JPH0565514B2 - - Google Patents

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JPH0565514B2
JPH0565514B2 JP3205221A JP20522191A JPH0565514B2 JP H0565514 B2 JPH0565514 B2 JP H0565514B2 JP 3205221 A JP3205221 A JP 3205221A JP 20522191 A JP20522191 A JP 20522191A JP H0565514 B2 JPH0565514 B2 JP H0565514B2
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carboxylate
chlorine
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cephem
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JP3205221A
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English (en)
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JPH0517483A (ja
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Deii Hatsutofuiirudo Roeru
Shii Burasutsuaaku Rarii
Daburyu Fuitsushaa Jatsuku
Ei Baneru Chaaruzu
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH0517483A publication Critical patent/JPH0517483A/ja
Publication of JPH0565514B2 publication Critical patent/JPH0565514B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 セフアロスポリン抗生物質分野におけ
る密度の高い研究の結果、臨床的に重要なセフア
ロスポリン化合物が数多く得られた。この分野で
極く最近開発されたものの一つに、３位にハロゲ
ンが直接結合しているセフエム化合物がある。数
種の３−ハロゲン−セフエム類が米国特許第
3925372号、同第4064343号および同第3962227号
に記載されている（Chauvette）。これらの強力
な抗菌化合物は、対応する３−ヒドロキシ−３−
セフエム類をハロゲン化して製造される。３−ヒ
ドロキシ−３−セフエムを３−クロロもしくは３
−ブロモ−３−セフエムにハロゲン化する方法
は、具体的には、３−ヒドロキシ−３−セフエム
化合物を、通常はジメチルホルムアミドの存在下
に、ホスゲン、オキサリルクロリド、チオニルク
ロリド、チオニルブロミドを含むブロム化剤もし
くはクロル化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リ
ンのようなハロゲン化リンと反応させて実施す
る。
【0002】 半合成ペニシリンおよびセフアロスポ
リン抗生物質の製造における化学的修飾も、６位
または７位にアシルアミノ基を有するβ−ラクタ
ム基質で行われている。これらは反応条件下にお
いて安定ではあるが、最高の抗菌活性を得るには
好ましくない。従つて、すべてではないが、殆ん
どの既知の臨床的に重要なペニシリンおよびセフ
アロスポリンの製造に共通する工程は、６−もし
くは７−アシルアミノ基を開裂して、所望のかた
ちに再アシル化することができるような６−もし
くは７−アミノ化合物を得る工程である。ペニシ
リンおよびセフアロスポリンのアシルアミノ側鎖
の開裂に最も広く用いられている方法は、６−も
しくは７−アシルアミノ化合物を、まず対応する
イミノハライドに変換し、さらにイミノエーテル
に変換した後に酸加水分解またはアルコーリシス
によつて核（６−もしくは７−アミノ）化合物を
得る方法である。この一般法およびその改良法に
ついては、下記米国特許に記載されている。第
3549628号、第3575970号、第3697515号、第
3845043号および第3868368号。
【0003】 数多くの酸ハライド類、特にリン、炭
素および硫黄またはその酸素酸から誘導した酸ク
ロリドは、上記３工程のアミド開裂工程における
イミノハライド中間体の製造に有用であると開示
されている。特に好ましいイミノハライド形成剤
としては、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化
リン、塩化チオニル、ホスゲン、オキサリルクロ
リドおよび三塩化カテキルリンがある。実験経験
から、五塩化リンがイミノハライド中間体の製造
における好ましい酸ハライド試薬である。 セフアロスポリンスルホキシドも、セフアロスポ
リン抗生物質の合成において広く用いられている
中間体である。セフアロスポリンのスルホキシド
型を用いて実施した反応または合成が完了した後
にスルホキシド基を還元すると、還元された、あ
るいはスルフイド状態のセフアロスポリン化合物
が得られる。
【0004】 セフアロスポリンスルホキシドの還元
に関する好ましい先行技術は、マーフイー等の方
法である〔Murphy et al.，米国特許第3641014
号〕。この方法においては、セフアロスポリンス
ルホキシドは、 １ 水素および水素化触媒 ２ 第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガ
ンカチオン ３ ジチオナイト、ヨージドまたはフエロシアニ
ド、 ４ 三価のリン化合物、 ５ ハロシラン類、または ６ クロロメチレンイミニウムクロリド で還元されている。これらの還元剤のあるもの
は、アセチルクロリドあるいは三塩化リンのよう
な活性剤を必要とする。例えば、ナトリウムジチ
オネートは、還元に際してアセチルクロリドで活
性化される。セフアロスポリンスルホキシドの別
な還元方法は、米国特許第4044002号に開示され
ており（Hatfield）、同特許には臭素捕集剤の存
在下にアシルブロミドを用いてセフアロスポリン
スルホキシドを還元する方法が詳述されている。
さらに、近、ジメチルホルムアミドの存在下に三
塩化リン、五塩化リン、またはホスゲンを用いて
３−ヒドロキシセフエムスルホキシド類を還元／
クロロ化する方法が報告されている（Kukolja
and Spry）。
【0005】 我々は、最近、リン酸素酸からではな
くて、そのアリールエステルから誘導した新しい
化合物群を見い出した。さらに詳述すると、特定
の亜リン酸トリアリールを当量の塩素もしくは臭
素と反応させると、反応初期に、熱力学的には不
安定ではあるが、動力学的にコントロールされた
生成物が得られ、β−ラクタム化合物の製造に好
都合に用いられることを見出した。これらの新規
亜リン酸トリアリール−ハロゲン化合物について
は、本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第
8469号に開示されている。
【0006】 本発明は、最近見い出された亜リン酸
トリアリール−ハロゲン化合物を用いて、下記の
反応を実施する手法に関する： ７−アシルアミン−３−ヒドロキシセフエムの一
工程ハロゲン化。 本発明は、下記に具体化された製法を提供するも
のである。
【0007】 式（）：
【化８】
【化】 で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約30℃以下において、ハロゲン化剤化
合物１当量に対して約1.0乃至約1.2当量の第三ア
ミン塩基の存在下に、約2.0乃至約3.0当量の亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスと反
応させて、式（）：
【化９】
〔上記式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｒはカルボン酸保護基；R1は水素もしくはメトキシ；R7はカルボン酸から誘導したアシル残基をそれぞれ表わす。但し、R7がアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ基で置換されている場合には、まずこれらの置換基を通常のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保護しておくものとする。〕
【0008】 ６−および７−アシルアミノ基の具体
例としては、ホルムアミド、アセトアミド、プロ
ピオンアミド、ブチルアミド、クロロアセトアミ
ド、２−ブロモプロピオンアミド、シアノアセト
アミド、トリフルオロメチルチオアセトアミド、
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブ
トキシカルボニルブチルアミド、ベンズアミド、
４−メチルベンズアミド、３−ニトロベンズアミ
ド、２−ヨードベンズアミド、４−ベンジルオキ
シベンズアミド、３−シアノベンズアミド、２，
６−ジクロロベンズアミド、４−トリフルオロメ
チルベンズアミド、３，４−ジエトキシベンズア
ミドおよび３−メタンスルホンアミドベンズアミ
ドがあげられる。
【0009】 R7が式R0−(Q)ｍ−CQ1Q2で示される
基を表わす場合、アシルアミノ基の具体例にはフ
エニルアセトアミド、４−ブロモフエニルアセト
アミド、３，５−ジニトロフエニルアセトアミ
ド、４−ベンジルオキシフエニルアセトアミド、
フエノキシアセトアミド、４−クロロフエノキシ
アセトアミド、２−プロポキシフエノキシアセト
アミド、４−カルバミルフエノキシアセトアミ
ド、シクロヘキサジエニルアセトアミド、フエニ
ルチオアセトアミド、２，５−ジクロロフエニル
チオアセトアミド、３−ニトロフエニルチオアセ
トアミド、２−トリフルオロメチルフエニルチオ
アセトアミド、２−フエニルプロピオンアミド、
２−フエノキシプロピオンアミド、２−フエニル
−２−メチルプロピオンアミド、２−（４−クロ
ロフエニル）プロピオンアミド、２−フリルアセ
トアミド、２−チエニルアセトアミド、５−イソ
オキサゾリルアセトアミド、２−チアゾリルアセ
トアミド、２−チエニルプロピオンアミド、５−
チアゾリルアセトアミド、２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−５−イルアセトアミド、５−ブロ
モチエン−２−イルアセトアミド、１−テトラゾ
リルアセトアミド、５−テトラゾリルアセトアミ
ドなどが含まれる。
【0010】 R7が式R0−CH(W)−（但し、Ｗは保護
されたヒドロキシである。）で表わされる置換ア
リールアルキル基であるとき、アシルアミノ基の
具体例には、２−ホルミルオキシ−２−フエニル
アセトアミド、２−ベンジルオキシ−２−（４−
メトキシフエニル）アセトアミド、２−（４−ニ
トロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフエニ
ル）アセトアミド、２−クロロアセトアミド−２
−（４−メトキシフエニル）アセトアミド、２−
ベンジルオキシ−２−フエニルアセトアミド、２
−トリメチルシリルオキシ−２−（４−クロロフ
エニル）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキ
シ−２−フエニルアセトアミドなどがあげられ
る。
【0011】 Ｗが保護されたアミノ基である場合の
具体例には、２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド、
２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ）−２−フエニルアセトアミド、２−ク
ロロアセトアミド−２−（１，４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル）アセトアミド、２−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
（４−メトキシフエニル）アセトアミド、２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルアミノ−２−フエ
ニルアセトアミド、２−（１−カルボメトキシ−
２−プロペニル）アミノ−２−フエニルアセトア
ミド、２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−チエニル）アセトアミドな
どがある。
【0012】 Ｗが保護されたカルボキシ基である場
合、式R7CONH−で表わされる基の具体例には
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（２−チエニル）アセトアミド、２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセトア
ミド、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）−２−（４−クロロフエニル）アセトア
ミド、２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−
ベンジルオキシフエニル）アセトアミドなどがあ
る。
【0013】 式：
【化10】
【化】 で表わされるイミド基はマレインイミド、３−エ
チルマレインイミド、３，４−ジメチルマレイン
イミド、スクシンイミド、フタルイミドおよび
３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミドであ
る。
【0014】 式（XII）におけるR9は非置換のヘテ
ロ環であつて、その具体例としては、ピリジル、
ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、１，
２，４−トリアジニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、1H−テトラゾリル、
2H−テトラゾリルなどがあげられる。
【0015】 R9で表わされる好ましいヘテロ環は
下記のとおりである：
【化11】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 〔式中、ａは水素またはC1〜C4アルキルである。〕
【0016】 これらの製法に用いられている亜リン
酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスは、最
近、特定の亜リン酸トリアリールと塩素もしくは
臭素との反応から得られた化合物である。 式（）：
【化12】
【化】 で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に
無水の不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭
素と反応させると 式（）：
【化13】
【化】 で表わされる動力学的にコントロールされた生成
物が得られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキ
シ、Ｘは塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。
【0017】 Ｚの定義におけるハロゲンには、塩
素、臭素またはヨウ素が含まれる。また、C1〜
C4のアルキルにはメチル、エチル、イソプロピ
ル、プロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ルおよびイソブチルが、C1〜C4アルコキシには
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブト
キシおよびブトキシが包含される。 動力学的にコントロールされた生成物の一般式に
記載された点（・）は、ただ単に当量のハロゲン
と亜リン酸トリアリールが化学的に結合
（combine）されたものであつて、その結合様式
が、通常点なし〔例えば、（PhO）3PCl2〕で表わ
される熱力学的に安定な既知誘導体の結合様式と
異なることを示す。この亜リン酸トリアリール・
ハロゲン動力学的コンプレツクスの分子構造は正
確には決定されていないが、物理化学的データに
よれば、この動力学的生成物のリン中心はカチオ
ンの性質を持つている。本明細書中の“動力学的
化合物”、動力学的コンプレツクス”、“亜リン酸
トリアリール−ハロゲンコンプレツクス（化合
物）”、“動力学的にコントロールされたハロゲン
化（還元）剤化合物”および“動力学的にコント
ロールされた生成物”という用語はすべて同義語
として用いられている。
【0018】 動力学的にコントロールされたハロゲ
ン化剤化合物の製造に適する亜リン酸トリアリー
ルには、亜リン酸トリフエニル、亜リン酸トリ
（ｐ−メトキシフエニル）、亜リン酸トリ（ｏ−ク
ロロフエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエ
ニル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、亜リン酸ト
リ（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（ｍ−ブロモフ
エニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ブロモフエニル）、
亜リン酸トリ（ｐ−ヨードフエニル）、亜リン酸
トリ（ｐ−プロピルフエニル）、亜リン酸トリ
（ｐ−ｔ−ブチルフエニル）、亜リン酸トリ（ｍ−
トリル）、亜リン酸トリ（ｐ−イソプロポキシフ
エニル）などが含まれる。入手しやすいことか
ら、亜リン酸トリフエニルが好ましい。
【0019】 動力学的にコントロールされたハロゲ
ン化剤化合物の製造および以下に記載する還元法
と還元−ハロゲン化における媒質としては広範囲
の不活性有機溶媒が用いられる。ここで言う不活
性有機溶媒とは、本発明の反応条件下において、
反応体とも生成物とも事実上反応しない有機溶媒
を意味する。ハロゲン化剤化合物はプロトン性化
合物と反応しやすいので、水、アルコール類、ア
ミン類（第三アミン以外）、チオール類、有機酸
およびその他のプロトン性化合物は、この場合の
反応媒質から除かれる。
【0020】 実質的に無水の非プロトン性の有機溶
媒が好ましい。本明細書で言う“実質的に無水”
の溶媒としては、一般には無水有機溶媒が好まし
いが、市販の溶媒に含まれている微量の水分は無
視してもよい。本明細書に記載の動力学的生成物
は溶媒中の水分と反応するが、過剰の試薬を用い
ることによつて容易に加水分解による損失分を補
うことが出来る。通常の実験室的手法を用いて溶
媒を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが
好ましい。
【0021】 適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シ
クロペンタン、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−
もしくはｐ−キシレン、メシチレンなどの脂肪族
および芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブ
チルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタンのような環状
および非環状エーテル類；酢酸エチル、ギ酸メチ
ル、酢酸メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸
（sec−ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチ
ルのようなカルボン酸エステル類；アセトニトリ
ル、プロピオンニトリル、ブチロニトリルなどの
ニトリル類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン（エチレンジク
ロリド）、１，１，２−トリクロロエタン、１，
１−ジブロモ−２−クロロエタン、２−クロロプ
ロパン、１−クロロブタン、クロロベンゼン、フ
ルオロベンゼン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロ
トルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモトルエ
ン、ジクロロベンゼンなどの芳香族および脂肪族
ハロゲン化炭化水素類；およびニトロメタン、ニ
トロエタン、１−もしくは２−ニトロプロパン、
ニトロベンゼンなどのニトロ化合物が適する。
【0022】 動力学的にコントロールされた亜リン
酸トリアリール・ハロゲン化合物の製造またはそ
のハロゲン化工程の媒質として特定の不活性有機
溶媒を用いることは必須要件ではないが、至適溶
媒の選択に際しては極性、融点もしくは沸点、お
よびハロゲン化生成物の単離の容易さを考慮する
とよい。
【0023】 動力学的にコントロールされた生成物
の製造において好ましい溶媒は、炭化水素類、特
に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類
である。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素
が好ましく、最も好ましいのが塩化メチレンであ
る。
【0024】 亜リン酸トリアリールおよび塩素もし
くは臭素の動力学的にコントロールされた反応に
よつて得られたハロゲン化剤化合物を溶液中で放
置すると、主として亜リン酸トリアリールの性
質、溶媒、ハロゲンおよび溶液の温度に依存し
て、様々な割合で対応する熱力学的化合物に変換
もしくは異性化される。実験データによれば、酸
（HX）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールが
存在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物
への変換率が高くなる。
【0025】 亜リン酸トリフエニルと塩素を塩化メ
チレン中、室温において反応させて得られた動力
学的にコントロールされた生成物の半減期は、31P
核磁気共鳴スペクトルによれば約８時間である。
同一条件下における亜リン酸トリフエニル−臭素
動力学的コンプレツクスの半減期は約39時間であ
つた。すでに指摘したように、動力学的コンプレ
ツクスの半減期（変換速度）は、溶媒およびハロ
ゲン化水素酸（HX）もしくは過剰の亜リン酸ト
リアリールの存在によつて影響され得る。従つ
て、例えば、動力学的コンプレツクスの製造に用
いる溶媒を十分に乾燥させなかつた場合には半減
期が短くなり、また、動力学的コンプレツクスと
溶媒中の水分との反応で生成したハロゲン化水素
酸は安定型への変換率を増加させる。表は、亜
リン酸トリフエニルと塩素との反応で得られた動
力学的にコントロールされた生成物およびその対
応する熱力学的にコントロールされた生成物の諸
性質をまとめたものである。
【0026】
【表１】 ■■■ 亀の甲 ［0065］ ■■■
【0027】 動力学的にコントロールされた生成物
とは、２つ以上の生成物が得られる反応において
は、より早く形成された生成物を意味し、その熱
力学的安定性は考慮しない。生成物が熱力学的平
衡に達する前にこのような反応を中止すると、よ
り早く形成される生成物の方がより多く存在する
ので、この反応は動力学的にコントロールされて
いるという。
【00282】 不活性有機溶媒中の亜リン酸トリア
リールと塩素もしくは臭素との反応を含めて、い
くつかの例では、動力学的にコントロールされた
生成物の形成率と熱力学的平衡化率は、動力学的
にコントロールされた生成物の相当量が熱力学的
に安定な生成物に異性化または平衡化される前
に、動力学的コントロールされた生成物が形成さ
れ、使用されるような比率（反応速度）になつて
いる。動力学的にコントロールされた生成物の生
成と安定性を最大にするために、初期生成物の熱
力学的平衡化のポテンシヤルが最少となるように
反応条件が選択される。動力学的コントロールを
最も簡単に行うには、反応温度および動力学的生
成物が形成された後のその生成物の温度を低くす
ることであり、さらに、得られた動力学的生成物
を直ちに次の反応に用いることなどによつて熱力
学的平衡化が起るべき時間を最小限にすることで
ある。
【0029】 具体的には、反応体である亜リン酸ト
リアリールと塩素もしくは臭素を、実質的に無水
の不活性有機溶媒中、約30℃以下で反応させる。
動力学的にコントロールされた生成物はもつと高
温でも形成されるが、このような条件は、熱力学
的に安定な生成物への異性化を助ける。ハロゲン
化剤化合物は約30℃以下で製造するのが好まし
い。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によつて
定まる。最も好ましい反応温度は約−70℃乃至約
０℃である。
【0030】 亜リン酸トリアリールそのものも、塩
素もしくは臭素との動力学的生成物と幾分反応し
て、対応する熱力学的生成物への変換率を実質的
に増加させる。従つて、必須要件ではないが、動
力学的化合物が形成される間、混液中に過剰のハ
ロゲンが存在することが好ましい。これは、亜リ
ン酸トリアリールを当量のハロゲン溶液に加える
ことによつて、あるいはハロゲンと亜リン酸トリ
アリールを所望の温度において同時に一定量の不
活性有機溶媒に加えることによつて実施される。
両反応体の同時添加は、反応混液に常にハロゲン
の色が残つているような割合で行い、亜リン酸ト
リアリールの最後の１滴でこの色を消すようにし
て実施する。また、過剰のハロゲンは、アセチレ
ン類またはアルケン、ジエン、シクロアルケンも
しくはビシクロアルケンを含むオレフイン類のよ
うな公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色することも
出来る。好ましい捕集剤はC2〜C6アルケン（例
えば、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくは
アミレン）である。
【0031】 本発明に用いる動力学的にコントロー
ルされた亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプ
レツクスは、その溶液にpKb値が約６乃至約10の
第三アミン塩基約10乃至約100モル％を添加する
ことによつて安定化される。例えば、塩化メチレ
ン中で亜リン酸トリフエニルと塩素との反応で得
られる動力学的にコントロールされた生成物の溶
液に約50モル％のピリジンを加えると、室温で長
時間放置しても、31P NMRによつて検定される
熱力学的平衡生成物は微量である。第三アミン塩
基は、新しく調整した亜リン酸トリアリールハロ
ゲンコンプレツクスの溶液に加えるか、または、
必要に応じて亜リン酸トリアリールとハロゲンと
の反応混合物に加えて、動力学的にコントロール
された生成物の安定した溶液を得ることも出来
る。
【0032】 ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれ
て、塩素もしくは臭素（使用した亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレツクスによる）が副生
成物として得られる。このハロゲン幅生成物とセ
フアロスポリン生成物との望ましくない反応を避
けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応さ
せるか、あるいはこのハロゲンを不活性化させる
ためにハロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う
“ハロゲン捕集剤”とは、塩素もしくは臭素と容
易に反応し、本発明の製法において還元剤として
用いている亜リン酸トリアリール−ハロゲンコン
プレツクスとは反応しない有機物質のことであ
る。
【0033】 本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具
体例には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロ
アルケン、ジエン、シクロジエン、ビシクロジエ
ン、アルキンまたは塩素もしくは臭素と容易に電
子置換し得る置換芳香族炭化水素類（例えば、一
価フエノールとエーテルおよび一価と多価フエノ
ールのエステル類）があげられる。このようなハ
ロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、プロピレ
ン、１−ブテン、２−ブテン、イソブチレン、１
−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブ
テン、３−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、
１−ヘプテン、１−オクテン、異性体ノネンなど
のC2〜C10アルケン類；シクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテンおよびシクロオクテン
のような５〜８個の環炭素を有するシクロアルケ
ン類；ペンタジエン、ヘキサジエン、ヘプタジエ
ン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、
シクロオクタジエン、２，３−ジメチルブタジエ
ン−１，３−イソプレンなどのC4〜C8ジエン類
および５〜８個の環炭素を有するシクロジエン
類；アセチレン、メチルアセチレン、エチルアセ
チレン、ジメチルアセチレン、１−ペンチン、２
−ペンチン、異性化ヘキシン、３−メチル−１−
ブチン、３，３−ジメチル−１−ブチンおよび塩
素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチレン結
合を有するアセチレン類（フエニルアセチレンは
塩素捕集剤としては不充分である）のようなC2
〜C6アルキン類；カムフエンおよびピネンのよ
うな二環の不飽和炭化水素類；フエノールエーテ
ル類、置換フエノールエーテル類、および下記式
（）で表わされる低級アルカノイルフエノー
ルエステル類がある。
【0034】
【化14】
〔式中、R′4はC1〜C4アルキルまたはC2〜C5アルカノイル；R′5およびR′6は独立して水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C5アルカノイルまたはC1〜C4アルキルをそれぞれ表わす〕
【0035】 このような誘導体の具体例には、ハイ
ドロキノンモノメチルエーテル、ハイドロキノン
ジメチルエーテル、アニソール、フエネトール、
ｍ−ジメトキシベンゼン、ペラトロール、プロピ
オン酸フエニル、酢酸フエニル、二酢酸レゾルシ
ノール、および塩素もしくは臭素と容易に反応す
る同様なフエノールエーテル類およびエステル類
が含まれる。好ましいハロゲン捕集剤はC2〜C6
アルケン、例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、アミレン、シクロペンテンもしくはシクロヘ
キセンである。
【0036】 理論的には、本発明法で還元されるス
ルホキシド１当量に対して少なくとも１モル当量
のハロゲンが生成されるので、このセフアロスポ
リンスルホキシドの還元においては、セフアロス
ポリンスルホキシド出発物質１当量に対して少な
くとも１モル当量のハロゲン捕集剤を用いる。通
常は、出発物質１当量に対して約１乃至約３モル
当量のハロゲン捕集剤を用いるが、さらに過剰量
のハロゲン捕集剤を用いても還元工程に影響を及
ぼすことはない。
【0037】 本発明のハロゲン化に用いられる出発
物質の７−アシルアミノセフアロスポリンおよび
６−アシルアミノペニシリンはすべて公知物質で
あるか、常法によつて公知物質から製造し得るも
のである。本発明に用いられるペニシリンおよび
セフアロスポリン化合物の製法は、特許および化
学文献に十分に記載されている。例えば、３−エ
キソメチレンセフアム化合物は米国特許第
3932393号、同第4052387号、および同第4060688
号に記載されており、２−メチル−３−セフエム
類は、Journal of the American Chemical
Society，97，5020（1975）および98，2342（1976）
に記載されている。また、Penicillins and
Cephalosporins（E.H.Flynn，ed.，Academic
Press，New York，1972）には広範囲のペニシ
リン類およびセフアロスポリン類ならびにこれら
の製造法が記載されている。
【0038】 本発明の出発物質は下記一般式で示さ
れる。
【化15】
〔式中、Ｒ，R1，R7およびＹは前記と同意義である〕
【0039】
【0040】 この出発物質については、保護されて
いないアミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは他
のプロトン性置換基が存在しない限り、それぞれ
のＲ，R1、ＹおよびR7の性質は、本発明の重
要々件ではない。本発明法の条件下においては修
飾されるのは６位あるいは７位のアミド基である
（−CONH−から
【化16】
【化】 への変換。但し、Ｘは塩素または臭素である）。
Ｒ，R1，R7およびＹは影響を受けない。他の殆
んどの化学的製法と同様に、生成物として得られ
るイミノハライドもしくは核エステルの収率が、
反応に用いる基質毎に異なることは言うまでもな
い。
【0041】 本発明の７−アシルアミノセフアロス
ポリン出発物質は、下記式（）で表わされる１
−オキサデチアセフエム化合物であつてもよい。
【化17】
【式】 ［式中、Ｒ，R1およびR7は前記と同意義であり、
Ｍは前記−Ａもしくは−CH2Bである。］
【0042】 これらも公知化合物であるか、あるい
は常法によつて公知化合物から得られる化合物で
ある。この化合物は、本発明に用い得る対応する
１−カルバーデチアセフエムおよび１−アザーデ
チアセフエムと同様に、米国特許第4123528号に
開示されている。 前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下
に実施する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あ
たり約1.0乃至1.2当量、好ましくは約1.0当量の第
三アミン塩基を用いる。
【0043】 本発明の製法および後述するエノール
−ハロゲン化／イミノーハロゲン化の組合せに好
ましい第三アミン塩基のpKb値は約１乃至約10、
さらに好ましくは約６乃至約10である。本発明に
用いられる適切な第三アミン塩基の具体例には、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エチルジメチルアミン、ベンジルジ
エチルアミンなどのトリアルキルアミン類；ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイデンなど
のジアルキルアリールアミン類；ピリジン、コリ
ジン、キノリン、イソキノリン、２，６−ルチジ
ン、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、
１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネン
（DBN）、１，５−ジアゾビシクロ［5.4.0］−５−
ウンデセン（DBU）、トリエチレンジアミンなど
の単環および二環の第三アミン類；およびジビニ
ルベンゼンとビニルピリジンから得られた共重合
体のような重合性第三アミン塩基［Halensleben
and Wurm，Angew.Chem.Intl.Ed.Engl.，15，
163（1976）］がある。最も好ましい第三アミン塩
基はピリジンである。
【0044】 セフアロスポリンスルホキシド 本発明の製法
は、一般に広範囲の公知セフアロスポリンスルホ
キシド類の還元に適用出来る。対応するセフアロ
スポリン化合物に還元し得るセフアロスポリンス
ルホキシド類は下記式（XII）で表わされる。
【化18】
【化】 ［式中、R1，R2，R3、R′およびＹは前記と同意
義である。］
【0045】 これらの出発物質は、保護されていな
いアミノ基もしくは非エノール性ヒドロキシ基を
有しない限り、R1，R2，R3およびＹの性質は重
要要件ではない。R1，R2，R3およびＹは本発明
の製法によつて影響を受けない。他の殆んどの化
学的製法と同様に、本製法によるセフアロスポリ
ン生成物の収率は、セフアロスポリン毎に異な
る。
【0046】 本発明の製法に用いられるスルホキシ
ド類については米国特許に記載されている。前記
式（XII）においてＡが（C1〜C4アルコキシ）カ
ルボニルもしくは（C2〜C6ハロアルコキシ）カ
ルボニルである化合物については米国特許第
3953436号に開示されている（Spry）。また、３
−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシド類およ
び３−エキソメチレンセフエムスルホキシド類に
ついては米国特許第3917587号（Chauvette）お
よび同第4052387号（Kukolja）に記載されてい
る。さらに、ＡがC1〜C4アルカンスルホニルオ
キシ、フエニルもしくは置換フエニルスルホニル
オキシであるスルホキシド類は、米国特許第
3985737号に記載の製法に従つて製造される。２
−メチル−３−セフエム類は、Journal of the
American Chemical Society，97，5020（1975）
および98，2342（1976）に記載されており、さら
に、米国特許第3647786号にはセフアロスポリン
スルホキシド類の一般的な合成法が開示されてい
る（Cooper）。
【0047】 本発明の製法において好ましいセフア
ロスポリンスルホキシド類は、前記式において、
R′がカルボン酸保護基、R1が水素、R2が水素、
R3が式：R7CO−で表わされるアシル基（但し、
式中、R7はR0−(Q)ｍ−CQ1Q2で表わされるアリ
ールアルキル基を表わし、R0は２−チエニル、
フエニルもしくは置換フエニル、Ｑは酸素原子、
ｍは０もしくは１、Q1およびQ2は水素である）、
そしてＹが
【化19】
【式】もしくは
【式】 で表わされる二価のラジカル（式中、Ａは前記と
同意義である）をそれぞれ表わす場合である。
【0048】 セフアロスポリンカルボン酸を用いて
本発明を実施すると、動力学的コンプレツクスは
スルホキシドと反応するだけではなく、カルボキ
シとも反応して、通常の単離工程では酸に加水分
解される酸ハライドを形成するので、収率は低下
する。セフアロスポリンスルホキシドの４−カル
ボキシ基は、本発明によつて還元する前に保護し
ておくのが好ましい。セフアロスポリンスルホキ
シド酸を用いた場合に、還元生成物の収率を増加
させるには、さらに１当量の動力学的コンプレツ
クスを用いることが出来る。混液を水溶液で処理
すると、対応するセフアロスポリン酸が単離され
る。
【0049】 前記定義中の“保護されたアミノ”と
は、通常用いられるアミノ保護基、例えば、ｔ−
ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、ベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ま
たはアセト酢酸メチルで形成された１−カルボメ
トキシ−２−プロペニルで置換されたアミノ基を
意味する。J.W.Barton著“Protective Groups
in Organic Chemistry”（J.F.W.McOmie編、
PlenumPress，New York，N.Y.，1973）第２
章に記載のアミノ保護基も適する。
【0050】 “保護されたヒドロキシ”とは、ホル
ミルオキシ、クロロアセトキシ、ベンジルオキ
シ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、４
−ニトロベンズヒドリルオキシ、トリメチルシリ
ルオキシ、フエナシルオキシ、ｔ−ブトキシ、メ
トキシメトキシ、テトラヒドロピラニルオキシな
どのヒドロキシ基で形成された、容易に開裂し得
る基を意味する。他の保護ヒドロキシ基、例えば
C.B.Reese著、Protective Groups in Organic
Chemistry（同上）第３章に記載の基も、本明細
書で言う“保護ヒドロキシ”に含まれる。
【0051】 “カルボン酸保護基”とは、化合物の
他の官能基が反応する間、カルボン酸の官能性を
阻止あるいは保護するのに用いられる通常のカル
ボン酸保護基を意味する。このようなカルボン酸
保護基の特徴は、加水分解あるいは加水素分解に
よつて対応するカルボン酸に容易に開裂し得る点
にある。カルボン酸エスル保護基の具体例には、
メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、C2〜C6アルカノイルオキシメチル、２
−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジフエニ
ルメチル（ベンズヒドリル）、フエナシル、４−
ハロフエナシル、ジメチルアリル、２，２，２−
トリクロロエチル、トリ（C1〜C3アルキル）シ
リル、スクシンイミドメチルおよび同様なエステ
ル形成基が含まれる。
【0052】 これらの保護基はカルボキシをエステ
ルとして保護するに加えて、第三アミン塩基の存
在下にアセチルクロリド、プロピオニルクロリ
ド、イソブチリルクロリドなどの酸クロリド類と
混合無水物を形成して保護することもある。他の
公知カルボキシ保護基、例えば、E.Haslam著
“Protective Groups in Organic Chemistry”
（同上）第５章に記載の基も本明細書で言うカル
ボキシ保護基として適する。このようなエステル
形成基の性質は重要要件ではない。
【0053】 前記定義において記載したヒドロキ
シ、アミノおよびカルボキシ保護基はすべてでは
ない。このような保護基の機能は、本発明が実施
される間、反応性の基を保護し、後の段階で、他
の分子に影響を及ぼすことなく除去し得る点にあ
る。この分野では多くの保護基が知られており、
本明細書に記載しなかつた他の保護基も、本発明
に用いる基質に適用できる。
【0054】 亜リン酸トリフエニル−ハロゲンコン
プレツクス（Ｚ＝水素）は、本発明のハロゲン化
において好ましいハロゲン化剤であり、最も好ま
しいのは亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コ
ンプレツクスである。エノール−ハロゲン化の場
合に最も良い結果が得られるのは、エノール基質
１当量に対して約1.1乃至約1.2当量のハロゲン化
剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／
イミノ−ハロゲン化の場合には、エノール基質１
当量に対して約2.2乃至約2.4当量、最も好ましく
は約2.3当量のハロゲン化剤化合物を用いる。
【0055】 反応条件 本発明のハロゲン化工程は約０℃以下
で実施するのが好ましい。より好ましい反応温度
は約−10℃以下である。本発明は、一般に約−70
℃以下では実施しない。最も好ましい反応温度は
約−10℃乃至約−70℃である。利点はないが、本
発明のクロル化を30℃以上または−70℃以下で実
施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点およ
び基質の溶解度が低温における条件限定要因であ
るが、高温の選択における主要因子は熱力学的に
不安定なハロゲン化剤の機能である。ハロゲン化
剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させて
ある場合には、高温域における本発明の実施は殆
んど問題がなくなり、ハロゲン化剤を著しく消費
することもハロゲン化工程を阻害することもな
く、容易に高温で実施し得る。
【0056】 本発明のイミノハライドを形成する反
応は、通常約30℃以下、好ましくは約０℃以下、
最も好ましくは−10℃以下で実施する。本発明は
一般に約−70℃以下では実施しない。最も好まし
い温度範囲は約−10℃乃至約−70℃である。
【0057】 本発明を30℃以上または−70℃以下で
実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点お
よび基質の溶解度が低温における条件限定要因で
あるが、高温の選択における主要因子は熱力学的
に不安定なハロゲン化剤およびイミノハライド生
成物の機能である。前述のように、ハロゲン化剤
を溶液中、第三アミン塩基で安定化させると、温
度の上限はそれほど重要な要因ではなくなり、ハ
ロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲン
化に影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施
することが出来る。
【0058】 本発明の還元は、実質的に不活性な有
機溶媒中で実施される。このような溶媒に関する
記載とその具体例については亜リン酸トリアリー
ル−ハロゲンコンプレツクスのところで示した。
この製法に好ましい溶媒は炭化水素類、特に芳香
族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類であ
る。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素類が
好ましく、最も好ましいのは塩化メチレンであ
る。 具体的には一般に約30℃以下、好ましくは約10℃
以下で実施する。この反応は約−50℃以下では実
施しない。最も好ましい温度範囲は約０℃乃至約
−30℃である。
【0059】 本発明の還元工程を約30℃以上または
−50℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒
質の凝固点、基質の溶解度および反応速度が低温
における条件限定要因であるが、高温の選択を回
避すべき原因となる因子は熱力学的に不安定な亜
リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスと
セフアロスポリン生成物の安定性である。亜リン
酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスを前述
のように、溶液中で第三アミン塩基で安定化させ
ると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還
元剤の相当量を損失することも、還元に影響を及
ぼすこともなく、容易に高温で反応を実施し得
る。
【0060】 本発明の還元は、具体的には、固体も
しくは溶液としてのセフアロスポリンスルホキシ
ドを、不活性有機溶媒中、所望の温度において、
亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクス
（スルホキシド１当量に対して約１乃至約1.3モル
当量）とハロゲン捕集剤（スルホキシド１当量に
対して約１乃至約３モル当量）とを混液に加える
ことによつて実施される。この反応は、例えば、
薄層クロマトグラフイーで追跡することが出来
る。還元は、好ましい反応条件下においては約30
分乃至約２時間で通常完了する。セフアロスポリ
ン生成物の単離精製は、抽出、結晶化、再結晶、
濾過および摩砕を含む通常の実験室手法で実施さ
れる。セフアロスポリン生成物は公知化合物であ
つて、保護基を脱離すると抗生物質として、ある
いは他のセフアロスポリン化合物の中間体として
有用である。
【0061】 本発明において還元剤として用いられ
ている亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
ツクスは強力なハロゲン剤でもある。このコンプ
レツクスは塩基の存在下に、エノール性ヒドロキ
シ基を対応するビニルクロリドに、また、アミド
基を対応するイミノハライドに変換し得る。亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コンプレツ
クスの多様反応性は、本発明の各具体例において
利用している。従つて、本発明は、セフアロスポ
リンスルホキシドの還元／ハロゲン化にも関する
ものである。本発明のこのような一面については
以下の反応図〜に示されている。
【0062】 反応図：還元／エノール−ハロゲン
化
【化20】
【化】
【0063】 反応図：還元イミノ−ハロゲン化
【化21】
【化】
【0064】 反応図：還元／エノール−ハロゲン
化／イミノ−ハロゲン化
【化22】
【化】 ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、R1，
R2，R3，R7、ＸおよびＹは前記と同意義である。 但し、Ｙが
【化23】
【化】 である場合、Ａはヒドロキシではない。
【0065】 反応図およびに示されているイミ
ノハライド生成物は単離し得るし、あるいは公知
の手法（イミノエーテルを経たアルコーリシス）
によつて対応する核エステルに変換し得る。
【化24】
【式】または
【式】
【0061】 反応図の還元／エノール−ハロゲン
化においては、３−ヒドロキシセフアロスポリン
スルホキシドを、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約30℃以下において、少なくとも１モル当量
の捕集剤の存在下に約２乃至約３当量の亜リン酸
トリアリール−ハロゲン動力学的コンプレツクス
と反応させて３−ハロセフアロスポリンを製造す
る。
【0067】 本発明の一例を示す反応図において
は、７−アシルアミノセフアロスポリンスルホキ
シドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約30
℃以下において、少なくとも１当量のハロゲン捕
集剤と約1.0乃至約2.0当量の第三アミン塩基の存
在下に、約２乃至約３の亜リン酸トリアリール−
ハロゲン動力学的コンプレツクスと反応させてセ
フアロスポリンイミノハライドを製造する。
【0068】 反応図は本発明の好ましい一例を示
すものであつて、７−アシルアミノ−３−ヒドロ
キシセフアロスポリン・スルホキシドを、実質的
に無水の不活性有機溶媒中、約30℃以下の温度に
おいて、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約
２乃至約５当量の第三アミン塩基の存在下に、約
３乃至約５当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲ
ンコンプレツクスと反応させることによつて３−
ハロセフアロスポリンイミノハライドを製造して
いる。反応図に示した製法で最も良い結果が得
られるのは、溶媒として塩化メチレンを用い、ま
た、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセフアロ
スポリンスルホキシド出発物質１当量に対して約
4.4当量の亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的
コンプレツクスと約3.8当量のピリジンを用いた
場合である。
【0069】 反応図〜に示した本発明の多効
果／一段階工程は、亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレツクスを用いて実施したセフアロス
ポリンスルホキシドの一般的な還元法の場合と同
じ反応条件下に実施する。(1)セフアロスポリンス
ルホキシドの特定の構造的条件、(2)反応図およ
びに示した製法における第三アミン塩基の存在
要件、および(3)個々の多変換工程に対する独特な
化学量論的条件を除けば、反応図〜に示した
多変換工程の諸要件はすべて、本発明の基本製法
の要件と同じである。これらの要件には、温度範
囲、溶媒、亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力
学的コンプレツクス、ハロゲン捕集剤およびその
選択が含まれている。
【0070】 本発明の製法によつて得られるセフア
ロスポリン生成物は、例えば、抽出、結晶、再結
晶および摩砕など、通常の実験室手法によつて単
離精製される。イミノハライド生成物は酸触媒に
よるアルコーリシスもしくは加水分解に対して感
受性を示し、さらに求核性攻撃にも感受性を示す
ことから、生成物を単離する際には、このような
イミノハライドの反応が生じる反応条件を避ける
注意が必要である。例えば、プロピレンオキシド
のような非求核性酸捕集剤の濃度を一定に保つこ
とによつて中性の条件を保持すると、イミノハラ
イドの溶液を水および食塩水で洗浄して減圧下に
蒸発させて、実質的に純粋な生成物を得ることが
出来る。
【0071】 イミノハライド生成物の用途は主とし
て対応する７−アミノセフアロスポリン類への中
間体であるので、本発明のイミノハライド生成物
は還元／ハロゲン化反応の混液から単離しない
で、好ましくはそのまま過剰のC1〜C15脂肪族ア
ルコールと、より好ましくはβ−ジ置換第一級脂
肪族アルコールまたは１，２−もしくは１，３−
ジオールと反応させて対応する核エステルに変換
する。 β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２−もし
くは１，３−ジオールを用いて、セフエムイミノ
ハライドをイミノエーテル中間体を経てセフエム
核エステルに変換する改良アルコールシスについ
ては米国特許第3845043号に開示されている。
【0072】 イミノエーテル化およびそれに続くイ
ミノハライド生成物のアルコーリシスには、C4
〜C12β−ジ置換第一級脂肪族アルコール、C3〜
C15脂肪族１，３−ジオールまたはC2〜C12脂肪族
１，２−ジオールが好ましい。
【0073】 β−ジ置換第一級脂肪族アルコールと
しては、式：
【化25】
【化】 ［式中、RXおよびRYはβ−ジ置換第一級脂肪族
アルコールの炭素数が４乃至約12個となるような
アルキル基を表わす。また、RXとRYは互いに隣
接する炭素原子と一体となつてC5〜C8シクロア
ルキル基を形成することもある］ で表わされる化合物が適する。
【0074】 このようなアルコール類の具体例とし
てはイソブタノール、２−メチルブタノール、２
−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキシメチルシクロペンタン、ヒドロキシメ
チルシクロヘキサン、２−ブチルオクタノール、
２−プロピルヘキサノールなどが挙げられる。
１，２−もしくは１，３−ジオール類としては下
記式のものが適する。
【0075】
【化26】
【式】 および
【化】 ［式中、RcおよびRdは水素または１，２−ジオ
ールの炭素数が２乃至12個となるようなアルキ
ル；RwおよびRzは各々水素、メチルもしくはエ
チル；ReおよびRfは水素または１，３−ジオー
ルの炭素数が３乃至15個となるような炭化水素基
をそれぞれ表わす］
【0076】 １，２−ジオール類の具体例には１，
２−プロピレングリコール、２，３−ブタンジオ
ール、１，２−ブタンジオール、３，４−ペンタ
ンジオールおよび３，４−ヘキサンジオールが、
また、１，３−ジオール類の具体例には１，３−
プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、
１，３−ペンタンジオール、２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−
１，３−プロパンジオール、２，４−ペンタンジ
オールおよび２，２−ジフエニル−１，３−プロ
パンジオールが含まれる。イミノハライド生成物
の開裂に最も好ましいアルコールもしくはジオー
ルはイソブタノール、１，２−プロパンジオール
および１，３−プロパンジオールである。
【0077】 本発明のイミノハライド生成物の開裂
には、過剰のアルコールまたはジオールを用い
る。このアルコールまたはジオールの過剰量は重
要要件ではないが、前記１，２−もしくは１，３
−ジオールを用いる場合には約２〜３倍過剰で充
分である。また、β−ジ置換第一級脂肪族アルコ
ールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量が一
般に好ましい。アルコールもしくはジオールはさ
らに過剰に用いても反応に影響を及ぼさないの
で、しばしば10〜15倍、一般には３〜15倍過剰に
用いられる。イミノハライドの開裂に前記以外の
脂肪族アルコールを用いる場合には、さらに過
剰、具体的には10〜100倍過剰に用いる。このア
ルコールもしくはジオールは本発明に従つて得ら
れたイミノクロリドが含まれるハロゲン化反応混
液に加えるだけである。
【0078】 イミノエーテルの形成を経たイミノハ
ライドのアルコーリシスは酸触媒で実施する。ハ
ロゲン化反応混液は一般に十分酸性であるので、
混液に酸を加えなくてもアルコールもしくはジオ
ールの添加によつてアルコーリシスがおこる。し
かしながら、アルコーリシス率を高め、それ故に
核エステルの形成率を高めるには、混液を、例え
ば、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化
水素を加えることによつて酸性化するのが好まし
い。これは塩化水素を混液に短時間導通すること
によつて達成される。しかし、他の有機および無
機酸を用いることも出来る。具体的には少なくと
も約１当量の塩化水素を導通して核エステルの形
成を促進させる。
【0079】 生成物の核エステルは、濾取するだけ
で結晶性の塩酸塩として単離することが出来る。
前記製法に従つて製造した非結晶性の核エステル
は、通常の実験室手法によつて混液から単離され
る。また、この核エステルは単離せずに溶液中に
反応（アシル化）させることが出来る。公知の手
法を用いて核エステルをアシル化すると７−アシ
ルアミノセフアロスポリンエステルが得られ、そ
のまま次の化学修飾に用いる中間体として使用し
てもよいし、脱エステル化して公知抗生物質とし
てもよい。
【0080】 前記還元／エノール・イミノハロゲン
化（反応図）を、亜リン酸トリアリール−塩素
コンプレツクスを用いて得られたイミノクロリド
のアルコーリシス工程と組合わせると、対応する
７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸スルホキシドから７−アミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸エ
ステルを製造する改良法が得られる。先行技術に
おいては、この変換は３工程、即ち、還元、クロ
ル化および側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、
還元とクロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させ
るか（米国特許第3115643号参照）、もしくはスル
ホキシドを還元した後にクロル化と側鎖の開裂を
組合わせて（米国特許第4044002号参照）実施さ
れている。本発明により、還元、クロル化および
開裂は中間体を単離せずに、一工程で実施するこ
とが出来、生成物が高収率で得られる。
【0081】 ３−ハロセフエム核エステルは公知化
合物であつて通常のアシル化技術によつてアシル
化され、既知抗生物質に脱エステル化し得る。特
に重要であるのは、比較的新規で臨床的にも重要
な抗生物質である７−（Ｄ−２−フエニル−２−
アミノアセトアミド）−３−クロロ−セフエム−
４−カルボン酸の製法におけるこの核エステル中
間体の有用性である。
【0082】 本発明の好ましい一例を示すと、次：
【化27】
【化】 で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、 (a) 亜リン酸トリフエニルと塩素の当量を、実質
的に無水の不活性有機溶媒中で反応させて得られ
た動力学的にコントロールされた生成物約4.0乃
至約5.0当量を、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約−10℃乃至約−30℃において、約3.5乃至
約4.0当量のピリジンと約１乃至約３当量のC2〜
C6アルケンの存在下に７−アシルアミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸エス
テルスルホキシドと反応させ； (b) ３−クロロ−３−セフエムイミノクロリドの
形成が完了したならば約３乃至約15当量のイソブ
タノール、１，３−プロパンジオールもしくは
１，２−プロパンジオールを加え；そして (c) 混液を塩酸で酸性化して 製造される。 最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンであ
る。
【0083】 ３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホ
キシド基質としては、７位に通常のペニシリンお
よびセフアロスポリンカルボキシアミド基を有す
るものが好ましい。特に好ましい３−ヒドロキシ
−３−セフエムスルホキシド類は、 式 R0−(Q)ｍ−CQ1Q2CONH− ［式中、R0は２−チエニル、フエニルまたは置
換フエニル、Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１，
Q1およびQ2は独立して水素をそれぞれ表わす］ で表わされるアシルアミノ基を有する化合物であ
る。反応性からは必要ではないが、経済的理由か
Ｏ好ましいのは７−置換フエニルアセトアミド、
フエノキシアセトアミドおよび２−チエニルアセ
トアミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結晶
性性質、および、それ故に高純度の核エステルを
容易に単離し得ることから、この好ましい製法例
におけるカルボキシ保護基としては４−ニトロベ
ンジル基が好ましい。
【0084】 以下の実施例はロ本発明をさらに詳述
するものであるが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。以下の実施例において、
核磁気共鳴スペクトルはNMRと省略し、その化
学シフトはδ値（ppm単位）で示し、結合定数Ｊ
は１秒あたりの振動数（Hz）で示した。NMRス
ペクトルは、テトラメチルシランを標準物質とし
て用いて、Varian Associates Ｔ−60 スペク
トロメーターで測定した。
【0085】 実施例 １ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート −15℃において塩素を塩化メチレン50mlに導通
すると同時に亜リン酸トリフエニル（TPP）3.2
ml（12.3mmol）を滴下した。塩素とTPPの添加
速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色
が認められる割合とした。TPP添加終了間際に
塩素の添加を停止した。次に黄色の混液が脱色さ
れるまでTPPを加えた。さらに塩素を導通し、
最後の１滴で混液が脱色されるように残りの
TPPを加えた。
【0086】 得られた亜リン酸トリフエニル−塩素
動力学的コンプレツクス（TPP−Ｃ）の溶液に、
−15℃において4′−ニトロベンジル ７−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート4.68ｇ（10mmoll）を加え、
さらにピリジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化
メチレン４mlを12分間にわたつて滴下した。混液
を−10℃乃至−15℃においてさらに15分間攪拌
し、プロピレンオキシド2.1mlを加えた。冷却浴
を取り除き、混液をさらに15分間攪拌すると温度
は約０℃に上昇した。混液を水25mlで洗浄し、塩
化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発
に付すと、シロツプ状物質が得られ、結晶化し
た。得られた生成物は、プロピレオンオキシド６
滴を含むジエチルエーテル25mlの存在下に粉末化
して濾取し、エールで洗浄して室温において減圧
乾燥すると標記化合物4.58ｇ（94.2％）が白色の
結晶として得られた。融点132〜133℃
【0087】 NMR（CDCl3，ピリジンｄ−５） δ 2.18（ｓ，３）、3.37（ABq，２，Ｊ＝16Hz）、
3.96（ｓ，２）、5.05（ｄ，1.J＝５Hz）、5.37（ｓ，
２）、5.5（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、7.3（ｓ，５，
ArH）、7.4〜8.4（ｍ，４，ArH）。 元素分析 C23H20N3O5SCl 計算値：Ｃ，56.35；Ｈ，4.15；Ｎ，8.65； Ｓ，6.60；Cl，7.30 実験値：Ｃ，56.60；Ｈ，4.25；Ｎ，8.83； Ｓ，6.49；Cl，7.07
【0088】 実施例 ２ 2′，2′，2′−トリクロロエチル ６−（１−クロロ
−２−フエニルエチリデン）イミノペニシラネー
ト 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリフ
エニル−塩素コンプレツクス（約12.3mmol）お
よび塩化メチレン45mlから成る溶液を調製し、−
30℃において2′，2′，2′−トリクロロエチル ６
−フエニルアセトアミドペニシラネート4.66ｇ
（10mmol）を加え、さらに塩化メチレン５mlを
用いてペニシリンエステルを混液に流し入れた。
この溶液に、ピリジン、1.01ml（12.5mmol）を
含む塩化メチレン４mlを20分間にわたつて滴下
し、混液を−20℃乃至−30℃で約15分間攪拌した
後にプロピレンオキシド2.1mlを加えて塩化水素
および過剰のクロル化剤を分解した。
【0089】 混液を、15分間を要して約０℃に暖
め、氷水25mlで洗浄して塩化カルシウム・２水和
物で乾燥した。この溶液を減圧下に蒸発に付すと
油状物質11ｇが得られ、ジエチルエーテル約１ml
を加えると結晶化した。さらにプロピレンオキシ
ド４滴を含むジエチルエーテル25mlを加えて室温
で５分間攪拌し、白色の結晶性物質に濾取してジ
エチルエーテル25mlで洗浄し、室温において減圧
乾燥すると標記化合物2.52ｇが得られた。融点84
〜85.5℃。濾液を減圧下に12ｇのスラリーに濃縮
し、エーテル／ヘキサン（１：１）20mlで希釈し
て標記化合物をさらに1.06ｇ得た。総収量74％
【0090】 NMR（CCl4） δ 1.56（ｓ，３）、1.68（ｓ，３）、3.96（ｓ，２）
、
4.57（ｓ，１）、4.8（ｓ，２）、5.3（ｄ，１，Ｊ＝４
Hz）、3.93（ｄ，１，Ｊ＝４Hz）、7.3（ｓ，５）。 元素分析 C18H18N2O3SCl4 計算値：C44.65；Ｈ，3.75；Ｎ，5.78； Ｓ，6.62；Cl，29.29 実験値：C44.76；Ｈ，3.84；Ｎ，5.90； Ｓ，6.71；Cl，29.06
【0091】 実施例 ３ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリフ
エニル−塩素コンプレツクス（約12.3mmol）と
塩化メチレン45mlから成る溶液を調製し、−15℃
において4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート5.04ｇ（10mmol）を、塩化メチ
レン５mlを用いて溶液に流し入れた。直ちにピリ
ジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４
mlを15分間にわたつて滴下し、−10℃乃至−15℃
でさらに15分間攪拌した後にプロピレンオキシド
2.1mlを加えた。冷却浴を取り除き、15分間で温
度を約０℃に昇温し、氷水25mlで洗浄して塩化カ
ルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮して
シロツプ状物質約20ｇを得た。
【0092】 この残渣にジエチルエーテル約50mlを
加えても結晶は認められなかつた。エーテルを残
渣からデカンテーシヨンし、残渣を減圧乾燥して
濃厚な油状物質11ｇを得た。この残渣は各50mlの
エーテル／ヘキサン（１：１）で３回洗浄した。
得られた濃厚油状物質をジエチルエーテル25mlで
摩砕し、結晶化した生成物を濾取してエーテルで
洗浄し、室温で減圧乾燥すると標記化合物3.58ｇ
（68.6％）が淡い着色した結晶として得られた。
融点94〜97℃。
【0093】 NMR（CDCl3，ピリジンｄ−５） δ 3.56（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、4.8（ｓ，２），
5.13（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.3（ｓ，２）、5.53（bd
，
１，Ｊ＝５Hz）、6.8〜8.3（ｍ，９）。 元素分析 C22H17N3O6SCl2 計算値：Ｃ，50.59；Ｈ，3.28；Ｎ，8.04； Ｓ，6.14；Cl，13.57 実験値：Ｃ，50.32；Ｈ，3.36；Ｎ，8.20； Ｓ，5.92；Cl，13.57
【0094】 実施例 ４ 4′−ニトロベンジル ６−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノペニシラネート 4′−ニトロベンジル ６−フエノキシアセトアミ
ドペニシラネート9.71ｇ（20mmol）および塩化
メチレン75mlから成る溶液を約15分間、塩化カル
シウム・２水和物で乾燥した。溶液を濾過して約
40mlに濃縮し、TPP−Ｃ溶液への添加用とした。
実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフエ
ニル−塩素コンプレツクス（約24.3mmol）およ
び塩化メチレン約50mlから成る溶液を−15℃乃至
−20℃で調製した。TPP−Ｃ溶液を−40℃に冷
却し、上記ペニシリンエステル溶液を加えると混
液の温度は約−22℃に昇温した。ピリジン2.02ml
（25mmol）を含む塩化メチレン８mlを−20℃乃
至−30℃において15分間にわたつて滴下し、約15
分間攪拌した後にプロピレンオキシド4.2ml
（60mmol）を加えた。
【0095】 混液を約15分間で０℃に暖め、氷水50
mlで速やかに洗浄して塩化カルシウム・２水和物
で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、減圧下に約
27ｇに濃縮した。次にエーテル50mlおよび四塩化
炭素20ml（２回）を順次加え、得られた溶液はそ
の都度減圧下に留去して油状物質とした。核磁気
共鳴スペクトルによれば、この粗製生成物は亜リ
ン酸トリフエニルを含む標記化合物であつた。 NMR（CDCl3） δ 1.33（ｓ，３）、1.46（ｓ，３）、4.46（ｓ，１）
、
4.8（ｓ，２）、5.2（ｓ，２）、5.3（ｄ，１，Ｊ＝４
Hz）、5.57（ｄ，１，Ｊ＝４Hz）、6.7〜8.3（ｍ，
９）。
【0096】 実施例 ５ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−アセトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート 塩化メチレン45mlを−10℃に冷却し、亜リン酸ト
リフエニル3.16ml（12mmol）を滴下すると同時
に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸エ
ステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液が
常に淡黄色（塩素が過剰）であるように調製し
た。この溶液に、塩化メチレン５mlを用いて4′−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−アセトキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート5.28ｇ（10mmol）を流し込んだ。さらに
ピリジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレ
ン５mlを−10℃において15分間にわたつて滴下し
た。
【0097】 これを−10℃でさらに15分間攪拌した
後にプロピレンオキシド2.1ml（30mmol）を加え
た。混液を０℃において10分間攪拌した後に氷水
50mlで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下
に蒸発に付した。得られた油状物質はエーテルか
ら結晶化しなかつた。残渣から減圧下に溶媒を完
全に留去し、四塩化炭素25mlを加えて再び蒸発乾
固した。NMRスペクトルによれば、この末精製
生成物は標記イミノクロリドであつた。 NMR（CDCl3） δ 2.06（ｓ，３）、3.41（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
4.83（ｓ，２）、5.05（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.28
（ｓ，２）、5.56（bd，１，Ｊ＝５Hz）、6.8〜8.3
（ｍ，ArH）。
【0098】 実施例 ６ 4′−ニトロベンジル ７−［１−クロロ−２−（２
−チエニル）エチリデン］イミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフエ
ニル−塩素コンプレツクス（約12mmol）と塩化
メチレン45mlから成る溶液を調製し、塩化メチレ
ン５mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート4.74ｇ（10mmol）
を−10℃において流し込んだ。５分後にピリジン
1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン５mlを
20〜30分間にわたつて滴下し、−10℃で約30分間
攪拌した後に室温まで暖め、約２時間攪拌した。
【0099】 この混液にプロピレンオキシド2.1ml
（30mmol）を加え、10分後に混液を氷水50mlで
洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減
圧下に蒸発に付した。得られた油状物質に塩化メ
チレン−エーテル（１：１）を加えて結晶化さ
せ、標記化合物2.03ｇ（41.3％）を濾取した。融
点129〜132℃。濾液を蒸発に付すと、さらに1.95
ｇ（39.6％）の標記化合物が得られた。総収率
80.9％。 NMR（CDCl3） δ 2.16（ｓ，３）、3.33（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
4.16（ｓ，２）、5.03（ｄ，1.J＝４Hz）、5.33（ｓ，
２）、5.5（bd，１，Ｊ＝４Hz）、6.8〜8.4（ｍ，
ArH）。 元素分析 C21H18N3O5S2Cl 計算値：Ｃ，51.27；Ｈ，3.69；Ｎ，8.54； Ｓ，13.03 実験値：Ｃ，51.30；Ｈ，3.72；Ｎ，8.31； Ｓ，12.91
【0100】 実施例 ７ 4′−ニトロベンジル ７−（α−クロロベンジリ
デン）イミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリフ
エニル3.16ml（12mmol）を用いて塩化メチレン
45ml中で亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツ
クスの溶液を調製した。この溶液に、−10℃にお
いて4′−ニトロベンジル ７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
4.14ｇ（10mmol）およびピリジン1.01ml
（12.5mmol）を加えた。氷浴を取り除いて０℃に
加熱し、約３分間攪拌するとイミノクロリドの結
晶化が始まつた。室温において１時間放置した後
に結晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標
記化合物2.28ｇ（48.3％）を得た。融点175℃。 濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸および食塩
水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油
状物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エ
ーテルで洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶
1.72ｇ（36.4％）が得られた。総収率84.7％。
【0101】 NMR（CDCl3） δ 2.20（ｓ，３）、3.43（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
5.15（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.37（ｓ，２）、5.75
（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、7.2〜8.4（ｍ，ArH）。 元素分析 C22H18N3O5SCl 計算値：Ｃ，55.99；Ｈ，3.84；Ｎ，8.90； Ｓ，6.79；Cl，7.51 実験値：Ｃ，56.16；Ｈ，4.06；Ｎ，9.00； Ｓ，6.54；Cl，7.67
【0102】 実施例 ８ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、塩化メチレン45
ml中で亜リン酸トリフエニル3.95ml（15mmol）
および塩素を用いて亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレツクスの溶液を調製し、塩化メチレン５
mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を加えた。
さらにピリジン1.3ml（15.6mmol）を含む塩化メ
チレン８mlを−10℃において30分間にわたつて滴
下した。氷浴を取り除いて混液を30分間攪拌し、
プロピレンオキシド2.1ml（30mmol）を加えた。
10分後に混液を氷水50mlで洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得
られた油状物質にジエチルエーテル50mlを加えて
結晶化して標記化合物3.44ｇ（68.6％）を濾取し
た。融点110〜111℃。 NMR（CDCl3，ピリジンｄ−５） δ 2.16（ｓ，３）、3.26（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
4.83（ｓ，２）、5.01（ｄ，1.J＝５Hz）、5.28（ｓ，
２）、5.52（bd，１，Ｊ＝５Hz）、6.7〜8.2（ｍ，
ArH）。
【103】 実施例 ９ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−メチレンセフ
アム−４−カルボキシレート／4′−ニトロベンジ
ル ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩 実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフエ
ニル−塩素化合物（約12.3mmol）の溶液を調製
し、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシ
レート4.84ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジ
ン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４ml
を15分間にわたつて滴下した。混液を−10℃乃至
−15℃で約15分間攪拌した後にプロピレンオキシ
ド2.1ml（30mmol）を加え、15分後に混液を氷水
25mlで素早く洗浄して塩化カルシウム・２水和物
で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られ
た濃厚油状物質約11ｇを四塩化炭素25mlに溶解し
た。四塩化炭素を留去して得られた生成物の
NMRスペクトルによれば、この生成物は亜リン
酸トリフエニルを含む標記イミノクロリドであつ
た。 NMR（CCl4） δ 3.4（ABq，２）、4.87（ｓ，２）、5.30（ｍ，
３）、5.45（ｓ，２）、6.7〜8.4（ｍ，ArH）。
【0104】 粗製のイミノクロリドを塩化メチレン
50mlに溶解してイソブタノール5.1ml（55mmol）
および塩化水素で処理した。混液の温度が約20℃
乃至約30℃に昇温してから冷却浴を使用した。室
温で２時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾
燥し、4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メ
チレンセフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩
3.58ｇ（92.7％）を白色に近い結晶として得た。
融点180〜181℃ NMR（DMSO，ｄ−６） δ 3.67（bs，２）、5.0（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.35
〜5.53（ｍ，６）、7.6〜8.4（ｍ，ArH）。
【0105】 実施例 10 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 イソブタノール4.1ml（44mmol）および塩化メチ
レン40mlから成る溶液に、25℃において、実施例
１で製造した4′−ニトロベンジル ７−（１−ク
ロロ−２−フエニルエチリデン）イミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート2.89
ｇ（8mmol）を加えた。得られた溶液を緩和な
速度で約１分15秒間塩化水素で処理すると標記核
エステルの塩酸塩がゼラチン状固体として沈澱
し、直ちに結晶化して溶液をペースト状にした。
【0106】 攪拌効果は無かつたので混液を塩化メ
チレン40mlで希釈し、得られた希アルコリシス混
液を室温で２時間攪拌し、標記化合物2.52ｇ
（81.6％）を濾取した。融点183.5℃。濾液を塩化
水素で処理するとさらに0.47ｇの標記化合物が得
られた（融点183.5℃）。このアルコリシスの合計
収率は96.8％。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.21（ｓ，３）、3.65（ABq，２，Ｊ＝16Hz）、
5.18（ｑ，２，Ｊ＝４Hz，β−ラクタムＨ）、5.41
（ｓ，２）、7.6〜8.4（ｍ，ArH）。
【0107】 実施例 11 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (A) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmoll）および
塩化メチレン50mlから成る溶液に、−15℃におい
て塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−塩素コ
ンプレツクスの溶液を調製した。この溶液に4′−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト5.02ｇ（10mmol）およびピリジン0.85ml
（11.5mmol）を加えて−15℃乃至−10℃において
１時間攪拌し、イソブタノール6.0ml
（64.8mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、混液
を２時間にわたつて室温に緩めると、約15分後に
標記核エステル・塩酸塩が結晶化し、これを濾取
して塩化メチレンで洗浄し、乾燥すると標記化合
物3.55ｇ（92％）が白色の結晶として得られた。
融点189℃（分解）。
【0108】 (B) 4′−ニトロベンジル ７−ヘプタノイルアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レートから基質として4′−ニトロベンジル ７−
ヘプタノイルアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート4.61ｇ（10mmol）を用
いて工程(A)の実験操作を繰り返し、核エステル・
塩酸塩6.32ｇ（93.8％）を白色の結晶として得
た。融点188.5℃（分解）。
【0109】 (C) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから（テトラヒドロフラン中） 亜リン酸トリフエニル（11mmol）およびテトラ
ヒドロフラン（THF）から成る溶液に、−10℃に
おいて塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−塩
素コンプレツクスの溶液を調製し、4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート4.84ｇ
（10mmol）を加えた。続いてピリジン0.95ml
（11mmol）を加えて−10℃で１時間攪拌し、室
温に暖めてさらに２時間攪拌した。次にイソブタ
ノール6.0ml（65mmol）を加え、２時間後に結晶
性の核エステル・塩酸塩を濾取してTHFで洗浄
し、乾燥した。収量3.03ｇ（78.5％）。融点151〜
153℃（分解）
【0110】 (D) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから（アセトニトリル中） 亜リン酸トリフエニル（約11mmol）およびアセ
トニトリル45mlから成る溶液に、−10℃において
塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−塩素コン
プレツクスの溶液を調製し、この溶液に4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
4.84ｇ（10mmol）およびピリジン0.95ml
（11mmol）を−10℃において加えた。混液を−
10℃で２時間攪拌した後に氷浴を取り除き、さら
に２時間攪拌した後にイソブタノール6.0ml
（65mmol）を加えた。結晶種を植えて生成物を
結晶化させ、１時間攪拌した後に濾取してアセト
ニトリルで洗浄し、乾燥した。収量2.55ｇ（66.1
％）。融点点184℃（分解）。
【0111】 (E) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから（酢酸エチル中） 亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の形成およびそ
の開裂工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を
除いて工程(D)の操作を繰返した。収量2.48ｇ
（64.2％）。融点177〜179℃（分解）。
【0112】 (F) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから［亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−
塩素コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレツク
スは以下のようにして製造した。亜リン酸トリ
（ｏ−トリル）3.91ｇ（11mmol）を塩化メチレン
45mlに加えて窒素雰囲気中で−10℃に冷却し、黄
色を呈する塩素を導通した。次に亜リン酸トリ
（ｏ−トリル）約0.5mmolを加えて溶液を脱色し、
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート4.84ｇ（10mmol）およびピリジン
1.01mmol（12.5mmol）を加えた。冷却浴を取り
除いて90分間攪拌し、イソブタノール5.1ml
（55mmol）を加えた。混液に塩化水素を導通し
てからおよそ５分後に結晶化が開始し、90分後に
生成物を濾取して塩化メチレン25mlで洗浄し、減
圧乾燥した。収量3.46ｇ（89.6％）融点184℃
（分解）。
【0113】 (G) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから［塩基としてジビニルベンゼン−
ビニルピリジン共重合体を使用］ 塩化メチレン50mlに、−10℃において塩素を導通
し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸
トリフエニルを滴下して亜リン酸トリフエニル−
塩素動力学的コンプレツクスの溶液を調製した。
亜リン酸トリフエニルの滴下がほぼ完了した時点
で塩素の浸漬を停止した。次に溶液が脱色される
まで亜リン酸トリフエニルを加えた。亜リン酸ト
リフエニルは合計3.0ml（11.4mmol）使用した。
【0114】 この溶液に4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート5.0ｇ（10.3mmol）を加え、さ
らにジビニルベンゼン−ビニルピリジン共重合体
5.0ｇを加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温
で２時間攪拌し、重合体を濾去して約20mlの塩化
メチレンで洗浄した。濾液をイソブタノール6.0
ml（64.8mmol）で処理して塩化水素を約２分間
導通すると、およそ３分後に核生成物・塩酸塩の
結晶化が始まり、それを１時間後に濾取して塩化
メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩酸
塩の収量は2.98ｇ（75％）であつた。融点183℃
（分解）。
【0115】 (H) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから［亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフ
エニル）−塩素コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）−塩素コ
ンプレツクスの溶液は以下のようにして調製し
た。塩化メチレン45mlに、−10℃乃至−20℃にお
いて亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）4.6
ｇ（11.5mmol）および塩化メチレン約５mlから
成る溶液を滴加し、同時に終点が無色となるよう
に塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加した
後に、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色し
た。過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エス
テルをさらに加えなくても消えた。
【0116】 得られた溶液に、塩化メチレン５mlを
用いて4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート4.8（10mmol）を流し込み、次いで
ピリジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレ
ン４mlを15分間にわたつて加えた。混液を−10℃
において15分間攪拌した後にイソブタノール5.1
ml（55mmol）を加えた。塩化水素を混液に導通
し、短時間後に冷却浴を取り除いた。室温におい
て２時間放置した後に核エステル・塩酸塩0.89ｇ
（23％）を濾取した。融点173〜174℃。
【0117】 (I) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから［塩基としてトリエチルアミンを
使用］ 塩化メチレン45mlに、−10℃において亜リン酸ト
リフエニル3.16ml（12mmol）と同時に塩素を導
通して亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コン
プレツクスの溶液を調製した。この間、溶液を淡
黄色に保つた。さらに亜リン酸トリフエニル
（0.5mmol）を加えて溶液を脱色した。得られた
溶液に、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート4.84ｇ
（10mmol）を流し込んだ。５分後にトリエチル
アミン1.8ml（13mmol）を含む塩化メチレン８ml
を15分間にわたつて加えた。 混液を−10℃において15分間攪拌した後に冷却浴
を取り除き、イソブタノール5.1ml（55mmol）を
加えた。次に塩化水素を約３分間導通し、結晶種
を植えて室温に暖めた。２時間後に標記核エステ
ル・塩酸塩1.28ｇ（33.2％）を濾取した。融点
180.5℃（分解）。
【0118】 (J) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから［塩基としてDBUを使用］ トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］−５−ウンデセン（DBU）1.95
ml（13mmol）を用いて工程（）の操作をくり
返して核エステル・塩酸塩0.59ｇ（15.3％）を得
た。融点181℃（分解）
【0119】
【0120】
【0121】
【0122】 実施例 12 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メトキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフエニル0.4ml（1.5mmol）および
塩化メチレン10mlから成る溶液を攪拌し、溶液が
黄緑色を呈するまで塩素を−10℃において導通し
た。亜リン酸トリフエニルを少量滴加すると溶液
は完全に脱色された。得られた溶液に4′−ニトロ
ベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
0.5ｇ（1mmol）、さらにピリジン0.12ml
（1.5mmol）を加えた。冷却浴を取り除いて混液
を室温で1.5時間攪拌し、イソブタノール0.6ml
（6.4mmol）を加えると、５分以内に標記核・塩
酸塩の結晶化が始まつた。1.5時間後に標記化合
物0.3ｇ（75％）を灰白色の結晶として濾取した。
融点185℃（分解）。
【0123】 NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.92（bs，２）、4.0（ｓ，３），5.02（ｄ，１，
Ｊ＝５Hz），5.32（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.45（ｓ，
２），7.6〜8.4（ｍ，ArH）。 元素分析 C15H16N3O6SCl 計算値：Ｃ，44.84；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46； Cl，8.82；Ｓ，7.98 実験値：Ｃ，44.69；Ｈ，4.17；Ｎ，10.34； Cl，9.05；Ｓ，7.77
【0124】 実施例 13 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチレン−セフアム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド5.02ｇ（10mmol）、アミレン
2.4ml（22.5mmol）および塩化メチレン50mlから
成る溶液に、15℃においてアセチルブロミド1.67
ml（22.5mmol）を10分間にわたつて滴下した。
混液を０℃に冷却して氷水25mlを加え、30分間攪
拌した。塩化メチレン層を分離して各25mlの水お
よび稀食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下に25mlに濃縮した。
【0125】 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）および
塩化メチレン25mlから成る溶液に、溶液が黄色を
呈するまで−10℃において塩素を導通して亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレツクスの
溶液を調製し、さらに亜リン酸トリフエニル0.12
ml（0.46mmol）を加えて溶液を脱色した。得ら
れた溶液に、−10℃において前記濃縮液を加えた。
次にピリジン0.93ml（11.5mmol）を加えて氷浴
を取り除き、混液を室温に暖めた。１時間後にイ
ソブタノール5.1ml（55mmol）を加えると約10分
後に結晶化が始まつた。混液を室温で90分間攪拌
した後に標記核エステル・塩酸塩3.17ｇ（82.1
％）を濾取した。融点182℃（分解） NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.6（bs，２），4.95（ｄ，２，Ｊ＝５Hz），5.33
〜5.7（ｍ，６），7.6〜8.4（ｍ，ArH）。
【0126】 実施例 14 ベンズヒドリル ７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート ２，４−ジクロロベンゾイル セフアロスポリン
Ｃ ジベンズヒドリルエステル1.39ｇ
（1.5mmol）および塩化メチレン10mlから成る溶
液に、−35℃においてピリジン0.48ml（6mmol）
を加えた。得られた溶液に、塩化メチレン10ml
中、−10℃において亜リン酸トリフエニル1.57ml
（6mmol）と塩素から製造した亜リン酸トリフエ
ニル−塩素試薬の溶液を加えて約18℃で150分間
反応させた後に混液を−５℃に冷却し、イソブタ
ノール3.0mlで処理した。混液を約20℃に暖めて
溶媒を留去し、得られた暗褐色のシロツプ状残渣
を塩化メチレン20mlおよび水10mlに溶解した。
【0127】 塩酸を加えて水層のPH値を0.9に調整し、塩化メ
チレン層を分離してPH7.5において水で抽出した。
塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に蒸発に付し、得られた暗褐色のシロツプ状
物質約3.5ｇを酢酸エチル−トルエン（３：７）
3.5mlに溶解して、９mmカラムを用いてシリカゲ
ル40ｇ上にクロマトグラフした。最初に酢酸エチ
ル−トルエン（３：７）混液で溶出し、次にトル
エン−酢酸エチル（１：１）混液で溶出すると標
記化合物0.24ｇ（36％）が得られた。
【0128】 実施例 15 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（７−ACA） ２，４−ジクロロベンゾイル セフアロスポリン
C2.94ｇ（5mmol）、キノリン0.16ml
（1.34mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリル2.39ml
（15mmol）および塩化メチレン30mlから成るス
ラリーに、室温においてアセチルクロリド2.45ml
（34.5mmol）を加えた。混液を−25℃に冷却して
ジエチルアニリン0.6ml（3.75mmol）を加え、さ
らに亜リン酸トリフエニル3.68ml（14mmol）お
よび塩化メチレン15mlから誘導した亜リン酸トリ
フエニル−塩酸試薬の溶液を加えた。
【0129】 冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたつて室温
に暖めた。混液を−15℃に冷却してプロピレング
リコール8.5ml（116mmol）を加え、20℃におい
て約0.5時間攪拌した後に再び−15℃に冷却し、
氷水25mlと合併した。水層を分離し、水酸化アン
モニウム3.3mlを加えてPHを3.5に調整し、氷浴で
1.5時間攪拌して７−ACA0.4ｇ（29％）を濾取し
た。
【0130】 実施例 16 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（７−ADCA） ７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸3.40ｇ（10mmol）、キ
ノリン0.158ml（1.34mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン2.38ml（15mmol）および塩化メチレン
30mlから成るスラリーに、室温においてアセチル
クロリド2.46ml（34.5mmol）を加えた。混液を
18〜22℃において約６時間攪拌して−15℃に冷却
し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン0.6ml
（3.75mmol）および亜リン酸トリフエニル3.68ml
と塩素によつて塩化メチレン15ml中で得られた亜
リン酸トリフエニル−塩酸試薬の溶液を加えた。
冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほぼ室温
まで暖めた。
【0131】 混液を−20℃に冷却してイソブタノール10.7ml
（116mmol）を加え、再び冷却浴を取り除いた。
アルコールを加えてから約45分後に多量の固体沈
澱がみとめられた。室温でさらに0.5時間放置し
た後に混液を０℃に冷却し、７−ADCA1.95ｇ
（73％）を濾取した。NMRスペクトルによれば、
生成物には若干の不純物が含まれていた。
【0132】 実施例 17 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（７−ACA） ７−フエノキシアセトアミド−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
4.18ｇ（9.76mmol）、キノリン0.154ml
（1.31mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン2.91ml
（18.2mmol）、および塩化メチレン29mlから成る
スラリーに、アセチルクロリド2.40ml
（33.6mmol）を室温において加えた。室温におい
て１時間15分放置した後に混液を−35℃に冷却
し、塩化メチレン15ml中で亜リン酸トリフエニル
3.6ml（13mmol）および塩素から製造した亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレツクスの
溶液を加えた。 混液を−25℃乃至−20℃において約60分間攪拌し
てイソブタノール10.5mlを加え、０℃に暖めて２
時間攪拌した。この混液を氷水50ｇに注加し、水
層を分離しPH3.5に調整した。この水溶液を窒素
雰囲気中、氷浴で１時間攪拌して７−ACA2.7ｇ
（78％）を濾取した。
【0133】 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（７−ACA） セフアロスポリンＣのナトリウム塩4.55ｇをクロ
ロホルム（Amylene−inhibited）142mlに懸濁
し、これを67mlまで蒸留した。このクロロホルム
懸濁液を26℃に冷却してキノリン0.464ml
（3.94mmol）、ジエチルアニリン6.95ml
（43.5mmol）およびアセチルクロリド9.30ml
（131mmol）を加え、７分間にわたつて攪拌しな
がら約35℃に暖め、加熱を中止した。２時間攪拌
した後、ビユフナー濾斗で、ガラス濾紙にハイフ
ロ紙を重ねたものを用いて濾過した。
【0134】 塩素と亜リン酸トリフエニル8.9ml（34mmol）を
−20℃においてクロロホルム35mlに同時に添加し
て調製した亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の溶
液を、−30℃において上記濾液とジエチルアニリ
ン3.2ml（20mmol）との混液に加えた。混液を−
20℃乃至−15℃で60分間攪拌した後に−35℃に冷
却し、プロピレングリコール15mlを加えた。この
混液を０℃で２時間攪拌して氷51ｇに注加し、ク
ロロホルム層を分離して氷水５ｇで再抽出した。
水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約7.5ml
を加えてPH値を3.5に調整し、液面に気流を吹き
つけて残つているクロロホルムを除去しながら氷
浴で60分間攪拌した。スラリーを濾取し、得られ
た生成物を水６ml、メタノール15mlおよびアセト
ン５mlで順次洗浄し、７−ACA（風乾済み）1.87
ｇ（73％）を得た。
【0135】 実施例 19 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（７−ACA） (A) シクロヘキサンで安定化し、4Aモレノキユ
ラーシーブスで乾燥させた塩化メチレン80mlにセ
フアロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物4.8
ｇ（10mmol）を懸濁し、水酸化カリウムで乾燥
させたジエチルアニリン7.4ｇ（８ml、50mmol）
およびアセチルクロリド4.7ｇ（4.3ml、60mmol）
を加えた。混液を氷浴中、30〜40℃で１時間、さ
らに室温で２時間攪拌し、不溶性物質1.65ｇを濾
取した。
【0136】 反応混液を氷−アルコール浴で冷却し、以下のよ
うに調製した亜リン酸トリフエニル−塩素動力学
的化合物の溶液を加えた。まず、亜リン酸トリフ
エニル6.8ｇ（5.8ml、22mmol）を無水塩化メチ
レン100mlに加えて氷−アルコール温度に冷却し、
溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに
亜リン酸トリフエニルを２〜３滴加えると溶液は
脱色された。この上記２つの溶液を氷−アルコー
ル温度において混合し、ジエチルアニリン3.3ｇ
（3.5ml、22mmol）および塩化メチレン20mlから
成る溶液を10分間にわたつて加えた。混液を冷却
下に２時間攪拌し、さらに約−35℃に冷却して、
3Aモレキユラーシーブスで乾燥したイソブタノ
ール6.0ｇ（7.4ml，80mmol）で処理した。
【0137】 次に塩化水素を約30秒間導通して混液を一夜冷却
した。この塩化メチレン溶液に水20mlを加え、得
られた２層混液を５分間強攪拌した。塩化メチレ
ン層を分離して水20mlで洗浄し、水層と洗浄液を
合して酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素アンモ
ニウム溶液を加えてPHを3.8に調整した。氷浴温
度で30分間放置した後に水性スラリーを濾過して
７−ACA1.5ｇ（減圧乾燥、83％）を得た。
【0138】 (B) セフアロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物4.8ｇ（10mmol）をテトラヒドロフラン（5A
モレキユラーシーブスで乾燥済み）80mlに懸濁
し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン
7.4ｇ（8.0ml，50mmol）およびアセチルクロリ
ド4.7ｇ（4.3ml、60mmol）を加えた。この混液
を水浴中、約30〜40℃で１時間、さらに室温で約
2.5時間攪拌し、不溶物質5.7ｇを濾去した。
【0139】 混液を氷−アルコール浴で冷却し、工程(A)と同様
に調製した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテト
ラヒドロフランを溶媒として用いた）に加え、ジ
エチルアニリン3.3ｇ（22mmol）およびテトラヒ
ドロフラン20mlから成る溶液を10分間にわたつて
滴下した。混液を冷却下に２時間攪拌し、さらに
約−35℃に冷却してプロピレングリコール16mlで
処理した。塩化水素を約15秒間導通した混液を一
夜冷却し、工程(A)と同様な処理をすると７−
ACA1.2ｇ（45％）が得られた。
【0140】 (C) Ｎ−クロロアセチル・セフアロスポリンＣキ
ノリン塩・１水和物3.3ｇ（5mmol）を塩化メチ
レン（シクロヘキサンで安定化し、4Aモレキユ
ラーシーブスで乾燥済み）40mlに懸濁し、水酸化
カリウムで乾燥したジエチルアニリン3.0ｇ
（20mmol）およびアセチルクロリド1.9ｇ（1.8
ml、25mmol）を加えて室温で１時間攪拌した。
混液を氷−アルコール浴で冷却し、亜リン酸トリ
フエニル3.4ｇ（11mmol）を用いて前記工程(A)と
同様に調製した亜リン酸トリフエニル−塩素コン
プレツクスの溶液に加えた。
【0141】 この混液にジエチルアニリン1.6ｇ（11mmol）お
よび塩化メチレン10ml＋）８）成る溶液を10分間
にわたつて滴下して冷却下に２時間撹拌し、さら
に約−35℃に冷却してイソブタノール（3Aモレ
キユラーシーブスで乾燥済）3.7mlで処理した。
混液に塩化水素を約15秒間導通して一夜冷却し、
工程(A)に記載の操作を実施して７−ACA 730mg
（54％）を得た。
【0142】 実施例 20 2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−アミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・塩酸塩（ベンゼン中） (A) ベンゼン45mlに、10〜15℃において塩素およ
び亜リン酸トリフエニル3.16ml（12mmol）を同
時に加えた。亜リン酸トリフエニルの最後の１滴
で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに黄色
を呈していた。この溶液に2′，2′，2′−トリクロ
ロエチル ７−フエニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート4.64ｇ
（10mmol）を加えて10〜15℃において５分間攪
拌し、ピリジン1.1ml（12.5mmol）を含むベンゼ
ン８mlを15分間にわたつて加えた。混液を合計45
分間攪拌した後にイソブタノール5.1ml
（55mmol）を加え、塩化水素を約90秒間導通し
た。 混液を室温において２時間攪拌し、この間に結晶
化した標記核エステル・塩酸塩3.5ｇ（91.6％）
を濾取した。融点179℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.27（ｓ，３），3.6（ABq，２，Ｊ＝16Hz），
5.00（ｓ，２），5.12（ｑ，２，Ｊ＝４Hz，β−ラ
クタムＨ）。
【0143】 (B) 10〜15℃の代わりに室温（20〜50℃）で実施
する点を除いて実施例20工程(A)の操作を繰り返し
て標記核エステル・塩酸塩3.26ｇ（85.4％）を得
た。融点179℃（分解）
【0144】 実施例 21 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフエニル2.63ml（10mmol）および
塩化メチレン50mlから成る溶液に、０〜５℃にお
いて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。
溶液が透明になるまで亜リン酸トリフエニルを滴
加して過剰の塩素を除去した。これには、さらに
0.477ml（1.8mmol）の亜リン酸トリフエニルを
要し、その結果11.8mmolの亜リン酸トリフエニ
ル−塩素動力学的化合物が得られた。この溶液に
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート5.04ｇ（10mmol）およびピリジン1.01ml
（12.5mmol）を含む塩化メチレン２mlを加えると
混液の温度が５〜12℃に昇温した。
【0145】 混液を室温で２時間攪拌してイソブタノール5.1
ml（55mmol）を加えると10分以内に標記核エス
テル・塩酸塩の結晶化が始まつた。これを1.5時
間後に濾取して乾燥すると標記化合物3.71ｇ
（91.4％）がほぼ白色の結晶して得られた。融点
180〜181℃（分解） NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.7（bs，２）、5.33（ｑ，２，β−ラクタム
Ｈ），5.46（ｓ，２），7.5〜8.4（ArH）。
【0146】 実施例 22 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩化
メチレン50mlから成る溶液に、０〜５℃におい
て、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次
に亜リン酸トリフエニル0.17ml（0.65mmol）を
加えて透明な溶液とし、０〜５℃において塩化メ
チレン５mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を
流し込んだ。
【0147】 次にピリジン1.01ml（12.5mmol）を加えると混
液は５〜10℃に昇温した。混液を室温に暖めて２
時間攪拌し、イソブタノール5.1ml（55mmol）を
加え、約20分後に塩化水素を微量導通すると生成
物が直ちに結晶化した。2.5時間後に生成物を濾
取して乾燥し、標記核エステル・塩酸塩3.29ｇ
（85.3％）を得た。融点177℃（分解）。濾液を塩
化水素で処理するとさらに0.32ｇの標記化合物が
得られた。総収率93％。
【0148】 実施例 23 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩化
メチレン50mlから成る溶液に、５〜10℃におい
て、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。
次に亜リン酸トリフエニルを２滴加えて透明な溶
液とし、５〜10℃において4′−ニトロベンジル
７−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート4.67ｇ
（10mmol）、さらにピリジン0.85ml（10.5mmol）
を加えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に15
℃に冷却してイソブタノール5.1ml（55mmol）を
加えた。混液を室温において２時間攪拌し、この
間に結晶化した生成物を３回に分けて濾取した。
総収量3.5ｇ（90.6％）。融点188℃（分解）。
【0149】 実施例 24 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチル−２−セフエム−４−
カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を用いた点
を除いて、実施例23に記載の操作を繰り返し、標
記核エステル・塩酸塩3.27ｇ（84.7％）を得た。
融点184℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 1.96（ｓ，）、5.12（bs，２），5.4(m)，6.34（bs
，
１），7.6〜8.4（ArH）。
【0150】 実施例 25 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチル−２−セフアム−４−
カルボキシレート4.83ｇ（10mmol）を用いた点
を除いて、実施例23に記載の操作を繰り返して標
記核エステル・塩酸塩3.58ｇ（92.8％）を得た。
融点176.5〜177℃（分解）。NMRスペクトルによ
れば、この生成物は実施例９で得られた生成物と
同一であつた。
【0151】 実施例 26 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−アセトキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩化
メチレン50mlから成る溶液に、５〜10℃におい
て、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次
に亜リン酸トリフエニルを３滴加えて透明な溶液
とし、冷却浴を取り除いて4′−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−アセトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート5.28ｇ
（10mmol）およびピリジン0.85ml（10.5mmol）
を加え、室温で２時間攪拌した後にイソブタノー
ル6.0ml（64.8mmol）を加えると８分以内に生成
物の結晶化が始まつた。これを２時間後に濾取し
て標記核エステル・塩酸塩2.57ｇ（59.9％）を白
色の結晶として得た。融点160℃（分解）。濾液中
にも生成物がみとめられたが単離しなかつた。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.2（ｓ，３），3.93（bs，２），5.45(m)，7.6〜
8.4（ArH）。
【0152】 実施例 27 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
［亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素動力
学的コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ［ｐ−クロロフエニル）5.17ｇ
（12.5mmol）、ピリジン0.27ml（3.28mmol）およ
び塩化メチレン25mlから成る溶液に、−70℃にお
いて塩素を導通した。アミレン0.40mlを加えて過
剰の塩素を除去し、4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート2.42ｇ（5mmol）およ
びピリジン0.79ml（9.22mmol）を含む塩化メチ
レン４mlを11分間にわたつて滴下した。３時間後
に冷却浴を取り除いてイソブタノール6.94mlを加
え、混液を約−10℃に暖めた後に塩化水素を約１
分間導通した。15分後に混液を濾取し、標記化合
物1.86ｇ（96％）を白色の固体として得た。融点
184〜185℃（分解）。
【0153】 実施例 28 ベンジル ７−（１−クロロ−２−フエニルエチ
リデン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート ピリジン0.1mlを含む塩化メチレン45ml中で、−15
℃において塩素と亜リン酸トリフエニル
（12.3mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−塩素コンプレツクスの溶液に、ベンジル ７−
フエニルアセトアミド−７−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート5.11ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジン
1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４mlを
10分間にわたつて滴下した。−15℃乃至−10℃に
おいて50分間攪拌した後にプロピレンオキシド
2.1ml（30mmol）を加え、０℃においてさらに10
分間攪拌した後に氷水25mlで洗浄して塩塩化カル
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発に付してシロツプ
状物質11ｇを得た。生成物を四塩化炭素中で３回
摩砕し、エーテル50mlに溶かし、沈澱0.5ｇを、
デカンテーシヨンして除去し、減圧下に約25mlに
濃縮した。
【0154】 得られた油状物質をヘキサン25mlで稀釈し、ヘキ
サン−エーテル（１：１）で２回洗浄し、減圧下
に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物
2.5ｇを泡状物質として得た。 IR （CHCl3）1780，1730cm-1 NMR（CDCl3，ピリジン ｄ−５） δ 1.96（ｓ，３），3.3（ABq），3.43（ｓ，２）
3.93（ｓ，２），4.86（ABq），4.93（ｓ，１），5.25
（ｓ，１），7.3（ArH）。
【0155】 実施例 29 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・臭化水素
酸塩 ピリジン2.10ml（26mmol）を含む塩化メチレン
100ml中で、−10℃乃−15℃において亜リン酸トリ
フエニル6.67ml（25.4mmol）と臭素1.30ml
（25.4mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−臭素コンプレツクスの溶液25.4mlに、4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
9.67ｇ（20mmol）を加えた。−10℃乃至−15℃に
おいて１時間放置した後に冷却浴を取り除き、イ
ソブタノール13.88ml（150mmol）を加えた。混
液を室温で２時間攪拌し、標記化合物4.76ｇ
（55.3）を濾取した。融点179〜181℃（分解）
【0156】 元素分析 C15H16N3O5SBr 計算値：Ｃ，41.87；Ｈ，3.75；Ｎ，9.77： Ｓ，7.45；Br，18.57 実験値：Ｃ，42.04；Ｈ，3.57；Ｎ，9.54； Ｓ，7.54；Br，18.37 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.2（ｓ，３），3.65（bs，２），5.27（ｍ，２，
β−ラクタムＨ），5.42（ｓ，２），7.6〜8.4（ｍ，
４，ArH）。
【0157】 実施例 30 ベンズヒドリル ７−（α−クロロ−４−メチル
ベンジリデンイミノ）−７−メトキシ−３−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルチオ）メチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（４−メチルベンズアミド）
−７−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート200mgおよび重クロロホルム10mlから
成る溶液に、−15℃乃至０℃において、数時間に
わたつて亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツ
クス（常法により製造）４当量およびピリジン４
当量を加えた。過剰量のコンプレツクスとピリジ
ンを要したのは、オキサセフエム出発物質中に不
純物が含まれていたためである。四塩化炭素およ
びエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱さ
せ、溶媒を留去して油状物質を得た。
【0158】 この油状物質のエーテル抽出液のNMRスペクト
ルによれば、この物質には標記化合物と亜リン酸
トリフエニルが含まれていた。 NMR（CDCl3） δ 2.25（ｓ，３），3.53（ｓ，３），3.65（ｓ，３）
，
4.16（ｓ，２），4.53（bs，２），5.16（ｓ，１，C6−
Ｈ）。
【0159】 実施例 31 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）を塩化
メチレン50mlに溶かした溶液に、−15℃において
溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶液に
亜リン酸トリフエニル２滴を加えて脱色し、得ら
れた亜リン酸トリフエニル−塩素試薬溶液に4′−
ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート4.54ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジン
0.89ml（11mmol）を塩化メチレン８mlに溶かし
た溶液を40分間にわたつて滴下した。ピリジン溶
液を加える間、反応温度を−15℃乃至−10℃に保
つた。
【0160】 次いで混液を−15℃乃至−10℃においてさらに60
分間攪拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸１mlを
加えて、上記反応で得られた少量のイミノクロリ
ドを加水分解した。混液を室温で30分間攪拌した
後に3Aエタノール100mlで稀釈し、15分間攪拌し
て標記化合物2.67ｇ（54.7％）を白色の結晶とし
て濾取した。融点214℃（分解）。濾液を約50mlに
減圧濃縮し、標記化合物の２次晶1.52ｇ（31.1
％）を単離した。総収率85.8％
【0161】 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.62（ｓ，２），3.94（ABq，２，Ｊ＝18Hz），
5.3（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.52（ｓ，２），5.82（ｑ
，
１，Ｊ＝５，８Hz），7.2〜8.4（ArH）。 元素分析 C22H18N3O6SCl 計算値：Ｃ，54.16；Ｈ，3.72；Ｎ，8.61； Cl，7.27；Ｓ，6.57 実験値：Ｃ，53.91；Ｈ，3.92；Ｎ，844； Cl，7.27；Ｓ，6.55
【0162】 実施例 32 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート 実施例１に記載の方法に従つて、亜リン酸トリフ
エニル6.31ml、塩化メチレン45mlおよび塩素か
ら、−15℃において亜リン酸トリフエニル−塩素
動力学的生成物を製造した。この溶液に、−15℃
乃至−10℃において4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート5.24ｇ（10mmol）
を加え、最後に塩化メチレン５mlで洗い込んだ。
ピリジン1.01ml（12.5mmol）を塩化メチレン８
mlに溶かした溶液を30分間にわたつて滴下し、−
10℃で２時間攪拌して濃塩酸１mlを加えた。混液
をさらに30分間攪拌した後に、各100mlの水で３
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。 得られた油状物質を2Bエタノール100mlから結晶
化させて標記化合物4.19ｇ（83.2％）を得た。融
点142.5〜146℃。
【0163】 NMR（CDCl3） δ 3.7（ABq，２，Ｊ＝18Hz），4.60（ｓ，２），
5.12（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.4（ｓ，２），5.93（ｑ
，
１，Ｊ＝５，９Hz），6.8〜8.4（ArH）。 元素分析 C22H18N3O7SCl 計算値：Ｃ，52.44；Ｈ，3.60；Ｎ，8.34； Ｓ，6.36；Cl，7.04 実験値：Ｃ，52.67；Ｈ，3.73；Ｎ，8.12； Ｓ，6.15；Cl，6.95
【0164】 実施例 33 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート［亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コン
プレツクス使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）3.91ｇ（10mmol）
を塩化メチレン45mlに溶かした溶液に、溶液が黄
変するまで塩素を−10℃において導通した。亜リ
ン酸エステル約0.5mmolを加えて溶液を脱色し、
−10℃において塩化メチレン５mlを用いて4′−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート5.4ｇ（10mmol）を流し込んだ。
【0165】 次いでピリジン1.01ml（12.5mmol）を加えて混
液を−10℃で90分間攪拌し、濃塩酸１mlを加え
た。混液をさらに30分間攪拌し、各25mlの水（２
回）および稀食塩水25mlで順次洗浄して硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた油状残渣を2Bエタノール50mlから結晶化さ
せて標記化合物3.35ｇ（66.5％）を得た。NMR
スペクトルよれば、この生成物は実施例32の生成
物と同一であつた。
【0166】 実施例 34 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート (A) 塩基を用いないクロロ化 実施例31に記載の方法に従つて、−10℃において
亜リン酸トリフエニル2.89mlの塩化メチレン溶液
から亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の溶液を調
製した。この溶液に4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート4.86ｇ（10mmol）
を加えて−10℃で２時間攪拌した。薄層クロマト
グラフイー（TLC）によれば、約２時間後には
クロル化がおよそ50％完了し、イミノクロリドが
多少みとめられた。
【0167】 (B) ２，６−ルチジン 上記工程(A)の混液に２，６−ルチジン1.2ml
（10.5mmol）を加えて−10℃で60分間攪拌し、濃
塩酸１mlを加えた。冷却浴を取り除いて混液をさ
らに30分間攪拌し、各100mlの水（２回）および
稀食塩水100mlで順次洗浄した。混液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた油状残渣を2Bエタノール75mlから結晶化さ
せて標記化合物3.83ｇ（76％）を得た。融点124
〜126℃。
【0168】 実施例 35 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (A) 塩化メチレン；ピリジン 亜リン酸トリフエニル6.31ml（25mmol）および
塩化メチレン45mlから成る溶液に、溶液が黄変す
るまで、−10℃において塩素を導通した。亜リン
酸トリフエニル数滴を加えて溶液を脱色し、−15
℃において4′−ニトロベンジル ７−アセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート4.86ｇ（10mmol）を加え、さらにピ
リジン2.02ml（12.5mmol）および塩化メチレン
８mlから成る溶液を40分間にわたつて滴下した。
混液を−10℃において30分間攪拌し、イソブタノ
ール9.25ml（100mmol）を加えた。氷浴を取り除
いて塩化水素で約30秒間処理した。５分以内に生
成物の結晶化が始まつたが、混液は約20℃におい
て２時間攪拌し、標記核エステルの塩酸塩3.33ｇ
（82％）を濾取した。融点181℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.06（bs，２），5.33（q2，ｊ＝4.5Hz，β−ラ
クタムＨ），5.5（ｓ，２），7.8〜8.3（ArH），〜8.6
（brs，−NH3）。
【0169】 (B) １，２−ジクロロエタン：ピリジン 塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタン
を溶媒として用いた点を除いて、前記実施例35(A)
に記載の方法を繰返し、標記化合物3.10ｇ（76.4
％）を得た。
【0170】 (C) 塩化メチレン；キノリンを用いた点を除いて
上記工程(A)を繰返し、標記化合物3.20ｇ（79.8
％）を単離した。融点181℃（分解）。
【0171】 (D) 塩化メチレン；イソキノリン ピリジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた点
を除いて上記工程(A)をを繰返した。混液は前記混
液よりも幾分暗色であり、標記化合物の収量は
2.29ｇ（56.4％）であつた。融点181℃（分解）。
【0172】 (E) 塩化メチレン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ピリジン塩基の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンを用いた点を除いて上記工程(A)を繰返し、標記
化合物0.91ｇ（22.4％）を単離した。融点182℃
（分解）。
【0173】 (F) アセトニトリル；ピリジン 亜リン酸トリフエニル7.9ml（30mmol）およびア
セトニトリル45mlから成る混液に、−10℃におい
て塩素を導通した。混液が固化したので10℃に暖
め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈する
まで導通し、次いで亜リン酸トリフエニル0.1ml
を加えて溶液を脱色した（約30.4mmolの亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的化合物が形成され
た）。
【0174】 この溶液に4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレート5.4ｇ（10mmol）を加え、
さらにピリジン2.42ml（30mmol）を含むアセト
ニトリル８mlを０℃乃至10℃において30分間にわ
たつて滴下した。混液を１時間攪拌した後に冷却
浴を取り除き、室温で90分間攪拌した。さらにイ
ソブタノール9.25ml（100mmol）を加えて室温で
90分間放置し、標記化合物0.95ｇ（23.4％）を得
た。融点186℃（分解）。
【0175】 (G)4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから 実施例35工程(A)に従つて、塩素、亜リン酸トリフ
エニル2.89ml（11mmol）および塩化メチレン45
mlから、亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的化
合物の溶液を調製した。この溶液に4′−ニトロベ
ンジル ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート2.3
ｇ（5mmol）を加え、さらにピリジン0.89ml
（11mmol）および塩化メチレン５mlから成る溶
液を、−15℃乃至−10℃において、攪拌下に15分
間隔で滴下した。
【0176】 混液を−15℃乃至−10℃において1.5時間攪拌し
た後に冷却浴を取り除き、イソブタノール６ml
（64.8mmol）を加えた。混液を１時間攪拌しなが
ら23℃に暖め、結晶化した生成物を濾取すると標
記化合物1.59ｇ（78.3％）が白色の結晶として得
られた。融点188℃（分解）。
【0177】 (H)亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素動力学的コ
ンプレツクスを使用 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）9.24ｇ（26mmol）
および塩化メチレン45mlから成る溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を−10℃において導通した。亜
リン酸エステル約0.5mmolを加えて過剰の塩素を
除去し、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
5.44ｇ（10mmol）を流し込んだ。ピリジン2.58
ml（32mmol）を含む塩化メチレン８mlを−10℃
において30分間にわたつて滴下し、同温において
30分間攪拌した後にイソブタノール9.25ml
（100mmol）を加えた。氷浴を取り除いて塩化水
素を約60秒間導通し、室温で90分間攪拌し、標記
化合物3.31ｇ（81.5％）を濾取した。融点183℃
（分解）。
【0178】 実施例 36 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド
4.2mlを加えた点を除いて実施例35(A)の操作を繰
返した。混液を０℃で15分間攪拌して氷水50mlで
洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減
圧下に蒸発に付すと暗色のシロツプ状物質21ｇが
得られた。プロピレンオキシド数滴を含むジエチ
ルエーテルを残渣に加えると少量のタールが沈澱
した。
【0179】 次に塩化メチレン５mlを加え、得られた溶液を約
１ｇの暗色タールからデカンテーシヨンした。減
圧下に溶媒を留去し、得られたシロツプ状物質を
エーテルヘキサン（１：１）50mlで摩砕して３回
デカンテーシヨンし、得られた半固体を数日間冷
蔵庫で保管した後エーテルで摩砕して固体1.08ｇ
を得た。この固体はNMRによつて4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレートと同定
された。濾液を減圧下に蒸発に付し、得られた泡
状物質を塩化メチレン数mlに溶解してエーテルで
稀釈し、さらにプロピレンオキシド数滴を含む
2Bアルコール約50mlで稀釈すると標記イミノク
ロリド0.24ｇが結晶化した。融点97〜98℃。生成
物の構造はNMRスペクトルで確認した。
【0180】 NMR（CDCl3，ピリジン ｄ−５） δ 3.56（ABq，２，Ｊ＝18Hz），4.8（ｓ，２），
5.03（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.3（ｓ，２），5.53（ｄ
，
１，Ｊ＝５Hz），6.9〜8.3（ArH）。 実施例 37
【0181】 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (A) 亜リン酸トリフエニル6.31ml（24mmol）お
よび塩化メチレン45mlから成る溶液に、−10℃に
おいて過剰の塩素を導通して亜リン酸トリフエニ
ル−塩素化合物（約25.5mmol）の溶液を調製し
た。さらに亜リン酸トリフエニル（約1.5mmol）
を加えて黄色の溶液を脱色した。この溶液に、塩
化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート5.24ｇ
（10mmol）を流し込んだ。
【0182】 さらにピリジン2.02mlを含む塩化メチレン８mlを
40分間にわたつて滴下し、温度は−10℃乃至−15
℃に維持した。混液を−10℃乃至−15℃において
25分間攪拌した後にイソブタノール9.25ml
（100mmol）を加えた。氷浴を取り除き、塩化水
素を約30秒間導通した。次に結晶種を植えて20℃
で約２時間攪拌し、標記化合物3.49ｇ（86％）を
白色の結晶として得た。融点179〜180℃（分解）。
【0183】 (B) イソブタノールの代わりに１，３−プロパン
ジオール3.61mlを用いた点を除いて前記工程(A)を
繰返し、標記化合物3.25ｇ（80％）を単離した。
融点182℃（分解）。
【0184】 実施例 38〜540 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲン
から誘導したハロゲン化剤を用い、実施例31に記
載の一般法に従つて以下の変換反応を実施した。 実施例 38 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて2′，2′，
2′−トリクロロメチル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートを2′，2′，2′−トリクロロエチル−７
−フエニルアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【0185】 実施例 39 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いてベンズヒド
リル ７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−
ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
ベンズヒドリル ７−ホルムアミド−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。
【0186】 実施例 40 亜リン酸トリ（４−メトキシフエニル）−塩素を
用いてｔ−ブチル ７−アセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
ｔ−ブチル７−アセトアミド−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【0187】 実施例 41 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて4′−
メトキシベンジル ７−ベンズアミド−２−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−メトキシベンジル ７−ベンズアミド−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。
【0188】 実施例 42 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて２−ヨード
エチル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
２−ヨードエチル ７−フエノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。
【0189】 実施例 43 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて4′−ニトロ
ベンジル ７−メトキシ−７−フエニルアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートを4′−ニトロベンジル ７−メトキ
シ−７−フエニルアセトアミド−３−ブロモ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【0190】 実施例 44 亜リン酸トリ（４−エチルフエニル）−塩素を用
いて4′−クロロフエナシル ７−（２−フエニル
プロピオンアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフ
アム−４−カルボキシレートを4′−クロロフエナ
シル ７−（２−フエニルプロピオンアミド）−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。
【0191】 実施例 45 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いてベンジル
７−メトキシ−７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートをベンジル ７−メトキシ−７−（２
−チエニル）アセトアミド−３−クロロ−３−セ
フエム４−カルボキシレートに変換した。
【0192】 実施例 46 亜リン酸トリ（２−エトキシフエニル）−塩素を
用いて4′−ニトロベンジル ７−（５−テトラゾ
リル）アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを4′−ニトロベンジ
ル ７−（５−テトラゾリル）アセトアミド−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。
【0193】 実施例 47 亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフエニル）−臭素を
用いてピバロイルオキシメチル ７−［２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセト
アミド］−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレートをピバロイルオキシメチル ７
−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセトアミド］−３−ブロモ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。
【0194】 実施例 48 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて4′−ニトロ
ベンジル ７−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを4′−ニトロベンジル ７−［２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
フエニルアセトアミド］−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【0195】 実施例 49 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて4′−
ニトロベンジル ７−［２−クロロアセトアミド
チアゾール−５−イルアセトアミド］−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−［２−クロロアセトア
ミドチアゾール−５−イルアセトアミド］−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。
【0196】 実施例 50 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて2′，2′，
2′−トリクロロメチル ７−クロロアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを2′，2′，2′−トリクロロメチル ７−
クロロアセトアミド−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。
【0197】 実施例 51〜59 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導し
たクロル化剤と下記３−ヒドロキシセフエム類を
用いて、前記実施例35(A)に記載の方法に従つて
4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩を
製造した。 実施例 51 4′−ニトロベンジル ７−ホルムアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト；亜リン酸トリフエニル
【0198】 実施例 52 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）
【0199】 実施例 53 4′−ニトロベンジル ７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート；亜リン酸トリフエニル
【0200】 実施例 54 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート；亜リン酸トリフエニル
【0201】 実施例 55 4′−ニトロベンジル ７−ベンズアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト；亜リン酸トリフエニル
【0202】 実施例 56 4′−ニトロベンジル ７−フエニルチオアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）
【0203】 実施例 57 4′−ニトロベンジル ７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート；亜リン酸トリフエニル
【0204】 実施例 58 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート；亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニ
ル）
【0205】 実施例 59 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；亜リン酸トリ（ｐ−トリル）
【0206】 実施例 60〜67 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリー
ルから誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例35
(A)に記載の一般法に従つて下記変換反応を実施し
た。 実施例 60 亜リン酸トリフエニルを用いてｔ−ブチル ７−
フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル ７
−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換した。
【0207】 実施例61 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−メトキシ−７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを4′−ニトロベンジル ７−メトキシ−
７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。
【0208】 実施例 62 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いて2′，2′，
2′−トリクロロエチル ７−アセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−アミノ
−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。
【0209】 実施例 63 亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフエニル）を用いて
ベンジル ７−（４−クロロフエノキシアセトア
ミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートをベンジル ７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変
換した。
【0210】 実施例 64 亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル
７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トをベンズヒドリル ７−メトキシ−７−アミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。
【0211】 実施例 65 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ブロモ−
３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。
【0212】 実施例 66 亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて4′−メトキ
シベンジル ７−（２−ホルミルオキシ−２−フ
エニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを4′−メトキシベ
ンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。
【0213】 実施例 67 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ブロモ−
３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。
【0214】 実施例 68〜75 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリー
ルから誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例36
に記載の一般法に従つて下記変換反応を実施し
た。 実施例 68 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−メトキシ−７−ベンズアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−メトキシ−７−（α−
クロロベンジリデン）イミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【0215】 実施例 69 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベンジル
７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートをベンジル
７−（１−クロロ−２−フエニルエチリデン）イ
ミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。
【0216】 実施例 70 亜リン酸トリフエニルを用いて2′，2′，2′−トリ
クロロエチル ７−（２−チエニルアセトアミド）
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−
［１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデン］
イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。
【0217】 実施例 71 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−メトキシベン
ジル ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを4′−メトキシ
ベンジル ７−（１−クロロエチリデン）イミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。
【0218】 実施例 72 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを4′−
ニトロベンジル ７−（１−ブロモ−２−フエノ
キシエチリデン）イミノ−３−ブロモ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【0219】 実施例 73 亜リン酸トリ（ｏ−メトキシフエニル）を用いて
ｔ−ブチル ７−（２−クロロアセトキシ−２−
フエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル
７−（１−クロロ−２−クロロアセトキシ−２−
フエニルエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【0220】 実施例 74 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−（４−クロロ−α−ク
ロロベンジリデン）イミノ−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートに変換した。
【0221】 実施例 75 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートを4′−ニ
トロベンジル ７−（１−ブロモ−２−フエニル
エチリデン）イミノ−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。
【0222】 実施例 76 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（亜リン酸トリフエニル−臭素を使用） 臭素2.30ml（45mmol）および塩化メチレン90ml
から成る溶液に、−70℃において亜リン酸トリフ
エニル12.22ml（mmol）を加えて溶液を脱色し
た。この溶液に、塩化メチレン10mlを用いて4′−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート10.6ｇ（20mmol）を流し込んだ。混液を
−35℃乃至−30℃に暖め、ピリジン3.64ml
（45mmol）を含む塩化メチレン16mlを35分間に
わたつて滴下した。４時間後に氷水50mlを加えて
混液を0.5時間攪拌すると３つの層に分かれた。
中間層の塩化メチレン層を水50mlおよび食塩水で
洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、29.7ｇに
なるまで減圧下に溶媒を留去した。これにメタノ
ール150mlを加えて結晶化を誘発し、標記化合物
3.78ｇを得た。融点138〜139℃
【0223】 NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.0（ABq，C2−Ｈ），4.65（ｓ，２，側鎖
CH2），5.28（ｄ，1J＝５Hz）5.47（ｓ，２，エステ
ルCH2），5.8（ｑ，１，Ｊ＝5.8Hz），6.9〜8.4
（ArH）。
【0224】 実施例 77 ベンジル ７−（１−クロロ−２−フエニルエチ
リデン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート ピリジン0.1mlを含む塩化メチレン45ml中で、−
15℃において塩素と亜リン酸トリフエニル
（12.3mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−塩素コンプレツクスの溶液ベンジル ７−フエ
ニルアセトアミド−７−メトキシ−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
5.11ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジン1.01
ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４mlを10分
間にわたつて滴下した。−15℃乃至−10℃におい
て50分間攪拌した後にプロピレンオキシド2.1ml
（30mmol）を加え、０℃においてさらに10分間
攪拌して氷水25mlで洗浄し、塩化カルシウムで乾
燥して減圧下に蒸発に付した。
【0225】 得られたシロツプ状物質11ｇを四塩化炭素で３回
摩砕し、エーテル50mlに溶解した。このエーテル
性溶液を沈澱物0.5ｇからデカンテーシヨンし、
減圧下に約25mlに濃縮した。これをヘキサン25ml
で希釈し、得られた油状物質をヘキサン−エーテ
ル（１：１）で２回洗浄し、さらに減圧下におい
て四塩化炭素溶液から２回蒸発させて、標記化合
物2.5ｇを泡状物質として得た。 IR（CHCl3）1780，1730cm-1 NMR（CDCl3，ピリジン ｄ−５）： δ 1.96（ｓ，３），3.3（ABq），3.43（ｓ，２），
3.93（ｓ，２），4.86（ABq），4.93（ｓ，１），5.25
（ｓ，１），7.3（ArH）。
【0226】 実施例 78 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
［亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素動力
学的コンプレツクス使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−クロロフエニル）10.34ｇ、
ピリジン0.53ml（6.5mmol）および塩化メチレン
50mlから成る溶液に、−70℃において塩素の塩化
メチレン溶液15mlを加えた。アミレン0.52mlを加
えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン酸トリ
（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレツクス溶液
に、塩化メチレン10mlを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート5.28ｇ
を流し込んだ。
【0227】 次にピリジン1.57ml（19.5mmol）を含む塩化メ
チレン９mlを33分間にわたつて滴下し、２時間後
に混液を２℃に暖めた。イソブタノール6.94mlを
加え、塩化水素を２分間導通して混液を減圧下に
濃縮し、得られたシロツプ状物質に酢酸エチル50
mlを加えた。得られたゴム状物質をメタノール約
100mlで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン酸ト
リ（ｐ−クロロフエニル）を濾去した。濾液を減
圧下に蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢
酸エチル（１：１）15mlを加え、さらにゴム状状
残渣を溶解するに充分な量のメタノールを加え
た。この混液を約５分間放置すると、標記化合物
0.97ｇが白色の固体として結晶化した。融点184
〜186℃（分解）
【0228】 実施例 79 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート 塩化メチレン75mlに、−20℃において塩素および
亜リン酸トリフエニル10mlを、混液が淡緑色を示
すような割合で加えた。混液の温度は−20℃乃至
−25℃に維持した。添加終了後、アミレン３mlを
加え、得られた亜リン酸トリフエニル−塩素動力
学的コンプレツクス（TPP−Ｃ）の溶液を−30
℃において保存した。上記TPP−Ｃ溶液5.0mlと
アミレン0.5mlから成る混液を攪拌し、4′−ニト
ロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３−メ
チレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド500mgを加えた。混液を10℃で45分間攪拌
し、メタノール２mlを加えて減圧下に蒸発乾固し
た。
【0229】 残渣をエーテルでスラリーして標記生成物410mg
を濾取した。 本生成物および実施例80〜86の生成物の核磁気共
鳴スペクトル（NMR）は、以下の表に記し
た。
【0230】 実施例 80 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・１−オキシド
500mgを還元して標記化合物370mgを得た。
【0231】 実施例 81 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド500mgを還元してた標記化合物310mgを得た。
【0232】 実施例 82 4′−ニトロベンジル ７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベンジ
ル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−
オキシド500mlを還元して標記化合物260mgを得
た。
【0233】 実施例 83 4′−ニトロベンジル ７−ヘプタノイルアミノ−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベンジ
ル ７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
500mgを還元して標記化合物270mgを得た。
【0234】 実施例 84 4′−メトキシベンジル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−メトキシベン
ジル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド500mgを還元して標記化合物470mgを得
た。
【0235】 実施例 85 ベンジル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例79に記載の方法に従つてベンジル ７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
300mgを、亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクス溶液３mlおよびアミレン0.3mlを用いて還
元し、標記化合物240mgを得た。
【0236】 実施例 86 2′，2′，2′−トリクロロメチル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチレンセフアム−４−カル
ボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて2′，2′，2′−トリ
クロロメチル ７−フエノキシアセトアミド−３
−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１
−オキシド300mgを、TPP−Ｃ溶液３mlおよびア
ミレン0.3mlを用いて還元し、標記化合物80mgを
得た。
【0237】
【表２】 ■■■ 亀の甲 ［0066］ ■■■
【0238】 実施例 87 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト （安定化させたTPP−Ｃを使用） ピリジン0.8ml（10mmol）を含む塩化メチレン
150mlに、−20℃において塩素および亜リン酸トリ
フエニル20mlを加えた。この添加は溶液が淡緑色
を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を−20
℃に維持した。安定化させた亜リン酸トリフエニ
ル−塩素動力学的コンプレツクスの溶液に、アミ
レン８mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フエノ
キシアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−
カルボキシレート・１−オキシド19.13ｇを加え
た。混液を−15℃乃至−20℃において約１時間攪
拌し、室温に暖めて減圧下に濃縮し、得られたシ
ロツプ状残渣にメタノール40mlを加えて30分間攪
拌し、標記化合物11.58ｇを濾取し、標準物質の
NMRと比較して固定した。
【0239】 実施例 88 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート 塩化メチレン45mlに−15℃において亜リン酸トリ
フエニル6.1mlおよび塩素を加えてTPP−Ｃコン
プレツクスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉
−ヨウ素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフエ
ニルを加え、得られた溶液に、−15℃においてア
ミレン３mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フエ
ノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド10.6
ｇを加えた。40分後に混液を室温に暖め、未反応
の出発物質5.08ｇを濾去した。濾液を約35mlに減
圧濃縮し、０℃に冷却して酢酸10mlを加えると、
標記化合物の酢酸ソルベート1.81ｇが２回の濾過
により得られた。 NMR（CDCl3） δ 2.05（ｓ，３，（CH3COOH），3.6（bs，２）
4.53（Ｓ，２），5.01（ｄ，１，Ｊ＝４Hz），5.31
（ABq，２），5.65（ｑ，１，Ｊ＝４，９Hz），6.8
〜8.4（ArH）。
【0240】 実施例 89 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート 実施例88に記載の方法に従つて、−20℃において
塩化メチレン70mlおよび亜リン酸トリフエニル
17.1mlを用いてTPP−Ｃコンプレツクスの溶液を
調製した。これにアミレン2.2mlおよび4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド10.6ｇを加えると混液は−８℃
に昇温した。45分後に、ピリジン３mlを含む塩化
メチレン15mlを70分間にわたつて添加し、その
後、−10℃乃至−15℃に45分間保持した。混液を
約35mlに減圧濃縮して2Bエタノール10mlを加え、
さらに濃縮して酢酸数mlを加え、結晶化した標記
化合物3.2ｇを濾取した（二次晶を含む）。この生
成物の構造は、標記化合物の標準物質のNMRデ
ータと比較して同定した。
【0241】 実施例 90 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 約−20℃乃至約−10℃において塩化メチレン150
mlに塩素と亜リン酸トリフエニル36.8ml［以下に
使用するセフエムスルホキシド（22.3ｇ）に対し
て3.5当量］を、溶液が黄色を呈するように同時
添加して亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コ
ンプレツクス溶液を調製した。亜リン酸トリフエ
ニルの最後の一滴を加えると混液は塩素に対する
ヨウ素−澱粉反応で陰性を示した。混液を−25℃
に冷却してアミレン5.1mlおよび4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド22.3ｇを順次加え、−15℃乃至−10℃
で25分間攪拌した後にピリジン11ml（セフエムス
ルホキシド１当量あたり3.4当量）を含む塩化メ
チレン30mlを53分間にわたつて滴下した。添加が
終了してから15分後にイソブタノール37ml（10当
量）を加え、塩化水素を６分間導通した。結晶化
した標記化合物を濾取して塩化メチレン100mlで
洗浄し、減圧乾燥した。収量6.4ｇ（37％）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.06（bs，２），5.33（ｑ，２，Ｊ＝4.5Hz，β
−ラクタムＨ），5.5（ｓ，２），7.8〜8.3（ArH），
〜8.6（vbs，−NH3）。
【0242】 実施例 91〜134 至適反応条件を見い出すために実施例90に記載の
反応を細かく検討し、その結果を表にまとめ
た。実施例90に記載の方法を実施し、試薬量およ
び反応時間は表に記載のとおりとした。基質とな
るセフエムスルホキシドとその使用量22.3ｇ、ピ
リジンの溶液としての塩化メチレン30mlおよびイ
ソブタノール37mlは、いずれの実施例おいても一
定とした。
【0243】
【表３】
【表４】
【表５】 ■■■ 亀の甲 ［0067］ ■■■
【0244】 実施例 135 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例90に記載の方法に従つて、亜リン酸トリフ
エニル23ml、塩素および塩化メチレン100mlから
亜リン酸トリフエニル−塩素（TPP−Ｃ）コン
プレツクス溶液を調製した。この溶液に、−10℃
乃至−15℃においてシクロペンテン5.28ml（セフ
エムスルホキシド出発物質に対して3.0当量）お
よび4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド11.15ｇを加えた。
ピリジン6.3mlを含む塩化メチレン15mlを60分間
にわたつて滴下し、この間の温度を−10℃乃至−
15℃に保つた。次にイソブタノール18.5mlを約３
分間導通し、混液を室温に暖めて２時間後に標記
化合物を濾取した。収率80.4％。
【0245】 実施例 136〜139 ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例135に
記載の製法および試薬（当量）を用いた。表
は、実施例135〜139の結果をまとめたものであ
る。
【表６】 ■■■ 亀の甲 ［0068］ ■■■
【0246】 実施例 140 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
（アセトニトリル使用） (A) 実施例90に記載の方法に従つて、亜リン酸ト
リフエニル23.0ml、塩素およびアセトニトリル
100mlからTPP−Ｃコンプレツクスを調製し、ア
ミレン3.2mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
11.15ｇを加えた。さらにピリジン6.2mlのアセト
ニトリル溶液およびイソブタノール18.5mlを順次
加えた。混液に塩化水素を導通すると40℃に昇温
し、これを氷浴を用い約25℃に冷却した。標記化
合物は28℃で結晶化し、その収率は46.5％であつ
た。
【0247】 (B) 反応媒質としてテトラヒドロフラン100mlを
用いた点を除いて上記記工程(A)の一般法を実施
し、イソブタノールおよび塩化水素を添加した後
に塩化メチレン約25mlを加えた。収率35.1％
【0248】 実施例 141 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート（室温） ピリジン0.93mlを含む塩化メチレン100mlに、21
〜25℃において、混液が淡緑色を呈する速度で塩
素と亜リン酸トリフエニル22.9mlを同時に添加し
て調製した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクス溶液に、アミレン4.2mlおよび4′−ニトロ
ベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド11.2ｇを加えると混液は約30℃に昇温
した。この混液を22℃に冷却し、ピリジン5.3ml
を含む塩化メチレン15mlを１時間にわたつて滴下
した。ピリジン溶液の添加が終了してから15分後
にイソブタノール18.5mlを加え、塩化水素を５分
間導通して２時間後に標記化合物5.69ｇを濾取し
た。
【0249】 実施例 142 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例９に記載の方法に従つて塩素と亜リン酸ト
リフエニル31.6mlから亜リン酸トリフエニル−塩
素コンプレツクスを調整し、アミルン5.1mlおよ
び4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド19.13ｇを加えた。30分後に
ピリジン6.3mlを含む塩化メチレン16mlの滴下を
開始し、１時間にわたつて実施した。15分後に、
ピリジン3.1mlを含む塩化メチレン８mlをさらに
0.5時間にわたつて加え、滴下終了15分後にイソ
ブタノール37mlを加えた。混液に塩化水素を６分
間導通し、２時間後に標記化合物10.5ｇ（69.5
％）を濾取した。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.67（bs，２），5.0（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.35
〜5.53（ｍ，６），7.6〜8.4（ｍ，ArH）。
【0250】 実施例 143 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト（亜リン酸トリフエニル−臭素動力学的コンプ
レツクスを使用） (A) 塩化メチレン150mlに、−30℃において亜リン
酸トリフエニル19.9mlおよび臭素3.9mlを加えて
亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレツクス溶液
を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰
性を示した後でも混液はわずかに着色していた。
この溶液に、−45℃においてアミレン８mlおよび
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド19.14ｇを加えた。薄層クロマ
トグラフイー（TLC）によれば、還元は20分後
に完了していた。混液を室温に暖めて約40mlに減
圧濃縮し、メタノール40mlを加えると30秒以内に
結晶化が始まり、標記化合物14.06ｇ（76.8％）
を濾取してNMRで構造を同定した。
【0251】 (B) 亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレツクス
溶液を−60℃に冷却してからアミレンおよび３−
メチレンセフアムスルホキシドを加えた点を除い
て工程(A)の方法を実施した。混液を−40℃乃至−
45℃に保つた。TLCによれば反応は１時間後に
完了し、標記化合物14.06ｇを単離した。
【0252】 実施例 144〜153 実施例79に記載の方法に従つて、以下に記載の亜
リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスを
用いてセフアロスポリンスルホキシドを還元し
た。
【0253】 実施例 144 ベンズヒドリル ７−ホルムアミド−３−アセト
キシメチルセフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプ
レツクス
【0254】 実施例 145 4′−メトキシベンジル ７−［２−（２−チエニ
ル）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン
酸トリフエニル−臭素コンプレツクス
【0255】 実施例 146 2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−クロロアセ
トアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸ト
リ（ｐ−メトキシフエニル）−塩素コンプレツク
ス
【0256】 実施例 147 ベンジル ７−ベンズアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス
【0257】 実施例 148 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−
オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクス
【0258】 実施例 149 ｔ−ブチル −７−［２−（２−フリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−（８＃）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレツクス
【0259】 実施例 150 ベンズヒドリル ７−（２−ホルミルオキシ−２
−フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシド；亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニ
ル）−塩素コンプレツクス
【0260】 実施例 151 4′−ニトロベンジル ７−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド；亜リン酸トリ（トリール）−塩素コンプ
レツクスもしくは亜リン酸トリフエニル−臭素コ
ンプレツクス
【0261】 実施例 152 4′−メトキシベンジル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−アセチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸ト
リフエニル−塩素コンプレツクス
【0262】 実施例153 ベンズヒドリル ７−［２−（２−チエニル）アセ
トアミド］−３−メトキシカルボニル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜
リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）−臭素コン
プレツクス
【0263】 実施例154〜163 実施例144〜153の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセフアロスポリンスルホキシド
は亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツク
スとピリジン塩基を用いて前記反応図に従つて
対応するセフアロスポリンイミノハライドに変換
され、さらにイミノクロリドのアルコーリシス用
にイソブタノール、１，２−プロパンジオールも
しくは１，３−プロパンジオールを用いて対応す
る７−アミノセフアロスポリンエステルに変換し
た。
【0264】 実施例 163〜172 実施例90に記載の方法に従つて、以下に示す７−
アシルアミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリン
スルホキシドエステルを、記載の試薬を用いて対
応する７−アミノ−３−クロロセフアロスポリン
エステルに変換した。
【0265】
【表７】 ■■■ 亀の甲 ［0069］ ■■■
【0266】 実施例 173 ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸 過剰の塩素を含む塩化メチレン75mlに−20℃乃至
−35℃において亜リン酸トリフエニル10mlを加え
て亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス溶
液を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミレ
ン３mlを用いた。 亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス溶液
30ml（12.9mmol）に、０℃においてアミレン0.5
mlと７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキシド
0.90ｇ（2.2mmol）を加えると、スルホキシドは
０〜５℃において５分後に溶解した。混液を０〜
５℃おいて25分間攪拌すると、この間に沈澱が形
成された。水0.1mlを加えて５分間攪拌し、さら
にエーテル50mlを加えて生成物を濾取し、45℃
（120mmHg）で２日間観光して標記スルフイド0.5
ｇを得た。
【0267】 NMR （DMSO ｄ−６） δ 8.21（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），7.38(m)，6.96
（ｄ，Ｊ＝４Hz），5.67（ｄ，ｄ，Ｊ＝５，８Hz，
C7−Ｈ），4.81（ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ），3.82(s)，
3.60（AB，C2−Ｈ），203（ｓ，メチル）。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（）： 【化１】 【化】 で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素または
    臭素を不活性有機溶媒中で当量ずつ反応させて得
    られる動力学的にコントロールされた生成物であ
    つて式（）： 【化２】 【化】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコ
    ンプレツクスをハロゲン化剤として使用し、第三
    アミン塩基の存在下に実質的に無水の不活性有機
    溶媒中、約30℃以下の温度においてこれを式
    （）： 【化３】 【化】 で表わされる化合物と反応させて、式（）： 【化４】 【化】 で表わされるイミノハライド化合物を得ることを
    特徴とする製造法。 ［上記式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、
    ハロゲン、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アル
    コキシ；Ｒはカルボン酸保護基；R1は水素もし
    くはメトキシ；R7はカルボン酸から誘導したア
    シル残基をそれぞれ表わす。但し、R7がアミノ、
    ヒドロキシもしくはカルボキシ基で置換されてい
    る場合には、まずこれらの置換基を通常のアミ
    ノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保護
    しておくものとする。］
  2. 【請求項２】 式（）： 【化５】 【化】 で表わされる化合物を亜リン酸トリフエニル−塩
    素コンプレツクスと反応させて、式（XI）： 【化６】 【化】 で表わされるイミノハライドを得ることを特徴と
    する請求項１に記載の製造法。 ［式中、Ｒ，R1およびR7は、請求項１に記載の
    定義と同意義である］
  3. 【請求項３】 ハロゲン化剤化合物を約2.2〜約
    2.4当量用いることを特徴とする請求項１または
    請求項２に記載の製造法。
  4. 【請求項４】 ハロゲン化剤化合物１当量に対し
    て約1.0〜約1.2当量の第三アミン塩基の存在下に
    反応を実施することを特徴とする請求項１〜請求
    項３のいずれかに記載の製造法。
  5. 【請求項５】 ハロゲン化剤化合物１当量に対し
    て第三アミン塩基約1.0当量用いることを特徴と
    する請求項４に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 第三アミン塩基のpKb値が約６〜
    約10である請求項１〜請求項５のいずれかに記載
    の製造法。
  7. 【請求項７】 式（）中、Ｘが臭素である請求
    項１に記載の製造法。
  8. 【請求項８】 式（）中、Ｚが水素である請求
    項７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 式（）中、Ｘが塩素である請求
    項１に記載の製造法。
  10. 【請求項10】 亜リン酸トリアリール−ハロゲン
    コンプレツクスが第三アミン塩基で安定化されて
    いる請求項１〜請求項９のいずれかに記載の製造
    法。
  11. 【請求項11】 第三アミン塩基のpKb値が約６〜
    約10である請求項１〜請求項６のいずれか、また
    は請求項１０に記載の製造法。
  12. 【請求項12】 第三アミン塩基がピリジンである
    請求項１０または請求項１１に記載の製造法。
  13. 【請求項13】 不活性有機溶媒が芳香族炭化水素
    またはハロゲン化炭化水素である請求項１〜請求
    項１２のいずれかに記載の製造法。
  14. 【請求項14】 不活性有機溶媒が塩化メチレンで
    ある請求項１３に記載の製造法。
  15. 【請求項15】 C6またはC7アシル基が２−チエ
    ニルメチル、フエノキシメチルまたはベンジルで
    ある請求項１〜請求項１４のいずれかに記載の製
    造法。
  16. 【請求項16】 亜リン酸トリフエニル−塩素コン
    プレツクスが、式（）： 【化７】 【化】 で表わされる化合物であつて、下記(a)〜(d)の諸性
    質を有することを特徴とする請求項１〜請求項１
    ５のいずれかに記載の製造法。 (a) 31P核磁気共鳴（CH2Cl2） −3.7ppm（リン酸に対して）； (b) 赤外線吸収スペクトル（CH2Cl2） 1120〜1190（vs），1070（vs），1035(s)，1010（vs）
    ，
    990（vs），640(m)，625(m)，580(w)，510(s)，465(w)
    ； (c) 水と反応して塩酸とリン酸トリフエニルを与
    える； (d) ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリド
    およびリン酸トリフエニルを与える。
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