JPH09169771A - 結晶性クラバラン酸カリウム及びその医薬組成物 - Google Patents
結晶性クラバラン酸カリウム及びその医薬組成物Info
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- JPH09169771A JPH09169771A JP8339027A JP33902796A JPH09169771A JP H09169771 A JPH09169771 A JP H09169771A JP 8339027 A JP8339027 A JP 8339027A JP 33902796 A JP33902796 A JP 33902796A JP H09169771 A JPH09169771 A JP H09169771A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 かさ密度が高く加工特性が改良されたクラバ
ラン酸カリウムとして、ロゼット形結晶を提供する。 【解決手段】 クラバラン酸カリウムのロゼット形結晶
は、新規の結晶形であり、加工特性が改良された性質を
有する。新規の結晶形は、好ましくは８〜１５℃で、逆
沈澱法を用いて結晶化又は再結晶により得られる。ま
た、このロゼット形結晶のクラバラン酸カリウムは、抗
菌的に活性なβ−ラクタム化合物（特にペニシリンまた
はセファロスポリン）等と組合せた医薬組成物を提供す
る。
ラン酸カリウムとして、ロゼット形結晶を提供する。 【解決手段】 クラバラン酸カリウムのロゼット形結晶
は、新規の結晶形であり、加工特性が改良された性質を
有する。新規の結晶形は、好ましくは８〜１５℃で、逆
沈澱法を用いて結晶化又は再結晶により得られる。ま
た、このロゼット形結晶のクラバラン酸カリウムは、抗
菌的に活性なβ−ラクタム化合物（特にペニシリンまた
はセファロスポリン）等と組合せた医薬組成物を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、結晶性クラバラ
ン酸カリウム及びその医薬組成物に関する。
ン酸カリウム及びその医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】クラバラン酸およびその塩は英国特許明
細書第１，５０８，９７７号（その内容を参照としてこ
こに入れる）に記載され、ペニシリンやセファロスポリ
ンのようなβ−ラクタム系抗生物質の抗菌作用を増強し
得るβ−ラクタマーゼ阻害剤である。クラバラン酸カリ
ウムとアモキシシリンよりなる抗菌組成物は「アウゲメ
ンチン（Augementin)」（ビーチャム・グループp.l.c.の
登録商標）の商品名で市販されており、クラバラン酸カ
リウムとアモキシシリンのある種の経口用ドライ単位投
与型抗菌組成物が英国特許明細書第２，００５，５３８
号に記載されている。クラバラン酸カリウムとタイカル
シリンよりなる抗菌組成物は、「チメンチン(Timenti
n)」（ビーチャム・グループp.l.c.の登録商標）の商品
名で市販されている。また、クラバラン酸カリウムは他
のペニシリン類およびセファロスポリン類と共にそれら
の抗菌効力を増強するために製剤化でき、かつペニシリ
ン類およびセファロスポリン類と別々に共同投与するた
めに単独に製剤化することができる。
細書第１，５０８，９７７号（その内容を参照としてこ
こに入れる）に記載され、ペニシリンやセファロスポリ
ンのようなβ−ラクタム系抗生物質の抗菌作用を増強し
得るβ−ラクタマーゼ阻害剤である。クラバラン酸カリ
ウムとアモキシシリンよりなる抗菌組成物は「アウゲメ
ンチン（Augementin)」（ビーチャム・グループp.l.c.の
登録商標）の商品名で市販されており、クラバラン酸カ
リウムとアモキシシリンのある種の経口用ドライ単位投
与型抗菌組成物が英国特許明細書第２，００５，５３８
号に記載されている。クラバラン酸カリウムとタイカル
シリンよりなる抗菌組成物は、「チメンチン(Timenti
n)」（ビーチャム・グループp.l.c.の登録商標）の商品
名で市販されている。また、クラバラン酸カリウムは他
のペニシリン類およびセファロスポリン類と共にそれら
の抗菌効力を増強するために製剤化でき、かつペニシリ
ン類およびセファロスポリン類と別々に共同投与するた
めに単独に製剤化することができる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】結晶性クラバラン酸カリ
ウムは通常、柱状または針状結晶の形で存在し、通常比
較的大きく、長い結晶形で、時に板状結晶に凝集し、ま
た時には任意に凝結して束をゆるく形成している。この
クラバラン酸カリウムの形はその物質が常に容易に流動
せず、かさ密度が低く、篩分けが難しいという加工の困
難性を生ずるものである。この発明者等はクラバラン酸
カリウムが加工特性が改良された他の結晶性質で存在し
得ることを見出した。
ウムは通常、柱状または針状結晶の形で存在し、通常比
較的大きく、長い結晶形で、時に板状結晶に凝集し、ま
た時には任意に凝結して束をゆるく形成している。この
クラバラン酸カリウムの形はその物質が常に容易に流動
せず、かさ密度が低く、篩分けが難しいという加工の困
難性を生ずるものである。この発明者等はクラバラン酸
カリウムが加工特性が改良された他の結晶性質で存在し
得ることを見出した。
【０００４】従って、この発明は多数の針状結晶が共通
の核形成点から放射状に拡っている結晶性ロゼットの形
を有する結晶性クラバラン酸カリウムを提供する。上に
定義したクラバラン酸カリウムのロゼット形は標準のク
ラバラン酸カリウムの針状晶と比較して流動特性が改良
されている。またこの通常の針状結晶はその約３０重量
％が８５０μｍメッシュのスクリーンを通過できない
が、この物質（ロゼット形）は、９０重量％以上、一般
に９５重量％以上が８５０μｍメッシュ（２０号）のス
クリーンを容易に通過しうる、篩分けの特性が改良され
た。その結果、このロゼット形は医薬的な加工および製
剤化にかなりの利点を有する。
の核形成点から放射状に拡っている結晶性ロゼットの形
を有する結晶性クラバラン酸カリウムを提供する。上に
定義したクラバラン酸カリウムのロゼット形は標準のク
ラバラン酸カリウムの針状晶と比較して流動特性が改良
されている。またこの通常の針状結晶はその約３０重量
％が８５０μｍメッシュのスクリーンを通過できない
が、この物質（ロゼット形）は、９０重量％以上、一般
に９５重量％以上が８５０μｍメッシュ（２０号）のス
クリーンを容易に通過しうる、篩分けの特性が改良され
た。その結果、このロゼット形は医薬的な加工および製
剤化にかなりの利点を有する。
【０００５】この発明の一観点によれば、結晶性クラバ
ラン酸カリウムのロゼット形が、実質的に純粋な形で提
供され、即ちこのロゼット物質は、クラバラン酸カリウ
ムの他の結晶形または性質、特に通常の針状結晶を５０
重量％以下、有利には２５重量％以下、好ましくは２０
重量％以下、さらに１５重量％以下、ことに１０重量％
以下、とくに５重量％以下、なかでも２重量％以下、と
りわけ１重量％以下を含有する（全％は原料の全重量に
基づく）。
ラン酸カリウムのロゼット形が、実質的に純粋な形で提
供され、即ちこのロゼット物質は、クラバラン酸カリウ
ムの他の結晶形または性質、特に通常の針状結晶を５０
重量％以下、有利には２５重量％以下、好ましくは２０
重量％以下、さらに１５重量％以下、ことに１０重量％
以下、とくに５重量％以下、なかでも２重量％以下、と
りわけ１重量％以下を含有する（全％は原料の全重量に
基づく）。
【０００６】この発明の別の観点によれば、実質的に他
の物質を混和していない、ことに抗菌活性剤、たとえば
タイカルシリンのようなペニシリンを含めて、他の活性
物質を実質的に混合していない、結晶性クラバラン酸カ
リウムのロゼット形が提供される。これに関連して、
「実質的に……ない」という表現は他の物質を１００重
量％以下、有利には７５重量％以下、好ましくは５０重
量％以下、特に２５重量％以下混和しないことを意味
し、全％はクラバラン酸カリウムの重量に基づく。
の物質を混和していない、ことに抗菌活性剤、たとえば
タイカルシリンのようなペニシリンを含めて、他の活性
物質を実質的に混合していない、結晶性クラバラン酸カ
リウムのロゼット形が提供される。これに関連して、
「実質的に……ない」という表現は他の物質を１００重
量％以下、有利には７５重量％以下、好ましくは５０重
量％以下、特に２５重量％以下混和しないことを意味
し、全％はクラバラン酸カリウムの重量に基づく。
【０００７】この発明によるクラバラン酸カリウムのロ
ゼット形は、かさ密度が０．２〜０．８ｇ／cm3の範囲
内、好ましくは０．２〜０．５ｇ／cm3、たとえば０．
３〜０．５ｇ／cm3のような０．２〜０．６ｇ／cm3範囲
内を有することである。この発明によるロゼット形物質
は、一般には少なくとも８０容量％、有利には少なくと
も９０容量％、好ましくは少なくとも９５容量％、およ
びより好ましくは少なくとも９９重量％が１２８０μｍ
2以上の粒子の大きさを有し、一般には少なくとも６５
重量％、有利には少なくとも７５重量％、好ましくは少
なくとも８０容量％およびより好ましくは９０容量％
が、５１２０μｍ2以上の粒子の大きさを有することで
ある。
ゼット形は、かさ密度が０．２〜０．８ｇ／cm3の範囲
内、好ましくは０．２〜０．５ｇ／cm3、たとえば０．
３〜０．５ｇ／cm3のような０．２〜０．６ｇ／cm3範囲
内を有することである。この発明によるロゼット形物質
は、一般には少なくとも８０容量％、有利には少なくと
も９０容量％、好ましくは少なくとも９５容量％、およ
びより好ましくは少なくとも９９重量％が１２８０μｍ
2以上の粒子の大きさを有し、一般には少なくとも６５
重量％、有利には少なくとも７５重量％、好ましくは少
なくとも８０容量％およびより好ましくは９０容量％
が、５１２０μｍ2以上の粒子の大きさを有することで
ある。
【０００８】これに対して、針状形物質は一般には少な
くとも５０重量％、および通常は少なくとも６０容量％
が１２８０μｍ2以下の粒子の大きさを有し、一般には
少なくとも７５容量％、および通常少なくとも８５容量
％が５１２０μｍ2以下の粒子の大きさを有する。この
粒子の大きさは画像解析により簡便に測定される。この
発明によるロゼット形物質において、個々のロゼットは
共通の核形成点から放射状にのびる多数の小針状晶：結
晶の放射状集団よりなると考えられる。このことはＸ線
回析図がロゼット物質と標準の針状形物質間で結晶構造
に有意の差を示さないという事実から支持されるように
考えられる。
くとも５０重量％、および通常は少なくとも６０容量％
が１２８０μｍ2以下の粒子の大きさを有し、一般には
少なくとも７５容量％、および通常少なくとも８５容量
％が５１２０μｍ2以下の粒子の大きさを有する。この
粒子の大きさは画像解析により簡便に測定される。この
発明によるロゼット形物質において、個々のロゼットは
共通の核形成点から放射状にのびる多数の小針状晶：結
晶の放射状集団よりなると考えられる。このことはＸ線
回析図がロゼット物質と標準の針状形物質間で結晶構造
に有意の差を示さないという事実から支持されるように
考えられる。
【０００９】この発明によるロゼット形物質において、
ロゼットにおける個々の針状晶は極めて小さく、微細
で、１００倍の倍率でさえも顕微鏡的に区別されない：
このロゼットは単に、可視的な表面上の結晶の成長が殆
どない小さな「バラ（rose）」または球のように見え
る。ある場合にはロゼットの円周に少量の針状様結晶の
成長が顕微鏡的に見られ、また、ある場合にはロゼット
は多数の可視できる小さな放射状針状晶を伴う固い心材
のように見える。しかし、すべての場合に、この物質の
ロゼット形は顕微鏡的に明確に識別でき、標準の針状形
物質と明確に区別でき、この標準の針状物質は１００倍
の倍率で、例えば任意に配列した細長い針状晶のように
明確に見える。
ロゼットにおける個々の針状晶は極めて小さく、微細
で、１００倍の倍率でさえも顕微鏡的に区別されない：
このロゼットは単に、可視的な表面上の結晶の成長が殆
どない小さな「バラ（rose）」または球のように見え
る。ある場合にはロゼットの円周に少量の針状様結晶の
成長が顕微鏡的に見られ、また、ある場合にはロゼット
は多数の可視できる小さな放射状針状晶を伴う固い心材
のように見える。しかし、すべての場合に、この物質の
ロゼット形は顕微鏡的に明確に識別でき、標準の針状形
物質と明確に区別でき、この標準の針状物質は１００倍
の倍率で、例えば任意に配列した細長い針状晶のように
明確に見える。
【００１０】このようにしてクラバラン酸カリウムの何
らかのサンプルについての特定の結晶性質を有するかど
うかは、たとえば１００倍の倍率の顕微鏡検査により容
易に確かめることができる。また、この発明によるロゼ
ット形物質において、ロゼットの個々の針状結晶は単一
の面で、または多数の面内で共通の核形成点から放射状
にのびていてもよい。それはまた、ある方向に、または
全方向に放射状にのびていてもよい。即ち、個々の針晶
は中央の核形成点から放射状にのび、例えば完全なまた
は部分的な円または部分的な球を形成する。もち論、２
個またはそれ以上の個々のロゼットが一緒に集まってい
てもよい。
らかのサンプルについての特定の結晶性質を有するかど
うかは、たとえば１００倍の倍率の顕微鏡検査により容
易に確かめることができる。また、この発明によるロゼ
ット形物質において、ロゼットの個々の針状結晶は単一
の面で、または多数の面内で共通の核形成点から放射状
にのびていてもよい。それはまた、ある方向に、または
全方向に放射状にのびていてもよい。即ち、個々の針晶
は中央の核形成点から放射状にのび、例えば完全なまた
は部分的な円または部分的な球を形成する。もち論、２
個またはそれ以上の個々のロゼットが一緒に集まってい
てもよい。
【００１１】多くの場合に、特にロゼットの表面に顕微
鏡下の可視できる表面成長がある時、ロゼットは少なく
とも部分的に構成している個々の微細な針状結晶に破壊
できる（例えばめのう製の乳棒と乳鉢中で流動パラフィ
ンで粉トリチュレーションすることにより）。このよう
な場合には顕微鏡的および粒子の大きさの測定の両方か
ら構成の針晶は標準の針状形物質の針晶より小さく、微
細であるように見える。例えば、実質的にロゼットを破
壊できる場合に、一般に破壊された物質の少なくとも７
５容量％が１２８０μｍ2以下の粒子の大きさを有して
おり一般にこの物質の少なくとも９５容量％が５１２０
μｍ2以下の粒子の大きさを有する。
鏡下の可視できる表面成長がある時、ロゼットは少なく
とも部分的に構成している個々の微細な針状結晶に破壊
できる（例えばめのう製の乳棒と乳鉢中で流動パラフィ
ンで粉トリチュレーションすることにより）。このよう
な場合には顕微鏡的および粒子の大きさの測定の両方か
ら構成の針晶は標準の針状形物質の針晶より小さく、微
細であるように見える。例えば、実質的にロゼットを破
壊できる場合に、一般に破壊された物質の少なくとも７
５容量％が１２８０μｍ2以下の粒子の大きさを有して
おり一般にこの物質の少なくとも９５容量％が５１２０
μｍ2以下の粒子の大きさを有する。
【００１２】ある場合に特に、ロゼットが顕微鏡的に可
視しうる表面成長を伴わない小さな「バラ」または球の
ように見える時、ロゼットがあまりに硬く、緻密すぎる
為、上に記載の方法では破壊できない。しかし、Ｘ線回
析図は基本的な結晶形は実質的に針状様であることを示
し、顕微鏡の検査から結晶の性質は標準の針状形のそれ
と基本的には異なることが明らかである。
視しうる表面成長を伴わない小さな「バラ」または球の
ように見える時、ロゼットがあまりに硬く、緻密すぎる
為、上に記載の方法では破壊できない。しかし、Ｘ線回
析図は基本的な結晶形は実質的に針状様であることを示
し、顕微鏡の検査から結晶の性質は標準の針状形のそれ
と基本的には異なることが明らかである。
【００１３】この発明によるロゼット形物質において、
ロゼットの精密な形は、即ち、例えば、可視しうる表面
結晶の成長があるかどうか、ロゼットがハードかソフト
か、緻密か目があらいか、大きな完全なロゼットか部分
的なものか、それらが凝集しているかどうかは、とりわ
けそれらの製造に用いた方法によるものであることが見
出された。しかしすべての場合に、顕微鏡的検査および
粒子の大きさの測定からこの物質はロゼット形であるこ
とは明らかである。
ロゼットの精密な形は、即ち、例えば、可視しうる表面
結晶の成長があるかどうか、ロゼットがハードかソフト
か、緻密か目があらいか、大きな完全なロゼットか部分
的なものか、それらが凝集しているかどうかは、とりわ
けそれらの製造に用いた方法によるものであることが見
出された。しかしすべての場合に、顕微鏡的検査および
粒子の大きさの測定からこの物質はロゼット形であるこ
とは明らかである。
【００１４】この発明のロゼット形結晶のクラバラン酸
カリウムは、クラバラン酸カリウムをロゼット形を沈澱
させるような条件の溶液から結晶化させることにより作
ることができる。特に、この発明の結晶性クラバラン酸
カリウムのロゼット形結晶は、クラバラン酸イオン溶液
をＫ+イオンの存在下、好ましくは１５℃以下の温度
で、クラバラン酸カリウムに対する非溶媒に加えること
により製造できる。
カリウムは、クラバラン酸カリウムをロゼット形を沈澱
させるような条件の溶液から結晶化させることにより作
ることができる。特に、この発明の結晶性クラバラン酸
カリウムのロゼット形結晶は、クラバラン酸イオン溶液
をＫ+イオンの存在下、好ましくは１５℃以下の温度
で、クラバラン酸カリウムに対する非溶媒に加えること
により製造できる。
【００１５】クラバラン酸イオンは適切にはクラバラン
酸カリウムの形で提供され、その場合にはＫ+イオンの
源にもなる。この場合にはこの方法は結晶化または再結
晶法である。結晶化または再結晶法のための出発物質と
して用いられるクラバラン酸カリウムの形態は重要でな
く、例えば針状形結晶、ロゼット形結晶、または無結晶
形であってもよい。それは高純度であるのが好ましい。
酸カリウムの形で提供され、その場合にはＫ+イオンの
源にもなる。この場合にはこの方法は結晶化または再結
晶法である。結晶化または再結晶法のための出発物質と
して用いられるクラバラン酸カリウムの形態は重要でな
く、例えば針状形結晶、ロゼット形結晶、または無結晶
形であってもよい。それは高純度であるのが好ましい。
【００１６】またはクラバラン酸イオンは他のクラバラ
ン酸塩の形、例えば、クラバラン酸ｔ−ブチルアミンで
あってもよい。この場合には、Ｋ+イオンは他の源から
提供され、クラバラン酸塩溶液で、または好ましくは沈
澱希釈剤（即ちクラバラン酸カリウムの非溶媒）中で提
供される。例えばＫ+イオンはエチルカプロン酸カリウ
ムの形で提供するのが便利である。
ン酸塩の形、例えば、クラバラン酸ｔ−ブチルアミンで
あってもよい。この場合には、Ｋ+イオンは他の源から
提供され、クラバラン酸塩溶液で、または好ましくは沈
澱希釈剤（即ちクラバラン酸カリウムの非溶媒）中で提
供される。例えばＫ+イオンはエチルカプロン酸カリウ
ムの形で提供するのが便利である。
【００１７】もち論、Ｋ+イオンはクラバラン酸イオン
に関して少なくとも当量存在するべきである。Ｋ+イオ
ンがクラバラン酸カリウムにより提供される時、この要
件は満足される。Ｋ+イオンの別の源と他のクラバラン
酸塩を用いる時は、Ｋ+イオンは過剰に、例えばクラバ
ラン酸イオンにつき１．５当量以上用いるのが好まし
い。
に関して少なくとも当量存在するべきである。Ｋ+イオ
ンがクラバラン酸カリウムにより提供される時、この要
件は満足される。Ｋ+イオンの別の源と他のクラバラン
酸塩を用いる時は、Ｋ+イオンは過剰に、例えばクラバ
ラン酸イオンにつき１．５当量以上用いるのが好まし
い。
【００１８】この発明の結晶性クラバラン酸カリウムの
ロゼット形を確実に得るには、沈澱法はいわゆる逆沈澱
法で行うべきで、即ちクラバラン酸塩溶液を沈澱希釈剤
に加え、これに対して正常な沈澱法は沈澱希釈剤を結晶
化する物質の溶液に加える方法である。クラバラン酸イ
オンの溶解に用いる溶媒は特定のクラバラン酸塩を溶解
し、選択した沈澱希釈剤と相溶性の通常の溶媒が用いら
れる。
ロゼット形を確実に得るには、沈澱法はいわゆる逆沈澱
法で行うべきで、即ちクラバラン酸塩溶液を沈澱希釈剤
に加え、これに対して正常な沈澱法は沈澱希釈剤を結晶
化する物質の溶液に加える方法である。クラバラン酸イ
オンの溶解に用いる溶媒は特定のクラバラン酸塩を溶解
し、選択した沈澱希釈剤と相溶性の通常の溶媒が用いら
れる。
【００１９】適切な溶媒としては、特にアルコール水溶
液、好ましくはアルカノール水溶液、さらに（Ｃ1-6）
アルカノール水溶液、例えばメタノール水溶液、エタノ
ール水溶液またはイソプロパノール水溶液並びにそれら
の２以上の混液、例えばメタノール／イソプロパノール
水溶液が挙げられる。アルコール水溶液の水含量は５〜
２５容量％が適切である。
液、好ましくはアルカノール水溶液、さらに（Ｃ1-6）
アルカノール水溶液、例えばメタノール水溶液、エタノ
ール水溶液またはイソプロパノール水溶液並びにそれら
の２以上の混液、例えばメタノール／イソプロパノール
水溶液が挙げられる。アルコール水溶液の水含量は５〜
２５容量％が適切である。
【００２０】クラバラン酸カリウムの沈澱に用いられる
希釈剤は、選択した溶解用の溶媒と相溶性であるクラバ
ラン酸カリウムに対する通常の非溶媒が用いられる。沈
澱希釈剤はイソプロパノールまたはイソプロパノールと
アセトン（１０容まで：９０容）が有利である。溶媒と
沈澱希釈剤の適切な組合せは、必要により簡便な試験的
実験により容易に見出すことができる。
希釈剤は、選択した溶解用の溶媒と相溶性であるクラバ
ラン酸カリウムに対する通常の非溶媒が用いられる。沈
澱希釈剤はイソプロパノールまたはイソプロパノールと
アセトン（１０容まで：９０容）が有利である。溶媒と
沈澱希釈剤の適切な組合せは、必要により簡便な試験的
実験により容易に見出すことができる。
【００２１】特に適切であることが見出された１つの法
は、逆沈澱法に従って、クラバラン酸カリウムをメタノ
ール水溶液（適切には、７５〜９５％メタノール、好ま
しくは約８０％メタノール）に溶解し、ついで生成した
溶液をイソプロパノールとアセトンの混液（適切にはイ
ソプロパノール３容とアセトン１容）に加えることによ
り沈澱を誘導する方法である。この方法の一具体例によ
れば、沈澱化は、０〜１０℃の範囲の温度で行われ、お
よびこの方法の他の具体例によれば、沈澱は１０〜１５
℃の範囲の温度で行うことができる。
は、逆沈澱法に従って、クラバラン酸カリウムをメタノ
ール水溶液（適切には、７５〜９５％メタノール、好ま
しくは約８０％メタノール）に溶解し、ついで生成した
溶液をイソプロパノールとアセトンの混液（適切にはイ
ソプロパノール３容とアセトン１容）に加えることによ
り沈澱を誘導する方法である。この方法の一具体例によ
れば、沈澱化は、０〜１０℃の範囲の温度で行われ、お
よびこの方法の他の具体例によれば、沈澱は１０〜１５
℃の範囲の温度で行うことができる。
【００２２】また別の方法としてクラバラン酸カリウム
をエタノール水溶液に溶解して再結晶化して、ついでイ
ソプロパノール／アセトン（好ましくは約３：１）中で
逆沈澱法を行う方法がある。クラバラン酸カリウムをイ
ソプロパノール水溶液（好ましくは約８０〜８５％イソ
プロパノール）に溶解し、ついでイソプロパノールまた
はイソプロパノール／アセトン（好ましくは約３：１）
中でリバース沈澱法を行うことによりロゼット形物質を
得ることもできる。
をエタノール水溶液に溶解して再結晶化して、ついでイ
ソプロパノール／アセトン（好ましくは約３：１）中で
逆沈澱法を行う方法がある。クラバラン酸カリウムをイ
ソプロパノール水溶液（好ましくは約８０〜８５％イソ
プロパノール）に溶解し、ついでイソプロパノールまた
はイソプロパノール／アセトン（好ましくは約３：１）
中でリバース沈澱法を行うことによりロゼット形物質を
得ることもできる。
【００２３】所望のロゼット形物質を得るための、他の
特に適切な方法にはクラバラン酸ｔ−ブチルアミンをイ
ソプロパノール、メタノールおよびその混合物から選択
された溶媒の水溶液（適切には各場合、水２５容量％以
内）に溶解し、ついでクラバラン酸カリウムの沈澱が結
晶ロゼットの形になるように、得られる液をイソプロパ
ノールおよびイソプロパノール／アセトン（アセトン９
０容量％以内）より選択された溶媒中、Ｋ+イオンの溶
液（適切にはエチルカプロン酸カリウム）に加える方法
がある。
特に適切な方法にはクラバラン酸ｔ−ブチルアミンをイ
ソプロパノール、メタノールおよびその混合物から選択
された溶媒の水溶液（適切には各場合、水２５容量％以
内）に溶解し、ついでクラバラン酸カリウムの沈澱が結
晶ロゼットの形になるように、得られる液をイソプロパ
ノールおよびイソプロパノール／アセトン（アセトン９
０容量％以内）より選択された溶媒中、Ｋ+イオンの溶
液（適切にはエチルカプロン酸カリウム）に加える方法
がある。
【００２４】この方法の一具体例では、クラバラン酸ｔ
−ブチルアミンをメタノール水溶液またはメタノール／
イソプロパノール水溶液（各場合、水５〜２５容量％）
に溶解し、ついで得られるクラバラン酸溶液をイソプロ
パノールおよびイソプロパノール／アセトン（アセトン
９０容量％以内）中のエチルカプロン酸カリウム溶液に
加えられる。
−ブチルアミンをメタノール水溶液またはメタノール／
イソプロパノール水溶液（各場合、水５〜２５容量％）
に溶解し、ついで得られるクラバラン酸溶液をイソプロ
パノールおよびイソプロパノール／アセトン（アセトン
９０容量％以内）中のエチルカプロン酸カリウム溶液に
加えられる。
【００２５】この方法の第二の具体例ではイソプロパノ
ール水溶液（水が２〜１０容量％、好ましくは約５容量
％）中クラバラン酸ｔ−ブチルアミンの溶液を製造し、
得られるクラバラン酸塩溶液をイソプロパノール中エチ
ルカプロン酸カリウム溶液に加える。すべての場合にク
ラバラン酸塩溶液のｐＨは、有利には約６．５〜７．
０、好ましくは僅かに７．０以下、適切には６．５〜
６．９である。必要によりｐＨは、例えば酢酸を加えて
調整してもよい。
ール水溶液（水が２〜１０容量％、好ましくは約５容量
％）中クラバラン酸ｔ−ブチルアミンの溶液を製造し、
得られるクラバラン酸塩溶液をイソプロパノール中エチ
ルカプロン酸カリウム溶液に加える。すべての場合にク
ラバラン酸塩溶液のｐＨは、有利には約６．５〜７．
０、好ましくは僅かに７．０以下、適切には６．５〜
６．９である。必要によりｐＨは、例えば酢酸を加えて
調整してもよい。
【００２６】クラバラン酸塩溶液を脱色炭で処理し、つ
いで沈澱以前に濾過をすると都合がよい。沈澱は１５℃
以下の温度で有利には０〜１５℃でより有利には５〜１
５℃、好ましくは８〜１５℃、特に１０〜１５℃の温度
が効果的である。このような温度を使用すると一貫して
所望のロゼット形の生成物を生じることが見出された。
いで沈澱以前に濾過をすると都合がよい。沈澱は１５℃
以下の温度で有利には０〜１５℃でより有利には５〜１
５℃、好ましくは８〜１５℃、特に１０〜１５℃の温度
が効果的である。このような温度を使用すると一貫して
所望のロゼット形の生成物を生じることが見出された。
【００２７】この発明に従ってロゼット形物質は、クラ
バラン酸カリウム用の通常の方法で乾燥、処理、製造化
されるが、上記の特別な利点を有する。このようにして
この発明はまた医薬的に受容な担体または賦形剤を混合
または組合せて、ここに定義したようなロゼット形のク
ラバラン酸カリウムよりなる医薬組成物をも提供する。
バラン酸カリウム用の通常の方法で乾燥、処理、製造化
されるが、上記の特別な利点を有する。このようにして
この発明はまた医薬的に受容な担体または賦形剤を混合
または組合せて、ここに定義したようなロゼット形のク
ラバラン酸カリウムよりなる医薬組成物をも提供する。
【００２８】この発明はまた抗菌的に活性なβ−ラクタ
ム化合物、特にペニシリンまたはセファロスポリンを混
合または組合せて、ここに定義したようなロゼット形の
クラバラン酸カリウムよりなる医薬組成物をも提供す
る。この発明による医薬組成物は、経口または非経口的
に用いられ、人を含む哺乳動物に対して細菌感染の治療
に用いられる。
ム化合物、特にペニシリンまたはセファロスポリンを混
合または組合せて、ここに定義したようなロゼット形の
クラバラン酸カリウムよりなる医薬組成物をも提供す
る。この発明による医薬組成物は、経口または非経口的
に用いられ、人を含む哺乳動物に対して細菌感染の治療
に用いられる。
【００２９】この発明による組成物は、例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、坐剤、懸濁剤または再生しうる粉末
剤（後で溶解して注射または注入用溶液を生成する）が
挙げられる。クラバラン酸およびその塩の注射または注
入しうる組成物たとえば再生しうる粉末剤は、注射また
は注入で投与後、化合物の高い組織中濃度を生じるので
特に重要である。このようにしてこの発明の好ましい１
つの組成物は、無菌形態でのロゼット形のクラバラン酸
カリウムと任意に無菌形態での抗菌的に活性なβ−ラク
タム化合物との混合または組合せたものよりなる。この
ような組成物は、例えば使用時まで滅菌したバイアルに
貯えることができる。通常の方法に従って、このような
再生しうる粉末剤は、英国薬局方 注射剤用水のような
滅菌した発熱性物質を含まない液体に溶解できる。
プセル剤、顆粒剤、坐剤、懸濁剤または再生しうる粉末
剤（後で溶解して注射または注入用溶液を生成する）が
挙げられる。クラバラン酸およびその塩の注射または注
入しうる組成物たとえば再生しうる粉末剤は、注射また
は注入で投与後、化合物の高い組織中濃度を生じるので
特に重要である。このようにしてこの発明の好ましい１
つの組成物は、無菌形態でのロゼット形のクラバラン酸
カリウムと任意に無菌形態での抗菌的に活性なβ−ラク
タム化合物との混合または組合せたものよりなる。この
ような組成物は、例えば使用時まで滅菌したバイアルに
貯えることができる。通常の方法に従って、このような
再生しうる粉末剤は、英国薬局方 注射剤用水のような
滅菌した発熱性物質を含まない液体に溶解できる。
【００３０】この発明による組成物は経口、非経口用法
のいずれであれ、単位投薬量の形であってもよい。例え
ば、再形成しうる粉末剤の一回量を滅菌したバイアルに
入れておき、ついで溶解すると一回注射可能な量とな
る。この発明によるロゼット形のクラバラン酸カリウム
と混合または組合せに用いられる好ましいペニシリンと
しては、タイカルシリン、アモキシシリン、およびそれ
らの医薬的受容な塩および生体内で加水分解されるエス
テルが挙げられる。
のいずれであれ、単位投薬量の形であってもよい。例え
ば、再形成しうる粉末剤の一回量を滅菌したバイアルに
入れておき、ついで溶解すると一回注射可能な量とな
る。この発明によるロゼット形のクラバラン酸カリウム
と混合または組合せに用いられる好ましいペニシリンと
しては、タイカルシリン、アモキシシリン、およびそれ
らの医薬的受容な塩および生体内で加水分解されるエス
テルが挙げられる。
【００３１】さらに、クラバラン酸カリウムを医薬組成
物に製剤化の詳細並びに用量の詳細、およびクラバラン
酸カリウムと共に使用される他の抗菌活性なβ−ラクタ
ム化合物の詳細は、英国特許明細書第１，５０８，９７
７号に記載されており、これらの詳細は、この発明によ
るロゼット形物質にも適応できる。他の観点によればこ
の発明は次のものを提供する：細菌感染の治療にロゼッ
ト形クラバラン酸カリウムの使用；細菌感染の治療に抗
菌活性のβ−ラクタム化合物を混合または組合せたロゼ
ット形クラバラン酸カリウムの使用；細菌感染の治療用
薬剤、好ましくは注射または注入の投与に適切な薬剤の
製造にロゼット形クラバラン酸カリウムの使用；ロゼッ
ト形クラバラン酸カリウムの抗菌的有効量および抗菌活
性のβ−ラクタム化合物を補助投与することよりなる、
人または動物の患者の細菌感染の治療法；抗菌活性のβ
−ラクタム化合物の抗菌的有効量およびロゼット形のク
ラバラン酸カリウムのβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与よ
りなる、人または動物の患者の細菌感染の治療法；およ
びタイカルシリンナトリウムとのみ、クラバラン酸の遊
離酸：タイカルシリンの遊離酸として計算して１：３０
重量％の比で、滅菌した再生しうる粉末剤の形で、バイ
アル内で混合される条件下でのロゼット形クラバラン酸
カリウム。
物に製剤化の詳細並びに用量の詳細、およびクラバラン
酸カリウムと共に使用される他の抗菌活性なβ−ラクタ
ム化合物の詳細は、英国特許明細書第１，５０８，９７
７号に記載されており、これらの詳細は、この発明によ
るロゼット形物質にも適応できる。他の観点によればこ
の発明は次のものを提供する：細菌感染の治療にロゼッ
ト形クラバラン酸カリウムの使用；細菌感染の治療に抗
菌活性のβ−ラクタム化合物を混合または組合せたロゼ
ット形クラバラン酸カリウムの使用；細菌感染の治療用
薬剤、好ましくは注射または注入の投与に適切な薬剤の
製造にロゼット形クラバラン酸カリウムの使用；ロゼッ
ト形クラバラン酸カリウムの抗菌的有効量および抗菌活
性のβ−ラクタム化合物を補助投与することよりなる、
人または動物の患者の細菌感染の治療法；抗菌活性のβ
−ラクタム化合物の抗菌的有効量およびロゼット形のク
ラバラン酸カリウムのβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与よ
りなる、人または動物の患者の細菌感染の治療法；およ
びタイカルシリンナトリウムとのみ、クラバラン酸の遊
離酸：タイカルシリンの遊離酸として計算して１：３０
重量％の比で、滅菌した再生しうる粉末剤の形で、バイ
アル内で混合される条件下でのロゼット形クラバラン酸
カリウム。
【００３２】この発明は次の実施例および添付の図面で
説明される。実施例および比較例では、生成物の粒子の
大きさはＡＭＳ（分析測定システム）システムIII画像
解析機で、プラン６，３のツアイスレンズを用いて測定
した。
説明される。実施例および比較例では、生成物の粒子の
大きさはＡＭＳ（分析測定システム）システムIII画像
解析機で、プラン６，３のツアイスレンズを用いて測定
した。
【００３３】
【発明の実施の形態】実施例１ クラバラン酸カリウム２４ｇを１８〜２０℃でメタノー
ル５０ml、氷酢酸０．３７ml、水１１mlの混液に加え、
１８〜２０℃で１０分間撹拌する。この溶液のｐＨが
６．４〜６．９であることを確認する。この溶液に活性
炭（ノリット）２．４ｇを加える。この溶液を２０分間
撹拌し、ついで濾過用ロート上の濾過助剤を用いて、滴
下ロート（１２５ml）の中に濾過する。この濾液をイソ
プロパノール／アセトン（３：１）６００mlに１０〜１
５℃で２０分以上かけて加える。濾過に用いたロートと
滴下ロートを１０％メタノール水２５mlで洗浄し、この
洗液を懸濁液に加える。この懸濁液を１０〜１５℃で１
時間、ついで０〜５℃で１時間撹拌する。生成物を濾過
し、アセトンで２回に分けて（各５０mlずつ）洗浄し、
減圧乾燥器（２７〜２８in (６８．６〜７１．１cm）H
g）で１夜中、２５℃の乾風で乾燥する。
ル５０ml、氷酢酸０．３７ml、水１１mlの混液に加え、
１８〜２０℃で１０分間撹拌する。この溶液のｐＨが
６．４〜６．９であることを確認する。この溶液に活性
炭（ノリット）２．４ｇを加える。この溶液を２０分間
撹拌し、ついで濾過用ロート上の濾過助剤を用いて、滴
下ロート（１２５ml）の中に濾過する。この濾液をイソ
プロパノール／アセトン（３：１）６００mlに１０〜１
５℃で２０分以上かけて加える。濾過に用いたロートと
滴下ロートを１０％メタノール水２５mlで洗浄し、この
洗液を懸濁液に加える。この懸濁液を１０〜１５℃で１
時間、ついで０〜５℃で１時間撹拌する。生成物を濾過
し、アセトンで２回に分けて（各５０mlずつ）洗浄し、
減圧乾燥器（２７〜２８in (６８．６〜７１．１cm）H
g）で１夜中、２５℃の乾風で乾燥する。
【００３４】次のデータは多数のクラバラン酸カリウム
試料例に上記再結晶法を行って得られた結果を要約した
ものである： 添付の第１〜４図はクラバラン酸カリウム（４例）を上
記の方法で再結晶した顕微鏡写真（倍率１００倍）であ
る。
試料例に上記再結晶法を行って得られた結果を要約した
ものである： 添付の第１〜４図はクラバラン酸カリウム（４例）を上
記の方法で再結晶した顕微鏡写真（倍率１００倍）であ
る。
【００３５】実施例２ 別のクラバラン酸カリウム試料を実施例１の方法を用い
て再結晶した。生成物はロゼット結晶形をして、かさ密
度０．５３ｇ／cm3であった。第５図はこの生成物の顕
微鏡写真である。生成したロゼット物質の２試料例の粒
子の大きさを画像解析により測定した。その結果を第１
表に示す。ロゼット物質の一部をロゼット結晶構造を破
壊するためにめのう製の乳鉢と乳鉢中で流動パラフィン
でトリチュレートする。第６図は破壊された物質の顕微
鏡写真であり、この写真から、ロゼットは放射状の微細
な針状晶の集団よりなることが明らかである。破壊され
た物質の粒子の大きさを測定し、その結果を第２表に示
す。
て再結晶した。生成物はロゼット結晶形をして、かさ密
度０．５３ｇ／cm3であった。第５図はこの生成物の顕
微鏡写真である。生成したロゼット物質の２試料例の粒
子の大きさを画像解析により測定した。その結果を第１
表に示す。ロゼット物質の一部をロゼット結晶構造を破
壊するためにめのう製の乳鉢と乳鉢中で流動パラフィン
でトリチュレートする。第６図は破壊された物質の顕微
鏡写真であり、この写真から、ロゼットは放射状の微細
な針状晶の集団よりなることが明らかである。破壊され
た物質の粒子の大きさを測定し、その結果を第２表に示
す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】実施例３ 別のクラバラン酸カリウム試料を実施例１の方法を用い
て再結晶した。生成物はロゼット結晶形をして、かさ密
度０．２５ｇ／cm3であった。生成したロゼット物質の
２試料例の粒子の大きさを画像解析により測定した。そ
の結果を第３表に示す。
て再結晶した。生成物はロゼット結晶形をして、かさ密
度０．２５ｇ／cm3であった。生成したロゼット物質の
２試料例の粒子の大きさを画像解析により測定した。そ
の結果を第３表に示す。
【００３９】ロゼット物質の一部をロゼット結晶構造を
こわすために、めのう製の乳棒と乳鉢で流動パラフィン
によりトリチュレートした。破壊した物質の粒子の大き
さを測定し、その結果を第４表に示す。
こわすために、めのう製の乳棒と乳鉢で流動パラフィン
によりトリチュレートした。破壊した物質の粒子の大き
さを測定し、その結果を第４表に示す。
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】実施例４ クラバラン酸ｔ−ブチルアミン２０ｇをイソプロパノー
ル５０ml、水６ml、メタノール１２ml、酢酸０．１mlの
混液に約２０℃で加え、撹拌する。この溶液のｐＨを７
以下に調整し、必要なら酢酸を加える。この液に活性炭
１ｇを加え、３０分間撹拌し、ついで濾過助剤で濾過
し、ついでイソプロパノール５０mlで洗浄する。濾液を
２Ｎエチルカプロン酸カリウムのイソプロパノール液４
７ml、イソプロパノール２００ml、アセトン１００mlの
濾過した混液中に、１５〜２０分以上、８〜１０℃を保
ちながら加える。濾過ロートをイソプロパノール３０ml
で洗浄し、この洗液を懸濁液に加える。懸濁液を０〜５
℃に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾過し、アセト
ンを２回に分けて（各５０mlずつ）洗浄し、ゴムシート
で吸取り、減圧乾燥器（２７〜２８in Hg）中で１８時
間、２０℃の乾風で乾燥する。次のデータは多数のクラ
バラン酸ｔ−ブチルアミンの試料例に上記の再結晶法を
行って得られる結果を要約したものである。 重量： 14.7〜15.0g 分析： 82％（平均値；理論値83.9％） 収率： 90〜94％ 結晶形： ロゼット
ル５０ml、水６ml、メタノール１２ml、酢酸０．１mlの
混液に約２０℃で加え、撹拌する。この溶液のｐＨを７
以下に調整し、必要なら酢酸を加える。この液に活性炭
１ｇを加え、３０分間撹拌し、ついで濾過助剤で濾過
し、ついでイソプロパノール５０mlで洗浄する。濾液を
２Ｎエチルカプロン酸カリウムのイソプロパノール液４
７ml、イソプロパノール２００ml、アセトン１００mlの
濾過した混液中に、１５〜２０分以上、８〜１０℃を保
ちながら加える。濾過ロートをイソプロパノール３０ml
で洗浄し、この洗液を懸濁液に加える。懸濁液を０〜５
℃に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾過し、アセト
ンを２回に分けて（各５０mlずつ）洗浄し、ゴムシート
で吸取り、減圧乾燥器（２７〜２８in Hg）中で１８時
間、２０℃の乾風で乾燥する。次のデータは多数のクラ
バラン酸ｔ−ブチルアミンの試料例に上記の再結晶法を
行って得られる結果を要約したものである。 重量： 14.7〜15.0g 分析： 82％（平均値；理論値83.9％） 収率： 90〜94％ 結晶形： ロゼット
【００４３】実施例５〜７ さらにクラバラン酸ｔ−ブチルアミンの３試料例を実施
例４に従って処理するとロゼット型クラバラン酸カリウ
ムを生成した。生成物の分析結果を第５表に要約する。
生成物の粒子の大きさを画像解析により測定し、その結
果を第６表に示す。第８図は実施例７の生成物の顕微鏡
写真を示し、第９図はめのう製乳棒と乳鉢中で流動パラ
フィンでトリチュレーションにより破壊した実施例７の
物質の一部の顕微鏡写真を示す。
例４に従って処理するとロゼット型クラバラン酸カリウ
ムを生成した。生成物の分析結果を第５表に要約する。
生成物の粒子の大きさを画像解析により測定し、その結
果を第６表に示す。第８図は実施例７の生成物の顕微鏡
写真を示し、第９図はめのう製乳棒と乳鉢中で流動パラ
フィンでトリチュレーションにより破壊した実施例７の
物質の一部の顕微鏡写真を示す。
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】実施例８ クラバラン酸ｔ−ブチルアミン１．５４kg（純度６５％
の遊離酸１kgと当量）をイソプロパノール５ｌおよび水
０．７ｌの混液に溶解する。完全に溶解後、溶液を濾過
し、ついで８〜１０℃に冷却する。２Ｎエチルカプロン
酸カリウムのイソプロパノール溶液３．５２ｌ（約１．
４モル当量）にイソプロパノール７．８ｌを加え、全液
を８〜１０℃に冷却する。ついで冷却したクラバラン酸
ｔ−ブチルアミン溶液を冷却したエチルカプロン酸カリ
ウム溶液に加え、生じたスラリ（懸濁液）を０〜５℃で
冷却して２時間撹拌し、ついで濾過する。濾液をイソプ
ロパノール、ついでアセトンで洗浄しその後乾燥する。
生成物はソフトなロゼットの形をしており、比較的ハー
ドなコア（心材）から放射状に結晶の成長がみられる。
第１０図は生成物の顕微鏡写真を示す。ロゼットはめの
う製の乳棒と乳鉢中で流動パラフィンでトリチュレーシ
ョンにより容易に破壊され、第１１図に示すように小結
晶の塊を生成した。生成物は自由に流動し、かさ密度
０．３５／cm3であった。生成物の粒子の大きさは画像
分析により測定され、その結果を第７表に示す。
の遊離酸１kgと当量）をイソプロパノール５ｌおよび水
０．７ｌの混液に溶解する。完全に溶解後、溶液を濾過
し、ついで８〜１０℃に冷却する。２Ｎエチルカプロン
酸カリウムのイソプロパノール溶液３．５２ｌ（約１．
４モル当量）にイソプロパノール７．８ｌを加え、全液
を８〜１０℃に冷却する。ついで冷却したクラバラン酸
ｔ−ブチルアミン溶液を冷却したエチルカプロン酸カリ
ウム溶液に加え、生じたスラリ（懸濁液）を０〜５℃で
冷却して２時間撹拌し、ついで濾過する。濾液をイソプ
ロパノール、ついでアセトンで洗浄しその後乾燥する。
生成物はソフトなロゼットの形をしており、比較的ハー
ドなコア（心材）から放射状に結晶の成長がみられる。
第１０図は生成物の顕微鏡写真を示す。ロゼットはめの
う製の乳棒と乳鉢中で流動パラフィンでトリチュレーシ
ョンにより容易に破壊され、第１１図に示すように小結
晶の塊を生成した。生成物は自由に流動し、かさ密度
０．３５／cm3であった。生成物の粒子の大きさは画像
分析により測定され、その結果を第７表に示す。
【００４７】
【表７】
【００４８】比較例ＡおよびＢ クラバラン酸カリウムの通常の結晶形２例は大きな個々
の針状結晶（ある場合には任意に凝結して、束をゆるく
形成している）で、その粒子の大きさを画像解析で測定
した。その結果を第８表に示す。第７図は比較例Ａの試
料の顕微鏡写真である。
の針状結晶（ある場合には任意に凝結して、束をゆるく
形成している）で、その粒子の大きさを画像解析で測定
した。その結果を第８表に示す。第７図は比較例Ａの試
料の顕微鏡写真である。
【００４９】
【表８】
【図１】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図２】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図３】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図４】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図５】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図６】図５の試料のロゼットを破壊した顕微鏡写真で
ある。
ある。
【図７】クラバラン酸カリウムの通常の針状結晶試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図８】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料の
顕微鏡写真である。
顕微鏡写真である。
【図９】図８の試料のロゼットを破壊した顕微鏡写真で
ある。
ある。
【図１０】種々のロゼット形クラバラン酸カリウム試料
の顕微鏡写真である。
の顕微鏡写真である。
【図１１】図１０の試料のロゼットを破壊した顕微鏡写
真である。
真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャウカット・フーサイン・マリク アメリカ合衆国、08854 ニュージャージ、 ピスカタウェイ、ポーサムタウン・ロード 101 ビーチャム・ラボラトリーズ内 (72)発明者 ポール・ジェラード・バタリー アメリカ合衆国、08854 ニュージャージ、 ピスカタウェイ、ポーサムタウン・ロード 101 ビーチャム・ラボラトリーズ内 (72)発明者 クリーヴ・エルトン・バッドマン イギリス、ウェスト、サセックス・ビーエ ヌ14・８キューエイチ、ワースィング、ク ラレンドン・ロード（無番地）ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者 ジェフリー・デビッド・ヘイゼラー イギリス、ウェスト、サセックス・ビーエ ヌ14・８キューエイチ、ワースィング、ク ラレンドン・ロード（無番地）ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ内
Claims (20)
- 【請求項１】 共通の核形成点より放射状にのびる多数
の針状結晶よりなる、結晶性ロゼットの形をした結晶性
クラバラン酸カリウム。 - 【請求項２】 かさ密度が０．２〜０．３ｇ／cm3の範
囲内にある第１項記載の結晶性クラバラン酸カリウム。 - 【請求項３】 上記かさ密度が０．２〜０．６ｇ／cm3
の範囲内にある第２項記載の結晶性クラバラン酸カリウ
ム。 - 【請求項４】 上記かさ密度が０．２〜０．５ｇ／cm3
の範囲内にある第２項記載の結晶性クラバラン酸カリウ
ム。 - 【請求項５】 物質の少なくとも８０容量％が１２８０
μｍ2以上の粒子の大きさを有する第１〜４項のいずれ
か一つに記載の結晶性クラバラン酸カリウム。 - 【請求項６】 物質の少なくとも９０容量％が１２８０
μｍ2以上の粒子の大きさを有する第５項記載の結晶性
クラバラン酸カリウム。 - 【請求項７】 物質の少なくとも９５容量％が１２８０
μｍ2以上の粒子の大きさを有する第５項記載の結晶性
クラバラン酸カリウム。 - 【請求項８】 物質の少なくとも９９容量％が１２８０
μｍ2以上の粒子の大きさを有する第５項記載の結晶性
クラバラン酸カリウム。 - 【請求項９】 物質の少なくとも６５容量％が５１２０
μｍ2以上の粒子の大きさを有する第５項記載の結晶性
クラバラン酸カリウム。 - 【請求項１０】 物質の少なくとも７５容量％が５１２
０μｍ2以上の粒子の大きさを有する第６項記載の結晶
性クラバラン酸カリウム。 - 【請求項１１】 物質の少なくとも８０容量％が５１２
０μｍ2以上の粒子の大きさを有する第７項記載の結晶
性クラバラン酸カリウム。 - 【請求項１２】 物質の少なくとも９０容量％が５１２
０μｍ2以上の粒子の大きさを有する第８項記載の結晶
性クラバラン酸カリウム。 - 【請求項１３】 共通の核形成点より放射状にのびる多
数の針状結晶よりなる、結晶性ロゼットの形をした結晶
性クラバラン酸カリウムに医薬的に受容な担体また賦形
剤を混合または組合せることよりなる医薬組成物。 - 【請求項１４】 さらに抗菌活性のβ−ラクタム化合物
を混合または組合せることよりなる第１３項記載の医薬
組成物。 - 【請求項１５】 結晶性ロゼットの形をした結晶性クラ
バラン酸カリウムが無菌形態であることよりなる第１３
項記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 さらに抗菌活性なβ−ラクタム化合物
が無菌形態である第１５項記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 抗菌活性のβ−ラクタム化合物がアモ
キシシリン、タイカルシリンまたはそれらの医薬的に受
容な塩または生体内で加水分解されるエステルである第
１４〜１６項記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、懸
濁剤、または再生しうる粉末剤の形である第１３〜１７
項のいずれか一つに記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 注射または注入しうる組成物の形態で
ある第１３〜１８項のいずれか一つに記載の医薬組成
物。 - 【請求項２０】 再生しうる粉末剤の形態である第１９
項記載の医薬組成物。
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