JPH0517483A - セフアロスポリン化合物のハロゲン化及びイミノハライド化 - Google Patents

セフアロスポリン化合物のハロゲン化及びイミノハライド化

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JPH0517483A
JPH0517483A JP3205221A JP20522191A JPH0517483A JP H0517483 A JPH0517483 A JP H0517483A JP 3205221 A JP3205221 A JP 3205221A JP 20522191 A JP20522191 A JP 20522191A JP H0517483 A JPH0517483 A JP H0517483A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式(X) で表わされる化合物に、下記式（Ｉ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
ックスをハロゲン化剤として使用し、下記式（IX） で表わされるイミノハライド化合物を得ることを特徴と
する製造法。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、ハロゲン、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｒ
はカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメトキシ；Ｒ
７はカルボン酸から誘導したアシル残基をそれぞれ表わ
す。但し、Ｒ７がアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキ
シ基で置換されている場合には、まずこれらの置換基を
通常のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で
保護しておくものとする。］ 【効果】 この方法によって得られるイミノハライド化
合物は有用な抗生物質の中間体として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】セファロスポリン抗生物質分野における密
度の高い研究の結果、臨床的に重要なセファロスポリン
化合物が数多く得られた。この分野で極く最近開発され
たものの一つに、３位にハロゲンが直接結合しているセ
フエム化合物がある。数種の３−ハロゲン−３−セフエ
ム類が米国特許第３,９２５,３７２号、同第４,０６４,
３４３号および同第３,９６２,２２７号に記載されてい
る(Ｃhauvette)。これらの強力な抗菌化合物は、対応す
る３−ヒドロキシ−３−セフエム類をハロゲン化して製
造される。３−ヒドロキシ−３−セフエムを３−クロロ
もしくは３−ブロモ−３−セフエムにハロゲン化する方
法は、具体的には、３−ヒドロキシ−３−セフエム化合
物を、通常はジメチルホルムアミドの存在下に、ホスゲ
ン、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、チオニル
ブロミドを含むブロム化剤もしくはクロル化剤、あるい
は三塩化リンと三臭化リンのようなハロゲン化リンと反
応させて実施する。
【０００２】半合成ペニシリンおよびセファロスポリン
抗生物質の製造における化学的修飾も、６位または７位
にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム基質で行われて
いる。これらは反応条件下において安定ではあるが、最
高の抗菌活性を得るには好ましくない。従って、すべて
ではないが、殆んどの既知の臨床的に重要なペニシリン
およびセファロスポリンの製造に共通する工程は、６−
もしくは７−アシルアミノ基を開裂して、所望のかたち
に再アシル化することができるような６−もしくは７−
アミノ化合物を得る工程である。ペニシリンおよびセフ
ァロスポリンのアシルアミノ側鎖の開裂に最も広く用い
られている方法は、６−もしくは７−アシルアミノ化合
物を、まず対応するイミノハライドに変換し、さらにイ
ミノエーテルに変換した後に酸加水分解またはアルコー
リシスによって核(６−もしくは７−アミノ)化合物を得
る方法である。この一般法およびその改良法について
は、下記米国特許に記載されている。第３,５４９,６２
８号、第３,５７５,９７０号,第３,６９７,５１５号,第
３,８４５,０４３号および第３,８６８,３６８号。
【０００３】数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素お
よび硫黄またはその酸素酸から誘導した酸クロリドは、
上記３工程のアミド開裂工程におけるイミノハライド中
間体の製造に有用であると開示されている。特に好まし
いイミノハライド形成剤としては、塩化ホスホリル、五
塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、オキ
サリルクロリドおよび三塩化カテキルリンがある。実験
経験から、五塩化リンがイミノハライド中間体の製造に
おける好ましい酸ハライド試薬である。セファロスポリ
ンスルホキシドも、セファロスポリン抗生物質の合成に
おいて広く用いられている中間体である。セファロスポ
リンのスルホキシド型を用いて実施した反応または合成
が完了した後にスルホキシド基を還元すると、還元され
た、あるいはスルフィド状態のセファロスポリン化合物
が得られる。
【０００４】セファロスポリンスルホキシドの還元に関
する好ましい先行技術は、マーフィー等の方法である
〔Ｍurphy et al.,米国特許第３,６４１,０１４号〕。
この方法においては、セファロスポリンスルホキシド
は、 １) 水素および水素化触媒 ２) 第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガンカ
チオン ３) ジチオナイト、ヨージドまたはフエロシアニド、 ４) 三価のリン化合物、 ５) ハロシラン類、または ６) クロロメチレンイミニウムクロリド で還元されている。これらの還元剤のあるものは、アセ
チルクロリドあるいは三塩化リンのような活性剤を必要
とする。例えば、ナトリウムジチオネートは、還元に際
してアセチルクロリドで活性化される。セファロスポリ
ンスルホキシドの別な還元方法は、米国特許第４,０４
４,００２号に開示されており(Ｈatfield)、同特許には
臭素捕集剤の存在下にアシルブロミドを用いてセファロ
スポリンスルホキシドを還元する方法が詳述されてい
る。さらに、最近、ジメチルホルムアミドの存在下に三
塩化リン、五塩化リン、またはホスゲンを用いて３−ヒ
ドロキシセフエムスルホキシド類を還元／クロロ化する
方法が報告されている(Ｋukolja and Ｓpry)。
【０００５】我々は、最近、リン酸素酸からではなく
て、そのアリールエステルから誘導した新しい化合物群
を見い出した。さらに詳述すると、特定の亜リン酸トリ
アリールを当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反
応初期に、熱力学的には不安定ではあるが、動力学的に
コントロールされた生成物が得られ、β−ラクタム化合
物の製造に好都合に用いられることを見出した。これら
の新規亜リン酸トリアリール−ハロゲン化合物について
は、本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第８,４
６９号に開示されている。
【０００６】本発明は、最近見い出された亜リン酸トリ
アリール−ハロゲン化合物を用いて、下記の反応を実施
する手法に関する：７−アシルアミン−３−ヒドロキシ
セフエムの一工程ハロゲン化。本発明は、下記に具体化
された製法を提供するものである。
【０００７】式(X)：
【化８】 で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約３０℃以下において、ハロゲン化剤化合物１当量
に対して約１.０乃至約１.２当量の第三アミン塩基の存
在下に、約２.０乃至約３.０当量の亜リン酸トリアリー
ル−ハロゲンコンプレックスと反応させて、式(IX)：
【化９】 で表わされるイミノハライド化合物を得る製造法。〔上
記式中、Ｘは塩素もしくは臭素;Ｒはカルボン酸保護
基；Ｒ1は水素もしくはメトキシ；Ｒ7はカルボン酸から
誘導したアシル残基をそれぞれ表わす。但し、Ｒ7がア
ミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ基で置換されてい
る場合には、まずこれらの置換基を通常のアミノ、ヒド
ロキシもしくはカルボキシ保護基で保護しておくものと
する。〕
【０００８】６−および７−アシルアミノ基の具体例と
しては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２−ブロモプ
ロピオンアミド、シアノアセトアミド、トリフルオロメ
チルチオアセトアミド、４−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−t−ブトキシカルボニルブチルアミド、ベン
ズアミド、４−メチルベンズアミド、３−ニトロベンズ
アミド、２−ヨードベンズアミド、４−ベンジルオキシ
ベンズアミド、３−シアノベンズアミド、２,６−ジク
ロロベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、３,４−ジエトキシベンズアミドおよび３−メタン
スルホンアミドベンズアミドがあげられる。
【０００９】Ｒ7が式Ｒ0−(Ｑ)m−ＣＱ1Ｑ2で示される
基を表わす場合、アシルアミノ基の具体例にはフェニル
アセトアミド、４−ブロモフェニルアセトアミド、３,
５−ジニトロフェニルアセトアミド、４−ベンジルオキ
シフェニルアセトアミド、フェノキシアセトアミド、４
−クロロフェノキシアセトアミド、２−プロポキシフェ
ノキシアセトアミド、４−カルバミルフェノキシアセト
アミド、シクロヘキサジエニルアセトアミド、フェニル
チオアセトアミド、２,５−ジクロロフェニルチオアセ
トアミド、３−ニトロフェニルチオアセトアミド、２−
トリフルオロメチルフェニルチオアセトアミド、２−フ
ェニルプロピオンアミド、２−フェノキシプロピオンア
ミド、２−フェニル−２−メチルプロピオンアミド、２
−(４−クロロフェニル)プロピオンアミド、２−フリル
アセトアミド、２−チエニルアセトアミド、５−イソオ
キサゾリルアセトアミド、２−チアゾリルアセトアミ
ド、２−チエニルプロピオンアミド、５−チアゾリルア
セトアミド、２−クロロアセトアミドチアゾール−５−
イルアセトアミド、５−ブロモチエン−２−イルアセト
アミド、１−テトラゾリルアセトアミド、５−テトラゾ
リルアセトアミドなどが含まれる。
【００１０】Ｒ7が式Ｒ0−ＣＨ(Ｗ)−(但し、Ｗは保護
されたヒドロキシである。)で表わされる置換アリール
アルキル基であるとき、アシルアミノ基の具体例には、
２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド、２−
ベンジルオキシ−２−(４−メトキシフェニル)アセトア
ミド、２−(４−ニトロベンジルオキシ)−２−(３−ク
ロロフェニル)アセトアミド、２−クロロアセトキシ−
２−(４−メトキシフェニル)アセトアミド、２−ベンジ
ルオキシ−２−フェニルアセトアミド、２−トリメチル
シリルオキシ−２−(４−クロロフェニル)アセトアミ
ド、２−ベンズヒドリルオキシ−２−フェニルアセトア
ミドなどがあげられる。
【００１１】Ｗが保護されたアミノ基である場合の具体
例には、２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−２−フェニルアセトアミド、２−(２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ)−２−フェニルア
セトアミド、２−クロロアセトアミド−２−(１,４−シ
クロヘキサジエン−１−イル)アセトアミド、２−(４−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−(４−
メトキシフェニル)アセトアミド、２−ベンズヒドリル
オキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド、
２−(１−カルボメトキシ−２−プロペニル)アミノ−２
−フェニルアセトアミド、２−(４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ)−２−(２−チエニル)アセトア
ミドなどがある。
【００１２】Ｗが保護されたカルボキシ基である場合、
式Ｒ7ＣＯＮＨ−で表わされる基の具体例には２−(４−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−２−(２−チエニ
ル)アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−フェニルアセトアミド、２−(２,２,２−トリ
クロロエトキシカルボニル)−２−(４−クロロフェニ
ル)アセトアミド、２−t−ブトキシカルボニル−２−
(４−ベンジルオキシフェニル)アセトアミドなどがあ
る。
【００１３】式：
【化１０】 で表わされるイミド基はマレインイミド、３−エチルマ
レインイミド、３,４−ジメチルマレインイミド、スク
シンイミド、フタルイミドおよび３,４,５,６−テトラ
ヒドロフタルイミドである。
【００１４】式(XII)におけるＲ9は非置換のヘテロ環で
あって、その具体例としては、ピリジル、ピラジニル、
ピリダジニル、ピリミジル、１,２,４−トリアジニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１,２,４−ト
リアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チア
ジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チ
アジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４
−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１
Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなどがあげられ
る。
【００１５】Ｒ9で表わされる好ましいヘテロ環は下記
のとおりである：
【化１１】 〔式中、aは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである。〕
【００１６】これらの製法に用いられている亜リン酸ト
リアリール−ハロゲンコンプレックスは、最近、特定の
亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素との反応から
得られた化合物である。 式(II)：
【化１２】 で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると 式(I)：
【化１３】 で表わされる動力学的にコントロールされた生成物が得
られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｘは塩素も
しくは臭素をそれぞれ表わす。
【００１７】Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭
素またはヨウ素が含まれる。また、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル
にはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチルおよびイソブチルが、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシにはメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、t−ブトキシおよびブトキシが包含される。動力
学的にコントロールされた生成物の一般式に記載された
点(・)は、ただ単に当量のハロゲンと亜リン酸トリアリ
ールが化学的に結合(combine)されたものであって、そ
の結合様式が、通常点なし〔例えば、(ＰhＯ)3ＰＣl2〕
で表わされる熱力学的に安定な既知誘導体の結合様式と
異なることを示す。この亜リン酸トリアリール・ハロゲ
ン動力学的コンプレックスの分子構造は正確には決定さ
れていないが、物理化学的データによれば、この動力学
的生成物のリン中心はカチオンの性質を持っている。本
明細書中の“動力学的化合物"、“動力学的コンプレッ
クス"、“亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレッ
クス(化合物)"、“動力学的にコントロールされたハロ
ゲン化(還元)剤化合物"および“動力学的にコントロー
ルされた生成物"という用語はすべて同義語として用い
られている。
【００１８】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造に適する亜リン酸トリアリールには、亜
リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ(p−メトキシフェニ
ル)、亜リン酸トリ(o−クロロフェニル)、亜リン酸トリ
(p−クロロフェニル)、亜リン酸トリ(p−トリル)、亜リ
ン酸トリ(o−トリル)、亜リン酸トリ(m−ブロモフェニ
ル)、亜リン酸トリ(p−ブロモフェニル)、亜リン酸トリ
(p−ヨードフェニル)、亜リン酸トリ(p−プロピルフェ
ニル)、亜リン酸トリ(p−t−ブチルフェニル)、亜リン
酸トリ(m−トリル)、亜リン酸トリ(p−イソプロポキシ
フェニル)などが含まれる。入手しやすいことから、亜
リン酸トリフェニルが好ましい。
【００１９】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造および以下に記載する還元法と還元−ハ
ロゲン化における媒質としては広範囲の不活性有機溶媒
が用いられる。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明
の反応条件下において、反応体とも生成物とも事実上反
応しない有機溶媒を意味する。ハロゲン化剤化合物はプ
ロトン性化合物と反応しやすいので、水、アルコール
類、アミン類(第三アミン以外)、チオール類、有機酸お
よびその他のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質
から除かれる。
【００２０】実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が
好ましい。本明細書で言う“実質的に無水"の溶媒とし
ては、一般には無水有機溶媒が好ましいが、市販の溶媒
に含まれている微量の水分は無視してもよい。本明細書
に記載の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するが、
過剰の試薬を用いることによって容易に加水分解による
損失分を補うことが出来る。通常の実験室的手法を用い
て溶媒を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが好
ましい。
【００２１】適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペン
タン、ベンゼン、トルエン、o−、m−もしくはp−キシ
レン、メシチレンなどの脂肪族および芳香族炭化水素
類;ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン
のような環状および非環状エーテル類;酢酸エチル、ギ
酸メチル、酢酸メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸
(sec−ブチル)、プロピオン酸メチル、酪酸メチルのよ
うなカルボン酸エステル類;アセトニトリル、プロピオ
ンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類;クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロ
エタン(エチレンジクロリド)、１,１,２−トリクロロエ
タン、１,１−ジブロモ−２−クロロエタン、２−クロ
ロプロパン、１−クロロブタン、クロロベンゼン、フル
オロベンゼン、o−、m−もしくはp−クロロトルエン、o
−、m−もしくはp−ブロモトルエン、ジクロロベンゼン
などの芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水素類;およ
びニトロメタン、ニトロエタン、１−もしくは２−ニト
ロプロパン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物が適す
る。
【００２２】動力学的にコントロールされた亜リン酸ト
リアリール・ハロゲン化合物の製造またはそのハロゲン
化工程の媒質として特定の不活性有機溶媒を用いること
は必須要件ではないが、至適溶媒の選択に際しては極
性、融点もしくは沸点、およびハロゲン化生成物の単離
の容易さを考慮するとよい。
【００２３】動力学的にコントロールされた生成物の製
造において好ましい溶媒は、炭化水素類、特に芳香族炭
化水素類およびハロゲン化炭化水素類である。クロロホ
ルム以外のハロゲン化炭化水素が好ましく、最も好まし
のが塩化メチレンである。
【００２４】亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは
臭素の動力学的にコントロールされた反応によって得ら
れたハロゲン化剤化合物を溶液中で放置すると、主とし
て亜リン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび
溶液の温度に依存して、様々な割合で対応する熱力学的
化合物に変換もしくは異性化される。実験データによれ
ば、酸(ＨＸ)もしくは過剰の亜リン酸トリアリールが存
在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物への変換
率が高くなる。
【００２５】亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレ
ン中、室温において反応させて得られた動力学的にコン
トロールされた生成物の半減期は、31Ｐ核磁気共鳴スペ
クトルによれば約８時間である。同一条件下における亜
リン酸トリフェニル−臭素動力学的コンプレックスの半
減期は約３９時間であった。すでに指摘したように、動
力学的コンプレックスの半減期(変換速度)は、溶媒およ
びハロゲン化水素酸(ＨＸ)もしくは過剰の亜リン酸トリ
アリールの存在によって影響され得る。従って、例え
ば、動力学的コンプレックスの製造に用いる溶媒を十分
に乾燥させなかった場合には半減期が短くなり、また、
動力学的コンプレックスと溶媒中の水分との反応で生成
したハロゲン化水素酸は安定型への変換率を増加させ
る。表Iは、亜リン酸トリフェニルと塩素との反応で得
られた動力学的にコントロールされた生成物およびその
対応する熱力学的にコントロールされた生成物の諸性質
をまとめたものである。
【００２６】
【表１】
【００２７】動力学的にコントロールされた生成物と
は、２つ以上の生成物が得られる反応においては、より
早く形成された生成物を意味し、その熱力学的安定性は
考慮しない。生成物が熱力学的平衡に達する前にこのよ
うな反応を中止すると、より早く形成される生成物の方
がより多く存在するので、この反応は動力学的にコント
ロールされているという。
【００２８】不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリール
と塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例で
は、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱
力学的平衡化率は、動力学的にコントロールされた生成
物の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平
衡化される前に、動力学的にコントロールされた生成物
が形成され、使用されるような比率(反応速度)になって
いる。動力学的にコントロールされた生成物の生成と安
定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡化
のポテンシャルが最少となるように反応条件が選択され
る。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反応
温度および動力学的生成物が形成された後のその生成物
の温度を低くすることであり、さらに、得られた動力学
的生成物を直ちに次の反応に用いることなどによって熱
力学的平衡化が起るべき時間を最小限にすることであ
る。
【００２９】具体的には、反応体である亜リン酸トリア
リールと塩素もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約３０℃以下で反応させる。動力学的にコン
トロールされた生成物はもっと高温でも形成されるが、
このような条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化
を助ける。ハロゲン化剤化合物は約３０℃以下で製造す
るのが好ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点に
よって定まる。最も好ましい反応温度は約−７０℃乃至
約０℃である。
【００３０】亜リン酸トリアリールそのものも、塩素も
しくは臭素との動力学的反応生成物と幾分反応して、対
応する熱力学的生成物への変換率を実質的に増加させ
る。従って、必須要件ではないが、動力学的化合物が形
成される間、混液中に過剰のハロゲンが存在することが
好ましい。これは、亜リン酸トリアリールを当量のハロ
ゲン溶液に加えることによって、あるいはハロゲンと亜
リン酸トリアリールを所望の温度において同時に一定量
の不活性有機溶媒に加えることによって実施される。両
反応体の同時添加は、反応混液に常にハロゲンの色が残
っているような割合で行い、亜リン酸トリアリールの最
後の１滴でこの色を消すようにして実施する。また、過
剰のハロゲンは、アセチレン類またはアルケン、ジエ
ン、シクロアルケンもしくはビシクロアルケンを含むオ
レフィン類のような公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色す
ることも出来る。好ましい捕集剤はＣ2〜Ｃ6アルケン
(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはア
ミレン)である。
【００３１】本発明に用いる動力学的にコントロールさ
れた亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス
は、その溶液にpＫb値が約６乃至約１０の第三アミン塩
基約１０乃至約１００モル％を添加することによって安
定化される。例えば、塩化メチレン中で亜リン酸トリフ
ェニルと塩素との反応で得られる動力学的にコントロー
ルされた生成物の溶液に約５０モル％のピリジンを加え
ると、室温で長時間放置しても、31Ｐ ＮＭＲによって
検定される熱力学的平衡生成物は微量である。第三アミ
ン塩基は、新しく調整した亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレックスの溶液に加えるか、または、必要に
応じて亜リン酸トリアリールとハロゲンとの反応混合物
に加えて、動力学的にコントロールされた生成物の安定
した溶液を得ることも出来る。
【００３２】ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素
(使用した亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレッ
クスによる)が副生成物として得られる。このハロゲン
副生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反
応を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応さ
せるか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるために
ハロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う“ハロゲン捕
集剤"とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明
の製法において還元剤として用いている亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレックスとは反応しない有機物
質のことである。
【００３３】本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具体例
には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケン、
ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキンまた
は塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香族
炭化水素類(例えば、一価フェノールとエーテルおよび
一価と多価フェノールのエステル類)があげられる。こ
のようなハロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、プロ
ピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブチレン、１−
ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、３
−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、
１−オクテン、異性体ノネンなどのＣ2〜Ｃ10アルケン
類；シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン
およびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素を有す
るシクロアルケン類;ペンタジエン、ヘキサジエン、ヘ
プタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエ
ン、シクロオクタジエン、２,３−ジメチルブタジエン
−１,３−イソプレンなどのＣ4〜Ｃ8ジエン類および５
〜８個の環炭素を有するシクロジエン類;アセチレン、
メチルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセチ
レン、１−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキシン、
３−メチル−１−ブチン、３,３−ジメチル−１−ブチ
ンおよび塩素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチレ
ン結合を有するアセチレン類(フェニレンアセチレンは
塩素捕集剤としては不充分である)のようなＣ2〜Ｃ6ア
ルキン類;カムフェンおよびピネンのような二環の不飽
和炭化水素類;フェノールエーテル類、置換フェノール
エーテル類、および下記式(XVIII)で表わされる低級ア
ルカノイルフェノールエステル類がある。
【００３４】
【化１４】 〔式中、Ｒ'4はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルカ
ノイル；Ｒ'5およびＲ'6は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル
をそれぞれ表わす〕
【００３５】このような誘導体の具体例には、ハイドロ
キノンモノメチルエーテル、ハイドロキノンジメチルエ
ーテル、アニソール、フェネトール、m−ジメトキシベ
ンゼン、ペラトロール、プロピオン酸フェニル、酢酸フ
ェニル、二酢酸レゾルシノール、および塩素もしくは臭
素と容易に反応する同様なフェノールエーテル類および
エステル類が含まれる。 好ましいハロゲン捕集剤はＣ
2〜Ｃ6アルケン、例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、アミレン、シクロペンテンもしくはシクロヘキセン
である。
【００３６】理論的には、本発明法で還元されるスルホ
キシド１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン
が生成されるので、このセファロスポリンスルホキシド
の還元においては、セファロスポリンスルホキシド出発
物質１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン捕
集剤を用いる。通常は、出発物質１当量に対して約１乃
至約３モル当量のハロゲン捕集剤を用いるが、さらに過
剰量のハロゲン捕集剤を用いても還元工程に影響を及ぼ
すことはない。
【００３７】本発明のハロゲン化に用いられる出発物質
の７−アシルアミノセファロスポリンおよび６−アシル
アミノペニシリンはすべて公知物質であるか、常法によ
って公知物質から製造し得るものである。本発明に用い
られるペニシリンおよびセファロスポリン化合物の製法
は、特許および化学文献に十分に記載されている。例え
ば、３−エキソメチレンセファム化合物は米国特許第
３,９３２,３９３号、同第４,０５２,３８７号、および
同第４,０６０,６８８号に記載されており、２−メチル
−３−セフエム類は、Ｊournal of the Ａmerican Ｃhe
mical Ｓociety,９７,５０２０(１９７５)および９８,
２３４２(１９７６)に記載されている。また、Ｐenicil
lins and Ｃephalosporins(Ｅ.Ｈ.Ｆlynn,ed．,Ａcadem
ic Ｐress,Ｎew Ｙork,１９７２)には広範囲のペニシリ
ン類およびセファロスポリン類ならびにこれらの製造法
が記載されている。
【００３８】本発明の出発物質は下記一般式で示され
る。
【化１５】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ7およびＹは前記と同意義である〕
【００３９】
【００４０】この出発物質については、保護されていな
いアミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは他のプロトン
性置換基が存在しない限り、それぞれのＲ、Ｒ1、Ｙお
よびＲ7の性質は、本発明の重要々件ではない。本発明
法の条件下においては修飾されるのは６位あるいは７位
のアミド基である(−ＣＯＮＨ−から
【化１６】 への変換。但し、Ｘは塩素または臭素である)。Ｒ、
Ｒ1、Ｒ7およびＹは影響を受けない。他の殆んどの化学
的製法と同様に、生成物として得られるイミノハライド
もしくは核エステルの収率が、反応に用いる基質毎に異
なることは言うまでもない。
【００４１】本発明の７−アシルアミノセファロスポリ
ン出発物質は、下記式(V)で表わされる１−オキサデチ
アセフエム化合物であってもよい。
【化１７】 [式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ7は前記と同意義であり、Ｍは
前記−Ａもしくは−ＣＨ2Ｂである。]
【００４２】これらも公知化合物であるか、あるいは常
法によって公知化合物から得られる化合物である。この
化合物は、本発明に用い得る対応する１−カルバーデチ
アセフエムおよび１−アザ−デチアセフエムと同様に、
米国特許第４,１２３,５２８号に開示されている。前記
各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施す
る。具体的には、ハロゲン化剤１当量あたり約１.０乃
至１.２当量、好ましくは約１.０当量の第三アミン塩基
を用いる。
【００４３】本発明の製法および後述するエノール−ハ
ロゲン化／イミノ−ハロゲン化の組合せに好ましい第三
アミン塩基のpＫb値は約１乃至約１０、さらに好ましく
は約６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な第
三アミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ベンジルジエチルアミンなどのトリアルキルアミン
類; ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジ
エチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アニリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルトルイデンなどのジアルキ
ルアリールアミン類; ピリジン、コリジン、キノリン、
イソキノリン、２,６−ルチジン、２,４−ルチジン、ト
リエチレンジアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.
０]−５−ノネン(ＤＢＮ)、１,５−ジアゾビシクロ[５.
４.０]−５−ウンデセン(ＤＢＵ)、トリエチレンジアミ
ンなどの単環および二環の第三アミン類; およびジビニ
ルベンゼンとビニルピリジンから得られた共重合体のよ
うな重合性第三アミン塩基[Ｈalensleben and Ｗurm,
Ａngew．Ｃhem.Ｉntl.Ｅd.Ｅngl.,１５,１６３(１９７
６)]がある。最も好ましい第三アミン塩基はピリジンで
ある。
【００４４】セファロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式(XII)で表わされる。
【化１８】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ'およびＹは前記と同意義で
ある。]
【００４５】これらの出発物質は、保護されていないア
ミノ基もしくは非エノール性ヒドロキシ基を有しない限
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹの性質は重要要件ではな
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは本発明の製法によって影
響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様に、本製
法によるセファロスポリン生成物の収率は、セファロス
ポリン毎に異なる。
【００４６】本発明の製法に用いられるスルホキシド類
については米国特許に記載されている。前記式(XII)に
おいてＡが(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)カルボニルもしくは
(Ｃ2〜Ｃ6ハロアルコキシ)カルボニルである化合物につ
いては米国特許第３,９５３,４３６号に開示されている
(Ｓpry)。また、３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホ
キシド類および３−エキソメチレンセフエムスルホキシ
ド類については米国特許第３,９１７,５８７号(Ｃhauve
tte)および同第４,０５２,３８７号(Ｋukolja)に記載さ
れている。さらに、ＡがＣ1〜Ｃ4アルカンスルホニルオ
キシ、フェニルもしくは置換フェニルスルホニルオキシ
であるスルホキシド類は、米国特許第３,９８５,７３７
号に記載の製法に従って製造される。２−メチル−３−
セフエム類は、Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical
Ｓociety, ９７，５０２０(１９７５)および９８，２３
４２(１９７６)に記載されており、さらに、米国特許第
３,６４７,７８６号にはセファロスポリンスルホキシド
類の一般的な合成法が開示されている(Ｃooper)。
【００４７】本発明の製法において好ましいセファロス
ポリンスルホキシド類は、前記式において、Ｒ'がカル
ボン酸保護基、Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3が式：Ｒ7Ｃ
Ｏ−で表わされるアシル基(但し、式中、Ｒ7はＲ0−
(Ｑ)m−ＣＱ1Ｑ2 で表わされるアリールアルキル基を表
わし、Ｒ0は２−チエニル、フェニルもしくは置換フェ
ニル、Ｑは酸素原子、mは０もしくは１、Ｑ1およびＱ2
は水素である)、そしてＹが
【化１９】 で表わされる二価のラジカル(式中、Ａは前記と同意義
である)をそれぞれ表わす場合である。
【００４８】セファロスポリンカルボン酸を用いて本発
明を実施すると、動力学的コンプレックスはスルホキシ
ドと反応するだけではなく、カルボキシとも反応して、
通常の単離工程では酸に加水分解される酸ハライドを形
成するので、収率は低下する。セファロスポリンスルホ
キシドの４−カルボキシ基は、本発明によって還元する
前に保護しておくのが好ましい。セファロスポリンスル
ホキシド酸を用いた場合に、還元生成物の収率を増加さ
せるには、さらに１当量の動力学的コンプレックスを用
いることが出来る。混液を水溶液で処理すると、対応す
るセファロスポリン酸が単離される。
【００４９】前記定義中の“保護されたアミノ"とは、
通常用いられるアミノ保護基、例えば、t−ブトキシカ
ルボニル(t−ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニル、またはアセト酢酸メチルで形成された１−
カルボメトキシ−２−プロペニルで置換されたアミノ基
を意味する。Ｊ．Ｗ．Ｂarton著 “Ｐrotective Ｇroup
s in Ｏrganic Ｃhemistry"(Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭcＯmie編, Ｐl
enumＰress, Ｎew Ｙork, Ｎ.Ｙ.,１９７３)第２章に記
載のアミノ保護基も適する。
【００５０】“保護されたヒドロキシ"とは、ホルミル
オキシ、クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒ
ドリルオキシ、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒド
リルオキシ、トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキ
シ、t−ブトキシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピ
ラニルオキシなどのヒドロキシ基で形成された、容易に
開裂し得る基を意味する。他の保護ヒドロキシ基、例え
ばＣ.Ｂ.Ｒeese著、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic
Ｃhemistry(同上)第３章に記載の基も、本明細書で言う
“保護ヒドロキシ" に含まれる。
【００５１】“カルボン酸保護基"とは、化合物の他の
官能基が反応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるい
は保護するのに用いられる通常のカルボン酸保護基を意
味する。このようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分
解あるいは加水素分解によって対応するカルボン酸に容
易に開裂し得る点にある。カルボン酸エステル保護基の
具体例には、メチル、t−ブチル、ベンジル、４−メト
キシベンジル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルオキシメチル、２
−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル(ベンズヒドリル)、フェナシル、４−ハロフェナシ
ル、ジメチルアリル、２,２,２−トリクロロエチル、ト
リ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)シリル、スクシンイミドメチルお
よび同様なエステル形成基が含まれる。
【００５２】これらの保護基はカルボキシをエステルと
して保護するに加えて、第三アミン塩基の存在下にアセ
チルクロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリルク
ロリドなどの酸クロリド類と混合無水物を形成して保護
することもある。他の公知カルボキシ保護基、例えば、
Ｅ.Ｈaslam著 “Ｐrotective Ｇroups in ＯrganicＣhe
mistry" (同上)第５章に記載の基も本明細書で言うカル
ボキシ保護基として適する。このようなエステル形成基
の性質は重要要件ではない。
【００５３】前記定義において記載したヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボキシ保護基はすべてではない。このよ
うな保護基の機能は、本発明が実施される間、反応性の
基を保護し、後の段階で、他の分子に影響を及ぼすこと
なく除去し得る点にある。この分野では多くの保護基が
知られており、本明細書に記載しなかった他の保護基
も、本発明に用いる基質に適用できる。
【００５４】亜リン酸トリフェニル−ハロゲンコンプレ
ックス(Ｚ＝水素)は、本発明のハロゲン化において好ま
しいハロゲン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸ト
リフェニル−塩素動力学的コンプレックスである。エノ
ール−ハロゲン化の場合に最も良い結果が得られるの
は、エノール基質１当量に対して約１.１乃至約１.２当
量のハロゲン化剤を用いた場合である。エノール−ハロ
ゲン化／イミノ−ハロゲン化の場合には、エノール基質
１当量に対して約２.２乃至約２.４当量、最も好ましく
は約２.３当量のハロゲン化剤化合物を用いる。
【００５５】反応条件 本発明のハロゲン化工程は約０℃以下で実施するのが好
ましい。より好ましい反応温度は約−１０℃以下であ
る。本発明は、一般に約−７０℃以下では実施しない。
最も好ましい反応温度は約−１０℃乃至約−７０℃であ
る。利点はないが、本発明のクロル化を３０℃以上また
は−７０℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒質
の凝固点および基質の溶解度が低温における条件限定要
因であるが、高温の選択における主要因子は熱力学的に
不安定なハロゲン化剤の機能である。ハロゲン化剤を溶
液中で前記第三アミン塩基で安定化させてある場合に
は、高温域における本発明の実施は殆んど問題がなくな
り、ハロゲン化剤を著しく消費することもハロゲン化工
程を阻害することもなく、容易に高温で実施し得る。
【００５６】本発明のイミノハライドを形成する反応
は、通常約３０℃以下、好ましくは約０℃以下、最も好
ましくは約−１０℃以下で実施する。本発明は一般に約
−７０℃以下では実施しない。最も好ましい温度範囲は
約−１０℃乃至約−７０℃である。
【００５７】本発明を３０℃以上または−７０℃以下で
実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点および基
質の溶解度が低温における条件限定要因であるが、高温
の選択における主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン
化剤およびイミノハライド生成物の機能である。前述の
ように、ハロゲン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定
化させると、温度の上限はそれほど重要な要因ではなく
なり、ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲ
ン化に影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施する
ことが出来る。
【００５８】本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶
媒中で実施される。このような溶媒に関する記載とその
具体例については亜リン酸トリアリール−ハロゲンコン
プレックスのところで示した。この製法に好ましい溶媒
は炭化水素類、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化
炭化水素類である。クロロホルム以外のハロゲン化炭化
水素類が好ましく、最も好ましいのは塩化メチレンであ
る。具体的には一般に約３０℃以下、好ましくは約１０
℃以下で実施する。この反応は約−５０℃以下では実施
しない。最も好ましい温度範囲は約０℃乃至約−３０℃
である。
【００５９】本発明の還元工程を約３０℃以上または−
５０℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝
固点、基質の溶解度および反応速度が低温における条件
限定要因であるが、高温の選択を回避すべき原因となる
因子は熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレックスとセファロスポリン生成物の安定性
である。亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スを前述のように、溶液中で第三アミン塩基で安定化さ
せると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤
の相当量を損失することも、還元に影響を及ぼすことも
なく、容易に高温で反応を実施し得る。
【００６０】本発明の還元は、具体的には、固体もしく
は溶液としてのセファロスポリンスルホキシドを、不活
性有機溶媒中、所望の温度において、亜リン酸トリアリ
ール−ハロゲンコンプレックス(スルホキシド１当量に
対して約１乃至約１.３モル当量)とハロゲン捕集剤(ス
ルホキシド１当量に対して約１乃至約３モル当量)とを
混液に加えることによって実施される。この反応は、例
えば、薄層クロマトグラフィーで追跡することが出来
る。還元は、好ましい反応条件下においては約３０分乃
至約２時間で通常完了する。セファロスポリン生成物の
単離精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を
含む通常の実験室手法で実施される。セファロスポリン
生成物は公知化合物であって、保護基を脱離すると抗生
物質として、あるいは他のセファロスポリン化合物の中
間体として有用である。
【００６１】本発明において還元剤として用いられてい
る亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスは強
力なハロゲン化剤でもある。このコンプレックスは塩基
の存在下に、エノール性ヒドロキシ基を対応するビニル
クロリドに、また、アミド基を対応するイミノハライド
に変換し得る。亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学
的コンプレックスの多様反応性は、本発明の各具体例に
おいて利用している。従って、本発明は、セファロスポ
リンスルホキシドの還元／ハロゲン化にも関するもので
ある。本発明のこのような一面については以下の反応図
I〜IIIに示されている。
【００６２】反応図I: 還元／エノール−ハロゲン化
【化２０】
【００６３】反応図II: 還元／イミノ−ハロゲン化
【化２１】
【００６４】反応図III: 還元／エノール−ハロゲン
化／イミノ−ハロゲン化
【化２２】 [式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ7、ＸおよびＹは前記と同意義である。但し、Ｙ
が
【化２３】 である場合、Ａはヒドロキシではない。
【００６５】反応図IIおよびIIIに示されているイミノ
ハライド生成物は単離し得るし、あるいは公知の手法
(イミノエーテルを経たアルコーリシス)によって対応す
る核エステルに変換し得る。
【化２４】
【００６６】反応図Iの還元／エノール−ハロゲン化に
おいては、３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下
において、少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約
２乃至約３当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力
学的コンプレックスと反応させて３−ハロセファロスポ
リンを製造する。
【００６７】本発明の一例を示す反応図IIにおいては、
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドを、実
質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下におい
て、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約１.０乃至
約２.０当量の第三アミン塩基の存在下に、約２乃至約
３の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コンプレ
ックスと反応させてセファロスポリンイミノハライドを
製造する。
【００６８】反応図IIIは本発明の好ましい一例を示す
ものであって、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセフ
ァロスポリン・スルホキシドを、実質的に無水の不活性
有機溶媒中、約３０℃以下の温度において、少なくとも
１当量のハロゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミ
ン塩基の存在下に、約３乃至約５当量の亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレックスと反応させることによ
って３−ハロセファロスポリンイミノハライドを製造し
ている。反応図IIIに示した製法で最も良い結果が得ら
れるのは、溶媒として塩化メチレンを用い、また、７−
アシルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホ
キシド出発物質１当量に対して約４.４当量の亜リン酸
トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスと約３.８
当量のピリジンを用いた場合である。
【００６９】反応図I〜IIIに示した本発明の多効果／一
段階工程は、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
ックスを用いて実施したセファロスポリンスルホキシド
の一般的な還元法の場合と同じ反応条件下に実施する。
(１)セファロスポリンスルホキシドの特定の構造的条
件、(２)反応図IIおよびIIIに示した製法における第三
アミン塩基の存在要件、および(３)個々の多変換工程に
対する独特な化学量論的条件を除けば、反応図I〜IIIに
示した多変換工程の諸要件はすべて、本発明の基本製法
の要件と同じである。これらの要件には、温度範囲、溶
媒、亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コンプレ
ックス、ハロゲン捕集剤およびその選択が含まれてい
る。
【００７０】本発明の製法によって得られるセファロス
ポリン生成物は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩
砕など、通常の実験室手法によって単離精製される。イ
ミノハライド生成物は酸触媒によるアルコーリシスもし
くは加水分解に対して感受性を示し、さらに求核性攻撃
にも感受性を示すことから、生成物を単離する際には、
このようなイミノハライドの反応が生じる反応条件を避
ける注意が必要である。例えば、プロピレンオキシドの
ような非求核性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによっ
て中性の条件を保持すると、イミノハライドの溶液を水
および食塩水で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に
純粋な生成物を得ることが出来る。
【００７１】イミノハライド生成物の用途は主として対
応する７−アミノセファロスポリン類への中間体である
ので、本発明のイミノハライド生成物は還元／ハロゲン
化反応の混液から単離しないで、好ましくはそのまま過
剰のＣ1〜Ｃ15脂肪族アルコールと、より好ましくはβ
−ジ置換第一級脂肪族アルコールまたは１,２−もしく
は１,３−ジオールと反応させて対応する核エステルに
変換する。β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１,２−
もしくは１,３−ジオールを用いて、セフエムイミノハ
ライドをイミノエーテル中間体を経てセフエム核エステ
ルに変換する改良アルコーリシスについては米国特許第
３,８４５,０４３号に開示されている。
【００７２】イミノエーテル化およびそれに続くイミノ
ハライド生成物のアルコーリシスには、Ｃ4〜Ｃ12β−
ジ置換第一級脂肪族アルコール、Ｃ3〜Ｃ15脂肪族１,３
−ジオールまたはＣ2〜Ｃ12脂肪族１,２−ジオールが好
ましい。
【００７３】β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとして
は、式：
【化２５】 ［式中、ＲXおよびＲYはβ−ジ置換第一級脂肪族アルコ
ールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル基
を表わす。また、ＲXとＲYは互いに隣接する炭素原子と
一体となってＣ5〜Ｃ8シクロアルキル基を形成すること
もある］で表わされる化合物が適する。
【００７４】このようなアルコール類の具体例としては
イソブタノール、２−メチルブタノール、２−エチルブ
タノール、２−エチルヘキサノール、ヒドロキシメチル
シクロペンタン、ヒドロキシメチルシクロヘキサン、２
−ブチルオクタノール、２−プロピルヘキサノールなど
が挙げられる。１,２−もしくは１,３−ジオール類とし
ては下記式のものが適する。
【００７５】
【化２６】 [式中、ＲcおよびＲdは水素または１,２−ジオールの炭
素数が２乃至１２個となるようなアルキル; Ｒwおよび
Ｒzは各々水素、メチルもしくはエチル; ＲeおよびＲf
は水素または１,３−ジオールの炭素数が３乃至１５個
となるような炭化水素基をそれぞれ表わす]
【００７６】１,２−ジオール類の具体例には１,２−プ
ロピレングリコール、２,３−ブタンジオール、１,２−
ブタンジオール、３,４−ペンタンジオールおよび３,４
−ヘキサンジオールが、また、１,３−ジオール類の具
体例には１,３−プロパンジオール、１,３−ブタンジオ
ール、１,３−ペンタンジオール、２,２−ジメチル−
１,３−プロパンジオール、２,２−ジエチル−１,３−
プロパンジオール、２,４−ペンタンジオールおよび２,
２−ジフェニル−１,３−プロパンジオールが含まれ
る。イミノハライド生成物の開裂に最も好ましいアルコ
ールもしくはジオールはイソブタノール、１,２−プロ
パンジオールおよび１,３−プロパンジオールである。
【００７７】本発明のイミノハライド生成物の開裂に
は、過剤のアルコールまたはジオールを用いる。このア
ルコールまたはジオールの過剰量は重要要件ではない
が、前記１,２−もしくは１,３−ジオールを用いる場合
には約２〜３倍過剰で充分である。また、β−ジ置換第
一級脂肪族アルコールを用いる場合には、約３〜６倍の
過剰量が一般に好ましい。アルコールもしくはジオール
はさらに過剰に用いても反応に影響を及ぼさないので、
しばしば１０〜１５倍、一般には３〜１５倍過剰に用い
られる。イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アル
コールを用いる場合には、さらに過剰、具体的には１０
〜１００倍過剰に用いる。このアルコールもしくはジオ
ールは本発明に従って得られたイミノクロリドが含まれ
るハロゲン化反応混液に加えるだけである。
【００７８】イミノエーテルの形成を経たイミノハライ
ドのアルコーリシスは酸触媒で実施する。ハロゲン化反
応混液は一般に十分酸性であるので、混液に酸を加えな
くてもアルコールもしくはジオールの添加によってアル
コーリシスがおこる。しかしながら、アルコーリシス率
を高め、それ故に核エステルの形成率を高めるには、混
液を、例えば、アルコールもしくはジオールの添加後に
塩化水素を加えることによって酸性化するのが好まし
い。これは塩化水素を混液に短時間導通することによっ
て達成される。しかし、他の有機および無機酸を用いる
ことも出来る。具体的には少なくとも約１当量の塩化水
素を導通して核エステルの形成を促進させる。
【００７９】生成物の核エステルは、濾取するだけで結
晶性の塩酸塩として単離することが出来る。前記製法に
従って製造した非結晶性の核エステルは、通常の実験室
手法によって混液から単離される。また、この核エステ
ルは単離せずに溶液中に反応(アシル化)させることが出
来る。公知の手法を用いて核エステルをアシル化すると
７−アシルアミノセファロスポリンエステルが得られ、
そのまま次の化学修飾に用いる中間体として使用しても
よいし、脱エステル化して公知抗生物質としてもよい。
【００８０】前記還元／エノール・イミノハロゲン化
(反応図III)を、亜リン酸トリアリール−塩素コンプレ
ックスを用いて得られたイミノクロリドのアルコーリシ
ス工程と組合わせると、対応する７−アシルアミノ−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキ
シドから７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルを製造する改良法が得られる。先行
技術においては、この変換は３工程、即ち、還元、クロ
ル化および側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元と
クロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させるか(米国特
許第３,１１５,６４３号参照)、もしくはスルホキシド
を還元した後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて(米
国特許第４,０４４,００２号参照)実施されている。本
発明により、還元、クロル化および開裂は中間体を単離
せずに、一工程で実施することが出来、生成物が高収率
で得られる。
【００８１】３−ハロセフエム核エステルは公知化合物
であって通常のアシル化技術によってアシル化され、既
知抗生物質に脱エステル化し得る。特に重要であるの
は、比較的新規で臨床的にも重要な抗生物質である７−
(Ｄ−２−フェニル−２−アミノアセトアミド)−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボン酸の製法におけるこ
の核エステル中間体の有用性である。
【００８２】本発明の好ましい一例を示すと、式：
【化２７】 で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステル・塩酸塩は、 (a) 亜リン酸トリフェニルと塩素の当量を、実質的に無
水の不活性有機溶媒中で反応させて得られた動力学的に
コントロールされた生成物約４.０乃至約５.０当量を、
実質的に無水の不活性有機溶媒中、約−１０℃乃至約−
３０℃において、約３.５乃至約４.０当量のピリジンと
約１乃至約３当量のＣ2〜Ｃ6アルケンの存在下に７−ア
シルアミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルスルホキシドと反応させ; (b) ３−クロロ−３−セフエムイミノクロリドの形成が
完了したならば約３乃至約１５当量のイソブタノール、
１,３−プロパンジオールもしくは１,２−プロパンジオ
ールを加え; そして (c) 混液を塩酸で酸性化して製造される。最も好ましい
不活性有機溶媒は塩化メチレンである。
【００８３】３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシ
ド基質としては、７位に通常のペニシリンおよびセファ
ロスポリンカルボキシアミド基を有するものが好まし
い。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホ
キシド類は、 式 Ｒ0−(Ｑ)m−ＣＱ1Ｑ2ＣＯＮＨ− [式中、Ｒ0は２−チエニル、フェニルまたは置換フェニ
ル、Ｑは酸素原子、mは０もしくは１、Ｑ1およびＱ2は
独立して水素をそれぞれ表わす]で表わされるアシルア
ミノ基を有する化合物である。反応性からは必要ではな
いが、経済的理由かＯ好ましいのは７−置換フェニルア
セトアミド、フェノキシアセトアミドおよび２−チエニ
ルアセトアミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結晶
性性質、および、それ故に高純度の核エステルを容易に
単離し得ることから、この好ましい製法例におけるカル
ボキシ保護基としては４−ニトロベンジル基が好まし
い。
【００８４】以下の実施例は本発明をさらに詳述するも
のであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。以下の実施例において、核磁気共鳴スペクト
ルはＮＭＲと省略し、その化学シフトはδ値(ppm単位)
で示し、結合定数Ｊは１秒あたりの振動数(Ｈz)で示し
た。ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを標準物
質として用いて、Ｖarian Ａssociates Ｔ−６０ スペ
クトロメーターで測定した。
【００８５】実施例１４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェニル
エチリデン)イミノ− ３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート −１５℃において塩素を塩化メチレン５０mlに導通する
と同時に亜リン酸トリフェニル(ＴＰＰ)３.２ml(１２.
３mmol)を滴下した。塩素とＴＰＰの添加速度は、両者
を添加する間、混液に塩素の淡黄色が認められる割合と
した。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添加を停止した。次
に黄色の混液が脱色されるまでＴＰＰを加えた。さらに
塩素を導通し、最後の１滴で混液が脱色されるように残
りのＴＰＰを加えた。
【００８６】得られた亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的コンプレックス(ＴＰＰ−Ｃ)の溶液に、−１５℃に
おいて４'−ニトロベンジル ７−フェニルアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
４.６８g(１０mmol)を加え、さらにピリジン１.０１ml
(１２.５mmol)を含む塩化メチレン４mlを１２分間にわ
たって滴下した。混液を−１０℃乃至−１５℃において
さらに１５分間撹拌し、プロピレンオキシド２.１mlを
加えた。冷却浴を取り除き、混液をさらに１５分間撹拌
すると温度は約０℃に上昇した。混液を水２５mlで洗浄
し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発
に付すと、シロップ状物質が得られ、結晶化した。得ら
れた生成物は、プロピレンオキシド６滴を含むジエチル
エーテル２５mlの存在下に粉末化して濾取し、エーテル
で洗浄して室温において減圧乾燥すると標記化合物４.
５８g(９４.２％)が白色の結晶として得られた。融点１
３２〜１３３℃
【００８７】ＮＭＲ(ＣＤＣl3, ピリジンd−５) δ ２.１８(s,３)、３.３７(ＡＢq,２,Ｊ＝１６Ｈz)、
３.９６(s,２)、５.０５(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.３７(s,
２)、５.５(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、７.３(s,５,ＡrＨ)、７.
４〜８.４(m,４,ＡrＨ)。 元素分析 Ｃ23Ｈ20Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値:Ｃ,５６.３５;Ｈ,４.１５;Ｎ,８.６５;Ｓ,６.６
０;Ｃl,７.３０ 実験値:Ｃ,５６.６０;Ｈ,４.２５;Ｎ,８.８３;Ｓ,６.４
９;Ｃl,７.０７
【００８８】実施例２２',２',２'−トリクロロエチル ６−(１−クロロ−２
−フェニルエチリデン)イミノペニシラネート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレックス(約１２.３mmol)および塩化メチ
レン４５mlから成る溶液を調製し、−３０℃において
２',２',２'−トリクロロエチル ６−フェニルアセト
アミドペニシラネート４.６６g(１０mmol)を加え、さら
に塩化メチレン５mlを用いてペニシリンエステルを混液
に流し入れた。この溶液に、ピリジン，１.０１ml(１
２.５mmol)を含む塩化メチレン４mlを２０分間にわたっ
て滴下し、混液を−２０℃乃至−３０℃で約１５分間撹
拌した後にプロピレンオキシド２.１mlを加えて塩化水
素および過剰のクロル化剤を分解した。
【００８９】混液を、１５分間を要して約０℃に暖め、
氷水２５mlで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾燥
した。この溶液を減圧下に蒸発に付すと油状物質１１g
が得られ、ジエチルエーテル約１mlを加えると結晶化し
た。さらにプロピレンオキシド４滴を含むジエチルエー
テル２５mlを加えて室温で５分間撹拌し、白色の結晶性
物質に濾取してジエチルエーテル２５mlで洗浄し、室温
において減圧乾燥すると標記化合物２.５２gが得られ
た。融点８４〜８５.５℃。濾液を減圧下に１２gのスラ
リーに濃縮し、エーテル／ヘキサン(１:１)２０mlで希
釈して標記化合物をさらに１.０６g得た。総収量７４％
【００９０】ＮＭＲ(ＣＣl4) δ １.５６(s,３)、１.６８(s,３)、３.９６(s,２)、
４.５７(s,１)、４.８(s,２)、５.３(d,１,Ｊ＝４Ｈ
z)、３.９３(d,１,Ｊ＝４Ｈz)、７.３(s,５)。 元素分析 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3ＳＣl4 計算値: Ｃ４４.６５;Ｈ,３.７５;Ｎ,５.７８;Ｓ,６.６
２;Ｃl,２９.２９ 実験値: Ｃ４４.７６;Ｈ,３.８４;Ｎ,５.９０;Ｓ,６.７
１;Ｃl,２９.０６
【００９１】実施例３４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレックス(約１２.３mmol)と塩化メチレン
４５mlから成る溶液を調製し、−１５℃において４'−
ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート５.０４g
(１０mmol)を、塩化メチレン５mlを用いて溶液に流し入
れた。直ちにピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む塩
化メチレン４mlを１５分間にわたって滴下し、−１０℃
乃至−１５℃でさらに１５分間撹拌した後にプロピレン
オキシド２.１mlを加えた。冷却浴を取り除き、１５分
間で温度を約０℃に昇温し、氷水２５mlで洗浄して塩化
カルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮してシロ
ップ状物質約２０gを得た。
【００９２】この残渣にジエチルエーテル約５０mlを加
えても結晶は認められなかった。エーテルを残渣からデ
カンテーションし、残渣を減圧乾燥して濃厚な油状物質
１１gを得た。この残渣は各５０mlのエーテル／ヘキサ
ン(１:１)で３回洗浄した。得られた濃厚油状物質をジ
エチルエーテル２５mlで摩砕し、結晶化した生成物を濾
取してエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥すると標記化
合物３.５８g(６８.６％)が淡い着色した結晶として得
られた。融点９４〜９７℃。
【００９３】ＮＭＲ(ＣＤＣl3, ピリジンd−５) δ ３.５６(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz)、４.８(s,２)、
５.１３(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.３(s,２)、５.５３(bd,
１,Ｊ＝５Ｈz)、６.８〜８.３(m,９)。 元素分析 Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ6ＳＣl2 計算値:Ｃ,５０.５９;Ｈ,３.２８;Ｎ,８.０４;Ｓ,６.１
４;Ｃl,１３.５７ 実験値:Ｃ,５０.３２;Ｈ,３.３６;Ｎ,８.２０;Ｓ,５.９
２;Ｃl,１３.５７
【００９４】実施例４４'−ニトロベンジル ６−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノペニシラネート ４'−ニトロベンジル ６−フェノキシアセトアミドペ
ニシラネート９.７１g(２０mmol)および塩化メチレン７
５mlから成る溶液を約１５分間、塩化カルシウム・２水
和物で乾燥した。溶液を濾過して約４０mlに濃縮し、Ｔ
ＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施例１に記載の製法
に従って亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス
(約２４.３mmol)および塩化メチレン約５０mlから成る
溶液を−１５℃乃至−２０℃で調製した。ＴＰＰ−Ｃ溶
液を−４０℃に冷却し、上記ペニシリンエステル溶液を
加えると混液の温度は約−２２℃に昇温した。ピリジン
２.０２ml(２５mmol)を含む塩化メチレン８mlを−２０
℃乃至−３０℃において１５分間にわたって滴下し、約
１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド４.２ml(６０
mmol)を加えた。
【００９５】混液を約１５分間で０℃に暖め、氷水５０
mlで速やかに洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾燥
した。乾燥した溶液を濾過し、減圧下に約２７gに濃縮
した。次にエーテル５０mlおよび四塩化炭素２０ml(２
回)を順次加え、得られた溶液はその都度減圧下に留去
して油状物質とした。核磁気共鳴スペクトルによれば、
この粗製生成物は亜リン酸トリフェニルを含む標記化合
物であった。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ １.３３(s,３)、１.４６(s,３)、４.４６(s,１)、
４.８(s,２)、５.２(s,２)、５.３(d,１,Ｊ＝４Ｈz)、
５.５７(d,１,Ｊ＝４Ｈz)、６.７〜８.３(m,９)。
【００９６】実施例５４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノ−３−アセトキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート 塩化メチレン４５mlを−１０℃に冷却し、亜リン酸トリ
フェニル３.１６ml(１２mmol)を滴下すると同時に塩素
を導通した。この同時添加は、亜リン酸エステルの最後
の１滴で脱色されるまでは、混液が常に淡黄色(塩素が
過剰)であるように調製した。この溶液に、塩化メチレ
ン５mlを用いて４'−ニトロベンジル ７−フェノキシ
アセトアミド−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート５.２８g(１０mmol)を流し込んだ。さら
にピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む塩化メチレン
５mlを−１０℃において１５分間にわたって滴下した。
【００９７】これを−１０℃でさらに１５分間撹拌した
後にプロピレンオキシド２.１ml(３０mmol)を加えた。
混液を０℃において１０分間撹拌した後に氷水５０mlで
洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付し
た。得られた油状物質はエーテルから結晶化しなかっ
た。残渣から減圧下に溶媒を完全に留去し、四塩化炭素
２５mlを加えて再び蒸発乾固した。ＮＭＲスペクトルに
よれば、この末精製生成物は標記イミノクロリドであっ
た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ２.０６(s,３)、３.４１(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz)、
４.８３(s,２)、５.０５(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.２８(s,
２)、５.５６(bd,１,Ｊ＝５Ｈz)、６.８〜８.３(m,Ａr
Ｈ)。
【００９８】実施例６４'−ニトロベンジル ７−[１−クロロ−２−(２−チ
エニル)エチリデン]イミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−
塩素コンプレックス(約１２mmol)と塩化メチレン４５ml
から成る溶液を調製し、塩化メチレン５mlを用いて４'
−ニトロベンジル ７−(２−チエニルアセトアミド)−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート４.
７４g(１０mmol)を−１０℃において流し込んだ。５分
後にピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む塩化メチレ
ン５mlを２０〜３０分間にわたって滴下し、−１０℃で
約３０分間撹拌した後に室温まで暖め、約２時間撹拌し
た。
【００９９】この混液にプロピレンオキシド２.１ml(３
０mmol)を加え、１０分後に混液を氷水５０mlで洗浄
し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発
に付した。得られた油状物質に塩化メチレン−エーテル
(１:１)を加えて結晶化させ、標記化合物２.０３g(４
１.３％)を濾取した。融点１２９〜１３２℃。濾液を蒸
発に付すと、さらに１.９５g(３９.６％)の標記化合物
が得られた。総収率８０.９％。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ２.１６(s,３)、３.３３(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz)、
４.１６(s,２)、５.０３(d,１,Ｊ＝４Ｈz)、５.３３(s,
２)、５.５(bd,１,Ｊ＝４Ｈz)、６.８〜８.４(m,Ａr
Ｈ)。 元素分析 Ｃ21Ｈ18Ｎ3Ｏ5Ｓ2Ｃl 計算値:Ｃ,５１.２７;Ｈ,３.６９;Ｎ,８.５４;Ｓ,１３.
０３ 実験値:Ｃ,５１.３０;Ｈ,３.７２;Ｎ,８.３１;Ｓ,１２.
９１
【０１００】実施例７４'−ニトロベンジル ７−(α−クロロベンジリデン)
イミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３.１６ml(１２mmol)を用いて塩化メチレン４５ml中で
亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスの溶液を調
製した。この溶液に、−１０℃において４'−ニトロベ
ンジル ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート４.１４g(１０mmol)およびピリ
ジン１.０１ml(１２.５mmol)を加えた。氷浴を取り除い
て０℃に加熱し、約３分間撹拌するとイミノクロリドの
結晶化が始まった。室温において１時間放置した後に結
晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物
２.２８g(４８.３％)を得た。融点１７５℃。濾液を塩
化メチレンで希釈して希塩酸および食塩水で順次洗浄
し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥した。この溶液を
減圧下に留去し、得られた油状物質をジエチルエーテル
で摩砕して濾取し、エーテルで洗浄して乾燥すると標記
化合物の二次晶１.７２g(３６.４％)が得られた。総収
率８４.７％。
【０１０１】ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３） δ ２．２０(s,３)、３.４３(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈ
z)、５.１５(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.３７(s,２)、５.７
５(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、７.２〜８.４(m,ＡrＨ)。 元素分析 Ｃ22Ｈ18Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値:Ｃ,５５.９９;Ｈ,３.８４;Ｎ,８.９０;Ｓ,６.７
９;Ｃl,７.５１ 実験値:Ｃ,５６.１６;Ｈ,４.０６;Ｎ,９.００;Ｓ,６.５
４;Ｃl,７.６７
【０１０２】実施例８４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５ml中
で亜リン酸トリフェニル３.９５ml(１５mmol)および塩
素を用いて亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス
の溶液を調製し、塩化メチレン５mlを用いて４'−ニト
ロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート４.８４g(１０m
mol)を加えた。さらにピリジン１.３ml(１５.６mmol)を
含む塩化メチレン８mlを−１０℃において３０分間にわ
たって滴下した。氷浴を取り除いて混液を３０分間撹拌
し、プロピレンオキシド２.１ml(３０mmol)を加えた。
１０分後に混液を氷水５０mlで洗浄して塩化カルシウム
・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた油
状物質にジエチルエーテル５０mlを加えて結晶化して標
記化合物３.４４g(６８.６％)を濾取した。融点１１０
〜１１１℃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3, ピリジンd−５) δ ２.１６(s,３)、３.２６(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz)、
４.８３(s,２)、５.０１(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.２８(s,
２)、５.５２(bd,１,Ｊ＝５Ｈz)、６.７〜８.２(m,Ａr
Ｈ)。
【０１０３】実施例９４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボキシレート／４'−ニトロベンジル ７−アミノ−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−
塩素化合物(約１２.３mmol)の溶液を調製し、４'−ニト
ロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボキシレート４.８４g(１０mmol)
を加え、さらにピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む
塩化メチレン４mlを１５分間にわたって滴下した。混液
を−１０℃乃至−１５℃で約１５分間撹拌した後にプロ
ピレンオキシド２.１ml(３０mmol)を加え、１５分後に
混液を氷水２５mlで素早く洗浄して塩化カルシウム・２
水和物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られ
た濃厚油状物質約１１gを四塩化炭素２５mlに溶解し
た。四塩化炭素を留去して得られた生成物のＮＭＲスペ
クトルによれば、この生成物は亜リン酸トリフェニルを
含む標記イミノクロリドであった。 ＮＭＲ(ＣＣl4) δ ３.４(ＡＢq,２)、４.８７(s,２)、５.３０(m,
３)、５.４５(s,２)、６.７〜８.４(m,ＡrＨ)。
【０１０４】粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０
mlに溶解してイソブタノール５.１ml(５５mmol)および
塩化水素で処理した。混液の温度が約２０℃乃至約３０
℃に昇温してから冷却浴を使用した。室温で２時間放置
した後に生成物を濾取して洗浄乾燥し、４'−ニトロベ
ンジル ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボキシレート・塩酸塩３.５８g(９２.７％)を白色に近
い結晶として得た。融点１８０〜１８１℃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６) δ ３.６７(bs,２)、５.０(d,１,Ｊ＝５Ｈz)、５.３５
〜５.５３(m,６)、７.６〜８.４(m,ＡrＨ)。
【０１０５】実施例１０４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 イソブタノール４.１ml(４４mmol)および塩化メチレン
４０mlから成る溶液に、２５℃において、実施例１で製
造した４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フ
ェニルエチリデン)イミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート２.８９g(８mmol)を加えた。得
られた溶液を緩和な速度で約１分１５秒間塩化水素で処
理すると標記核エステルの塩酸塩がゼラチン状固体とし
て沈澱し、直ちに結晶化して溶液をペースト状にした。
【０１０６】撹拌効果は無かったので混液を塩化メチレ
ン４０mlで希釈し、得られた希アルコリシス混液を室温
で２時間撹拌し、標記化合物２.５２g(８１.６％)を濾
取した。融点１８３.５℃。濾液を塩化水素で処理する
とさらに０.４７gの標記化合物が得られた(融点１８３.
５℃)。このアルコリシスの合計収率は９６.８％。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ２.２１(s,３)、３.６５(ＡＢq,２,Ｊ＝１６Ｈz)、
５.１８(q,２,Ｊ＝４Ｈz,β−ラクタムＨ)、５.４１(s,
２)、７.６〜８.４(m,ＡrＨ)。
【０１０７】実施例１１４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (Ａ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
トから 亜リン酸トリフェニル２.８９ml(１１mmol)および塩化
メチレン５０mlから成る溶液に、−１５℃において塩素
を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス
の溶液を調製した。この溶液に４'−ニトロベンジル
７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート５.０２g(１０mmol)およびピ
リジン０.８５ml(１１.５mmol)を加えて−１５℃乃至−
１０℃において１時間撹拌し、イソブタノール６.０ml
(６４.８mmol)を加えた。冷却浴を取り除き、混液を２
時間にわたって室温に暖めると、約１５分後に標記核エ
ステル・塩酸塩が結晶化し、これを濾取して塩化メチレ
ンで洗浄し、乾燥すると標記化合物３.５５g(９２％)が
白色の結晶として得られた。融点１８９℃(分解)。
【０１０８】(Ｂ) ４'−ニトロベンジル ７−ヘプタ
ノイルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートから 基質として４'−ニトロベンゾイル ７−ヘプタノイル
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４.６１g(１０mmol)を用いて工程(Ａ)の実験操作を
繰り返し、核エステル・塩酸塩６.３２g(９３.８％)を
白色の結晶として得た。融点１８８.５℃(分解)。
【０１０９】(Ｃ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから(テトラヒドロフラン中) 亜リン酸トリフェニル(１１mmol)およびテトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)から成る溶液に、−１０℃において塩素を
導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスの
溶液を調製し、４'−ニトロベンジル ７−フェノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート４.８４g(１０mmol)を加えた。続いてピリジ
ン０.９５ml(１１mmol)を加えて−１０℃で１時間撹拌
し、室温に暖めてさらに２時間撹拌した。次にイソブタ
ノール６.０ml(６５mmol)を加え、２時間後に結晶性の
核エステル・塩酸塩を濾取してＴＨＦで洗浄し、乾燥し
た。収量３.０３g(７８.５％)。融点１５１〜１５３℃
(分解)
【０１１０】(Ｄ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから(アセトニトリル中) 亜リン酸トリフェニル(約１１mmol)およびアセトニトリ
ル４５mlから成る溶液に、−１０℃において塩素を導通
して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスの溶液
を調製し、この溶液に４'−ニトロベンジル７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート４.８４g(１０mmol)およびピリジン０.
９５ml(１１mmol)を−１０℃において加えた。混液を−
１０℃で２時間撹拌した後に氷浴を取り除き、さらに２
時間撹拌した後にイソブタノール６.０ml(６５mmol)を
加えた。結晶種を植えて生成物を結晶化させ、１時間撹
拌した後に濾取してアセトニトリルで洗浄し、乾燥し
た。収量２.５５g(６６.１％)。融点１８４℃(分解)。
【０１１１】(Ｅ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから(酢酸エチル中) 亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を除いて工程
(Ｄ)の操作を繰返した。収量２.４８g(６４.２％)。融
点１７７〜１７９℃(分解)。
【０１１２】(Ｆ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから[亜リン酸トリ(o−トリル)−塩素コ
ンプレックスを使用] 亜リン酸トリ(o−トリル)−塩素コンプレックスは以下
のようにして製造した。亜リン酸トリ(o−トリル)３.９
１g(１１mmol)を塩化メチレン４５mlに加えて窒素雰囲
気中で−１０℃に冷却し、黄色を呈するまで塩素を導通
した。次に亜リン酸トリ(o−トリル)約０.５mmolを加え
て溶液を脱色し、４'−ニトロベンジル７−フェノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート４.８４g(１０mmol)およびピリジン１.０１m
l(１２.５mmol)を加えた。冷却浴を取り除いて９０分間
撹拌し、イソブタノール５.１ml(５５mmol)を加えた。
混液に塩化水素を導通してからおよそ５分後に結晶化が
開始し、９０分後に生成物を濾取して塩化メチレン２５
mlで洗浄し、減圧乾燥した。収量３.４６g(８９.６
％)。融点１８４℃(分解)。
【０１１３】(Ｇ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから[塩基としてジビニルベンゼン−ビ
ニルピリジン共重合体を使用] 塩化メチレン５０mlに、−１０℃において塩素を導通
し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸トリフ
ェニルを滴下して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的
コンプレックスの溶液を調製した。亜リン酸トリフェニ
ルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止した。
次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを加え
た。亜リン酸トリフェニルは合計３.０ml(１１.４mmol)
使用した。
【０１１４】この溶液に４'−ニトロベンジル ７−フ
ェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート５.０g(１０.３mmol)を加え、さら
にジビニルベンゼン−ビニルピリジン共重合体５.０gを
加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温で２時間撹拌
し、重合体を濾去して約２０mlの塩化メチレンで洗浄し
た。濾液をイソブタノール６.０ml(６４.８mmol)で処理
して塩化水素を約２分間導通すると、およそ３分後に核
生成物・塩酸塩の結晶化が始まり、それを１時間後に濾
取して塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・
塩酸塩の収量は２.９８g(７５％)であった。融点１８３
℃(分解)。
【０１１５】(Ｈ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから[亜リン酸トリ(p−メトキシフェニ
ル)−塩素コンプレックスを使用] 亜リン酸トリ(p−メトキシフェニル)−塩素コンプレッ
クスの溶液は以下のようにして調製した。塩化メチレン
４５mlに、−１０℃乃至−２０℃において亜リン酸トリ
(p−メトキシフェニル)４.６g(１１.５mmol)および塩化
メチレン約５mlから成る溶液を滴加し、同時に終点が無
色となるように塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添
加した後に、さらに塩素を加えて溶液を淡黄色に着色し
た。過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エステルを
さらに加えなくても消えた。
【０１１６】得られた溶液に、塩化メチレン５mlを用い
て４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
４.８４g(１０mmol)を流し込み、次いでピリジン１.０
１ml(１２.５mmol)を含む塩化メチレン４mlを１５分間
にわたって加えた。混液を−１０℃において１５分間撹
拌した後にイソブタノール５.１ml(５５mmol)を加え
た。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り
除いた。室温において２時間放置した後に核エステル・
塩酸塩０.８９g(２３％)を濾取した。融点１７３〜１７
４℃。
【０１１７】(Ｉ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから[塩基としてトリエチルアミンを使
用] 塩化メチレン４５mlに、−１０℃において亜リン酸トリ
フェニル３.１６ml(１２mmol)と同時に塩素を導通して
亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスの
溶液を調製した。この間、溶液を淡黄色に保った。さら
に亜リン酸トリフェニル(０.５mmol)を加えて溶液を脱
色した。得られた溶液に、塩化メチレン５mlを用いて
４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート４.
８４g(１０mmol)を流し込んだ。５分後にトリエチルア
ミン１.８ml(１３mmol)を含む塩化メチレン８mlを１５
分間にわたって加えた。混液を−１０℃において１５分
間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノール５.
１ml(５５mmol)を加えた。次に塩化水素を約３分間導通
し、結晶種を植えて室温に暖めた。２時間後に標記核エ
ステル・塩酸塩１.２８g(３３.２％)を濾取した。融点
１８０.５℃(分解)。
【０１１８】(Ｊ) ４'−ニトロベンジル ７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートから[塩基としてＤＢＵを使用] トリエチルアミン塩基の代わりに１,５−ジアザビシク
ロ[５.４.０]−５−ウンデセン(ＤＢＵ)１.９５ml(１３
mmol)を用いて工程(Ｉ)の操作をくり返して核エステル
・塩酸塩０.５９g(１５.３％)を得た。融点１８１℃(分
解)
【０１１９】
【０１２０】
【０１２１】
【０１２２】実施例１２４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフェニル０.４ml(１.５mmol)および塩化メ
チレン１０mlから成る溶液を撹拌し、溶液が黄緑色を呈
するまで塩素を−１０℃において導通した。亜リン酸ト
リフェニルを少量滴加すると溶液は完全に脱色された。
得られた溶液に４'−ニトロベンジル ７−フェノキシ
アセトアミド−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート０.５g(１mmol)、さらにピリジン０.１２m
l(１.５mmol)を加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温
で１.５時間撹拌し、イソブタノール０.６ml(６.４mmo
l)を加えると、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が始
まった。１.５時間後に標記化合物０.３g(７５％)を灰
白色の結晶として濾取した。融点１８５℃(分解)。
【０１２３】ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ３.９２(bs,２),４.０(s,３),５.０２(d,１,Ｊ＝５
Ｈz),５.３２(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.４５(s,２),７.６〜
８.４(m,ＡrＨ)。 元素分析 Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ6ＳＣl 計算値：Ｃ，４４.８４；Ｈ，４.０１；Ｎ，１０.４
６；Ｃl，８.８２；Ｓ，７.９８ 実験値：Ｃ，４４.６９；Ｈ，４.１７；Ｎ，１０.３
４；Ｃl，９.０５；Ｓ，７.７７
【０１２４】実施例１３４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレンセフ
アム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド５.０２g(１０mmol)、アミレン２.４ml(２２.５m
mol)および塩化メチレン５０mlから成る溶液に、１５℃
においてアセチルブロミド１.６７ml(２２.５mmol)を１
０分間にわたって滴下した。混液を０℃に冷却して氷水
２５mlを加え、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分
離して各２５mlの水および稀食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に２５mlに濃縮した。
【０１２５】亜リン酸トリフェニル２.８９ml(１１mmo
l)および塩化メチレン２５mlから成る溶液に、溶液が黄
色を呈するまで−１０℃において塩素を導通して亜リン
酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスの溶液を
調製し、さらに亜リン酸トリフェニル０.１２ml(０.４
６mmol)を加えて溶液を脱色した。得られた溶液に、−
１０℃において前記濃縮液を加えた。次にピリジン０.
９３ml(１１.５mmol)を加えて氷浴を取り除き、混液を
室温に暖めた。１時間後にイソブタノール５.１ml(５５
mmol)を加えると約１０分後に結晶化が始まった。混液
を室温で９０分間撹拌した後に標記核エステル・塩酸塩
３.１７g(８２.１％)を濾取した。融点１８２℃(分解) ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ３.６(bs,２),４.９５(d,２,Ｊ＝５Ｈz),５.３３〜
５.７(m,６),７.６〜８.４(m,Ａr Ｈ)。
【０１２６】実施例１４ベンズヒドリル ７−アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート ２,４−ジクロロベンゾイル セファロスポリンＣ ジ
ベンズヒドリルエステル１.３９g(１.５mmol)および塩
化メチレン１０mlから成る溶液に、−３５℃においてピ
リジン０.４８４ml(６mmol)を加えた。得られた溶液
に、塩化メチレン１０ml中、−１０℃において亜リン酸
トリフェニル１.５７ml(６mmol)と塩素から製造した亜
リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加えて約１８℃
で１５０分間反応させた後に混液を−５℃に冷却し、イ
ソブタノール３.０mlで処理した。混液を約２０℃に暖
めて溶媒を留去し、得られた暗褐色のシロップ状残渣を
塩化メチレン２０mlおよび水１０mlに溶解した。
【０１２７】塩酸を加えて水層のpＨ値を０.９に調整
し、塩化メチレン層を分離してpＨ７.５において水で抽
出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下に蒸発に付し、得られた暗褐色のシロップ状物質
約３.５gを酢酸エチル−トルエン(３:７)３.５mlに溶解
して、９mmカラムを用いてシリカゲル４０g上にクロマ
トグラフした。最初に酢酸エチル−トルエン(３:７)混
液で溶出し、次にトルエン−酢酸エチル(１:１)混液で
溶出すると標記化合物０.２４g(３６％)が得られた。
【０１２８】実施例１５７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸(７−ＡＣＡ) ２,４−ジクロロベンゾイル セファロスポリンＣ２.９
４g(５mmol)、キノリン０.１６ml(１.３４mmol)、Ｎ,Ｎ
−ジエチルアニリン２.３９ml(１５mmol)および塩化メ
チレン３０mlから成るスラリーに、室温においてアセチ
ルクロリド２.４５ml(３４.５mmol)を加えた。混液を−
２５℃に冷却してジエチルアニリン０.６ml(３.７５mmo
l)を加え、さらに亜リン酸トリフェニル３.６８ml(１４
mmol)および塩化メチレン１５mlから誘導した亜リン酸
トリフェニル−塩素試薬の溶液を加えた。
【０１２９】冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたっ
て室温に暖めた。混液を−１５℃に冷却してプロピレン
グリコール８.５ml(１１６mmol)を加え、２０℃におい
て約０.５時間撹拌した後に再び−１５℃に冷却し、氷
水２５mlと合併した。水層を分離し、水酸化アンモニウ
ム３.３mlを加えてpＨを３.５に調整し、氷浴で１.５時
間撹拌して７−ＡＣＡ０.４g(２９％)を濾取した。
【０１３０】実施例１６７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸(７−ＡＤＣＡ) ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸３.４０g(１０mmol)、キノリン０.
１５８ml(１.３４mmol)、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン２.
３８ml(１５mmol)および塩化メチレン３０mlから成るス
ラリーに、室温においてアセチルクロリド２.４６ml(３
４.５mmol)を加えた。混液を１８〜２２℃において約６
時間撹拌して−１５℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニ
リン０.６ml(３.７５mmol)および亜リン酸トリフェニル
３.６８mlと塩素によって塩化メチレン１５ml中で得ら
れた亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加えた。
冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほぼ室温まで暖
めた。
【０１３１】混液を−２０℃に冷却してイソブタノール
１０.７ml(１１６mmol)を加え、再び冷却浴を取り除い
た。アルコールを加えてから約４５分後に多量の固体沈
澱がみとめられた。室温でさらに０.５時間放置した後
に混液を０℃に冷却し、７−ＡＤＣＡ１.９５g(７３％)
を濾取した。ＮＭＲスペクトルによれば、生成物には若
干の不純物が含まれていた。
【０１３２】実施例１７７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸(７−ＡＣＡ) ７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム４.１８g(９.
７６mmol)、キノリン０.１５４ml(１.３１mmol)、Ｎ,Ｎ
−ジエチルアニリン２.９１ml(１８.２mmol)、および塩
化メチレン２９mlから成るスラリーに、アセチルクロリ
ド２.４０ml(３３.６mmol)を室温において加えた。室温
において１時間１５分放置した後に混液を−３５℃に冷
却し、塩化メチレン１５ml中で亜リン酸トリフェニル
３.６ml(１３mmol)および塩素から製造した亜リン酸ト
リフェニル−塩素動力学的コンプレックスの溶液を加え
た。混液を−２５℃乃至−２０℃において約６０分間撹
拌してイソブタノール１０.５mlを加え、０℃に暖めて
２時間撹拌した。この混液を氷水５０gに注加し、水層
を分離してpＨ３.５に調整した。この水溶液を窒素雰囲
気中、氷浴で１時間撹拌して７−ＡＣＡ２.７g(７８％)
を濾取した。
【０１３３】実施例１８７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸(７−ＡＣＡ) セファロスポリンＣのナトリウム塩４.５５gをクロロホ
ルム(Ａmylene−inhibited)１４２mlに懸濁し、これを
６７mlまで蒸留した。このクロロホルム懸濁液を２６℃
に冷却してキノリン０.４６４ml(３.９４mmol)、ジエチ
ルアニリン６.９５ml(４３.５mmol)およびアセチルクロ
リド９.３０ml(１３１mmol)を加え、７分間にわたって
撹拌しながら約３５℃に暖め、加熱を中止した。２時間
撹拌した後、ビユフナー濾斗で、ガラス濾紙にハイフロ
紙を重ねたものを用いて濾過した。
【０１３４】塩素と亜リン酸トリフェニル８.９ml(３４
mmol)を−２０℃においてクロロホルム３５mlに同時に
添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶
液を、−３０℃において上記濾液とジエチルアニリン
３.２ml(２０mmol)との混液に加えた。混液を−２０℃
乃至−１５℃で６０分間撹拌した後に−３５℃に冷却
し、プロピレングリコール１５mlを加えた。この混液を
０℃で２時間撹拌して氷５１gに注加し、クロロホルム
層を分離して氷水５gで再抽出した。水性抽出液を合
し、水酸化アンモニウム約７.５mlを加えてpＨ値を３.
５に調整し、液面に気流を吹きつけて残っているクロロ
ホルムを除去しながら氷浴で６０分間撹拌した。スラリ
ーを濾過し、得られた生成物を水６ml、メタノール１５
mlおよびアセトン５mlで順次洗浄し、７−ＡＣＡ(風乾
済み)１.８７g(７３％)を得た。
【０１３５】実施例１９７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸(７−ＡＣＡ) (Ａ) シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキュラーシ
ーブスで乾燥させた塩化メチレン８０mlにセファロスポ
リンＣ・ナトリウム塩・２水和物４.８g(１０mmol)を懸
濁し、水酸化カリウムで乾燥させたジエチルアニリン
７.４g(８ml,５０mmol)およびアセチルクロリド４.７g
(４.３ml,６０mmol)を加えた。混液を氷浴中、３０〜４
０℃で１時間、さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質
１.６５gを濾去した。
【０１３６】反応混液を氷−アルコール浴で冷却し、以
下のように調製した亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル
６.８g(５.８ml,２２mmol)を無水塩化メチレン１００ml
に加えて氷−アルコール温度に冷却し、溶液が黄色を呈
するまで塩素を導通した。さらに亜リン酸トリフェニル
を２〜３滴加えると溶液は脱色された。この上記２つの
溶液を氷−アルコール温度において混合し、ジエチルア
ニリン３.３g(３.５ml,２２mmol)および塩化メチレン２
０mlから成る溶液を１０分間にわたって加えた。混液を
冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５℃に冷却して、
３Ａモレキュラーシーブスで乾燥したイソブタノール
６.０g(７.４ml,８０mmol)で処理した。
【０１３７】次に塩化水素を約３０秒間導通して混液を
一夜冷却した。この塩化メチレン溶液に水２０mlを加
え、得られた２層混液を５分間強撹拌した。塩化メチレ
ン層を分離して水２０mlで洗浄し、水層と洗浄液を合し
て酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶液
を加えてpＨを３.８に調整した。氷浴温度で３０分間放
置した後に水性スラリーを濾過して７−ＡＣＡ１.５g
(減圧乾燥、８３％)を得た。
【０１３８】(Ｂ) セファロスポリンＣ・ナトリウム塩
・２水和物４.８g(１０mmol)をテトラヒドロフラン(５
Ａモレキュラーシーブスで乾燥済み)８０mlに懸濁し、
水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７.４g(８.
０ml,５０mmol)およびアセチルクロリド４.７g(４.３m
l,６０mmol)を加えた。この混液を水浴中、約３０〜４
０℃で１時間、さらに室温で約２.５時間撹拌し、不溶
物質５.７gを濾去した。
【０１３９】混液を氷−アルコール浴で冷却し、工程
(Ａ)と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックス溶液(但し、塩化メチレンの代わりにテトラ
ヒドロフランを溶媒として用いた)に加え、ジエチルア
ニリン３.３g(２２mmol)およびテトラヒドロフラン２０
mlから成る溶液を１０分間にわたって滴下した。混液を
冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５℃に冷却してプ
ロピレングリコール１６mlで処理した。塩化水素を約１
５秒間導通して混液を一夜冷却し、工程(Ａ)と同様な処
理をすると７−ＡＣＡ１.２g(４５％)が得られた。
【０１４０】(Ｃ) Ｎ−クロロアセチル・セファロスポ
リンＣキノリン塩・１水和物３.３g(５mmol)を塩化メチ
レン(シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキュラーシ
ーブスで乾燥済み)４０mlに懸濁し、水酸化カリウムで
乾燥したジエチルアニリン３.０g(２０mmol)およびアセ
チルクロリド１.９g(１.８ml,２５mmol)を加えて室温で
１時間撹拌した。混液を氷−アルコール浴で冷却し、亜
リン酸トリフェニル３.４g(１１mmol)を用いて前記工程
(Ａ)と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックスの溶液に加えた。
【０１４１】この混液にジエチルアニリン１.６g(１１m
mol)および塩化メチレン１０mlから成る溶液を１０分間
にわたって滴下して冷却下に２時間撹拌し、さらに約−
３５℃に冷却してイソブタノール(３Ａモレキュラーシ
ーブスで乾燥済み)３.７mlで処理した。混液に塩化水素
を約１５秒間導通して一夜冷却し、工程(Ａ)に記載の操
作を実施して７−ＡＣＡ ７３０mg(５４％)を得た。
【０１４２】実施例２０２',２',２'−トリクロロエチル ７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
(ベンゼン中) (Ａ) ベンゼン４５mlに、１０〜１５℃において塩素お
よび亜リン酸トリフェニル３.１６ml(１２mmol)を同時
に加えた。亜リン酸トリフェニルの最後の１滴で溶液が
透明になるまでは、混液はわずかに黄色を呈していた。
この溶液に２',２',２'−トリクロロエチル ７−フェ
ニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート４.６４g(１０mmol)を加えて１０〜１５
℃において５分間撹拌し、ピリジン１.１ml(１２.５mmo
l)を含むベンゼン８mlを１５分間にわたって加えた。混
液を合計４５分間撹拌した後にイソブタノール５.１ml
(５５mmol)を加え、塩化水素を約９０秒間導通した。混
液を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化した標
記核エステル・塩酸塩３.５g(９１.６％)を濾取した。
融点１７９℃(分解)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ２.２７(s,３),３.６(ＡＢq,２,Ｊ＝１６Ｈz),５.
００(s,２),５.１２(q,２,Ｊ＝４Ｈz,β−ラクタム
Ｈ)。
【０１４３】(Ｂ) １０〜１５℃の代わりに室温(２０
〜２５℃)で実施する点を除いて実施例２０工程(Ａ)の
操作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３.２６g(８
５.４％)を得た。融点１７９℃(分解)
【０１４４】実施例 ２１４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２.６３ml(１０mmol)および塩化
メチレン５０mlから成る溶液に、０〜５℃において、溶
液が黄色を呈するまで塩素を導通した。溶液が透明にな
るまで亜リン酸トリフェニルを滴加して過剰の塩素を除
去した。これには、さらに０.４７ml(１.８mmol)の亜リ
ン酸トリフェニルを要し、その結果１１.８mmolの亜リ
ン酸トリフェニル−塩素動力学的化合物が得られた。こ
の溶液に４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート５.０４g(１０mmol)およびピリジン１.０１ml(１
２.５mmol)を含む塩化メチレン２mlを加えると混液の温
度が５〜１２℃に昇温した。
【０１４５】混液を室温で２時間撹拌してイソブタノー
ル５.１ml(５５mmol)を加えると１０分以内に標記核エ
ステル・塩酸塩の結晶化が始まった。これを１.５時間
後に濾取して乾燥すると標記化合物３.７１g(９１.４
％)がほぼ白色の結晶して得られた。融点１８０〜１８
１℃(分解) ＮＭＲ(ＤＭＳＯd−６) δ ３.７(bs,２),５.３３(q,２,β−ラクタムＨ),５.
４６(s,２),７.５〜８.４(ＡrＨ)。
【０１４６】実施例２２４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２.８９ml(１１mmol)と塩化メチ
レン５０mlから成る溶液に、０〜５℃において、溶液が
黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリフ
ェニル０.１７ml(０.６５mmol)を加えて透明な溶液と
し、０〜５℃において塩化メチレン５mlを用いて４'−
ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート４.８４g
(１０mmol)を流し込んだ。
【０１４７】次にピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を加
えると混液は５〜１０℃に昇温した。混液を室温に暖め
て２時間撹拌し、イソブタノール５.１ml(５５mmol)を
加え、約２０分後に塩化水素を微量導通すると生成物が
直ちに結晶化した。２.５時間後に生成物を濾取して乾
燥し、標記核エステル・塩酸塩３.２９g(８５.３％)を
得た。融点１７７℃(分解)。濾液を塩化水素で処理する
とさらに０.３２gの標記化合物が得られた。総収率９３
％。
【０１４８】実施例２３４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリ
フェニル２.８９ml(１１mmol)と塩化メチレン５０mlか
ら成る溶液に、５〜１０℃において、溶液が淡黄色を呈
するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリフェニルを
２滴加えて透明な溶液とし、５〜１０℃において４'−
ニトロベンジル ７−フェニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート４.６７g(１
０mmol)、さらにピリジン０.８５ml(１０.５mmol)を加
えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に１５℃に冷却
してイソブタノール５.１ml(５５mmol)を加えた。混液
を室温において２時間撹拌し、この間に結晶化した生成
物を３回に分けて濾取した。総収量３.５g(９０.６
％)。融点１８８℃(分解)。
【０１４９】実施例２４４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−２−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セフエム−４−カルボキシ
レート４.８４g(１０mmol)を用いた点を除いて、実施例
２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル・塩酸塩
３.２７g(８４.７％)を得た。融点１８４℃(分解)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ １.９６(s, ),５.１２(bs,２),５.４(m),６.３４
(bs,１),７.６〜８.４(ＡrＨ)。
【０１５０】実施例２５４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレンセフ
アム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セフアム−４−カルボキシ
レート４.８３g(１０mmol)を用いた点を除いて、実施例
２３に記載の操作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩
３.５８g(９２.８％)を得た。融点１７６.５〜１７７℃
(分解)。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施
例９で得られた生成物と同一であった。
【０１５１】実施例２６４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−アセトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２.８９ml(１１mmol)と塩化メチ
レン５０mlから成る溶液に、５〜１０℃において、溶液
が黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ
フェニルを３滴加えて透明な溶液とし、冷却浴を取り除
いて４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミ
ド−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート５.２８g(１０mmol)およびピリジン０.８５ml(１
０.５mmol)を加え、室温で２時間撹拌した後にイソブタ
ノール６.０ml(６４.８mmol)を加えると８分以内に生成
物の結晶化が始まった。これを２時間後に濾取して標記
核エステル・塩酸塩２.５７g(５９.９％)を白色の結晶
として得た。融点１６０℃(分解)。濾液中にも生成物が
みとめられたが単離しなかった。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯd−６) δ ２.２(s,３),３.９３(bs,２),５.４５(m),７.６〜
８.４(ＡrＨ)。
【０１５２】実施例２７４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩[亜リン酸ト
リ(p−クロロフェニル)−塩素動力学的コンプレックス
を使用] 亜リン酸トリ(p−クロロフェニル)５.１７g(１２.５mmo
l)、ピリジン０.２７ml(３.２８mmol)および塩化メチレ
ン２５mlから成る溶液に、−７０℃において塩素を導通
した。アミレン０.４０mlを加えて過剰の塩素を除去
し、４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
２.４２g(５mmol)およびピリジン０.７９ml(９.２２mmo
l)を含む塩化メチレン４mlを１１分間にわたって滴下し
た。３時間後に冷却浴を取り除いてイソブタノール６.
９４mlを加え、混液を約−１０℃に暖めた後に塩化水素
を約１分間導通した。１５分後に混液を濾取し、標記化
合物１.８６g(９６％)を白色の固体として得た。融点１
８４〜１８５℃(分解)。
【０１５３】実施例２８ベンジル ７−(１−クロロ−２−フェニルエチリデン)
−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート ピリジン０.１mlを含む塩化メチレン４５ml中で、−１
５℃において塩素と亜リン酸トリフェニル(１２.３mmo
l)から製造した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クスの溶液に、ベンジル ７−フェニルアセトアミド−
７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート５.１１g(１０mmol)を加え、さら
にピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む塩化メチレン
４mlを１０分間にわたって滴下した。−１５℃乃至−１
０℃において５０分間撹拌した後にプロピレンオキシド
２.１ml(３０mmol)を加え、０℃においてさらに１０分
間撹拌した後に氷水２５mlで洗浄して塩化カルシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発に付してシロップ状物質１１gを
得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、エーテル５
０mlに溶かし、沈澱０.５gを、デカンテーションして除
去し、減圧下に約２５mlに濃縮した。
【０１５４】得られた油状物質をヘキサン２５mlで稀釈
し、ヘキサン−エーテル(１:１)で２回洗浄し、減圧下
に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物２.５gを
泡状物質として得た。 ＩＲ (ＣＨＣl3) １７８０,１７３０ｃm-1 ＮＭＲ(ＣＤＣl3,ピリジン d−５) δ １.９６(s,３),３.３(ＡＢq),３.４３(s,２),３.９
３(s,２),４.８６(ＡＢq),４.９３(s,１),５.２５(s,
１),７.３(ＡrＨ)。
【０１５５】実施例２９４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・臭化水素酸塩 ピリジン２.１０ml(２６mmol)を含む塩化メチレン１０
０ml中で、−１０℃乃至−１５℃において亜リン酸トリ
フェニル６.６７ml(２５.４mmol)と臭素１.３０ml(２
５.４mmol)から製造した亜リン酸トリフェニル−臭素コ
ンプレックスの溶液２５.４mlに、４'−ニトロベンジル
７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート９.６７g(２０mmol)を加え
た。−１０℃乃至−１５℃において１時間放置した後に
冷却浴を取り除き、イソブタノール１３.８８ml(１５０
mmol)を加えた。混液を室温で２時間撹拌し、標記化合
物４.７６g(５５.３％)を濾取した。融点１７９〜１８
１℃(分解)
【０１５６】元素分析 Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ5ＳＢr 計算値:Ｃ，４１.８７；Ｈ，３.７５；Ｎ，９.７７；
Ｓ，７.４５；Ｂr，１８.５７ 実験値:Ｃ，４２.０４；Ｈ，３.５７；Ｎ，９.５４；
Ｓ，７.５４；Ｂr，１８.３７ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６） δ ２．２(s,３),３.６５(bs,２),５.２７(m,２,β−
ラクタムＨ),５.４２(s,２),７.６〜８.４(m,４,Ａr
Ｈ)。
【０１５７】実施例３０ベンズヒドリル ７−(α−クロロ−４−メチルベンジ
リデンイミノ)−７−メトキシ−３−(１−メチル−１,
２,３,４−テトラゾール−５−イルチオ)メチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート ベンズヒドリル ７−(４−メチルベンズアミド)−７−
メトキシ−３−(１−メチル−１,２,３,４−テトラゾー
ル−５−イルチオ)メチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボキシレート２００mgおよび重
クロロホルム１０mlから成る溶液に、−１５℃乃至０℃
において、数時間にわたって亜リン酸トリフェニル−塩
素コンプレックス(常法により製造)４当量およびピリジ
ン４当量を加えた。過剰量のコンプレックスとピリジン
を要したのは、オキサセフエム出発物質中に不純物が含
まれていたためである。四塩化炭素およびエーテルを順
次加えて塩および不純物を沈澱させ、溶媒を留去して油
状物質を得た。
【０１５８】この油状物質のエーテル抽出液のＮＭＲス
ペクトルによれば、この物質には標記化合物と亜リン酸
トリフェニルが含まれていた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ２.２５(s,３),３.５３(s,３),３.６５(s,３),４.
１６(s,２),４.５３(bs,２),５.１６(s,１,Ｃ6−Ｈ)。
【０１５９】実施例３１４'−ニトロベンジル ７−フェニルアセトアミド−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート 亜リン酸トリフェニル２.８９ml(１１mmol)を塩化メチ
レン５０mlに溶かした溶液に、−１５℃において溶液が
黄変するまで塩素を導通した。この溶液に亜リン酸トリ
フェニル２滴を加えて脱色し、得られた亜リン酸トリフ
ェニル−塩素試薬溶液に４'−ニトロベンジル ７−フ
ェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレート４.５４g(１０mmol)を加え、さら
にピリジン０.８９ml(１１mmol)を塩化メチレン８mlに
溶かした溶液を４０分間にわたって滴下した。ピリジン
溶液を加える間、反応温度を−１５℃乃至−１０℃に保
った。
【０１６０】次いで混液を−１５℃乃至−１０℃におい
てさらに６０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸
１mlを加えて、上記反応で得られた少量のイミノクロリ
ドを加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後に
３Ａエタノール１００mlで稀釈し、１５分間撹拌して標
記化合物２.６７g(５４.７％)を白色の結晶として濾取
した。融点２１４℃(分解)。濾液を約５０mlに減圧濃縮
し、標記化合物の２次晶１.５２g(３１.１％)を単離し
た。総収率８５.８％
【０１６１】ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６): δ ３.６２(s,２),３.９４(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz),
５.３(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.５２(s,２),５.８２(q,１,
Ｊ＝５,８Ｈz),７.２〜８.４(ＡrＨ)。 元素分析 Ｃ22Ｈ18Ｎ3Ｏ6ＳＣl 計算値:Ｃ，５４.１６；Ｈ，３.７２；Ｎ，８.６１；Ｃ
l，７.２７；Ｓ，６.５７ 実験値:Ｃ，５３.９１；Ｈ，３.９２；Ｎ，８４４；Ｃ
l，７.２７；Ｓ，６.５５
【０１６２】実施例３２４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル
６.３１ml、塩化メチレン４５mlおよび塩素から、−１
５℃において亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的生成
物を製造した。この溶液に、−１５℃乃至−１０℃にお
いて４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート５.２４g(１０mmol)を加え、最後に塩化メチレン５
mlで洗い込んだ。ピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を塩
化メチレン８mlに溶かした溶液を３０分間にわたって滴
下し、−１０℃で２時間撹拌して濃塩酸１mlを加えた。
混液をさらに３０分間撹拌した後に、各１００mlの水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた油状物質を２Ｂエタノール１００
mlから結晶化させて標記化合物４.１９g(８３.２％)を
得た。融点１４２.５〜１４６℃。
【０１６３】ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ３.７(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz),４.６０(s,２),５.
１２(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.４(s,２),５.９３(q,１,Ｊ＝
５,９Ｈz),６.８〜８.４(ＡrＨ)。 元素分析 Ｃ22Ｈ18Ｎ3Ｏ7ＳＣl 計算値:Ｃ,５２.４４；Ｈ，３.６０；Ｎ，８.３４；Ｓ,
６.３６；Ｃl，７.０４ 実験値:Ｃ，５２.６７；Ｈ，３.７３；Ｎ，８.１２；
Ｓ，６.１５；Ｃl，６.９５
【０１６４】実施例３３４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート[亜
リン酸トリ(o−トリル)−塩素コンプレックス使用] 亜リン酸トリ(o−トリル)３.９１g(１０mmol)を塩化メ
チレン４５mlに溶かした溶液に、溶液が黄変するまで塩
素を−１０℃において導通した。亜リン酸エステル約
０.５mmolを加えて溶液を脱色し、−１０℃において塩
化メチレン５mlを用いて４'−ニトロベンジル ７−フ
ェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート５.４g(１０mmol)を流し込ん
だ。
【０１６５】次いでピリジン１.０１ml(１２.５mmol)を
加えて混液を−１０℃で９０分間撹拌し、濃塩酸１mlを
加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各２５mlの水
(２回)および稀食塩水２５mlで順次洗浄して硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
残渣を２Ｂエタノール５０mlから結晶化させて標記化合
物３.３５g(６６.５％)を得た。ＮＭＲスペクトルによ
れば、この生成物は実施例３２の生成物と同一であっ
た。
【０１６６】実施例３４４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート (Ａ) 塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の方法に従って、−１０℃において亜
リン酸トリフェニル２.８９mlの塩化メチレン溶液から
亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を調製した。こ
の溶液に４'−ニトロベンジル ７−フェノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート４.８６g(１０mmol)を加えて−１０℃で２時間
撹拌した。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によれば、
約２時間後にはクロル化がおよそ５０％完了し、イミノ
クロリドが多少みとめられた。
【０１６７】(Ｂ) ２,６−ルチジン 上記工程(Ａ)の混液に２,６−ルチジン１.２ml(１０.５
mmol)を加えて−１０℃で６０分間撹拌し、濃塩酸１ml
を加えた。冷却浴を取り除いて混液をさらに３０分間撹
拌し、各１００mlの水(２回)および稀食塩水１００mlで
順次洗浄した。混液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に溶媒を留去し、得られた油状残渣を２Ｂエタノール
７５mlから結晶化させて標記化合物３.８３g(７６％)を
得た。融点１２４〜１２６℃。
【０１６８】実施例３５４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (Ａ) 塩化メチレン;ピリジン 亜リン酸トリフェニル６.３１ml(２５mmol)および塩化
メチレン４５mlから成る溶液に、溶液が黄変するまで、
−１０℃において塩素を導通した。亜リン酸トリフェニ
ル数滴を加えて溶液を脱色し、−１５℃において４'−
ニトロベンジル７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート４.８６g(１０mmol)
を加え、さらにピリジン２.０２ml(１２.５mmol)および
塩化メチレン８mlから成る溶液を４０分間にわたって滴
下した。混液を−１０℃において３０分間撹拌し、イソ
ブタノール９.２５ml(１００mmol)を加えた。氷浴を取
り除いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分以内に生
成物の結晶化が始まったが、混液は約２０℃において２
時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３.３３g(８２％)
を濾取した。融点１８１℃(分解)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ４.０６(bs,２),５.３３(q,２,Ｊ＝４.５Ｈz,β−
ラクタムＨ),５.５(s,２),７.８〜８.３(ＡrＨ),〜８.
６(brs,−ＮＨ3)。
【０１６９】(Ｂ) １,２−ジクロロエタン:ピリジン 塩化メチレンの代わりに１,２−ジクロロエタンを溶媒
として用いた点を除いて、前記実施例３５(Ａ)に記載の
方法を繰返し、標記化合物３.１０g(７６.４％)を得
た。
【０１７０】(Ｃ) 塩化メチレン;キノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上
記工程(Ａ)を繰返し、標記化合物３.２０g(７９.８％)
を単離した。融点１８１℃(分解)。
【０１７１】(Ｄ) 塩化メチレン;イソキノリン ピリジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた点を除い
て上記工程(Ａ)を繰返した。混液は前記混液よりも幾分
暗色であり、標記化合物の収量は２.２９g(５６.４％)
であった。融点１８１℃(分解)。
【０１７２】(Ｅ) 塩化メチレン;Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リン ピリジン塩基の代わりにＮ,Ｎ−ジメチルアニリンを用
いた点を除いて上記工程(Ａ)を繰返し、標記化合物０.
９１g(２２.４％)を単離した。融点１８２℃(分解)。
【０１７３】(Ｆ) アセトニトリル;ピリジン 亜リン酸トリフェニル７.９ml(３０mmol)およびアセト
ニトリル４５mlから成る混液に、−１０℃において塩素
を導通した。混液が固化したので１０℃に暖め、再び液
化させた。塩素は混液が黄色を呈するまで導通し、次い
で亜リン酸トリフェニル０.１mlを加えて溶液を脱色し
た(約３０.４mmolの亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物が形成された)。
【０１７４】この溶液に４'−ニトロベンジル ７−フ
ェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート５.４g(１０mmol)を加え、さら
にピリジン２.４２ml(３０mmol)を含むアセトニトリル
８mlを０℃乃至１０℃において３０分間にわたって滴下
した。混液を１時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、室
温で９０分間撹拌した。さらにイソブタノール９.２５m
l(１００mmol)を加えて室温で９０分間放置し、標記化
合物０.９５g(２３.４％)を得た。融点１８６℃(分
解)。
【０１７５】(Ｇ) ４'−ニトロベンジル ７−フェニ
ルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレートから 実施例３５工程(Ａ)に従って、塩素、亜リン酸トリフェ
ニル２.８９ml(１１mmol)および塩化メチレン４５mlか
ら、亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的化合物の溶液
を調製した。この溶液に４'−ニトロベンジル ７−フ
ェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレート２.３g(５mmol)を加え、さらにピ
リジン０.８９ml(１１mmol)および塩化メチレン５mlか
ら成る溶液を、−１５℃乃至−１０℃において、撹拌下
に１５分間隔で滴下した。
【０１７６】混液を−１５℃乃至−１０℃において１.
５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノール
６ml(６４.８mmol)を加えた。混液を１時間撹拌しなが
ら２３℃に暖め、結晶化した生成物を濾取すると標記化
合物１.５９g(７８.３％)が白色の結晶として得られ
た。融点１８８℃(分解)。
【０１７７】(Ｈ) 亜リン酸トリ(o−トリル)−塩素動
力学的コンプレックスを使用 亜リン酸トリ(o−トリル)９.２４g(２６mmol)および塩
化メチレン４５mlから成る溶液に、溶液が黄変するまで
塩素を−１０℃において導通した。亜リン酸エステル約
０.５mmolを加えて過剰の塩素を除去し、塩化メチレン
５mlを用いて４'−ニトロベンジル ７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート５.４４g(１０mmol)を流し込んだ。ピリジ
ン２.５８ml(３２mmol)を含む塩化メチレン８mlを−１
０℃において３０分間にわたって滴下し、同温において
３０分間撹拌した後にイソブタノール９.２５ml(１００
mmol)を加えた。氷浴を取り除いて塩化水素を約６０秒
間導通し、室温で９０分間撹拌し、標記化合物３.３１g
(８１.５％)を濾取した。融点１８３℃(分解)。
【０１７８】実施例３６４'−ニトロベンジル ７−(１−クロロ−２−フェノキ
シエチリデン)イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４.２ml
を加えた点を除いて実施例３５(Ａ)の操作を繰返した。
混液を０℃で１５分間撹拌して氷水５０mlで洗浄し、塩
化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付す
と暗色のシロップ状物質２１gが得られた。プロピレン
オキシド数滴を含むジエチルエーテルを残渣に加えると
少量のタールが沈澱した。
【０１７９】次に塩化メチレン５mlを加え、得られた溶
液を約１gの暗色タールからデカンテーションした。減
圧下に溶媒を留去し、得られたシロップ状物質をエーテ
ル−ヘキサン(１:１)５０mlで摩砕して３回デカンテー
ションし、得られた半固体を数日間冷蔵庫で保管した後
エーテルで摩砕して固体１.０８gを得た。この固体はＮ
ＭＲによって４'−ニトロベンジル ７−フェノキシア
セトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートと同定された。濾液を減圧下に蒸発に付し、得
られた泡状物質を塩化メチレン数mlに溶解してエーテル
で稀釈し、さらにプロピレンオキシド数滴を含む２Ｂア
ルコール約５０mlで稀釈すると標記イミノクロリド０.
２４gが結晶化した。融点９７〜９８℃。生成物の構造
はＮＭＲスペクトルで確認した。
【０１８０】ＮＭＲ (ＣＤＣl3,ピリジン d−５) δ ３.５６(ＡＢq,２,Ｊ＝１８Ｈz),４.８(s,２),５.
０３(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.３(s,２),５.５３(d,１,Ｊ＝
５Ｈz),６.９〜８.３(ＡrＨ)。 実施例３７
【０１８１】４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (Ａ) 亜リン酸トリフェニル６.３１ml(２４mmol)およ
び塩化メチレン４５mlから成る溶液に、−１０℃におい
て過剰の塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素化
合物(約２５.５mmol)の溶液を調製した。さらに亜リン
酸トリフェニル(約１.５mmol)を加えて黄色の溶液を脱
色した。この溶液に、塩化メチレン５mlを用いて４'−
ニトロベンジル ７−フェノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート５.２
４g(１０mmol)を流し込んだ。
【０１８２】さらにピリジン２.０２mlを含む塩化メチ
レン８mlを４０分間にわたって滴下し、温度は−１０℃
乃至−１５℃に維持した。混液を−１０℃乃至−１５℃
において２５分間撹拌した後にイソブタノール９.２５m
l(１００mmol)を加えた。氷浴を取り除き、塩化水素を
約３０秒間導通した。次に結晶種を植えて２０℃で約２
時間撹拌し、標記化合物３.４９g(８６％)を白色の結晶
として得た。融点１７９〜１８０℃(分解)。
【０１８３】(Ｂ) イソブタノールの代わりに１,３−
プロパンジオール３.６１mlを用いた点を除いて前記工
程(Ａ)を繰返し、標記化合物３.２５g(８０％)を単離し
た。融点１８２℃(分解)。
【０１８４】実施例３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。実施例３８ 亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２',２',２'−ト
リクロロエチル ７−フェニルアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２',
２',２'−トリクロロエチル−７−フェニルアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。
【０１８５】実施例３９ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いてベンズヒドリル
７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートをベンズヒドリル ７−ホルムアミ
ド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。
【０１８６】実施例４０ 亜リン酸トリ(４−メトキシフエニル)−塩素を用いて t
−ブチル ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートをt−ブチル７−アセト
アミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。
【０１８７】実施例４１ 亜リン酸トリ(o−トリル)−塩素を用いて４'−メトキシ
ベンジル ７−ベンズアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを４'−メトキシベンジ
ル ７−ベンズアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレートに変換した。
【０１８８】実施例４２ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて２−ヨードエチル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを２−ヨードエチル
７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。
【０１８９】実施例４３ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて４'−ニトロベン
ジル ７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
４'−ニトロベンジル ７−メトキシ−７−フエニルア
セトアミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。
【０１９０】実施例４４ 亜リン酸トリ(４−エチルフエニル)−塩素を用いて４'
−クロロフエナシル７−(２−フエニルプロピオンアミ
ド)−３−ヒドロキシ−３−セフアム−４−カルボキシ
レートを４'−クロロフエナシル ７−(２−フエニルプ
ロピオンアミド)−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。
【０１９１】実施例４５ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いてベンジル ７−メ
トキシ−７−(２−チエニル)アセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをベンジル
７−メトキシ−７−(２−チエニル)アセトアミド−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換
した。
【０１９２】実施例４６ 亜リン酸トリ(２−エトキシフエニル)−塩素を用いて
４'−ニトロベンジル７−(５−テトラゾリル)アセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートを４'−ニトロベンジル ７−(５−テトラゾリ
ル)アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。
【０１９３】実施例４７ 亜リン酸トリ(p−プロピルフエニル)−臭素を用いてピ
バロイルオキシメチル７−[２−t−ブトキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセトアミド]−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートをピバロイルオ
キシメチル７−[２−t−ブトキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセトアミド]−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。
【０１９４】実施例４８ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて４'−ニトロベン
ジル ７−[２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ)−２−フエニルアセトアミド]−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロ
ベンジル ７−[２−(４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)−２−フエニルアセトアミド]−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【０１９５】実施例４９ 亜リン酸トリ(o−トリル)−塩素を用いて４'−ニトロベ
ンジル７−[２−クロロアセトアミドチアゾール−５−
イルアセトアミド]−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレートを４'−ニトロベンジル ７−[２
−クロロアセトアミドチアゾール−５−イルアセトアミ
ド]−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。
【０１９６】実施例５０ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて２',２',２'−ト
リクロロエチル ７−クロロアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２',２',
２'−トリクロロエチル ７−クロロアセトアミド−３
−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換
した。
【０１９７】実施例５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキシセフエム類を用いて、前記
実施例３５(Ａ)に記載の方法に従って４'−ニトロベン
ジル ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩を製造した。実施例５１ ４'−ニトロベンジル ７−ホルムアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート;亜リン酸
トリフエニル
【０１９８】実施例５２ ４'−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート;
亜リン酸トリ(o−トリル)
【０１９９】実施例５３ ４'−ニトロベンジル ７−(２−チエニルアセトアミ
ド)−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート;亜リン酸トリフエニル
【０２００】実施例５４ ４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト;亜リン酸トリフエニル
【０２０１】実施例５５ ４'−ニトロベンジル ７−ベンズアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート;亜リン酸
トリフエニル
【０２０２】実施例５６ ４'−ニトロベンジル ７−フエニルチオアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト;亜リン酸トリ(o−トリル)
【０２０３】実施例５７ ４'−ニトロベンジル ７−[２−(t−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−２−フエニルアセトアミド]−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシレート;亜リン酸ト
リフエニル
【０２０４】実施例５８ ４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト;亜リン酸トリ(p−メトキシフエニル)
【０２０５】実施例５９ ４'−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート;
亜リン酸トリ(p−トリル)
【０２０６】実施例６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３５(Ａ)に記載
の一般法に従って下記変換反応を実施した。実施例６０ 亜リン酸トリフエニルを用いてt−ブチル ７−フエニ
ルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレートをt−ブチル ７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２０７】実施例６１ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−メトキシ−７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４'−
ニトロベンジル ７−メトキシ−７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２０８】実施例６２ 亜リン酸トリ(o−トリル)を用いて２',２',２'−トリク
ロロエチル ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを２',２',２'−トリ
クロロエチル ７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム
−４−カルボキシレートに変換した。
【０２０９】実施例６３ 亜リン酸トリ(p−エトキシフエニル)を用いてベンジル
７−(４−クロロフエノキシアセトアミド)−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをベンジ
ル ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換した。
【０２１０】実施例６４ 亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル ７−メ
トキシ−７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートをベンズヒドリル
７−メトキシ−７−アミノ−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２１１】実施例６５ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−(３−ニトロベンズアミド)−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベンジ
ル ７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換した。
【０２１２】実施例６６ 亜リン酸トリ(m−トリル)を用いて４'−メトキシベンジ
ル ７−(２−ホルミルオキシ−２−フエニルアセトア
ミド)−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを４'−メトキシベンジル ７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。
【０２１３】実施例６７ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−(２−チエニルアセトアミド)−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベン
ジル ７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートに変換した。
【０２１４】実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。実施例６８ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−メトキシ−７−ベンズアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベン
ジル ７−メトキシ−７−(α−クロロベンジリデン)イ
ミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。
【０２１５】実施例６９ 亜リン酸トリ(o−トリル)を用いてベンジル ７−フエ
ニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートをベンジル ７−(１−クロロ−２
−フエニルエチリデン)イミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２１６】実施例７０ 亜リン酸トリフエニルを用いて２',２',２'−トリクロ
ロエチル ７−(２−チエニルアセトアミド)−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２',
２',２'−トリクロロエチル７−[１−クロロ−２−(２
−チエニル)エチリデン]イミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２１７】実施例７１ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−メトキシベンジル
７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレートを４'−メトキシベンジル ７−
(１−クロロエチリデン)イミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２１８】実施例７２ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベンジル
７−(１−ブロモ−２−フエノキシエチリデン)イミノ
−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。
【０２１９】実施例７３ 亜リン酸トリ(o−メトキシフエニル)を用いてt−ブチル
７−(２−クロロアセトキシ−２−フエニルアセトア
ミド)−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートをt−ブチル ７−(１−クロロ−２−クロロア
セトキシ−２−フエニルエチリデン)イミノ−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。
【０２２０】実施例７４ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−(４−クロロベンズアミド)−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベンジ
ル ７−(４−クロロ−α−クロロベンジリデン)イミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。
【０２２１】実施例７５ 亜リン酸トリフエニルを用いて４'−ニトロベンジル
７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを４'−ニトロベンジル
７−(１−ブロモ−２−フエニルエチリデン)イミノ−３
−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換
した。
【０２２２】実施例７６４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレート(亜
リン酸トリフエニル−臭素を使用） 臭素２．３０ml(４５mmol)および塩化メチレン９０mlか
ら成る溶液に、−７０℃において亜リン酸トリフエニル
１２.２２ml(mmol)を加えて溶液を脱色した。この溶液
に、塩化メチレン１０mlを用いて４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレート１０.６g(２０mmol)を
流し込んだ。混液を−３５℃乃至−３０℃に暖め、ピリ
ジン３.６４ml(４５mmol)を含む塩化メチレン１６mlを
３５分間にわたって滴下した。４時間後に氷水５０mlを
加えて混液を０.５時間撹拌すると３つの層に分かれ
た。中間層の塩化メチレン層を水５０mlおよび食塩水で
洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２９.７gになる
まで減圧下に溶媒を留去した。これにメタノール１５０
mlを加えて結晶化を誘発し、標記化合物３.７８gを得
た。融点１３８〜１３９℃
【０２２３】ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ４.０(ＡＢq,Ｃ2−Ｈ),４.６５(s,２,側鎖ＣＨ2）,
５.２８(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.４７(s,２,エステルＣ
Ｈ2),５.８(q,１,Ｊ＝５,８Ｈz),６.９〜８.４(Ａr
Ｈ)。
【０２２４】実施例７７ベンジル ７−(１−クロロ−２−フエニルエチリデン)
−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート ピリジン０.１mlを含む塩化メチレン４５ml中で、−１
５℃において塩素と亜リン酸トリフエニル(１２.３mmo
l)から製造した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレッ
クスの溶液ベンジル ７−フエニルアセトアミド−７−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート５.１１g(１０mmol)を加え、さらにピ
リジン１.０１ml(１２.５mmol)を含む塩化メチレン４ml
を１０分間にわたって滴下した。−１５℃乃至−１０℃
において５０分間撹拌した後にプロピレンオキシド２.
１ml(３０mmol)を加え、０℃においてさらに１０分間撹
拌して氷水２５mlで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して
減圧下に蒸発に付した。
【０２２５】得られたシロップ状物質１１gを四塩化炭
素で３回摩砕し、エーテル５０mlに溶解した。このエー
テル性溶液を沈澱物０.５gからデカンテーションし、減
圧下に約２５mlに濃縮した。これをヘキサン２５mlで希
釈し、得られた油状物質をヘキサン−エーテル(１:１)
で２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化炭素溶液か
ら２回蒸発させて、標記化合物２.５gを泡状物質として
得た。 ＩＲ(ＣＨＣl3) １７８０,１７３０cm-1 ＮＭＲ(ＣＤＣl3,ピリジン d−５): δ １.９６(s,３),３.３(ＡＢq),３.４３(s,２),３.９
３(s,２),４.８６(ＡＢq),４.９３(s,１),５.２５(s,
１),７.３(ＡrＨ)。
【０２２６】実施例７８４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩[亜リン酸ト
リ(p−クロロフエニル)−塩素動力学的コンプレックス
使用] 亜リン酸トリ(p−クロロフエニル)１０.３４g、ピリジ
ン０.５３ml(６.５mmol)および塩化メチレン５０mlから
成る溶液に、−７０℃において塩素の塩化メチレン溶液
１５mlを加えた。アミレン０.５２mlを加えて過剰の塩
素を除去し、得られた亜リン酸トリ(p−クロロフエニ
ル)−塩素コンプレックス溶液に、塩化メチレン１０ml
を用いて４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート５.２８gを流し込んだ。
【０２２７】次にピリジン１.５７ml(１９.５mmol)を含
む塩化メチレン９mlを３３分間にわたって滴下し、２時
間後に混液を２℃に暖めた。イソブタノール６.９４ml
を加え、塩化水素を２分間導通して混液を減圧下に濃縮
し、得られたシロップ状物質に酢酸エチル５０mlを加え
た。得られたゴム状物質をメタノール約１００mlで摩砕
し、白色の固体、即ち、亜リン酸トリ(p−クロロフエニ
ル)を濾去した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、得られた
残渣にトルエン−酢酸エチル(１:１)１５mlを加え、さ
らにゴム状残渣を溶解するに充分な量のメタノールを加
えた。この混液を約５分間放置すると、標記化合物０.
９７gが白色の固体として結晶化した。融点１８４〜１
８６℃(分解)
【０２２８】実施例７９４'−ニトロベンジル ７−フエニルアセトアミド−３
−メチレンセフアム−４−カルボキシレート 塩化メチレン７５mlに、−２０℃において塩素および亜
リン酸トリフエニル１０mlを、混液が淡緑色を示すよう
な割合で加えた。混液の温度は−２０℃乃至−２５℃に
維持した。添加終了後、アミレン３mlを加え、得られた
亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス
(ＴＰＰ−Ｃ)の溶液を−３０℃において保存した。上記
ＴＰＰ−Ｃ溶液５.０mlとアミレン０.５mlから成る混液
を撹拌し、４'−ニトロベンジル７−フエニルアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・
１−オキシド５００mgを加えた。混液を１０℃で４５分
間撹拌し、メタノール２mlを加えて減圧下に蒸発乾固し
た。
【０２２９】残渣をエーテルでスラリーして標記生成物
４１０mgを濾取した。本生成物および実施例８０〜８６
の生成物の核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)は、以下の表
IIに記した。
【０２３０】実施例８０４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート 実施例７９に記載の方法に従って４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセフアム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００mgを還元
して標記化合物３７０mgを得た。
【０２３１】実施例８１４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例７９に記載の方法に従って４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド５００mgを
還元してた標記化合物３１０mgを得た。
【０２３２】実施例８２４'−ニトロベンジル ７−(２−チエニルアセトアミ
ド)−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例７９に記載の方法に従って４'−ニトロベンジル
７−(２−チエニルアセトアミド)−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド５００
mlを還元して標記化合物２６０mgを得た。
【０２３３】実施例８３４'−ニトロベンジル ７−ヘプタノイルアミノ−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例７９に記載の方法に従って４'−ニトロベンジル
７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００mgを還元
して標記化合物２７０mgを得た。
【０２３４】実施例８４４'−メトキシベンジル ７−(２−チエニルアセトアミ
ド)−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例７９に記載の方法に従って４'−メトキシベンジ
ル ７−(２−チエニルアセトアミド)−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド５０
０mgを還元して標記化合物４７０mgを得た。
【０２３５】実施例８５ベンジル ７−(２−チエニルアセトアミド)−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例７９に記載の方法に従ってベンジル ７−(２−
チエニルアセトアミド)−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート・１−オキシド３００mgを、亜リ
ン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液３mlおよび
アミレン０.３mlを用いて還元し、標記化合物２４０mg
を得た。
【０２３６】実施例８６２',２',２'−トリクロロエチル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト 実施例７９に記載の方法に従って２',２',２'−トリク
ロロエチル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシド３０
０mgを、ＴＰＰ−Ｃ溶液３mlおよびアミレン０.３mlを
用いて還元し、標記化合物８０mgを得た。
【０２３７】
【表２】
【０２３８】実施例８７４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート (安定
化させたＴＰＰ−Ｃを使用) ピリジン０.８ml(１０mmol)を含む塩化メチレン１５０m
lに、−２０℃において塩素および亜リン酸トリフエニ
ル２０mlを加えた。この添加は溶液が淡緑色を呈する速
度で行ない、この間、反応溶媒を−２０℃に維持した。
安定化させた亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コン
プレックスの溶液に、アミレン８mlおよび４'−ニトロ
ベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチレン
セフアム−４−カルボキシレート・１−オキシド１９.
１３gを加えた。混液を−１５℃乃至−２０℃において
約１時間撹拌し、室温に暖めて減圧下に濃縮し、得られ
たシロップ状残渣にメタノール４０mlを加えて３０分間
撹拌し、標記化合物１１.５８gを濾取し、標準物質のＮ
ＭＲと比較して固定した。
【０２３９】実施例８８４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート 塩化メチレン４５mlに−１５℃において亜リン酸トリフ
エニル６.１mlおよび塩素を加えてＴＰＰ−Ｃコンプレ
ックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉−ヨウ素反
応が陰性となるまで亜リン酸トリフエニルを加え、得ら
れた溶液に、−１５℃においてアミレン３mlおよび４'
−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシド１０.６gを加えた。４０分後に混液を室温に
暖め、未反応の出発物質５.０８gを濾去した。濾液を約
３５mlに減圧濃縮し、０℃に冷却して酢酸１０mlを加え
ると、標記化合物の酢酸ソルベート１.８１gが２回の濾
過により得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ２.０５(s,３,(ＣＨ 3ＣＯＯＨ),３.６(bs,２)４.５
３(S,２),５.０１(d,１,Ｊ＝４Ｈz),５.３１(ＡＢq,
２),５.６５(q,１,Ｊ＝４,９Ｈz),６.８〜８.４(Ａr
Ｈ)。
【０２４０】実施例８９４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−クロロ−３−セフ エム−４−カルボキシレート 実施例８８に記載の方法に従って、−２０℃において塩
化メチレン７０mlおよび亜リン酸トリフエニル１７.１m
lを用いてＴＰＰ−Ｃコンプレックスの溶液を調製し
た。これにアミレン２.２mlおよび４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド１０.
６gを加えると混液は−８℃に昇温した。４５分後に、
ピリジン３mlを含む塩化メチレン１５mlを７０分間にわ
たって添加し、その後、−１０℃乃至−１５℃に４５分
間保持した。混液を約３５mlに減圧濃縮して２Ｂエタノ
ール１０mlを加え、さらに濃縮して酢酸数mlを加え、結
晶化した標記化合物３.２gを濾取した(二次晶を含む)。
この生成物の構造は、標記化合物の標準物質のＮＭＲデ
ータと比較して同定した。
【０２４１】実施例９０４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 約−２０℃乃至約−１０℃において塩化メチレン１５０
mlに塩素と亜リン酸トリフエニル３６.８ml[以下に使用
するセフエムスルホキシド(２２.３g)に対して３.５当
量]を、溶液が黄色を呈するように同時添加して亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス溶液を調
製した。亜リン酸トリフエニルの最後の一滴を加えると
混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応で陰性を示した。
混液を−２５℃に冷却してアミレン５.１mlおよび４'−
ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−
オキシド２２.３gを順次加え、−１５℃乃至−１０℃で
２５分間撹拌した後にピリジン１１ml(セフエムスルホ
キシド１当量あたり３.４当量)を含む塩化メチレン３０
mlを５３分間にわたって滴下した。添加が終了してから
１５分後にイソブタノール３７ml(１０当量)を加え、塩
化水素を６分間導通した。結晶化した標記化合物を濾取
して塩化メチレン１００mlで洗浄し、減圧乾燥した。収
量６.４g(３７％)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６） δ ４．０６(bs,２),５.３３(q,２,Ｊ＝４.５Ｈz,β−
ラクタムＨ),５.５(s,２),７.８〜８.３(ＡrＨ),〜８.
６(vbs,−ＮＨ3)。
【０２４２】実施例９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表IIIにまとめた。実施例
９０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表
に記載のとおりとした。基質となるセフエムスルホキシ
ドとその使用量２２.３g、ピリジンの溶媒としての塩化
メチレン３０mlおよびイソブタノール３７mlは、いずれ
の実施例においても一定とした。
【０２４３】
【表３】
【表４】
【表５】
【０２４４】実施例１３５４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート 実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリフエニ
ル２３ml、塩素および塩化メチレン１００mlから亜リン
酸トリフエニル−塩素(ＴＰＰ−Ｃ)コンプレックス溶液
を調製した。この溶液に、−１０℃乃至−１５℃におい
てシクロペンテン５.２８ml(セフエムスルホキシド出発
物質に対して３.０当量)および４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド１１.１
５gを加えた。ピリジン６.３mlを含む塩化メチレン１５
mlを６０分間にわたって滴下し、この間の温度を−１０
℃乃至−１５℃に保った。次にイソブタノール１８.５m
lを約３分間導通し、混液を室温に暖めて２時間後に標
記化合物を濾取した。収率８０.４％。
【０２４５】実施例１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬(当量)を用いた。表IVは、実施例１３
５〜１３９の結果をまとめたものである。
【表６】
【０２４６】実施例１４０４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩(アセトニト
リル使用) (Ａ) 実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリ
フエニル２３.０ml、塩素およびアセトニトリル１００m
lからＴＰＰ−Ｃコンプレックスを調製し、アミレン３.
２mlおよび４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート・１−オキシド１１.１５gを加えた。さらに
ピリジン６.２mlのアセトニトリル溶液およびイソブタ
ノール１８.５mlを順次加えた。混液に塩化水素を導通
すると４０℃に昇温し、これを氷浴を用いて約２５℃に
冷却した。標記化合物は２８℃で結晶化し、その収率は
４６.５％であった。
【０２４７】(Ｂ) 反応媒質としてテトラヒドロフラン
１００mlを用いた点を除いて上記工程(Ａ)の一般法を実
施し、イソブタノールおよび塩化水素を添加した後に塩
化メチレン約２５mlを加えた。収率３５.１％
【０２４８】実施例１４１４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボキシレート(室温) ピリジン０.９３mlを含む塩化メチレン１００mlに、２
１〜２５℃において、混液が淡緑色を呈する速度で塩素
と亜リン酸トリフエニル２２.９mlを同時に添加して調
製した亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液
に、アミレン４.２mlおよび４'−ニトロベンジル７−フ
エノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド１１.２gを加えると
混液は約３０℃に昇温した。この混液を２２℃に冷却
し、ピリジン５.３mlを含む塩化メチレン１５mlを１時
間にわたって滴下した。ピリジン溶液の添加が終了して
から１５分後にイソブタノール１８.５mlを加え、塩化
水素を５分間導通して２時間後に標記化合物５.６９gを
濾取した。
【０２４９】実施例１４２４'−ニトロベンジル ７−アミノ−３−メチレンセフ
アム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例９０に記載の方法に従って塩素と亜リン酸トリフ
エニル３１.６mlから亜リン酸トリフエニル−塩素コン
プレックスを調製し、アミレン５.１mlおよび４'−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシド１
９.１３gを加えた。３０分後にピリジン６.３mlを含む
塩化メチレン１６mlの滴下を開始し、１時間にわたって
実施した。１５分後に、ピリジン３.１mlを含む塩化メ
チレン８mlをさらに０.５時間にわたって加え、滴下終
了１５分後にイソブタノール３７mlを加えた。混液に塩
化水素を６分間導通し、２時間後に標記化合物１０.５g
（６９.５％）を濾取した。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ d−６) δ ３.６７(bs,２),５.０(d,１,Ｊ＝５Ｈz),５.３５〜
５.５３(m,６),７.６〜８.４(m,Ａ rＨ)。
【０２５０】実施例１４３４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート(亜リン
酸トリフエニル−臭素動力学的コンプレックスを使用) (Ａ) 塩化メチレン１５０mlに、−３０℃において亜リ
ン酸トリフエニル１９.９mlおよび臭素３.９mlを加えて
亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレックス溶液を調製
した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰性を示した後
でも混液はわずかに着色していた。この溶液に、−４５
℃においてアミレン８mlおよび４'−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセフアム−
４−カルボキシレート・１−オキシド１９.１４gを加え
た。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ}によれば、還元は
２０分後に完了していた。混液を室温に暖めて約４０ml
に減圧濃縮し、メタノール４０mlを加えると３０秒以内
に結晶化が始まり、標記化合物１４.０６g(７６.８％)
を濾取してＮＭＲで構造を同定した。
【０２５１】(Ｂ) 亜リン酸トリフエニル−臭素コンプ
レックス溶液を−６０℃に冷却してからアミレンおよび
３−メチレンセフアムスルホキシドを加えた点を除いて
工程(Ａ)の方法を実施した。混液を−４０℃乃至−４５
℃に保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完了し、
標記化合物１４.０６gを単離した。
【０２５２】実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。
【０２５３】実施例１４４ ベンズヒドリル ７−ホルムアミド−３−アセトキシメ
チルセフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド;
亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス
【０２５４】実施例１４５ ４'−メトキシベンジル ７−[２−(２−チエニル)アセ
トアミド]−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート・１−オキシド;亜リン酸トリフエニル−臭素
コンプレックス
【０２５５】実施例１４６ ２',２',２'−トリクロロエチル ７−クロロアセトア
ミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート・１−オキシド;亜リン酸トリ(p−メトキシフ
エニル)−塩素コンプレックス
【０２５６】実施例１４７ ベンジル ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド;亜リン酸ト
リフエニル−塩素コンプレックス
【０２５７】実施例１４８ ４'−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド;
亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス
【０２５８】実施例１４９ t−ブチル ７−[２−(２−フリル)−２−メトキシイミ
ノアセトアミド]−３−(１−メチル−１,２,３,４−テ
トラゾール−５−イル)チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド;亜リン酸トリフエ
ニル−塩素コンプレックス
【０２５９】実施例１５０ ベンズヒドリル ７−(２−ホルミルオキシ−２−フエ
ニルアセトアミド)−３−(１−メチル−１,２,３,４−
テトラゾール−５−イル)チオメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート・１−オキシド;亜リン酸トリ(p
−クロロフエニル)−塩素コンプレックス
【０２６０】実施例１５１ ４'−ニトロベンジル ７−(４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド;亜リン酸ト
リ(トリール)−塩素コンプレックスもしくは亜リン酸ト
リフエニル−臭素コンプレックス
【０２６１】実施例１５２ ４'−メトキシベンジル ７−フエニルアセトアミド−
３−アセチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート・１−オキシド;亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレックス
【０２６２】実施例１５３ ベンズヒドリル ７−[２−(２−チエニル)アセトアミ
ド]−３−メトキシカルボニル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド;亜リン酸トリ(p−メト
キシフエニル)−臭素コンプレックス
【０２６３】実施例１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスとピリジン
塩基を用いて前記反応図IIに従って対応するセファロス
ポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロリ
ドのアルコーリシス用にイソブタノール、１,２−プロ
パンジオールもしくは１,３−プロパンジオールを用い
て対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変換
した。
【０２６４】実施例１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。
【０２６５】
【表７】
【０２６６】実施例１７３７−(２−チエニルアセトアミド)−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５mlに−２０℃乃至−
３５℃において亜リン酸トリフエニル１０mlを加えて亜
リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液を調製し
た。過剰の塩素を除去するにはアミレン３mlを用いた。
亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液３０ml
(１２.９mmol)に、０℃においてアミレン０.５mlと７−
(２−チエニルアセトアミド)−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸スルホキシド０.９０g(２.２mmol)
を加えると、スルホキシドは０〜５℃において５分後に
溶解した。混液を０〜５℃において２５分間撹拌する
と、この間に沈澱が形成された。水０.１mlを加えて５
分間撹拌し、さらにエーテル５０mlを加えて生成物を濾
取し、４５℃(１２０mmＨg)で２日間観光して標記スル
フイド０.５gを得た。
【０２６７】ＮＭＲ (ＤＭＳＯ d−６) δ ８.２１(d,Ｊ＝８Ｈz,ＮＨ),７.３８(m), ６.９
６(d,Ｊ＝４Ｈz),５.６７(d,d,Ｊ＝５,８Ｈz,Ｃ7−Ｈ),
４.８１(d,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ6−Ｈ),３.８２(s),３.６０(Ａ
Ｂ,Ｃ2−Ｈ),２０３(s,メチル)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラリー・シー・ブラスツアーク アメリカ合衆国インデイアナ州インデイア ナポリス・ノース・カレツジ・アベニユー 5119番地 (72)発明者 ジヤツク・ダブリユ・フイツシヤー アメリカ合衆国インデイアナ州インデイア ナポリス・ウツドクレスト・ロード2014番 地 (72)発明者 チヤールズ・エイ・バネル アメリカ合衆国インデイアナ州ラフアイエ ツト・クラウフツト2005番地

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(II)： 【化１】 で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素または臭素を
    不活性有機溶媒中で当量ずつ反応させて得られる動力学
    的にコントロールされた生成物であって式(I)： 【化２】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
    ックスをハロゲン化剤として使用し、第三アミン塩基の
    存在下に実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以
    下の温度においてこれを式(X)： 【化３】 で表わされる化合物と反応させて、式(IX)： 【化４】 で表わされるイミノハライド化合物を得ることを特徴と
    する製造法。［上記式中、Ｘは塩素もしくは臭素;Ｚは
    水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ;Ｒはカルボン酸保護基;Ｒ1は水素もしくはメ
    トキシ;Ｒ7はカルボン酸から誘導したアシル残基をそれ
    ぞれ表わす。但し、Ｒ7がアミノ、ヒドロキシもしくは
    カルボキシ基で置換されている場合には、まずこれらの
    置換基を通常のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ
    保護基で保護しておくものとする。］
  2. 【請求項２】 式(X)： 【化５】 で表わされる化合物を亜リン酸トリフェニル−塩素コン
    プレックスと反応させて、 式(XI)： 【化６】 で表わされるイミノハライドを得ることを特徴とする請
    求項１に記載の製造法。［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ7は、
    請求項１に記載の定義と同意義である］
  3. 【請求項３】 ハロゲン化剤化合物を約２.２〜約２.４
    当量用いることを特徴とする請求項１または請求項２に
    記載の製造法。
  4. 【請求項４】 ハロゲン化剤化合物１当量に対して約
    １.０〜約１.２当量の第三アミン塩基の存在下に反応を
    実施することを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれ
    かに記載の製造法。
  5. 【請求項５】 ハロゲン化剤化合物１当量に対して第三
    アミン塩基約１.０当量用いることを特徴とする請求項
    ４に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 第三アミン塩基のpＫb値が約６〜約１０
    である請求項１〜請求項５のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】 式(Ｉ)中、Ｘが臭素である請求項１に記
    載の製造法。
  8. 【請求項８】 式(Ｉ)中、Ｚが水素である請求項７に記
    載の製造法。
  9. 【請求項９】 式(Ｉ)中、Ｘが塩素である請求項１に記
    載の製造法。
  10. 【請求項１０】 亜リン酸トリアリール−ハロゲンコン
    プレックスが第三アミン塩基で安定化されている請求項
    １〜請求項９のいずれかに記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 第三アミン塩基のpＫb値が約６〜約１
    ０である請求項１〜請求項６のいずれか、または請求項
    １０に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 第三アミン塩基がピリジンである請求
    項１０または請求項１１に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 不活性有機溶媒が芳香族炭化水素また
    はハロゲン化炭化水素である請求項１〜請求項１２のい
    ずれかに記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 不活性有機溶媒が塩化メチレンである
    請求項１３に記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 Ｃ6またはＣ7アシル基が２−チエニル
    メチル、フェノキシメチルまたはベンジルである請求項
    １〜請求項１４のいずれかに記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレ
    ックスが、式(III): 【化７】 で表わされる化合物であって、下記(a)〜(d)の諸性質を
    有することを特徴とする請求項１〜請求項１５のいずれ
    かに記載の製造法。 (a) 31Ｐ核磁気共鳴(ＣＨ2Ｃl2) −３.７ppm(リン酸に対して); (b) 赤外線吸収スペクトル(ＣＨ2Ｃl2) １１２０〜１１９０(vs),１０７０(vs),１０３５(s),１
    ０１０(vs),９９０(vs),６４０(m),６２５(m),５８０
    (w),５１０(s),４６５(w); (c) 水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える; (d) ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
    びリン酸トリフェニルを与える。
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