JPH04364187A - β−ラクタム化合物のアミノ中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】セファロスポリン抗生物質分野における密
度の高い研究の結果、臨床的に重要なセファロスポリン
化合物が数多く得られた。この分野で極く最近開発され
たものの一つに、３位にハロゲンが直接結合しているセ
フエム化合物がある。数種の３−ハロゲン−３−セフエ
ム類が米国特許第３，９２５，３７２号、同第４，０６
４，３４３号および同第３，９６２，２２７号に記載さ
れている（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）。これらの強力な抗菌
化合物は、対応する３−ヒドロキシ−３−セフエム類を
ハロゲン化して製造される。３−ヒドロキシ−３−セフ
エムを３−クロロもしくは３−ブロモ−３−セフエムに
ハロゲン化する方法は、具体的には、３−ヒドロキシ−
３−セフエム化合物を、通常はジメチルホルムアミドの
存在下に、ホスゲン、オキサリルクロリド、チオニルク
ロリド、チオニルブロミドを含むブロム化剤もしくはク
ロル化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リンのようなハ
ロゲン化リンと反応させて実施する。

【０００２】半合成ペニシリンおよびセファロスポリン
抗生物質の製造における化学的修飾も、６位または７位
にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム基質で行われて
いる。これらは反応条件下において安定ではあるが、最
高の抗菌活性を得るには好ましくない。従って、すべて
ではないが、殆んどの既知の臨床的に重要なペニシリン
およびセファロスポリンの製造に共通する工程は、６−
もしくは７−アシルアミノ基を開裂して、所望のかたち
に再アシル化することができるような６−もしくは７−
アミノ化合物を得る工程である。ペニシリンおよびセフ
ァロスポリンのアシルアミノ側鎖の開裂に最も広く用い
られている方法は、６−もしくは７−アシルアミノ化合
物を、まず対応するイミノハライドに変換し、さらにイ
ミノエーテルに変換した後に酸加水分解またはアルコー
リシスによって核（６−もしくは７−アミノ）化合物を
得る方法である。この一般法およびその改良法について
は、下記米国特許に記載されている。第３，５４９，６
２８号、第３，５７５，９７０号，第３，６９７，５１
５号，第３，８４５，０４３号および第３，８６８，３
６８号。

【０００３】数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素お
よび硫黄またはその酸素酸から誘導した酸クロリドは、
上記３工程のアミド開裂工程におけるイミノハライド中
間体の製造に有用であると開示されている。特に好まし
いイミノハライド形成剤としては、塩化ホスホリル、五
塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、オキ
サリルクロリドおよび三塩化カテキルリンがある。実験
経験から、五塩化リンがイミノハライド中間体の製造に
おける好ましい酸ハライド試薬である。

【０００４】セファロスポリンスルホキシドも、セファ
ロスポリン抗生物質の合成において広く用いられている
中間体である。セファロスポリンのスルホキシド型を用
いて実施した反応または合成が完了した後にスルホキシ
ド基を還元すると、還元された、あるいはスルフィド状
態のセファロスポリン化合物が得られる。

【０００５】セファロスポリンスルホキシドの還元に関
する好ましい先行技術は、マーフィー等の方法である〔
Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ．，米国特許第３，６４１，
０１４号〕。 この方法においては、セファロスポリンスルホキシドは
、 １）　　水素および水素化触媒 ２）　　第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガン
カチオン ３）　　ジチオナイト、ヨージドまたはフエロシアニド
、４）　　三価のリン化合物、 ５）　　ハロシラン類、または ６）　　クロロメチレンイミニウムクロリドで還元され
ている。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリ
ドあるいは三塩化リンのような活性剤を必要とする。例
えば、ナトリウムジチオネートは、還元に際してアセチ
ルクロリドで活性化される。セファロスポリンスルホキ
シドの別な還元方法は、米国特許第４，０４４，００２
号に開示されており（Ｈａｔｆｉｅｌｄ）、同特許には
臭素捕集剤の存在下にアシルブロミドを用いてセファロ
スポリンスルホキシドを還元する方法が詳述されている
。さらに、最近、ジメチルホルムアミドの存在下に三塩
化リン、五塩化リン、またはホスゲンを用いて３−ヒド
ロキシセフエムスルホキシド類を還元／クロロ化する方
法が報告されている（Ｋｕｋｏｌｊａ　ａｎｄ　Ｓｐｒ
ｙ）。

【０００６】我々は、最近、リン酸素酸からではなくて
、そのアリールエステルから誘導した新しい化合物群を
見い出した。さらに詳述すると、特定の亜リン酸トリア
リールを当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応
初期に、熱力学的には不安定ではあるが、動力学的にコ
ントロールされた生成物が得られ、β−ラクタム化合物
の製造に好都合に用いられることを見出した。これらの
新規亜リン酸トリアリール−ハロゲン化合物については
、本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第８，４６
９号に開示されている。

【０００７】本発明は、最近見い出された亜リン酸トリ
アリール−ハロゲン化合物を用いて、下記の２工程の反
応を実施する手法に関する： （ａ）６−もしくは７−アシルアミンペニシリンもしく
はセファロスポリンのハロゲン化を行い、次いで（ｂ）
得られた６−もしくは７−ハロアルキリデンアミノ体を
アミノ化する手法。 本発明は、特に下記■および■に記載する具体化された
製法を提供するものである： ■　　６−アシルアミノペニシリンもしくは７−アシル
アミノセファロスポリンを、実質的に無水の不活性有機
溶媒中、約３０℃以下において、ハロゲン化剤化合物１
当量に対して約１．０乃至約１．２当量の第三アミン塩
基の存在下に、約１．０乃至約２．０当量の亜リン酸ト
リアリール−ハロゲンコンプレックスと反応させて、６
−ハロアルキリデンアミノペニシリンもしくは７−ハロ
アルキリデンアミノセファロスポリン（以下、便宜的に
ペニシリンもしくはセファロスポリン・イミノハライド
という）を得、次いでハロアルキリデンアミノ体が完全
に形成された後に少なくとも３倍過剰のＣ１〜Ｃ１５脂
肪族アルコールと塩化水素を加えて、６−アミノペニシ
リンまたは７−アミノセファロスポリンを製造する方法
。ただし、６−アシルアミノペニシリンもしくは７−ア
シルアミノセファロスポリンがヒドロキシ、アミノもし
くはカルボキシで置換されている場合には、これらの置
換基を通常のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ保
護基で保護しておくものとする。また、６−アシルアミ
ノペニシリンもしくは７−アシルアミノセファロスポリ
ンは下記式（ＩＶ）で表わされる化合物である。

【０００８】

【化６】 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメ
トキシ；Ｒ７ＣＯ−はカルボン酸から誘導したアシル基
；Ｙは

【化７】 から選んだ二価のラジカル；をそれぞれ表わす。但し、
Ａは水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４のアルカンスルホニルオ
キシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオ
キシ；Ｂは １）　　Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキシ
もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ、２）
　　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ３）　　塩素もしくは臭素、または ４）　　式−ＳＲ９で表わされる基（但し、Ｒ９は、（
ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、保護ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ
素、ニトロ、シアノ、メタンスルホンアミドおよびトリ
フルオロメチルから選んだ１または２個の置換基で置換
されたフェニル、または（ｃ）　　酸素、硫黄および窒
素から選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む、非置換また
はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、塩素、
臭素、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護アミ
ノ、保護アミノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護カル
ボキシもしくは保護カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
で置換された５または６員環のヘテロ環である。）；を
それぞれ表わす。〕

【０００９】■　　亜リン酸トリアリール−ハロゲンコ
ンプレックスを、式（Ｖ）で表わされる７−アシルアミ
ノセファロスポリン化合物と反応させ、次いでハロアル
キリデンアミノ体が完全に形成された後に少なくとも３
倍過剰のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加
えて、６−アミノペニシリンまたは７−アミノセファロ
スポリンを製造する方法。

【化８】 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメ
トキシ；Ｒ７ＣＯ−はカルボン酸から誘導したアシル基
；Ｍは水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスル
ホニルオキシもしくは式−ＣＨ２Ｂで表わされる基；Ｂ
は１）　　Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキ
シもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ；２
）　　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ３）　　塩素もしくは臭素、または ４）　　式−ＳＲ９で表わされる基（但し、Ｒ９は、（
ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、保護ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ
素、ニトロ、シアノ、メタンスルホンアミドおよびトリ
フルオロメチルから選んだ１または２個の置換基で置換
されたフェニル、または（ｃ）　　酸素、硫黄および窒
素から選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む、非置換また
はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、塩素、
臭素、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護アミ
ノ、保護アミノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護カル
ボキシもしくは保護カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
で置換された５または６員環のヘテロ環である。）；を
それぞれ表わす。〕

【００１０】６−および７−アシルアミノ基の具体例と
しては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２−ブロモプ
ロピオンアミド、シアノアセトアミド、トリフルオロメ
チルチオアセトアミド、４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチルアミド、ベン
ズアミド、４−メチルベンズアミド、３−ニトロベンズ
アミド、２−ヨードベンズアミド、４−ベンジルオキシ
ベンズアミド、３−シアノベンズアミド、２，６−ジク
ロロベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、３，４−ジエトキシベンズアミドおよび３−メタン
スルホンアミドベンズアミドがあげられる。

【００１１】Ｒ７が式：Ｒ０−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２で
示される基を表わす場合、アシルアミノ基の具体例には
フェニルアセトアミド、４−ブロモフェニルアセトアミ
ド、３，５−ジニトロフェニルアセトアミド、４−ベン
ジルオキシフェニルアセトアミド、フェノキシアセトア
ミド、４−クロロフェノキシアセトアミド、２−プロポ
キシフェノキシアセトアミド、４−カルバミルフェノキ
シアセトアミド、シクロヘキサジエニルアセトアミド、
フェニルチオアセトアミド、２，５−ジクロロフェニル
チオアセトアミド、３−ニトロフェニルチオアセトアミ
ド、２−トリフルオロメチルフェニルチオアセトアミド
、２−フェニルプロピオンアミド、２−フェノキシプロ
ピオンアミド、２−フェニル−２−メチルプロピオンア
ミド、２−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド、
２−フリルアセトアミド、２−チエニルアセトアミド、
５−イソオキサゾリルアセトアミド、２−チアゾリルア
セトアミド、２−チエニルプロピオンアミド、５−チア
ゾリルアセトアミド、２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−５−イルアセトアミド、５−ブロモチエン−２−イ
ルアセトアミド、１−テトラゾリルアセトアミド、５−
テトラゾリルアセトアミドなどが含まれる。

【００１２】Ｒ７が式：Ｒ０−ＣＨ（Ｗ）−（但し、Ｗ
は保護されたヒドロキシである。）で表わされる置換ア
リールアルキル基であるとき、アシルアミノ基の具体例
には、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド
、２−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）
アセトアミド、２−（４−ニトロベンジルオキシ）−２
−（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−クロロア
セトキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
、２−ベンジルオキシ−２−フェニルアセトアミド、２
−トリメチルシリルオキシ−２−（４−クロロフェニル
）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシ−２−フェ
ニルアセトアミドなどがあげられる。

【００１３】Ｗが保護されたアミノ基である場合の具体
例には、２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２−フェニルアセトアミド、２−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−２−フェニ
ルアセトアミド、２−クロロアセトアミド−２−（１，
４−シクロヘキサジエン−１−イル）アセトアミド、２
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセ
トアミド、２−（１−カルボメトキシ−２−プロペニル
）アミノ−２−フェニルアセトアミド、２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−チエ
ニル）アセトアミドなどがある。

【００１４】Ｗが保護されたカルボキシ基である場合、
式：Ｒ７ＣＯＮＨ−で表わされる基の具体例には２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−チ
エニル）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−フェニルアセトアミド、２−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−２−（４−クロロ
フェニル）アセトアミド、２−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセトアミドな
どがある。式：

【化９】 で表わされるイミド基はマレインイミド、３−エチルマ
レインイミド、３，４−ジメチルマレインイミド、スク
シンイミド、フタルイミドおよび３，４，５，６−テト
ラヒドロフタルイミドである。

【００１５】式（ＸＩＩ）におけるＲ９は非置換のヘテ
ロ環であって、その具体例としては、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジル、１，２，４−トリア
ジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１
，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリルなどがあげられる。

【００１６】Ｒ９で表わされる好ましいヘテロ環は下記
のとおりである：

【化１０】 〔式中、ａは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである〕

【
００１７】これらの製法に用いられている亜リン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックスは、最近、特定の亜
リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素との反応から得
られた化合物である。式（ＩＩ）：

【化１１】 で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると式（Ｉ）：

【化１２】 で表わされる動力学的にコントロールされた生成物が得
られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｘは塩素
もしくは臭素をそれぞれ表わす。 Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭素またはヨウ
素が含まれる。また、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルにはメチル
、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルが、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシにはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ
−ブトキシおよびブトキシが包含される。

【００１８】動力学的にコントロールされた生成物の一
般式に記載された点（・）は、ただ単に当量のハロゲン
と亜リン酸トリアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎ
ｅ）されたものであって、その結合様式が、通常点なし
〔例えば、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２〕で表わされる熱力学
的に安定な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。 この亜リン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンプレ
ックスの分子構造は正確には決定されていないが、物理
化学的データによれば、この動力学的生成物のリン中心
はカチオンの性質を持っている。本明細書中の“動力学
的化合物”、“動力学的コンプレックス”、“亜リン酸
トリアリール−ハロゲンコンプレックス（化合物）”、
“動力学的にコントロールされたハロゲン化（還元）剤
化合物”および“動力学的にコントロールされた生成物
”という用語はすべて同義語として用いられている。

【００１９】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造に適する亜リン酸トリアリールには、亜
リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェ
ニル）、亜リン酸トリ（ｏ−クロロフェニル）、亜リン
酸トリ（ｐ−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ト
リル）、亜リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（
ｍ−ブロモフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ブロモフェ
ニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ヨードフェニル）、亜リン
酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−
ｔ−ブチルフェニル）、亜リン酸トリ（ｍ−トリル）、
亜リン酸トリ（ｐ−イソプロポキシフェニル）などが含
まれる。入手しやすいことから、亜リン酸トリフェニル
が好ましい。

【００２０】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造および以下に記載する還元法と還元−ハ
ロゲン化における媒質としては広範囲の不活性有機溶媒
が用いられる。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明
の反応条件下において、反応体とも生成物とも事実上反
応しない有機溶媒を意味する。ハロゲン化剤化合物はプ
ロトン性化合物と反応しやすいので、水、アルコール類
、アミン類（第三アミン以外）、チオール類、有機酸お
よびその他のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質
から除かれる。

【００２１】実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が
好ましい。本明細書で言う“実質的に無水”の溶媒とし
ては、一般には無水有機溶媒が好ましいが、市販の溶媒
に含まれている微量の水分は無視してもよい。本明細書
に記載の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するが、
過剰の試薬を用いることによって容易に加水分解による
損失分を補うことが出来る。通常の実験室的手法を用い
て溶媒を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが好
ましい。

【００２２】適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタ
ン、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−キシ
レン、メシチレンなどの脂肪族および芳香族炭化水素類
；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンの
ような環状および非環状エーテル類；酢酸エチル、ギ酸
メチル、酢酸メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（
ｓｅｃ−ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチルの
ようなカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピ
オンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタン（エチレンジクロリド）、１，１，２−トリク
ロロエタン、１，１−ジブロモ−２−クロロエタン、２
−クロロプロパン、１−クロロブタン、クロロベンゼン
、フルオロベンゼン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロト
ルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモトルエン、ジク
ロロベンゼンなどの芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化
水素類；およびニトロメタン、ニトロエタン、１−もし
くは２−ニトロプロパン、ニトロベンゼンなどのニトロ
化合物が適する。

【００２３】動力学的にコントロールされた亜リン酸ト
リアリール・ハロゲン化合物の製造またはそのハロゲン
化工程の媒質として特定の不活性有機溶媒を用いること
は必須要件ではないが、至適溶媒の選択に際しては極性
、融点もしくは沸点、およびハロゲン化生成物の単離の
容易さを考慮するとよい。動力学的にコントロールされ
た生成物の製造において好ましい溶媒は、炭化水素類、
特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類であ
る。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素が好ましく
、最も好ましのが塩化メチレンである。

【００２４】亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは
臭素の動力学的にコントロールされた反応によって得ら
れたハロゲン化剤化合物を溶液中で放置すると、主とし
て亜リン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび
溶液の温度に依存して、様々な割合で対応する熱力学的
化合物に変換もしくは異性化される。実験データによれ
ば、酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールが
存在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物への変
換率が高くなる。

【００２５】亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレ
ン中、室温において反応させて得られた動力学的にコン
トロールされた生成物の半減期は、３１Ｐ核磁気共鳴ス
ペクトルによれば約８時間である。同一条件下における
亜リン酸トリフェニル−臭素動力学的コンプレックスの
半減期は約３９時間であった。すでに指摘したように、
動力学的コンプレックスの半減期（変換速度）は、溶媒
およびハロゲン化水素酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜リン
酸トリアリールの存在によって影響され得る。従って、
例えば、動力学的コンプレックスの製造に用いる溶媒を
十分に乾燥させなかった場合には半減期が短くなり、ま
た、動力学的コンプレックスと溶媒中の水分との反応で
生成したハロゲン化水素酸は安定型への変換率を増加さ
せる。表Ｉは、亜リン酸トリフェニルと塩素との反応で
得られた動力学的にコントロールされた生成物およびそ
の対応する熱力学的にコントロールされた生成物の諸性
質をまとめたものである。

【００２６】

【表１】

【００２７】動力学的にコントロールされた生成物とは
、２つ以上の生成物が得られる反応においては、より早
く形成された生成物を意味し、その熱力学的安定性は考
慮しない。生成物が熱力学的平衡に達する前にこのよう
な反応を中止すると、より早く形成される生成物の方が
より多く存在するので、この反応は動力学的にコントロ
ールされているという。不活性有機溶媒中の亜リン酸ト
リアリールと塩素もしくは臭素との反応を含めて、いく
つかの例では、動力学的にコントロールされた生成物の
形成率と熱力学的平衡化率は、動力学的にコントロール
された生成物の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性
化または平衡化される前に、動力学的にコントロールさ
れた生成物が形成され、使用されるような比率（反応速
度）になっている。

【００２８】動力学的にコントロールされた生成物の生
成と安定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的
平衡化のポテンシャルが最少となるように反応条件が選
択される。動力学的コントロールを最も簡単に行うには
、反応温度および動力学的生成物が形成された後のその
生成物の温度を低くすることであり、さらに、得られた
動力学的生成物を直ちに次の反応に用いることなどによ
って熱力学的平衡化が起るべき時間を最小限にすること
である。

【００２９】具体的には、反応体である亜リン酸トリア
リールと塩素もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約３０℃以下で反応させる。動力学的にコン
トロールされた生成物はもっと高温でも形成されるが、
このような条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化
を助ける。ハロゲン化剤化合物は約３０℃以下で製造す
るのが好ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点に
よって定まる。最も好ましい反応温度は約−７０℃乃至
約０℃である。

【００３０】亜リン酸トリアリールそのものも、塩素も
しくは臭素との動力学的反応生成物と幾分反応して、対
応する熱力学的生成物への変換率を実質的に増加させる
。従って、必須要件ではないが、動力学的化合物が形成
される間、混液中に過剰のハロゲンが存在することが好
ましい。これは、亜リン酸トリアリールを当量のハロゲ
ン溶液に加えることによって、あるいはハロゲンと亜リ
ン酸トリアリールを所望の温度において同時に一定量の
不活性有機溶媒に加えることによって実施される。

【００３１】両反応体の同時添加は、反応混液に常にハ
ロゲンの色が残っているような割合で行い、亜リン酸ト
リアリールの最後の１滴でこの色を消すようにして実施
する。また、過剰のハロゲンは、アセチレン類またはア
ルケン、ジエン、シクロアルケンもしくはビシクロアル
ケンを含むオレフィン類のような公知ハロゲン捕集剤を
用いて脱色することも出来る。好ましい捕集剤はＣ２〜
Ｃ６アルケン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレ
ンもしくはアミレン）である。

【００３２】本発明に用いる動力学的にコントロールさ
れた亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスは
、その溶液にｐＫｂ値が約６乃至約１０の第三アミン塩
基約１０乃至約１００モル％を添加することによって安
定化される。例えば、塩化メチレン中で亜リン酸トリフ
ェニルと塩素との反応で得られる動力学的にコントロー
ルされた生成物の溶液に約５０モル％のピリジンを加え
ると、室温で長時間放置しても、３１Ｐ　ＮＭＲによっ
て検定される熱力学的平衡生成物は微量である。第三ア
ミン塩基は、新しく調整した亜リン酸トリアリール−ハ
ロゲンコンプレックスの溶液に加えるか、または、必要
に応じて亜リン酸トリアリールとハロゲンとの反応混合
物に加えて、動力学的にコントロールされた生成物の安
定した溶液を得ることも出来る。

【００３３】ハロゲン捕集剤 　　本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭
素（使用した亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
ックスによる）が副生成物として得られる。このハロゲ
ン副生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない
反応を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応
させるか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるため
にハロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う“ハロゲン
捕集剤”とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発
明の製法において還元剤として用いている亜リン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックスとは反応しない有機
物質のことである。

【００３４】本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具体例
には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケン、
ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキンまた
は塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香族
炭化水素類（例えば、一価フェノールとエーテルおよび
一価と多価フェノールのエステル類）があげられる。こ
のようなハロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、プロ
ピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブチレン、１−
ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、３
−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、
１−オクテン、異性体ノネンなどのＣ２〜Ｃ１０アルケ
ン類；シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ンおよびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素を有
するシクロアルケン類；ペンタジエン、ヘキサジエン、
ヘプタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエ
ン、シクロオクタジエン、２，３−ジメチルブタジエン
−１，３−イソプレンなどのＣ４〜Ｃ８ジエン類および
５〜８個の環炭素を有するシクロジエン類；アセチレン
、メチルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセ
チレン、１−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキシン
、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−ブ
チンおよび塩素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチ
レン結合を有するアセチレン類（フェニレンアセチレン
は塩素捕集剤としては不充分である）のようなＣ２〜Ｃ
６アルキン類；カムフェンおよびピネンのような二環の
不飽和炭化水素類；フェノールエーテル類、置換フェノ
ールエーテル類、および下記式（ＸＶＩＩＩ）で表わさ
れる低級アルカノイルフェノールエステル類がある。

【００３５】

【化１３】 〔式中、Ｒ’４はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ２〜Ｃ
５アルカノイル；Ｒ’５およびＲ’６は独立して水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルもしく
はＣ１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす〕

【００３６】このような誘導体の具体例には、ハイドロ
キノンモノメチルエーテル、ハイドロキノンジメチルエ
ーテル、アニソール、フェネトール、ｍ−ジメトキシベ
ンゼン、ペラトロール、プロピオン酸フェニル、酢酸フ
ェニル、二酢酸レゾルシノール、および塩素もしくは臭
素と容易に反応する同様なフェノールエーテル類および
エステル類が含まれる。好ましいハロゲン捕集剤はＣ２
〜Ｃ６アルケン、例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、アミレン、シクロペンテンもしくはシクロヘキセン
である。

【００３７】理論的には、本発明法で還元されるスルホ
キシド１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン
が生成されるので、このセファロスポリンスルホキシド
の還元においては、セファロスポリンスルホキシド出発
物質１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン捕
集剤を用いる。通常は、出発物質１当量に対して約１乃
至約３モル当量のハロゲン捕集剤を用いるが、さらに過
剰量のハロゲン捕集剤を用いても還元工程に影響を及ぼ
すことはない。

【００３８】本発明のハロゲン化に用いられる出発物質
の７−アシルアミノセファロスポリンおよび６−アシル
アミノペニシリンはすべて公知物質であるか、常法によ
って公知物質から製造し得るものである。本発明に用い
られるペニシリンおよびセファロスポリン化合物の製法
は、特許および化学文献に十分に記載されている。例え
ば、３−エキソメチレンセファム化合物は米国特許第３
，９３２，３９３号、同第４，０５２，３８７号、およ
び同第４，０６０，６８８号に記載されており、２−メ
チル−３−セフエム類は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ，９７，５０２０（１９７５）および９８，２３４
２（１９７６）に記載されている。また、Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ（
Ｅ．Ｈ．Ｆｌｙｎｎ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７２）には広範囲のペ
ニシリン類およびセファロスポリン類ならびにこれらの
製造法が記載されている。

【００３９】本発明の出発物質は下記一般式で示される
：

【化１４】 〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７およびＹは前記と同意義である
。〕この出発物質については、保護されていないアミノ
、ヒドロキシ、カルボキシまたは他のプロトン性置換基
が存在しない限り、それぞれのＲ、Ｒ１、ＹおよびＲ７
の性質は、本発明の重要々件ではない。本発明法の条件
下においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド
基である（−ＣＯＮＨ−から

【化１５】 への変換。但し、Ｘは塩素もしくは臭素である。）。 Ｒ、Ｒ１、Ｒ７およびＹは影響を受けない。他の殆んど
の化学　的製法と同様に、生成物として得られるイミノ
ハライドもしくは核エステルの収率が、反応に用いる基
質毎に異なることは言うまでもない。

【００４０】本発明方法の７−アシルアミノセファロス
ポリン出発物質は、下記式（Ｖ）で表わされる１−オキ
サデチアセフエム化合物であってもよい。

【化１６】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ２Ｂである］。これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る対応する１−カルバーデチアセフエムおよび１−アザ
−デチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，５
２８号に開示されている。

【００４１】前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の
存在下に実施する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あ
たり約１．０乃至１．２当量、好ましくは約１．０当量
の第三アミン塩基を用いる。本発明の製法および後述す
るエノール−ハロゲン化／イミノ−ハロゲン化の組合せ
に好ましい第三アミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０
、さらに好ましくは約６乃至約１０である。本発明に用
いられる適切な第三アミン塩基の具体例には、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
チルジメチルアミン、ベンジルジエチルアミンなどのト
リアルキルアミン類；　ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイ
デンなどのジアルキルアリールアミン類；　ピリジン、
コリジン、キノリン、イソキノリン、２，６−ルチジン
、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）
、１，５−ジアゾビシクロ［５．４．０］−５−ウンデ
セン（ＤＢＵ）、トリエチレンジアミンなどの単環およ
び二環の第三アミン類；　およびジビニルベンゼンとビ
ニルピリジンから得られた共重合体のような重合性第三
アミン塩基［Ｈａｌｅｎｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒ
ｍ，　Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．，１５，１６３（１９７６）］がある。最も好まし
い第三アミン塩基はピリジンである。

【００４２】セファロスポリンスルホキシド　　本発明
製法の第１工程は、一般に広範囲の公知セファロスポリ
ンスルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファ
ロスポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホ
キシド類は下記式（ＸＩＩ）で表わされる。

【化１７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＹは前記と同意
義である］これらの出発物質は、保護されていないアミ
ノ基もしくは非エノール性ヒドロキシ基を有しない限り
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない
。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは本発明の製法によって影
響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様に、本製
法によるセファロスポリン生成物の収率は、セファロス
ポリン毎に異なる。

【００４３】本発明の製法に用いられるスルホキシド類
については米国特許に記載されている。前記式（ＸＩＩ
）においてＡが（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルも
しくは（Ｃ２〜Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルである
化合物については米国特許第３，９５３，４３６号に開
示されている（Ｓｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３
−セフエムスルホキシド類および３−エキソメチレンセ
フエムスルホキシド類については米国特許第３，９１７
，５８７号（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）および同第４，０５
２，３８７号（Ｋｕｋｏｌｊａ）に記載されている。さ
らに、ＡがＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、フェ
ニルもしくは置換フェニルスルホニルオキシであるスル
ホキシド類は、米国特許第３，９８５，７３７号に記載
の製法に従って製造される。２−メチル−３−セフエム
類は、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　９７，５０２
０（１９７５）および９８，２３４２（１９７６）に記
載されており、さらに、米国特許第３，６４７，７８６
号にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合成
法が開示されている（Ｃｏｏｐｅｒ）。

【００４４】本発明の製法において好ましいセファロス
ポリンスルホキシド類は、前記式において、Ｒ’がカル
ボン酸保護基、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｒ３が式：Ｒ
７ＣＯ−で表わされるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲ０
−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２　で表わされるアリールアルキ
ル基を表わし、Ｒ０は２−チエニル、フェニルもしくは
置換フェニル、Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１、Ｑ１
およびＱ２は水素である。）、そしてＹが

【化１８】 で表わされる二価のラジカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

【００４５】セファロスポリンカルボン酸を用いて本発
明を実施すると、動力学的コンプレックスはスルホキシ
ドと反応するだけではなく、カルボキシとも反応して、
通常の単離工程では酸に加水分解される酸ハライドを形
成するので、収率は低下する。セファロスポリンスルホ
キシドの４−カルボキシ基は、本発明によって還元する
前に保護しておくのが好ましい。セファロスポリンスル
ホキシド酸を用いた場合に、還元生成物の収率を増加さ
せるには、さらに１当量の動力学的コンプレックスを用
いることが出来る。混液を水溶液で処理すると、対応す
るセファロスポリン酸が単離される。

【００４６】前記定義中の“保護されたアミノ”とは、
通常用いられるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、またはアセト酢酸メチルで形成された
１−カルボメトキシ−２−プロペニルで置換されたアミ
ノ基を意味する。Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ著　“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，
　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ
．Ｙ．，１９７３）第２章に記載のアミノ保護基も適す
る。

【００４７】“保護されたヒドロキシ”とは、ホルミル
オキシ、クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒ
ドリルオキシ、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒド
リルオキシ、トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキ
シ、ｔ−ブトキシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピ
ラニルオキシなどのヒドロキシ基で形成された、容易に
開裂し得る基を意味する。他の保護ヒドロキシ基、例え
ばＣ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（同上）第３章に記載の基も、本明細書で言う　“保護
ヒドロキシ”　に含まれる。

【００４８】“カルボン酸保護基”とは、化合物の他の
官能基が反応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるい
は保護するのに用いられる通常のカルボン酸保護基を意
味する。このようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分
解あるいは加水素分解によって対応するカルボン酸に容
易に開裂し得る点にある。カルボン酸エステル保護基の
具体例には、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メト
キシベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル、
２−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメ
チル（ベンズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフェナ
シル、ジメチルアリル、２，２，２−トリクロロエチル
、トリ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）シリル、スクシンイミド
メチルおよび同様なエステル形成基が含まれる。

【００４９】これらの保護基はカルボキシをエステルと
して保護するに加えて、第三アミン塩基の存在下にアセ
チルクロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリルク
ロリドなどの酸クロリド類と混合無水物を形成して保護
することもある。他の公知カルボキシ保護基、例えば、
Ｅ．Ｈａｓｌａｍ著　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”　
（同上）第５章に記載の基も本明細書で言うカルボキシ
保護基として適する。このようなエステル形成基の性質
は重要要件ではない。

【００５０】前記定義において記載したヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボキシ保護基はすべてではない。このよ
うな保護基の機能は、本発明が実施される間、反応性の
基を保護し、後の段階で、他の分子に影響を及ぼすこと
なく除去し得る点にある。この分野では多くの保護基が
知られており、本明細書に記載しなかった他の保護基も
、本発明に用いる基質に適用出来る。

【００５１】亜リン酸トリフェニル−ハロゲンコンプレ
ックス（Ｚ＝水素）は、本発明のハロゲン化において好
ましいハロゲン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸
トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスである。エ
ノール−ハロゲン化の場合に最も良い結果が得られるの
は、エノール基質１当量に対して約１．１乃至約１．２
当量のハロゲン化剤を用いた場合である。エノール−ハ
ロゲン化／イミノ−ハロゲン化の場合には、エノール基
質１当量に対して約２．２乃至約２．４当量、最も好ま
しくは約２．３当量のハロゲン化剤化合物を用いる。

【００５２】反応条件 　　本発明のハロゲン化工程は約０℃以下で実施するの
が好ましい。より好ましい反応温度は約−１０℃以下で
ある。本発明は、一般に約−７０℃以下では実施しない
。 最も好ましい反応温度は約−１０℃乃至約−７０℃であ
る。利点はないが、本発明のクロル化を３０℃以上また
は−７０℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒質
の凝固点および基質の溶解度が低温における条件限定要
因であるが、高温の選択における主要因子は熱力学的に
不安定なハロゲン化剤の機能である。ハロゲン化剤を溶
液中で前記第三アミン塩基で安定化させてある場合には
、高温域における本発明の実施は殆んど問題がなくなり
、ハロゲン化剤を著しく消費することもハロゲン化工程
を阻害することもなく、容易に高温で実施し得る。

【００５３】上記イミノハライドを形成する反応は、通
常約３０℃以下、好ましくは約０℃以下、最も好ましく
は約−１０℃以下で実施する。本工程は一般に約−７０
℃以下では実施しない。最も好ましい温度範囲は約−１
０℃乃至約−７０℃である。

【００５４】本発明を３０℃以上または−７０℃以下で
実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点および基
質の溶解度が低温における条件限定要因であるが、高温
の選択における主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン
化剤およびイミノハライド生成物の機能である。前述の
ように、ハロゲン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定
化させると、温度の上限はそれほど重要な要因ではなく
なり、ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲ
ン化に影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施する
ことが出来る。

【００５５】本発明の還元工程は、実質的に不活性な有
機溶媒中で実施される。このような溶媒に関する記載と
その具体例については亜リン酸トリアリール−ハロゲン
コンプレックスのところで示した。この製法に好ましい
溶媒は炭化水素類、特に芳香族炭化水素類およびハロゲ
ン化炭化水素類である。クロロホルム以外のハロゲン化
炭化水素類が好ましく、最も好ましいのは塩化メチレン
である。

【００５６】具体的には一般に約３０℃以下、好ましく
は約１０℃以下で実施する。この反応は約−５０℃以下
では実施しない。最も好ましい温度範囲は約０℃乃至約
−３０℃である。

【００５７】本発明の還元工程を約３０℃以上または−
５０℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝
固点、基質の溶解度および反応速度が低温における条件
限定要因であるが、高温の選択を回避すべき原因となる
因子は熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレックスとセファロスポリン生成物の安定性
である。亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スを前述のように、溶液中で第三アミン塩基で安定化さ
せると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤
の相当量を損失することも、還元に影響を及ぼすことも
なく、容易に高温で反応を実施し得る。

【００５８】本発明の還元工程は、具体的には、固体も
しくは溶液としてのセファロスポリンスルホキシドを、
不活性有機溶媒中、所望の温度において、亜リン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックス（スルホキシド１当
量に対して約１乃至約１．３モル当量）とハロゲン捕集
剤（スルホキシド１当量に対して約１乃至約３モル当量
）とを混液に加えることによって実施される。この反応
は、例えば、薄層クロマトグラフィーで追跡することが
出来る。還元は、好ましい反応条件下においては約３０
分乃至約２時間で通常完了する。セファロスポリン生成
物の単離精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩
砕を含む通常の実験室手法で実施される。セファロスポ
リン生成物は公知化合物であって、保護基を脱離すると
抗生物質として、あるいは他のセファロスポリン化合物
の中間体として有用である。

【００５９】本発明において還元剤として用いられてい
る亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスは強
力なハロゲン化剤でもある。このコンプレックスは塩基
の存在下に、エノール性ヒドロキシ基を対応するビニル
クロリドに、また、アミド基を対応するイミノハライド
に変換し得る。亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学
的コンプレックスの多様反応性は、本発明の各具体例に
おいて利用している。従って、本発明は、セファロスポ
リンスルホキシドの還元／ハロゲン化の工程をも包含し
得る。本発明のこのような一面については以下の反応図
Ｉ〜ＩＩＩに示されている。

【００６０】反応図Ｉ：　　　還元／エノール−ハロゲ
ン化

【化１９】

【００６１】反応図ＩＩ：　　　還元／イミノ−ハロゲ
ン化

【化２０】

【００６２】反応図ＩＩＩ：　　　還元／エノール−ハ
ロゲン化／イミノ−ハロゲン化

【化２１】 ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。但し、
Ｙが

【化２２】 である場合、Ａはヒドロキシではない。

【００６３】反応図ＩＩおよびＩＩＩに示されているイ
ミノハライド生成物は単離し得るし、あるいは公知の手
法（イミノエーテルを経たアルコーリシス）によって対
応する核エステルに変換し得る。

【化２３】

【００６４】反応図Ｉの還元／エノール−ハロゲン化に
おいては、３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下
において、少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約
２乃至約３当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力
学的コンプレックスと反応させて３−ハロセファロスポ
リンを製造する。

【００６５】本発明工程の一例を示す反応図ＩＩにおい
ては、７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシド
を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下に
おいて、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約１．０
乃至約２．０当量の第三アミン塩基の存在下に、約２乃
至約３の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コン
プレックスと反応させてセファロスポリンイミノハライ
ドを製造する。

【００６６】反応図ＩＩＩは本発明工程の好ましい一例
を示すものであって、７−アシルアミノ−３−ヒドロキ
シセファロスポリン・スルホキシドを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、約３０℃以下の温度において、少な
くとも１当量のハロゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第
三アミン塩基の存在下に、約３乃至約５当量の亜リン酸
トリアリール−ハロゲンコンプレックスと反応させるこ
とによって３−ハロセファロスポリンイミノハライドを
製造している。反応図ＩＩＩに示した製法で最も良い結
果が得られるのは、溶媒として塩化メチレンを用い、ま
た、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリ
ンスルホキシド出発物質１当量に対して約４．４当量の
亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスと
約３．８当量のピリジンを用いた場合である。

【００６７】反応図Ｉ〜ＩＩＩに示した多効果／一段階
工程は、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スを用いて実施したセファロスポリンスルホキシドの一
般的な還元法の場合と同じ反応条件下に実施する。（１
）セファロスポリンスルホキシドの特定の構造的条件、
（２）反応図ＩＩおよびＩＩＩに示した製法における第
三アミン塩基の存在要件、および（３）個々の多変換工
程に対する独特な化学量論的条件を除けば、反応図Ｉ〜
ＩＩＩに示した多変換工程の諸要件はすべて、本発明の
基本製法の要件と同じである。これらの要件には、温度
範囲、溶媒、亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的
コンプレックス、ハロゲン捕集剤およびその選択が含ま
れている。

【００６８】上記の工程によって得られるセファロスポ
リン生成物は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕
など、通常の実験室手法によって単離精製される。イミ
ノハライド生成物は酸触媒によるアルコーリシスもしく
は加水分解に対して感受性を示し、さらに求核性攻撃に
も感受性を示すことから、生成物を単離する際には、こ
のようなイミノハライドの反応が生じる反応条件を避け
る注意が必要である。例えば、プロピレンオキシドのよ
うな非求核性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって
中性の条件を保持すると、イミノハライドの溶液を水お
よび食塩水で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純
粋な生成物を得ることが出来る。

【００６９】第１の工程で得られるイミノハライド生成
物は対応する７−アミノセファロスポリン類への中間体
であるので、本発明の製法においては第２工程として得
られたイミノハライド生成物を還元／ハロゲン化反応の
混液から単離しないで、好ましくはそのまま過剰のＣ１
〜Ｃ１５脂肪族アルコールと、より好ましくはβ−ジ置
換第一級脂肪族アルコールまたは１，２−もしくは１，
３−ジオールと反応させて対応する核エステルに変換す
る。

【００７０】β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２
−もしくは１，３−ジオールを用いて、セフエムイミノ
ハライドをイミノエーテル中間体を経てセフエム核エス
テルに変換する改良アルコーリシスについては米国特許
第３，８４５，０４３号に開示されている。

【００７１】イミノエーテル化およびそれに続くイミノ
ハライド生成物のアルコーリシスには、Ｃ４〜Ｃ１２β
−ジ置換第一級脂肪族アルコール、Ｃ３〜Ｃ１５脂肪族
１，３−ジオールまたはＣ２〜Ｃ１２脂肪族１，２−ジ
オールが好ましい。

【００７２】β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとして
は、式：

【化２４】 ［式中、ＲＸおよびＲＹはβ−ジ置換第一級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、ＲＸとＲＹは互いに隣接する炭素原
子と一体となってＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成す
ることもある。］で表わされる化合物が適する。

【００７３】このようなアルコール類の具体例としては
イソブタノール、２−メチルブタノール、２−エチルブ
タノール、２−エチルヘキサノール、ヒドロキシメチル
シクロペンタン、ヒドロキシメチルシクロヘキサン、２
−ブチルオクタノール、２−プロピルヘキサノールなど
が挙げられる。１，２−もしくは１，３−ジオール類と
しては下記式のものが適する。

【化２５】 ［式中、ＲｃおよびＲｄは水素または１，２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキル；　Ｒｗ
およびＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル；　Ｒｅ
およびＲｆは水素または１，３−ジオールの炭素数が３
乃至１５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす］

【００７４】１，２−ジオール類の具体例には１，２−
プロピレングリコール、２，３−ブタンジオール、１，
２−ブタンジオール、３，４−ペンタンジオールおよび
３，４−ヘキサンジオールが、また、１，３−ジオール
類の具体例には１，３−プロパンジオール、１，３−ブ
タンジオール、１，３−ペンタンジオール、２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル
−１，３−プロパンジオール、２，４−ペンタンジオー
ルおよび２，２−ジフェニル−１，３−プロパンジオー
ルが含まれる。イミノハライド生成物の開裂に最も好ま
しいアルコールもしくはジオールはイソブタノール、１
，２−プロパンジオールおよび１，３−プロパンジオー
ルである。

【００７５】本発明においては、イミノハライド生成物
の開裂に過剰のアルコールまたはジオールを用いる。こ
のアルコールまたはジオールの過剰量は重要要件ではな
いが、前記１，２−もしくは１，３−ジオールを用いる
場合には約２〜３倍過剰で充分である。また、β−ジ置
換第一級脂肪族アルコールを用いる場合には、約３〜６
倍の過剰量が一般に好ましい。アルコールもしくはジオ
ールはさらに過剰に用いても反応に影響を及ぼさないの
で、しばしば１０〜１５倍、一般には３〜１５倍過剰に
用いられる。イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族
アルコールを用いる場合には、さらに過剰、具体的には
１０〜１００倍過剰に用いる。このアルコールもしくは
ジオールは本発明に従って得られたイミノクロリドが含
まれるハロゲン化反応混液に加えるだけである。

【００７６】イミノエーテルの形成を経たイミノハライ
ドのアルコーリシスは酸触媒で実施する。ハロゲン化反
応混液は一般に十分酸性であるので、混液に酸を加えな
くてもアルコールもしくはジオールの添加によってアル
コーリシスがおこる。しかしながら、アルコーリシス率
を高め、それ故に核エステルの形成率を高めるには、混
液を、例えば、アルコールもしくはジオールの添加後に
塩化水素を加えることによって酸性化するのが好ましい
。これは塩化水素を混液に短時間導通することによって
達成される。しかし、他の有機および無機酸を用いるこ
とも出来る。具体的には少なくとも約１当量の塩化水素
を導通して核エステルの形成を促進させる。

【００７７】生成物の核エステルは、濾取するだけで結
晶性の塩酸塩として単離することが出来る。前記製法に
従って製造した非結晶性の核エステルは、通常の実験室
手法によって混液から単離される。また、この核エステ
ルは単離せずに溶液中に反応（アシル化）させることが
出来る。公知の手法を用いて核エステルをアシル化する
と７−アシルアミノセファロスポリンエステルが得られ
、そのまま次の化学修飾に用いる中間体として使用して
もよいし、脱エステル化して公知抗生物質としてもよい
。

【００７８】前記還元／エノール・イミノハロゲン化（
反応図ＩＩＩ）を、亜リン酸トリアリール−塩素コンプ
レックスを用いて得られたイミノクロリドのアルコーリ
シス工程と組合わせると、対応する７−アシルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸スルホ
キシドから７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸エステルを製造する改良法が得られる。先
行技術においては、この変換は３工程、即ち、還元、ク
ロル化および側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元
とクロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させるか（米国
特許第３，１１５，６４３号参照）、もしくはスルホキ
シドを還元した後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて
（米国特許第４，０４４，００２号参照）実施されてい
る。本発明により、還元、クロル化および開裂は中間体
を単離せずに、一工程で実施することが出来、生成物が
高収率で得られる。

【００７９】３−ハロセフエム核エステルは公知化合物
であって通常のアシル化技術によってアシル化され、既
知抗生物質に脱エステル化し得る。特に重要であるのは
、比較的新規で臨床的にも重要な抗生物質である７−（
Ｄ−２−フェニル−２−アミノアセトアミド）−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボン酸の製法におけるこ
の核エステル中間体の有用性である。

【００８０】本発明の好ましい一例を示すと、式：

【化
２６】 で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、 （ａ）　亜リン酸トリフェニルと塩素の当量を、実質的
に無水の不活性有機溶媒中で反応させて得られた動力学
的にコントロールされた生成物約４．０乃至約５．０当
量を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約−１０℃乃
至約−３０℃において、約３．５乃至約４．０当量のピ
リジンと約１乃至約３当量のＣ２〜Ｃ６アルケンの存在
下に７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸エステルスルホキシドと反応させ；（
ｂ）　３−クロロ−３−セフエムイミノクロリドの形成
が完了したならば約３乃至約１５当量のイソブタノール
、１，３−プロパンジオールもしくは１，２−プロパン
ジオールを加え；　そして （ｃ）　混液を塩酸で酸性化して 製造される。最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレ
ンである。

【００８１】３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシ
ド基質としては、７位に通常のペニシリンおよびセファ
ロスポリンカルボキシアミド基を有するものが好ましい
。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキ
シド類は、 式：　　Ｒ０−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２ＣＯＮＨ−［式中
、Ｒ０は２−チエニル、フェニルまたは置換フェニル、
Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１、Ｑ１およびＱ２は独
立して水素をそれぞれ表わす。］で表わされるアシルア
ミノ基を有する化合物である。

【００８２】反応性からは必要ではないが、経済的理由
から好ましいのは７−置換フェニルアセトアミド、フェ
ノキシアセトアミドおよび２−チエニルアセトアミドで
ある。同様に、生成物の塩酸塩の結晶性性質、および、
それ故に高純度の核エステルを容易に単離し得ることか
ら、この好ましい製法例におけるカルボキシ保護基とし
ては４−ニトロベンジル基が好ましい。

【００８３】

【００８４】以下の実施例は本発明をさらに詳述するも
のであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。以下の実施例において、核磁気共鳴スペクト
ルはＮＭＲと省略し、その化学シフトはδ値（ｐｐｍ単
位）で示し、結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈｚ）
で示した。ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを
標準物質として用いて、Ｖａｒｉａｎ　Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｓ　Ｔ−６０スペクトロメーターで測定した。

【００８５】実施例１ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 　　−１５℃において塩素を塩化メチレン５０ｍｌに導
通すると同時に亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ）３．２
ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの
添加速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色が
認められる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添
加を停止した。 次に黄色の混液が脱色されるまでＴＰＰを加えた。さら
に塩素を導通し、最後の１滴で混液が脱色されるように
残りのＴＰＰを加えた。

【００８６】得られた亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的コンプレックス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液に、−１５℃
において４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジ
ン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン４ｍｌを１２分間にわたって滴下した。混液を−１０
℃乃至−１５℃においてさらに１５分間撹拌し、プロピ
レンオキシド２．１ｍｌを加えた。冷却浴を取り除き、
混液をさらに１５分間撹拌すると温度は約０℃に上昇し
た。混液を水２５ｍｌで洗浄し、塩化カルシウム・２水
和物で乾燥して減圧下に蒸発に付すと、シロップ状物質
が得られ、結晶化した。得られた生成物は、プロピレン
オキシド６滴を含むジエチルエーテル２５ｍｌの存在下
に粉末化して濾取し、エーテルで洗浄して室温において
減圧乾燥すると標記化合物４．５８ｇ（９４．２％）が
白色の結晶として得られた。融点１３２〜１３３℃

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）
δ　　２．１８（ｓ，３）、３．３７（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、３．９６（ｓ，２）、５．０５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７（ｓ，２）、５．５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３（ｓ，５，ＡｒＨ）、７．４〜
８．４（ｍ，４，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ　　計算値：
Ｃ，５６．３５；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．６５；Ｓ，６
．６０；Ｃｌ，７．３０　　実験値：Ｃ，５６．６０；
Ｈ，４．２５；Ｎ，８．８３；Ｓ，６．４９；Ｃｌ，７
．０７

【００８８】実施例２ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　６−（１−ク
ロロ−２−フェニルエチリデン）イミノペニシラネート
　　実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェ
ニル−塩素コンプレックス（約１２．３ｍｍｏｌ）およ
び塩化メチレン４５ｍｌから成る溶液を調製し、−３０
℃において２’，２’，２’−トリクロロエチル　　６
−フェニルアセトアミドペニシラネート４．６６ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５ｍｌを用い
てペニシリンエステルを混液に流し入れた。この溶液に
、ピリジン，１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む
塩化メチレン４ｍｌを２０分間にわたって滴下し、混液
を−２０℃乃至−３０℃で約１５分間撹拌した後にプロ
ピレンオキシド２．１ｍｌを加えて塩化水素および過剰
のクロル化剤を分解した。

【００８９】混液を、１５分間を要して約０℃に暖め、
氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。この溶液を減圧下に蒸発に付すと油状物質１１
ｇが得られ、ジエチルエーテル約１ｍｌを加えると結晶
化した。さらにプロピレンオキシド４滴を含むジエチル
エーテル２５ｍｌを加えて室温で５分間撹拌し、白色の
結晶性物質に濾取してジエチルエーテル２５ｍｌで洗浄
し、室温において減圧乾燥すると標記化合物２．５２ｇ
が得られた。融点８４〜８５．５℃。濾液を減圧下に１
２ｇのスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：１
）２０ｍｌで希釈して標記化合物をさらに１．０６ｇ得
た。総収量７４％

【００９０】ＮＭＲ（ＣＣｌ４） δ　　１．５６（ｓ，３）、１．６８（ｓ，３）、３．
９６（ｓ，２）、４．５７（ｓ，１）、４．８（ｓ，２
）、５．３（ｄ，１，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ，１
，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３（ｓ，５）。 元素分析　　Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ４　　計算値
：　Ｃ４４．６５；Ｈ，３．７５；Ｎ，５．７８；Ｓ，
６．６２；Ｃｌ，２９．２９　　実験値：　Ｃ４４．７
６；Ｈ，３．８４；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．７１；Ｃｌ
，２９．０６

【００９１】実施例３ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート 　　実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェ
ニル−塩素コンプレックス（約１２．３ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン４５ｍｌから成る溶液を調製し、−１５℃に
おいて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍ
ｌを用いて溶液に流し入れた。直ちにピリジン１．０１
ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを
１５分間にわたって滴下し、−１０℃乃至−１５℃でさ
らに１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍ
ｌを加えた。冷却浴を取り除き、１５分間で温度を約０
℃に昇温し、氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウム・
２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮してシロップ状物質約
２０ｇを得た。

【００９２】この残渣にジエチルエーテル約５０ｍｌを
加えても結晶は認められなかった。エーテルを残渣から
デカンテーションし、残渣を減圧乾燥して濃厚な油状物
質１１ｇを得た。この残渣は各５０ｍｌのエーテル／ヘ
キサン（１：１）で３回洗浄した。得られた濃厚油状物
質をジエチルエーテル２５ｍｌで摩砕し、結晶化した生
成物を濾取してエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥する
と標記化合物３．５８ｇ（６８．６％）が淡い着色した
結晶として得られた。融点９４〜９７℃。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）
δ　　３．５６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８
（ｓ，２）、５．１３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３
（ｓ，２）、５．５３（ｂｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．
８〜８．３（ｍ，９）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ２　　計算値
：Ｃ，５０．５９；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．０４；Ｓ，
６．１４；Ｃｌ，１３．５７　　実験値：Ｃ，５０．３
２；Ｈ，３．３６；Ｎ，８．２０；Ｓ，５．９２；Ｃｌ
，１３．５７

【００９４】実施例４ ４’−ニトロベンジル　　６−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノペニシラネート 　　４’−ニトロベンジル　　６−フェノキシアセトア
ミドペニシラネート９．７１ｇ（２０ｍｍｏｌ）および
塩化メチレン７５ｍｌから成る溶液を約１５分間、塩化
カルシウム・２水和物で乾燥した。溶液を濾過して約４
０ｍｌに濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実
施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−塩
素コンプレックス（約２４．３ｍｍｏｌ）および塩化メ
チレン約５０ｍｌから成る溶液を−１５℃乃至−２０℃
で調製した。ＴＰＰ−Ｃ溶液を−４０℃に冷却し、上記
ペニシリンエステル溶液を加えると混液の温度は約−２
２℃に昇温した。ピリジン２．０２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ
）を含む塩化メチレン８ｍｌを−２０℃乃至−３０℃に
おいて１５分間にわたって滴下し、約１５分間撹拌した
後にプロピレンオキシド４．２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を
加えた。

【００９５】混液を約１５分間で０℃に暖め、氷水５０
ｍｌで速やかに洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。乾燥した溶液を濾過し、減圧下に約２７ｇに濃
縮した。次にエーテル５０ｍｌおよび四塩化炭素２０ｍ
ｌ（２回）を順次加え、得られた溶液はその都度減圧下
に留去して油状物質とした。核磁気共鳴スペクトルによ
れば、この粗製生成物は亜リン酸トリフェニルを含む標
記化合物であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　１．３３（ｓ，３）、１．４６（ｓ，３）、４．
４６（ｓ，１）、４．８（ｓ，２）、５．２（ｓ，２）
、５．３（ｄ，１，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５７（ｄ，１，
Ｊ＝４Ｈｚ）、６．７〜８．３（ｍ，９）。

【００９６】実施例５ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−アセトキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 　　塩化メチレン４５ｍｌを−１０℃に冷却し、亜リン
酸トリフェニル３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を滴下す
ると同時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸
エステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液が常に
淡黄色（塩素が過剰）であるように調製した。この溶液
に、塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル
　　７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート５．２８ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を流し込んだ。さらにピリジン１．０１ｍｌ（
１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン５ｍｌを−１０
℃において１５分間にわたって滴下した。

【００９７】これを−１０℃でさらに１５分間撹拌した
後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を
加えた。 混液を０℃において１０分間撹拌した後に氷水５０ｍｌ
で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付
した。得られた油状物質はエーテルから結晶化しなかっ
た。残渣から減圧下に溶媒を完全に留去し、四塩化炭素
２５ｍｌを加えて再び蒸発乾固した。ＮＭＲスペクトル
によれば、この末精製生成物は標記イミノクロリドであ
った。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．０６（ｓ，３）、３．４１（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、４．８３（ｓ，２）、５．０５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ，２）、５．５６（ｂｄ
，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８〜８．３（ｍ，ＡｒＨ）。

【００９８】実施例６ ４’−ニトロベンジル　　７−［１−クロロ−２−（２
−チエニル）エチリデン］イミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート 　　実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニ
ル−塩素コンプレックス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチ
レン４５ｍｌから成る溶液を調製し、塩化メチレン５ｍ
ｌを用いて４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート４．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を−１０℃
において流し込んだ。 ５分後にピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチレン５ｍｌを２０〜３０分間にわたって滴
下し、−１０℃で約３０分間撹拌した後に室温まで暖め
、約２時間撹拌した。

【００９９】この混液にプロピレンオキシド２．１ｍｌ
（３０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に混液を氷水５０ｍ
ｌで洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧
下に蒸発に付した。得られた油状物質に塩化メチレン−
エーテル（１：１）を加えて結晶化させ、標記化合物２
．０３ｇ（４１．３％）を濾取した。融点１２９〜１３
２℃。濾液を蒸発に付すと、さらに１．９５ｇ（３９．
６％）の標記化合物が得られた。総収率８０．９％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．１６（ｓ，３）、３．３３（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、４．１６（ｓ，２）、５．０３（ｄ，１
，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３３（ｓ，２）、５．５（ｂｄ，
１，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃｌ　　計算値
：Ｃ，５１．２７；Ｈ，３．６９；Ｎ，８．５４；Ｓ，
１３．０３　　実験値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，３．７２
；Ｎ，８．３１；Ｓ，１２．９１

【０１００】実施例７ ４’−ニトロベンジル　　７−（α−クロロベンジリデ
ン）イミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート 　　実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェ
ニル３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレ
ン４５ｍｌ中で亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クスの溶液を調製した。この溶液に、−１０℃において
４’−ニトロベンジル　　７−ベンズアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート４．１４ｇ（
１０ｍｍｏｌ）およびピリジン１．０１ｍｌ（１２．５
ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いて０℃に加熱し、
約３分間撹拌するとイミノクロリドの結晶化が始まった
。室温において１時間放置した後に結晶を濾取してエー
テルで洗浄し、乾燥して標記化合物２．２８ｇ（４８．
３％）を得た。融点１７５℃。濾液を塩化メチレンで希
釈して希塩酸および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、
得られた油状物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し
、エーテルで洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１
．７２ｇ（３６．４％）が得られた。総収率８４．７％
。

【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．２０（ｓ，３）、３．４３（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
３７（ｓ，２）、５．７５（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、７
．２〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ　　計算値：
Ｃ，５５．９９；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．９０；Ｓ，６
．７９；Ｃｌ，７．５１　　実験値：Ｃ，５６．１６；
Ｈ，４．０６；Ｎ，９．００；Ｓ，６．５４；Ｃｌ，７
．６７

【０１０２】実施例８ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 　　実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５
ｍｌ中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｍｌ（１５ｍｍ
ｏｌ）および塩素を用いて亜リン酸トリフェニル−塩素
コンプレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｍｌを
用いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリ
ジン１．３ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン８ｍｌを−１０℃において３０分間にわたって滴下し
た。氷浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し、プロピレ
ンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０
分後に混液を氷水５０ｍｌで洗浄して塩化カルシウム・
２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた油状
物質にジエチルエーテル５０ｍｌを加えて結晶化して標
記化合物３．４４ｇ（６８．６％）を濾取した。融点１
１０〜１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）δ　　２．１
６（ｓ，３）、３．２６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．８３（ｓ，２）、５．０１（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．２８（ｓ，２）、５．５２（ｂｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ）、６．７〜８．２（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０３】実施例９ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−メチレンセフアム−４
−カルボキシレート／４’−ニトロベンジル　　７−ア
ミノ−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・
塩酸塩　　実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリ
フェニル−塩素化合物（約１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を
調製し、４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン
１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン
４ｍｌを１５分間にわたって滴下した。混液を−１０℃
乃至−１５℃で約１５分間撹拌した後にプロピレンオキ
シド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に混
液を氷水２５ｍｌで素早く洗浄して塩化カルシウム・２
水和物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られ
た濃厚油状物質約１１ｇを四塩化炭素２５ｍｌに溶解し
た。四塩化炭素を留去して得られた生成物のＮＭＲスペ
クトルによれば、この生成物は亜リン酸トリフェニルを
含む標記イミノクロリドであった。 ＮＭＲ（ＣＣｌ４） δ　　３．４（ＡＢｑ，２）、４．８７（ｓ，２）、５
．３０（ｍ，３）、５．４５（ｓ，２）、６．７〜８．
４（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０４】粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０
ｍｌに溶解してイソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏ
ｌ）および塩化水素で処理した。混液の温度が約２０℃
乃至約３０℃に昇温してから冷却浴を使用した。室温で
２時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥し、４’
−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセフア
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｇ（９２．
７％）を白色に近い結晶として得た。融点１８０〜１８
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） δ　　３．６７（ｂｓ，２）、５．０（ｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．３５〜５．５３（ｍ，６）、７．６〜８．
４（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０５】実施例１０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　イソブ
タノール４．１ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）および塩化メチレ
ン４０ｍｌから成る溶液に、２５℃において、実施例１
で製造した４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ
−２−フェニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート２．８９ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。 得られた溶液を緩和な速度で約１分１５秒間塩化水素で
処理すると標記核エステルの塩酸塩がゼラチン状固体と
して沈澱し、直ちに結晶化して溶液をペースト状にした
。

【０１０６】撹拌効果は無かったので混液を塩化メチレ
ン４０ｍｌで希釈し、得られた希アルコリシス混液を室
温で２時間撹拌し、標記化合物２．５２ｇ（８１．６％
）を濾取した。融点１８３．５℃。濾液を塩化水素で処
理するとさらに０．４７ｇの標記化合物が得られた（融
点１８３．５℃）。このアルコリシスの合計収率は９６
．８％。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　２．２１（ｓ，３）、３．６５（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、５．１８（ｑ，２，Ｊ＝４Ｈｚ，β−ラ
クタムＨ）、５．４１（ｓ，２）、７．６〜８．４（ｍ
，ＡｒＨ）。

【０１０７】実施例１１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　（Ａ）
　　４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
トから 　　亜リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ
）および塩化メチレン５０ｍｌから成る溶液に、−１５
℃において塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素
コンプレックスの溶液を調製した。この溶液に４’−ニ
トロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート５．０２ｇ
（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン０．８５ｍｌ（１１．
５ｍｍｏｌ）を加えて−１５℃乃至−１０℃において１
時間撹拌し、イソブタノール６．０ｍｌ（６４．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混液を２時間にわ
たって室温に暖めると、約１５分後に標記核エステル・
塩酸塩が結晶化し、これを濾取して塩化メチレンで洗浄
し、乾燥すると標記化合物３．５５ｇ（９２％）が白色
の結晶として得られた。融点１８９℃（分解）。

【０１０８】（Ｂ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
ヘプタノイルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレートから 　　基質として４’−ニトロベンゾイル　　７−ヘプタ
ノイルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート４．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いて工程（
Ａ）の実験操作を繰り返し、核エステル・塩酸塩６．３
２ｇ（９３．８％）を白色の結晶として得た。融点１８
８．５℃（分解）。

【０１０９】（Ｃ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（テトラヒドロフラン中）　
　亜リン酸トリフェニル（１１ｍｍｏｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）から成る溶液に、−１０℃にお
いて塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプ
レックスの溶液を調製し、４’−ニトロベンジル　　７
−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
加えた。続いてピリジン０．９５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）
を加えて−１０℃で１時間撹拌し、室温に暖めてさらに
２時間撹拌した。次にイソブタノール６．０ｍｌ（６５
ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に結晶性の核エステル・塩
酸塩を濾取してＴＨＦで洗浄し、乾燥した。収量３．０
３ｇ（７８．５％）。融点１５１〜１５３℃（分解）

【０１１０】（Ｄ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（アセトニトリル中）　　亜
リン酸トリフェニル（約１１ｍｍｏｌ）およびアセトニ
トリル４５ｍｌから成る溶液に、−１０℃において塩素
を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス
の溶液を調製し、この溶液に４’−ニトロベンジル　　
７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）
およびピリジン０．９５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を−１０
℃において加えた。混液を−１０℃で２時間撹拌した後
に氷浴を取り除き、さらに２時間撹拌した後にイソブタ
ノール６．０ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。結晶種を
植えて生成物を結晶化させ、１時間撹拌した後に濾取し
てアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収量２．５５ｇ
（６６．１％）。融点１８４℃（分解）。

【０１１１】（Ｅ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（酢酸エチル中） 　　亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の形成およびその
開裂工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を除いて工
程（Ｄ）の操作を繰返した。収量２．４８ｇ（６４．２
％）。融点１７７〜１７９℃（分解）。

【０１１２】（Ｆ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［亜リン酸トリ（ｏ−トリル
）−塩素コンプレックスを使用］ 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレックス
は以下のようにして製造した。亜リン酸トリ（ｏ−トリ
ル）３．９１ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４５ｍ
ｌに加えて窒素雰囲気中で−１０℃に冷却し、黄色を呈
するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ−トリ
ル）約０．５ｍｍｏｌを加えて溶液を脱色し、４’−ニ
トロベンジル７−フェノキシアセトアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート４．８４ｇ（１
０ｍｍｏｌ）およびピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除いて９０分間撹拌し
、イソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた
。混液に塩化水素を導通してからおよそ５分後に結晶化
が開始し、９０分後に生成物を濾取して塩化メチレン２
５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥した。収量３．４６ｇ（８９
．６％）。融点１８４℃（分解）。

【０１１３】（Ｇ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてジビニルベンゼ
ン−ビニルピリジン共重合体を使用］ 　　塩化メチレン５０ｍｌに、−１０℃において塩素を
導通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸ト
リフェニルを滴下して亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的コンプレックスの溶液を調製した。亜リン酸トリフ
ェニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止し
た。 次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを加え
た。亜リン酸トリフェニルは合計３．０ｍｌ（１１．４
ｍｍｏｌ）使用した。

【０１１４】この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート５．０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を
加え、さらにジビニルベンゼン−ビニルピリジン共重合
体５．０ｇを加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温で
２時間撹拌し、重合体を濾去して約２０ｍｌの塩化メチ
レンで洗浄した。濾液をイソブタノール６．０ｍｌ（６
４．８ｍｍｏｌ）で処理して塩化水素を約２分間導通す
ると、およそ３分後に核生成物・塩酸塩の結晶化が始ま
り、それを１時間後に濾取して塩化メチレンで洗浄し、
乾燥した。核エステル・塩酸塩の収量は２．９８ｇ（７
５％）であった。融点１８３℃（分解）。

【０１１５】（Ｈ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［亜リン酸トリ（ｐ−メトキ
シフェニル）−塩素コンプレックスを使用］ 　　亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）−塩素コン
プレックスの溶液は以下のようにして調製した。塩化メ
チレン４５ｍｌに、−１０℃乃至−２０℃において亜リ
ン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）４．６ｇ（１１．５
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン約５ｍｌから成る溶液を
滴加し、同時に終点が無色となるように塩素を導通した
。亜リン酸試薬を全部添加した後に、さらに塩素を加え
て溶液を淡黄色に着色した。過剰の塩素による溶液の色
は、亜リン酸エステルをさらに加えなくても消えた。

【０１１６】得られた溶液に、塩化メチレン５ｍｌを用
いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込み、次いでピリ
ジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチ
レン４ｍｌを１５分間にわたって加えた。混液を−１０
℃において１５分間撹拌した後にイソブタノール５．１
ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化水素を混液に導通
し、短時間後に冷却浴を取り除いた。室温において２時
間放置した後に核エステル・塩酸塩０．８９ｇ（２３％
）を濾取した。融点１７３〜１７４℃。

【０１１７】（Ｉ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてトリエチルアミ
ンを使用］ 　　塩化メチレン４５ｍｌに、−１０℃において亜リン
酸トリフェニル３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）と同時に
塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コ
ンプレックスの溶液を調製した。この間、溶液を淡黄色
に保った。さらに亜リン酸トリフェニル（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加えて溶液を脱色した。得られた溶液に、塩化メ
チレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル　　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し
込んだ。５分後にトリエチルアミン１．８ｍｌ（１３ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｍｌを１５分間にわたっ
て加えた。混液を−１０℃において１５分間撹拌した後
に冷却浴を取り除き、イソブタノール５．１ｍｌ（５５
ｍｍｏｌ）を加えた。次に塩化水素を約３分間導通し、
結晶種を植えて室温に暖めた。２時間後に標記核エステ
ル・塩酸塩１．２８ｇ（３３．２％）を濾取した。融点
１８０．５℃（分解）。

【０１１８】（Ｊ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてＤＢＵを使用］
　　トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）１．
９５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を用いて工程（Ｉ）の操作を
くり返して核エステル・塩酸塩０．５９ｇ（１５．３％
）を得た。融点１８１℃（分解）

【０１１９】

【０１２０】

【０１２１】

【０１２２】実施例１２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜リ
ン酸トリフェニル０．４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）および
塩化メチレン１０ｍｌから成る溶液を撹拌し、溶液が黄
緑色を呈するまで塩素を−１０℃において導通した。亜
リン酸トリフェニルを少量滴加すると溶液は完全に脱色
された。得られた溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート０．５ｇ（１ｍｍｏｌ）、さら
にピリジン０．１２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。 冷却浴を取り除いて混液を室温で１．５時間撹拌し、イ
ソブタノール０．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を加えると
、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が始まった。１．
５時間後に標記化合物０．３ｇ（７５％）を灰白色の結
晶として濾取した。融点１８５℃（分解）。

【０１２３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　３．
９２（ｂｓ，２），４．０（ｓ，３），５．０２（ｄ，
１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３２（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．４５（ｓ，２），７．６〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ　　　　計算
値：Ｃ，４４．８４；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．４６；
Ｃｌ，８．８２；　　　　　　　　　　　　Ｓ，７．９
８　　　　実験値：Ｃ，４４．６９；Ｈ，４．１７；Ｎ
，１０．３４；Ｃｌ，９．０５；　　　　　　　　　　
　　Ｓ，７．７７

【０１２４】実施例１３ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 　　４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・
１−オキシド５．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、アミレン２
．４ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５０
ｍｌから成る溶液に、１５℃においてアセチルブロミド
１．６７ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたっ
て滴下した。混液を０℃に冷却して氷水２５ｍｌを加え
、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離して各２５
ｍｌの水および稀食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧下に２５ｍｌに濃縮した。

【０１２５】亜リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン２５ｍｌから成る溶液に
、溶液が黄色を呈するまで−１０℃において塩素を導通
して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレック
スの溶液を調製し、さらに亜リン酸トリフェニル０．１
２ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えて溶液を脱色した。 得られた溶液に、−１０℃において前記濃縮液を加えた
。次にピリジン０．９３ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を加
えて氷浴を取り除き、混液を室温に暖めた。１時間後に
イソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えると
約１０分後に結晶化が始まった。混液を室温で９０分間
撹拌した後に標記核エステル・塩酸塩３．１７ｇ（８２
．１％）を濾取した。融点１８２℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　３．６（ｂｓ，２），４．９５（ｄ，２，Ｊ＝５
Ｈｚ），５．３３〜５．７（ｍ，６），７．６〜８．４
（ｍ，Ａｒ　Ｈ）。

【０１２６】実施例１４ ベンズヒドリル　　７−アミノ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 　　２，４−ジクロロベンゾイル　　セファロスポリン
Ｃ　　ジベンズヒドリルエステル１．３９ｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）および塩化メチレン１０ｍｌから成る溶液に、
−３５℃においてピリジン０．４８４ｍｌ（６ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた溶液に、塩化メチレン１０ｍｌ中
、−１０℃において亜リン酸トリフェニル１．５７ｍｌ
（６ｍｍｏｌ）と塩素から製造した亜リン酸トリフェニ
ル−塩素試薬の溶液を加えて約１８℃で１５０分間反応
させた後に混液を−５℃に冷却し、イソブタノール３．
０ｍｌで処理した。混液を約２０℃に暖めて溶媒を留去
し、得られた暗褐色のシロップ状残渣を塩化メチレン２
０ｍｌおよび水１０ｍｌに溶解した。

【０１２７】塩酸を加えて水層のｐＨ値を０．９に調整
し、塩化メチレン層を分離してｐＨ７．５において水で
抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に蒸発に付し、得られた暗褐色のシロップ状物
質約３．５ｇを酢酸エチル−トルエン（３：７）３．５
ｍｌに溶解して、９ｍｍカラムを用いてシリカゲル４０
ｇ上にクロマトグラフした。最初に酢酸エチル−トルエ
ン（３：７）混液で溶出し、次にトルエン−酢酸エチル
（１：１）混液で溶出すると標記化合物０．２４ｇ（３
６％）が得られた。

【０１２８】実施例１５ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） 　　２，４−ジクロロベンゾイル　　セファロスポリン
Ｃ２．９４ｇ（５ｍｍｏｌ）、キノリン０．１６ｍｌ（
１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン２．３
９ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン３０ｍｌか
ら成るスラリーに、室温においてアセチルクロリド２．
４５ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混液を−２５
℃に冷却してジエチルアニリン０．６ｍｌ（３．７５ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに亜リン酸トリフェニル３．６８
ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１５ｍｌから
誘導した亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加え
た。

【０１２９】冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたっ
て室温に暖めた。混液を−１５℃に冷却してプロピレン
グリコール８．５ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、２０
℃において約０．５時間撹拌した後に再び−１５℃に冷
却し、氷水２５ｍｌと合併した。水層を分離し、水酸化
アンモニウム３．３ｍｌを加えてｐＨを３．５に調整し
、氷浴で１．５時間撹拌して７−ＡＣＡ０．４ｇ（２９
％）を濾取した。

【０１３０】実施例１６ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（７−ＡＤＣＡ） 　　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸３．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、
キノリン０．１５８ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリン２．３８ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）およ
び塩化メチレン３０ｍｌから成るスラリーに、室温にお
いてアセチルクロリド２．４６ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ
）を加えた。混液を１８〜２２℃において約６時間撹拌
して−１５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン０．
６ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニ
ル３．６８ｍｌと塩素によって塩化メチレン１５ｍｌ中
で得られた亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加
えた。冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほぼ室温
まで暖めた。

【０１３１】混液を−２０℃に冷却してイソブタノール
１０．７ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、再び冷却浴を
取り除いた。アルコールを加えてから約４５分後に多量
の固体沈澱がみとめられた。室温でさらに０．５時間放
置した後に混液を０℃に冷却し、７−ＡＤＣＡ１．９５
ｇ（７３％）を濾取した。ＮＭＲスペクトルによれば、
生成物には若干の不純物が含まれていた。

【０１３２】実施例１７ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） 　　７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム４．１８
ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）、キノリン０．１５４ｍｌ（１
．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン２．９１
ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン２９ｍ
ｌから成るスラリーに、アセチルクロリド２．４０ｍｌ
（３３．６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。室温にお
いて１時間１５分放置した後に混液を−３５℃に冷却し
、塩化メチレン１５ｍｌ中で亜リン酸トリフェニル３．
６ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）および塩素から製造した亜リン
酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスの溶液を
加えた。混液を−２５℃乃至−２０℃において約６０分
間撹拌してイソブタノール１０．５ｍｌを加え、０℃に
暖めて２時間撹拌した。この混液を氷水５０ｇに注加し
、水層を分離してｐＨ３．５に調整した。この水溶液を
窒素雰囲気中、氷浴で１時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７
ｇ（７８％）を濾取した。

【０１３３】実施例１８ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） 　　セファロスポリンＣのナトリウム塩４．５５ｇをク
ロロホルム（Ａｍｙｌｅｎｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）１
４２ｍｌに懸濁し、これを６７ｍｌまで蒸留した。この
クロロホルム懸濁液を２６℃に冷却してキノリン０．４
６４ｍｌ（３．９４ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン６．
９５ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド
９．３０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、７分間にわた
って撹拌しながら約３５℃に暖め、加熱を中止した。２
時間撹拌した後、ビユフナー濾斗で、ガラス濾紙にハイ
フロ紙を重ねたものを用いて濾過した。

【０１３４】塩素と亜リン酸トリフェニル８．９ｍｌ（
３４ｍｍｏｌ）を−２０℃においてクロロホルム３５ｍ
ｌに同時に添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩
素試薬の溶液を、−３０℃において上記濾液とジエチル
アニリン３．２ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）との混液に加えた
。混液を−２０℃乃至−１５℃で６０分間撹拌した後に
−３５℃に冷却し、プロピレングリコール１５ｍｌを加
えた。この混液を０℃で２時間撹拌して氷５１ｇに注加
し、クロロホルム層を分離して氷水５ｇで再抽出した。 水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７．５ｍｌを
加えてｐＨ値を３．５に調整し、液面に気流を吹きつけ
て残っているクロロホルムを除去しながら氷浴で６０分
間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた生成物を水６
ｍｌ、メタノール１５ｍｌおよびアセトン５ｍｌで順次
洗浄し、７−ＡＣＡ（風乾済み）１．８７ｇ（７３％）
を得た。

【０１３５】実施例１９ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） 　　（Ａ）　　シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキ
ュラーシーブスで乾燥させた塩化メチレン８０ｍｌにセ
ファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４．８ｇ（
１０ｍｍｏｌ）を懸濁し、水酸化カリウムで乾燥させた
ジエチルアニリン７．４ｇ（８ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）お
よびアセチルクロリド４．７ｇ（４．３ｍｌ，６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混液を氷浴中、３０〜４０℃で１時間
、さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１．６５ｇを
濾去した。

【０１３６】反応混液を氷−アルコール浴で冷却し、以
下のように調製した亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル
６．８ｇ（５．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチ
レン１００ｍｌに加えて氷−アルコール温度に冷却し、
溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜リン
酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色された。 この上記２つの溶液を氷−アルコール温度において混合
し、ジエチルアニリン３．３ｇ（３．５ｍｌ，２２ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン２０ｍｌから成る溶液を１０
分間にわたって加えた。混液を冷却下に２時間撹拌し、
さらに約−３５℃に冷却して、３Ａモレキュラーシーブ
スで乾燥したイソブタノール６．０ｇ（７．４ｍｌ，８
０ｍｍｏｌ）で処理した。

【０１３７】次に塩化水素を約３０秒間導通して混液を
一夜冷却した。この塩化メチレン溶液に水２０ｍｌを加
え、得られた２層混液を５分間強撹拌した。塩化メチレ
ン層を分離して水２０ｍｌで洗浄し、水層と洗浄液を合
して酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶
液を加えてｐＨを３．８に調整した。氷浴温度で３０分
間放置した後に水性スラリーを濾過して７−ＡＣＡ１．
５ｇ（減圧乾燥、８３％）を得た。

【０１３８】（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウ
ム塩・２水和物４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（５Ａモレキュラーシーブスで乾燥済み）８０
ｍｌに懸濁し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニ
リン７．４ｇ（８．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）およびアセ
チルクロリド４．７ｇ（４．３ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を
加えた。この混液を水浴中、約３０〜４０℃で１時間、
さらに室温で約２．５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇを
濾去した。

【０１３９】混液を氷−アルコール浴で冷却し、工程（
Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラ
ヒドロフランを溶媒として用いた）に加え、ジエチルア
ニリン３．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌから成る溶液を１０分間にわたって滴下し
た。混液を冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５℃に
冷却してプロピレングリコール１６ｍｌで処理した。塩
化水素を約１５秒間導通して混液を一夜冷却し、工程（
Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ１．２ｇ（４５％
）が得られた。

【０１４０】（Ｃ）　　Ｎ−クロロアセチル・セファロ
スポリンＣキノリン塩・１水和物３．３ｇ（５ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（シクロヘキサンで安定化し、４Ａモ
レキュラーシーブスで乾燥済み）４０ｍｌに懸濁し、水
酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン３．０ｇ（２
０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド１．９ｇ（１．８
ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。 混液を氷−アルコール浴で冷却し、亜リン酸トリフェニ
ル３．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を用いて前記工程（Ａ）と
同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クスの溶液に加えた。

【０１４１】この混液にジエチルアニリン１．６ｇ（１
１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１０ｍｌから成る溶液
を１０分間にわたって滴下して冷却下に２時間撹拌し、
さらに約−３５℃に冷却してイソブタノール（３Ａモレ
キュラーシーブスで乾燥済み）３．７ｍｌで処理した。 混液に塩化水素を約１５秒間導通して一夜冷却し、工程
（Ａ）に記載の操作を実施して７−ＡＣＡ　　７３０ｍ
ｇ（５４％）を得た。

【０１４２】実施例２０ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−アミノ−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩（ベンゼン中） 　　（Ａ）　　ベンゼン４５ｍｌに、１０〜１５℃にお
いて塩素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｍｌ（１
２ｍｍｏｌ）を同時に加えた。亜リン酸トリフェニルの
最後の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに
黄色を呈していた。この溶液に２’，２’，２’−トリ
クロロエチル　　７−フェニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート４．６４ｇ（
１０ｍｍｏｌ）を加えて１０〜１５℃において５分間撹
拌し、ピリジン１．１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む
ベンゼン８ｍｌを１５分間にわたって加えた。混液を合
計４５分間撹拌した後にイソブタノール５．１ｍｌ（５
５ｍｍｏｌ）を加え、塩化水素を約９０秒間導通した。 混液を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化した
標記核エステル・塩酸塩３．５ｇ（９１．６％）を濾取
した。融点１７９℃（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　　　２．２７（ｓ，３），３．６（ＡＢｑ，２，
Ｊ＝１６Ｈｚ），５．００（ｓ，２），５．１２（ｑ，
２，Ｊ＝４Ｈｚ，β−ラクタムＨ）。

【０１４３】（Ｂ）　　１０〜１５℃の代わりに室温（
２０〜２５℃）で実施する点を除いて実施例２０工程（
Ａ）の操作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３．２
６ｇ（８５．４％）を得た。融点１７９℃（分解）

【０
１４４】実施例　　２１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜リン
酸トリフェニル２．６３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）および塩
化メチレン５０ｍｌから成る溶液に、０〜５℃において
、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。溶液が透明
になるまで亜リン酸トリフェニルを滴加して過剰の塩素
を除去した。これには、さらに０．４７ｍｌ（１．８ｍ
ｍｏｌ）の亜リン酸トリフェニルを要し、その結果１１
．８ｍｍｏｌの亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的化
合物が得られた。 この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシア
セトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン１
．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２
ｍｌを加えると混液の温度が５〜１２℃に昇温した。

【０１４５】混液を室温で２時間撹拌してイソブタノー
ル５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えると１０分以内に
標記核エステル・塩酸塩の結晶化が始まった。これを１
．５時間後に濾取して乾燥すると標記化合物３．７１ｇ
（９１．４％）がほぼ白色の結晶して得られた。融点１
８０〜１８１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　　３．７（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，β−ラ
クタムＨ），５．４６（ｓ，２），７．５〜８．４（Ａ
ｒＨ）。

【０１４６】実施例２２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜リン
酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩化メ
チレン５０ｍｌから成る溶液に、０〜５℃において、溶
液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸ト
リフェニル０．１７ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）を加えて
透明な溶液とし、０〜５℃において塩化メチレン５ｍｌ
を用いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。

【０１４７】次にピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍ
ｏｌ）を加えると混液は５〜１０℃に昇温した。混液を
室温に暖めて２時間撹拌し、イソブタノール５．１ｍｌ
（５５ｍｍｏｌ）を加え、約２０分後に塩化水素を微量
導通すると生成物が直ちに結晶化した。２．５時間後に
生成物を濾取して乾燥し、標記核エステル・塩酸塩３．
２９ｇ（８５．３％）を得た。融点１７７℃（分解）。 濾液を塩化水素で処理するとさらに０．３２ｇの標記化
合物が得られた。総収率９３％。

【０１４８】実施例２３ ４’−ニトロベンジル　７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜リン酸
トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩化メチ
レン５０ｍｌから成る溶液に、５〜１０℃において、溶
液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸
トリフェニルを２滴加えて透明な溶液とし、５〜１０℃
において４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、さらにピリジン０．
８５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室
温に暖め、２時間後に１５℃に冷却してイソブタノール
５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混液を室温にお
いて２時間撹拌し、この間に結晶化した生成物を３回に
分けて濾取した。総収量３．５ｇ（９０．６％）。融点
１８８℃（分解）。

【０１４９】実施例２４ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　基質と
して４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた点を除いて、実
施例２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル・塩
酸塩３．２７ｇ（８４．７％）を得た。融点１８４℃（
分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　１．９６（ｓ，　　），５．１２（ｂｓ，２），
５．４（ｍ），６．３４（ｂｓ，１），７．６〜８．４
（ＡｒＨ）。

【０１５０】実施例２５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 　　基質として４’−ニトロベンジル　　７−フェノキ
シアセトアミド−３−メチル−２−セフアム−４−カル
ボキシレート４．８３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた点を
除いて、実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エ
ステル・塩酸塩３．５８ｇ（９２．８％）を得た。融点
１７６．５〜１７７℃（分解）。ＮＭＲスペクトルによ
れば、この生成物は実施例９で得られた生成物と同一で
あった。

【０１５１】実施例２６ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−アセトキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜
リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン５０ｍｌから成る溶液に、５〜１０℃におい
て、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リ
ン酸トリフェニルを３滴加えて透明な溶液とし、冷却浴
を取り除いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシ
アセトアミド−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート５．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン０．８５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２時間撹拌した後にイソブタノール６．０ｍｌ（６４．
８ｍｍｏｌ）を加えると８分以内に生成物の結晶化が始
まった。これを２時間後に濾取して標記核エステル・塩
酸塩２．５７ｇ（５９．９％）を白色の結晶として得た
。融点１６０℃（分解）。濾液中にも生成物がみとめら
れたが単離しなかった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　　２．２（ｓ，３），３．９３（ｂｓ，２），５．
４５（ｍ），７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

【０１５２】実施例２７ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩［亜リン酸
トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素動力学的コンプレッ
クスを使用］ 　　亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）５．１７ｇ（
１２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２７ｍｌ（３．２８
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン２５ｍｌから成る溶液に
、−７０℃において塩素を導通した。アミレン０．４０
ｍｌを加えて過剰の塩素を除去し、４’−ニトロベンジ
ル　　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート２．４２ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）およびピリジン０．７９ｍｌ（９．２２ｍｍｏｌ）
を含む塩化メチレン４ｍｌを１１分間にわたって滴下し
た。３時間後に冷却浴を取り除いてイソブタノール６．
９４ｍｌを加え、混液を約−１０℃に暖めた後に塩化水
素を約１分間導通した。１５分後に混液を濾取し、標記
化合物１．８６ｇ（９６％）を白色の固体として得た。 融点１８４〜１８５℃（分解）。

【０１５３】実施例２８ ベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェニルエチリデ
ン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 　　ピリジン０．１ｍｌを含む塩化メチレン４５ｍｌ中
で、−１５℃において塩素と亜リン酸トリフェニル（１
２．３ｍｍｏｌ）から製造した亜リン酸トリフェニル−
塩素コンプレックスの溶液に、ベンジル　　７−フェニ
ルアセトアミド−７−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート５．１１ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．０１ｍｌ（１
２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを１０分間
にわたって滴下した。−１５℃乃至−１０℃において５
０分間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３
０ｍｍｏｌ）を加え、０℃においてさらに１０分間撹拌
した後に氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発に付してシロップ状物質１１ｇを得た
。生成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、エーテル５０ｍ
ｌに溶かし、沈澱０．５ｇを、デカンテーションして除
去し、減圧下に約２５ｍｌに濃縮した。

【０１５４】得られた油状物質をヘキサン２５ｍｌで稀
釈し、ヘキサン−エーテル（１：１）で２回洗浄し、減
圧下に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物２．
５ｇを泡状物質として得た。 ＩＲ　　（ＣＨＣｌ３）　　１７８０，１７３０ｃｍ−
１　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ−５）δ　
　１．９６（ｓ，３），３．３（ＡＢｑ），３．４３（
ｓ，２），３．９３（ｓ，２），４．８６（ＡＢｑ），
４．９３（ｓ，１），５．２５（ｓ，１），７．３（Ａ
ｒＨ）。

【０１５５】実施例２９ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・臭化水素酸塩　　
ピリジン２．１０ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチ
レン１００ｍｌ中で、−１０℃乃至−１５℃において亜
リン酸トリフェニル６．６７ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）
と臭素１．３０ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）から製造した
亜リン酸トリフェニル−臭素コンプレックスの溶液２５
．４ｍｌに、４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート９．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。−１
０℃乃至−１５℃において１時間放置した後に冷却浴を
取り除き、イソブタノール１３．８８ｍｌ（１５０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混液を室温で２時間撹拌し、標記化合
物４．７６ｇ（５５．３％）を濾取した。融点１７９〜
１８１℃（分解）

【０１５６】元素分析　　Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５ＳＢｒ
　　　　計算値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，３．７５；Ｎ，
９．７７；Ｓ，７．４５；　　　　　　　　　　　Ｂｒ
，１８．５７　　　　実験値：Ｃ，４２．０４；Ｈ，３
．５７；Ｎ，９．５４；Ｓ，７．５４；　　　　　　　
　　　　Ｂｒ，１８．３７　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ
−６） δ　　２．２（ｓ，３），３．６５（ｂｓ，２），５．
２７（ｍ，２，β−ラクタムＨ），５．４２（ｓ，２）
，７．６〜８．４（ｍ，４，ＡｒＨ）。

【０１５７】実施例３０ ベンズヒドリル　　７−（α−クロロ−４−メチルベン
ジリデンイミノ）−７−メトキシ−３−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート 　　ベンズヒドリル　　７−（４−メチルベンズアミド
）−７−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−１−デチア−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボキシレート２０
０ｍｇおよび重クロロホルム１０ｍｌから成る溶液に、
−１５℃乃至０℃において、数時間にわたって亜リン酸
トリフェニル−塩素コンプレックス（常法により製造）
４当量およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコンプ
レックスとピリジンを要したのは、オキサセフエム出発
物質中に不純物が含まれていたためである。四塩化炭素
およびエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱させ
、溶媒を留去して油状物質を得た。

【０１５８】この油状物質のエーテル抽出液のＮＭＲス
ペクトルによれば、この物質には標記化合物と亜リン酸
トリフェニルが含まれていた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．２５（ｓ，３），３．５３（ｓ，３），３．
６５（ｓ，３），４．１６（ｓ，２），４．５３（ｂｓ
，２），５．１６（ｓ，１，Ｃ６−Ｈ）。

【０１５９】実施例３１ ４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート　　
亜リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン５０ｍｌに溶かした溶液に、−１５℃にお
いて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶液に亜
リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得られた亜リ
ン酸トリフェニル−塩素試薬溶液に４’−ニトロベンジ
ル　　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート４．５４ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらにピリジン０．８９ｍｌ（１１ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍｌに溶かした溶液を４０分
間にわたって滴下した。ピリジン溶液を加える間、反応
温度を−１５℃乃至−１０℃に保った。

【０１６０】次いで混液を−１５℃乃至−１０℃におい
てさらに６０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸
１ｍｌを加えて、上記反応で得られた少量のイミノクロ
リドを加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後
に３Ａエタノール１００ｍｌで稀釈し、１５分間撹拌し
て標記化合物２．６７ｇ（５４．７％）を白色の結晶と
して濾取した。融点２１４℃（分解）。濾液を約５０ｍ
ｌに減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１．５２ｇ（３１
．１％）を単離した。総収率８５．８％

【０１６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）：δ　　３
．６２（ｓ，２），３．９４（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５２（ｓ，
２），５．８２（ｑ，１，Ｊ＝５，８Ｈｚ），７．２〜
８．４（ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ　　　　計算
値：Ｃ，５４．１６；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．６１；Ｃ
ｌ，７．２７；　　　　　　　　　　　Ｓ，６．５７ 　　　　実験値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，３．９２；Ｎ，
８４４；Ｃｌ，７．２７；　　　　　　　　　　　Ｓ，
６．５５

【０１６２】実施例３２ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート　
　実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニ
ル６．３１ｍｌ、塩化メチレン４５ｍｌおよび塩素から
、−１５℃において亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的生成物を製造した。この溶液に、−１５℃乃至−１０
℃において４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート５．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、最後
に塩化メチレン５ｍｌで洗い込んだ。ピリジン１．０１
ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍｌに溶か
した溶液を３０分間にわたって滴下し、−１０℃で２時
間撹拌して濃塩酸１ｍｌを加えた。混液をさらに３０分
間撹拌した後に、各１００ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた油状物質を２Ｂエタノール１００ｍｌから結晶化さ
せて標記化合物４．１９ｇ（８３．２％）を得た。融点
１４２．５〜１４６℃。

【０１６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　３．７（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６０
（ｓ，２），５．１２（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４
（ｓ，２），５．９３（ｑ，１，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６
．８〜８．４（ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ７ＳＣｌ計算値：Ｃ，
５２．４４；Ｈ，３．６０；Ｎ，８．３４；Ｓ，６．３
６；Ｃｌ，７．０４ 実験値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．７３；Ｎ，８．１２
；Ｓ，６．１５；Ｃｌ，６．９５

【０１６４】実施例３３ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート［
亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレックス使用
］　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）３．９１ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン４５ｍｌに溶かした溶液に、溶
液が黄変するまで塩素を−１０℃において導通した。亜
リン酸エステル約０．５ｍｍｏｌを加えて溶液を脱色し
、−１０℃において塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−
ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート５．
４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。

【０１６５】次いでピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて混液を−１０℃で９０分間撹拌し、濃
塩酸１ｍｌを加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各
２５ｍｌの水（２回）および稀食塩水２５ｍｌで順次洗
浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた油状残渣を２Ｂエタノール５０ｍｌから結
晶化させて標記化合物３．３５ｇ（６６．５％）を得た
。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施例３２
の生成物と同一であった。

【０１６６】実施例３４ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート　
　（Ａ）　　塩基を用いないクロロ化　　実施例３１に
記載の方法に従って、−１０℃において亜リン酸トリフ
ェニル２．８９ｍｌの塩化メチレン溶液から亜リン酸ト
リフェニル−塩素試薬の溶液を調製した。 この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート４．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて−１
０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によれば、約２時間後にはクロル化がおよそ５０％
完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。

【０１６７】（Ｂ）　　２，６−ルチジン　　上記工程
（Ａ）の混液に２，６−ルチジン１．２ｍｌ（１０．５
ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃で６０分間撹拌し、濃塩酸
１ｍｌを加えた。冷却浴を取り除いて混液をさらに３０
分間撹拌し、各１００ｍｌの水（２回）および稀食塩水
１００ｍｌで順次洗浄した。混液を硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下に溶媒を留去し、得られた油状残渣を２
Ｂエタノール７５ｍｌから結晶化させて標記化合物３．
８３ｇ（７６％）を得た。融点１２４〜１２６℃。

【０１６８】実施例３５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　（Ａ）
　　塩化メチレン；ピリジン　　亜リン酸トリフェニル
６．３１ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン４５
ｍｌから成る溶液に、溶液が黄変するまで、−１０℃に
おいて塩素を導通した。亜リン酸トリフェニル数滴を加
えて溶液を脱色し、−１５℃において４’−ニトロベン
ジル７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート４．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
加え、さらにピリジン２．０２ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ
）および塩化メチレン８ｍｌから成る溶液を４０分間に
わたって滴下した。混液を−１０℃において３０分間撹
拌し、イソブタノール９．２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）
を加えた。 氷浴を取り除いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分
以内に生成物の結晶化が始まったが、混液は約２０℃に
おいて２時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３
ｇ（８２％）を濾取した。融点１８１℃（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　４．０６（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，β−ラクタムＨ），５．５（ｓ，２），７
．８〜８．３（ＡｒＨ），〜８．６（ｂｒｓ，−ＮＨ３
）。

【０１６９】（Ｂ）　　１，２−ジクロロエタン：ピリ
ジン　　塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタ
ンを溶媒として用いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ
）に記載の方法を繰返し、標記化合物３．１０ｇ（７６
．４％）を得た。

【０１７０】（Ｃ）　　塩化メチレン；キノリン　　ピ
リジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上記
工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３．２０ｇ（７９．８
％）を単離した。融点１８１℃（分解）。

【０１７１】（Ｄ）　　塩化メチレン；イソキノリン　
　ピリジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた点を除
いて上記工程（Ａ）を繰返した。混液は前記混液よりも
幾分暗色であり、標記化合物の収量は２．２９ｇ（５６
．４％）であった。融点１８１℃（分解）。

【０１７２】（Ｅ）　　塩化メチレン；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン 　　ピリジン塩基の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
を用いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合
物０．９１ｇ（２２．４％）を単離した。融点１８２℃
（分解）。

【０１７３】（Ｆ）　　アセトニトリル；ピリジン　　
亜リン酸トリフェニル７．９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）およ
びアセトニトリル４５ｍｌから成る混液に、−１０℃に
おいて塩素を導通した。混液が固化したので１０℃に暖
め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈するまで導
通し、次いで亜リン酸トリフェニル０．１ｍｌを加えて
溶液を脱色した（約３０．４ｍｍｏｌの亜リン酸トリフ
ェニル−塩素動力学的化合物が形成された）。

【０１７４】この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート５．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
加え、さらにピリジン２．４２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を
含むアセトニトリル８ｍｌを０℃乃至１０℃において３
０分間にわたって滴下した。混液を１時間撹拌した後に
冷却浴を取り除き、室温で９０分間撹拌した。さらにイ
ソブタノール９．２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えて
室温で９０分間放置し、標記化合物０．９５ｇ（２３．
４％）を得た。融点１８６℃（分解）。

【０１７５】（Ｇ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートから 　　実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸ト
リフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）および塩化メ
チレン４５ｍｌから、亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的化合物の溶液を調製した。この溶液に４’−ニトロ
ベンジル　　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート２．３ｇ（５
ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン０．８９ｍｌ（１１
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５ｍｌから成る溶液を、
−１５℃乃至−１０℃において、撹拌下に１５分間隔で
滴下した。

【０１７６】混液を−１５℃乃至−１０℃において１．
５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノール
６ｍｌ（６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混液を１時間撹
拌しながら２３℃に暖め、結晶化した生成物を濾取する
と標記化合物１．５９ｇ（７８．３％）が白色の結晶と
して得られた。融点１８８℃（分解）。

【０１７７】（Ｈ）　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−
塩素動力学的コンプレックスを使用 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）９．２４ｇ（２６ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン４５ｍｌから成る溶液に、溶
液が黄変するまで塩素を−１０℃において導通した。亜
リン酸エステル約０．５ｍｍｏｌを加えて過剰の塩素を
除去し、塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベン
ジル　　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート５．４４ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。ピリジン２．５８ｍｌ（３
２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｍｌを−１０℃にお
いて３０分間にわたって滴下し、同温において３０分間
撹拌した後にイソブタノール９．２５ｍｌ（１００ｍｍ
ｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いて塩化水素を約６０秒
間導通し、室温で９０分間撹拌し、標記化合物３．３１
ｇ（８１．５％）を濾取した。融点１８３℃（分解）。

【０１７８】実施例３６ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート 　　イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．
２ｍｌを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰
返した。混液を０℃で１５分間撹拌して氷水５０ｍｌで
洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に
蒸発に付すと暗色のシロップ状物質２１ｇが得られた。 プロピレンオキシド数滴を含むジエチルエーテルを残渣
に加えると少量のタールが沈澱した。

【０１７９】次に塩化メチレン５ｍｌを加え、得られた
溶液を約１ｇの暗色タールからデカンテーションした。 減圧下に溶媒を留去し、得られたシロップ状物質をエー
テル−ヘキサン（１：１）５０ｍｌで摩砕して３回デカ
ンテーションし、得られた半固体を数日間冷蔵庫で保管
した後エーテルで摩砕して固体１．０８ｇを得た。この
固体はＮＭＲによって４’−ニトロベンジル　　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレートと同定された。濾液を減圧下に蒸発
に付し、得られた泡状物質を塩化メチレン数ｍｌに溶解
してエーテルで稀釈し、さらにプロピレンオキシド数滴
を含む２Ｂアルコール約５０ｍｌで稀釈すると標記イミ
ノクロリド０．２４ｇが結晶化した。融点９７〜９８℃
。生成物の構造はＮＭＲスペクトルで確認した。

【０１８０】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ
−５）δ　　３．５６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８（ｓ，２），５．０３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．３（ｓ，２），５．５３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
６．９〜８．３（ＡｒＨ）。 実施例３７

【０１８１】４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩　　（Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６．３１ｍｌ（
２４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン４５ｍｌから成る溶
液に、−１０℃において過剰の塩素を導通して亜リン酸
トリフェニル−塩素化合物（約２５．５ｍｍｏｌ）の溶
液を調製した。さらに亜リン酸トリフェニル（約１．５
ｍｍｏｌ）を加えて黄色の溶液を脱色した。この溶液に
、塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレート５．２４ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を流し込んだ。

【０１８２】さらにピリジン２．０２ｍｌを含む塩化メ
チレン８ｍｌを４０分間にわたって滴下し、温度は−１
０℃乃至−１５℃に維持した。混液を−１０℃乃至−１
５℃において２５分間撹拌した後にイソブタノール９．
２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き
、塩化水素を約３０秒間導通した。次に結晶種を植えて
２０℃で約２時間撹拌し、標記化合物３．４９ｇ（８６
％）を白色の結晶として得た。融点１７９〜１８０℃（
分解）。

【０１８３】（Ｂ）　　イソブタノールの代わりに１，
３−プロパンジオール３．６１ｍｌを用いた点を除いて
前記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３．２５ｇ（８０
％）を単離した。融点１８２℃（分解）。

【０１８４】実施例３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。 実施例３８ 亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２’，２’，２’
−トリクロロエチル　　７−フェニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
２’，２’，２’−トリクロロエチル−７−フェニルア
セトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。

【０１８５】実施例３９ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いてベンズヒドリル　
　７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレートをベンズヒドリル　　７−ホルム
アミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。

【０１８６】実施例４０ 　　亜リン酸トリ（４−メトキシフエニル）−塩素を用
いて　ｔ−ブチル　　７−アセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル
７−アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。

【０１８７】実施例４１ 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて４’−
メトキシベンジル　　７−ベンズアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−メト
キシベンジル　　７−ベンズアミド−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１８８】実施例４２ 　　亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて２−ヨードエ
チル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートを２−ヨードエ
チル　　７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１８９】実施例４３ 　　亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて４’−ニトロ
ベンジル　　７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを４’−ニトロベンジル　　７−メトキシ−７−フエ
ニルアセトアミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。

【０１９０】実施例４４ 　　亜リン酸トリ（４−エチルフエニル）−塩素を用い
て４’−クロロフエナシル７−（２−フエニルプロピオ
ンアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフアム−４−カル
ボキシレートを４’−クロロフエナシル　　７−（２−
フエニルプロピオンアミド）−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１９１】実施例４５ 　　亜リン酸トリフエニル−塩素を用いてベンジル　　
７−メトキシ−７−（２−チエニル）アセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
ベンジル　　７−メトキシ−７−（２−チエニル）アセ
トアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。

【０１９２】実施例４６ 　　亜リン酸トリ（２−エトキシフエニル）−塩素を用
いて４’−ニトロベンジル７−（５−テトラゾリル）ア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートを４’−ニトロベンジル　　７−（５−テ
トラゾリル）アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。

【０１９３】実施例４７ 　　亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフエニル）−臭素を用
いてピバロイルオキシメチル７−［２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−フエニルアセトアミド］−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをピバ
ロイルオキシメチル７−［２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセトアミド］−３−ブロモ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１９４】実施例４８ 　　亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて４’−ニトロ
ベンジル　　７−［２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４
’−ニトロベンジル　　７−［２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド］−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。

【０１９５】実施例４９ 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて４’−
ニトロベンジル　　７−［２−クロロアセトアミドチア
ゾール−５−イルアセトアミド］−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベン
ジル　　７−［２−クロロアセトアミドチアゾール−５
−イルアセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレートに変換した。

【０１９６】実施例５０ 　　亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて２’，２’，
２’−トリクロロエチル　　７−クロロアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
を２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−クロロ
アセトアミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。

【０１９７】実施例５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキシセフエム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方法に従って４’−ニトロベ
ンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・塩酸塩を製造した。 実施例５１ 　　４’−ニトロベンジル　　７−ホルムアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート；亜
リン酸トリフエニル

【０１９８】実施例５２ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）

【０１９９】実施例５３ 　　４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート；亜リン酸トリフエニル

【０２００】実施例５４ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート；亜リン酸トリフエニル

【０２０１】実施例５５ 　　４’−ニトロベンジル　　７−ベンズアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート；亜
リン酸トリフエニル

【０２０２】実施例５６ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエニルチオアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）

【０２０３】実施例５７ 　　４’−ニトロベンジル　　７−［２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
；亜リン酸トリフエニル

【０２０４】実施例５８ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート；亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）

【０２
０５】実施例５９ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート；亜リン酸トリ（ｐ−トリル）

【０２０６】実施例６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。 実施例６０ 　　亜リン酸トリフエニルを用いてｔ−ブチル　　７−
フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートをｔ−ブチル　　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変
換した。

【０２０７】実施例６１ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−メトキシ−７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
４’−ニトロベンジル　　７−メトキシ−７−アミノ−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変
換した。

【０２０８】実施例６２ 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いて２’，２’，
２’−トリクロロエチル　　７−アセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２’
，２’，２’−トリクロロエチル　　７−アミノ−３−
ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。

【０２０９】実施例６３ 　　亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフエニル）を用いてベ
ンジル　　７−（４−クロロフエノキシアセトアミド）
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トをベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１０】実施例６４ 　　亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル　　
７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをベンズヒ
ドリル　　７−メトキシ−７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１１】実施例６５ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニト
ロベンジル　　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１２】実施例６６ 　　亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて４’−メトキ
シベンジル７−（２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを４’−メトキシベンジル　　７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。

【０２１３】実施例６７ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニ
トロベンジル　　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１４】実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。 実施例６８ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−メトキシ−７−ベンズアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニト
ロベンジル　　７−メトキシ−７−（α−クロロベンジ
リデン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換した。

【０２１５】実施例６９ 　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベンジル　　
７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートをベンジル　　７−（１−
クロロ−２−フエニルエチリデン）イミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１６】実施例７０ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて２’，２’，２’−
トリクロロエチル　　７−（２−チエニルアセトアミド
）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートを２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−［
１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデン］イミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。

【０２１７】実施例７１ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−メトキシベン
ジル　　７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを４’−メトキシベンジル
　　７−（１−クロロエチリデン）イミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１８】実施例７２ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベ
ンジル　　７−（１−ブロモ−２−フエノキシエチリデ
ン）イミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。

【０２１９】実施例７３ 　　亜リン酸トリ（ｏ−メトキシフエニル）を用いてｔ
−ブチル　　７−（２−クロロアセトキシ−２−フエニ
ルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートをｔ−ブチル　　７−（１−クロロ
−２−クロロアセトキシ−２−フエニルエチリデン）イ
ミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。

【０２２０】実施例７４ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニト
ロベンジル　　７−（４−クロロ−α−クロロベンジリ
デン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。

【０２２１】実施例７５ 　　亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジ
ル　　７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベン
ジル　　７−（１−ブロモ−２−フエニルエチリデン）
イミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。

【０２２２】実施例７６ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレート（
亜リン酸トリフエニル−臭素を使用） 　　臭素２．３０ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）および塩化メチ
レン９０ｍｌから成る溶液に、−７０℃において亜リン
酸トリフエニル１２．２２ｍｌ（ｍｍｏｌ）を加えて溶
液を脱色した。この溶液に、塩化メチレン１０ｍｌを用
いて４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート１０．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。混液
を−３５℃乃至−３０℃に暖め、ピリジン３．６４ｍｌ
（４５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１６ｍｌを３５分
間にわたって滴下した。４時間後に氷水５０ｍｌを加え
て混液を０．５時間撹拌すると３つの層に分かれた。中
間層の塩化メチレン層を水５０ｍｌおよび食塩水で洗浄
して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２９．７ｇになるま
で減圧下に溶媒を留去した。これにメタノール１５０ｍ
ｌを加えて結晶化を誘発し、標記化合物３．７８ｇを得
た。融点１３８〜１３９℃

【０２２３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　４．
０（ＡＢｑ，Ｃ２−Ｈ），４．６５（ｓ，２，側鎖ＣＨ
２），５．２８（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４７（ｓ
，２，エステルＣＨ２），５．８（ｑ，１，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），６．９〜８．４（ＡｒＨ）。

【０２２４】実施例７７ ベンジル　　７−（１−クロロ−２−フエニルエチリデ
ン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 　　ピリジン０．１ｍｌを含む塩化メチレン４５ｍｌ中
で、−１５℃において塩素と亜リン酸トリフエニル（１
２．３ｍｍｏｌ）から製造した亜リン酸トリフエニル−
塩素コンプレックスの溶液ベンジル　　７−フエニルア
セトアミド−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート５．１１ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．０１ｍｌ（１２．
５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを１０分間にわ
たって滴下した。−１５℃乃至−１０℃において５０分
間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍ
ｍｏｌ）を加え、０℃においてさらに１０分間撹拌して
氷水２５ｍｌで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧
下に蒸発に付した。

【０２２５】得られたシロップ状物質１１ｇを四塩化炭
素で３回摩砕し、エーテル５０ｍｌに溶解した。このエ
ーテル性溶液を沈澱物０．５ｇからデカンテーションし
、減圧下に約２５ｍｌに濃縮した。これをヘキサン２５
ｍｌで希釈し、得られた油状物質をヘキサン−エーテル
（１：１）で２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化
炭素溶液から２回蒸発させて、標記化合物２．５ｇを泡
状物質として得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　１７８０，１７３０ｃｍ−１　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ−５）：δ　　
１．９６（ｓ，３），３．３（ＡＢｑ），３．４３（ｓ
，２），３．９３（ｓ，２），４．８６（ＡＢｑ），４
．９３（ｓ，１），５．２５（ｓ，１），７．３（Ａｒ
Ｈ）。

【０２２６】実施例７８ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩［亜リン酸
トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素動力学的コンプレッ
クス使用］ 　　亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）１０．３４ｇ
、ピリジン０．５３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）および塩化
メチレン５０ｍｌから成る溶液に、−７０℃において塩
素の塩化メチレン溶液１５ｍｌを加えた。アミレン０．
５２ｍｌを加えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン
酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレックス溶
液に、塩化メチレン１０ｍｌを用いて４’−ニトロベン
ジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート５．２８ｇを流
し込んだ。

【０２２７】次にピリジン１．５７ｍｌ（１９．５ｍｍ
ｏｌ）を含む塩化メチレン９ｍｌを３３分間にわたって
滴下し、２時間後に混液を２℃に暖めた。イソブタノー
ル６．９４ｍｌを加え、塩化水素を２分間導通して混液
を減圧下に濃縮し、得られたシロップ状物質に酢酸エチ
ル５０ｍｌを加えた。得られたゴム状物質をメタノール
約１００ｍｌで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン酸ト
リ（ｐ−クロロフエニル）を濾去した。濾液を減圧下に
蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（１
：１）１５ｍｌを加え、さらにゴム状残渣を溶解するに
充分な量のメタノールを加えた。この混液を約５分間放
置すると、標記化合物０．９７ｇが白色の固体として結
晶化した。融点１８４〜１８６℃（分解）

【０２２８】実施例７９ ４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート　　塩化
メチレン７５ｍｌに、−２０℃において塩素および亜リ
ン酸トリフエニル１０ｍｌを、混液が淡緑色を示すよう
な割合で加えた。混液の温度は−２０℃乃至−２５℃に
維持した。添加終了後、アミレン３ｍｌを加え、得られ
た亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス
（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を−３０℃において保存した。上
記ＴＰＰ−Ｃ溶液５．０ｍｌとアミレン０．５ｍｌから
成る混液を撹拌し、４’−ニトロベンジル　　７−フエ
ニルアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボ
キシレート・１−オキシド５００ｍｇを加えた。混液を
１０℃で４５分間撹拌し、メタノール２ｍｌを加えて減
圧下に蒸発乾固した。

【０２２９】残渣をエーテルでスラリーして標記生成物
４１０ｍｇを濾取した。本生成物および実施例８０〜８
６の生成物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、以下
の表ＩＩに記した。

【０２３０】実施例８０ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート　　実
施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル　
　７−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセフアム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍｇを還
元して標記化合物３７０ｍｇを得た。

【０２３１】実施例８１ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート　
　実施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジ
ル　　７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド５００
ｍｇを還元してた標記化合物３１０ｍｇを得た。

【０２３２】実施例８２ ４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート 　　実施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベン
ジル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド５００ｍｌを還元して標記化合物２６０ｍｇを得た。

【０２３３】実施例８３ ４’−ニトロベンジル　　７−ヘプタノイルアミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート　　実
施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル　
　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍｇを還
元して標記化合物２７０ｍｇを得た。

【０２３４】実施例８４ ４’−メトキシベンジル　　７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート 　　実施例７９に記載の方法に従って４’−メトキシベ
ンジル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド５００ｍｇを還元して標記化合物４７０ｍｇを得た
。

【０２３５】実施例８５ ベンジル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート　　実施
例７９に記載の方法に従ってベンジル　　７−（２−チ
エニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド３００ｍｇを、亜リ
ン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液３ｍｌおよ
びアミレン０．３ｍｌを用いて還元し、標記化合物２４
０ｍｇを得た。

【０２３６】実施例８６ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート 　　実施例７９に記載の方法に従って２’，２’，２’
−トリクロロエチル　　７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド３００ｍｇを、ＴＰＰ−Ｃ溶液３ｍｌおよびアミ
レン０．３ｍｌを用いて還元し、標記化合物８０ｍｇを
得た。

【０２３７】

【表２】

【０２３８】実施例８７ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート　　（
安定化させたＴＰＰ−Ｃを使用） 　　ピリジン０．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を含む塩化メ
チレン１５０ｍｌに、−２０℃において塩素および亜リ
ン酸トリフエニル２０ｍｌを加えた。この添加は溶液が
淡緑色を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を−２
０℃に維持した。安定化させた亜リン酸トリフエニル−
塩素動力学的コンプレックスの溶液に、アミレン８ｍｌ
および４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート
・１−オキシド１９．１３ｇを加えた。混液を−１５℃
乃至−２０℃において約１時間撹拌し、室温に暖めて減
圧下に濃縮し、得られたシロップ状残渣にメタノール４
０ｍｌを加えて３０分間撹拌し、標記化合物１１．５８
ｇを濾取し、標準物質のＮＭＲと比較して固定した。

【０２３９】実施例８８ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト　　塩化メチレン４５ｍｌに−１５℃において亜リン
酸トリフエニル６．１ｍｌおよび塩素を加えてＴＰＰ−
Ｃコンプレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉
−ヨウ素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフエニルを
加え、得られた溶液に、−１５℃においてアミレン３ｍ
ｌおよび４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート・１−オキシド１０．６ｇを加えた。４０分
後に混液を室温に暖め、未反応の出発物質５．０８ｇを
濾去した。濾液を約３５ｍｌに減圧濃縮し、０℃に冷却
して酢酸１０ｍｌを加えると、標記化合物の酢酸ソルベ
ート１．８１ｇが２回の濾過により得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．０５（ｓ，３，（ＣＨ３ＣＯＯＨ），３．６
（ｂｓ，２）４．５３（Ｓ，２），５．０１（ｄ，１，
Ｊ＝４Ｈｚ），５．３１（ＡＢｑ，２），５．６５（ｑ
，１，Ｊ＝４，９Ｈｚ），６．８〜８．４（ＡｒＨ）。

【０２４０】実施例８９ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート　
　実施例８８に記載の方法に従って、−２０℃において
塩化メチレン７０ｍｌおよび亜リン酸トリフエニル１７
．１ｍｌを用いてＴＰＰ−Ｃコンプレックスの溶液を調
製した。これにアミレン２．２ｍｌおよび４’−ニトロ
ベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド１０．６ｇを加えると混液は−８℃に昇温した。４
５分後に、ピリジン３ｍｌを含む塩化メチレン１５ｍｌ
を７０分間にわたって添加し、その後、−１０℃乃至−
１５℃に４５分間保持した。混液を約３５ｍｌに減圧濃
縮して２Ｂエタノール１０ｍｌを加え、さらに濃縮して
酢酸数ｍｌを加え、結晶化した標記化合物３．２ｇを濾
取した（二次晶を含む）。 この生成物の構造は、標記化合物の標準物質のＮＭＲデ
ータと比較して同定した。

【０２４１】実施例９０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　約−２
０℃乃至約−１０℃において塩化メチレン１５０ｍｌに
塩素と亜リン酸トリフエニル３６．８ｍｌ［以下に使用
するセフエムスルホキシド（２２．３ｇ）に対して３．
５当量］を、溶液が黄色を呈するように同時添加して亜
リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス溶液
を調製した。亜リン酸トリフエニルの最後の一滴を加え
ると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応で陰性を示し
た。混液を−２５℃に冷却してアミレン５．１ｍｌおよ
び４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド２２．３ｇを順次加え、−１５℃乃
至−１０℃で２５分間撹拌した後にピリジン１１ｍｌ（
セフエムスルホキシド１当量あたり３．４当量）を含む
塩化メチレン３０ｍｌを５３分間にわたって滴下した。 添加が終了してから１５分後にイソブタノール３７ｍｌ
（１０当量）を加え、塩化水素を６分間導通した。結晶
化した標記化合物を濾取して塩化メチレン１００ｍｌで
洗浄し、減圧乾燥した。収量６．４ｇ（３７％）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　４．０６（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，β−ラクタムＨ），５．５（ｓ，２），７
．８〜８．３（ＡｒＨ），〜８．６（ｖｂｓ，−ＮＨ３
）。

【０２４２】実施例９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表ＩＩＩにまとめた。実施
例９０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は
表に記載のとおりとした。基質となるセフエムスルホキ
シドとその使用量２２．３ｇ、ピリジンの溶媒としての
塩化メチレン３０ｍｌおよびイソブタノール３７ｍｌは
、いずれの実施例においても一定とした。

【０２４３】

【表３】

【表４】

【表５】

【０２４４】実施例１３５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート 　　実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリフ
エニル２３ｍｌ、塩素および塩化メチレン１００ｍｌか
ら亜リン酸トリフエニル−塩素（ＴＰＰ−Ｃ）コンプレ
ックス溶液を調製した。この溶液に、−１０℃乃至−１
５℃においてシクロペンテン５．２８ｍｌ（セフエムス
ルホキシド出発物質に対して３．０当量）および４’−
ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド１１．１５ｇを加えた。ピリジン６．３ｍｌ
を含む塩化メチレン１５ｍｌを６０分間にわたって滴下
し、この間の温度を−１０℃乃至−１５℃に保った。次
にイソブタノール１８．５ｍｌを約３分間導通し、混液
を室温に暖めて２時間後に標記化合物を濾取した。収率
８０．４％。

【０２４５】実施例１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表ＩＶは、実施例
１３５〜１３９の結果をまとめたものである。

【表６】

【０２４６】実施例１４０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩（アセトニ
トリル使用） 　　（Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜リ
ン酸トリフエニル２３．０ｍｌ、塩素およびアセトニト
リル１００ｍｌからＴＰＰ−Ｃコンプレックスを調製し
、アミレン３．２ｍｌおよび４’−ニトロベンジル　　
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド１１．１
５ｇを加えた。さらにピリジン６．２ｍｌのアセトニト
リル溶液およびイソブタノール１８．５ｍｌを順次加え
た。混液に塩化水素を導通すると４０℃に昇温し、これ
を氷浴を用いて約２５℃に冷却した。標記化合物は２８
℃で結晶化し、その収率は４６．５％であった。

【０２４７】（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の一
般法を実施し、イソブタノールおよび塩化水素を添加し
た後に塩化メチレン約２５ｍｌを加えた。収率３５．１
％

【０２４８】実施例１４１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート（室温）　　ピリジ
ン０．９３ｍｌを含む塩化メチレン１００ｍｌに、２１
〜２５℃において、混液が淡緑色を呈する速度で塩素と
亜リン酸トリフエニル２２．９ｍｌを同時に添加して調
製した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液
に、アミレン４．２ｍｌおよび４’−ニトロベンジル　
　７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド１１．２ｇ
を加えると混液は約３０℃に昇温した。この混液を２２
℃に冷却し、ピリジン５．３ｍｌを含む塩化メチレン１
５ｍｌを１時間にわたって滴下した。ピリジン溶液の添
加が終了してから１５分後にイソブタノール１８．５ｍ
ｌを加え、塩化水素を５分間導通して２時間後に標記化
合物５．６９ｇを濾取した。

【０２４９】実施例１４２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 　　実施例９０に記載の方法に従って塩素と亜リン酸ト
リフエニル３１．６ｍｌから亜リン酸トリフエニル−塩
素コンプレックスを調製し、アミレン５．１ｍｌおよび
４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−
オキシド１９．１３ｇを加えた。３０分後にピリジン６
．３ｍｌを含む塩化メチレン１６ｍｌの滴下を開始し、
１時間にわたって実施した。１５分後に、ピリジン３．
１ｍｌを含む塩化メチレン８ｍｌをさらに０．５時間に
わたって加え、滴下終了１５分後にイソブタノール３７
ｍｌを加えた。混液に塩化水素を６分間導通し、２時間
後に標記化合物１０．５ｇ（６９．５％）を濾取した。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　３．６７（ｂｓ，２），５．０（ｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ），５．３５〜５．５３（ｍ，６），７．６〜８．
４（ｍ，Ａ　ｒＨ）。

【０２５０】実施例１４３ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート（亜リ
ン酸トリフエニル−臭素動力学的コンプレックスを使用
）　　（Ａ）　　塩化メチレン１５０ｍｌに、−３０℃
において亜リン酸トリフエニル１９．９ｍｌおよび臭素
３．９ｍｌを加えて亜リン酸トリフエニル−臭素コンプ
レックス溶液を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反
応が陰性を示した後でも混液はわずかに着色していた。 この溶液に、−４５℃においてアミレン８ｍｌおよび４
’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド１９．１４ｇを加えた。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ｝によれば、還元は２０分後に完了していた。 混液を室温に暖めて約４０ｍｌに減圧濃縮し、メタノー
ル４０ｍｌを加えると３０秒以内に結晶化が始まり、標
記化合物１４．０６ｇ（７６．８％）を濾取してＮＭＲ
で構造を同定した。

【０２５１】（Ｂ）　　亜リン酸トリフエニル−臭素コ
ンプレックス溶液を−６０℃に冷却してからアミレンお
よび３−メチレンセフアムスルホキシドを加えた点を除
いて工程（Ａ）の方法を実施した。混液を−４０℃乃至
−４５℃に保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完
了し、標記化合物１４．０６ｇを単離した。

【０２５２】実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

【０２５３】実施例１４４ 　　ベンズヒドリル　　７−ホルムアミド−３−アセト
キシメチルセフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０
２５４】実施例１４５ 　　４’−メトキシベンジル　　７−［２−（２−チエ
ニル）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリフエ
ニル−臭素コンプレックス

【０２５５】実施例１４６ 　　２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−クロ
ロアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリ（ｐ
−メトキシフエニル）−塩素コンプレックス

【０２５６】実施例１４７ 　　ベンジル　　７−ベンズアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リ
ン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５７】実施例１４８ 　　４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０
２５８】実施例１４９ 　　ｔ−ブチル　　７−［２−（２−フリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜
リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５９】実施例１５０ 　　ベンズヒドリル　　７−（２−ホルミルオキシ−２
−フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，２
，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リ
ン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレックス

【０２６０】実施例１５１ 　　４’−ニトロベンジル　　７−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜
リン酸トリ（トリール）−塩素コンプレックスもしくは
亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレックス

【０２６１】実施例１５２ 　　４’−メトキシベンジル　　７−フエニルアセトア
ミド−３−アセチルチオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル
−塩素コンプレックス

【０２６２】実施例１５３ 　　ベンズヒドリル　　７−［２−（２−チエニル）ア
セトアミド］−３−メトキシカルボニル−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリ
（ｐ−メトキシフエニル）−臭素コンプレックス

【０２
６３】実施例１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスとピリジン
塩基を用いて前記反応図ＩＩに従って対応するセファロ
スポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロ
リドのアルコーリシス用にイソブタノール、１，２−プ
ロパンジオールもしくは１，３−プロパンジオールを用
いて対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変
換した。

【０２６４】実施例１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

【０２６５】

【表７】

【０２６６】実施例１７３ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸 　　過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｍｌに−２０℃
乃至−３５℃において亜リン酸トリフエニル１０ｍｌを
加えて亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液
を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミレン３ｍｌ
を用いた。亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス
溶液３０ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）に、０℃においてア
ミレン０．５ｍｌと７−（２−チエニルアセトアミド）
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキ
シド０．９０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えると、スルホ
キシドは０〜５℃において５分後に溶解した。混液を０
〜５℃において２５分間撹拌すると、この間に沈澱が形
成された。水０．１ｍｌを加えて５分間撹拌し、さらに
エーテル５０ｍｌを加えて生成物を濾取し、４５℃（１
２０ｍｍＨｇ）で２日間観光して標記スルフイド０．５
ｇを得た。

【０２６７】ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　
８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ），７．３８（ｍ），
　　　　６．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６７（ｄ，
ｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．８２（ｓ），３．６０（ＡＢ
，Ｃ２−Ｈ），２０３（ｓ，メチル）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）式（ＩＩ）： 【化１】 で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素または臭素を
   不活性有機溶媒中で当量づつ反応させて得られる動力学
   的にコントロールされた生成物であって式（Ｉ）：【化
   ２】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスをハロゲン化剤として使用し、第三アミン塩基の
   存在下、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以
   下においてこれを６−アシルアミノペニシリンもしくは
   ７−アシルアミノセファロスポリンと反応させて、６−
   ハロアルキリデンアミノペニシリンもしくは７−ハロア
   ルキリデンアミノセファロスポリンを製造し、次いで（
   ｂ）ハロアルキリデンアミノ体が完全に形成された後に
   Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加えて、６
   −アミノペニシリンまたは７−アミノセファロスポリン
   を製造する方法。［式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｚは
   水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ
   ４アルコキシをそれぞれ表わす。但し、６−アシルアミ
   ノペニシリンもしくは７−アシルアミノセファロスポリ
   ンがヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシで置換され
   ている場合には、まず、これらの基を通常のヒドロキシ
   、アミノもしくはカルボキシ保護基で保護しておくもの
   とする。］
2. 【請求項２】　　請求項１に記載の工程（ｂ）において
   、Ｃ４〜Ｃ１２β−ジ置換第一級脂肪族アルコール、Ｃ
   ２〜Ｃ１２１，２−ジオールまたはＣ３〜Ｃ１５１，３
   −ジオールを加えることを特徴とする請求項１に記載の
   製造法。
3. 【請求項３】　　アルコールまたはジオールがイソブタ
   ノール、１，２−プロパンジオールまたは１，３−プロ
   パンジオールである請求項２に記載の製造法。
4. 【請求項４】　　使用するハロゲン化剤が亜リン酸トリ
   フェニル−塩素コンプレックスである請求項１〜請求項
   ３までのいずれかに記載の製造法。
5. 【請求項５】　　下記式（Ｖ）で表わされる７−アシル
   アミノセファロスポリンを使用して対応する７−アミノ
   体を得ることを特徴とする請求項１に記載の製造法。 【化３】 ［式中、Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメ
   トキシ；Ｒ７ＣＯ−はカルボン酸から誘導したアシル基
   ；Ｍは水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４
   アルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスル
   ホニルオキシもしくは 式：　　−ＣＨ２Ｂ で表わされる基をそれぞれ表わす。但し、Ｂは１）　Ｃ
   １〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキシもしくはＣ
   １〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ、２）Ｃ１〜Ｃ４
   アルコキシ、 ３）塩素もしくは臭素、または ４）式−ＳＲ９で表わされる基（但し、Ｒ９は、（ａ）
   　　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルコキシ、保護ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素、
   ニトロ、シアノ、メタンスルホンアミドおよびトリフル
   オロメチルから選んだ１または２個の置換基で置換され
   たフェニル、または（ｃ）　　酸素、硫黄および窒素か
   ら選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ
   １〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、塩素、臭素
   、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護アミノ、
   保護アミノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキシ、
   保護ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護カルボキ
   シもしくは保護カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置
   換された５または６員環のヘテロ環である。）を表わす
   。］
6. 【請求項６】　　式（ＸＩＸ）で表わされる核エステル
   ・塩酸塩を得ることを特徴とする請求項１〜請求項３の
   いずれかに記載の製造法。 【化４】 ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］
7. 【請求項７】　
   　亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、式（
   ＩＩＩ）： 【化５】 で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする請求項１〜請求項６のい
   ずれかに記載の製造法。 （ａ）　　３１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ２Ｃｌ２）−３．７
   ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）　　赤外線吸収スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ），１０７０（ｖｓ），１０３５
   （ｓ），１０１０（ｖｓ），９９０（ｖｓ），６４０（
   ｍ），６２５（ｍ），５８０（ｗ），５１０（ｓ），４
   ６５（ｗ）；（ｃ）　　水と反応して塩酸とリン酸トリ
   フェニルを与える；（ｄ）　　ブタノールと反応して塩
   酸、ブチルクロリドおよびリン酸トリフェニルを与える
   。
8. 【請求項８】　　６−ハロアルキリデンアミノペニシリ
   ンまたは７−ハロアルキリデンアミノセファロスポリン
   に少なくとも３倍過剰のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコール
   と塩化水素を加えて、６−アミノペニシリンまたは７−
   アミノセファロスポリンを製造する方法。
9. 【請求項９】　　Ｃ４〜Ｃ１２β−ジ置換第一級脂肪族
   アルコール、Ｃ２〜Ｃ１２１，２−ジオールまたはＣ３
   〜Ｃ１５１，３−ジオールを加える請求項８に記載の製
   造法。
10. 【請求項１０】　　アルコールまたはジオールがイソブ
    タノール、１，２−プロパンジオールまたは１，３−プ
    ロパンジオールである請求項９に記載の製造法。