KR102455383B1

KR102455383B1 - 2,6-다이메틸피리미돈 유도체의 염 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102455383B1
Application number: KR1020197005477A
Authority: KR
Inventors: 룬펑 린; 리앙 천; 시아오준 왕; 잉준 장; 지안쿤 장
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2016-07-27
Filing date: 2017-07-19
Publication date: 2022-10-18
Also published as: EP3490978A4; WO2018019166A1; EP3490978B1; JP2019522015A; CN107663177B; US20190308939A1; CA3031343A1; CN107663177A; ES2963851T3; AU2017304779B2; TW201803853A; EP3490978A1; AR109168A1; US10647682B2; KR20190034586A; AU2017304779A1; BR112019000897A2; JP7030779B2

Abstract

본 발명은 2,6-다이메틸피리미돈 유도체의 염 또는 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 염을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

2,6-다이메틸피리미돈 유도체의 염 및 이의 용도

관련 출원의 상호참조

본원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된 중국 특허출원 제201610598745.1호(출원일: 2016년 7월 27일)를 우선권 주장한다.

기술분야

본 발명은 약물 분야에 속하고, 2,6-다이메틸피리미돈 유도체의 염 및 이의 용도에 관한 것이고, 구체적으로 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(화합물 I)의 염 및 이의 용도에 관한 것이고, 추가로 상기 염을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 염 또는 약학 조성물은 조직 또는 기관 섬유증 장애의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명의 화합물의 염은 결정 형태, 부분 결정 형태, 다형태 또는 무정형일 수 있다.

섬유증은 리페어레이션(repairation) 또는 반응을 위한 기관 또는 조직에서 과하게 섬유성 결합 조직을 형성하는 과정이다. 기관 또는 조직의 경미한 섬유증은 섬유증으로 지칭되고, 극심한 섬유증은 조직의 손상을 야기하여 기관 흉터를 초래할 수 있다. 조직 섬유증은 폐, 간, 심장, 신장 등의 조직뿐만 아니라, 인간 몸체의 모든 기관 및 시스템에서 발병할 수 있고, 이 중 약 1/3이 세계적으로 조직 섬유증 및 이에 의해 야기된 기관 기능부전 때문에 사망한다.

항섬유증 효과를 갖는 질소 헤테로사이클릭 유도체는 WO 2014/012360 및 CN 103570630에 개시되어 있고, 여기서 화합물 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(화학식 I의 화합물)은 인간 또는 동물의 조직 섬유증 병소를 예방하거나 치료할 수 있다:

[화학식 I]

약물 다형태는 약물 연구에서 흔한 현상이고, 이는 약물 품질에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 동일한 약물의 다양한 결정질 형태는 상당히 다른 외관, 용해도, 융점, 용해, 생체이용률 등을 갖고, 또한 안정성, 생체이용률 및 효능 등에 대해 상이한 효과를 갖는다. 따라서, 약물의 다형태 문제가 약물 연구에서 전반적으로 고려되어야 한다.

무정형은 물질 다형태 현상에서의 형태로, 이는 무정형 상태이다. 무정형 약물의 다양한 물리화학적 특성 및 임상적 효능 특징은 흔히 일반적인 결정질 약물의 것과 상이하다. 따라서, 무정형 물질에 대한 심도있는 논의가 또한 고체 약물의 다형태 연구에서 중요하다.

아미노 화합물 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(화학식 I로 표현되는 화합물)은 담황색 오일이다. 상기 화합물의 안정성 및 생체이용률을 개선하기 위해, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태에 대해 연구하여 약학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 산부가 염 및 이의 조성물을 제공한다. 염 및 약학 조성물은 보다 양호한 생물학적 활성, 보다 낮은 독성 및 훨씬 양호한 안정성을 가져, 보다 양호한 의약적합성(druggability)을 갖는다. 예를 들어, 염 및 약학 조성물은 개에서 양호한 약동학 특성 및/또는 보다 적은 구토 부작용을 갖는다.

특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 산부가 염 및 이의 약학 조성물, 및 조직 섬유증 장애의 예방용 또는 치료용 약제의 제조에서 상기 화합물의 염 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 산부가 염은 결정질 형태, 부분 결정질 형태, 다형태 또는 무정형일 수 있고; 다른 양상에서, 본원에 개시된 산부가 염은 용매화물, 예컨대 수화물일 수 있다.

한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 산부가 염을 제공한다:

[화학식 I]

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 무기산 염 또는 유기산 염이다.

일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 무기산 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 하이드로설페이트, 니트레이트, 하이드로브로마이드, 하이드리오데이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 설파이트, 바이설파이트, 피로설페이트, 하이드로포스페이트, 다이하이드릭 포스페이트, 퍼클로레이트, 퍼설페이트, 헤미설페이트, 바이설페이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 피로포스페이트, 메타포스페이트 또는 이들의 조합이다.

일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 유기산 염은 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 벤조에이트, 말로네이트, 석시네이트, 피루베이트, 메실레이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 시트레이트, 4-니트로벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 말레이트, 프로피올레이트, 2-부티노에이트, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 비닐 아세테이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 퓨마레이트, 하이드록시 에틸렌 설포네이트, 말레에이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 갈락타레이트, 글루셉테이트, 만델레이트, 1,2-에탄다이설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 트라이플루오로아세테이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥센-1,6-다이오에이트, 하이드록시아세테이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 에리토르베이트, 아스파르테이트, L-아스파르테이트, 글루타메이트, L-글루타메이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 아세토아세테이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 보레이트, 클로로벤조에이트, 캄포레이트, 이타코네이트, 캄포설포네이트, 레보캄포설포네이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 설파메이트, 갈락투로네이트, 사이클로펜틸프로파노에이트, 도데실 설페이트, 아크릴레이트, 사이피오네이트, 글리세로포스페이트, 메톡시벤조에이트, 다이글루코네이트, 글루코네이트, 헵틸레이트, 헥사노에이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 피발레이트, 글루쿠로네이트, 라우레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 라우릴설페이트, 2-아세톡시벤조에이트, 니코티네이트, 신나메이트, 올레에이트, 팔미테이트, 펙테이트, 벤젠다이카복시레이트, 글루타레이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시벤조에이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 이소부티레이트, 피발레이트, 피크레이트, 스테아레이트, 2,2-다이클로로아세테이트, 아크릴화된 아미노산 염, 알기네이트, 4-아세트아미도벤젠 설포네이트, 데카노에이트, 콜레이트, 카프릴레이트, 펠라르고네이트, 사이클라메이트, 프탈레이트, 하이드로클로라이드 시스테인 염, 솔베이트, 파모에이트, 하이드로클로라이드 글리시네이트, 나프탈렌다이설포네이트, 자일렌 설포네이트, 다이하이드로클로라이드 시스틴 염, 운데카노에이트, 폴리(비닐설포네이트), 설포살리실레이트, 페닐부티레이트, 4-하이드록시부티레이트, 폴리(비닐설페이트), 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 발레레이트 또는 이들의 조합이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.68 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.68 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 11.53 ± 0.2°, 12.43 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 17.65 ± 0.2°, 19.43 ± 0.2°, 21.83 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 22.90 ± 0.2°, 25.51 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.68 ± 0.2°, 7.25 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 11.53 ± 0.2°, 12.43 ± 0.2°, 12.74 ± 0.2°, 13.63 ± 0.2°, 14.47 ± 0.2°, 14.77 ± 0.2°, 15.23 ± 0.2°, 16.82 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 17.65 ± 0.2°, 18.16 ± 0.2°, 19.43 ± 0.2°, 20.19 ± 0.2°, 21.41 ± 0.2°, 21.83 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 22.90 ± 0.2°, 23.28 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.13 ± 0.2°, 24.64 ± 0.2°, 24.99 ± 0.2°, 25.51 ± 0.2°, 25.97 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°, 27.30 ± 0.2°, 27.73 ± 0.2°, 28.86 ± 0.2°, 29.33 ± 0.2°, 29.88 ± 0.2°, 31.02 ± 0.2°, 31.81 ± 0.2°, 32.39 ± 0.2°, 32.83 ± 0.2°, 34.05 ± 0.2°, 34.48 ± 0.2°, 35.69 ± 0.2°, 36.56 ± 0.2°, 37.07 ± 0.2°, 37.83 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 및 3500 cm^-1에서 흡수 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 분광사진에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이되; 흡수 피크는 ±2 cm^-1의 오차 범위를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 푸리에 변환 적외선 분광사진에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 12.27 ± 0.2°, 13.97 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 16.51 ± 0.2°, 17.24 ± 0.2°, 18.48 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 22.68 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 12.27 ± 0.2°, 13.54 ± 0.2°, 13.80 ± 0.2°, 13.97 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 16.51 ± 0.2°, 17.24 ± 0.2°, 18.48 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 21.81 ± 0.2°, 22.68 ± 0.2°, 23.80 ± 0.2°, 24.70 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 25.72 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°, 26.66 ± 0.2°, 27.17 ± 0.2°, 27.50 ± 0.2°, 28.12 ± 0.2°, 29.03 ± 0.2°, 30.43 ± 0.2°, 31.03 ± 0.2°, 31.56 ± 0.2°, 37.58 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871, 2934, 2955, 3010, 3257 및 3377 cm^-1에서 흡수 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 분광사진에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이되, 흡수 피크는 ± 2 cm^-1의 오차 범위를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 푸리에 변환 적외선 분광사진에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.46 ± 0.2°, 10.25 ± 0.2°, 13.62 ± 0.2°, 17.26 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-III이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.46 ± 0.2°, 10.25 ± 0.2°, 13.62 ± 0.2°, 17.26 ± 0.2°, 20.56 ± 0.2°, 24.10 ± 0.2°, 26.44 ± 0.2°, 26.66 ± 0.2°, 27.35 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-III이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.46 ± 0.2°, 6.80 ± 0.2°, 10.25 ± 0.2°, 11.51 ± 0.2°, 11.93 ± 0.2°, 12.77 ± 0.2°, 13.62 ± 0.2°, 14.77 ± 0.2°, 17.26 ± 0.2°, 18.95 ± 0.2°, 19.83 ± 0.2°, 20.56 ± 0.2°, 21.64 ± 0.2°, 22.57 ± 0.2°, 23.09 ± 0.2°, 24.10 ± 0.2°, 26.44 ± 0.2°, 26.66 ± 0.2°, 27.35 ± 0.2°, 28.41 ± 0.2°, 29.09 ± 0.2°, 30.50 ± 0.2°, 31.67 ± 0.2°, 34.16 ± 0.2°, 37.13 ± 0.2°, 39.38 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-III이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-III이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.35 ± 0.2°, 6.61 ± 0.2°, 16.50 ± 0.2°, 21.43 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 설페이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.35 ± 0.2°, 6.61 ± 0.2°, 13.20 ± 0.2°, 16.50 ± 0.2°, 19.03 ± 0.2°, 21.43 ± 0.2°, 23.19 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 설페이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 3.35 ± 0.2°, 6.61 ± 0.2°, 7.89 ± 0.2°, 9.90 ± 0.2°, 10.45 ± 0.2°, 12.74 ± 0.2°, 13.20 ± 0.2°, 14.86 ± 0.2°, 15.22 ± 0.2°, 16.50 ± 0.2°, 16.87 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 18.40 ± 0.2°, 19.03 ± 0.2°, 19.43 ± 0.2°, 19.65 ± 0.2°, 20.56 ± 0.2°, 20.87 ± 0.2°, 21.43 ± 0.2°, 21.74 ± 0.2°, 23.19 ± 0.2°, 23.45 ± 0.2°, 23.80 ± 0.2°, 24.60 ± 0.2°, 25.29 ± 0.2°, 25.90 ± 0.2°, 26.07 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2°, 27.26 ± 0.2°, 28.22 ± 0.2°, 28.47 ± 0.2°, 30.82 ± 0.2°, 31.75 ± 0.2°, 33.80 ± 0.2°, 34.55 ± 0.2°, 36.77 ± 0.2°, 37.30 ± 0.2°, 39.02 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 설페이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 설페이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 설페이트 무정형이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.55 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.55 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 13.96 ± 0.2°, 17.18 ± 0.2°, 17.44 ± 0.2°, 19.83 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 20.31 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°, 26.83 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 6.55 ± 0.2°, 8.18 ± 0.2°, 8.68 ± 0.2°, 9.37 ± 0.2°, 9.60 ± 0.2°, 9.97 ± 0.2°, 10.80 ± 0.2°, 11.05 ± 0.2°, 12.80 ± 0.2°, 13.18 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 13.96 ± 0.2°, 15.48 ± 0.2°, 16.41 ± 0.2°, 17.18 ± 0.2°, 17.44 ± 0.2°, 17.87 ± 0.2°, 18.18 ± 0.2°, 18.97 ± 0.2°, 19.83 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 20.31 ± 0.2°, 20.95 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.47 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.02 ± 0.2°, 24.86 ± 0.2°, 25.44 ± 0.2°, 26.27 ± 0.2°, 26.83 ± 0.2°, 27.32 ± 0.2°, 27.65 ± 0.2°, 28.10 ± 0.2°, 29.06 ± 0.2°, 30.39 ± 0.2°, 30.87 ± 0.2°, 31.57 ± 0.2°, 32.04 ± 0.2°, 33.18 ± 0.2°, 36.87 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 231.51℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사열량법 열분석도에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 시차주사열량법 열분석도에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 무정형이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 4.10 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 4.10 ± 0.2°, 8.16 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 17.72 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°, 21.58 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 4.10 ± 0.2°, 8.01 ± 0.2°, 8.16 ± 0.2°, 12.23 ± 0.2°, 13.94 ± 0.2°, 14.31 ± 0.2°, 15.32 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 16.82 ± 0.2°, 17.72 ± 0.2°, 18.38 ± 0.2°, 18.39 ± 0.2°, 19.14 ± 0.2°, 19.77 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°, 20.95 ± 0.2°, 21.58 ± 0.2°, 22.34 ± 0.2°, 23.87 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2°, 25.56 ± 0.2°, 26.43 ± 0.2°, 27.51 ± 0.2°, 28.24 ± 0.2°, 28.78 ± 0.2°, 29.62 ± 0.2°, 30.13 ± 0.2°, 30.93 ± 0.2°, 33.01 ± 0.2°, 35.58 ± 0.2°, 37.37 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 116.28℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사열량법 열분석도에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 산부가 염은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 시차주사열량법 열분석도에 의해 특성규명되는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I이다.

한 양상에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 산부가 염 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공하고; 임의적으로, 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물의 산부가 염은 임의의 하나의 종류의 결정-형태일 수 있고, 구체적으로 임의의 결정질 형태, 무정형 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 산부가 염, 또는 본원에 제공된 임의의 하나의 종류의 결정질 형태 또는 무정형, 또는 염, 결정질 형태 또는 무정형의 임의의 하나의 조합을 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은 또한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 산부가 염 또는 이들의 조합, 또는 약학 조성물의 사용을 제공하되, 상기 약제는 인간 또는 동물에서 조직 또는 기관 섬유증 장애의 예방, 치료 또는 경감을 위해 사용되고; 또한, 상기 사용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 산부가 염 또는 약학 조성물을 환자 또는 동물에게 투여함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조직 또는 기관 섬유증 장애는 신장 간질 섬유증, 사구체 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 복막 섬유증, 심근 섬유증, 피부 섬유증, 수술후 유착, 양성 전립선 비대증, 골격근 섬유증, 피부 경화증, 다발성 경화증, 췌장 섬유증, 간 경화증, 근육종, 신경 섬유종, 폐 간질 섬유증, 당뇨병성 신장증, 알츠하이머병 또는 관 섬유증이다.

일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 수술후 유착은 상처 아뭄이다.

또한, 본 발명은 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 산부가 염 또는 이의 조합, 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이되, 상기 약제는 환자에서 당뇨병성 신장증 또는 알츠하이머병의 예방, 치료 또는 경감을 위해 사용된다.

다른 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 제공된 산부가 염 또는 이의 조합, 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 조직 또는 기관 섬유증 장애를 예방하거나 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다른 양상에서 조직 또는 기관 섬유증 장애의 예방, 치료 또는 경감에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 산부가 염 또는 이의 조합, 또는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 산부가 염 또는 이의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

본원에 제공된 산부가 염의 결정질 형태는 일부 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있되, 본원에 제공된 일부 결정질 형태는 또한 결정 변환에 의해 수득될 수 있다.

본원에 제공된 무정형은 분무 건조에 의해 수득될 수 있다. 분무 건조에 의해 수득된 무정형의 수율은 일부 인자, 예컨대 기기의 공기 흡입 온도 또는 공기 유출구 온도, 또는 분무 공정 동안 시스템 압력 등에 의해 영향을 받고, 기기의 공기 흡입 온도 또는 공기 유출구 온도, 또는 분무 공정 동안 시스템 압력은 기기 모델, 사용된 용매 및 기타 인자에 관련된다.

본원에 제공된 염의 제조 방법에서 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않고, 임의의 용매가, 원재료를 다소 용해시킬 수 있고 이의 특성에 영향을 미치지 않는다면 본 발명에 포함된다. 또한, 당분야에서 많은 유사한 변형, 동일한 대상체에 대한 치환물, 또는 용매, 용매 조합 또는 상이한 비율의 용매에 대한 등가물 모두는 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다. 임의의 반응 단계에서 사용된 최적의 용매가 본원에 제공된다.

본원에 제공된 염의 제조 실험은 실시예에 상세히 열거된다. 한편, 본 발명은 염의 활성 시험(예컨대 약동학 시험), 용해도 시험, 안정성 시험 및 흡습성 시험 등을 제공한다. 결과로부터 본원에 제공된 염이 보다 양호한 생물학적 활성(예컨대 보다 양호한 약동학 특성), 양호한 용해도 및 높은 안정성을 갖고, 이는 약학에서 적합하다.

흡습성의 특징 설명 및 흡습성의 중량 증가 정의(중국 약전 2015 에디션 부록 9103 약물 흡습성 지침 원리, 실험 조건: 25℃ ± 1℃, 80% ± 2% 상대습도)가 하기 표에 기재되어 있다:

흡습성의 특징 설명 및 흡습성의 중량 증가

본원에 제공된 염은 높은 습도에 의해 영향을 쉽게 받지 않아 조해되지 않고, 이러한 특성은 장기간 저장을 위해 편리하다.

본원에 제공된 염 및 약학 조성물은 덜 독성이다. 본 발명자는 하이드로클로라이드 염 또는 이의 약학 조성물이 개에게 덜 독성이고, 예컨대 보다 적게 구토 등을 일으키는 것을 발견하였다.

일반적 용어의 정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 출판물은 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 기재된다.

"약학적으로 허용되는 산부가 염"은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 형성된 염을 지칭하며, 비제한적으로 본원에 기재된 다양한 유기산 염 및 무기산 염을 포함한다.

"화학식 I의 화합물의 산부가 염"은 화학식 I의 화합물(유리 염기) 및 본원에 기재된 다양한 적합한 유기산 염 및 무기산 염 중 하나(비제한적으로 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 말레에이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 메실레이트 등을 포함함)로부터 형성된 염을 지칭한다. "화학식 I의 화합물의 산부가 염"은 무정형 형태 또는 결정질 형태를 포함하고, 용매화물(예를 들어 수화물)을 포함하고 또한 염의 다형태를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드는 염의 무정형 형태, 다양한 결정질 형태, 다양한 용매화물, 다양한 수화물 및 다형태를 포함한다.

"결정질" 또는 "결정 형태"는 고도로 균형 잡힌 화학적 구조를 갖는 고체를 지칭하고, 비제한적으로 화합물, 용매화물, 수화물, 포접 화합물, 공-결정, 염, 염의 용매화물 또는 염의 수화물의 단- 또는 다-성분 결정 및/또는 다형태 형태를 포함한다. 물질의 결정질 형태는 당분야에 공지된 많은 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 비제한적으로 용융 결정화, 용융 냉각, 용매 결정화, 한정된 공간(예컨대 나노 공극 또는 모세혈관)에서의 결정화, 표면 또는 형판(예컨대 중합체) 상에서의 결정화, 첨가제(예컨대 공-결정 상대-분자)의 존재 하에 결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 반응 결정화, 안티-용매 첨가, 연삭 및 용매-점적 연삭을 포함한다.

"무정형" 또는 "무정형 형태"는 삼차원 공간에서 주기적으로 배열되지 않은 입자(예컨대 분자, 원자, 이온)에 의해 형성된 물질을 지칭하며, 이는 날카로운 피크를 갖지 않는 산란된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. 무정형은 고체 물질의 특별한 물리적 형태이며, 무정형 물질의 부분에서 정연한 구조적 특징은 무정형 물질과 결정 물질 사이에 수많은 연결이 존재하는 것을 암시한다. 무정형 물질은 당분야에 공지된 많은 방법을 통해 수득될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 급속 동결 방법, 안티-용매 응집 방법, 볼-밀링 방법, 분무 건조 방법, 동결 건조 방법, 습식 과립화 방법 및 고체 분산 기술 등을 포함한다.

용어 "용매"는 다른 물질(전형적으로 고체임)을 완전히 또는 부분적으로 용해시킬 수 있는 물질(전형적으로 액체임)을 의미한다. 본원에 사용된 "용매"는 비제한적으로 물, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 클로로폼, 사염화 탄소, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 1,4-다이옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 부탄올, tert-부탄올, N,N-다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸폼아르니드(N,N-dimethylformarnide), 폼아미드, 폼산, 헵탄, 헥산, 이소프로판올, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 메시틸렌, 니트로메탄, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판올, 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합물 등을 포함한다.

용어 "안티-용매"는 용매로부터 생성물(또는 생성물의 전구체)의 침전을 촉진하는 유체이다. 안티-용매는 냉기체, 화학 반응을 통해 침전을 촉진하는 유체, 또는 용매에서의 생성물의 용해도를 감소시키는 유체를 포함할 수 있고; 이는 상이한 온도에서 용매와 동일한 액체일 수 있거나 용매와 상이한 액체일 수 있다.

본원에 제공된 용어 "용매화물"은 표면 상에, 격자 내에, 또는 표면 상에 및 격자 내에, 용매, 예컨대 물, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 클로로폼, 사염화 탄소, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 1,4-다이옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 부탄올, tert-부탄올, N,N-다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸폼아르니드, 폼아미드, 폼산, 헵탄, 헥산, 이소프로판올, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, l-메틸-2-피롤리딘온, 메시틸렌, 니트로메탄, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판올, 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합물 등을 갖는 것을 의미한다. 용매화물의 구체적인 예는 표면 상의, 격자 내의, 또는 표면 상의 및 격자 내의 용매가 물인 수화물이다. 수화물은 물질의 표면 상에, 격자 내에, 또는 표면 상에 및 격자 내에 물 이외의 용매를 갖지 않거나 가질 수 있다.

결정질 형태 또는 무정형은 다수의 기술적 수단, 예컨대 X-선 분말 회절(XRPD), 적외선 분광법(IR), 융점 방법, 시차주사열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 핵자기 공명법, 라만 분광법, X-선 단결정 회절, 용액 열량 측정법, 주사 전자 현미경(SEM), 정량 분석, 용해도, 용해 속도 등을 통해 확인될 수 있다.

일부 정보, 예컨대 결정질 형태, 결정도, 결정 구조 상태 등의 변화는, 결정질 형태를 확인하는 데 사용되는 통상적인 방법인 X-선 분말 회절(XRPD)의 검출을 통해 수집될 수 있다. XRPD 패턴의 피크 위치는 주로 실험 세부사항에 비교적 둔감한 결정 구조에 좌우되고, 상대적 피크 높이는 샘플 제조 및 기기의 기하구조에 관련된 많은 인자에 좌우된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 결정질 형태는 본 발명의 첨부된 도면에 제공된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 특정 위치에서 일부 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다. 한편, XRPD 패턴에서 2θ의 측정은 일부 실험 오차를 가질 수 있고, 예를 들어 XRPD 패턴에서 2θ의 측정은 상이한 기기 및 상이한 샘플 때문에 약간 상이할 수 있다. 따라서, 2θ의 값은 확실하지 않다. 실험용 기기의 상태에 따라, 특징적 피크의 오차 범위(2θ) ± 0.2°이다.

시차주사열량법(DSC)은 샘플과 불활성 기준 화합물(일반적으로 α-Al₂O₃)의 에너지 차이를 온도의 함수로서 측정하는 데 사용되는 기술이고, 이는 프로그램 제어 하에 일정한 가열 또는 냉각을 통해 수행된다. DSC 열분석도의 흡열 피크 높이는 샘플 제조 및 기기의 기하구조와 관련된 많은 인자에 좌우되고, 피크 위치는 실험적 세부사항에 비교적 둔감하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 결정질 형태는 본 발명에 첨부된 도면에 제공된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 특정 위치에서 일부 피크를 갖는 DSC 열분석도에 의해 특성규명된다. 한편, DSC 열분석도는 일부 실험 오차를 가질 수 있고, 예를 들어 DSC 열분석도의 피크 위치 및 피크 값은 상이한 기기 및 상이한 샘플 때문에 약간 상이할 수 있다. 따라서, DSC 열분석도의 피크 위치 및 피크 값은 확실하지 않다. 본원에 개시된 실험용 기기의 상태에 따라, 흡열 피크의 오차 범위는 ±3℃이다.

또한, 시차주사열량법(DSC)은 결정질 형태의 결정 변환 또는 혼립 현상이 존재하는지 여부를 검출하고 분석하는 데 사용된다.

동일한 화학적 조성을 갖는 고체는 일반적으로 상이한 열역학 조건 하에 상이한 결정 구조를 갖는(이러한 현상은 다형태 또는 다상으로 지칭됨) 다형체(또는 이형으로 지칭됨)를 형성한다. 온도 및 압력 변화의 조건에서, 이형 사이에 변화가 존재할 것이고, 이는 결정 전이로 지칭된다. 결정질 형태의 특성은 결정 전이 때문에 예컨대 역학, 전기학, 자기학을 크게 변화시킨다. 결정 전이 과정은 측정가능한 범위 내에 전이 온도가 존재할 때 시차주사열량법(DSC) 열분석도에서 관찰될 수 있고, 이는 이러한 변형을 반영하는 발열 피크, 및 각각 변형 전후의 상이한 결정질 형태의 특징적 흡열 피크인 2개 이상의 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도에 의해 특성규명된다.

열중량 분석(TGA)은 프로그램 제어 하에 온도의 함수로서 물질의 정량 변화를 결정하는 기술로서, 이는 결정에서의 용매 손실 또는 샘플의 승화 및 해리의 과정을 검출하는 데 적합하고, 결정에 함유된 결정수 및 결정용매의 상태는 검출 결과의 분석을 통해 추측될 수 있다. TGA 곡선으로 기술되는 정성 변화는 샘플 제조 및 기기와 관련된 많은 인자에 좌우되고; TGA에 의해 검출되는 정량 변화는 상이한 기기 및 상이한 샘플 때문에 약간 상이할 수 있다. 본 발명의 무정형 형태는 TGA 검출의 중량 손실이 1.75 내지 4.10% 범위인 것으로 특성규명된다. 본원에 개시된 실험용 기기의 상태에 따라, 정성 변화의 오차 범위는 ±0.1%이다.

라만 분광법은 하나의 시스템에서 분자의 진동 모드 및 회전 모드, 및 다른 저주파 모드를 연구하는 데 사용되는 분광법이다. 동일한 분자의 상이한 공간 구조는 상이한 라만 활성을 갖는다. 따라서, 라만 분광법은 결정질 형태 또는 무정형을 결정하고 확인하는 데 사용될 수 있다. 라만 분광법의 피크 위치는 주로 실험적 세부사항에 비교적 둔감한 물질의 구조와 관련되고, 피크 강도는 인자, 예컨대 샘플 제조 및 기기에 좌우된다. 따라서, 본원에 개시된 결정질 형태 또는 무정형은 본 발명의 첨부된 도면에 제공된 라만 분광사진과 실질적으로 동일한 특정 위치에서 특징적 피크를 갖는 라만 분광사진에 의해 특성규명된다. 한편, 라만 분광사진은 일부 실험 오차를 가질 수 있고, 라만 분광사진의 피크 위치 및 피크 값은 상이한 기기 및 상이한 샘플 때문에 약간 상이할 수 있다. 따라서, 라만 분광사진의 피크 위치 및 피크 값은 확실하지 않다. 본원에 개시된 실험용 기기의 상태에 따라, 흡수 피크의 오차 범위는 ± 2 cm^-1이다.

동일한 분자의 상이한 공간 구조에서 특정 화학적 결합의 결합길이 및 결합각은 상이하고, 이는 분자의 진동-회전 전이의 상이한 에너지 수준, 및 상응하는 적외선 분광법의 주요 특징, 예컨대 흡수 밴드의 빈도, 피크 모양, 피크 위치, 피크 강도 등의 차이를 야기하고, 따라서 적외선 분광법은 약물 다형태의 연구에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 결정질 형태 또는 무정형은 본 발명의 첨부된 도면에 제공된 푸리에 적외선 분광사진과 실질적으로 동일한 특정 위치에서 특징적 피크를 갖는 푸리에 적외선(FT-IR) 분광사진에 의해 특성규명된다. 한편, 라만 분광사진은 일부 실험 오차를 가질 수 있고, 라만 분광사진의 피크 위치 및 피크 값은 상이한 기기 및 상이한 샘플 때문에 약간 상이할 수 있다. 따라서, 라만 분광사진의 피크 위치 및 피크 값은 확실하지 않다. 본원에 개시된 실험용 기기의 상태에 따라, 흡수 피크의 오차 범위는 ± 2 cm^-1이다.

본원에 사용된 바와 같이, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서 2θ의 값은 도(°) 단위로 표현된다.

용어 "실질적으로 도면에 나타낸 바와 같은"은, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 시차주사열량법(DSC) 열분석도, 라만 분광사진 또는 적외선 분광사진이 도면에 나타낸 피크의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상을 가짐을 의미한다.

도면에 제시된 스펙트럼 및/또는 데이터를 언급할 때, 용어 "피크"는 당업자가 인식할 수 있는 배경소음에 기여하지 않는 특징을 지칭한다.

본원에 언급된 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온의 산부가 염의 다양한 새로운 결정질 형태는 실질적으로 순수한 결정질 형태로 존재한다.

본원에 언급된 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온의 산부가 염의 무정형은 분무 건조에 의해 제조된다.

용어 "실질적으로 순수한"은 하나 이상의 다른 결정질 형태를 실질적으로 미함유하는 결정질 형태, 즉, 결정질 형태가 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 93% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상의 순도를 갖거나; 결정질 형태가 다른 결정질 형태를 포함하되, 총 부피 또는 총 중량에 대한 다른 결정질 형태의 백분율이 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만임을 의미한다.

용어 "실질적으로 미함유"는 총 부피 또는 총 중량에 대한 하나 이상의 다른 결정질 형태의 백분율이 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만임을 의미한다.

용어 XRPD 패턴의 "상대 강도"(또는 "상대 높이")는 100%로 간주되는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴의 최강 피크의 강도에 대한 피크의 강도를 지칭한다.

본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "약"이 사용되는지에 상관없이, 이는 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 적합하게는 5% 이내, 특히 1% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자에게 허용되는 표준 오차 이내를 의미한다. 값 N을 갖는 숫자가 개시될 때마다, N±1%, N±2%, N±3%, N±5%, N±7%, N±8% 또는 N±10% 이내의 값을 갖는 임의의 숫자가 구체적으로 개시된다(여기서, "±"는 플러스 또는 마이너스를 지칭한다).

본원에 사용된 바와 같이, "실온"은 약 10 내지 약 40℃의 온도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "실온"은 약 20 내지 약 30℃이고; 다른 실시양태에서, "실온"은 20℃, 22.5℃, 25℃, 27.5℃ 등이다.

본 발명의 화합물의 산부가 염의 조성물, 제형, 투여 및 용도

본 발명의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 산부가 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에서 화합물의 산부가 염의 양은 조직 또는 기관 섬유증 장애를 효과적이고 감지가능하게 치료하거나 경감시킬 수 있는 양이다.

상기에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이는 본원에 사용된 바와 같이, 목적하는 특정 투여량 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 활택제 등을 포함한다. 하기 참고 문헌에 기재된 바와 같다: 그 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[In Remington: Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005], 및 [Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York]은 약학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용된 다양한 담체 및 이의 제조를 위해 공지된 기술을 개시한다. 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하여, 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 개시된 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되어야 한다.

약학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 비제한적인 예는 이온교환체; 알루미늄; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민; 완충제 물질, 예컨대 포스페이트; 글리신; 소르브산; 소르브산 칼륨; 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물; 물; 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨 및 아연 염; 콜로이드성 실리카; 삼규산 마그네슘; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 양모지; 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 비독성 상용성 활택제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향수, 보존제 및 산화 방지제를 포함한다.

본원에 개시된 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 분말, 과립 및 수중 현탁액 또는 용액일 수 있고; 이는 하기 방법에 의해 투여될 수 있다: 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질로 또는 이식된 레자바(implanted reservoir)를 통해.

경구 투여는 하기 투여 형태로 투여될 수 있다: 정제, 펠릿, 캡슐, 조제가능한 분말, 입자 또는 현탁액, 시럽 및 엘릭시르. 대안적으로, 이는 외용에 의해 연고, 젤, 약물-함유 고무접착제 등의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구로 투여될 수 있고, 또한 비경구로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 수중에서 적합하게 계면활성제(예컨대 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈)와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일중에서 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유한다.

주사가능한 사용에 적합한 약학 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 약학 형태는 멸균되어야 하고 주사기에서 용이하게 퇴장하는 능력을 갖는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에 안정해야 하고 미생물, 예컨대 박테리아 및 균류의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이들의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.

본원에 개시된 화합물 또는 염, 또는 약학 조성물은 전신 투여 방식보다는 국소 투여 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 흔히 데포 또는 서방형 제제의 형태로 화합물을 직접적으로 기관 내로 주사를 통해 투여한다. 또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여될 수 있다. 리포솜은 기관을 표적화하고 기관에 의해 선택적으로 받아들여 진다. 또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 급속 방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공될 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 약학 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 함께 사용하는 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제제의 형태로 통상적으로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지, 예컨대 단지 예로서 젤라틴은 화합물 및 적합한 분말 베이스(예컨대 락토스 또는 전분)의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 젤, 직장용 포말, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서, 저융점 왁스, 예컨대 비제한적으로 코코아 버터와 임의적으로 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.

또한, 화합물 또는 이의 염은 섬유증을 치료하기 위한 다른 약물과 병용될 수 있다. 상기 다른 약물은 비제한적으로 이바카프토르(Ivacaftor), 로플루밀라스트(Roflumilast), 피르페니돈(Pirfenidone), 닌테다닙(nintedanib), 미글루스타트(Miglustat), 로자르탄(Losartan), 인터페론, 아라파-스트렙토도르나제(Arafa-streptodornase), 벨도나(Veldona), 아탈루렌(ataluren), 피질 호르몬, 아메톱테린(amethopterin), 타크롤리무스(Tacrolimus) 등을 포함한다.

약학 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공할 수 있는, 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래의 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 주지된 기술, 담체 및 부형제는 적합하게 당분야에 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방법, 예컨대, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포착 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 치료적 유효량으로 약학 조성물로서 당분야에 공지된 임의의 통상적인 형태로, 비제한적으로 하기를 포함하는 경로로 투여될 수 있다: 정맥내, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여.

약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 포함할 것이다. 또한, 약학 조성물은 다른 약제 또는 약학 제제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체와 함께 제형화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 비제한적으로 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌제를 포함한다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 유화액, 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀 또는 나노 입자를 포함하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 비제한적으로 젤, 현탁액 및 크림을 포함한다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용전 액체인 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 유화액일 수 있다. 이들 조성물은 또한 소량의 비독성 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다.

본원에 개시된 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 용어 "투여량 단위 형태"는 치료받을 환자에게 적절한 물리적으로 별개인 제제의 단위를 지칭한다. 그러나, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염, 또는 약학 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의료적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대해 특정한 효과적인 투여량 수준은 치료할 장애, 상기 장애의 심각도; 사용된 특정 화합물 또는 이의 염의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 병용으로 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 분야에 주지된 비슷한 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.

사용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 화합물 또는 이의 염, 투여 모드 및 치료할 질병의 심각도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물이 약 0.25 내지 1000 mg/kg 동물 중량의 1일 투여량으로 투여될 때; 바람직하게는, 2 내지 4개의 분할 투여량으로 매일 투여될 때, 또는 서방형으로 투여될 때 만족스러운 결과를 수득할 수 있다. 대부분의 큰 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 2 내지 80 mg/kg이다. 경구 투여에 적합한 투여량 형태는 고체 또는 액체인 약학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합된 약 0.25 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유한다. 투여량은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 또한, 치료 상태의 긴급한 요구에 따라, 여러 분할 투여량이 매일 투여될 수 있거나 투여량이 비례해서 감소될 수 있다.

화합물 또는 이의 염, 또는 약학 조성물은 환자의 조직 또는 기관 섬유증 장애를 예방하거나 관리하거나 치료하거나 경감하는 데에, 구체적으로 신장 간질 섬유증, 사구체 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 복막 섬유증, 심근 섬유증, 피부 섬유증, 수술후 유착, 양성 전립선 비대증, 골격근 섬유증, 피부 경화증, 다발성 경화증, 췌장 섬유증, 간 경화증, 근육종, 신경 섬유종, 폐 간질 섬유증, 당뇨병성 신장증, 알츠하이머병 또는 관 섬유증의 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.

도 1은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-I의 푸리에 변환 적외선 분광사진이다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-II의 푸리에 변환 적외선 분광사진이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 설페이트 결정-I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 설페이트 무정형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 토실레이트 결정-I의 시차주사열량법 열분석도이다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 토실레이트 무정형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 결정-I의 시차주사열량법 열분석도이다.
도 12는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 결정-III의 X-선 분말 회절 패턴이다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.

본원에 개시된 X-선 분말 회절 분석 방법은 하기와 같다: X-선 분말 회절 다이어그램을 Cu-Kα 방사선(45 KV, 40 mA)을 사용하여 엠피리언(Empyrean) 회절 상에 기록하였다. 박층을 분말 샘플로부터 단결정 규소 샘플 홀더 상에서 제조하고, 이를 회전식 샘플 스테이지에 두고 3 내지 40° 범위에서 0.0168°의 단계 크기를 사용하여 분석하였다. 데이터를 데이터 콜렉터(Data collector) 소프트웨어에 의해 수집하고, 하이스코어 플러스(HighScore Plus) 소프트웨어에 의해 처리하고 데이터 뷰어(Data Viewer) 소프트웨어에 의해 해석하였다.

본원에 개시된 시차주사열량법(DSC) 분석 방법은 하기와 같다: 시차주사열량법 열분석도를 열분석 제어장치를 갖춘 TA Q2000 모듈 상에 기록하였다. 데이터를 TA 인스트루먼츠 써멀 솔루션즈(TA Instruments Thermal Solutions) 소프트웨어를 사용하여 처리하고 분석하였다. 약 1 내지 5 mg의 샘플을 뚜껑이 있는 특수 알루미늄 도가니에 정확히 칭량하고 선형 가열 장치를 사용하여 10℃/분으로 가열하고 실온에서 약 300℃까지 분석하였다. DSC 캐빈을 사용 동안 건조 질소로 퍼징하였다.

개시된 푸리에 변환 적외선 스펙트럼(FT-IR) 분석 방법은 하기와 같다: 푸리에 변환 적외선 분광사진을 TENSOR27 게르마닉 브루커(Germanic Bruker) 적외선 분광계 상에 기록하였다. 데이터를 OPUS 소프트웨어에 의해 수집하고 분석하였다. KBr 디스크를 제조하고, 스캔 횟수는 16회였고, 파수는 4000 내지 600 cm^-1 범위였고, 분해능은 2 cm^-1이었다.

본원에 개시된 용해도를 Aglient 1200 고성능 액체 크로마토그래피 VWD 검출기에 의해 측정하였다. 크로마토그래피 컬럼 모델은 워터스-엑스브릿지(Waters Xbridge)-C18(4.6 × 150 mm, 5 μm)이었다. 검출 파장은 266 nm였고, 유속은 1.0 mL/분이었고, 컬럼 온도는 35℃였고, 이동상 A는 아세토니트릴-0.01 M 아세트산 암모늄(V:V, 10:90)이었고, 분석 방법은 아세토니트릴-이동상 A = 70:30(V:V)이었고, 수행 기간은 10분이었다.

실시예

화학식 I의 화합물, 즉, 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온을 WO 2014/012360의 실시예 24에 개시된 합성 방법에 따라 제조하였다.

실시예 1: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-I

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-I의 제조

방법 1:

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(5.01 g)을 메틸 tert-부틸 에터(200.0 mL)에 용해시키고, 직접 만든 하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용액(5.0 mL, 15.55 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 50℃에서 6.5시간 동안 건조하고 에틸 아세테이트(30.0 mL) 및 에탄올(10.0 mL)에 의해 24시간 동안 마쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 50℃에서 밤새 건조하여 백색 고체 생성물(3.75 g, 68.6%)을 수득하였다.

방법 2:

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(0.4 g)을 에틸 아세테이트(8.0 mL)에 용해시키고, 직접 만든 하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용액(0.4 mL, 1.24 mmol)을 상기 용액에 적가한 후에, 에틸 아세테이트(8.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 실온에서 건조하여 백색 고체 생성물(0.372 g, 85.27%)을 수득하였다.

방법 3:

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(5.24 g)을 이소프로판올(40.0 mL)을 용해시키고, 상기 용액에 하이드로클로라이드 결정-I의 종정(200 mg, 방법 1 또는 방법 2의 합성 방법 참고)을 첨가한 후에, 하이드로클로라이드 이소프로판올 용액(1.9 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 결정을 침전시키고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올(5.0 mL × 2)로 세척하고 진공 하에 밤새 건조하여 백색 고체 생성물(5.29 g, 92.9%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-I의 확인

(1) XRPD 패턴은, 3.68°, 7.25°, 10.88°, 11.53°, 12.43°, 12.74°, 13.63°, 14.47°, 14.77°, 15.23°, 16.82°, 17.30°, 17.65°, 18.16°, 19.43°, 20.19°, 21.41°, 21.83°, 22.20°, 22.90°, 23.28°, 23.79°, 24.13°, 24.64°, 24.99°, 25.51°, 25.97°, 26.67°, 27.30°, 27.73°, 28.86°, 29.33°, 29.88°, 31.02°, 31.81°, 32.39°, 32.83°, 34.05°, 34.48°, 35.69°, 36.56°, 37.07° 및 37.83°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

(2) 적외선 분광법은, 606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 및 3500 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 것으로, TENSOR 27 적외선 분광계를 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

실시예 2: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-II

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-II의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-I(10 g)을 아세트산(40 mL)에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 유지하고 실온으로 서서히 냉각하고 교반하여 결정을 침전시켰다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 필터 케이크를 소량의 아세트산(2.0 mL)으로 세척하고 진공 하에 실온에서 건조하여 백색 고체 생성물(4.2 g, 42%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-II의 확인

(1) XRPD 패턴은, 6.12°, 8.83°, 12.27°, 13.54°, 13.80°, 13.97°, 15.56°, 16.51°, 17.24°, 18.48°, 19.69°, 21.81°, 22.68°, 23.80°, 24.70°, 25.24°, 25.72°, 26.35°, 26.66°, 27.17°, 27.50°, 28.12°, 29.03°, 30.43°, 31.03°, 31.56° 및 37.58°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

(2) 적외선 분광법은, 667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871, 2934, 2955, 3010, 3257 및 3377 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 것으로, TENSOR 27 적외선 분광계를 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

실시예 3: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-III

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-III의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(5.24 g)을 N-메틸피롤리돈 및 물의 혼합된 용매(V:V=4:1, 2.0 mL) 내로 첨가하고, 용액을 -15℃로 냉각하고, 하이드로클로라이드 이소프로판올 용액(90 μL, Wt=30%), 및 N-메틸피롤리돈 및 물의 혼합된 용매(V:V=4:1, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에터(1.0 mL × 3)로 세척하고 진공 하에 실온에서 건조하여 백색 고체 생성물(142 mg, 67.4%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 결정-III의 확인

XRPD 패턴은, 3.46°, 6.80°, 10.25°, 11.51°, 11.93°, 12.77°, 13.62°, 14.77°, 17.26°, 18.95°, 19.83°, 20.56°, 21.64°, 22.57°, 23.09°, 24.10°, 26.44°, 26.66°, 27.35°, 28.41°, 29.09°, 30.50°, 31.67°, 34.16°, 37.13° 및 39.38°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

실시예 4: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 설페이트 결정-I

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 설페이트 결정-I의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(0.602 g)을 에틸 아세테이트(8.0 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 진한 황산(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 생성물(0.64 g, 85.45%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 설페이트 결정-I의 확인

XRPD 패턴은, 3.35°, 6.61°, 7.89°, 9.90°, 10.45°, 12.74°, 13.20°, 14.86°, 15.22°, 16.50°, 16.87°, 17.30°, 18.40°, 19.03°, 19.43°, 19.65 °, 20.56 °, 20.87 °, 21.43 °, 21.74 °, 23.19°, 23.45°, 23.80°, 24.60 °, 25.29 °, 25.90 °, 26.07°, 26.40°, 27.26 °, 28.22°, 28.47°, 30.82°, 31.75°, 33.80°, 34.55°, 36.77°, 37.30° 및 39.02°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

실시예 5: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 설페이트 무정형

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 설페이트 무정형의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(0.42 g)을 에틸 아세테이트(3.0 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 진한 황산(0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 하에 실온에서 건조하여 백색 고체 생성물(0.428 g, 81.92%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 설페이트 무정형의 확인

XRPD 패턴은, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 것으로 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다.

실시예 6: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 토실레이트 결정-I

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 토실레이트 결정-I의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(0.201 g)을 부탄온(5.0 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.238 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하여 백색 고체 생성물(0.23 g, 61.6%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 토실레이트 결정-I의 확인

(1) XRPD 패턴은, 6.55°, 8.18°, 8.68°, 9.37°, 9.60°, 9.97°, 10.80°, 11.05°, 12.80°, 13.18°, 13.74°, 13.96°, 15.48°, 16.41°, 17.18°, 17.44°, 17.87°, 18.18°, 18.97°, 19.83°, 20.08°, 20.31°, 20.95°, 21.32°, 22.17°, 22.47°, 22.99°, 23.79°, 24.02°, 24.86°, 25.44°, 26.27°, 26.83°, 27.32°, 27.65°, 28.10°, 29.06°, 30.39°, 30.87°, 31.57°, 32.04°, 33.18° 및 36.87°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

DSC 열분석도는, 231.51℃에서 흡열 피크를 포함하는 것으로, 10℃/분의 스캔 속도로 TA Q2000 시차주사열량법(DSC)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 흡열 피크의 오차 범위는 ±3℃이다.

실시예 7: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 토실레이트 무정형

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 토실레이트 무정형의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 토실레이트 결정-I(3.0 g)을 무수 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 용액을 분무 건조기에 의해 분무하여 백색 분말 생성물을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 토실레이트 무정형의 확인

XRPD 패턴은, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 것으로, 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다.

실시예 8: 3 -(4-( 다이헥실아미노 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 다이메틸피리미딘 -4(3H)-온 말레에이트 결정-I

1. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 말레에이트 결정-I의 제조

3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(407 mg)을 에틸 아세테이트(1.5 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 말레산(129 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄(6.0 mL)으로 2.5시간 동안 마쇄하고 흡인에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄 및 진공 하에 실온에서 건조하여 세척하여 백색 고체 생성물(0.45g, 85.79%)을 수득하였다.

2. 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온 말레에이트 결정-I의 확인

(1) XRPD 패턴은, 4.10°, 8.01°, 8.16°, 12.23°, 13.94°, 14.31°, 15.32°, 16.33°, 16.82°, 17.72°, 18.38°, 18.39°, 19.14°, 19.77°, 20.45°, 20.95°, 21.58°, 22.34°, 23.87°, 24.63°, 25.56°, 26.43°, 27.51°, 28.24°, 28.78°, 29.62°, 30.13°, 30.93°, 33.01°, 35.58° 및 37.37°에서 2θ(°)로 표현되는 특징적 피크를 갖는 것으로, Cu-Kα 방사선에 의해 엠피리언 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 특징적 피크의 오차 범위(2θ)는 ± 0.2°이다.

(2) DSC 열분석도는, 116.28℃에서 흡열 피크를 포함하는 것으로, 10℃/분의 스캔 속도로 TA Q2000 시차주사열량법(DSC)을 사용하여 분석하고 확인하였다. 흡열 피크의 오차 범위는 ±3℃이다.

실시예 9: 본 발명의 염의 약동학 실험

본원에 개시된 화학식 I의 화합물(즉, (3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6- 다이메틸피리미딘-4(3H)-온))의 다양한 염의 결정질 형태를 캡슐 내로 충전하고, 이를 경구 투여하였다.

각각의 군이 3개의 숫자를 갖도록 수컷 비글견(6 내지 10 kg)을 무작위로 군으로 나누고, 하나의 군은 화학식 I의 화합물을 투여받고, 나머지는 5 mg/kg의 투여량의 다양한 염을 투여받았다. 혈액 샘플을 투여 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24시간 후에 수집하였다. 표준 곡선을 적합한 범위의 샘플 농도에 대해 플롯팅하고, 혈장 샘플에서 시험 화합물의 농도를 MRM 모드 하에 Agilent 6430 LC-MS/MS를 사용하여 결정하고, 정량 분석을 수행하였다. 약동학 파라미터를 약물 농도-시간 곡선에 따라 비구획 방법을 사용하여 WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의해 계산하였다. 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

본 발명의 염의 약동학 실험 데이터

시험 샘플	T_max (h)	C_max (ng/ml)	AUC_last (h*ng/ml)	AUC_INF (h*ng/ml)	T_1/2 (h)	MRT_INF (h)
화학식 I의 화합물	1.17	244	1730	2320	13.8	23.3
실시예 1	2.33	364	4470	6310	34.5	41.9
실시예 2	8.83	485	2940	2820	9.54	9.43
실시예 6	2	329	2720	3010	17.5	17.5
실시예 8	2	588	5859.22	38337.53	110.28	155.21

결론:

화학식 I의 화합물의 염이 유리 3-(4-(다이헥실아미노)-3-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피리미딘-4(3H)-온(즉, 화학식 I의 화합물)과 비교하여 보다 높은 노출 시간을 가지며, 실시예 1(하이드로클로라이드 결정-I), 실시예 2(하이드로클로라이드 결정-II), 실시예 6(토실레이트 결정-I) 및 실시예 8(말레에이트 결정-I)이 비교적 높은 노출 시간을 가짐을 표 1로부터 알 수 있다.

실시예 10: 본 발명의 염의 안정성 실험

고온 시험: 적절한 양의 샘플을 5 mm 이하의 박층의 형태로 60℃의 온도 하에 10일 동안 칭량 병에 두었다. 샘플을 제5일 및 제10일에 채취하여 외관을 관찰하고 순도를 HPLC에 의해 검출하였다. 결과를 하기 표 2에 나타냈다.

본 발명의 염의 고온 시험

시험 샘플		실시예 1	실시예 2	실시예 6	실시예 8
외관	0일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 고체
	5일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 내지 담황색 고체
	10일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 내지 담황색 고체
순도/%	0일	99.81	99.85	99.83	99.53
	5일	99.80	99.86	99.81	99.49
	10일	99.79	99.83	99.81	99.05

고습도 시험: 적절한 양의 샘플을 5 mm 이하의 박층의 형태로 25℃의 온도 및 RH 90% ± 5% 하에 10일 동안 칭량 병에 두었다. 샘플을 제5일 및 제10일에 채취하여 외관을 관찰하고 순도를 HPLC에 의해 검출하였다. 결과를 하기 표 3에 나타냈다.

본 발명의 염의 고습도 시험

시험 샘플		실시예 1	실시예 2	실시예 6	실시예 8
외관	0일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 고체
	5일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 고체
	10일	백색 분말	백색 분말	백색 분말	백색 고체
순도/%	0일	99.81	99.85	99.83	99.53
	5일	99.79	99.86	99.80	99.51
	10일	99.80	99.82	99.83	99.49

결론:

본 발명의 염의 외관 및 순도는 고온(60℃) 및 고습도(25℃, RH 90% ± 5%)에서 유의미하게 변하지 않고, 본 발명의 염은 양호한 안정성을 갖고 약물 제형에 적합한 것을 표 2 및 3으로부터 알 수 있다.

실시예 11: 본 발명의 염의 흡습성 실험

적절한 양의 샘플의 흡습성을 동적 흡습 기기 상에 검출하였다. 결과는 본원에 제공된 염이 고습도에 영향을 받아 조해되기 쉽지 않음을 나타냈다.

상기 내용은 본 발명의 개념 하의 기본적인 설명일 뿐이며, 본 발명의 기술적 계획에 기초한 임의의 균등한 변형은 모두 본 발명의 청구 범위 내에 있다.

본원에 걸쳐 "실시양태," "일부 실시양태," "한 실시양태", "또 다른 예," " 예," "구체적 예" 또는 "일부 예"의 언급은 실시양태 또는 예와 관련하여 기재된 특성, 구조, 물질 또는 특징이 본원의 하나 이상의 실시양태 또는 예에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 걸쳐 다양한 위치에서 어구, 예컨대 "일부 실시양태에서," "한 실시양태에서", "실시양태에서", "또 다른 예에서," "예에서," "구체적 예에서" 또는 "일부 예에서"의 출현은 반드시 본원의 동일한 실시양태 또는 예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특성, 구조, 물질 또는 특징은 하나 이상의 실시양태 또는 예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.

설명하기 위한 실시양태가 도시되고 기재되었지만, 당업자는, 상기 실시양태가 본원을 제한하는 것으로 해석될 수 없고, 변경, 대안 및 수정이 본원의 사상, 원리 및 범주를 벗어나지 않고 실시양태에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로서,
3.68 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-I;
6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-II;
6.55 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토실레이트 결정-I; 또는
4.10 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 말레에이트 결정-I
인 산부가 염:
[화학식 I]

.
제1항에 있어서,
3.68 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 11.53 ± 0.2°, 12.43 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 17.65 ± 0.2°, 19.43 ± 0.2°, 21.83 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 22.90 ± 0.2°, 25.51 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-I;
6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 12.27 ± 0.2°, 13.97 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 16.51 ± 0.2°, 17.24 ± 0.2°, 18.48 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 22.68 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-II;
6.55 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 13.96 ± 0.2°, 17.18 ± 0.2°, 17.44 ± 0.2°, 19.83 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 20.31 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°, 26.83 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토실레이트 결정-I; 또는
4.10 ± 0.2°, 8.16 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 17.72 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°, 21.58 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 말레에이트 결정-I
인 산부가 염.
제1항에 있어서,
3.68 ± 0.2°, 7.25 ± 0.2°, 10.88 ± 0.2°, 11.53 ± 0.2°, 12.43 ± 0.2°, 12.74 ± 0.2°, 13.63 ± 0.2°, 14.47 ± 0.2°, 14.77 ± 0.2°, 15.23 ± 0.2°, 16.82 ± 0.2°, 17.30 ± 0.2°, 17.65 ± 0.2°, 18.16 ± 0.2°, 19.43 ± 0.2°, 20.19 ± 0.2°, 21.41 ± 0.2°, 21.83 ± 0.2°, 22.20 ± 0.2°, 22.90 ± 0.2°, 23.28 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.13 ± 0.2°, 24.64 ± 0.2°, 24.99 ± 0.2°, 25.51 ± 0.2°, 25.97 ± 0.2°, 26.67 ± 0.2°, 27.30 ± 0.2°, 27.73 ± 0.2°, 28.86 ± 0.2°, 29.33 ± 0.2°, 29.88 ± 0.2°, 31.02 ± 0.2°, 31.81 ± 0.2°, 32.39 ± 0.2°, 32.83 ± 0.2°, 34.05 ± 0.2°, 34.48 ± 0.2°, 35.69 ± 0.2°, 36.56 ± 0.2°, 37.07 ± 0.2°, 37.83 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-I;
6.12 ± 0.2°, 8.83 ± 0.2°, 12.27 ± 0.2°, 13.54 ± 0.2°, 13.80 ± 0.2°, 13.97 ± 0.2°, 15.56 ± 0.2°, 16.51 ± 0.2°, 17.24 ± 0.2°, 18.48 ± 0.2°, 19.69 ± 0.2°, 21.81 ± 0.2°, 22.68 ± 0.2°, 23.80 ± 0.2°, 24.70 ± 0.2°, 25.24 ± 0.2°, 25.72 ± 0.2°, 26.35 ± 0.2°, 26.66 ± 0.2°, 27.17 ± 0.2°, 27.50 ± 0.2°, 28.12 ± 0.2°, 29.03 ± 0.2°, 30.43 ± 0.2°, 31.03 ± 0.2°, 31.56 ± 0.2°, 37.58 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-II;
6.55 ± 0.2°, 8.18 ± 0.2°, 8.68 ± 0.2°, 9.37 ± 0.2°, 9.60 ± 0.2°, 9.97 ± 0.2°, 10.80 ± 0.2°, 11.05 ± 0.2°, 12.80 ± 0.2°, 13.18 ± 0.2°, 13.74 ± 0.2°, 13.96 ± 0.2°, 15.48 ± 0.2°, 16.41 ± 0.2°, 17.18 ± 0.2°, 17.44 ± 0.2°, 17.87 ± 0.2°, 18.18 ± 0.2°, 18.97 ± 0.2°, 19.83 ± 0.2°, 20.08 ± 0.2°, 20.31 ± 0.2°, 20.95 ± 0.2°, 21.32 ± 0.2°, 22.17 ± 0.2°, 22.47 ± 0.2°, 22.99 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.02 ± 0.2°, 24.86 ± 0.2°, 25.44 ± 0.2°, 26.27 ± 0.2°, 26.83 ± 0.2°, 27.32 ± 0.2°, 27.65 ± 0.2°, 28.10 ± 0.2°, 29.06 ± 0.2°, 30.39 ± 0.2°, 30.87 ± 0.2°, 31.57 ± 0.2°, 32.04 ± 0.2°, 33.18 ± 0.2°, 36.87 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토실레이트 결정-I; 또는
4.10 ± 0.2°, 8.01 ± 0.2°, 8.16 ± 0.2°, 12.23 ± 0.2°, 13.94 ± 0.2°, 14.31 ± 0.2°, 15.32 ± 0.2°, 16.33 ± 0.2°, 16.82 ± 0.2°, 17.72 ± 0.2°, 18.38 ± 0.2°, 18.39 ± 0.2°, 19.14 ± 0.2°, 19.77 ± 0.2°, 20.45 ± 0.2°, 20.95 ± 0.2°, 21.58 ± 0.2°, 22.34 ± 0.2°, 23.87 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2°, 25.56 ± 0.2°, 26.43 ± 0.2°, 27.51 ± 0.2°, 28.24 ± 0.2°, 28.78 ± 0.2°, 29.62 ± 0.2°, 30.13 ± 0.2°, 30.93 ± 0.2°, 33.01 ± 0.2°, 35.58 ± 0.2°, 37.37 ± 0.2°에서 2θ로서 표현되는 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 말레에이트 결정-I
인 산부가 염.
제1항에 있어서,
606, 656, 721, 756, 819, 878, 911, 964, 981, 1028, 1078, 1101, 1117, 1153, 1166, 1198, 1215, 1265, 1290, 1343, 1366, 1397, 1435, 1455, 1464, 1512, 1538, 1592, 1616, 1633, 1665, 1694, 1738, 1822, 1957, 2342, 2355, 2555, 2724, 2754, 2857, 2930, 2956, 3024, 3046, 3183, 3256, 3324, 3374, 3419, 3432, 3453, 3459, 3479, 3493 및 3500 cm^-1에서 흡수 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 분광사진을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-I; 또는
667, 727, 757, 882, 969, 1026, 1039, 1081, 1109, 1159, 1199, 1291, 1365, 1396, 1439, 1457, 1478, 1509, 1545, 1593, 1611, 1666, 1729, 2524, 2550, 2581, 2684, 2871, 2934, 2955, 3010, 3257 및 3377 cm^-1에서 흡수 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 분광사진을 특징으로 하는 하이드로클로라이드 결정-II
인 산부가 염.
제1항에 있어서,
231.51℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사열량법 열분석도를 특징으로 하는 토실레이트 결정-I; 또는
116.28℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사열량법 열분석도를 특징으로 하는 말레에이트 결정-I
인 산부가 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 산부가 염 또는 이들의 조합을 포함하는 질병의 예방, 치료 또는 경감을 위해 사용되는 약학 조성물로서, 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하고, 질병이 신장 간질 섬유증, 사구체 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 복막 섬유증, 심근 섬유증, 피부 섬유증, 수술후 유착, 양성 전립선 비대증, 골격근 섬유증, 피부 경화증, 다발성 경화증, 췌장 섬유증, 간 경화증, 근육종, 신경 섬유종, 폐 간질 섬유증, 당뇨병성 신장증, 알츠하이머병 및 관 섬유증으로부터 선택되는, 약학 조성물.
조직 또는 기관 섬유증 장애의 예방, 치료 또는 경감에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 산부가 염으로서, 조직 또는 기관 섬유증 장애가 신장 간질 섬유증, 사구체 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 복막 섬유증, 심근 섬유증, 피부 섬유증, 수술후 유착, 양성 전립선 비대증, 골격근 섬유증, 피부 경화증, 다발성 경화증, 췌장 섬유증, 간 경화증, 근육종, 신경 섬유종, 폐 간질 섬유증, 당뇨병성 신장증, 알츠하이머병 또는 관 섬유증인, 산부가 염.
제6항에 있어서,
신장 간질 섬유증, 사구체 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 복막 섬유증, 심근 섬유증, 피부 섬유증, 수술후 유착, 양성 전립선 비대증, 골격근 섬유증, 피부 경화증, 다발성 경화증, 췌장 섬유증, 간 경화증, 근육종, 신경 섬유종, 폐 간질 섬유증, 당뇨병성 신장증, 알츠하이머병 또는 관 섬유증인 조직 또는 기관 섬유증 장애의 예방, 치료 또는 경감에서 사용하기 위한, 약학 조성물.
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