PL126947B1 - Method of obtaining penicillin and cephalosporin iminohalides - Google Patents

Method of obtaining penicillin and cephalosporin iminohalides Download PDF

Info

Publication number
PL126947B1
PL126947B1 PL1980221744A PL22174480A PL126947B1 PL 126947 B1 PL126947 B1 PL 126947B1 PL 1980221744 A PL1980221744 A PL 1980221744A PL 22174480 A PL22174480 A PL 22174480A PL 126947 B1 PL126947 B1 PL 126947B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
added
reaction mixture
temperature
group
Prior art date
Application number
PL1980221744A
Other languages
English (en)
Other versions
PL221744A1 (pl
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL126947(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/008,647 external-priority patent/US4226986A/en
Priority claimed from US06/008,470 external-priority patent/US4211702A/en
Priority claimed from US06/008,645 external-priority patent/US4223133A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL221744A1 publication Critical patent/PL221744A1/xx
Publication of PL126947B1 publication Critical patent/PL126947B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarza¬ nia iminohalogenków penicyliny i imimohaloigen- ków cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R8 oznacza atom siarki Lulb tlenu, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoklsylowa, R oznacza a'tom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4-natrobenzylowa, 2^2,2-trójichloroetylowa, benzylowa lub benzhydry- lowa, R7 grupe acylowa pochodzaca z kwasu feny¬ looctowego, fenoksyoctowego, 2-tienylooctowego, benzoesowego, hieksanokatfbok&ylowego lub metylo- benzoesoweigo, X oznacza atom chloru lub bromu, a Y oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2 lub o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza gruipe metylowa, atom chloru, atom bromu, grupe Ci-C4-alkokisylowa, .gruipe Ci^-ailkanoiloksyllowa, grupe Ci-C4-allkaaioilokBymetylowa lub grupe 1- -metylo-l,2,3,4-teteazolH5-ilotiomety!lowa, wzglednie Y oznacza dwuwartascdowy rodnik o wzorze 4.(W eedu uzyskania póilsynltetycznych antybiotyków penicylinowych i oefalosporynowych modyfikacjom chemicznym najczesciej* podkiaje sie sulbsltraty |3- -laktaimowe zawierajace w pozycjach 6 lub 7 gru¬ py acyloaminowe, któtie .sa trwale w warunkach reakcji, lecz nie pozwalaja uzyskac maksymalnego dzialania antybiotyku.Tak wiec powszechnie stosowanym etapem pro¬ cesu wytwarzania wiekszosci, jesli nie wszystkich Mimicznie waznych penicylin i cefalosporyn jest rozszczepienia grupy acyloaminowej w po- 20 25 30 zyoji 6 liub 7, prowadzacy do uzyskania odpowied¬ nich zwiazków 6- lub 7-aminowych, które w razie potrzeby mozna powtórnie zacylowac. Niewatpli¬ wie najczesciej stosowana metoda rtazsiaczepiania bocznych acyftoamdnowych lancuchów penicylin i cefalosiporyn polega najlpLeTw na przemianie zwiaz¬ ku 6- lub 7-acyUoa'minowego w odpowiedni imino- halogenek, a nastepnie na przemianie tego imiiino- halogenku w iminoeter, który w wyniku hydrolizy kwasowej lulb alkoholizy ulega przemianie w pierscieniowy zwiazek 6- lub 7-aimiinowy. Te ogól¬ na metode i jej ulepszenia opisano w opisach pa¬ tentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 54!9 G2B, 3 3715 91710, 3 jBOT 515, 3 6t4!5 Q4l3\ d 3 8168 308.(W trójstopniowym etapie rozszczepiania w celu uzyskania przejsciowych iminohailogenków stosuje sie wiele ujawnionych dotychczas chlorków kwa¬ sowych, a zwlaszcza chlorków kwasowych otrzy¬ manych z fosforu, wegla i siarki lub ich kwasów tlenowych.(Jako odpowiednie reagenty w reakcja otrzymy¬ wania iminohailogenków opisano zwlaszcza tleno¬ chlorek fosforu, pieciochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, chlorek tionylu, fosgen, chlorek oksailiiu i trójchlorek toatechilofosforu. Próby laboratoryjne wykazaly, ze najkorzystniejszym takimi reagentem jest pieoiochlorek fosforu. iDbecnie stwierdzono, ze zwiazki (Maktamowe mozna bardzo korzystnie wytwarzac stosujac nowa klaise zwiazków otrzymywanych nie z tlenowych 126 9473 126 947 4 kwasów fosforu lecz z arylowych astrów tych kwa¬ sów.Odkryto, ze zwiazkami tyimi sa kinetycznie kon¬ trolowane, jakkolwiek termodynamicznie nietrwale produkty reakcji wybranych fosforynów trójiarydu z równowazna iloscia chloru Job bromu.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnymi wzorze 5, w którylm R8' ozna¬ cza, atom siarki, ugrupowanie suOifotUenkowe lub atom tlenu, grupa RWN- oznacza- grupa fenylo- acetaimiidiowa, fenoksyacetaimMowa, 2-tienyloaceta- midowa, benizaimidowa, heptanoiioamidowa lulb 4- -metylobenzamidowa, a R1, R i Y mada wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorow¬ cowanym kompleksem fosforynu trójerylu o ogól¬ nym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza altom wodoru, atiom chlo¬ rowca, grupe CiHC^alkilowa lulb grupe Ci-C4-alko- kisylowa, przy czym na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 5 stosuje sie 1,0—B,0 równowazników zwiazku o wzorze 6 i reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci zasady typu trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna, trójetyloamina, N^-dwumetyfloaniii- na, NyN-dwuetyioanjlina, chinolina, izochiinolina, 0,6-ltitydyna, lv5^d|iaza)bicyfclo[l5A0]undecen-i5 lub kopolimer dwuwinylolbenzenu i winylopiirydyny, stosujac l',0—I1J2 równowazników tej zasady na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6, w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze 30°C llulb nizszej.Sposób wedlug wynalazku ma< wiele korzystnych cech w porównaniu ze sposobami znanymi. Przy¬ kladowo, w porównaniu ze sposobem realizowanym z uzyciem PIGI5, sposób wedilug wynalazku gwa¬ rantuje znacznie nizszy stopien rozpadu produk¬ tów i znacznie mnóejlsza liczbe niepozadanych re¬ akcji ubocznych.Najwazniejsza korzyscia, która zapewnia sposób wedlug wynalazku jest mozliwosc równoczesnego prowadzenia innych pozadanych reakcji, np. chlo¬ rowcowania grupy hydroksylowej przy atomie we¬ gla w pozycji 3. Mozliwosci takiej nie stwarza za»- den ze znanych sposobów.(Sjposób wedUrug wynalazku realizuje sie w obec¬ nosci zasady typu trzeciorzedowej aminy. Zazwy¬ czaj na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6 sto¬ suje sie okolo 1/Mly2, a korzyisibnde okolo 1,0 rów¬ nowaznika, tej zasady. Korzystnymi aminami trze¬ ciorzedowymi stosowanymi1 w tych wariantach sa aminy o wartosci pKb okolo 6H10. Korzystna za¬ sada jest .pirydyna./W procesach chlorowcowania prowadzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku korzystnymi zwiazkami chlorowcujacymi .sa chlorowcowe komlpleldsy fos¬ forynu trójtfenydu, a najkorzystniejszy jest kine¬ tyczny dilorowy kompleks fosforynu trógtfenylu.Proces wytwarzania iminohailogenków realizo¬ wany sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze otoolo 3K°C lub nizszej, korzystnie okolo 0° lub nizszej, a zwlaszcza okolo —»10°C lub nizszej. Na ogól nie prowadzi sie tego procesu w temperaturze ponizej okolo —70°C. Naij- korzytetmiej stosuje sie temjperature od okolo —?0°C do okolo —«10°C. Nalezy wziac jednak pod uwage, ze iiminohalogenki mozna takze wytwarzac w tem¬ peraturze powyzej 30°C i ponizej —70°C.Czynnikami ograniczajacymi stosowanie niskich temperatur sa temperatura krzepniecia srodowiska 5 reakcji i rozpuszczalnosc sutastratu, a czynnikiem ograniczajacym stosowanie wysokich temperatur jest termodynamiczna nietrwaiosc srodka chlorow¬ cujacego i stanowiacych produkt iminohalogenków.Oczywiscie górna granica tem(peratury staje sie 10 zmienna o mniejszym znaczeniu gdy srodek chlo¬ rowcujacy zostal poddany stabilizacji w roztworze za pomoca zasady typu trzeciorzedowej aminy.W tym przypadku wyzsze temperatury mozna sto¬ sowac bez znacznych strat srodka chlorowcujacego 15 i bez pogorszenia przebiegu samego procesu chlo¬ rowcowania.Iminohalogenki stanowiace produkty procesów realizowanych sposobem wedlug wynalazku mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi metodami, np. 20 droga ekstrakcji, krystalizacji; rekrystalizacji i roz¬ cierania w rozpuszczalniku.Poniewaz stanowiace produkty iminohaliogenki ulegaja katalizowanej kwasem alkoholizie lub hy¬ drolizie oraz atakowi nukieoMowemu, przeto przed 25 wyodrebnieniem produktu nalezy podjac pewne srodki ostroznosci, alby uniknac poddania produk¬ tów dzialaniu warunków, w których tego typu reakcje moglyby zaijisc.Przykladowo, w obojetnych warunkach, które 30 osiaga sie utrzymujac okreslone stezenie akcepto¬ ra chlorowca, np. tlenku propylenu, roztwory imi¬ nohalogenków mozna przemywac woda i solanka, a nastepnie odparowywac, zazwyczaj pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zasadniczo czysty 35 produkt., Glównym przeznaczeniem iminohaiogenków jest ich zastosowanie jako zwiazków posrednich w syn¬ tezie odpowiednich 7-acyl'oamdnocefalosporyn i 6- -aminopenicylin dla których otrzymania iminoha- 40 logenkii otrzymane sposobem wedilug wynalazku korzystnie poddaj*e sie, bez ich wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, w której zaszla reakcja redukcji i chlorowcowania, reakcji z nadmiarem alifatycznego alkoholu o l1—15 atomach wegla lulb korzystniej, nadmiarem 0-diwupodstawionego I-rze- dowego alkoholu alifatycznego albo dioOiu-11,2 lub dioflu-ll:,3. W rezultacie otrzymuje sie odpowiednie estry pierscieniowe. 50 Stosowane w sposobie wedilug wynalazku chlo¬ rowcowane kompleksy fosforynu trójiaryau o wzo¬ rze »6 sa nowymi zwiazkami powstajiacymi w re¬ akcji wybranych fosforynów ttrójaryau z chlorem lub bromem. 55 Fosforyny trójarylu o wzorze 7, w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe aateiliowa o 1—4 atomach wejgla lub grupe alko- klsyHowa o 1—4 atomach wejgla, reaguja z równo¬ waznymi ilosciami chloru lub bromu w •zasadniczo 60 bezwodnym obojejtnym rozpuszczaflndku organicz¬ nym, tworzac, poczalfeowo, kinetycznie kontrolo¬ wane produkty o empirycznym wzorze 6, w krtó- rym Z ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu. *5 Okreslenie „atom chlorowca" w definicji pod-y 5 stawnika Z oznacza aitom chloru, bromu lub jodu.Okreslenie „grupa alkilowa o 1»—4 atomach wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, n-propylowa, n-lbutydowa, Iil-rz.nbutylowa, M-rz.- nbutydowa i uzobutylowa. Przykladami „grup aUko- ksylowych o 1^4 atomach wegla" .sa grupa meto- ksylowa, etofcsyilowa, izopropokisyilowa, IHnrz.-ibuto- ksyilowa i n-ibutoksylowa.(Kropka U uzyta we wzorze 6 oznacza, ze che¬ micznemu polaczeniu ulegly równowazne ilosci chlorowca i fosforynu trójarylu i w pewnytm sen¬ sie moze to stanowic odróznienie zwiazków o wzo¬ rze 6 od znanych termodynamicznie trwalych po¬ chodnych, których wzory ptiisze sie zazwyczaj bez kroptoi (np. /C^HtfCV1lPaU). Rzeczywista struktura czasteczka kinetycznie kontrolowanych chlorowco¬ wych kompleksów fosforynu trójarylu nie zositala ostatecznie okreslona, jednak dane fizykochemiczne istotnie wskazuja na fakt, ze w kinetycznym pro¬ dukcie centrum fosforowe uzyiskiuje pewien cha¬ rakter kationowy. Stosowane .tu okreslenie „zwiLa- zek kinetyczny", „kompleks kinetyczny", „chlorow¬ cowy kompleks/zwiazek fosforynu trójairydu", ki¬ netycznie kontrolowany produkt" i „kinetycznie kontrolowany zwiazek chlorowcujacy" sa synoni¬ mami, Fosforynami trójarylu odpowtiedntilmi jako sub- straty do wytwarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków sa fosforyn trójlflenylu, fosforyn trógi/jp- -metoksytfenylu/, fosforyn trójtfo-chdorofenylu/, fos¬ foryn trój4-chdorafenyflw/, fosforyn tróji/p-toililu/, fosforyn trój/o-JtaLilut/1, fosforyn trój/ni-iaromofeny- lu/, fosforyn trógifo^bromofenylu/, fosforyn trój^p- -jodofenylu/, fosforyn tróji/lp-n-propylotfenylu/, fos¬ foryn trój/p-111-rz.^butylofenylui/, fosforyn trój/m- -toflalu/, fosforyn 1róaVlp-iEoproipoksy*enyflu/, itp. Ko¬ rzystnym zwiazkiem jelst fosforyn trójlfenyiu, zwla¬ szcza- ze wzgledu na jego dostepnosc.Jako srodowisko reakcji syntezy kinetycznie kon¬ trolowanych zwiiazków cMorowcujacych mozna sto¬ sowac wiele obojetnych rozpuszczalników organi¬ cznych. Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny" oznacza rozpuszczalnik organiczny, który w warunkach reakcji nde reaguje z zadnym z rea¬ gentów Juto produktów.(Poniewaz srodki chaorowcuijace sa podatne na reakcje ze zwAajzkarni protonowymi, jako srodo¬ wiska reakcji nie nalezy stosowac wody, alkoholi, amin (oprócz trzeciorzedowych), tioOti;, kwasów or¬ ganicznych i innych tego typu zwiazków proto¬ nowych, (Korzystnie stosuje sie „zasadniczo bezwodny" aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, co oznacza, ze jakkolwiek zazwyczaj] pozadane sa rozpuszczal- njfldi bezwodne, to jednak mozna stosowac rozpusz¬ czalniki zawierajace slady wody, co zwykle ma miejsce w przypadku rozpuszczalników handlo¬ wych. Opisane tu kdneltyczne produkty reaguja z kazda iloscia wody obecnej w srodowisku reakcja, jednak latwo mozna dodac dodatkowa ilosc rea¬ gentów aby wyrównac straty poniesione w wyni¬ ku hydrolizy.W celu osuszenia rozpuszczalników i usuwania 5947 b 6 wilgoci z mieszanki reakcyjnych korzystnie sto¬ suje sie znane techniki laboratoryjne.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodo¬ ry alifatyczne i aromatyczne, takie jak pentan, 5 heksan, hepltan, oktan, cykloheksan, cyfclopentan, benzen, toluen, o-, m- i p-ksylen, mezytyden, ftp., cykliczne i acykliczne etery, takie jak eter etydo- wy, eter butylowoetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dwumetoksyetan, itp., estry kwasów kanboksy- io lowych, takie jak octan etylu, mrówczan metylu, octan metylu, octan amylu, octan n-tbutylu, octan IIlHrzHbutydu, propiionsaa metylu, maslan meltyDu, itp., nitryle, takie jak acetonitryl, propdonitryd, bu- tyrondtryl, dtp., chlorowcowane weglowodory aro- 15 matyczne i alifatyczne, takie jak chdoroform, chlo¬ rek metylenu, czterochlorek wegla, 1,0-dwuchloro- etan, l^^itrójchloroetan, 14-dwubromoH2HChloro- etan, 2-chloropropan, li-chloroibutan, chlorobenzen, ffluanabenzen, o-, m- lub p-chlorotoluen, o-, m- lub 20 p-boromotokien, dwuchaorobenzen, itp. oraz zwiazki nitrowe, takie jak riitrometan, nitroetan, 1-, lub 2-nitropropan, nitrobenzen, itp.Rodzaj rozpuszczalnika uzyty w reakcji wytwa¬ rzania konitroiowanych kinetycznie zwiazków i w 25 innych opisywanych tu procesach nie ma decydu¬ jacego znaczenia, jednak przy doborze najodpo¬ wiedniejszego rozpuszczalnika bierze sie pod uwa^ ge takie wlasciwosci jak polarnosc, temperatura wrzenia i topnienia i latwosc wyodrejbniania pro¬ so duktów.(Korzystnymi rozpurszczalnlikami w reakcji wy¬ twarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków i w innych opisanych tu reakcjach sa wejgdowodlory, zwlaszcza aromatyczne oraz chlorowcowane wegio- 35 wodory. Korzystnitegisze sa chlorowcowane weglo¬ wodory inne niz chdoroform, a najkorzystniejszy jesit chlorek metylenu.Ody zwiazek otrzymany w kinetycznie kontrolo¬ wanej reakcji fosforynu trójarylu i chdoru kib bro¬ mu pozostawi sie w roztworze, ulega on przemia¬ nie czyli izomeryzacji do odpowiedniego zwiazku trwalego termodynamicznie z róznymi predkoscia¬ mi, zaleznymi miedzy innymi od rodzaju fosfory¬ nu trójarylu, rozpuszczalnika i chlorowca oraz tem¬ peratury roztworu.(Dane doswiadczalne wykazaly ponadto, ze obec¬ nosc kwasu /HX/ lub nadmiaru fosforynu trój¬ arylu zwieksza predkosc przemiany produktu ki- 5Q netycznego w produkt termodynamiczny. iMetoda NMIR S1P stwierdzono, ze okres polowicz¬ nej przemiany kinetycznie kontrolowanego produk¬ tu reakcji fosforynu trójfenydu i chloru w chlorku metylenu i w temperaturze pokojowej wynosi oko- 55 lo 8 godzin. W tych samych warunkach okres po¬ lowicznej przemiany kinetycznego bromowego kom¬ pleksu fosforynu trójlfenyiu wynosi okolo 39 go¬ dzin. Jak podano powyzej, okres polowicznej prze¬ miany kinetycznie kontrolowanego produktu re- so akcji (predkosc przemiany) zalezy od rozpuszczal¬ nika i obecnosci kwasu chlorowcowodórowego /HX/ lub nadmliaru fosforynu trójarylu. Tak wiec np. okres polowicznej przemiany bedzie krótszy gdy rozpuszczalnik stosowany w reakcji wytwarzania 65 kinetycznego kompffleksu nie zastanie calkowicie126 947 osuszony. Kwas chOorowcowodorowy, powstajacy w reakcji kinetycznego komplekisu z woda obecna w rozpuszczalkniku zwieksza predkosc przemiany do postaci trwalej.IW talbOicy 1' podano zeistawJenie niektórych wla¬ sciwosci produktu kinetycznie kontrolowanego i odjpowiedniego produktu terirnodynamicznie kon¬ trolowanego, które to produkty otrzymuje sie w reakcji fosforynu trójtfJenylu i chloru.ITabldtca li Produkt kinetyczny i. «iP NMR /OH&U — 0,7 ppm1 1 2. ti/i — okolo 8 go- ttzin w temperaturze 1 pokojowej w chlor¬ ku metydenu 1 3. Widmo ER /GHjGW W1I2 \ftvsf, 1035 /s/, 1010 Ans/, 990 /vtf, 040 l/m/, 025 /nV, 500 l/w/, SIO/S/, 4)86 /v/« 4. Hydrolizuje do HO ii /e*H*o/jpo 5. Reaguje z n^C«H*OH dajac HC1, n-C^HgO li CoH^OjPO Produkt termodynamiczny 1 »JPNMR/CHjai/ + 22J ppm 2. Trwaly w tempera- tourze pokojowej 13. WUdirto IR /CHiCli/ HlOO^iaiO /vs/, 1005 /vs/, 1036 yis/, 1010 /vb/, 980 /vs/, 025 /vsV, 500 /nV, 5105 /s/, 060 /s/« 4. Hydroldzuje do mie- 1 dzy innymi HO, K^HjOH i 5. Reaguje z n-C«H*OH tiajac HO, CeHjOH, -t/C^HgO/blPOOlc, ajbyc=04j2 lub 3 ia+fo+c=3 1 IW mtosunfcu do HjP04 „+" oznacza przesunde- cie w kierunku dodatnim, a „—" przesuniecdie w kierunku .ujemnym 1 VB — bardzo silne, s — silne, m — srednio siMe, w — slabe. N Okreslenie ,,feinetycznie kontrolowany produkt" jest terminem stosowanym w odniesieniu do re¬ akcji, w których powitaja dwa produkty (lub wie¬ cej) i dotyczy prodlufcfcu tworzacego sie predzej, przy czym bez znaczenia jest tu termodynamiczna trwalosc tego produkttu. Gdy taka reakcje prze¬ rwie sie na dlugo zanim produklty osiagna równo¬ waga termodynamiczna, to mówi sie, ze reakcja jest klkietycznie kontrolowana, gdyz w srodowisku reakcji znajduje ada wiejeej produktu tworzacego sie (szyfbcdej.W pewnych przypadkach, równiez w przypadku reakcja' fosforynów trójaryflu z chlorem lub bro¬ mem, predkosc powstawania kinetycznego produktu i predkosc osiagania równowagi termodynamicznej sa taMe, ze kinetyczriie kontrolowany produkt mozna uzyskac i wykorzystac zanim osiagnie on stan równowagi Job ulegnie izomeryzacji do pro¬ duktu trwalego termodynamicznie.W celu maksymalnego zwiekszenia uzyskiwania 10 25 30 40 50 55 i trwalosci kinetycznie kontrolowanego produktu warunki reakcji dobóiera sie tak, aby zmniejszyc do minimum prawdopodobienstwo uzylskamia przez poczatkowy produkt reakcji równowagi termody¬ namicznej.(Najprostsze warunki kontroli kinetycznej1 uzys¬ kuje sie obnazajac zarówno temperature reakcja', jak i temperature kinetycznego produktu po jego otrzymaniu, a takze skracajac okres< czasu, w któ¬ rym nastapic moze równowaga termodynamiczna, nip. wykorzystujac kinetyczny produkt wkrótce po jego otrzymaniu w kolejnej reakcji1.Na ogól reagenty, to jest fosforyn trójarylu i chlor lub brom laczy sie w srodowiisku zasadni¬ czo bezwodnego obojejtinego rozpuszczalnika orga¬ nicznego, w temperatuirze ponizej okolo 30°C. Jak¬ kolwiek kinetycznie kontrolowane produkty tworza sie w wyzszej temperaturze, to jednak warunki takie sprzyjaja powstawaniu tego typu produktów.Chlorowcowe zwiazki fosforynu trójarylu wytwa¬ rza sie korzylstnie w terajperaturze okolo 30°C lub nizszej. Minimalna temperatura reakcji zalezy oczywiscie od temperatury krzepniecia uzytego rozpuszczalnika. Najkorzystniej stosuje sie tempe¬ rature od okolo —WOPG do okolo 0°C.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójaryflu reaguje w pewnym stopniu z produktem reakcji tego fos¬ forynu z chlorem lub bromem, zwiekszajac znacz¬ nie predkosc przemiany w odpowiedni produkt termodynamiczny. Jest zatem korzystne, jakkol¬ wiek nie wymagane, aby w mieszaninie reakcyj¬ nej utrzymywac nadmiar chlorowca w czasie po¬ wstawania kinetycznych zwiazków. W praktyce mozna to osiagnac dodajac chlorowiec i fosforyn trójarylu do rozpuszczalnika równoczesnie i w okreslonej temperatuirze.Równoczesne dodawanie reagentów prowadzi! sie z taka predkoscia, by w mieszaninie reakcyjnej utrzymywalo sia zabarwienie pochodzace od chlo¬ rowca do chwili gdy ostatnia kropia fosforynu trójarylu spowoduje zanik tego zabarwienia.Alternatywnie, nadmiar chlorowca mozna- usunac stosujac znane akceptory chlorowca, takie jak ace¬ tyleny lub takie olefiny jak aOkeny, dieny, cyklo- alkeny lub bicykloaflkeny. Korzystnym akceptorem jest adlken o 2—6 atomach wegla, np. etyOen, pro¬ pylen, butylen i amylen.Kinetycznie kontrolowane chlorowcowe komple¬ ksy fosforynu trójarylu stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku stabilizuje sie w roztworze przez dodanie okolo 10-hKMM molowych zasady typu trzeciorzedowej aminy o wartosci $Kh okolo 0—(10.Gdy do roztworu kinetycznego produktu reakcji fosforynu trójaryflu i chloru w chlorku metylenu dodaje sie np. 50^/t molowych pirydyny, to meto¬ da 91P NMR stwierdza sie jedynie sladowe ftosoi produktu termcdyiniaimticznego, nawet po uplywie dlugiego okresu czasu w temperatuTze pokojowej.Zasade typu trzeciorzedowej aminy mozna doda¬ wac do roztworu swiezo sporzadzonego chlorowco¬ wego kompleksu trójarylu lulb ewentuaflnie rrwze sie ona znajdowac w mieszaninie reakcyjnej, w której fosforyn trójaryOu reaguje z chlorowcem.W rezultacie otrzymuje sie stabilizowany roztwór kinetycznie kontrolowanego produktu.126 947 10 17-acyioaminocefalosporyny i 6-acyloaminopenicy- liny stanowiace zwiazki wyjsciowe w prowadzonej sposobem wedlug wynalazku reakcji chlorowcowa¬ nia sa zwiazkami znanymi lufo mozna je otirzyirniac znanymi metodami ze znanych zwiazków. Bogate dane na ten temat znajduja sie w literaturze pa¬ tentowej i fachowej^ Przykladowo, zwiazki 3-egzo- metylenocefemowe opisane w opisach patentowych St. Zdedn. Aim. nr ntr 3&32393, 40921387 i 4060688. 2-metyllo-3-cefemy opasano w Journal of the Atne- rican Chemical Society, 97, 5O20 (1W15) i 98, 2342 (1976). Wiele pendcyliin i cefalosporyn oraz meltody ich wytwarzania opilsaoo takze w ksiazce Peni- dMdmls and Cephalosporins H. H. Flynn'a wydanej przez Academiic Piress, New York (197E).(W zwiatekach wyjsciowych o wzorze 5, o ile nie zawieraja one niezabezpieczonych grup hydroksy¬ lowych, aminowych i kanbotasyilowych lufo innych protonowych podstawników, rodzaj podstawników R, Ri, Y i R7 nie ma decydujacego znaczenia dla sposobu wedlug wynalazku. W warunkach procesu realizowanego tym sposobem modyfikiaojii ulega ugrupowanie amidu w pozycji* 6 lufo 7, to znaczy grupa -CONIH- przybiera postac grupy -/X/C=iN-, w której X oznacza altom chloru lufo bromu, na¬ tomiast podstawniki R, Ri, R7 i Y pozostaja za¬ zwyczaj niezmienione. Oczywiscie, tak jak w wiek¬ szosci procesów chemicznych, wydajnosc imiinoha- logenków lufo powstajacych z nich elstrów piersctie- niowych moze sie znmieniac w zaleznosci od uzy¬ tego isuJbstrafou.Wyjsciowa 7^cyloaminlocefalosporyna w sposo¬ bie wedlug wynalazku moze byc zwialzek l'-oksa- deztiacefemowy. ZwiJazkti) takie sa równiez znane kub mozna je Otrzymac ze znanych zwiazków zna¬ nymi metodami, a opliisano je, podobnie jak odpo- wiedniie zwiacdki 1-karbadeztiacefemowe i 1-azadez- tiacefemowe, w opisie paltenitowym St. Zjedn. Ame- rykli mr 4 1123 5G& Sjposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót NIMR oznacza widmo magnetycznego rezonansu jadrowego. Widma NMR otrzymywano za pomoca spektrometru Vairtan Associates T-66 Sipectrometer, stosujac jako wzo¬ rzec c^erometylosilan. Przesuniecia chemiczne wy¬ razono jako wartosci w ppm (czesci na milion), a stale sprzezenia (J) w Hz (cyfcle/s.Przyklad I. Wyillwarzanfe 7^1uchaoro-!2-ifenyfl- etylideno/imino-fc-imetyfo^ -4,4'-nitrobenzylu.Przez 50 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w temperaturze —WSPC gazowy chlor, wtaraplajac jednoczesnie do roztworu 3,2 ml (13,3 móflimola) fostforynu trójtoiyOu fTPiP). Chlor i TTPP laczy sie w takdim stosunku, ze w mieszaninie reakcyjnej podczas dodawania reagentów zauwaza sce slaba zólta barwe chloru. Pod koniec dodawania TPP, chlor dodaje sfie porcjami. Nastepnie dodaje slie TTPP, dopóki nie zniknie zólta barwa mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie do mfiefczantiny reakcyjnej do¬ daje sie dodatkowa ilosc chloru oraz pozostaly TPfP do chwimi, kiedy ostatnia kropla TPP nie spowoduje zaniku barwy chloru. 10 15 20 25 40 60 65 Do finalnego roztworu wytworzonego kinetycz¬ nego kompaekbu chlorowego fosforynu trójlfenylu (TPP-C) w temperaturze —/H5°C dodaje sde 4,68 g (10 milimoli) 7-fenyaacetamlido-a-metylo-3^cefemo- karboksyl^nu^^^ilta^benzylu oraz wkratpla sie w ciagu ponad 12 minut roztwór 1,01' ma (1&,5 md&i- mola) pirydyny w 4 ml ohflolrku metylenu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze od -'10^C do -15°C w ciagu daUszych 16 minut, po czym dodaje slie 2,1 ml tlenku propylenu. Usuwa sie kapiel oziebiajaca, a mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu dodatkowych 16 mftnut, podczas gdy temperatura rosnie do okolo O^CL IMieszanine reakcyjna przemywa sie 26 ml wody, suiszy przy pomocy dwuwodnego chlorku wapndo- wego i odparowuje pod zmniejlszonym cisnieniem do postaci syropu, który nastepnie kryslbailtizuje.Otrzymany w ten sposófo produkt sproszkowujeeie pod 26 ml eteru etylowego zawierajacego 6 kropili tlenku propylenu, odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnterttem w tempera- turze pokojowej, otrzymujac 4,08 g 09"4y2,/i wydaj¬ nosci teoretycznej) 7-i^lMchloTO-l2Mfenyaetyilideno/imi- no-3-metylo-3^cefemokarbokBylanu-4,4'-nitrofoenzy^ w postaci krysztalów bialej barwy o temperaturze topnienia 132—1133°C.Widmo NMR (CDCHs), pirydyna d^5/ ft 248 M,&, 3,37 /ABq, 2, J=16 Hz/, 3,96 /s, 2/, 6,05 /d, 1, J=5 Hz/, 5,37 /s, 2/, 5,5 /d, 1, J=6 Hz/, 7,3 h, 5, ArH/, i 7,4-^8,4 /m, 4 d ArW.Analiza elementarna dla Cj^Hj^NaO^SCtt: obliczono: C 56,35 H 4,16 N 8,66 S QJ0Q CU 7,30 stwierdzono: C 56,60 H 4,215 N a,83 S 6,4d a 7,07.Przyklad II. Wytwarzanie 7-iM-chloro-B-tfe- nyfl-etyaideno/Hrmino pendcylrinianu 2^2f-trójchloro- etylu.Stosujac tok postepowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sie roztwór okolo 12J3 mil&mola komptteksu chlorowego fosforynu trójfenyhi w 45 ml chlorku metylenu. Do tego roztworu dodaje sie w temperaturze ^30°C 4,66 g (10 milimoli) 6-fenyloacetamido penicydiiinaanu 2T,2/,2'Jbrójchfl:oro- etylu. iBster penicyliny wprowadza sie do raJeszanfeny reakcyjnej przy pdmocy dodatkowych 5mlcWlarku metylenu. Do finalnego rozrftooru dodaje sie. krop¬ lami w ciacu ponad 20 minut rolzttwór Vffl ml (12,5 milimola) pirydyny w 4 mfl chlorku metylenu.Mieszanme reakcyjna miesza sie w temperatiurze od —80°C do —30°C w da^u okoio 15 mdnut, po czym dodaj-e sie 24» ml tlenku propyttenu w celu rozlozenia ewentualnego chlorowodoru lufo nad¬ miaru srodka chlorujacego pozostalego w mietsza- nlinie reakcyjnej/ (Mieszanine, reakcyjna pozastawia sie do ogrzania do temperatury okolo 0°C w ciagu 16 minut, roz¬ twór przemywa sie 26 ml wody z lodem i suszy sie przy pomocy dwuwodnego chlorku wapniowe¬ go. W wyniku odparowania pod zmniejsz/onym cis- nienliem wysuszonego roztworu otrzymude sie 11 g oleju, który krystalizuje pod wplywem dodania okolo 1 ml eteru etyflowego.' Po wyfarjnstalizowanego prodiuktiu dodaje sie do-126 947 11 12 daltkowo 25 mil eteru etylowego zawierajacego 4 krople tlenku propylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut, odsacza sie kry&taUfczny produkit bialej bar¬ wy, praemytwa sie go $5 ml eteru etylowego i su¬ szy sie pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowejk Otrzymuje sie 2,92 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia M—G&°C.Przez odparowanie przesaczu pod zrnnfiejlsizonym cisnieniem do 1*2 g zawiesiny, która rozdepcza sie 20 md roztworu eteru i heksanu (1:1) otrzymuje sie dodatkowa krople li,06 g tytulowego produktu.Wydajnosc calkowita — 7^/t wydajnosci teoretycz¬ nej.IWidmo NMlR (Ca4) » l'J» te, 3/, 1,66 /s, 31/, 3,06 /s, 2/, 4,97 /s, 1/, 4,8Js, 2/, 5,3 /d, 1, J=4 Hz/, 3,95 /d, 1', J=4 Hz/, i 7,9 /s, S/j iAnallza elementarna cffla Ci^HiaNJOJSOU: obliczono: C 44,65 H 3,75 N 6,78 S 6,6(2 Cl 09,08 stwierdzono: C 44,76 H 3,84 N 5,90 S 6,71 Cl 20,06.Przyklad ITL Wytwarzanie 7^1-chIloro-B-tfeno- k)syetylideno/-imino-3^chito nu-4,4'-nitrobenzylu.Btosujac tok postepowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sie roztwór okolo 12,3 mlilrmoia kompleksu chlorowego fosforynu trójtfenyiu w 46 ml chlorku metylenu. Do tego roztworu dodaje sie w temperaturze —J15°C 5,014 g (10 miliimoTi) 7-tfemo- ksyacetamkio-<3Mchaoro^^ce«felm,okarbokisylanu-4^4'- -nftirobenzoiflu, który wprowadza sie do mneszanliny reakcyjnej przy pomocy dodatkowych 5 ml chlor¬ ku metylenu, po czyni natychmiast wkiraipla sie do mieszaniny reakcyjnej roztwór 1,01 ml (12,5 mili- moia) pirydyny w 4 ml chlorku metylenu, w ciajgu ponad 15 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sfie w cdaieu dalszych 15 minut w temperaturze od —10°C do —'15°C i dokJaje 2,1' ml tlenku propy¬ lenu.Usuwa sie kajpiel oziebiajaca i temperatura mie¬ szaniny wzrasta do okolo OPC w ciagu 15 milnut.Mieszanine reakcyjna przemywa sie 25 mfl wody z lodem, suszy sde przy pomocy dwuwodnego chlor- ku wapniowego, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania 20 g sy¬ ropu. Po dodaniu do pozostalosci produkltu 50 ml eteru etylowego nie dbserwuje sie otrzymania krysztalów. Eter dekantuje sie znad pozostalosci produktu, po czym produkt suszy sie w dalszym diajgu pod zminiejiszonym cisnieniem do otrzymania 111 g gestego oleju. Produkt ten przemyfwa sie trzy razy 90 ml porcjami mieszaniny eteru i heksanu (W wynSku rozcierania otrzymanego gestego oleju 'z 25 mli eteru etylowego otrzymuje sie krystalicz¬ ny .produkt. Wykrystalizowany .produkt odsacza sie, przemywa eterem i suszy w prózni w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac 3,58 g (68,6Vt wydaj¬ nosci teoretycznej) tyltulowego produktu, w po¬ staci kryaztalów jasnej barwy o temperaturze top¬ nienia 914—W°C.' Wifcfcmo N1MR (ODCIla, pirydyna d-51) fi 3J56 /ABq, 2, J=I18 Hz/, 4,8 /s, 2/, 5J18 M 1, J=6 Hz/, 5,3 As, 2/, 5,53 /bd, 1, J=5 Hz/ i 0,B—8,3 /m, 9/.AnaHfca elementarna dla CjjH^N^CtySCl:; 25 obliczono: C 60,59 HPN 6,0(4 S 6A"4 a 13,57 stwierdzono: C 50J3B H 3,36 N 8,20 S ©,«9fe Cl 13,57.Przyklad IV. Wytwarzanie 6Ml-chloro-2- ksyetylMeho/-iirnino pehicylinianu 4'nniltirlolbenizynu. 6 Roztwór 9,71 g (20 miUmoHi-) 6-ifenoksyacetarnido penicylinianu 4'-niltrobanzyiu w 75 ml chlorku me¬ tylenu suszy sie przy pomocy dwuwodnego chlor¬ ku wapniowego w ciagu 16 minut. Roztwór odsa¬ cza sie i odparowuje do okolo 40 ml w celu do- 10 dania do preparatu TTPIP—C. Roztwór okolo 24,3 mili/mola kompleksu chlorowego fosforynu trójlfe- nylu w okolo 50 ml chlorku metylenu wytwarza sie w temperaturze od —1S°C do —20°C stosujac tok postepowaniia opisany w przykladzie I. Roztwór 15 TPP^C oziebia sie do temperatury —MPC i do¬ daje sie do niego wyzej wytworizony roztwór estru penitcyliny.Temperatura mieszaniny wzrasta do okolo —2E°C.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wfaraptta sie 20 w ciagu ponad 15 mUnut roztwór 2,02 ml (25 mild1- moM) pirydyny w 8 ml chlorku metylenu w tem¬ peraturze od —fl0°C do —90°C. Mieszanine miesza sie w ciagu okolo 15 minut, po czym dodaje sie 4,2 ml (60 milimoli) tlenku propylenu.(Mieszanine reakcyjna pozostaiwtia sie do ogrzania do temperatury 0°C w ciagu 16 minut, przemywa sie szybko 50 ml wody z lodem i suszy prtey pomo¬ cy dwuwodnego chlorku wapniowego. Wysuszony roztwór odsacza sie i odparowuje pod zmniejszo- 30 nym cisnieniem do okolo 2i7 g roztworu.Nastepnie dodaje sie kolejno 50 ml eteru i dwie porcje po 20 ml czterochlorku weglDa; roztwór fi¬ nalny odparowuje sie kazdorazowo pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do produktu olejowego. Widmo 55 magnetycznego rezonansu jadrowego tego surowe¬ go produktu wskazuje na to, ze jest to tyltulowy produkt zanieczyszczony fosforanem trójtfenyllu.Widmo NIMR (OCOs) 8 1,33 fis, 3/, V#B te, 3(f, 4,46 /s, 1/, 4,8 te, 2/, 5,2 /s, W, 5,3 /d, 1', J=i4 Hz/, 5,57 40 /d, 1, J=4 Hz/ i 6,7Ma,3 /m, 9/.Przyklad V. Wytwarzanie 7H^uchl'oro-(l-£eno- ksyetylideno/imino-C^acetote lanu-4,4/-niltroibenzylu./Przez 46 ml chlorku metylenu oziebionego do 45 temperatury —(10°C przepuszcza sie gazowy chlor, wkraplajac jednoczesnie 3,il6 ml (12 milimoli) fos¬ forynu trójlfenylu. Wspólne dodawanie reagentów kontroluje «ie w ten sposófo, alby utrzymac w cia¬ gu calego wytwarzania slabo zótta barwe miesza- 50 nliny (nadmiar chloru), dopóki ostatnia kroiplla do¬ danego fosiforynu nie spowoduje zaniku zóltej bar¬ wy. Do finalnego rolztworu dodaje sie 5J26 g C10 milimoli) 7-fenoksyace1amido-)3-acetokBy-Qwcefemo- karboksylanu^^-niltrobenzylu wprowadzajac go do 65 mieszaniny reakcyjnej przy pomocy 5 ml chlorku metylenu. Naistejpnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie w temperaturze —10°C 1,01 ml (1B,5 mlli- mola) pirydyny w 5 ml chlorku metylenu wkrap¬ lajac go w ciagu ponad 16 minut. 80 (Mieszanine miesza s'e w ciagu dafflszych 15 mi¬ nut w temperaturze —10°C, po czym dodaje sie 2,1 ml (30 milimoli) tlenku propylenu. Mieszanfine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze ()AC, przemywa 50 ml wody z lodem, suszy przy po- w mocy chlorku wapniowego i odparowuje pod13 zmniejszonym cisnieniem do oleju. WysiUkfi zmie¬ rzajace do krystalizacji produktu z eteru nie przy¬ nosza rezultatów. Z pozostalosci produktu odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem wszystkie rozpuszczaflnliki, dodaje sie 25 ml czterochlorku wegla a otrzymany roztwór odparowuje sie po¬ nownie do sucha. Wddino N1MR nieoczyszczonego produktu wskazuje na to, ze jest to tytulowy imd- nochl'Cirek.. lWi'dmo N1MR (ODCis) 5 2,06 /s, J/y 3,411 /lABq, 2, J=!18 Hz/, 4,88 /s, 21^, 5,06 /d, 1, J=5 Hz/, 5,08 /s, 2/, 5,56 /bid, 1', J=15 Hz/ i ©,8—»,3 /m, ArH/. " Przyklad VI. Wytwarzanie 7-.["l-chloro-2-i/l2- -tienylo/etyliideno]iimmo-i3-metylo^ lcsylainu-4,4'-nitrobenzylu.Stosujac tok postelpowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sie roztwór okolo 12 milimoli kompleklsu chlorowego fosiforynu trójlfenylu w 4)5 ml chiliorku metylenu. Do tego roztworu dodaje sie w temperaturze —ilO°C 4,74 g (10 miililmoTi) 7-rf2- -itienyloaceta'miido/-i3-imetylo-3 -Cefemokarboksylanu- ^^'-oiforobenzyiu wprowadzajac go do mieszaniny reakcyjnej przy pomocy dodatkowych 5 ml chlor¬ ku metylenu. Mieszantine reakcyjna pozostawia sde w ciagu 5 mtinut, po czym wfcrapla sie do niej w ciagu ponad 20^-30 minut l,0d.' ml (112,6 milimola) pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu okolo 30 minut, a nastejpnlie pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszajac w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 2,11' ml (30 milimoii) tlenku propylenu.(Po uplywie 10 mlinut, mieszaninie przemywa sie 50 ml wody z lodem, suszy przy pomocy dwuwod¬ nego chlorku wapniowego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju. Produkt olejo¬ wy krystalizuje sde przez dodanie mieszaniny chlorku metylenu i eteru iCl :'l). Wykrystalizowana mieszanine odsacza sie, otrzymujac ©,00 g (41",3P/« wydajnosci' teoretycznej1) produktu tytulowego o temperaturze topnienia 11(219—(13S°C. Pnzez oti|paro- wanie przesaczu z wykrystalizowanej mieszaniny otrzymuje isie dodatkowo 11,96 g (I39,6V« wydajnosci teoretycznej) produktu tytulowego. Calkowita wy¬ dajnosc wynosi 80,9*/» wydaijnosci teoretycznej. iWlidmo (NtMR (CDGla) * I2J16 rfs, #, 3,33 /AiBa, 2, J=U8 Hzz, 4,16 /ls, E/, 5,03 Ai, II, J=4 Hz/, 6,39 /s, 2/, 5,6 Md, I", J=4 Hz/ i 6s8^-8,4 An, ArH/.(Analiza elementarna dla C^Hi^N^O^Cl: obliczono: C 511^7 H 13,68 IN 6J5a 6 113,06 stwtierdizono: C 1511,30 H 13/712 IN BjSR} B 12,91 Przyklad VHL 'Wytwarzanie 7-/-a-chloroihen- zylideno/iimmo^Jmertylo-S^cefemokairbokisylanu-^,^- -riifrofbenzyiu.Stosujac tok postepowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sde roztwór kompleksu chlorowe¬ go fosiforynu trójlfenylu w 415 iml chlorku metylenu, uzywajac d;V6 ml nylu. Do tego roztworu doklaje sde w temperatu¬ rze —llO^C 444 g (10 mSltfmioli) 74enzam(ido-^-me- tylo-S-cefeniokarboksylanu^^-ndltroJbenzylu i IM' ml K'12,5 milimola) pirydyny.(Mieszanine reakcyjna usuwa sde z kapieli lodo¬ wej i natychmiast ogrzewa isie ona do temperatu- 6 947 ry 0°C. MKeszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 3 minut, po czym zaczyna krystalizowac iminoChlorek. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1' godziny w temperaturze pokojowej, odsacza sie, 5 otrzymujac krystaliczny produkt, który przemywa sie eterem i suszy. Otrzymuje sie 2,28 g <»48V3M wydajnosci teoretycznej) produktu tytulowego o temperaturze topnlienia \Vt5PC.Otrzymany przesacz rozciencza sie chlorkiem ™ -metylenu i przemywa kolejno roztworem rozcien¬ czonego HO i chlorku sodowego a nastepnie suszy sie przy pomocy dwuwodnego chlorku wapniowe¬ go. Otrzymany wysuszony roztwór odparowuje sde pod zmniejszonym cisnieniem a powstaly olej roz- l5 ciera sie na proszek z eterem etylowym, otrzymu¬ jac drugii rzut krysztalów tytulowego produktu, które odsacza sie, przemywa eterem i suszy.Z przesaczu wydziela sie I1,7B g (30,|4M wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu. Calkowita wy- 20 dajinosc — 84,7*/t wydajnosci teoretycznej. iWidmo mm iCDOW 8 fc,E» te, &, SjM /ABq, 6, J=18 Hz/, 5,115 Ai, a*, U=5 IHiz/, 6,37 /», B/, 5,75 Ai, 1, J=5 Hz/, i IT,2—fy4 /m, AirH/.Analiza elementarna dla CdHwNaOJSICl: « obliczono: C 55,09 IH 304 N 8,00 S 6/TO d 7J51 stwierdzono: C 56J18 H 4,06 'N 9,00 S 0,54 0 Ifll.Przyklad VMI. Wytwarzanie 7-^l'-chlforo-2- -fenotósyetyldldeno/imino-3-onet ylo-3f^©femokarlbo- ksylanu^^^-nliltrobenzylUM 80 (Stosujac tok postepowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza ©ie roztwór kompleksu chloro¬ wego fosforynu trójlfenylu w 45 ml chlorku mety¬ lenu, uzywajac 3,9® ml (1© mdlimold) fosforynu trójfenylu i chl'or. Do tego roztworu docKaje sde 35 4,84 g (ilO milimoli) 7-fenoksyacetamido-3-me(l?yfk- -S^cefemokariboklsylanu^^-nditrabenzylu wprowa¬ dzajac go do mieszaniny reaklcyjnej przy pomocy 5 ml chlorku metylenu. rNastepnlie do mieszaniny reakcyjnej wkrajpOa sie 40 w temperaturze —flOAC tt'^8 iril (15,6 mdliimola) pi¬ rydyny w 8 ml chlorku metylenu w ciagu ponad 30 minut. Mieszanine reakcyjna usuwa sle z ka¬ pieli lodowej d pozostawia mieszajac w ciagu 190 minut, po czym dodaje sie 124 ml (90 mffliknold) 45 tlenku propylenu. (Mieszanine pozostawia sde w ciagu HO minut, przemywa 50 nil wody z lodem, suszy przy pomocy dwuwodnego chlorku wapnio¬ wego i odlparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który krystalizuje po dodaniu 60 m? 50 eteru etylowego. Produkl odsacza .4Se oArzymujar 3,44 g <68,6^/t wydajnosci teoretycznej) produktu tytulowego o temperaturae topnienia 110°—1110C.(Widmo NiMlR KODOU, Sparydyna d — 5) 6 1246 /s, 3/, 3,26 MBq, 12, U=H8 Kz/, 4JB0 tfs, W, 5,01' M, 1, w j=6 Hz/, 6g» /s; ty 6,32 Vbd, a, J=5 Hzi/ i B,7MB^ /m, !AnH/.(Przyklad IX. Wytwarzanie 7-^1-chioro-fiMfeno- tósyetylilono/irndno-3-n^ylenlocefei^^ nu^^-ndtrdbenzyllu chlorowodorku 7-amino-3^me- 60 tylenoeefemokaribofcsytanu^^^n^ Stosujac tok postepowania opisany w przyfcla- dzie I wytwarza stie roztwór okolo 12,3^ mfflimola kompleksu chlorowego Ifosforynu trójtflenylu. Do tego roztworu wkrapla sie w ciagu pomad H6 minut •5 4,84 % \126 947 15 16 niocefemofcair.^^ i roztwór 1,011' ml iV2fi mdttiimola) pirydyny w 4 imll chlorku metyllenu. Mieszanine reakcyjna imiesza sie w cia¬ gu okolo 15 imfarut w temperaturze od —<10°C do —"lBi°C, (po czym dodaje sie 24' mil i(30 mtiUiimoili) tlenku propylenu.IMiieszanine pozostawia si przemywa szylbko 125 iml wody z lodem, suszy przy pomocy dwuwodnego chlorku wapniowego w ciagu okolo 5 minut ii odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac okolo Ul' g gesltego oleju, który rozpuszcza sie w I2IS irnd czterochlorku wejgila.Wlidlmo (NMR produktu otrzymanego po odparowa¬ niu roztworu Czterochlorku wegla wskazuje na to, ze produktem jest tytulowy dminochlorek zanie¬ czyszczony jedynie fosforanem trójifenylu.Wiklmo NMR «X51s) ó" 3,4 /ABq, 2/, 4,87 (s, 2/, 5,30 to, &/, 5,45 /s, 12/, ii' ©,7—8,4 /m, AirH/.Nieoczyszczony iminochlarek rozpuszcza sie w 50 imfl chlorku metylenu i traktuje 5J1' md 05 mili^ moli) izobuftanolu tt gazowym HO. Temperatura mieszaniny reakcyjnej rosnie od okolo E0°C do okolo 30°C, po czym do mieszaniny krystalizujacej stasuje sie kapiel oziejbiajiaca.•Mieszanine, reakcyjna pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej1 w ciagu Bi godzin, a nastepnie produkt odsacza sie, przemywa ii suszy, otrzymu¬ jac 3,58 g <9l2,W* wydajnosci teoretycznej1) chloro¬ wodorku 7-aniino-Q^iietyienocetfemoka[rtoklsylanu- -4,^-nDtiroibenzylu w postaci krysztalów prawie bia¬ lej ibarwy o temperaturze topnienia 180^181^0.Widmo NMR (DMSO d-6) 3,67 /bs, 2/, 5,0 /d, 1, J=5 Hz/, 6,35^5JS3 l/m, 6/, i 7,6-^8,4 to, ArH/.Przyklad X. (Wytwarzanie chlorowodorku 7- -amino-l3-metylo-i3^efemc4Gairfook^ benzylu j IDo roztworu 4jl' mil (144 milimole) izobutanolu w 40 mll chlorku metylenu dodaje sie w tempera¬ turze 26°C 2,8© g 1(6 mdlimoli) 7-^l^chfloro-S-fenyil- etyflidena%nmo-3-imeltyao-3-ce^ -4,4'-nitFofoenzylu wytworzonego pnzy zastosowaniu toku postepowania z Iprzykladu I. Otrzymany roz¬ twór traktuje sic. gazowym HO w umiarkowanej ilasci w ciagu okolo 1 minuty i 116 sekund. Tytu¬ lowy chlorowodorek pierscieniowego estru zaczyna wytracac sie w postaci galaretowatego ciala stale¬ go, które wkrótce krystalizuje' 1 wypelnia roztwór w postaci pasty. i Ze wzgiejdu na to, ze mieszanie jest niewydaj- ne, mieszanine, reakcyjna rozciencza sie dodbitko¬ wymi 40 mil chlorku (metylenu. Otrzymana rozcien¬ czana przeestryifSkowana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza sfte, otrzymujac I2JS2 g fRVfPh wydajnosci teoretycznej) orodufctu tytulowego o temperaturze topnienia 183j5°C. Jezeli przesacz potraktuje sie gazowym HO, otrzymuje saa dodatkowo 0r#7 g tyttuloweeo produktu o temperaturze topnienia 1^3j5°C. Calkowita wydajnosc alkoholizy wynosi 96,8M wjHdajnosci teoretycznej.IWidmo INMR (DMSO d-ty o 12,21 /s, 31/, 31,66 tfA(Bq, 2, J=I16 HzA 546 /q, 12, flM4 Hz, (3-laktam H/, 5,41" /», 2/ i 7^—6,4 to, ArH/i.IFr^z Y k l a -ammo-3^metylo-3-ce^mokartooksyilanu-4,4/-nitro- benzydu.(A) Z 7-fenoksyace^amiido-3,-mietylo-3-ce(femokar- boksylanu-4,4/-nitrolbenzyau. 5 Przez roztwór a#& trójtfenylu w '50 ml chlorku metylenu, przepuszcza sie w temperaturze —15°C chlor, otrzymujiac roz¬ twór kompleksu chlorowego (fosforynu ibrójtfenyllu.Do tego rozitworu dodaje sie i5,02 g l(|10 mdlimoli) 10 7^enoksyacetamido-3-metytto-i3-ce(fieniokairftok&yaa- nu-4,4'-nitrobenzylu i 0,66 ml (flHl',5 milimola) piry¬ dyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1' gadziny w temperaturze od —!15°C do \—HOAC, a nastepnie dodaje sie 6$ ml (04i,8 mdttimola) izo- 15 butanolu. Usuwa sie kapiel oziebiajaca i miesza¬ nine reakcyjna pozostawia, sie do ogrzania do tem¬ peratury pokojowej w ciagu i2 godzinj Tytulowy chlorowodorek pierscieniowego estru, który zaczyna krystalizowac w ciagu 15 minut od¬ sacza sie, przemywa chlorkiem metylenu i suszy.Calkowita ilosc 3,155 g ($£/• wydajnosci' teoretycz¬ nej) produktu tytulowego otrzymuje sie w postaci krytsztalów bialej barwy topniejacych z rozkladem w temperaturze 189PC. (iB) Z 7-hepltanoiilamMo-3Mmetyio-3^eiflemoka(rbo- ksylanu-4,4/-niitrobenzy(lu..Powtarza sie dokladnie tok postepowania opisa¬ ny w paragrafie A stosujac jako suibstrat 4,61 g (HO mdlimoli) 7-heptanoilalmMo-3-metyao-3i-cefen^ karboksylanu-4,4'-niltrabenzoilu. Calkowita illosc 6,32 g .(93,8M wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku pierscieniowego estru wydziela sie w posta¬ ci krysztalów ibialej barwy topniejacych z rozkla¬ dem w temperaturze '186J5°C. i(C) Z 7-(fenoksyacetamido-i3-metylo-3-ceifemokar- boksyianu-4,4,-ntitrobenzylu w czterowodorofuranie.Przez roztwór III1 milimoli fosforynu trójfenyilu w czterawodororfuranle (THIF) przepuszcza sie w 40 temperaturze —d0°C cMor, otrzymujac roztwór kompleksu chlorowego fosflorynu trójtfenylu. Do roztworu dodaje sie 4,34 g (10 milknoli) 7-ffen'Oksy- acetamddo-3-metyio-3^efemokartooksylanu-4,4'-m trobenzyllu. 45 (Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,96 ml (11 mifllimoli) pirydyny. Mieszanine pozo¬ stawia sie mieszajac w temperaturze —H oiagu 1 godzony, po czym pozostawia sie ja do ogrzania do temperatury .pokójowej, mieszajac w 60 ciagu dalszych 2 godzin. iNastejpnie dodaje sie 6,0 ml (6|5 nailiimolM) izobutanolu. Po uplywie 2 godzin mieszanine reakcyjna odsacza sie. Otrzymany w ten sposób krystaliczny chlorowodorek pierscienio¬ wego estru przemywa sie THIF i suszy. Calkowita 55 wydajnosc produktu wynosi 3,00 g (TB^/o wydaj¬ nosci Jeoretycznej). Produkt topnieje z rozkladem w (temperaturze U6I1I—I163°C. i(D) Z 7-fenaksyacetamMo-3-metyao-3-cefemokar- boksyaanu-4,4'-n]ftrabenzylu w acetonitryllu. 60 Przez roztwór 11 millimoli fosforynu trójfenyilu w 46 mil acetoniitrylu przepuszcza sie w tempera¬ turze —10°C chlor, otrzymujac rozitwór kompleksu chlorowego fosforynu trójfenyilu. Do roztworu tego dodaje sie 4,84 g fllO mdOiimoli) 7-fenoksyacetamido- * -3-met^o-3-cefemokarboksylarm-4,4'^itrobe^^^^ a 25 30 35126 947 17 18 nastepnie 0,05 iril flili milimoli) pirydyny w foempe- raitunze —ilO°C. Mlieszanine pozastawia sie miesza¬ jac w ciagu 2 godzin w temperaturze —'10°C, po ozym u'suwa sie kapiel lodowa. Po uplywie dal¬ szych 2 godzin do "mieszaniny dodaje sie 6^0 iml (65 milimoli) izabutanolu. Produkt krystalizuje po zaszczepieniu. Mieszanine reakcyjna imiesza sde w ciagu 1 godziny, po czym produkt odsacza sie, przemywa acetonitryllem i isuszy, otrzymujac jako calkowita wydajnosc 2,5(5 g (06,lf/t wydajnosci teo¬ retycznej) produktu, który topnieje z rozkladem w temperaturze il94°CH (E) Z 7-fen«oksyaceltamido-3i-metyao-a-ceifemokair- ¦boksylanu-4s4'-nitrobehzyilu w octanie etylu.Stosuje isde tok postepowania opisany w paragra¬ fie D z ta róznica, ze jako rozpuszczalnika do wy¬ tworzenia kompleksu chlorowego fosforynu irójtfe- nyflu oraz do procesu rozszczepiania stosuje sie octan etylu. Otrzymuje sie jako calkowita wydaj¬ nosc 12,48 g 10614^/f wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu, który topniejie z rozkladem w temperaturze lf7T7Mlf7ePC.((F) Z 7-fenofesyacetamido-S-imetyllo-S-ceifemoka boksylanu-^^Hndtrobenizyilu istosujac kompleks chlo¬ rowy fosforynu Iferój^o-toTilu.Stosujac nastepujmy tok postepowania wytwarza sie roztowór komjpileksu chlorowego fosforynu trój- -o-toliilu: 3JJ g ifllil' milimoHi) fosforynu trój-o-tolilu dodaje sie w atmosferze azotu do 45 ml chlorku metylenu ii1 oziebia sie do temperatury —flO°C.Przez roztwór przepuszcza isie pecherzyki gazowego chlorku dopóki nie ma on trwalej zóltej barwy.Nastepnie dodaje sie okolo 0,'5 "milJmola fosforynu trój^o-tofllilu, co powoduje zanik zóltej .barwy roz¬ tworu. Do roztworu dodaje sie 4,84 g 7-fenofcsyacetamido-3-metylo-3-cefemokar/boksyla- nu-4,4'-niltffobenzylu A l,0il 1(1112,6 milimola) pirydy¬ ny. Mieszanine reakcyjna usuWa sie z kapieli ozie¬ biajacej d miesza w ciagu 90 minut, po czym do- dialjle sie Bjr mil 1(1515 mdlteoli) izobulanolu. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie pecherzyki gazowego HC1, po czym produkt zaczyna krystali¬ zowac w ciagu 6 minut.Mieszanine pozastawia sie w diagu 90 minut, a nastepnie produkt odsacza sie, przemywa 25 mil chlorku metylenu d suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Calkowita wydajnosc wynosi 3,46 g <8®,6^/o wydajnosci teoretycznej) produktu, który topnieje z rozkladem w «temperaiturze ttB4°C.I(G) Z T-fenoksyacet-anTiido-S-metylo-S-cefemokar- boksylanu-4,4'-nlitrobenzylu stosujac jako zasiade kopolimer dwuwinylobenzen-winyl©pirydyna.(Roztwór kinetycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójfenyflu w 50 mil chlorku metylenu wytwarza sie w temperaturze —lO^C stosujac na¬ stepujacy tok posltejpowandia: najpierw przez roz¬ twór przepuszcza sie .pecherzyki chloru, a nastep¬ nie wkrapla sie do niego fosforyn trójfenylu w takiej ilosci, ze zawsze zólta barwa chloru jest trwala.Pod konliec wkraplania fosforyllu trójfenylu, chlor dodaje sie porcjami. Nastepnie dodaje sie fosforyn trójfenyflu do chwili otnbarwdlenia sie roztworu. Sto¬ suje isie jako calkowita, ilosc 9,0 ml fosforynu (trójfenylu. Do otrzymanego roztworu do¬ daje sie 5$ g {10,3 millimola) 7-fenoksyacetamido- -3^metylo- 3-cefemokarooksylanu^^-nitrobenzylu, po czym natychmiast dodaje sie 6 g kopolimeru 5 dwuwinylobenzen-wdnylopirydyna. Mieszanine re- alkcyjna usuwa sie z kapieli oziebiajacej i miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Polimer nastepnie odsacza sie i przemywa okolo 20 ml chlorku metylenu. Przesacz traktuje sie 6,0 10 ml (64,8 mdlimola) izabutanolu. Przez mfieszanine przepuszcza isie w ciagu okolo 2 minut gazowy HOL IChlorowodorek pierscieniowego produktu zaczy¬ na krystalizowac w ciagu okolo 3 minut. Miesza- 15 none reakcyjna pozostawia sie w ctiajgu 1 godziny, po czym produkt odsacza sie z -mieszaniny, prze¬ mywa chlorkiem metylenu i suszy. Wydziela sde 2,9© g ku pierscieniowego estru, który topnieje z rozkla- 20 dem w temperaturze 183°C.I(H) Z 7Hfenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemokar- bofcsylanu-4,4/-niitrobenzylu stosujac kompleks chlo¬ rowy fosforynu tróji/p-metoksyifenyilu/.IRoztwór kompleksu chlorowego fosforynu trójtfp- 25 -metoksyfenylu/ wytwarza sie stosujac nastepuja¬ cy tok postepowania: 4,6 g Atflfi mdlimola) fosfory¬ nu trój/p-metoksyfenylu/ w okolo 5 ml chlorku metylenu wkrapla sde w temperaturze od —10°C do —i20°C do 45 ma chlorku metylenu, dodajac 30 jednoczesnie chlor tak, ze koncowy roztwór jest bezbarwny. Po dodaniu calkowitej ilosci reagentu fosforynowego, dodaje sie dodatkowa ilosc chloru do otrzymania silalbo zóltej barwy roztworu; bar¬ wa spowodowana nadmiarem chloru szybko zanika 35 bez dodawania dalszej ilosci fosforynu. Do roz¬ tworu finalnego dodaje sie 4,84 (10 miflimoli) 7- -fenoksyacetamido-3-metyao-3-cefemokaTboksylanu- -4,4'-riitrobenzylu, kibóry wprowadza1 sde do miesza¬ niny reakcyjnej przy pomocy 5 ml chlorku mety- 40 leniu, iNaistepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie roztwór ii,Oli' chlorku metylenu w ciagu ponad 15 mdlnut. Mie¬ szanine miesiza sie w temperaturze —!10°C w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie do niej 6,1 mi (56 milimoli) izobutanolu.Przez mieszanline przepuszcza sie (pecherzyki ga¬ zowego iHO i niedlugo po tym usuwa sie kajpiel w oziebiajaca. Mieszanine pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin* po czym pro¬ dukt odsacza sie otrzymujac 0,89 g <2QV» wydaj¬ nosci teoretycznej) chlorowodorku piersdieniowego estru o temperaturze 'topnienia 1713—d?4flC.(I) Z 7^e^oksyacetamido-5Hnetyao-3-cefiemokar- bofcsylanu-4,4'-nitrobenzylu stosujac jako zasade, trójetyloamdne.IRoztwór kinetycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójfenylu wytwarza sie dodajac jedno- 60 czesnie gazowy chlor d $116 ml i(12 milimoli) fosfo¬ rynu trójfflenyflu do 415 mil chlorku metylenu w tem¬ peraturze —10°C.W ciagu wytwarzania kompleksu utrzymuje s3e slalbo zóDta barwa roztwloru. W celu spowodowania w zaniku zóltej barwy chloru dodaje sie dodatkowo 45 55126 947 19 20 0,5 milimola fosforynu trógtienylu. Do roztworu fi¬ nalnego dodaje sie 4,&1 g <10 milimoli) 7-fenoksy- acetamido^-metylo-S-cefemokarbo^^ troibenzylu, wprowadzajac go do miesizaniny przy pomocy 5 ma chilorku metylenu. (Mieszanine pozo¬ stawia sie w ciagu 5 minut, po czym dodaje sde 1,8 mil (ll<3 miaimoli) itrójleltyloaminy w 6 ml chlorku metylenu w ciagu ponad 15 minut.(Mies-zanine miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu /1(5 mfinut, usuwa sde laznie oziebiajaca i dodaje 5,il' ml (56 mililnoili) izolbutanolu. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie gazowy H)C1 w ciagu okolo 3 minut. Mieszanine zaszczepia sie i pozostawila do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej.(W temperaturze pokojowej pozostawia sie ja w ciagu 1 godizin, po czym produkt odsacza sie, otrzy¬ mujac 1,28 g $&&/• wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku pierscieniowego estru, który topnieje z -rozkladem w temperaturze i1GO,5ACj KJ) Z 7-fenoktsyacetamido-3-metylo-d-cefemokar- boksylanu^,4Vnitroib€nzylu stosujac jako zasade DBU.Stosuje sie tok postejpowania opisany w para¬ grafie I z tym, ze zamiast zasady trójetyl©amino¬ wej stosuje sie 1,96 ml (13 mifllmoai) 1^5-dliazabi- cyfclo[i5.4.0]undec-5-en (DBU). Wydziela sie 0,99 g (il6^/# wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku pierscieniowego produktu, który topnieje z roz¬ kladem w temperaturze ilBl^C KK) Z 1-tttenku 6-ifenoksyacetamido penieyfliinllanu 4'-nitrotoenzylu.(Roztwór 5,02 g <|10 milimoli) 1-tlenku 6-tfenoksy- acetamido penicylmianu 4'-n5foroibenzyflu i 0,26 g (1 milimoil) dwUKMorometanofosfonianu pftrydynao- wego w 88 ml iT,/l,2-trójchlloroetanu ogrzewa sie w .temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cilstiieniem do objetosci okolo 44 mil.Roztwór IG «mfilimoli komfplefcsn chlorowego fos- forynu trójtfienyflu wytwarza sie przepuszczajac ga¬ zowy chlor praez roztwór 3J16 ml fosforynu trój'- fenylu w 44 mil l,lJ2-tróJchaoroetanu w tempera¬ turze —;10°C. Gazowy chlor przepuszcza sie przez roztwór do momentu, gdy zóita (barwa- nie jest trwala. Nastepnie dodaje s$e krople fosforynu trój- ftenylu, co powoduje odbarwienie rodtworu.(Roztwór otrzymany w pierwszej czesd niniej¬ szego paragraAi dodaje s&a w temperaturze —lO^C do roztworu komplekfeu dflorowego fosforynu ftrój- flenyflu. Do mieszaniny -reakcyjnej dodaje sie na¬ stepnie 0,89 ml turze —10°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w tej .temperaturze w ciagu 30 mfkiut, po czym usuwa sie ja z kapieli lodowej i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Po uplywie 30 minut dodaje sie dodatkowo 0,412 ml <5 mffili- moli) pirydyny, Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dal¬ szych 30 minut, a nastepnie dodaje sie 9,26 ml {1100 milimoli) izobutanoflu. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, po czym produkt kry^tafliiauje. Pro¬ dukt odsacza sie, otrzymujac Zfrl g ,(|89,EP/t wydaj¬ nosci teoretycznej) chlorowodorku p:erscieniowego esitru, topniejacego z rozkladem w temperaturze 183°C.CL) Z 1-tlenku 6-fenoksyacetamido penicylinianu 5 4/-ndtroibenzyilu stosujac jako zasade a,6-lutydyne.Stosuje sie tok .postepowania opisany w paragra¬ fie K z tym, ze zamiast pirydyny uzywa sie l',26 ml, 011 milimoli) 2,6-lutydyne. Równiez w tym .przypadku po dodaniu izoiburtaanolu przez mrtesza- 10 nine reakcyjna przepuszcza sie ga-zowy HC1 w cfia- gu okolo 60 sekund. Produkt zaczyna krystalizo¬ wac w ciagu 2-^3 minut po dodaniu HCL, Wydzie¬ la sie calkowita ilosc 2,4T? g <©4P/o wydajnosci teo¬ retycznej) chlorowodorku pierscieniowego estru 15 topniejacego z rozkladem w temperaturze lWC.Przyklad XTI. Wytwarzanie chlorowodorku T-amiino-S-metoksy-S-cefemokaTlboksylanii^^-ni- trobenzylu. 20 Przez roztwór 0,4 ml trójlfenylu w .10 -ml chlorku metylenu przepuszcza sde podczas mieszania w temperaturze —KPC pe¬ cherzyki chloru, dopóki jasna zólto-^elona barwa nadmiaru chloru nie jest trwala. Jedna mala kirop- 25 la fosforynu -trójfenylu powoduje calkowity zanik barwy. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,5 g (1 miiimol) 7HfenoksyacetamidoJ3-mietoksy-3-ceife- mokarfootosylanu-4,4'-nlitrabenzylu, a nastepnie 0,(12 ml 3Q (Mieszanine reakcyjna usuwa sie z kapieli ozie¬ biajacej i miesza w ciagu 1,6 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, po czym dodaje sie do niej 0,6 ml ,(6,4 niilimola) rzofoutandlu. Tytulowy piers¬ cieniowy chloTOwodorek zaczyna krystalizowac z 35 mieszaniny w ciagu 5 minut po dodaniu alkoholu.Po uplywie 1,5 godziny mieszanine reakcyjna od¬ sacza sie, otrzymujac 0,3 g (75P/« wydajnosci teo¬ retycznej) tytulowego produktu w postaci kryszta¬ lów szarawotoialej (barwy topniejacych z rozkladem 4q w temperaturze 18B°C.Widmo NMR ,(iD(MBO d-6D o 3,02 /bs, 0/, 4,0 /&, 8/, 5,02 /d, 1', J=5 Hz/, 5,32 M, 1, J=5 Hz/, 5,40 /©, 2/ i 7,0^8,4 /m, AnHA Analiza elementarna dla CidHi*N^OdSICl: 45 obliczono: C 44,84 H 4,0)1 N 110,46 Cl 61,812 S 7,08 stwierdzono: C 44,60 H 4,117 N 10,34 Cl 19,06 S [7,77.Przyklad Xliii. Wytwarzanie chlorowodorku 7-ammo^mletylenoceifemokatf^^ benzylu. 50 Do roztworu 5,012 g (10 milimoflli) 1-tlenku 7-feno- kkyaceltaimMo-i3^rrtetyle^ -nitrdbenzylu i 2,4 md (12121,5 .milimola) pentenu w 50 ml chlorku metylenu wkrapla sie w tempera¬ turze 15°C 1,6T7 ml (1212,5 milimola) bromku acetylu 55 w ciagu ponad 10 minut. Mieszanine reakcyljna oziebia stie do terriperatury 0°C, dodaje siie 25 ml wody z lodem, po czym mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie miesaadac w ciagu 30 minut. Oddziela sie warstwe chlorku metylenu, przemywa sie ko- 60 dejno 25 ml wody i 25 mil rozcienczonego roztworu chlorku sodowego, suszy przy pomocy bezwodnego siarczanu sodowego i odparowuje pod zmnliejsizo- nym cisnieniem do dbtfetosci! 25 ml.Roritwór kinetycznego kompleksu chlorowego W fosforynu trójfenylu wytwarza sie przepuszczajac21 126 947 22 gajowy chlor przez roztwór 2,99 ml (11 milimoli) fosforynu trójfenylu w 25 ml chlorku metylenu w temperaturze —(10°C, dopóki zólta barwa roz¬ tworu nie jest trwala. Do roztworu dodaje sie 0,12 ml 00,46 mildimola) fobforynu trójlfenylu, co powo¬ duje zarnik zóltej barwy. Do otrzymanego roztworu dodaje sie w temperaturze —10°C roztwór wy¬ tworzony poprzednio, (Nastepnie dodaje sie (X,9QJ ml (11,5 miliniola) piry¬ dyny. Mieszanine reakcyjna usuwa sie z kajp'eli oziebiajacej i pozostawia do ogrzanlia do tempera¬ tury pokojowej..Po uplywie V godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie * 5,1 ml (i5l5 mifliilmold) izobutanolu. Pro- duklt .zaczynia krystalizowac w mieszanMe reakcyj¬ nej po uplywie okolo 10 mlinut. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temlperaturze pokojowej w ciagu 90 minut, po czym odsacza sie, otrzymujac 3,17 g (BI2jlf/( wydajnosci teoretycznej) tytulowego chlorowodorku pierscieniowego estru topniejacego z rozkladem w temperaturze 182°C.Widmo N1MR (OMSO d-6) 8 3,6 /bs, 2/, 4,96 /d, 2, H=<5 Hz/, 5,33^5,7 /m, 6/, i 7,6-^4 /m, ArH/.Przyklad XIV. Wytwarzanie 7--aimino-3-ace- totosyTnetylo-3'- Do roztworu 1,39 g (1,5 miKimola) estru dwu- benzhydrylu a^^wuchlordbenzoilocefalos^ryny C w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie w temlpera- turze — 35°C 0,4814 ml (6 milimali) pirydyny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie roztwór koirtple- ksu chlorowego fosforynu trójlfenylu, który wy¬ twarza slie w temperaturze —10°C z 1,57 ml (6 mi¬ limoli) fosforynu trójlfenylu i chloru w 10 ml chlorku .metylenu. \ Mieszanine reakcyjna pozostawia s4e w tempe¬ raturze okolo 18°C w ciagu 150 minut, a nastejpnie oziebia sie do temperatury —6°e i traktuje 3,0 ml izobutanolu. Mieiszanline reakcyjna pozostatwia sie do ogrzania do temiperatury okolo 20°C, po czym odparowuje stie z niej rozpuszczalnik, otrzymujac syrop ciemnobrazowej barwy. Otrzymana pozosta¬ losc stanowiaca produkt rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu i 10 ml wody.Doprowadza sie odczyn warstwy wodnej do plH 0:9 za pomoca HO. Wanstwe chlorku metylenu oddziela sie, doprowadza do odczynu pH 7,5 i eksi- trahuje woda. Wanstwe chlorku metylenu suszy sie nastepnie ,przy pomocy sliarczanu magnezowego i odparowuje pod znmiejlszonym cisnieniem do okolo 3,5 g syropu bardzo ciemnobrazowej barwy, który rozpuszcza sie w 3,5 ml roztworu octanu etylu i toluenu 03:7) i naklada na powierzchnie 40 g zelu krzemionkowego w 9 mm kolumnie.W wyniku chrornatografowaniia z uzyciem jako eluentu najipierw mieszaniny octanu etylu i tolue¬ nu (3:7) a naistepmie mieszaniny toluenu i octanu etylu (1 :1) otrzymuje sie 0J2I4 g (3KP/a wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu.(Widmo NIMlR (dDCla): 1,912 /s, S^CHs i NHa/, 3,38 /d, a/, 4'J5U4,9 /m, 41/, 6,05 /s, 1/ i 7,16^-7^50 /m, 10/.Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu 7-amrino- -3Macetofasynnetylo-i3Hcetfemokarlboksylowego-4 (7- -AK3A), (Do zawiesiny 2^94 g (5 milimali) 2,4-dwuchlaro- benzoilocefalosporyny C, 0,(16 mil (1,34 miTimola) chinoliny i 2,39 ml (16 mliliniiold) N^N-dwuetylo- aniilliny w 30 mil chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze pokojowej 2,415 ml (34,5 mdiimola) 9 chlorku acetylu. Zawiesine oziebia sie do temlpera- tury —2*5°C, a nastejpnie dodaje sie do niej 0,6 ml (3,75 mdiimola) dwuetyloanildny i roztwór kom¬ pleksu chlorowego fosforynu trójlfenylu, który otrzymuje slie z 3,66 ml (14 milimolii) fosforynu 10 trójfenylu w 15 ml chlorku metylenuj Mieszanine reakcyjna usuwa sie z kapieli ozie¬ biajacej i pozostawia do ogrzania do temiperatury pokojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine oziebia slie nastepnie do temperatury —lSi0^ i dodaje 8,5 15 ml (116 milimoli) glikolu propylenowego. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 0,6 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym ozieJWa ¦sie do temlperaitury —di5^C i laczy z 2(5 ml wody z lodem. Oddziela sie wanstwe wodna, której od- czyn doprowadza slie do wartosci plH 3,5 za pomo¬ ca 3,3 ml wodorotlenku amonowego. Roztwór wod¬ ny miesza sie w ciagu 1,5 godziny w kajpieli lodo¬ wej, po czym odlsacza sie, otrzymujac 0,4 g (E)9*/i wydajnosci teoretycznej) 7hAOA. 25 Widmo NiMIR (DMlSlO de+TICTA) 8: 2,012 /is, 3/, 3,05 ,/s, 21', 4,19 /ABq, 2/, 5J2 /s, 21.(Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 7-amino- -3^metylo-3-cieifemokaiiboksylowego-4 (?-AIDCtA)k Do zawiesiny 3,40 g (HO miliimali) kwasu 7-lfeno- ksyacetamlido-Q -metylo-i3-celfemokarlbok!sylowego-4, 0r158 ml (1,34 miilimola) chinoliny i 2 38 ml (15 mi¬ limoli) N,N-dwuetyloanii)liiny w 30 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie w temperaturze pokojowej 2,46 ml (34,5 milimola) chlorku acetylu. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia slie mieszajac w temperaturze 1®—f22°iC w ciagu 6 godzin. Nastepnie mieszanine oziejbia sie do temiperatury —fl'5°C i dodaje do niej 0,6 ml (i3,7I5 milimola) N,N-d!wuetyloanilany i roz¬ twór kompleksu chlorowego fosforynu trójlfenylu, który otrzymuje slie z 3,6(8 ml fosforynu trójtfanyiu i chloru, w 15 ml chlorku metylenu.. IMieszanine reakcyjna usuwa sie z kajpieli ozie¬ biaiiacej i pozostawia do ogrzania do prawie pcN- 45 kojowej temperatury w ciagu nastepnych 7 mdnul Nastepnie mieszanline reakcyjna oziejbia £ie do temperatury —I20'°C i dodaje do niej 10,7 ml (IW milimoli) izobutanolu.(Ponownie mieszanine reakcyjna usuwa sie z ka- 50 pieli oziebiajacej. Po uplywtie okolo 4)5 mdnufc po dodaniu alkoholu obserwuje sie wydzielanie sie duzej ilosci stalego osadu. Po uplywie dalsrej 0,5 godziny w temiperaturze pokojowej mdeszanfiine re¬ akcyjna oziejbia sie do temiperatury 0°C, po czym 55 odsacza sie produkt, otrzymujac l,fl5 g (79P/i wy¬ dajnosci teoretycznej) 7-lAOGA. W widmie NMR proiduktu obserwuje sie pewna ilosc zanieczyszczen.(Widmo NIMR (DMSO d6+OT,A) o: 21,14 /s, 3/, 3,6B /.s, 2/, 5,1(2 /A©q, 2/. w (Przyklad XVIII. Wytwarzanie kwasu 7-ami^ no-3-acetoksymetylo-3-cefemokariboklsylowego-4 (7- AACA).Do zawiesmy 4,116 g (0,716 mdiimola) soli sodowej kwasu 7-rfenoksyacetamlMo-Q-acetoksymetylo-3-ce- *5 femokarbok5ylowego-4, 0,154 ml (1,31* miMmola)126 947 23 24 chinoliny i 2,91 ml (118,2 milimola) N^N^dwuetylo- aniliny w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze pokojowej 2,40 ml (33,6 milimola) chlorku acetylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w diagu 1 godziny, po czym oziejbia sde ja do teimperaltury —3j5°C, Do miesizaniny tej dodaje sie roztwór kinetycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójtfenylu, który wytwarza sie z 3,6 ml 013 miliimoli) fosforynu trójlfenylu i chloru, w 15 ml chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza sde w temperaturze od —26°C do —l2tf°C w ciagu 60 minut, po czytm dodaje sie do niej 10y5 ml izobutanolu. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury 0°C, po czym miesza sie ja w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna dodaje sie naistep- nie do mieszaniny 50 g lodu i wody.Oddziela sie watnstwe wodna, a jej odczyn do¬ prowadza sie do wartosci pH 3,5. Roztwór wodny miesza sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodowej w strumieniu azotu. Roztwór wodny odsacza sne, otrzymujac 2,7 g (78ty§ wydajnosci teoretycznej) 7-AOAj IWidmo NtMR odpowiada widmu z przykladu XV.Przyklad XVHHI. Wytwarzanie kwasu 7-ami- no^-acetoksymetylo^^e*emokart^ (7- ^ACA). fPworzy sie zawiesine 4,56 g soli sodowej cefalo- sporyny C w 142 ml chloroformu inihSbdtowanego pentenem. Roztwór destyluje sie do objetosci 6T7 ml. Zawiesine chloroformowa soli sodowej cefalo- . sporyny C oziejbia sie do temperatury 26°C. Do tego roztworu doda/je sie 0,464 ml (3,04 milimola) chinoliny, 6,06 ml (413,5 milimola) dwuetyloanliliny i 9,30 ml (13r milimola) chlorku acetylu. Miesza¬ nine ogrzewa sie mieszagac do temperatury okolo 35°C w ciagu ponad 7 minut, po czym usuwa sie zródlo ciepla* Mieszanine reakcyjna mtiesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie odsacza sie za pomoca lejka Bichnera zawierajacego papier szklany i pa¬ pier Hyiflo.Po otrzymanego powyzej przesaczu dodaje sie w temperaturze —3a°C roztwór kompleksu chloro¬ wego fosforynu trAJfenylu, który wytwarza sie jednoczesnie w temperaturze —B0°C, chlor i 8,9 mi (34 mtflftnola) fosforynu tFÓgtfenylu do 35 ml chlo¬ roformu, oraz 3J2 ml (20 milhnoflL) dwuetyloaniliny.Mieszanine reakcyjna miesza sde w temlperaturze od —a0°C do —15°C w ciagu 60 minut, po czym oziebia sie ja do temperatury —<35°C i dodaje 15 ml glikolu propylenowego, Mieszanine reakcyj¬ na miesza sde w temperaturze 0°C w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie wylewa na 51 g lodu. Oddziela sie wacstwe chloroformowa i ekstrahuje ponownie 5 mtt wody z lodem.Ekstrakty wodke laczy sie, przy czym doprowa¬ dza sie ich odczyn do wartosci pH 3,5 za pomoca okolo 7^5 ml wodorotlenku anionowego. Roztwór wodny miesza sie nastepntie w ciagu 60 minut w kapieli lodowej, przy czym w celu usuniecia po¬ zostalosci chloroformu nad powierzchnia roztworu przepuszcza sie strumien powietrza.(Zawiesine odsacza sie i produkt przemywa sie kolejno 6 ml wody, 15 ml metanolu i 5 ml aceto¬ nu. Produkt suszy sie na powietrzu. Otrzymuje sie 1,67 g (7i3*/f wydajnosci teoretycznej) 7-tAGIA.(Widmo NMR odpowiada widniu z przykladu XV.Przyklad XIX. Wytwarzanie kwasu 7-amino- -3-acetokisynietylo-9^cefemoka(Pboksyaowego-4 (7- -AOA).KA) Tworzy sie zawiesine 4i,8 g (10 mdlimoli) dwu- hydratu soli sodowej ceflalosporyny C w 80 md chlorku metylenu (stabilizowanego przy pomocy cykloheksanu, suszonego na sitach molekularnych 4A). Nastepnie dodaje sie 7,4 g (fi ml, 50 mili- moli) dwuetyloaniliny Osuszonej' pnzy pomocy KOH) i 4,7 g (4,3 md, 60 miliniolli) chlorku acetylu- Mie¬ szanine miesza sie w kapieli lodowej w tempera¬ turze 30—*40°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godtein. Odsa¬ cza sie 1,65 g naerozpuszczonej substancji. Roz¬ twór reakcyjny oztiebia sie w kapieli lodowo-aJko- holowej, po czym dodaje sde do roztworu kine¬ tycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójlfe- nylu, który wytwarza sie stosujac nastepujacy tok postepowania: 6,8 g (5,8 ml, 22 milimode) fosfory¬ nu trójfenylu dodaje sie do 100 ml suchego chlor¬ ku metylenu i oziebia sie do temperatury miesza- niny lodu i alkoholu, po czym przez rozitwór prze¬ puszcza sie gazowy chlor.^Gazowy chlor dodaje stie do momentu otrzyma¬ nia roztworu o trwalej zól/tej barwie. Dodanie kil¬ ku kropli fosforynu trojtfenylu powoduje odbar¬ wienie roztworu. Po zmieszaniu dwóch opisanych wyzej roztworów w temlperaturze mieszaniny lodu i alkoholu, wkrapfla sie 3,(3 g (3J5 ml, 22 millrmole) dwuetyloaniliny w 20 ml suchego chlorku mety¬ lenu w ciagu ponad 10 minut. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w niskiej temperaturze w ciagu 2 godzin, oziejbtia dalej do temperatury okolo —36flC i traktuje 6,0 g (7,4 ml, 80 miffliTnloli) iizobuta- nolu (suszonego na sitach molekularnych 3A). Na¬ stepnie przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sde w ciagu 30 sekund strumien suchego chlorowodo¬ ru. Mieszanine reakcyjna chftodzti sie w ciagu no¬ cy. Nastepnie do roztworu chlorku metylenu do¬ daje sde 20 ml wody.Otrzymana dwufazowa mieszanine miesza sde in¬ tensywnie w ciagu 5 minut. Oddziela sie warstwe chlorku metylenu i przemywa sie ja 20 ml wody.Warstwe wodna i roztwór wodny otrzymany po przemyciu warstwy chlorku metylenu laczy sde, przemywa octanem etylu i doprowadza odczyn do wartosci pH 3,8 za pomoca roztworu naisyconego wodoroweglanu amonowego. Po uplywie 30 minut w temperaturze kapieli lodowej, zawiesine wodna odsajcza sie, otrzymujac 1,5 g (83^/t wydajnosci teo¬ retycznej) suszonego w prózni 7-AOA.KB) Tworzy sie zawiesine 4,8 g ((10 mlililmoli) dwuhydratu soli sodowej cefalosporyny C w 80 ml czterowódorofuranu (suszonego na sitach moleku¬ larnych 5A). Dodaje sie do niej 7,4 g ((8,0 ml, 50 miliimoli) dwuetyloaniliny suszonej przy pomocy KOH i 4,7 g (4,3 ml, 60 milimoli) chlorku acetylu.(Mieszanine miesza sie w kapieli- wodnej w tem¬ peraturze 3O-^40°C w diagu 1 godziny, a na nie w temperaturze pokojowej w dagu okolo 2fi godziny. Odsacza sie 5,7 g nierozpuszczonej sub¬ stancji. RozUwÓr reakcyjny oziebia sie w kapieli 10 18 30 25 30 35 40 45 50 55126 947 25 26 lodowo-alkoholowej, po czyim dodaje sie go do roztworu komplekisu chlorowego fosforynu trójtfe- nylu, który wytwarza sie stosujac tok postepowa¬ nia oplisany w paragrafie A, z tym, ze jako roz¬ puszczalnika zamiast chlorku metylenu stosuje sie 5 czterowodorofuran.Po zmieszaniu obydwu roztworów, do otrzyma¬ nej mieszaniny wkrapla sie roztwór 3^3 g (2i2 mili- mole) dwuetyloaniliny w 20 ml suchego czterio- wodorofuranu w ciagu ponad 10 minut. Mieszani- io ne reakcyjna miesza sie w niskiej temperaturze w ciagu 2 godzin, oziebia dalej do temperatury —35°C i traktuje 16 md glikolu propylenowegio.(Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie stru¬ mien suchego chlorowodoru w ciagu 15 sekund. 15 Roztwór reakcyjny chlodzi sie w ciagu nocy. Sto¬ sujac tok postepowania opisany w paragrafie A, otrzymuje sie 1,2 g (45^/0 wydajnosci teoretycznej) 7-ACA., |(C) Tworzy sie zawiesine 3,3 g (5 millimoli) mo- 20 nohydraitu soli chinolinowej N-chilorometyliocefailo- sporyny C w 40 rnl chlorku metylenu (stabilizowa¬ nego cykloheksanem) suszonego na sitach moleku¬ larnych 4A. Dodaje sie do niej 3,0 g (20 miliimoli) dwuetyloaniliny suszonej przy pomocy ,KOH i 1,0. g 25 (1,8 ml, 25 miilimoli) chlorku acetylenu. Mlieszani- ne miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna oziebia sie w ka¬ pieli lodowo-alkoholowej, po czym dodaje sie ja do roztworu kompleksu chlorowego fosforynu trój- 30 fenylu, który wytwarza sie stosujac tok postepo¬ wania opisany w paragrafie A uzywajac 3,4 g (11 miilimoli) fosforynu trójifenylu. iPo zmieszaniu obydwu opisanych w poprzednim paragrafie roztworów, do otrzymanego roztworu 35 wkrapla sie roztwór 1,6 g (U mtiiinioli) dwuetylo¬ aniliny w 10 ml suchego chlorku metylenu w cia¬ gu 10 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w niskiej temperaturze w ciagu 2 godzin, oziebia dalej do temperatury —i3S°C i traktuje 3,7 ml izo- 40 butanolu (suszonego na sitach molekularnych 3A).Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie stru¬ mien chlorowodoru w ciagu H5 sekund. Mieszanfine reakcyjna chllodzi sie nastepnie w ciagu nocy. Sto¬ sujac tok postepowania opisany w paragrafie A, 45 otrzymuje sie 730 mg (54P/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 7hA0A.IWidmo NiMIR odpowiada widmu z przykladu XV.(Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodlorku 7-arniino-3-imetyl'0-3^ceifem;okariboksylanu-4 2',2',2'- 50 -krojenioroetylu w benzenie- (A) Do 45 ml benzenu dodaje sie jednoczesnie w tetm/peraturze 10—I1I5°IC 3y16 ml (112 miiimoli) flos^ forynu trójifenylu i gazowy chlor. Utrzymuje sie slabo zólta barwe mieszaniny reakcyjnej dopóki 55 ostatnia dodana kropla fosforynu trójifenylu nie odbarwi roztworu. Dlo roztworu tego dodaje sie 4,64 g (10 mlilinioli) 7nfenyloacetamido-3Hmetylo-3- Hcefemokarlbok'sylanu-4 ^'^'^rójchloroetylu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 10— 60 li5°C w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie roztwór 1,1 ml (iH2;5 miMimola) pirydyny w 8 ml benzenu w ciagu ponad lj5 minut. Mieszanine reakcyjna miesza siie w dalszym ciagu, przy czym czas mie¬ szania wynotei 4)5 minut, a nastepnie dodaje sie do niej 5,1 ml (55 miilimoli) izobutanolu i przepuszcza przez mieszanine reakcyjna pecherzyki HCi w cia¬ gu 90 sekund. Podczas gdy mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojiowej w ciagu 2 godzin, produkt krystalizuje. Produkt odsacza sie, otrzymujac 3^5 g (91,6P/o wydajnosci teoretycz¬ nej) tytulowego chlorowodorku pierscieniowego estru topniejacego z rozkladem w temperaturze lTflPa (Widmo NIMIR (D(MIS|0 dn&) 8 ^27 /s, 3/, 3^ /AiBq, 2, H=a6 Hz/, 5,00 /s, 2/, i 5JL2 /q, 2, J=4 Hz, P-laktacm Hi/4 )(B) stosuje sie tok postepowania opisany w pa¬ ragrafie A przykladu XX z tym, ze wytwarzanie produktu przeprowadza sie w temperaturze poko¬ jiowej <2K—|2I50C) zamiast w temperaturze 10HI5°C.Wyodrebnia sie 3,2)6 g (8©,4^/a wydajnosci teore¬ tycznej) tytulowego chlorowodorku pierscieniowe¬ go estru topniejacego z rozkladem w temperaturze 179°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 7-ammo-3-chloro-3-ceifemokarboksylanu-4,4'-nitir1o- benzylu.(Przez roztwór 2,63 ml (10 miiimoli) fosforynu trójfenylu w 50 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w temperaturze 0-^5°C gazowy chlor, dopóki roztwór nie ma zóltej barwy. Nadmiar chloru, czego dowodem jest zólta barwa roztworu, roz¬ prasza sie wkraplajac fosforyn trójifenylu do mo¬ mentu odbarwienia roztworu. Wymaga to doda¬ nia dodatkowo 0,47 ml (1,6 milimola) fosforynu trójfenylu w wyniku czego otrzymuje siie roztwór 11,8 milimola kinetycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójifenylu. Do powyslszego noztworu do¬ daje sie 5,04 g (10 miiimoli) 7-fenoksyacetamido- 3- -chl'oro-3-cefemokariboksylanu-^j^-nitrabenzylu i ^ noztwór 1,01 ml (112,5 milimola) pirydyny w 2 ml chlorku metylenu. W czasie dodawania roztworu piirydyny temperatura mieszaniny reakcyjnej rosnie od 5°C do 12°C.(Rozftwór pozostawia sie mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 5,1 ml (55 miiimoli) izobutanolu. W ciagu 10 minut z mieszaniny reakcyjnej zaczyna krystali¬ zowac tytulowy chlorowodorek piersclieniowegfo es¬ tru. Po uplywie 1,5 godziny mieszanine odsacza sie, otrzymujac, po wysuszeniu, 3,71 g <'9ll,4P/i wy¬ dajnosci teoretycznej) tytulowego produktu w po¬ staci krysztalów prawie bialej barwy topniejacych z rozkladem w temperaturze 180H1®1°C.Widmo N1MR (DMBO d-G) 6 3,7 /bs, 2/, 5,30 yfe, 2, P-laktam HZ, 5,416 /s, 2/ i 7,5-^4 /ArH/.Przyklad XXH. Wytwarzanie chlorowodorku 7-amino-3-nietylo-3-cefemokarfboksylanu-4,4'-ndtiro- benzylu.Przez noztwór 2^80 ml (11 miiimoli) fosforynu trójtfenyLu w 50 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w temperaturze 0M9°1C gazowy chlor, dopóki zólta barwa mieszaniny reakcyjnej nie jest trwala.Nastepnie dodaje sie dodatkowo 0;17 ml (0,615 mili¬ mola) fosforynu trójfenylu, co powoduje zanik zól¬ tej barwy roztworu. Do otrzymanego roztworu do¬ daje sie w temperaturze 0M5i°C 4,84 g (10 miili¬ moli) 7-fenoksyaceta'mido-3nmetylo-3-cefemokarvbo- ksylanu^^-nitrabenzylu, który wprowadza sie do126 947 27 mieszaniny reakcyjnej przy pomocy 5 md chlorku metylenu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 1,0 mi (126 miflimola) pirydyny, co po¬ woduje wzrost temperatury od 5°C do 10°C. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszajac w ciagu 2 go¬ dzin, po czym dodaje sie 5,'l ml (95 milimoli) izo- butanolu. Po uplywie 20 minut przez mieszanine reakcyjna przepuszcza stie Sladowa ilosc HO. Pro¬ dukt zaczyna natychmiast krystalizowac.Po uplywie 2,5 godziny mieszanine reakcyjna odsacza sie, otrzymujac po wysuszeniu 3,29 g (&&/• wydajnosci teoretycznej) tyftulowego chloro¬ wodorku pierscieniowego estru topniejacego z roz¬ kladem w temperaturze lf7l7'°C.Przesacz traktuje sie dodatkowo gazowym HO, wyodrejbniajac dodatkowo 0,32 g tytulowego pro¬ duktu. Calkowita wydajnosc tytulowego produktu wynosi 93M wydajnosci teoretycznej.» Przyklad XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku 7-amiffW)-3-irnetylo-3^(^ernokairibotósylanu-4,4'-nitTo- benzylu.(Przez roztwór 2,89 ml (Ul milimoli) fosforynu trójlenylu w 50 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w temperaturze 5-^lO^C gazowy chlor, dopóki roztwór nie ma jasnozóHtej barwy wskazujacej na nadmiar chloru. Nastepnie dodaje sie 2 krople fosforynu trójifenylu, co powoduje odbarwienie roztworu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie w temperaturze 5^-dO°C 4*67 g (10 miltiimoili) 7-Hfenylo- acetamido^-metylo-S^ceifemoka^ todbenzylu, a nastepnie 0£5 ma (10,6 milimola) pi¬ rydyny- Roztwór pozostawia sie do ogrzania do tempera¬ tury pokojowej. Po uplywie 2 godzin mieszanine oziebia stie do temperatury li9°C, po czym dodaje sie 5,1 ml (56 milimoli) izabutanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godfcin. W tym czasie produkt krystali¬ zuje. Po odsaczeniu otrzymuje stie, w 3 rzutach, 3^5 g (90,6V« wydajnosci teoretycznej) tytulowego chlorowodorku pierscieniowego estru topniejacego z rozkladem w temperaturze 16B°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie chaorowodorku 7-amino-3^inetylo^-cefemokainb^ benzylu.Htoteutfe sie tok postepowania opisany w przykla¬ dnie XXIII z tym, ze jako sulb&bratu uzywa sie 4,64 g (10 milimolli) 7-fenoksy^cetamido-3-metylo- ^^efeto^karteofcsylanu-^-n^trabenzylu. Wyodreb¬ nia sie 3,27 g (84,7f/t wydajnosci teoretycznej) ty¬ tulowego chlorowodorku pierscieniowego estru top¬ niejacego z rozkladem w temperaturze 184°C (Widmo NtMR (LDMBO d-6) ft 1,96 /s/, 5,12 As, 2/, 5,4 /m/, 6,34 Abb, 1/, i 7,6-^4 /ArH/.Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodorku 7^mmo-SMneftylenoceifemoka^ benzylu. ©basuje sie tok postejpowantia opisany w przy¬ kladzie XXIII z tym, ze jako substiratu uzywa sie 4,6Q g (10 milimola) 7-lfenoksyacotamido-3Hmetyle- nocefemokasiboksyaanu^4^/Hiiirtax^ Wyodreb¬ nia sie 3,56 g (92,8P/« wydajnosci teoretycznej) ty¬ tulowego chlorowodorku pierscieniowego estru top¬ niejacego z rozkladem w temperaturze 176,5— 177°C. Widmo NMR otrzymanego produktu jest identyczne jak widmo produktu otrzymanego w przykladzie (EX.Przyklad XXVI. Wytwarzanie chlorowodorku 5 7-amino-3-aoeitok»y-3^ceifemokariboklsylanu-4,4r-ni- trobenzylu.Przez roztwór 2,80 md (11 milimoli) fosforynu trójifenylu w 50 ml chlorku metylenu przepusojza sie w temperaturze 5^10°C gazowy chlor, dopóki 10 zólta barwa chloru nie jest trwala. Nastepnie do¬ daje sie 3 krople fosforynu trójtfienylu, co powo¬ duje odbarwienie roztworu. Usuwa sie kapiel oztie- biajajca, po czym dodaje sie 5,28 g (10 milimoli) 7-(fenoksyacetamMo-3-acetoksy-3i-ceifemokaribokisy- 15 lanu-4^,-nitroibenzyllu i 0,85 ml (10,6 milimola) pi¬ rydyny. Mie&zamine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastep¬ nie dodaje sie 6,0 ml (64,8 milimola) izabutanolu.Produkt zaczyna krystalizowac z mieszaniny re- 20 akcyjnej w ciagu 8 minuto Po uplywie 2 godzin mieszantine odsacza sie, otrzymujac 2,97 g (59,0P/t wydajnosci teoretycznej) tytulowego chlorowodor¬ ku pierscieniowego estru w postaci blyszczacych krysztalów bialej barwy topniejacych z rozkladem 25 w temperaturze 1G0°C. W przesaczu zauwaza sie dodatkowy produkt, którego jednak sie nie wyod¬ rebnia.(Widmo NMR (OMBO d-0) fi 2,2 /s, #, 3,G3 /bs, 2/, 5,45 /m/, i 7,6^8,4 /ArH/. 30 Przyklad XXVII. WyltJwarzanie chlorowodor¬ ku 7-amino-3-'metylo-d-cefemoka(ribokisylanu-4,4r-nii- trobenzylu z uzyciem kinetycznego kompleksu fos¬ forynu tróji4-chiliorafenyl.u/.Do 5,il7 g (12,15 milimola) fosforynu tróó^p-ohloro- 85 fenylu^ i 0J2f7 ml (3J28 miliimola) pirydyny w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —(70°C gazowy chlor. Dodaje sie 0,40 ml pentenu, co .powoduje zanik nadmiaru chloru* Do otrzyma¬ nego roztworu wkrapla sie 2,4i2 g (5 milimoHi) 7- 40 ^enoksyacetamido-3^metylo-3-cetfemc)karibok'sylanu- -4,4'-nitrobenzylu i 0,79 md (9,22 milimolla) pirydy¬ ny w 4 ml chlorku metylenu w ciagu ponad 11 minut. Po uplywie 3 godzin usuwa sie kajpied ozie¬ biajaca i dodaje sie 6,94 ml i-zobultanolu. Miesza- 45 nine reakcyjna pozostaiwia sie do ogrzania do tem¬ peratury okolo —a0°C, po czym przepuls-zCza sie przez nia gazdwy HC1 w cialgu kolo 1 minuty. Po uplywie 1]5 minut mieszanine reakcyjna odsacza sie, otTzymuj-ac 1,86 g COW/t wydajnosci teoretyiaz- 50 nej tytulowego produktu w postaci ciala stalego bialej barwy topniejacego z rozkladem w tempe¬ raturze 184^1»8&°C./Przyklad XXVUII. Wytwarzanie 7-^l^chloro- ^2nfeny1oetylidmo/-taitó 65 tylc^3^efemokarbioksyllanu-4 bemzyilu.Do rozitworu kompleksu chlorowego fosforynu itrójlfenyilu, który wytwarza sie z chloru i 12,3 mi¬ limoli fosforynu trójifenylu w obecnosci 0,1 ml pi¬ rydyny w 45 ml chlorku metylenu w temperatu- 60 rag —15%, dodjaje sie 5;lll g <|10 milimoli 7-tfenylo- aceiamido-7-metoklsy-S-acetoksyimetylo^-ceifemo- katrboksylanu-4 benzylu i wkrapla sie w ciagu ponad 10 mdnult roztwór 1,01 ml (12,5 miKimola) pirydyny w 4 ml chlorku metylenu. Mieszanine w reakcyjna pozostawia sie w temperaturze od126 947 30 —,li5°C do —10° w ciagu 30 minut, po ozyim do¬ daje sie 2,1 ma (30 rmUtaoli) tlenku propylenie.Po uplywie dalszych 10 minuit (temperatura re¬ akcji do 0°C), mieszanine reakcyjna przemywa sie i25 ml wody z lodem, suszy przy pomocy CaCla i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do 11 g syropu. Produkt rozciera sie na proszek 3 ra¬ zy pod czterochlorkiem wegla, a nastepnie roz¬ twarza sie w 50 ml eteru. Roztwór eterowy de- toantuje sie znad 0y5 g osadu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 2£ ml, a na¬ stepnie rozciencza 26 ml heksanu. Otrzymuje sie oleisty produkt, który przemywa sie dwukrotnie mieszanina heksanu i eteru (1 :1), po ozym dwu¬ krotnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem z roztworu czterochlorku wegla do otrzymania piany. Wyodrebnia sie 2,5 g tytulowego produktu. iWidimo IR .(OHCla) 1730 i 17130 cm-1.IWidima N1MR (CDCI3, pirydyna d-6) 8 1,96 /s, 3i/, 3,3 /ABq/, 3,43 /s, 2/, 3,03 /s, 2^, 4^6 /ABq/, 4,03 te, li/, 5,05 /s, 1/ i 7J3 /A«rH/.(! (Przyklad XXIX. Wytwarzanie bromowodorku 7-amifoo-3-metylo-&-cefemoka^ ibenzylu. 1 IDo roztworu 26,4 ml kompleksu bromowego fos¬ forynu trójlfenylu wytworzonego w wyniku reakcji 6fH ml (26,4 milimola) fosforynu trójlfenylu i 1,30 ml (i25,4 miliimola) bromu w obecnosci 2,10 ml (26 mdlimoli) pirydyny w 100 ml chlorku metyle¬ nu w temperaturze od —10°C do —15°C dodaje sie 9,67 g (20 mMimodi) 7-fenoksyacetamido-3-one- tylo-S^efemokaribokisyilanu^^-niltrobenzylu. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze od —'10°C do —iH5°C w ciagu 1 godziny, po czym usuwa sie ja z kapieli oziebiajacej. Dodaje sie 13,88 ml (1150 miliimoli) izofoutanolu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, odsacza sie, otrzymujac 4,76 g (515,3% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu top¬ niejacego z rozkladem w temperaturze 179-^181°C. lAnaliza elementarna dla CiaHiaJN^O^SlBr: obliczono: C 4!l,8f7 H 3,715 N 9,77 S 7,4)5 Dr Wfil stwierdzono: C 412,04 H 3,157 N 9,54 S 7,54 Br 18,37.IWidimo JSIMIR (DIMBO d-6) 6 2fL /s, 3/, 3,66 y!bs, 2/, 5,217 /m, 2, p-laktam-iH/, 5,412 /s, 21 i 7^6—8,4 /m, 4, ArH/.(Przyklad XXX. Wytwarzanie 7-/tt-chloro-4- -metyllbenzylMeniminoi/-)7Hmetoksy-i3-i/ll-imetyao- -l,2,3,44etrazolilo-5-tioi/lmetylo-l-deztianl-oxa-3Mce- femokarfooksylanu-4 benzlhydrylu.Do roztworu 200 mg 7-i/i4-'mefcyllbmzamM totosy-3-v*l^eltyao-ll,l2,i3,4-1^ -deztia-r-oxa-3^cefemokarlboksylanu-4 benzhydrylu w 10 ml deuteroohloroformu dodaje siie w tempe¬ raturze od 0 do —I15PC, w ciagu kilku godzin, 4 równowazniki kompleksu chlorowego fosforynu tróijtfenylu, który wytwarza sie w zwykly sposób i 5 równowazników pirydymy.(Duzy nadimiar kompleksu chlorowego fosforynu -trójfenylu i pirydyny potrzebny jest prawdopodob¬ nie ze wzgJjedu na zanieczyszczenia w wyjsciowym zwiazku oxacetfiemowym. Z roztworu wytraca sie sole i zanieczyszczenia za pomoca GCU, a nastep¬ nie eteru, odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac olej. W widmie NMR oleju z ekstraktu ete¬ rowego widoczne sa poza sygnalami tytulowego produktu sygnaly fostforynu trójfenylu.(Widmo NIMH (COCI3) 5 2,26 /s, 3/, 3,5B' /», 3/, 3,05 b, 3/, 4,116 /s, 2/, 4J53 /bs, 2yi 5,16 /s, 1, C^OH/. 5 iZ ast rz ezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania iminohalogenków peni¬ cyliny lufo iminohalogenków cefalosporyny o ogól- 10 nym wzorze 1, w którym R8 oznacza atom siarki lufo tlenu, R1 oznacza atom wodoru lufo grupe me- totosylowa, R oznacza atom wodoru lufo grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4-nitrobenzylowa, 2j2^4rójcihlor-oetyilowa, benzylo- 15 wa lub benzhyidrylowa, R7 oznacza grupe acylowa pochodzaca z kwasu fenylooctowego, fenoksyodto- wego, 2-tienylooctowego, benzoesowego, heklsano- karfooksylowego lufo metylobenzoesowego, X ozna¬ cza atom chloru lufo bromu, a Y oznacza dwu- 20 wartosciowy rodnik o wzorze 2 lufo o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe metylowa, atom chloru, atom bromu, grupe Ci-C4-alkoklsylo- wa, grupe Ci^C4-ailkanoilioksylowa, grupe Ci-C^al- kanoilofcsymetylowa lub grupe r-metylo-l,2,3,4-te- 25 trazol-6-ulotiometylowa, wzglednie Y oznacza dwu- wartosciowy rodnik o wzorze 4, znamienny tym, ze zwiajzek o ogólnym wzorze 5, w którym R8' oznacza atom siarki, ugrupowanie sulfotlenkowr lufo atom tlenu,grupa RTON- oznacza grupe fe- 30 nyloacetamidowa, fenoksyacetamidowa, 2^tienylo- acetamidowa, benzamidowa, heptanoiloamidowa lub 4-metylobenzamidowa, a R1, R i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowco¬ wanym kompleksem fosforynu trójarylu o ogól- 35 nym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lufo bromu, a Z oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe Ci-C4-ailkilowa lufo grupe CinC4-alko- ksylowa, przy czym na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 5 stosuje sie 1,0—2,0 równowazników 40 zwiazków o wzorze 6 i reakcje prowadzi sie w obecnosci zaisady typu trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak pirydyna, trójetyloamina, N^N-dwuimety- loamilina, N,N-dwuetyloanilina, chinolina, izochino- lina, 2,6-lutydyna, 1,5-diazaibicykl.o[5.4.0]undecen-5 45 lufo kopolimer dwuwinylabenzen i winylopirydyny, stosujac 1,-G—^l^i równowazników tej zasady na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6, w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze 30°C lub nizszej, 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 5 stosuje sie 1,1—1JZ równowaznika zwiazku o wzorze 6. 3. Sposób wediug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6 stosuje sie 55 1 równowaznik zasady typu trzeciorzedowej aminy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zasade typu trzeciorzedowej aminy o wartosci pKb 6—10. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze co jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie aromatyczny weglowodór lufo chlorowcowany we¬ glowodór. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 85 chlorek metylenu.126 947 X R1 \. / .R r*n v R' N O uzor / COOR wCK /\ CH, A/2^7- £ m */z#r 4 *\ R1 R s/ N- 0 / ti R 8' N Y COOR uzór S 0 P-X, ujzór 6 "^0 A/^or 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 191/85 Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Z ast rz ezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania iminohalogenków peni¬ cyliny lufo iminohalogenków cefalosporyny o ogól- 10 nym wzorze 1, w którym R8 oznacza atom siarki lufo tlenu, R1 oznacza atom wodoru lufo grupe me- totosylowa, R oznacza atom wodoru lufo grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4-nitrobenzylowa, 2j2^4rójcihlor-oetyilowa, benzylo- 15 wa lub benzhyidrylowa, R7 oznacza grupe acylowa pochodzaca z kwasu fenylooctowego, fenoksyodto- wego, 2-tienylooctowego, benzoesowego, heklsano- karfooksylowego lufo metylobenzoesowego, X ozna¬ cza atom chloru lufo bromu, a Y oznacza dwu- 20 wartosciowy rodnik o wzorze 2 lufo o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe metylowa, atom chloru, atom bromu, grupe Ci-C4-alkoklsylo- wa, grupe Ci^C4-ailkanoilioksylowa, grupe Ci-C^al- kanoilofcsymetylowa lub grupe r-metylo-l,2,3,4-te- 25 trazol-6-ulotiometylowa, wzglednie Y oznacza dwu- wartosciowy rodnik o wzorze 4, znamienny tym, ze zwiajzek o ogólnym wzorze 5, w którym R8' oznacza atom siarki, ugrupowanie sulfotlenkowr lufo atom tlenu,grupa RTON- oznacza grupe fe- 30 nyloacetamidowa, fenoksyacetamidowa, 2^tienylo- acetamidowa, benzamidowa, heptanoiloamidowa lub 4-metylobenzamidowa, a R1, R i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowco¬ wanym kompleksem fosforynu trójarylu o ogól- 35 nym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lufo bromu, a Z oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe Ci-C4-ailkilowa lufo grupe CinC4-alko- ksylowa, przy czym na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 5 stosuje sie 1,0—2,0 równowazników 40 zwiazków o wzorze 6 i reakcje prowadzi sie w obecnosci zaisady typu trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak pirydyna, trójetyloamina, N^N-dwuimety- loamilina, N,N-dwuetyloanilina, chinolina, izochino- lina, 2,6-lutydyna, 1,5-diazaibicykl.o[5.4.0]undecen-5 45 lufo kopolimer dwuwinylabenzen i winylopirydyny, stosujac 1,-G—^l^i równowazników tej zasady na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6, w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze 30°C lub nizszej, 502. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 5 stosuje sie 1,1—1JZ równowaznika zwiazku o wzorze 6.3. Sposób wediug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6 stosuje sie 55 1 równowaznik zasady typu trzeciorzedowej aminy.4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zasade typu trzeciorzedowej aminy o wartosci pKb 6—10.5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze co jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie aromatyczny weglowodór lufo chlorowcowany we¬ glowodór.6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 85 chlorek metylenu.126 947 X R1 \. / .R r*n v R' N O uzor / COOR wCK /\ CH, A/2^7- £ m */z#r 4 *\ R1 R s/ N- 0 / ti R 8' N Y COOR uzór S 0 P-X, ujzór 6 "^0 A/^or 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 191/85 Cena 100 zl PL PL PL PL
PL1980221744A 1979-02-01 1980-02-01 Method of obtaining penicillin and cephalosporin iminohalides PL126947B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/008,647 US4226986A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for halogenation of β-lactam compounds
US06/008,470 US4211702A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
US06/008,645 US4223133A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Cephalosporin reduction process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL221744A1 PL221744A1 (pl) 1980-12-01
PL126947B1 true PL126947B1 (en) 1983-09-30

Family

ID=27358615

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980234320A PL129604B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Process for preparing derivatives of cephalosporins
PL1980234319A PL129399B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Process for preparing 3-halocephalosporins
PL1980239839A PL128595B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Method of obtaining cephalosporine derivatives
PL1980221744A PL126947B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Method of obtaining penicillin and cephalosporin iminohalides

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980234320A PL129604B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Process for preparing derivatives of cephalosporins
PL1980234319A PL129399B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Process for preparing 3-halocephalosporins
PL1980239839A PL128595B1 (en) 1979-02-01 1980-02-01 Method of obtaining cephalosporine derivatives

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0014567B1 (pl)
JP (12) JPS55113789A (pl)
KR (1) KR830001901B1 (pl)
AT (1) AT372684B (pl)
AU (1) AU538175B2 (pl)
BE (1) BE881425A (pl)
BG (1) BG35899A3 (pl)
CA (1) CA1133468A (pl)
CH (3) CH652405A5 (pl)
DD (1) DD153374A5 (pl)
DE (1) DE3066119D1 (pl)
DK (2) DK163513C (pl)
ES (1) ES488231A0 (pl)
FI (1) FI74968C (pl)
FR (1) FR2447924A1 (pl)
GB (1) GB2044256B (pl)
GR (1) GR72278B (pl)
IE (1) IE49377B1 (pl)
IL (1) IL59269A (pl)
IT (1) IT1193908B (pl)
LU (1) LU82120A1 (pl)
MA (1) MA18715A1 (pl)
MW (1) MW880A1 (pl)
MY (1) MY8500598A (pl)
NL (1) NL191791C (pl)
NO (1) NO160660C (pl)
NZ (1) NZ192749A (pl)
OA (1) OA06451A (pl)
PH (1) PH15158A (pl)
PL (4) PL129604B1 (pl)
PT (1) PT70744A (pl)
YU (4) YU22580A (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0348124B1 (en) * 1988-06-22 1994-04-27 Eli Lilly And Company Intermediate for 1-carba(dethia)cephalosporin
EP1961636B1 (en) 2007-02-20 2013-04-24 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Hydraulic master cylinder and vehicle provided with the same
JP5319035B1 (ja) 2012-03-09 2013-10-16 真一郎 谷 トレーニングラダー
US9741942B2 (en) 2012-10-11 2017-08-22 Merck Patent Gmbh Materials for organic electroluminescent devices
JP6202969B2 (ja) * 2013-10-01 2017-09-27 富士電機株式会社 情報処理装置、暗号化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118506B (da) * 1963-02-18 1970-08-31 Ciba Geigy Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf.
US3641014A (en) * 1968-10-03 1972-02-08 Lilly Co Eli Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IT1193908B (it) 1988-08-31
DK41480A (da) 1980-08-02
JPH0372633B2 (pl) 1991-11-19
IL59269A0 (en) 1980-05-30
DK179991A (da) 1991-10-30
IT8019609A0 (it) 1980-01-31
MY8500598A (en) 1985-12-31
JPH0372631B2 (pl) 1991-11-19
GR72278B (pl) 1983-10-11
EP0014567A1 (en) 1980-08-20
DE3066119D1 (en) 1984-02-23
FR2447924B1 (pl) 1983-10-21
PL128595B1 (en) 1984-02-29
MA18715A1 (fr) 1980-10-01
PH15158A (en) 1982-08-24
YU22580A (en) 1983-06-30
JPH0649706B2 (ja) 1994-06-29
EP0014567B1 (en) 1984-01-18
JPH0371435B2 (pl) 1991-11-13
JPH0649705B2 (ja) 1994-06-29
ES8101603A1 (es) 1980-12-16
IE800190L (en) 1980-08-01
JPH0372634B2 (pl) 1991-11-19
JPH04356490A (ja) 1992-12-10
IE49377B1 (en) 1985-10-02
YU16483A (en) 1984-02-29
MW880A1 (en) 1981-09-09
BG35899A3 (en) 1984-07-16
AT372684B (de) 1983-11-10
LU82120A1 (fr) 1980-04-23
PL129604B1 (en) 1984-05-31
JPH0334982A (ja) 1991-02-14
JPH0565513B2 (pl) 1993-09-17
FR2447924A1 (fr) 1980-08-29
CH652405A5 (fr) 1985-11-15
CH656385A5 (fr) 1986-06-30
NL191791C (nl) 1996-08-02
DK163513B (da) 1992-03-09
YU18283A (en) 1984-02-29
JPH07121950B2 (ja) 1995-12-25
YU16383A (en) 1984-02-29
JPS55113789A (en) 1980-09-02
JPH04364187A (ja) 1992-12-16
ATA50280A (de) 1983-03-15
DK179991D0 (da) 1991-10-30
AU538175B2 (en) 1984-08-02
NO160660C (no) 1989-05-16
PT70744A (en) 1980-02-01
JPH0517483A (ja) 1993-01-26
JPH089629B2 (ja) 1996-01-31
GB2044256B (en) 1983-05-05
YU44734B (en) 1991-02-28
BE881425A (fr) 1980-07-30
JPH0334981A (ja) 1991-02-14
DD153374A5 (de) 1982-01-06
ES488231A0 (es) 1980-12-16
JPH0565514B2 (pl) 1993-09-17
JPH0334984A (ja) 1991-02-14
OA06451A (fr) 1981-07-31
JPH0372632B2 (pl) 1991-11-19
NL8000545A (nl) 1980-08-05
IL59269A (en) 1984-04-30
JPH0532669A (ja) 1993-02-09
NO160660B (no) 1989-02-06
JPH0334985A (ja) 1991-02-14
GB2044256A (en) 1980-10-15
DK163667B (da) 1992-03-23
NO800251L (no) 1980-08-04
KR830001943A (ko) 1983-05-19
FI74968C (fi) 1988-04-11
JPH054991A (ja) 1993-01-14
FI800303A (fi) 1980-08-02
DK163667C (da) 1992-08-17
PL221744A1 (pl) 1980-12-01
DK163513C (da) 1992-07-27
NZ192749A (en) 1983-06-17
JPH054990A (ja) 1993-01-14
CH648318A5 (fr) 1985-03-15
NL191791B (nl) 1996-04-01
FI74968B (fi) 1987-12-31
AU5502980A (en) 1980-08-07
JPH0334983A (ja) 1991-02-14
JPH0372231B2 (pl) 1991-11-18
CA1133468A (en) 1982-10-12
PL129399B1 (en) 1984-05-31
KR830001901B1 (ko) 1983-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL126947B1 (en) Method of obtaining penicillin and cephalosporin iminohalides
US4003896A (en) Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin
Rijsbergen et al. Selective removal of the isopropylidene group in 4-O-protected 1, 6-anhydro-2, 3-O-isopropylidene-β-d-mannopyranose and the conformational impact of it
PL91390B1 (pl)
EP0014566B1 (en) Halogenated beta-lactam compounds and process for their preparation
SU982545A3 (ru) Способ получени комплексов триарилфосфита с галоидами
FI66186C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat
US4240988A (en) Method of stabilization of kinetically controlled triaryl phosphite-halogen compounds
JPH0249790A (ja) ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法
US3998841A (en) Chlorothio-n-phthalimide and process therefor
US4211702A (en) Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
US3993689A (en) β-Acyloxy-crotonic acid amide-N-sulfohalides and a process for their preparation
US4311647A (en) Process for preparation of (hydrocarbonthio)oxamides
KR20000017154A (ko) Ｏ,ｓ-디알킬 포스포로아미도티오에이트의 ｎ-아실 유도체의개선된 제조방법
US4877901A (en) Process for synthesizing N,N&#39;-dithiobis(sulfonamides)
US4016352A (en) 2,3-O-sulfinyl-cytidine-5-phosphate
PT649849E (pt) Processo para a preparacao de cefalosporinas
SE443141B (sv) Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrar
US4279838A (en) Process for the preparation of aminoaryl thiophosphates and aminoaryl phosphates
MXPA01010362A (es) Proceso para la preparacion de oximas de esteres del acido fenil glioxilico.
CS203966B2 (cs) Způsob přípravy cefalosporinů s volnou amlnoskupinou v poloze 7
JPS5862166A (ja) ５−シアノオロチン酸エステム類およびその製法
JPH051038A (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
JPH1149774A (ja) ポドフィロトキシンの脱メチル化方法
JPH1149775A (ja) ポドフィロトキシンの脱メチル化法