JPH0372634B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 セフアロスポリン抗生物質分野における密度の
高い研究の結果、臨床的に重要なセフアロスポリ
ン化合物が数多く得られた。この分野で極く最近
開発されたものの一つに、３位にハロゲンが直接
結合しているセフエム化合物がある。数種の３−
ハロゲン−３−セフエム類が米国特許第3925372
号、同第4064343号および同第3962227号に記載さ
れている（Chauvette）。これらの強力な抗菌化
合物は、対応する３−ヒドロキシ−３−セフエム
類をハロゲン化して製造される。３−ヒドロキシ
−３−セフエムを３−クロロもしくは３−ブロモ
−３−セフエムにハロゲン化する方法は、具体的
には、３−ヒドロキシ−３−セフエム化合物を、
通常はジメチルホルムアミドの存在下に、ホスゲ
ン、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、チ
オニルブロミドを含むブロム化剤もしくはクロル
化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リンのような
ハロゲン化リンと反応させて実施する。 半合成ペニシリンおよびセフアロスポリン抗生
物質の製造における科学的修飾も、６位または７
位にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム基質で
行われている。これらは反応条件下において安定
ではあるが、最高の抗菌活性を得るには好ましく
ない。従つて、すべてではないが、殆んどの既知
の臨床的に重要なペニシリンおよびセフアロスポ
リンの製造に共通する工程は、６−もしくは７−
アシルアミノ基を開裂して、所望のかたちに再ア
シル化することができるような６−もしくは７−
アミノ化合物を得る工程である。ペニシリンおよ
びセフアロスポリンのアシルアミノ側鎖の開裂に
最も広く用いられている方法は、６−もしくは７
−アシルアミノ化合物を、まず対応するイミノハ
ライドに変換し、さらにイミノエーテルに変換し
た後に酸加水分解またはアルコーリシスによつて
核（６−もしくは７−アミノ）化合物を得る方法
である。この一般法およびその改良法について
は、下記米国特許に記載されている。第3549628
号、第3575970号、第3697515号、第3845043号お
よび第3868368号。 数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および
硫黄またはその酸素酸から誘導した酸クロリド
は、上記３工程のアミド開裂工程におけるイミノ
ハライド中間体の製造に有用であると開示されて
いる。特に好ましいイミノハライド形成剤として
は、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、
塩化チオニル、ホスゲン、オキサリルクロリドお
よび三塩化カテキルリンがある。実験経験から、
五塩化リンがイミノハライド中間体の製造におけ
る好ましい酸ハライド試薬である。 セフアロスポリンスルホキシドも、セフアロス
ポリン抗生物質の合成において広く用いられてい
る中間体である。セフアロスポリンのスルホキシ
ド型を用いて実施した反応または合成が完了した
後にスルホキシド基を還元すると、還元された、
あるいはスルフイド状態のセフアロスポリン化合
物が得られる。 セフアロスポリンスルホキシドの還元に関する
好ましい先行技術は、マーフイー等の方法である
〔Murphy et al.，米国特許第3641014号〕。この
方法においては、セフアロスポリンスルホキシド
は、 １ 水素および水素化触媒 ２ 第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガ
ンカチオン ３ ジチオナイト、ヨージドまたはフエロシアニ
ド、 ４ 三価のリン化合物、 ５ ハロシラン類、または ６ クロロメチレンイミニウムクロリド で還元されている。これらの還元剤のあるもの
は、アセチルクロリドあるいは三塩化リンのよう
な活性剤を必要とする。例えば、ナトリウムジチ
オネートは、還元に際してアセチルクロリドで活
性化される。セフアロスポリンスルホキシドの別
な還元方法は、米国特許第4044002号に開示され
ており（Hatfield）、同特許には臭素捕集剤の存
在下にアシルブロミドを用いてセフアロスポリン
スルホキシドを還元する方法が詳述されている。
さらに、最近、ジメチルホルムアミドの存在下に
三塩化リン、五塩化リン、またはホスゲンを用い
て３−ヒドロキシセフエムスルホキシド類を還
元／クロロ化する方法が報告されている
（Kuko1ja and Spry）。 我々は、最近、リン酸素酸からではなくて、そ
のアリールエステルから誘導した新しい化合物群
を見い出した。さらに詳述すると、特定の亜リン
酸トリアリールを当量の塩素もしくは臭素と反応
させると、反応初期に、熱力学的には不安定では
あるが、動力学的にコントロールされた生成物が
得られ、β−ラクタム化合物の製造に好都合に用
いられることを見出した。これらの新規亜リン酸
トリアリール−ハロゲン化合物については、本件
と同じ日に出願した係属中の米国出願第8469号に
開示されている。 本発明は、最近見い出された亜リン酸トリアリ
ールーハロゲン化合物を用いて、７−アシルアミ
ノー３−ヒドロキシセフアロスポリンスルホキシ
ドの一工程還元／ハロゲン化の反応を実施する手
法に関する。 本発明は、特に下記に記載する具体化された製
法を提供するものである。 式（） で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ
セフアロスポリンスルホキシドを、実質的に無水
の不活性有機溶媒中、約30℃以下において、少な
くとも１当量のハロゲン捕集剤および約2.0乃至
約5.0当量の第三アミン塩基の存在下に、約３乃
至約５当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲンコ
ンプレツクスと反応させて、 式（） で表わされるハロセフアロスポリンイミノハライ
ドを得る製造法。 〔式中、は塩素もしくは臭素；Ｒはカルボン
酸保護基；R₁は水素もしくはメトキシ；R₇は式
R₇ COOHで表わされるC₁〜C₂₀カルボン酸から
誘導したアシル残基；をそれぞれ表わす。但し、
R₇がヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基
で置換されている場合には、これらの基を、通常
のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ保護基
で保護しておくものとする。〕 ６−および７−アシルアミノ基の具体例として
は、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンア
ミド、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２−
ブロモプロピオンアミド、シアノアセトアミド、
トリフルオロメチルチオアセトアミド、４−ｔ−
ブトキシカルブボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルブチルアミド、ベンズアミド、４−メ
チルベンズアミド、３−ニトロベンズアミド、２
−ヨードベンズアミド、４−ベンジルオキシベン
ズアミド、３−シアノベンズアミド、２，６−ジ
クロロベンズアミド、４−トリフルオロメチルベ
ンズアミド、３，４−ジエトキシベンズアミドお
よび３−メタンスルホンアミドベンズアミドがあ
げられる。 R₇が式R⁰−（Ｑ）ｍ−CQ₁〜Q₂で示される基を
表わす場合、アシルアミノ基の具体例にはフエニ
ルアセトアミド、４−ブロモフエニルアセトアミ
ド、３，５−ジニトロフエニルアセトアミド、４
−ベンジルオキシフエニルアセトアミド、フエノ
キシアセトアミド、４−クロロフエノキシアセト
アミド、２−プロポキシフエノキシアセトアミ
ド、４−カルバミルフエノキシアセトアミド、シ
クロヘキサジエニルアセトアミド、フエニルチオ
アセトアミド、２，５−ジクロロフエニルチオア
セトアミド、３−ニトロフエニルチオアセトアミ
ド、２−トリフルオロメチルフエニルチオアセト
アミド、２−フエニルプロピオンアミド、２−フ
エノキシプロピオンアミド、２−フエニル−２−
メチルプロピオンアミド、２−（４−クロロフエ
ニル）プロピオンアミド、２−フリルアセトアミ
ド、２−チエニルアセトアミド、５−イソオキサ
ゾリルアセトアミド、２−チアゾリルアセトアミ
ド、２−チエニルプロピオンアミド、５−チアゾ
リルアセトアミド、２−クロロアセトアミドチア
ゾール−５−イルアセトアミド、５−ブロモチエ
ン−２−イルアセトアミド、１−テトラゾリルア
セトアミド、５−テトラゾリルアセトアミドなど
が含まれる。 R₇が式R⁰−CH（Ｗ）−（但し、Ｗは保護された
ヒドロキシである。）で表わされる置換アリール
アルキル基であるとき、アシルアミノ基の具体例
には、２−ホルミルオキシ−２−フエニルアセト
アミド、２−ベンジルオキシ−２−（４−メトキ
シフエニル）アセトアミド、２−（４−ニトロベ
ンジルオキシ）−２−（３−クロロフエニル）アセ
トアミド、２−クロロアセトキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）アセトアミド、２−ベンジルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド、２−トリメチ
ルシリルオキシ−２−（４−クロロフエニル）ア
セトアミド、２−ベンズヒドリルオキシ−２−フ
エニルアセトアミドなどがあげられる。Ｗが保護
されたアミノ基である場合の具体例には、２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２−フエニルアセトアミド、２−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−２−フ
エニルアセトアミド、２−クロロアセトアミド−
２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）
アセトアミド、２−（４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−メトキシフエニ
ル）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルアミノ−２−フエニルアセトアミド、２
−（１−カルボメトキシ−２−プロペニル）アミ
ノ−２−フエニルアセトアミド、２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−
チエニル）アセトアミドなどがある。 Ｗが保護されたカルボキシ基である場合、式
R₇CONH−で表わされる基の具体例には２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−
チエニル）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセトアミド、２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
−２−（４−クロロフエニル）アセトアミド、２
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ベンジル
オキシフエニル）アセトアミドなどがある。 式 で表わされるイミド基はマレインイミド、３−エ
チルマレインイミド、３，４−ジメチルマレイン
イミド、スクシンイミド、フタルイミドおよび
３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミドであ
る。 式（）におけるR₉は非置換のヘテロ環で
あつて、その具体例としては、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジル、１，２，４−
トリアジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３
−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テト
ラゾリルなどがあげられる。 R₉で表わされる好ましいヘテロ環は下記のと
おりである。 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】〔式中、ａは、水素またはC₁〜C₄ アルキルである。〕 これらの製法に用いられている亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレツクスは、最近、特定
の亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素との
反応から得られた化合物である。 式（） で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に
無水の不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭
素と反応させると 式（） で表わされる動力学的にコントロールされた生成
物が得られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロ
ゲン、C₁〜C₄アルキルもしくはC₁〜C₄アルコキ
シ、は塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。 Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭素ま
たはヨウ素が含まれる。また、C₁〜C₄のアルキ
ルにはメチル、エチル、イソプロピル、プロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルおよびイ
ソブチルが、C₁〜C₄アルコキシにはメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシおよび
ブトキシが包含される。 動力学的にコントロールされた生成物の一般式
に記載された点（・）は、ただ単に当量のハロゲ
ンと亜リン酸トリアリールが化学的に結合
（combine）されたものであつて、その結合様式
が、通常点なし〔例えば、（PhO）₃PC₂〕で表
わされる熱力学的に安定な既知誘導体の結合様式
と異なることを示す。この亜リン酸トリアリー
ル・ハロゲン動力学的コンプレツクスの分子構造
は正確には決定されていないが、物理化学的デー
タによれば、この動力学的生成物のリン中心はカ
チオンの性質を持つている。本明細書中の「動力
学的化合物」、「動力学的コンプレツクス」、「亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクス（化
合物）」、「動力学的にコントロールされたハロゲ
ン化（還元）剤化合物」および「動力学的にコン
トロールされた生成物」という用語はすべて同義
語として用いられている。 動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化
合物の製造に適する亜リン酸トリアリールとして
は、亜リン酸トリフエニル、亜リン酸トリ（ｐ−
メトキシフエニル）、亜リン酸トリ（ｏ−クロロ
フエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニ
ル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、亜リン酸トリ
（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（ｍ−ブロモフエニ
ル）、亜リン酸トリ（ｐ−ブロモフエニル）、亜リ
ン酸トリ（ｐ−ヨードフエニル）、亜リン酸トリ
（ｐ−プロピルフエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ｔ
−ブチルフエニル）、亜リン酸トリ（ｍ−トリ
ル）、亜リン酸トリ（ｐ−イソプロポキシフエニ
ル）などが挙げられる。入手しやすいことから、
亜リン酸トリフエニルが好ましい。 動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化
合物の製造および以下に記載する還元法と還元−
ハロゲン化における媒質としては広範囲の不活性
有機溶媒が用いられる。ここで言う不活性有機溶
媒とは、本発明の反応条件下において、反応体と
も生成物とも事実上反応しない有機溶媒を意味す
る。ハロゲン化剤化合物はプロトン性化合物と反
応しやすいので、水、アルコール類、アミン類
（第三アミン以外）、チオール類、有機酸およびそ
の他のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質
から除かれる。 実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が好ま
しい。本明細書で言う「実質的に無水」の溶媒と
しては、一般には無水有機溶媒が好ましいが、市
販の溶媒に含まれている微量の水分は無視するこ
とができる。本明細書に記載の動力学的生成物は
溶媒中の水分と反応するが、過剰の試薬を用いる
ことによつて容易に加水分解による損失分を補う
ことが出来る。通常の実験室的手法を用いて溶媒
を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが好
ましい。 適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペン
タン、ベンゼン、トルエン、ｏ−，ｍ−もしくは
ｐ−キシレン、メシチレンなどの脂肪族および芳
香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンのような環状および非
環状エーテル類；酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸
メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（sec−
ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチルのよ
うなカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プ
ロピオンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリ
ル類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン（エチレンジクロリ
ド）、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−
ジブロモ−２−クロロエタン２−クロロプロパ
ン、１−クロロブタン、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ｏ−，ｍ−もしくはｐ−クロロトル
エン、ｏ−，ｍ−もしくはｐ−ブロモトルエン、
ジクロロベンゼンなどの芳香族および脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素類；およびニトロメタン、ニトロ
エタン、１−もしくは２−ニトロプロパン、ニト
ロベンゼンなどのニトロ化合物が適する。 動力学的にコントロールされた亜リン酸トリア
リール・ハロゲン化合物の製造、またはそのハロ
ゲン化工程の媒質として特定の不活性有機溶媒を
用いることは必須要件ではないが、至適溶媒の選
択に際しては、極性、融点もしくは沸点、および
ハロゲン化生成物の単離の容易さを考慮するとよ
い。 動力学的にコントロールされた生成物の製造に
おいて好ましい溶媒は、炭化水素類の溶媒、特に
芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類の
溶媒である。クロロホルム以外のハロゲン化炭化
水素が好ましく、最も好ましいのが塩化メチレン
である。 亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素
の動力学的にコントロールされた反応によつて得
られたハロゲン化剤化合物を溶液中で放置する
と、主として亜リン酸トリアリールの性質、溶
媒、ハロゲンおよび溶液の温度に依存して、様々
な割合で対応する熱力学的化合物に変換もしくは
異性化される。実験データによれば、酸HXもし
くは過剰の亜リン酸トリアリールが存在すると、
動力学的生成物から熱力学的生成物への変換率が
高くなる。 亜リン酸トリフエニルと塩素を塩化メチレン
中、室温において反応させて得られた動力学的に
コントロールされた生成物の半減期は、³¹Ｐ核磁
気共鳴スペクトルによれば約８時間である。同一
条件下における亜リン酸トリフエニル−臭素動力
学的コンプレツクスの半減期は約39時間であつ
た。すでに指摘したように、動力学的コンプレツ
クスの半減期（変換速度）は、溶媒およびハロゲ
ン化水素酸HXもしくは過剰の亜リン酸トリアリ
ールの存在によつて影響され得る。従つて、例え
ば、動力学的コンプレツクスの製造に用いる溶媒
を十分に乾燥させなかつた場合には半減期が短く
なり、また、動力学的コンプレツクスと溶媒中の
水分との反応で生成したハロゲン化水素酸は安定
型への変換率を増加させる。表は、亜リン酸ト
リフエニルと塩素との反応で得られた動力学的コ
ントロールされた生成物およびその対応する熱力
学的にコントロールされた生成物の諸性質をまと
めたものである。 【表】 動力学的にコントロールされた生成物とは、２
つ以上の生成物が得られる反応においては、より
早く形成された生成物を意味し、その熱力学的安
定性は考慮しない。生成物が熱力学的平衡に達す
る前にこのような反応を中止すると、より早く形
成される生成物の方がより多く存在するので、こ
の反応は動力学的にコントロールされているとい
う。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリールと
塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの
例では、動力学的にコントロールされた生成物の
形成率と熱力学的平衡化率は、動力学的にコント
ロールされた生成物の相当量が熱力学的に安定な
生成物に異性化または平衡化される前に、動力学
的にコントロールされた生成物が形成され、使用
されるような比率（反応速度）になつている。動
力学的にコントロールされた生成物の生成と安定
性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平
衡化のポテンシヤルが最少となるように反応条件
が選択される。動力学的コントロールを最も簡単
に行うには、反応温度および動力学的生成物が形
成された後のその生成物の温度を低くすることで
あり、さらに、得られた動力学的生成物を直ちに
次の反応に用いることなどによつて熱力学的平衡
化が起るべき時間を最小限にすることである。 具体的には、反応体である亜リン酸トリアリー
ルと塩素もしくは臭素を、実質的に無水の不活性
有機溶媒中、約30℃以下で反応させる。動力学的
にコントロールされた生成物はもつと高温でも形
成されるが、このような条件は、熱力学的に安定
な生成物への異性化を助ける。ハロゲン化剤化合
物は約30℃以下で製造するのが好ましい。最低反
応温度は、反応溶媒の凝固点によつて定まる。最
も好ましい反応温度は約−70℃乃至約０℃であ
る。 亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしく
は臭素との動力学的反応生成物と幾分反応して、
対応する熱力学的生成物への変換率を実質的に増
加させる。従つて、必須要件ではないが、動力学
的化合物が形成される間、混液中に過剰のハロゲ
ンが存在することが好ましい。これは、亜リン酸
トリアリールを当量のハロゲン溶液に加えること
によつて、あるいはハロゲンと亜リン酸トリアリ
ールを所望の温度において同時に一定量の不活性
有機溶媒に加えることによつて実施される。両反
応体の同時添加は、反応混液に常にハロゲンの色
が残つているような割合で行い、亜リン酸トリア
リールの最後の１滴でこの色を消すようにして実
施する。また、過剰のハロゲンは、アセチレン類
またはアルケン、ジエン、シクロアルケンもしく
はビシクロアルケンを含むオレフイン類のような
公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色することも出来
る。好ましい捕集剤はC₂〜C₆アルケン（例えば、
エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはアミレ
ン）である。 本発明に用いる動力学的にコントロールされた
亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクス
は、その溶液にpK_b値が約６乃至約10の第三アミ
ン塩基約10乃至約100モル％を添加することによ
つて安定化される。例えば、塩化メチレン中で亜
リン酸トリフエニルと塩素との反応で得られる動
力学的にコントロールされた生成物の溶液に約50
モル％のピリジンを加えると、室温で長時間放置
しても、³¹PNMRによつて検定される熱力学的平
衡生成物は微量である。第三アミン塩基は、新し
く調整した亜リン酸トリアリール−ハロゲンコン
プレツクスの溶液に加えるか、または、必要に応
じて亜リン酸トリアリールとハロゲンとの反応混
合物に加えて、動力学的にコントロールされた生
成物の安定した溶液を得ることも出来る。 ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしく
は臭素（使用した亜リン酸トリアリール−ハロゲ
ンコンプレツクスによる）が副生成物として得ら
れる。このハロゲン副生成物とセフアロスポリン
生成物との望ましくない反応を避けるには、形成
された塩素もしくは臭素と反応させるか、あるい
はこのハロゲンを不活性化させるためにハロゲン
捕集剤を用いる。本明細書に言う”ハロゲン捕集
剤”とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本
発明の製法において還元剤として用いている亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスとは
反応しない有機物質のことである。本発明に用い
得るハロゲン捕集剤の具体例には、アルケン、シ
クロアルケン、ビシクロアルケン、ジエン、シク
ロジエン、ビシクロジエン、アルキンまたは塩素
もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香族
炭化水素類（例えば、一価フエノールとエーテル
および一価と多価フエノールのエステル類）があ
げられる。このようなハロゲン捕集剤の具体例に
は、エチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブ
テン、イソブチレン、１−ペンテン、２−ペンテ
ン、２−メチル−１−ブテン、３−メチル−１−
ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、１−オク
テン、異性体ノネンなどのC₂〜C₁₀アルケン類；
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ンおよびシクロオクテンのような５〜８個の環炭
素を有するシクロアルケン類；ペンタジエン、ヘ
キサジエン、ヘプタジエン、シクロペンタジエ
ン、シクロヘキサジエン、シクロオクタジエン、
２，３−ジメチルブタジエン−１，３−イソプレ
ンなどのC₄〜C₈ジエン類および５〜８個の環炭
素を有するシクロジエン類；アセチレン、メチル
アセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセチ
レン、１−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキ
シン、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチ
ル−１−ブチンおよび塩素もしくは臭素が容易に
付加し得るアセチレン結合を有するアセチレン類
（フエニレンアセチレンは塩素捕集剤としては不
充分である）のようなC₂〜C₆アルキン類；カム
フエンおよびピネンのような二環の不飽和炭化水
素類；フエノールエーテル類、置換フエノールエ
ーテル類、および下記式（）で表わされる低
級アルカノイルフエノールエステル類がある。 〔式中、R′₄はC₁〜C₄アルキルもしくはC₂〜C₅
アルカノイル；R′₅およびR′₆は独立して水素、C₁
〜C₄アルコキシ、C₂〜C₅アルカノイルもしくは
C₁〜C₄アルキルをそれぞれ表わす。〕 このような誘導体の具体例には、ハイドロキノ
ンモノメチルエーテル、ハイドロキノンジメチル
エーテル、アニソール、フエネトール、ｍ−ジメ
トキシベンゼン、ペラトロール、プロピオン酸フ
エニル、酢酸フエニル、二酢酸レゾルシノール、
および塩素もしくは臭素と容易に反応する同様な
フエノールエーテル類およびエステル類が含まれ
る。 好ましいハロゲン捕集剤はC₂〜C₆アルケン、
例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、アミレ
ン、シクロペンテンもしくはシクロヘキセンであ
る。 理論的には、本発明法で還元されるスルホキシ
ド１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲ
ンが生成されるので、このセフアロスポリンスル
ホキシドの還元においては、セフアロスポリンス
ルホキシド出発物質１当量に対して少なくとも１
モル当量のハロゲン捕集剤を用いる。通常は、出
発物質１当量に対して約１乃至約３モル当量のハ
ロゲン捕集剤を用いるが、さらに過剰量のハロゲ
ン捕集剤を用いても還元工程に影響を及ぼすこと
はない。 本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７
−アシルアミノセフアロスポリンおよび６−アシ
ルアミノペニシリンはすべて公知物質であるか、
常法によつて公知物質から製造し得るものであ
る。本発明に用いられるペニシリンおよびセフア
ロスポリン化合物の製法は、特許および化学文献
に十分に記載されている。例えば、３−エキソメ
チレンセフアム化合物は米国特許第3932393号、
同第4052387号、および同第4060688号に記載され
ており、２−メチル−３−セフエム類は、
Journal of the American Chemical Society，
97，5020（1975）および98，2342（1976）に記載さ
れている。また、Penicillins and
Cephalosporins（E.H.Flynn，ed.，Academic
Press，New York，1972）には広範囲のペニシ
リン類およびセフアロスポリン類ならびにこれら
の製造法が記載されている。 本発明の出発物質は下記一般式で示される。 〔式中、Ｒ，R¹，R⁷およびＹは前記と同意義
である。〕 この出発物質については、保護されていないア
ミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは他のプロト
ン性置換基が存在しない限り、それぞれのＲ，
R₁，ＹおよびR₇の性質は、本発明の重要々件で
はない。本発明法の条件下においては修飾される
のは６位あるいは７位のアミド基である（−
CONH−から【式】へ。但し、Ｘは塩素 もしくは臭素である。）。Ｒ，R₁，R₇およびＹは
影響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様
に、生成物として得られるイミノハライドもしく
は核エステルの収率が、反応に用いる基質毎に異
なることは言うまでもない。 本発明の７−アシルアミノセフアロスポリン出
発物質は、下記式（Ｖ）で表わされる１−オキサ
デ．チアセフエム化合物であつてもよい。 ［式中、Ｒ，R₁およびR₇は前記と同意義であ
り、Ｍは前記−Ａもしくは−CH₂Ｂである。］ これらも公知化合物であるか、あるいは常法に
よつて公知化合物から得られる化合物である。こ
の化合物は、本発明に用い得る対応する１−カル
バーデチアセフエムおよび１−アザーデチアセフ
エムと同様に、米国特許第4123528号に開示され
ている。 前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在
下に実施する。具体的には、ハロゲン化剤１当量
あたり約1.0乃至1.2当量、好ましくは約1.0当量の
第三アミン塩基を用いる。本発明の製法および後
述するエノール−ハロゲン化／イミノ−ハロゲン
化の組合せに好ましい第三アミン塩基のpK_b値は
約１乃至約10、さらに好ましくは約６乃至約10で
ある。本発明に用いられる適切な第三アミン塩基
の具体例には、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ベンジルジエチルアミンなどのトリアルキル
アミン類；ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルトルイデンなどのジアルキルアリールアミン
類；ピリジン、コリジン、キノリン、イソキノリ
ン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、トリ
エチレンジアミン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン（DBN）、１，５−ジ
アゾビシクロ〔５，４，０〕−５−ウンデセン
（DBU）、トリエチレンジアミンなどの単環およ
び二環の第三アミン類；およびジビニルベンゼン
とビニルピリジンから得られた共重合体のような
重合性第三アミン塩基［Halensleben and
Wurm，Angew.Chem.Intl.Ed.Engl.，15，163
（1976）］がある。最も好ましい第三アミン塩基は
ピリジンである。 セフアロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セフアロ
スポリンスルホキシド類の還元に適用出来る。対
応するセフアロスポリン化合物に還元し得るセフ
アロスポリンスルホキシド類は下記式（）で
表わされる。 ［式中、R₁，R₂，R₃，R'およびＹは前記と同
意義である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミノ
基もしくは非エノール性ヒドロキシ基を有しない
限り、R₁，R₂，R₃およびＹの性質は重要要件で
はない。R₁，R₂，R₃およびＹは本発明の製法に
よつて影響を受けない。他の殆んどの化学的製法
と同様に、本製法によるセフアロスポリン生成物
の収率は、セフアロスポリン毎に異なる。 本発明の製法に用いられるスルホキシド類につ
いては米国特許に記載されている。前記式（
）においてＡが（C₁〜C₄アルコキシ）カルボ
ニルもしくは（C₂〜C₆ハロアルコキシ）カルボ
ニルである化合物については米国特許第3953436
号に開示されている（Spry）。また、３−ヒドロ
キシ−３−セフエムスルホキシド類および３−エ
キソメチレンセフエムスルホキシド類については
米国特許第3917587号（Chauvette）および同第
4052387号（Kuko1ja）に記載されている。さら
に、ＡがC₁〜C₄アルカンスルホニルオキシ、フ
エニルもしくは置換フエニルスルホニルオキシで
あるスルホキシド類は、米国特許第3985737号に
記載の製法に従つて製造される。２−メチル−３
−セフエム類は、Journal of the american
chemical Society，97，5020（1975）および98，
2342（1976）に記載されており、さらに、米国特
許第3647786号にはセフアロスポリンスルホキシ
ド類の一般的な合成法が開示されている
（Cooper）。 本発明の製法において好ましいセフアロスポリ
ンスルホキシド類は、前記式において、R′がカ
ルボン酸保護基、R₁が水素、R₂が水素、R₃が式
R₇CO−で表わされるアシル基（但し、式中R₇は
R⁰−（Ｑ）ｍ−CQ₁，Q₂で表わされるアリールア
ルキル基を表わし、R⁰は２−チエニル、フエニ
ルもしくは置換フエニル、Ｑは酸素原子、ｍは０
もしくは１，Q₁およびQ₂は水素である。）、そし
てＹが【式】もしくは【式】で表わ される二価のラジカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。 セフアロスポリンカルボン酸を用いて本発明を
実施すると、動力学的コンプレツクスはスルホキ
シドと反応するだけではなく、カルボキシとも反
応して、通常の単離工程では酸に加水分解される
酸ハライドを形成するので、収率は低下する。セ
フアロスポリンスルホキシドの４−カルボキシ基
は、本発明によつて還元する前に保護しておくの
が好ましい。セフアロスポリンスルホキシド酸を
用いた場合に、還元生成物の収率を増加させるに
は、さらに１当量の動力学的コンプレツクスを用
いることが出来る。混液を水溶液で処理すると、
対応するセフアロスポリン酸が単離される。 前記定義中の”保護されたアミノ”とは、通常
用いられるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシ
カルボニル（ｔ−BOC）、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、またはアセ
ト酢酸メチルで形成された１−カルボメトキシ−
２−プロペニルで置換されたアミノ基を意味す
る。J.W.Barton著”Protective Groups in
Organic Chemistry”（J.F.W.McOmie編、
Plenum Press，New York，N.Y.，1973）第２
章に記載のアミノ保護基も適する。 ”保護されたヒドロキシ”とは、ホルミルオキ
シ、クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズ
ヒドリルオキシ、トリチルオキシ、４−ニトロベ
ンズヒドリルオキシ、トリメチルシリルオキシ、
フエナシルオキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメト
キシ、テトラヒドロピラニルオキシなどのヒドロ
キシ基で形成された、容易に開裂し得る基を意味
する。他の保護ヒドロキシ基、例えばC.B.Reese
著、Protective Groups in Organic Chemistry
（同上）第３章に記載の基も、本明細書で言う”
保護ヒドロキシ”に含まれる。 ”カルボン酸保護基”とは、化合物の他の官能
基が反応する間、カルボン酸の官能性を阻止ある
いは保護するのに用いられる通常のカルボン酸保
護基を意味する。このようなカルボン酸保護基の
特徴は、加水分解あるいは加水分解によつて対応
するカルボン酸に容易に開裂し得る点にある。カ
ルボン酸エステル保護基の具体例には、メチル、
ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
C₂〜C₆アルカノイルオキシメチル、２−ヨード
エチル、４−ニトロベンジル、ジフエニルメチル
（ベンズヒドリル）、フエナシル、４−ハロフエナ
シル、ジメチルアリル、２，２，２−トリクロロ
エチル、トリ（C₁〜C₃アルキル）シリル、スク
シンイミドメチルおよび同様なエステル形成基が
含まれる。これらの保護基はカルボキシをエステ
ルとして保護するに加えて、第三アミン塩基の存
在下にアセチルクロリド、プロピオニルクロリ
ド、イソブチリルクロリドなどの酸クロリド類と
混合無水物を形成して保護することもある。他の
公知カルボキシ保護基、例えば、E.Haslam著”
Pro−tective Groups in Organic Chemistry”
（同上）第５章に記載の基も本明細書で言うカル
ボキシ保護基として適する。このようなエステル
形成基の性質は重要要件ではない。 前記定義において記載したヒドロキシ、アミノ
およびカルボキシ保護基はすべてではない。この
ような保護基の機能は、本発明が実施される間、
反応性の基を保護し、後の段階で、他の分子に影
響を及ぼすことなく除去し得る点にある。この分
野では多くの保護基が知られており、本明細書に
記載しなかつた他の保護基も、本発明に用いる基
質に適用出来る。 亜リン酸トリフエニル−ハロゲンコンプレツク
ス（Ｚ＝水素）は、本発明のハロゲン化において
好ましいハロゲン化剤であり、最も好ましいのは
亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレツ
クスである。エノール−ハロゲン化の場合に最も
良い結果が得られるのは、エノール基質１当量に
対して約1.1乃至約1.2当量のハロゲン化剤を用い
た場合である。エノールハロゲン化／イミノ−ハ
ロゲン化の場合には、エノール基質１当量に対し
て約2.2乃至約2.4当量、最も好ましくは約2.3当量
のハロゲン化剤化合物を用いる。 反応条件 本発明のハロゲン化工程は約０℃以下で実施す
るのが好ましい。より好ましい反応温度は約１−
10℃以下である。本発明は、一般に約−70℃以下
では実施しない。最も好ましい反応温度は約−10
℃乃至約−70℃である。利点はないが、本発明の
クロル化を30℃以上または−70℃以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質
の溶解度が低温における条件限定要因であるが、
高温の選択における主要因子は熱力学的に不安定
なハロゲン化剤の機能である。ハロゲン化剤を溶
液中で前記第三アミン塩基で安定化させてある場
合には、高温域における本発明の実施は殆んど問
題がなくなり、ハロゲン化剤を著しく消費するこ
ともハロゲン化工程を阻害することもなく、容易
に高温で実施し得る。 本発明のイミノハライドを形成する反応は、通
常約30℃以下、好ましくは約０℃以下、最も好ま
しくは約−10℃以下で実施する。本発明は一般に
約−70℃以下では実施しない。最も好ましい温度
範囲は約−10℃乃至約−70℃である。 本発明を30℃以上または−70℃以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質
の溶解度が低温における条件限定要因であるが、
高温の選択における主要因子は熱力学的に不安定
なハロゲン化剤およびイミノハライド生成物の機
能である。前述のように、ハロゲン化剤を溶液
中、第三アミン塩基で安定化させると、温度の上
限はそれほど重要な要因ではなくなり、ハロゲン
化剤の相当量を損失することも、ハロゲン化に影
響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施するこ
とが出来る。 本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中
で実施される。このような溶媒に関する記載とそ
の具体例については亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレツクスのところで示した。この製法
に好ましい溶媒は炭化水素類、特に芳香族炭化水
素類およびハロゲン化炭化水素類である。クロロ
ホルム以外のハロゲン化炭化水素類が好ましく、
最も好ましいのは塩化メチレンである。 具体的には一般に約30℃以下、好ましくは約10
℃以下で実施する。この反応は約−50℃以下では
実施しない。最も好ましい温度範囲は約０℃乃至
約−30℃である。 本発明の還元工程を約30℃以上または−50℃以
下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固
点、基質の溶解度および反応速度が低温における
条件限定要因であるが、高温の選択を回避すべき
原因となる因子は熱力学的に不安定な亜リン酸ト
リアリール−ハロゲンコンプレツクスとセフアロ
スポリン生成物の安定性である。亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレツクスを前述のよう
に、溶液中で第三アミン塩基で安定化させると高
温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤の
相当量を損失することも、還元に影響を及ぼすこ
ともなく、容易に高温で反応を実施し得る。 本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶
液としてのセフアロスポリンスルホキシドを、不
活性有機溶媒中、所望の温度において、亜リン酸
トリアリール−ハロゲンコンプレツクス（スルホ
キシド１当量に対して約１乃至約1.3モル当量）
とハロゲン捕集剤（スルホキシド１当量に対して
約１乃至約３モル当量）とを混液に加えることに
よつて実施される。この反応は、例えば、薄層ク
ロマトグラフイーで追跡することが出来る。還元
は、好ましい反応条件下においては約30分乃至約
２時間で通常完了する。セフアロスポリン生成物
の単離精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過およ
び摩砕を含む通常の実験室手法で実施される。セ
フアロスポリン生成物は公知化合物であつて、保
護基を脱離すると抗生物質として、あるいは他の
セフアロスポリン化合物の中間体として有用であ
る。 本発明において還元剤として用いられている亜
リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスは
強力なハロゲン化剤でもある。このコンプレツク
スは塩基の存在下に、エノール性ヒドロキシ基を
対応するビニルクロリドに、また、アミド基を対
応するイミノハライドに変換し得る。亜リン酸ト
リアリール−ハロゲン動力学的コンプレツクスの
多様反応性は、本発明の各具体例において利用し
ている。従つて、本発明は、セフアロスポリンス
ルホキシドの還元／ハロゲン化にも関するもので
ある。本発明のこのような一面については以下の
反応図〜に示されている。 反応図：還元／エノール−ハロゲン化 反応図：還元／イミノーハロゲン化 反応図：還元／エノール−ハロゲン化／イミノ
−ハロゲン化 ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、R₁，
R₂，R₃，R₇，ＸおよびＹは前記と同意義である。 但し、Ｙが【式】である場合、Ａはヒドロキ シではない。 反応図およびに示されているイミノハライ
ド生成物は単離し得るし、あるいは公知の手法
（イミノエーテルを経たアルコーリシス）によつ
て対応する核エステルに変換し得る。 または 反応図の還元／エノール−ハロゲン化におい
ては、３−ヒドロキシセフアロスポリンスルホキ
シドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約30
℃以下において、少なくとも１モル当量の捕集剤
の存在下に約２乃至約３当量の亜リン酸トリアリ
ール−ハロゲン動力学的コンプレツクスと反応さ
せて３−ハロセフアロスポリンを製造する。 本発明の一例を示す反応図においては、７−
アシルアミノセフアロスポリンスルホキシドを、
実質的に無水の不活性有機溶媒中、約30℃以下に
おいて、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約
1.0乃至約2.0当量の第三アミン塩基の存在下に、
約２乃至約３の亜リン酸トリアリール−ハロゲン
動力学的コンプレツクスと反応させてセフアロス
ポリンイミノハライドを製造する。 反応図は本発明の好ましい一例を示すもので
あつて、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセフ
アロスポリン・スルホキシドを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、約30℃以下の温度において、
少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約２乃至約
５当量の第三アミン塩基の存在下に、約３乃至約
５当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプ
レツクスと反応させることによつて３−ハロセフ
アロスポリンイミノハライドを製造している。反
応図に示した製法で最も良い結果が得られるの
は、溶媒として塩基メチレンを用い、また、７−
アシルアミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリン
スルホキシド出発物質１当量に対して約4.4当量
の亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレ
ツクスと約3.8当量のピリジンを用いた場合であ
る。 反応図〜に示した本発明の多効果／一段階
工程は、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプ
レツクスを用いて実施したセフアロスポリンスル
ホキシドの一般的な還元法の場合と同じ反応条件
下に実施する。(1)セフアロスポリンスルホキシド
の特定の構造的条件、(2)反応図およびに示し
た製法における第三アミン塩基の存在要件、およ
び(3)個々の多変換工程に対する独特な化学量論的
条件を除けば、反応図〜に示した多変換工程
の諸要件はすべて、本発明の基本製法の要件と同
じである。これらの要件には、温度範囲、溶媒、
亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コンプ
レツクス、ハロゲン捕集剤およびその選択が含ま
れている。 本発明の製法によつて得られるセフアロスポリ
ン生成物は、例えば、抽出、結晶、再結晶およ
び、摩砕など、通常の実験室手法によつて単離精
製される。イミノハライド生成物は酸触媒による
アルコーリシスもしくは加水分解に対して感受性
を示し、さらに求核性攻撃にも感受性を示すこと
から、生成物を単離する際には、このようなイミ
ノハライドの反応が生じる反応条件を避ける注意
が必要である。例えば、プロピレンオキシドのよ
うな非求核性酸捕集剤の濃度を一定に保つことに
よつて中性の条件を保持すると、イミノハライド
の溶液を水および食塩水で洗浄して減圧下に蒸発
させて、実質的に純粋な生成物を得ることが出来
る。 イミノハライド生成物の用途は主として対応す
る７−アミノセフアロスポリン類への中間体であ
るので、本発明のイミノハライド生成物は還元／
ハロゲン化反応の混液から単離しないで、好まし
くはそのまま過剰のC₁〜C₁₅脂肪族アルコールと、
より好ましくはβ−ジ置換第一級脂肪族アルコー
ルまたは１，２−もしくは１，３−ジオールと反
応させて対応する核エステルに変換する。 β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２−も
しくは１，３−ジオールを用いて、セフエムイミ
ノハライドをイミノエーテル中間体を経てセフエ
ム核エステルに変換する改良アルコーリシスにつ
いては米国特許第3845043号に開示されている。 イミノエーテル化およびそれに続くイミノハラ
イド生成物のアルコーリシスには、C₄〜C₁₂β−
ジ置換第一級脂肪族アルコール、C₃〜C₁₅脂肪族
１，３−ジオールまたはC₂〜C₁₂脂肪族１，２−
ジオールが好ましい。 β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとしては、
式【式】 ［式中、R_xおよびR_Yはβ−ジ置換第一級脂肪
族アルコールの炭素数が４乃至約12個となるよう
なアルキル基を表わす。また、R_xとR_Yは互いに
隣接する炭素原子と一体となつてC₅〜C₈シクロ
アルキル基を形成することもある。］ で表わされる化合物が適する。このようなアルコ
ール類の具体例としてはイソブタノール、２−メ
チルブタノール、２−エチルブタノール、２−エ
チルヘキサノール、ヒドロキシメチルシクロペン
タン、ヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−ブ
チルオクタノール、２−プロピルヘキサノールな
どが挙げられる。１，２−もしくは１，３−ジオ
ール類としては下記式のものが適する。 【式】および ［式中、R_CおよびR_dは水素または１，２−ジ
オールの炭素数が２乃至12個となるようなアルキ
ル；R_wおよびR_zは各々水素、メチルもしくはエ
チル；R_eおよびR_fは水素または１，３−ジオー
ルの炭素数が３乃至15個となるような炭化水素基
をそれぞれ表わす。］ １，２−ジオール類の具体例には１，２−プロ
ピレングリコール、２，３−ブタンジオール、
１，２−ブタンジオール、３，４−ペンタンジオ
ールおよび３，４−ヘキサンジオールが、また、
１，３−ジオール類の具体例には１，３−プロパ
ンジオール、１，３−ブタンジオール、１，３−
ペンタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−
プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−
プロパンジオール、２，４−ペンタンジオールお
よび２，２−ジフエニル−１，３−プロパンジオ
ールが含まれる。イミノハライド生成物の開裂に
最も好ましいアルコールもしくはジオールはイソ
ブタノール、１，２−プロパンジオールおよび
１，３−プロパンジオールである。 本発明のイミノハライド生成物の開裂には、過
剤のアルコールまたはジオールを用いる。このア
ルコールまたはジオールの過剰量は重要要件では
ないが、前記１，２−もしくは１，３−ジオール
を用いる場合には約２〜３倍過剰で充分である。
また、β−ジ置換第一級脂肪族アルコールを用い
る場合には、約３〜６倍の過剰量が一般に好まし
い。アルコールもしくはジオールはさらに過剰に
用いても反応に影響を及ぼさないので、しばしば
10〜15倍、一般には３〜15倍過剰に用いられる。
イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコ
ールを用いる場合には、さらに過剰、具体的には
10〜100倍過剰に用いる。このアルコールもしく
はジオールは本発明に従つて得られたイミノクロ
リドが含まれるハロゲン化反応混液に加えるだけ
である。 イミノエーテルの形成を経たイミノハライドの
アルコーリシスは酸触媒で実施する。ハロゲン化
反応混液は一般に十分酸性であるので、混液に酸
を加えなくてもアルコールもしくはジオールの添
加によつてアルコーリシスがおこる。しかしなが
ら、アルコーリシス率を高め、それ故に核エステ
ルの形成率を高めるには、混液を、例えば、アル
コールもしくはジオールの添加後に塩化水素を加
えることによつて酸性化するのが好ましい。これ
は塩化水素を混液に短時間導通することによつて
達成される。しかし、他の有機および無機酸を用
いることも出来る。具体的には少なくとも約１当
量の塩化水素を導通して核エステルの形成を促進
させる。 生成物の核エステルは、濾取するだけで結晶性
の塩酸塩として単離することが出来る。前記製法
に従つて製造した非結晶性の核エステルは、通常
の実験室手法によつて混液から単離される。ま
た、この核エステルは単離せずに溶液中に反応
（アシル化）させることが出来る。公知の手法を
用いて核エステルをアシル化すると７−アシルア
ミノセフアロスポリンエステルが得られ、そのま
ま次の化学修飾に用いる中間体として使用しても
よいし、脱エステル化して公知抗生物質としても
よい。 前記還元／エノール・イミノハロゲン化（反応
図）を、亜リン酸トリアリール−塩素コンプレ
ツクスを用いて得られたイミノクロリドのアルコ
ーリシス工程と組合わせると、対応する７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸スルホキシドから７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボン酸エステルを
製造する改良法が得られる。先行技術において
は、この変換は３工程、即ち、還元、クロル化お
よび側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元と
クロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させるか
（米国特許第3115643号参照）、もしくはスルホキ
シドを還元した後にクロル化と側鎖の開裂を組合
わせて（米国特許第4044002号参照）実施されて
いる。本発明により、還元、クロロ化および開裂
は中間体を単離せずに、一工程で実施することが
出来、生成物が高収率で得られる。 ３−ハロセフエム核エステルは公知化合物であ
つて通常のアシル化技術によつてアシル化され、
既知抗生物質に脱エステル化し得る。特に重要で
あるのは、比較的新規で臨床的にも重要な抗生物
質である７−（Ｄ−２−フエニル−２−アミノア
セトアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸の製法におけるこの核エステル中間体
の有用性である。 本発明の好ましい一例を示すと、式： で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、 (a) 亜リン酸トリフエニルと塩素の当量を、実質
的に無水の不活性有機溶媒中で反応させて得ら
れた動力学的にコントロールされた生成物約
4.0乃至約5.0当量を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約−10℃乃至約−30℃において、約
3.5乃至約4.0当量のピリジンと約１乃至約３当
量のC₂〜C₆アルケンの存在下に７−アシルア
ミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステルスルホキシドと反応させ； (b) ３−クロロ−３−セフエムイミノクロリドの
形成が完了したならば約３乃至約15当量のイソ
ブタノール、１，３−プロパンジオールもしく
は１，２−プロパンジオールを加え；そして (c) 混液を塩酸で酸性化して製造される。 最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンで
ある。 ３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシド基
質としては、７位に通常のペニシリンおよびセフ
アロスポリンカルボキシアミド基を有するものが
好ましい。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−セ
フエムスルホキシド類は、 式 R⁰−（Ｑ）ｍ−CQ₁，Q₂CONH− ［式中、R⁰は２−チエニル、フエニルまたは
置換フエニル、Ｑは酸素原子。ｍは０もしくは
１、Q₁およびQ₂は独立して水素をそれぞれ表わ
す。］で表わされるアシルアミノ基を有する化合
物である。反応性からは必要ではないが、経済的
理由かＯ好ましいのは７−置換フエニルアセトア
ミド、フエノキシアセトアミドおよび２−チエニ
ルアセトアミドである。同様に、生成物の塩酸塩
の結晶性性質、および、それ故に高純度の核エス
テルを容易に単離し得ることから、この好ましい
製法例におけるカルボキシ保護基としては４−ニ
トロベンジン基が好ましい。 以下の実施例は本発明をさらに詳述するもので
あるが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。以下の実施例において、核磁気共鳴
スペクトルはNMRと省略し、その化学シフトは
δ値（ppm単位）で示し、結合定数Ｊは１秒あた
りの振動数（Hz）で示した。NMRスペクトル
は、テトラメチルシランを標準物質として用い
て、Varian Associates Ｔ−60 スペクトロメ
ーターで測定した。 実施例 １ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−
フエニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート −15℃において塩素を塩化メチレン50mlに導通
すると同時に亜リン酸トリフエニル（TPP）3.2
ml（12.3mmol）を滴下した。塩素とTPPの添加
速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色
が認められる割合とした。TPP添加終了間際に
塩素の添加を停止した。次に黄色の混液が脱色さ
れるまでTPPを加えた。さらに塩素を導通し、
最後の１滴で混液が脱色されるように残りの
TPPを加えた。得られた亜リン酸トリフエニル
−塩素動力学的コンプレツクス（TPP−Ｃ）の
溶液に、−15℃において4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート4.68g（10mmol）
を加え、さらにピリジン1.01ml（12.5mmol）を
含む塩化メチレン４mlを12分間にわたつて滴下し
た。混液を−10℃乃至−15℃においてさらに15分
間撹拌し、プロピレンオキシド2.1mlを加えた。
冷却浴を取り除き、混液をさらに15分間撹拌する
と温度は約０℃に上昇した。混液を水25mlで洗浄
し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下
に蒸発に付すと、シロツプ状物質が得られ、結晶
化した。得られた生成物は、プロピレンオキシド
６滴を含むジエチルエーテル25mlの存在下に粉末
化して濾取し、エーテルで洗浄して室温において
減圧乾燥すると標記化合物4.58g（94.2％）が白色
の結晶として得られた。融点132〜133℃ NMR（CDC₃，ピリジンｄ−５） δ2.18（ｓ，３），3.37（ABq，２，Ｊ＝16Hz），
3.96（ｓ，２），5.05（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.37
（ｓ，２），5.5（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），7.3（ｓ，５，
ArH），7.4〜8.4（ｍ，４，ArH）。 元素分析 C₂₃H₂₀N₃O₅SC 計算値：Ｃ，56.35；Ｈ，4.15；Ｎ，8.65； Ｓ，6.60；Ｃ，7.30 実験値：Ｃ，56.60；Ｈ，4.25；Ｎ、8.83； Ｓ，6.49；Ｃ，7.07 実施例 ２ 2′，2′，2′−トリクロロエチル ６−（１−クロ
ロ−２−フエニルエチリデン）イミノペニシラ
ネート 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリ
フエニル−塩素コンプレツクス（約12.3mmol）
および塩化メチレン45mlから成る溶液を調製し、
−30℃において2′，2′，2′−トリクロロエチル
６−フエニルアセトアミドペニシラネート4.66g
（10mmol）を加え、さらに塩化メチレン５mlを
用いてペニシリンエステルを混液に流し入れた。
この溶液に、ピリジン1.01ml（12.5mmol）を含
む塩化メチレン４mlを20分間にわたつて滴下し、
混液を−20℃乃至−30℃で約15分間撹拌した後に
プロピレンオキシド2.1mlを加えて塩化水素およ
び過剰のクロル化剤を分解した。混液を、15分間
を要して約０℃に暖め、氷水25mlで洗浄して塩化
カルシウム・２水和物で乾燥した。この溶液を減
圧下に蒸発に付すと油状物質11gが得られ、ジエ
チルエーテル約１mlを加えると結晶化した。さら
にプロピレンオキシド４滴を含むジエチルエーテ
ル25mlを加えて室温で５分間撹拌し、白色の結晶
性物質に濾取してジエチルエーテル25mlで洗浄
し、室温において減圧乾燥すると標記化合物
2.52gが得られた。融点84〜85.5℃。濾液を減圧
下に12gのスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサ
ン（１：１）20mlで希釈して標記化合物をさらに
1.06g得た。総収量74％ NMR（CC₄） δ1.56（ｓ，３），1.68（ｓ，３），3.96（ｓ，２）
，
4.57（ｓ，１），4.8（ｓ，２），5.3（ｄ，１，Ｊ＝４
Hz），3.93（ｄ，１，Ｊ＝４Hz），7.3（ｓ，５）。 元素分析 C₁₈H₁₈N₂O₃SCl〓₄ 計算値：C44.65；Ｈ，3.75；Ｎ，5.78； Ｓ，6.62；Cl，29.29 実験値：C44.76；Ｈ，3.84；Ｎ，5.90； Ｓ，6.71；Cl，29.06 実施例 ３ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−
フエノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリ
フエニル−塩素コンプレツクス（約12.3mmol）
と塩化メチレン45mlから成る溶液を調製し、−15
℃において4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボキシレート5.04g（10mmol）を、塩化メチ
レン５mlを用いて溶液に流し入れた。直ちにピリ
ジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４
mlを15分間にわたつて滴下し、−10℃乃至−15℃
でさらに15分間撹拌した後にプロピレンオキシド
2.1mlを加えた。冷却浴を取り除き、15分間で温
度を約０℃に昇温し、氷水25mlで洗浄して塩化カ
ルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮して
シロツプ状物質約20gを得た。この残渣にジエチ
ルエーテル約50mlを加えても結晶は認められなか
つた。エーテルを残渣からデカンテーシヨンし、
残渣を減圧乾燥して濃厚な油状物質11gを得た。
この残渣は各50mlのエーテル／ヘキサン（１：
１）で３回洗浄した。得られた濃厚油状物質をジ
エチルエーテル25mlで摩砕し、結晶化した生成物
を濾取してエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥す
ると標記化合物3.58g（68.6％）が淡い着色した結
晶として得られた。融点94〜97°C。 NMR（CDCl₃， ピリジンｄ−５） δ3.56（ABq，２，Ｊ＝18Hz），4.8（ｓ，２），
5.13（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.3（ｓ，２），5.53（bd
，
１，Ｊ＝５Hz），6.8〜8.3（ｍ，９）。 元素分析 C₂₂H₁₇N₃O₆SCl₂ 計算値：Ｃ，50.59；Ｈ，3.28；Ｎ，8.04； Ｓ，6.14；Cl，13.57 実験値：Ｃ，50.32；Ｈ，3.36；Ｎ，8.20； Ｓ，5.92；Cl，13.57 実施例 ４ 4′−ニトロベンジル ６−（１−クロロ−２−
フエノキシエチリデン）イミノペニシラネート 4′−ニトロベンジル ６−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート9.71g（20mmol）および塩化
メチレン75mlから成る溶液を約15分間、塩化カル
シウム・２水和物で乾燥した。溶液を濾過して約
40mlに濃縮し、TPP−Ｃ溶液への添加用とした。
実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフエ
ニル−塩素コンプレツクス（約24.3mmol）およ
び塩化メチレン約50mlから成る溶液を−15℃乃至
−20℃で調整した。TPP−Ｃ溶液を−40℃に冷
却し、上記ペニシリンエステル溶液を加えると混
液の温度は約−22℃に昇温した。ピリジン2.02ml
（25mmol）を含む塩化メチレン８mlを−20℃乃
至−30℃において15分間にわたつて滴下し、約15
分間撹拌した後にプロピレンオキシド4.2ml
（60mmol）を加えた。混液を約15分間で０℃に
暖め、氷水50mlで速やかに洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物．で乾燥した。乾燥した溶液を濾過
し、減圧下に約27gに濃縮した。次にエーテル50
mlおよび四塩化炭素20ml（２回）を順次加え、得
られた溶液はその都度減圧下に留去して油状物質
とした。核磁気共鳴スペクトルによれば、この粗
製生成物は亜リン酸トリフエニルを含む標記化合
物であつた。 NMR（CDCl₃） δ1.33（ｓ，３），1.46（ｓ，３），4.46（ｓ，１）
，
4.8（ｓ，２），5.2（ｓ，２），5.3（ｄ，１，Ｊ＝４
Hz），5.57（ｄ，１，Ｊ＝４Hz），6.7〜8.3（ｍ，
９）。 実施例 ５ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２−
フエノキシエチリデン）イミノ−３−アセトキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート 塩化メチレン45mlを−10℃に冷却し、亜リン酸
トリフエニル3.16ml（12mmol）を滴下すると同
時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸
エステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液
が常に淡黄色（塩素が過剰）であるように調製し
た。この溶液に、塩化メチレン５mlを用いて4′−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−アセトキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート5.28g（10mmol）を流し込んだ。さらにピ
リジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン
５ml−10℃において15分間にわたつて滴下した。
これを−10℃でさらに15分間撹拌した後にプロピ
レンオキシド2.1ml（30mmol）を加えた。混液を
０℃において10分間撹拌した後に氷水50mlで洗浄
し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付
した。得られた油状物質はエーテルから結晶化し
なかつた。残渣から減圧下に溶媒を完全に留去
し、四塩化炭素25mlを加えて再び蒸発乾固した。
NMRスペクトルによれば、この未精製生成物は
標記イミノクロリドであつた。 NMR（CDCl₃） δ2.06（ｓ，３），3.41（ABq，２，Ｊ＝18Hz），
4.83（ｓ，２），5.05（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.28
（ｓ，２），5.56（bd，１，Ｊ＝５Hz），6.8〜8.3
（ｍ，ArH）。 実施例 ６ 4'−ニトロベンジル ７−［クロロ−２−（２−
チエニル）エチリデン］イミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフ
エニル−塩素コンプレツクス（約12mmol）と塩
化メチレン45mlから成る溶液を調製し、塩化メチ
レン５mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−（２
−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート4.74g（10mmol）
を−10℃において流し込んだ。５分後にピリジン
1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン５mlを
20〜30分間にわたつて滴下し、−10℃で約30分間
撹拌した後に室温まで暖め、約２時間撹拌した。
この混液にプロピレンオキシド2.1ml（30mmol）
を加え、10分後に混液を氷水50mlで洗浄し、塩化
カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に
付した。得られた油状物質に塩化メチレン−エー
テル（１：１）を加えて結晶化させ、標記化合物
2.03g（41.3％）を濾取した。融点129〜132℃。濾
液を蒸発に付すと、さらに1.95g（39.6％）の標記
化合物が得られた。総収率80.9％。 NMR（CDCl₃） δ2.16（ｓ，３），3.33（ABq，２，Ｊ＝18Hz），
4.16（ｓ，２），5.03（ｄ，１，Ｊ＝４Hz），5.33
（ｓ，２），5.5（bd，１，Ｊ＝４Hz），6.8〜8.4（ｍ
，
ArH）。 元素分析 C₂₁H₁₈N₃O₅S₂Cl 計算値：Ｃ，51.27；Ｈ，3.69；Ｎ，8.54； Ｓ，13.03 実験値：Ｃ，51.30；Ｈ，3.72；Ｎ，8.31； Ｓ，12.91 実施例 ７ 4′−ニトロベンジル ７−（α−クロロベン
ジリデン）イミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、亜リン酸トリ
フエニル3.16ml（12mmol）を用いて塩化メチレ
ン45ml中で亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクスの溶液を調整した。この溶液に、−10℃に
おいて4′−ニトロベンジル ７−ベンズアミド−
３−メチル−セフエム−４−カルボキシレート
4.14ｇ（10mmol）およびピリジン1.01ml
（12.5mmol）を加えた。氷浴を取り除いて０℃に
加熱し、約３分間攪拌するとイミノクロリドの結
晶化が始まつた。室温において１時間放置した後
に結晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標
記化合物2.28ｇ（48.3％）を得た。融点175℃。
濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸および食塩
水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油
状物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エ
ーテルで洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶
1.72ｇ（36.4％）が得られた。総収率84.7％。 NMR（CDCl₃） δ2.20（ｓ，３）、3.43（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
5.15（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.37（ｓ，２）、5.75
（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、7.2〜8.4（ｍ，ArH）。 元素分析 C₂₂H₁₈N₃O₅SCl 計算値：Ｃ，55.99；Ｈ，3.84；Ｎ，8.90； Ｓ，6.79；Cl，7.51 実験値：Ｃ，56.16；Ｈ，4.06；Ｎ，9.00； Ｓ，6.54；Cl，7.67 実施例 ８ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２
−フエノキシエチリデン）イミノ−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従つて、塩化メチレン
45ml中で亜リン酸トリフエニル3.95ml（15mmol）
および塩素を用いて亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレツクスの溶液を調製し、塩化メチレン５
mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を加えた。
さらにピリジン1.3ml（15.6mmol）を含む塩化メ
チレン８mlを−10℃において30分間にわたつて滴
下した。氷浴を取り除いて混液を30分間攪拌し、
プロピレンオキシド2.1ml（30mmol）を加えた。
10分後に混液を氷水50mlで洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得
られた油状物質にジエチルエーテル50mlを加えて
結晶化して標記化合物3.44ｇ（68.6％）を濾取し
た。融点110〜111℃ NMR（CDCl₃，ピリジンｄ−５） δ2.16（ｓ，３）、3.26（ABq，２，Ｊ＝18Hz）、
4.83（ｓ，２）、5.01（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.28
（ｓ，２）、5.52（bd，１，Ｊ＝５Hz）、6.7〜8.2
（ｍ，ArH）。 実施例 ９ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２
−フエノキシエチリデン）イミノ−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボキシレート／4′−ニト
ロベンジル ７−アミノ−３−メチレンセフア
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例１に記載の製法に従つて亜リン酸トリフ
エニル−塩素化合物（約12.3mmol）の溶液を調
製し、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート4.84ｇ（10mmol）を加え、さらにピリ
ジン1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４
mlを15分間にわたつて滴下した。混液を−10℃乃
至−15℃で約15分間攪拌した後にプロピレンオキ
シド2.1ml（30mmol）を加え、15分後に混液を氷
水25mlで素早く洗浄して塩化カルシウム・２水和
物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得ら
れた濃厚油状物質約11ｇを四塩化炭素25mlに溶解
した。四塩化炭素を留去して得られた生成物の
NMRスペクトルによれば、この生成物は亜リン
酸トリフエニルを含む標記イミノクロリドであつ
た。 NMR（CCl₄） δ3.4（ABq，２）、4.87（ｓ，２）、5.30（ｍ，３）
、
5.45（ｓ，２）、6.7〜8.4（ｍ，ArH）。 粗製のイミノクロリドを塩化メチレン50mlに溶
解してイソブタノール5.1ml（55mmol）および塩
化水素で処理した。混液の温度が約20℃乃至約30
℃に昇温してから冷却浴を使用した。室温で２時
間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥し、
4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩3.58ｇ
（92.7％）を白色に近い結晶として得た。融点180
〜181℃ NMR（DMSO，ｄ−６） δ3.67（bs，２）、5.0（ｄ，１，Ｊ＝５Hz）、5.35
〜5.53（ｍ，６）、7.6〜8.4（ｍ，ArH）。 実施例 10 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 イソブタノール4.1ml（44mmol）および塩化メ
チレン40mlから成る溶液に、25℃において、実施
例１で製造した4′−ニトロベンジル ７−（１−
クロロ−２−フエニルエチリデン）イミノ−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
2.89ｇ（8mmol）加えた。得られた溶液を緩和な
速度で約１分15秒間塩化水素で処理すると標記核
エステルの塩酸塩がゼラチン状固体として沈澱
し、直ちに結晶化して溶液をペースト状にした。
攪拌効果は無かつたので混液を塩化メチレン40ml
で希釈し、得られた希アルコリシス混液を室温で
２時間攪拌し、標記化合物2.52ｇ（81.6％）を濾
取した。融点183.5℃。濾液を塩化水素で処理す
るとさらに0.47ｇの標記化合物が得られた（融点
183.5℃）。このアルコリシスの合計収率は96.8
％。 NMR（DMSO ｄ−６） δ2.21（ｓ，３）、3.65（ABq，２，Ｊ＝16Hz）、
5.18（ｑ，２，Ｊ＝４Hz，β−ラクタムＨ）、5.41
（ａ，２）、7.6〜8.4（ｍ，ArH）。 実施例 11 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 (A) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエ−４−カルボ
キシレートから 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）およ
び塩化メチレン50mlから成る溶液に、−15℃にお
いて塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレツクスの溶液を調製した。この溶液に
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート5.02ｇ（10mmol）およびピリジン0.85ml
（11.5mmol）を加えて−15℃乃至−10℃において
１時間攪拌し、イソブタノール6.0ml
（64.8mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、混液
を２時間にわたつて室温に暖めると、約15分後に
標記核エステル・塩酸塩が結晶化し、これを濾取
して塩化メチレンで洗浄し、乾燥すると標記化合
物3.55ｇ（92％）が白色の結晶として得られた。
融点189℃（分解）。 (B) 4′−ニトロベンジル ７−ヘプタノイルアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートから 基質として4′−ニトロベンゾイル ７−ヘプタ
ノイルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート4.61ｇ（10mmol）を用いて工
程（Ａ）の実験操作を繰り返し、核エステル・塩
酸塩6.32ｇ（93.8％）を白色の結晶として得た。
融点188.5℃（分解）。 (C) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから（テトラヒドロフラン中） 亜リン酸トリフエニル（11mmol）およびテト
ラヒドロフラン（THF）から成る溶液に、−10℃
において塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−
塩素コンプレツクスの溶液を調製し、4′−ニトロ
ベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート4.84
ｇ（10mmol）を加えた。続いてピリジン0.95ml
（11mmol）を加えて−10℃で１時間攪拌し、室
温に暖めてさらに２時間攪拌した。次にイソブタ
ノール6.0ml（65mmol）を加え、２時間後に結晶
性の核エステル・塩酸塩を濾取してTHFで洗浄
し、乾燥した。収量3.03ｇ（78.5％）。融点151〜
153℃（分解） (D) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから（アセトニトリル中） 亜リン酸トリフエニル（約11mmol）およびア
セトニトリル45mlから成る溶液に、−10℃におい
て塩素を導通して亜リン酸トリフエニル−塩素コ
ンプレツクスの溶液を調製し、この溶液に4′−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
4.84ｇ（10mmol）およびピリジン0.95ml
（11mmol）を−10℃において加えた。混液を−
10℃で２時間攪拌した後に氷浴を取り除き、さら
に２時間攪拌した後にイソブタノール6.0ml
（65mmol）を加えた。結晶種を植えて生成物を
結晶化させ、１時間攪拌した後に濾取してアセト
ニトリルで洗浄し、乾燥した。収量2.55ｇ（66.1
％）。融点184℃（分解）。 (E) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから（酢酸エチル中） 亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の形成および
その開裂工程の媒体として酢酸エチルを用いた点
を除いて工程（Ｄ）の操作を繰返した。収量2.48
ｇ（64.2％）。融点177〜179℃（分解）。 (F) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから［亜リン酸トリ（ｏ−トリ
ル）−塩素コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレツ
クスは以下のようにして製造した。亜リン酸トリ
（ｏ−トリル）3.91ｇ（11mmol）を塩化メチレン
45mlを加えて窒素雰囲気中で−10℃に冷却し、黄
色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸と
り（ｏ−トリル）約0.5mmolを加えて溶液を脱色
し、4'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート４……84ｇ（10mmol）およびピリジ
ン1.01ml（12.5mmol）を加えた。冷却浴を取り
除いて90分間攪拌し、イソブタノール5.1ml
（55mmol）を加えた。混液に塩化水素を導通し
てからおよそ５分後に結晶化が開始し、90分後に
生成物を濾取して塩化メチレン25mlで洗浄し、減
圧乾燥した。収量3.46ｇ（89.6％）。融点184℃
（分解）。 (g) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから［塩基としてジビニルベンゼ
ン−ビニルピリジン共重合体を使用］ 塩化メチレン50mlに、−10℃において塩素を導
通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン
酸トリフエニルを滴下して亜リン酸トリフエニル
−塩素動力学的コンプレツクスの溶液を調製し
た。亜リン酸トリフエニルの滴下がほぼ完了した
時点で塩素の浸漬を停止した。次に溶液が脱色さ
れるまで亜リン酸トリフエニルを加えた。亜リン
酸トリフエニルは合計3.0ml（11.4mmol）使用し
た。この溶液に4′−ニトロベンジル ７−フエノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート5.0ｇ（10.3mmol）を加
え、さらにジビニルベンゼン−ビニルピリジン共
重合体5.0ｇを加えた。冷却浴を取り除いて混液
を室温で２時間攪拌し、重合体を濾去して約20ml
の塩化メチレンで洗浄した。濾液をイソブタノー
ル6.0ml（64.8mmol）で処理して塩化水素を約２
分間導通すると、およそ３分後に核生成物・塩酸
塩の結晶が始まり、それを１時間後に濾取して塩
化メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩
酸塩の収量は2.98ｇ（75％）であつた。融点183
℃（分解）。 (h) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから［亜リン酸トリ（ｐ−メトキ
シフエニル）−塩素コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）−塩素
コンプレツクスの溶液は以下のようにして調製し
た。塩化メチレン45mlに、−10℃乃至−20℃にお
いて亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）4.6
ｇ（11.5mmol）および塩化メチレン約５mlから
成る溶液を滴加し、同時に終点が無色となるよう
に塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加した
後に、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色し
た。過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エス
テルをさらに加えなくても消えた。得られた溶液
に、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート4.84ｇ
（10mmol）を流し込み、次いでピリジン1.01ml
（12.5mmol）を含む塩化メチレン４mlを15分間に
わたつて加えた。混液を−10℃において15分間攪
拌した後にイソブタノール5.1ml（55mmol）を加
えた。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却
浴を取り除いた。室温において２時間放置した後
に核エステル・塩酸塩0.89ｇ（23％）を濾取し
た。融点173〜174℃。 (i) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから［塩基としてトリエチルアミ
ンを使用］ 塩化メチレン45mlに、−10℃において亜リン酸
トリフエニル3.16ml（12mmol）と同時に塩素を
導通して亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コ
ンプレツクスの溶液を調製した。この間、溶液を
淡黄色に保つた。さらに亜リン酸トリフエニル
（0.5mmol）を加えて溶液を脱色した。得られた
溶液に、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート4.84ｇ
（10mmol）を流し込んだ。５分後にトリエチル
アミン1.8ml（13mmol）を含む塩化メチレン８ml
を15分間にわたつて加えた。混液を−10℃におい
て15分間攪拌した後に冷却浴を取り除き、イソブ
タノール5.1ml（55mmol）を加えた。次に塩化水
素を約３分間導通し、結晶種を植えて室温に暖め
た。２時間後に標記核エステル・塩酸塩1.28ｇ
（33.2％）を濾取した。融点180.5℃（分解）。 (j) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートから［塩基としてDBUを使用］ トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ジア
ザビシクロ［5.4.0］−５−ウンデセン（DBU）
1.95ml（13mmol）を用いて工程（Ｉ）の操作を
くり返して核エステル・塩酸塩0.59ｇ（15.3％）
を得た。融点181℃（分解） 実施例 12 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・
塩酸塩 亜リン酸トリフエニル0.4ml（1.5mmol）およ
び塩化メチレン10mlから成る溶液を攪拌し、溶液
が黄緑色を呈するまで塩素を−10℃において導通
した。亜リン酸トリフエニルを少量滴加すると溶
液は完全に脱色された。得られた溶液に4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
0.5ｇ（1mmol）、さらにピリジン0.12ml
（1.5mmol）を加えた。冷却浴を取り除いて混液
を室温で1.5時間攪拌し、イソブタノール0.6ml
（6.4mmol）を加えると、５分以内に標記核・塩
酸塩の結晶化が始まつた。1.5時間後に標記化合
物0.3ｇ（75％）を灰白色の結晶として濾取した。
融点185℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.92（bs，２），4.0（ｓ，３），5.02（ｄ，１
，
Ｊ＝５Hz），5.32（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.45（ｓ，
２），7.6〜8.4（ｍ，ArH）。 元素分析 C₁₅H₁₆N₃O₆SCl 計算値：Ｃ，44.84；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46； Cl，8.82；Ｓ，7.98 実験値：Ｃ，44.69；Ｈ，4.17；Ｎ，10.34； Cl，9.05；Ｓ，7.77 実施例 13 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
レンセフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド5.02ｇ（10mmol）、アミレン
2.4ml（22.5mmol）および塩化メチレン50mlから
成る溶液に、15℃においてアセチルブロミド1.67
ml（22.5mmol）を10分間にわたつて滴下した。
混液を０℃に冷却して氷水25mlを加え、30分間攪
拌した。塩化メチレン層を分離して各25mlの水お
よび稀食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下に25mlに濃縮した。亜リン酸ト
リフエニル2.89ml（11mmol）および塩化メチレ
ン25mlから成る溶液に、溶液が黄色を呈するまで
−10℃において塩素を導通して亜リン酸トリフエ
ニル−塩素動力学的コンプレツクスの溶液を調製
し、さらに亜リン酸トリフエニル0.12ml
（0.46mmol）を加えて溶液を脱色した。得られた
溶液に、−10℃において前記濃縮液を加えた。次
にピリジン0.93ml（11.5mmol）を加えて氷浴を
取り除き、混液を室温に暖めた。１時間後にイソ
ブタノール5.1ml（55mmol）を加えると約10分後
に結晶化が始まつた。混液を室温で90分間攪拌し
た後に標記核エステル・塩酸塩3.17ｇ（82.1％）
を濾取した。融点182℃（分解） NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.6（bs，２），4.95（ｄ，２，Ｊ＝５Hz），
5.33〜5.7（ｍ，６），7.6〜8.4（ｍ，ArH）。 実施例 14 ベンズヒドリル ７−アミノ−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト ２，４−ジクロロベンゾイル セフアロスポリ
ンＣ ジベンズヒドリルエステル1.39ｇ
（1.5mmol）および塩化メチレン10mlから成る溶
液に、−35℃においてピリジン0.484ml（6mmol）
を加えた。得られた溶液に、塩化メチレン10ml
中、−10℃において亜リン酸トリフエニル1.57ml
（6mmol）と塩素から製造した亜リン酸トリフエ
ニル−塩素試薬の溶液を加えて約18℃で150分間
反応させた後に混液を−５℃に冷却し、イソブタ
ノール3.0mlで処理した。混液を約20℃に暖めて
溶媒を留去し、得られた暗褐色のシロツプ状残渣
を塩化メチレン20mlおよび水10mlに溶解した。塩
酸を加えて水層のpH値を0.9に調整し、塩化メチ
レン層を分離してpH7.5において水で抽出した。
塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に蒸発に付し、得られた暗褐色のシロツプ状
物質約3.5ｇを酢酸エチル−トルエン（３：７）
3.5mlに溶解して、９mmカラムを用いてシリカゲ
ル40ｇ上にクロマトグラフした。最初に酢酸エチ
ル−トルエン（３：７）混液で溶出し、次にトル
エン−酢酸エチル（１：１）混液で溶出すると標
記化合物0.24ｇ（36％）が得られた。 実施例 15 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（７−ACA） ２，４−ジクロロベンゾイル セフアロスポリ
ンC2.94ｇ（5mmol）、キノリン0.16ml
（1.34mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン2.39ml
（15mmol）および塩化メチレン30mlから成るス
ラリーに、室温においてアセチルクロリド2.45ml
（34.5mmol）を加えた。混液を−25℃に冷却して
ジエチルアニリン0.6ml（3.75mmol）を加え、さ
らに亜リン酸トリフエニル3.68ml（14mmol）お
よび塩化メチレン15mlから誘導した亜リン酸トリ
フエニル−塩素試薬の溶液を加えた。冷却浴を取
り除いて混液を２時間にわたつて室温に暖めた。
混液を−15℃に冷却してプロピレングリコール
8.5ml（116mmol）を加え、20℃において約0.5時
間攪拌した後に再び−15℃に冷却し、氷水25mlと
合併した。水層を分離し、水酸化アンモニウム
3.3mlを加えてPHを3.5に調整し、氷浴で1.5時間攪
拌して７−ACA0.4ｇ（29％）を濾取した。 実施例 16 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ADCA） ７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸3.40ｇ（10mmol）、
キノリン0.158ml（1.34mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン2.38ml（15mmol）および塩化メチレ
ン30mlから成るスラリーに、室温においてアセチ
ルクロリド2.46ml（34.5mmol）を加えた。混液
を18〜22℃において約６時間攪拌して−15℃に冷
却し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン0.6ml
（3.75mmol）および亜リン酸トリフエニル3.68ml
と塩素によつて塩化メチレン15ml中で得られた亜
リン酸トリフエニル−塩素試薬の溶液を加えた。
冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほぼ室温
まで暖めた。混液を−20℃に冷却してイソブタノ
ール10.7ml（116mmol）を加え、再び冷却浴を取
り除いた。アルコールを加えてから約45分後に多
量の固体沈澱がみとめられた。室温でさらに0.5
時間放置した後に混液を０℃に冷却し、７−
ADCA1.95ｇ（73％）を濾取した。NMRスペク
トルによれば、生成物には若干の不純物が含まれ
ていた。 実施例 17 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（７−ACA） ７−フエノキシアセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム4.18ｇ（9.76mmol）、キノリン0.154ml
（1.31mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン2.91ml
（18.2mmol）、および塩化メチレン29mlから成る
スラリーに、アセチルクロリド2.40ml
（33.6mmol）を室温において加えた。室温におい
て１時間15分放置した後に混液を−35℃に冷却
し、塩化メチレン15ml中で亜リン酸トリフエニル
3.6ml（13mmol）および塩素から製造した亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレツクスの
溶液を加えた。混液を−25℃乃至−20℃において
約60分間攪拌してイソブタノール10.5mlを加え、
０℃に暖めて２時間攪拌した。この混液を氷水50
ｇに注加し、水層を分離してpH3.5に調製した。
この水溶液を窒素雰囲気中、氷浴で１時間攪拌し
て７−ACA2.7ｇ（78％）を濾取した。 実施例 18 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（７−ACA） セフアロスポリンＣのナトリウム塩4.55ｇをク
ロロホルム（Amylene−inhibited）142mlに懸濁
し、これを67mlまで蒸留した。このクロロホルム
懸濁液を26℃に冷却してキノリン0.464ml
（3.94mmol）、ジエチルアニリン6.95ml
（43.5mmol）およびアセチルクロリド9.30ml
（131mmol）を加え、７分間にわたつて攪拌しな
がら約35℃に暖め、加熱を中止した。２時間攪拌
した後、ビユフナー濾斗で、ガラス濾紙にハイフ
ロ紙を重ねたものを用いて濾過した。塩素と亜リ
ン酸トリフエニル8.9ml（34mmol）を−20℃にお
いてクロロホルム35mlに同時に添加して調製した
亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の溶液を、−30
℃において上記濾液とジエチルアニリン3.2ml
（20mmol）との混液に加えた。混液を−20℃乃
至−15℃で60分間攪拌した後に−35℃に冷却し、
プロピレングリコール15mlを加えた。この混液を
０℃で２時間攪拌して氷51ｇに注加し、クロロホ
ルム層を分離して氷水５ｇで再抽出した。水性抽
出液を合し、水酸化アンモニウム約7.5mlを加え
PH値を3.5に調整し、液面に気流を吹きつけて残
つているクロロホルムを除去しながら氷浴で60分
間攪拌した。スラリーを濾過し、得られた生成物
を水６ml、メタノール15mlおよびアセトン５mlで
順次洗浄し、７−ACA（風乾済み）1.87ｇ（73
％）を得た。 実施例 19 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（７−ACA） (A) シクロヘキサンで安定化し、4Aモレキユラ
ーシーブスで乾燥させた塩化メチレン80mlにセ
フアロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物
4.8ｇ（10mmol）を懸濁し、水酸化カリウムで
乾燥させたジエチルアニリン7.4ｇ（８ml，
50mmol）およびアセチルクロリド4.7ｇ（4.3
ml，60mmol）を加えた。混液を氷浴中、30〜
40℃で１時間、さらに室温で２時間攪拌し、不
溶性物質1.65ｇを濾去した。反応混液を氷−ア
ルコール浴で冷却し、以下のように調製した亜
リン酸トリフエニル−塩素動力学的化合物の溶
液に加えた。まず、亜リン酸トリフエニル6.8
ｇ（5.8ml，22mmol）を無水塩化メチレン100
mlに加えて氷−アルコール温度に冷却し、溶液
が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜
リン酸トリフエニルを２〜３滴加えると溶液は
脱色された。この上記２つの溶液を氷−アルコ
ール温度において混合し、ジエチルアニリン
3.3ｇ（3.5ml，22mmol）および塩化メチレン
20mlから成る溶液を10分間にわたつて加えた。
混液を冷却下に２時間攪拌し、さらに約−35℃
に冷却して、3Aモレキユラーシーブスで乾燥
したイソブタノール6.0ｇ（7.4ml，80mmol）
で処理した。次に塩化水素を約30秒間導通して
混液を一夜冷却した。この塩化メチレン溶液に
水20mlを加え、得られた２層混液を５分間強攪
拌した。塩化メチレン層を分離して水20mlで洗
浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで洗浄
し、飽和炭酸水素アンモニウム溶液を加えて
pHを3.8に調整した。氷浴温度で30分間放置し
た後に水性スラリーを濾過して７−ACA1.5ｇ
（減圧乾燥、83％）を得た。 (B) セフアロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物4.8ｇ（10mmol）をテトラヒドロフラン
（5Aモレキユラーシーブスで乾燥済み）80mlに
懸濁し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルア
ニリン7.4ｇ（8.0ml，50mmol）およびアセチ
ルクロリド4.7ｇ（4.3ml，60mmol）を加えた。
この混液を水浴中、約30〜40℃で１時間、さら
に室温で約2.5時間攪拌し、不溶物質5.7ｇを濾
去した。混液を氷−アルコール浴で冷却し、工
程（Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリフエニ
ル−塩素コンプレツクス溶液（但し、塩化メチ
レンの代わりにテトラヒドロフランを溶媒とし
て用いた）に加え、ジエチルアニリン3.3ｇ
（22mmol）およびテトラヒドロフラン20mlか
ら成る溶液を10分間にわたつて滴下した。混液
を冷却下に２時間攪拌し、さらに約−35℃に冷
却してプロピレングリコール16mlで処理した。
塩化水素を約15秒間導通して混液を一夜冷却
し、工程（Ａ）と同様な処理をすると７−
ACA1.2ｇ（45％）が得られた。 (C) Ｎ−クロロアセチル・セフアロスポリンＣキ
ノリン塩・１水和物3.3ｇ（5mmol）を塩化メ
チレン（シクロヘキサンで安定化し、4Aモレ
キユラーシーブスで乾燥済み）40mlに懸濁し、
水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン
3.0ｇ（20mmol）およびアセチルクロリド1.9
ｇ（1.8ml，25mmol）を加えて室温で１時間攪
拌した。混液を氷−アルコール浴で冷却し、亜
リン酸トリフエニル3.4ｇ（11mmol）を用いて
前記工程（Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリ
フエニル−塩素コンプレツクスの溶液に加え
た。この混液にジエチルアニリン1.6ｇ
（11mmol）および塩化メチレン10mlから成る
溶液を10分間にわたつて滴下して冷却下に２時
間攪拌し、さらに約−35℃に冷却してイソブタ
ノール（3Aモレキユラーシーブスで乾燥済み）
3.7mlで処理した。混液に塩化水素を約15秒間
導通して一夜冷却し、工程（Ａ）に記載の操作
を実施して７−ACA 730mg（54％）を得た。 実施例 20 2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−アミノ
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート・塩酸塩（ベンゼン中） (A) ベンゼン45mlに、10〜15℃において塩素およ
び亜リン酸トリフエニル3.16ml（12mmol）を
同時に加えた。亜リン酸トリフエニルの最後の
１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずか
に黄色を呈していた。この溶液に2′，2′，2′−
トリクロロエチル ７−フエニルアセトアミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート4.64ｇ（10mmol）を加えて10〜15℃に
おいて５分間攪拌し、ピリジン1.1ml
（12.5mmol）を含むベンゼン８mlを15分間にわ
たつて加えた。混液を合計45分間攪拌した後に
イソブタノール5.1ml（55mmol）を加え、塩化
水素を約90秒間導通した。混液を室温において
２時間攪拌し、この間に結晶化した標記核エス
テル・塩酸塩3.5ｇ（91.6％）を濾取した。融
点179℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.27（ｓ，３），3.6（ABq，２，Ｊ＝16Hz），
5.00（ｓ，２），5.12（ｑ，２，Ｊ＝４Hz，β−ラ
クタムＨ）。 (B) 10〜15℃の代わりに室温（20〜25℃）で実施
する点を除いて実施例20工程（Ａ）の操作を繰
り返して標記核エステル・塩酸塩3.26ｇ（85.4
％）を得た。融点179℃（分解） 実施例 21 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 亜リン酸トリフエニル2.63ml（10mmol）およ
び塩化メチレン50mlから成る溶液に、０〜５℃に
おいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通し
た。溶液が透明になるまで亜リン酸トリフエニル
を滴加して過剰の塩素を除去した。これには、さ
らに0.47ml（1.8mmol）の亜リン酸トリフエニル
を要し、その結果11.8mmolの亜リン酸トリフエ
ニル−塩素動力学的化合物が得られた。この溶液
に4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート5.04ｇ（10mmol）およびピリジン1.01
ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン２mlを加え
ると混液の温度が５〜12℃に上昇した。混液を室
温で２時間攪拌してイソブタノール5.1ml
（55mmol）を加えると10分以内に標記核エステ
ル・塩酸塩の結晶化が始まつた。これを1.5時間
後に濾取して乾燥すると標記化合物3.71ｇ（91.4
％）がほぼ白色の結晶して得られた。融点180〜
181℃（分解） NMR（DMSOd−６） δ 3.7（bs，２），5.33（ｑ，２，β−ラクタ
ムＨ），5.46（ｓ，２ ），7.5〜8.4（ArH）。 実施例 22 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩
化メチレン50mlから成る溶液に、０〜５℃におい
て、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次
に亜リン酸トリフエニル0.17ml（0.65mmol）を
加えて透明な溶液とし、０〜５℃において塩化メ
チレン５mlを用いて4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を
流し込んだ。次にピリジン1.01ml（12.5mmol）
を加えると混液は５〜10℃に昇温した。混液を室
温に暖めて２時間攪拌し、イソブタノール5.1ml
（55mmol）を加え、約20分後に塩化水素を微量
導通すると生成物が直ちに結晶化した。2.5時間
後に生成物を濾取して乾燥し、標記核エステル・
塩酸塩3.29ｇ（85.3％）を得た。融点177℃（分
解）。濾液を塩化水素で処理するとさらに0.32ｇ
の標記化合物が得られた。総収率93％。 実施例 23 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩
化メチレン50mlから成る溶液に、５〜10℃におい
て、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。
次に亜リン酸トリフエニルを２滴加えて透明な溶
液とし、５〜10℃において4′−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート4.67ｇ
（10mmol）、さらにピリジン0.85ml（10.5mmol）
を加えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に15
℃に冷却してイソブタノール5.1ml（55mmol）を
加えた。混液を室温において２時間攪拌し、この
間に結晶化した生成物を３回に分けて濾取した。
総収量3.5ｇ（90.6％）。融点188℃（分解）。 実施例 24 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 基質として4′−ニトロベンジル ７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート4.84ｇ（10mmol）を用いた
点を除いて、実施例23に記載の操作を繰り返し、
標記核エステル・塩酸塩3.27ｇ（84.7％）を得
た。融点184℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 1.96（ｓ， ），5.12（bs，２），5.4（ｍ）
，
6.34（bs，１），7.6〜8.4（ArH）。 実施例 25 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
レンセフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として4′−ニトロベンジル ７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチル−２−セフアム−４
−カルボキシレート4.83ｇ（10mmol）を用いた
点を除いて、実施例23に記載の操作を繰り返して
標記核エステル・塩酸塩3.58ｇ（92.8％）を得
た。融点176.5〜177℃（分解）。NMRスペクトル
によれば、この生成物は実施例９で得られた生成
物と同一であつた。 実施例 26 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−アセ
トキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・塩酸塩 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）と塩
化メチレン50mlから成る溶液に、５〜10℃におい
て、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次
に亜リン酸トリフエニルを３滴加えて透明な溶液
とし、冷却浴を取り除いて4′−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−アセトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート5.28ｇ
（10mmol）およびピリジン0.85ml（10.5mmol）
を加え、室温で２時間攪拌した後にイソブタノー
ル6.0ml（64.8mmol）を加えると８分以内に生成
物の結晶化が始まつた。これを２時間後に濾取し
て標記核エステル・塩酸塩2.57ｇ（59.9％）を白
色の結晶として得た。融点160℃（分解）。濾液中
にも生成物がみとめられたが単離しなかつた。 NMR（DMSOd−６） δ 2.2（ｓ，３），3.93（bs，２），5.45（ｍ），
7.6〜8.4（ArH）。 実施例 27 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩［亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−
塩素動力学的コンプレツクスを使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）5.17ｇ
（12.5mmol）、ピリジン0.27ml（3.28mmol）およ
び塩化メチレン25mlから成る溶液に、−70℃にお
いて塩素を導通した。アミレン0.40mlを加えて過
剰の塩素を除去し、4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート2.42ｇ（5mmol）およ
びピリジン0.79ml（9.22mmol）を含む塩化メチ
レン４mlを11分間にわたつて滴下した。３時間後
に冷却浴を取り除いてイソブタノール6.94mlを加
え、混液を約−10℃に暖めた後に塩化水素を約１
分間導通した。15分後に混液を濾取し、標記化合
物1.86ｇ（96％）を白色の固体として得た。融点
184〜185℃（分解）。 実施例 28 ベンジル ７−（１−クロロ−２−フエニル
エチリデン）−７−メトキシ−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート ピリジン0.1mlを含む塩化メチレン45ml中で、−
15℃において塩素と亜リン酸トリフエニル
（12.3mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−塩素コンプレツクスの溶液に、ベンジル ７−
フエニルアセトアミド−７−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート5.11ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジン
1.01ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４mlを
10分間にわたつて滴下した。−15℃乃至−10℃に
おいて50分間攪拌した後にプロピレンオキシド
2.1ml（30mmol）を加え、０℃においてさらに10
分間攪拌した後に氷水25mlで洗浄して塩化カルシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発に付してシロツプ状
物質11ｇを得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩
砕し、エーテル50mlに溶かし、沈澱0.5ｇを、デ
カンテーシヨンして除去し、減圧下に約25mlに濃
縮した。得られた油状物質をヘキサン25mlで稀釈
し、ヘキサン−エーテル（１：１）で２回洗浄
し、減圧下に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標
記化合物2.5ｇを泡状物質として得た。 IR （CHCl₃） 1780，1730cm^-1 NMR（CDCl₃，ピリジン ｄ−５） δ 1.96（ｓ，３），3.3（ABq），3.43（ｓ，２），
3.93（ｓ，２ ），4.86（ABq），4.93（ｓ，１），
5.25（ｓ，１），7.3（ArH）。 実施例 29 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート・臭
化水素酸塩 ピリジン2.10ml（26mmol）を含む塩化メチレ
ン100ml中で、−10℃乃至−15℃において亜リン酸
トリフエニル6.67ml（25.4mmol）と臭素1.30ml
（25.4mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−臭素コンプレツクスの溶液25.4mlに、4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
9.67ｇ（20mmol）を加えた。−10℃乃至−15℃に
おいて１時間放置した後に冷却浴を取り除き、イ
ソブタノール13.88ml（150mmol）を加えた。混
液を室温で２時間攪拌し、標記化合物4.76ｇ
（55.3％）を濾取した。融点179〜181℃（分解） 元素分析 C₁₅H₁₆N₃O₅SBr 計算値：Ｃ，41.87；Ｈ，3.75；Ｎ，9.77； Ｓ，7.45；Br，18.57 実験値：Ｃ，42.04；Ｈ，3.57；Ｎ，9.54； Ｓ，7.54；Br，18.37 NMR（DMSO ｄ−６） δ 2.2（ｓ，３），3.65（bs，２），5.27（ｍ，２
，
β−ラクタムＨ） ，5.42（ｓ，２），7.6〜8.4
（ｍ，４，ArH）。 実施例 30 ベンズヒドリル ７−（α−クロロ−４−メ
チルベンジリデンイミノ）−７−メトキシ−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イルチオ）メチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（４−メチルベンズアミ
ド）−７−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート200mgおよび重クロロホルム10ml
から成る溶液に、−15℃乃至０℃において、数時
間にわたつて亜リン酸トリフエニル−塩素コンプ
レツクス（常法により製造）４当量およびピリジ
ン４当量を加えた。過剰量のコンプレツクスとピ
リジンを要したのは、オキサセフエム出発物質中
に不純物が含まれていたためである。四塩化炭素
およびエーテルを順次加えて塩および不純物を沈
澱させ、溶媒を留去して油状物質を得た。この油
状物質のエーテル抽出液のNMRスペクトルによ
れば、この物質には標記化合物と亜リン酸トリフ
エニルが含まれていた。 NMR（CDCl₃） δ 2.25（ｓ，３），3.53（ｓ，３），3.65（ｓ，
３），4.16（ｓ， ２），4.53（bs，２），5.16（ｓ，
１，C₆− Ｈ）。 実施例 31 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート 亜リン酸トリフエニル2.89ml（11mmol）を塩
化メチレン50mlに溶かした溶液に、−15℃におい
て溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶液
に亜リン酸トリフエニル２滴を加えて脱色し、得
られた亜リン酸トリフエニル−塩素試薬溶液に4'
−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート4.54ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジ
ン0.89ml（11mmol）を塩化メチレン８mlに溶か
した溶液を40分間にわたつて滴下した。ピリジン
溶液を加える間、反応温度を−15℃乃至−10℃に
保つた。次いで混液を−15℃乃至−10℃において
さらに60分間攪拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩
酸１mlを加えて、上記反応で得られた少量のイミ
ノクロリドを加水分解した。混液を室温で30分間
攪拌した後に3Aエタノール100mlで稀釈し、15分
間攪拌して標記化合物2.67ｇ（54.7％）を白色の
結晶として濾取した。融点214℃（分解）。濾液を
約50mlに減圧濃縮し、標記化合物の２次晶1.52ｇ
（31.1％）を単離した。総収率85.8％ NMR（DMSO ｄ−６）： δ 3.62（ｓ，２），3.94（ABq，２，Ｊ＝18
Hz），5.3（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.52（ｓ，２），
5.82（ｑ，１， Ｊ＝５，８Hz），7.2〜8.4（ArH）。 元素分析 C₂₂H₁₈N₃O₆SCl 計算値：Ｃ，54.16；Ｈ，3.72；Ｎ，8.61； Cl，7.27；Ｓ，6.57 実験値：Ｃ，53.91；Ｈ，3.92；Ｎ，8.44； Cl，7.27；Ｓ，6.55 実施例 32 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例１に記載の方法に従つて、亜リン酸トリ
フエニル6.31ml、塩化メチレン45mlおよび塩素か
ら、−15℃において亜リン酸トリフエニル−塩素
動力学的生成物を製造した。この溶液に、−15℃
乃至−10℃において4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−セドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート5.24ｇ（10mmol）
を加え、最後に塩化メチレン５mlで洗い込んだ。
ピリジン1.01ml（12.5mmol）を塩化メチレン８
mlに溶かした溶液を30分間にわたつて滴下し、−
10℃で２時間攪拌して濃塩酸１mlを加えた。混液
をさらに30分間攪拌した後に、各100mlの水で３
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。得られた油状物質を2Bエタノ
ール100mlから結晶化させて標記化合物4.19ｇ
（83.2％）を得た。融点142.5〜146℃。 NMR（CDCl₃） δ 3.7（ABq，２，Ｊ＝18Hz），4.60（ｓ，２），
5.12（ｄ，１，Ｊ ＝５Hz），5.4（ｓ，２），5.93
（ｑ，１，Ｊ＝５，９Hz），6.8〜8.4（ArH）。 元素分析 C₂₂H₁₈N₃O₇SCl 計算値：Ｃ，52.44；Ｈ，3.60；Ｎ，8.34； Ｓ，6.36；Cl，7.04 実験値：Ｃ，52.67；Ｈ，3.73；Ｎ，8.12； Ｓ，6.15；Cl，6.95 実施例 33 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート［亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−
塩素コンプレツクス使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）3.91ｇ（10mmol）
を塩化メチレン45mlに溶かした溶液に、溶液が黄
変するまで塩素を−10℃において導通した。亜リ
ン酸エステル約0.5mmolを加えて溶液を脱色し、
−10℃において塩化メチレン５mlを用いて4′−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート5.4ｇ（10mmol）を流し込んだ。次いでピリ
ジン1.01ml（12.5mmol）を加えて混液を−10℃
で90分間攪拌し、濃塩酸１mlを加えた。混液をさ
らに30分間攪拌し、各25mlの水（２回）および稀
食塩水25mlで順次洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状残渣
を2Bエタノール50mlから結晶化させて標記化合
物3.35ｇ（66.5％）を得た。NMRスペクトルに
よれば、この生成物は実施例32の生成物と同一で
あつた。 実施例 34 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート (A) 塩基を用いないクロロ化 実施例31に記載の方法に従つて、−10℃にお
いて亜リン酸トリフエニル2.89mlの塩化メチレ
ン溶液から亜リン酸トリフエニル−塩素試薬の
溶液を調製した。この溶液に4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
4.86ｇ（10mmol）を加えて−10℃で２時間攪
拌した。薄層クロマトグラフイー（TLC）に
よれば、約２時間後にはクロル化がおよそ50％
完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。 (B) ２，６−エチジン 上記工程（Ａ）の混液に２，６−ルチジン
1.2ml（10.5mmol）を加えて−10℃で60分間攪
拌し、濃塩酸１mlを加えた。冷却浴を取り除い
て混液をさらに30分間攪拌し、各100mlの水
（２回）および稀食塩水100mlで順次洗浄した。
混液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶
媒を留去し、得られた油状残渣を2Bエタノー
ル75mlから結晶化させて標記化合物3.83ｇ（76
％）を得た。融点124〜126℃。 実施例 35 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 (A) 塩化メチレン；ピリジン 亜リン酸トリフエニル6.31ml（25mmol）およ
び塩化メチレン45mlから成る溶液に、溶液が黄変
するまで、−10℃において塩素を導通した。亜リ
ン酸トリフエニル数滴を加えて溶液を脱色し、−
15℃において4′−ニトロベンジル ７−アセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート4.86ｇ（10mmol）を加え、さらに
ピリジン2.02ml（12.5mmol）および塩化メチレ
ン８mlから成る溶液を40分間にわたつて滴下し
た。混液を−10℃において30分間攪拌し、イソブ
タノール9.25ml（100mmol）を加えた。氷浴を取
り除いて塩化水素で約30秒間処理した。５分以内
に生成物の結晶化が始まつたが、混液は約20℃に
おいて２時間攪拌し、標記核エステルの塩酸塩
3.33ｇ（82％）を濾取した。融点181℃（分解）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.06（bs，２），5.33（ｑ，２，Ｊ＝4.5Hz，
β−ラクタムＨ），5.5（ｓ，２），7.8〜8.3
（ArH），〜8.6（brs，−NH₃ ⁺）。 (B) １，２−ジクロロエタン：ピリジン 塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタ
ンを溶媒として用いた点を除いて、前記実施例35
（Ａ）に記載の方法を繰返し、標記化合物3.10ｇ
（76.4％）を得た。 (C) 塩化メチレン；キノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を
除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物3.20
ｇ（79.8％）を単離した。融点181℃（分解）。 (D) 塩化メチレン；イソキノリン ピリジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた
点を除いて上記工程（Ａ）を繰返した。混液は前
記混液よりも幾分暗色であり、標記化合物の収量
は2.29ｇ（56.4％）であつた。融点181℃（分
解）。 (E) 塩化メチレン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ピリジン塩基の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リンを用いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返
し、標記化合物0.91ｇ（22.4％）を単離した。融
点182℃（分解）。 (F) アセトニトリル；ピリジン 亜リン酸トリフエニル7.9ml（30mmol）および
アセトニトリル45mlから成る混液に、−10℃にお
いて塩素を導通した。混液が固化したので10℃に
暖め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈す
るまで導通し、次いで亜リン酸トリフエニル0.1
mlを加えて溶液を脱色した（約30.4mmolの亜リ
ン酸トリフエニル−塩素動力学的化合物が形成さ
れた）。この溶液に4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート5.4ｇ（10mmol）
を加え、さらにピリジン2.42ml（30mmol）を含
むアセトニトリル８mlを０℃乃至10℃において30
分間にわたつて滴下した。混液を１時間攪拌した
後に冷却浴を取り除き、室温で90分間攪拌した。
さらにイソブタノール9.25ml（100mmol）を加え
て室温で90分間放置し、標記化合物0.95ｇ（23.4
％）を得た。融点186℃（分解）。 (g) 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから 実施例35工程（Ａ）に従つて、塩素、亜リン酸
トリフエニル2.89ml（11mmol）および塩化メチ
レン45mlから、亜リン酸トリフエニル−塩素動力
学的化合物の溶液を調製した。この溶液に4′−ニ
トロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト2.3ｇ（5mmol）を加え、さらにピリジン0.89
ml（11mmol）および塩化メチレン５mlから成る
溶液を、−15℃乃至−10℃において、攪拌下に15
分間隔で滴下した。混液を−15℃乃至−10℃にお
いて1.5時間攪拌した後に冷却浴を取り除き、イ
ソブタノール６ml（64.8mmol）を加えた。混液
を１時間攪拌しながら23℃に暖め、結晶化した生
成物を濾取すると標記化合物1.59ｇ（78.3％）が
白色の結晶として得られた。融点188℃（分解）。 (h) 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素動力学的
コンプレツクスを使用 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）9.24ｇ（26mmol）
および塩化メチレン45mlから成る溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を−10℃において導通した。亜
リン酸エステル約0.5mmolを加えて過剰の塩素を
除去し、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
5.44ｇ（10mmol）を流し込んだ。ピリジン2.58
ml（32mmol）を含む塩化メチレン８mlを−10℃
において30分間にわたつて滴下し、同温において
30分間攪拌した後にイソブタノール9.25ml
（100mmol）を加えた。氷浴を取り除いて塩化水
素を約60秒間導通し、室温で90分間攪拌し、標記
化合物3.31ｇ（81.5％）を濾取した。融点183℃
（分解）。 実施例 36 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２
−フエノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド
4.2mlを加えた点を除いて実施例35（Ａ）の操作を
繰返した。混液を０℃で15分間攪拌して氷水50ml
で洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して
減圧下に蒸発に付すと暗色のシロツプ状物質21ｇ
が得られた。プロピレンオキシド数滴を含むジエ
チルエーテルを残渣に加えると少量のタールが沈
澱した。次に塩化メチレン５mlを加え、得られた
溶液を約１ｇの暗色タールからデカンテーシヨン
した。減圧下に溶媒を留去し、得られたシロツプ
状物質をエーテル−ヘキサン（１：１）50mlで摩
砕して３回デカンテーシヨンし、得られた半固体
を数日間冷蔵庫で保管した後エーテルで摩砕して
固体1.08ｇを得た。この固体はNMRによつて
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートと同定された。濾液を減圧下に蒸発に付
し、得られた泡状物質を塩化メチレン数mlに溶解
してエーテルで稀釈し、さらにプロピレオキシド
数滴を含む2Bアルコール約50mlで稀釈すると標
記イミノクロリド0.24ｇが結晶化した。融点97〜
98℃。生成物の構造はNMRスペクトルで確認し
た。 NMR （CDCl₃，ピリジン ｄ−５） δ 3.56（ABq，２，Ｊ＝18Hz），4.8（ｓ，
２），5.03（ｄ，１， Ｊ＝５Hz），5.3（ｓ，
２），5.53（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），6.9〜8.3（
ArH）。 実施例 37 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 (A) 亜リン酸トリフエニル6.31ml（24mmol）お
よび塩化メチレン45mlから成る溶液に、−10℃
において過剰の塩素を導通して亜リン酸トリフ
エニル−塩素化合物（約25.5mmol）の溶液を
調製した。さらに亜リン酸トリフエニル（約
1.5mmol）を加えて黄色の溶液を脱色した。こ
の溶液に、塩化メチレン５mlを用いて4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート5.24ｇ（10mmol）を流し込んだ。さら
にピリジン2.02mlを含む塩化メチレン８mlを40
分間にわたつて滴下し、温度は−10℃乃至−15
℃に維持した。混液を−10℃乃至−15℃におい
て25分間攪拌した後にイソブタノール9.25ml
（100mmol）を加えた。氷浴を取り除き、塩化
水素を約30秒間導通した。次に結晶種を植えて
20℃で約２時間攪拌し、標記化合物3.49ｇ（86
％）を白色の結晶として得た。融点179〜180℃
（分解）。 (B) イソブタノールの代わりに１，３−プロパン
ジオール3.61mlを用いた点を除いて前記工程
（Ａ）を繰返し、標記化合物3.25（80％）を単離
した。融点182℃（分解）。 実施例 38〜50 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲ
ンから誘導したハロゲン化剤を用い、実施例31に
記載の一般法に従つて以下の変換反応を実施し
た。 実施例 38 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて2′，2′，
2′−トリクロロエチル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートを2′，2′，2′−トリクロロエチル−７
−フエニルアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 39 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いてベンズヒ
ドリル ７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートをベンズヒド
リル ７−ホルムアミド−３−ブロモ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 40 亜リン酸トリ（４−メトキシフエニル）−塩素
を用いてｔ−ブチル ７−アセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
をｔ−ブチル ７−アセトアミド−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。 実施例 41 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて
4′−メトキシベンジル ７−ベンズアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを4′−メトキシベンジル ７−ベンズアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。 実施例 42 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて２−ヨー
ドエチル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
を２−ヨードエチル ７−フエノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。 実施例 43 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて4′−ニト
ロベンジル ７−メトキシ−７−フエニルアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを4′−ニトロベンジル ７−メト
キシ−７−フエニルアセトアミド−３−ブロモ−
３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。 実施例 44 亜リン酸トリ（４−エチルフエニル）−塩素を
用いて4′−クロロフエナシル ７−（２−フエニ
ルプロピオンアミド）−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを4′−クロロフエ
ナシル ７−（２−フエニルプロピオンアミド）−
３−クロロ−３−セフアム−４−カルボキシレー
トに変換した。 実施例 45 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いてベンジル
７−メトキシ−７−（２−チエニル）アセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートをベンジル ７−メトキシ−７−
（２−チエニル）アセトアミド−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 46 亜リン酸トリ（２−エトキシフエニル）−塩素
を用いて4′−ニトロベンジル ７−（５−テトラ
ゾリル）アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを4′−ニトロベン
ジル ７−（５−テトラゾリル）アセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。 実施例 47 亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフエニル）−臭素
を用いてピバロイルオキシメチル ７−［２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
トアミド］−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートをピバロイルオキシメチル
７−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
フエニルアセトアミド］−３−ブロモ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 48 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて4′−ニト
ロベンジル ７−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド］−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートを4′−ニトロベンジル ７−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２−フエニルアセトアミド］−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 49 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて
4′−ニトロベンジル ７−［２−クロロアセトア
ミドチアゾール−５−イルアセトアミド］−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを4′−ニトロベンジル ７−［２−クロロアセ
トアミドチアゾール−５−イルアセトアミド］−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。 実施例 50 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて2′，2′，
2′−トリクロロエチル ７−クロロアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−
クロロアセトアミド−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 51〜59 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導
したクロル化剤と下記３−ヒドロキシセフエム類
を用いて、前記実施例35（Ａ）に記載の方法に従
つて4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩を製造した。 実施例 51 4′−ニトロベンジル ７−ホルムアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート；亜リン酸トリフエニル 実施例 52 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル） 実施例 53 4′−ニトロベンジル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレート；亜リン酸トリフエニル 実施例 54 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート；亜リン酸トリフエニル 実施例 55 4′−ニトロベンジル ７−ベンズアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート；亜リン酸トリフエニル 実施例 56 4′−ニトロベンジル ７−フエニルチオアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート；亜リン酸トリ（ｏ−トリ
ル） 実施例 57 4′−ニトロベンジル ７−［２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド］−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート；亜リン酸トリフエニル 実施例 58 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート；亜リン酸トリ（ｐ−メトキシ
フエニル） 実施例 59 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート；亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例 60〜67 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリ
ールから誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例
35（Ａ）に記載の一般法に従つて下記変換反応を
実施した。 実施例 60 亜リン酸トリフエニルを用いてｔ−ブチル ７
−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル
７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。 実施例 61 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−メトキシ−７−フエノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートを4′−ニトロベンジル ７−メトキシ
−７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボキシレートに変換した。 実施例 62 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いて2′，2′，
2′−トリクロロエチル ７−アセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−アミノ
−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。 実施例 63 亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフエニル）を用い
てベンジル ７−（４−クロロフエノキシアセト
アミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレートをベンジル ７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。 実施例 64 亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル
７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートをベンズヒドリル ７−メトキシ−７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。 実施例 65 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ブロモ−
３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。 実施例 66 亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて4′−メト
キシベンジル ７−（２−ホルミルオキシ−２−
フエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを4′−メトキシ
ベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 67 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
を4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ブロモ
−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。 実施例 68〜75 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリ
ールから誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例
36の記載の一般法に従つて下記変換反応を実施し
た。 実施例 68 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−メトキシ−７−ベンズアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
を4′−ニトロベンジル ７−メトキシ−７−（α
−クロロベンジリデン）イミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 69 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベンジル
７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートをベンジル
７−（１−クロロ−２−フエニルエチリデン）
イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。 実施例 70 亜リン酸トリフエニルを用いて2′，2′，2′−ト
リクロロエチル ７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートを2′，2′，2′−トリクロロエチル
７−［１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデ
ン］イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。 実施例 71 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−メトキシベ
ンジル ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを4′−メトキ
シベンジル ７−（１−クロロエチリデン）イミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。 実施例 72 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−（１−ブロモ−２−フ
エノキシエチリデン）イミノ−３−ブロモ−３−
セフエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 73 亜リン酸トリ（ｏ−メトキシフエニル）を用い
てｔ−ブチル ７−（２−クロロアセトキシ−２
−フエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル
７−（１−クロロ−２−クロロアセトキシ−２
−フエニルエチリデン）イミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 74 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
4′−ニトロベンジル ７−（４−クロロ−α−ク
ロロベンジリデン）イミノ−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 75 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレートを4′−
ニトロベンジル ７−（１−ブロモ−２−フエニ
ルエチリデン）イミノ−３−ブロモ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。 実施例 76 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（亜リン酸トリフエニル−臭素を
使用） 臭素2.30ml（45mmol）および塩化メチレン90
mlから成る溶液に、−70℃において亜リン酸トリ
フエニル12.22ml（mmol）を加えて溶液を脱色し
た。この溶液に、塩化メチレン10mlを用いて4′−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート10.6ｇ（20mmol）を流し込んだ。混液を
−35℃乃至−30℃に暖め、ピリジン3.64ml
（45mmol）を含む塩化メチレン16mlを35分間に
わたつて滴下した。４時間後に氷水50mlを加えて
混液を0.5時間攪拌すると３つの層に分かれた。
中間層の塩化メチレン層を水50mlおよび食塩水で
洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、29.7ｇに
なるまで減圧下に溶媒を留去した。これにメタノ
ール150mlを加えて結晶化を誘発し、標記化合物
3.78ｇを得た。融点138〜139℃ NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.0（ABq，C₂−Ｈ），4.65（ｓ，２，側鎖
CH₂），5.2 ８（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），5.47（ｓ，２，
エステルCH₂），5.8（ｑ，１ ，Ｊ＝５，８Hz），
6.9〜8.4（ArH）。 実施例 77 Ｘ ベンジル ７−（１−クロロ−２−フエニル
エチリデン）−７−メトキシ−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート ピリジン0.1mlを含む塩化メチレン45ml中で、−
15℃において塩素と亜リン酸トリフエニル
（12.3mmol）から製造した亜リン酸トリフエニル
−塩素コンプレツクスの溶液ベンジル ７−フエ
ニルアセトアミド−７−メトキシ−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
5.11ｇ（10mmol）を加え、さらにピリジン1.01
ml（12.5mmol）を含む塩化メチレン４mlを10分
間にわたつて滴下した。−15℃乃至−10℃におい
て50分間攪拌した後にプロピレンオキシド2.1ml
（30mmol）を加え、０℃においてさらに10分間
攪拌して氷水25mlで洗浄し、塩化カルシウムで乾
燥して減圧下に蒸発に付した。得られたシロツプ
状物質11ｇを四塩化炭素で３回摩砕し、エーテル
50mlに溶解した。このエーテル性溶液を沈澱物
0.5ｇからデカンテーシヨンし、減圧下に約25ml
に濃縮した。これをヘキサン25mlで希釈し、得ら
れた油状物質をヘキサン−エーテル（１：１）で
２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化炭素溶
液から２回蒸発させて、標記化合物2.5ｇを泡状
物質として得た。 IR（CHCl₃） 1780，1730cm^-1 NMR（CDCl₃，ピリジン ｄ−５）： δ 1.96（ｓ，３），3.3（ABq），3.43（ｓ，
２），3.93（ｓ，２），4.86（ABq），4.93（ｓ，
１），5.25（ｓ，１），7.3（ArH）。 実施例 78 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩［亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）−
塩素動力学的コンプレツクス使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）10.34ｇ、
ピリジン0.53ml（6.5mmol）および塩化メチレン
50mlから成る溶液に、−70℃において塩素の塩化
メチレン溶液15mlを加えた。アミレン0.52mlを加
えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン酸トリ
（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレツクス溶液
に、塩化メチレン10mlを用いて4′−ニトロベンジ
ル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート5.28ｇ
を流し込んだ。次にピリジン1.57ml（19.5mmol）
を含む塩化メチレン９mlを33分間にわたつて滴下
し、２時間後に混液を２℃に暖めた。イソブタノ
ール6.94mlを加え、塩化水素を２分間導通して混
液を減圧下に濃縮し、得られたシロツプ状物質に
酢酸エチル50mlを加えた。得られたゴム状物質を
メタノール約100mlで摩砕し、白色の固体、即ち、
亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）を濾去し
た。濾液を減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣に
トルエン−酢酸エチル（１：１）15mlを加え、さ
らにゴム状残渣を溶解するに充分な量のメタノー
ルを加えた。この混液を約５分間放置すると、標
記化合物0.97ｇが白色の固体として結晶化した。
融点184〜186℃（分解） 実施例 79 4′−ニトロベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシ
レート 塩化メチレン75mlに、−20℃において塩素およ
び亜リン酸トリフエニル10mlを、混液が淡緑色を
示すような割合で加えた。混液の温度は−20℃乃
至−25℃に維持した。添加終了後、アミレン３ml
を加え、得られた亜リン酸トリフエニル−塩素動
力学的コンプレツクス（TPP−Ｃ）の溶液を−
30℃において保存した。上記TPP−Ｃ溶液5.0ml
とアミレン0.5mlから成る混液を攪拌し、4′−ニ
トロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３−
メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−
オキシド500mgを加えた。混液を10℃で45分間攪
拌し、メタノール２mlを加えて減圧下に蒸発乾固
した。残渣をエーテルでスラリーして標記生成物
410mgを濾取した。 本生成物および実施例80〜86の生成物の核磁気
共鳴スペクトル（NMR）は、以下の表に記し
た。 実施例 80 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド500mgを還元して標記化合物370mgを得た。 実施例 81 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド500mgを還元してた標記化合物310mgを得
た。 実施例 82 4′−ニトロベンジル ７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベン
ジル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド500mlを還元して標記化合物260mgを得
た。 実施例 83 4′−ニトロベンジル ７−ヘプタノイルアミ
ノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−ニトロベン
ジル ７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド500mgを還元して標記化合物270mgを得た。 実施例 84 4′−メトキシベンジル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて4′−メトキシベ
ンジル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシド500mgを還元して標記化合物470mgを
得た。 実施例 85 ベンジル ７−（２−チエニルアセトアミド）
−３−メチル−３−セフエム−43カルボキシレ
ート 実施例79に記載の方法に従つてベンジル ７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
300mgを、亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレ
ツクス溶液３mlおよびアミレン0.3mlを用いて還
元し、標記化合物240mgを得た。 実施例 86 2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−フエノ
キシアセトアミド−３−メチレンセフアム−４
−カルボキシレート 実施例79に記載の方法に従つて2′，2′，2′−ト
リクロロエチル ７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・
１−オキシド300mgを、TPP−Ｃ溶液３mlおよび
アミレン0.3mlを用いて還元し、標記化合物80mg
を得た。 【表】 【表】 実施例 87 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート（安定化させたTPP−Ｃを使用） ピリジン0.8ml（10mmol）を含む塩化メチレン
150mlに、−20℃において塩素および亜リン酸トリ
フエニル20mlを加えた。この添加は溶液が淡緑色
を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を−20
℃に維持した。安定化させた亜リン酸トリフエニ
ル−塩素動力学的コンプレツクスの溶液に、アミ
レン８mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フエノ
キシアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−
カルボキシレート・１−オキシド19.13ｇを加え
た。混液を−15℃乃至−20℃において約１時間攪
拌し、室温に暖めて減圧下に濃縮し、得られたシ
ロツプ状残渣にメタノール40mlを加えて30分間攪
拌し、標記化合物11.58ｇを濾取し、標準物質の
NMRと比較して固定した。 実施例 88 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート 塩化メチレン45mlに−15℃において亜リン酸ト
リフエニル6.1mlおよび塩素を加えてTPP−Ｃコ
ンプレツクスの溶液を調製した。塩素に対する澱
粉−ヨウ素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフ
エニルを加え、得られた溶液に、−15℃において
アミレン３mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
10.6を加えた。40分後に混液を室温に暖め、未反
応の出発物質5.08ｇを濾去した。濾液を約35mlに
減圧濃縮し、０℃に冷却して酢酸10mlを加える
と、標記化合物の酢酸ソルベート1.81ｇが２回の
濾過により得られた。 NMR（CDCl₃） δ 2.05（ｓ，３，（CH₃COOH），3.67（bs，
２），4.53（ｓ，２），5.01（ｄ，１，Ｊ＝４Hz），
5.31（ABq，２），5.65（ｑ，１，Ｊ＝４，９
Hz），6.8〜8.4（ArH）。 実施例 89 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例88に記載の方法に従つて、−20℃におい
て塩化メチレン70mlおよび亜リン酸トリフエニル
17.1mlを用いてTPP−Ｃコンプレツクスの溶液を
調製した。これにアミレン2.2mlおよび4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド10.6ｇを加えると混液は−８℃
に昇温した。45分後に、ピリジン３mlを含む塩化
メチレン15mlを70分間にわたつて添加し、その
後、−10℃乃至−15℃に45分間保持した。混液を
約35mlに減圧濃縮して2Bエタノール10mlを加え、
さらに濃縮して酢酸数mlを加え、結晶化した標記
化合物3.2ｇを濾取した（二次晶を含む）。この生
成物の構造は、標記化合物の標準物質のNMRデ
ータと比較して同定した。 実施例 90 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩 約−20℃乃至約−10℃において塩化メチレン
150mlに塩素と亜リン酸トリフエニル36.8ml［以
下に使用するセフエムスルホキシド（22.3ｇ）に
対して3.5当量］を、溶液が黄色を呈するように
同時添加して亜リン酸トリフエニル−塩素動力学
的コンプレツクス溶液を調製した。亜リン酸トリ
フエニルの最後の一滴を加えると混液は塩素に対
するヨウ素−澱粉反応で陰性を示した。混液を−
25℃に冷却してアミレン5.1mlおよび4′−ニトロ
ベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド22.3ｇを順次加え、−15℃乃至
−10℃で25分間攪拌した後にピリジン11ml（セフ
エムスルホキシド１当量あたり3.4当量）を含む
塩化メチレン30mlを53分間にわたつて滴下した。
添加が終了してから15分後にイソブタノール37ml
（10当量）を加え、塩化水素を６分間導通した。
結晶化した標記化合物を濾取して塩化メチレン
100mlで洗浄し、減圧乾燥した。収量6.4ｇ（37
％）。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 4.06（bs，２），5.33（ｑ，２，Ｊ＝4.5Hz，
β−ラクタムＨ），5.5（ｓ，２），7.8〜8.3
（ArH），〜8.6（vbs，−NH_3U+）。 実施例 90の２ 4′−ニトロベンジル ７−（１−クロロ−２
−フエニルエチリデン）アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボキシレート 約−20℃乃至約−10℃において塩化メチレン
150mlに塩素と亜リン酸トリフエニル36.8mlを、
溶液が黄色を呈するように同時添加して亜リン酸
トリフエニル−塩素動力学的コンプレツクス溶液
を調製した。亜リン酸トリフエニルの最後の一滴
を加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応
で陰性を示した。混液を−25℃に冷却してアミレ
ン5.1mlおよび4′−ニトロベンジル ７−フエノ
キシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド22.3ｇ
を順次加え、−15℃乃至−10℃で25分間攪拌した
後にピリジン11mlを含む塩化メチレン30mlを53分
間にわたつて滴下した。ピリジン溶液の添加が終
了してからプロピレンオキサイドを加え、得られ
た混合物を冷水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次い
でジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を
得た。 融点：97−98℃ 元素分析 理論値： Ｃ；50.57，Ｈ；3.28，Ｎ；8.04， Ｓ；6.14，Cl；13.57 実測値： Ｃ；50.32，Ｈ；3.36，Ｎ；8.20， Ｓ；5.92，Cl；13.57 実施例 91〜134 至適反応条件を見い出すために実施例90に記載
の反応を細かく検討し、その結果を表にまとめ
た。実施例90に記載の方法を実施し、試薬量およ
び反応時間は表に記載のとおりとした。基質とな
るセフエムスルホキシドとその使用量22.3ｇ、ピ
リジンの溶媒としての塩化メチレン30mlおよびイ
ソブタノール37mlは、いずれの実施例においても
一定とした。 【表】 【表】 実施例 135 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例90に記載の方法に従つて、亜リン酸トリ
フエニル23ml、塩素および塩化メチレン100mlか
ら亜リン酸トリフエニル−塩素（TPP−Ｃ）コ
ンプレツクス溶液を調製した。この溶液に、−10
℃乃至−15℃においてシクロペンテン5.28ml（セ
フエムスルホキシド出発物質に対して3.0当量）
および4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート・１−オキシド11.15ｇを加え
た。ピリジン6.3mlを含む塩化メチレン15mlを60
分間にわたつて滴下し、この間の温度を−10℃乃
至−15℃に保つた。次にイソブタノール18.5mlを
約３分間導通し、混液を室温に暖めて２時間後に
標記化合物を濾取した。収率80.4％。 実施例 136〜139 ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例135
に記載の製法および試薬（当量）を用いた。表
は、実施例135〜139の結果をまとめたものであ
る。 【表】 実施例 140 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩（アセトニトリル使用） (A) 実施例90に記載の方法に従つて、亜リン酸ト
リフエニル23.0ml、塩素およびアセトニトリル
100mlからTPP−Ｃコンプレツクスを調製し、
アミレン3.2mlおよび4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド11.15ｇを加えた。さらにピリジン6.2ml
のアセトニトリル溶液およびイソブタノール
18.5mlを順次加えた。混液に塩化水素を導通す
ると40℃に昇温し、これを氷浴を用いて約25℃
に冷却した。標記化合物は28℃で結晶化し、そ
の収率は46.5％であつた。 (B) 反応媒質としてテトラヒドロフラン100mlを
用いた点を除いて上記工程（Ａ）の一般法を実
施し、イソブタノールおよび塩化水素を添加し
た後に塩化メチレン約25mlを加えた。収率35.1
％ 実施例 141 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレート（室
温） ピリジン0.93mlを含む塩化メチレン100mlに、
21〜25℃において、混液が淡緑色を呈する速度で
塩素と亜リン酸トリフエニル22.9mlを同時に添加
して調製した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプ
レツクス溶液に、アミレン4.2mlおよび4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシド11.2ｇを加えると混液は約30℃に昇
温した。この混液を22℃に冷却し、ピリジン5.3
mlを含む塩化メチレン15mlを１時間にわたつて滴
下した。ピリジン溶液の添加が終了してから15分
後にイソブタノール18.5mlを加え、塩化水素を５
分間導通して２時間後に標記化合物5.69ｇを濾取
した。 実施例 142 4′−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチ
レンセフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例90に記載の方法に従つて塩素と亜リン酸
トリフエニル31.6mlから亜リン酸トリフエニル−
塩素コンプレツクスを調製し、アミレン5.1mlお
よび4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシ
レート・１−オキシド19.13ｇを加えた。30分後
にピジン6.3mlを含む塩化メチレン16mlの滴下を
開始し、１時間にわたつて実施した。15分後に、
ピリジン3.1mlを含む塩化メチレン８mlをさらに
0.5時間にわたつて加え、滴下終了15分後にイソ
ブタノール37mlを加えた。混液に塩化水素を６分
間導通し、２時間後に標記化合物10.5ｇ（69.5
％）を濾取した。 NMR（DMSO ｄ−６） δ 3.67（bs，２），5.0（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），
5.35〜5.53（ｍ，６），7.6〜8.4（ｍ，Ａ rH）。 実施例 143 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート（亜リン酸トリフエニル−臭素動力学
的コンプレツクスを使用） (A) 塩化メチレン150mlに、−30℃において亜リン
酸トリフエニル19.9mlおよび臭素3.9mlを加え
て亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレツクス
溶液を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反
応が陰性を示した後でも混液はわずかに着色し
ていた。この溶液に、−45℃においてアミレン
８mlおよび4'−ニトロベンジル ７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−
カルボキシレート・１−オキシド19.14ｇを加
えた。薄層クロマトグラフイー（TCL｝によ
れば、還元は20分後に完了していた。混液を室
温に暖めて約40mlに減圧濃縮し、メタノール40
mlを加えると30秒以内に結晶化が始まり、標記
化合物14.06ｇ（76.8％）を濾取してNMRで構
造を同定した。 (B) 亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレツクス
溶液を−60℃に冷却してからアミレンおよび３
−メチレンセフアムスルホキシドを加えた点を
除いて工程（Ａ）の方法を実施した。混液を−
40℃乃至−45℃に保つた。TLCによれば反応
は１時間後に完了し、標記化合物14.06ｇを単
離した。 実施例 144〜153 実施例79に記載の方法に従つて、以下に記載の
亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクス
を用いてセフアロスポリンスルホキシドを還元し
た。 実施例 144 ベンズヒドリル ７−ホルムアミド−３−アセ
トキシメチルセフエム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩
素コンプレツクス 実施例 145 4′−メトキシベンジル ７−［２−（２−チエニ
ル）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜
リン酸トリフエニル−臭素コンプレツクス 実施例 146 2′，2′，2′−トリクロロエチル ７−クロロア
セトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リ
ン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）−塩素コン
プレツクス 実施例 147 ベンジル ７−ベンズアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツ
クス 実施例 148 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩素コ
ンプレツクス 実施例 149 ｔ−ブチル ７−［２−（２−フリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル−
塩素コンプレツクス 実施例 150 ベンズヒドリル ７−（２−ホルミルオキシ−
２−フエニルアセトアミド）−３−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート・１−オキシド；亜リン酸トリ（ｐ−クロ
ロフエニル）−塩素コンプレツクス 実施例 151 4′−ニトロベンジル ７−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシド；亜リン酸トリ（トリール）−塩
素コンプレツクスもしくは亜リン酸トリフエニ
ル−臭素コンプレツクス 実施例 152 4′−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−アセチルチオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リ
ン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス 実施例 153 ベンズヒドリル ７−［２−（２−チエニル）ア
セトアミド］−３−メトキシカルボニル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド；亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）−
臭素コンプレツクス 実施例 154〜163 実施例144〜153の出発物質として用いられてい
る７−アシルアミノセフアロスポリンスルホキシ
ドは亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツ
クスとピリジン塩基を用いて前記反応図に従つ
て対応するセフアロスポリンイミノハライドに変
換され、さらにイミノクロリドのアルコーリシス
用にイソブタノール、１，２−プロパンジオール
もしくは１，３−プロパンジオールを用いて対応
する７−アミノセフアロスポリンエステルに変換
した。 実施例 163〜172 実施例90に記載の方法に従つて、以下に示す７
−アシルアミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリ
ンスルホキシドエステルを、記載の試薬を用いて
対応する７−アミノ−３−クロロセフアロスポリ
ンエステルに変換した。 【表】 実施例 173 ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸 過剰の塩素を含む塩化メチレン75mlに−20℃乃
至−35℃において亜リン酸トリフエニル10mlを加
えて亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス
溶液を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミ
レン３mlを用いた。 亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス溶
液30ml（12.9mmol）に、０℃においてアミレン
0.5mlと７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキ
シド0.90ｇ（2.2mmol）を加えると、スルホキシ
ドは０〜５℃において５分後に溶解した。混液を
０〜５℃において25分間攪拌すると、この間に沈
澱が形成された。水0.1mlを加えて５分間攪拌し、
さらにエーテル50mlを加えて生成物を濾取し、45
℃（120mmHg）で２日間観光して標記スルフイド
0.5ｇを得た。 NMR （DMSO ｄ−６） δ 8.21（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），7.38（ｍ），
6.96（ｄ，Ｊ＝４Hz），5.67（ｄ，ｄ，Ｊ＝５，
８Hz，C₇−Ｈ），4.81（ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ），
3.82（ｓ），３，60（AB，C₂−Ｈ），2.03（ｓ，メ
チル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしく
   は臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中で当
   モルずつ反応させて得られる動力学的にコントロ
   ールされた生成物であつて、式（） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコ
   ンプレツクスを、実質的に無水の不活性有機溶媒
   中、約30℃以下において、ハロゲン捕集剤および
   第三アミン塩基の存在下に、 式（） で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ
   セフアロスポリンスルホキシドと反応させて、 式（） で表わされる３−ハロセフアロスポリンイミノハ
   ライドを得る製造法。 ［式中、は塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハ
   ロゲン、C₁〜C₄アルキルもしくはC₁〜C₄アルコ
   キシ；Ｒはカルボン酸保護基；R₁は水素もしく
   はメトキシ；R₇は式R₇COOHで表わされるC₁〜
   C₂₀カルボン酸から誘導したアシル残基；をそれ
   ぞれ表わす。但し、R₇がヒドロキシ、アミノも
   しくはカルボキシ基で置換されている場合には、
   これらの基を、通常のヒドロキシ、アミノもしく
   はカルボキシ保護基で保護しておくものとする。］ ２ 式（） で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ
   セフアロスポリンスルホキシドを、約３〜約５当
   量の亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス
   と反応させて 式（） で表わされる３−クロロセフアロスポリンイミノ
   クロリドを得ることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ，R₁およびR₇は、特許請求の範囲
   第１項に記載の定義と同意義である。］ ３ R₇が (1) 水素、C₁〜C₄アルキル、ハロ（C₁〜C₄アル
   キル）、シアノメチル、トリフルオロメチルチ
   オメチルもしくは４−保護アミノ−４−保護カ
   ルボキシブチル； (2) 基R_a（但し、R_aはフエニルまたはC₁〜C₄アル
   キル、C₁〜C₄アルコキシ、保護ヒドロキシ、
   塩素、臭素、フツ素、ヨウ素、ニトロ、シア
   ノ、カルバミル、メタンスルホンアミドおよび
   トリフルオロメチルから選んだ１または２個の
   置換基で置換されたフエニルである。）； ３ 式R^o−（Ｑ）ｍ−CQ₁Q₂− で表わされるアリールアルキル基（但し、R⁰
   は前記R_a，１，４−シクロヘキサジエニルま
   たは酸素、窒素および硫黄から選んだ１〜４個
   のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環である。但
   し、このヘテロ環は未置換、もしくはC₁〜C₄
   アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、塩素、臭素、
   オキソ、保護アミノ、保護アミノ（C₁〜C₄ア
   ルキル）、保護ヒドロキシもしくは保護カルボ
   キシで置換されている。ｍは０もしくは１；Ｑ
   は酸素もしくは硫黄原子；Q₁およびQ₂は独立
   して水素もしくはメチルをそれぞれ表わす。但
   し、ｍが１のとき、R⁰はR_aに限定される。）； (4) 式【式】で表わされる置換アリールア ルキル基（但し、R⁰は前記と同意義であり、
   Ｗはウレイド、保護アミノ、保護ヒドロキシも
   しくは保護カルボキシである。）；または (5) 【式】で表わされる置換オキシイミノ 基（但し、R⁰は前記と同意義であり、R_bはC₁
   〜C₄アルコキシである）； である式（） で示されるセフアロスポリンスルホキシドを亜リ
   ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツクスと反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲第２項
   に記載の製造法。 ４ 亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレツ
   クス約４〜約５当量および第三アミン塩基約3.5
   当量〜約４当量を用いることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の製
   造法。 ５ 亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツクス
   約4.4当量およびピリジン約3.8当量を用いること
   を特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の製造
   法。 ６ ハロゲン捕集剤が、C₂〜C₁₀アルケン、５〜
   ８個の環炭素を有するシクロアルケン、C₄〜C₈
   ジエンもしくは５〜８個の環炭素を有するシクロ
   ジエン、C₂〜C₆アルキンもしくは下記式（）
   で表わされる容易にハロゲン化され得るフエノー
   ル誘導体である特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれかに記載の製造法。 ［式中、R₄′はC₁〜C₄アルキルもしくはC₂〜C₅
   アルカノイル、R₅′およびR₆′は独立して水素、
   C₁〜C₄アルコキシ、C₂〜C₅アルカノイルもしく
   はC₁〜C₄アルキルをそれぞれ表わす。］ ７ ハロゲン捕集剤がC₂〜C₆アルケンである特
   許請求の範囲第６項に記載の製造法。 ８ 反応温度が約−50℃〜約30℃である特許請求
   の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造
   法。 ９ 反応温度が約−30℃〜約０℃である特許請求
   の範囲第１項、第２項または第３項に記載の製造
   法。 １０ 式（）中、が臭素である特許請求の範
   囲第１項に記載の製造法。 １１ 式（）中、Ｚが水素である特許請求の範
   囲第１０項に記載の製造法。 １２ 式（）中、が塩素である特許請求の範
   囲第１項に記載の製造法。 １３ 亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ツクスが第三アミン塩基で安定化されている特許
   請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載の
   製造法。 １４ 第三アミン塩基のpK_b値が約６〜約10であ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか、ま
   たは第１３項に記載の製造法。 １５ 第三アミン塩基がピリジンである特許請求
   の範囲第１３項または第１４項に記載の製造法。 １６ 不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハ
   ロゲン化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜
   第１５項のいずれかに記載の製造法。 １７ 不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許
   請求の範囲第１６項に記載の製造法。 １８ C₆またはC₇アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フエノキシメチルまたはベンジルである特許
   請求の範囲第１項〜第１７項のいずれかに記載の
   製造法。 １９ 亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレツク
   スが、 式（） で表わされる化合物であつて、下記(a)〜(d)の諸性
   質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項〜第１８項のいずれかに記載の製造法。 (a) ³¹Ｐ核磁気共鳴（CH₂CL₂）−3.7ppm（リン酸
   に対して）； (b) 赤外線吸収スペクトル（CH₂Ｃ₂）1120〜
   1190（vs），1070（vs），1035（ｓ），1010（vs），
   990（vs），640（ｍ），625（ｍ），580（ｗ），510
   （ｓ），465（ｗ）； (c) 水と反応して塩酸とリン酸トリフエニルを与
   える； (d) ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリド
   およびリン酸トリフエニルを与える。