyseliny.

Sloučeniny obecných vzorců XII, XIII, XIX a XX jsou novými sloučeninami a tvoří klíčové meziprodukty způsobu podle vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být zahrnuty pod následující obecný vzorec XXI ,

I (XXI) ve kterém

8p 8^ a Z mají výše uvedený význam,.

U znamená vodík nebo skupinu snadno odštěpitelnou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou a

W znmená vodík nebo formylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami spadají rovnšž do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém:'

U, R^ a W znamenají vodík,

R^ znamená allylovou skupinu a

Z znamená chlor a jeho chlorhydrát,

stejně jako sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém:

U a znamenají vodík, _w znamená formylovou skupinu, í?3 znamená allylovou skupinu a

Z znamená chlor, jsou výhodnými meziprodukty při způsobu podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém A znamená jiný substituent než vodík, se získají ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterém obecný substituent A znamená vodík, o sobě známými reakcemi.

Stejně tak se minerální soli získají reakcí sloučenin obecného vzorce III, ve kterém A znamená vodík, s minerální bází, jakou-je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, v ekvimolárním množství. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například voda nebo etanol, a takto získaná sůl se izoluje odpařením roztoku. Soli odvozené od organických bází se získají reakcí roztoku kyseliny obecného vzorce III, ve kterém A znamená vodík, v rozpouštědle nebo ve směsi vhodných rozpouštědel s ekvimolárním množstvím organické báze. Získaná sůl se izoluje vysrážením éterem.

Estery se získají o sobě známými esterifikečními postupy; s výhodou se například použije účinku halogenového derivátu na sůl, jakou je například sodná sůl kyseliny.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle schopném rozpustit výchozí derivát kyseliny, například v dimetylformemidu.

Isomery syn a anti se získají vhodným výběrem reakčních složek.

V následující části popisu jsou uvedeny příklady, které slouží k objasnění způsobu podle vynálezu e vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Jak je to obvyklé u tohoto typu sloučenin, nemají ani sloučeniny obecného vzorce III vyrobené způsobem podle vynálezu jednoznačnou a ostrou teplotu tání, ale vykazují pouze teplotu rozkladu, která neumožňuje přesnou specifikaci těchto produktů.

Sloučeniny obecného vzorce III budou tedy v uvedených příkladech charakterizovány jejich nukleárními magneticko-rezonančními spektry, zaznamenanými při 60 MHz a za použití vnitřního standardu, kterým je zde hexametyldisiloxan.

Přitom se používá následujících zkratek:

S singlet

D dublet

T triplet

Q kverduplet

D-D dublet dubletu

Se rozšířený singlet

M multiplet

AB. systém AB

J vazbová konstanta

Kromě toho byla v každém případě provedena elementární mikroanalýza a výsledky těchto mikroanalýz jsou v souladu s příslušnými vzorci.

Příklad 1

Trifluoracetót 1-S-oxidu kyseliny 7-j2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino) acetamidoJ-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)T3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn (CM 40874)

Stupeň a)

Jodid kyseliny 7-(5-ftalaraino-5-karboxyvaleramido)-3-cefem-4-kerboxylové

K roztoku 213 g jodidu sodného v 90 ml vody se přidá směs 71 g N-ftalylcefalosporinu O a 23,3 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zahřeje ne teplotu 60 °C a udržuje se při této teplotě za míchání po dobu jedné hodiny a 45 minut.

Fo ochlazení na teplotu 10 °C se reakční směs nalije za silného míchání do 5 litími acetonu. Pevný podíl se odstředí a promyje acetonem a potom éterem.

Získaný produkt se vysuěí a potom rozpustí v 500 ml vody. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a za míchání okyselí přidáváním 2 N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 2,5. Pevný podíl se odstředí, promyje ledovou vodou a vysuěí za vakua v přítomnosti oxidu fosforečného.

Stupeň b)

Chlorid, chlorhydrát kyseliny 7-amino-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové

Produkt získaný v předcházejícím stupni a se pod atmosférou dusíku suspenduje v množství 15 g ve 150 ml metylenchloridu, načež se přidá 13 ml dimetylanilinu a 12 ml chlortrimetylsilanu. Teplota ee zvýěí na 32 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu jedné hodiny. Rezultující roztok se potom ochladí na teplotu -50 °C, načež se k němu přidá 10 ml dimetylanilinu a potom 16 g chloridu fosforečného. Směs se míchá při teplotě -50 °C po dobu jedné hodiny a potom jeětě při teplotě -30 °C po dobu dvou hodin a 30 minut.

Reakční směs se nelije do roztoku 30 ml 2,3-butandiolu ve 200 ml metylenchloridu ochlazeného na teplotu -20 °C. Směs se míchá až do okamžiku, kdy její teplota vystoupí 1 asi na 20 °C, načež se pevný podíl odstředí. Takto Izolovaný pevný podíl se promyje metyienchloridem, potom éterem a vysuěí se za vakua v přítomnosti oxidu fosforečného.

NMR-spektrum: 3H - 9,70 ppm (CH,*, Se); 1H - 9,10 ppm (Hg pyridin, D, J=5 Hz); 1H - 8,50 ppm <H₄' pyridin, D, J=7 Hz); 1H - 8,10 ppm (Hj' pyridin, D, J=7 Hz);

1H - 7,35 ppm (H₅' pyridin, T); 1H - 6,05 ppm (CH=, M); 6H mezi 5 a 5,5 ppm (Hg, H_?, CH,N⁺, CH-=, M); 2H - 4,50 ppm (CHgS v poloze 3, AB, J^_B = 13 Hz);

3H - 3,80 ppm (CH^S* cyklus, S). ~

Stupeň c)

Chlorid, chlorhydrát 1-S-oxidu kyseliny 7-amino-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefeta-4-karboxylové g produktu získaného výše uvedeným způsobem se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí, načež se k získanému roztoku přidá 20 ml metanolu.

Získaný roztok se ochladl na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se během 10 minut přidá 1,85 g kyseliny metechlorperbenzoové. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 10 °C, načež se rezultující roztok nelije do 800 ml éteru. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje éterem a potom vysuěí za vakua nad oxidem fosforečným.

NMR-spektrum: 1H - 9,05 ppm (Hg ' pyridin, D, J= 6 Hz); 1H - 8,40 ppm (H^* pyrodin, V);

1H - 8,10 ppm (H^ ' pyridin, M); 1H - 7,90 ppm (H^'pyridin, M); 1H - 6,00 ppm (=CH, M); 6H mezi 4,70 a 5,50 ppm (Hg, H?, CH₂N⁺, =CH₂, M); 2H - 4,40 ppm (CH₂S, AB, J_AB= 13 Hz); 2H - 3,90 ppm (CHgS tZ-Λ-Ο, AS, J_AB = 17 Hz).

Stupeň d)

Chlorhydrát chloridu difenylmetyl-1-S-oxidu kyseliny 3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-7-araino-3-cefem-4-karboxylové

K roztoku 3,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni c ve 30 ml metanolu se přidá při teplotě 20 °C 30 ml roztoku difenyldiazometanu. Směs se potom ponechá při této teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní opět přidá 40 ml roztoku difenyldiazometanu a směs se opět ponechá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny.

Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme malým množstvím metylenchloridu a roztok se nalije do éteru. Pevný podíl se odstředí, promyje éterem a vysuěí za vakua.

Stupeň e)

Chlorid 1-S-oxidu (4-difenylmetyl)-7-£2-(2-tritylamino-4-ty8Zolyl)-2-(2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino)acetamidoJ -3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefemkarboxylátu ve formě isomeru syn

Chlorid kyseliny 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino)octové

Pod etmosférou dusíku se 3,4 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino)octové ve formě isomeru syn suspenduje ve 20 ml metylenchloridu.

K takto získané suspenzi se potom přidá 1,4 g chloridu fosforečného a směs se míchá po dobu 30 minut, přičemž se udržuje teplota nižší než 0 °C. Rezultující roztok se nalije do 200 ml hexanu.

Pevný podíl se odstředí a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným. Chlorid kyseliny se použije jako takový.

3,3 g derivátu získaného v odstavci e) se pod atmosférou dusíku suspenduje ve 30 ml metylenchloridu. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazené suspenzi se přidá 1,7 ml dimetylanilinu a potom také chlorid kyseliny získaný výše uvedeným způsobem, přičemž se nechá teplota vystoupit na 20 °C. Po jednohodinovém míchání se roztok promyje 30 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Tento organický roztok se potom zahustí za vakua k dosažení objemu 10 až 15 ml.

Tento roztok se potom nalije do ,50 ml isopropyléteru. Pevný podíl se potom odstředí, propláchne isopropyléterem a vysuěí za vakua.

Takto získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (120 g). K eluci se použije chromátografické soustevy metylenchlorid-metanol v objemovém poměru 85:15, přičemž se získá požadovaný produkt.

NMR-spektrum: 1H - 9,05 ppm (Hg' pyridin, D, J= 6 Hz); 1H - 8,85 ppm (NH trit, Se);

' 2H - 8,25 ppm (H^' pyridin, NH, CO, M); 1H - 8,0 ppm (H^' pyridin, D, J=7 Hz);

,H - 7,80 ppm (H^ pyridin, TD); 25H - 7,27 ppm (aromatické H, M); 1H - 6,85 ppm (H tiazol, S); 1H - 6,75 ppm (COOCH< , S); 2H - 5,95 ppm (H? + CH=, M);

5H mezi 5,0 a 5,5 ppm (CIL,*, CHg=, Hg, M); 2H - 4,45 ppm (CHgS, AB, J_AB=13 Hz);

2H - 4,00 ppm (CH₂9H - 1,30 ppm (

-»0, AB, J_ab=17 Hz); 6H - 1,40 ppm ((CH.j)₂-C-, S);

CH,

-C

Stupen f)

CM 40 874 g , produktu získaného ve stupni £ se rozpustí ve 2 ml anisolu a takto získaný roztok ae ochladl na teplotu 5 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidé 10 ml kyseliny trifluoroctové. Teplota se nechá vystoupit na 20 °C a roztok se ponechá při této teplotS po dobu dvou hodin.

Kyselina trifluoroctové se odpaří za vakua a produkt se vyloučí přídavkem éteru. Pevný produkt se odstředí, promyje éterem a vysuSí.

NMH-spektrum: 1H - 9,05 ppm (Hg'pyridin, D, J=5 Hz); 1H - 8,50 ppm (NH CO, D, J=9 Hz);

1H - 8,35 ppm (^'pyridin, M)^ 1H - 8,20 ppm (H₃'pyridin, D, J=7 Hz);

1H - 7,95 ppm (Hg'pyridin, M); 4H mezi 7 a 10 ppm (2 COOH, NHg);

,H - 6,82 ppm (H tiezol, S); 2H - 6,00 ppm (Oj a CH=,. M); 5H mezi 5,0 a

Postupem, uvedeným ve výSe uvedeném příkladě ie možné připravit:

a) produkt CM 40 874 a, analogické produkty uvedené v tabulce I;

b) produkt CM 40 914, ve kterém:

H, + K₂ = (CH₂)₃f H₃ = CH₂-CHSCH₂;

K₄ = H;

A - H a

X = CF-jCOO stejně jako produkty uvedené v tabulce 2; a

c) produkt CM 40 800, ve kterém:

Η, = H;

K₂ = CH₃;

R₃ = CH₃;

«4 = H;

A = H a

X = CF-jCOO.

Produkty podle vynálezu obecného vzorce III byly studovány s důrazem na jejich farmakologické vlastnosti, přičemž byl zejména zkoumán jejich bakteriostatický účinek.

Uvedený bakteriostatický účinek byl stanoven in vitro na pevném médiu zřeňovací metodou. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (Cí'I) v/ig/ml, přičemž se tyto výsledky týkají rozličných kmenů enterobakterií a kmene Pseudomonas.

Pro srovnání jsou uvedeny rovněž výsledky získané s obdobnými dvěma produkty spadajícími do známého stavu techniky. Těmito dvěma produkty jsou:

1-S-oxid kyseliny 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl-2-karboxymetoxyimino-acetamidoJ-3-(2-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn (sloučenina A) vzorce

(belgický patent č. 886 038) a trifluoracetát kyseliny 7-£2-(2-emino-4-tiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino)acetamidoJ-3-(N-metyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn (sloučenina B) vzorce

(patentová přihláěka NSR č. 2 921 332).

Získané výsledky jsou shrnuty dále v uvedené tabulce 3.

Tyto výsledky prokazují mimořádně výraznou účinnost produktů, podle vynálezu vůči bakteriálním kmenům, které zpravidla bývají málo citlivé na antibiotika skupiny cefalosporinů, totiž vůči druhům Enterobacteries a Pseudomonas.

Oproti referenčnímu produktu A vykazují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III překvapující účinnost vůči následujícím kmenům: Citrobacter, Enterobacter, Serratie a Pseudomonas, přičemž mají tyto sloučeniny alespoň takovou účinnost jako uvedený referenční produkt, pokud jde o kmeny Klebsiella a Próteus.

Vzhledem k referenčnímu produktu B mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce III o mnoho vyěěí účinnost vůči kmenům Citrobacter, Próteus a Enterobacter, přičemž tyto sloučeniny mají vůči ostatním kmenům stejnou účinnost jako uvedený referenční produkt, a mnohdy'i vyěěí.

Kromě toho neprokázaly testy na zvířatech jakoukoliv toxicitu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce III; tyto produkty mají tedy toxicitu srovnatelnou s obvyklou toxicitou sloučenin řady cefalosporinů.

Z výěe uvedeného tedy vyplývá, že produkty obecného vzorce III podle vynálezu mohou být použity jako antibiotika v humánním a veterinárním lékařství. Mohou být aplikovány při všech bakteriálních infekcích, k jejichž potlačení jsou účinné.

Aplikovatelné farmaceutické přípravky se připravují ze sloučenin obecného vzorce III ve formě kyseliny nebo v případě, že jejich rozpustnost je nedostačující, ve formě soli.

Tyto farmaceutické přípravky mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít například formu tablet, želetinových tobolek, granulí, krémů, pomád nebo Injekcí.

Dávkování těchto přípravků se může měnit v širokých mezích^a to zejména v závislosti na závažnosti léčené infekce a na způsobu podávání těchto přípravků. Nejčastěji činí u dospělého pacienta denní dávka při použití injekce 0,250 až 4 g. Jakožto příklad farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku podle vynálezu je možné uvést injekční ampule obsahující:

Produkt Cí’ 40 874 1 g voda pro injekce 5 ml a uhličitan sodný v množství nezbytném k dosažení pH = 6,3.

Tabulka 1

4/^4

CF-COO 3 ³

Číslo R.

kódu produktu

R. Substituční ⁴ poloha pyridinu

NMR-spektrum

40763 CH₃ H

1H - 9,00 ppm (Hg pyridin,D,

J=6 Hz); 4H mezi 7,60 a 8,60 ppm (NHCO, H₃, H₄, Hj pyridin, M);

IH —- 6,83 ppm (H tiazol, S);

1H - 5,97 ppm (H?, M); 1H - 5,00 ppm (Hg, D, J=4 Hz); 2H - 4,40 ppm (CH^S, Se); 3H - 4,20 ppm (CH,-N⁺, S)

2H - 3,80 ppm (CH^S->0, Se);

6H - 1,46 ppm

40876 CH₃ H

2H - 8,64 ppm (Hg, Hg pyridin, D,

J=7 Hz); 1H - 8,40 ppm (1¾ CO, D,

J=9 Hz); 2H - 7,95 ppm (Hj, H_? pyridin, D, J=7 Hz); 4H - 7,50 ppm (NH^, 2 COOH, Se); 1H - 6,80 ppm Ή tiazol, S); 1H - 5,95 ppm VLj,

D-D, J,=9 Hz, Jg=4 Hz); 1H - 5,05 ppm

Číslo kódu produktu

R. Substituční ’ poloha pyridinu

NMR-spektruro (Hg, D, J=4 Hz); 1H - 4,40 ppm (CH₂S, A z AB, J_AB=13 Hz);

1H - 4,35 ppm (CH.S, B z AB, ^JAB = ^{13 Hz)}i 3H - 4,16 ppm (CH3⁺, S); 1H - 3,89 ppm (CH2S —*0, A z AB, ^JAB⁼’^{7 Hz)í 1H} PP^{m (CIi}2-»°>

B z AB, J_Ab=17 Hz); 6H - 1,43 ppm

40912 ch₂c~ch H

40972

CH₃ 3-0Η

5Η mezi 7,5 a 9,1 ppm (Hp H^, a Hg pyridin a NHCO, M); 1H - 6,85 (Η tiazol, S); 1H - 6,0 ppm (Ηγ, M):

2H - 5,65 ppm (CHgN*, M); 3H - 5,0 ppm (Hg a CH₂S, M); 5% - 3,95 ppm (CHgS-^.0, Se); 6H - 1,43 ppm

£ 2CH maskováno dimetylsulfoxidem/

5H mezi 6,5 a 10 ppm (H_gN, 2 COOH,

OH, M); 1H - 8,60 ppm T9g pyridin,

Μ); 1H _r 8,45 ppm (NHCO, D J=9 Hz);

2H - 7,9 ppm (H^ a H pyridin, M)s 1H - 6,80 ppm (H tiazol, S); 1H -6,0 ppm (Ηγ, M); 1H - 4,96 ppm Hg, D, J=5 Hz); 5H - 4,30 ppm (CÍLN^{2 * 4,}e CHgS, M); 2H - 3,85 ppm (CH_g—=4o, Μ); 6H -1,47 ppm

41087

CH₂COOC₂H₅ η

1H - 9,2 ppm (NHCO, D, J=9 Hz);

4H mezi 7,5 a 8,8 ppm (Hj, H^, Hg a Hg pyridin, Μ); 1H - 6,90 ppm (H tiazol, S); 1H - 6,0 ppm (Ηγ, M);

2H - 5,67 ppm (CHgN⁺, Se); 1H - 5,0 ppm (Hg, D, J=5 Hz);*zll - 4,30 ppm (COOCIL-, Q, J=7 Hz); 2H - 3,90 ppm (CH^S-i—4O,,Se); 6H - 1,45 ppm

Číslo R.

kódu produktu

R. Substituční * poloha pyridinu

NMR-spektrum

41607 -CH₂-CH=CH₂ H

2H - 8,70 ppm (H elfa pyridin, D,

J=6 Hz)} 1H - 8,45 ppm (Iffi -CO, D,

J=9 Hz); 2H - 8,0 ppm H beta pyridin, D, J=6 Hz); Ή - 6,80 ppm (H tiazol, S); 2H - 6,0-ppm (H? + CH=, M);

2H - 5,40 ppm (=CH_g, M); 3H - 5,05 ppm (Hg + CH₂N⁺, M); 2H - 4,45 ppm (Cř^S,

M); 2H - 3,80 ppm (CH₂S ->0, AB,

J_AB = 16 Hz); 6H - T7Í5 ppm (C-(CH₃)₂, 2 S). -Tabulka 2

N CF.COO i 3

Číslo kódu produktu	^R3	^R4	Substituční poloha pyridinu	NMR-spektrum
40882	CHg	H	2	9H mezi 7,5 a 9,5 ppm (NH-, 2 COOH, NHCO, H₃, H₄, Hg a Hg pyridin, M); 1H - 6,88 ppm (H tiazol, S); 1H - 6,0 ppm (Ηγ, M); 1H - 5,07 ppm (Hg, D, J=4 Hz); 2H - 4,45 ppm (CHgS-, S); 2H - 3,93 ppm (CHgS-K> M); 6H mezi 1,5 a 2,7 ppm ~
				«>, ’
40954	CHg	H	4	7H mezi 8,3 e 9,0 ppm (NHCO, NH^,

COOH, H₂ b Hg pyridin, Μ); 2H -7,90 ppm (Hg a Hg pyridin, D,

J=6 Hz); 1H - 6,82 ppm (H tiazol, S); 1H - 6,00 ppm (H?, D-D, J,»9 Hz, číslo R, R kódu ^J 4 produktu

Substituční poloha pyridinu

NMR-spektrum

41647 -CH₂-CH=CH₂ H

J₂=5 Hz); 1H J= 5 Hz); 2H

5,0 ppm (Hg, D,

4,40 ppm (CHpS, Se); 3H - 4,20 ppm (CHj-N⁺, S); 2H - 3,80 ppm (CHgS-+0, Se); 6H mezi ,5 a 3 ppm / <O< . Κ)·

1H - 8,80 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz);

2H - 8,70 ppm (H alfa pyridin, D,

J= 6 Hz); 2H - 8,0 ppm (H beta pyridin, D, J=6 Hz); 1H - 6,80 ppm (H tiazoll, S); 2H - 6,00 ppm (Ηγ+σ^, M); 2H - 5,#0 ppm (CH^,

M); 3H - 5,05 ppm (H_g + CHgN+7 M);

2H - 4,45 ppm (CH^S, Κ);’ 2H - 3,80 ppm = 16 Hz); 4H (CH₂—eO, AB, -“2745 ppm

, M);

2H - 1,90 ppm r~ (ch₂)

Tabulka 3
Kmen		Produkt
	40874	40914 40763	40876	40800

Citrobacter 49	4	4	2 1	2 !
Próteus 1510	0,031	<0,125	<0,125	<0,125	0,25
Serratia RL 72	0,5	0,25	0,25	0,25	2
Klebsiella RO 30	0,25	<0,125	0,25	<0,125	0,25
Enterobacter RO 46	0,5	0,25	0,5	0,25	0,25
Enterobacter P 99	0,5	0,5	1	0,5	1
Pseudomonas A SS IP	8	8	4	2	16
Pseudomonas RL 112	8	8	4	4	8

»

Tabulka 3 (pokračování)

Kmen	40882	Produkt	A	B
40954	41087
Citrobacter 49	4	2	0,5	16	8
Próteus 1510	0,125	0,125	0,25	0,25	4
Serratia RL 72	0,25	0,25	2	32	2
Klebsiella E0 30	0,125	0,125	0,5	0,5	0,25
Enterobacter RO 46	0,25	0,125	1	8	64
Enterobacter P 99	0,5	0,5	2	16	256
Pseudomonas A 22 IP	2	2	-	256	8
Pseudomonas RL 112	4	4		256	16

P 8 E D Μ í I VYNÁLEZU

Claims

Způsob výroby nových derivátů pyridiniumtiometylcefalosporinů obecného vzorce III

O

I ve kterém 2 f

R₁ znamená H nebo CH^

E₂ znamená CH^ nebo

R₁ a R₂ znamenají dohromady 1,3-propylenovou skupinu,

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH₂COOAlk, ve které Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená H nebo hydroxylovou skupinu zaujímající' volnou polohu pyridinového kruhu, přičemž atom síry tiometylové skupiny je vázán v orto- nebo para-poloze vzhledem k atomu dusíku pyridinového kruhu,

A znamená vodík, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený z množiny zahrnující ftalidylovou . skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, etokykarbonyloxymetylovou skupinu, 1-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinu, acetonylovou skupinu, alfa-metoxy-alfe-karbometoxymetylovou skupinu, karbometoxyetylovou skupinu a. karbetoxymetylovou skupinu a

X znamená anion odvozený od farmaceuticky přijatelné minerální nebo organické kyseliny, jakým je například chlorid, bromid, acetát, trifluorecetát a mravenčen, přičemž uvedené deriváty jsou ve formě syn nebo anti anebo ve formě smisl obou těchto isomerů, vyznačený ti-, že se jako výchozího produktu použije cefalosporinu C, kterého se blokuje primární Runová skupině ochrannou skupinou, načež se získaný produkt převede působením pyridintionu na produkt s kvartérní amoniovou skupinou, přičemž se tato reakce provádí ve vodném roztoku v přítomnosti jodidu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, načež se provede rozštěpení acylového řetSzce získané sloučeniny působením chloridu fosforečného v rozpouštědle, jakým je alkohol, načež se na získaný produkt působí peroxidem vodíku nebo perkyselinou za vzniku sulfoxidu vzorce ve kterém Z znamená anion odvozený od minerální kyseliny, takto získaný sulfoxid se esterifikuje labilní skupinou, načež se získaný ester acyluje chloridem kyseliny vžorce

C-COOH í ?1 ?h₃ o—C—COO—c—CH·»

I I * r₂ ck₃ ve kterém Tr znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, a odštěpí se ochranně skupiny nesené aminovou funkcí a karboxylovými skupinami působením silné minerální nebo organické kyseliny, načež se takto získaná kyselina uvede případně v reakci s minerální nebo organickou bází nebo s alkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde A má jiný význam než vodík.