CS232740B2 - Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives - Google Patents

Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS232740B2
CS232740B2 CS828106A CS810682A CS232740B2 CS 232740 B2 CS232740 B2 CS 232740B2 CS 828106 A CS828106 A CS 828106A CS 810682 A CS810682 A CS 810682A CS 232740 B2 CS232740 B2 CS 232740B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ppm
group
anion
pyridine
formula
Prior art date
Application number
CS828106A
Other languages
English (en)
Other versions
CS810682A2 (en
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to CS84426A priority Critical patent/CS235998B2/cs
Publication of CS810682A2 publication Critical patent/CS810682A2/cs
Priority to CS841706A priority patent/CS236000B2/cs
Publication of CS232740B2 publication Critical patent/CS232740B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70Sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Carbon Steel Or Casting Steel Manufacturing (AREA)

Description

ve kterém Y může znamenat skupinu
Q
I ch3
Tyto cefalosporiny jsou označovány jako antibiotika s širokým spektrem působnosti.
Oproti tomu vynález zahrnuje způsob výroby nových cefalosporinů, jejichž antibak
RZ vodík nebo methylovou skuznamená a znamená a R2 znamenají společně 1,3-propylemethylovou skupinu nebo ve kterém
Ri pinu
Rž Ri novou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu . se 2 až 4 uhlíkovými atomy anebo skupinu CH2COO Alk, kde Alk znamená alkylóvou skupinu s 1 až 4· uhlíkovými atomy,
R4 znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového kruhu, přičemž atom síry thiomethylové skupiny. je připojen v poloze ortho nebo para vzhledem k dusíku pyridinového kruhu,
A znamená vodík, kation nebo ester anebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidylovou, pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, ethoxykarbonyloxymethylovou, 1- [ ethoxykarbonyloxy j ethylovou, acetonylovou, alfa-methoxy-alfa-karbomethoxymethylovou, karbomethoxyethylovou a · karbetoxymethylovou skupinu, a
X znamená anion odvozený od farma teriální rozsah účinnosti je zcela odlišný od antibakteriálního rozsahu sloučenin, uvedených v předcházejícím belgickém patentu a přecházející patentové přihlášce NSR. Tyto sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodnou účinnost vůči ' enterobakteriím, včetně enterobaktarií produkujících beta-laktamázy, dobrou účinnost vůči Pseudomonam a slabou účinnost vůči stafylokokům.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů obecného vzorce III (ΠΙ) ceuticky přijatelné minerální nebo organické kyseliny, jako například chloridový anion, bromldový. anion, acetátový · anion, trifluoracetátový anion a formiátový anion, ve formě išomerů syn a anti nebo ve formě směsi těchto .isomerů, · vyznačený tím, že še provede acylace 1-S-oxidu terc.butyl-(7-amlno-3-brommethyl-3-cefem) karboxylátu. aktivovanou kyselinou obecného vzorce
ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam, Za znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, například tritylovou skupinu, a Zk znamená ochrannou skupinu karboxylové skupiny, například terc.butylovou skupinu, v polárním aprotickém rozpouštědle, načež se takto získaný produkt uvede . v reakci s 2-pyridlnthionem nebo 4-pyridinthionem obecného vzorce
23274-0.
ve kterém Rs a R4 mají výše uvedený význam, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 '°C a ochranné skupiny na aminové skupině a na karboxylových skupinách se odštěpí, například . kyselou hydrolýzou, načež se případně ' na takto získaný produkt, ve kterém A . znamená vodík, působí minerální nebo organickou bází nebo alkoholem.
Za určitých podmínek je rovněž možné převést na sůl kvartérní amoniovou skupinu a to karboxylovou funkcí nesenou · cefe movým jádrem. V tomto případě X“ neexistuje. Tyto vnitřní soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Výraz kation znamená ion alkalického kovu nebo ion kovu alkalické zeminy, výhodně sodíkový ion, draselný ion nebo vápenatý ion, nebo také derivát amonia získaný protonací farmaceuticky přijatelného organického aminu, jako například ethylendiaminu, ethanolaminu a · podobných látek.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce III ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kvartérní sůl isomeru syn kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl-2- (2-karboxy-2-pr opyloxiimino) acetamido ] -3- (N-allyl-2-pyridiniothiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové ve formě 1-S-oxidu a produkty získané převedením na sůl, esterifikací nebo poloacetalizací alespoň jedné karboxylové skupiny uvedené soli a případným převedením na sůl aminové skupiny uvedené soli, jako i vnitřní kvartérní sůl isomeru syn výše uvedené kyseliny, přičemž uvedený produkt má vzorec
a produkty získané převedením na sůl nebo esterifikací anepoloacetalizací karboxylové skupiny uvedeňé vnitřní soli a případným převedením na sůl aminové skupiny uvedené soli.
Vynález se zejména týká způsobu výroby trifluoracetátu isomeru syn kyseliny 7-[2- (2-amrno-4-thiazolyl )-2-( 2-karboxy-2-pr o pyloxyimino) acetamido ] -3- (N-allyl-2-pyridiniothiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové ve formě 1-S-oxidu nebo hydrochloridu chloridu uvedené kyseliny anebo hydrochloridu bromidu uvedené kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce III se vyrábí způsobem podle vynálezu, ilustrovaným následujícím reakčním schématem:
(Ш >
První stupeň spočívá v acylact 1-S-oxid.u terc.butyl (7-amino-3-brommethyl-3-cef em) karboxylátu vzorce IV kyselinou vzorce V. Dříve než se přistoupí k acylační reakci je žádoucí substituovat aminovou skupinu kyseliny ' vzorce V ochrannou skupinou, kterou bude možné potom snadno odštěpit. Je možné použít skupin obvykle používaných při organických syntézách pro ochranu aminových skupin, zejména tritylové skupiny.· Pro provedení acylační reakce je výhodné · · provést aktivaci · karboxylové skupiny sloučeniny · vzorce V, s výhodou transformací · na adhydrid pomocí karbodlimidu, obvykle · pomocí dicyklohexylkarbodiimidu.
Aktivační reakce se provádí v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jakým je · například tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 50 °C, · s · výhodou při teplotě okolí. Aktivační reakce se případně urychlí přídavkem hydroxylovaného derivátu, jakým je například 1-hydroxybenzotriazol.
Roztok acylačního produktu, který se získá výše · · uvedeným způsobem a ze kterého byla filtrací odstraněna dicyklohexylmočovina, se potom přidá k roztoku sloučeniny vzorce iV v aprotickém polárním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid.
Působením · 2-pyridinthionu nebo 4-pyridinthionu vzorce VII, nesoucího na dusíku obecný substituční Rt a případně - substituovaného na jádře obecným substituentem Ri, na výše uvedeným způsobem získanou sloučeninu vzorce VI se získá sloučenina vzorce VIII ve formě kvartérního amoniumhydridu.
Reakce - se provádí v prostředí vhodného aprotického polárního · · rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid - nebo N.N-dimethylacetamid, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě - okolí.
Produkt vzorce VIII - se izoluje vysrážením · přidáním rozpouštědla, ve kterém je málo rozpustný, jako - například přidáním isopropyletheru, načež se vyčistí obvykle používanými metodami, výhodně chromatograficky na silikagelu.
Za účelem získání sloučeniny vzorce III se ochranné skupiny na aminové skupině a na karboxylových skupinách - eliminují - současně známým způsobem, zejména kyselou hydrolýzou za použití organické - kyseliny, jakou je například kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová.
Pokud se jedná o reakční složky, kterých se používá při způsobu podle vynálezu, potom sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce V, stejně jako jejich deriváty, ve kterých je aminová sloučenina blokována ochrannou skupinou, jsou známými sloučeninami.
Pyridinthiony vzorce VII mohou být připraveny z odpovídajících brompyridinů podle následujícího reakčního schématu:
(VID ve kterém R3 - a R4 mají výše uvedený význam. Toto schéma platné pro · získání 2-pyridinthionů může být využito i pro přípravu 4-pyridinthionů ze 4-brompyridinů. První stupeň spočívá v kvarternizaci případně substituovaného brompyridinů působením bromidu · obecného vzorce RjBr. Pracuje se nejčastěji tak, že se reakční složky zahřívají pod - zpětným chladičem při teplotě varu reakční směsi. Působením hydrogensirníku draselného na takto· získaný kvariernízovaný derivát se získá - pyridinthion vzorce VII.
Sloučeniny vzorce III podle vynálezu, kde A má jiný význam než vodík, se získají ze sloučenin vzorce III, kde A znamená vodík, o sobě známými reakcemi.
Stejně tak minerální soli se získají · tak, že se na sloučeniny vzorce III, kde A znamená vodík, působí minerální bází, jakou je například uhličitan sodný · · nebo . -. uhličitan draselný anebo hydrogenuhličitan sodný, v ekvimolárním množství. Reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například voda nebo ethanol, a získaná. sůl se izoluje odpařením roztoku. . Soli odvozené od organických bází se získají tak, že se na kyselinu vzorce · III, kde A znamená vodík, působí ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi · vhodných rozpouštědel ekvimolárním množstvím organické báze. Sůl se - izoluje vysrážením etherem.
Estery se získají o sobě známými - esterifikačními postupy, přičemž se například · - s výhodou použije účinku -halogenovaného derivátu na sůl, jakou je například - sodná sůl kyseliny. Reakce se s výhodou provádí - v rozpouštědle, které je schopné rozpustit výchozí kyselý derivát; takovým - rozpouštědlem je například dimethylformamid.
Isomery syn a- - anti se získají vhodnou volbou reakčních podmínek.
Vynález je v následující části popisu blíže objasněn konkrétními příklady provedení způsobu podle vynálezu. Jako je to obvyklé u této skupiny sloučenin, nelze u produktů podle vynálezu stanovit jednoznačně teploty tání vzhledem к tomu, že tyto produkty tají za rozkladu. Produkty podle vynálezu budou proto charakterizovány jejich nukleárními magneticko-rezonančními spektry stanovenými při frekvenci 60 MHz, přičemž vnitřním standardem je hexamethyldisiloxan. Přitom bude použito následujících zkratek:
S = singlet D = dublet T = triplet Q = kvadruplet D de D = dubletový dublet
S.e. = rozšířený singlet M = multiplet AB = systém AB J = konstanta vazby.
Kromě toho byla v každém případě provedena elementární analýza, přičemž výsledky této elementární analýzy jsou ve všech případech v souladu s uvedenými vzorci.
Příklad 1
Trifluoracetát kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thlazolyl )-2-( 2-karboxy-2-propyl-oxyimino) acetamido-3- (2-N-allylpyridinothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě 1-S-oxidu, isomer syn (CM 40 874).
Obecný vzorec III:
Ri = Rz = СНз;
R3 = —СНгСН = СН2
Rí = H A = H X- = CFsCOOa) N-allylpyridin-2-thion
Směs 5 g 2-brompyridinu a 4,2 g allylbromidu se zahřívá po dobu 2 hodin a 30 minut na teplotu 70 °C. Potom se přidá 10 mililitrů acetonu a vyloučené krystaly N-allyl-2-brompyridiniumbromidu se odstředí a promyjí acetonem a potom etherem, načež se vysuší.
Připraví se roztok hydrogensirníku draselného probubláváním proudu sirovodíku roztokem 2,6 g uhličitanu draselného ve 40 ml vody až do odbarvení fenolftaleinu. К tomuto roztoku se potom přidají 2 g výše uvedeným způsobem získaného produktu a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 15 minut. Potom se reakční směs extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu, roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří к suchu.
Tímto způsobem se získá 1 g N-allylpyridin-2-thionu ve formě žlutého oleje.
l-S-oxid-4-terc.butyl-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino) acetamido ] -3-bromethyl-3-cefemkarboxylátu, isomer syn
Obecný vzorec VI: Ri = R2 = СНз
К roztoku 5 g hydrochloridu 4-S-oxidu 4-terc.-butyl-7-amino-3-bromethyl-3-cefemkarboxylátu v 90 ml methylenchloridu se přidá 1,72 ml triethylaminu, 7,57 g kyseliny 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino) octové, 2,84 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g hydroxybenzOtriazolu. Získaná směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí, načež se vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltruje.
Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu (250 g). Po eluci soustavou hexan/ethylacetát (50 : : 50 objemově) se získá 4,3 g požadovaného produktu.
NMR-spektrum (v roztoku v deuteriovaném dimethylsplfoxidu)
H při 8,70 ppm (NH-trit, S)
H při 8,07 ppm (NH-CO, D, J = 9Hz)
H při 7,25 ppm (H trit, S)
H při 6,72 ppm (H thiazol, S)
H při 5,88 ppm (H7 D de D, Ji = 9 Hz,
J2 = 4 Hz)
H při 4,94 ppm (He, D, J = 4 Hz)
H při 4,50 ppm (СНй, AB, JAB = 12 Hz)
H při 3,77 ppm (CH2 v 2, S. e.)
H při 1,45 ppm
СНз
I ~ (— С—СНз, S)
I
СНз
СНз
I “
H při 1,37 ppm (—C—, S)
СНз
СНз
I
H při 1,27 ppm (—С—СНз, S)
I
СНз
c) Bromid 1-S-oxidu 4-terc.butyl-7-[2-[2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-( 2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxiimino) acetamido) -3- (N-allyl-2-pyridin otbiomethyl J-3-cef em-karboxylátu, isomer syn
Obecný vzorec VIII:
Rl = Rz = CH3
R3 = CHž—CH = CH2
R4 = H
Směs 0,7 g hromovaného derivátu získaného podle předcházejícího odstavce a 0,14 gramu N-allyl-2-pyridinthionu ce 4 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se nechá stát při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin. Přidáním isopropyletheru se vysráží pevný podíl, který se odstředí a promyje isopropyltthtrtm. Tento pevný podíl se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a roztok so chromatografuje na sloupci 20 silikagelu.
Po eluci soustavou methylenchlorid/methanoT(90 : 10 objemově) se získá 0,65 g požadovaného produktu.
d) CM 40 874
Roztok 0,57 g výše uvedeným způsobem získaného chráněného produktu v 6 ml kyseliny trifluoroctové se ponechá stát při teplotě 20 °C po dobu 45 minut. , Roztok se potom zahustí za vakua na objem asi 3 ml, načež se vysráží přidáním etheru. Pevný vyloučený produkt se odstředí _ a vysuší.
NMR-spektrum
H při ' 9,05 ppm (Ηβ, pyridin, D, ' J = 5 Hz) 1 H při 8,50 ppm~^(NH^CO, D, J = 9 Hz) 1 H · při 8,35 ppm (H4, pyridin, M)
H ·· při 8,20 ppm (Hs, pyridin, D, J - 7 Hz) 1 H · při 7,95 ppm (Hs, pyridin, M)
H · mezi 7 a 10 ppm (2 COO_H, NHs)
H při 6,82 ppm (H thiazol, S) '
H při 6,0 ppm (H7 a CH · , M)
H mezi 5,0 a 5,6 ppm (C_H2N + , CH.?= a Hs,
M)
H při 4,5 ppm (CH2S, A z AB, Jab = = 13 Hz)”
H při 4,32 ppm (CH2S, B z AB, Jab = = 13 Hz)
H při 4,0 ppm (CH2S - O, A z AB, Jab· — = 17 Hz)
H při 3,8 ppm (CH2S - O, B z AB, Jab = = 17 Hz)“ ’
H při 1,45 ppm (—C—CHs, S).
I ~·
CH3
P ř í k 1 a d 2
Hydrochlorid bromidu kyseliny 7-(2-(2-amlno-4-tliiazolyl) -2- (2·karboxys2-propy^ oxy^^mi^^) acetamido ] -3- (N-allyl-2-pyridioiothiomethyl )-3-cef em-4-karboxylové ve formě 1-S-oxidu, isomer syn (CM 40 874 · b)
9,3 g chráněné sloučeniny získané v příkladu lc se rozpustí v 55 ml 99'% kyseliny mravenčí, načež se , k roztoku přidá po kapkách 3,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje a promyje 25 ml 50% kyseliny mravenčí. Filtrát se odpaří k suchu za vakua při teplotě okolí. Zbytek se opět rozpustí ve 100 ml ethanolu (absolutního) a roztok se znovu odpaří k suchu za vakua při teplotě okolí. Zbytek se zase rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se potom za míchání nalije do 300 ml etheru. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje etherem.
Tímto způsobem se získá 6,5 g požadovaného produktu, který se přečistí rozpuštěním v 50 ml methanolu a pozvolným nalitím získaného roztoku za míchání do 300 mililitru etheru.
Po odstředění a vysušení se nakonec získá 6,2 g produktu CM 40 874 b.
NMR--pektrum
H při 9,10 ppm( Нб, p упсПп, D, J = J Hz) 1 H · při 8,80 ppm (NHCO, D, J = 9, Hz)
H při 8,35 pprnmHá, ppridu^T ,J · 8 ^Hz)
H při 8,22 pRm^^, p p]^^i^ddi,D,J · 8 Hz)
H při 7,94 ppmm Hs, Dуriiim, · 6 Hz)
H při 7,00 ppm ( H · ШагсЯ,
H při 6,00 ppip · —CH = , M)
H mezi 5 a 5,5 (He, CH?N+, CH2 =, M)
H při 4,45 ppm (CH2S, M·)
H při 4,0 ppm (CHžS O, M).
Příklad 3
Interní sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazoly 1) -2- (2-karboxy-2-propyloxyimino) acetamido )-3-( N-allyl-2-pyridiniothiomethyl) -3-cefem-karboxylové ve formě 1-S-oxidu, Isomer syn (CM 40 874 a)
K roztoku 0,3 g produktu CM 40 874 b získaného v příkladě 2 se přidá 0,7 g iontoměničové pryskyřice Amberlit IRA 400 ve formě acetátu a směs se míchá po dobu 35 minut při teplotě okolí. Pryskyřice se potom odfiltruje a promyje vodou. Roztok se odpaří k suchu za vakua při teplotě okolí. Zbytek se vyjme 10 ml ethanolu a extrakt se odpaří k suchu za vakua při teplotě okolí. Zbytek se vyjme etherem a pevný podíl se odstředí. Po vysušení se získá 0,210 g požadované interní soli.
NMR--pektrum
H při 8,5 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H při 8,0 ppm (Ηβ pyridin, D, J = 6 Hz)
Н při 7,45 ppm (Нз pyridin, D, J = = 8 Hz)
H při 7,30 ppm (Ш pyridin, M)
H při 7,25 ppm (NHž, S. e.)
H při 6,80 ppm (H thiazol, -ψ- Hs pyridin, M)
H při 6,00 ppm (Нт a.—CH =, M)
H při 5,10 ppm [He, CH?N+, СНгЗ-, CHž=, M)
H při 4,25 ppm (CHzS - 0, A z AB, JAB = = 17 Hz)
H při 3,80 ppm (CH2S - O, Bz AB, J Ab = = 17 Hz)
Příklady 4 až 9
Vychází se z brómovaného derivátu z příkladu 1 b a postupuje se stejně jako v příkladu 1 c, přičemž se mění použitý pyridinthion.
Po odstranění ochranných skupin takto získaných produktů způsobem uvedeným v příkladu 1 d se získají sloučeniny obecného vzorce III uvedené v dále uvedené tabulce 1.
V této tabulce se kromě struktury a vlastností získaných produktů obecného vzorce III uvádí také experimentální podmínky (teplota a doba) substituční reakce hromovaného derivátu thionem, které se mění podle použitých reakčních složek.
Příklad 10
Trifluoracetát kyseliny 7-[2-(2-aniino-4-thiazolyl )-2-( 1-karboxy-l-cyklobutyloxyimino) acetamido )-3-( N-allyl-2-pyridiniothiomethyl)-3-cefem-4-karboxyIové ve formě 1-S-oxidu, isomer syn (CM 40 914)
Obecný vzorec III:
Ri + R2 = (СНг)з
Из - CH2-CH—CH2
Rd = H
A = H
X = CFsCOO
a) l-S-oxid 4-terc.butyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-terc.butylkarbonyl-l-cyklobutyloxyimino Jacetamido] -3-brommethyl-3-cefemkarboxylátu, isomer syn
К roztoku 4,4 g hydrochloridu 1-S-oxidu 4-terc.butyl-7-amino-3-brommethyl-3-cefem karboxylátu v· 70 ml bezvodého methylenchloridu se přidá pod atmosférou dusíku 1,5 ml triethylamlnu, 5,1 g kyseliny 2-(2
-tr itylamino-4-thiazolyiI) -2- (1-terc.butoxykanbonyl-l-eyklobutykMPyimlna) octové (isomer syn), 2,4 g dicyklohexylkarbodliniídu a 0,1 g l-hyrGxybenzoíriazoiiL Směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež se odfiltruje vytvořená dicyklohexylmočovina a roztok se zahustí za vakua na objem 20 ml. Roztok se potom chromatografuje na sloupci silikagelu (150 g).
Po eluci soustavou hexan/ethylacetát (40:60 objemově) se získá po odpaření rozpouštědla 4,8 g požadovaného produktu.
NMŘ-spektrum
H při 7,90 ppm (NHCD, D, J = 9 Hz)
H při 7,26 ppm (H aromatické, S )
H při 0,97 ppm (NH-trltyl, S. e.]
H při 6,65 ppm (H thiazol, S)
1H při 6,18 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz, J2 « 4,5 Hz)
H při 3,4 ppm (CHžS - O, S. e.j
H mezi 1,5 a 2,6 ppm (cyklobutyl, MJ
H při 1,46 ppm
CH3 rS ^COO&CH* I 3
b) Bromid terc.butyl-7-(2-(2-tritylemlno-4-thiazolyl )-2-( 1-terc.butoxýkarbonyl-l-cyklobutyloxýimino)acetamido]-3- (N-allyI-2-pyridinlothtomethyl)-3-cefemkarboxýlátu, isomer syn
Použije se hromovaného derivátu z příkladu 9a a postupuje se stejně jako je uvedeno v příkladu lc; s N-allyl-2-pyridinthionem se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného produktu.
c) CM 40 914
Provede se eliminace ochranných skupin výše uvedené sloučeniny za použití metody uvedené v příkladu ld.
NMR-spektrum
H při 9,05 ppm (He pyridin, D, J = 6 Hz) 1 H při 8,20 ppm (NH—CO, D, J = 9 Hz)
H mezi 7,6 a 8,5 ppm (Нз, Ш, H5 pyridin, M)
H při 6,85 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm (H7 a =CH, M)
5- Η mezi -4,8 .a 5,5 p.p-in (Hfe, CH2=, CH2N+, M) ’
2Hpri 4,40 ppm -(CH?, S. e.)
H při 3,85 ppm (CHžS -+ O, S. e.)
H mezi 1,5 a 2,6 ppm
Příklady 11—12—13
Postupuje se stejně jako v příkladu 10b za použití brómovaného derivátu z příklapříkladu 10a, přičemž se mění .použitý pyridinthion.
Po- eliminaci ochranných skupin metodou podle příkladu ld -se získají sloučeniny obecného- vzorce 111 shrnuté v dále uvedené tabulce -2.
Příklad 14
Triíluoracetát kyseliny 7-.[2--(2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-karboxy-l-et.hylo.xyimino)acetamido ] -3- (N-methyl-2-pyrisinio.thiomethyl)--3-cef.em-4-karboxyl-ové ve formě 1-S-oxidu, isonaer syn (CM 40 800)
Obecný vzorec 111:
Ri = H
Rž = CHs
R3 = CH3
R-i = H
A = H
X- = CF3COOPostupuje se stejně jako v příkladě 1 s tím, že se nahradí ve stupni fa kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-(2-terc.butoxy-2-propyloxyimino) octová ve formě isomeru syn kyselinou 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-( 1-terc.butoxykarbonyyll-ethyloxyimino)octovou ve formě isomeru syn.
Stupně c a d se provádí stejně a vedou k požadované sloučenině CM 40 800.
NMR-spektrum
H při 9,0 ppm (Ha pyridin, M)
0,4 H při 8,65 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
0,6 H při 8.60 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H při 8,32 ppm (H pyridin, M)
H při 8,10 ppm (H3 pyridin, D, J = Hz)
-H při 7,80 ppm (Hs pyridin, -M)
H při 7,20 ppm (NH2, ' 2 COOH, S. e.)
0,6 H při 6,82 ppm (H thiazol, S)
0,4 H při 6,80 ppm (H thiazol, S)
H při 5,92 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,0 ppm (H6, M)
H -při 4,60 ppm [CH, M)
I
CH
H při 4,5.0. - ppm (GHzS, D,. J = 12 Hz)
H při 4,35 ppm (CH2S, D, J - 12 Hz)
3- H prř 4,20 pp-m «) .
H při -4,0 ppm (CH2S - -O, D, J = 17 Hz]
H při 3,87 ppm (CHsS -> O, D, I =- 17 Hz)
H pří 1,4 ppm-.[CH, M)
CH
Zdvojení -odezvy .pro . protony skupiny —NH—CO a thiazolu ukazuje, že produkt CM 40 800. existuje, ve formě -směsi dvou dlastereoisomerů v důsledku existence asyme7 trického uhlíku v substituentu oximu.
Produkty obecného vzorce 111 byly studovány s důrazem na jejich farmakolo-gické vlastnosti, -zejména s důrazem na jejich bakteriostatický účinek.
Bakterlosta-tický účinek in vitro byl -stanoven v pevném prostředí zřeďovací metodou. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (CM1 v ^g/mi] a týkají se rozličných kmenů Enterobakterií a Pseudomonas.
Pro srovnání jsou rovněž, uvedeny výsledky, kterých bylo dosaženo za použití dvou strukturně blízkých sloučenin, které jsou již známé. Jedná se jednak -o - sloučeninu popsanou v belgickém patentu č. 886 038:
kyselina 7- [ 2- (2-3ΐηιηο-4--ϋιζο^) -2-kárboxymethoxyiminoacetamido )-3-( 2-pyridylthlomethyl)-3-cefem-4-kζrboxylová ve formě 1-S-oxidu, isomer syn (sloučenina A)
O
Ť
-C-^CO-^NH li \ 0
OCHjCOOH COOH
CH.
232743 a jednak o sloučeninu popsanou v DE patentu č. 2 921 332:
trifluoracetát kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thia zolyl )-2- ( 2-karboxy-2-pr opyloxyimino) acetamido-3- (N-methyl-2-pyridiniothiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn (sloučenina B)
CF^COO
C- CO-NHN\ O 1 o-c-cooh
CH3
Získané výsledky jsou uvedeny v dále uvedené tabulce 3.
Tyto výsledky ukazují obzvláště výraznou účinnost produktů podle vynálezu na kmeny, které jsou obvykle málo citlivé na antibiotika typu ' cefalosporinů, totiž na kmeny Enterobacteries a . Pseudomonas.
Ve srovnání s referenční sloučeninou A vykazují sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu vyšší účinnost vůči následujícím kmenům: Citrobacter, Enterobacter, Serratia · a Pseudomonas, přičemž vykazují alespoň stejnou účinnost jako referenční sloučenina vůči kmenům Klebsiella a Próteus.
Ve srovnání s referenční sloučeninou B vykazují produkty obecného vzorce III podle vynálezu vyšší aktivitu vůči kmenům Citrobacter, Próteus a Enterobacter, přičemž vůči ostatním kmenům vykazují alespoň stejnou účinnost jako uvedená referenční sloučenina.
Jinak testy provedené na zvířatech prokázaly, že produkty obecného vzorce III podle vynálezu mají srovnatelnou toxicitu s toxicitou o sobě známých cefalosporinů.
Produkty podle vynálezu mohou být tedy použity jako antibiotika v humánní a veterinární medicíně. Mohou být použity při všech bakteriálních infekcích s malou rezistencí vůči cefalosporinům.
Farmaceutické přípravky se připraví ze sloučenin obecného vzorce · III podle vynálezu ve formě kyseliny nebo v případě, Že tyto kyseliny mají ’ nedostatečnou rozpustnost, ve formě soli.
Uvedené farmaceutické přípravky mohou být tuhé nebo kapalné a mohou být například ve formě tablet, želatinových tobolek, granulí, pomády, krému, gelu nebo injekcí.
Dávkování se může měnit v širokých mezích v závislosti na typu a závažnosti léčeného onemocnění a na způsobu aplikace. Nejčastěji se u dospělých pacientů volí injekční aplikace a dávka v tom případě činí 0,250 až 4 g denně.
Jakožto příklad farmaceutického přípravku obsahujícího produkt . obecného · vzorce III podle vynálezu lze uvést injekční ampule obsahující: produkt CM 40 874 1 g voda pro· přípravu injekcí 5 . ml uhličitan sodný v množství potřebném k dosažení pH · = 6,3.
Tabulka 1
•C-C-NH-i— í/cHj O-C-COOH
CH3
COOH
%
CF^COCT '
Příklad 4
NMR--pektrum
Číslo kódu produktu: 40 763
R3 = CHs
R4 = H
Substituční poloha pyridinu: 2
Reakční teplota: 20 °C
Reakční doba: 24 h
H při 9,00 ppm (He pyridin, D, J = 6 Hz)
H pří 7,60 až 8,60 ppm (NHCO, Нз, H4, Нз pyridin, M)
H při 6,83 ' ppm (H thiazol, S)
H při 5,00 ppm (He, . D, J = · 4 Hz)
H při 4,40 ppm (CHžS, S. . e.)
H při 4,20 ppm (CH3—N+, S)
H při 3,80 (CHzS -> O, S. e.)
H při 1,46 ppm
Příklad 5
Číslo kódu produktu: 40 876
R3 = CHs
R4 = H
H při 6,85 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm (H7, M)
H při 5,65 ppm (CH2N+, M)
H při 5,0 ppm (Не a CH2S, M)
H při 3,95 ppm (CH2S - O, S. e.)
[e=ch maskovaná dimethylsulfoxidem]
Příklad 7
Substituční poloha pyridinu: 4 Reakční teplota: 20 °C Reakční doba: 3 h
NMR-spektrum
Číslo kódu produktu: 40 972
R3 = СНз
R4 = 3—OH
H při 8,64 ppm (H2, Не pyridin, D, J = = 7 Hz)
H při_8,40 ppm (NH co, D, J = 9 Hz)
2~H při 7,95 ppm (Нз, Hs pyridin, D,J = = 7 Hz)
H při 7,50 ppm (NH2, 2 COOH, S. e.)
H při 6,80 ppm (H thiazol, S)
H při 5,95 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,05 ppm [Не, D, J = 4 Hz)
H přl_4,40 ppm (CH2S, A z AB, JAB = = 13 Hz)’
H při 4,35 ppm (CH2S, В z AB, JAB = = 13 Hz)
H při 4,16 ppm (CHsNT, S)
H při 3,89 ppm (CH2S - O, A z AB, JAB = = 17 Hz)
H při 3,76 ppm (CH2S - О, В z AB, JAB =
Hz)
H při 1,43 ppm
Příklad 6
Číslo kódu produktu: 40 912
R3 = CH2C=CH
Rd = H
Substituční poloha pyridinu: 2
Reakční teplota: 20 °C
Reakční doba: 4 h
NMR-spektrum
H mezi 7,5 až 9,1 ppm (Нз, Ш, H5 a Ηθ pyridin a NHCO, M)
Substituční poloha pyridinu: 2 Reakční teplota: 20 °C Reakční doba: 24 h
NMR-spektrum
H mezi 6,5 a 10 ppm (H2N, 2 COOH, OH,
M)
H při 8,60 ppm (Нб pyridin, M)
H při 8,45 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H při 7,9 ppm (Ш a Hs pyridin, M)
H při 6,80 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm (H7, M)
H při 4,96 ppm (Hs, D, J = 5 Hz]
H při 4,30 ppm (CHsN+ a CH2S, M)
H při 3,85 ppm (CH2S - O, M)
Příklad 8
Číslo kódu produktu: 41 087
R3 = CH2COOC7H5
R4 = H
Substituční poloha pyridinu: 2
Reakční teplota: 5 °C
Reakční doba 16 h
Rozpouštědlo: tetrahydrofuran
NMR-spektrum
H při 9,2 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H mezi 7,5 a 8,8 ppm (Нз, H4, Hs a Hs pyridin, M)
H při 6,90 ppm (H thiazol, S)
H při 6,90 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm (Hz, M)
H při 5,67 ppm (CH2N+, S. e.)
H při 5,0 ppm (Ηβ, D, J = 5 Hz)
H při 4,30 ppm (COOCH2’, Q, J = Hz)
H při 3,90 ppm (CH2S - O, S. e.) *
H při 1,45 ppm
H při 1,20 ppm (COOCH2CH3, T, J = 7 Hz. Příklad 9
Číslo kódu produktu: 41 607
Rs = — CH2—CH—CH2
Rá = H
Reakční teplota: 20 °C
Reakční doba: 2 h
NMR-spektrum
H při 8,70 ppm (H alfa pyridin, D, J = = 6 Hz)
H při 8,45 ppm (NH—CO, D, J = 9 Hz)
H při 8,0 ppm (H beta pyridin, D, J = 6 Hz)
H při 6,80 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm ' (H7 + CH =, M)
H při 5,40 ppm ( = CH2, M) ......
H při 5,05 ppm (H^CHN*,· M)
H při 4,45 ppm (CH2S, M)
H při 3,80 ppm (ČH2S -> O, AB, Jab, = = 16 Hz) ~
H pří 1,45 ppm (C—pCHs)2, 2 S).·
Tabulka 2
Příklad 11
Číslo kódu produktu: 40 882
Rs = CH3
Rt = H
Substituční poloha pyridinu: 2
Reakční teplota: 20 °C Reakční doba: 5 h
Příklad 12
Číslo kódu produktu: 40 954
R3 = CHs R4 = ' H
Substituční poloha pyridinu: 4 Reakční teplota: 20 °C Reakční doba: 16 h
NMR-spektrum
NMR-spektrum
H mezi 7,5 a 9,5 ppm (NH2, 2 COOH, NHCO, H3, H4, H5 a He pyridin, M)”
H při 6,88 ppm (H thiazol, S)
H při 6,0 ppm (Hz, M)
H při 5,07 ppm (He, D, J = 4 Hz)
H při 4,45 ppm (CH2S, M)
H při 4,25 ppm (CH3N+, S)
H při 3,93 ppm (ČH2S -> O, M)
H mezz 8,3 a 1,0 pp^m ( NHCO, N1H, 1 COOH, H2 a Ηβ pyridin, M)
H při 7,90 ppm (H3 a Hs pyridin, 'Ď, J = = 6 Hz) .
H při 6,82 ppm (H thiazol, S)
H při 6,00 ppm (Hz, D de D, Ji ' = ' 9 Hz, J2 = 5 Hz)
H při 5,0 ppm (Ηβ, D, ' J = ' 5 Hz)
H při 4,40 ppm (CHžS, S. z.)
H při 4,20 ppm (CH5’N+, S)
H při 3,80 ppm (δί^δ * O, S. z.)
H mezi 1,5 a 3 ppm
3 2 7 4 θ
Ρ ř ί k 1 a d 13
Číslo kódu produktu: 41 647
R3 = —CH2—CH = CH2
R4 = H
Substituční poloha pyridinu: 4 Reakční teplota: 20 °C Reakční doba: 1 h
NMR-spektrum
H při 6,00 ppm (Hz + CH = , M)
И při ‘5,40 ppm (CHž=, M)
H při 5.05 .ppm ,(JHe + ,C_H2N+, M)
H při 4,45 ppm (CHzS -> O, AB, Jab =
H při 8,80 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H při 8,70 ppm (H alfa pyridin, D, J = 6
Hz) 2 H při 1,90 ppm
H při 8,0 ppm (H beta -pyridin, D, J = = 6 Hz)
H při 6,90 ppm (H thiazol, S)
Tabulka 3
Kmen PSI PS2 EN1 EN2 KL SE PR
Produkt
40 874 8 8 0,5 0,5 0,25 0,5 0,031
40 914 8 8 0,5 0,25 menší než nebo rovný 0,125 0.,25 menší nebo rovný než 0,125
40 -76:3 4 4 1 0,5 0,25 0,25 men'ší nebo rovný než 0,125
4Θ 876 4 2 0,5 0,25 menší nebo rovný než 0,125 0,25 menší nebo rovný než 0125
40 800 8 16 1 0,25 0,25 2 0,25
40 882 4 2 0,5 0,25 menší nebo rovný než 0,125 0,25 menší nebo rovný než 0,125
40 954 4 2 0,5 menší nebo rovný než 0,125 menší nebo rovný než 0,125 0,25 menší nebo rovný než 0,125
41087 t— 2 1 0,5 2 0,25
A 256 větší než 256 16 8 0,5 32 0,25
B 16 8 Použité zkratky kmenů: . PSI = Pseudomonas RL 112 PS2 = Pseudomonas A 22 IP EN1 = Enterobacter P 99 EN2 = Enterobacter RO 46 256 64 KL SE PR Cl 0,25 2 = Klebsiella RO 30 = Serratia RL 72 = Próteus 1510 = Citrobacter 49 4
Cl

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů ' pyridiniumthio-methylcefalosporinů obecného vzorce III ve kterém
    Ri znamená vodík nebo methylovou skupinu a
    R2 znamená methylovou skupinu nebo
    Ri a R2 znamenají společné 1,3-propylenovou skupinu,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 ’ až 4 uhlíkovými atomy anebo skupinu CH2COO Alk, kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R4 znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového kruhu, přičemž atom síry thiomethylové skupiny je připojen v poloze ortho nebo para vzhledem k dusíku pyridinového kruhu,
    A znamená vodík, kation nebo ester anebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidylovou, pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, ethoxykarbonyloxymethylovou, 1- (ethoxykarbonyloxy) ethylovou, acetonylovou, alfa-methoxy-alfa-karbomethoxymethylovou, karbomethoxyethylovou a karbetoxymethylovou skupinu, a
    X znamená anion odvozený od farmaceuticky přijatelné minerální nebo organické kyseliny, jako například chloridový anion, bromidový anion, acetátový anion, trifluoracetátový anion a formiátový anion, ve formě isomerů syn a anti nebo ve formě směsi těchto isomerů, vyznačený tím, že se provede acylace 1-S-oxidu terc.butyl-[7-amino-3-brommethyl-3-cefem) karboxylátu aktivovanou kyselinou obecného vzorce
    C-COOH
    II ?! ,
    N—O c—C00z^ ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam, Za znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, například tritylovou skupinu, a Zk znamená ochrannou skupinu karboxylové skupiny, například terc.butylovou skupinu, v polárním aprotickém rozpouštědle, načež se takto získaný produkt uvede v reakci s 2-pyridinthionem nebo 4-pyridinthionem obecného vzorce ve kterém R3 a R4 mají výše uvedený význam, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C a ochranné skupiny na aminové skupině a na karboxylových skupinách se odštěpí, například kyselou hydrolýzou, načež se případně na takto získaný produkt, ve kterém A znamená vodík, působí minerální nebo organickou bází nebo alkoholem.
CS828106A 1981-11-16 1982-11-15 Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives CS232740B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS84426A CS235998B2 (cs) 1981-11-16 1984-01-19 Způsob výroby nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů
CS841706A CS236000B2 (cs) 1981-11-16 1984-03-09 Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8121385A FR2516515A1 (fr) 1981-11-16 1981-11-16 Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS810682A2 CS810682A2 (en) 1984-02-13
CS232740B2 true CS232740B2 (en) 1985-02-14

Family

ID=9264025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS828106A CS232740B2 (en) 1981-11-16 1982-11-15 Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4593022A (cs)
EP (1) EP0088853B1 (cs)
JP (1) JPS5890590A (cs)
KR (1) KR880001816B1 (cs)
AT (1) ATE25847T1 (cs)
AU (1) AU566027B2 (cs)
CA (1) CA1201432A (cs)
CS (1) CS232740B2 (cs)
DE (1) DE3275649D1 (cs)
DK (1) DK499382A (cs)
EG (1) EG15642A (cs)
ES (3) ES8401082A1 (cs)
FI (1) FI74710C (cs)
FR (1) FR2516515A1 (cs)
GR (1) GR76748B (cs)
HU (1) HU187812B (cs)
IE (1) IE54068B1 (cs)
IL (1) IL67208A (cs)
MA (1) MA19644A1 (cs)
NO (1) NO823740L (cs)
NZ (1) NZ202493A (cs)
OA (1) OA07253A (cs)
PL (3) PL136099B1 (cs)
PT (1) PT75854A (cs)
SG (1) SG2289G (cs)
SU (3) SU1165236A3 (cs)
YU (1) YU253782A (cs)
ZA (1) ZA828388B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS6117589A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法
JPS60178890A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法
KR920004820B1 (ko) * 1984-02-23 1992-06-18 메이지제과 주식회사 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4761410A (en) * 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPH064645B2 (ja) * 1985-11-27 1994-01-19 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
US5359057A (en) * 1986-02-07 1994-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Acylation of amines
US4880797A (en) * 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
DE3782260T2 (de) * 1986-03-20 1993-05-06 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
JPS63154622A (ja) * 1986-12-18 1988-06-27 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン誘導体を有効成分とする哺乳動物用抗菌剤
WO1991005789A1 (en) * 1987-03-20 1991-05-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 3-[(1-substituted pyridinium-4-yl)thiomethyl]-cephalosporin derivatives
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
WO2011103686A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Viswanatha , Sundaramma CEPHALOSPORIN DERIVATIVES USEFUL AS β-LACTAMASE INHIBITORS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1603712A (en) * 1977-04-19 1981-11-25 Ciba Geigy Ag Process and dye preparations for pad-dyeing
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
GB1604724A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives
GB2027691B (en) * 1978-05-26 1983-03-02 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB1604723A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives
BE880068A (fr) * 1978-11-17 1980-05-16 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines et leur preparation
GB2036738B (en) * 1978-11-17 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB2046261B (en) * 1979-03-22 1983-07-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
DE3011038A1 (de) * 1979-03-22 1980-11-27 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0088853A1 (fr) 1983-09-21
MA19644A1 (fr) 1983-07-01
FR2516515B1 (cs) 1984-11-23
PL244232A1 (en) 1984-06-18
NO823740L (no) 1983-05-18
PL239045A1 (en) 1984-02-27
HU187812B (en) 1986-02-28
OA07253A (fr) 1984-04-30
ES526001A0 (es) 1984-06-16
ZA828388B (en) 1983-10-26
ES8405806A1 (es) 1984-06-16
DK499382A (da) 1983-05-17
GR76748B (cs) 1984-08-30
PL244233A1 (en) 1984-06-18
SU1165236A3 (ru) 1985-06-30
AU9049982A (en) 1983-05-26
SU1318145A3 (ru) 1987-06-15
PT75854A (fr) 1982-12-01
EP0088853B1 (fr) 1987-03-11
IE822665L (en) 1983-05-16
IL67208A0 (en) 1983-03-31
NZ202493A (en) 1985-11-08
CA1201432A (en) 1986-03-04
FI74710C (fi) 1988-03-10
PL136539B1 (en) 1986-02-28
KR840002407A (ko) 1984-07-21
EG15642A (en) 1986-09-30
JPS5890590A (ja) 1983-05-30
FI823917L (fi) 1983-05-17
SU1276263A3 (ru) 1986-12-07
DE3275649D1 (en) 1987-04-16
US4593022A (en) 1986-06-03
ES8405807A1 (es) 1984-06-16
FI74710B (fi) 1987-11-30
CS810682A2 (en) 1984-02-13
PL136099B1 (en) 1986-01-31
ES517393A0 (es) 1983-12-01
IE54068B1 (en) 1989-06-07
ES8401082A1 (es) 1983-12-01
FR2516515A1 (fr) 1983-05-20
AU566027B2 (en) 1987-10-08
KR880001816B1 (ko) 1988-09-19
SG2289G (en) 1989-06-02
FI823917A0 (fi) 1982-11-16
IL67208A (en) 1986-03-31
ATE25847T1 (de) 1987-03-15
YU253782A (en) 1984-12-31
PL136101B1 (en) 1986-01-31
ES526002A0 (es) 1984-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS232740B2 (en) Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives
CZ2003606A3 (cs) Deriváty 3-(heteroarylacetamido)-2-oxo-azetidin-1-sulfonových kyselin jako antibakteriální činidla
CS264257B2 (en) Process for preparing new derivatives of cephalosporine
EP0154253B1 (en) 3-substituted carbacephem compound and a pharmaceutical composition containing the same
US4476123A (en) Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof
CS249512B2 (en) Method of cephalosporine's derivatives preparatio
JPS63107989A (ja) セファロスポリン化合物
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
KR900003563B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
CH651574A5 (de) Cephalosporinantibiotika, ihre herstellung und pharmazeutische zubereitungen.
DE3851906T2 (de) Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.
JPH0633281B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
KR830001130B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
US4929612A (en) Thiadiazolylacetamide cephem derivatives
KR100696422B1 (ko) 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린
CS236797B2 (en) Processing of new cefalosporine derivatives
CH644867A5 (de) In der 3- und 7-stellung substituierte cephemcarbonsaeuren.
AU612414B2 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
CA1330094C (en) Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics
KR0154900B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(ii)
KR840002046B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
KR0154903B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(i)
CS236000B2 (cs) Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů
JPS59106492A (ja) セフアロスポリン抗生物質
KR0154902B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(iv)