BRPI0109712B1 - Form of pyrroliditiocarbapenemo derivative crystal - Google Patents
Form of pyrroliditiocarbapenemo derivative crystal Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0109712B1 BRPI0109712B1 BRPI0109712-1A BRPI0109712A BRPI0109712B1 BR PI0109712 B1 BRPI0109712 B1 BR PI0109712B1 BR PI0109712 A BRPI0109712 A BR PI0109712A BR PI0109712 B1 BRPI0109712 B1 BR PI0109712B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- crystal
- type
- diffraction
- methyl
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 168
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 sulfamoylaminomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- XLJMOHKQRRPBDS-IENPIDJESA-N (5S)-4-pyrrolidin-1-ylsulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class N1(CCCC1)SC1C=CN2[C@H]1CC2=O XLJMOHKQRRPBDS-IENPIDJESA-N 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyproline Chemical compound OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- JASKRTNYBKRDST-GKAPJAKFSA-N (5S)-4-pyrrolidin-1-yl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class N1(CCCC1)C1C=CN2[C@H]1CC2=O JASKRTNYBKRDST-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
"forma de cristal de derivado de pirroliditiocarbapenemo". um cristal novo de um derivado de pirrolidiltiocarbapenemo que possui excelente estabilidade. é um cristal de (+)-(4r,5s,6s)-6-[(1r)-l-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3s,5s)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-ácido carboxílico que, em difratometria de pó de raio-x, fornecer um padrão de difração tendo preferivelmente picos principais em ângulos de difração (20) de 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 e 28,98 graus.
Description
"FORMA DE CRISTAL DE DERIVADO DE PIRROLIDITIOCARBAPENEMO" CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um cristal derivado de pirrolidiltiocarbapenemo novo e a um método para produção do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE 0 composto ácido ( + )-(4R,5S,6S)-6-[ (IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il] tio]-1- azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (doravante mencionado simplesmente como S-4661) tendo uma estrutura representada pela fórmula abaixo é um derivado de pirrolidiltiocarbapenemo, que é um composto útil como droga antimicrobiana. (Fórmula 1) Observe que este composto também designado como "ácido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5- (sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0.]hept-2-ene-2 -carboxílico" ou "ácido (IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoilaminometil-l-pirrolidin-3-il]tio-1-met i1-1-carba-2-penemo-3-carboxí1i co". S-4661 é descrito na Publicação em aberto Japonesa no. 5-294970. Contudo, a publicação em aberto Japonesa no. 5-294970 descreve apenas exemplos nos quais uma forma amorfa do mesmo foi isolada. 0 sólido amorfo de S-4661 possui estabilidade insuficiente em armazenagem, de modo que armazenagem a longo prazo sob condições de armazenagem típicas leva desvantajosamente à descoloração e redução em pureza. Portanto, a fim de desenvolver S-4661 como medicamento, particularmente uma injeção, é desejada uma preparação cristalina com estabilidade mais elevada em armazenagem em comparação com preparações amorfas.
Por este motivo, uma variedade de cristais de S-4661 foi estudada em relação a aperfeiçoamentos em estabilidade em armazenagem, facilidade de manipulação e similares de S-4661. Como resultado, uma variedade de cristais de S-4661 foi confirmada.
Por exemplo, JP no. 2843444 revela um cristal do tipo I e um cristal do tipo II de S-4661. Os picos do cristal tipo I e cristal tipo II possuem ângulos de difração característicos (2Θ) em difração de raio-X como a seguir: Tipo 1: 7,32, 14,72, 18,62, 20,42, 21,1, 22,18, 23,88 e 29,76 (graus) e Tipo II: 6,06, 12,2, 14,56, 17,0, 18,38, 20,68, 24,38, 24,60, 25,88 e 30,12 (graus) (condições para medição de difração de raio-X: raio CuKa, 1,54 Angstroms (monocromador) , voltagem de tubo 40 kV, corrente de tubo 40 mA).
Contudo, no estado da técnica, um aperfeiçoamento ainda adicional na estabilidade de S-4661 foi desejado. (Problemas a sem resolvidos pela Invenção) A presente invenção resolve os problemas convencionais acima descritos. Um objetivo da presente invenção é fornecer um cristal novo com excelente estabilidade de armazenagem, boa facilidade de manipulação e similares, e um método para a produção do mesmo.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um cristal novo aplicável a um preparado de enchimento em pó e a um método para produzir o mesmo.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO (Meios para resolver os problemas) (1) De acordo com a presente invenção, é fornecido um cristal de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-l- azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico com um padrão de difração em difração de raio-X de pó tendo picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 e 28,98 (graus), ou um hidrato do mesmo. (2) De acordo com a presente invenção, é fornecido um medicamento contendo o cristal de (1). (3) Em uma modalidade, o medicamento de (2) é uma injeção. (4) Em uma modalidade, o medicamento de (2) é um preparado de enchimento em pó. (5) De acordo com a presente invenção, também é fornecido um cristal do ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5- (sulfamoilaminoraetil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico tendo um padrão de difração em difração de raio-X de pó tendo picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 e 25,80 (graus), ou um hidrato do mesmo. (6) Em um aspecto, um método de acordo com a presente invenção é um método para produzir o cristal de (5) , compreende as etapas de: (A) dissolver em água o ácido (+)-(4R,5S,6S)-6- [(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-carbox£lico; e (B) depositar o cristal de uma solução aquosa obtida na etapa (A). (7) Em outro aspecto, um método de acordo com a presente invenção é um método para produzir o cristal de (1), compreendendo as etapas de: (A)dissolver em água o ácido (+)-(4R,5S,6S)-6- [(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxilico; (B') depositar o cristal de uma solução aquosa obtida na etapa (A), onde um padrão de difração do cristal depositado em difração de raio-X de pó tem picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 e 25,80 (graus); e (C) secar o cristal obtido na etapa (B').
BREVE DESCRICÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um resultado de medição de di-fração de raio-X de pó para um cristal do tipo III obtido no Exemplo 1. A Figura 2 mostra um resultado de medição de di-fração de raio-X de pó para um cristal do tipo IV obtido no Exemplo 2. A Figura 3 mostra um resultado de medição de di-fração de raio-X de pó para um cristal do tipo IV obtido no Exemplo 4.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO (Modalidades da Invenção) (Exülicacão de S-4661) 0 composto ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[ [ (3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbox£lico (S-46161) é um derivado de pirrolidiltiocarbapenemo. S-4661 é útil como uma droga antimicrobiana, e é administrado por via oral ou pa-renteral. Este composto tem espectro amplo de atividade an-tibacteriana e é eficaz contra quaisquer bactérias gram-positivas e gram-negativas.
Um cristal de S-4661 acima descrito pode ser um cristal de sal interno. Acredita-se que o cristal de sal interno de S-4661 tenha uma estrutura de betaína representada por uma fórmula abaixo. (Fórmula 2) Tal cristal de sal interno é mais preferível uma vez que o cristal em uma forma pura que não contém contraí-ons diferentes do componente de interesse, ao contrário de um sal Na ou similar.
Os resultados de medição de difração de raio-X de pó revelaram que existem dois tipos novos e diferentes de forma de cristal S-4661. Estes dois tipos de forma de cristal são doravante mencionadas como tipo III e tipo IV, respectivamente. 0 cristal tipo III e o cristal tipo IV são identificados por seus picos característicos obtidos em difração de raio-X de pó. Estes cristais podem ser hidratos. Preferivelmente, o cristal tipo III é um diidrato e o cristal tipo IV ê um monoidrato. Ângulos de difração (20) de picos principais característicos de cada cristal são indicados abaixo.
Tipo III: ângulo de difração (20) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 e 25,80 (graus).
Tipo IV: ângulo de difração (20) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,03, 28,22 e 28,98 (graus) (condições para medição de difração de raio-X: raio CuKa, 1,54 Angstroms (monocromacior) , voltagem de tubo 4 0 kV, corrente de tubo 4 0 mA) .
Quando o cristal da presente invenção é medido por difração de raio-X, pode ocorrer erro de medição ern picos a um certo grau dependendo de um aparelho de medição ou condições de medição. Especificamente, por exemplo, um erro de medição de aproximadamente ±0,2 pode ocorrer no valor de 2θ. Mesmo quando um equipamento com precisão muito elevada é u-tilizado, pode ocorrer um erro de medição de aproximadamente ±0,1. Portanto, o erro de medição deve ser considerado na identificação de cada estrutura de cristal. Observe que mesmo quando erro de medição ern difração de raio-X é considerado, os picos característicos acima descritos dos cristais tipo I ao tipo IV em difração de raio-X são absoluta-mence diferentes entre si. Portanto, difratometria de raio-X pode ser utilizada para confirmar facilmente a diferença entre os cristais da presente invenção e outros cristais. A produção destes cristais de S-4661 é uma descoberta nova. A estabilidade dos cristais do tipo III e tipo IV é mais elevada do que aquela dos cristais do tipo I e tipo II convencionais. Portanto, os cristais do tipo III e IV são mais preferíveis do que os cristais do tipo I e II. Comparando o tipo III com o tipo IV, a estabilidade do cristal do tipo IV é mais elevada do que aquele- do cristal do tipo III. Portanto, o cristal do tipo IV é mais preferível do o cristal do tipo III. (Método de síntese de S-4661) S-4661 pode ser sintetizado por métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, um método revelado na Pu- blicação era aberto Japonesa no. 5-294970 é disponível. Especificamente, por exemplo, 4-hidroxipirrolidin-2-ácido car-boxílico ou um seu derivado é empregado como material de partida. As etapas compreendem converter um grupo de hidro-xila na posição 4 do derivado de 4-hidroxipirrolidin-2-ácido carboxílico em um grupo mercapto; converter um grupo carbóxi na posição 2 em um grupo de hidroximetila; converter um grupo de hidroxila do grupo hidroximetila diretamente em sulfa-mida, ou converter em um grupo amino e posteriormente converter adicionalmente em sulfarnoíla; e opcionalmente remover um grupo de proteção Yl, podem preparar o derivado de pirro-lidina. A ordem das etapas pode ser alterada, conforme desejado. A posição 4 de um anel de pirrolidina do derivado de pirrolidina resultante pode ser opcionalmente desprotegida para um grupo SH. Posteriormente, o derivado de pirrolidina é reagido com um derivado de carbapenemo para se obter um derivado de pirrolidil carbapenemo. (Método de produção de cristais) O cristal de 8-4661 da presente invenção pode soí obtido por um método de recristalização ou similar.
Em urna modalidade, o cristal tipo III da presente invenção é obtido por recristalização de água.
Em uma modalidade, o cristal do tipo IV da presente invenção é obtido pela secagem do cristal do tipo III. (Método de produção do cristal tipo III) O cristal tipo III de S-4661 pode ser obtido, P°r exernplo, por cristalização de S-4661 sintetizado pelo método acirna descrito, da solução. Especificamente, por exemplo/ S-4661 é cristalizado de ura solvente orgânico (por exemplo, álcool, acetona, acetonitrila e tetraidrofurano), água ou uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, água individualmente é utilizada como solvente. Os cristais são preferivelmente depositados de água substancicilmente pura não contendo íons inorgânicos ou simileires. Os exemplos de álcool que podem ser utilizados aqui incluern metanol, etanol, iso-propanol e isobutanol. Quando ura solvente misturado de um solvente orgânico e água é utilizado, a razão de mistura de água/solvente orgânico é preferivelmente 1:0,5 a 1:100 (v/v). A fim de obter o cristal tipo III, S-4661 é dissolvido preferivelmente em água, ou o solvente misturado a-cima descrito e um solvente orgânico para preparar a solução 3-4 6<51. A concentração, da solução de. S-466.1 é _p.referivel -mente aproximadamente í5 a 4 0% em peso. A fim de depositar um cristal de S-4661 da solução, qualquer operação de cristalização, como resfriamento e/ou agitação, ou similar pode ser realizada. Preferivelmente, a solução é agitada enquanto sendo resfriada a aproximadamente 0 até 10°C para se obter um cristal de S-4661. O cristal tipo III pode ser obtido como um cristal único pelo controle de condições de cristalização. Por e-xemplo, o cristal tipo III pode ser obtido por cristalização de S-4661 de água ou um sistema de etanol/água. Preferivelmente, o cristal tipo III é cristalizado de água.
Aqui, quando um cristal de semente não é empregado, um cristal de tipos diferentes do tipo III pode ser depositado. Por exemplo, o cristal do tipo I ou o cristal do tipo II pode ser depositado. Portanto, é preferível empregar-se um cristal de semente a. fim de depositar seletiva e eficientemente o cristal do tipo III.
Após cristalização da solução, o cristal é opcionalmente seco. Como tal método de secagem, pode-se empregar métodos de secagem convencionalmente conhecidos. Por exemplo, um método de secagem sob pressão reduzida utilizando um aspirador ou similar pode ser utilizado. Condições de secagem especificas são, por exemplo, como a seguir. A temperatura é preferivelmente 10°C a 50°C, mais preferivelmente 15°C a 40°C, e mais preferivelmente temperatura ambiente. A pressão é, por exemplo, preferivelmente 10 a 300 mmHg, ma.is preferivelmente 0 a 100 mmHg, mais preferivelmente 0 a 50 mmHg, e ainda mais preferivelmente 10 a 40 mmHg. O tempo de secagem é, por exemplo, preferivelmente 1 minuto a 1 hora, rnais preferivelmente 2 a 30 minutos, e ainda mais preferivelmente 5 a 20 minutos. 0 teor de umidade do cristal tipo III não é necessariamente constante porém depende das condições de secagem( e condições de armazenagem. Preferivelmente, o criscal tipo III é um diidrato. A quantidade de solvente orgânico que' permanece no cristal não é constante, variando dependendo do método de cristalização, condições de secagem e similares.
Como com outros cristais, o cristal tipo III podem ser preferivelmente utilizado como material para preparados farmacêuticos. Além disso, como descrito abaixo, o cristal tipo III pode ser utilizado corno intermediário para facilmente produzir o cristal tipo IV. Portanto, o cristal tipo III é muito útil como intermediário para produção do cristal tipo IV. (Método de Produção do cristal tipo IV) 0 cristal do tipo IV pode ser facilmente obtido preferivelmente por secagem do cristal tipo III acima descrito. Corno o método de secagem, métodos de secagem convencionalmente conhecidos podem ser adotados. Preferivelmente, a secagem ê conduzida por aplicação de calor e pressão reduzida. Especificamente, por exemplo, a temperatura é preferivelmente 20c' a 100°C, mais preferivelmente 30°C a 70^0, e ainda mais preferivelmente 40°C a 60°C. Além disso, a pressão é preferivelmente, por exemplo, 0 a 100 mmt-Ig, mais preferivelmente 0 a 3 0 mraKg, ainda mais preferivelmente 0 a 20 mmHg, e particularmente preferivelmente 0 a 10 rnmHg. O tempo de secagem é preferivelmente, por exemplo, 1 a 20 horas, mais preferivelmente 2 a 15 horas, e ainda mais preferivelmente 5 a 10 horas. 0 teor de umidade do cristal tipo IV não é necessariamente constante, porém depende de condições de secagem e condições de armazenagem. Contudo, preferivelmente, o cristal tipo IV é um monoidraito. A quantidade de solvente orgânico que permanece no cristal varia dependendo do método de cristalização, condições de secagem, e similares, isto é, não é constante. Observe que o cristal tipo IV é preferivelmente isolado como um monoidrato por secagem de um cristal diidrato tipo III.
Desse modo, de acordo com a presente invenção, obtém-se um cristal de S-4661 tendo excelente estabilidade de armazenagem de cristal e alto valor de utilidade industrial. (Medicamentos contendo os cristais da presente invenção) Os cristais da presente invenção podem ser empregados como preparados para quaisquer aplicações de medicamentos nos quais derivados de pirrolidiltiocarbapenerno têm sido convencionalmente utilizados. Particularmente, os cristais da presente invenção são úteis como drogas antimi-crobianas. A preparação da presente invenção pode conter qualquer um dos dois cristais acima descritos (isto é, o cristal tipo III e o cristal tipo IV) sozinho ou uma mistura dos mesmos. Quando a preparação daApresente invenção contém a mistura dos dois cristais, os cristais podem estar contidos em uma razão de mistura arbitrária. O cristal tipo IV é superior ao cristal tipo III em termos de estabilidade de armazenagem. Portanto, o cristal tipo IV é mais preferível-mente ut i1i zado.
Quando uma composição que contém urn cristal da presente invenção é administrada como uma droga antimicrobi-a.na, uma via da administração é oral ou parenceral. Os e-xempios da formei de dosagem incluem injeções (ampolas, frascos, soluções, suspensões e similares para injeções intrave-nosa, intramuscular, de gotejar e hipodérmica), agentes externos, agentes topicamente administrados (gotas para os ouvidos, gotas para o nariz, gotas para os olhos, ungüentos, emulsão, agentes de pulverização, supositórios, e similares) e agentes oralmente administrados. Particularmente, a inje- cão pode ser preparada utilizando um preparado de enchimento de pó ou um preparado liofilizado que contem o cristal da presente invenção.
As preparações acima, descritas podem conter um ex-cipiente apropriado, um agente auxiliar, um estabilizador, um agente umectante, um emulsificador, e outros aditivos, dependendo da formai de dosagem. Estes têm de ser substâncias que podem ser farmacêuticai e farmacologicarnente utilizadas e não ter influência sobre derivados de pirrolidiltio-carbapenemo. Por exemplo, os preparados orais podem conter lactose, ácido esteárico, estearato de magnésio, argila, sa-carose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etileno glicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido furnárico e similares. Os preparados parenterais podem conter um solvente (álcool, tampão, oleato de metila, água e similares) , urna solução de tampão, um agente de dispersão, um agente de dissolução auxiliar, um estabilizador (p-hidroxibenzoato de rnetila ou p-hidroxibenzoato de etila, ácido sorbico, e similares), um absorvente (um mono- ou dioctanato de glicerina), um antio-xidante, um perfume, um analgésico, um agente de dispersão, um inibidor de efeito adverso, um potenciador de ação (um agente para regular absorção e eliminação, um inibidor para decomposição de enzima, um inibidor de p-lactarnase, outras drogas antimicrobianas), e similares. A dose do cristal de derivado de pirrolidiltiocar-bapenemo da presente invenção varia dependendo da idade de um paciente, do tipo e estado da doença, do tipo de composto utilizado, e similares. Em geral, a dose diária está compreendida na faixa entre 1 rng/paciente (aplicação externa) e aproximadamente 4000 mg/paciente (injeção incravenosa). Uma quantidade maior do que ou igual a esta pode ser administrada, se necessário. Para tratamento de doenças infecciosas, o cristal da presente invenção é administrado, por exemplo várias vezes por dia onde uma dose é 1 mg (aplicação externa) , e 2 a 4 vezes por dia onde uma. dose é 1000 mg (injeção intravenosa).
Quando o cristal de derivado de pirrolidiltiocar-bapenemc· da presente invenção é utilizado como uma droga an-timicrobiana, bactérias alvo são quaisquer bactérias que são combatidas por derivados de pirrolidiltiocarbapenemo convencionais. Apresenta atividade antimicrobiana forte tanto contra bactérias grarn-positivas como bactérias gram-negativas. (EXEMPLOS) í (Exemplo 1) (Método de produção de cristal tipo III) S-4661 bruto (20,0 g) foi adicionado em água com perrnuta de íon (360 ml) e dissolvido por aquecimento até a-proximadamente 50 a 55°C, seguido por filtração da solução através de um instrumento de filtração revestido com carvão ativado (600 mg) enquanto mantém uma temperatura de pelo menos 50°C. Após o filtrado ser resfriado até 15 a 20°C, um cristal de semente do tipo cristal III (20 mg) foi colocado na solução e agitado por aproximadamente 120 minutos para depositar um cristal. Além disso, o cristal foi resfriado a 0 até 5°C e curado por 2 horas. Álcool isopropílico (200 ml) foi derramado na solução durante aproximadamente 1 hora. Posteriormente, o cristal foi adicionalmente depositado e curado a 0 até 5°C por 2 horas e adicionalmente durante a noite na mesma temperatura. O cristal foi então filtrado. O cristal resultante foi lavado com álcool isopropílico a 80% água (40 ml) , seguido por secagem sob pressão reduzida (20 a 30 mmHg) com um aspirador utilizando água de torneira em temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos para se obter o cristal S-4661 tipo III (18,1 g) (taxa de recuperação : 90,5%).
Um resultado de medição de difração de raio-X de pó para o cristal resultante é mostrado na figura 1. Para o cristal resultante, o padrão de difração de difração de raio-X de pó tinha picos principais em ângulos de difração (20) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 e 25,80 (graus). Além disso, picos relativamente baixos estavam presentes em ângulos de difração (20) = 11,56, 11,74, 13,38, 14,90, 16,88, 18,92, 19,32, 22,13, 23,02, 24,96, 25,32, 26,52, 27,66, 28,40, 29,70, 31,26, 33,00, 34,40, 39,46 e 39,70 (graus).
Análise elementar: para C1SH24N4G6S2 . 2H30 Valores teóricos: C39,46, H6,18, M12,27, S14,05 Valores analíticos: C39,53, H6,14, N12,40, S14,06 Teor de umidade Valor teórico (diidrato) ;■ 7,89% medidor de umidade Karl Fischer (KF) valor medido: 7,74% ponto de fusão: 173°C (decomposição). (Exemplo 2) O cristal tipo III (5,0 g) obtido no Exemplo 1 a-cima descrito foi espalhado em um prato petri de vidro, e deixado em repouso a 50°C sob pressão reduzida (0 a 5 mmHg) por aproximadamente 7 horas para secagem. Desse modo, o cristal tipo IV (4,8 g) foi obtido (taxa de recuperação: 96,0%). Um resultado de medição de difração de raio-X de pó do cristal resultante é mostrado na figura 2. O padrão de difração do cristal resultante em difração de raio-X de pó tinha picos principais em ângulos de difração (20) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 15,03, 28,22 e 28,93 (graus). Além disso, picos ralativamence baixos estavamn presentes em ângulos de difração (20) = 23,42, 24,20, 24,46, 27,54, 31,70, 34,14, 34,36, 34,92, 39,82 e 45,24 (graus).
Análise elementar: para ClcH,,íhOcS, . H,C>
Valores teóricos: 041,08, H5,93, N12,73, S14,62 Valores analíticos: C41,01, H5,92, N12,83, S 14.,-5'6 Teor de umidade Valor teórico (monoidrato): 4,11% medidor de umidade Karl Fischer (KF) vaior medido: 4,28% ponto de fusão: 173°C (decomposição). (Exemplo 3) (Capacidade de reprodução de produção de cristal tipo III) Um experimento de repetição foi conduzido a fim de confirmar a capacidade de reprodução do Exemplo 1 acima descrito . 0 padrão de difração de um cristal tipo III resultante em di fração de raio-X de pó teve picos principais em ângulos de difração (2θ) = 6,62, 13,04, 15,44, 16,58, 17,64, 20,88, 23,26, 25,02 e 25,52 (graus). (Exemplo 4) (Capacidade de reprodução de produção de cristal tipo IV) Um experimento de repetição foi conduzido a fim de confirmar a capacidade de reprodução do Exemplo 2 acima descrito . C cristal tipo III obtido no Exemplo 3 acima descrito foi utilizado para preparar cristal tipo IV de acordo com o método do Exemplo 2 acima descrito. Um resultado de um cristal resultante em medição de difração de raio-X de pó é mostrado na figura 3. 0 pcidrão de difração do cristal tipo IV resultante em difração de raio-X de pc> teve picos principais em ângulos de difração (2Θ) =12,90, 15,74, 16,48, 23,73 e 25,92 (graus) Análise elementar: para C15H24N4C>6S2 . H20 Valores teóricos: C41,08, H5,98, N12,78, S14,62 Valores analíticos: C41,93, H6,03, N13,02, 314,52 Teor de umidade Valor teórico (monoidrato): 4,11% medidor de umidade Karl Fischer (KF) valor medido: 4,3% (Avaliação de estabilidade) Foi avaliada a estabilidade de armazenagem do cristal desse modo obtido dai presente invenção. Como resul-tado, verificou-se que o cristal tipo III da presente invenção possui excelente estabilidade de armazenagem em comparação com cristais tipo I ou II convencionais, e o cristal tipo IV da presente invenção possui estabilidade de armazenagem mais excelente Doravante, um resultado de avaliação de comparar a estabilidade dos cristais da presente invenção com aquela de um cristal convencional (cristal tipo II) é especificamente mostrado. A estabilidade do cristal tipo II de S4661 (cristal convencional) foi comparado com aquela do cristal tipo IV obtido no Exemplo 4 acima descrito.
Primeiramente, o método de teste será descrito.
Condições de armazenagem foram 40°C e 75% /feH/. Os períodos de tempo para armazenagem foram 1 semana, 2 'toemanas e 1 mês. Durante estes pexíodos de armazenagem, as amostras foram armazenadas em pratos petri abertos.
Após armazenagem desse modo, a umidade e potência de cada. amostra foram medidas. A umidade foi medida de acordo com Testes Gerais REQUIREMENT FOR ANTIBIGTIC PRODUCTS OF JAPAN determinação de Água MOISTURE DETERMINATION II. Observe que a mistura de formamida . metanol II de Kairl Fischer foi utilizada como o solvente.
Um teste de potência foi conduzido pelo método que se segue. .Aproximadamente 0,025 g de cada um do cristal ti- ρο IV obtido no Exemplo 4 e cristal tipo II e um produto padrão de S-4661 foi precisamente medido. Cada amostra foi dissolvida em água até precisamente 100 ml. 10 ml de cada solução foi precisamente medida, na qual 5 ml de solução padrão interna foram adicionados. Como a solução padrão interna, solução de acetaminofeno aquosa (concentração 1/20000: 1 g de acetaminof eno em 20000 ml da solução) foi utilizada. Posteriormente, água foi adicionada em cada solução até 50 ml. Soluções preparadas dos cristais tipo IV ou II foram utilizadas como soluções de amostra. Uma. solução preparada de um produto padrão de S-4661 foi utilizada como solução padrão. 10 μΐ de cada uma das soluções de a-mostra e a solução padrão foram submetidas à cromatografia líquida sob as seguintes condições. Para a solução de amostra, foi obtida a razão QT da área de pico de S-4661 para a área de pico da substância padrão interna. Para a. solução padrão, obteve-se a razão Qs da área de pico de S-4661 para a área de pico da substância padrão interna.
CONDIÇÕES PARA OPERAÇÃO
Detector: absorciòmetro ultravioleta (medição de comprimento de onda: 24 u nm) Coluna: um tubo de aço inoxidável tendo um diâmetro interno de aproximadamente 4,6 mm e um comprimento de aproximadamente 15 cm foi enchido com 5 μιη de sílica gel oc-tadecilsililado para cromatograf ia líquida (L-coluna. ODS) .
Temperatura da coluna: uma temperatura constante em torno de 25°C
Fase móvel: 2 mmol/L tampão de fosfato pH 5,8/mistura de acetonitrila (191:9) Taxa de fluxo: a taxa de fluxo foi ajustada de modo que o tempo de retenção de S-4661 foi de aproximadamente 8 a 9 minutos (aproximadamente 1 ml/min.).
Seleção de coluna: 10 μΐ de solução padrão foi u-tilizada e a operação foi conduzida sob as condições acima descritas. Uma coluna, que elui S-4661 e a substância padrão interna nesta ordem e tem uma resolução entre S-4661 e a substância padrão interna de pelo menos 3, foi utilizada.
As potências foram calculadas pela seguinte expressão .
Potência por 1 mg do cristal tipo IV ou II ^g/mg) = Qt x Peso (mg) de produto padrão de 5-4661 (título) X1000 Qs Peso (mg) equivalente ao produto desidratado de cristal Os resultados de teste obtidos são mostrados abaixo. RESULTADO DE MEDIÇÃO ΡΞ UMIDADE UNIDADE (%) No caso do cristal tipo II, pode-se compreender que a umidade aumentou com o passar do tempo, e a umidade se tornou constante após aproximadamente duas semanas (aproximadamente 10%). Por outro lado, no caso do cristal tipo IV, a quantidade inicial de umidade foi mantida por um Longo período de tempo. Portanto, foi confirmado que ao passo que o cristal tipo II absorve umidade, o cristal tipo IV substancialmente não absorve umidade. RESULTADO DE MEDIÇÃO DE POTÊNCIA UNIDADE (uG/MG) No caso do cristal tipo II, foi confirmado que a potência diminuiu com o passar do tempo. No caso do cristal tipo IV, não foi detectada nenhuma alteração significativa.
Como pode ser visto do resultado de medição de u-midade, o cristal tipo II tem capacidade de absorção de umidade. Portanto, um procedimento de pesar o cristal tipo II tem de ser realizado em urnai câmara seca. Outros procedimentos têm de ser conduzidos sob urnidade constante. Por outro lado, não se observa que o cristal tipo IV absorva umidade em um ambiente de 40 °C e 75%RH e portanto os procedimentos acima descritos podem ser omitidos. Outros resultados de teste revelaram que o cristal tipo IV era mais estável do que o cristal tipo II. (Avalieição de preparações) As preparações que empregam o cristal da presente invenção são avaliadas como a seguir. 250 mg de cristal tipo IV são dissolvidos em 100 ml de solução salina fisiológica para preparar uma injeção. Se a eficáciei da injeção é avctliada, confirma-se que o cristal tipo IV tem eficácia similar àquelci dos cristais tipo I e II convencionais.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL (Efeitos da invenção) De acordo corn a presente invenção, são fornecidos cristais novos com excelente estabilidade de armazenagem e um método de produção dos mesmos. Além disso, de acordo com a presente invenção, são fornecidos cristais novos que podem ser utilizcLdos em preparações de enchimento de pó e similares e um método de produção dos mesmos.
REIVINDICAÇÕES
Claims (6)
1. Cristal de um monoidrato ácido (+)-(4R,5S,6S)- 6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino metil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabici-clo[3.2.0]hept-2-eno-2- carboxilico, CARACTERIZADO por ter um padrão de difração em difração de raio-X de pó tendo picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 e 28,98 (graus).
2. Medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de gue contém um cristal conforme definido na reivindicação 1.
3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é um preparado de enchimento em pó.
4. Cristal de um diidrato de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5- (sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio] -1- azabici- clo[3.2.0]hept-2-eno-2- carboxilico, CARACTERIZADO por ter um padrão de difração em difração de raio-X em pó tendo picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56, e 25,80 (graus).
5. Método para produzir um cristal conforme definido na reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (A)dissolver em água o ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-l- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-carboxílico ou um hidrato do me smo; e (B) depositar o cristal de uma solução aquosa obtida na etapa (A) , na presença de um cristal de semente, o qual é conforme definido na reivindicação 4.
6. Método para produzir um cristal conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender as etapas de: (A)dissolver em água o ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3-[[(3S, 5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico ou um hidrato do mesmo; e (B') depositar o cristal de uma solução aquosa obtida na etapa (A), na presença de um cristal de semente, o qual é conforme definido na reivindicação 4, onde um padrão de difração do cristal depositado em difração de raio-X em pó tem picos principais em ângulos de difração (2Θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 e 25,80 (graus); e(C) secar o cristal obtido na etapa (B' ) em uma temperatura de 20 °C a 100 °C e sob pressão de 0 a 13,330 Pa (0 a 100 mmHg).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000099868 | 2000-03-31 | ||
JP2000-99868 | 2000-03-31 | ||
PCT/JP2001/002834 WO2001072750A1 (fr) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Nouvelle forme cristalline d'un derive de pyrrolidylthiocarbapenem |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR0109712A BR0109712A (pt) | 2003-04-29 |
BRPI0109712B1 true BRPI0109712B1 (pt) | 2017-10-24 |
BRPI0109712B8 BRPI0109712B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=18614158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0109712-1 BRPI0109712B8 (pt) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | forma de cristal de derivado de pirroliditiocarbapenemo |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20030153191A1 (pt) |
EP (1) | EP1270575B1 (pt) |
JP (1) | JP3375084B2 (pt) |
KR (1) | KR100472842B1 (pt) |
CN (1) | CN1192030C (pt) |
AT (1) | ATE304014T1 (pt) |
AU (2) | AU2001244692B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0109712B8 (pt) |
CA (1) | CA2404703C (pt) |
CY (2) | CY1105674T1 (pt) |
DE (1) | DE60113243T2 (pt) |
DK (1) | DK1270575T3 (pt) |
ES (1) | ES2252205T3 (pt) |
MX (1) | MXPA02009592A (pt) |
TW (1) | TWI293631B (pt) |
WO (1) | WO2001072750A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200207675B (pt) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1270575B1 (en) * | 2000-03-31 | 2005-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
JP5004355B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2012-08-22 | 塩野義製薬株式会社 | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
JP2005509037A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-04-07 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶イミペネム製造方法 |
TWI353855B (en) * | 2005-05-26 | 2011-12-11 | Shionogi & Co | Method for preparing an aqueous solution of doripe |
WO2007125788A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Kaneka Corporation | カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法 |
WO2008006298A1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-01-17 | Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Nouvelle forme cristalline de doripenem, préparation, procédé et utilisations de celle-ci |
CN101191787B (zh) * | 2006-11-21 | 2011-07-27 | 上海医药工业研究院 | 高效液相色谱法测定多利培南含量的方法 |
PL2276762T3 (pl) * | 2008-03-24 | 2015-06-30 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania jałowego doripenemu |
WO2011150679A1 (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
CN102977101A (zh) * | 2011-09-07 | 2013-03-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途 |
CN102285988B (zh) * | 2011-09-08 | 2012-09-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种多尼培南水合物晶体及其制备方法 |
EP2776440A1 (en) * | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphs of doripenem |
CN104072497B (zh) * | 2013-03-29 | 2017-10-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种多尼培南新结晶及其制备方法 |
CN103389347B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-12-09 | 深圳市海滨制药有限公司 | 高效液相色谱法测定多尼培南的方法 |
KR101910048B1 (ko) | 2014-04-28 | 2018-10-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법 |
KR20160007679A (ko) | 2016-01-04 | 2016-01-20 | 제일약품주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정형 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5317016A (en) | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
US5539102A (en) * | 1992-02-21 | 1996-07-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Production method for sulfamide |
US6111098A (en) * | 1994-05-02 | 2000-08-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same |
JP3558684B2 (ja) * | 1994-06-28 | 2004-08-25 | 塩野義製薬株式会社 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法 |
EP1270575B1 (en) * | 2000-03-31 | 2005-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
WO2004072073A1 (ja) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Shionogi & Co., Ltd. | カルバペネム合成中間体の結晶 |
WO2010097686A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic |
-
2001
- 2001-03-30 EP EP01917764A patent/EP1270575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 MX MXPA02009592A patent/MXPA02009592A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 CA CA002404703A patent/CA2404703C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 ES ES01917764T patent/ES2252205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 AU AU2001244692A patent/AU2001244692B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 JP JP2001570660A patent/JP3375084B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 TW TW090107676A patent/TWI293631B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AT AT01917764T patent/ATE304014T1/de active
- 2001-03-30 DE DE60113243T patent/DE60113243T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 DK DK01917764T patent/DK1270575T3/da active
- 2001-03-30 BR BRPI0109712-1 patent/BRPI0109712B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 CN CNB01810309XA patent/CN1192030C/zh not_active Ceased
- 2001-03-30 AU AU4469201A patent/AU4469201A/xx active Pending
- 2001-03-30 US US10/240,465 patent/US20030153191A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 KR KR10-2002-7012979A patent/KR100472842B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-03-30 WO PCT/JP2001/002834 patent/WO2001072750A1/ja active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-25 ZA ZA200207675A patent/ZA200207675B/xx unknown
-
2005
- 2005-11-28 CY CY20051101453T patent/CY1105674T1/el unknown
-
2006
- 2006-11-10 US US11/595,348 patent/US20070060562A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-05 US US12/012,932 patent/US8247402B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-23 CY CY200900001C patent/CY2009001I2/el unknown
-
2012
- 2012-08-14 US US13/585,611 patent/US20130059831A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-21 US US14/187,010 patent/US9221823B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4469201A (en) | 2001-10-08 |
DE60113243D1 (de) | 2005-10-13 |
US8247402B2 (en) | 2012-08-21 |
JP3375084B2 (ja) | 2003-02-10 |
US20150031664A1 (en) | 2015-01-29 |
KR20020087446A (ko) | 2002-11-22 |
US20080207586A1 (en) | 2008-08-28 |
CY2009001I1 (el) | 2009-11-04 |
AU2001244692B2 (en) | 2004-10-14 |
KR100472842B1 (ko) | 2005-03-10 |
BRPI0109712B8 (pt) | 2021-05-25 |
CN1192030C (zh) | 2005-03-09 |
DK1270575T3 (da) | 2006-01-16 |
US20030153191A1 (en) | 2003-08-14 |
ZA200207675B (en) | 2003-09-25 |
US9221823B2 (en) | 2015-12-29 |
ATE304014T1 (de) | 2005-09-15 |
CN1432016A (zh) | 2003-07-23 |
TWI293631B (pt) | 2008-02-21 |
EP1270575B1 (en) | 2005-09-07 |
CY2009001I2 (el) | 2009-11-04 |
EP1270575A4 (en) | 2004-02-18 |
DE60113243T2 (de) | 2006-02-16 |
MXPA02009592A (es) | 2003-03-12 |
BR0109712A (pt) | 2003-04-29 |
CA2404703A1 (en) | 2002-09-26 |
US20130059831A1 (en) | 2013-03-07 |
US20070060562A1 (en) | 2007-03-15 |
WO2001072750A1 (fr) | 2001-10-04 |
CA2404703C (en) | 2007-06-05 |
CY1105674T1 (el) | 2010-07-28 |
ES2252205T3 (es) | 2006-05-16 |
EP1270575A1 (en) | 2003-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9221823B2 (en) | Crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative | |
RU2214411C2 (ru) | Кристаллические производные 1-метилкарбапенема | |
KR100266499B1 (ko) | 나프티리딘 카복실산 유도체의 염 및 그의 수화물 | |
WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
ES2963851T3 (es) | Sales de derivados de 2,6-dimetilpirimidona y usos de las mismas | |
EP2275424A1 (en) | Doripenem crystallization process | |
BRPI0808375A2 (pt) | Composto | |
FI103576B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannais en valmistamiseksi | |
AU2018208913A1 (en) | Crystal form of GFT-505 and preparation method and use thereof | |
AU2015312828B2 (en) | Salt of cephalosporin derivative, crystalline solid form of same and method for producing same | |
US20130079322A1 (en) | Crystalline of carbapenem derivative or its hydrate, preparation methods and uses thereof | |
US8822445B2 (en) | Crystalline form of carbapenem derivative or its hydrates and preparation methods and uses thereof | |
EP1880997A1 (en) | Crystal of 1-methylcarbapenem compound | |
RU2090567C1 (ru) | Кристаллический пивалоилоксиметил (ir, 5s, 6s)-[(4r)-2-оксо-4-пирролидинилтио]-6-[(ir)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и способ его получения | |
JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
US20100286389A1 (en) | Stable crystal of beta-lactam compound | |
KR20160007679A (ko) | 도리페넴의 신규한 결정형 | |
AU2004274214A1 (en) | Crystalline compound of 4'-demethyl-4'-phosphate-2",3"-bispentalfluorophenoxy-acetyl-4",6"-ethylidene-beta-D-epipodophyllotoxin glucoside either in its free form or solvated with ethanol | |
KR20150114187A (ko) | 도리페넴의 신규한 결정형 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 30/03/2021 |