TWI293631B

TWI293631B -

Info

Publication number: TWI293631B
Application number: TW090107676A
Authority: TW
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2008-02-21
Also published as: CA2404703C; ES2252205T3; BR0109712A; US8247402B2; CN1192030C; US20150031664A1; CA2404703A1; KR20020087446A; KR100472842B1; DE60113243D1; CY2009001I2; US20030153191A1; US9221823B2; DK1270575T3; CY1105674T1; AU4469201A; US20070060562A1; EP1270575A1; EP1270575A4; MXPA02009592A

Description

1293631 A7 B7 五、發明說明（1 ) [發明之詳細說明] 本發明乃新穎之吡咯烷基硫代頭孢烯衍生物之結晶和其製造方法有關者。本發明係有關具有下式所示構造之（+)-(4R，5S，6S)-0-[(lR)_l-羥乙基】-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5·(胺基磺醯基胺基甲基）B[t咯烷-3-基]硫基]-1-氮雜雙環[3· 2. 0]庚-2-烯_2_羧酸（以下或簡稱為S-4661)，係一種吡咯烷基硫代頭抱烯衍生物，係做為抗菌劑之有用化合物。 (化學式1) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

&

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製又，該化合物被命名為「（4R，5S，6S)-3-[[(3S， (胺基磺醯基胺基甲基）啦咯烷-3-基]硫基]_6_[(ir)_i_羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3· 2· 〇】庚_2_烯_2_羧酸」、或「（1R，5S，6S)-6-[(lR>l-羥乙基卜2-[(3S，5S)-5-胺基石黃醯基胺基甲基-1-〇比洛烧-3-基]硫基-1-甲基_1硫代頭孢稀-3 -羧酸 S-4661記載於日本專利之特開平5-294970號公報中。然而該特開平5-294970號公報中僅記載單離之非晶賀之例舉而已。S-4661之非晶質固體在保存時，其安定性足，因此，在一般保存條件下長期保存時，會變色且弓I 降低純度之問題。所以，將該S-4661做為醫藥品，特別窃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 1 312521 ,* —----^---------· 1293631 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 做為注射劑開發時，期望能製成保存安定性較非晶質製劑更隹之結晶性製劑。因此’為改善S_4661之保存安定性、操作性等，研究者嚐試研究開發其各種形態之結晶，並已確認多種s-4661 之結晶σ 例如專利第2843444號公報中，公告有I型結晶和η 型結晶之S-4661的結晶。該j型結晶和π型結晶具有下列X光衍射分析之衍射角度（2 0 )之主峰： I 型結晶：7·32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、 23·88 和 29.76(度）。 II 型結晶：6.06、12.2、14.56 24·38、24.60、25.88 和 30·12(度）。 (X光衍射分析條件：CuK α線電壓：40kV、管電流：4〇mA)。然而，該領域中，依然期待更進一步改善s-4661之安定性。本發明之目的在解決上述已往之間題及提供具有優異保存安定性和操作方便性之新穎結晶和其製造方法。本發明之目的在提供可做為粉末填充劑使用之新穎結晶和其製造方法。本發明之目的如下： (1)依據本發明可提供藉粉末x光衍射分析所得之衍射角度（2 6>)在 13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、2 1.06、 22.18、23,90、26.08、28.22 和 28·98(度）處具有主峰之（+)_ 本紙張尺度適财關家鮮（CNS)A4規格⑵Q χ挪-------- 17.0 > 18.38 - 20.68 1，54 Α (單色器）、管 2 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293631 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) (4R，5S，6S)冬[(1R)小羥乙基]| 甲基 | 氧代 _3[[(3S， _5-(胺基磺醯基胺基甲基）吡咯烷_3_基]硫基μι_氮雜雙環 [3· 2· 0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物之結晶。 (2) 依據本發明可提供含有上述（1)項所記載之結晶的醫藥品。 (3) 實施形態為注射劑之上述（2)項之醫華品。 (4) 實施形態為粉末填充製劑之上述（。。 (5) 依據本發明可提供藉粉末X光衍射分析之衍射角度（2 0)在 6·78、6.96'15·74、17·92、21 16、23 % 和 ^ 8〇 (度）處具有主峰之（+H4R，5S，6S)-6-[(lRH_羥乙基]_4_甲基氧代-3[[(3S，5S)-5-(胺基礦醯基胺基甲基洛烧-% 基]硫基]小氮雜雙環[3· 2. 〇]庚烯_2·缓酸或其水合物之結晶^ (6) 製造上述（5)之結晶的製造方法’包括下列工程： (A) 將⑴-(4R，5S，SSM-KIR)·!-經乙基】_4甲基_7氧代-3[眺叫5-(胺基續酸基胺基甲基）吼錢小基]硫 _1_氮雜雙則3. 2.0]庚-2_婦_2_緩酸溶解於水中之工程及 (B) 由工程（A)所得水溶液中析出結晶之工程。 ⑺製造上述⑴之結晶的製造方法包括下列工程： ⑷將⑴-㈣/以如七叫小經乙基卜仁甲基^氧代-观瓜叫5·(胺基續酿基胺基甲基）哦嘻燒小基]硫 -1·氮雜雙環[3 2 G]庚m㈣溶解於水中之工程， ⑽由工峰)所得水溶液中析出結晶之l出之結晶藉粉末X光衍射分^得之衍射角度急力表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格^210 x 297公fT" 3 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝--------訂---------· ♦ 1293631 A7 B7 五、發明說明（4) 6·78、6·96、15.74、17.92、21·16、23,56 和 25·80 (度）處具有主峰，以及 (C)將（Bf)工程所得結晶加以乾燥之工程。 [圖面之簡單說明】第1圖示實施例1所得III型結晶經粉末X光衍射測疋之結果。第2圖示實施例2所得IV型結晶經粉末X光衍射測定之結果。第3圖示實施例4所得IV型結晶經粉末X光衍射測定之結果。 [實施本發明之最佳形態] (S-4661之說明）化合物（+)-(4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基】-4-甲基-7· 氧代-3[【（3S，5S)-5-(胺基磺醯基胺基甲基）批咯烷-3-基]硫基卜1_氮雜雙環[3· 2· 0]庚-2-烯-2-羧酸（S-4661)係一種吡咯烷基硫代頭孢烯衍生物。S-4661係有用之抗菌劑化合物，可經口或非經口投與使用。該化合物具有廣範圍之抗菌作用，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌皆有效果。上述S-4661之結晶可為分子内鹽結晶。S-4661之分子内鹽結晶可推測具有下式所示之季銨羧酸内整構造^ (化學式2) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 1293631 A7 B7 五、發明說明（5 )

該種分子内鹽結晶與具有鈉鹽等之情形不同，它是一種不含目的成分以外之對應離子的純化形式，因此較為適宜。由粉末X光衍射測定之結果，發現S-4661之結晶具有另外二種新穎之不同結晶構造之存在。此二種結晶構造分別稱為III型結晶和IV型結晶。二者可經由粉末X光衍射分析所得特異之主峰而加以識別。該結晶可為水合物。其中III型結晶以二水合物為較佳，IV型結晶以一水合物為較隹。各結晶型之特異主峰之衍射角度（2 β)如下所示^ III 型結晶：衍射角度（2 0 >=6.78、6.96、15.74、17.92、 21·16、23.56 和 25·80(度）。 IV 型結晶：衍射角度（2 0 )=13,04、14,98、15,88、 16·62、20·62、21·06、22·18、23·90、26.08、28.22 和 28·98(度）。 (X光衍射測定條件：CuK α線、1·54 Α (單色器）、管電壓：40kV、管電流：40mA)。本發明之結晶經X光衍射測定時，其主峰可能隨測定機器或測定條件等而產生些微之測定誤差^具體而言，2 沒之值會有± 〇·2左右之測定誤差產生。即使使用非常精密本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ♦ 裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製消 1293631 五、發明說明（6 ) 之測定設備，也會膝Λ 嘗愈生± 〇· 1左右之測定誤差。因此，釐定各結晶構造時’必須考慮上述測定誤差。然而，即使考慮 χ光衍射時之測定誤差問題，上述I型至^型結晶之X 光衍射刀析之特異主峰亦互相完全不相同。因此藉X光衍射分析法，本發明之結晶和其他結晶之異同可容易地識別確認。上述S_4661之結晶製造乃新穎之發現。III型和IV型之結晶較之已往I型和„型之結晶具有較佳之安定性因此較為實用。比較III型和IV型之結晶時，IV型結晶較m型結晶具有更佳之安定性，使用上因而更為適當。 (S_4661之合成方法） S 4661可按照已往周知之方法合成。例如可依照特開平5-294970號公報中所公開之方法製造之。具體而言，例如使用4-羥基吡咯烷_2-羧酸或其衍生物作為起始原料化合物可藉由包含下列反應之步驟而製備吡咯烷衍生物：將 4-羥基吡咯烷-2·羧酸衍生物之4-位置之羥基轉變為氫硫基之步驟，·將2-位置之羧基轉變為羥甲基之步驟；將該羥甲基之羥基直接加以磺醯胺化，或轉變為胺基後再行胺磺醯基化之步驟；以及必要時，進行保護基γι之去除步驟等。上述各步驟之順序可以適當變更而施行&所得吡咯烷衍生物之吡咯烷環之4-位置在必要時可藉去除保護基而成為氫硫基。繼之，與頭孢烯衍生物反應而製得吡咯烷基頭抱稀衍生物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312521

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------t---------線. 6 1293631 A7 得五、發明說明（7 (結晶之製造方法）本發明S-4661 (结晶可藉再結晶處理等方法而製其中之-種實施途徑為：由水中行再結晶處理而獲得本發明之III型結晶。另一種實施途徑為：將ΙΠ型結晶乾燥而獲得本發明之IV型結晶。 (III型結晶之製造方法） S 4661之ill型結晶可藉例如將上述方法所合成之 4661由溶液中結晶化而獲得。具體言之，例如將在醇類、丙_、乙腈、四氫呋喃等有機溶劑，水或其混合溶液中結晶化而得◊其中以單獨使用水為溶劑而實施較佳。尤以不含無機離子等實質上純水中使結晶析出為佳。上述醇類之例舉有甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇等。使用有機溶劑和水之混合溶劑時，水與有機溶劑之混合比例宜為 1 : 〇·5 至 1 : 100(V/V)。為獲得III型結晶，可將s_4661溶解在水或水和上述有機溶劑之混合溶劑中調製得S-4661溶液。該S_4661溶液之濃度，以约5至40重量％為較宜。欲使S-4661之結晶從該溶液中析出，可藉冷卻及/或攪拌等任意晶析操作而進行。其中以冷卻至約〇至1(rc下攪拌溶液為較宜，藉此可得S-4661之結晶。 ΠΙ型結晶可藉控制晶析條件而獲得單一結晶^例如由水或水/乙醇系中使S-4661結晶化而獲得III型結晶。其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 7 312521 1293631 A7 五、發明說明（8 ) 以水進行結晶化較佳。不使用種晶時’有可能析出III型結晶以外之結晶。例如可能析出I型結晶或n型結晶。因此，為了選擇性地有效率地使III型結晶析出，較好是使用其種晶進行結晶化。從溶液中結晶化之後，必要時，、结晶可加以乾燥。該乾燥方法可㈣已往周知之乾燥方法。例如可使用吸氣器等之減壓乾燥法。乾燥條件’具體言之，例如以10至50 °c之溫度為宜，較好為15至40<t，室溫為最佳。又壓力宜在10至30〇mmHg範圍，其中以〇至1〇〇mmHg為較佳，〇至50mmHg為更佳’尤以1〇至4〇mmHg為最佳。乾燥時間例如以i分鐘至i小時為宜，其中以2至3〇分鐘為較佳，尤以5至20分鐘為更隹。 ΠΙ型結晶之含水量隨乾燥條件及保存條件而定，其中以二水合物為較佳。結晶中之有機溶劑殘存量亦隨結晶化方法、乾燥條件等而異，並非一定& ΠΙ型結晶和其他結晶同樣可提供醫藥製劑之材料使用。又，如下文所述，使用ΠΙ型結晶作為中間化合物時，可容易地製成IV型結晶。因此，以m型結晶做為ϊν型結晶製造用途之中間化合物時非常有用。 (IV型結晶之製造方法） IV型結晶宜經由乾燥上述Πί型結晶而容易地製成。乾燥方法可採用已往周知之方法。其中以加熱且減壓下乾燥為宜。具體言之’例如在20至l〇〇°C範圍為宜，其中以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 1293631 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 30至70°C為較佳’尤以40至60°C為更佳。又，壓力宜為〇至lOOmmHg，其中以〇至3〇D1mHg為較宜，並以〇至 20mmHg為更佳，最佳在〇至i〇mmHg 〇乾燥時間，例如以1至20小時為宜，其中以2至15小時為較隹，尤以5 至10小時為更佳。 IV型結μ之含水量隨乾餘條件及保存條件雨定，但以一水合物為較佳。結晶中之有機溶劑殘存量隨結晶化方法、乾餘條件等而不同，並非一定。又，ιν型結晶較好由 ΙΠ型結晶之二水合物進行乾燥而以一水合物分離為佳。根據上述本發明方法，可製得保存安定性優異，工業利用價值高之S-4661之結晶^ (含有本發明之結晶的醫藥品）以本發明之結晶做為製劑用途，可提供已往使用哦咯烷基硫代頭孢烯衍生物之任意之醫藥品用途，其中做為抗菌劑用途最佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之製劑’可將上述二種結晶，亦即ΠΙ型結晶和IV型結晶分別單獨使用，亦可以混合物形式使用。本發明之製劑含有二種結晶之混合物時，各結晶可以任意混合比率使用。就保存安定性而言’ IV型結晶較之Πί型結晶為優，因此，使用IV型結晶為較佳。含有本發明之結晶的組成物做為抗菌劑使用時之投與方式可為經口或非經口投與。投與方式之例舉有注射劑（包括靜脈注射、肌肉注射、點滴、皮下注射用安瓶劑、管形瓶劑、液劑、懸濁劑等）、外用劑、局部投與劑（點耳劑、表&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]G X 297公餐)~~ ---—- 9 312521 1293631 A7

五、發明說明（10) 點鼻劑、點眼劑、軟膏劑'乳劑、喷射劑、栓劑等)、經口投與劑等。特較作為注射劑時，宜制含有本發明之結晶的粉末填充製劑或凍結乾燥劑進行調配。上述製劑隨投與形式而可含有適當之賦形劑、佐劑、安定劑、浸潤劑、乳化劑或其他添加劑等，上述添加劍必須為製劑學上、藥理學上可使用，且對㈣㈣基硫代頭孢稀衍生物沒有影響之物質1如經口製劑可含有乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸等。非經口製劑可含有溶劑（酒精、缓衝劑、油酸甲酯、水等）、緩衝劑、分散劑、助溶解劑、安定化劑 (例如對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基苯甲酸乙酯、山梨酸等）、吸收促進劑（甘醇之單或二辛酸酯）、抗氡化劑、芳香劑、鎮痛劑、懸濁劑、副作用抑制劑、作用增強物質（吸收排姓調整劑、酵素分解防止劑、冷-内醯胺酶阻礙劑、其他抗菌劑等）。本發明之吡咯烷基硫代頭孢烯衍生物之結晶之投與量隨患者年齡、疾病種類及病況、所使用化合物種類等而不同。一般而言，患者每曰使用lmg/個體（外用）或約4〇〇〇mg/ 個體（靜脈注射）間之範圍，必要時，亦可投與上述範圍以上之量。本發明之結晶可提供治療感染病用途，例如一次投與量為lmg(外用）。每曰使用數次；1000mg(靜脈注射），一日投與2至4次左右。使用本發明之吡咯烷基硫代頭孢烯衍生物之結晶做為

請先閱讀背面之注意事本頁I 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 312521 1293631 Α7 Β7 五、發明說明（

II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製投菌劑使用時，對象病菌為已往之吡咯烷基硫代頭孢烯衍生物所使用之任意對象病菌。對於革蘭陽性菌和革蘭陰性菌之雙方都能顯示強力抗菌作用。 [實施例] 實施例1 (III型結晶之製造法）將粗製之S-4661(20,0g)加至離子交換水（36〇mi)中，以約50至55°C加溫溶解，於保持5(TC以上之溫度下將該溶液以活性碳（600mg)預塗布過之過濾機過濾之^將濾液冷卻至15至201之後，投入III型結晶之種晶（2〇mg)，攪拌約 120分鐘，使結晶析出，再冷卻至〇至放置2小時。繼之，於大約1小時歷程中注入異丙醇（200ml)於上述溶液中，再於0至5 C下放置2小時，再以相同溫度進行晶析一夜，然後濾取結晶。所得結晶用80%異丙醇水溶液（4〇ml) 洗淨，利用自來水之级氣器在室溫下藉減壓處理（2❹至 30mmHg)约10分鐘進行乾燥，而得s_4661之m型結晶 (18.1g)，回收率為 90.5%。所得結晶之粉末X光衍射分析結果如第丨圖所示。所得結晶依據X光衍射分析之衍射角度（20)，其主峰出現在6·78、6·96、15·74、17·92、21·16、23·56 和 25.80(度）。另外，在衍射角度18‘92、19‘82、22」8、23·02、24·96、25·32、26·52、27‘66、28·40、29.70、31·26、33·00、34·40、39·46 和 39 7〇(度）有較低峰之存在。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 1293631 A7 12 五、發明說明（元素分析·以C15H24H4〇6s2 · 2H20計理論值：C 39.46、H6el8、N l2 27、si4 ()5 實測值： C 39.53、H6.l4m4〇 s i4 〇6 含水率理論值（2水合物）：7.89% 卡爾-費歇水分計（KF)測定值：7 74% 熔點：173°C (分解）實施例2 (IV型結晶之製造法）將上述實施例Ϊ所製得m型結晶（5 〇g)平鋪在玻璃製培養皿中，以5(TC ’減壓（〇至5mmHg)下靜置約7小時加以乾燥而得IVS結晶（4.8g)。其回收率為％〇%。所得結晶之粉末X光衍射分析結果如第2圖所示。所得結晶依據粉末X光衍射分析之結果，其主峰出現在衍射角度(2㈧ =13‘04、14·98、15』8、16‘62、20.62、21·06、22.18、23·90、 26·08、28·22和28·98(度）。又，衍射角度（2沒卜23 42、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24.20、24.46、27.54、31.70、34.14 ' 34.36、34.92、39 82 和45·24(度）有較低峰存在^ 元素分析：以Ci5H24N406S2 · Η2〇計理論值：C 41,08、Η 5,98、Ν 12,78、S 實測值·· C 41 ·01、Η 5.92、Ν 12.83、S 14.56 含水率理論值（1水合物）：4·11% 卡爾費歇水分計（KF)測定值：4,28% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 312521 1293631 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩农五、發明說明（l3 ) 熔點：173°C (分解）實施例3 (III型結晶之製法之再現性）為確認上述實施例1之再現性，再進行重複實驗。所得III型結晶之粉末X光衍射分析之結果，其主峰存在於衍射角度（20 ) = 6.62 ' 13 ·04、15.44、16.58、17.64、 20·88、23·26、2 5.02 和 25.52(度）。實施例4 (IV型結晶之製法之再現性）為確認上述實施例2之再現性，再進行實驗。使用上述實施例3所得ΠΙ型結晶，依照上述實施例2 之方法調製IV型結晶。所得結晶之粉末χ光衍射分析之結果如第3圖所示。所得IV型結晶依據粉末χ光衍射測定之衍射圖，其主峰存在於衍射角度（2 0 )二12.90、15.74、16.48、23·78和 25.92(度)。元素分析··以C15H24N4〇6S2 · H2〇計理論值：C 41.08、Η 5·98、N 12.78、S 14·62 實測值：C 41.93、Η 6.03、Ν 13·02、S 14.52 含水率理論值（1水合物）：4.11% 卡爾-費歇水分計（KF)測定值：4.3% (安定性評估）將上述所得本發明之結晶進行保存安定性之評估。結本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 χ 297公釐） 13 312521 -------.1——•丨·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ 線·Γ 1293631 A7 五、發明說明（Μ ) 果顯示，舆已往之^塑結晶或

¥姓曰一！、、口朗相較，本發明之III 日日顯不具有較優異之貯藏安 ^ ^ w 疋注同時，IV型結晶顯不更優異之貯藏安定性。本發明之結晶的安定性和已往银让a 你之結晶（Π型結晶）比較汗估之具體結果如下述。首先，說明試驗方法。保存條件為峨’75%相對濕度。保存期間分別為ι 期、2星_ i㈣。保存_ ’將試料保存在開放之培養狐中。就保存後之各試料測定其水分和力價。水分之測定乃依照日本抗生素標準一般試驗方法，採用含濕度試驗法Π之水分定量法而進行。但是，溶劑係使用卡爾-費歇法使用之甲醯胺•甲醇混合液π。力價試驗係依照下述方法進行。將實施例4所得ίν 型結晶和π型結晶以及s_4661之標準品分別精密地秤量各约0.025g。將各試料分別溶解於水中使正確地成為 100ml。精確地量取各溶液各1〇ml，分別正確地加入之内標準溶液〇該内標準溶液係使用醋氨酚水溶液（濃度： 1/20000 :水溶液2〇〇〇mi中加入lg之醋氨酚卜然後，分別加入水成為50ml。以IV型結晶或II型結晶所調製溶液做為試料溶液。由S-4661之標準品所調製溶液做為標準溶液。就試料溶液和標準溶液各10私1，以下列條件進行液相層析分析。試料溶液中，求得對於内標準物質之峰面積的S-4661之峰面積之比率qt。另外，標準溶液亦求得對於内標準物質之峰面積的S-4661之峰面積之比率Qs。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 14 312521 1293631 A7 B7 五、發明說明（15) 操作條件：檢出器：紫外光分光光度計（測定波長·· 240nm)。分離管：内徑約4.6mm，長度約15 cm之不銹鋼管，填充5 Mm之液相層析分離用之十八烷基甲矽烷化矽膠（L_c〇1 umn ODS) 0 分離管溫度：恒溫，25°C左右。移動相：pH 5·8之2mmol/l之磷酸鹽緩衝液/乙腈混合液 (191 : 9)〇，流量：調整S-4661之滯留時間為約8至9分鐘（每分鐘約 1ml) 〇 77離管之選疋·使用10之標準溶液，按照上述條件操作時，依照S-4661，内部標準物質之順序溶出，使用其分離度為3以上者。按照下列計算式計算力償。 IV型結晶或II型結晶之lmg之力價g/mg)=

Qt

X _S-4SS1之禳準品之秤最(取)（力衝结晶換霣為膜水嫌之秤屋_ ~ X I 0 0 〇 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所得試驗結果如下：水分測定結果初期 4.56 I V 災瑪品 4.62 1星期 9.51 4.79 2星期 1棚B 10.36 4.89 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 312521 1293631 A7 B7 五、發明說明（16 )

0 ^保存期間2 (星期）3 4 II型結晶隨時間而水分增加，經過2星期之後，水分到達一定（約10%)含量❹另一方面，IV型結晶長期間保持和初期相同水分量。據此，確知Π型結晶會吸濕，而IV 型結晶幾乎不會吸濕。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線· 力價測定結果單位（// g/mg) 保存期間 II型結晶 IV型結晶初期 983.2 993.3 1星斯 956.2 990.8 2星期 923.0 992.4 1個月 826.4 981.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

保存期間(星期> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 312521 1293631 A7 五、發明說明（ΐ7) π型結晶隨時間而力價有降低傾向，Iv型結晶之力價並無狼大的變化。由水分測定結果可知Π型結晶有级濕性，因此，秤量時必須在乾燥箱内操作。另外，進行其他操作時，則須在維持於恒濕狀態下作業。另一方面，IV型結晶在4(rc， 75%相對濕度下並無吸濕性，因此，可減少上述作業上之麻煩又，其他試驗結果，亦顯示IV型結晶較π型結晶更為安定。 (製劑上之評估）將使用本發明結晶之製劑按照下述方法進行評估。溶解250mg之IV型結晶於1 〇〇mi之生理食鹽水中調製成注射劑’然後進行藥效評估。結果顯示本發明之結晶和已往之I型和II型結晶具有相同藥效。 [產業上利用之可行性] 依據本發明可提供保存安定性優異之新穎結晶和其製造方法。又’依據本發明可提供可用作粉末填充劑等之新穎結晶和其製造方法。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·. -線歐· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 312521

Claims

12936喊

申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 丨修正满充 >76號專利申請案丨月14曰）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製種（ + )-(4R ^rr ’ ，68)_6-[(111)-1-羥乙基]-4_甲基-7-氧代一3[[(3S，5S)-5指* (私基磺醯基胺基甲基）吡咯烷_3_基]硫土]氮雜雙環「2 曰，長L3· 2· 0]庚-2_烯_2-羧酸或其水合物之結 /、寺伐為依據粉末χ光衍射分析之主要衍射角度（2 θ )=13.04^ η 〇〇 L 15.88、16·62、20·62、21.06、22.18、 23 ·9〇、26.08、2ri 28·22 和 28.98(度）。種具抗菌活料夕殿— 注之w樂組成物，其特徵為含有申請專利範圍第1項所記載之結晶。 3’如申:青專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係注射劑者。 4.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係粉末填充製劑者。種（ + H4R，5S，6S)，6-[(1R)小經乙基]_4_曱基_7_氧代 3[[(3S: 5S)-5_(胺基磺醯基胺基甲基风咯烷_3_基]硫基]1氮雜雙％[3. 2. 〇]庚_2,_2邊酸或其水合物之結曰/、特徵為依據粉末χ光衍射分析之主要衍射角度（2 0) 6·78 6.96、15.74、17.92、21.16、23.56 和 25.80(度）。種衣仏如申叫專利範圍第5項所記載之結晶的製造方法，其特徵包括： (A)將（ + )-(4R，5S，6S)-6-[(iR)小經乙基]冬甲基 -7-氧代-3[[(3δ，5δ)_5_(胺基續驢基胺基甲基）吼洛烧_3_ 基]硫基]小氮雜雙環[3· 2· 0]庚士稀^魏酸或其水合物溶解於水中之工程，以及 ι_(Β)由I程（Α)所得水溶液中析出結晶之工程本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 2. 5. 6. 18 (修正本）312521 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝第90107676號專利申請案 (96年8月14曰） 1293631 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7. 一種製造如申請專利範圍第丨項所記載之結晶的製造方法’其特徵包括： /A)將（+H4R，5S，6S)_6_[(1R)小經乙基]_4-甲基 7氧代-3[[(3S，5S)_5_(胺基磺醯基胺基甲基）吡咯烷_3_ 基]硫基]-1_氮雜雙環[3. 2. 0]庚_2_烯_2_羧酸或其水合物溶解於水中之工程， (B’）由工程（A)所得水溶液中析出結晶之工程中析出以粉末X光衍射分析之主要衍射角度（2 θ )=6 78、 6.96、15.74、17.92、21.16、23 56 和 25 8〇 (度）之結晶的工程，以及 (c)將工程（Β，）所得結晶加以乾燥之工程。 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 (修正本）312521