SE436569B - Analogiforfarande for framstellning av tienamycinderivat - Google Patents

Description

'78044lfl-6 z 0:23 5 'f e /¶\ S \/\N-C=NR1RZ I 04 -N _- coog RÖ I Tíenamycin, moderföreningen, beskrives i den amerikanska patentskriften 3950357, vartill här hänvisas, emedan tienamycin kan användas som utgångsmaterial för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Tienamycin har följande struktur 3 --( 1:' SCHZCHZNHZ ¿_N coon 5 Ett annat lämpligt utgängsmaterial för framställning av före- ningarna enligt föreliggande uppfinning är N-alkylerat tíenamycín och 0- och karboxyläerívat därav (III): OR II 0113 / S\/\NHR5 I O¿_N l -coxR4 III vari X betecknar syre, svavel eller NR“ (R' betecknar H eller alkyí med 1 - 6 kolatomer),R4 betecknar bl.a. väte, konventionella blocke- 1O rande grupper, såsom trialkylsilyl, acyl och radikaler (R4), som ger upphov till farmaceutiskt godtagbara salt-, estcr- och amid- -delar (COXR4), som är kända inom den bicykliska ß-laktamantíbío- tikumtekniken (definitionen av R4 anges närmare i det följande), RS betecknar väte eller 1) acyl (gruppen ORS klassificeras i all- 15 mänhet som en ester), eller 2) RS betecknar alkyl, aryl, aralkyl eller liknande, så att gruppen OR3 i allmänhet klassificeras som en cter; med "acyl" avses nlkanoylgrupper inkl. derivat och anu- loger därav, såsom tíoanaloger, vari karbonylsyrct ersatts med svavel, samt svavel- och fosforacylanaloger, såsom suhstitueradc 30 sulfonyl-, sulfinyl- och sulfenyl-rndíknlíor och suhstitucrndo PIIII och V)-radikaler, susom substituernde fosforsyrlighets-, 78044117-6 fosforsyra~, fosfonsyrlighet- och fosfonsyraradikaler; dylika acylradikaler enligt föreliggande uppfinning betecknas närmare i det följande liksom radikalerna Z) (ovan), vilka utgör eterut- föringsformerna enligt föreliggande uppfinning (R3 definieras närmare i det följande), och RS har den angivna betydelsen. De N- -alkylerade tienamycinerna (III) beskrives i den amerikanska patent- ansökningen 733611 av den 18 oktober 1976. Till denna ansökan hän- visas här ifråga om framställning av N-alkyl-tienamyciner enligt formel III. Hänvisning göres även till den amerikanska patentan- sökningen 733654 av den 18 oktober 1976, vari beskrives N-imino- metyl-derivat av tienamycin (IV): Rs /\-I I ~S\/\N=c-NR'R2 J- - coxR4 1126 / 0 IV vari R3, X, R4, R1, R2 och R6 har den angivna betydelsen. Till denna ansökan hänvisas, emedan däri anges framställning av IV från tíena- mycin II (se ovan). Det torde bemärkas, att framställning av förening IV från II (II->IV) är analog med framställning av före- ningarna enligt föreliggande uppfinning I från III (III-fl-I).

Slutligen hänvisas till den svenska patentansökningen 7804446-8, som avser N-alkyl-N-acylderivat av tienamycin: 0113 Ä / __S/\/N=CRSRI O¿.__N ._coxn4 IVa vari RS, X; R4 och R5 har den angivna betydelsen och R' betecknar acyl. Till denna ansökning hänvisas, emedan föreningen IVa erfordras vid framställning av utföringsformer av I, när RÖ betecknar OR eller SR.

Ett kontinuerligt behov av nya antibiotika föreligger. Olyck- Iigtvis finnes icke någon statisk effektivitet av ett givet anti- biotikum, emedan den omfattande användningen av antibiotika selek- tivt ger upphov till resistenta stammar av patogener. Kända anti- biotika är dessutom förenade med den olägenheten, att de är effek- tiva endast mot vissa typer mikroorganismer. Därför fortsätter forskning efter nya antibiotika.

'ITBOIIIIWY-G Det har nu oväntat visat sig, att föreningarna enligt före- liggande uppfinning utgör antibiotika med ett brett spektrum, vilka är värdefulla vid animal och human terapi och i livlösa system.

Föreliggande uppfinning avser sålunda framställning av en ny klass av antibiotika, vilka har baskärnstrukturen hos antibio- tikumet tienamycin, men som kännetecknas som N-alkyl-N-iminometyl~ -derivat därav. Dessa antibiotika är aktiva mot en stor mängd patogener, som omfattar grampositiva bakterier, såsom S. aureus, Strep. pyogenes och B. subtilis och gramnegativa bakterier, såsom E. Coli, Proteus morganii, Serratia och Klebsiella. Uppfinningen avser vidare kemiska förfaranden för framställning av sådana anti- biotika och icke toxiska farmaceutískt godtagbara salter därav; farmaceutiska kompositioner, som innehåller sådana antibiotika; och förfaranden för behandling genom administration av dessa anti- biotika och kompositioner, när en antibiotisk effekt är indikerad.

Under hänvisning till den allmänna beskrivningen av förelíg~ gande uppfinning (formel I, ovan) är de lämpligaste utföringsfor- merna sådana, vari RS betecknar lâgalkyl eller alkenyl med 1 - 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, allyl och liknande eller bensyl, och RÖ och R] har den angivna betydelsen, vilket exempli- fieras ytterligare i det följande.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes lämpligast genom derivatisering av en på lämpligt sätt substitueral N-alkltienamycin: on 3)" Rs /É/ ]__s\/\NHRs /\ Sßn-çNr-.Énz '. 6 , N I coon r* cooH R o” o* III I För utföringsformer enligt uppfinningen, vari R6 betecknar OR eller SR användes utgångsmaterial lVa (se ovan), vari acylra- dikalen R' betecknar tiokarbamyl eller tiokarbamyl.

Såsom förut angivits, är reaktionen (III--I eller lVa-»Il helt analog med reaktionen (II-rIV), som beskríves i den amerikanska patentansökningen 733654 av den 18 oktober 1976: 10113 0:13 Rfi , - ,» J, _ ' \|::'í \[*5\/\N"z f/ w |/\'-s\/\N=É*Nn1n° f/ N_LC°XR4 i» N-Jß-coxlfl // 0 II 0 Iv 10 15 -l (l ?80lrl+ll7*6 med undantag av att utgángsmateríalet II (eller dess O- och/eller karboxylderivat) ersättes med en ekvivalent mängd utgångsmaterial lll (eller lVa).

Utgångsmaterialct II beskrives i den amerikanska patentan- sökningen 733611 av den 18 oktober 1970. Till denna ansökan hänvisas här med avseende pä framställning av N-monoalkyl-tienamycinderivat (lll). Sådana N-monoalkyl-tienamycinderivat framställes genom att tlenamycin eller ett lämpligt derivat därav eller en på lämpligt sätt skyddad tienamycinföreníng bringas att reagera med ett N-a1ky- lerande medel. Förfarandet är ej förenat med nägra särskilda svarighetcr och alla välkända N-alkyleringsförfaranden kan använ- das. N-alkyleringsmedlet kan väljas inom de gränser, som bestämmes av definitionen på R1. N-alkyleringen kan utföras i lösningsmedels- system, som är inerta eller i huvudsak ínerta vid det önskade reaktionsförloppet. Lämpliga lösningsmedel är polära lösningsmedel, såsom vatten, lågalkanoylföreningar, såsom etanol, dioxan, tetra- hydrofuran (THF), acetonitril, hexametylfosforamíd (HMPA), dime- tylformamid och liknande och blandningar (speciellt vattenhaltiga hlandningar); icke polära lösningsmedel, såsom bensen och halogen- kolväten, såsom metylenkloríd, kloroform och liknande. Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av -40°C till 50°C i några få min till 5 h. Reaktionen utföres vanligen i närvaro av en syra- ncceptor, såsom propylenoxid, magnesiumoxid, kaliumkarbonat och liknande. Lämpliga alkyleríngsmedel omfattar aktiva halogenider, sulfatestrar och Michael-additionsreagens. Följande reaktionskompo- nenter är representativa för dessa alkyleringsmedel: metyljodid, allylbromid, bromaceton, fcnacylbromid, bensylbromid, etylkloracetat, propargylbromid, 2-brometyleetyleter, dimetylsulfat, metylfluorsul- fonat, klormetyltiocyanat, klorctylmetylsulfid, brommetylcyklo- propan, 2,4-dinitrofluorbensen, 2-klormetylpyridin, akrylnitril, metylmetakrylat, nltroetylen och liknande.

Utgängsmaterialet Ill kan framställas på olika sätt. Ett lämp- ligt utgängsmaterial är tris-trimctylsílyl-tíenamycin [Th(TMS)3] (se det följande).

Såsom förut angivits utföres N-alkyleringen i något av de förut nämnda lösníngsmedlen i närvaro av det valda N-a1kylerings- medlet, såsom R5X', vari X' betecknar en grupp som kan avlägsnas, t.ex. halogen eller en sulfatester. När exempelvis Th(TMS)3 användes, erhalles den önskade produkten genom vattenhaltíg hydrolys efter N-alkyleringssteget. Följande reaktionsschema åskådliggör förfarandet: 7804447-6 o orns e orns Rsx' rn Nnrns -------s- Th Nnsrns coorns coorns on hydrolys 5 _____-____> Th NHR coon vari TMS betecknar trimetylsilyl och RS och X' har den angivna be» tydelsen.

Ett andra reaktionsschema för framställning av monoalkyl-tie~ namyciner (III) består i N-alkylering av en N-substituerad tiena- 5 mycin, vari substituenten utgöres av en skrymmande grupp, som lätt kan avlägsnas (RO), såsom en aralkylgrupp, t.ex. substituerad eller osubstituerad bensyl, benshydryl (-CH(C6H5)z) och trityl (-C(C6H5}3, :vari ringsubstítuenten till aralkylgruppen kan utgöras av halogen, nitro, lägalkyl, lågalkoxyl eller liknande. Detta äskädliggöres i 10 följande reaktionsschema: íoR-ï IORI* _ OR: 'fh NHR° Rsx' Th nn°n5 rfz/kaun. Th NRS , 4 -i--> ' _--à___> coin LCOXR4 _coXR4 L Å. §,el1er IM vari symbolerna har den angivna betydelsen.

Under hänvisning till detta schema bríngas utgångsmaterialet l, som exempelvis framställts genom reaktion mellan tienamycin eller ett derivat därav och en aralkylhalogenid, att reagera med N-alkyle- 15 ringsmedlet RIX' på angivet sätt för bildning av N,N-dialkyl-mellan~ produkten Å. Aralkyl-N-substituenten Ro kan lätt avlägsnas genom hydrogenolys för bildning av Ä. Lämpliga betingelser för detta slutliga spjälkningssteg består i hydrogenering av Å 1 ett lösnings- medel, sàsom etanol under väte (1 till 4 atm) i närvaro av en kate» 20 lysator, såsom platina, palladium eller oxider därav. Slutprodukten enligt reaktionen är primärt Q, N-monolågalkyl-föreningen. Något N,N-dílâgalkyl-tienamycin är emellertid även närvarande. Dylika förorenande biprodukter kan separcras genom kromatografiska metoder och mängden förorening kan minskas genom användning av en ekvivaleni 35 eller mindre av alkyleríngsmedlct RSX'. 10 15 7801M47 -6 En tredje metod för framställning av N-monoalkyl-föreningen III, spe- ciellt N-lågalkylföreningen, liknar det förut beskrivna förfarandet med undantag av att utgångsmaterialet 1a utgöres av N,N-diaralkyl- tíenamycín. Framställning av sådana utgångsmateríal beskrives i det följande. Detta förfarande åskàdliggöres i följande reaktíonsschema: OR3 5 oR° OR3 o o R X' o o S 5 Th NR R --- Th NR R R H2/kacai. Th NR 4 4 """""" 4 coxn la coxn coxR III vari symbolerna har den angivna betydelsen.

Det bör anmärkas, att detta schema för framställning av N-1ågalkyl- tienamycíner icke kompliceras genom samtidig framställning av N,N- dilågalkyl-tienamyciner.

En fjärde metod, som är speciellt lämplig för framtällníng av N- 1ågalkyl-tíenamycínföreningar (III) är N-alkyleríng av en Schiffsk bas av tienamycin. Detta åskådliggöres genom följande schema: oR3 OR3 r oR3 RSX, ¶ H ' hydrolys eller _[ 5 Th N=g-0 --> Th N=C-Q Hydrogenering' h NHR s ^ L coxR4 R 4 coxR4 COXR 4 5 Q eller III n: rv vari symbolerna har den angivna betydelsen och 0 betecknar fenyl, R4 och RS kan betecknar trimetylsilylradikaler (TMS) och X betecknar syre. Den lämpliga Schíffska basen erhålles genom reaktion mellan tienamycin och bensaldehyd eller kärnsubstituerad bensaldehyd.

Någon svårighet föreligger icke att framställa sådana Schiffska ba- ser och framställningen därav beskrives i den amerikanska patentan- sökningen 733656 av den 18 oktober 1976. Till denna ansökan hänvisas emedan däri beskrives framställning av utgångsmaterialet Q. Reaktíon- en mellan í_och alkyleríngsreagenset R X' ger mellanprodukten å, som vid vattenhaltig hydrolys eller katalytisk hydrogenolys ger den öns- kade N-lågalkyl-tienamycinföreníngen Q.

En femte metod för framställning av N-làgalkyl-tienamycíner (III) består i desulfurering av ett N-tíoacyl-tíenamycin i närvaro av hyd- rogeneringskatalysatorer, såsom Raney-nickel: 3 OR; FOR Th_íNHGRs Raney-nickel Th~§NncHZR8 I S _____~_____a_ LCOXR4 LCOXR4 vsouuáv-6 8 vari X betecknar syre, Rs och R4 har den angivna betydelsen men lämn- ligen betecknar väte och R8 betecknar väte, aryl eller en lågalkvl- del med 1 - S kolatomer. N-tíoacyl-tienamycín-utgångsmaterialen be- skríves i den amerikanska patentansökningen 733653 av den 18 oktol-r 5 1976, vartill här hänvisas ifråga om framställning av sådana ut- gângsmaterial. Desulfureringen utföres lämpligen i polära, protiska lösningsmedel, såsom vatten, lågalkanoler, såsom etanol, och vatten- blandningar därav vid en temperatur av 0 - 50°C i 2 min till S h.

I den allmänna representationen av föreningarna enligt föreligganjc 10 uppfinning (I, ovan) är den med -COXR4 betecknade radikalen bl.a.

-COOH (X betecknar syre och R4 betecknar väte) och alla radikaler, som är kända att vara effektiva som farmaceutiskt godtagbara salt- ester-, anhydrid- (R4 betecknar acyl) och amidradikaler inom den ei- cykliska B-laktam-antibiotikum-tekniken, såsom cefalosporiner och pe- 15 nícillíner och kärnanaloger därav.

Lämpliga radikaler (R4) utgöres av konventionella skydds- eller karboxylblockerande grupper. Med "blockerande grupper" avses här det- samma som i den amerikanska patentskriften 3697515, vartill här hän- visas. Farmaceutískt godtagbara tienamycinderivat enligt föreliggan- Z0 de uppfinning, som faller under denna klass, beskríves i det följan- de. Lämpliga blockerande estrar utgöres sålunda av sådana, valda från följande lista, som är representativ och icke avsedd att vara uttömmande ifråga om möjliga estergrupper, vari X = O och R4 är: (i) R4=CRaRbRc, vari minst en av symbolerna Ra, Rb och RC är en ZS elektrondonator, t.ex. p-metoxifenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 9-antryl, mctoxi, CHZSCHS, tctrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl eller fur-Z-yl. De resterande Ra, Rb och Rc-grupperna kan utgöras av :äte eller organiska substitucrande grupper. Lämpliga cstergrupper av denna typ innefattar p-metoxibensyloxikarbonyl och 2,4,6-trimetyí- 30 bcnsyloxíkarbonyl. (ii) R4=CRaRbRc, vari minst en av symbolerna Ra, R och RC ut- göres av en elektron-attraherande grupp, t.ex. bensoyl, p-nitrofcnyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribrommetyl, jodmetyl, cyanometyl, eteïi- knrbonylmetyl, arylsulfonylmetyl, 2-dimetylsulfoniummetyl, o-nitre- 35 fenyl eller cyano. Lämpliga cstrar av denna typ-innefattar bensoyl- metoxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, 4-pyridylmetoxikarbonyl, 2,2,Z-triklorctoxikarbcnyl och 2,2,2-tribrometoxikarbonyl. b b (iii) R4=CRaRbRc, vari minst tvâ av symbolerna Ra, R nar kolvätegrupper såsom alkyl, t.ex. mctyl eller etyl, eller aryl. och RC beteck- 10 15 20 IU 7804447-6 9 t.ex. fenyl och den resterande Ra-, R finnes, är väte. lämpliga estrar av denna typ innefattar t-huty1- oxikarbonyl, t-amyloxiknrbonyl, difenylmetoxikarbonyl och trifenyl- b- och Rc-gruppen, om en sådan metoxikarbonyl. (iv) R4=Rd, vari Rd betecknar adamantyl, 2-bensyloxifenyl, 4-mety1- tiofenyl eller tetrahydropyran-2-yl.

Silylestrar av denna kategori eller blockerande grupper kan lämpli- gen framställas av en halogcnsilan eller silazan med formlerna: 4! _ 4! _ 4! _ 4! 4! _ 41 R S1X'; R 2S1X'2; R 3S1.NR 2; R 3.S1.NH.C0R ; 4' . . . 4' 4' . 4' 4' . 4' R 3.S1.NH.CO.hH.S1R 3; R NH.CO.NH.S1R 3; eller R C(OS1R 3); -c HN(SiR4 3)2, vari X' betecknar halogen, såsom klor eller brom och I de olika grupperna R4 , som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller alkyl, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl; aryl, t.ex. fenyl; eller aralkyl, t.ex. bensylgrupper.

Helt allmänt utgöres farmaceutiskt godtagbara karboxylderivat enligt föreliggande uppfinning av sådana som erhålles genom att tienamycin | eller ett N-skyddat tienamycin såsom III eller ett N-acylerat tiena- mycin eller en förening enligt föreliggande uppfinning I, bringas att reagera med alkoholer, fenoler, merkaptaner, tio-fenoler, acyle- rande reagens och liknande. Dessa utgångsmaterial eller utförings- former av föreliggande uppfinning kan derivatiseras för bildning av R3-gruppen i föreningarna enligt uppfinningen (I, ovan). Estrar och amider av intresse är exempelvis föreningarna med formel I med föl- jande grupp i Z-ställning: -COXR4, vari X betecknar syre, svavel el- ler NR' (R' betecknar väte eller R4) och R4 betecknar alkyl med 1 - 10 kolatomer, som kan vara rak eller grenad, såsom metyl, etyl, t-butyl, pentyl, decyl och liknande; karbonylmetyl, inkl. fenacyl, p-bromfenacyl, p-t~butylfenacyl, acetoxiacetylmetyl, pivaloxiacetyl- metyl, karboximetyl och dess alkyl- och arylestrar,_â#karboxi- -iso- propyl; amonoalkyl inkl. 2-metylamínoetyl, Z-dimetylamínoetyl, 2- -acetamidoetyl, ftalimídometyl, succinimídometyl, alkoxialkyl, vari alkoxidelen innehåller 1 - 10 och företrädesvis 1 - 6 kolatomer; men som kan vara grenad, rak eller cyklisk och alkyldelen innehål- ler 1 - 6 kolatomer, såsom metoximetyl, etoximetyl, ísoprop- Oximetyl, decyloximetyl, etoxipropyl, decyloxipentyl, cyklohexyloxi- metyl och liknande; alkanoyloxialkyl, vari alkanoyloxidelen är rak eller grenad och innehåller 1 - 6 kolatomor och alkyldelen har 1 - 6 kolatomer, såsom acetoximetyl, pívaloyloximetyl, acetoxietyl, pro- píonyloxietyl, acetoxipropyl och liknande; halogenalkyl, vari halogen betecknar klor, brom, fluor eller jod och alkyldelen är 10 15 25 -Hl 17804447-6 10 rak eller grenad med 1 P 6 kolatomer, t.ex. 2,Z,2-trikloretyl, trífluoretyl, Z-brompropyl, dijodmetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl och liknande; alkenyl med 1 - 10 kolatomer och rak eller grenad, t.ex. allyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 4-butenyl, 4-pentenyl, Z- butenyl, 3-pcntenyl, 3-metyl-3-butenyl, metallyl, 1,4-cyk1o- hexadien-1-yl-metyl och liknande; alkynyl med 1 - 10 kolatomer, och rak eller grenad, t.ex. 3-pentenyl, prepargyl, etynyl, 3-butyn- 1-yl och liknande; alkanoyl, och rak eller grenad, med 1 - 10 kol» atomer, såsom pívaloyl, acetyl, propionyl och liknande; aralkyl el- lcr heteroaralkyl, vari alkyl innehåller 1 - 3 kolatomer och heter: betecknar 1 - 4 heteroatomer i form av 0, S eller N, såsom bensyl, benshydryl och substituerad bensyl, benshydryl eller t.ex. bensyl eller substituerad med 1 - 3 substituenter, såsom bensyl, fenoxí, halogen, lågalkyl, lågalkanoyloxi med 1 - 5 kolatomer, lågalkoxi, hydroxí, nitro, blockerad karboxi eller kombinationer därav, t.ex. p-klorbensyl, 0-nitrobensyl, 3,5-dinitrobensyl, p-metoxibensyl, m- bensoylbensyl, p-t-butylbensyl, m-fenoxíbensyl, p-bensoylbensyl, 3» nitrobensyl, 3,5-diklor-4-hydroxíbensyl, p-metoxikarbonylbensyl, p~ _metoxibenshydryl, p-karboxibensyl, varvid den senare kan utgöras av den fria syran, estern eller natriumsaltet, 2,4,6-trimetylbensyl, p- pívaloyloxíbensyl, p-t-butoxikarbenylbensyl, p-metylbensyl, p-ben» soyloxibensyl, p-acetoxíbensyl, p-Z-etylhexanoylbensoyl, p-etoxí- karbonylbensyl, p-bensoyltiobensyl, p-bensamídobensyl, o-pívaloyl~ oxíbensyl, m-pivaloyloxibensyl, p-ísopropoxibensyl, p-t-butoxíbensyl liksom cykliska analoger därav, 2,Z-dimetyl-5-kumaranmetyl, S-índnw nylmetyl, p~trimetylsílylbensyl, 3,S-bis-t-butoxi-4-hydroxíbensyl, 2-tienylmetyl, Z-furylmetyl, 3-t-butyl-5-ísotiazolmetyl, 6-pívalo;l- oxi-3-pyridazinyletyl, 5-fenyltio-1-tetrazolylmetyl eller liknande filågalkyl eller lågalkoxi innebär i detta sammanhang 1 - 4 kolatoner i kedjan); eller ftalidyl; eller fenyletyl, 2-(p-metylfenyl)-etyl och aryltioalkylanaloger, aryloxíalkyl, vari aryl lämpligen är en fenylring med 0 - 3 substituenter, lämpligen 0 eller 1 substituent i orto- eller para-ställning och alkyl innehåller 1 - 6 kolatomer, t.ex. (4-metoxi)-fenoximetyl, fenoximetyl, (4-klor)fenoximetyl, (4~ nitro)-fenoximetyl, (4-bensyloxi)fenoximetyl, (4-metvl)fenoximetyl, (4-bensyloxi)fenoximetyl, (4-metyl)fenoximety1, (2-metoxi)fenoxime~ tyl, (1~fenoxi)etyl, (4-aminolfenoximetyl, (4metoxi)fenyltiomety1, (4-k1or)fenyltíomety1, fenyltioetyl; aryl, vari aryl betecknar fenyl, 5-indanyl eller suhstituernd fenyl med 0 - 3 substituenter, lämpli- gen 0 eller 1 substituent i orto- eller paraställning, t.ex. (4-me~ 10 15 20 25 ?804447~6 11 tyl)feny1, (4-hydroxi]fenyl, (4-t-buty1)fenyl, p-nitrofenyl, 3,5-di- nitrofenyl, eller p-karboxifcnyl, varvid den senare förekommer i form av fri syra eller natriumsaltform; aralkenyl, vari aryl beteck- nar fenyl och alkenyl har 1 - 6 kolatomer, såsom 3-fenyl-Z-propenyl; aralkoxialkyl, vari aralkoxí betecknar bensyloxi och alkyl har 1 - 3 kolatomer, såsom bensyloximetyl, (4-nitro)bensyloxímetyl, (4-klor)- bensoximetyl; alkyltíoalkyl, vari alkyltiodclen har 1 - 10 och lämp- ligen 1 - 6 kolatomer, men kan vara grenad, rak eller cyklisk, och alkyldelen har 1 - 6 kolatomer, såsom metyltioetyl, etyltioetyl, cyklohexyltiometyl, decyltiobutyl, metyltíopropyl, isopropyltio- etyl, metyltiobutyl och liknande.

Förutom estrar (och tíoestrar), som angivits i det föregående, omfattas även amider av föreliggande uppfinning, d.v.s. i vilka X betecknar en -hïgrupp. Representativa för sådana amider är de, vari R' tillhör en grupp, som består av väte, metyl, etyl, fenyl, p-metoxi- fenyl, bensyl, karboximetyl, metyltioetyl och heteroaryl; under -COXR4 faller även anhydrider, vari R4 betecknar bensyloxikarboxyl, ctoxikarbonyl, bensoyl och pivaloyl.

De iämpligasre -coxR4 -radikaicrnfl ning är sådana, vari (i strukturen I ovan) X betecknar syre, svavel eller NR' (R' betecknar väte eller lågalkyl); och R4 är utvald ur gruppen lagalkyl, lågalkenyl, såsom metallyl, 3-metylbutenyl, 3- butenyl och liknande; metyltioetyl; bensyl och substituerad bensyl, såsom p-t-butylbcnsyl, m-fenoxibensyl, p-pivaloyloxibensyl, p-nitro- bcnsyl och liknande; pivaloyloximetyl, 3-ftalidyl och acetoximetyl, propionyloximetyl, acetyltiometyl, pivaloyltíometyl, allyl, 4-butenyl, Z-butcnyl, 3-mctyl-Z-butenyl, fenacyl, acetoxiacetylmetyl, metoxi- metyl, p-acetoxibensyl, p-pivaloyloxibensyl, p-isopropoxibensyl, 5-indanylmetyl, S-indanyl, bcnsyloximotyl, etyltíoetyl, metyltio- propyl, metoxíkarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, dimetylamino- acctoximetyl, krotonolakton-3-yl och acctamidometyl.

I den allmänna representationen av föreliggande uppfinning (stnmtur I ovan) betecknar radikalen R3 förutom väte, 1) acyl (grup- pen -OR3 klassificeras i allmänhet som en ester) eller 2) betecknar RS alkyl, aryl, aralkyl och liknande så att gruppen -OR3 klassifi- enligt föreliggande uppfin- ceras som en cter. I estcrutföringsformerna (1) väljes R3 bland de följande definitionerna på acylradikaler (p=1). I de s.k. eterut- föringsformerna (Z) av föreliggande uppfinning väljos R3 bland samma vaouanfz-e 12 acylradikaler, där karbonyldelen, -C-, eller mera allmänt, -C-, är II n O X avlägsnad (p=O); RJ väljes sålunda bland följande radikaler, där symbolerna definieras i det följande. 1 il) (i) fl c p -n- c p-(cH2)nzR" íc/p-cnn" RH! x /x n 3 4 11 _ .- __ r* _ _ _ c p cnR R c p (.H2)m A (cH2)n Y Med avseende på definitionen av R3 och R2 kan acylradikalen bl.a. 5 _vara substituerad eller osubstituerad alífatísk, aromatisk eller heterocyklisk, aralífatisk eller heterocyklisk-alifatísk karboxyl~ syraradikal, en substituerad eller osubstituerad karbamylradikal eller en karbotiosyraradíkal. En grupp acylradikager kan represente- ras av den allmänna formeln X n -c-R" g 10 vari X betecknar O eller S och R" betecknar väte; amino; substitue- rad amino, såsom alkyl- och dialkylamino, vari alkylradíkalen inne« håller 1 till cirka 6 kolatomer; substituerad eller osubstituerad: rak eller grenad alkyl, vari alkylradikalen inneâller 1 till cirka 6 kolatomer; merkapto, aryloxi, lämpligen med 6 - 10 kolatomer; a1ke~ 15 nyl eller alkynylgrupper lämpligen med 2 - 6 kolatomer; aryl, såsen fenyl; aralkyl, såsom bensyl; cykloalkyl, lämpligen med 3 - 6 kol* atomer; eller en heteroaryl- eller heteroaralkylgrupp (mono- eller bicyklisk], vari alkyldelen lämpligen innehåller 1 - 3 kolatomer och den hcterocykliska ringen innehåller 4 - 10 atomer och hetero» 20 atomen eller atomerna utgöres av O, N eller S; de ovan nämnda grng- perna kan vara osibstituerade eller substituerade med radikaler så- som OH, SH, SR (R betecknar lâgalkyl eller aryl, såsom fenyl), al- kyl eller alkoxigrupper med 1 - cirka 6 kolatomcr, halogen, såsom Cl, Br, R och J, cyano, karboxi, sulfamino, karbamoyl, sulfonyl, 35 azido, amino, suhstituerad amino, såsom alkylamino och kvaternärt ammonínm, vari alkylgruppen innehåller 1 - 6 kolatomer, halogenal- kyl, såsom trifluormetyl, karboxialkyl, karbamoylalkyl, N-substitnc~ rad karbamoylalkyl, vari alkyldclen i de fyra föregående radikaler- 15 20 30 7801M47 '-6 13 na innehåller 1 - cirka 6 kolatomer, amídíno, guanídíno, N-substi- tuerad guanidino, guanidínolàgalkyl och liknande. Representatíva exempel på sådana acylgrupper, som kan nämnas, är de vari R" be- tecknar bensyl, p-hydroxíbensyl, 4-amino-4-karboxíbutyl, metyl, cya- nometyl, 2-pentenyl, n-amyl, n-heptyl, etyl-3- eller -4-nitrobensyl, ß,ß-dífenyletyl, metyldifenylmetyl, trífenylmetyl, Z-metoxifenyl, 2,6-dímetoxifenyl, 2,4,6-trí-mctoxifenyl, 3,5-dimetyl-4-isoxazolyl, 3-butyl-S-metyl-4-ísoxazolyl, S-mety1-3~fenyl-4-isoxazolyl, 3-(2- klorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-díklorfenyl)-5-metyl-4-ís- oxazolyl, D-4-amíno-4-karboxibutyl, D-4N-bensoylamino-4-karbcxi-n- butyl, p-aminobensyl, o-aminobensyl, m-aminobensyl, p-dimetylamíno- bensyl, (3-pyrídyl)metyl, 2-etoxi-1-naftyl, 3-karboxi-2-kinoxalinyl, 3-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-fenyl-4-ísoxazolyl, 5-metyl-3-(4-guanidinofenyl)-4-isoxazolyl, 4-guanidinometylfenyl, 4-guanídínometylbensyl, 4-guanidinobensyl, 4-guanidinofenyl, 2,6-dí- metoxi-4-guanidíno, o-sulfobensyl, p-karboxímetylbensyl, p-karbamo- ylmetylbensyl, m-fluorbensyl, m-brombensyl,p-klorbensyl, p-metoxí- bensyl, 1-naftylmetyl, 3-ísotiazolylmetyl, 4-isotíazolylmetyl, 5- isotiazolylmetyl, guanyltíometyl, 4-pyridylmetyl, S-ísoxazolylmetyl, 4-metoxi-S-isoxazolylmetyl, 4-metyl-S-ísoxazolylmetyl, 1-ímidazolyl- metyl, 2-bensofuranylmetyl, 2-índolylmetyl, 2-fenylvinyl, 2-fenylety- nyl, 1-amínocyklohexyl, 2- och 3-tíenylamínometyl, 2-(5-nitrofura- nyl)-vinyl, fenyl, o-metoxífenyl, o-klorfenyl, o-fenylfenyl, p-amíno- metylbensyl, 1-(S-cyanotríazolyl)-metyl, difluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl, 1-(3-metylímidazolyl)metyl, Z- eller 3-(5-karboximetyl- tieny1)metyl, 2- eller 3-(4-karbamoyltíeny1)mctyl, 2- eller 3-(S- metyltíenyl)metyl, 2- eller 3-(metoxítienyl)metyl, 2- eller 3-(4- klortíenyl)metyl, 2- eller 3-(5-sulfotícnyl)-metyl, 2- eller 3-(5- karboxitienyl)metyl, 3-(1,Z,5-tíadiazolyl)metyl, 3-(4-metoxi-1.Z,5- tiadíazolyl)metyl, 3~(4-metoxí-1,2,S-tíadiazolyl)metyl, 2~fury1mc- tyl, 2-(S-nítrofuryl)metyl, 3-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tíenyl- metyl, tetrazolylmetyl, bensamídinometyl och cyklohexylamidinometyl.

Acylgruppen kan även utgöras av en radikal med formeln ä -C(CH2)nZR" vari X betecknar O eller S och n utgör 0 - 4, Z betecknar syre, sva- vel, karbonyl eller kväve och R" har den angivna betydelsen. Repre- sentatíva exempel på substítucnten -(CH2)nZR" är allyltíometyl, fenyltiometyl, butylmerkaptomctyl, a~klorkrotyl- 10 780144147 -6 14 merkaptometyl, fenoxímetyl, fenoxietyl, fenoxibutyl, fencxihensyí, difenoximetyl, dímetylmetoxietyl, dimctylbutoxímetyl, dimetylfcn- oximctyl, 4-guanídínofenoxímctyl, 4-pyrídyltiomctyl, p-(karboxim:~ ty1)fcnoximetyl, p-(karboximctyl)fenyltiometyl, 2-tíazolyltiomcïyl, p-(sulf0)fenoximety1, p-(karboxímetyl)fenyltiometyl, Z-pyrimídinj1- tíometyl, fcnetyltiometyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl)oxomety1, N-metyl-4-pyridyltío, bensyloxí, metøxi, etoxi, fenoxi, fenyltio, amino, metylamino, dímetylamino, pyridiniummetyl, trímetylammonizï metyl, cyanometyltíometyl, trifluormetyltiometyl, 4-pyridyletyl, 4-pyrídylpropyl, 4-pyridylbutyl, 3-imídazolyletyl, 3-imidazo1yl~ propyl, 3-imidazolylbutyl, 1-pyrroloetyl, 1-pyrrolopropyl och 1-;;:« rolobutyl.

Alternativt kan acylgruppen utgöras av en radikal med formeln X -É-enn" Ru» vari R" har den angivna betydelsen och R"' betecknar en radikal ac: amino, hydroxí, azido, karbamoyl, guanídino, amidino, acyloxi, kgia- gen, såsom Cl, F, Br, J, sulfamino, tetrazolyl, sulfo, karboxi, karbalkoxi, fosfono och liknande.

Reprcsentativa exempel på substituenten -CHR" åfll är(1-amínobensyl, glamino-(2-tienyl)mety1, üß(metylamino)bensy1,_1~ amino-metylmerkuptopropyl, a-amino-5- eller -4-klorbensyl, 0ßamino~ 3- eller -4-hydroxibensyl, aëamino-2,4-díklorbensyl, @@amino-3,4- díklorbensyl, D(-)-d-hydroxibensyl, aëkarboxibensyl, n=amíno-(3- tienyl)mety1, D(-)-d-amino-3-klor-4-hydroxíbensyl, aPamino(cyk1o- hexyljmetyl,aß(5-tetrazolyl)bensy1, 2-tienyl-karboximetyl, 3-tienyl« karboximetyl, 2~fury1karboximety1, 3-furylkarboximetyl,cl-sulfaminze bensyl, 3~tienylsu1famínometyl, d-(N-metylsulfamino)-bensyl, D(-)~;~ tieny1~guanidinometyl, D(-)-nßguanidinobensyl, aßguanylurcídobensyl, Ofhydroxibcnsyl, d-azidobcnsyl, Oßfluorobonsyl, 4-(5-mctoxi-1,3-ox - , díuzolyl)-aminometyl, 4-(5-metoxi-I,3-oxadíazolyl)-hydroximeeyl, 4-(5-metoxí-1,5-sulfadíazolyl)-hydroximetyl, 4-(5-klortienyl)-amin:~ mctyi, 2-(S-klorticnyl)-hydroximetyl, 4-(5-klortíenyl)-karboxímetïí_ 3-(1,2-tíazolyl)-aminomctyl, 3-(1,2-tiazolyl)-hydroximetyl, 3-(1,Z~ tiazolyl)-karboximctyl, 2-(1,4-tiazolyl)-aminometyl, 2-(1,4-tíazoïjl if! 10 15 30 ?80441l7~6 15 hydroximetyl, 2-(1,4-tiazolyl)karboxímetyl, Z-benstícnylaminometyl, 2-hensticnylhydroxímctyl, 2-henstícnylknrhoxímetyl,(1-sulfohensyl, G~fosfonohcnsy1,/1-dietylfosfono och 0-monoetylfosfono Andra ucylrndikalcr av intresse av denna klass, när X beteck- nnr syre, är 83.

, -CCHR R vari RS' och RA' har den i det följande angivna betydelsen. RS' be- tecknar väte, halogen, såsom klor, Iluor, brom, jod, amino, gunnidí- no, fosfono, hydroxi, tetrazolyl, karboxí, sulfo eller sulfamine och R4' betecknar fenyl, substituerad fenyl, en mono- eller bicyklisk hcterocyklisk grupp, som innehåller en eller flera syre-, svavel- 4! eller kväveatomer i ringen, såsom furyl, kínoxalyl, tíenyl, kíno- lyl, kínazolyl, tíazolyl, siotiazolyl, tctrazolyl, oxadíazolyl, tia- díazolyl och på liknande sätt substítuerade heterocyklíska grupper, fcnyltío, fenyloxilågalkyl med 1 - 6 kolatomer, heterocyklíska eller substituerade heterocykliska tiogrupper; eller cyano. Substítuenter- na till RS' och R4' kan utgöras av halogen, karboxímetyl, guanídi- no, guanidínometyl, karboxamidometyl, amínometyl, nítro, metoxí el- ler metyl. När RS' betecknar väte, hydroxi, amino eller karboxi och R4' betecknar fenyl eller en 5- eller 6-ledad hetcrocyklísk ring med en eller två svavel-, syre- eller kväveheteroatomer, såsom tet- razolyl, tienyl, furyl och fenyl, är följande acylradíkaler repre- sentatíva: fenylacetyl, 3-bromfenylacetyl, p-amínometylfenylacetyl, 4- karboxímetylfenylacetyl, 4-karboxiamidomctylfenylacctyl, 2-furylace- tyl, 5-nitro-2-furylacetyl, 3-furylacetyl, 2-tienylacetyl, 5-klor-2- tíenylacetyl, S-metoxí-2-tíenylacetyl, e-guanidíno-2-tíenylacetyl, 3-tienylacctyl, 2-(4-metyltíenyl)acetyl, 3-isotiazolylacetyl, 4- metoxí-3-ísotiazolylacetyl, 4-isotiazolylncctyl, 3-metyl-4-isotiazo- lylacetyl, 5-ísotíazolacetyl, 3-klor-S-isotiazolylacetyl, 3-metyl- 1,2,5-oxadiazolylacetyl, 1,2,5-tíadíazolyl-4-acctyl, 3~metyl-ï,2,S- tiadíazolylacetyl, 3-klor-1,Z,5-tíadiazolylacetyl, 3-metoxí-1,2,S- tíadínzolylncetyl, fenyltíoncctyl, 4-pyrídyltíoacotyl, cyanoacetyl, 1-tetrazolylacetyl, a-fluorfenylacctyl, D-Fenylglycyl, 4-hydroxí-D- fenylglycyl, Z-tienylglycyl, 3-teínylglycyl, fenylmalonyl, 3~klor- fenylmalonyl, 2-tienylmalonyl, 3-tienylmalonyl, a-fosfonofenylace- tyl, a-aminocyklohexadienylacetyl, d-sulfaminofenylacctyl, a- hydroxífcnylacctyl, a-tetrazolylfcnylacctyl och Q-sulfofenylacetyl. 10 15 if! SD Tßfllilill? -6 lo Acylradikalen kan även utgöras av svavel- (1) eller fosfor « (gl -radikaler.

(O) (x) 11"' | f* o -S-Y -p_y~ H | (O)n Yu 1 2 vari i gruppen 1 m och n utgör 0 eller l och Y betecknar OQM@, -N(R"), och R", vari MQ betecknar väte, alkalimetallkatjoner eller organiska baser; och R" har den angivna betydelsen, t.ex. alkyl, al- kenyl, aryl eller heteroaryl. I gruppen Å betecknar X 0 eller S; n utgör noll eller 1; och Y' och Y" betecknar O6M®, -N(R")2, R" eller ZR" med den ovan angivna betydelsen, R" och ZR" betecknar exempelvis alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryloxi, Y' och Y" inklusive R"-delar kan tillsammans bilda cykliska ester-, ester- och amid- och amid- funktioner. Exempel på radikalerna 1 är metylsulfonyl, p-nitrofenyl- sulfonyl, p-klorfenylsulfinyl, o-nitrofenylsulfenyl, sulfamoyl, di- metylsulfamoyl och sulfo; exempel på radikalernadg är dimetoxifos- fino, dibensyloxifosfino, dihydroxifosfino, dimetoxifosfinyl, di- mctoxifosfinotioyl, dibensyloxifosfinyl och díhydroxifosfinyl.

En klass acylgrupper av särskilt intresse är sådana grupper, som utgöres av konventionellt kända N-ncylblockcrnndc eller -skyddande grupper, såsom karbobensyloxi, ringsubstituernd knrbobcnsyloxi, såsom o- och p-nitrokarbobcnsyloxi, p-metoxiknrbobensyloxi, klor- acetyl, bromacctyl, fcnylncctyl, t-butoxiknrbonyl, trifluoracctyl: bromctoxikarbonyl, 9-fluorenylmctoxiknrbonyl, diklorncctyl, o~niLr@- fcnylsulfcnyl, 2,2,2-triklorctoxiknrhonyl, brom-t-butoxiknrbonyl, fcnoxincctyl; icke-acylskyddßgrupper, såsom trilñgnlkylsílyl, t.e;. trimetylsílyl och t-butyldimctyl är även av intresse.

Följande radikaler enligt den föregående definitionen för :cyl är lämpliga: formyl, propionyl, butyryl, kloraceiyl, mctoxiacctyl, nminoncetyl, metoxiknrhonyl, etoxíkarbonyl, metylknrhnmoyl, etyl- knrhnmoyl, fenyltiokurhonyl, 3-ominnpropionyl, 4-nminobutyryl, X- mctylamínoacetyl, N,N-dimetylaminoacctyl, N,N,N-trimctylamínoacctyl, 3-(N,N-dimctyl)-uminoproplonyl, 3-(N,N,N-trimctyl)aminopropíonyl, N,N,N-trictylaminoncctyl, pyrídíniumncctyl, guunidínoacetyl, 3-gua- nidinopropionyl, N3~metylguunidinopropionyl, hydroxíacetyl, 3-hydr- oxipropionyl, akryloyl, propynoyl, mnlonyl, fcnoxíkarbonyl, amidinu- acctyl, ucctamidinoucotyl, amídinopropionyl, acctamidinopropionyl, 10 15 I.) 141 ?804447'6 17 guanylureidoacetyl, guanylkarbamoyl, karboximetylaminoacctyl, sulfo- acetylamínoacetyl, fosfononcetylaminoacetyl, N3-dimetylamínoacet- amídinopropionyl, ureidokarbonyl, dimetylamínoguanyltioacetyl, 3- (I~mety1-4-pyridínium)propionyl, 3-(5~amínoimidazo1-I-yl)propionyl, 3-metyl-1-imídazoliumacetyl, 3-sydnonylacetyl, o-aminometylhensoyl, o-nminohensoyl, u( J ||( C ) É/OCH3 -P ocu -P o H -P s 2 3 2 \0Na s o o u 1 n n -P[N(cH3)2,2 -n¿N(cH3)2 -P[N(cH3)2]z 0Na f? 0Na En särskilt lämplig klass acylradíkaler är termínalt substituerade acylgruppcr, vari substituenten utgöres av en basisk grupp, såsom substituerad och osubstituerad amino, amidino, guanidíno, guanyl och kvävehaltiga mono- och bicykliska heterocyklíska grupper (aro- matiska och icke aromatiska), vari heteroatomen eller -atomerna förutom av kväve kan utgöras av syre eller svavel. Dylika lämpliga substítuerade acylgrupper kan representeras av följande formel -è(CH2)m-A-(CH2)n-Y vari m och n är hela tal på 0 - S , A betecknar 0, NR' CR' betecknar väte eller lågalkyl med 1 - 6 kolatomer), S eller A betecknar en enkelbindning och Y väljes ur någon av följande grupper: 1) Amino eller subgtítuerad amino: -N(R)¿ eiler -š(R)3 vari R betecknar någon av följande grupper: väte; N(R')2 (R' nar väte eller lâgalkyl med 1 - 6 kolatomer), lâgalkyl och lågalk- oxyl med 1 - 6 kolatomer; lågalkoxylågalkyl, varízükoxidelen innehål- ler 1 - 6 kolatomer och alkyldelen 2 - 6 kolatomer; cykloflïkïl °Ch cykloalkylalkyl, vari cykloalkyldelen innehåller 3 - 6 kolatomcr och alkyldclen beteck- 1 ' 3 k°1fit°m0T, Vürvíd två R-grupper kan vara bundna tillsammans med N-atomen, till vilken de är bundna till en ring med 3 - 6 kol- atomer. ll) IS 780l+lr47~6 2) Amidino och substituerad amidino: -N=C-N(R)Z á vari R betecknar någon av följande grupper: väte; N(R')2 (R'beteck- nar väte eller lågalkyl med l - 6 ko1atomer); lågalkyl och lâgalx- oxyl med l - 6 kolatomer, lågalkoxilågalkyl, vari alkoxidelen inne- håller 1 - 6 kolatomer och alkyldelen 2 - 6 kolatomer (när lågalk- oxilågalkylradikalen är bunden vid kol innehåller alkyldelen l ~ 6 kolatomcrl; cykloalkyl och cykloalkylalkyl, vari alkyldelen innehal- lcr l - 3 kolatomerg två R-grupper kan vara bundna tillsammas mei de atomer till vilka de är bundna under bildning av en ring med 5 ~ 6 kolatomer; 3) Guanídíno och substituerad guanidino: -N}_ _ I g N(R)z NR varí R har den under 2) angivna betydelsen. 4) Guanyl och substítuerad guanyl: -ç=NR r N(R2) I vari R har den under 2) angivna betydelsen. 5) Nitrohaltiga mono- och bícykliska heterocykliska grupper (aromn~ tiska och icke aromatiska) med 4 - 10 kärnatomer, vari heteroatonen eller -atomerna förutom kväve utgöres av syre eller svavel. Dylik; heterocykliska grupper åskådliggörcs í följande lista av radikaler (R' betecknar H eller lågalkyl med l - 6 ko1atomer): f) 7804læ47~6 7804447-6 20 Föijande specifika acylrndikaler som faller under denna klass är representativa och lämpliga: 9 W“ | 1 -CCHZCHZNHC-CH3 g fifl -CCUZCHZNHC-H 3 ¶“ -CCH2CHáNHC-NH2 O n -CCH2CHZN(CH3)2 o -Écu cn (šucn 1 2 z 3 3 3 ¶“ -CCH CHZC-NH 2 2 NH ge..

- CHZCHZCHZNHC-CH3 0 I -¿CH CH z zCHzN(CHs)s n e -CCH2CH2CH2N(CH3)2 R áufl -ccuzs-c \ NH2 H ;NH -CCH S-CH -C 2 2 \ CH3 R ,Nu -CCH -0-CH C 2 2 \CH3 Det är emellertid uppenbart, att varje acylradíkhl kan användas en- ligt uppfinningen och sålunda faller under densamma. 10 15 7804447-6 2 1 Det kan noteras, att lämpliga "blockerande grupper" R4 utgöres av de undcrgrupper, som förut betecknats som aralkyl, halogenalkyl, alkanoyloxialkyl, alkoxínlkyl, alkenyl, substítuerad alkyl, eller aralkoxialkyl samt vidare alkylsilyl, vari alkylgruppen innehåller 1 - 10 kolatomer. Lämpliga "blockerande grupper" R är exempelvis bensyl, fenacyl, p-nitrobensyl, metoximetyl, trikloretyl, trímetylsilyl, tributyltenn, p-metoxibensyl, benshydryl. Dessa blocke- rande grupper är att föredraga, emedan de allmänt utgör blockerande grupper, som lätt kan avlägsnas inom cefniosporin- och penicillin- tekniken.

Lämpliga karboxylblockerande grupper är bensyl och substituerad \\ ') (R n 0, R' = H) och R' betecknar lágalkoxí bensyl: vari n är lika med 0 - 2 (n = eller nitro.

Framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning I ut- föres bekvämt enligt definitionen för R6. Tre möjligheter finnes: 1) Amidiner (R6 = H eller R); 2) Guanidiner (R6 = NR1R2); och 3) Substituerade pseudokarbamider (R6 = OR eller SR). Symbolerna har den angivna betydelsen. 1) Amidiner. I allmänhet kan amidinerna enligt klass 1) bekvämt framställas genom att den önskade N-alkyl-tienamycinen (III) bríngas att reagera med en imidoester (a) eller en substituerad imidohalo- genid (b): oRS i 135 /\__ S/VNH f I 4 In 4. w' COXR o 1 e NR1 R'R2N=e-x' x'@ R-c-on" R (a) (b) vari R1, R2 och R har den angivna betydelsen; X' betecknar halogen, såsom klor och -OR" betecknar en grupp som kan avlägsnas, vari R" betecknar lågalkyl, såsom metyl, etyl och liknande.

Lämpliga lösningsmedel för framställning av föreningarna av klass 1 enligt föregående renktionsschema är, beroende på identiteten av 10 15 7804h#7-6 .Zl tienamycinsubstratet och reaktionskomponenten, vatten, dioxan, tet- lrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), kloroform, aceton, acere- nitril eller blandningar därav. Reaktionen utföres vid en temperatur av 0 till cirka 25°C i I till cirka 6 h. Den exakta identiteten av reaktíonslösningsmedlet är icke avgörande och ej heller reaktionens variabler inom de beskrivna gränserna under förutsättning att reak- tionslösníngsmedlet är inert eller i huvudsak inert under det av~ sedda reaktionsförloppet. Lämpliga reaktionskomponenter innefattar: a) Imidoestrar: 1 1 2 ß ' Mil” R-E-x°R" R-Ö-x°R" x° = o eller s Metylformimidat, etylformímidat, metylacetimidat, etylacetimidat, metylbensímidat, etyl-4-pyrídyl-karboximídat, metylfenylacetimidat, metyleš-tienylkarboximidat, metylazidoacetimidat, metylkloracetimi- dat, metyl-cyklohexylkarboximidat, metyl-2-furylkarboximidat, metyl- p-nitrobensimidat, metyl-2,4-dimetoxibensimidat, etyl-N-mety1form- imidat, metyl-N-metylformímidat, metyl-N-isopropyl-formimidat och liknande.

Dylika imidoesterreagens (a) framställes bekvämt enligt olika kända förfaranden, t.ex. l 1) Reaktion mellan en nitril, RCN, och en lågalkanol i närvaro av HC1 enligt den välkända Pinner-syntcsen. _ 2) Reaktion mellan en nitril, RCN, och en lågalkanol i närvaro ar en bas. Reaktionen utföres lämpligen vid O - 40°C i närvaro av ett över- skott av alkoholen med en katalytisk mängd av en alkalimetallalkoxid i 15 min till 4 h. O 3)Reaktion mellan en amid, RENHRI, och ett alkylklorformiat, såsom metylklorformiat vid zs - 4s°c 1 1 - 4 h. o o 4) Reakrløn mellan en N-substituerad amia, RÉNHR1 eller RENn'R2, een en ekvivalent av ett alkyleringsmedel, såsom trietyloxoniumfluoroborat i ett inert lösningsmedel, såsom eter, kloroform eller liknande vid 0 - z3°c 1 10 min till 2 h. R" 5) Omvandling av en lätt tillgänglig imidoester, R NR' (R' kan vara väte) till en önskad ímidoester, RäNR§ genom reaktion mellan den Ru förstnämnda och en alkylamin, R'NH2, i en blandning av vatten och ett ohlandbart lösningsmedel, såsom eter eller kloroform vid 0 - 3305 i 5 min till 1 h. :fx H) 20 7804447 -6 '23 b) Substituerade imidohalogenider Klorpíperidínometyliumkloríd, klordimetylformíníumkloríd, klordíetyl- forminiumkloríd och liknande.

Dylikn halegenidroaktionskomponentcr (h) framställes bekvämt enligt kända förfaranden, såsom: Ü 1) Reaktíon mellan en N,N-disubstítuerad amid, RENR logeneringsmedel, såsom tíonylkloríd, fosgen, fosforpentaklorid el- ler liknande i ett ínert lösningsmedel, såsom kloroform, metylen- Rmriaech 111 1R2, och ett ha- Reaktionen som innefattar reaktíonskomponenterna (a) kan represente- ras av följande schema: 3 OR OR I RS I If SCHZCHZN-ç=NR s / W-»Tf- ]~-scH2cH2r'1H 151 Am I H i 4 R-c-OR" ,-N--coxr<4 04 N mcoxR __________ 0 5 1 vari OR" betecknar den grupp som avlägsnas från ímidoesterreagenset, och R, R1, R3, R4 och X har den angivna betydelsen. Denna reaktion är speciellt lämplig för utföringsformer, där R3 och R4 betecknar väte och X betecknar syre.

Reaktionen, som innefattar reaktionskomponenterna (b) kan åskådlig- göras av följande schema: R _' l 2 Rhzzwäcxfå xß oR3 RS "' "- A l Q 1 2 G II H-scn2cH2N=cl-NR R x' R off- N-LcoxR4 mild hydrolys Å 1555) ------ 1 z PH 3_6 SCHZCHZNflE-NR R Ae __.n_-L coon R 04 å, vari symbolerna har den angivna betydelsen. När produkten Å önskas, betecknar lämpligen R3 och R4 trimetylsilyl och X betecknar syre. 2) Guanidíner. Föreningarna enligt klass Z kan bekvämt framställas genom att III bringas att reagera med: fa) en -OR"- (t.ex. 0-nlkyl-, 0-aryl-Jpseudokarbamid eller en S-al- 780411117-6 24 kyl- eller S-aryl-pseudotiokarbamíd; eller (b) genom att en förening av klass 3 (ovan) bringas att reagera med ammoniak eller en aminoe förening, såsom en alkyl-, aralkyl- eller hcteroaralkyl-amin.

Lämpliga lösningsmedel för sådana reaktioner utgöres av vatten och 5 buffrade vattenhaltiga pelära organiska lösningsmedelsblandningar vid pH 7 - 9 eller vattenfria polära organiska lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller hexametylfosforamid vid en temperatur av 0 - 4o°c 11- 24 h.

Lämpliga reaktionskomponenter (a) och (b) är: 10 (a) -OR-pseudokarbamider och -SR-pseudotiokarbamíder 0-metylpseudokarbamíd, S-metylpseudotiokarbamid, S-metylpseudotio» nitrokarbamid, 0-2,4-díklorfenyl-pseudokarbamíd, S-p-nitrofenyl- pseudotiokarbamíd, O-N,N-trimetyl-pseudokarbamid och liknande. (b) Amino-reaktíonskomponenter 15 Metylamin, etylamin, 2-aminopyrimidin, dímetylamin, metylbensylamin, 3-aminometylpyrídin, 2-aminometyltiofen, etanolamin, dimetylamine« etylamin, N-2-(aminoetyl)pyrrolidín, cyklohexylamín, n-heptylamin, isopropylamin, 2-metylallylamin, 3-fenyl-1-propylamin, 2-amíno-4- píkolin, 2-aminopyridín, 3-amino-4~karbetoxipyrazol, 2-aminopyrídín, gg 3-amino-4-karbetoxipyrazol, 2-amínotiazol, 5-amino-3-metylisotiazcl och 3-amíno-1,2,4-tiazol.

Reaktionen inkl. reaktionskomponenterna (a) kan åskådliggöras med följande schema: P13 /\ I? -~ scH CH NH fi i 24 2 IURZN-æN-R' O//--N_- coxR ;'<---R-- W RS 1 z //\\ | ,NR R -Éq-scflzcnzw-Q 1 NR 4-11-1- coxR4 0 111 3 vari R3, X, R4, R1 och RZ har den angivna betydelsen; X" betecknar H 35 eller S och R" har den angivna betydelsen och betecknar lämpligen lñgalkyl eller aryl. 78011447-6 25 Reaktíonen inkl. reaktionskomponenterna (b) kan åskâdlíggöras med följande schema: 5 8:13 lll Q, , I *_ scazcn N=ç-NR1RZ | | l 2 4 '>'<°R ___-__, 04,* ...~___ coxR ß ï / Förening i klass 3 OH 5 | R - I / ...xl/Tscazcnzrwclz-Nnïnz 1 2 NR 4_N___coo@ R vari X° betecknar 0 eller S och övriga symboler har den angivna be- tydelsen. 3) Substítuerade pseudokarbamíder Föreningarna enligt klass 3 kan i allmänhet bekvämt framställas ge- nom att en karbamyl- eller tíokarbamy1-N-substítuerad tíenamycin- förening IVa (se ovan), t.ex. [en Rs X I ” \ ,/\,_.-JscH2cH2N-%-Nr1crx3 I I _,,-l-N ' coon 0 O Iva e ' . eller PH Rs » 1 f scnzcnzn-clzl-NHCHS- . I s ,,.«.-~-~- N-~'- cooH 0 IVa bríngas att reagera med ett alkyleringsmedel (b), såsom en aktiv alkyl- eller aralkyl-halogenid eller sulfatester.

Lämpliga lösningsmedel vid denna reaktion är lågalkanoler, dioxan och acetonitríl vid en temperatur av 20 till 60°C under 1 - 4 h. 10 15 7801:44? -6 26 Lämpliga reaktionskomponenter IVa vid denna reaktion är N-alkyl-X» acyl-tíenamycíner: 3 oR RS /I\ I 11 wscnzcnznn ,, u coxR4' o ar vari R3, Rs, X och R4 har den an ívna betydelsen och R1' betecknar acyl enligt ovan och lämpligen - *NR1R2 eller - NR1R2 (RI och R2 har den angivna betydelsen), såsom karbamyl, metylkarbamyl, etylkarba- myl, fenylkarbamyl, p-bromfenylkarbamyl, fenyltiokarbamyl, metyl- tiokarbamyl, dimetylkarbamyl eller liknande.

Lämpliga reaktionskomponenter (b), alkyleringsmedel, är metyljodid, bensylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat, allylbromid, 2-tienylbro- mid, metallylbromid, p-nitrobensylbromid, metylklormetyleter eller liknande. _ Reaktionen med reaktíonskomponenterna IVa och (b) kan åskådliggörns genom följande schema: OR3 R5 I _-/ -scu en N-c-Nuïaz ' I ,- N--l-coxn4 X' O, oR3 5 k» --K\Ií-sCHZCHZN=Q-NR1 RZ 0-4 N coxlrë' VR vari X" betecknar O eller S; X° betecknar halogen, såsom brom, jod eller alkylsulfat; RX° betecknar alkyleringsmedlet; och R1, R5, ii, R3, X, R4 och R har den angivna betydelsen.

Produkterna enligt föreliggande uppfinning (I) bildar en stor mängd farmakologiskt godtagbara salter, såsom syraadditionssalter, t.ex. med klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, toluen-p- sulfonsyra och metansulfonsyra. Salterna enligt üppfinningen är Ear- makologískt godtagbara, icke toxiska derivat, som kan användas som aktiv beståndsdel i lämpliga enhetsdosformer. De kan även kombineras med andra läkemedel för bildning av kompositioner med ett brett akti- vítetsspektrum. I 10 15 20 25 30 35 d7aoßn¿v-6 27 De nya föreningarna är värdefulla antibiotika, som är aktiva mot olika grampositiva och gramnegativa bakterier och kan därmed använ- das inom human- och veterinärmedicinen. Föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan därför användas som antibakteriella läkeme- del för behandling av infektioner, som förorsakas av grampositiva och gramnegativa bakterier, t.ex. mot Staphylocuccus aureus, Escheri- chia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas och Bacterium proteus. De antibakteriella med- len enligt uppfinningen kan vidare användas som tillsatser till ani- mala fodermedel, för konservering av livsmedel och som desinfektíons- medel. De kan exempelvis användas i vattenhaltiga kompositioner i koncentrationer på 0,1 - 100 delar antibiotikum per miljon delar lösning för att tillintetgöra och inhibera tillväxt av skadliga bak- terier på medicinsk och dental utrustning och som bakterícider inom industrien, t.ex. som vattenbaserade målningsfärger och i bakvatten från pappersbruk för inhibering av tillväxt av skadliga bakterier.

Produkterna enligt föreliggande uppfinning kan användas enbart el- ler i kombination som en aktiv beståndsdel i en mängd farmaceutiska beredningar. Dessa antibiotika och deras motsvarande salter kan an- vändas i kapselform eller som tabletter, pulver eller vätskeformiga lösningar eller som suspensioner eller elixir. De kan administreras oralt, intravenöst eller intramuskulärt.

Kompositionerna presenteras lämpligen i en form som är lämplig för absorption i mag-tarmkanalen. Tabletter och kapslar för oral admi- nistration kan föreligga í enhetsdosform och kan inneålla konven- tionella excipienter, såsom bindemedel, t.ex. sirap, akacia, gela- tin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllmedel, t.ex. laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycín; smörjmedel, t.ex. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, silika; sprängmedel, t.ex. potatisstärkelse eller godtagbara vätmedel, såsom natriumlaurylsulfat. Tabletterna kan vara överdragna enligt kända metoder. Orala vätskeformiga beredningar kan föreligga i form av vnttenhaltiga eller oljiga suspensioner, lösningar, emulsioner, si- rap, olíxír etc. eller kan föreligga som en torr produkt för rekon- stítution med vatten eller andra lämpliga bärare_före användning.

Dylika vätskeformiga beredningar kan innehålla konventionella till- satser, t.ex. sorbitol, sirap, metylcellulosa, glukos/sockersirap, gelatin, hydroxietylcellulosa, karboximetylcellulosa, aluminiumste- aratgel eller hydrogenerade ätliga oljor, t.ex. mandelolja, frak- 'lßülølflfl-G io 15 20 25 30 28 tionerad kokosnötolja, oljiga estrar, propylenglykol eller etylal- konol; konserveringsmedel, t.ex. metyl- eller-propyl-p-hydroxiben- soat eller sorbinsyra. Suppositorier innehåller konventionella sup- positoriebaser, t.ex. kakaosmör eller andra glyceríder.

Kompositioncr för injektion kan föreligga i enhetsdosform i ampušïcr eller i multidosbehâllare med tillsatt konserveringsmedel. Komposi- tionerna kan föreligga i form av suspensioner, lösningar eller emul- sioner i oljiga eller vattenhaltíga bärare och kan innehålla bere6~ ningsmedel, såsom suspensionsmedel, stabiliseringsmedel och/eller dispergermedel. Alternativt kan den aktiva bestândsdelen föreligga i pulverform för rekonstitution med en lämplig bärare, t.eX- Steriít, pyrogenfritt vatten före användning.

Kompositíonerna kan även beredas i lämpliga former för absorption genom slemhinnorna i näsa och strupe eller bronkiala vävnader och kan lämpligen föreligga i form av pulver eller vätskeformiga sprayer eller inhaleringsmedel, pastiller, bepenslingsmedel etc; För behand- ling av ögon eller öron kan beredningarna föreligga som individuella kapslar, i flytande eller halvfast form, eller kan användas som drop- par etc. Lokala applikationsmedel kan beredas i hydrofoba eller hydro- fila baser, såsom salvor, krämer, lotioner, smink, puder etc.

Förutom bärare kan kompositionerna enligt uppfinningen innehålla andra beståndsdelar, såsom stabiliseringsmedel,_bíndemedel, antioxi- danter, konserveringsmedel smörjmedel, suspensionsmedel, viskosítets- reglerande medel eller smakmedel och liknande. Dessutom kan i kompo- sitonerna ingå andra aktiva beståndsdelar för erhållande av ett tre- dare spektrum av antibiotisk aktivitet.

För veterinärmedicinska ändamål kan kompositionerna exempelvis be- redas som intramammära beredningar i långverkande eller snabbutlö~ sande baser.

Den dos, som skall administreras, är i hög grad beroende av till- ståndet hos den individ, som skall behandlas, och individens vikt, adminstrationsvägen och frekvensen, varvid den parenterala vägen är att förodrngu ifråga om allmänna infoktíonor_och den orala vid inres- tinahrinfektioner. I allmänhet består en oral dygnsdos av cirka I till cirka 600 mg aktiv beståndsdel per kg kroppsvikt i en eller fle- ra applikatíoner per dygn. En lämplig dygnsdos för vuxna ligger inom området 15 till 150 mg aktiv beståndsdel per kg kroppsvikt. 10 15 20 25 30 78041447-6 29 Föreliggande kompositioner kan administreras i flera enhetsdosformer, t.ex. i fast eller flytande intagningsform. Kompositionerna kan per enhetsdos i fast eller flytande form innehålla från 0,1 till 99 % aktivt material, lämpligen från cirka 10"- 60 %. Kompositionerna in- nehåller i allmänhet från cirka 15 mg till cirka 1500 mg aktiv be- ståndsdel; I allmänhet är det lämpligt att använda en dos på cirka 100 mg till 1000 mg.Vid parenteral administration utgöres enhetsdo- sen vanligen av den rena föreningen i svagt surgjord, steril vatten- lösning eller i form av ett lösligt pulver, avsett för lösning.

Uppfinningen åskådlíggöres genom följande exempel.e Exempel 1. Framställning av N-metyl-N-formimídoyl-tienamycin OH I NH H ^~ry ççíblíß CH3 O COZH N-metyl-tienamycin (14 mg) löses i 0,1N fosfatbuffert (2,5 ml, pH 7) och lösningen ínställes på pH 6,5 med användning av en automatisk byrett, som tillför 1N Na0H. Under det att ett pH på 8,5 upprätthål- les, sättes metylformimidat-hydroklorid (25 mg) till den magnetiskt omrörda lösningen. Efter 20 min tillsättes ytterligare metylformimi- dat (25 mg). Reaktionen får fortskrida ytterligare 25 min och pH in- ställes på 7,0 med 2,5N HC1. Hela lösningen kromatograferas sedan på Dowex 50-X4-hurts (26 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) och elueras med vatten. N-metyl-N-formimidoyl-derivatct elueras i 3 - 4 kolonnvolymor och lyofiliseras till en vit fast substans (3 mg). uv (pH 7, o,1N fosfatbuffert) kqlax 298 mn IR (nujol mull) 1760, 1710 cm NMR (100 MHz, D20) 51,32 (d, J=6Hz, Cfls -CH), 3,12 (s, NCH3), 7,86 (s, N-g=N) Exempel 2. N-formimidoyl-N-etyl-tienamycin En lösning av N-etyl-tienamycín (5,6 mg) i 2,8 ml 0,2N fosfatbuffert (pH 7) inställes på pH 8,5 och etylformímidathydroklorid (S0 mg) tillsättes. pH hålles vid 8,5 genom tillsats av 1N natriumhydroxid- lösning under kontroll av en pH-stat. Blandningen omröres vid ZSOC i ZS min och on ytterligare mängd (50 mg) formimidat tillsättes.

Efter 25 min neutraliseras reaktionsblandningen med utspädd klorväte- syra och kromatograferas på 1,Sx1,5 cm kolonn av Dowex S0-X4-harts n 7804447-6 \T I 10 15 30 30 (Na+-formen, 200-400 mesh). Kolonnen elueras med vatten vid en fl? deshastighet av 0,5 ml/min och effluenten följes med HPLC (6x25 mn C18 Porasil; lösningsmedel 0,01N NaHP04-lösning, flödeshastighet - 2 ml/min, N-etyl-tienamycin retentionstid = 5 min, N-formímidoyl, N-etyltienzn :in RT = 9,5 müfl. De sammanslagna produktfraktionerna (UV 42 ODU vid Ägnw 298 nm) indunstas till 5 ml och frystorkas till ett vitt pulver.h¿Å Exempel 3. Silylering av N-metyl-tienamycin Till en suspension av N-metyl-tienamycin (8 mg) i 1 ml tetrahydrofu- ran under en kväveström sättes hexametyldisilazan (0,1 ml) och trime- tylklorsílan ( 20 ul). Blandningen omröres intensivt vid ZSOC i 20 min och ccntrifugcras sedan för avlägsnande av ammoniumklorid. han överstående vätskan índunstas till en olja under en kväveström ocä den resterande oljan användes direkt för vidare reaktioner.

Bxemgei 4, Cle CL\ @ \ I 3 H c=N \ Th Ncëc a” \_/ ïcooe \N > N-metyl-tienamycin _ Framställning av tienamycin-N-metyl-N-píperidin-1-yl~metylenderivat N-metyl-ticnamycin (57 mg) silylcras pâ sätt som tidigare angivits.

Det silylerade antibiotikumet löses i metylenklorid (6 ml) i en sap- tum-proppad kolv vid positivt kvävetryck och kyles i ett torr-is~ acetonbad. Till den magnetiskt omrörda lösningen sättes en lösning (180 ul)trietylamin (644pmol) i metylenklorid. Detta följes av en tillsats av en lösning av klorpiperidinometyliumklorid (67 mg, 453 pmol) i metylenklorid (465 ul). Efter 1 h i ett torr-ísbad sättes reaktionslösníngen snabbt till en tetrahydrofuran-1N fosfatbuffert- (pH 7,0) (1:1)-lösning (50 ml). Blandningen koncentreras sedan under vakuum till 10 ml för bildning av en homogen lösning. Lösningen tvättas tvâ gånger med etylacetat (Zx5 ml) och eter (ZXS ml) och sättes sedan kort under vakuum. Denna vattenhaltiga lösning kroma- tograferas sedan på en XAD-2-hartskolonn (60 ml bädd). Produkten elueras i 10-procentig vattenhaltig tetrahydrofuran (efter vatten” eluering) för bildning av produkten, som utvinnes genom lyofiliseríng. Éš2EBEl_É. gu @ ¿NH2 Th N-c fi ånš LCOZQ Û _ 10 15 20 25 780lr4le7-6 -31 Framställning av N-metyl-N-bensimidoyl-tienamycin N-metyl-tienamycin (59 mg) löses i en 33-procentig N,N-dimetylform- amid-fosfatbuffert(0,05N, pH 7)-lösning (4,5 ml) och inställes på pH 9,5 med användning av 2,5N Na0H med en automatisk byrett. Lös- ningen omröres mngnetiskt vid 2S°C och.metylbensimidat-HC1 (340 mg) tillsättes på en gång. Efter 30 min extraheras lösningen två gånger med lika volym kloroform och inställes på pH 7,0 med utspädd vatten- haltig fosforsyra. Den buffrade lösningen kromatograferas på XAD-2- harts (65 ml). Kolonnen elueras först med vatten och därefter med 10-procentig vattenhaltig tetrahydrofuran, som eluerar produkten.

Denna fraktion koncentreras till halva volymen och frystorkas för bildning av produkten.

Exem el 6. (s: @ , s NH Th-LNC\@Z l-co cn 2 z cu \/c=c: 3 H CH3 Brc Framställning av N-metyl-N-bensimidoyl-tienamycin, 3-mety1-Z-buten- X1-ester N-metyl-N-bensimidoyl-tienamycin (5,9 g) löses i hexametylfosforamid (100 pl), som innehåller 1-brom-3-metyl-Z-buten (4,8 pl) och tríetyl- amin (0,5 ul) och omröres magnetiskt vid ZZ°C. Efter 1 h kromatogra- feras den råa reaktionsblandningen på en 250tl tjock silikagelplatta som elueras med 8:2 kloroform/etanol. Bandet med Rf 0,2 - Rf 0,3 av- lügsnas och olueras med etanol. Bensímidoyl-tienamycin, 3-metyl-2- buten-I-yl-ester-hydrobromid isoleras som en fast substans ur en etanol-kloroformlösníng med hexan.

Exempel 7.

OH ÉHS//Nxi Th NC;\ NH2 COZH Framställníng av N-metyl-N-guanyl-tienamycin N-metyl-tienamycin (8,9 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7,0,7 ml) och N,N-dimetylformamid (0,3 ml) och lösningen inställes på pH 9,5 genom tillsats av 2,5N natriumhydroxídlösning. Till den magne- 10 15 20 7801M47 -6 32 tiskt omrörda lösningen sättes 0-metylisokarbamid-vätesulfat (43 ng), som förorsakar en lätt sänkning av pH. Ytterligare natriumhydroxiåe lösning tillsättes för återställande av pH till 9,5 och lösningen en- röres i 30 min vid 23°C. Lösningen neutraliseras sedan till pH 7,í.

Lösningen, som innehåller en blandning av N-metyl-tienamycin och I~ metyl-N-guanyl-tienamycin kromatograferas på en 20 ml Dowex 50x4- hartskolonn (Na+-formen, 200-400 mesh) och produkten utvinnes genom lyofílisering.

Exemgel 8.

G 'OH CH cl CH | 5 Silylerat N-mety1- @ | 3/,N-CH3 tienamycin (CH3)2N=CHC1 Th %§Q\H coäs Fmmställning av N-metyl-N-dimetylaminometylen-tienamycin N-metyl-tienamycín (16,5 mg] silyleras med hexametyldisílazan (200 hl) och trimetylklorsilan (60 ul) på vanligt sätt. Det sibflerade X- metyl-tienamycinet suspenderas i (etanolfri) kloroform (1 ml) med magnetisk omröring i kväveatmosfär. Blandningen kyles till -4506 och en lösning av tríetylamín (21 ul) i kloroform (21 ul) tillsättes och därefter en lösning av (klormetylen)-dimetylammoníumklorid {l1,š mg) i kloroform (S0 pl). Blandningen värmes till -25°C i 1 h och fosfatbuffert (0,1N, pH 7) (5 ml) tillsättes. Blandningen omröres in- tensivt i 15 min. Den vattenhaltiga fasen separeras och innehåller N- dimetylaminometylen-tienamycin, som utvínnes efter kromatografi på 1Dowex 50,4-hurts.

Exempel 9. on -on | ¿NH2 R . ffläánnzßäe Th-»mïc srcu occ(cn ) Th Ncf | \ z s 3 \ CH; H P c-o-cH2oëc(cH1;: C02 Framställning av N-formimidoyl-N-metyl-tienamycin-pivaloxímetylester- hxdrobromid .

N-formímidoyl-N-metyl-tienamycin (10 mg) löses i hexametylfosforanld (200 ul), som innehåller brommetylpivalat (10 ul) och trietylamin (1 pl) och omröres magnetískt vid ZZOC. Efter 2 h löses hexametyl~ 10 15 20 7804447~6 33 fosforamidlösningen i 2 ml metylenklorid och produkten fälles med en 50-procentig hexan-eterlösning. Fällningen löses i vattenhaltig 10- procentig tetrahydrofuranlösning och kromatograferas på en med XAD- 2-harts packad kolonn. N-formimidoyl-N-metyl-tienamycin-pivaloxíme- tylester isoleras som en fast substans efter eluering med tetrahydro- furan av kolonnen och efter lyofilisering.

Exempel 10. Framställning av N-etyl-N-trifluoracetimidoyl-tienamycin OH c H /,L\ 2 5 --r' scflzcuzn-c=NH l 0/--N- coon CF3 N-etyl-tienamycín (199 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7)(7 ml) och inställes på pH 8,5 med 1N natriumhydroxidlösning. Under upp- rätthållande av pH med en automatisk byrett tillsättes på en gång en lösning av metyltrifluoracetímidat (355 ul) i díoxan (2,5 ml). Efter 30 min återställes pH till 7,0 genom tillsats av 1N klorvätesyra.

Lösningen kromatograferas sedan på Dowex 50x4-harts (200 ml, Na+- formen, 200-400 mesh) och elueras med vatten. N-etyl-N-trif1uor- acetimidoyl-tienamycín-derivatet eluerar i den första halva kolonn- volymen. Detta eluat omkromatograferas på liknande sätt på Dowex 50x4 (100 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) och den första kolonnvolymen koncentreras och kromatograferas på XAD-2-harts (30 ml). N-etyl-N- trifluoracetimidoyl-tíenamycin-derivatet eluerar i 2,5 - 5,0-volymen som lyofiliseras till en vit fast substans.

Exempel 11. Framställning av N-allyl-N-acetimidoyl-tienamycin on ; cn2cH=cH2 //\\--í/\\r-scH2cH2N-c=NH 1 CH /--N---coon 3 0 N-allyl-tienamycin (190 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7)(13 ml) och kyles i ett isbad med magnetisk omröring. Lösningen ínställcs på pH 8,5 med 2,5N natriumhydroxidlösning från en automatisk byrett. Un- der upprätthållande av pH 8,5 tillsättes portionsvis etylacetimidat- hydroklorid (400 mg) under några få min. Efter ytterligare 40 min in- ställas lösningen på pH 7,0 med 2,5N klorvätosyra. Lösningen kremato- graferas sedan på Dowex 50-X8-harts (250 ml, Na+-formen, 100-200 mesh) och elueras med vatten. N-allyl-N-acetimidoyl-derívatct eluerar i 1 - 2 kolonnvolymer (240 - 520 ml) och lyofílíseras till en vit fast substans. . ' 10 15 20 25 30 78-04447-6 34 Exempel 12. Framställning av N-etyl-N-:(4-pyridyl)(imino)mety3-tíe~ namycin OH C H /,k\ ,z s --(::I[:scH2cn2N-c=NHz --N coon Kåï] 6” \~[ 4 N N-etyl-tienamycin (80 mg) löses i vattenhaltigt natriumkarbonat (z4,1 mg, 0,294 mmoi 1 2,0 mi) vid zs°c. Metyi-isonikotinimidat mg, 0,588 mmol) löses i lösningen och reaktionens framskridande f?L« jos genom inställda mängder med användning av high performance cL:;- matography (HPLC): Waters instrument; 0,2x61 cm, C18 Bondapak on- vänd faskolonn; 1,5 ml/min vattenhaltig THF; UV (254 nm) och R.ï. monitorer. Reaktionen är i huvudsak avslutad efter 40 min och reals tionslösningen kromatograferas direkt över en l8,4x27O mm XAD-hart:- kolonn, varvid först elueras med avjoniserat, destillerat vatten och därefter med vattenhaltig 10-procentig THF. Eluatet följes red UV och HPLC användes för lokalisering av den rena produkten. De rät- ta fraktionerna sammanslâs och lyofíliseras, varvid produkten er~ hälles i form av ett färglöst, luftigt pulver.

Exempel 13. Om man följer förfarandet enligt exempel 12 men ersä: :- reagenset med en ekvivalent mängd metyl-4-tiazolkarboxímidat erhel- les N-etyl-N-:(4-tiazolyl)(imino)metyl]-tienamycin.

Exempel 14. Framställning av N-allylformamid En blandning av allylamin (5,00 g, 87,6 mmol) och metylformíat í?,3fi g, 87,6 mmol) omröres vid 25°C i 2 h. Vid slutet av denna tid uï~ rustas reaktionskolven med ett kortvägsdestillationshuvud och din önskade N-allylformamiden uppsamlas vid 89 - 90°C/0,7 mm Hg som en färglös olja. Utbyte 7,0 g (94 %). IR (CHCI3) 3380, 1680 cm'1; HKH (CHC13) 58,1 (IH, bred s), 56,4 - 7,9 (1H, mycket bred), 55,5 - i,3 (lH, m), Ö4,9 - 5,5 (ZH, m), §5,85 (ZH, m).

Exempel 15. Framställning av etyl-N-allylformimidat-hydroklorid Etylklorformiat (Z,66_g, 24,47 mmol) sättes genom ínjektionsspruïa 1 till N-allylformamid (2,68 g, 24,47 mmol) i en torr kolv under kväve.

Den erhållna blandningen omröres sedan vid 25°C i 2 h, varvid CC, utvecklas snabbt. Reaktionsblandningen upphettas sedan till 45GC: tills icke längre någon ytterligare gasutveckling äger rum (2 h), Den viskösa produkten kyles sedan och hålles i ett vakuum av 0,1 nu Hg i 2 h för avlägsnande av allt flyktigt material. 15 20 25 30 7804447-6 35 Exempel 16. Framställning av metyl-N-dimetylaminoformimidat Till en omrörd lösning av N,N-dimetylformhydrazid (0,22 g) i 2,0 ml kloroform tíllföres under kväve metylklorformiat (0,5 ml). Bland- ningen upphettas vid 40°C i 3 h och indunstas sedan under kväve.

Blandningen tritureras med vattenfri eter. Den överstående lösning- en dekanteras och återstoden torkas i en kvävgasström.

Utbyte: 284 mg, NMR CDCl5 69,13 (CH); 3,80 (OCH3), 3,01 (N(CH3)2).

Exempel 17. Framställning av cyklopropylformamid En blandning av cyklopropylamin (5,00 g, 87,6 mmol) och metylfonniat (5,26 g, 87,6 mmol) omröres i2 h vid 25°C (initial exotermisk reaktion noteras). Blandningen placeras sedan i en rotationsindunstare för avlägsnande av MeOH, som bildats under reaktionen. Det resterande materialet destilleras ge- nom ctt kortvügshuvud, varvid 6,92 g (93 %) av den önskade N-cyklo- propylformamiden erhålles i form av en färglös olja, NMR (CDC13) å8,1 (1H, bred S), 6,8 - 8,5 (1H, bred), 62,4-3,0 (1H, m), 50,4-1,0 (4H,m).

Exempel 18. Framställning av etyl-N-cyklopropylformimidat Etylklorformiat (4,078 g, 37,58 mmol) sättes med injektionsspruta till N-cyklopropylformamid (3,194 g, 37,58 mmol) i en torr kolv un- der N2. Efter en induktionsperiod av 30 s börjar en snabb gasutveck- ling. Den resulterande reaktionsblandningen omröres vid 25°C tills någon ytterligare gasutveckling ej längre kan upptäckas (~4 h), var- efter den viskösu produkten utsättes för vakuum på 0,5 mm Hg i 1 h för avlägsnande av eventuellt icke reagerat etylklorformiat. NMR- analys av produkten visar formylprotonen vid 69,37 som en bred sing- lett (CDCl3-lösning).

Exempel 19. Framställníng av N-etyl-N'-dimetylamino-N-formimidoyl- tienamxcín Th NC\ CZH COOH N-etyl-tienamycin (115 mg) löses i fosfatbuffert_(0,1N, pH 7)(7 ml) och lösningens pH inställes pà 8,5 med en automatisk byrett, som tillför 1N Na0H. Till denna omrörda lösning sättes mety1-N-dimetyl- 10 15 20 25- '780-4447-6 36 aminoformimidat-hydroklorid (284 mg) under det att pH hålles vid 8,5. Efter 20 min inställes lösningens pH på 7,0 med användning av Z,5N HCl och lösningen kromatograferas på Dowex SOXX4-harts (53 11.

Na+-formen, 200-400 mesh) och elueras med avjoniserat vatten. Kr»~ matografien utföres i en vattenmantlad kolonn vid 3°C. N-etyl-H'~ dimety1amino-N-formimidoyl-derivatet eluerar i 2 kolonnvolymer c:L lyofiliseras till en vit fast substans.

Exempel 20. Framställníng av N,N'-dimetyl-N-formimidoyl-tienamycin -OH _ N-cH ThÅqë¶ CH3 COOH N-metyl-tíenamycin (140 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7)(1@ ml) och lösningens pH inställes på 8,5 med en automatisk byrett, som tillför 1N NaOH. Till denna lösning sättes metyl-N-metyl-formimids:- hydroklorid (200 nl) under det att pH hålles vid 8,5. Efter 40 min inställes pH på 7,0 med användning av 2,5N HCl och lösningen kroma- tograferas på Dowex 50-X4-harts (72 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) under eluering med avjoniserat vatten. N,N'-dimetyl-N-formimidoyí~ 3 derivatet eluerar i 2 kolonnvolymer och lyofiliseras till en fas: ' vit substans.

Exempel 21. Framställning av N-allyl-N'-bensyl-N-formimidoyl-tiexz~ on { ncflzø ThfLNc mycin \H CH2-CH=CH2 -COOH N-allyltienamycin (110 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7)(7 nl och lösníngens pH inställes på 8,5 med användning av en automatisk byrett, som tillför IN NaOH. En lösning av etyl-N-bensylformimidat~ Fluorborat (572 mg) i p-díoxan (2 ml) sättes till den buffrade lös- ningen under det att pH hålles vid 8,5. Efter 20_min inställes lös- ningens pH på 7,0 med 2,5N HCl och kromatograferas på Dowex 50-Xl« hurts (S3 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) under eluering med avjoníscfl rat vatten. Kromatografien utföres i en vattenmantlad kolonn vid F* N-allyl-N'-bensyl-N-formimidoyl-derivatet eluerar i 2 kolonnvolymer 10 15 20 25 7804447-6 37 och lyofíliseras till en vit fast substans.

Exempel 22. Framställning av N-etyl-N'-ísopropyl-N-formimidoyl- tienamxcin -OH ¶CH(CH3)z -COOH N-etyl-tíenamycin (110 mg) löses i fosfatbuffert (0,1N, pH 7) (7 ml) och lösningens pH inställes pà 8,5 med en automatisk byrett som till- för 1N Na0H. En lösning av metyl-N-isopropyl-formimidat-hydroklorid (300 mg) i p-dioxan (1 ml) sättes till den magnetiskt omrörda buff- rade lösningen under det att pH hålles vid 8,5. Efter 25 min instäl- les lösníngens pH på 7,0 med ånvändning av 2,SN NaOH och kromatogra- feras på Dowex 50-X4-harts (53 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) under eluering med avjoniserat vatten. Kromatografien dtföres i en vatten- mantlad kolonn vid 3°C. N-etyl-N'-isopropyl-N-formimidoyl-derívatet eluerar i 2 kolonnvolymer och lyofíliseras till en vit fast substans.

Exempel 23. Framställníng av N-metvl-N)N'-allyl-formimídoyl)tíena- mycín OH _ I' N/CHZCH-claz J.

Till ett i förväg kylt prov av tienamycin (123 mg), 0,452 mmol) sät- tes 13 ml kall 0,1N fosfatbuffert. Lösningen inställes på pH 9 med 1N natríumhydroxíd. Till denna basiska lösning sättes vid 2°C på en gäng etyl-N-allyl-formimidat-hydroklorid (0,5 g). pH faller till 7,3 och inställes på 8,5 med ytterligare natriumhydroxid. Reaktions- blandningen omröres vid 2°C i ytterligare 30 min och pH inställes på 7 med kall 0,1N svavelsyra. Reaktionsblandningen kromatograferas på en Dowex-50x4-kolonn (60 ml, 200-400 mesh) under eluering med vatten vid en flödeshastíghet av 0,5 ml/cmz hurtsbädd.Sedan de första 400 ml eluat kasserats, lyofiliseras nästa 150 ml, vårvid den önskade produkten erhålles. 10 15 20 78-04447-6 38 Exempel 24. Framstíillning av N-metyl-N(S-azidonropionimidoyl)tíenamycin .OH §H NCCH Til-fån- ; J LCOOH Till. en lösning av N-nætyl-tienamycin (133 mg) i 10 ml 0,lM fosfatbuffert mel jf 7 sättes 1,2 g O-etyl-3-azidopropionimidat-HCI under det att lösningen hâllcs til pH 8,5 med 2,5 NaOH. Blandningen omröres vid OOC i 0,5 h, neutraliseras sedan f~l 1,5N HCl till pH 7,0, koncentreras till 5 ml och kromdtograferns på en Dowex F E53 ZCHZNS (Nu-formen)-kolonn (4x34 cm), som clueras med vatten, varvid önskad produkt cräw;1es.

Exempel 25. Framställning av N-metyl-N(3-aminopropionimídoyl)tiene- mycin -OH OH NH NH . Ü H /pd H ® Th-TNCCHZCHZN3 2 Th §CCH2CHZNH3 ÉCH3 7 [CH3 L 6 G G I C02 Na C02 (I) (II) Exempel 26. Framställning av N-metyl-N-nitroguanyl-tienamycin N-metyl-tienamycin (T31 mg) löses i en lösning av dimetylsulfoxíí (10 ml), tri-n-butylamin (O,30 ml) och Z-metyl-1=nitro-2-tiopseu¿:~ karbamid (0,3 g). Lösningen upphettas i vattenbad vid 45°C under det att en kvävgasström intensivt bubblas igenom lösningen. Efter 050 min koncentreras lösningen i högvakuum till 1,0 ml och löses i 0,05N fosfatbuffert med pH 7 (7 ml). Oreagerad tiopseudokarbamid fälles och avlägsnas genom filtrering. Lösningen kromatograferas pd Dowex 50-X4-harts (53 ml, 200-400 mesh, Na+-formen) och elueras n~l vatten. N-nitroguanyl-derivatet elueras i den första kolonnvølymsn och lyofíliseras till en fast substans.

Exempel 27. Framställníng av etyl-N-bensylformimidat En lösning av 690 mg (5,1 mmol) N-bensylformamid i 5 ml mety1enkle~ rid kyles i is-vattenbad och hålles under argon. Lösningen omrörcf under det att 4,9 ml (4,9 mmol) IM trietyloxonium-fluoroborat i nf« tylenklorid tillsättes droppvis. Efter en reaktionstid på 45 min indunstas blandningen till torrhet vid nedsatt tryck och rumstempe~ ratur, och återstoden torkas vid nedsatt tryck över P205. NMR-sgek- trum av produkten i deuterokloroform är helt i överensstämmelse "“i ett fluoborat-eteratkomplex av etyl-N-bensylformimídat. 10 _ 15 20 25 30 7804447-6 39 Exempel 28. Framställning av N-isopropylformamíd Formamid (1,13 g, 0,98 ml) löses i 10 ml toluen, som innehåller tolu- ensulfonsyra (4,7 g). Till denna blandning sättes isopropylamin (2,95 g, 4,25 ml). Blandníngen upphettas under återflöde över natten under en mild kvävgasström. Lösningen filtreras och toluenen av- dunstas vid nedsatt tryck. Den resterande oljan destilleras vid 59 - 6206/0,07 mm Hg, varvid 1,0 g av den önskade produkten erhålles.

Exempel 29. Framställning av metyl-N-ísopropylformimidat Isopropylformamid (535 mg) behandlas med en ekvivalent mängd etyl- klorformiat (440 ul) i 2 - 3 h under kväve vid 40 ~ 45°C. Blandning- en tvättas successivt med petroleumeter, vattenfri eter och bensen, varvid produkten erhålles i form av en olja.

Exempel 30. Framställning av N-etyl-N-ÄN'-cyklopropylformimidoyl:- tienamycin OH ?2H5 æ___<] Th N-*-~C\H LCOOH N-etyl-tienamycin (100 mg) i 10 ml 0,1M fosfatbuffert med pH 7,0 inställes på och hàlles vid pH 8,5 - 9,0 under det att 300 mg etyl- N-cyklopropylformímídat-hydroklorid tillsättes droppvís till lösning- en. Blandningcn omröres vid 23°C i 40 min, neutralíserus sedan och kromatograferns på en Dowex- 50 X 8 (Na-formen) jonbytarkolonn (4 x 25 cm). Kolonnen elueras med vatten och 6,5-ml-fraktioner uppsamlas.

Fraktionerna 43 - 95 sammanslàs, koncentreras och frystorkas, varvid en fast produkt erhålles.

Exempel 51. Framställning av 0,N-dímety1-N-(p-nítrobensyloxikarbonyl)- ticnamycin-p-nitrobensylester OCH CH 1 3 Th Nc-o-cnzf/ \,\.-No2 8 \._/ coocnzfihno Steg A ' N-mety1-N-(p-nitrobensyloxíkarbonyl)-tíenamycin, lítíumsalt Till N-metyltienamycin (220 mg i 60 ml vatten vid ÛOC) sättes successivt 679 mg NaHCO3, 60 ml dioxan och därefter med omröríng 1,1 ekvivalenter p-nítrobensylklorformiat under 1,5 min. Blandníng- 2 10 TS 20 25 30 35 'lßfllælølfl-G 40 en lämnas att reagera i 10 min och extraheras sedan J gånger med kall etyleter. Elektrofores (0,05 M, pH 7, fosfatbuffert, S0 V/cn, 20 min), visar, att íntet fritt N-metylfiienamycin är närvarande. i Det vattenhaitiga extrakw; instäiies på pH 2,2 med m H3Po4-1öe- ning och extrahorns 3 gånger med Et0Ac. Et0Ac-extraktct torkas över MgS04, filtreras och extraheras ånyo med 0,1N LiOH till pH 5,2.

Det slutliga pH-värdet ínställes på 7,0 med UM HSPO4 och provet lyc- filiseras. iSteg B. N-metyl-N-(p-nitrobensyloxikarbonyl)tienamycin(p-nitrobe:~ sxljester , En blandning av p-nitrobensyloxikarbonyl-N-metyl-tienamycin-litiim- salt (295 mg) och 0,4 g p-nitrobensylbromíd i 3 ml hexametyl-fosfor- amid omröres i 3 h vid 2S°C. Lösningen utspädes med 50 ml etylace- tat och extraheras successivt med vatten (3 portioner), fosfatbuf- fert med pH 7 och mättad natriumkloridlösning. Den organiska fasen torkas över magnesíumsulfat och koncentreras till 5 ml, varvid pro- dukten kristalliserar. Kristallerna uppsamlas och tvättas med etyl- acetat.

Steg C. 0,N-dimetyl-N-(p-nitrobensyloxikarbonyl)-tienamycin(p-nítre- bensxllester Till en lösning av 135 mg N-metyl-N-p-nitrobensyloxikarbonyl-tíena- mycin-(p-nitrobensy1)ester í 50 ml metylenklorid vid 0°C sättes in- der intensiv omröring 0,5 ml Û,006M fluoborsyra i eter-metylenälo- rid (3:1) omedelbart följd av 10 ml av en kyld lösning av 0,6M gia- zometan i metylenklorid. Diazometanen avfärgas på 1 min. Lösningen extraheras med 10 ml 0,1N fosfatbuffert, torkas och indunstas till en liten volym. Lösningen pâföres på tvâ 20x20 cm 1000n silikagel- plattor, som elueras med 3:1 etylacetat-kloroform. Det band, som in- nehåller O,N-dimetyl-N-p-nitrobensyloxikarbony1-tienamycin-p-nitre- bcnsylcstcr elueras med etylacetat och produkten utvinnes genom in» dunstning av cluatct.

Exempel 32. 0,N-dimetyltienamycin En lösning av 20 mg O,N-dimetyl-N-(p-nitrobensyloxikarbonyl]tiena- mycin-p-nítrobensylester i 2 ml tetrahydrofuran och 1 ml etanol lyd- rogeneras vid 3,5 kp/cmz, 23°C i närvaro av 20 mg platinaoxíd i 5 h. Katalysatorn avfiltreras och 1 ml 0,1N fosfatbuffertmed pH 7 fat- tes till filtratet. Lösningen indunstas vid nedsatt tryck till ¿ ml och blandningen upptages i 5 ml vatten och 5 ml etylacetat och :ent- 10 15 ?804h#7~6 41 rifugeras. Etylacetatskíktet avlägsnas och vattenskíktet extraheras ånyo med etylacetat och med eter och filtreras sedan genom Celite.

Den vattenhaltiga lösningen påföres en kolonn (20 ml) av XAD-2-harts.

Kolonnen elueras först med vatten och sedan med 10 % tetrahydrofuran.

Tetrahydrofuraneluatet koncentreras och lyofiliseras, varvid i huvud- sak rent O,N-dímetyltienamycin erhålles.

Exempel 33. Framställning av O,N-dimetyl-N-formimídoyl-tienamycín ocfl ,/Äc 3 §H } __S/^\/»nen , N\\f/ en O 5 3 è02H O,N-dímetyltíenamycin (14 mg) löses i 1N fosfatbuffert (2,5 ml) med pH 7,0 och lösningen ínställes på pH 8,5 med en automatisk byrett som tillför 1N NaOH. Under det att ett pH-värde på 8,5 upprätthàlles sättes metylformimidathydroklorid (25 mg) till den magnetiskt omrör- da lösningen. Efter 20 min tillsättes ytterligare metylformimidat (25 mg). Reaktionen får fortskrida ytterligare 25 min och pH in- ställes på 7,0 med 2,5N HC1. Hela lösningen kromatograferas sedan på Dowex 50-X4~harts (26 ml, Na+-formen, 200 -400 mesh) under elue- ring med vatten. O,N-dimetyl-N-formimidoyl-derivatet eluerar i 3 - 4 kolonnvolymer och utvinncs genom lyofilisering.

Exempel 34. | o-É-ens m, Th-mc-o-CH -/ \-No n 2 _./ 2 Û -coocH2- -N02 Framställning av 0-acety1-N-metyl-N-(p-nitrobensyloxikarbonyl)-tie- nnmvcin-(p-nitrohensyl)ester Till en lösning av 50 mg N-metyl-N-(p-nitrobensyloxíkarbonyl-tinna- mycín)-p-nítrobensylester i 0,5 ml pyridín sättes 0,16 ml ättíksyra- nnhydrid. Blandningen får reagera vid 25°C í 3 h och torkas sedan i vnkuum. Den fasta återstoden löses i kloroform och kromntograferns på en 20x20 cm l000n silïkagelplatta i 3:1 etylacetat-kloroform, vur- víd 0-acetyl-N-mctyl-N-p-nitrobensyloxikarbonyl-tienamycin-p-nitro- bensylester erhålles. 10 15 25 78041147-6 42 Exempel 35. O-acetyl-N-metyl-tienamycin En lösning av 20 mg O-acetyl-N-metyl-N-(p-nitrobensyloxikarbony1 cnamycin-p-nítrgbegsylester i 2 ml tetrahydrofuran och 1 ml eran; hydrogeneras vídv3,5 kp/cm" i närvaro av 20 mg platinaoxid i 2,5 år och 1 ml 0,1N fosfatbuffert med pH 7 sä:t- till filtratet. Lösningen indunstas vid nedsatt tryck till 2 ml f blandningen upptages i 5 ml vatten och 5 ml etylacetat och centrï w Katalysatorn avfiltreras +:_ .gg geras. Etylacetatskiktct avlägsnas och vattcnskiktet cxtrahcras lura med etylacetat och med eter och filtreras genom Celite. Den vatt:; haltiga lösningen påföres pâ en kolonn (20 ml) av XAD-2-harts. K:í. 0 nen elueras först med vatten och sedan med 10 a tetrahydrofuran.

Tetrahydrofuraneluatet koncentreras och lyofiliseras, varvid i karl sak rent O-acetyl-N-metyltienamycin erhålles.

Exempel 36. Framställning av O-acetyl-N-metyl-N-formimídoyl-tiena mycin 0COCH3 1 x I O'/,'*"N //_ C0f{ O-acetyl-N-metyltienamycin (14 mg) löses i 0,1N fosfatbuffert med pH 7 (2,5 :f¶ och lösningen inställes på pH 8,5 med en automatisk byrett som tillför IN Na0H. Under upprätthållande av pH 8,5 sattes metylfoïg midat-hydroklorid (25 ml) till den magnetiskt omrörda lösningen. ter 20 min tillsättes ytterligare metylformimidat (25 mg). Reakfl tionen får fortskrida ytterligare 25 min och pH inställes på 7,0 med 2,5N HCl. Hela lösningen kromatograferas sedan på Dowex 50-Il harts (26 ml, Na+-formen, 200-400 mesh) under eluering med vatten.

De fraktioner, som innehåller O-acetyl-N-metyl-N-formimidoyl-tic: mycín sammanslås och lyofiliseras.

Exempel 37.

Om man förfar på sätt som anges i föregående text och exempel, er hälles följande föreningar enligt föreliggande uppfinning. De resg- tionskomponenter, imídoetrar och imidohalogenider, som användes -v ~\ .Jß reaktionen med tienamycin eller derivat därav för framställning av sätt. v; :i följande föreningar, är kända eller kan framställas på förut ançl Förening UW-åbilw-l OH R CH3 CH3 CH3 CH3 Cïís C11» J CH3 CH3 CH- J CH3 CH.

J CH- 3 CH3 CH3 CH3 CH CH CH CH- a CH CH 43 /Å _ 3 fifl ~._ ~_scH2cH¿-N-c!:=N__ 1 LNB" Rs R 6” Üzooe ~ H6 JU CH.) H (H13 (IIIs LHS LHS N(CH3)2 H cFs H JÛN H '...~_/ -O H sN__/ ä", H Y-N N 1,” \ H ks/ H -cmcnfs-cus H -cH(cH2)3 H -cnçcngs H -CHZCHB H -cH2-cH=cH2 H -c1-12-c=cH2 I CH H -f-ff' \J cnzcll; H H -CHZCPS H -cmcoorw H -ocns H cHzcH=cH-cH3 7804h47-6 7801111117-6 44 Förening R RÖ R1 Rz zz C113 11 -Cnz-Q 1 11 _ \ :s C115 11 ~«<_/ 11 24 C113 11 H zs C113 11 m) 11 26 C113 11 11 27 C113 11 4:1 11 zs C113 11 CHZ-Q 11 29 C113 11 -Q-OCHB 11 so C113 11 -O-NHZ 11 31 C11 11 11 3 C119 C1 :sz C113 11 G 11 ss C113 11 -C112C1121t o 11 34 C113 11 -C112C112 -Q 11 ss C11. 11 -C11 -( >-o11 11 o 2 36 C11. 11 -C11 Os-CH. 11 a 2 a 37 C113 11 -CHZ-O -N(C113) 2 11 ss C113 11 C113 C2115 39 C113 11 Cz115 C2115 40 C113 11 _ C113 1 C11(C11313 41 C113 11 C113 ø 42 C113 11 C113 C112C11=C11¿ 43 1 C113 -C=C112 11 11 44 4 C113 ÜOCH: 11 11 \ .S _, 45 C113 \/0 11 ' 11 45 .. . 6 Forenlng R R 47 cn NaN* 3 ¿_/N Nk 7 f* \ 48 cns CH3 1 N/ M 49 CH3 H w N:CH- so nns | y NI 51 (113 (A13 S2 CH3 CH3 S3 CHS CHS 54 CH. CH3 S5 CH3 H S6 -CZHS CH3 57 -c,H5 H 58 -CZHS H 59 -c,H5 cm; oo -cn,ø u 61 -Cflzø H 62 -CH3 H 63 CH3 H 64 CH3 H es CHS NH, en cns Nu, 67 Cllš NH-(III3 68 CH3 NH-CH3 69 CH3 NH2 70 CH3 SCH3 71 CH3 SCH3 72 CH3 H 73 CH3 -CH2Br 74 CH3 -cH2N(cH5)2 780h#h7-6 -CZHS -CH(CH3)2 -CH3 -CH-cšcu _ H -CH3 -CH3 -ens u -cuš -cnzcuzou -cH2cH2N(cH5)Z -cH2cH2N(cn3)¿ cus ens H cuz NH 78011447-6 46 1 1 oR" ï ' *fo I 1 /\__\/\=- SCHZCH -N=C-x I A9 1 | 1 I ,/J-_. N-l- Coon' L O börvning R R' IP' X 75 C113 -C112C11=C(C113)2 11 11112 76 C115 -CHZ-Q-ocns 11 11112 71 C113 -Cnzool-MCHS) 3 _ 11 N11C113 o vs C113 -CHZoC-C (C113) 3 11 11112 O _ 79 C2115 -C112o-1š-C(C113)3 11 11112 o so C115 -CHZCHZ-s-CHS 11 11112 81 C113 -C112-o-C-C113 11 N11C113 o s: C113 -Cuz-C-ø 11 11112 0 . 83 CHS -S-índanyl H NHZ 114 C113 ful idy1 11 1111,, ss C113 Na S039 11112 se C113 N11 Posne 11112 9 . sv C113 -C11ZolC|-C(C113)3 S03 11112 0 ss C113 -C112o-C-C(C113)3 103116 11112 H H H H Cl CHSCQ; 10 15 25 40 78041147-6 47 Exempel 38. Frnmställning av farmaceutiskn kompositioner En enhetsdosform framställes genom blandning av 120 mg N-metyl-N~ formimidoyl-tienamycin med 20 mg laktos och 5 mg magnesiumstearat och införing av blandningen på 145 mg i en gclatinkapsel nr 3. På lik- kan genom användning av mera av den aktiva bestândsdelen laktos andra dosformer användas i gelatinkapslar nr 3, och nande sätt och mindre skulle det larna, kan även framställas. Följande exempel åskådliggör beredning av farma- vara erforderligt att blanda mer än 145 mg av beståndsde- större kapslar, såsom komprimerade tabletter och piller ceutiska beredningar: Tablett Per tablett N-metyl-N-formimídoyl-tiennmycín 125 mg Majsstärkelsc, USP 6 mg Díkalciumfosfat 192 mg Laktos, USP 190 mg Den aktiva bestândsdelen blandas med díkalciumfosfatet, laktosen och cirka hälften av majsstärkelsen. Blandníngen granuleras sedan med 15 % majsstärkelsepasta (6 mg) och råsiktas. Den torkas vid 45OC och siktas ånyo genom siktar nr 16. Resten av majsstärkelsen och magnesiumstearatet tillsättes och blandningen slås till tabletter med en diameter av cirka 12 mm och en vikt av 800 mg.

Barenteral lösning Ampull: N-metyl-N-formimidoyl-tíenamycin 500 mg Oftalmisk lösning N-metyl-N~formimidoyl-tíenamycin 100 mg Hydroxípropylmetyl 5 mg Sterilt vatten upp till 1 ml Otísk lösning N-metyl-N-formimídoyl-tíenamycin 100 mg Bensnlkoniumklorid 0,1 mg Sterilt vatten upp fill l ml Iopisk Silva N-metyl-N-Eormimídoyl-tienamycin 100 må Poiyenyiengiykoi 4000 usP 400 m: 1,0 g Polyetylenglykol 400 USP Den aktiva hestündsdelen i dessa beredningar kun_udminístreras en- bart eller i kombination med andra biologiskt aktiva beståndsdelar, t.ex. lincomycin, ett penicillin, streptomycin, novobiocin, gentamí- cin, neomycin, colistin och kanamycin, eller med andra terapeutiska medel såsom probenecid.

Claims (4)

'Nfllila-lfl-G H2 PATENTKRAV

1. Sätt att framställa förening med formeln f' on 5 -l i ' 'i e i l // -scnzcnzn-c=NR1R2 l AC) ' I : "m_n i-coon 6 ¿ 0/f R . vari A betecknar en farmaceutískt godtagbar motjon, RS betecknar lagalkyl, lägalkenyl eller hensyl, RO betecknar väte, lägalkyl, 7 lägnlkenyl, lägalkyltio, fenyl, pyridyl, tíazolyl eller -NR1R“, R1 och R oberoende av varandra betecknar väte, lägalkyl, lägalkenyl, cyklolågalkyl, monolågalkylamíno, dílägalkylamino, fenyl eller bensyl, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln 9” RS //“« -scnzcaznn [:::1í::fl-COOH / 0/ I' vnri R" har angiven betydelse, eller ett lämpligt U- och/eller karhoxylderivut därav behandlas med en imidoester NR1 Il R-c-x°R" eller en imídohalogeníd {R'R2N*=c-xfl XÄÜ R -J vari -XOR" hctccknnr en grupp som kan avlägsnas och X' betecknar halogen och X0 hctecknur 0 eller S. 'TBÛhlMÜ-G HQ

2. Sätt att framställa en förening enligt krav l, k ä n n e- t e c k n a t av, att en förening med formeln 9" Rs /\ _ ' /\,___f scnzcxlzml O¿L__N__l~COOH eller ett lämpligt O- och/eller karboxylderivat därav behandlas med x"R° I R1RZN-C=N-R] vari X" betecknar O eller S och -X"R° är en grupp som kan avlägsnas.

3. .3. Sätt att framställa en förening enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t av, att en förening med formeln ou ' :<5 “9 -scnzcnzfec-NR' RZ L_”l”__L-C063 4 0 eller ett lämpligt O- och/eller karboxylderívat behandlas med Nmduz, val-i x' heweknuf -ou mer -sn.

4. Sätt att framställa en förening enligt krav l, k ä n n e- 1 e c k n a t av, att en förening med formeln ou ' u5 / _ I \,_...- f -s<:|1,c||¿N<:-N|UR2 I ' M Ho -uoon x o eller ett lämpligt O- och/eller karboxylderivat därav behandlas med ett alkyleríngsmedel för bildning av en förening med formeln 780111447-6 RS *9 oH I I 1 2 w-scuzcflzm-(Iz-R R \ 0,/ _í-coou x°u vari X0 betecknar O eller S. ____l