PL129604B1

PL129604B1 - Process for preparing derivatives of cephalosporins

Info

Publication number: PL129604B1
Application number: PL1980234320A
Authority: PL
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-02-01
Publication date: 1984-05-31
Also published as: IT1193908B; DK41480A; JPH0372633B2; IL59269A0; DK179991A; IT8019609A0; MY8500598A; JPH0372631B2; GR72278B; EP0014567A1; DE3066119D1; FR2447924B1; PL128595B1; MA18715A1; PH15158A; YU22580A; JPH0649706B2; EP0014567B1; JPH0371435B2; JPH0649705B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cefalosppryn o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 2 lub grupa o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alka- noiloksymetylowa o 2—4 atomach wegla w rodniku alkanoiloksylpwym, grupe chlorowcometylowa, gru¬ pe alkoksymetylowa o 1—1 atomach wegla w rod¬ niku alkoksylowym, grupe (alkilo-l,2;3,4-tetrazol-5- -ilo)-tiometylpwa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym lub grupe alkanoilotiometyiowa o 2—1 atomach wegla w rodniku alkanoilowym, R« ozna¬ cza grupe fenyloacetamidowa, fenoksyacetamido- wa, f-tienyloacetamidowa, heptanoiloaminowa, for- mamidowa, chloroacetamidowa, benzamidowa, 2-{2- -furylo)T2-metoksyiminpacetamidowa, 2-formylo- ksy-2-fenyloacetamidowa lub 4-nitrdbenzyloksykar- bonyloaminowa, a K' oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4'-nitrobenzylowa, grupe benzylowa, grupe 2\2,,2,-trpjchloroetylowa, grupet)errzhydryIowa, gru¬ pe 4'-metoksyben2ylowa luh grupe iri-rz.butylowa.Powszechnie stosowanymi zwiazkami przejscio¬ wymi w syntezie antybiotyków cefalosporanowych sa sulfotlenfci cefalosppryn. Po zakonczeniu etapu prowadzonego z uzyciem sulfotlenku cefalosporyny ugrupowanie sulfotlenku redukuje sie, uzyskujac cefalosporyne lub jej siarczek. 10 15 20 25 30 Jedna z dotychczasowych korzystnych metod re¬ dukcji sulfotlenków cefalosporyn ujawniono w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3041 014.Zgodnie z ta metoda sulfotlenku cefalosporyn re¬ dukuje sie za pomoea (i) wodoru i katalizatora uwodornienia, (2) kationu cynawego, zelazawego, miedziawego lub manganowego, (3) podsiarczynu, jodku lub zelazocyjanku, (4) trójwartosciowych zwiazków fosforu, (5) chlorowcosiianów i (6) imi- nochlorków chlorometylenu, przy czym niektóre z tych srodków redukujacych wymagaja uzycia ak¬ tywatora, takiego jak chlorek acetylu lub trójchlo¬ rek fosforu. Przykladowo dwu&onian sodu akty¬ wuje sie chlorkiem acetylu. Inna metode redukcji sulfotlenków cefalosporyn ujawniono w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4044 062. zgadnie z ta. metoda redukcje pomoca bromków jftcylu w obecnosci ake$p$ora bromu. Ostatnio Ku^ol^a i Spry opijali regfcpje re- 4^ceji chjorowepsfajaja &ul£o£tai&6w 3-hyigrQtesyce- femowyeh % USKciem trtfjcfcjojfcu fes&mu, pjgejo- ehlej&y fosforu lub fpsgenu, w olpiegaosci dwume- tyloi^m&midu.Obecnie stwierdzono, ze zwiazki /£-laktamowe mozna bardzo korzystnie wytwarzac stosujac nowa klase zwiazków otrzymanych nie z tlenowych kwa¬ sów fosforu, lecz z aryiowyeh estr6w tych kwasów.Odkryto, ze zwiazkami tymi sa kinetycznie kontro¬ lowane, jakkolwiek termodynamiczne nietrwale mms 120 604 4 produkty reakcji wybranych fosforynów trójarylu z równowazna iloscia chloru lub bromu.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Y, R9 i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,0—1,3 równowaznika chlorowcowego komple¬ ksu fosforynu trójfenylu o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, w obec¬ nosci co najmniej 1 równowaznika akceptora chlo¬ rowca, korzystnie pentenu, w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, temperaturze od —45UC do -40°C, po czym wyodrebnia sie produkt.Proces redukcji realizowany sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak opisane w dalszej czesci opisu. Korzystnymi roz¬ puszczalnikami sa w tym przypadku weglowodory, a zwlaszcza weglowodory aromatyczne i weglowo¬ dory chlorowcowane, przy czym korzystniejsze sa weglowodory inne niz chloroform. Najkorzystniej¬ szy jest chlorek metylenu.Redukcje prowadzi sie zazwyczaj w temperatu¬ rze okolo 30°C lub nizszej, korzystnie okolo 10°C lub nizszej, najkorzystniej od okolo —30°C do okolo 0°C. Na ogól procesu tego nie prowadzi sie w tem¬ peraturze ponizej okolo —50°C. Nalezy jednak wziac pod uwage, ze redukcje mozna takze pro¬ wadzic w temperaturze powyzej 30°C lub ponizej —50°C. Czynnikami ograniczajacymi stosowanie niskich temperatur sa temperatura krzepniecia sro¬ dowiska reakcji, rozpuszczalnosc substratu i pred¬ kosc reakcji, a glównym czynnikiem ograniczaja¬ cym stosowanie wysokich temperatur jest termody¬ namiczna nietrwalosc chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu i stanowiacych produkty cefa¬ losporyn. Oczywiscie górna granica temperatury staje sie zmienna o mniejszym znaczeniu gdy sro¬ dek chlorowcujacy zostal poddany stabilizacji w roztworze za pomoca zasady typu trzeciorzedowej aminy. W tym przypadku wyzsze temperatury mozna stosowac bez znacznych strat srodka chlo¬ rowcujacego i bez pogorszenia przebiegu samego procesu chlorowcowania.Na ogól redukcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie po prostu dodajac sulfotlenek cefalo- sporyny w postaci ciala stalego lub w roztworze do mieszaniny chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu (okolo 1—1,3 równowaznika molowego na 1 równowaznik sulfotlenku) i akceptora chlo¬ rowca (okolo 1—3 równowazników molowych na 1 równowaznik sulfotlenku) w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, przy czym dodawanie pro¬ wadzi sie w odpowiedniej temperaturze. Przebieg reakcji mozna sledzic np. za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Redukcja zachodzi do konca na ogól w ciagu od okolo 30 minut do okolo 2 godzin, gdy stosuje sie korzystne warunki re¬ akcji. Wyodrebnienie i oczyszczanie cefalosporyny prowadzi sie znanymi sposobami, np. droga ekstrak¬ cji, krystalizacji, rekrystalizacji, przesaczania i roz¬ cierania w rozpuszczalniku. Stanowiace produkt cefalosporyny sa znanymi zwiazkami, uzytecznymi jako antybiotyki (po usunieciu grup zabezpiecza¬ jacych) lub jako zwiazki posrednie do wytwarza¬ nia innych cefalosporyn.Sposób wedlug wynalazku realizuje sie w obec¬ nosci zasady typu trzeciorzedowej aminy. Zazwy¬ czaj na 1 równowaznik srodka redukujacego sto¬ suje sie okolo 1,0—1,2, a korzystnie okolo 1;0 rów- 5 nowaznika tej zasady. Korzystnymi aminami trze¬ ciorzedowymi sa aminy o wartosci pKb okolo 6—10. Przykladami odpowiednich trzeciorzedowych amin sa trójalkiloaminy, takie jak trójmetyloami- na, trójetyloamina, trój-n-propyloamina, etylodwu- 10 metyloamina, benzylodwuetyloamina itp., dwualki- loaryloaminy, np. dwumetyloanilina, dwuetyloani- lina, N,N-dwuetylo-4-metyloanilina, n-metylo-n- -etyloanilina, N,N-dwumetylotoluidyna, itp., trze¬ ciorzedowe aminy cykliczne i bicykliczne, takie jak 15 pirydyna, kolidyna, chinolina, izochinolina, 2,6-luty- dyna, 2,4-lutydyna, 1,5-diazobiacyklo [5.4.0]unde- cen-5 (DBU), trójetylenodwuamina, itp., a takze polimeryczne aminy trzeciorzedowe, takie jak ko¬ polimer dwuwinylobenzenu i winylopirydyny opi- 20 sany przez Halleslebena i Wurma w Angew, Chem.Intl. Ed. Engl., 15 163 (1976). Korzystna zasada typu trzeciorzedowej aminy jest pirydyna.Sulfotlenki o wzorze 4 sa zwiazkami znanymi.Rodzaj podstawników R9 i Y we wzorze 4 nie ma 25 decydujacego znaczenia. Podstawniki te nie ulegaja zazwyczaj zmianom w trakcie procesu. Oczywiscie, tak jak w przypadku wiekszosci innych reakcji chemicznych, wydajnosc stanowiacych produkty cefalosporyn zalezy od rodzaju uzytego substratu. 30 Sulfotlenki o wzorze 4, w których A oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla w rod¬ niku alkoksylowym lub grupe chlorowcoalkoksy- karbonylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku chlo- rowcoalkoksylowym ujawniono w opisie patento- 35 wym St. Zjedn. Am. nr 3953436.Sulfotlenki 3-hydroksy-3-cefemu i sulfotlenku 3-egzometylenocefemu ujawniono w opisach paten¬ towych St. Zjedn. Am. nr 3 917 587 i 4 052 387. 2-me- tylo-3-cefamy opisano w Journal of the American 40 Chemical Society, 97, 5020 (1975) i 98, 2343 (1976).Metode ogólnie nadajaca sie do wytwarzania sul- fotlenków cefalosporyn ujawniono takze w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 647 786.Gdy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie 41 kwasy cefalosporynokarboksylowe, to wówczas wy¬ dajnosci sa zazwyczaj nizsze, gdyz kinetyczny kompleks reaguje nie tylko z ugrupowaniem sulfo¬ tlenku lecz takze z grupa karboksylowa, tworzac odpowiedni chlorek kwasowy, który w etapie wy¬ li odrebniania ulega hydrolizie do kwasu. Korzystnie grupe karboksylowa w pozycji 4 zabe_zpiecza sie przed rozpoczeciem reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku. W celu zwiekszenia wydajnosci redukcji w przypadku stosowania kwasów cefalo- 11 sporynokarboksylowych mozna uzyc dodatkowego równowaznika kinetycznego. Dzialajac na miesza¬ nine reakcyjna woda mozna wyodrebnic odpo¬ wiedni kwas cefalosporynowy.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku chlo- g- rowcowane kompleksy fosforynu trójfenylu sa no¬ wymi zwiazkami powstajacymi w reakcji fosforynu trójfenylu z chlorem lub bromem.Fosforyn trójfenylu reaguje z równowaznymi ilosciami chloru lub bromu w zasadniczo bezwod- H nym obojetnym rozpuszczalniku organiczriyrri, twa-5 rzac, poczatkowo ,kinetycznie kontrolowane pro¬ dukty o empirycznym wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom chloru lub bromu.Kropka (.) uzyte we wzorze 5 oznacza, ze che¬ micznemu polaczeniu ulegly równowazne ilosci chlorowca i fosforynu trójfenylu i w pewnym sensie moze to stanowic odróznienie zwiazków o wzorze 5, od znanych termodynamicznie trwa¬ lych pochodnych, których wzory pisze sie zazwyczaj bez kropki (np. (C6H50)3PCJ2). Rzeczywista struk¬ tura czasteczki kinetycznie kontrolowanych chlo¬ rowcowych kompleksów fosforynu trójfenylu nie zostala ostatecznie okreslona, jednak dane fizyko¬ chemiczne istotnie wskazuja na fakt, ze w kine¬ tycznym produkcie centrum fosforowe uzyskuje pewien charakter kationowy. Stosowane tu okres¬ lenia „zwiazek kinetyczny", „kompleks kinetyczny", „chlorowcowy kompleks (zwiazek) fosforynu trój¬ fenylu", „kinetycznie kontrolowany zwiazek redu¬ kujacy" sa synonimami.Jako srodowisko reakcji syntezy kinetycznie kon¬ trolowanych zwiazków i reakcji redukcji mozna stosowac wiele obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych. Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik or¬ ganiczny" oznacza rozpuszczalnik organiczny, który w warunkach reakcji nie reaguje z zadnym z rea¬ gentów lub produktów. Poniewaz zwiazki o wzo¬ rze 5 sa podatne na reakcje ze zwiazkami protono¬ wymi, jako srodowiska reakcji nie nalezy stosowac wody, alkoholi, amin (oprócz trzeciorzedowych), tioli, kwasów organicznych i innych tego typu zwiazków protonowych.Korzystnie stosuje sie „zasadniczo bezwodny" aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, co oznacza, ze jakkolwiek zazwyczaj pozadane sa rozpuszczal¬ niki bezwodne, to jednak mozna stosowac rozpusz¬ czalniki zawierajace slady wody, co zwykle ma 'miejsce w przypadku rozpuszczalników handlo¬ wych. Opisane tu kinetyczne produkty reaguja z kazda iloscia wody obecnej w srodowisku reakcji, jednak latwo mozna dodac dodatkowa ilosc reagen¬ tów, aby wyrównac straty poniesione w wyniku hydrolizy. W celu osuszenia rozpuszczalników i usuwania wilgoci z mieszanin reakcyjnych ko¬ rzystnie stosuje sie znane techniki laboratoryjne.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodo¬ ry alifatyczne i aromatyczne, takie jak pentan, hek- sal, heptan, oktan, cykloheksan, cyklopentan, ben¬ zen, toluen, o-, m- i p-ksylen, mezytylen itp., cyk¬ liczne i acykliczne etery, takie jak eter etylowy, eter butylowoetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dwumetoksyetan, itp., estry kwasów karbo- ksylowych, takie jak octan etylu, mrówczan mety¬ lu, octan etylu, octan amylu, octan n-butylu, octan Il-rz. butylu, propionian metylu, maslan metylu, itp., nitryle, takie jak acetonitryl, propionitryl, bu- tyronitryl, itp., chlorowcowane weglowodory aro¬ matyczne i alifatyczne, takie jak chloroform, chlo¬ rek metylenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchloro- etan, 1,1,2-trójchloran, l,l-dwubromo-"-chloroetan, 2-chloropropan, 1-chlorobutan, chlorobenzen, flu¬ orobenzen, o-, m-, lub p-chlorotoluen, o-, m- lub p-bromotoluen, dwuchlorobenzen, itp., oraz zwiazki nitrowe, takie jak nitrometan, nitroetan, 1-, lub 2-nitropropan, nitrobenzen, itp. 604 6 Rodzaj rozpuszczalnika uzyty w reakcji wytwa¬ rzania kontrolowanych kinetycznie zwiazków i in¬ nych opisanych tu procesach nie ma decydujacego znaczenia, jednak przy doborze najodpowiedniejsze- 5 go rozpuszczalnika bierze sie pod uwage takie wlasciwosci jak polarnosc, temperatura wrzenia i topnienia i latwosc wyodrebniania produktów.Korzystnymi rozpuszczalnikami w reakcji wy¬ twarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków 0 i innych opisanych tu reakcjach sa weglowodory, zwlaszcza aromatyczne oraz chlorowcowane weglo¬ wodory. Korzystniejsze sa chlorowcowane weglo¬ wodory inne niz chloroform, a najkorzystniejszy jest chlorek metylenu. 5 Gdy zwiazek otrzymany w kinetycznie kontrolo¬ wanej reakcji fosforynu trójfenylu i chloru lub bromu pozostawi sie w roztworze, ulega on prze¬ mianie czyli izomeryzacji do odpowiedniego zwia- 20 zku trwalego termodynamicznie z róznymi pred¬ kosciami, zaleznymi miedzy innymi od rodzaju roz¬ puszczalnika i chlorowca oraz temperatury roztwo¬ ru. Dane doswiadczalne wykazaly ponadto, ze obec¬ nosc kwasu (HX) lub nadmiaru fosforynu trójfe- 25 nylu zwieksza predkosc przemiany kinetycznego produktu w produkt termodynamiczny.Metoda NMR81P stwierdzono, ze okres polowicz¬ nej przemiany kinetycznie kontrolowanego produk¬ tu reakcji fosforynu trójfenylu i chloru w chlorku 30 metylenu i w temperaturze pokojowej wynosi okolo 8 godzin. W tych samych warunkach okres polo¬ wicznej przemiany kinetycznego bromowego kom¬ pleksu fosforynu trójfenylu wynosi okolo 39 go¬ dzin. Jak podano powyzej, okres polowicznej prze¬ miany kinetycznie kontrolowanego produktu re¬ akcji (predkosc przemiany) zalezy od rozpuszczal¬ nika i obecnosci kwasu chlorowcowodórowego (HX) lub nadmiaru fosforynu trójfenylu. Tak wiec, np. okres polowicznej przemiany bedzie krótszy, gdy rozpuszczalnik stosowany w reakcji wytwarzani^ kinetycznego kompleksu nie zostanie calkowicie osuszony.Kwas chlorowcowodorowy, powstajacy w reakcji 45 kinetycznego kompleksu z woda obecna w rozpusz¬ czalniku zwieksza predkosc przemiany do postaci trwalej. W tabeli 1 podano zestawienie niektórych wlasciwosci produktu kinetycznie kontrolowanego i odpowiedniego produktu termodynamicznie kon- 50 trolowanego, które to produkty otrzymuje sie w reakcji fosforynu trójfenylu i chloru.Tabela 1 Produkt kinetyczny | 1 1. «P NMR (CH2CJ2)— —3,7 ppmi) | 2. tVa —Okolo 8 go¬ dzin w temperatu¬ rze pokojowej w chlorku metylenu Produkt termodynamiczny 2 | 1. «P NMR(CH2CJa)+ +22,7 ppm ?. Ttrwaly w tempera¬ turze pokojowejz W«M » c.d. tabeli 1 1 ' 1 3. 3#ifimo~IR (CHlCl*) liafi— 11«0 (vs),1070 (vs/), 1085 (s), 1010 (vs), 090 (vs), 640 (m), 625 (pi), 580 j 5J.0 j(s), 465 (w)*) i 4. Hydrolizuje do HC1 i (C«HbO)8PO 1 5. Reaguje z 11-C4- -H9OH dajac R6J, nrCtffcCl i q«H503PQ 2 { 3. Widmo IR (CHaCii)| 1130 — 1210 (vs), 1065 (vs), 1036 (s), 1010 (vs), 880 (vs), 625 1 (vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s)*) | 4. Hydrolizuje do mie¬ dzy innymi HC1, C6H5OH i (C6H50)2PC1 5. Reaguje z n-C^gOHl dajac HC1, C6H5OH, n-CiHsClHC^O) - -(C4H9O) POClr , a, Id, c = 0,1,2, lub 3, a a+b+c =f 3 1) w stosunku do H3PO4 „+" oznacza przesuniecie w kierunku dodatnim, a „—" przesuniecie w kie- kierunku ujemnym 2) ys — bardzo silne, s — silne, m — srednio silne, w — slabe.Okreslenie „kinetycznie kontrolowany produkt" jest terminem stosowanym w odniesieniu do re¬ akcji, w którym powstaja dwa produkty (lub wie¬ cej) i dotyczy produktu tworzacego sie predzej, przy czym bez znaczenia jest tu termodynamiczna trwalosc tego produktu.Gdy taka reakcje przerwie sie na dlugo zanim produkty osiagna równowage termodynamiczna, to mówi sie, ze reakcja jest kinetycznie kontrolowana, gdyz w srodowisku reakcji znajduje sie wiecej pro¬ duktu tworzacego sie szybciej. W pewnych przy¬ padkach, równiez w przypadku reakcji fosforynów trójfenylu z chlorem lub bromem, predkosc powsta¬ wania kinetycznego produktu i predkosc osiagania równowagi termodynamicznej sa takie, ze kine¬ tycznie kontrolowany produkt mozna uzyskac i wy¬ korzystac zanim osiagnie on stan równowagi lub ulegnie izomeryzacji do produktu trwalego termo¬ dynamicznie.VSf cala maksymalnego zwiekszenia uzyskiwania i tcw^tlp^ci kinetycznie kontrolowanego produktu w,axun^i reakcji dobiera sie tak, aby zmniejszyc do mjr^um, prawdp^pdojMenstwp uzyskania przez por cz^cwy prociu^t, reakcji równowagi termodyna¬ micznej. Najprostsza warunl^i lcon^roli kinetycznej uzyskuje sie ojanizajac zarówno temperature re¬ akcji, jak i temperature kinetycznego produktu po jego otrzymaniu, a takze skracajac okres czasu, w którym nasjt^pic moze równowaga termodyna¬ miczna, np. wykorzystujac kinetyczny produkt wkrótce po jego otrzymaniu w kolejnej reakcji.Na ogól reagenty, to jest fosforyn trójfenylu i ol^px Iwfe l?£QPfc laczy sie w srodow^sfeu zasadniczo bezwodnego obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, w temperaturze ponize} okolo 3GQC. Jakkol¬ wiek kkietycaue kontrolowane produkty tworza sie w wyzaaaj temperaturze,, to jednak warunkj takie sprzyjaja powstawaniu tego typu produktów,.Chlorowcowe zwiazki fosforynu^ trójfenylu wy¬ twarza sie korzystnie w temperaturze okolo 30°C lub nizszej. Minimalna temperatura reakcji zalezy oczywiscie od temperatury krzepniecia uzytego roz¬ puszczalnika. Najkorzystniej stosuje sie temperatu¬ re od okolo —70°C do okolo 0°C.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójfenylu reaguje w pewnym stopniu z pro4uktem reakcji tego fos¬ forynu z .chlorem Jub bromem, zwiekszajac znacz¬ nie predkps.c przemiany w odpowiedni produkt termodynamiczny. Jest zatem korzystne, jakkolwiek nie wymagane, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzymywac nadmiar chlorowca w czasie powsta¬ wania kinetycznych zwiazków. W praktyce mozna to siagnac dodajac chlorowiec i fosforyn trójfenylu do rozpuszczalnika równoczesnie i w okreslonej temperaturze. Równoczesne dodawanie reagentów prowadzi sie z taka predkoscia, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzymywalo sie zabarwienie pochodza¬ ce od chlorowca do chwili, gdy ostatnia kropla fosforynu trójfenylu spowoduje zanik tego zabar¬ wienia. Alternatywnie, nadmiar chlorpwca mozna usunac stosujac znane akceptory chlorowca, takie jak acetyleny lub tafcie olefiny jak alkeny, dieny, cykloalkeny lub bicykloalkeny. Korzystnym akcep¬ torem jest alken Q 2—6 atomach wegla, np. etylen, propylen, butylen i amylen.Kinetycznie kontrolowane chlorowcowe komple¬ ksy fqsiorynu trójfenylu stosowane w sposobie wed¬ lug wynalazku stabilizuje sie w roztworze przez do¬ danie okolo 10—J00°/g mojowych zasady typu trze- cierzedowej aminy o wartosci pKh pkolo 6—10.Gdy do roztworu kinetycznego produktu reakcji fosforynu trójfenylu i chlorku metylenu dodaje sie np. 50% molowych pirydyny, to metoda **NMR stwierdza sie jedynie sladowe ilosci produktu ter¬ modynamicznego, nawet po uplywie dlugiegp okre¬ su czasu w temperaturze pokojowej. Zasade typu trzeciorzedowej aminy mozna dodawac do roztwo¬ ru swiezo sporzadzonego chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu lub ewentualnie moze sie ona znajdowac w mieszaninie reakcyjnej, w której fos¬ foryn trójfenylu reaguje z chlorowcem. W rezul¬ tacie otrzymuje sie stabilizowany roztwór kinetycz¬ nie kontrolowanego produktu.W trakcie reakcji redukcji prowadzonej spoao- bem wedlug wynalazku jako produkt uboczny wy¬ dziela sie chlor lub brom (w zaleznosci pd umytego kompleksu). W celu zapobiegniecia niepozadanym reakcjpm ubocznym miedzy chlorowcem i stano¬ wiaca produkt cefalosporyna stosjuje sie. akceptor chlorowca, korzystnie penten. Akceptor znajduje sie w rmeszaninie reakcyjnej i reaguje z. chlorem lub brpme.m w cbwilt ich wydzielania. Okreslenie „akceptor chlorowca" oznacza tu substancje; orga¬ niczna reagujaca latwo z chlorem lub- bromem, a nie reagujaca z chlorowcowym kompleksem fosforynu trójarylu stosowanym jaka srodek redur kujacy.Od&ow.iednimi akceptorami chlorowca^ któxe mozna slpsow^ac w sppsobie wedlug wynalazku sa alkeny, cykloalkeny, bicyJkJoalkeny, dieny,. cyJclor dieny, bicyklopUeny, alkiny lub podstawione weglo¬ wodory aromatyczne, które latwo ulegaja reakcji podstawienia elektrofilpwego bromem lub chlorem, np. fenole zawierajace jedna grupe hydroksylowa ii 15 *0 35 li za 40 49 W 59 60$ 120 664 1* oraz etery lub eatry fenoli jedno- i wielowodoro- tlenowyeh.Przykladami takich akceptorów sa alkeny o 2— ^10 atomach wegla, takie jak etylen, propylen, bu- ten-1, buten-2, izobutylen, penten-1, penten-2, 2-me- tylobuten-1, 3-metylobuten-l, heksen-1, hepten-1, okten-1, izomeryczne noneny, itp., cykloalkeny o 5— —S atomach wegla w pierscieniu, takie jak cyklo- penten, cykloheksen, cyklohepten i cyklookten, die- ny i cyklodieny o 4—8 atomach wegla, takie jak pentadien, heksadien, heptadien, cyklopentadien, cyklofeeksadien, cyklooktadien, 2,3-dwumetylobu- tadien-lA izopren, itp. alkiny o r—6 atomach wegla, takie jak acetylen, metyloacetylen, etyloace- tylen, dwumetyloacetylen, pentyn-1, pentyn-2, izo¬ meryczne heksyny, 3-metylobutyn-l, 3,3-dwumety- lobutyn-1, itp., acetyleny, do których, wiazania ace¬ tylenowego chlor lub brom przylacza sie bafdzó szybko (stwierdzono, ze fenyloacetyleri nie jest dobrym akceptorem), nienasycone weglowodory bi- cykliczne, takie jak kamfen i pinen, a takze etery fenoli, podstawione etery fenoli oraz nizsze alka- noilowe estry fenoli o wzorze 6, w którym R'4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla, R'» i R'6 sa jednakowe lub rózne i oinaGiaja atomy wodoru, grupy Alkokaylow* o 1—4 atomach Wegla, grupy alkanoilowe o 2—5 atomach wegla lub grupy alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla.Przykladami takich pochodnych sA eter jcdrtdlng- tylowy hydrochinonu, eter dwumetylówy hydro¬ chinonu, anizol, fenetol, m^dwumetdksybettzen, we- ratol, propioftian fenylu, pctaw* fenylu, awuoctan rezorcyny i inne podobne eatry fenoli latwo reagti'- jaee z chlorem lub bfomem.Korzystnymi akceptorami chlórdwca sa alkeny o 2—0 atomach wegla, np. etylen, propylen, buty^ len, cyklopenten lul cykloheksan.Poniewaz, teoretycznie, z jednego rdwftdwaznika stilfoflenku redukowanego sposobem wedlug wy¬ nalazku powslaje eo najmniej - motfowy równo¬ waznik chlorowca, wiee w proees-ie redukcji stflfo- tlenku cefalosporyny stosuje sie co najmniej 1 rów- norsvazmk nwulowy akceptora cMortiwen na 1 rów- M9W9kBak stanowiacego siwbstrat stMtfotlertku. Na ogsóir na kazdy rówaawaznik salfotlenkw stosuje sie okolo l—3^ moidwyeft równowazników akceptora dnlorowca jednak be* szkody dl». reakcji redukcji mozna stasowac tafcfce wieksze) itesei.Sposób wedlug Wynalaafcu ilustruja- ponizsze przyklady, w któryda skrót NMS oznacza widmo magnetycznego rezonans*: jadrowego. Wrdrtia? NMR oArzymywane za pomoca spektrometru Varian Associates T-60 Spectemeser, stosujac jako wzo¬ rzec czterometylosilan. Przesuniecia chemiczne wy~ cazone? jafcor wartosci, w ppm (czesci na milion) a stale sprzezenia. (J» w Hz (cykle/*).Frzykl-a^d I. Wytwarzanie 7-fenyloaeetamido- -3-ma^l«noaefemokarbQkfrylami-4 4'-nitrobeozylu.Do roztworu 75 ml chlorku metylem* dodaje- sie w temperaturze —2Q°C gazowy chlor i 10 ml fosfo¬ rynu w takim stosunku, ze podczas wspólnego do¬ dawania reagentów mieszanina reakcyjna ma trwale jasnozielone zabarwienie. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze od —20°C do —25°C.-Po zakonczeniu dodawania, dodaje sie 3 ml pentenu. Otrzymany roztwór kinetycznego kom¬ pleksu chlorowego fosforynu trójfenylu (TPP — C) przechowuje sie w temperaturze —30ÓC. 5 Do mieszaniny 5,0 ml opisanego wyzej roztworu TPP — Ci 0—5 ml pentenu dodaje sie, podczas mieszania* 500 mg 1-tlenku 7-fenyloacetamido-3- -metylenocefamokarboksylanu-4 4,-nitrobenzylu.Mieszanine pozostawia sie mieszajac w tempera- 10 turze 10°C w ciagu 45 minut, po czym dodaje sie 2 ml metanolu. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Tworzy aie za¬ wiesine pozostalosci stanowiacej produkt w eterze.Produkt odsacza sie, otrzymujac 410 mg tytulowe- 15 go produktu.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego otrzy¬ manego produktu oraz produktów z przykladów II—VIII prezentuje w formie stablieowanej za¬ mieszczona nizej tablica 2. 2Q Przyklad II. Wytwarzanie 7-fenóksyacetami-f do-3-metylenbcefarmokarboksylahu-4 4'-niiroben zylU; Stosujac tok postepowania z przykladu I pro* wadzi sie reakcje przemiany 500 mg 1-tlenku 7-fe4 2i noksyacetamidd - 3 - me^ylerideefaródkarboksylanti -4 4'^nitrobenzylu, otrzymujac 370 mg tytulowego pro-*- duktu.Przyklad lit. Wytwarzanie f-fenóksyacetami««- d6^3-chl©iro-3-c^f6fmolfearDoksyianU-i4 tf-nitroben^ylu. 30 StosUjac tok postepowania z przykladu 1 pro¬ wadzi sie redkeje przemiany 500 mg l^tlenku- 7-fe^- noksyaceiamido^chlord-S-ce^emokai^boksylanti-^ 4^ ~mt*ebe$&yltft, otr^mujae 3*t mg tytulewege pro¬ duktu. 35 Przyklad IV. Wytwarzanie 7-(a-tienylea«eta- midoHMnetylo - 3' - eefemokarboksylanu-4 4'-nltro- benzylu* Stolujac tok postepowania z przyWadu I pro¬ wadzi sie retkeje ffrzemiany 500 mg i-tlefiku 7-K2- 40 "tienyleacetemtde}- 3 - metylo-3 - eefemokarbeksy10- m*-4 ^-nitrefeenzyltt, otrzymu-jad 260 g tytulowego produtetu.Przyklad V; Wytwarzani 7-heptano»loamt- rie-»^aEtet$tlo - fr-cefemolwbotegyUHW-* 4TJni1arofeen- 45 ^ykt.St^uji^c ttok portep^wanid' 25 p^aykladu I pro¬ wadzi sie| reakcje przemiany 500 mg 1-tienko ?-h«ptattollo*mino-^-metye^3 - cefen^olsarbelfisylft" ma-4 4?-nit«ob4nzylu, otrzymajac d70 g tytulowego 50 0rod«ktt*.Przyklad VI. Wytwarzanie 7-(a-tienyleaeeta7- mi(^-^i«jdyloi-3^cef^flokfu-l»fesylaiffi*4 4^-meto- ksybenzyki.Stosojac tok p^CepeMT^kia z pMyklrtchi I pro^- 55 w^edzi sie! reakcje ppzenttaffey 500 rag 1-tlenku 7*#" -tienyloacetaaftiflto^ -^metylo1 - 9- ceftofWka*bofcsyIaw mi-4 4£4itet6%sj«ftzy*a, ofirzif«MjC& 4W g ty«b»»e^ w^gd* prod\Wfitu-.; Przyklad VII. Wytwarzitoie 7-fiMseiiyJdaol^- ^ 1^nnitlo^a«»ifeet3do^3* Stosuje tok posterowani* z pHfzykte wadzi sie reakcje przemiany 300 mg 1-tlenku 7-^- -dienjlaeH;aflip*©^3-«ftefylte^3- oeiral^fafboksylatfU-4 benzylu stbeujAe T Mr optcante©^ rortworur kom- m piekar oMlorowtego fosforynu* trópfefcyty i 0,3 ml11 129 604 12 pentenu, otrzymujac 420 mg tytulowego produktu.Przyklad VIII. Wytwarzanie 7-fenoksyaceta- mido - 3 - metylenocefamokarboksylanu-4 2,2,2-trój- chloroetylu.Stosujac tok postepowania z przykladu I pro¬ wadzi sie reakcje przemiany 300 mg 1-tlenku 7-fe- noksyacetamido - 3 - metylenocefamokarboksylanu -4 2,2, -trójchloroetylu stosujac 3 ml roztworu TPP-C i 0,3 ml pentenu, otrzymujac 80 mg tytulowego produktu.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCWd produktów z podanych przykladów przed¬ stawia tabela 2.Tabela 2 Nr przy¬ kladu 1 I 1 II 1 IIX | IV | v\ \ VI | VII 1 VIII C-2H 3,60 3,53 3,93 3,60 3,55 3,58 3,50 3,63 C-6H 5,27 5,3 5,30 5,15 5,12 5,07 5,07 5,3 C-7H 5,50 5,5 5,83 5,73 5,68 5,63 5,63 5,5 NH 9,13 9,07 9,18 9,05 8,67 9,05 9,13 9,13 CH2/ /ester 5,45 5,4 5,26 5,45 5,45 5,18 5,26 5,02 CH2 lan¬ cucha bocz¬ nego 3,60 4,63 3,78 3,83 3,78 3,78 4,63 - Przyklad. IX. Wytwarzanie 7-fenoksyaceta- mido-3-metylenocefamokarboksylanu-4 4'-nitroben- zylu z zastosowaniem stabilizowanego TPP-C.Do roztworu 0,8 ml (10 milimoli) pirydyny w 150 ml chlorku metylenu w temperaturze —20°C dodaje sie gazowy chlor i 20 ml fosforynu trójfe- nylu w takim stosunku, ze podczas wspólnego do¬ dawania reagentów mieszanina reakcyjna ma trwa¬ le jasnozielone zabarwienie. Mieszanine reakcyjna Utrzymuje sie w temperaturze —20°C. Do otrzyma¬ nego roztworu stabilizowanego kinetycznego kom¬ pleksu chlorowego fosforynu trójfenylu dodaje sie 8 ml pentenu i 19,13 g 1-tlenku 7-fenoksyacetami- do - 3-metylenocefamokarboksylanu-4 4'-nitrobenzy- lu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze od —15°C do —20°C w ciagu 1 godziny. Nas¬ tepnie mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do syropu. Dodaje sie 40 ml metanolu. Mieszanine pozostawia sie mieszajac w ciagu 30 minut, po czym odsacza roztwór otrzymujac -11,58 g tytulowego produktu, którego budowe po¬ twierdza sie przez porównanie jego widma NMR z widmem NMR autentycznego zwiazku.Widmo NMR (CDC13) d: 3,42 (ABq, 2), 4,52 (s, 2), 5,27 (s, 2), 5,40 (d, 1), 5,74 (q, 1), 6,8—7,4 (m, 5), 7,5 (d, 1), 7,84 (AjBja, 4).Przyklad X. Wytwarzanie 7-fenoksyacetami- do-3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitroben- zylu.Do 45 ml chlorku metylenu dodaje sie jedno¬ czesnie w temperaturze —15°C 6,1 ml fosforynu trójfenylu i chlor, otrzymujac roztwór kompleksu TPP-C. Fosforyn trójfenylu dodaje sie do otrzyma¬ nia negatywnego wyniku testu, skrobiowojodowego na chlor. Do otrzymanego roztworu dodaje sie w temperaturze —15°C 3 ml pentenu i 10,6 g 1-tlenku 5 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3 - cefemokarboksy- lanu-4 4'-nitrobenzylu. Po uplywie 40 minut mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury ipokojowej i odsacza w celu usuniecia nieprzereagowanych 5,8 g materialu wyjsciowego. ie Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 35 ml. Roztwór oziebia sie do tempera¬ tury 0°C, po czym dodaje sie do niego 10 ml kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna odsacza sie, otrzy¬ mujac w dwóch rzutach 1,81 g solwatu kwasu oc- 15 towego tytulowego produktu.Widmo NMR (CDC13) S 2,05 (s, 3, CH3COOH ), 3,67 (bs, 2), 5,43 (S;2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 6,65 (q, 1, J=4 i 9 Hz) i 6,8—8,4 ArH).Przyklad XI. Wytwarzanie 7-fenoksyaceta- » mido-3-metylenocefamokarboksylanu-4 4'-nitroben- zylu z zastosowaniem kinetycznego kompleksu bro¬ mu fosforynu trójfenylu.(A) Do roztworu 5,9 ml bromu w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —30°C 19,9 ml 25 fosforynu trójfenylu, otrzymujac roztwór komple¬ ksu bromowego fosforynu trójfenylu. Mieszanina reakcyjna jest lekko zabarwiona nawet po otrzy¬ maniu negatywnego wyniku testu skrobiowo-jodo¬ wego na brom. Do otrzymanego roztworu dodaje 30 sie w temperaturze —45°C 8 ml pentenu, a naste¬ pnie 19,14 g 1-tlenku 7-fenoksyacetamido-3-metyle- nocefamokarboksylanu-4 4,-nitrobenzylu. Porów¬ nawcza chromatografia cienkowarstwowa wskazu¬ je, ze po uplywie 20 minut jest zakonczona. Mie- 85 szanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 40 ml. W ciagu 30 sekund zaczynaja krystalizowac krysztaly tytu¬ lowego produktu, które odsacza sie, otrzymujac 40 14,06 g (76,8% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu. Widmo NMR potwierdza budowe pro¬ duktu.(B) Stosuje sie tok postepowania z paragrafu (A) z tym, ze roztwór kompleksu bromowego fosforynu trójfenylu oziebia sie do temperatury —60°C przed dodaniem pentenu sulfotlenku 3-metylenocefamo- wego. Proces przemiany przeprowadza sie w tem¬ peraturze od —40°C do —45°C. Chromatografia cienkowarstwowa wskazuje, ze przemiana jest za¬ konczona po uplywie 1 godziny. Wyodrebnia si^ 14,06 g tytulowego produktu.Widmo NMR (CDC13): 8 3,42 (ABq, 2), 4,52 (s, 2), 5,27 (s, 2), 5,40 (d, 1), 5,74 (q, 1), 6,8—7,4 (m, 5), 7,5 55 (d, 1) i 7,84 (A2B2q, 4).Stosujac tok postepowania z przykladu I prze¬ prowadza sie przemiane sulfotlenków cefalosporyn podanych w przykladach XII—XVIII stosujac kom¬ pleks chlorowcowy fosforynu trójfenylu podany w tych przykladach.Przyklad XII, 1-tlenek 7-forrnamido-3-aceto- ksymetylocefemokarboksylanu-4 benzyhydrylu sto¬ sujac kompleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad XIII. 1-tlenku 7-[2-(2-tienylo)aceta- te mido] -3-chloro-3-cefemokarboksylanu-4 4'-metoksy-129 604 13 benzylu stosujac kompleks bromowy fosforynu trój- fenylu.Przyklad XIV. 1-tlenku 7-benzamido-3-mety- lo-3-cefemokarboksylanu-4 benzylu stosujac kom¬ pleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad XVI. 1-tlenku 7-[2-(2-furyloK-me- toksyiminoacetamido]-3 -(l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo- -5)tiometylo-3-cefamokarboksylanu-4 Ill-rz. butylu stosujac kompleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad XVII. 1-tlenku 7-(4-nitrobenzyloksy- karbonyloamino)- 3-metoksymetylo-3 - cefemokarbo- ksylanu-4 4'-nitrobenzylu stosujac kompleks bromo¬ wy fosforynu trójfenylu.Przyklad XVIII. 1-tlenku 7-fenyloacetamido- -3-acetylotiometylo-3-cefemokarboksylanu-4 4'-me- toksybenzylu stosujac kompleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad XIX. Wytwarzanie kwasu 7-(2-tie- nyloacetamido)-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4.Do nadmiaru chloru w 75 mlL chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze od —-20°C do —35°C 10 ml fosforynu trójfenylu, otrzymujac roztwór kompleksu chlorowego trójfenylu. Do roztworu do¬ daje sie 3 ml pentenu w celu zlikwidowania nad¬ miaru chlorku.Do roztworu 30 ml (12,9 milimoli) kompleksu chlorowego fosforynu trójfenylu dodaje sie w tem¬ peraturze 0°C 0,5 ml pentenu i 0,90 g (2,2 milimola sulfotlenku kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylo- -3-cefemokarboksylowego-4. Sulfotlenek rozpuszcza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0—5°C. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0— —5°C w ciagu 25 minut, w czasie których tworzy sie osad. Dodaje sie 0,1 ml wody i miesza miesza¬ nine reakcyjna w ciagu 5 minut. Dodaje sie 50 ml eteru, po czym odsacza sie produkt. Produkt suszy sie w temperaturze 45°C pod cisnieniem 16 kPa w ciagu 2 dni, otrzymujac 0,5 g siarczku.Widmo NMR (DMSO-d-6) d 8,21 (d, J=8Hz, NH), 7,38 (m), 6,96 (d, J=4Hz), 5,67 (d, d, J=5, 8Hz, H7), 4,81 (d, J=5Hz, H6) 3,82 (s), 3,60 (AB, H2), ?,03 (s, metyl). 14 Zastrzezenia patentowe 10 15 20 25 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym A oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkanoiloksymetylowa o 2—4 atomach wegla w rodniku alkanoiloksymetylowym, grupe chlórowcometylowa, grupe alkoksymetylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, grupe (alkilo-l,2,3-tetrazol-5-ilo)-tiometylowa o 1—4 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym lub grupe alka- noilotiometylowa o 2—4 atomach wegla w rodniku alkanoilowym, R9 oznacza grupe fenyloacetamido- wa, fenoksyacetamidowa, 2-tienyloacetamidowa, heptanoiloaminowa, formamidowa, chloroacetami- dowa,' benzamidowa, 2-(2-furylo)-2-metoksyimino- acetamiplowa, 2-formyloksy-2-fenyloacetamidowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, a R' ozna¬ cza atom .wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4'-nitrobenzylowa, gru¬ pe benzylowa, grupe . '^'^'-trójchloroetylowa, grupe benzhydrylowa, grupe 4'-metoksybenzylowa lub grupe Ill-rz. butylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Y, R» i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,0— —1,3 równowaznika chlorowcowego kompleksu fos¬ forynu trójfenylu o ogólnym wzorze 5, w którym 1 X oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci co najmniej 1 równowaznika akceptora chlorowca, korzystnie pentenu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ,w „ temperaturze od —45°C do 40°C, pa ozym wyodrebnia sie produkt. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy o wartosci pKb 6—10, uzytej w ilosci 1,0—1,2 równowaznika na 1 równowaznik chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje s-ie pirydyne.129 604 C00R' Wzór 1 X X Wzór2 Wzór 3 O II R9 COOR' Wzór U @*o Wzor 5 P-X; •A2 O-Rl Re Wzór 6 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 851 (85 + 15) 4 81 Cena 160 z3 PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 10 15 20 25 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym A oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkanoiloksymetylowa o 2—4 atomach wegla w rodniku alkanoiloksymetylowym, grupe chlórowcometylowa, grupe alkoksymetylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, grupe (alkilo-l,2,3-tetrazol-5-ilo)-tiometylowa o 1—4 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym lub grupe alka- noilotiometylowa o 2—4 atomach wegla w rodniku alkanoilowym, R9 oznacza grupe fenyloacetamido- wa, fenoksyacetamidowa, 2-tienyloacetamidowa, heptanoiloaminowa, formamidowa, chloroacetami- dowa,' benzamidowa, 2-(2-furylo)-2-metoksyimino- acetamiplowa, 2-formyloksy-2-fenyloacetamidowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, a R' ozna¬ cza atom .wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4'-nitrobenzylowa, gru¬ pe benzylowa, grupe . '^'^'-trójchloroetylowa, grupe benzhydrylowa, grupe 4'-metoksybenzylowa lub grupe Ill-rz. butylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Y, R» i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,0— —1,3 równowaznika chlorowcowego kompleksu fos¬ forynu trójfenylu o ogólnym wzorze 5, w którym 1 X oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci co najmniej 1 równowaznika akceptora chlorowca, korzystnie pentenu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ,w „ temperaturze od —45°C do 40°C, pa ozym wyodrebnia sie produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy o wartosci pKb 6—10, uzytej w ilosci 1,0—1,2 równowaznika na 1 równowaznik chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje s-ie pirydyne.129 604 C00R' Wzór 1 X X Wzór2 Wzór 3 O II R9 COOR' Wzór U @*o Wzor 5 P-X; •A2 O-Rl Re Wzór 6 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 851 (85 + 15) 4 81 Cena 160 z3 PL PL PL PL