HU187812B

HU187812B - Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives

Info

Publication number: HU187812B
Application number: HU823662A
Authority: HU
Inventors: Bernard Labeeuw; Ali Salhi
Original assignee: Sanofi,Fr
Priority date: 1981-11-16
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1986-02-28
Also published as: JPS5890590A; FI74710C; KR880001816B1; AU566027B2; PL136539B1; ES526001A0; ES526002A0; KR840002407A; SU1318145A3; PL239045A1; OA07253A; SU1276263A3; IL67208A; PT75854A; NO823740L; ATE25847T1; IE822665L; YU253782A; PL244233A1; ZA828388B

Description

A találmány tárgya eljárás a rendkívül előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező (III) általános képletű, a 3-helyzetben piridínium-tio-metilcsoporttal helyettesített új cefalosporinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. A (Ili) általános képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, vagy

R, és R₂ összekapcsolódva 1,3-propilén-csoportot alkot,

R₃ jelentése rövidszénláncú alkiiesoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport vagy —CH₂COO—Alk általános képletű csoport, az utóbbi képletben Alk rövid szénláncú alkilcsoportot jelent,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy olyan hidroxilcsoport, amely a tio-metilcsoportnak a piridingyűrü nitrogénatomjához. viszonyított orto- vagy parahelyzetü kapcsolódása után a piridingyürün szabadon maradó egyik helyzetet foglalja el,

A jelentése hidrogénatom, és

X jelentése halogénion vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavból származó anion, vagy a cefemgyűrü 4-helyzetében lévő karboxilátocsoporttal alkotott belső só esetén nincs jelentése.

Bizonyos körülmények között a kvaterner ammóniumsót a cefémgyűrűhöz kapcsolódó karboxilcsoporttal is kialakíthatjuk. Ebben az esetben természetesen nincs jelen X csoport. A fenti belső sók előállítása is a találmány tárgyát képezi.

A 866 038. számú belga szabadalmi leírásból ismertek az. (I) általános képletű cefalosporin-szulfonok és szulfoxidok. Az (1) általános képletben X jelentése — SO vagy —SO₂-csoport, míg A jelentése — CH₂SR₅ általános képletű csoport, ahol R₅adott esetben helyettesített piridilcsoportot is jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek általában igen erős hatást mutatnak Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok ellen, és különösen hatásosak a penicillináz-termelő staphylococcusok ellen.

A német szövetségi köztársaságbeli 2 921332. számú szabadalmi leírásban ismertették a (II) általános képletű cefalosporinokat. A képletben Y (a) képletű csoportot is jelenthet. A fenti antibiotikumokra is jellemző a széles hatásspektrum.

A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű új cefalosporinok hatásspektruma nagy mértékben eltér a fenti szabadalmi leírásokból ismert cefalosporinok spektrumától. A találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek erősen gátolják az enterobaktériumok - a β-laktamáztermelő enterobaktériumokat is beleértve - szaporodását, jól hatnak Pseudomonasra is, de igen gyenge hatást mutatnak staphylococcusok ellen.

A leírásban a rövidszénláncú alkiiesoport jelentés alatt 14 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoportot értünk. .

A rövidszénláncú alkenilcsoport 1-4 szénatomos, egy kettős kötést tartalmazó alifás csoportot jelent.

A rövidszénláncú alkinilcsoport 1-4 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport lehet.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:

-az (I) képletű 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2karboxi-2-propil-oxi-amino)-acetamido]-3-(N-allil-2-piridino-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav-1 -S-oxid szin-izomerjének gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves kvaterner sói;

- a fenti sók amincsoportjával képzett savaddíciós sók; valamint

- a fenti szín-izomer (2) képletű belső kvaterner sója; és

- a fenti belső só amincsoportjával képzett savaddíciós sók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyös a 7-[2-(2-amino-4tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-(N-allil-2-piridino-tio-metil)-3-cefém-4karbonsav-I-S-oxíd szín-ízomerjének trifluoracetátja, bromidja vagy kloridja, vagy a fenti klorid-só hidrogén-kloridja.

A találmány szerinti egyik eljárás értelmében a (III) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő.

Az első lépésben a (IV) képletű terc-butil-7amino-3-bróm-metil-3-cefém-karboxilát-l-Soxidot egy (V) általános képletű savval acilezzük. Az acilezési reakció előtt az (V) általános képletű sav aminocsoportját célszerűen valamely könnyen eltávolítható védőcsoporttal védjük. A védőcsoport bármely, a szerves szintézisekben általánosan használt aminovédőcsoport lehet, előnyösen tritilcsoportot használunk. Az acilezési reakció megkönnyítésére az (V) általános képletű sav karboxilcsoportját - célszerűen karbodiimiddel, általában diciklohexil-karbodiimiddel anhidriddé alakítva aktiváljuk.

Az aktiválást megfelelő szerves oldószerben - így tetrahidrofuránban - 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót valamely hidroxilszármazék - például 1-hidroxi-benzotriazol - hozzáadásával megkönynyíthetjük.

A fenti módon kapott acilezőszer oldatát amelyből a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítottuk - a (IV) képletű vegyület aprotikus oldószerrel - például dietil-formamiddal - készült oldatához adjuk. A két reagens adagolása fordított módon is történhet.

A kapott (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű, a nitrogénatomon R₃ csoportot hordozó, a gyűrűben adott esetben R₄ csoporttal helyettesített piridin-2-tionnal vagy (VÍIa) általános képletű piridin-4-tionnal reagáltatva (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, kvaterner am·

187.812 mónium-bromid formájában.

A reakciót megfelelő aprotikus oldószerben például dimetil-formamidban vagy N,N-dimetilacetamidban - játszatjuk le, O’C és 50’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

A (VIII) általános képletű terméket egy, a terméket gyengén oldó oldószer hozzáadásával - például izopropil-éterrel - kicsapjuk, majd hagyományos módon - előnyösen szilikagélen végzett kromatográfiával - tisztítjuk,

A fenti reakciósort, amelynek során a (IV) képletű brómszármazékból (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, fordított sorrendben is lejátszhatjuk, mégpedig úgy, hogy a (IV) képletű brómszármazékot reagáltatjuk a (Vll) általános képletű tionnal, majd a kapott vegyületet nitrogénatomján egy (V) általános képletű savval acilezzük.

Végül a (VIII) általános képletű vegyületből az amin- és karboxilvédőcsoportot ismert módon előnyösen savas közegben végzett hidrolízissel, szerves savat, például hangyasavai vagy trifluorecetsavat használva - egy lépésben eltávolítjuk.

A kiindulási anyagként használt (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyületek, valamint az aminocsoporton védett (V) általános képletű vegyületek ismertek.

A (VII) általános képletű piridin-tionokat a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon a megfelelő bróm-piridinekböl állíthatjuk elő, A reakcióvázlatban a piridin-2-tionok előállítása látható, de a megfelelő 4-bróm-piridinekből kiindulva analóg módon állíthatók elő a piridin-4-tionok is.

Az első lépésben az. adott esetben helyettesített bróm-piridint egy R₃Br általános képletű bromiddal kvaternerizáljuk, általában úgy, hogy a reagenseket visszafolyató hütő alatt forraljuk.

A kapott kvaternerszámazékot vizes oldatban kálium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva (VII) általános képletű piridin-tiont kapunk.

A (III) általános képletű cefalosporinszármazékokat 7-formil-amino-cefalosporánsavból kiindulva is előállíthatjuk, a 3. reakcióvázlat szerint.

Első lépésben a (IX) képletű 7-formil-aminocefalosporánsavat vagy előnyösen annak valamely alkálifémsóját egy (Vll) általános képletű piridintionnal reagáltatjuk. A reaktánsokat vizes oldatban, nátrium-jodid jelenlétében, 40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással, majd a (X) általános képletű terméket vagy annak alkálifémsóját piridinium-jodid formában elválasztjuk.

A következő lépésben a karboxilcsoportot savas kezeléssel - például hidrogén-kloriddal - szabaddá tesszük, majd stabilitási okokból a piridínium-jodidot hidrogén-klorid formában lévő ioncserélő gyantás kezeléssel piridínium-kloriddá alakítjuk.

Ezután a (X) általános képletű terméket hidrogén-peroxiddal vagy valamely persavval, például meta-klór-perbenzoesavval a megfelelő (XI) általános képletű szulfoxiddá oxidáljuk. A (XI) általános képletű szulfoxidot (XII) általános képletű észterré alakítjuk. A (XII) általános képletben Y valamely, a későbbiekben könnyen eltávolítható csoportot például difenil-metil-, terc-butil- vagy trimetilszilil-csoportot - jelent.

A (XII) általános képletű vegyület aminocsoportjának nitrogénatomjáról a formilcsoportot például tionil-kloridos kezeléssel metanolban - eltávolítjuk. A 7-amino-származékot a (XIII) általános képletű hidrogén-klorid-só formájában izoláljuk. Az utóbbi vegyületet nitrogénatomján az (V) általános képletű sav kloridjával acilezzük.

Az acilezést valamely oldószerben - például metilén-kloridban - dimetil-anilin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció terméke egy (XIV) általános képletű védett cefalosporinszármazék, amelyet erős savval kezelve (III) általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen hidrogén-klorid-hangyasav eleggyel, vagy trifluorecetsavval végezzük.

A (III) általános képletű vegyületeket cefalosporin C-ből kiindulva is előállíthatjuk, a 4. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással.

Első lépésben a cefalosporin C primer amincsoportját ismert módon valamely A védöcsoporttal védjük.

Védőcsoportként például ftalidil- vagy etoxikarbonil-csoportot használhatunk. A (XIV) általános képletű vegyületet ezután (VII) általános képletű piridin-tionnal reagáltatva (XVII) általános képletű kvaterner ammóniumvegyületet kapunk. A fenti reakciót vizes oldatban nátrium-jodid és nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében játszatjuk le, a kiindulási vegyület karboxilcsoportjainak sóvá alakítása céljából.

A (XVII) általános képletű vegyúletről ezt követően lehasítjuk az acil-oldalláncot. A (XVII) általános képletű vegyület karboxilcsoportjait észterezéssel védjük - például trimetil-szilil-észter kialakítása útján majd az aciloldalláncot foszfor-pentakloridos kezeléssel lehasítjuk. A kezelést alkoholos közegben - például metanolban vagy valamely dióiban, így 2,3-bután-diolban - végezzük, A (XVIII) általános képletű vegyületet a primer amincsoport hidrogén-klorid-sója és piridinium-klorid formájában kapjuk.

A (XVIII) általános képletű vegyületet szerves persavval, például meta-klór-perbenzoesawal savas közegben oxidálva (XIX) általános képletű megfelelő szulfoxidot kapunk.

A (XIX) általános képletű savat valamely könynyen eltávolítható csoporttal - például difenilmetil- vagy terc-butil-csoporttal - észterezve (XIII) általános képletű észtert kapunk, vagy trimetilszilil-csoporttal védjük.

A (XIII) általános képletű vegyületből a fentebb ismertetett módon, két reakciólépésben kapjuk a (III) általános képletű vegyületet.

A (XII), (XIII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek újak, és a találmány szerinti eljárás kulcsfontosságú köztitermékei. A fenti köztitermé-31

187.812 kék a (XXI) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R₃, R₄ és Z jelentése a fenti, U jelentése hidrogénatom vagy hidrolízissel illetve hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoport, és W jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a (XXI) általános képletű vegyületek, savaddiciós sóik és szervetlen sóik is.

A (XXI) általános képletű köztitermékek közül különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében U, R₄ és W jelentése hidrogénatom, R₃ alli[csoportot és Z kloridiont jelent, a fenti vegyület hidrogén-klorid sója, valamint az, amelynek képletében U és R₄ jelentése hidrogénatom, W jelentése formilcsoport, R₃ jelentése allilcsoport és Z kloridiont jelent.

A reagensek megfelelő megválasztásával szinvagy anti-izomereket állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek - a vegyületcsoportra jellemző módon nincs tiszta olvadáspontjuk, csak bomláspontjuk, ami nem alkalmas a termék jellemzésére.

Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a 60 MHz frekvencián, hexametildisziloxán belső referenciavegyület jelenlétében felvett magmágneses rezonancia spektrumuk alapján jellemezzük.

Az NMR spektrumokban a következő rövidítéseket használjuk.

S: szingulett

D: dublett

T: triplett

Q: kvartett

D of D: kettős duplett

S. e.: széles szingulett

M: multiplett

AB: AB-rendszer

J: kapcsolási állandó

Az NMR spektrumokon kívül minden esetben megadjuk az elemi analízis eredményeket is.

/. példa

7-[ 2-( 2-amino~4~tiazolil)-2-(2~karboxi-2~propiloxi-imino ) -acetamido J-3-(N-allil-2-piridinio-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-}-S-oxid-trifhtoracetát, szin-izomer (CM 40 874) (III) általános képletben R, = R₂ = —CH₃; R₃ = — CH₂CH=CH₂; R₄ = H; A = H; X = CT,COO

a) N-ulHl-piridin-2-tion g 2-bróm-piridin és 4,2 g allil-bromid elegyét 70’C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. 10 ml acetont adunk az elegyhez és a kivált N-allil-2-brómpiridinium-bromid kristályokat leszívatjuk, acetonnal, majd éterrel mossuk és szárítjuk.

Kálium-hidrogén-szulfid-oldatot állítunk elő a következő módon. 2,6 g kálium-hidroxidot 40 ml vízben oldunk és az oldaton hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk keresztül, míg az oldathoz adott fenolftalein elszintelenedik. Az oldathoz ezután 2 g fentebb előállított terméket adunk, és az elegyet 20’C-on 15 percen keresztül keverjük, majd háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk.

g N-allil-piridin-2-tiont kapunk, sárga olaj formájában.

b) Terc~butil-7-[2-(2-tritil~amino-4-tiazolil)-2(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamidoJ-3-bróm-metil-3~cefém~4-karboxilát-l-Soxid, szin-izomer (VI) általános képlet, R, = R₂ = —CH₃ g terc-butil-7-amino-3-bróm-metil-3-cefém-4karboxilát-l-S-oxid-hidrogén-klorid 90 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,72 ml trietilamint, 7,57 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-tercbutoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsavat, 2,84 g, dicikiohexil-karbodiimidet és 0,1 g hidroxibenzo-triazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük.

Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 250 g sziiikagéliel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexán-etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú eleggyel végezzük. 4,3 g kívánt terméket kapunk.

NMR spektrum (deuterált dimetil-szulfoxidos oldatban) 1 H 8,70 ppm (NH-tritil, S); 1 H 8,07 ppm (NH—CO, D, J = 9 Hz); 15 H 7,25 ppm (H tritil, S)H H 6,72 ppm (H tiazol, S); I H 5,88 ppm (H₇,DofD, J, = 9 Hz, J₂ = 4 Hz); 1 H 4,96 ppm (H_e, D, J = 4 Hz); 2 H 4,5 ppm (CH₂Br, AB, J_AB = 12 Hz); 2 H 3,77 ppm (CH₂ 2-helyzetben S. e.); 9 H 1,45 ppm [(b), S]; 6 H 1,37 ppm [(o), S]; 9 H 1,27 ppm [(b), Sj.

c) Terc-butil-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino ) -acetamido ]-3-( N-aIlil-2-piridinio-tio-metil) -3-cefém-4karboxilát-l-S-oxid-bromid, szin-izomer (Vili) általános képlet, R, - R₂ =—CH₃; R₃ = — CH₂—CH=CH₂; R₄ - H

0,7 g b) lépésben kapott brómszármazék és 0,14 g N-aIIil-piridin-2-tion elegyét 4 ml N,N-dimetil-acetamidban 20 °C-on 3 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet izopropil-éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk és izopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot kis mennyiségű metilén-kloridban oldjuk és 20 g sziiikagéliel töltött oszlopon kromatografáljuk.

Metilén-klorid-metanol 9: 1 térfogatarányú eleggyel eluálva 0,65 g kívánt terméket kapunk.

d) CM 40 874

0,57 g c) lépésben kapott védett termék 6 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 20 ’C-on 45 percen keresztül állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban körülbelül 3 ml térfogatra bepároljuk, majd

187.812 éterrel kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.

0,39 g kívánt terméket kapunk.

NMR spektrum

H 9,05 ppm (H₆, piridin, D, J = 5 Hz); 1 H 8,50 ppm (NHCÖ7D, J = 9 Hz); 1 H 8,35 ppm (H₄, piridin, M); 1 H 8,20 ppm (H₃, piridin, D, J = 7 Hz); I H 7,95 ppm (H_s, piridin, M); 4 H 7-10 ppm (2 COOH, NH₂); 1 H 6,82 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H, es CH=, M); 5 H 5,0-5,6 ppm (CH₂N\ CH₂= és H₆, M); 1 H 4,5 ppm (CH₂S, ÁB-rendszer Á-ja, J_AB = 13 Hz); 1 H 4,32 ppm (CH₂S, AB-rendszer B-je, J_AB = 13 Hz); 1 H 4,0 ppm (CH₂S-»O, AB-rendszer A-ja, J_AB = 17 Hz); 1 H 3,8 ppm (CH₂S-»O, AB-rendszer B-je, J_AB = 17 Hz); 6 H 143 ppm [(d), S].

2. példa

7-[2-(2-amino-4~dazolil) -2-( 2-karboxi-2~propiloxi-imino) -acetamido]-3-(N-allil-2-piridinio-dómét il ) -3-cefém-4-karhonsav-]-S-oxid-bromid-hidrogén-klorid, szin-izomer (CM 40 874 b)

9,3 g 1. példa c) lépésében kapott védett vegyületet 55 ml 99%-os hangyasavban oldunk, majd

3,3 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 25 °C-on 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot szűrjük és 25 ml 50%-os hangyasavval mossuk. A szűrletet szobahőmérsékleten, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes etanolban újraoldjuk és szobahőmérsékletén¹,· vákuumban újra szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban újraoldjuk és az oldatot keverés közben 300 ml éterbe öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk.

szin-izomer (CM 40 874 a)

0,3 g 2. példa szerint előállított CM 40 874 b oldatához 0,7 g acetál-ciklusban lévő Amberlite 1RA 400 ioncserélő gyantát adunk és az elegyet 35 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A gyantát leszűrjük és vízzel mossuk. Az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etanolban felvesszük, majd szobahőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és a szilárd anyagot leszívatjuk. Szárítás után 0,210 g kívánt belső sót kapunk.

NMR spektrum 1 H 8,5 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 1 H 8,0 ppm (H₆ piridin, D, J = 6 Hz);

H 7,45 ppm (H₃ piridin, D, J = 8 Hz); I H 7,30 ppm (H₄ piridin, M); 2 H 7,25 ppm (NH,, S. e.);

H 6,80 ppm (H tiazol + H₅ piridin, M)7~2 H 6,00 ppm (H₇ és —CH=, M); 7 H 5,10 ppm (H₆, CH,N ⁺ , CH₂S—, CH₂=, M); 1 H 4,25 ppm (CH₂S-*O,~ÁB-rendszer A-ja, J_AB=17Hz); 1 H 3,80 ppm (CH₂S-*O, AB-rendszer B-je, J_AB = 17 Hz); 6 H CT5 ppm [(e), Sj.

4-9. példa

Az 1. példa b) lépésében kapott termékből, különböző piridin-tionokat használva az 1. példa c) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a kívánt védett vegyületeket.

A védőcsoportokat az 1. példa d) lépésében leírtak szerint eltávolítva (ΠΙ) általános képletű vegyületeket kapunk, melyeket az 1. táblázatban sorolunk fel.

Az (I) táblázatban a (III) általános képletű vegyületek szerkezete és fizikai jellemzői mellett a brómszármazék és az adott tion közötti reakció körülményeit (hőmérséklet és időtartam) is feltüntettük.

6,5 g kívánt terméket kapunk, amelyet 50 ml metanolban újraoldva, majd az oldatot lassan, keverés közben 300 ml éterbe öntve tisztítunk.

Leszívatás és szárítás után 6,2 g cím szerinti terméket kapunk.

NMR spektrum 1 H 9,10 ppm (H_e, piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 8,80 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz);

H 8,35 ppm (H₄, piridin, T,~J = 8 Hz); 1 H 8,22 ppm (H₃, piridin, D, J = 8 Hz); 1 H 7,94 ppm (Hj, piridin, T, J = 6 Hz); 1 H 7,00 ppm (H tiazol, S);

H 6,00 ppm (H₇ és —CH—, M); 5 H 5-5,5 ppm (H₆, CH₂N\ CH3=, M); 2 H 4,45 ppm (CH₂S, Μ) 2Ή4,0 ppm~(CH₂S->0, M).

3. példa

7-{2-(2-amino-4-dazolil)-2~( 2-karboxi-2-propiloxi-imino ) -acetamino ]-3- ( N-aIlil-2-piridinio-tiomedl)-3~cefém-karboxilát-l~S~oxid belső sója,

187.812

/. táblázat (Illa) általános képletű vegyületek előállítása és fizikai állandói

		Tio-metil-	Reakció- körűimé-
Példaszám ^^e8y^'^etjeli.	r₃	csoport R₄ kapcsoló- dása a piridingyürühöz	nyék hőmérsék- let-időtar- tam	NMR spektrum

H 9,00 ppm J = 6 Hz)-4 H (H₆ piridin, D, 7,60-8,60 ppm

763

CH,

876

CH,

912 CH,C CH H

972

CH,

3ΟΗ (NHCO, H, H₄, H_s piridin, M)-l H 6,83 ppm (H tiazol, S)-l H 5,97 ppm (H₇, M)-l H 5,00 ppm (H₆, D, J = 4 Hz)-2 H 4,40 ppm (CH₂ S. e.)-3 H 4,20 ppm (CH₃—N\ S)-2 H 3,80 ppm (Crf₂S->O, S. e.)-6 H 1,46 ppm [föTS]

H 8,64 ppm (H₂, H₆ piridin, D, J = 7 Hz); 1 H 8,40 ppm (NH CO, D, J = 9 Hz); 2 H 7,95 ppm (H₃, H_s piridin, D, J = 7 Hz); 4 H 7,50 ppm (NH^, 2 COOH, S. e.)-l H 6,80 ppm (H tiazol,~5}-] H 5,95 ppm (H₇, D of D, J, = 9 Hz, J₂ = 4 Hz); 1 H 5,05 ppm (H_e, D, J = 4 Hz); 1 H 4,40 20-23 óra PP^m (CH₂S; AB-rendszer A-ja, J_ab=13Hz); 1 H 4,35 (CH₂S, AB-rendszer J_AB = 13 Hz); 3 H 4,16 (CH₃N\ S); 1 H 3,89 (CH₂S->O₇. AB-rendszer J_AB= 17 Hz); 1 H 3,76 (CH₂S-*O, AB-rendszer J_AB = 17 Hz); 6 H 1,43 ppm [(c), 2 D]

H 7,5-9,1 ppm (H₃, H₄. H₅ és H₆ piridin és NHCO, M); 1 H 6,85 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,0 ppm (H₇, M); 2 H 5,65 ppm

20-24 óra (CH₂N⁺, M); 3 H 5,0 ppm (H₆és CjTTS, M); 2 H 3,95 ppm (CH₂S-»Q, S. e.); 6 H 1,43 ppm [(cJTS]; (=CH-t elfedi a dimetilszulfoxid)

H 6,5-10 ppm (HjN, 2 COOH, OH, M); 1 H 8,6Öppm (H₆ pirídin, M); 1 H 8,45 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 2 H 7,9 ppm (T)₄ és H₅ piridin, M); 1 H 6,80 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,0 ppm (H₇, M); 1 H 4,96 ppm (H₆, D, J = 5 Hz); 5 H 4,30 ppm (CH, N⁺ és CHJs, M); 2 H 3,85 ppm (CH₂S->0, M); 6 H 1,47 ppm [(c), S].

H 9,2 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 4 H 7,5-8,Fppm (H₃,

20-24 óra

20-24 óra ppm

B-je, ppm

PPm

A-ja,

PPm

B-je,

187.812

1. táblázat (folytatás)

Példaszám

Vegyület jeli.

Ra r₄

Tio-mei alcsoport kapcsolódása a piridingyűrűhöz

Reakciókörülmények hőmérséklet-időtartam

NMR spektrum

41 087 —CH₂COOC₂Hj H

5-16 óra tetrahidro furán oldószer

41 607 — CH₂—CH=CH₂ H

20’C 2 óra

H₄, H₅ és H_e piridin, M); ( H 6,90 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,0 ppm (H₇, M); 2 H 5,67 ppm (CIKN⁺,S.e.);lH5,0ppmt'H_e, D, J = 5 Hz); 2 H 4,30 ppm (COOCLL , Q, J = 7 Hz); 2 H 3,90 ppm(CH,S-»O, S. e.); 6 H 1,45 ppm [(c)7S]-3 H 1,20 ppm (CÓOCH₂CHí, T, J = 7 Hz).

H 8,7(5ppm (H a piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 8,45 ppm (NH—CO, D, J = 9 Hz); 2 H ~8,0 ppm (Η β piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 6,80 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H₇ + CH=, M); 2 H 5,40 ppm (=CH₂J7M;

H 5,05 ppm (H_Ö + CH₂N® —M); 2 H 4,45 ppm (CH₂S, M); 2 H 3,80 ppm (CILS-TÜ. AB, J_AB = 16 Hz); 6 H 1,45 ppm (C—jCH^, 2 SJ.

10. példa ₃₅

7-[2-( 2-amino~4-tiazolil) -2~ (1 -karboxil- !-ciklobutil-oxi-imino ) -acetamido ] -3-( N-allil-2-piridiniotio-metil) -3-cefém-4-karbonsav-1-S-oxid-trifluoracetát, szín-izomer (CM 40 914)

a) Terc-butil-7-[2-tritil-amino-4-tiazolU)-2- (1 terc-butoxi-karbonil-l-ciklobu(il-oxi-imino) acetamido]-3-bróm-metil-3-cefém~4-karboxilát- 1-S-oxid, szin-izomer

4,4 g terc-butil-7-amino-3-bróm-metil-3-cefém- ^g 4-karboxilát-1-S-oxid 70 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához nitrogénatmoszférában

1,5 ml trietil-amint, 5,1 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -terc-butoxi-karbonil-1 -ciklobutil-oxiimino)-ecetsav szin izomert, 2,4 g diciklohexil- -n karbodíimidet és 0,1 g l-hidroxi-benzo-triazolt adunk. Az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az oldatot vákuumban 20 ml-re bepároljuk, majd 150 g szilikagéllel töltött oszlo- __ pon kromatografálva tisztítjuk. ⁵⁵

Hexán-etil-acetát 40 : 60 térfogatarányú eleggyel végzett eluáció után az oldószert elpárologtatva 4,8 g kívánt terméket kapunk.

NMR spektrum

H 7,90 ppm (NfiCO, D, J = 9 Hz); 15 H 7,26 ⁶⁰

187.812 ppm (aromás H, S); 1 H 6,97 ppm (NH-tritil, S. e.);

H 6,65 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,18 ppm (H₇, D of. D, J,=9Hz, J₂ = 4,5Hz); 2 H 3,4 ppm (CH₂S->0, S. e.); 6 H 1,5-2,6 ppm (ciklobutíl, M); 9 Hl ,45 ppm [(f), S]; 9 H 1,36 ppm [(g), S].

b) Terc-butil-7-[2-(2-tritil-amino-4~tia:olil)-2( ]-terc-batoxi-karhonil~I-ciklobutil-oxi-imino) -acetamido]-3-( N-alM-2-piridinio-tio-metil) -3-cefém-4-karboxilát-bromid, szín-izomer

A 10. példa a) lépésében kapott brómszármazékot N-allil-piridin-2-tionnal kezelve az 1. példa c) lépésében leírtak szerint a kívánt terméket kapjuk, színtelen, szilárd anyag formáéban.

c) CM 40 914

A c) lépésben kapott termékből a védőcsoportot az I. példa d) lépése szerint eltávolítjuk,

NMR spektrum

H 9,05 ppm (H₆ piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 8,20 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 3 H 7,6-8,5 ppm (H₃, H₄, H_s fiiridin, M); I H 6,85 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H₇ és —CH, M); 5 Η 4,8-5,5 ppm (H₆, CH₂=, CH₂N ⁺ , M); 2 H 4,40 ppm (OUS, S. e.); 2TT3,85 ppm (CH₂S->O, S. e.); 6 H 13-2,6 ppm [(h), M], i I-I3. példa

A 10. példa a) lépésében kapott brómszármazékot a 10. példa b) lépése szerint különböző piridintionokkal reagáltatjuk. A védőcsoportokat az 1. példa d) lépése szerint eitávolítva a 2. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket kapjuk.

14. példa

7-[2-( 2-amino~4-tiazolil) -2-( 1 -karboxil- l-etiloxi-imino ) -acetamido J-3- ( 2-N-metii-piridinio-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1 - S-oxid- trifluoracetát, szín-izomer (CM 40 800) (III) általános képlet, Rj = H, R₂ = —CH₃, R₃ = — CH₃, R₄ = H, A = H, X“ = CF₃COO'

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a b) lépésben 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-tercbutoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav szinizomer helyett 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(lterc-butoxi-karbonil-1 -etil-oxi-imino)-ecetsav szinizomert használunk.

A c) és d) lépést a már ismert módon végrehajtva a kívánt CM 40 800 jelű vegyületet kapjuk.

NMR spektrum 1 H 9,0 ppm (H_e piridin, M); 0,4 H 8,65 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 0,6 H 8,60 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 1 H 8,32 ppm (H₄ piridin, M); 1 H 8,10 ppm (H₃ piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 7,8 ppm (H₅ piridin, M); 4 H 7,20 ppm (NH₂, 2 COOH, S. e.); 0,6 H 6,82 ppm (H tiazol, S); 0,4 H 6,80 ppm (H tiazol, S); 1 H 5,92 ppm (H₇, D,

J, = 9 Hz, J₂ = 4 Hz); 1 H 5,0 ppm (H₆, M); 1

H 4,60 ppm M^; 1 H 4,50 ppm (CH₂S, D,

J = 12 Hz); 1 H 4,35 ppm (CH^S, D,J = 12 Hz); 3 H 4,20 ppm (CHj,N⁺, S); 1 H 4,0 ppm (CH,S->0, D, J = 17 Hz); 1 H 3,87 ppm (CfLS^O, D, J = 17 Hz); 3 H 1,4 ppm (—CH—CH^, M).

Az NHCO csoporthoz és a tiazolgyűruhöz tartozó protonok jeleinek megoszlása arra utal, hogy a CM 40 800 jelű vegyület 2 diasztereomer forma elegyeként van jelen, az oxim szubsztituensében levő aszimmetriás szénatom következtében.

/5. példa

7-(2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-( 2-karboxi-2-propiloxi-imino) -acetamido ]-3-( N-allil-2~piridinio-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-]-S-oxid-trifluoracetát, szín-izomer (CM 874)

a) Kálium-3-(N-allil-2~piridinio~tio-metil)-7-formil-amino-3-cefém-4-karboxilát-jodid

5,1 g nátrium-jodid 25 ml vízzel készült oldatához 17 g 7-formil-amino-cefalosporánsav-káliumsót és 12,7 g N-allil-piridin-2-tiont adunk.

Az oldatot 60 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldatot lehűlés után 1,7 1 acetonba öntjük, a csapadékot leszívatjuk, acetonnal, majd vízzel öblítjük. Vákuumban szárítjuk.

b) 3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-formil-amino-3-cefém-4-karbonsav-klorid g a) lépésben kapott terméket 100 ml vízben oldunk és az oldat pH-ját 2 n hidrogén-kloridoldattal 1,5-re állítjuk. A folyékony fázist elválasztjuk a csekély mennyiségű csapadéktól, majd hidrogén-klorid formában lévő Amberlite ÍR A 68^R ioncserélő gyantával töltött oszlopra visszük. Vízzel eluáljuk. A vizet vákuumban teljesen elpárologtatjuk, a maradékot vízmentes etanolban felvesszük. Ismét szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. A szilárd anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk.

NMR spektrum 2 H 9,10 ppm (H₆' piridin, NHCO, M); I H 8,45 ppm (H/ piridin, TD); 2 H 8,10 ppm (H—CO—N, H₃' piridin, M); 1 H 7,95 ppm (H₅' piridin, TD); I H 6,00 ppm (CH=, M); 1 H 5,70 ppm (H₇, M); 5 H 4,95-5,40 ppm (H₆, CH₂N+ és =CH₂, M); 2 H 4,45 ppm (CH₂S 3-helyzetben AB, J_AB = 13 Hz); 2 H 3,60 ppm (CH₂S gyűrűben, AB, J_AB = 17 Hz).

c) 3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-formil-amino-3~cefém-4-karbonsav-1-S-oxid-k lórid g b) lépésben kapott terméket 30 ml hangyasavban oldunk. 30 ml metanolt adunk hozzá és az oldatot 5 ’C-ra hütjük, majd 5 perc alatt 2,7 g meta-klór-perbenzoecetsavat adunk hozzá. A hőmérsékletet 20 ’C-ra engedjük emelkedni, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük.

Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet

187.812

2. táblázat (Illb) általános képletű vegyületek előállítása és fizikai állandói

600 ml éterbe öntjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk.

Példaszám

Vegyület jeli.

r₃ r₄

Tio-metilcsoport kapcsolódása a piridingyűrűhöz

Reakciókörülmények hőmérséklet-időtartam

NMR spektrum

40 882 . CHj H 2

H 7,5-9,5 ppm (NH^, 2 COOH, NHCO, H₃, H₄, fíTes H₆ píndin, M); 1 H 6,88 ppm (H tiazoi, S); 1 H 6,0 ppm (H₇,M);1H 5,07

20-25 óra ppm (H₆, D, J = 4 Hz); 2 H 4,45 ppm (CH₂S— M); 3 H 4,25 ppm (CHjN , S); 2 H 3,93 ppm (CH7S-O, M); 6 H 1,5-2,7 ppm [(hXMl.

40 954 CH₃ H 4

41 647 —CH₂—CH=CH₂ H 4

H 8,3-9,0 ppm (NHCO, NH,, 2 COOH, H₂ és H₆ piridin, KJ); 2 H 7,90ppm (H₃ és H₅ piridin, D, J = 6 Hz); 1 H 6,82 ppm (H tiazoi, S); 1 H 6,00 ppm (H₇, D of

20-16 óra D, J, - 9 Hz, J₂ = 5 Hz); 1 H 5,0 ppm (H₆, D, J = 5 Hz); 2 H 4,40 ppm (CH^S, S. e.); 3 H 4,20 ppm (CH,—N⁺, S); 2 H 3,80 ppm (CH^S->O, S. e.); 6 H 1,5-3 ppm {(h), MJ.

H 8,80 ppm (NH—CO, D, J = 9 Hz); 2 H 8,70 ppm (Hapiridin, D, J = 6 Hz); 2 H 8,0 ppm (HPpiridin, D, J = 6 Hz); 1 H 6,80 ppm (H tiazoi, S); 2 H 6,00 ppm H₇ + CH=, M); 2 ^c H 5,40 ppm CH^, M); 3 H 5,05 ^{1 ora} ppm (H6 + CHJM⁺, M); 2 H 4,45 ppm (CH2S, M); 2 H 3,8 ppm (CHiS-ÍO, AB, J_AB = 16 Hz); 4 H 2,45 ppm [—CH,—C (COOH)—CH,—, MJ;Ϊ2 H 1,9 ppm t(h>]

NMR spektrum 1 H 8,96 ppm (H₆' piridin, D, J = 6 Hz); 2 H 8,30 ppm (H₄' piridin, NHCO, M); 2 H 8,10 ppm (H₃' piridin, H—CO—N⁷^, M); 1 H 5,90 ppm (H7, M); 5 H 5,0-5,50 ppm (CH,N⁺, CH2=, H₆, M); 2 H 4,45 ppm (CH,S7AB, J_AB= 13 Hz); 2 Η 3,95 ppm (Cí^S^O, AB, 'AB

Hz).

d) Difenil-metil-3-(N-allU~2-piridinio-tiometil)-7-formil-amino-3-cefém-4-karboxilát-l-S-oxid 4,5 g c) lépésben kapott terméket 45 ml vízben oldunk és az oldathoz 130 ml metilén-kloridos difenil-diazo-metán-oldatot adunk. Az elegyhez erőteljes keverés közben 90 ml vízmentes etanolt adunk

187.812 és a pH 2 értéket tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával biztosítjuk.

perc múltán az oldat elszíntelenedik. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes etanölban felvesszük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot·éterben felvesszük, a szilárd anyagot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.

NMR spektrum 1 H 9,10 ppm (H/ piridin, D,

J = 5 Hz); 1 H 8,45 ppm (CONH, D, J = 9 Hz);

H 8,20 ppm (H/ piridin, T, J = 7 Hz); 1 H 8,1 ppm (HCO—, S); 1 H 8,0 ppm (H₃' piridin, D,

J = 7 Hz); 1 H 7,85 ppm (H_s' piridin, torzult T); 10 H 7,30 ppm (aromás H, M); I H 6,85 ppm (CQOCH—, S); 2 H 6,00 ppm (H₇ + CH —, M); 5 H 5-5,5 ppm (H_e, CHJ'C, =¾. M); 2 H 4,45 ppm (CH₂S, AB, J_ab = 13 Hz); 2 H 4,0 ppm (CH₂ >0. AB, J_ab = 17 Hz).

e) Difenilmetil-3-(N-allil-2-piridinio-tio-metil)-7-amino-3-cefém-4-karboxilát-l-S-oxid-klorid-hidrogén-k lórid g d) lépésben kapott terméket 10 ml metanolban oldunk inért atmoszférában. Az oldatot 10 ’Cra hűtjük és 0,8 ml tionil-kloridot adunk hozzá 5 _;perc alatt úgy, hogy a hőmérsékletet közben 20 ’C^:alatt tartjuk.

Az elegyet 20 ’C-on 30 percen keresztül keverjük, majd 300 ml éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk és éterrel öblítjük. Vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

f) Difenil-metil-7-[2-( 2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- ( 2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino ) -acetamido ]-3- ( N~ailil-2-piridinio-tio~metil )-3-cefém-4-karboxilát-1 -S-oxid-klorid, szin-izomer

a) 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav-klorid, szin-izomer

3,4 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav szin izomert nitrogénatmoszférában 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. 1,4-g foszfor-pentakloridot adunk hozzá és az elegyet 30 percen keresztül keverjük, miközben a hőmérsékletét O’C alatt tartjuk. Az oldatot 200 ml hexánba öntjük. A szilárd anyagot leszivatjuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. A kapott kloridsót ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.

b) 3,3 g e) lépésben kapott származékot nitrogénatmoszférában 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük és 1,7 ml dimetil-anilint adunk hozzá, majd a fenti kloridsót, miközben a hőmérsékletet 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni. Egy órán át tartó keverés után az oldatot 30 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldatot vákuumban 10-15 ml-re bepároljuk. Az oldatot 150 ml izopropil-éterbe öntjük. A csapadékot leszivatjuk, izopropil-éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk.

A fenti nyersterméket 120 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot metilén-klorid-metanol 85:15 térfogatarányü eleggyel eluálva a kívánt terméket kapjuk.

NMR Spektrum 1 H 9,05 ppm (H_e' piridin, D, J - 6 Hz); 1 H 8,85 ppm (NH tritil, S. e.); 2 H 8,25 ppm (H₄' piridin, NHCO, RT); 1 H 8,0 ppm (H/ piridin, D, J = 7 Hzjf 1 H 7,80 ppm (H,' piridin, TD); 25 H 7,27 ppm (aromás H, M); 1 H 6,85 ppm (H tiazol, S); 1 H 6,75 ppm (COOCH=, S); 2 H 5,95 ppm (H₇ + CH==, M); 5 H 5^-5,5 ppm (CHiN⁺, CH,—, H₆, M); 2 H 4,45 ppm (CH^S-O, ÁB, J_AB= 17 Hz); 6 H 1,40 ppm [(CH^-C-, S]; 9 H 1,30 ppm Rb), S], $CM 40874 g f) lépésben kapott védett vegyületet 2 ml anizolban oldunk és az oldatot 5 ’C-ra hűtjük, majd 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A hőmérsékletet 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet 2 órán keresztül· szobahőmérsékleten tartjuk.

A trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk. A terméket leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.

NMR spektrum 1 H 9,05 ppm (H₆' piridin, D, J = 5 Hz); 1 H 8,50 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz); 1 H 8,35 ppm (H/ piridin, M)7 1 H 8,20 ppm (H/ piridin, D, J = 7 Hz); l H 7,95 ppm (H_s' piridin, M); 4 H 7-10 ppm (2 COOH, NH,); 1 H 6,82 ppm (H tiazol, S); 2 H 6,0 ppm (H₇ es CH—, M); 5 H 5,0-5,6 ppm (CHpP, CH,= és H₆, M); 1 H 4,5 ppm (CH₂S, AB-rendszer”Á-ja, J_AB = 13 Hz); 1 H 4,32 ppm (CH₂S, AB-rendszer B-je, J_AB = 13 Hz); 1 H 4,0 ppm (CH₂S -*O, AB-rendszer A-ja, J_AB = 17 Hz); 1 H 3,8 ppm (CH₂S->Ó, AB-rendszer B-je, J_AB = 17 Hz); 6 H 1,45 ppm Re), S]·

A fenti termék minden szempontból azonos az 1. példában kapott termékkel.

76. példa

7-[ 2- ( 2-amino-4-tiazolil) -2-( 2-karboxi-2-propil~ -oxi~imino)-acetamino]-3-(N~allil-2-piridinio-tio~ -metil) -3-cefém-4-karbonsav-l-S-oxid-trifluor— acetát, szin-izomer (CM 40874)

a) 7- (5-ftálamino-5-karboxi-valeramido) -3- (N-allil-2-piridinio-tio-metil) -3-cefém-4-karbonsav

213 g nátrium-jodid 90 ml vízzel készült oldatához 71 g N-naftil-cefalosporin C-t és 23,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 60 ’Cra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra 45 percen keresztül keverjük.

10’C-ra hűtés után az elegyet erőteljes keverés közben 51 acetonba öntjük. A kivált csapadékot leszivatjuk, acetonnal, majd éterrel öblítjük.

A terméket szárítás után 500 ml vízben oldjuk. Az oldatot 5 ’C-ra hűtjük és állandó keverés közben 2 n hidrogén-klorid hozzáadásával pH-ját 2,5re állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, kevés jeges

-101

187.812 vízzel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk.

b) 7 amino-3 (N-allil-2-piridinio tiometil)

-3 cefém 4 karbonsav klorid hidrogén klorid g a) lépésben kapott terméket nitrogénatmoszférában 150 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 13 ml dimetil-anilint és 12 ml klórtrimetil-szilánt adunk hozzá. A hőmérsékletet 32 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot - 50 ’C-ra hütjük és 10 ml dimetil-anilint, majd 15 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet - 50 °C-on 1 órán át, majd - 30 °C’-on, 2,5 órán át keverjük.

Az elegyet 30 ml 2,3-butándiol 200 ml metilénkloriddal készült --20’C-ra hűtött oldatába öntjük. Keverés közben hagyjuk az elegy hőmérsékletét 20 ’C-ra emelkedni, majd a szilárd anyagot leszívatjuk. Az elegyel metilén-kloriddal, majd éterrel mossuk, és vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

NMR spektrum 3 H 9,70 ppm (CH,', S. e.); 1 H 9,10 ppm (íl₆' piridin, D, J = 5 Hz); I H 8,5 ppm (H₄' piridin, D, J = 7 Hz); 1 H 8,10 ppm (H/ piridin, D, J = 7 Hz); 1 H 7,35 ppm (H ,' piridin, T); 1 H 6,05 ppm (CH - M); 6 H 5 5,5 ppm (H_e, H₇, C1HN‘, CH₂=-, M); 2 H 4,50 ppm (CH^S 3 helyzetben, A07~J_ah ~ 13 Hz); 2 H 3,80 ppm (CH₂S gyűrűben, S).

c) 7-amino 3- (N allil 2-piridiniotio-metil) r 3 cefém 4 karbonsaν I S-oxid k lórid hidrogén klorid g b) lépésben kapott terméket 15 ml hangyasavban oldunk, és 20 ml metanolt adunk hozzá.

Az oldatot 0 ’C-ra hütjük és 10 perc alatt 1,85 g meta-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot 10 percen át 10’C-on keverjük, majd 800 ml éterbe öntjük.

A csapadékot leszívaljuk, éterrel mossuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

NMR spektrum 1 Fi 9,05 ppm (H/ piridin, D, J = 6 Hz); I H 8,40 ppm (H/ piridin, M); 1 H 8,10 ppm (11/piridin, M); 1 H 7,9 ppm (H_s'piridin, M); I H 6.0Ö ppm (= CH, M); 6 H 4,70 5,50 ppm (H₆, H₇, CH,N\ — CH,, M); 2 H 4,40 ppm (CFHS, AB, J_AB = 13 Hz); 2 H 3,90 ppm (0^,8-+0,¾ J_AB=I7Hz).

d) Difenil metil-3 ( N-allil-2-piridinio-tío-melil) 7-amino 3-cefém 4-karboxilát-1-S-oxidkloritl hidrogén-klorid

3,5 g c) lépésben kapott termék 30 ml metanollal készült oldatához 30 ml difenil-diazo-metán-oldatot adunk 20 ’C-on. Az oldatot 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml difenildiazo-nietán-oldatot adunk hozzá és az elegyet 1 órán keresztül 20’C-on tartjuk.

Az elegyet szárazra pároljuk, majd csekély mennyiségű metilén-kloridban felvesszük és az oldatot éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk.

A fenti termék azonos a 15. példa e) lépésében kapott termékkel.

e) CM 40 874

A d) lépésben kapott termékből kiindulva, a 15. példa f) és g) lépésében leírtak szerint eljárva kapjuk a kívánt terméket.

17. példa

7-[2-(2-amino-4 liazolil) -2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamidoJ-3-(N-allil 2-piridinio-tio-metil)-3-ceféni 4-karbonsav-I-S-oxid-klorid-hidrogén klorid, szin-izomer

A 15. példa a) f) lépései szerint járunk el, majd a kapott védett vegyületet a 2. példában leírtak szerint hangyasavban oldva tömény hidrogénklorid-oldattal kezeljük, majd azonos módon elválasztjuk a terméket.

A (III) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait, különös tekintettel bakteriosztatikus hatásukra, az alábbiakban ismertetjük.

Az in vitro bakteriosztatikus hatást szilárd táptalajon vizsgáljuk, agarhígításos módszerrel. Az eredményeket minimális gátlókoncentrációban (MIC, pg/ml) adjuk meg. A vizsgálatokat Enterobacteria törzsekkel és Pseudomonas törzsekkel végezzük.

összehasonlításképpen megadjuk a 886 038. számú belga szabadalmi leírásból ismert (3) képletű

7-[2-(2-amirio-tiazolil)-2-karboxi-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-piridil-tio-metil)-3-cefém-4karbonsav-1-S-oxid, szin izomerrel (A vegyület), valamint a 2 921 332. számú NSZK-beli szabadalmi leírásból ismeri (4) képletű 7-[2-(2-amino-4tiazolit)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-(N-metil-2-piridinio-tio-metil)-3-cefém-4karbonsav-trífluor-acetát szin izomerrel (B vegyület) kapott minimális gátlókoncentráció értékeket is.

Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk öszsze.

A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek különösen erősen gátolják azon baktériumtörzsek szaporodását - Enterobacteria és Pseudomonas törzsek -, amelyek általában igen kevéssé érzékenyek a cefalosporin-típusú antibiotikumokkal szemben.

Az A vegyülettel összehasonlítva a (III) általános képletű vegyületek meglepően erős hatást mutatnak a Citrobacter, Enterobacter, Serratia és Pseudomonas törzsekkel szemben, ugyanakkor legalább a referenciavegyülettel azonos hatást mutatnak Klebsiella és Proteus ellen is.

Az. ismert B vegyülettel összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek hatása erősebb Citrobacter, Proteus és Enterobacter ellen, míg a többi vizsgált törzsek ellen azonos nagyságrendű, egyes esetekben még nagyobb hatással is rendelkeznek, mint a referenciavegyület.

-112

187.812

Állatkísérletek során megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem toxikusuk, toxicitásuk a cefalosporin-típusú vegyületekkel összehasonlítható nagyságú. 5

A (III) általános képletű vegyületeket fenti tulajdonságaik következtében a humán- és állatgyógyászatban egyaránt hasznosíthatjuk, bármely érzékeny baktérium által okozott fertőzés kezelésére.

A gyógyászati készítményeket vagy sav forrná- 10 bán lévő (III) általános képietü vegyületekből állítjuk elő, vagy ha oldhatóságuk nem kielégítő azok sóiból.

A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállaptúak - például tabletták, kapszu- 15 Iák, granulák, balzsamok, krémek, gélek vagy injekcióoldatok lehetnek.

A dózis tág határok közölt változhat, a kezelendő fertőzés kórokozójától és súlyosságától és az alkalmazás módjától függően. Injekció esetén a 20 felnőttek napi dózisa általában 0,250 4 g lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből például az alábbi összetételű injekcióoldatot készíthetjük el, ampullás kiszerelésben:

CM 40 874 b lg 25 injekciókészítésre alkalmas víz 5 ml nátrium-karbonát q. s. p. pH 6,3.

J. táblázat (III) általános képietü vegyületek bakteriosztatikus hatása Minimális gátlókoncentráció (pg/ml)

Törzs Vegyület 40 874 40^4^ 40 763 40 876 40 800 40 882 40 954 41 087 A~ Citrobacter 49 4 4 2 1 2 4 2 0,5 16

Pröteus TfilŐ 0,031 <ŐJ25 <Ö,125 <0,125 0,25 ^0,125 ^0,125 0,25 OJT

Serratí?RL 72 0,5 0,25 Ö,25 (Ü25 2 (\25 0^25 2 ΧΪ~

Klebsielia RO 3Ö 0,25 <;0,125~ 0,25 ^0,125 0,25 ^0,125 £0,125 OÁ ÖJ“

EnterobacterRO 46 ŐT 0,25 OÁ Ö?25 0,25 ~ 0,25 -SÖ,125 1 8

Enterobacter P 99 0,5 0,5 1 0,5 1 0,5 0,5 2 16

Pseudomonas A 22 IP 8842 16 22 - >256

Pseudomonas RL 112 8 8 4 4 8 4 4 - 256

Claims

1. Eljárás a (III) általános képletű új cefemkarbonsav-származékok - a képletben

R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport vagy ⁰

R, és Rj összekapcsolódva 1,3-propilén-csopor- j lót alkot, I

R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, röyidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport vagy —CH₂COO-alk általános képletű

-122

187 812 csoport, az utóbbi képletben Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy olyan hidroxilcsoport, amely a tio-metilcsoportnak a piridingyű- 5 rű nitrogénatomjához viszonyított orto- vagy parahelyzetű kapcsolódása után a piridingyürűn szabadon maradó egyik helyzetei foglalja el,

A jelentése hidrogénatom, és

X jelentése halogénion vagy adott esetben egy 10 vagy több halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavból származó anion, vagy a cefemgyürü 4-helyzetében lévő karboxilátocsoporttal alkotott belső só esetén nincs jelentése szin- vagy antí-izomerjeinek vagy a fenti izomerek 15 elegyeinek, valamint savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (IV) képletű terc-butil-7-amino-3-brómmetil-3-cefém-karboxilát-l-S-oxidot egy (Va) általános képletű aktivált savval a képletben P jelen- 20 tése védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, Tr jelentése aminovédőcsoport. R, és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti aprotikus poláros oldószerben acilezzük, a kapott terméket egy (VII) általános képletű piridin-2-tionnal vagy egy (VIla) általános képletű 25 piridin-4-tionnal - a képletekben R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti reagáltatjuk aprotikus poláros oldószerben, 0 C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, majd előnyösen savas hidrolízissel eltávolítjuk a karboxilvédöcsoportot vagy 30

b) a (IX) képletű 7-formil-amino-cefalosporánsavat vagy annak alkálifémsóját egy (VII) általános képletű piridin-2-tionnal vagy (VIla) általános képletű piridin-4-tionnal a képletekben Rj és R₄jelentése a fenti reagáltatjuk pufferolt vizes közeg- 35 ben, vagy stabilizáló alkálikus só jelenlétében,

40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, a kapott vegyület karboxilcsoportját adott esetben savas kezeléssel szabaddá tesszük, az így kapott vegyületet hidrogén-peroxiddal vagy valamely persavval oxi- 4Q dúljuk, a kapott vegyület karboxilcsoportját valamely könnyen eltávolítható csoporttal észterezzük, a kapott (XII) általános képletű vegyületből - a képletben Z jelentése szervetlen anion, R₃ és R₄jelentése a fenti eltávolítjuk az amino-védőcso- 45 portot és a kapott 7-amino-származékot egy (V) általános képletű sav - a képletben R,, R₂ és Tr jelentése a fenti sav-kloridjával acilezzük, majd a kapott cefalosporin-származékból a könnyen eltávolítható amin- és karboxilvédőcsoportokat erős gQ szervetlen vagy szerves savas kezeléssel eltávolítjuk, vagy

c) az aminocsoportján védett cefalosporin C-t egy (VII) általános képletű piridin-2-tionnal vagy (Vlla) általános képletű piridin-4-tionnal - a képle- „ tekben R₃ és R₄ jelentése a fenti - kezelünk pufféról! vizes közegben vagy stabilizáló alkálikus só jelenlétében, 40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, a kapott vegyület acil-oldalláncát lehasítjuk, a kvaterner ammöniumsó formájában elválasztott ve- _ gyületet hidrogén-peroxiddal vagy valamely persavval kezeljük, a kapott (XlIIa) képletű szulfoxidot - a képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti és Z szervetlen aniont jelent - könnyen eltávolítható csoporttal észterezzük, a kapott észterszármazékot egy (V) általános képletű sav - a képletben Tr aminovédőcsoportot jelent, R, és R₂ jelentése a fenti - savkloridjával acilezzük, majd az amino- és karboxilvédőcsoportokat erős szervetlen vagy szerves savas kezeléssel eltávolítjuk, és az a) c) eljárások bármelyikével kapott (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R,, R₂, R₃, R₄, A és X jelentése az l. igénypont szerinti a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/ vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.