ES2963851T3

ES2963851T3 - Sales de derivados de 2,6-dimetilpirimidona y usos de las mismas

Info

Publication number: ES2963851T3
Application number: ES17833469T
Authority: ES
Inventors: Runfeng Lin; Liang Chen; Xiaojun Wang; Yingjun Zhang; Jiancun Zhang
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date: 2016-07-27
Filing date: 2017-07-19
Publication date: 2024-04-02
Anticipated expiration: 2037-07-19
Also published as: CN107663177A; CN107663177B; JP7030779B2; KR102455383B1; US20190308939A1; AU2017304779A1; US10647682B2; AR109168A1; AU2017304779B2; KR20190034586A; BR112019000897A2; WO2018019166A1; EP3490978A4; EP3490978B1; JP2019522015A; EP3490978A1; TW201803853A; CA3031343A1

Abstract

Se proporcionan sales de derivados de 2,6-dimetilpirimidona y usos de los mismos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen las sales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sales de derivados de 2,6-dimetilpirimidona y usos de las mismas

Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo farmacológico, se refiere a sales de derivados de 2,6-dimetilpirimidona y a usos de las mismas, específicamente se refiere a sales de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (compuesto I) ya usos de las mismas, y además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen las sales. Las sales o las composiciones farmacéuticas se usan para tratar y prevenir un trastorno de fibrosis tisular u orgánica. Las sales del compuesto de la invención pueden ser una forma cristalina, una forma cristalina parcial, un polimorfismo o un amorfismo. El documento WO 2014/012360 divulga la forma libre del compuesto (I) de la presente invención.

Antecedentes de la invención

La fibrosis es un proceso de formación excesiva de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido para su reparación o reacción. La fibrosis leve de un órgano o tejido se denomina fibrosis, la fibrosis grave puede provocar daños en los tejidos conduciendo a cicatrización en los órganos. La fibrosis tisular no sólo se da en el tejido pulmonar, hepático, cardiaco, renal y similares, sino también en todos los órganos y sistemas del cuerpo humano, muriendo aproximadamente 1/3 de las personas en el mundo de fibrosis tisular e insuficiencia orgánica provocada por la misma.

Se divulgaron derivados heterocíclicos nitrogenados que tienen efectos antifibróticos en las solicitudes de patente WO2014012360 y CN103570630, en las que el compuesto 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (compuesto I) puede prevenir o tratar lesiones fibróticas tisulares en un humano o animal.

El polimorfismo de fármacos es un fenómeno común en la investigación farmacológica y es un factor importante que afecta a la calidad del fármaco. Diversas formas cristalinas del mismo fármaco tienen un aspecto, una solubilidad, un punto de fusión, una disolución, una biodisponibilidad, etc., significativamente diferentes, también tienen efectos diferentes sobre la estabilidad, biodisponibilidad y eficacia, etc. Por tanto, el problema del polimorfismo de un fármaco debe considerarse de forma global en la investigación farmacológica.

El amorfismo es una forma del fenómeno de polimorfismo de sustancia, es un estado amorfo. Diversas propiedades fisicoquímicas y las características de eficacia clínica de un fármaco amorfo a menudo son diferentes de las de un fármaco cristalino general. Por tanto, un profundo análisis de una sustancia amorfa también es importante en la investigación de polimorfismos de fármacos sólidos.

Sumario de la invención

El aminocompuesto 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (el compuesto representado por la fórmula I) es un aceite de color amarillo pálido. Con el fin de mejorar la estabilidad y la biodisponibilidad del compuesto, la presente invención ha estudiado sales del compuesto (I) y formas cristalinas de las mismas, y entonces proporciona una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) y composiciones de la misma. Las sales y la composición farmacéutica tienen una mejor actividad biológica, una toxicidad más baja y una estabilidad mucho mejor, y de ese modo tienen una mejor farmacabilidad. Por ejemplo, las sales y la composición farmacéutica presentan buenas propiedades farmacocinéticas y/o menos efectos secundarios de vómitos en perros.

En particular, la presente invención se refiere a sales de adición de ácido del compuesto (I) y a composiciones farmacéuticas de las mismas, y a usos de las sales del compuesto y de las composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno de fibrosis tisular. La sal de adición de ácido divulgada en el presente documento puede ser una forma cristalina, una forma cristalina parcial, un polimorfismo o un amorfismo; en otro aspecto, la sal de adición de ácido divulgada en el presente documento puede ser un solvato, tal como un hidrato.

En un aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido del compuesto (I),

La sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico tal como se describe en la reivindicación 1.

La sal de ácido inorgánico proporcionada en el presente documento es clorhidrato o sulfato, o una combinación de los mismos.

La sal de ácido orgánico proporcionada en el presente documento es tosilato, maleato o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,68 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,68 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 11,53 ± 0,2°, 12,43 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 17,65 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 21,83 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 22,90 ± 0,2°, 25,51 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,68 ± 0,2°, 7,25 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 11,53 ± 0,2°, 12,43 ± 0,2°, 12,74 ± 0,2°, 13,63 ± 0,2°, 14,47 ± 0,2°, 14,77 ± 0,2°, 15,23 ± 0,2°, 16,82 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 17,65 ± 0,2°, 18,16 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 20,19 ± 0,2°, 21,41 ± 0,2°, 21,83 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 22,90 ± 0,2°, 23,28 ± 0,2°, 23,79 ± 0,2°, 24,13 ± 0,2°, 24,64 ± 0,2°, 24,99 ± 0,2°, 25,51 ± 0,2°, 25,97 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°, 27,30 ± 0,2°, 27,73 ± 0,2°, 28,86 ± 0,2°, 29,33 ± 0,2°, 29,88 ± 0,2°, 31,02 ± 0,2°, 31,81 ± 0,2°, 32,39 ± 0,2°, 32,83 ± 0,2°, 34,05 ± 0,2°, 34,48 ± 0,2°, 35,69 ± 0,2°, 36,56 ± 0,2°, 37,07 ± 0,2°, 37,83 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 1.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier que comprende picos de absorción a 606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 y 3500 cm-1; el pico de absorción tiene un margen de error a ± 2 cm-1.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier sustancialmente tal como se muestra en la figura 2.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 15,56 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 12,27 ± 0,2°, 13,97 ± 0,2° , 15,56 ± 0,2°, 16,51 ± 0,2°, 17,24 ± 0,2°, 18,48 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 22,68 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 12,27 ± 0,2°, 13,54 ± 0,2°, 13,80 ± 0,2°, 13,97 ± 0,2°, 15,56 ± 0,2°, 16,51 ± 0,2°, 17,24 ± 0,2°, 18,48 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 21,81 ± 0,2°, 22,68 ± 0,2°, 23,80 ± 0,2°, 24,70 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 25,72 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,17 ± 0,2°, 27,50 ± 0,2°, 28,12 ± 0,2°, 29,03 ± 0,2°, 30,43 ± 0,2°, 31,03 ± 0,2°, 31,56 ± 0,2°, 37,58 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 3.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier que comprende picos de absorción a 667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871, 2934, 2955, 3010, 3257 y 3377 cm-1, el pico de absorción tiene un margen de error a ± 2 cm-1.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal II de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier sustancialmente tal como se muestra en la figura 4.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal III de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal III de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 24,10 ± 0,2°, 26,44 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,35 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal III de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 6,80 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 11,51 ± 0,2°, 11,93 ± 0,2°, 12,77 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 14,77 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°, 18,95 ± 0,2°, 19,83 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 21,64 ± 0,2°, 22,57 ± 0,2°, 23,09 ± 0,2°, 24,10 ± 0,2°, 26,44 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,35 ± 0,2°, 28,41 ± 0,2°, 29,09 ± 0,2°, 30,50 ± 0,2°, 31,67 ± 0,2°, 34,16 ± 0,2°, 37,13 ± 0,2°, 39,38 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal III de clorhidrato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 12.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de sulfato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de sulfato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 13,20 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 19,03 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°, 23,19 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de sulfato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 7,89 ± 0,2°, 9,90 ± 0,2°, 10,45 ± 0,2°, 12,74 ± 0,2°, 13,20 ± 0,2°, 14,86 ± 0,2°, 15,22 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 16,87 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 18,40 ± 0,2°, 19,03 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 19,65 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 20,87 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°, 21,74 ± 0,2°, 23,19 ± 0,2°, 23,45 ± 0,2°, 23,80 ± 0,2°, 24,60 ± 0,2°, 25,29 ± 0,2°, 25,90 ± 0,2°, 26,07 ± 0,2°, 26,40 ± 0,2°, 27,26 ± 0,2°, 28,22 ± 0,2°, 28,47 ± 0,2°, 30,82 ± 0,2°, 31,75 ± 0,2°, 33,80 ± 0,2°, 34,55 ± 0,2°, 36,77 ± 0,2°, 37,30 ± 0,2°, 39,02 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de sulfato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 5.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es amorfismo de sulfato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 6.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 13,74 ± 0,2°, 20,08 ± 0,2°, 21,32 ± 0,2°, 22,17 ± 0,2°, 22,99 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 13,74 ± 0,2°, 13,96 ± 0,2°, 17,18 ± 0,2°, 17,44 ± 0,2°, 19,83 ± 0,2°, 20,08 ± 0,2°, 20.31 ± 0,2°, 21,32 ± 0,2°, 22,17 ± 0,2°, 22,99 ± 0,2°, 26,83 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 8,18 ± 0,2°, 8,68 ± 0,2°, 9,37 ± 0,2°, 9,60 ± 0,2°, 9,97 ± 0,2°, 10,80 ± 0,2°, 11,05 ± 0,2°, 12,80 ± 0,2°, 13,18 ± 0,2°, 13,74 ± 0,2°, 13,96 ± 0,2°, 15,48 ± 0,2°, 16,41 ± 0,2°, 17,18 ± 0,2°, 17,44 ± 0,2°, 17,87 ± 0,2°, 18,18 ± 0,2°, 18,97 ± 0,2°, 19,83 ± 0,2°, 20,08 ± 0,2°, 20,31 ± 0,2°, 20,95 ± 0,2°, 21,32 ± 0,2°, 22,17 ± 0,2°, 22,47 ± 0,2°, 22,99 ± 0,2°, 23,79 ± 0,2°, 24,02 ± 0,2°, 24,86 ± 0,2°, 25,44 ± 0,2°, 26,27 ± 0,2°, 26,83 ± 0,2°, 27.32 ± 0,2°, 27,65 ± 0,2°, 28,10 ± 0,2°, 29,06 ± 0,2°, 30,39 ± 0,2°, 30,87 ± 0,2°, 31,57 ± 0,2°, 32,04 ± 0,2°, 33,18 ± 0,2°, 36,87 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos sustancialmente tal como se muestra en la figura 7.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico a 231,51 °C ± 3 °C.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente tal como se muestra en la figura 8.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es amorfismo de tosilato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 9.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 20,45 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 8,16 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 17,72 ± 0,2°, 20,45 ± 0,2°, 21,58 ± 0,2°, 24,63 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 8,01 ± 0,2°, 8,16 ± 0,2°, 12,23 ± 0,2°, 13,94 ± 0,2°, 14,31 ± 0,2°, 15,32 ± 0,2°, 16.33 ± 0,2°, 16,82 ± 0,2°, 17,72 ± 0,2°, 18,38 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°, 19,14 ± 0,2°, 19,77 ± 0,2°, 20,45 ± 0,2°, 20,95 ± 0,2°, 21,58 ± 0,2°, 22,34 ± 0,2°, 23,87 ± 0,2°, 24,63 ± 0,2°, 25,56 ± 0,2°, 26,43 ± 0,2°, 27,51 ± 0,2°, 28,24 ± 0,2°, 28,78 ± 0,2°, 29,62 ± 0,2°, 30,13 ± 0,2°, 30,93 ± 0,2°, 33,01 ± 0,2°, 35,58 ± 0,2°, 37,37 ± 0,2°.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 10.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico a 116,28 °C ± 3 °C.

En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento es cristal I de maleato del compuesto (I), que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente tal como se muestra en la figura 11.

En un aspecto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cualquiera de una sal de adición de ácido del compuesto (I) o una combinación de las mismas; opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además un portador, excipiente, diluyente, adyuvante farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la sal de adición de ácido en la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento puede estar en una clase cualquiera de forma cristalina, específicamente puede estar en cualquier forma cristalina, amorfismo o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento comprende una cualquiera de una sal de adición de ácido del compuesto (I), o una clase cualquiera de forma cristalina proporcionada en el presente documento o un amorfismo, o una cualquiera de una combinación de la sal, la forma cristalina o el amorfismo.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de la sal de adición de ácido del compuesto (I) o una combinación de las mismas o de la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento se usa para prevenir, tratar o reducir un trastorno de fibrosis tisular u orgánica en un humano o animal; además, el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento o de la composición farmacéutica a un paciente o animal.

En algunas realizaciones, el trastorno de fibrosis tisular u orgánica proporcionado en el presente documento es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis peritoneal, fibrosis miocárdica, dermatofibrosis, adherencias posquirúrgicas, hipertrofia prostática benigna, fibrosis musculoesquelética, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis intersticial pulmonar, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.

En algunas otras realizaciones, la fibrosis pulmonar proporcionada en el presente documento incluye fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

En algunas otras realizaciones, las adherencias posquirúrgicas proporcionadas en el presente documento es cicatrización.

La presente invención también se refiere al uso de la sal de adición de ácido del compuesto (I) o una combinación de las mismas o de la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento se usa para prevenir, tratar o reducir nefropatía diabética o enfermedad de Alzheimer en un paciente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para prevenir, tratar o reducir un trastorno de fibrosis tisular u orgánica en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento o una combinación de las mismas o de la composición farmacéutica a un paciente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a la sal de adición de ácido del compuesto (I) o una combinación de las mismas o a la composición farmacéutica para su uso en prevenir, tratar o reducir un trastorno de fibrosis tisular u orgánica.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un método para preparar la sal de adición de ácido del compuesto (I) proporcionada en el presente documento y una forma cristalina de la misma.

Las formas cristalinas de la sal de adición de ácido proporcionada en el presente documento pueden prepararse mediante algunos métodos habituales, en los que algunas formas cristalinas proporcionadas en el presente documento también pueden obtenerse mediante transformación cristalina.

El amorfismo proporcionado en el presente documento puede obtenerse mediante secado por pulverización. El rendimiento del amorfismo obtenido mediante secado por pulverización se ve afectado por algunos factores, tales como la temperatura de entrada del aire o la temperatura de salida del aire del instrumento, o la presión del sistema durante el procedimiento de pulverización, etc., y la temperatura de entrada del aire o la temperatura de salida del aire del instrumento, o la presión del sistema durante el procedimiento de pulverización, están relacionadas con el modelo del instrumento, el disolvente usado y otros factores.

El disolvente usado en el método para preparar la sal proporcionada en el presente documento no está particularmente restringido; cualquier disolvente está contenido en la invención siempre que pueda disolver las materias primas en cierta medida y no afecte a las propiedades de las mismas. Además, se considera que muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones con el mismo objetivo o equivalentes a un disolvente, a una combinación de disolventes y a la combinación de disolventes con diferentes proporciones descritas en la invención están incluidas todas ellas en la presente invención. En el presente documento se proporcionan los disolventes óptimos usados en cualquier etapa de reacción.

El experimento de preparación de la sal proporcionada en el presente documento se detallará en los ejemplos. Mientras tanto, la presente invención proporciona una prueba de actividad (tal como una prueba de farmacocinética), una prueba de solubilidad, una prueba de estabilidad y una prueba de higroscopicidad, etc., de la sal. A partir de los resultados puede saberse que las sales proporcionadas en el presente documento tienen una mejor actividad biológica (tal como mejores propiedades farmacocinéticas), una buena solubilidad y una alta estabilidad y que son adecuadas en farmacia.

En la que la descripción de características de la higroscopicidad y la definición de aumento de peso de la higroscopicidad (edición de 2015 de la Farmacopea de China, anexo 9103: principios rectores de la higroscopicidad de fármacos, condiciones experimentales: 25 °C ± 1 °C, humedad relativa del 80 % ± 2 %) se describen en la siguiente tabla:

Descripción de características de la higroscopicidad y definición de aumento de peso de la higroscopicidad características de la higroscopicidad aumento de peso de la higroscopicidad

delicuescencia absorbe suficiente agua y forma un líquido Higroscopicidad alta no menos del 15 %

higroscopicidad menos del 15 % pero no menos del 2 % Higroscopicidad deficiente menos del 2 % pero no menos del 0,2 % Higroscopicidad nula o casi nula menos del 0,2 %

No es fácil que la sal proporcionada en el presente documento experimente delicuescencia por la alta humedad, propiedad que es conveniente para el almacenamiento a largo plazo.

La sal y la composición farmacéutica proporcionadas en el presente documento son menos tóxicas. Los inventores hallaron que la sal de clorhidrato o la composición farmacéutica de la misma es menos tóxica en perros, tales como vómitos y similares.

Definiciones y terminología general

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones a las que se hace referencia en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos.

“Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal formada a partir del compuesto (I) de la invención y un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, las diversas sales de ácido orgánico y sales de ácido inorgánico descritas en el presente documento.

“Sal de adición de ácido del compuesto (I)” se refiere a una sal formada a partir del compuesto (I) (base libre) y una de diversas sales de ácido orgánico y sales de ácido inorgánico adecuadas, que son clorhidrato, sulfato, maleato, tosilato. En la que la “sal de adición de ácido del compuesto (I)” incluye forma amorfa o forma cristalina, incluye solvato (por ejemplo, hidrato) y también incluye polimorfismo de la sal. Por ejemplo, clorhidrato del compuesto (I) incluye forma amorfa, diversas formas cristalinas, diversos solvatos, diversos hidratos y también polimorfismo de la sal.

“Cristalino” o “forma cristalina” se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular; incluye, pero no se limita a, cristales monocomponente y multicomponente y/o formas polimórficas del compuesto, solvato, hidrato, clatrato, cocristal, sal, solvato de sal, hidrato de sal. Las formas cristalinas de una sustancia pueden obtenerse mediante varios métodos, tal como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, cristalización por fusión, enfriamiento por fusión, cristalización con disolvente, cristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, cristalización sobre superficies o moldes tales como, por ejemplo, sobre polímeros, cristalización en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, contramoléculas de cocristales, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión en fase de vapor, sublimación, cristalización por reacción, adición de antidisolvente, molienda y molienda por goteo de disolvente.

“Amorfismo” o “forma amorfa” se refiere a una sustancia formada por partículas (tales como moléculas, átomos, iones) dispuestas de forma no periódica en un espacio tridimensional, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo difuso sin picos nítidos. El amorfismo es una forma física especial de una sustancia sólida, las características estructurales ordenadas en una parte de la sustancia amorfa implican que hay innumerables uniones entre la sustancia amorfa y la sustancia cristalina. La sustancia amorfa puede obtenerse a través de muchos métodos tal como se conoce en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, método de congelación rápida, método de floculencia con antidisolvente, método de molienda con bolas, método de secado por pulverización, método de secado por congelación, método de granulación en húmedo y técnica de dispersión de sólidos, y similares.

El término “disolvente” significa una sustancia, normalmente un líquido, que es capaz de disolver de forma completa o parcial otra sustancia, normalmente un sólido. El “disolvente”, tal como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, ferc-butanol, A/,W-dimetilacetamida, W,W-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos y similares.

El término “antidisolvente” se refiere a un fluido que fomenta la precipitación a partir del disolvente del producto (o un precursor del producto). El antidisolvente puede comprender un gas frío, o un fluido que fomenta la precipitación a través de una reacción química, o un fluido que disminuye la solubilidad del producto en el disolvente; puede ser el mismo líquido que el disolvente pero a una temperatura diferente, o puede ser un líquido diferente del disolvente. El término “solvato”, tal como se usa en el presente documento, significa que tiene sobre una superficie, en una red o sobre una superficie y en una red un disolvente tal como agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, ferc-butanol, W,A/-dimetilacetamida, W,A/-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1 -metil-2-pirrolidinona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos y similares. Un ejemplo específico de un solvato es un hidrato, en el que el disolvente sobre la superficie, en la red o sobre la superficie y en la red es agua. Los hidratos pueden tener o no disolventes distintos de agua sobre la superficie, en la red o sobre la superficie y en la red de una sustancia.

Una forma cristalina o un amorfismo puede identificarse a través de múltiples medios tecnológicos, tales como difracción de rayos X de polvo (XRPD), espectroscopía de infrarrojos (IR), método del punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), método de resonancia magnética nuclear, espectroscopía de Raman, difracción de rayos X de monocristal, calorimetría en disolución, microscopio electrónico de barrido (SEM), análisis cuantitativo, solubilidad, velocidad de disolución, etc.

Cierta información tal como el cambio en la forma cristalina, la cristalinidad, el estado de la estructura cristalina, etc., puede obtenerse a través de detección por difracción de rayos X de polvo (XRPD), que es un método habitualmente usado para identificar una forma cristalina. La posición de los picos del patrón de XRPD depende principalmente de la estructura cristalina, que es relativamente insensible a los detalles experimentales, y la altura relativa de los picos depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento. Por tanto, en algunas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene algunos picos en determinadas posiciones, que es sustancialmente igual que el patrón de XRPD proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, la medición de 20 en el patrón de XRPD puede tener ciertos errores experimentales, por ejemplo, las mediciones de 20 en el patrón de XRPD pueden ser ligeramente diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Por tanto, el valor de 20 no es absoluto. Según el estado del instrumento para el experimento, el margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una tecnología usada para medir la diferencia de energía entre una muestra y un compuesto de referencia inerte (habitualmente a-AhOa) en función de la temperatura, que se realiza a través de calentamiento o enfriamiento constante bajo control de programa. La altura de pico endotérmico del termograma de DSC depende de muchos factores relacionados con la preparación de muestra y la geometría del instrumento, y la posición de los picos es relativamente insensible a los detalles experimentales. Por tanto, en algunas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento está caracterizada por un termograma de DSC que tiene algunos picos en posiciones determinadas, que es sustancialmente el mismo que el termograma de DSC proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, un termograma de DSC puede tener algunos errores experimentales, por ejemplo, la posición de los picos y el valor de los picos en el termograma de DSC pueden ser ligeramente diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Por tanto, la posición de los picos y el valor de los picos en el termograma de DSC no son absolutos. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error en los picos endotérmicos es de ± 3 °C.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) también se usa para la detección y el análisis de si existe una transformación cristalina o un fenómeno de granos mixtos en la forma cristalina.

Los sólidos que tienen la misma composición química habitualmente forman polimorfos, o las denominadas variantes, que tienen estructuras cristalinas diferentes en condiciones termodinámicas diferentes, denominándose este fenómeno polimorfismo o polifase. Cuando cambian las condiciones de temperatura y presión, habrá un cambio entre las variantes, lo que se denomina transición cristalina. Las propiedades de las formas cristalinas cambian en gran medida, tales como las propiedades mecánicas, eléctricas y magnéticas, debido a la transición cristalina. El proceso de transición cristalina puede observarse en el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) cuando la temperatura de transición dentro de un intervalo medible, que se caracteriza porque el termograma de DSC tiene un pico exotérmico que refleja esta transformación y dos o más picos endotérmicos que son respectivamente picos endotérmicos característicos de formas cristalinas diferentes antes y después de la transformación.

El análisis termogravimétrico (TGA) es una tecnología para determinar el cambio cuantitativo de una sustancia en función de la temperatura bajo control de programa, que es adecuada para detectar el proceso de pérdida de disolvente en el cristal o la sublimación y disociación de la muestra, y la condición de agua cristalina y disolvente cristalino contenidos en el cristal puede especularse a través del análisis de los resultados de detección. El cambio de calidad descrito en la curva de TGA depende de muchos factores relacionados con la preparación de muestra y el instrumento; y el cambio cuantitativo detectado mediante TGA puede ser ligeramente diferente debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. La forma amorfa de la invención está caracterizada porque la pérdida de peso de la detección por TGA oscila desde el 1,75 % hasta el 4,10 %. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error del cambio de calidad es de ± 0,1 %.

La espectroscopía Raman es una espectrofotometría usada para estudiar el modo de vibración y el modo de rotación de las moléculas y otro modo de baja frecuencia en un sistema. Estructuras espaciales diferentes de la misma molécula tienen actividades Raman diferentes. Por tanto, la espectroscopía Raman puede usarse para determinar e identificar una forma cristalina o un amorfismo. La posición de picos de la espectroscopía Raman se refiere principalmente a la estructura de las sustancias, que es relativamente insensible a los detalles experimentales, y la intensidad de los picos depende de factores tales como la preparación de muestra y el instrumento. Por tanto, la forma cristalina o el amorfismo divulgado en el presente documento está caracterizado porque un espectrograma Raman tiene picos característicos en una posición determinado, que es sustancialmente el mismo que el espectrograma Raman proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, un espectrograma Raman puede tener algunos errores experimentales, la posición de los picos y el valor de los picos en el espectrograma Raman pueden ser ligeramente diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Por tanto, la posición de los picos y el valor de los picos en el espectrograma Raman no son absolutos. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error de los picos de absorción es de ± 2 cm-1.

La longitud de enlace y el ángulo de enlace de determinados enlaces químicos en estructuras espaciales diferentes de la misma molécula son diferentes, lo que conduce a niveles de energía diferentes de la vibración-transición rotacional de la molécula y a diferencias en las características principales de la espectroscopía de infrarrojos correspondiente, tales como la frecuencia de la banda de absorción, la forma de los picos, la posición de los picos, la intensidad de los picos, etc., por tanto, la espectroscopía de infrarrojos puede usarse en una investigación del polimorfismo de fármacos. La forma cristalina o el amorfismo divulgado en el presente documento está caracterizado porque un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR) tiene picos característicos en una posición determinada, que es sustancialmente el mismo que el espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, un espectrograma Raman puede tener algunos errores experimentales, la posición de los picos y el valor de los picos en el espectrograma Raman pueden ser ligeramente diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Por tanto, la posición de los picos y el valor de los picos en el espectrograma Raman no son absolutos. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error de los picos de absorción es de ± 2 cm-1.

Tal como se usa en el presente documento, el valor de 20 en el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se proporciona en grados (°).

El término “sustancialmente tal como se muestra en la figura” se refiere a un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) o a un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) o a un espectrograma Raman o a un espectrograma de infrarrojos que tiene al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95%o al menos el 99%de los picos mostrados en la figura.

Cuando se hace referencia a un espectro y/o a los datos presentados en una figura, el término “pico” se refiere a una característica, que no sería atribuible al ruido de fondo, que reconocería un experto en la técnica.

Las formas cristalinas diversas y nuevas de la sal de adición de ácido de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona a las que se hace referencia en el presente documento existen en formas cristalinas sustancialmente puras.

El amorfismo de la sal de adición de ácido de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona al que se hace referencia en el presente documento se prepara mediante secado por pulverización.

El término “sustancialmente pura” se refiere a una forma cristalina que está sustancialmente libre de una o más de otras formas cristalinas, es decir, la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, al menos aproximadamente el 99,5 %, al menos aproximadamente el 99,6 %, al menos aproximadamente el 99,7 %, al menos aproximadamente el 99,8 % o al menos aproximadamente el 99,9 %; o la forma cristalina comprende otras formas cristalinas, y el porcentaje de las otras formas cristalinas en volumen total o peso total es menor del 20 %, menor del 10 %, menor del 5 %, menor del 3 %, menor del 1 %, menor del 0,5 %, menor del 0,1 % o menor del 0,01 %.

El término “sustancialmente libre” se refiere al porcentaje de una o más de otras formas cristalinas en volumen total o peso total que es menor del 20 %, menor del 10 %, menor del 5 %, menor del 4 %, menor del 3 %, menor del 2 %, menor del 1 %, menor del 0,5 %, menor del 0,1 % o menor del 0,01 %.

El término “intensidad relativa” (o “altura relativa”) en un patrón de XRPD se refiere a la intensidad de un pico con respecto a la intensidad del pico más intenso en el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que se considera como el 100 %.

Tal como se usa en el contexto de la presente invención, independientemente de si se usa la palabra “aproximadamente”, que significa dentro del 10 %, adecuadamente dentro del 5 % y particularmente dentro del 1 % de un valor o intervalo dado. Alternativamente, el término “aproximadamente” significa dentro de un error estándar de la media aceptable para los expertos habituales en la técnica. Siempre que se divulgue un número que tiene un valor N, se divulga específicamente cualquier número que tiene el valor dentro de N+/-1 %, N+/-2 %, N+/-3 %, N+/-5 %, N+/-7 %, N+/-8 % o N+/-10 %, en el que “+/-” se refiere a más o menos.

Tal como se usa en el presente documento, “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, “temperatura ambiente” es desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 30 °C; en otras realizaciones, “temperatura ambiente” es a 20 °C, 22,5 °C, 25 °C, 27,5 °C, etc.

Composición, formulación, administración y usos de las sales de adición de ácido del compuesto de la invención

Las características de la composición farmacéutica de la invención incluyen sales de adición de ácido del compuesto

(I) y un portador, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad de la sal de adición de ácido del compuesto en la composición farmacéutica de la invención puede tratar o reducir de manera eficaz y detectable un trastorno de fibrosis tisular u orgánica.

Tal como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables divulgadas en el presente documento comprenden además un portador, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuada para la forma de dosificación particular deseada. Tal como se describe en las siguientes referencias: En Remington: Troyet al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Swarbricket al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, ambas de las cuales se incorporan al presente documento mediante referencia en su totalidad, se divulgan diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos divulgados en el presente documento, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o al interaccionar de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla como dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos no limitativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores iónicos; aluminio; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas tales como albúmina sérica humana; sustancias tampón tales como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; lanolina; azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y disoluciones tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Las composiciones divulgadas en el presente documento pueden ser cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos, gránulos y suspensión en agua o disolución; y pueden administrarse mediante el siguiente método: por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado.

La administración por vía oral puede ser en las siguientes formas de administración: comprimidos, microgránulos, cápsulas, polvos, partículas o suspensiones dispensables, jarabes y elixires. Alternativamente, puede administrarse mediante uso externo en forma de pomada, gel, pegamento de caucho que contiene el fármaco, etc.

Las composiciones de la invención pueden administrarse por vía parenteral en forma de disolución o suspensión inyectable estéril, y también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden prepararse disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal farmacológicamente aceptable en agua mezclados de manera adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal.

El compuesto o la sal o la composición farmacéutica divulgado en el presente documento puede administrarse de manera local más que sistémica. Por ejemplo, a través de la inyección del compuesto directamente a un órgano, a menudo en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Además, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención puede administrarse en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto de un anticuerpo específico de órgano. Los liposomas se dirigirán a y se absorberán selectivamente por el órgano. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden proporcionarse en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación retardada o en forma de una formulación de liberación intermedia.

Para la administración mediante inhalación, el compuesto o la sal del mismo de la invención puede estar en forma de aerosol, nebulización o polvo. Las composiciones farmacéuticas del compuesto o de las sales del mismo de la invención pueden administrarse de manera conveniente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de recipientes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y los cartuchos, tales como, a modo de ejemplo únicamente, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

El compuesto o las sales del mismo de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contiene bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, en primer lugar, se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.

Además, el compuesto o las sales del mismo también pueden combinarse con otros fármacos para el tratamiento de la fibrosis. Los otros fármacos comprenden, pero no se limitan a, ivacaftor, roflumilast, pirfenidona, nintedanib, miglustat, losartán, interferón, arafa-estreptodornasa, veldona, atalureno, corticoide, ametopterina, tacrolimús, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Puede usarse cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes bien conocidos según sea adecuado y tal como se entiende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden fabricarse de manera convencional, tal como, a modo de ejemplo únicamente, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigado, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces como composiciones farmacéuticas mediante cualquier forma y vía convencionales conocidas en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a: administración intravenosa, oral, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica.

Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto o las sales del mismo descritos en el presente documento como principio activo en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen disoluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una disolución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto tal como se divulga en el presente documento. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden ser disoluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de su uso o emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH, etc.

El compuesto o las sales del mismo divulgados en el presente documento se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total del compuesto o las sales del mismo o de las composiciones farmacéuticas divulgados en el presente documento lo decidirá el médico tratante dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de varios factores, incluyendo el trastorno que esté tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico o las sales del mismo empleados; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis eficaz del principio activo usado puede variarse con los compuestos o las sales de los mismos usados, el modo de administración y el grado de gravedad de la enfermedad que va a tratarse. Sin embargo, pueden obtenerse resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administraron con la dosis diaria de aproximadamente 0,25-1000 mg/kg de peso de animal; preferiblemente, administrados con 2-4 dosis divididas cada día o administrados en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1-100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 2-80 mg/kg. Las formas de dosificación adecuadas para administración oral contienen aproximadamente 0,25-500 mg de los compuestos activos íntimamente mezclados con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. La dosis puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Además, según los requisitos urgentes del estado de tratamiento, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente, o la dosis puede reducirse proporcionalmente.

El compuesto o las sales del mismo y las composiciones farmacéuticas pueden usarse eficazmente para prevenir, gestionar, tratar o reducir un trastorno de fibrosis tisular u orgánica en un paciente, específicamente para tratar eficazmente fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis peritoneal, fibrosis miocárdica, dermatofibrosis, adherencias posquirúrgicas, hipertrofia prostática benigna, fibrosis musculoesquelética, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis intersticial pulmonar, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal I de clorhidrato del compuesto de fórmula

(I);

la figura 2 muestra el espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier de cristal I de clorhidrato del compuesto de fórmula (I);

la figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal II de clorhidrato del compuesto de fórmula

(I);

la figura 4 muestra el espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier de cristal II de clorhidrato del compuesto de fórmula (I);

la figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal I de sulfato del compuesto de fórmula (I) la figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de amorfismo de sulfato del compuesto de fórmul la figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal I de tosilato del compuesto de fórmula (I la figura 8 muestra el termograma de calorimetría diferencial de barrido de cristal I de tosilato del compuesto de fórmula (I);

la figura 9 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de amorfismo de tosilato del compuesto de fórmula

(I);

la figura 10 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal I de maleato del compuesto de fórmula (I);

la figura 11 muestra el termograma de calorimetría diferencial de barrido de cristal I de maleato del compuesto de fórmula (I); y

la figura 12 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cristal III de clorhidrato del compuesto de fórmula

(I).

Ejemplos

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención.

El método de análisis de difracción de rayos X de polvo divulgado en el presente documento es: se registró el diagrama de difracción de rayos X de polvo en un dispositivo de difracción Empyrean, usando radiación Cu-Ka

(45 KV, 40 mA). Se preparó una capa delgada a partir de la muestra de polvo en el soporte para muestras de silicio monocristalino, y que se colocó en una plataforma rotatoria para muestras y se analizó en el intervalo de desde 3° hasta 40° con un tamaño de paso de 0,0168°. Los datos se recopilaron mediante el software Data Collector y se procesaron mediante el software HighScore Plus, leyéndose mediante el software Data Viewer.

El método de análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) divulgado en el presente documento es: se

registró el termograma de calorimetría diferencial de barrido en un módulo TA Q2000 con un controlador de termoanálisis. Los datos se procesaron y analizaron usando el software Thermal Solutions de TA Instruments. Se pesaron con precisión aproximadamente 1-5 mg de muestra en un crisol de aluminio especial con una tapa, y se calentaron usando un dispositivo de calentamiento lineal a 10 °C /minuto y se analizaron desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C. La cabina de DSC se purgó con nitrógeno seco durante su uso.

El método de análisis de espectroscopía de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR) divulgado es: se registró

el espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier en un espectrómetro de infrarrojos TENSOR27 Germanic Bruker. Los datos se recopilaron y analizaron mediante el software OPUS. Se preparó un disco de KBr, las veces de barrido son 16 veces, el intervalo de número de onda es de desde 4000 hasta 600 cirr1, la resolución

es de 2 cirr1.

La solubilidad divulgada en el presente documento se midió mediante un detector VWD de cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento Agilent 1200. El modelo de columna cromatográfica es Waters Xbridge-C18 (4,6 * 150 mm,

5 |im). La longitud de onda de detección fue de 266 nm, la velocidad de flujo fue de 1,0 ml/min, la temperatura de columna fue de 35 °C, la fase móvil A es acetonitrilo-acetato de amonio 0,01 M (v:v, 10:90), el método de análisis es acetonitrilo-fase móvil A = 70:30 (v:v), el periodo de funcionamiento es de 10 min.

Ejemplos

Se preparó el compuesto (I), es decir, 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona, según el método de síntesis divulgado en el ejemplo 24 de la solicitud de patente WO 2014012360.

Ejemplo 1: Cristal I de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal I de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona Método uno:

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (5,01 g) en metil terc-butil éter (200,0 ml), se añadió disolución de clorhidrato de acetato de etilo (5,0 ml, 15,55 mmol) preparada de manera interna a la disolución gota a gota. Después de la adición, se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se filtró mediante succión. Se secó a vacío la torta de filtración a 50 °C durante 6,5 horas y se trituró con acetato de etilo (30,0 ml) y etanol (10,0 ml) durante 24 horas. Se filtró la mezcla, se secó a vacío la torta de filtración a 50 °C durante la noche para dar un producto sólido de color blanco (3,75 g, 68,6 %).

Método dos:

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (0,4 g) en acetato de etilo (8,0 ml), se añadió disolución de clorhidrato de acetato de etilo (0,4 ml, 1,24 mmol) preparada de manera interna a la disolución gota a gota y luego se añadió acetato de etilo (8,0 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 5 horas y se filtró mediante succión. Se secó a vacío la torta de filtración a t.a. para dar un producto sólido de color blanco (0,372 g, 85,27 %). Método tres:

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (5,24 g) en isopropanol (40,0 ml), a la disolución se le añadió cristal simiente de cristal I de clorhidrato (200 mg, para el método de síntesis véase el método uno o método dos) y luego se le añadió disolución de clorhidrato de isopropanol (1,9 g, 15,6 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche para precipitar el cristal y se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtración con isopropanol (5,0 ml * 2) y se secó a vacío durante la noche para dar un producto sólido de color blanco (5,29 g, 92,9 %).

2. Identificación de cristal I de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

(1) Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka , que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 3,68°, 7,25°, 10,88°, 11,53°, 12,43°, 12,74°, 13,63°, 14,47°, 14,77°, 15,23°, 16,82°, 17,30°, 17,65°, 18,16°, 19,43°, 20,19°, 21,41°, 21,83°, 22,20°, 22,90°, 23,28°, 23,79°, 24,13°, 24,64°, 24,99°, 25,51°, 25,97°, 26,67°, 27,30°, 27,73°, 28,86°, 29,33°, 29,88°, 31,02°, 31,81°, 32,39°, 32,83°, 34,05°, 34,48°, 35,69°, 36,56°, 37,07° y 37,83°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

(2) Se analizó e identificó la espectroscopía de infrarrojos usando el espectrómetro de infrarrojos TENSOR 27, que tenía los siguientes picos de absorción a 606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 y 3500 cm-1. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

Ejemplo 2: Cristal II de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal II de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se añadió cristal I de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (10 g) a ácido acético (40 ml), se calentó la mezcla hasta 80 °C hasta que el sólido se disolvió completamente. Se mantuvo la mezcla a 80 °C durante 2,0 horas y se enfrió lentamente hasta t.a. y se agitó para precipitar el cristal. Se filtró la mezcla mediante succión, se lavó la torta de filtración con un poco de ácido acético (2,0 ml) y se secó a vacío a t.a. para dar un producto sólido de color blanco (4,2 g, 42 %).

2. Identificación de cristal II de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (1) Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka , que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 6,12°, 8,83°, 12,27°, 13,54°, 13,80°, 13,97°, 15,56°, 16,51°, 17,24°, 18,48°, 19,69°, 21,81°, 22,68°, 23,80°, 24,70°, 25,24°, 25,72°, 26,35°, 26,66°, 27,17°, 27,50°, 28,12°, 29,03°, 30,43°, 31,03°, 31,56° y 37,58°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

(2) Se analizó e identificó la espectroscopía de infrarrojos usando el espectrómetro de infrarrojos TENSOR 27, que tenía los siguientes picos de absorción a 667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871, 2934, 2955, 3010, 3257 y 3377 cm-1. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

Ejemplo 3: Cristal III de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal III de clorhidrato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona Se añadió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (5,24 g) al disolvente mixto de N-metilpirrolidona y agua (v:v=4:1, 2,0 ml), se enfrió la disolución hasta -15 °C y se le añadieron disolución de clorhidrato de isopropanol (90 |il, 30 % en peso) y el disolvente mixto de N-metilpirrolidona y agua (v:v=4:1, 0,5 ml). Se filtró la mezcla mediante succión, se lavó la torta de filtración con metil terc-butil éter (1,0 ml * 3) y se secó a vacío a t.a. para dar un producto sólido de color blanco (142 mg, 67,4 %).

2. Identificación de cristal III de clorhidrato de 3-(4-(d¡hex¡lam¡no)-3-fluorofen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka, que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 3,46°, 6,80°, 10,25°, 11,51°, 11,93°, 12,77°, 13,62°, 14,77°, 17,26°, 18,95°, 19,83°, 20,56°, 21,64°, 22,57°, 23,09°, 24,10°, 26,44°, 26,66°, 27,35°, 28,41°, 29,09°, 30,50°, 31,67°, 34,16°, 37,13° y 39,38°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

Ejemplo 4: Cristal I de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal I de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (0,602 g) en acetato de etilo (8,0 ml), y a la disolución se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtración con acetato de etilo para dar un producto sólido de color blanco (0,64 g, 85,45 %).

2. Identificación de cristal I de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka, que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 3,35°, 6,61°, 7,89°, 9,90°, 10,45°, 12,74°, 13,20°, 14,86°, 15,22°, 16,50°, 16,87°, 17,30°, 18,40°, 19,03°, 19,43°, 19,65°, 20,56°, 20,87°, 21,43°, 21,74°, 23,19°, 23,45°, 23,80°, 24,60°, 25,29°, 25,90°, 26,07°, 26,40°, 27,26°, 28,22°, 28,47°, 30,82°, 31,75°, 33,80°, 34,55°, 36,77°, 37,30° y 39,02°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

Ejemplo 5: Amorfismo de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de amorfismo de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (0,42 g) en acetato de etilo (3,0 ml), a la disolución se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtración con acetato de etilo y se secó a vacío a t.a. para dar un producto sólido de color blanco (0,428 g, 81,92 %).

2. Identificación de amorfismo de sulfato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean sustancialmente tal como se muestra en la figura 6.

Ejemplo 6: Cristal I de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal I de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (0,201 g) en butanona (5,0 ml), a la disolución se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,238 g). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtración con n-heptano para dar un producto sólido de color blanco (0,23 g, 61,6%).

2. Identificación de cristal I de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

(1) Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka , que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 6,55°, 8,18°, 8,68°, 9,37°, 9,60°, 9,97°, 10,80°, 11,05°, 12,80°, 13,18°, 13,74°, 13,96°, 15,48°, 16,41°, 17,18°, 17,44°, 17,87°, 18,18°, 18,97°, 19,83°, 20,08°, 20,31°, 20,95°, 21,32°, 22,17°, 22,47°, 22,99°, 23,79°, 24,02°, 24,86°, 25,44°, 26,27°, 26,83°, 27,32°, 27,65°, 28,10°, 29,06°, 30,39°, 30,87°, 31,57°, 32,04°, 33,18° y 36,87°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

Se analizó e identificó el termograma de DSC usando el dispositivo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) TA Q2000 con una velocidad de barrido de 10 °C/minuto, que comprendía un pico endotérmico a 231,51 °C. El margen de error de los picos endotérmicos es de ±3 °C.

Ejemplo 7: Amorfismo de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de amorfismo de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió cristal I de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (3,0 g) en metanol anhidro (30 ml), se calentó la mezcla hasta disolverlo. Se pulverizó la disolución mediante un dispositivo de secado por pulverización para dar un producto en polvo de color blanco.

2. Identificación de amorfismo de tosilato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean sustancialmente tal como se muestra en la figura 9.

Ejemplo 8: Cristal I de maleato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

1. Preparación de cristal I de maleato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (407 mg) en acetato de etilo (1,5 ml), a la disolución se le añadió ácido maleico (129 mg). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se concentró a vacío. Se trituró el residuo con n-heptano (6,0 ml) durante 2,5 horas y se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtración con n-heptano y se secó a vacío a t.a. para dar un producto sólido de color blanco (0,45g, 85,79 %).

2. Identificación de cristal I de maleato de 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

(1) Se analizó e identificó el patrón de XRPD usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka , que tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 4,10°, 8,01°, 8,16°, 12,23°, 13,94°, 14,31°, 15,32°, 16,33°, 16,82°, 17,72°, 18,38°, 18,39°, 19,14°, 19,77°, 20,45°, 20,95°, 21,58°, 22,34°, 23,87°, 24,63°, 25,56°, 26,43°, 27,51°, 28,24°, 28,78°, 29,62°, 30,13°, 30,93°, 33,01°, 35,58° y 37,37°. El margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

(2) Se analizó e identificó el termograma de DSC usando el dispositivo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) TA Q2000 con una velocidad de barrido de 10°C/minuto, que comprendía un pico endotérmico a 116,28 °C. El margen de error de los picos endotérmicos es de ±3 °C.

Ejemplo 9: Experimentos farmacocinéticos de las sales de la invención

Se llenaron cápsulas con las formas cristalinas de las diversas sales del compuesto (I) divulgado en el presente documento, es decir, (3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona), las cuales se administraron por vía oral.

Se agruparon aleatoriamente perros Beagle macho (6-10 kg), teniendo cada grupo 3 perros, a un grupo se le administró el compuesto (I), a los otros se les administraron diversas sales con una dosificación de 5 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 y 24 horas después de la administración. Se representó gráficamente la curva de calibración en función de las concentraciones de las muestras en un intervalo adecuado, se determinaron las concentraciones de los compuestos de prueba en muestras de plasma usando un dispositivo de CL-EM/EM Agilent 6430 en modo MRM y se realizó el análisis cuantitativo. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos según la curva de concentración de fármaco-tiempo usando un método no compartimental mediante el software WinNonLin 6.3. Los resultados se mostraron como tabla 1.

Tabla 1: Datos de los experimentos farmacocinéticos de las sales de la invención

Conclusión:

Puede observarse a partir de la tabla 1 que las sales de compuesto (I) tienen una mayor exposición en comparación con la 3-(4-(dihexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona libre (es decir, el compuesto (I)), en la que el ejemplo 1 (cristal I de clorhidrato), el ejemplo 2 (cristal II de clorhidrato), el ejemplo 6 (cristal I de tosilato) y el ejemplo 8 (cristal I de maleato) tienen una exposición relativamente mayor.

Ejemplo 10: Experimentos de estabilidad de las sales de la invención

Prueba a alta temperatura: se colocó una cantidad apropiada de muestra en un frasco de pesaje en forma de una capa delgada de <5 mm, a una temperatura de 60 °C durante 10 días. Se extrajeron muestras los días 5 y 10, se observó el aspecto y se detectó la pureza mediante HPLC. Los resultados se mostraron como tabla 2.

Tabla 2: Prueba a alta temperatura de las sales de la invención

Prueba a alta humedad: se colocó una cantidad apropiada de muestra en un frasco de pesaje en forma de una capa delgada de <5 mm, a una temperatura de 25 °C y una HR del 90 % ± 5 % durante 10 días. Se extrajeron muestras los días 5 y 10, se observó el aspecto y se detectó la pureza mediante HPLC. Los resultados se mostraron como tabla 3.

Tabla 3: Prueba a alta humedad de las sales de la invención

Conclusión:

Puede observarse a partir de las tablas 2 y 3 que el aspecto y la pureza de las sales de la invención no tienen ningún cambio significativo a alta temperatura (60 °C) y alta humedad (25 °C, HR del 90 % ± 5 %) y que las sales de la invención tienen una buena estabilidad y son adecuadas para la formulación de fármacos.

Ejemplo 11: Experimentos de higroscopicidad de las sales de la invención

Se detectó la higroscopicidad de una cantidad apropiada de muestra en un instrumento de absorción de humedad dinámico. Los resultados mostraron que no es fácil que las sales proporcionadas en el presente documento experimenten delicuescencia por la alta humedad.

Claims

REIVINDICACIONES Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto (I),

en la que la sal es una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico; en la que la sal de ácido inorgánico es clorhidrato, sulfato o una combinación de los mismos; la sal de ácido orgánico es tosilato, maleato o una combinación de los mismos. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3.68 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 15,56 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°; o la sal es cristal III de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°; o la sal es cristal I de sulfato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°; o la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 13,74 ± 0,2°, 20,08 ± 0,2°, 21,32 ± 0,2°, 22,17 ± 0,2°, 22,99 ± 0,2°; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 20,45 ± 0,2°. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3.68 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 11,53 ± 0,2°, 12,43 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 17,65 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 21,83 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 22,90 ± 0,2°, 25,51 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 12,27 ± 0,2°, 13,97 ± 0,2° , 15,56 ± 0,2°, 16,51 ± 0,2°, 17,24 ± 0,2°, 18,48 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 22,68 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°; o la sal es cristal III de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 24,10 ± 0,2°, 26,44 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,35 ± 0,2°; o la sal es cristal I de sulfato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 13,20 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 19,03 ± 21,43 ± 0,2°, 23,19 ± 0,2°; o la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 13,74 ± 0,2°, 13,96 ± 0,2°, 17,18 ± 0,2°, 17,44 ± 0,2°, 19,83 ± 0,2°, 20,08 ± 0,2°, 20,31 ± 0,2°, 21,32 ± 0,2°, 22,17 ± 0,2°, 22,99 ± 0,2°, 26,83 ± 0,2°; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 8,16 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 17,72 ± 0,2°, 20,45 ± 21,58 ± 0,2°, 24,63 ± 0,2°. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3.68 ± 0,2°, 7,25 ± 0,2°, 10,88 ± 0,2°, 11,53 ± 0,2°, 12,43 ± 0,2°, 12,74 ± 0,2°, 13,63 ± 0,2°, 14,47 ± 0,2°, 14.77 ± 0,2°, 15,23 ± 0,2°, 16,82 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 17,65 ± 0,2°, 18,16 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 20,19 ± 0,2°, 21,41 ± 0,2°, 21,83 ± 0,2°, 22,20 ± 0,2°, 22,90 ± 0,2°, 23,28 ± 0,2°, 23,79 ± 0,2°, 24,13 ± 0,2°, 24,64 ± 0,2°, 24,99 ± 0,2°, 25,51 ± 0,2°, 25,97 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°, 27,30 ± 2°, 27,73 ± 0,2°, 28,86 ± 0,2°, 29,33 ± 0,2°, 29,88 ± 0,2°, 31,02 ± 0,2°, 31,81 ± 0,2°, 32,39 ± 0,2°, 32,83 ± 2°, 34,05 ± 0,2°, 34,48 ± 0,2°, 35,69 ± 0,2°, 36.56 ± 0,2°, 37,07 ± 0,2°, 37,83 ± 0,2°; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,12 ± 0,2°, 8,83 ± 0,2°, 12,27 ± 0,2°, 13,54 ± 0,2°, 13,80 ± 0,2°, 13,97 ± 0,2°, 15,56 ± 0,2°, 16,51 ± 0,2°, 17,24 ± 0,2°, 18,48 ± 0,2°, 19,69 ± 0,2°, 21,81 ± 0,2°, 22,68 ± 0,2°, 23,80 ± 0,2°, 24,70 ± 0,2°, 25,24 ± 0,2°, 25,72 ± 0,2°, 26,35 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,17 ± 0,2°, 27,50 ± 0,2°, 28,12 ± 0,2°, 29,03 ± 0,2°, 30,43 ± 0,2°, 31,03 ± 0,2°, 31,56 ± 0,2°, 37,58 ± 0,2°; o la sal es cristal III de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,46 ± 0,2°, 6,80 ± 0,2°, 10,25 ± 0,2°, 11,51 ± 0,2°, 11,93 ± 0,2°, 12.77 ± 0,2°, 13,62 ± 0,2°, 14,77 ± 0,2°, 17,26 ± 0,2°, 18,95 ± 0,2°, 19,83 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 21,64 ± 0,2°, 22.57 ± 0,2°, 23,09 ± 0,2°, 24,10 ± 0,2°, 26,44 ± 0,2°, 26,66 ± 0,2°, 27,35 ± 0,2°, 28,41 ± 0,2°, 29,09 ± 0,2°, 30,50 ± 0,2°, 31,67 ± 0,2°, 34,16 ± 0,2°, 37,13 ± 0,2°, 39,38 ± 0,2°; o la sal es cristal I de sulfato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 3,35 ± 0,2°, 6,61 ± 0,2°, 7,89 ± 0,2°, 9,90 ± 0,2°, 10,45 ± 0,2°, 12,74 ± 0,2°, 13,20 ± 0,2°, 14,86 ± 0,2°, 15,22 ± 0,2°, 16,50 ± 0,2°, 16,87 ± 0,2°, 17,30 ± 0,2°, 18,40 ± 0,2°, 19,03 ± 0,2°, 19,43 ± 0,2°, 19,65 ± 0,2°, 20,56 ± 0,2°, 20,87 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°, 21,74 ± 0,2°, 23,19 ± 0,2°, 23,45 ± 0,2°, 23,80 ± 0,2°, 24,60 ± 0,2°, 25,29 ± 0,2°, 25,90 ± 2°, 26,07 ± 0,2°, 26,40 ± 0,2°, 27,26 ± 0,2°, 28,22 ± 0,2°, 28,47 ± 0,2°, 30,82 ± 0,2°, 31,75 ± 0,2°, 33,80 ± 2°, 34,55 ± 0,2°, 36,77 ± 0,2°, 37,30 ± 0,2°, 39,02 ± 0,2°; o la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 6,55 ± 0,2°, 8,18 ± 0,2°, 8,68 ± 0,2°, 9,37 ± 0,2°, 9,60 ± 0,2°, 9,97 ± 0 2°, 1080 ± 0,2°, 1105 ± 02° 12,80 ± 02°, 1318 ± 0,2° 1374 ± 02°, 1396 ± 02°, 1548 ± 02°, 1641 ± 0 2°, 1718 ± 0,2°, 1744 ± 02° 17,87 ± 02°, 1818 ± 0,2° 1897 ± 02°, 1983 ± 02°, 20, 08 ± 02°, 20, 31 ± 0 2°, 2095 ± 0,2°, 2132 ± 02° 22 ,17 ± 02°, 22,47 ± 0,2° , 2299 ± 02°, 2379 ± 02°, 24, 02 ± 02°, 24, 86 ± 0 2°, 2544 ± 0,2°, 26,27 ± 02° 26 ,83 ± 02°, 27, 32 ± 0,2° , 2765 ± 02°, 2810 ± 02°, 29, 06 ± 02°, 30, 39 ± 0 2°, 30, 87 ± 0,2°, 31, ± 0,2°, 32, 04 ±t0,2°, 33,1 36,87 ± 0,2°; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados como 20 a 4,10 ± 0,2°, 8,01 ± 0,2°, 8,16 ± 0,2°, 12,23 ± 0,2°, 13,94 ± 0,2°, 14,31 ± 0,2°, 15,32 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 16,82 ± 0,2°, 17,72 ± 0,2°, 18,38 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°, 19,14 ± 0,2°, 19,77 ± 0,2°, 20,45 ± 0,2°, 20,95 ± 0,2°, 21,58 ± 0,2°, 22,34 ± 0,2°, 23,87 ± 0,2°, 24,63 ± 0,2°, 25,56 ± 0,2° 26,43 ± 0,2°, 27,51 ± 0,2°, 28,24 ± 0,2°, 28,78 ± 0,2°, 29,62 ± 0,2°, 30,13 ± 0,2°, 30,93 ± 0,2°, 33,01 ± 0,2°, 35,58 ± 0,2°, 37,37 ± 0,2°. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 1; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 3; o la sal es cristal III de clorhidrato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 12; o la sal es cristal I de sulfato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 5; o la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 7; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 10. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier que comprende picos de absorción a 606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 y 3500 cm-1; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier que comprende picos de absorción a 667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871,2934, 2955, 3010, 3257 y 3377 cm-1. 7. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de clorhidrato, que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier sustancialmente tal como se muestra en la figura 2; o la sal es cristal II de clorhidrato, que se caracteriza por un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier sustancialmente tal como se muestra en la figura 4. 8. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es amorfismo de sulfato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende sustancialmente tal como se muestra en la figura 6; o la sal es amorfismo de tosilato, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 9. 9. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico a 231,51 °C ± 3 °C; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico a 116,28 °C ± 3 °C. 10. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que la sal es cristal I de tosilato, que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente tal como se muestra en la figura 8; o la sal es cristal I de maleato, que se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente tal como se muestra en la figura 11. 11. Composición farmacéutica que comprende la sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una combinación de las mismas, opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además un portador, excipiente, diluyente, adyuvante farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos. 12. Sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o combinación de las mismas o composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de un trastorno de fibrosis tisular u orgánica. 13. Sal de adición de ácido o combinación de las mismas o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en la que el trastorno de fibrosis tisular u orgánica es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis peritoneal, fibrosis miocárdica, dermatofibrosis, adherencias posquirúrgicas, hipertrofia prostática benigna, fibrosis musculoesquelética, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis intersticial pulmonar, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.