JPH0334984A - β―ラクタム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン抗生物質分野における密度ノ高い研究
の拮果、臨床的に重要なセファロスポリン化合物か数多
く得られた。この分野で極く最近開発されたものの一つ
に、３位にハロケンか直接結合しているセフェム化合物
かある。数種の３ハロケン−３−セフニド類か米国特許
第３，９２５．３７２号、同第４．０６／１２３４３号
および同第３．９６２．２２７号に記載されている（Ｃ
ｈａｕｖｅＬＬｃ）。これらの強力な抗［ｔＩ化合物は
、対応する３ヒトロキ／−３−セフェム類をハロケン化
して製造される。３−ヒドロ＋／−３−セフェｌ＼を３
クロｐ　＋、　Ｌ　＜は３−フロモー３−セフニドにハ
ロケン化する方法は、具体的には、３−ヒ１−〇キシー
３−セフニド化合物を、通常はノメチル十ルｌ＼アミド
の存在下に、ホスケン、オキサリルクロノド、チオニル
クロリド、チオニルプロミドを含むブロム化剤もしくは
クロル化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リンのような
ハロラーン化すンど反応させて実施する。

半合成ヘニンリンおよびセファロスポリン坑口１物質の
製造における化学的修飾ち、Ｇ位または７位にアンルア
ミノ基を有するβ−ラクタム基質で行われている。これ
らは反応条件下において安＞してはあるが、最高の抗菌
ｌｂ性を得るには好ましくない。従って、ずへててはな
いか、殆んとの既知の臨床的に重要なベニ／リンおよび
セファロスポリンの製造に共通する工程は、６−ちしく
は７アンルアミ７基を開裂して、所望のかたしに再ア／
ル化することかできるような（）−もしくは７アミノ化
合物を得る工程である。ベニ／リンおよびセファロスポ
リンのアンルアミノ側鎖の開裂に最ち広く用いられてい
る方法は、６−もしくは７アノルアミノ化合物を、まず
対応するイミノハライドに変換し、さらにイミノエーテ
ルに変換した後に酸加水分解またはアルコーリノスによ
−〕で核（６−もしくは７−アミノ）化合物を得る方法
である。この−膜状およびその改良法については、下記
米国特許に記載されている。第３，５４９，６２８号、
第３．５７５．９７０号、第３．６９７，５１５号、第
３．８４５，０４３号および第３．８６８３６８号。

数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および６にε苦
またはその酸素酸から誘導した酸クロリドは、上記３工
程のアミド開裂下杵におけるイミノハライド中間体の製
造に有用であると開示されている。

特に好ましいイミノハライド形■戊剤としては、塩化ホ
スホリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホ
スゲン、オキサリルクロリドおよび三塩化ｈテキルリン
かある。実験経験から、五塩化リンかイミノハライド中
間体の製造における好ましい酸ハライド試薬である。

セフｒロスボリンスルホ＋７１・ち、セフアロスポリン
抗生物質の合成において広く用いられている中間体−Ｃ
ある。セファロスポリンのスルボキ／トハソを用いて実
施した反応、または合成か完了した後にスルホキ／１・
基を還元すると、還元された、あるいはスルフィト状態
のセファロスポリン化合物か得られる。

セファロスボリンスルホキントの還元に関すル好ましい
先行技術は、マーフィー等の方（Ｊミである［Ｍｕｒｐ
ｈｙ　ｃｌ　ａｌ、、米国特許第３．６４１２０　］　
／１号］。この方法においては、セフｒロスボリンスル
ポキ７１・は、 １）水素および水素化触媒 ２）第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンカンカチ
オン ３）　ンチオナイト、ヨーントまたはフエロンアニ［・
、 １）　三ｆ１１１ｉのリン化合物、 ５）ハロンラン類、または ６）　クロロメチレンイミニウムクロリ！・て還元され
ている。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリ
ドあるいは二１１、Ａ化すンのような后性剤を必要とす
る。例えば、ナトリウムンチオ不−１・は、還元に際し
てアセチルクロリドて活性化される。セファロスポリン
スルホ牛ンドの別なノＭ元方法は、米１’Ｍｌ　４４ｊ
許第４，０４４，００２号に開示されており（１−１ａ
Ｌｒｉｅｌｄ）、同＋’ｆｌｌ°には臭素捕集剤の存在
下にアンルブロミドを用いてセファロスボリンスルホキ
ノドを還元する方法か詳述されている。さらに、最近、
ンメチルホルムアミトの存在下に三塩化リン、五塩化リ
ン、またはホスゲンを用いて３−ヒトロキンセフエムス
ルポキンＦ類を還元／り００化する方法か報告されてい
る（Ｋｕｋ。

１．１ａａｎｄ　Ｓ　ｐｒｙ）。

栽々は、最近、リン酸素酸からではなくて、そのアリー
ルエステルから誘導した新しい化合物群を見い出した。

さらに詳述すると、特定の亜すン酸！・リアリールを当
量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応初期に、熱
力学的には不安定てはあるか、動力学的にコントロール
された生成物か得られ、β−ラクタム化合物の装ノ告に
好部会に用いられることを見出した。これらの新規亜す
ン酸トリアリールーハロケン化合物については、木（１
と同じＥｌに出棹１１シた係属中の米国出願第８，４６
９号に開示されている。

本発明は、最近見い出された亜すン酸トリアリールーハ
ロゲノ化合物を用い”Ｃ１７−ア／ルアミン　セフ／ロ
スボリンスルホキントの一工秩還元／ハロゲン化の反応
を実施する一丁法に関する。

本発明は、特に下記に記載する具体化された製広を提供
するものである。

式（ＸＶ） て表わされる７−アンルアミノセファロスポリンスルホ
４−ジトを、尖質的にツ１１（水の不ｌ、！１性有機溶
姪中、約３０°Ｃ以下において、少なくとも１当量のハ
ロケン捕集剤と約１乃至約２当量の第三アミン塩基の存
在下に、約２乃至約３当量の亜リン酸１・１）−ｆリー
ル−ハロゲンコンプレックスと反応させて 式（ＸＩＶ） で表わされるセファロスポリンイミノハライドを得る製
造法。

〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｒはカルボン酸保護基
、Ｒ１は水素もしくはメトキン、Ｒ７は式Ｒ、、ＣＯＯ
Ｈで表わされるＣ、−Ｃ２ｏカルボン酸から誘導したア
シル残基、Ｙは、 から選んた二価のラジカルをそれぞれ表わす。但し、Ａ
″は水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ，−、−Ｃ
４アルコキン、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニル
オキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシ
もしくは式−ＣＩｌ、Ｂで表わされる址、■３は １）　　Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ノノルバモイルオキ
ンもしくは０１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ ２）　０１〜Ｃ４アルコキン、 ３）塩素もしくは臭素、 ７＋）Ｃ，−Ｃ４アルコキ／カルホニルもしくは（Ｃ２
〜Ｃｏハロアルコキシ）カルホニル、マたは５）式−３
Ｒ１で表わされる基（但し、Ｒ９は、（ａ）Ｃ，〜Ｃ４
アルカノイル、 （１２１）　　Ｃ１〜Ｃ４アルキル Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルフキ／、保護ヒドロキン
、塩素、臭素、ツノ素、二１・口、シアノ、メタンスル
ホンアミド′およびｌ・リフルオロメチルから選んた１
または２個の置換基で置換されたフェニル、または （ｃ）　　酸素、硫で４および窒素から選んた１〜／１
個のへテロ原子を含む、非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、０１〜Ｃ．アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハＴ
：ｌ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、保Ｊ’ｒミ／、保詭−ｒ
ミノ（０１〜ＣＪｒルキル）、保護ヒトロキ／、保護ヒ
ドロキン（Ｃ，−Ｃ。

アルキル）、保ｉ（（カルホキソもしくは保護カルホキ
／（０１〜Ｃ４アルキル）で置換された５または６員環
のへテロ環 である。） をそれぞれ表わす。但し、Ｒ７かヒドロキシ、アミノも
しくはカルボキシで置換されている場合には、これらの
基を、まず通常のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキ
ン保護基で保護しておくものとする。〕 ６−および７−アンルアミノ基の具体例としては、ホル
ムアミド、アセ［・アミド、フロピオンアミド、ブチル
アミド、クロロアセトアミド、２ブロモプロピオンアミ
ド、ンアノアセトアミト、トリフルオロメチルチオアセ
トアミド ブトキ／ノノルポニルアミノ−４−１−ブトキンノＪル
ポニルブチルアミト、ベンズアミド、４−メチルヘンズ
゛ｒミド、３＝二トロヘンズ°７ミト、２ヨードベンズ
アミＦ、／Ｉ−ペンジルオキンベンズ’ｒミド、３−シ
アノヘンズアミト、２，６−シクロロヘンズア］”、４
−ｈリフルオロメチルヘンズアミＶ、３．４−’、；エ
トキ／ヘンズアミアミおよび３−メタンスルホンアミト
ヘンズアミドがあけられる。

Ｒ７か式Ｒｏ−（Ｑ）ｍ−ＣＱ＋Ｑｚで示される基を表
わす場合、アンルアミノ基の具体例にはフィーニルアセ
トアミド、４−ブロモフェニルアセトアミド、３，５−
ノニトロノー１．ニルアセトアミド、４ヘン／ルオキン
フエニルアセ！・アミ）・、フェノキンアセトアミＩ・
、ヘ−り０ロフエノ十ンアセ［・アミド、２−プロボキ
シフェノキシアセトアミト、４−カルバミルフェノキノ
アセトアミドヘキサンエニルアセトアミト、フェニルチ
オアセＩ・アミｌ’、２．　５−’；クロロフ，ニルチ
オアセトアミド ：２−１−リフルオロメチルフェニルチオアセトアミド
牛／フロピオンアミド、２−フェニル−２−メチルプロ
ピオンアミｌ−’、２−（／ｌ−クロロフェニル）フロ
ピオン゛ｒミド、２−フリルアセ！・アミド′、２チエ
ニルアセトアミド、５−インオキサシリルアセトアミド チエニルプロピオンアミド、５−チアゾリルアセトアミ
ド ５−イルアセ［・アミ”ド、５−プロモチエン−２イル
アセ１〜アミド、１−テトラゾリルアセトアミド、５−
テトラゾリルアセトアミドなとか含まれる。

Ｒ７か式Ｒ　’−　Ｃ　Ｉ−１　（Ｗ：）−　（但し、
Ｗは保護されたヒドロキンである。）で表わされる置換
アリールアルキル基であるとき、アンルアミノ基の具体
例には、２−ポルミルオキソ−２−フエニルアセトアミ
ド′、２−ヘンシルオ＋７ー２−＜４−メトキンフェニ
ル）アセトアミＩ’、２−（／ｌ−ニトロヘンンルオキ
シ）−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−
クロロアセトキン−２−（４−メトキンフェニル）アセ
ト”ｒミド、２−ペンシルオキノー２−フエニルアセｊ
・アミド、２−トリメチルンリルＡキンー２−（／Ｉ−
りｒＩＯフゴニル）アセトアミド ニルアセトアミ；・なとかあげられる。Ｗか保護された
アミ７基である場合の具体例には、２−（４二トロベン
ンルオキシノノルホニルアミノ）−２フェニルアセトア
ミド、２−（２，２．２−トリクロロエ］・キノカルボ
ニルアミン）−２−フィーニルアセトアミド、２−クロ
ロアセトアミド−２（１．４−シクロへキサジエン−１
−イル）アセトアミｌ’、２−（／１−メトキンヘンン
ルオキンカルホニルアミノ）−２−（４−メトキシフェ
ニル）アセトアミｌ’、２−ヘンズヒトリルオ＋ンカル
ポニルアミノ−２−フェニルアセトアミｌ’、２−（］
］カルホメ１ーキ／−２−プロペニルアミノ−２フェニ
ルアセトアミｌ’、２−（／Ｉ−二トロヘン／ルオキン
力ルホニルアミノ）−２−（２−チエニル）アセト・ア
ミドなどかある。

Ｗか保護されたカルボキン基である場合、式Ｒ、ＣＯＮ
Ｉ！−で表わされる基の具体例には２−（４二）−ロヘ
ン／ルＡキ／ノノルボニル）−２　　（２チエニル）ア
セトアミド”、２−ヘンズヒドリルオキンノノルホニル
−２−フェニルアセトアミドＣ２．２．２−４−１）ク
ロロエトキンカルボニル）２−（４−りｏ　ｏ　７　−
ｔ−　ニル）７セｌ□　’７’　ミド、２−ｔフトキノ
カルホニル−２−（４−ヘンジルオキンフェニル）アセ
トアミド 式 て表わされるイミド基はマレインゴミｌ−、３−エチル
マレインイ］’、３．４−　ンメチルマレインイミト、
スクンンイミド、フタルイミドおよび３。

４、５．６−チトラヒト′ロフタルイミドである。

式（Ｘｌｌ）におけるＲ，は非置換のへテロ環てあって
、その具体例としては、ピリノル、ピラジニル、ピリタ
ジニル、ピリミジル、１２２．４−１−リアシニル、ピ
ラノリル、イミダゾリル、チアゾリル、１、２，／Ｉ−
４リアソリル、１２２．３−１−リアゾリル、１２２．
３−チアジアゾリル、１２２．４−チア／アソリル、１
．３．４−チアンアソリル、１．２３−オキサンアソリ
ル、ｉ２．／Ｉ−オキサノアソリル、１２３．／Ｉ−オ
牛す／アソリル、ｌＩ］−テトラソリル、２１−１−テ
トラソリルなとかあげられる。

ｌく。で表わされる好ましいヘテロｙｌ′ｌは下記のど
おりである。

〔式中、ａは水素または０１〜Ｃ４アルキルであ・る。

〕これらの製法に用いられている亜リン酸トリアリール
ーハロゲンコンプレックスは、最近、特定の〒１１１リ
ン酸トリアリールと塩素もしくは臭素との反応から得ら
れた化合物である。

式（ＩＩ） で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると 式（１） で表わされる動力学的にコントロールされた生成物か得
られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ノ＼ロゲン、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルもしくは０１〜Ｃ４アルコキン、Ｘは塩
素もしくは臭素をそれぞれ表わす。

Ｚの定義におけるハロケンには、塩素、臭素またはヨウ
素か含まれる。また、Ｃ，−Ｃ４のアルキルにはメチル
、エチル、イソフロビル、フ頴ピル、ブチル、！、ＣＣ
−ブチル、し−ブチルわよびイソブチルが、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキンにはメト十７、エトキン、イソプロポキン、
Ｌ−ブトキンおよびブｉ・キシか包含される。

動力学的にコントロールされた生成物の一般式に記載さ
れた点（・）は、ただ単に当量のハロゲンと亜すン酸ト
リアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎｅ）されたも
のであって、その粘合様式が、通宮点なし〔例えば、（
Ｐｂ０）３ｐｃｎ、）で表わされる熱力学的に安定な既
知誘導体の結合様式と５星なることを示す。この亜すン
酸トリアリール・ハロゲンＩ、ｆｒ力学的コンブレノク
スの分子構造は正確には決定されていないが、物理化学
的テークによれば、この動力学的生成物のリン中心はカ
チオンの性質を持っている。本明細書中の「動力学的化
合物」、「動力学的コンプレックス」、「亜すン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックス（化合物）Ｊ　、Ｉ
ＦＪｔ力学的にコントロールされたハロゲン化（還元）
削代合物」および「動力学的にコントロールされた生成
物」という用語はすべて同義語として用いられている。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
造に適する亜すン酸トリアリールとしては、亜リン酸ト
リフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）、
亜すン酸トす（０−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（
ｐ−クロロフェニル）、亜すン酸トす（ｐ−トリル）、
亜リン酸１−リ（ｏ−１〜リル）、亜すン酸トす（ｍ〜
ブロモフェニル）、亜すン酸トＪ（ｐ−ブロモフェニル
）、亜すン酸Ｉ・す（ｐ−ヨードフヱニル）、亜リン酸
トリ（ｐ−プロピルフェニル）、亜すン酸トす（ｐ−１
−ブチルフェニル）、亜すン酸トす（ｍ−トリル）、亜
すンｎｕ　＋−リ（ｐ−イソプロポキンフェニル）なと
か挙げられる。入手しやすいことから、亜リン酸トリフ
ェニルが好ましい。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
造および以下に記載する還元法ど還元ハロケン化におけ
る媒質としては広範囲の不活す生有機溶媒か用いられる
。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明の反応条件下
において、反応体とも生成物とも事実」二反応しない有
機溶媒を意味する。ハロケン化剤化合物はブｒＪｌ・ン
性化合物と反応しやすいので、水、アルコール頒、アミ
ン１；ｆｉ　（箇三゛ｒミン以外）、チオール類、（＋
’機酸およびその他のプロトン性化合物は、この場合の
反応媒質から除かれる。

実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒か好ましい。本
明細書で言う１−実質的に５１１（水」の溶媒としては
、一般的には無水有機溶媒が好ましいか、市販の溶媒に
含まれている微量の水分は無視してもよい。本明細書に
記載の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するか、過
剰の試薬を用いることによって容易に加水分解による損
失分を補うことが出来る。通常の実験室的手法を用いて
溶媒を乾燥ｌ２、反応混合物を湿気から遮断するのか好
ましい 適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキ＋）ン、へブタン
、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ヘンセ
ン、トルエン、○−１ｍ−モジ＜ハｐキンレン、メシチ
レンなとの脂肪族および芳香族炭化水素類、ンエチルエ
ーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１２−ジメトキンエタンのような環状およ
び非環状エーテル類、酢酸エチル、キ酸メチル、酢酸メ
チル、酢酸アミル、酢酸ブチル、６↑酸（ｓｅｃ−ブチ
ル）、プロピ詞ン酸メチル、酪酸メチルのようなカルホ
ン酸エステル類、アセＩ・ニトリル、プロピオンニ［・
リル、ブチロニトリルなとのニトリル類、クロロホルム
、塩化メチレン、四Ｉｕ化炭Ｌ　　］　、　２／クロロ
エタン（エチレンシクロリＩ’）、］、］］］２−トリ
クロロエタン、１−シフロモー２クロロエタン、２−ク
ロロプロパン、１−クロロブタン、りＯｒ＋ヘンセン、
フルＡロベンセン、０、ｍ−もしくはｐ−クロロトルエ
ン、０−ｌｍ−もしくはｐ−ブロモＩ・ルエン、／クロ
ロヘンセンなとの芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水
素類オヨひニトロメタノ、ニトロエタン、１ｉｅｕ＜は
２−二トロプロパン、二トロヘンセンナトノ二］・口化
合物か適する。

動力学的にコントロールされた亜すン酸トリア１−ル・
ハロケン化合物の製造、またはそのハロケン化工程の媒
質として特定の不活性有機溶媒を用いることは必須要件
てはないか、至適溶媒の選択に際しては、極性、融点も
しくは？Ｊｌｉ点、およびハロゲン化生成物のｔａｉｐ
ｎの容易さを考慮するとよい 動力学的にコントロールされた生成物の製造におい−Ｃ
好ましい溶媒は、炭化水素類、特に芳香族炭化水素類お
よびハロケン化炭化水素類である。

クロロブタン、以外のハロケン化炭化水素が奸ましく、
最も好ましのが塩化メチレンである。

亜すン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素の動力学
的にコントロールされた反応によ−〉て得られたハロケ
ン化剤化合物を溶ｌ夜中てｈ装置すると、主として亜す
ン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロケンおよび溶ｌｆ
ｋの温度に依ｑして、１．′に々な割合て対応するｐ−
１５力、学的化合物に変換もしくは１４性化される。実
験データによれば、酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜すン酸
ｌ・リアリールが存７Ｊ［すると、動力学的生成物から
熱力学的生成物・＼の変換率が高くなる。

亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレン中、室温に
おいて反応させて得られた動力学的にコントロールされ
た生成物の半減期は、３１ｐ核磁気共鳴スペクトルによ
れば約８時間である。同一条件ドにおける亜すン酸トリ
フェニルー臭素動力学的コンプレノクスの半減期は約３
９時間であった。

ｒてに指摘したように、動力学的コンプレツクスの半減
期（変換速度）は、溶媒およびハロケン化水素酸（＋−
ＩＸ）もしくは過剰の亜すン酸Ｉ・リアリールの存在に
よって影響され得る。従って、例えば、動力学的コンプ
レツクスの製造に用いる溶媒を十分に乾燥させなかった
場合には半減期か短くなり、また、動力学的コンプレツ
クスと溶媒中の水分との反応で生成したハロケン化水素
酸は友定！（！（への変換率を増加させる。表１は、亜
すン酸トリフェニルと塩素との反応で得られた千カカ学
的にコントロールされた生成物およびその対応する熱力
学的にコンｌ−ロールされた生成物の諸性質をまとめた
ちのである。

表 ■ （脚註） ＊ ＊＊ Ｈ３ＰＯ４の３１ｐに対して、り＋）は高磁場ソフト、
（−）は低磁場シフト。

ｖｓ−非常に強 Ｓ−強 ｍ−中 Ｗ−弱 動力学的にコノトロールされた生成物とは、２つ以上の
生成物が得られる反応においては、より早く形成された
生成物を意味し、その熱力学的安定性は考慮しない。生
成物か熱力学的平衡に達する前にこのような反応を中止
すると、より早く形成される生成物の方がより多く存在
するので、この反応は動力学的にコントロールされてい
るという。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリールと
塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例では
、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱力
学的平衡化率は、動力学的にコノトロールされた生成物
の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平衡
化される前に、動力学的にコントロールされた生成物が
形成され、使用されるような比率（反応速度）になって
いる。動力学的にフントロールされた生成物の生成と安
定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡化
のボテンンヤルか最少となるように反応条件か選択され
る。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反応
温度および動力学的生成物が形成された後のその生成物
の〆温度を低くすることであり、さらに、得られた動力
学的生成物を直ちに次の反応に用いることなどによって
熱力学的平衡化か起るべき時間を最小限にすることであ
る。

具体的には、反応体である亜すン酸トリアリールと塩素
もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０°Ｃ以下で反応させる。動力学的にコントロールさ
れた生成物はもっと高１晶でも形成されるが、このよう
な条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化を助ける
。ハロゲン化剤化合物は約３０’Ｃ以下で製造するのが
好ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によって
定まる。

最も好ましい反応温度は約−７００Ｃ乃至約０℃である
。

亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしくは臭素と
の動力学的反応生成物と幾分反応して、対応する熱力学
的生成物への変換率を実質的に増加させる。従って、必
須要件ではないか、動力学的化合物か形成される間、？
ｆｆ１ｉｆｆｌ中に過剰のハロケンが存在することか好
ましい。これは、亜リン酸トリアリールを当量のハロケ
ンｌ容液に１川えることによって、あるいはハロケンと
亜すン酸トリアリールを所望の温度において同時に一定
量の不活性有機溶媒に加えることによって実施される。

両反応体の同時添加は、反応混液に常にハロゲンの色が
残っているような割合で行い、亜リン酸トリアリールの
最後の１滴でこの色を消すようにして実施する。また、
過剰のハロケンは、アセチレン類またはアルケン、ジエ
ン、／クロアルケンもしくはビンクロアルケンを含むオ
レフィン類のような公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色す
ることも出来る。好ましい捕集剤は０２〜Ｃ８アルケン
（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはア
ミレン）である。

本発明に用いる動力学的にコントロールされた亜すン酸
トリアリール−ハロケンコンフレノクスは、その溶液に
ｐＫｂ値か約６乃至約１０の第三アミン塩基約１０乃至
約１００モル％を添加することによって安定化される。

例えば、塩化メチレン中で亜すン酸トリフェニルと塩素
との反応で得られる動力学的にコントロールされた生成
物の溶液に約５０モル％のピリジンを加えると、室温て
長時間放置しても、”Ｐ　ＮＭＲによって検定される熱
力学的平衡生成物は微量である。第三アミン塩基は、新
しく調整した亜リン酸トリアリールハロケンコンプレッ
クスの溶液に加えるか、または、必要に応じて亜リン酸
トリアリールとハロゲンとの反応ｄ合物に加えて、動力
学的にコントロールされた生成物の安定した溶液を得る
ことも出来る。

ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜すン酸トリアリールーハロケンコンブレノク
スによる）が副生成物として得られる。このハロケン副
生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるためにノ
＼ロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言うパハロケンｌ
’＋ｌｉ集剤”′とは、塩素らしくは臭素と容易に反応
し、本発明の製ａミにおいて還元剤として用いている亜
すン酸トリアリールーハロケンコンブレノクスとは反応
しない有機物質のことである。本発明に用い得るハロゲ
ン捕集剤の具体例には、アルケン、シクロアルケン、ビ
シクロアルケン、ジエン、シクロシエン、ビンクロジエ
ン、アルキンまたは塩素もしくは臭素と容易に電子置換
し得る置換芳香族炭化水素類（例えば、−価フエノール
とエーテルおよび一価と多価フェノールのエステル類）
かあげられる。このようなハロゲン捕集剤の具体ｐｉｌ
ｌには、エチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテ
ン、インブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−
メチル−１−ブテン、３−メチル−１ブテン、ｌ−ヘキ
セン、１−ヘプテン、１−オクテン、累性体ノネンなと
のＣ２〜Ｃ１ｏアルケン類ニジクロペンテン、／クロヘ
キセノ、シクロヘフテンおよびシクロオクテンのような
５〜８個の環炭素ヲ有すルシクロアルケン類、ペンタン
エン、ヘキサノエン、ヘフタジエン、シクロペンタンエ
ン、シクロへ牛サンエン、シクロオクタ／エン、２３−
７メチルブタ／エン−１２３−イソプレンなとのＣ４〜
Ｃ８ンエン類および５〜８個の環戻素を有するシクロジ
エン類：アセチレン、メチルアセチレン、エチルアセチ
レン、ジメチルアセチレン、ｌ−ペンチン、２−ペンチ
ン、異性化ヘキシン、３−メチル−■−ブチン、３，３
−ジメチル−１ブチンおよび塩素もしくは臭素が容易に
付加し得るアセチレン結合を有するアセチレン類（フェ
ニレンアセチレンは塩素捕集剤としては不充分である）
のようなＣ２〜ＣＱアルキン類、カムフェンおよびピネ
ンのような二環の不飽和炭化水素類、フェノールエーテ
ル類、置換フェノールエーテル類、および下記式（Ｘ■
）で表わされる低級アルカノイルフェノールエステル類
カアル。

〔式中、Ｒ′□はＣ，−Ｃ，アルキルもしくはＣ３〜Ｃ
５アルカノイル、Ｒ゛５およびＲ゛６は独立して水素、
Ｃ，−Ｃ４アルコキノ、Ｃ２〜Ｃ５アルノｊノイルもし
くはＣ，−Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす。〕このよう
な誘導体の具体ｆｆｌ＋には、ハイドロキノンモノメチ
ルエーテル、ハイドロキノンジメチルエーテル、アニソ
ール、フェ不１・−ル、ｍ−ジメトキンベンゼン、ペラ
）・ロール、プロピオン酸フェニル、酢酸フェニル、二
酢酸レゾルシノール、および塩素もしくは臭素と容易に
反応する同様なフ１、メールエーテル類およびエステル
類か含まれる。

好ましいハロケン捕集剤はＣ２〜Ｃ６アルケン、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、シクロペ
ンテンもしくはシクロヘキセンである。

理論的には、本発明法で還元されるスルホキノド１当量
に対して少なくとも１モル当量のハロケンが生成される
のて、このセファロスポリンスルホキノドの還元におい
ては、セファロスポリンスルホキノド出発物質１当量に
対して少なくとも１モル当量のハロケン捕集剤を用いる
。通常は、出発物質１当量に対して約ｌ乃至約３モル当
量のノ＼ロケン捕集剤を用いるが、さらに過剰量のハロ
ケン捕集剤を用いても還元工程に影響を及はすことはな
い。

本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７アシルア
ミノセフアロスボリンおよび６−アンルアミノペニシリ
ンはすべて公知物質であるか、常法によって公知物質か
ら製造し得るものである。

本発明に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン
化合物の製広は、特許および化学文献に十分に記載され
ている。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は
米国特許第３．９３２．３９３号、同第４，０５２，３
８７号、および同第４，０６０、６８８号に記載されて
おり、２−メチル３−セフェム類は、Ｊ　ｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ、　９７．５０２０（１９７５）および
９８．２３４２（１９７６）に記載されている。

また、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｅ、ＨＦ　Ｉｙｎｎ、ｅｄ、　、　
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、
　１９７２）には広範囲のベニシリン類およびセファロ
スポリン類ならひにこれらの製造状か記載されている。

本発明の出発物質は下記一般式で示される。

〔式中、Ｒ，Ｒ’、、Ｒ７およびＹは前記と同意義であ
る。〕 この出発物質については、保護されていないアミノ、ヒ
ドロキシ、カルホキンまたは他のブロー・ン性置換基が
存在しない限り、それぞれのＲ，Ｒ，、ＹおよびＲ７の
性質は、本発明の重要４件ではない。本発明法の条件下
においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド基
である（−ＣＯＮＨから　　　Ｃ＝Ｎ−へ。但し、Ｘは
塩素もしくは臭素である。）。ＲＳＲ，、Ｒ７およびＹ
は影響を受けない。他の殆んとの化学的製法と同様に、
生成物として得られるゴミ／ハライドもしくは核エステ
ルの収率が、反応に用いる基質毎に異なることは言うま
でもない。

本発明の７−アシルアミノセファロスポリン出発物質は
、下記式（Ｖ）で表わされるｌ−オキサゾ、チアセフェ
ム化合物であってもよい。

［式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ，Ｂである。］これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得ら・れる化合物である。この化合物は、本発明に用い
得る対応する１−カルバーブチアセフェムおよび１−ア
ザーテチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，
５２８号に開示されている。

前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施
する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あたり約１０乃
至１２当量、好ましくは約１０当量の第三アミン塩基を
用いる。本発明の製／１ミおよび後述するエノール−ハ
ロケン化／イミノハロケン化の組合せに好ましい第三ア
ミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０、さらに好ましく
は約６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な第
三アミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ベンジルンエチルアミンなとのトリアルキルアミン
類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アニリン、ＮｌＮ−７メチルトルイデンなどのジアルキ
ルアリールアミン類；　ピリジン、コリジン、十ノリン
、イソキノリン、２１６−ルチジン、２，４−ルチジン
、トリエチレンジアミン、１２５−ジアサビンクロ［４
，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１２５−ジアゾビ
シクロ［５，４，、Ｏ］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、
トリエチレンジアミンなどの単環および二環の第三アミ
ノ類：およびジビニルヘンゼンとビニルピリンンから得
られた共重合体のような重合性第三アミノ塩Ｊ！ｉ［Ｈ
ａｌｅｎｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒｍ、　　Ａｎｇ
ｅｗＣｈｅｍ、　Ｉｎｔｌ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、　１．
５．　ｌ　６３（１９７６）］かある。最も好ましい第
三アミン塩基はピリジンである。

セファロスポリンスルホキント 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式（Ｘｌｌ）て表わされる。

○ ［式中、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ′およびＹは前記と同意
義である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミノ基もしく
は非エノール性ヒドロキ７基を有しない限り、Ｒ，、Ｒ
７、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない。Ｒ８、Ｒ
２、Ｒ３およびＹは本発明の製法によって影響を受けな
い。他の殆んとの化学的製法と同様に、本製広によるセ
ファロスポリン生成物の収率は、セファロスポリン毎に
異する。

本発明の製法に用いられるスルホキノド類については米
国特許に記載されている。前記式（Ｘｌｌ）においてＡ
か（Ｃ１〜Ｃ４アルコキン）カルボニルもしくは（Ｃ２
〜Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルである化合物につい
ては米国特Ｍ’Ｆ第３’、９５３．／１３６号に開示さ
れている（Ｓ　ｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３−
セフエムスルホキンド類および３−工牛ソメチレンセフ
エムスルホキノド類については米国特許第３，９１７，
５８７号（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）および同第４．．０５
２，３８７号（Ｋ　ｕｋｏｌ　ｊａ）に記載されている
。さらに、ＡかＣ０〜Ｃ４アルカンスルホニルオキ／、
フェニルもしくは置換フェニルスルホニルオキシである
スルホキシド類は、米国特許第３゜９８５、７３７号に
記載の製法に従って製造される。２−メチル−３−セフ
ェム類は、Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ、　　９
７５０２０（１９７５）および９８．２３４２（１９７
６）に記載されており、さらに、米国特許第３゜６４７
．７８６号にはセファロスポリンスルホキシド類の一般
的な合成法か開示されている（Ｃｏｏｐｅｒ）。

本発明の製法において好ましいセファロスポリンスルホ
キシド類は、前記式において、Ｒ′がカルホン酸保護基
、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｒ３か式Ｒ７Ｃｏ−で表わ
されるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲｏ（Ｑ　）ｍ　　
ＣＱ　１Ｑ　２て表わされるアリールアルキル基を表わ
し、Ｒｏは２−チエニル、フェニルもしくは置換フェニ
ル、Ｑは酸素原子、ｍは○もしくは１、ＱｌおよびＱ２
は水素である。）、モしてＹか て表わされる二価のう／カル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

セファロスポリンカルホン酸を用いて本発明を実施する
と、動力学的コンブレノクスはスルホキ／トと反応する
たけではなく、ノノルホキシとも反応して、通常の単離
工程では酸に加水分解される酸ハライドを形成するので
、収率は低下する。セファロスポリンカルホン酸の４−
カルボキン基は、本発明によって還元する前に保護して
おくのが好ましい。セファロスポリンスルホ牛ノド酸を
用いた場合に、還元生成物の収率を増加させるには、さ
らに１当量の動力学的コンプレノクスを用いることが出
来る。混液を水溶液で処理すると、対応するセファロス
ポリン酸が単離される。

前記定義中の′°保護されたアミノ”とは、通常用いら
れるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキンノＪルホニル
（ｔ−ＢＯｃ）、ペンジルオキシ力ルホニル、４−メト
キシベンシルオキシカルホニル、４ニトロペンジルオキ
シカルホニル、２，２．２トリクロロエトキソ力ルポニ
ル、またはアセト酢酸メチルで形成された１−カルボメ
トキン−２フロベニルで置換されたアミノ基を意味する
。Ｊ＼＼’、　　Ｂ　ａｒｔｏｎ著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ”（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、　　Ｐ　
ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、
Ｙ、、　ｌ　９７３）第２章に記載のアミノ保護基も適
する。

“保護されたヒドロキシ基′とは、ホルミルオキン、ク
ロロアセトキシ、ペンジルオキン、ベンズヒドリルオキ
シ、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒドリルオキシ
、トリメチル／１ノルオ牛シ、フェナシルオキシ、ｔ−
ブトキシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピラニルオ
キシなどのヒドロキシ基て形成された、容易に開裂し得
る基を意味する。

他の保護ヒドロキシ基、例えばＣ，Ｂ、Ｒｅｅｓｅ著、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（同上）第３章に記載の基
も、本明細書で言う゛保護ヒドロ牛シ゛′に含まれる。

゛カルボン酸保護基′”とは、化合物の他の官能基か反
応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるいは保護する
のに用いられる通常のカルボン酸保護基を意味する。こ
のようなカルホン酸保護基の特徴は、加水分解あるいは
加水素分解によって対応するカルボン酸に容易に開裂し
得る点にある。カルボン酸エステル保護基の具体例には
、メチル、ｔ−ブチル、ヘンシル、４−メトキンヘンシ
ル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノイルオキンメチル、２−ヨード
エチル、４−ニトロヘンシル、ジフェニルメチル（ベン
ズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフヱナシル、ソメ
チルアリル、２，２．２−）リクロロエチル、トリ（Ｃ
３〜Ｃ３アルキル）ンリル、スクンンイミドメチルおよ
び同様なエステル形成基か含まれる。これらの保護基は
カルホ牛ンをエステルとして保護するに加えて、第三ア
ミン塩基の存在下にアセチルクロリド、プロピオニルク
ロリド、イソブチリルクロリドなとの酸クロリド類と混
合無水物を形成して保護することもある。他の公知カル
ボキン保護基、例えば、Ｅ、Ｈａｓｌａｍ著“Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｌ（同上）第５章に記載の基も
本明細書で言うカルボキン保護基として適する。このよ
うなエステル形成基の性質は重要要件てはない。

前記定義において記載したヒドロキン、アミノおよびカ
ルボキン保護基はすべててはない。このような保護基の
機能は、本発明が実施される間、反応性の基を保護し、
後の段階で、他の分子に影響を及はすことなく除去し得
る点にある。この分野では多くの保護基か知られており
、本明細書に記載しなかった他の保護基も、本発明に用
いる基質に適用出来る。

亜リン酸トリフェニルーハロゲンコンプレックス（２−
水素）は、本発明のハロゲン化において好ましいハロゲ
ン化剤であり、最も好ましいのは亜すン酸トリフェニル
ー塩素動ノＪ学的コンプレノクスである。エノール−ハ
ロゲン化の場合に最も良い結果が得られるのは、エノー
ル基質１当量に対して約１２１乃至約１．２当量のハロ
ゲン化剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／
イミノハロゲン化の場合には、エノール基質１当量に対
して約２２乃至約２４当量、最も好ましくは約２３当量
のハロゲン化剤化合物を用いる。

反応条件 本発明のハロゲン化工程は約Ｏ′Ｃ以下で実施するのか
好ましい。より好ましい反応ｌ黒度は約−１０′Ｃ以下
である。本発明は、一般に約−７０’Ｃ以下では実施し
ない。最も好ましい反応温度は約１０℃乃至約−７０’
Ｃである。利点はないか、本発明のクロル化を３０’Ｃ
以上または一７０°Ｃ以下で実施してもさしつかえない
。反応媒質の凝固点および基質の溶解度が低温における
条件限定要因であるか、高温の選択における主要因子は
熱力学的に不安定なハロケン化剤の機能である。ハロゲ
ン化剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させであ
る場合には、高温域における本発明の実施は殆んど問題
かなくなり、ハロケン化剤を著しく消費することもハロ
ゲン化工程を阻害することもなく、容易に高温で実施し
得る。

本発明のイミノハライドを形成する反応は、通常約３０
°Ｃ以下、好ましくは約０６Ｃ以下、最も好ましくは約
−１０’Ｃ以下で実施する。本発明は般に約−７０°Ｃ
以下では実施しない。最も好ましい温度範囲は約−１０
°Ｃ乃至約−７０’Ｃである。

本発明を３０’Ｃ以上または一７００Ｃ以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質の溶解
度か低温における条件限定要因であるか、高温の選択に
おける主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン化剤およ
びイミノハライド生成物の機能である。前述のように、
ハロゲン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定化させる
と、温度の上限はそれほど重要な要因ではなくなり、ハ
ロケン化剤の相当量を損失することも、ハロゲン化に影
響を及はすこともなく、高温で反応を実施することか出
来る。

本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中で実施さ
れる。このような溶媒に関する記載とその具体例につい
ては亜すン酸トリアリールーハロゲンコンブレソクスの
ところで示した。この理性に好ましい溶媒は炭化水素類
、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類で
ある。クロ巳ホルム以外のハロゲン化炭化水素類が好ま
しく、最も好ましいのは塩化メチレンである。

具体的には一般に約３０°Ｃ以下、好ましくは約１０°
Ｃ以下で実施する。この反応は約−５０°Ｃ以下では実
施しない。最も好ましい一温度範囲は約０°Ｃ乃至約−
３０’Ｃである。

本発明の還元工程を約０６Ｃ以下ベ °Ｃ以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固
点、基質の溶解度および反応速度か低温における条件限
定要因であるか、高温の選択を回避すべき原因となる因
子は熱力学的に不安定な亜リン酸１−　！Ｊアリールー
ハロケノコンプレノクスとセファロスポリン生成物の安
定性である。亜すン酸トリアリールーハロケンコンブレ
ソクスを前述のように、溶液中で第三アミン塩基で安定
化させると高温はそれほど重要な因子てはなくなり、還
元剤の相当量を損失することも、還元に影響を及（よす
こともなく、容易に高温で反応を実施し得る。

本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶液として
のセファロスボリンスルポキント壱、不活性有機溶媒中
、所望の温度において、亜すン酸トリアリールーハロケ
ノコンプレノクス（スルホキシｌ”　１当量に対して約
１乃至約１．３モル当量）とハロケン捕集剤（スルホキ
シド１当量にスＪして約１乃至約３モル当量）とを屁ｌ
夜に加えることによって実施される。この反応は、例え
ば、薄層クロマトグラフィーで追跡することか出来る。

還元は、好ましい反応条件下においては約３０分乃至約
２時間で通常完了する。セファロスポリン生成物の単離
精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を含む
通常の実験室手法で実施される。

セファロスポリン生成物は公知化合物であって、保護基
を脱離すると抗生物質として、あるいは他のセファロス
ポリン化合物の中間体として有用である。

本発明において還元剤として用いられている亜リン酸ト
リアリールーハロケンコンプレックスは強力なハロゲン
化剤でもある。このコンブレノクスは塩基の存在下に、
エノール性ヒドロキン基を対応するビニルクロリドに、
また、アミド基を対応するイミノハライドに変換し得る
。亜すン酸トリアリールーハロゲン動力学的コンブレノ
クスの多様反応性は、本発明の各具体例において利用し
ている。従って、本発明は、セファロスポリンスルホキ
ノドの還元／ハロケン化にも関するものである。本発明
のこのような一面については以下の反応図Ｉ〜■に示さ
れている。

（ＸＩ） （■） 反応量■ 還元／エノール ハロゲン化／イミ ハロケン化 （Ｘ■）（ＩＸ） し式中、Ｒはカルホキシ保護基を表わし、Ｒ，、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。

はない。

反応図■および■に示されているイミ７ノ＼ライド生成
物は単離し得るし、あるいは公知の手法（イミノエーテ
ルを経たアルコーリシス）によって対応する核エステル
に変換し得る。

（ＸＸ） （ＸＸＩ） 反応量Ｉの還元／エノール−ハロゲン化においては、３
−ヒドロキ／セファロスポリンスルーｊ′、キノ１・を
、実質的にｊｉｊＥ水の不活性有機溶媒中、約３０′Ｃ
以下において、少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下
に約２乃至約３当量の亜すン酸トリアリールーハロケン
動力学的コンブレソクスと反応させて３−ハロセファロ
スポリンを製造する。

本発明の一例を示す反応図Ｈにおいては、７アンルアミ
ノセフアロスボリンスルホキンドを、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約３０°Ｃ以下において、少なくとも
１当量のハロケン捕集剤と約１０乃至約２０当量の第三
アミン塩基の存在下に、約２乃至約３の亜リン酸トリア
リールーハロゲン動力学的コンプレックスと反応させて
セファロスポリンイミノハライドを製造する。

反応量■は本発明の好ましい一例を示すものであって、
７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリン・
スルホキシドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下の温度において、少なくども１当量のハロ
ケン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミン塩基の存在
下に、約３乃至約５当量の亜すン酸Ｉ・リアリールーハ
ロケンフンプレノクスと反応させることによって３−ハ
ロセファロスポリンイミノハライドを製造している。反
応量■に示した動性て最も良い結果が得られるのは、溶
媒として塩化メチレンを用い、また、７−アシルアミノ
−３−ヒドロキンセファロスポリンスルホキノド出発物
質１当量に対して約４４当量の亜すン酸トリフェニルー
塩素動力学的コンブレノクスと約３８当量のピリジンを
用いた場合である。

反応図Ｉ〜■に示した本発明の多効果／−段階工程は、
亜すン酸トリアリールーハロゲンコンフレックスヲ用い
て実施したセファロスポリンスルホキシドの一般的な還
元法の場合と同じ反応条件下に実施する。（１）セファ
ロスポリンスル十キントの特定の構造的条件、（２）反
応図■および■に示した製法における第三アミン塩基の
存在要件、および（３）個々の多変換工程に対する独特
な化学量論的条件を除けば、反応間１〜■に示した多変
換工程の諸要件はすべて、本発明の基本製法の要件と同
じである。これらの要件には、１品度範囲、溶媒、亜す
ン酸トリアリールーハロケン動力学的コンブレソクス、
ハロケン捕集剤およびその選択か含まれている。

本発明の製法によって得られるセファロスポリン生成物
は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕など、通常
の実験室手法によって単離精製される。イミノハライド
生成物は酸触媒によるアルコ−リンスもしくは加水分解
に対して感受性を示し、ざらに求核性攻撃にも感受性を
示すことかさ、生成物を単離する際には、このようなイ
ミノハライドの反応か生じる反応条件を避ける注意か必
要である。例えば、プロピレンオキシドのような非求核
性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって中性の条件
を保持すると、イミノハライドの溶液を水および食塩水
で洗浄して威圧下に蒸発させて、実質的に純粋な生成物
を得ることが出来る。

イミノハライド生成物の用途は主として対応する７−ア
ミノセファロスポリン類への中間体てあるので、本発明
のイミノハライド生成物は還元／ハロゲン化反応の混酸
から単離しないで、好ましくはそのまま過剰のＣ３〜Ｃ
１５脂肪族アルコールと、より好ましくはβ−ジ置換第
一級脂肪族アルコールまたは１２−もしくは１２３−ジ
オールと反応させて対応する核エステルに変換する。

β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１２２−もしくは１
２３−ジオールを用いて、セフェムイミノハライドをイ
ミノエーテル中間体を経てセフェム核エステルに変換す
る改良アルコーリシスについては米国特許第３，８４５
，０４３号に開示されている。

イミノエーテル化およびそれに続くイミノ／Ｓライド生
成物のアルコーリシスには、Ｃ４〜Ｃ１２βジ置換第一
級脂肪族アルコール、０３〜ＣＩ５脂肪族１．３−ジオ
ールまたは０２〜ＣＩ２脂肪族１２−ジオールが好まし
い。

β−７置換第一級脂肪族アルコールとしては、式　　Ｒ
ｘ ＼、 ＣＨＣｌ−１２０１−１ Ｒ１・ ［式中、Ｒ８およびＲｙはβ−ジ置換第一級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、Ｒ１とＲ１２は互いに隣接する炭素
原子と一体となって０５〜Ｃ８ンクロアルキル基を形成
することもある。］ て表わされる化合物が適する。このようなアルコール類
の具体例としてはイソブタノール、２−メチルブタノー
ル、２−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキノメチルンクロペンタン、ヒドロキンメチルン
クロヘキサン、２−ブチルオクタノール、２−フロビル
ヘキサノールなどが挙げられる。１８２−もしくは１２
３−ジオール類としては下記式のものか適する。

Ｈ○−ＣＨ−ＣＨ−０１−１ Ｒｃ　　Ｒｄ　　　　　　および ＨＯ−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ−ＯＨ Ｒｗ　　　　　　Ｒｚ ［式中、ＲｃおよびＲｄは水素または１２２−ジオール
の炭素数か２乃至１２個となるようなアルキルＲｗおよ
びＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル、Ｒｅおよび
Ｒｆは水素または１２３−ジオールの炭素数か３乃至１
５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす。］ １．２−ジオール類の具体例には１．２−プロピレング
リコール、２，３−ブタンジオール、１２２ブタンンオ
ール、３，４−ベンタンジオールおよび３．４−ヘキサ
ンジオールが、また、１２３−ジオール類の具体例には
１２３−プロパンジオール、ｌ、３−ブタンジオール、
ｌ、３−ベンタンジオール、２，２−ジメチル−１、３
−フロパンジオール、２，２−ジエチル−１２３−プロ
パンジオール、２４−ベンタンジオールおよび２２−ジ
フェニル−１２３−プロパンジオールか含マレる。イミ
ノハライド生成物の開裂に最も好ましいアルコールもし
くはジオールはインブタノール、１２２プロパンジオー
ルおよびｌ　３−プロパンジオールである。

本発明のイミノハライド生成物の開裂には、通則のアル
コールまたはジオールを用いる。このアルコールまたは
ジオールの過剰量は重要要件ではないが、前記１２２−
もしくは１．３−ジオールを用いる場合には約２〜３倍
過剰で充分である。また、β−ジ置換第一級脂肪族アル
コールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量か一般に
好ましい。

アルコールもしくはジオールはさらに過剰に用いても反
応に影響を及ぼさないので、しばしば１０〜１５倍、一
般には３〜１５倍過剰に用いられる。

イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコールを
用いる場合には、さらに過剰、具体的にｊよ１０〜１０
０倍過剰に用いる。このアルコールもしくはジオールは
本発明に従って得られたイミノクロリドか含まれるハロ
ケン化反応屏液に加えるたけである。

イミノエーテルの形成を経たイミノハライドのアルコー
リシスは酸触媒で実施する。ノ＼ロゲン化反応混液は一
般に十分酸性であるので、解液に酸を加えなくてもアル
コールもしくはジオールの添加によってアルコーリシス
がおこる。しかしなから、アルコ−リンス率を高め、そ
れ故に核エステルの形成率を高めるには、混液を、例え
ば、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化水素を
加えることによって酸性化するのが好ましい。これは塩
化水素を混酸に短時間導通することによって遠戚される
。しかし、他の有機および無機酸を用いることも出来る
。具体的には少なくとも約１当量の塩化水素を導通して
核エステルの形成を促進させる。

生成物の核エステルは、廁取するたけて結晶性の塩酸塩
として単離することか出来る。前記製法に従って製造し
た非結晶性の核エステルは、通常の実験室手法によって
混液から単離される。また、この核エステルは単離せず
に溶液中に反応（アシル化）させることか出来る。公知
の手法を用いて核エステルをア／ル化すると７−ア／ル
アミノセフアロスポリンエステルか得られ、そのまま次
の化学修飾に用いる中間体として（重用してもよいし、
脱エステル化して公知抗生物質としてもよい。

前記還元／エノール・イミノハロゲン化（反応図ＩＩＩ
）を、亜すン酸トリアリールー塩素コノプレノクスを用
いて得られたイミノクロリドのアルコーリシス工程と組
合わせると、対応する７−アシルアミノ−３−ヒドロキ
ン−３−セフェム−４−カルボン酸スルホキシドから７
−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルホン酸
エステルヲ製造する改良広が得られる。先行技術におい
ては、この変換は３工程、即ち、還元、クロル化および
側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元とクロロ化を
組合わせて次に側鎖を開裂させるかぐ米国特許第３，１
１５，６４３号参照）、もしくはスルホキシドを還元し
た後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて（米国特許第
４，０４４，００２号参照）実施されている。本発明に
より、還元、クロル化および開裂は中間体を単離せずに
、−工程て実施することが出来、生成物か高収率で得ら
れる。

３−ハロセフェム核エステルは公知化合物でアって通常
のアシル化技術によってアシル化され、既知抗生物質に
脱エステル化し得る。特に重要であるのは、比較的新規
で臨床的にも重要な抗生物質である７−（Ｄ−２−フェ
ニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルホン酸の製法におけるこの核エステル
中間体の有用性である。

本発明の好ましい一例を示すと、式 て表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルホン酸エステル・塩酸塩は、（ａ）亜リン酸ト
リフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性有機
溶媒中で反応させて得Ｓれた動力学的にフントロールさ
れた生成物約４０乃至約５０当量を、実質的に無水の不
后性有機ｍＷ中、約−１０°Ｃ乃至約−３０°Ｃにおい
て、約３５乃至約４０当量のピリノンと約１乃至１’Ｊ
３当量のＣ７〜Ｃｏアルケンの存在下に７−アンルアミ
ノ−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステルスルホキシドと反応させ（ｂ）３−’７０ロー３
−セフェムイミノクロリドの形成が完了したならば約３
乃至約１５当量のイソブタノール、１２３−プロパンン
オールモシ＜は１２−プロパンジオールを加え、そして
（ｃ：Ｈｆｆｌ液を塩酸で酸性化して 製造される。

最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンである。

３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキノド基質として
は、７位に通常のペニンワンおよびセファロスポリンカ
ルボキンアミド基を有するものか好ましい。特に好まし
い３−ヒドロキシ−３−セフェ１１スルホキシド類は、 式Ｒ’　（Ｑ）ｍ−ＣＱＩＱ２ＣＯＮＨ１式中、Ｒｏｉ
；！２−チエニル、フェニルまたは置換フェニル、Ｑは
酸素原子、ｍはＯもしくはｌ、ＱおよびＱ２は独立して
水素をそれぞれ表わす。］て表わされるアシルアミノ基
を有する化合物である。反応性からは必要ではないか、
経済的理由かＯ好ましいのは７−置換フェニルアセトア
ミド、フェノキシアセトアミドおよび２−チエニルアセ
トアミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結晶性性質
、および、それ故に高純度の核エステルを容易に単離し
得ることから、この好ましい理性例におけるカルボキン
保護基としては４−ニトロベンジル基が好ましい。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するものであるが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以
下の実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲと
省略し、その化学シフトはδ値（ｐｐｍ単位）で示し、
結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｉ（ｚ）で示した。

ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを標準物質と
して用いて、Ｖａｒｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｔ
−６０スペクトロメーターで利足した。

実施例１ １５°Ｃにおいて塩素を塩化メチレン５０ｗＱに導通す
ると同時に亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ）３、２ｉＣ
（１２，３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの添加
速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色か認め
られる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添加を
停止した。次に黄色の混液か脱色されるまでＴＰＰを加
えた。さらに塩素を導通し、最後の１滴て混液が脱色さ
れるように残りのＴ　Ｉ）　Ｐを加えた。得られた亜リ
ン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプレックス（ＴＰ
Ｉ”−Ｃ）の溶液に、−１５°Ｃにおいて４′−二トロ
ベンンル７−フェニルアセトアミドー３−メチル−３セ
フェム−４−カルホキシレー）４．６８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらにピリンン］、、Ｏ］、ｚ（！（１２
，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４叶を１２分間にわ
たって滴下した。混液を一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃにお
いてさらに１５分間撹拌し、プロピレンオキシド２ＩＩ
Ｉ（を加えた。冷却ｌ谷を取り除き、混酸をさらに１５
分間撹拌すると泥度は約Ｏ′Ｃに上昇した。混液を水２
５ｍＱで洗浄し、塩化力ルンウム・２水和物で乾燥して
減圧下に蒸発に付すと、シロップ状物質が得られ、結晶
化した。得られた生成物は、プロピレンオキシド６滴を
含むンエチルエーテル２５ｍＱの存在下に粉末化して濾
取し、エーテルで洗浄して室温において減圧乾燥すると
標記化合物４、５８ｇ（９４，２％）が白色の結晶とし
て得られた。融点１３２〜１３３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．　　ピリンンｄ−５）δ２．１．
８（ｓ、　３）、３．３７（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１６Ｈｚ
）、３．９６（ｓ、　２）、５．０５（ｄ、　１．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）、５．３７（ｓ、２）、５．５（ｄ、　１
．Ｊ＝５Ｈ２）、７３（Ｓ、５．ＡｒＨ）、７．４〜８
．４（ｍ、４．ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２３Ｈ２ｏＮ３０５ＳＣＱ計算値・Ｃ，５
６，３５；Ｈ，４，］５；Ｎ、８．６５Ｓ、６．６０；
Ｃｆ！、７．３０ 実験値Ｃ，５６，６０；Ｈ，４，，２５；Ｎ、８．８３
Ｓ、６．４９；ＣＬ２，７．０７ 実施例２ ネート 実施例１に記載の製法に従って、亜すン酸トリフェニル
ー塩素コンプレ・７クス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）お
よび塩化メチレン４５ｘＣから成る溶液を調製し、３０
°Ｃにおいて２′　２′２“−トリクロロエチル　６−
フェニルアセトアミドベニ／ラネート４６６　ｉｒ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５ｚＱを用い
てペニシリンエステルを混液に流し入れた。この溶液に
、ピリノン１．．Ｏ］、ｕ（！（］、　２２．５ｍｍｌ
）を含む塩化メチレン４ｍ（ｌを２０分間にわたって滴
下し、混液を一２０℃乃至−３０’Ｃて約１５分間撹拌
した後にプロピレンオキ／１・２　、１　ｔｔｔ（ｌヲ
加えて塩化水素および過剰のクロル化剤を分解した。

混液を、１５分間を要して約Ｏ′Ｃに暖め、氷水２５ｎ
ｇで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾燥した。こ
の溶液を減圧下に蒸発にイ」すと油状物質１１９か得ら
れ、ンエチルエーテル約１ｍＱを加えると結晶化した。

さらにプロピレンオキ７１４滴を含むジエチルエーテル
２５ｕ（！を加えて室温で５分間撹拌し、白色の結晶性
物質に読取してジエチルエーテル２５ｚ＆で洗浄し、室
を晶において減圧乾燥すると標記化合物２．５２９か得
られた。融点８４〜８５５°Ｃ０濾’ｔ＆を減圧下に１
２９のスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（］　：
　１　）２０ｔｔｒＱで希釈して標記化合物をさらに１
０６ｇ得た。総収量７４％ ＮＭＲ（ＣＣＱ４） δ１２５６（ｓ、３）、１．．６Ｂ（ｓ、３）、３．９
６（δ２）、４．５．７（ｓ、１）、４．８（ｓ、２）
、５．３（ｄ、ｌ。

Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１．Ｊ＝４Ｈｚ）、７．
３（ｓ。

５）。

元素分析　Ｃ，８Ｈ、、Ｎ２０３Ｓ　Ｃ（！。

計算値・Ｃ４４−，６５；Ｈ，３，７５；Ｎ、５．７８
Ｓ　　６．６２；Ｃｆ！、２９．２９ 実験値　Ｃ４４，７６；Ｉ−１２３，８４；Ｎ、５．９
Ｏ３６，７１ＣＱ、２９．０６ 実施例３ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン４．５ｕＣから成る溶液を調製し、１５°Ｃ
において４°−二トロヘンンル　７−フェノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフェム４−カルボキシレー
ト５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレフ５所Ｑ
を用いてｎＪ　ｉ（ｌに流し入れた。直ちにピリジン１
．　、０１１Ｑ（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン４岬を１５分間にわたって滴下し、−１００Ｃ乃至−
１５°Ｃでさらに１５分間撹拌した後にプロピレンオキ
シｌ’２．］ｆｆｃを加えた。冷却浴を取り除き、１５
分間で温度を約Ｏ′Ｃに昇温し、氷水２５ｘ（ｉで洗浄
して塩化カルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮
してシロノブ状物質約２０２を得た。この残渣にジエチ
ルエーテル約５０ｘ（！を加えても結晶は詔められなか
った。エーテルを残渣からテカンテーションし、残渣を
減圧乾燥して濃厚な油状物質１１９を得た。この残渣は
各５０叶のエーテル／ヘキサン（］：１．）て３回洗浄
した。得られた濃厚油状物質を７エチルエーテル２６ｔ
ｎＱて摩砕し、結晶化した生成物を濾取してエーテルて
洗浄し、室温で減圧乾燥すると標記化合物３．５８ｇ（
６ｓ、６％）が淡い着色した結晶として得られた。融点
９４〜９７°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＣ３，ピリジンｄ−５）６３、５６（
ＡＢｑ、　２．　Ｊ　＝　１８Ｈｚ）、４８（δ２）、
５．１３（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、
２）、５．５３（ｂｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６．
８〜８．３（ｍ、　９）。

元素分析　Ｃ２，８，７Ｎ、○ｏＳＣ１２゜計算値、Ｃ
１５０，５９；）ｌ、　３．２８　：Ｎ＋　ｓ、　０４
Ｓ、６．］　４；Ｃ１！、１３．５７ 実験値、Ｃ２５０，３２，１−Ｉ、３．３６．Ｎ、８．
２Ｏ３，５，９２；（１２，１３，５７ 実施例４ フェノキシエチリテン）イミノベニンラ不−１・４−ニ
トロヘンノル　６−フェノ牛ノアセトアミドペニシラ不
−ト９　、７　］９（２０ｍｍｏｌ）および塩化メチレ
ン７５ｍＱから戊る溶酸を約１５分間、塩化力ルンウム
・２水和物で乾燥した。溶液を吻過して約４０ｍ（ｌに
濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施例１に
記載の理性に従って亜すン酸トリフヱニルー塩素コンプ
レックス（約２４３　ｍｍｏｌ）および塩化メチレン約
Ｅ＋０ｙ（ｌから成る溶液を一１５°Ｃ乃至−２０’Ｃ
で調製した。ＴＰＰＣ溶液を一４０’Ｃに冷却し、上記
ペニシリンエステル溶液を加えると混液の温度は約−２
２°Ｃに昇温した。ピリジン２．０２ｍｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）を含む塩化メチレン８ｒＩ（２を一２０°Ｃ乃至−
３０℃において１５分間にわたって滴下し、約１５分間
撹拌した後にプロピレンオキシド４　、２　＊（！（６
０ｍｍｏｌ）を加えた。’ＩＰ−’ｔ＆を約１５分間で
０°Ｃに暖め、氷水５０ｘＱで速やかに洗浄して塩化カ
ルシウム・２水和物で乾燥した。乾燥した溶液を漉過し
、減圧下に約２７９に４４縮した。次にエーテル５０＋
（ｉおよび四塩化炭素２０ｘＱ、＜２回）を順次加え、
得られた溶を夜はその都度減圧下に留去して肋状物質と
した。核磁気共鳴スペクトルによれば、この粗製生成物
は亜すン酸！・リフェニルを含む標記化合物てあった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３） ６１．３３（ｓ、３）、１．４６（ｓ、３）、４．４６
（ｓ。

１）、４．８（ｓ、２）、５．２（ｓ、２）、５．３（
ｄ、１．Ｊ−４Ｈｚ）、５．５７（ｄ、１．Ｊ＝４Ｈｚ
）、６．７〜８３　（ｍ、　９　）。

実施例５ 塩化メチレン４５酎を一１０℃に冷却し、亜リン酸トリ
フェニル３．１６ｉ（！（１２ｍｍｏｌ）を滴下すると
同時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸エス
テルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液が常に淡黄
色（塩素が過剰）であるように調製した。この溶液に、
塩化メチレン５ｍｇを用いて４′−二１・四ベン／ル　
７−フェキンシアセトアミ１−３−アセト十ン−３−セ
フェム−４−カルホキフレー１□　５．２８９＜　ｌ　
Ｏｍｍｏｌ）を／ｉ！Ｌシ込んた。

さらにピリジン１．０　］、ｚＣ（］、　２．５ｍｍｏ
ｌ）を含む塩化メチレノ５ｍ４を一］０’Ｃにおいて１
５分間にわたって滴下した。これを−１２Ｏ’Ｃでさら
に１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１１１
Ｃ（３Ｏｍｍｏｌ）を加えた。混液を０°Ｃにおいて１
０分間撹拌した後に氷水５０ｉ（２で洗浄し、塩化カル
シウムで乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた油状
物質はエーテルから結晶化しなかった。残渣かあ減圧下
に溶媒を完全に留去し、四塩化炭素２５ｘＱを加えて再
び蒸発乾固した。ＮＭＲスペクトルによれば、この未精
製生成物は標記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、３） ６２．０６（ｓ、３）、３．４１（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．０５（ｄ、　１．
　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２）、５．５６　（
ｂｄ、　１’、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）、６８〜８．３（
ｍ、ＡｒＨ）。

実施例６ ４°−ニＦ口ヘンシル　７−Ｅｌ−クロロ−２実施例１
に記載の製法に従って亜すン酸トリフェニルー塩素コン
ブレソクス（約］、　２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４５
ｍＱから成る溶液を調製し、塩化メチレン５Ｍ（ｌを用
いて４′−二トロベンンル　７−（２チエニルアセトア
ミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキンレ
ート４．７４ｇ（１２Ｏｍｍｏｌ）を−１０°Ｃにおい
て流し込んた。５分後にピリジ７１、　ＯＩｕ（！（１
２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン５村を２０〜３０
分間にわたって滴下し、−１０°Ｃて約３０分間撹拌し
た後に室温まで暖め、約２時間撹拌した。この混液にプ
ロピレンオキシド２１　ｘ（！（３０ｍｍｏｌ）を加え
、１０分後に混液を氷水５０村で洗浄し、塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥して威圧下に蒸発に付した。得られ
た油状物質に塩化メチレン−エーテル（１：１）を加え
て結晶化させ、標記化合物２．０３ｇ（４１２３％）を
濾取した。融点１２９〜】３２°Ｃｏ濾液を蒸発に付す
と、さＳに１．９５ｇ（３９，６％）の標記化合物か得
られｆこ。検収率８０９％。

Ｎ１ｖｌＲ（ＣＩ）ＣＱ３） δ２．　ｌ　６（ｓ、　３）、３．３３（ＡＢＱ、２．
Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．１６（ｓ、２）、５．０３（ｄ、
ＬＪ＝４＋（ｚ）、５．３３（ｓ、２）、５．５（ｂｄ
、　１．　Ｊ　＝４Ｈｚ）、６８〜８．４　（ｍ、　Ａ
ｒＨ）。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０５Ｓ２ＣＱ計算値：Ｃ，
５１２２７，Ｈ，３，６９，Ｎ、８．５４Ｓ　　１３．
０３ 実験値：Ｃ，５１２３０，Ｈ，３，７２，Ｎ、８．３　
］Ｓ］２９１ 実施例７ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３　、１６　ｆｆｆ２（１２２ｍｍｏｌ）を用いて塩化
メチ１／７４５１１！１２中で亜すン酸トリフェニルー
塩素コンブレノクスの溶液を調製した。この溶液に、−
１Ｏ′Ｃにおいて４”−ニトロヘンシル　７−ヘングア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキンレー
ト４．　、１４４１（１０ｍｍｏｌ）およびピリジンｌ
○ｌ　ｍ（１＜　１２　、５　ｍｍｏｌ）を加えた。水
浴を取り除いて０°Ｃに加熱し、約３分間撹拌するとイ
ミノクロリドの結晶化が始まった。室温において１時間
放置した後に結晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥し
て標記化合物２．２８ｇ（４ａ、　３％）を得た。

融点１７５°Ｃ０濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸
および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水和物
で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油状
物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エーテルで
洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１．７２ｇ（３
６，４％）が得られた。総状率８４．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６２．２０（ｓ、３）、３．４３（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、５．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５
．３７（ｓ、２）、５．７５（ｄ、１．、Ｊ＝５Ｈｚ）
、７．２〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２，８，８Ｎ３０．、Ｓ　ＣＣ訓算値：Ｃ
，５５，９９；Ｉ−１２３，８４Ｓ　　６．７９；ＣＣ
，７，５１ 実験値Ｃ，５６，１６；Ｈ，４，０６ Ｓ、６．５４；ＣＣ，７，６７ Ｏ 実施例８ 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４．５ｚ
Ｑ中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｉＣ（１５ｍｍｏ
ｌ）および塩素を用いて亜すン酸トリフェニルー塩素フ
ンブレソクスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｍＱを用
いて４′−二トロヘンジル　７−フェノキシアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフェム４−カルボキンレート４
．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリジン１
．３ｉ４（］　５．６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレフ８
尻Ｑを一１０’ｃにおいて３０分間にわたって滴下した
。水浴を取り除いて混液を３０　分間撹拌し、プロピレ
ンオキシド２．１ｉＱ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０
分後に混液を氷水５０ｚＱで洗浄して塩化カルシウム・
２水和物で乾燥し、威圧下に蒸発に付し、得られた油状
物質にジエチルエーテル５０ｘＣを加えて結晶化して標
記化合物３４４９（６８，６％）を濾取した。融点１１
０〜１１１’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．　　ピリジンｄ−５）δ２．　ｌ
　６（ｓ、　３）、３．２６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．ＯＬ（ｄ、　１．Ｊ＝
５Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２）、５．５２（ｂｄ、　１
．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６゜７〜８．２（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例９ 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニルー
塩素化合物（約１２　、３　ｍｍｏｌ）の溶液を調製し
、４′−二トロペンシル　７−フェノキシアセドアミド
−３−メチレンセファム−４−カルボキシレート　４．
８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．　
Ｏ］、、ｕ（！（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン４ｘｌｉを１５分間にわたって滴下した。混ｔｒ！ｉ
、を一１０′Ｃ乃至−１５°Ｃで約１５分間撹拌した後
にプロピレンオキシド２　、　］、　ｚ（！（３０ｍｍ
ｏｌ）を加え、１５分後に混液を氷水２５１１ｆ２で素
早く洗浄して塩化カルシウム・２水和物で約５分間乾燥
し、減圧下に蒸発に付し、得られた濃厚油状物質約１１
ｇを四塩化炭素２５ｍ（ｌに溶解した。四塩化炭素を留
去して得られた生成物のＮＭＲスペクトルによれば、こ
の生成物は亜すン酸トリフェニルを含む標記イミノクロ
リドであった。

ＮＭＲ（ＣＣ（！、） ６３、４　（Ａ　Ｂｑ、　２）、４．、８７　（ｓ、　
２）、５３０（ｍ、３）、５．４．５（ｓ、　２）、６
．７〜８．４　（ｍ、　Ａｒ１−１）。

粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０ｍＱに溶解し
てインブタノール５　、１ＭＱ（５５ｍｍｏｌ）および
塩化水素で処理した。混液の温度か約２０’Ｃ乃至約３
０°Ｃに昇温してから冷却浴を使用した。室〆１１スで
２時間放置した後に生成物を絢取して洗浄乾ｆ５ｒシ、
４’−ニトロヘノンル　７−アミノ−３メチレンセファ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｙ（９２，
７％）を白色に近い結晶として得た。融点１８０〜１８
１°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） δ　３．６　７（ｂｓ、２）、　　５．０（ｄ、　　１
．　　Ｊ　　＝５Ｈｚ）、５３５〜５．５３（ｍ、６）
、７６〜８４（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例１０ 塩 イソブタノール４．　、１　ｍ（１（４，４ｍｍｏｌ）
および塩化メチレン４０村から成る溶液に、２５°Ｃに
おいて、実施例１て製造した４“−二トロペンシル　７
−（１クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート２、８９ｇ
（８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を緩和な速度で
約１分１５秒間塩化水素で処理すると（票記核エステル
の塩酸塩かセラチン状固体として沈澱し、直ぢに結晶化
して溶を夜をペースト状にした。

撹拌効果は無かったのて混液を塩化メチレン４０ｔｔｔ
（ｌで希釈し、得られた希アルコリシス混液を室温で２
時間撹拌し、標記化合物２．５２ｇ（８１２、６％）を
濾取した。融点１８３５°Ｃｏ構ｉ夜を塩化水素で処理
するとさらに０．４７ｇの標記化合物か得られた（融点
１８３５°Ｃ）。このアルコリンスの合計収率は９６８
％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２　＋、　（ｓ、　３）、３．６５（ＡＢｑ、　
２．　Ｊ−１６Ｈｚ）、５．１．８（Ｑ、２．Ｊ＝／１
．＋（ｚ、β−ラクタムＨ）、５、４１　（ｓ、　２）
、７．６〜８．４（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例１１ 亜リン酸トリフェニル２．８９＊（２（ＩＩｍｍｏｌ）
および塩化メチレン５０ｍ（！から成る溶液に、−１５
°Ｃにおいて塩素を導通して亜すン酸トリフェニル塩素
コンブレノクスの溶液を調製した。この溶液に４′−二
トロペンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルネキンレート５．０２９（
］、　Ｏｍｍｏｌ）およびピリジン０、８５Ｒ１２（Ｉ
Ｉ、５ｍｍｏｌ）を加えて一１５°Ｃ乃至１０℃におい
て１時間撹拌し、イソブタノール６゜ＯｒｔｔＱ＜　６
４　、８　ｍｍｏｌ）を加えた。冷却ｌ谷を取り除き、
ａ’ｔ（ｌを２時間にわたって室温に暖めると、約１５
分後に標記核エステル・塩酸塩が結晶化し、これを濾取
して塩化メチレンで洗浄し、乾燥すると標記化合物３．
５５＠（９２％）が白色の結晶として得られた。融点１
８９°Ｃ（分解）。

基質として４°−ニトロベンゾイル　７−ヘプタノイル
アミド メチル−３−セフェム−４ カルボキンレート４．６　＋ｙ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を用
い”ζ工程（Ａ）の実験操作を繰り返し、核エステル・
塩酸塩６．３２ｙ（９３，８％）を白色の結晶とし−ｒ
（尋た。融点１８８５°Ｃ（分解）。

亜すン酸トリフェニル（１２１ｍｍｏｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）から戊る溶液に、−１０’
Ｃにおいて塩素を導通して亜すン酸トリフェニル塩素コ
ンブレソクスの溶液を調製し、４”−ニトロベンジル　
７−フェノキンアセトアミド−３メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート４８４ｇ（１０ｍｍｏＱ）を加
えた。続いてピリジン０９５　ｉｃ（ＩＩｍｍｏｃ）を
加えて一１０℃で１時間撹拌し、ｉに暖めてさらに２時
間撹拌した。次にイソフタノール６　、　Ｏｙ（１＜　
６５　ｍｍｏｇ）を加え、２時間後に結晶性の核エステ
ル・塩酸塩を粉取してＴ　ＨＦて洗浄し、乾燥した。収
量３．０３ｙ（７８，５％）。

融点１５１〜１５３°Ｃ（分解） （Ｄ）　　４’−ニトロヘンフル　７−フ二ノキン亜リ
ン酸トリフェニル（約１１．　ｍｍｏ□およびアセトニ
トリル４５ｕｆｆから成る溶液に、−１０°Ｃにおいて
塩素を導通して亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレッ
クスの溶液を調製し、この溶液に４ニトロベンジル　７
−フェノキシアセトアミド３−メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート４．８４ｆ（１Ｏｍｍｏｆりおよ
びピリジン０．９５＊ｆ！（ＩＩｍｍｏｌ２）を−１０
’Ｃにおいて加えた。混液を１０℃で２時間撹拌した後
に水浴を取り除き、さらに２時間撹拌した後にインブタ
ノール６、Ｏｎ（！（６５ｍｍｏｌ２）を加えた。結晶
種を植えて生成物を結晶化させ、１時間撹拌した後に濾
取してアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収１２．５
５９（６６１％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

亜すン酸トリフェニルー塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として耐酸エチルを用いた点を除いて工程（
Ｄ）の操作を繰返した。収量２４８ｇ（６４，２％）。

融点１７７〜１７９°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（〇−トリル）−塩素コンプレックスは以
下のようにして製造した。亜すン酸トす（０トリル）３
．９　］、　ｙ（ＩＩｍｍｏｌ２）を塩化メチレン４５
ｍ１２に加えて窒素雰囲気中で一１０°Ｃに冷却腰黄色
を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ−
トリル）約０．５ｍｍｏＣを加えて溶液を脱色し、４−
二ｌ・ロベンシル　７−フェノキンアセトアミド−３−
メチル−３−セフェム−４−ノＪルホキル−ト４．８４
９（Ｉ　Ｏｍｍｏｆりおよびピリジン１　、　Ｏｌ　ｍ
Ｑ（］、　２．５ｍｍｏ（りを加えた。冷却浴を取り除
いて９０分間撹拌し、インブタノール５．１ｉ４（５５
ｍｍｏのを加えた。混液に塩化水素を導通してからおよ
そ５分後に結晶化が開始し、９０分後に生成物を濾取し
て塩化メチレン２５ｉ＆で洗浄し、減圧乾燥した。収量
３．４６ｙ（８９，６％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

塩化メチレン５０ｙ、Ｑに、−１０°Ｃにおいて塩素を
導通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸ト
リフェニルを滴下して亜すン酸トリフェニルー塩素動力
学的コンブレソクスの溶液を調製した。亜リン酸トリフ
ェニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止し
た。次に溶液か脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを
加えた。亜リン酸トリフェニルは合計３．０ｉＣ（ＩＩ
，４ｍｍｏＣ）使用した。この溶液に４′−ニトロヘン
シル　７フエノキシアセトアミドー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルホキシレート５．０ｇ（１０，３ｍｍ
ｏＱ、）を加え、さらにシビニルベンゼンービニルピリ
シン共重合体５．０ｇを加えた。冷却浴を取り除いてＵ
ｉｌｆｉｉを室温で２時間撹拌し、重合体を濾去して約
２０ｍ（！の塩化メチレンで洗浄した。痔液をイソフタ
ノール６　、　Ｏｍ（！（６４、８ｍｍｏｃ）で処理し
て塩化水素を約２分開環通すると、およそ３分後に核生
成物・塩酸塩の結晶化が始まり、それを１時間後に濾取
して塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩
酸塩の収量は２．９８ｇ（７５％）であった。融点１８
３°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンプレ
ックスの溶液は以下のようにして調製した。

塩化メチレン４５ｍＱに、−１０°Ｃ乃至−２０’Ｃに
おいて亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）４．６ｇ
（］　］１、５　ｍｍｏｆ２）および塩化メチレン約５
ｕ（！から成る溶液を商船し、同時に終点か無色となる
ように塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加した後
に、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色した。

過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エステルをさら
に加えなくても消えた。得られた溶液に、塩化メチレン
５ｚｆ２を用いて４°−ニトロベンソル７−フェノキン
アセトアミｌ”−３−メチル−３セフェム−４−カルボ
キシレート４．８４９（１０ｍｍｏ１２）を流し込み、
次いてピリジン１．０１７！１２（１２、５ｍｍｏｃ）
を含む塩化メチレン４ｕＱを１５分間にわたって加えた
。混液を一１０’Ｃにおいて１５分間撹拌した後にイン
ブタノール５　、１　＊（ｊ（５５ｍｍｏ１２）を加え
た。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り
除いた。室温において２時間放置した後に核エステル・
塩酸塩０．８９ｇ（２３％）を濾取した。融点１７３〜
１７４°Ｃ０ ミンを使用］ 塩化メチレン４５収に、−１００Ｃにおいて亜すン酸Ｉ
・リフ上ニル３．１６ｚ（！（１２ｍｍｏのと同時に塩
素を導通して亜すン酸トリフェニルー塩素動力学的コン
プレックスの溶液を調製した。この間、溶ｌ夜を淡黄色
に保った。さらに亜リン酸トリフェニル（０５ｍｍｏｆ
りを加えて溶ｌ夜を脱色した。得られた溶液に、塩化メ
チレン５ｍｌを用いて４゛−ニトロペンシル　７−フェ
ノキンアセトアミド−３メチル−３−セフェム−４−カ
ルホキシレート／１．８４９（］　Ｏｍｍｏのを流し込
んた。５分後にトリエチルアミン１．　、８　ｘｊ（１
２３ｍｍｏのを含む塩化メチレン８７１Ｑを１５分間に
わたって加えた。屏岐を１０’Ｃにおいて１５分間撹拌
した後に冷却塔を取り除き、イソブタノール５．１　ｕ
（！（５５ｍｍ○のを加えた。次に塩化水素を約３分間
導通し、結晶種を植えて室温に暖めた。２時間後に標記
核エステル・塩酸塩１．２８ｇ（３３，２％）を濾取し
た。融点１８０．５°Ｃ（分解）。

ｌ・リエチルアミン塩基の代わりにｌ＋５−シアサビン
クロ［５，４，、Ｏ］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）］、
　、　９５　ｍＱ（１２３ｍｍｏｆ２）を用いて工程（
１）の操作をくり返して核エステル・塩酸塩０．５９ｇ
（１２５，３％）を得た。融点１８１°Ｃ（分解） ４′−ニトロペンシル　６−フエノキジアセドアミトペ
ニンライ、−ト・１−オキ７１５．０２ｇ（１０ｍｍｏ
ｃ）、ピリジニウムジクロロメタンホスホネート０．２
５ｇ（Ｆｍｏｆ２）および１２１．２−）リクロロエタ
ン８８ｚ（！から戊る溶液を４時間加熱還流した。混液
を減圧下に約４４ｍ（ｌに濃縮した。亜リン酸トリフェ
ニル３．１５ｚ（！および１．．１．２−、）リクロロ
エタン４４ｍ（！から戊る溶液に、−１０’ｃｉ：おい
て塩素を導通して亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶
液（１２ｍｍｏのを調製した。塩素は、溶液が黄色を呈
するまで導通した。次に亜リン酸トリフェニルを１滴加
えて溶液を脱色した。この溶液に、上記濃縮液を一１０
’Ｃにおいて加えた。さらに−１００Ｃにおいてピリジ
ン０．８９ｙ＋（（ＩＩｍｍｏＱ）を加え、３０分後に
水ｌ谷を取り除いて／ｆ￥、ｌ戊を室温に暖めた。３０
分後にさらに０．４２ｍＬ２（５ｎ＋ｍｏ’（１）のピ
リノンを加えて３０分間撹拌し、イソフタノール９．２
５１１（（ｌ　ＯＯｍｍｏ１２）を加えた。混液を一夜
撹拌すると生成物か結晶化し、標記核エステル・塩酸塩
２．６７ｇ＜６９．２％）を応取した。

融点１８３°Ｃ（分解）。

ピリジンの代わりに２，６−ルチジン１２５糎（＋、　
ｌ　ｍｍｏ＆）を用いた点を除いて工程（）＜）の操作
を繰り返した。イソブタノールを加えた後に塩化水素を
約６０秒開環通すると、およそ２〜３分後に結晶化か始
まり、核エステル・塩酸塩２．４７ｙ（６４％）か得ら
れた。融点１７３°Ｃ（分解）実施例　１２ 亜リン酸トリフェニル０．４７１Ｃ（１２５ｍｍｏのお
よび塩化メチレンＬｏ１１ｎから成る溶液を撹拌し、溶
’ｔ（ｌが黄緑色を呈するまで塩素を一１０°Ｃにおい
て導通した。亜リン酸トリフェニルを少量商船すると溶
液は完全に脱色された。得られた溶酸に４ニトロヘンシ
ル　７−フェノキンアセトアミド３−メトキシ−３−セ
フェム−４−カルボキンレート０　、５　ｇ（１ｍｍｏ
ｉ２）、さらにピリジン０．１２ｚ（！（１２５ｍｍｏ
のを加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温てＩ　５時
間撹拌し、インブタノール０．６ｍ（（６、４ｍｍｏｆ
ｆ）を加えると、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が
始まった。１５時間後に標記化合物０３９（７５％）を
灰白色の結晶として濾取した。融点１８５°Ｃ（分解）
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　３．９’２（ｂｓ、２）、４．０（ｓ、３）、５．
０２（ｄｌ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３２（ｄ、１．Ｊ＝５
Ｈｚ）、５４５（ｓ、２）、７．６〜８．４（ｍ、Ａｒ
Ｈ）。

元素分析　Ｃｌ５Ｈ１１１Ｎ３０６Ｓ　Ｃｇ計算値：Ｃ
，４４，８４；Ｈ，４，０１；Ｎ、１０．４６Ｃｆｆ　
８．８２Ｓ 実験値Ｃｌ４４．６９ｊｌ−ｉ、４．１．７；ＮＣＱ　
９．０５Ｓ７．７７ 実施例　１３ ４−ニトロヘンンル　７−フエ／キシアセトアミド−３
−メチレンセファム−４−カルホキンレー＋−−ｉ−オ
キシド５．０２ｙ（Ｉ　Ｏｍｍｏ（り、アミレノ２．４
ｔｔｔＱ（２２，５ｍｍｏ６）および塩化メチレン５０
ｍＱから成る溶液に、１５°Ｃにおいてアセチルブロミ
Ｆ　］　、　６７ｚｆｆ（２２，５ｍｍｏＣ）を１０分
間にわたって滴下した。混液をＯ′Ｃに冷却して氷水２
’Ｅ＋ｍＱを加え、３０分間撹拌した。塩化メチレン層
を分離して各２５ｍＱの水および補食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトｌ）ラムで乾燥して減圧下に２５ｘｆ！
に横線した。亜リン酸トリフェニル２．８９ｍＱ、（Ｉ
　Ｉｍｍｏのおよび塩化メチレン２５ｍ（ｌから成る溶
液に、溶液が黄色を呈するまで一１０°Ｃにおいて塩素
を導通して亜すン酸トリフェニルー塩素動力学的コンフ
レックスの溶液を調製し、さらに亜すン酸トノフェニル
Ｏ，ｌ　２ｓ（！（０，４６ｍｍｏのを加えて溶１夜を
脱色した。得られた溶液に、−１０°Ｃにおいて前記濃
縮液を加えた。次にピリジン０９３１１４（ＩＩ、、５
ｍｍｏのを加えて水浴を取り除き、混’ｔ＆を室温に暖
めた。１時間後にインブタノール５．１ｍ（！（５５ｍ
ｍｏ（りを加えると約１０分後に結晶化が始まった。混
液を室温で９０分間撹拌した後に標記核エステル・塩酸
塩３．１７ｇ＜８２．１％）を濾取した。

融点１Ｂ２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３、６（ｂｓ、　２）、　４．９５（ｄ、　２．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）。

５、３３〜５．７　（ｍ、　６）、　７．６〜８．４　
（ｍ、　ＡｒＨ）。

実施例　１４ ２４−ジクロロベンソイル　セファロスポリンＣジベン
ズヒドリルエステル１．３９９（］、、５５ｍｍのおよ
び塩化メチレンｌｏｍｃから成る溶液に、３５°Ｃにお
いてピリジン０　、４８４　ｘ（（６ｍｍｏｃ）を加え
た。得られた溶液に、塩化メチレンＩＣ）ＷＱ中、−］
００Ｃにおいて亜すン酸トリフェニル１５７　ｍＱ、ｃ
　６　ｍｍｏｆ２）と塩素から製造した亜リン酸トリフ
ェニルー塩素試薬の溶液を加えて約１８°Ｃで１５０分
間反応させた後に混液を一５°Ｃに冷却し、イソブタノ
ール３．Ｏｚ（！で処理した。混液を約２００Ｃに暖め
て溶媒を留去し、得られた暗褐色のプロップ状残渣を塩
化メチレン２０ｘ（ｌおよび水１０村に溶解した。塩酸
を加えて水層のｐＨ値を０９に調整し、塩化メチレン層
を分離してｐＨ７，５において水で抽出した。塩化メチ
レン層を硫酸マグ不ンウムで乾燥して減圧下に蒸発に付
し、得られた暗褐色のシロップ状物質約３　５ｇを酢酸
エチル−トルエン（３・７）３．５ｉ（に溶解して、９
ｍｍカラムを用いてシリカケル４０９上にクロマトグラ
フした。最初に酢酸エチル−トルエン（３７）混液で溶
出し、次にトルエン−酢酸エチル（１：１）混液て溶出
すると標記化合物０．２４ｇ（３６％）か得られた。

実施例　１５ ２４−ジクロロヘンジイル　セファロスポリンＣ２，９
４１？（５ｍｍｏの、キノリン０．１６ｍ（（１３４ｍ
ｍｏＱ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．３９ｚＣ（１
５ｍｍｏｆ２）および塩化メチレン３０ｍ（！から成る
スラリーに、室温においてアセチルクロリド２４５ｍ０
、（３４，５ｍｍｏのを加えた。混液を一２５°Ｃに冷
却してジエチルアニリン０　、６　岬（３、７５ｍｍｏ
ｆ２）を加え、さらに亜リン酸トリフェニル３．６８ｍ
１２（１４ｍｍｏｆりおよび塩化メチレン１５ｘ（！か
ら誘導した亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶液を加
えた。

冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたって室温に暖め
た。混液を一１５℃に冷却してプロピレングリコール８
．５ｘＱ（ＩＩ６ｍｍｏのを加え、２０’Ｃにおいて約
０５時間撹拌した後に再び一１５°Ｃに冷却し、氷水２
５ｚＱと合併した。水層を分離し、水酸化アンモニウム
３．３ｘＱを加えてｐＨを３．５に調整腰水ｌ谷て１５
時間撹拌して７−ＡＣＡ０　、４４？（２９％）ヲｉｌ
＠取シタ。

実施例　１６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルホン酸３．４０ｇ（］○ｍｍｏＣ）、キノ
リンＯ，１２５８ｉｆ２（１２３＋１．ｍｍｏの、Ｎ、
　Ｎ　−／エチルアニリン２．３８ｍ（！（１５ｍｍｏ
（りおよび塩化メチレン３０ｍＱから成るスラリーに、
室温においてアセチルクロリド２．４６ｉ（！（３４，
５ｍｍｏｆ２）を加えた。混液を１８〜２２°Ｃにおい
て約６時間撹拌して一１５°Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン０　、６　ｘ（！（３、７５ｍｍｏＱ）お
よび亜すン酸トリフェニル３．６ＢｍＱと塩素によって
塩化メチレン１５尻Ｑ中て得られた亜リン酸トリフェニ
ルー塩素試薬の溶液を加えた。伶却浴を取り除き、次の
７分間で混液をほぼ室温まで暖めた。混液を一２０°Ｃ
に冷却してイソブタノール］　０．７ｚＣ（ＩＩ６ｍｍ
ｏ（２）を加え、再び冷却浴を取り除いた。アルコール
を加えてから約４５分後に多量の固体沈澱がみとめられ
た。室温でさらに０５時間放置した後にＣ昆液をｏ’ｃ
に／合印し、７−ＡＩ）ＣＡ　１．９５！？（７３％）
を槽数した。ＮＭＲスペクトルによれば、生成物には若
干の不純物が含まれていた。

実施例　１７ ツーフェノキシアセトアミド−３−アセトキンメチル−
３−セフェム−４−カルホン酸ナトリウム４．１８ｉ？
（９，７６ｍｍｏ（り、キノリンＯ，］５４ｉ（ｊ（１
、３１２ｍｍｏｆｆ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２，
９１　ｔｔｒＱｃ　］　８　、２　ｍｍｏｃ）、および
塩化メチレン２９ｍＱから戊るスラリーに、アセチルク
ロリド２４０ｚＱ（３３，６ｍｍｏｆ２）を室温におい
て加えた。室温において１時間１５分放置した後に混液
を一３５℃に冷却し、塩化メチレン１５ｍｆ２中で環リ
ン酸トリフェニル３　、６　ｍ（Ｉ＜　１３　ｍｍｏｆ
２）および塩素から製造した亜すン酸トリフェニルー塩
素動力学的コンブレノクスの溶液を加えた。混液を一２
５°Ｃ乃至−２０°Ｃにおいて約６０分間撹拌してイソ
ブタノール１０．５ｘ（７を加え、０°Ｃに暖めて２時
間撹拌した。

この混を皮を氷水５０９に圧加し、水層を分離してｐＨ
３，５に調整した。この水溶液を窒素雰囲気中、水浴で
１時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７９（７８％）を濾取し
た。

実施例　１８ セファロスポリンＣのナトリウム塩４．５５＠をりｏｏ
ホルム（Ａ　ｍｙｌｅｎｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）　１
４２　ｙＯ，に懸濁し、これを６’？ｒｔｒＱまで蒸留
した。このクロロボルム懸濁液を２６°Ｃに冷却してキ
ノリン０４６４　ｘＱ（３、９４ｍｍｏＱ３、ジエチル
アニリン６．９５Ｒｎ（４３，５ｍｍｏ（）およびアセ
チルクロリド９，３０ｚ（２（１３１ｍｍｏのを加え、
７分間にわたって撹拌しナカら約３５°Ｃに暖め、加熱
を中止した。２時間撹拌した後、ビュフナー嬶斗で、ガ
ラス濾紙にハイフロ紙を重ねたものを用いて濾過した。

塩素と亜すン酸トリフェニル８．９ｍ（１（３４ｍｍｏ
のを−２０００においてクロロホルム３５ｍＱに同時に
添加して調製した亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶
液を、−３０°Ｃにおいて」二記濾を夜とジエチルアニ
リン３　、２　ｘｃ（２０ｍｍｏのとの混液に加えた。

混液を一２０°Ｃ乃至−１５°Ｃで６０分間撹拌した後
に３５°Ｃに冷却し、プロピレングリコール１５ｍ（２
を加えた。この混液をＯ′Ｃで２時間撹拌して氷５１２
に圧加し、クロロホルム層を分離して氷水５ｇで再抽出
した。水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７］５
叶を加えてｐＨ値を３．５に調整し、液面に気流を吹き
つけて残っているクロロホルムを除去しながら水浴て６
０分間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた生成物を
水６ｍ（１２メタノール１５ｍＱおよびアセトン５ｍＱ
て順次洗浄し、７ＡＣＡ（風乾済み）１．８７９（７３
％）を得た。

実施例　１９ （Ａ）　　クロロへキサンで安定化し、４Ａモレキユラ
ーンーブスで乾燥させた塩化メチレン８０ｙＩ２にセフ
ァロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４８１？（］
、、　Ｏｍｍｏのを懸濁し、水酸化カリウムで乾燥させ
た／エチルアニリン７、４　ｇ＜ＢｍＱ、　５０ｍｍｏ
＋りおよびアセチルクロリド４．７９（４，３ＩＲＱ、
　６０ｍｍ。

Ｑ）を加えた。混液を水浴中、３０〜４０’Ｃて１時間
、さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１６５ｇを濾
去した。反応混液を水−アルコール浴で冷却し、以下の
ように調製した亜すン酸ｌ・リフェニルー塩素動力学的
化合物の溶液に加えた。まず、亜すン酸トリフｓ−ニル
６、８ｇ（５，ＢｍＱ、　２２ｍｍｏのヲ無水塩化メチ
レン１００ｚＱ、に加えて水−アルコール温度に〆今加
し、溶液か黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜
リン酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色され
た。この上記２つの溶液を氷−アルコール温度において
混合し、ジエチルアニリン３．３１７（３，５１１１（
！、　２２ｍｍｏＱ）および塩化メチレン２０ｍＱから
成る溶液を１０分間にわたって加えた。混液を冷却下に
２時間撹拌し、さらに１１３５°Ｃに冷却して、３Ａモ
レキユラーシーフスで乾燥したイソブタノール６．０９
（７，４ａｆ！、　８０　ｍｍｏので処理した。次に塩
化水素を約３０秒開環通して混液を一夜冷却した。この
塩化メチレン溶液に水２０ｍ（ｌを加え、得られた２層
混液を５分間強撹拌した。塩化メチレン層を分離して水
２０ｍＱで洗浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで
洗浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶液を加えてｐＨを
３８に調整した。水浴温度で３０分間放置した後に水性
スラリーを濾過して７−ＡＣＡ、１５９（減圧乾燥、８
３％）を得た。

（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物４．８ｆｊ（１０ｍｍｏのをテトラヒドロフラン（５
Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）８０ｍ（（、：ｐ
濁し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７、
４ｇ（８，ＯａＱ、　５０ｍｍｏＱ）およびアセチルク
ロリド４．７ｇ（４，３Ｒ（！、　６０ｍｍｏｆりを加
えた。この混液を水層中、約３０〜４０°Ｃで１時間、
さらに室温で約２５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇを濾
去した。ｄ液を氷−アルコール浴で冷却し、工程（Ａ）
と同様に調製した亜リン酸トリフェニルー塩素フンブレ
ックス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラヒド
ロフランを溶媒として用いた）に加え、ジエチルアニリ
ン３．３ｇ（２２ｍｍｏのおよびテトラヒドロフラン２
０πＱからＦ戊る溶液を１０分間にわたって滴下した。

混液を冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷
却してプロピレングリコール１６ｘ（７て処理した。塩
化水素を約１５秒開環通してＵｉｆｆｌを一夜冷却し、
工程（Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ　１．２９
（４，５％）が得られた。

（Ｃ）ＮｉミロロアセチルセファロスポリンＣキノリン
塩・１水和物３　、３　ｇ（５ｍｍｏ□を塩化メチレン
（ンクロヘ牛サンで安定化し、４Ａモレキユラーシーブ
スで乾燥済み）４０ｍＱに懸濁し、水酸化カリウムで乾
燥したジエチルアニリン３．０９（２０ｍｍｏｆりおよ
びアセチルクロリド１２９ｆ（１２８ｚＱ２５ｍｍ○の
を加えて室温で１時間撹拌した。混液を氷−アルコール
浴で冷却し、亜リン酸）・リフェニル３　、４　ｇ（］
−１ｍｍｏＱ）を用いて前記工程（Ａ）と同様に調製し
た亜すン酸トリフェニルー塩素コンフレソクスの溶を夜
に加えた。この混ｒ夜にジエチルアニリン１　、６　ｇ
（］　１．　ｍｍｏｆｆ）および塩化メチレン１０＋０
７ ｍＱから成る溶液を１０分間にわたって滴下して冷却下
に２時間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却してインブ
タノール（３Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）３．
７ｍ＋！で処理した。ｄ岐に塩化水素を約１５秒開環通
して一夜冷却し、工程（Ａ）に記載の操作を実施して７
−ＡＣＡ　　７３０ｉｇ（５４％）を得た。

実施例　２０ （Ａ）ベンゼ７４５ｉＱに、１０〜１５°Ｃにおいて塩
素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｆｆＱ（１２ｍ
ｍｏｆ２）を同時に加えた。環リン酸トリフェニルの最
後の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに黄
色を呈していた。この溶液に２°、２′。

２−トリクロロエチル　７−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート４．６
４．１？（１０ｍｍｏｆ２）を加えて１Ｏ−１５０Ｃに
おいて５分間撹拌し、ピリジン１．１ｉＱ（１２５ｍｍ
ｏのを含むペンセフ８ｍＱ、を１５分間にわたって加え
た。混液を合計４５分間撹拌した後にイソブタノール５
　、１．　ｍ１２＜　５５　ｍｍｏｆｆ）を加え、塩化
水素を約９０秒開環通した。混液を室温において２時間
撹拌し、この間に結晶化した標記核エステル・塩酸塩３
．５９（９１２６％）を濾取した。融点１７９°Ｃ（分
解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　２，２７（ｓ、３）、３．６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
６Ｈｚ）、　５．　ＯＯ（ｓ、　２）、　５．　ｌ　２
（ｑ、　２．　Ｊ　＝４Ｈｚ、β−ラクタムＨ）。

（Ｂ）１０〜１５°Ｃの代わりに室温（２０〜２５°Ｃ
）て実施する点を除いて実施例２０工程（Ａ）の操作を
繰り返して標記核エステル・塩酸塩３２６ｇ（８５，４
％）を得た。融点１７９°Ｃ（分解）実施例　２１ 塩 亜リン酸トリフェニル２ ６３ｘｆｆ（１０ｍｍｏのお よび塩化メチレン５０ｍ（ｌから成る溶液に、０〜５°
Ｃにおいて、溶？＆が黄色を呈するまで塩素を導通した
。溶液が透明になるまて環リン酸トリフェニルを温和し
て過剰の塩素を除去した。これには、さらに０．４　’
７ｏ２（１２８ｍｍｏｆりの亜すン酸トソフェニルを要
し、その結果１１．８ｍｍｏｆ！の亜リン酸トリフェニ
ルー塩素動力学的化合物が得られた。このｌ容液に４′
−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−
クロロ−３−セフェム−４カルホキシレート５．０４　
ｇ（１０ｍｍｏのおよびピリジン１．０１ｍｆｆ（１２
，５ｍｍｏのを含む塩化メチレン２ｍＱを加えると混液
の温度が５〜１２°Ｃに昇温した。混液を室温で２時間
撹拌してイソブタノール５　、１　ｍＱ＜　５５　ｍｍ
ｏｆ２）を加えると１０分以内に標記核エステル・塩酸
塩の結晶化が始まった。これを１．５時間後に濾取して
乾燥すると標記化合物３゜７１ｇ（９１２４％）がほぼ
白色の結晶して得られた。

融点１８０〜１８１’Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３、７　（ｂｓ、　２）、　５．３３　（ｑ、　２．
β−ラクタムＨ）、　５．４６　（ｓ、　２）、　７．
５〜８．４　（ＡｒＨ）。

実施例　２２ 塩 亜すン酸トリフェニル２．８９ｉＱ（ＩＩｍｍｏＱ）と
塩化メチレンＥ＋Ｏｍ（ｌから成る溶液に、０〜５°Ｃ
において、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニル０．１７ｘｆ２（０，６５ｍ
ｍ。

のを加えて透明な溶液とし、０〜５°Ｃにおいて塩化メ
チレン５叶を用いて４°−ニトロヘン／ル７−フエノキ
シアセトアミドー３−メチル−３セフェム−４−カルホ
キシレー）４．８４ｇ（１０ｍｍｏのを流し込んだ。次
にピリジン１．０１Ｒ（！（１２５ｍｍｏｆりを加える
と混酸は５〜ｌＯ°Ｃに昇温した。

混液を室温に暖めて２時間撹拌し、インブタノール５　
、１　ｍＱｃ　５５　ｍｍｏＱ、）を加え、約２０分後
に塩化水素を微量導通すると生成物が直ちに結晶化した
。

２．５時間後に生成物を濾取して乾燥し、標記核エステ
ル・塩酸塩３．２９９（８５，３％）を得た。

融点１７７°Ｃ（分解）。痔液を塩化水素で処理すると
さ〕に０．３２９の標記化合物か得られた。総収量９３
％。

実施例　２３ 亜リン酸トリフェニル２．８９ｚＱ（ＩＩｍｍｏ（２）
と塩化メチレン５０ＪＩ（！から成る溶液に、５〜１０
’Ｃにおいて、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通し
た。次に亜リン酸トリフェニルを２滴加えて透明な溶液
とし、５〜１０’Ｃにおいて４°−ニトロヘンシル　７
−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボキンレート４，６７９（１０ｍｍｏＱ）、さ
らにピリジン０．８５ｘｆｆ（１０゜５　ｍｍｏｃ）を
加えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に１５°Ｃに
冷却してインブタノール５．ｌ＊（！（５５ｍｍｏｆ２
）を加えた。混液を室温において２時間撹拌し、この間
に結晶化した生成物を３回に分けて濾取した。総収量３
．５ｇ（９０，６％）。融点１８８°Ｃ（分解）。

実施例　２４ 塩 基質として４″−ニトロベンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セフェム４−カルホキシレ
ー１４．８４ｇ（ｌ　ＯｍｍｏＱ）を用いた点を除いて
、実施例２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル
・塩酸塩３．２７９（８４，７％）を得た。融点１８４
°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　］、、　９６（ｓ、　　）、　５．　］　２（ｂｓ
、　２）、　５．４　（ｍ）６．３４（ｂｓ、　　ｉ）
、７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２５ 基質として４゛−ニトロベンジル　７−フェノキンアセ
トアミド−３−メチル−２−セファム４−カルボキンレ
ート４．８３９（１０ｍｍｏｆりを用いた点を除いて、
実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エステル・
塩酸塩３．５８９（９２，８％）を得た。融点１７６５
〜１７７°Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトルによれば、こ
の生成物は実施例９で得られた生成物と同一であった。

実施例　２６ 塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２．８９ｘｆ２（ＩＩｍｍｏｆ２
）と塩化メチレン５０１１１２から成る溶液に、５〜１
０°Ｃにおいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通し
た。次に亜リン酸トリフェニルを３滴加えて透明な溶液
とし、冷却浴を取り除いて４“−ニトロベンジル　７−
フェノキシアセトアミド−３−アセトキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキンレート５．・２８　ｇ（１０ｍｍｏ
□およびピリジン０．８５＊（！（１０５ｍｍｏｆｆ）
を加え、室温で２時間撹拌した後にイソブタノール６、
０ＩｌＩＣ（６４，８ｍｍｏのを加えると８分以内に生
成物の結晶化が始まった。これを２時間後に濾取して標
記核エステル・塩酸塩２．５７ｇ（５９．９％）を白色
の結晶として得た。融点１６０°Ｃ（分解）。濾液中に
も生成物がみとめられたが単離しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２（ｓ、　３）、　３．９３（ｂｓ、　２）、　
５．４５（ｍ）７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２７ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル＞５．１７ｇ（１２
，５ｍｍｏの、ビリ７ン０．２７ｚＣ（３，２８ｍｍｏ
のおよび塩化メチレン２５ｍＱから戊る溶液に、−７０
°Ｃにおいて塩素を導通した。アミレン０．４０ｍＱを
加えて過剰の塩素を除去し、４−ニトロヘンシル　７−
フェノキンアセトアミド−３−メチル３−セフェム−４
−カルボキシレート２．４２ｇ（５ｍｍｏＱ）およびピ
リジン０．７９ｚ（！（９，２２ｍｍｏｆりを含む塩化
メチレン４．ｚＣを１１分間にわたって滴＋１５ 下した。３時間後に冷却浴を取り除いてインブタノール
６．９４ｘＱを加え、混液を約−１０°Ｃに暖めた後に
塩化水素を約１分開環通した。１５分後に混液を読取し
、標記化合物１．８６ｇ（９６％）を白色の固体として
得た。融点１８４〜１８５°Ｃ（分解）。

実施例　２８ ピリジン０．１ｘｆ２を含む塩化メチレン４５ｍＱ中で
、７１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフエル（１２
，３ｍｍｏｆ２）から製造した亜リン酸トリフェニルー
塩素コンプレックスの溶液に、ベンジル７−フェニルア
セトアミド−７−メトキシ−３アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルホキシレー１−５．１１９（１２０
ｍｍｏのを加え、さらにピリジン１．０１ｘｆ２（１２
，５ｍｍｏＣ）を含む塩化メチレン４叶を１０分間にわ
たって滴下した。−１５°Ｃ乃至−１００Ｃにおいて５
０分間撹拌した後にプロピトンオキシド２　、　］　ｚ
（！（３０ｍｍｏ□を加え、０°Ｃにおいてさらに１０
分間撹拌した後に氷水２５ｍ（２て洗浄して塩化力ルン
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発に付してシロソプ状物質１
１９を得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、エー
テル５０３！（！に溶かし、沈澱０．５’ｊを、デカン
テーンヨンして除去し、減圧下に約２５村に濃縮した。

得られた油状物質をヘキサン２５ｙ（ｌて稀釈し、ヘキ
ザンーエーテル（１：］、）で２回洗浄し、減圧下に四
塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物２．５ｇを泡
状物質として得た。

ＩＲ（ＣＨＣＱ３） １７８０．１７３０ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，ピリジン　ｄ−５）６１．９６
（ｓ、３１３．３（ＡＢｑ）、３．４．３（ｓ２）、３
．９３（ｓ、２）、４．．８６（ＡＢｑ）、４．９３（
ｓ、１）、５．２５（ｓ、ｌ）、７．３（ＡｒＨ）。

実施例　２９ 水素酸塩 ピリジン２．１０ｍＱ（２６ｍｍｏＱ）を含む塩化メチ
レン１ｏｏｉ（！中て、−１２００Ｃ乃至−１５°Ｃに
おいて亜すン酸トリフェニル６、６７＊Ｃ（２５，４ｍ
ｍｏｃ）と臭素１．３０ｊｌＣ（２５，４ｍｍ○のから
製造した亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレ・ノクス
の溶液２５４岬に、４“−ニトロベンジル　７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４カル
ボキシレート９．６７ｇ（２０ｍｍｏ＆）を加えた。

１０”Ｃ乃至−１５°Ｃにおいて１時間放置した後に冷
却浴を取り除き、インブタノール１３．８８ｉＩ２＜　
１５０　ｍｍｏｆ２）を加えた。混液を室温で２時間撹
拌し、標記化合物４．７６ｇ（５５，３％）を濾取した
。融点１７９〜１８１°Ｃ（分解） 元素分析　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０　、Ｓ　Ｂ　ｒ計算値
Ｃ，４１２８７；Ｈ，３，７５，Ｎ、９．７７；Ｓ、　
７．４５；Ｂｒ、１８．５７ 実験値Ｃ，４２，０４；Ｈ，３，５７；Ｎ、９．５４Ｓ
　　　７．５４Ｂｒ　　１８．３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２（ｓ、３）、３．６５（ｂｓ、２）、５２．β
−ラクタムＨ）、　５．４２（ｓ、　２）８．４　（ｍ
、Ａ、ＡｒＨ）。

実施例　３０ ２７（ｍ ６〜 ベンズヒドリル　７−（４−メチルヘンズアミド）−７
−メドキシー３−（１−メチル−１２２，３４−テトラ
ゾール−５−イルチオ）メチル−１デチアー１−オキサ
−３−セフェム−４−カルボキシレート２００ｉｙおよ
び重クロロホルム１０＋Ｃから成る溶液に、−１５°Ｃ
乃至ＯｏＣにおいて、数時間にわたって亜すン酸トリフ
ェニルー塩素コンブレノクス（常広により製造）４当量
およびピリノン４当量を加えた。過剰量のコンプレック
スとピリジンを要したのは、オキサセフェム出発物質中
に不純物か含まれていたためである。四塩化炭素および
エーテルを順次加えて塩および不純物を伏設させ、溶媒
を留去して油状物質を得た。この油状物質のエーテル抽
出液のＮＭＲスペクトルによれば、この物質には標記化
合物と亜リン酸トリフェニルが含まれていた。

ＮＭＲ（ＣＤ　ｃｐ３） ６２、２５（ｓ、　３）、　３．５３（ｓ、　３）、　
３．６５（ｓ３）、　４．１６（ｓ、　２）、　４．５
３（ｂｓ、　２）、　５．１６　（ｓ、　１　、　Ｃｏ
　　Ｈ）。

実施例　３１ シレート 亜リン酸トリフェニル２．８９ｉＱ（ＩＩｍｍｏｆ２）
を塩化メチレン！３０ｍ（ｌに溶かした溶液に、−１５
°Ｃにおいて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この
溶液に亜リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得ら
れた亜リン酸トリフェニルー塩素試薬溶液に４”−ニト
ロベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボキンレート４．５４９（
１２０ｍｍｏＣ）を加え、さらにビリン７０．８９ｍ（
！（１］ｍｍｏ１２）を塩化メチレン８ｍＱに溶かした
溶液を４０分間にわたって滴下した。ピリジン溶液を加
える間、反応温度を一１５０Ｃ乃至−１００Ｃに保った
。次いで混液を一１５°Ｃ乃至−１０°Ｃにおいてさら
に６０分間撹拌し、冷却ｌ谷を取り除いた。／！！塩酸
１πＱを加えて、上記反応で得られた少量のイミノクロ
リドを加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後
に３Ａエタノール１００ｘＱで稀釈し、１５分間撹拌し
て標記化合物２．６７９（５４，７％）を白色の結晶と
して濾取した。融点２１４°Ｃ（分解）。濾液を約５０
ｚＱに減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１．５２ｇ（３
１１％）を単離した。総収率８５．８％ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏｄ−６）： ６３、６２（ｓ、　２）、　３．９４　（Ａ　Ｂｑ、　
２．　Ｊｌ　８Ｈｚ）、　５．３（ｄ、　Ｌ　Ｊ　＝５
Ｈｚ）、　５．５２（ｓ２）、５．８２（ｑ、１．Ｊ＝
５．８Ｈｚ）、７．２〜８４（Ａｒ）（）。

元素分析　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ　３０ＬＩＳＣＱ計算値Ｃ，
５４，１６；Ｈ ＣＱ、、７．２７；Ｓ 実験値・Ｃ，５３，９１２Ｈ Ｃｇ、７．２７；Ｓ 実施例　３２ ７２　Ｎ ３９２・Ｎ ８、６１ キンレート 実施例１に記載の古注に従って、亜リン酸トリフェニル
６．３１７＋７２．塩化メチレン４５πＱおよび塩素か
ら、−１５°Ｃにおいて環リン酸トリフェニルー塩素動
力学的生成物を製造した。この溶液に、１５°Ｃ乃至−
１０°Ｃにおいて４−ニトロベンジル　７−フ５４ノキ
シアセトアミドー３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−
カルボキシレート５゜２４ｇ（１０ｍｍｏのを加え、最
後に塩化メチレン５ｎＱで洗い込んだ。ピリジン溶液、
　０１　ｍＱｃｌ　２．５ｍｍｏｆりを塩化メチレンＥ
３ｔｔｒＱに溶かした溶液を３０分間にわたって滴下し
、−１２０’Ｃて２時間撹拌して濃塩酸］ＨＱを加えた
。混液をさらに３０分間撹拌した後に、各１００ｘＱの
水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。得ちれた抽状物質を２Ｂ工タノール］
００１１ｇから結晶化させて標記化合物４．１９？（８
３，２％）を得た。

融点１４２５〜１４６°ｃ。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６３．７（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．６０（ｓ
２）、　５．　＋　２（ｄ、　１　、　Ｊ　＝５Ｈｚ）
、　５．４（ｓ、　２）５．９３（ｑ、　１．、Ｊ＝５
．９Ｈｚ）、６．８〜８．４（ＡｒＨ）。

元素分析　ｃ２．＋−＋、、Ｎ、、ｏ、ｓｃＱ計算値・
Ｃ，５２，４４：Ｈ，３，６０；Ｎ、　８．３４８　６
．３６・ＣＱ、　７．０４ 実験値：Ｃ，５２，６７；Ｈ，３，７３；Ｎ、８．１２
Ｓ　６．１．５；Ｃ（！、６．９５ 実施例　３３ 亜すン酸トす（ｏ−トリル）３．９１９＜　１０ｍｍｏ
Ｑ）を塩化メチレン４５ｍＣに溶かした溶液に、溶ｌ戊
か黄変するまて塩素を一１０’Ｃにおいて導通した。

亜すン酸エステル約０．５ｍｍｏ（！を加えて溶液を脱
色し、−１０’Ｃにおいて塩化メチレフ５尻Ｑを用いて
４”−ニトロペンンル　７−フェノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
５．４ｇ（１０ｍｍ○のを流し込んだ。

次いでピリジン１．　Ｏ１ｚｆｆ（１２，５ｍｍｏ１２
）を加えて混液を一１０°Ｃで９０分間撹拌し、濃塩酸
１ｍＱを加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各２５
ＲＣの水（２回）および補食塩水２５ｍ（ｌて順次洗浄
して硫酸す）　ｌ）ラムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた油状残渣を２Ｂエタノール５０ｚ（！か
ら結晶化させて標記化合物３．３５９（６６，５％）ヲ
得た。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施例
３２の生成物と同一てあった。

実施例　３４ キシレート （Ａ）　　塩基を用いないりロロ化 実施例３１に記載の方性に従って、−１０’Ｃにおいて
亜すン酸トリフェニル２．８９ｇＱの塩化メチレン溶液
から亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の６ｉ１１を調製
した。この溶〆皮に４°−二トロヘンンル　７−フニノ
キンアセトアミトー３−ヒドロキソ−３−セフェム−４
−カルホキツレ−１・４８６ｙ（１２０ｍｍｏのを加え
て−１２Ｏ’Ｃて２時間撹拌した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）によれば、約２時間後にはクロル化かお
よそ５０％完了し、イミノクロリドが多少みとめられた
。

（Ｂ）　　２．６−ルチジン 上記工程（Ａ）の混液に２，６−ルチジン１．　、２　
ＦＩＱ（］　０．５ｍｍｏ１２）を加えて一１００ｃて
６０分間撹拌し、濃塩酸１．ｍＱを加えた。冷却浴を取
り除いて混ｉ＆をさらに３０分間撹拌し、各１００ｍｃ
の水（２回）および補食塩水１００ｚ（！て順次洗浄し
た。混液を硫酸マダイ、ンウムて乾燥して減圧下に溶媒
を留去し、得られた油状残置を２Ｂ工タノール７５ｍ（
ｌから結晶化させて標記化合物３ を得た。融点１２４〜１２６°Ｃ８ ８３ｙ（７６％） 実施例　３５ 亜リン酸トリフェニル６　、３１１ｆｆ（２５ｍｍｏ（
２）および塩化メチレン４５ｚｉ２から成る溶液に、溶
液が黄変するまで、−１０’Ｃにおいて塩素を導通した
。

亜リン酸トリフェニル数滴を加えて溶液を脱色し、１５
°Ｃにおいて４−ニトロヘンンル　７−アセトアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム−４カルボキシレート４
．８６ｇ（１０ｍｍｏｆりを加え、さらにピリジン２．
０２ｘＭ（１２２，５ｍｍｏＱ）および塩化メチレン８
叶から戊る溶液を４０分間にわたって滴下した。混液を
一１０°Ｃにおいて３０分間撹拌し、インブタノール９
．２５ｉＱ（１００ｍｍｏＱ）を加えた。水浴を取り除
いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分以内に生成物
の結晶化が始まったか、混液は約２０°Ｃにおいて２時
間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３ｙ（８２％
）を濾取した。

融点１８１°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　　　４．．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．
Ｊ＝４５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５　（ｓ、　
２）、　７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｂｒｓ
、−ＮＨ３”　）。

（Ｂ）　　１．２−ジクロロエタン゛ピリジン塩化メチ
レンの代わりに１２２−ジクロロエタンを溶媒として用
いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に記載の方性を
繰返し、標記化合物３．１０９（７６，４％）を得た。

（Ｃ）　　塩化メチレン、十ノリン ビリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて」
二記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３２０ｇ（７９，
８％）を単離した。融点１８１’Ｃ（分解）。

（Ｄ）　　塩化メチレン；イソキノリンピリジン塩基の
代わりにイソキノリンを用いた点を除いて上記工程（Ａ
）を繰返した。混液は前記＋２７ 混液よりも幾分暗色であり、標記化合物の収量は２、２
９ｇ（５６，４％）であった。融点１８１°Ｃ（分解）
。

（Ｅ）　　塩化メチレン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン
ピリジン塩基の代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアニノンを用
いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０
．９１９（２２，４％）を単離した。融点１８２°Ｃ（
分解）。

（Ｆ）アセトニトリル１ピリジン 亜リン酸トリフェニル７、９ｘｉ２（３０ｍｍｏのおよ
びアセトニトリル４５１１（！から成る混液に、−１０
°Ｃにおいて塩素を導通した。混液が固化したので１０
’Ｃに暖め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈す
るまで導通し、次いで亜すン酸トリフェニル０．１ｍＱ
を加えて溶液を脱色した（約３０．４ｍｍ０Ｑの亜リン
酸トリフェニルー塩素動力学的化合物か形成された）。

この溶を夜に４”−ニトロベンジル　７−フェノキンア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ホキ７レーｌ−５７１ｇ（］、Ｏｍｍ○のを加え、さら
にピリ／ン２．４２ｉ＆（３０ｍｍｏｆりを含むアセト
ニトリル８ｔｐＱをｏ’ｃ乃至１０°Ｃにおいて３０分
間にわたって滴下した。混液を１時間撹拌した後に冷却
浴を取り除き、室〆１〃ｉて９０分間撹拌した。さらに
インブタノール９２５岬（１００ｍｍｏ１２）を加えて
室温で９０分間放置し、標記化合物０．９５ｇ（２３，
４％）を得た。融点１８６°Ｃ（分解）。

実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜すン酸トリフ
ェニル２．８９ｉＣ（１］　ｍｍｏのおよび塩化メチレ
ン４．５ｘ１２から、亜リン酸トリフェニルー塩素動力
学的化合物の溶液を調製した。この溶液に４ニトロベン
ジル　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレート２．３ｉ？（５ｍｍｏ
のを加え、さらにピリジン０．８９村（］、１１ｍｍの
および塩化メチレン５ｉＣから成る溶液を、−１５°Ｃ
乃至−１０’Ｃにおいて、撹拌下に１５分間隔で滴下し
た。混液を一１５°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいて１５時間
撹拌した彼に冷却ｌ谷を取り除き、インブタノール６ｉ
Ｃ（６４，８ｍｍ０のを加えた。混液を１時間撹拌しな
から２３°Ｃに暖め、結晶化した生成物を濾取すると標
記化合物１．．５９ｇ＜７８．３％）か白色の結晶とし
て得られた。融点１８８°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（０−トリル）９．２　／Ｉ　ｇ（２６ｍ
ｍｏｆ２）および塩化メチレン４５ｘ（！から収る溶液
に、溶液か黄変するまで塩素を一１０’Ｃにおいて導通
した。

亜すン酸エステル約０．５ｍｍｏ（！を加えて過剰の塩
素を除去し、塩化メチレン５ｘ（を用いて４”−ニトロ
ベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレート５．４４ｇ（１
０ｍｍ○のを流し込んだ。ピリジン２、５８ｉ１２（３
２ｍｍｏＱ）を含む塩化メチレン８ＥＱを１０℃におい
て３０分間にわたって滴下し、同温において３０分間撹
拌した後にインブタノール９、２５ｍｆ！（１００ｍｍ
ｏＣ）を加えた。水浴を取り除いて塩化水素を約６０秒
開環通し、室ｌ晶て９０分間撹拌し、標記化合物３．３
１．９（８１２５％）を瀞取した。融点１８３°Ｃ（分
解）。

実施例　３６ イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．２ｍ
Ｑを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返し
た。混液をＯ′Ｃで１５分間撹拌して氷水５０ｍ（ｔて
洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に
蒸発に付すと暗色のンロソプ状物質２１９が得られた。

プロピレンオキシド数滴を含むジエチルエーテルを残渣
に加えると少量のタールが虎澱した。次に塩化メチレン
５ｍＱを加え、得られた溶液を約１ｇの暗色タールから
テカンテー７ヨンした。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た１０ノブ状物質をエーテルーヘキザン（１・１）５０
ｍＱて摩砕して３回デカンテーノヨンし、得られた半固
体を数日間伶蔵庫で保管した後エーテルてｔｊｆ　Ｉ！
’＋工して固体１．０８ｇを得た。この固体はＮ　Ｍ　
Ｒによって４“−ニトロヘンシル　７−フェノキシアセ
トアミド− カルホキンレートと同定された。濾液を減圧下に蒸発に
付し、得られた泡状物質を塩化メチレン数ｍＱに溶解し
てエーテルて稀釈し、さらにプロピレンオキシド数滴を
含む２Ｂアルコ一ル約５０ｍ（ｌて稀釈すると標記イミ
ノクロリド０．２４９が結晶化した。融点９７〜９８°
Ｃ０生戊物の構造はＮＭＲスペクトルで確認した。

ＮＭＲ　　（ＣＤＣＱ．、、ピリジン　ｄ−５）δ　３
，５６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１　８Ｈｚ）、４．８（ｓ２
）、５．０３（ｄ，１２Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ，２
）５、５３（ｄ，１２Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９〜８．３（
Ａｒ１−（　）。

実施例　３７ （Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６、　３　１．　ｆｆ
ｃ（２　、’ｌ　ｍｍｏ１２）および塩化メチレン４５
ｍＱから戊る溶液に、１０°Ｃにおいて過剰の塩素を導
通して亜リン酸トリフェニルー塩素化合物（約２５．５
ｍｍｏのの溶液を調製した。さらに亜すン酸トリフェニ
ル（約１、　、　５　ｍｍｏのを加えて黄色の溶液を脱
色した。この溶液に、塩化メチレン５ｍＱを用いて４　
−ニトロベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−
ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート５、
　２　４ｇ（１　０ｍｍｏ（りを流し込んだ。さらにピ
リノン２．０２ｙｔＱを含む塩化メチレン８ｍＱを４０
分間にわたって滴下し、温度は一１０°Ｃ乃至−１５°
Ｃに維持した。混液を−１．０’Ｃ乃至−１５°Ｃにお
いて２５分間撹拌した後にイソブタノール９　２５Ｅ（
！（ｌｏＯｍｍｏのを加えた。水浴を取り除き、塩化水
素を約３０秒間溝通した。次に結晶種を植えて２０’Ｃ
て約２時間撹拌し、標記化合物３．４．９ｇ（８６％）
を白色の結晶として得た。融点１７９〜１８０’Ｃ（分
解）。

（Ｂ）　　インブタノールの代わりに１２３−プロパン
／オール３．６１ｍＱを用いた点を除いて前記工程（Ａ
）を繰返し、標記化合物３．　２　５ｇ（８　０％）を
単離した。融点１８２°Ｃ（分解）。

実施例　３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびノＸｏゲンから
誘導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般
広に従って以下の変換反応を実施した。

実施例３８　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いテ２”
　２”　２″−トリクロロエチル　７ーフゴ、ニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキ
シレートを２′，２″，２”　トリクロロエチル−７−
フェニルアセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボキシレートに変換した。

実施例３９　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いてヘン
ズヒドリル　７−ホルムアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−ツノルホキンレー１・をヘンズヒドリル
　７−ホルムアミド−３−ブロモ３−セフェム−４−カ
ルボキシレートに変換シ実施例／Ｉｏ　環リン酸トリ（
４−メト＋７フエニル）−塩素を用いてｔ−ブチル　７
−アセトアミド−３−ヒドロキノ−３−セフェム−４−
カルボキンレートをＬ−ブチル　７−アセトアミド−３
クロロ−３−セフェｌ＼−４−カルホキンレー１・に変
換した。

実施例４１　亜すン酸トＩＪ　（０−１”）ル）−塩素
を用いて４′−メトキンヘンシル　７−ヘングアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート
を４−メトキンヘンシル　７−ベンズアミド−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−ノノルホキシレートに変換した
。

実施例４２　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いて２−
ヨードエチル　７−フニノキンアセトアミドー３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−ノノルホキシレートを２−
ヨードエチル　７−フニノキソアセトアミドー３−クロ
ロ−３−セフェム−４カルホキンレ−１・に変換した。

実施例４３　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて４゛
−二トロベンノル　マーメトキシ−７−フェニルアセト
アミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを４゛−ニトロベンジル　７−メドキシー７−
フエニルアセトアミト３−ブロモ−３−セフェム−４−
カルホキル−トに変換した。

実施例４４　環リン酸トリ（４−エチルフェニル）塩素
を用いて４°−クロロフエナンル　７−（２フエニルプ
ロピオンアミド）−３−ヒドロキシ３−セファム−４−
カルボキシレートを４クロロフエナンル　７−（２−フ
ェニルプロピオンアミド）−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボキンレートに変換した。

実施例４５　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いてヘン
シル　７−メドキシー７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレー
トをヘンシル　７−メドキシ７−（２−チエニル）アセ
トアミド−３−クロロ３−セフェム−４−カルホキフレ
ートに変換した。

実施料／１６　　亜すン酸トす（２−工トキンフェニル
）−塩素ヲ用いて４′−二トロー＼ンンル　７−（５テ
トラソリル）アセトアミド−３−ヒト四キ７３＝セフェ
ムー４−カルボ牛シレートを４ニトロヘンンル　７−（
５−テトラソリル）アセトアミド−３−り四〇−３−セ
フェムー４−カルホキ／レートに変換した。

実施例４７　環リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）臭
素を用いてピバロイルオキンメチル　７−［２Ｌ−−ｆ
＋−キノノノルホニルアミノー２−フェニルアセトアミ
ド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレ
ートをビハロイルオキンメチル　７−［１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２フエニルアセトアミド」−３−
ブロモ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変換し
た。

実施例４８　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いて４゛
−ニトロベンジル　７−［２−（４−二トロベンジルオ
キソ力ルホニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド］
−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを４−ニトロベンジル　７−［２−（４−ニトロベン
ンルオキンカルポニルアミノ）−２−フェニルアセトア
ミドヨー３クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トに変換した。

実施例４９　環リン酸トリ（ｏ　−トリル）−塩素を用
いて４゛−ニトロベンジル　７−［２−クロロアセトア
ミドチアソール−５−イルアセトアミド］３−ヒドロキ
ン−３−セフェム−４−カルボキンレートを４″−二ト
ロベンジル　７−［２−１０ロアセトアミドチアゾール
−５−イルアセトアミド］−３−クロロー３−セフェム
−４−カルボキシレートに変換した。

実施例５０　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて２’
、　２’、　２’−トリクロロエチル　７−クロロアセ
トアミド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキ
シレートを２’、２．２’−トリクロロエチル　７−ク
ロロアセトアミド−３−フロ上３−セフェム−４−カル
ホキンレートに変換した。

実施例　５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキンセフェム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方法に従って４“−二トロペ
ンシル　７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボキンレート・塩酸塩を製造した。

実施例５１４°−ニトロベンジル　７−ホルムアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート
、亜リン酸トリフェニル実施例５２４′−ニトロベンジ
ル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム４−カルボキンレート、亜すン酸トす（ｏ−ト
リル） 実施例５３　４”−ニトロヘンシル　７−（２−−Ｆ−
エニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−ノノルホキシレート、亜すン酸トリフェニル 実施例５４　４　’−ニトロペンシル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロ＋ン−３−セフェム−４−カ
ルホキシレー１−：亜すン酸トリフエニ実施例５５　４
°−二トロペンシル　７−ベンズアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボキンレート、亜リン酸ト
リフェニル実施例５６　４　’−二トロベンジル　７−
フェニルチオアセトアミド−３−ヒドロキン−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート：亜１）ンｕ　ト’）　（
。

トリル） 実施例５７４°−ニトロペンシル　７−［２−（を−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド
ヨー３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキンレー
ト；亜リン酸トリフェニル実施例５８　４°−ニトロベ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレート、亜リン１）！
Ｊ（ｐ−メトキンフェニル） 実施例５９　４　’−ニトロベンジル　７−フェニルア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボ
キンレート、亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例　６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般広に従って下記変換反応を実施した。

実施例６０　亜リン酸トリフェニルを用いてｔブチル　
７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートをｔブチル　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変
換した。

実施例６】　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロペ
ンシル　７−メドキ／−７−フェノキンアセトアミド−
３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレートを
４″−二トロベンジル７−メトキン−７−アミノ−３−
クロロ−３セフェム−４−カルボキシレートに変換シた
。

実施例６２　亜すン酸ト’）　（ｏ　−トリル）を用い
て２２２−１−リクロロエチル　７−アセトアミド−３
−ヒドロ十ノー３−セフェムー４−カルホキンレートを
２２２−トリクロロエチル７−アミノ−３−フロモー３
−セフェム−４カルボキル−Ｉ・に変換した。

実施例６３　亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフェニル）を
用いてベンジル　７−（４−クロロフェノキシアセトア
ミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシ
レートをヘンシル　７−アミノ３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例６４　亜リン酸トリフェニルを用いてベンズヒド
リル　７−メドキシー７−フエニルアセトアミドー３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートをベ
ンズヒドリル　７−メトキシ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例６５　亜リン酸トリフェニルを用いて４″ニトロ
ベンジル　７−（３−ニトロヘンズアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４′−
ニトロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェ
ム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例６６　亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて４′
−メ！・キンベンジル　７−（２−ホルミル詞キンー２
−フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキン−３−セフ
ェム−４−カルボキンレートを４−メトキシベンジル　
７−アミノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルホキシ
レー１・に変換し７こ。

実施例６７　亜すン酸Ｉ・リフェニルを用いて４ニトロ
ベンジル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルホキシレー１を４゛
−ニトロペンシル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記面リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６８　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−メトキシ−７−ペンズアミドー３−ヒドロ
キン−３−セフェム−４−ノノルホキシレートを４′−
ニトロヘンシル　７−メドキシー７−（α−クロロベン
ジリデン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−カル
ボキシレートに変換した。

実施例６９　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベン
ジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレートをベンジル　７−（
１−クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例７０　亜リン酸トリフェニルを用いて２″。

２’、　２’−トリクロロエチル　７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カ
ルボキシレートを２’、　２’、　２”　トリクロロエ
チル　７−［１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリ
デンコイミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換した。

実施例７■　亜リン酸トリフェニルを用いて４′メトキ
シベンジル　７−アセトアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−ツノルボキシレートを４°−メトキシへ
ンンル　７−（１−クロロエチリテン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルホキンレ−１・に変換した
。

実施例７２　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロヘ
ンシル　７−フニノキシアセトアミト３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルホキンＬ／−ｈを４”−ニトロ
ベンジル　７−　（１−フロモー２−フェノキシエチリ
デン）イミノ−３−フロモー３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換した。

実施例７３　亜リン酸トリ（Ｏ−メトキシフェニル）を
用いてｔ−ブチル　７−（２−クロロアセトキン２−フ
ェニルアセトアミド）−３−ヒドロキン３−セフェム−
４−カルボキシレートをｔ−ブチル　７−（１−クロロ
−２−クロロアセトキシ２−フェニルエチリデン）イミ
ノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレートに
変換した。

実施例７４　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（４−クロロヘンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４″−ニ
トロヘンシル　７−（４クロロ−α−クロロベンジリデ
ン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

実施例７５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルホキシレートラ４″−ニトロベン
ジル　７−（１−ブロモ２−フェニルエチリデン）イミ
ノ−３−ブロモ３−セフェム−４−カルホキシレートに
変換した。

実施例　７６ 臭素２．３０１１Ｑ（４５ｍｍｏ２）および塩化メチレ
ン９０ｉ（！から成る溶液に、−７０℃において亜リン
酸トリフェニル１２　、２２　ｘｃ（ｍｍｏ１２）を加
えて溶液を脱色した。この溶液に、塩化メチレン１ｏｎ
（ｌを用いて４′−二トロヘンシル　７−フェノキ／ア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４カルボ
キンレートＩ　０．６ｇ（２０ｍｍｏのを流し込んた。

混液を一３５°Ｃ乃至−３０’Ｃに暖め、ピリジン３　
、６　ｉＩ　＊＆（４５ｍｍｏｆりを含む塩化メチレン
１６πＱを３５分間にわたって廊下した。４時間後に水
氷５０ＲＱを加えて混液を０５時間撹拌すると３つの層
に分かれた。中間層の塩化メチレン層を水５０ＲＱおよ
び食塩水で洗浄して無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、
２９．７ｇになるまで減圧下に溶媒を留去した。これに
メタノール１．５ｏｚ（２を加えて結晶化を誘発し、標
記化合物３．７８９を得た。融点１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　　４．０（ＡＢｑ、Ｃ２−１１）、　　４．　６　
５（ｓ、　　２．　側鎖ＣＨｔ）、５．２８（ｄ、１．
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４７（ｓ、２．−ｒ−ステルＣ１（
、）、５．８（Ｑ、　］、Ｊ＝５８Ｈｚ）、６．９〜８
．４（ＡｒＨ）。

実施例　７７ ヘンノル　７−（１−クロロ−２−フェニルエビリジン
０．１ｉＱを含む塩化メチレン４．５＊Ｉ２中で、−１
５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１２，３
ｍｍｏｆ２）から製造した亜すン酸トリフェニルー塩素
コンブレノクスの溶液ペンシル　７フエニルアセトアミ
ドー７−メトキシー３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルホキシレー　ｌ・５．１１ｇ（１０ｍｍｏ
Ｃ）を加え、さらにピリジン１．０１ｍＣ（］、　２．
５ｍｍｏ１２）を含む塩化メチレン４叶を１０分間にわ
たって滴下した。−１５°Ｃ乃至１０℃において５０分
間撹拌した後にプロピレンオキシド２　、１１Ｉ２（３
０ｍｍｏ□を加え、０℃においてさらに１０分間撹拌し
て氷水２！５ｍＱで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して
減圧下に蒸発に付した。

得られたソロノブ状物質１１ｇを四塩化炭素で３回摩砕
し、エーテル５０ｍＱに溶解した。このエーテル性溶液
を沈澱物０５９からデカンテーンヨンし、減圧下に約２
５ｍＱにｌ層線した。これをヘキサン２５ｍＣて希釈し
、得られた油状物質をヘキサンエーテル（１：］、）で
２回洗蒸し、さらに減圧下において四塩化炭素溶酸か６
２回蒸発させて、標記化合物２．５ｇを泡状物質として
得た。

ＩＲ（ＣＨＣＱ３） １７８０　１７３０ｃｍ＝ ＮＭＲＣＣＤＣＱ３．ピリジン　ｄ−５）：δ　１．、
９６（ｓ、　３）、　３．３（ＡＢｑ）、　３．４３（
ｓ２）、３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４
．９３（ｓ、　１．）、　５．２５（ｓ、　１）、　７
．３（ＡｒＨ）。

実施例　７Ｂ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）］、０．３４９、
ピリジン０．５３　ＲＱ（６、５ｍｍｏｃ）および塩化
メチレフ５０ｘ＆から成る溶液に、−７０℃において塩
素ノ塩化メチレン溶液＋５ｚ（！を加えた。アミレノ０
゜５２叶を加えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン
酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンプレックス溶
液に、塩化メチレン１０ｍ１！を用いて４ニトロヘン／
ル　７−フェノキシアセトアミド３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレート５．２８ｇを流し込ん
だ。次にピリジン１゜５７ａ＆（１９，５ｍｍｏのを含
む塩化メチレン９ｉｆｆを３３分間にわたって滴下し、
２時間後に混液を２０Ｃに暖めた。イソブタノール６．
９４．ｕ６を加え、塩化水素を２分間溝通して混液を減
圧下に濃縮し、得られたシロソブ状物質に酢酸エチル５
０ｍＱを加えた。得られたゴム状物質をメタノール約１
００ｍＱで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン酸トリ（
ｐクロロフェニル）を濾去した。濾液を減圧下に蒸発乾
固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（１：１）
１５ｉＱを加え、さらにゴム状残漬を溶解するに充分な
量のメタノールを加えた。この混液を約５分間放置する
と、（票記化合物０．９７９が白色の固体として結晶化
した。融点１８４〜１８６°Ｃ（分解） 実施例　７つ ４”−二トロヘノ／ル　７−フェニルアセドアー１・ 塩化メチレン７５＋＋＋（！に、−２０°Ｃにおいて塩
素および亜すン酸ｌ・リフェニル１０＊ｆ！を、ｌｌ妓
が淡緑色を示すような割合で加えた。混液の温度は２０
°Ｃ乃至−２５°Ｃに維持した。添加終了後、アミジン
３１１Ｑを加え、得られた亜リン酸トリフェニルー塩素
動力学的コンプレックス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を一３０
’Ｃにおいて保存した。上記ＴＰＰＣ溶液５．０ｍ（ｌ
とアミレン０．５ｍ（！から戊る混液を撹拌シ、４′−
ニトロヘンシル　７−フェニルアセトアミド−３−メチ
レンセファム−４−カルボキシレート・ｌ−オキ７１５
００ｍｇを加えた。混液をＩＯ’Ｃて４５分間撹拌し、
メタノール２ｍ（ｌを加えて威圧下に蒸発乾固した。残
渣をエーテルでスラリーシて標記生成物４１０ｍｇを濾
取した。

本生酸物および実施例８０〜８６の生成物の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の表Ｈに記した。

実施例　８０ レート 実施例７９に記載の方法に従って４′−ニトロヘンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキンレート・ｌ−オキシド５００１１１９
を還元して標記化合物３７０Ｂを得た。

実施例　８１ キンレート 実施例７９に記載の方法に従って４′−二トロベンジル
　７−フェノキシアセトアミド−３−り四ロー３−セフ
ェムー４−カルボキンレート・１才キシド５００ｍｇを
還元してた標記化合物３１０ｍｇを得た。

実施例　８２ ドアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実施例７９に記載の方法に従って４”−二トロベンジル
　７−（２−チエニルアセトアミド）−３メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートｌ−オキシド５００π
Ｑを還元して標記化合物２６０ｍｇを得た。

実施例　８３ レート 実施例７９に記載の方法に従って４”−ニトロベンジル
　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキシド！５００ｍ９を還
元して標記化合物２７０ｚｇを得た。

実施例　８４ 実施例７９に記載の方ｌ去に従って４°−メトキンペン
シル　７−（２−チエニルアセドアｌ５）３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキノド５
００Ｍを還元して標記化合物４７０ｍｇを得た。

実施例　８５ １・ 実施例７９に記載の方法に従ってベンジル　７（２−チ
エニルアセトアミド）−３−メチル−３セフェム−４−
カルホキシレー１−・１−オキシ１’３００ｍｇを、亜
すン酸トリフェニルー塩素コンプレックス溶液３ｍＱお
よびアミレン０．３ｍＱを用いて還元し、標記化合物２
４０ｘ９を得た。

実施例　８６ 実施例７９に記載の方ｄミに従って２′、２２“ トリクロロエチル　７−フェノキシアセトアミドル３−
メチレンセファム−４−カルボキンレート・１−オキ７
ド３００ｕを、ＴＰＰ−Ｃ１容ｔｒ１３ｍＱおよびアミ
レノ０．３順を用いて還元し、標記化合物ＢＯｍｇを得
た。

（以下余白） １話− 実施例　８７ ビリシン０．８ｘｆ２（１０ｍｍｏのを含む塩化メチレ
ン１５０１１ｃに、−２０°Ｃにおいて塩素および亜す
ン酸トリフヱニル２０ｚ（ｌを加えた。この添加は溶液
が淡緑色を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を一
２０’Ｃに維持した。安定化させた環リン酸１゛リフェ
ニルー塩素動力学的コンブレソクスの溶液に、アミトン
８ｎＱおよび４゛−ニトロヘンシル　７−フヱノキシア
セトアミドー３−メチレンセファム−４−カルボキシレ
ート・ｌ−オキシド１９、１３ｐを加えた。？ａ液を一
１富０ｃ乃至−２゜°Ｃにおいて約１時間撹拌し、室温
に暖めて減圧下に濃縮し、得られたシロップ状残渣にメ
タノール４０ｍＱを加えて３０分間撹拌腰標記化合物１
１５Ｂ９を濾取し、標準物質のＮＭＲと比較して固定し
た。

実施例　８８ ルボキシレート 塩化メチレン４．５ｘＱ、に−１５°Ｃにおいて亜リン
酸トリフェニル６．１ｉ（および塩素を加えてＴＰＰ−
Ｃコンプレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉
−ヨウ素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフェニルを
加え、得られた溶酸に、−１５０Ｃにおいてアミレン３
ｍ１２および４′−ニトロベンジル　７−フニノキシア
セＩ・アミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ｌオキシド１．０．６ｇを加えた。４
０分後に混酸を室温に暖め、未反応の出発物質５．０８
ｇを濾去した。濾液を約３５ｍ（ｌに減圧濃縮し、Ｏ′
Ｃに冷却して酢酸１．ＯｍＱを加えると、標記化合物の
酢酸ツルベート１．８　ｉｇが２回の濾過により得られ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３） ６２．０５（ｓ、３．（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、３．６７（
ｂｓ、２）、４．５３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、ＬＪ
−４Ｈｚ）、５．３１（ＡＢｑ、２）、５．６５（ｑ、
１．Ｊ＝４ ９Ｈｚ）、６ ８〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　８９ キシレート 実施例８８に記載の方法に従って、−２０’Ｃにおいて
塩化メチレン１０ｍＱおよび亜リン酸トリフェニル１７
．１ｉ１２を用いてＴＰＰ−Ｃコンプレックスの溶液を
調製した。これにアミトン２．２ｔｒｔＱおよび４−ニ
トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキン−３−セフェム−４カルボキシレート・ｌ−オキ
シド１０．６ｇを加えると混液は一８°Ｃに昇温した。

４５分後に、ピリジン３ｍＱを含む塩化メチレン１５ｘ
（２を７０分間にわたって添加し、その後、−１０’Ｃ
乃至−１５°Ｃに４５分間保持した。混液を約３５ＲＱ
に減圧濃縮して２Ｂエタノールｌ０ｒｐ（ｌを加え、さ
らに濃縮して酢酸散村を加え、結晶化した標記化合物３
２ｇを濾取した（二次品を含む）。この生成物の構造は
、標記化合物の標準物質のＮＭＲデータと比＋５９ 較して同定した。

実施例　９０ 塩 約−２０’Ｃ乃至約−１０’ｃにおいて塩化メチレン１
５０ｊＩＱに塩素と亜リン酸トリフェニル３６゜８１１
Ｑ［以下に使用するセフェムスルホキシド（２２゜３９
′）に対して３．５当量］を、溶液が黄色を呈するよう
に同時添加して亜すン酸トリフェニル′−塩素動力学的
コンプレックス溶液を調製した。亜リン酸トリフェニル
の最後の一滴を加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱
粉反応で陰性を示した。混液を一２５℃に冷却してアミ
トン５．１ｊ１１２および４°−ニトロベンジル　７−
フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシド２２．３ｇを
順次加え、１５°Ｃ乃至−１０’ｃで２５分間撹拌した
後にピリジン１１＋（！（セフェムスルホキシド１当量
あたり３４当量）を含む塩化メチレン３０ｙｔＱを５３
分間にわたって滴下した。添加か経了してから１５分後
にインブタノール３７ｕＣ（１０当量）を加え、塩化水
素を６分間溝通した。結晶化した標記化合物を濾取して
塩化メチレン］０Ｏｚ（！て洗浄し、減圧乾燥した。収
量６．４ｙ（３７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝４５
Ｈｚ、β−ラクタムＦＴ）、　５．５（ｓ、　２）、　
７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｖｂｓ、　　Ｎ
Ｈ３”）。

実施例　９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表■にまとめた。実施例９
０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表に
記載のとおりとした。基質となるセフェムスルホキシド
とその使用量２２３ｇ、ピリジンの溶媒としての塩化メ
チレン３０ｍＱおよびイソブタノール３７岬は、いずれ
の実施例においても一定とした。

（以下余白） Ｉ６・ 実施例　１３５ 実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニ
ル２３１ｃ、塩素および塩化メチレン１００ＲＱから亜
リン酸１ヘリフェニルー塩１（ＴＰＩ）Ｃ）コンブレソ
クス溶液を調製した。この溶液に、１００Ｃ乃至−１５
℃においてシクロペンテン５２８１１Ｑ（セフェムスル
ホキシド出発物質に対して３．０当量）および４′−ニ
トロヘンシル　７−フェノキ／アセトアミド−３−ヒド
ロキン−３−セフェム−４−ノノルポキ／レート・１−
オキシド゛１１．１．５ｇを加えた。ピリジン６．３ｘ
Ｑを含む塩化メチレン１５ｘ（２を６０分間にわたって
滴下し、この間の温度を−ｌ○０Ｃ乃至一１５℃に保っ
た。次にインブタノール１８．５ｘＱを約３分間溝通し
、混液を室ｌ晶に暖めて２時間後に標記化合物を濾取し
た。収率８０４％。

実施例　１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表■は、実施例１
３５〜１３９の結果をまとめたちのである。

（以下余白） 実施例 （Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜すン酸
トリフェニル２３．０ｍＱ、塩素およびアセトニトリル
１００酎からＴＰＰ−Ｃコンプレックスを調製し、アミ
トン３．２ｘ（！および４°−ニトロヘンシル　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボキンレート・１−オキノド１１．１５９を
加えた。さらにピリジン６２叶のアセトニトリル溶液お
よびイソブタノール１Ｂ、５ｘＱを順次加えた。混液に
塩化水素を導通すると４０℃に昇温し、これを水浴を用
いて約２５°Ｃに冷却した。標記化合物は２８°Ｃで結
晶化し、その収率は４６５％であった。

（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフラン１００＋
（ｌを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の−膜性を実地
し、イソブタノールおよび塩化水素を添加した後に塩化
メチレン約２５ｍＱを加えた。収率３５１％ 実施例　１４１ ピリジン○　９３７１７２を含む塩化メチレン１ｏｏｚ
ａに、２１〜２５°Ｃにおいて、混液か淡緑色を呈する
速度で塩素と亜リン酸トリフェニル２２９叶ｇを同時に
添加して調製した亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレ
ックス溶液に、アミレン４．２ＭＱおよび４”−ニトロ
ベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−クロロ−
３−七フェｌ＼−４−ノノルボキンレート・１−オキシ
ド１１．．２ｇを加えると混液は約３０’Ｃに昇温した
。この混液を２２°Ｃに冷却し、ピリジン５．３ｘＱを
含む塩化メチレン１５ｍＱを１時間にわたって滴下した
。ピリジン溶液の添加か終了してから１５分後にイソブ
タノール１８．５ｘ４を加え、塩化水素を５分間溝通し
て２時間後に標記化合物５６９９を読取した。

実施例　１４２ トンセファム−４−ツノルポキンレート・塩酸塩実施例
９０に記載の方法に従って塩素と亜すン酸！・リフ上ニ
ル３１．６ｘＣから亜リン酸トリフェニルー塩素コンプ
レックスを調製し、アミトン５１、ｍＱ、オよヒ４°−
ニトロベンンル　７−フェノキシアセトアミド−３−メ
チレンセファム−４−カルボキシレート・１−オキシド
１９．１３９を加えた。３０分後にピリジン６．３ｉＱ
を含む塩化メチレン１６ｘ（！の滴下を開始し、１時間
にわたって実施した。１５分後に、ピリジン３．１ｉＱ
を含む塩化メチレンＢｍＱをさらに０．５時間にわたっ
て加え、滴下終了１５分後にインブタノール３７ｍ（！
を加えた。混液に塩化水素を６分間溝通し、２時間後に
標記化合物１０．５９　（６９，５％）を濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６７（ｂｓ、２）、５．０（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ
）５．３５〜５．５３　（ｍ、　６）、　７．６〜８４
（ｍ、Ａ　　　ｒＨ）。

実施例　１４３ ４−二トロベンジル　７−フニノキンアセト（Ａ）　　
塩化メチレン１５０ｉ（に、−３０°Ｃにおいて亜リン
酸トリフェニル１９．９ｚ１２および臭素３．９ｍＱを
加えて亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレックス溶液
を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰性を示
した後でも混液はわずかに着色していた。この溶液に、
−４５℃においてアミレンＢｘＱｔ６よび４−ニトロベ
ンジル　７フエノキシアセトアミドー３−メチレンセフ
ァム４−カルボキンレート・１−オキシド１９．１４ｇ
を加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣＩによれば
、還元は２０分後に完了していた。？昆液を室温に暖め
て約４０ｉＣに減圧〆層線し、メタノール４０ｍ（ｌを
加えると３０秒以内に結晶化が始まり、標記化合物１４
．０６９（７６，８％）を濾取してＮＭＲて構造を同定
した。

（Ｂ）亜ＩＪン酸トリフェニルー臭素フンプレソクス溶
液を一６０’Ｃに冷却してからアミレンおよび３−メチ
レンセファムスルホキシドを加えた点を除いて工程（Δ
）の方法を実施した。混液を一４０°Ｃ乃至−４５℃に
保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完了し、標記
化合物１４０６ｇを単離した。

実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリールーハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

実施例１４４　ベンズヒドリル　７−ホルムアミド−３
−アセトキシメチルセフェム−４−カルボキシレート・
ｌ−オキシド・亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレッ
クス 実施例１４５　４°−メトキシベンジル　７−［２−（
２−チエニル）アセトアミドヨー３−クロロ３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド・亜リン酸ト
リフェニルー臭素コンプレックス 実施ｆ＋＋１１４６２″、２．２−トリクロロエチル７
−クロロアセトアミド−３−フロセメチル３−セフェム
−４−カルホキンレ−１・・１−オキシド１亜リン酸ト
す（ｐ−メトキシフェニル）−塩素フンフレックス 実施例１（ヱ　ペンシル　７−ベンズアミド−３メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレックス 実施例１４８　４”−ニトロベンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート・
１−オキノド亜リン酸トリフェニルー塩素すンプレック
ス 実施例１４９　ｔ−ブチル　７−［２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（］］メチ
ルー１．２．３４−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−ノノルポキシレー！・・１−オ
キノド；亜すン酸トリフェニル塩素コンプレックス 実施例１５０　　ベンズヒドリル　７−（２−ホルミル
オキシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１メチル
−１２２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンプレ
ツクス 実施例１５１４”−ニトロベンジル　？　−（４ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリ（トリール）−塩素コンプレツクスもし
くは亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレックス 実施例１５２４”−メトキシヘンシル　７−フェニルア
セトアミド−３−アセチルチオメチル３−セフェム−４
−カルボキシレート・１−オキシド・亜リン酸トリフェ
ニルー塩素コンプレックス 実施例１５３　ベンズヒドリル　７−［１−（２チエニ
ル）アセトアミド］−３−メトキシカルボニル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・１−オキシド・亜リン
酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）臭素コンプレツクス 実施例　１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アンルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリールーハロゲンコンプレ、クスとピリジン
塩基を用いて前記反応図Ｈに従って対応するセファロス
ポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロリ
ドのアルコ−リンス用にインブタノール、１２−プロパ
ンジオールもしくは１２３−プロパンジオールを用いて
対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変換し
た。

実施例　１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アン
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

（以下余白） 実施例　１７３ 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｉＱに一２０℃乃至
−３５°Ｃにおいて亜すン酸トリフェニル■ＯｍＱを加
えて亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレックス溶液を
調製した。過剰の塩素を除去するにはアミレン３ｍ（ｌ
を用いた。

亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレックス溶液３０ｘ
（！（１２，９ｍｍｏｆりに、ＯｏＣにおいてアミトン
０　５ｍＱと７−（２−チエニルアセトアミド）３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸スルホキシド０．
９０＋１（２，２ｍｍｏ１２）を加えると、スルホキシ
ドは０〜５°Ｃにおいて５分後に溶解した。

混液を０〜５°Ｃにおいて２５分間撹拌すると、この間
に／ＩＩＸ澱が形成された。水０．１ｍ１２を加えて５
分間撹拌し、さらにエーテル！５０ｍＱを加えて生成物
を濾取し、４５°Ｃ（１２０ｍｍＨ！？）で２日間観光
して標記スルフィド０．５９を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６８．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）、７．３８（ｍ）
６．９６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．６７（ｄ、ｄ、Ｊ＝
５８Ｈｚ、Ｃ７Ｈ）、　４．８１　（ｄ、　Ｊ　＝５Ｈ
ｚ、Ｃ。

Ｈ）、３．８２　（ｓ）、３．６０　（Ａ　Ｂ、　Ｃ２
Ｈ）、　２０３　（ｓ、メチル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を不活性有機溶媒中で当量ずつ反応させて得られる動力
   学的にコントロールされた生成物であって、 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約２〜約３当量を、実質的に無水の不活性有機溶
   媒中、約３０℃以下において、少なくとも１当量のハロ
   ゲン捕集剤と約１〜約２当量の第三アミン塩基の存在下
   に、 式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） で表わされる７−アシルアミノセファロスポリンスルホ
   キシドと反応させて 式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） で表わされるセファロスポリンイミノハライドを得る製
   造法。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ、Ｒはカルボン酸保護基、Ｒ＿１は水素もしくはメ
   トキシ、Ｒ＿７は式Ｒ＿７ＣＯＯＨで表わされるＣ＿１
   〜Ｃ＿２＿０カルボン酸から誘導したアシル残基、Ｙ▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
   ▼ から選んだ二価のラジカルをそれぞれ表わす。但し、Ａ
   ′は水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、メチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカンスルホ
   ニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニルスルホニ
   ルオキシ、もしくは式−ＣＨ＿２Ｂで表わされる基であ
   り；Ｂは １）Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルカノイル、カルバモイルオキシ
   もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルバモイルオキシ、
   ２）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、 ３）塩素もしくは臭素、 ４）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６ハロアルコキシ）カルボニル、または５）
   式−ＳＲ＿９で表わされる基（但し、Ｒ＿９は、（ａ）
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、保護ヒ
   シアノ、メタルスルホンアミドおよびトリ フルオロメチルから選んだ１または２個の 置換基で置換されたフェニル、または （ｃ）酸素、硫黄および窒素から選んだ１〜４個のヘテ
   ロ原子を含む、非置換またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護アミノ、保護アミノ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護ヒドロキシ、保護ヒ
   ドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、保護カルボキシ
   もしくは保護カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）で
   置換された５または６員環のヘテロ環である。） をそれぞれ表わす。但し、Ｒ＿７がヒドロキシ、アミノ
   もしくはカルボキシ基で置換されている場合には、これ
   らの基をまず通常のヒドロキシ、アミノもしくはカルボ
   キシ保護基で保護しておくものとする。］ ２、式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） で表わされる７−アシルアミノセファロスポリンスルホ
   キシドを亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスと
   反応させて 式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） で表わされるセファロスポリンイミノクロリドを得るこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿７およびＹは特許請求の範囲
   第１項に記載の定義と同意義である。］ ３、ハロゲン捕集剤が、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルケン、
   ５〜８個の環炭素を有するシクロアルケン、Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿８ジエンもしくは５〜８個の環炭素を有するシクロジ
   エン、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキンもしくは下記式（ＸVII
   I）で表わされる容易にハロゲン化され得るフェノール
   誘導体である特許請求の範囲第１項または第２項に記載
   の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） ［式中、Ｒ＿４′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、Ｒ＿５′およびＲ＿６′は
   独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５アルカノイルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルをそ
   れぞれ表わす。］４　ハロゲン捕集剤がＣ＿２〜Ｃ＿６
   アルケンである特許請求の範囲第３項に記載の製造法。 ５、反応温度が約−５０℃〜約３０℃である特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の製造法。 ６、式（ I ）中、Ｘが臭素である特許請求の範囲第１
   項に記載の製造法。 ７　式（ I ）中、Ｚが水素である特許請求の範囲第６
   項に記載の製造法。 ８、式（ I ）中、Ｘが塩素である特許請求の範囲第１
   項に記載の製造法。 ９、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスが
   第三アミン塩基で安定化されている特許請求の範囲第１
   項〜第８項のいずれかに記載の製造法。 １０、第三アミン塩基のｐＫｂ値が約６〜約１０である
   特許請求の範囲第１項、第２項または第９項に記載の製
   造法。 １１、第三アミン塩基がピリジンである特許請求の範囲
   第９項または第１０項に記載の製造法。 １２、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハロゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜第１１項のい
   ずれかに記載の製造法。 １３、不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許請求の
   範囲第１２項に記載の製造法。 １４、Ｃ＿６またはＣ＿７アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フェノキシメチルまたはベンジルである特許請求の
   範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の製造法。 １５、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３倍過剰のＣ＿１〜Ｃ＿１＿５脂肪族アルコールと
   塩化水素を混液に加えて、式（ＸIX）で表わされる核エ
   ステル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項または第２項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ １６、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３当量のＣ＿４〜Ｃ＿１＿２β−ジ置換第一級脂肪
   族アルコール、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２１，２−ジオールも
   しくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿５１，３−ジオールおよび塩化
   水素を混液に加えて下記式（ＸIX）で表わされる核エス
   テル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １５項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ １７、アルコールもしくはジオールがイソブタノール、
   １，２−プロパンジオールもしくは１，３−プロパンジ
   オールである特許請求の範囲第１６項に記載の製造法。 １８、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   第１７項のいずれかに記載の製造法。 （ａ）＾３＾１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）−３
   ．７ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ），１０７０（ｖｓ），１０３５
   （ｓ），１０１０（ｖｓ），９９０（ｖｓ），６４０（
   ｍ），６２５（ｍ），５８０（ｗ），５１０（ｓ），４
   ６５（ｗ）； （ｃ）水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える
   ； （ｄ）ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
   びリン酸トリフェニルを与える。